FR 2014307 A1 19700417 FR 6921531 A 19690626 La présente invention a pour objet des prooédés de préparation de certains dérivés du benzimidazole 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement des helminthiases. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de production de benzimidazoles Substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle, et dans la partie phényle du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5(6). Des benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposi pour diverses applications. Certaines de cers composés, en particulier les 2-hétérobenzimidazoles, sont connus comme ayant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés permettant de préparer convenablement ces composés. Les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés des benzimidazoles qui peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, groupe phényle ou parafluorophényle et le substituant se trouve en position 5(6) de la molécule du benzimidazole. Par alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à channe droite ou à channe ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés utilisés de préférence sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle. Ces produits ont une activité anthelmintique prononcée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux-domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contamine souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent -également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux. Les espèces de nématodes les plus courantes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont : Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia, se trouvent surtout dans l'estomac.Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à une faiblesse, à des pertes de poids et à des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on ne traite pas ces infections, elles entraînent souvent la mort -des animaux contaminés. Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles-produits par le procédé de l'invention ont une activité exceptionnellement élevée à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, on peut les administrer par voie orale sous la forme de dose unitaire telle que capsules, bols, tablettes ou sous la forme dune purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une disper sion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de mise en suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalcique. Quand on administre l'agent anthelmintique dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise sous forme d'assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé.Les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injection intramusculaire, dans la panse ou dans la trachée-artère, et dans ce cas, le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, de 1' espèce d'animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés préparés par le procédé de l'invention, en administrant par voie orale 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant donnée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. En utilisant les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps en une seule dose.Les méthodes utilisées pour administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soieat essentiellement utilisés pour le traitement de l'helminthiase ou à titre préventif,chez des animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux vivants. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivés du benzimidazole de formule I. Elle a également pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I par une cyclisation du noyau. A cet effet, suivant le procédé de préparation des 2-(4thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé benzimidazole de formule dans laquelle R est tel que défini pour la formul-e I, avec du pentasulfure de phosphore à une température élevée, et on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles -de formule I peuvent être produits directement en faisant réagir le benzimidazole substitué de formule II avec le pentasulfure de phosphore à une température élevée. Dans ce procédé, on forme la partie thiazole de la molécule et on obtient ainsi les composés voulus. Comme -indiqué ci-dessus, on effectue la réaction de l'invention en mettant en contact le benzimidazole substitué de formule II avec du pentasulfure de phosphore ou un réactif-équivalent, afin de cycliser le noyau par introduction d'un atome de soufre et de former la fraction 2-(4-thiazolyl)- Ô On met en oeuvre la réaction~en mettant en contact le composé de départ de formule II avec le pentasulfure de phosphore suivant un rapport molaire PSS5/benzimidazole compris- entre environ 1/1 et 15/1, car un excès de P2S5 peut être utilisé sans inconvénient. Il est préférable d'utiliser un milieu solvant bien que la quantité de solvant ne soit pas critique. En fait, la réaction peut être réalisée en l'absence de solvant. Quand on utilise un solvant, il est préférable de recourir à des solvant hydrocarbonés tels que le xylène, le benzène et-le toluène, et autres solvants inertes analogues. On réalise facilement la réaction en incorporant le composé de départ benzimidazole et le pentasulfure de phosphore dans le solvant et en chau-ffant à une température comprisse entre environ 80 et 1809C pendant une période de contact comprise -entre environ 1 à 8 heures. Quand on utilise un solvant bouillant à une température inférieure à 180oC, il est préférable de conduire la réaction à la température de reflux du système. A la fin de la période de chauffage, on refroidit le mélange réactionnel à une température voisine de la température ambiante et on le neutralise avec une base diluée telle qu'une solution d'un hydroxyde de métal alcalin dans de l'eau. Le réactif de neutralisation préféré est une solution à 10 efo d'hydroxyde de sodium. Après neutralisation, on agite fortement le- mélange résultant pendant une courte période de temps, on élimine les solides par filtration, on les lave afin de les débarrasser de la base et on les sèche de manière classique. Bien que-les réaction ci-dessus aient été conduites à la pression atmosphérique, on comprendra qu'on peut également opérer, si on le désire, àune pression inférieure ou supérieure à la pression atmosphérique, car il est évident qu'on peut faire varier les réactions en modifiant de façon équivalente la température de réaction. Toutefois, on préfère opérer à la pression atmosphérique. On notera également que bien que toutes les réactions ci-dessus soient effectuées en discontinu, elles peuvent être transformées en un procédé continu par des moyens classiques. La présente invention comprend donc les réactions quand -elles sont réalisées en continu. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut former des sels organiques ou minéraux, tells que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, Ie maléate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, -le glucuronate, le glycérophosphate et 1'é- thyl-sulfate. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine désirée. Si on le désire, on peut utiliser comme agents anthelmintiques les sels' non--toxiques. -On peut préparer par n'importe quelle méthode convenable les composés de départ benzimidazoles substitués devformule II. Toutefois, un procédé particulièrement avantageux consiste à uti liser comme-composé de départ, 1' acîde-' - --fôrmamido-maloaldéhy- dique. On peut préparer ce composé en faisant réagir le formiate de méthyle et l'acide -amino-malonaldéhydique dans un solvant alcoolique. A cet effet, on ajoute lentement le formiate de méthyle à une solution maintenue au reflux de l'acide a -amino-malonaldéhydique, puis on chauffe au reflux le mélange pendant encore un certain temps pour que la réaction soit complète. Cette réaction se déroule suivant l'équation suivante On fait ensuite réagir le produit résultant de. cette réaction avec une phénylènetriamine acylée de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I, et le groupe O || RCKH se trouve en position 4- ou 5- du noyau. On effectue cette réaction en mettant en contact des quantités approximativement équimolaires-des réactifs dans un solvant azéotropique tel que le cymène à la température de reflux du solvant, tout en éliminant en continu liteau qui provient de la réac tion. Après avoir éliminé l'eau, on refroidit mélange chaud et on traite l'intermédiaire résultant de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I, en solution avec une faible quantité d'acide chlorhydrique concentré ou un acide équivalent, on l'agite fortement à environ 25-30gC pendant une courte période de temps, on filtre, on lave afin qu'il soit exempt d'acide, puis on sèche et on obtient le composé de départ de formule II. On peut préparer facilement la phénylènetriamine de formule IV à partir d'une ortho-nitro-phénylènediamine dans laquelle le groupe nitro se trouve en position ortho par rapport à un groupe amino et en position méta ou para par rapport à l'autre groupe amino. Dans ce procédé, on monoacyle tout d'abord la phénylènediamine nitro-substituée sur le groupe méta- ou para-amino afin de former le carbamate ou l'amide désiré. On peut réaliser l'acylation en mettant en contact la diamine avec un halofôrmiate tel qu'un chloroformiate d'alcoxy inférieur, afin de produire le carbamate, ou avec l'halogénure de benzoyle ou l'halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide. On effectue la réaction par des moyens connus, dans des conditions douces afin d'obtenir le dérivé monoacylé.Il est clair que les acides, les anhydrides et les esters correspondant auxhaloformiates et aux halogénures de benzoyle mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés de façon connue pour réaliser la réaction d'acylation. Après avoir réalisé l'acylation comme mentionné ci-dessus, on réduit par des méthodes connues le groupe ortho-nitro restant en amine et on obtient ainsi les composés de formule IV. On peut facilement réaliser la réduction en mettant en contact' le composé nitro avec de l'hydrogène en présence diun catalyseur de réduction telle que le palladium. On comprendra que les intermédiaires utilisés dans le pro cédé de l'invention ntont pas besoin d'être isolés ni purifiés pour être utilisés dans les stades ultérieurs du procédé. Toute- fois, il est bien évident qu'on obtient des produits finals plus purs si on utilise des composés de départ purs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 Prénaration de l'lntermédiaire N-formvlé On ajoute goutte à goutte pendant 1/4 heure 0,1î mole de formiate de méthyle à une solution maintenue au reflux d'acide ~ amino-malonaldéhydique (9,1 mole) dans 100 m ml d'éthanol. On chauffe ensuite au reflux la solution pendant encore trois heures puis on la concentre partiellement jusqu a ce qu'on obtienne un volume final de 35 ml environ. Par refroidissement du concentré pendant 16 heures à OOC, 1' acide -formamido-malonaldehydique pur se sépare. Exemple 2 PréParation de l'intermédiaire benzimidazole. À - On chauffe au reflux un mélange de Q,1 mole de N4 isopropoxy-carbonyl-1 , 2 ,4-phénylènetriamine 0,1 mole d'acide formamido-malonaIdéhydique obtenu dans l'exemple 1 et 100 ml de cymène et on maintient ce mélange à cette température pendant 4 heures. On élimine en continu liteau qui se forme, par une distillation azéotropique, et au bout de 4 heures on recueille un total de 0,2 mole d'eau. On refroidit le mélange chaud à 25 C, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis après l'avoir agité fortement pendant une 3 heure à 25-302C, on filtre le solide, on le lave à l'eau, afin qu'il soit exempt d'acide et on le sèche. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 2-(1-formamido l-formyl)-méthyl-5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B - On opère comme décrit pour la réaction de l'exemple 2-A, excepté que le composé dé départ est la N4-benzoyl-1,2,4-phénylène- triamine. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(1-formamido-1-for yl)-méthyl- 5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur. C - On opère comme décrit pour la réaction décrite dans l'exemple 2-A, sauf que le composé de départ est la N4-p-fluoro benzoyl-1,2,4-phénylènetriamine. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(1-formamido- 1-formyl)-méthyl-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole. Exemple 3 Formation du 2- (4-thiazolvl)-benzimidazole. À - On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de 0,1 mole du 2-(1-formamido-1-formyl)-méthyl-5(6)-isopropoxyearbo- nylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-À, 0, mole de pentasulfure de phosphore et 50 ml de xylène. On refroidit le mélange réactionnel à 25oC; puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. Après avoir agité fortement à 2500 pendant une heure, on filtre le solide restant, on le lave à l'eau afin de le débarrasser de tout produit caustique, puis on le sèche. Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol (50 %), on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzi- midazole pur qui fond à 240-242OC. B - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 3-À, excepté que le composé de départ est le 2-(1-formamido-1-formyl)- méthyl-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-B, on utilise 0,5 mole de P2S5 et on emploie comme solvant de la réaction du benzène.Avec les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 248-2490CO C - On procède comme décrit pour la réaction de ltexemple 3-A, excepté que le composé de départ est le 2-(1-formamido-1formyl)-méthyl-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-C, et on utilise comme solvant de la réaction le toluène. Âvec les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280OC. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples, en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. On élève lén- tement la température-à 25 C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 0 C, on la filtre et on lave le solide à l'eau, puis on le sèche. On peut préparer de la même façon d'autres sels ou encore les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. Revendications 1. Procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle, et le groupe O se trouve en || RCNH position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R est tel que précisé ci-dessus, avec du pentasulfure de phosphore à une température élevée, puis on récupère les pro duits formés. 2. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 80 et 180oC. 3. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on opère en pré sence d'un solvant. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le solvant est un hydrocarbure choisi parmi le xylène, le benzène ou le toluène. 5. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on utilise le pentasulfure de phosphore dans un rapport molaire compris entre 1/1 et 15/1 basé sur la quantité du composé de départ benzimi dazole. 6. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on effectue la réaction pendant 1 à 8 heures environ. 7. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on utilise des rapports équimolaires de benzimidazole et de pentasulfure de phosphore, le solvant est le xylène et la réaction est conduite au point d'ébullition du système.