FR 2004310 A1 19691121 FR 6907965 A 19690319 a présente invention concerne de nouveaux 7,7-diméthyl stéroïdes de la série de l'oestrane, et leurs procédés de préparation ; plus spécialement, elle concerne les conposés racémiques entrant dans le cadrc de la formule (dans laquelle R1 est un atome dthydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, B eSt Rest (oR2 / \ ) 2C=-00H3 ou formules dans lesquel- les R1 a la m8me signification que précédemment, R2 est un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone), les composés correspondants 8(9)-déhydro , 8(9),14(15)-bisdéhydro et 8(9), 15(16)-bisdéhydro), et les fornes d et 1 et leurs mélanges.L'invention envisage également les composés racémiques de formules (dans lesquelles R1 et R ont la même signification que précédemment et R3 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone) et les formes d et 1 et leurs mélanges. Les nouveaux composés, leurs intermédiaires et leurs procédés de production sont représentés à titre illustratif par la succession de formules suivantes (dans lesquelles A est un radical alkylène qui, pris avec l'atome d'azote auquel il est fixé, forme un noyau contenant 5 ou 6 chainons et contient de préférence moins de 9 atomes de carbone ; Ac est le radical acyle d'un acide carboxylique organique, de préférence un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone ; Ra et R2 ont la m & .c signification que précédemment ;R3 est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; les pointillés apparaissant dans les formules XVIII et XIX indiquent des doubles liaisons #8(9) , #8(9),14(15) et #8(9),15(16) qui peuvent être présentes ou absentes dans chacune des formules ci-dessus et représentent des composés 8(9),14(15)-déhydro, saturés en 8(9),15(16) et 8(9),15(16)-déhydro. Les nouveaux composés représentés par les Formules IX à XXXVIII ci-dessus sont preparés par le mode opératoire qui y est représenté, en utilisant les procédés et des réactions décrits ci-après. l'es nouveaux produits ci-dessus représentent des mélanges racémiques (dl) qui peuvent entre séparés en leurs isomères d et 1 par des procédés connus en pratique, voir par exemple dans J. Âm. Ohem. Soc. 61, -974 et 62, 824. (1) Le premier stade du procédé comprend une réaction classique de Grigner bien connue, à savoir le mélange d1un halogénure de m-alcoxybenzyl-magnesium ( (préparé par addition d'une solution éthérée d'halogénure de m-alcoxybenzyle à du magnésium) avec une sqlution éthérée d'un isopropylidènemalonate de dialkyle (II), de préférence à la température ambiante, pour obtenir un 2-[1,1dialkyl-2-(m-alcoxyphényl)]alkylmaionate de dialkyle (III). (2) La saponification d'un composé de Formule III, par exemple. en chauffant au reflux avec un hydroxyle de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium) dans un alcanol (par exemple le méthanol) donne un acide [1,1-dialkyl-2-(m-alcoxyphényl)]alkylmalonique correspondant (III). (3) La décomposition thermique d'un composé de Formule IV donne un acide [1,1-dialkyl-2-(m-alcoxyphényl)]alkylcarboxylique correspondant (V). (4) Ra cyciisation d'un composé de Formule V, par exemple par réaction (à la température de reflux) avec du pentachlorure dc phosphore, suivic d'un chauffage au reflux avec du chlorure stannique, donne une 3,3-dialkyl-6-alcoxy-1-tétralone correspondante (VI). (5) La réaction d'un composé de Formule VI (de préférence dans du tétrahydrofuranne) avec un halogénure de vinyl-magnésium donne un 3,3-dialkyl-6-alcoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1naphtol correspondant (VII). (6) L'alkylation allylique d'un composé ainsi produit de Formule VII, par exemple on lelchauffant au reflux avec une 2-alkyl cyclopentano-1 ,3-dione et un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de potassiun, dans un alcanol comme le méthanol, donne une 7,7-dialkyl-3-alcoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène14, 17-dione correspondante (VIII). (7) La cyclisation d'un composé de Formule VIII, par exemple en le traitant par un acide fort comme l'acide chlorhydrique concentré, donne une dl-7,7-dialkyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-17-one correspondante (X) et une dl-7,7-dialkyl3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17-one correspondante (IX). (8) L'hydrogénation catalytique (par exemple avec un catalyseur de palladium sur charbon) d'un composé de Formule X donne une dl 7,7-dialkyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratét correspondante (XI). (9) le groupe 17-carbonyle d'un composé de Formule XI est facilement réduit, par exemple par le borohydrurc d sodium à une température modérée (ambiante) pour donner un dl-7,7-dialkyl-3 alcoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17b8ta-ol corrcspondant (XTI). (10) La réduction d'un 17bêta-ol (XII) ainsi produit, par exemple avec du lithium dans de l'ammonine liquide, donne un dl 7,7-dialkyl-3-alcoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bata-ol correspondant (XIII) et un dl-7,7-dialkyl-3-alcoxy-2,5(10)-oestradiène-17bêta- ol correspondant (XIV). les composés de Formule XIII peuvent être transformés en leurs 17-cétones (XV), 3-hydroxy-1 7-cétones -(XVI), 3,17btta-diols (XVII), leurs dérivés 17alpha-(2-butynylés) (XVIII), 17alphaalcynylés (XIX), 17alpha-alkylés (XV') correspondants (et leurs composés corrospondants #8(9) , #8(9),15(16) et #8(9),14(15)) par les procédés connus décrits sous (a) et (e) ci ~près. (a) L'oxydation du groupe 17bêta-hydroxy d'un composé de Formule XIII, par exemple en le mélangeant avec l'acide chronique à basse température, donne une 17-cétone correspondante (XV). De la mêne manière, les composés correspondants 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro et 8(9),14(15)-bisdéhydro de formule XV sont préparés à partir de leurs 17bêta-ols respectifs (XIII). (b) La dl-7,7-dialkyl-3-alooxy-1,3,5(10)-oestratriène- 17-one (XV), ainsi que ses dérivés 8(9)-dehydro, 8(9),15(16)- bisdéhydro et 8(9),14(15)-bisdéhydro, peuvent être facilement transfornés en leurs composés 3-hydroxylés correspondants (XVI, XIb, Xb, et IXb, respective.ment) par chauffage au reflux avec l'acide bromhydrique. (c) Le groupe 17-carbonyle des 3-hydroxy-17-cétones ainsi produites de Formules XVI, XIb, Xb et IXb est facilement réduit, par exemple par le borohydrure de sodium à une température modérée (ambiante), pour donner le dl-7,7-dialkyl-1,3,5(10)- oestratriène-3,17bta-diol correspondant (XVII) et les composés #8(9) , #8(9),15(16) et #8(9),14(15) correspondants de Formules XIc, Xc et IXc, respectivement. (d) l'es composés t7-céto dc Formules XV et XVI et leurs composés correspondants 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro et 8(9),14(15)-bisdéhydro sont transformés an leurs 17alpha-alcynyl17bêta-ols correspondants par les procédés connus suivants 1. En faisant réagir un composé de Formule XV (ou XVI) (ou un de ses dérivés 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro ou 8(9),14(15) bisdéhydro) avec un complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-. diamine (dont le groupe alcynyle est le groupe éthynyle, propynyle, butynyle, etc.) dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, etc., pour obtenir un dl-7,7-dialkyl-17alpha-alcynyloestradiol correspondant (XIX) ou son éther de 3-alkyle (XIX) ou ses composés correspondants A #8(9),15(16) ou #8(9),14(15) de formule XIX. 2. En traitant un composé dc Formule XV (ou XVI) (ou un de ses dérivés 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro ou 8(9),14(15)bisdéhydro) avec un dérivé de métal alcalin, comme l'acétylure de sodium, ltacétylure de potassium, le méthylacétylure de sodium ou de potassium, le propylacétylure de sodium ou de potassium-, le butylacétylure de sodium, etc., en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne, le diméthylformamide ou le dime'thylsulfoxydc, pour obtenir un dl-7,7-dialkyl-17alpha-alcynyloestradiol (XIX) correspondant, son éther 3-alkylique (XIX), son dérivé 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro ou 8(9)w14(15)-bisdéhydro (XIX) correspondants. 3. En chauffant un composé de Formule XV (ou XVI) (ou un des composés correspondants #8(9) , #8(9),15(16) ou #8(9),14(15)) avec un halogénure d'alcynylmagnésium (préparé en faisant passer lentement un gaz comme l'acétylène, le méthylacétylène, le propylacétylène, le butylacétylène, etc., dans une solution étirée d'un halogénure d'alkylmagnésiun comme le bromure de méthylmagnésium) en présence d'un solvant comme le tétrahydrofuranne, l'éther, le benzène, etc., pour obtenir un dl-7,7-dialkyl-17alpha-alcynyl- oestradiol (XIX) correspondant, son éther 3-alkylique (XIX), son dérivé #8(9) , #8(9),15(16) ou #8(9),14(15) (XIX) correspondants. 4. En traitant (à basse température) un composé de Formule XV (ou XVI) (ou un de ses dérivés 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)-bisdéhydro ou 8(9),14(15)-bisdéhydro) avec une solution éthérée de 1-brono-2-butyne contenant du magnésium, on obtient un dl-7,7dialkyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10)-oestratriène-3,17bêta-diol correspondant (XVIII), son éther 3-alkylique (XVIII), son dérivé a8(9) a8(9),15(16) ou a( 9),14(15) (XVIII) correspondants. (e) Un composé 17-céto de Formule XV ou son composé correspondant 3-hydroxylé, ainsi que ses dérivés 8(9)-déhydro, 8(9),15(16)bisdéhydro et 8(9),14(15)-bisdéhydro, par traitement avec un alkyllithium (comme le méthyl-lithium, léthyl-lithium, le propyllithium, le butyl-lithiel, etc.), donne un dl-7,7-dialkyl-17alpha- alkyl-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol correspondant (XV') ou un composé correspondant #8(9) , #8(9),15(16) ou #8(9),14(15) (XI',X', IX').On conduit la réaction en présence d'un solvant inerte comme l'éther, le benzène, le toluène, etc. le composé de lithium est avantageusement utilisé en excès de 12 proportion stoéchiométrique, de préférence en une quantité d'au noins 1,5 nole par mole de matière de départ (XV). Selon une variante, en traitant un composé de Formule XV ou ses composés correspondants #8(9) , #8(9),15(16) ou #8(9),14(15), par un réactif de Grignard approprié, c'est-à-dire un halogénure d'alkylmagnésium, comme le bromure de néthyl (ou d'éthyl, de propyl, de butyl, magnésium, etc. ), dans un solvant inerte comme l'éth.r,le tétrahydrofuranne, l'éther, etc., on obtient également un dl-7,7-dialkyl-17alpha-alkyl-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol correspondant (XV') ou un de ses dérivés #8(9) , #8(9),15(16) ou #8(9),14(15) (XI', X', IX') correspondants. Les dl-7,7-dialkyl-3-alcoxy-2,5(10)-oestradiène-17bêta-ols de Formule XIV [préparés comme indiqué sous (10), ci-dessus] sont transformés en leurs 17-cétones correspondantes (XXV) de la même manière que décrit sous (a) ci-dessus, pour/préparer les 17-cétones de Formule XV à partir de leurs dl-7,7-dialkyl-3-alcoxy-1,3,5(10)- oestratriène-17bEta-ols correspondants (XIII). Les composés de Formule XXV ainsi produits, lorsqu'ils sont soumis aux mêmes processus indiqués sous (d) ci-dessus, pour préparer les t7alpha- alcynyl-17bêta-ols (XVIII et XIX) à partir de leurs 17-cétones correspondantes (XV ct XVI), donnent les dl-7,7-dialkyl-3-alcoxy- 17alpha-alcynyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiènes correspondants de Formules XXIX et XXXV.Les 17alpha-alcynyl-17beta-ols de Formules XXIX et XXXV sont transformés en leurs dl-7,7-dialkyl-3-aldoxy- 17alpha-alkyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiènes Les composés de Formule XIV, lors d'un traitement à des températures modérées (ambiante) par un acide fort (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.) donnent à la fois les dl-7,7-dialkyl-19-nor-4-androstène-t7bêta-ol-3-ones (XX) et les dl-7,7-dialkyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta-ol-3-ones (XXI) correspondantes. Les conposés~(XX et XXI) ainsi produits, lorsqu'ils sont mélangées avec l'acide chromique à basse température, donnent respectivement, les dl-7,7-dialkyl-19-nor-4-androstène-3,17-diones (XXIII) correspondantes et les dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)- androstène-3,17-diones (XXIV) correspondantes. Les composés de Formule XXIII sont transformés en dl-7,7- dialkyl-19-nor-4-androstène-3,17-dione-3-énamines correspondantes (XXVI) de la façon décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 781 343, à savoir par réaction avec une aikylèneamine cyclique secondaire dont le noyau contient 5 à 7 atomes comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, les dérivés de substitution C-alkylique de ces composés, comme la 2,4-diméthylpyrrolidine, la 3-propylpipéridine, la 2-méthylmorpholine, etc., les 3-énamines ainsi produites (XXVI) sont ensuite soumises à une alcynylation en 17alpha suivant les processus décrits sous (d) ci-dessus.Les 17alpha alcynyl-3-énamines résultantes ne sont généralenent pas isolées à partir de leurs mélanges réactionnels, nais sont hydrolysées in situ pour donner les dl-7,7-dialkyl-19-nor-17alpha-alcynyl- 17bêta-ol-4-androstèe-3-ons correspondantes (XXVII et XXXIII). Les composés de Formule XXIV sont transformés en leurs dl 7,7-dialkyl-19-nor-17alpha-alcynyl-5(10)-androstene-3-ones correspondantes (XXVIII et XXXIV) en utilisant les processus du paragraphe immédiatement précédent od est indiquée la préparation des dl-7,7-dialkyl-19-nor-17alpha-alcynyl-17bêta-ol-4-androstène-3ones de Formules XXVII et XXXIII. Cependant, les processus ci-dessus, lorsqu'on les applique aux matières de départ de Formule XXIV, donnent les composés l7alpha-alcynyl-A4-3-céto de Formules XXVII et XXXIII ainsi que les 17alpha-alcynyl-5(10)-androstène-3-ones (XXVIII et XXXIV). Les #4-3-céto-17alpha-alcynyl-17bêta-ols de Formules XXVII et XXXIII et les #5(10)-3-céto-17alpha-alcynyl-17bêta-ols de Formules XXVIII et XXXIV, lors du traitement par l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, donnent, respectivement, les dl-7,7-dialkyl-19-nor-17alpha-alkyl-17bêta-ol-4androstène-3-ones correspondantes (XXX et XXXVI) et les dl-7,7dialkyl-19-nor-17alpha-alkyl-17bêta-ol-5(10)-androstène-3-ones correspondantes (XXXI et XXXVII). Les composés de Formules IX', XI, XII, XIII, XIV, XVI, XVI', XVIII, XII, XXII, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXIX, XXII, XXXIII, XXXIV, XXV, XXXVI, XXXVII et XXXVIII, dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent titre acylés pour fournir les composés 17-acyloxy correspondants.On peut réaliser l'acylation en utilisant des processus connus dans la technique des stéroTdes, par exemple en traitant le 17bêta-ol avec l'anhydride d'acide approprié ou l'halogénure d'acide approprié on présence d'une base tertiaire comme la pyridine Tocs les composés entrant dans le cadre des Formules III à XXXVIII ci-dessus, peuvent être isolés dans leurs mélanges réaction nels respectifs par des noyens classiques, par exemple, lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau, en versant le ne1ailge réactionnel dans l'eau, et en séparant par filtration le précipité résultant ou par extraction avec des solvants non niscibles à l'eau. On peut effectuer une purification supplémentaire des produits par des moyens classiques, par exemple par chromatographie par élution à partir d'une colonne adsorbant avec un solvant approprié comme l'acétone, le méthanol, du néthanol dilué, de l'e'thanol, de liéther le chlorure de méthylène et les "Skellysolve B" (hexanes), des mé- langes et des combinaisons de ces solvants 9 ainsi que par chroma- tographie par élutiun progressive à partir d'une colonne adsorbante avec un mélange approprié de solvants, comme un mélange de méthylène et de "Skellysolve B", un mélange d'acétone et de "Skellysolve B", etc. Les composés de Formules IX à XXXVIII possèdent des activités pharmacologiques, ct produisent ainsi des effets thérapeutiques utiles chez l'être humain. Les composés de Formules IX à XIX, XXV, XXIX, XXXII, XXXV, et XXXVIII, lorsqu'ils sont administrés à des êtres humains, ont pour action d'abaisser le taux du cholestérol du sang, et sont par conséquent utiles pour le traitement préventif et curatif de l'athérosclérose ; ils possèdent également une action oestrogène et sont de ce fait intéressants pour le traitement préventif et curatif de l'ostéoporose, et pour maintenir la régularité du cycle menstruel chez les femmes.Les composés de Formules XX à XXIV, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV,/ et XXXVII présentent une action anti-androgène qui les rend utiles pour le traitement préventif do l'hypertrophie bénigne de la prostate ; ils présentent également une action anti-oestrogène qui rend leur administration efficace t)OU-r le traitement préventif ou curatif d'une hypertrophie, provoquée par les substances oestrogènes, des tissus de la gonade (par exemple, la poitrine des femmes) Les composés de Formules VII et VIII sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des produits pharmacologiquement actifs de Formule IX. Les composés de Formules IX à XXXVIII de l'invention peuvent être préparés et administrés sous une grande diversité de fornes dosées pour administration orale ou parentérale, ou en mélange avec d'autres composés à action simultanée. On peut les administrer avec un véhicule ou support pharmaceutique qui peut être une matière solide ou un liquide dans lequel le composé est dissous, dispersé ou mis en suspension. l'os compositions solides peuvent avoir la forme de comprimés, de poudres, de capsules, de pilules, etc., do préférence sous des formes de doscs unitaires, pour une administra tion simple ou des dosages précis.Les compositions liquides peuvent avoir la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de 'sirops, d'élixirs et/ou de produits à pulvériser en aérosols. On peut utiliser soit les isomères d ou 1 purs, soit leurs mélanges, dans ces compositions solides ou liquides. les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, de l'invention. Exemple 1 2-[1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]-éthylmalonate de diéthyle (III) On ajoute goutte à goutte une solution de 13,3 g de chlorure de m-méthoxybenzyle (1) dans 100 ml d'éther, en une heure et demie, à 2,1 g de magnésium. On refroidit le mélange dans de la glace et on y ajoute 12 g d'isopropylidènemalonate de diéthyle (II) dans 100 nil d'éther. Après l'avoir laissé reposer pendant 16 heures environ à la température ambiante, on refroidit le mélange avec de la glace et on ajoute 50 nil d'acide chlorhydrique t,5N. On lave la couche organique avec de l'eau, de la saumure et l'évapore jusqu'à siccité.On distille l'huile résiduelle à 0,55 mm Hg pour obtenir (après un peu de têtes), 14,35 g de 2-[1,1-diméthyl-2-(m-méthoxy- phényl)]éthylmalonate de diéthyle (III) bouillant entre 1540 et 163 C, la plus grande partie entre 1610 et 16300. En suivant le processus de l'Exemple 1, mais en substituant au chlorure de m-méthoxybenzyle (I) d'autres halogénures de malcoxybenzyles (I), par exemple le bromure de m-éthoxybenzyle (I), le chlorure de m-propoxybenzyle (I), le chlorure de m-butoxybenzyle (I), etc., on obtient les 2-[1,1-diméhyl-2-(m-alcoxyphényl)]-éthyl- malonates de diéthyle correspondants (II). Exemple 2 Acide [1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonique (IV) On chauffe au reflux pendant 20 heures environ, une solution de 14,4 g de 2-[1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonate de diéthyle (III) et 30 mi d'une solution aqueuse à 50 ffi d'hydroxyde de sodium dans 170 nl de méthanol. On enlève la majeure partie du solvant sous vide, et on dissout le résidu dans l'eau. On lave la solution avec de l'éther, et l'acidifie. On extrait l'huile qui pré- cipite avec de l'éther, et on lave cette solution avec de l'eau, puis de la saumure, et l'évapore à siccité.On recristallise le résidu dans un mélange d'éthor et de tétrachlorure de carbone pour obtenir 7,7 g d'acide [1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonique (IV) ayant un point de fusion de 1270 - 13200. Un échantillon analytique provenant d'un essai antérieur fond à 13200 - 13500 ; la résonance magnétique des noyaux (RMN) révèle : une région aromatique complexe 4H et 2 atomes d'hydrogène échangeables, un sLlgulet à 3,8 z (3H), un singulet à 3,3 a un singulet à 2,9 g (2H), un singulet à t,155 (6H). En suivant le processus de l'Exemple 2, mais en substituant au 2-[1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonate de diéthyle (III) d'autres 2-[1,1-diméthyl)-2-(m-alcoxyphényl)]éthylmalonates de -diéthyle (III), par exemple le 2-[1 ,1-diméthyl)-2-(m-propoxy- phényl)J-éthylmalonate de diéthyle (III), le 2-È1,1-diméthyl)-2- (m-butoxyphényl)]-éthylmalonate de diéthyle (III), etc., on obtient l'acide [1,1-diméthyl-2-(m-alcoxyphényl)]éthylmalonique (IV) correspondant. Exemple 3 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1-tétralone (VI) (a) On chauffe pendant une durée d'environ 40 minutes 9,22 g d'acide [1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonique (IV) dans un ballon plongé dans un bain d'huile à 175 -180 C, tenps au bout duquel l'effervescence a complètement cessé. On obtient l'acide monocarboxylique dans le ballon, l'acide [1,1-diméthyl-2- (m-méthoxyphényl)]éthylcarboxylique (V) sous forme de 7,46 g d'une huile visqueuse ; NMR : région complexe 6,6 # - 7,4 5(4H), singulets à 3,8 # (3H), 2,68 # (2H), 2,25 # (2H), 1,08 # (6H). (b) A une solution du produit de décarboxylation (V) dans 100 ml de benzène, on ajoute 7,05 g de pentachlorure de phosphore. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heuré environ et on le refroidit ensuite dans un bain de glace, et on ajoute 8,75 g de chlorure stannique. On chauffe la solution de couleur foncée au reflux en agitant pendant environ une heure et demie, on la refroidit dans la glace et l'on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. On sépare la couche organique, la lave avec de l'eau, de la saumure, et l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur une colonne de 700 ml de "Plorisil" ;(silicate de magnésium synthétique) et l'élue avec du "Skellysolve B" contenant 2 % d'acétone pour obtenir 4,96 g de 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1-tétralone (VI), fondant à 406 - 42 C. Analyse : Calculé pour C13H1602 : C, 76,44 1 H, 7,90 Trouvé : C, 76,39 5 H, 7,98 En suivant le processus de l'Exemple 3, nais en substituant à l'acide [1,1-diméthyl-2-(m-méthoxyphényl)]éthylmalonique (il) d'autres composés m-alcoxyphénylés correspondants (IV), on obtient la 3,3-diméthyl-6-alcoxy-1-tétralone correspondante (VI). Exemple 4 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1 naphtol (VII) On ajoute une solution de 12,89 g de 3,3-diméthyl-6-méthoxy- 1-tétralone (VI) dans 120 nil de tétrahydrofuranne au réactif de Grignard préparé à partir de 24 nil de bromure de vinyle et de 6,3'g'de magnésium dans 160 nl de tétrahydrofuranne. Après l'avoir laissé reposer pendant 16 heures environ à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute de l'éther et on lave la couche organique avec de l'eau, puis avec de la saumure, et l'évapore jusqu'à siccité sous vide.Du fait que l'huile résultante présente une bande notable de CO à 1680 cm-1 de son spectre d'absorption des rayons infrarouges, on la traite avec la même quantité de bromure de vinyl-magnésium (préparé à partir de bromure de vinyle et de magnésium) que ci-dessus. On obtient le produit brut, à savoir le 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1naphtol (VII), sous forme d'une huile visqueuse. En suivant le processus de l'Exemple 4, mais en substituant à la 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1-tétralone (VI) d'autres 3,3-diméthyl6-alcoxy-1-tétralones (VI), par exemple la 3,3-diméthyl-6-éthoxy 1-tétralone (VI), la 3,3-diméthyl-6-propoxy-1-tétralone (VI), etc., on obtient respectivement le 3,3-diméthyl-6-éthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- 1-vinyl"1-naphtol (VII), le 3,3-diméthyl-6-propoxy-1,2,3,4-tétra- hydro-1-vinyl-1-naphtol (VII), etc. Example 5 7,7-diméthyl-3-méthoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5(10), 9(11)-tétraène-14,17-dione (VIII) On chauffe au reflux pendant 4 heures environ, un mélange de 18,39 g de 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1- naphtol brut (VII), de 7,05 g de 2-méthylcyclopentane-1,3-dione et de 0,6 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml de méthanol. On enlève sous vide la plus grande partie du solvant et on dissout le résidu dans l'éther et 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N. On lave la couche organique successivement avec deux por tions de 100 ml chacune de solution d'hydroxyde de sodium X, d'eau et de saumure.On évapore la solution à siccité, la dissout dans du chlorure de méthylène, la chromatographie sur- une colonne de 2 litres de "Florisil" et l'élue avec du "Skellysolve B" contenant 3 O/o d'acétone pour obtenir 15,12 g de 7,7-diméthyl-3-méthoxy-8,14- seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène-14,17-dione (VIII) fondant entre 79 et 82,50C. Analyse : Calculé pour C21H2603 : C, 77,27 s H, 8,03 Trouvé C, 77,02 9 H, 8,06 En suivant le processus de l'Exemple 5, nais en remplaçant le 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1-naphtol (VII) par d'autres composés 6-alcoxy correspondants (VII), par exemple par le 3,3-diméthyl-@-éthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1- naphtol (VII), le 3s3-diméthyl-6-butoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1- naphtol (VII), etc., on obtient respectivement la 7,7-diméthyl-3- éthoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène-14,17-dione (VIII), la 7,7-diméthyl-3-butoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène14,17-dione (VIII), etc. Exemple 6 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestra pentaène-17-one (X) On chauffe sur un bain-marie bouillant une solution de 0,98 g de 7,7-diméthyl-3-méthoxy-8,11-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène14,17-dione (viii) dans 20 ml dc méthanol. On rend la solution à peine trouble en ajoutant progressivement 6 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute 3 ml dc tétrahydrofuranne. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 4 heures environ, puis on le chauffe au reflux. Au bout d'un chauffage de 2 heures environ, on dilue le mélange avec de l'éther et le lave successive rient avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec de l'eau et finalement avec de la saumure. Il reste un résidu partiellement cristallin lorsque l'on évapore la solution organique à siccité. On chromatographie cette dernière sur une colonne de 100 ml de "Plorisil" et l'élue avec du "Skellysolve B" contenant 2 % d'acétone. On combine les fractions cristallines et les chroma- tographie sur une colonne do 50 ml de gel de silice (acide silicique) et l'élue avec du chlorure de méthylène pour obtenir d'abord une faible quantité de gomme d'un rouge brillant, puis le produit (X). On recristallise ce dernier à deux reprises dans du "Skellysolve B" pour obtenir 0,27 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9), 15(16)-oestrapentaène-17-one (X), ayant un point de fusion de 1460 - 1480C ; RMN : région aromatique complexe (3H), doublet de doublets à 7,6 J et 6,1 # (2H), singulet à 3,8(3H), large bande centrée à 3,45 # # (1H)t singulet à 3 2 (2H), large multiplet Analyse : Calculé pour C21H2402 : C, 8t,78 ; H, 7,84 Trouvé : , 81,61 ; H, 8,07. Exemple 7 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-1 7-one (X) et dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy- 1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaene-17-one (IX) Â 50 ml d'acide chlorhydrique 8,5 N bien agité et refroidi par glace, on ajoute rapidement 2,5 g de 7,7-diméthyl-3-méthoxy- 8,14-seco-oestra-1 ,3,5(10) ,9(1 1 )-tétraène-14,17-dione (VIII). Au bout de 10 minutes environ, on verse la solution de couleur foncée dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On reprend le précipité qui en résulte dans l'éther et on lave la matière éthérée avec de l'eau, puis de la saumure, et l'évapore à siccité. On recristallise à deux reprises le résidu solide légèrement gommeux dans le "Skellysolve B" pour obtenir 1,54 g de dl7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17-one (x) fondant à 1440 - 1470C, et ayant des constantes physiques identiques à celles d'un échantillon de la matière préparée dans l'exemple 6. On évapore à siccité les liqueurs-mères à partir desquelles le composé (x) ci-dessus a été isolé, on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, et l'élue avec du chlorure de méthylène. On rechromatographie la première fraction cristalline fluée sur une colonne de 'Florisil" ; son élution avec du "Skellysolve B" contenant 1,5 % d'acétone, donne 151 mg de dl7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-pentaène-17-one (IX), ayant un point de fusion de 720 - 790C ; NMR : 4 protons aromatiques, large triplet à 5,95 (J = 3 cps) (1 proton) large triplet à 3,1 (J = 3 cps) (2 protons). En suivant le processus de l'Exemple 7, mais en remplaçant la matière de départ (VIII) qui y est utilisée, par exemple par la 7,7-diméthyl-3-propoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)-tétraène14,17-dione (VIII), etc., on obtient la dl-7,7-diméthyl-3-propoxy 1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17-one (X) et la dl-7,7diméthyl-3-propoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17-one (IX). Exemple 8 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène 17-one (XI) On secoue dans une atmosphère d'hydrogène pendant 35 minutes environ, un mélange de 1,65 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10), 8(9),t5(16)-oestrapentaène-17-one (X) et de 0,2 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans 200 ml de benzène, après quoi l'absorption de gaz cesse. On recueille le catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat à siccité. On recristallise le résidu solide dans une solution méthanolique aqueuse pour obtenir 1,4 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (X), fondant entre 980 et 1050C. Analyse : Calculé pour C21H2602 : C, 81,25 ; H, 8,44 Trouvé : C, 80,85 ; H, 8,47. En suivant le processus de l'Exemple 8, mais en remplaçant la matière de départ (X), par exemple par un autre composé 3alcoxy correspondant, comme la dl-7, 7-diméthyl-3-éthoxy-1 ,3,5 Exemple 9 dl-7, 7-diméthyl-3-méthoxy-1 ,3,5(10),8(9)-oestratétraène- 17bêta-ol (XII) A une solution de 1,4 g-de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XI) dans 60 ml de méthanol, on ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures environ, et on enlève sous vide la plus grande partie du solvant. On dissout le résidu dans de l'éther et de-lbau et on lave la couche-organique avec de l'eau , puis de la saumure.On recristallise la substance solide qui reste après évaporation de la solution à siccité, dans. le "Skellysolve B" pour obtenir 1,33 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy 1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XII), ayant un point de fusion dé 126,50 - 128,50C. Analyse : Calculé pour C21H2802 : C, 80,73 ; H, 9,03 Trouvé : C, 80,59 ; H, 9,21 En suivant le processus de l'Exemple 9, mais en substituant la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène 17-one (X) et -la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)- oestrapentaène-17-one (IX) comme matière de départ, on obtient respectivement la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)oestrapentaène-17bêta-ol (X') et le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêta-ol (IX'). En suivant les processus du paragraphe précédent et de 1'Exemple 9, mais en substituant des matières de départ telles que la dl-7,7-diméthyl-3-propoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XI), la dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-1 ,3,5(10),8(9),15(16)-oestra- pentaène-17-one (X), etc., on obtient respectivement le dl-7,7 diméthyl-3-propoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XII), le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène 17b8ta-ol (X'), etc. Exemple 10 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène 17bêta-ol (XIII) et dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10) oestradiène-17bêta-ol (XIV) A une solution bien agitée de 0,5 g de dl-7,7-diméthyl- 3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17beta-ol (XII) dans 1 m d'alcool tertio-butylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 60 nil d'ammoniac liquide (distillé sur sodium). On ajoute ensuite environ un tiers d'une portion de 50 mg de lithium; on ajoute le lithium restant dès que la couleur bleue a pali. Au bout de 30 minutes environ, on ajoute au mélange 1 g de chlorure d'ammonium. On évapore le solvant sous un courant d'azote, et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau.On lave la couche organique avec de i1 eau, puis de la saumure, et l'évapore à siccité. On dissout le résidu gommeux dans du chlorure de méthylène et le chromatographie soigneusement sur une colonne de 50 ml de gel de silice et l'élue avec du 'Skellysolve B" contenant 10 / > 0 d'acétone pour obtenir d'abord le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestra- diène-17beta-ol (XIV) sous forme de cristaux, puis le dl-7,7diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XIII) sous forme d'une série de gommes qui cristallisent après trituration avec du cyclohexane. Le diène (XIV) après recristallisation dans du méthanol aqueux donne 125 mg de produit ayant un point de fusion de 117 1 180C. Analyse : Calculé pour C21H3202 : 0, 79,70 ; H, 10,19 Trouvé : C, 79,05 ; H, 10,11. On recristallise la seconde fraction dans le cyclohexane pour obtenir 0,25 g du triène (XIII) sous forme de son produit de solvatation de cyclohexane (confirmé par le spectre de RMN), fondant à 750 - 820C. Analyse : Calculé pour C21H3002,C6H12 : C, 81,35 ; H, 10,65 Trouvé : C, 81,26 ; H, 10,73. En suivant le processus de l'Exemple 10, mais en substituant le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XII), etc., comme matière de départ, on obtient le dl-7,7-diméthyl3-butoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XIII) et le dl-7,7- diméthyl-3-butoxy-2,5(10)-oestradiène-17bêta-ol (XIV). Example 11 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17-one (éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone) (XV) A une solution agitée, refroidie par glace, de 5 g de dl 7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XIII) dans 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 100 ml de réactif de Jones (acide chromique 8N dans l'acide sulfurique 8N). Après avoir agité pendant plusieurs minutes, on enlève sous vide la plus grande partie du solvant,- et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique avec de liteau, puis de la saumure, et évapore à siccité.On dissout le résidu gommeux dans du chlorure de méthylène, le chromatographie sur une colonne de "Flo- risil" et l'élue avec une solution de"Skellysolve B" contenant 2 % d'acétone ; on recristallise le produit cristallin dans l'éther de pétrole tout en refroidissant dans un mélange de neige carbonique (anhydric'.e carbonique solide) et d'acétone pour obtenir 2,6 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17-one (XV), ayant un point de fusion de 700 - 74 C. L'échantillon analytique d'un essai antérieur fond à 690 - 7400. Anar : Calculé pour C21H2802 : C, 80,73 ; H, 9,03 Trouvé : C, 80,78 ; H, 9,18. En suivant le processus de l'Exemple 11, mais en substituant le dl-7,7-diméthyl-3-propoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XIII), etc., comme matière de départ, on obtient l'éther 3-propylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), etc. En suivant le processus de l'Exemple 11, mais en substituant une matière de départ telle qu'un dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9)-oestratétraène-17bêta-ol, un dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêta-ol, et un dl-7,7-diméthyl-3alcoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17bêta-ol, on obtient une 17-cétone correspondante. Exemple 12 dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratriène-17 one (dl-7,7-diméthyloestrone) (DI). On chauffe au reflux pendant 1 heure et 20 minutes environ, une solution de 2,45 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)- oestratriène-17-one (XV) dans 50 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 50 ml d'acide acétique à 48 %. On laisse le mélange refroidir, et on le verse dans 800 ml d'eau. On recueille sur un filtre la substance solide précitée et la dissout dans l'éther. On extrait lesfiltrats avec de l'éther, on combine les solutions éthérées et les lave. successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on les évapore à siccité. On cristallise le résidu dans du méthanol aqueux pour obtenir 2,07 g de dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10)-oestra- triène-17-one (XVI), ayant un point de fusion de 1240 - 1290C. L'échantillon analytique provenant d un essai antérieur fond à 134135,5 C. Analyse : Calculé pour C20H2602 : C, 80,49 ; H,8,78 Trouvé : C, 80,51 ; H,8,87 En suivant le processus de l'Exemple 12, mais en substituant les matières de départ suivantes (1) dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène 17-one (XI), (2) dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestra pentaène-1 7-one (X) et (3) dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1 ,3,5(1o) ,8(9) ,14(15)-oestra- pentaène-17-one (IX), on obtient respectivement, (1) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1 ,3,5(10) ,8(9)-oestratétra- ène-17-one (XIb), (2) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9 > ,15(16)-oestra pentaène-17-one (Xb), et (3) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-1 7-one (IXb). Exemple ~12 Ether 3-cyclopentylique de dl-7,7-diméthyloestrome (via) On ajoute lentement un mélange de 1 g de dl-7,7-diméthyl oestrone (XVI) et de 1 g d bromure de cyclopentyle à une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de 0,1 g de sodium et de 8 ml d'éthanol absolu). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures environ, on retire l'éthanol par distillation, et on traite le résidu par une faible quantité d'eau. On obtient un précipité d'éther 3-cyclopentylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XVIa) que l'on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. En suivant le processus de l'Exemple 13, mais en substituant la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XIb), la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17-one (Xb), la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9), 14(15)-oestrapentaène-17-one (IXb), etc., comme matières de départ, on obtient respectivement leurs éthers de 3-cyclopentyle correspon- dants. Exeffml? 14 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17- one (éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone) (XV) A 4 g de dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratriène- 17-one (XVI) dans une solution contenant 6,4 g d'hydroxyde de potassium, 14 ml d'eau et 21 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 14 ml de sulfate de diméthyle en agitant et en refroidissant suffisamment pour maintenir la température du mélange réactionnel à 250 - 350C. En même temps, on ajoute goutte à goutte une solution de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 28 ml d'eau et 42 ml de méthanol un débit permettant de maintenir le pH du mélange réactionnel à 10 environ. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et demie supplémentaire. On ajoute de l'eau et on recueille le produit crstallin sur un filtre, le lave à l'eau et le sèche. La recristallisation dans du méthanol donne l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV). En suivant.le processus de l'Exemple 14, mais en substituant au sulfate de diméthyle, les composés suivants (1) le sulfate de diéthyle, (2) le sulfate de dipropyle, (3) le sulfate de dibutyle, etc., on obtient, respectivement, (1) l'éther 3-éthylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), (2) l'éther 3-propylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), (3) l'éther 3-butylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), etc. En suivant le processus du dernier paragraphe et l'Exemple 14, mais en substituant : (1) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9)-oestra tétrsène-17-onc. (XIb) et le sulfate de diéthyle, (2) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-17-one (Xb) et le sulfate de dipropyle, (3) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),14(15)oestrapentaène-17-one (IXb) et le sulfate de dibutyle, etc., on obtient respectivement, (1) l'éther 3-éthylique de dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10),8(9)oestratétraène-17-one (XIb'), etc., Exemple 15 dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10)-oestratriène-3,17bêta-diol, (dl-7,7-diméthyloestradiol) (XVII) A une solution de 0,5 g de dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10)- oestratriène-17-one (XVI) dans 15 ml de méthanol, on ajoute 0,17 g de borohydrure de sodium. Après un repos de 5 heures environ à la température ambiante, on retire la plus grande partie du solvant sous vide. On dissout le résidu dans un mélange d'é-ther,de chlorure de méthylène et d'eau. On lave la couche organique d'abord avec de l'eau, puis avec de la saumure, et l'évapore à siccité. On recristallise le résidu solide dans du méthanol aqueux pour obtenir 0,38 g de dl-7,7-diméthy10estradiol (XVII), noyant un point de fusion de 190,5 - 193,50C. Analyse : Calculé pour C20H2802 : C, 79,95 ; H, 9,39 Trouvé : C, 79,13 ; H, 9,35. En suivant le processus de l'Exemple 15, mais en substituant les matières de départ suivantes (1) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétra- ène-17-one (XIb), (2) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-17-one (Xb), et (3) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),14(15) oestrapentaène-17-one (IXb), on obtient respectivement, (1) le dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène- 3,17bêta-diol (XIc), (2) le dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène 3,17beta-diol (Xc), et (3) le dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène 3,17bêta-diol (IXc). Exemple 15A dl-7,7,17alpha-triméthyloestradiol [dl-7,7,17alpha triméthyl-1,3,5(10)-oestratriène-3,17bêta-diol] (XVI') Dans un ballon sec rempli d'azote et contenant 300 mg de dl-7,7-diméthyloestrone (XVI), on ajoute 10 ml d'une solution 1,4N de méthyl-lithium dans l'éther. Le mélange réactionnel forme d'abord des bulles d'une façon vigoureuse, puis devient limpide. On le chauffe au reflux pendant 1 heure environ, puis on détruit 11 excès de méthyl-lithium en ajoutant de l'eau goutte à goutte. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On recueille le produit, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans du chlorure de méthylène humide pour obtenir le dl-7,7,17alpha- triméthyloestradiol (XVI'). En utilisant le processus de l'Exemple 15A, mais en rempla çant le méthyl-lithium par l'éthyl-lithium, le propyl-lithium et le butyl-lithium, on obtient respectivement, le dl-7,7-diméthyl17alpha-éthyloestradiol (XVI'), le dl-7,7-diméthyl-17alpha-propyloestradiol (XV') et le dl-7,7-diméthyl-17alpha-butyloestradiol (XVI'). En suivant le processus de l'Exemple 15A et le paragraphe suivant, mais en substituant l'éther 3-méthylique de dl-7,7diméthyloestrone (XV) et l'éther 3-cyclopentylique de dl-7,7diméthyloestrone (XVIa) comme matières de départ, on obtient les composés dl-7,7-diméthyl-17beta-hydroxy-17alpha-alkylés correspon- dants (XVI'). En suivant le processus de l'Exemple 15A et les deux paragraphes suivants, mais en substituant comme matières de départ les composés suivants (1) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)oestrapentaène-17-one (IX) (2) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-17-one (X), (3) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XI), (4) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10)-oestratriène- 17-one (XV), etc., on obtient respectivement, (1) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêta-ol (IX'), (2) un dl-7,7-diméthyl-l7alpha-alkyl-3-alcoxy-1 ,3,5(10), 8(9),15(16)-oestrapentaène-17bêta-ol (X'), (3) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XI'), (4) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10)- oestratriène-17bdta-ol (XV'), etc., correspondants. En suivant le processus du paragraphe immédiatement précédent, mais en substituant comme matière de départ un composé correspondant, à Savoir un composé 3-hydroxylé ou l'éther de 3-cyclopentyle d'un composé de Formules IX, X, XI et XV, on obtient le composé i7alpha-alkylé correspondant (IX', X', XI' et XV'). Exemple 1 5B dl-7, 7,1 7alpha-triméthyloestradiol[dl-7,7,17alpha- triméthyl-1,3,5(10)-oestratriène-3,17bêta-diol] (XVI') On ajoute une. solution de 2,75 g de dl-7,7-diméthyloestrone (XVI) dans 70 nil de tétrahydrofuranne, en une courte période de temps, en agitant, dans une atmosphère d'azote, à 25 nl d'une so- lution 3M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther de diéthyle. On distille le mélange résultant jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 550 C, puis on chauffe le résidu au reflux pendant 4 heures environ. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute avec précaution, tout en agitant, une solution de chlorure d'ammonium glacée, puis 130 nil de méthanol et 2S mi d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium On agite le mélange à 400C dans une atmosphère d'zou pendant plusieurs heures, et on le concentre jusqu environ le tiers de son volume sous pression réduite. On dilue le mélange résultant avec de l'eau t l'extrait avec de l'éther.On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, et de l'eau avant de le deshydrater sur du sulfate de sodium anhydre et de le filtrer. On évapore le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et le chromatographie sur 100 g de "Blorisil". On élue la colonne avec du "Skellysolve B" contenant des proportions de plus en plus grandes d'acétone, et on combine les fractions de l'éluat qui, lors d'une analyse par absorption des rayons infrarouges, ne révèlent aucune absorption de groupe carbonyle en C-17, et les évapore à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B". On obtient ainsi le 7,7,17alpha-triméthyloestradiol (XVIt) sous la forme d'un solide cristallin. En utilisant le processus ci-dessus, mais en remplaçant le bronurc de méthylmagnésium par le bromure de propylmagnésium, le bromure d'isopropylmagnésium et le bromure de butylnagnésium, on obtient la 7,7-diméthyl-17alpha-propyl-oestradiol (XVI'), le 7,7diméthyl-17alpha-isopropyloestradiol (XVI') et le 7,7-diméthyl-17 alpha-butyloestradiol (XVI'), respectivement. Avec des réactifs de Grignard présentant davantage d'empechement stérique, il se produit également une certaine réduction de la 17-cétone et la chromatographie est effectuée de préférnce pour obtenir le 7,7diméthyl-17alpha-alkyl-oestradiol purifié (XVI'). En suivant le processus de l'exemple 15B et le paragraphe qui suit, mais en substituant l'éther 3-méthylique de 7,7-diméthyl- oestrone (XV) et l'éther 3-cyclopentylique de 7,7-diméthyloestrone (XVIa) comme matières de départ, on obtient les composés correspondants 7,7 -diméthyl-17bêta-hydroxy-17alpha-alkylés (XVI'). En suivant le processus de l'exemple 15B et les deux paragraphes qui suivent, r7,is en substituant comme matière de départ, les composés suivants : (1) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)oestrapentaène-17-one (IX), (2) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)oestrapentaène-17-one (X), (3) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XI), (4) une dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-1,3,5(10)-oestratriène17-one (XV), etc., on obtient respectivement, (1) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9),14(15)-oestrapentaène-17 bêta-ol (IX'), (2) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9),15(16)-oestrapentaène-17/bêta-ol (X'), (3) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XI'), (4) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10)oestratriène-17hêta-ol (XV'), etc. correspondants. En suivant le processus du paragraphe immédiatement précédent, mais en substituant comme matière de départ un composé correspondant 3-hydroxylé ou éther de 3-cyclopentyle dérivant d'un composé de formules IX, X, XI et XV, on obtint, le composé 17al- pha-aIkylé correspondant (IX', X', XI', et XV'). Exemple 16 dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10)-oestra triène-3,17bêta-diol (XVIII) On ajoute une solution de 5 g de 1-bromo-2-butyne dans 50 mi d'éther à 5 g de magnésium en une période d'une heure environ. On refroidit ensuite le mélange dans de la glace et on ajoute 1,07 g de dl-7,7-diméthyloestrone (XVI) dans 50 mi de trétrahydrofuranne. Après l'avoir laissé reposé 15 heures environ à la température am- biante, on refroidit le mélange dans de la glace et le traite avec 80 mi d'une solution aqueuse saturée da chlorure d'ammonium et une quantité suffisante d'eau pour obtenir un système linpide à deux phases. On décante ce système pour n enlever 13 magnésium n'ayant pas réagi et on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, puis avec de la saumure, et l'évapore à siccité.On dissout le résidu gommeux dans du chlorure de 1riéthylen:rn et le chroclatographie sur une colonne de 250 mi de gel de silice ; l'élution s'effectue avec un solution de "Skellysolve'B" contenant 10 % d'acétone, et on combine les fractions présentant des chromatogrammes analogues en couches minces. On rechromatographie cette gomme sur une colonne de 100 mi de gel de silice et l'élue avec une solution de "Skelly- solve B" contenant 5 % d'acétone. On combine les fractions cristallines et les recristallise à trois reprises dans du méthanol aqueux pour obtenir 0,72 g de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5 (10)-oestratriènc 3,17bêta-diol (XVIII), ayant un point de fusion de 155 -160 C. Analyse : Calculé pour C24H3202 : C, 81,77 ; H, 9,15 Trouvé : C, 80,80 ; H, 9,21 En suivant le processus de l'exemple 16, nais en substituant les matières de départ suivantes (1) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XIb), (2) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oes trapentaène-17-one (Xb), et (3) la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17-one (IXb), on obtient, respectivement, (1) le dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10),8(9)oestratétraène-3,17bêta-diol (XVIII), (2) le dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10),8(9), 15(16)-oestrapentaène-3,17bêta-diol (XVIII), et (3) le dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10),8(9), 14(15)-oestrapentaène-3,17beta-diol (XVIII). En suivant le processus de l'exemple 16, mais en substituant les matières de départ suivantes X (1) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), (2) l'éther 3-propylique de dl-717-diméthyloestrone (XV), (3) la dl-7, 7-diméthyl-3-rnéthoxy-1 ,3,5(1 o), 8(9)-oestratétraè- ne-17-one (XI), (4) la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10) F 8(9)15(16)-oes- trapentaène-17-one (X), et (5) la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oes trapentaène--17-one (IX), on obtient respectivement, (1) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)oestradiol (XVIII), (2) l'éther 3-propylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)oestradiol (XVIII), (3) l'éther 3-méthylique de- dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XVIII), (.4) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyi)-1,3t5(10),8(9)t15(16)-oestrapentaène~17beta-ol (XVIII), et (5) l'éther 3-methyliquc de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêta-ol (XVIII). Exemple 17 dl-7, 7-diméthyl-1 7alpha-éthynyloestradiol (XIX) A environ 30 mi d' ammoniac liquide refroidi dans un bain d'a- cétone contenant de la neige carbonique, on ajoute 1 g de potassium. On ajouta de l'acétylène jusqu'à ce que la couleur bleue disparaisse, puis on ajoute 0,3 g de dl-7,7-dinéthyloestrone (XVI) dans 8 mi de dioxanne. On chauffe la solution résultante au reflux pendant environ une demi-heure, puis on laisse la plus grande partie de l'ammoniac s'échapper. On ajoute de l'eau, on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique et l'extrait avec de l'éther. On la- ve les extraits avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de nouveau avec de l'eau, on deshydrate, et on enlève 1 solvant. On dissout le résidu dans Qu chlorure de méthylène et le chromatographie sur une colonne de "Florisil" et l'élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B!! pour obtenir le dl-7,7-diméthyl- 1 7alpha-éthynyloestradiol (XIX). En suivant le processus d. l'exemple 17, mais en substituant d'autres matières de départ à la dl-7,7-diméthyloestrone (XVI), par exemple l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XV), l'éther 3-cyclopentylique de d1-7,7-diméthyloestrone (XVIa), la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17-one (XI), la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17-one (X), la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9), 14(15-oestrapentaène-17-one (IX), atc., on obtient respectivement l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-éthynyloestradiol (XIX), l'éther 3-cyclopentylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-éthynyloestradiol (XIX), l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alphaéthynyl-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XIX), l'éther 3méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-éthynyl-1,3,5(10),8(9),15(16) oestrapentaène-l7btsta-ol (XIX), l'éther 3-méthylique de dl-7,7- diméthyl-17alpha-éthynyl-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaàne-17bêta-ol (XIX), etc. Selon une variante, la dl-7,7-diméthyloestrone (XVI) et ses 3-éthers et leurs composés correspondants #8(9), #8(9),15(16) et #8(9),14(15) peuvent être transformés en composés dl-7,7-diméthyl17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxylés correspondants par réaction avec un complexe acétylure de lithiua.-éthylènediamine dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranns et autres solvants organiques non réactifs. Par exemple, par ce processus, l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XVI) est transformé en éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-éthynyloesradiol (XIX). La substitution du méthylacétylène (propyne), de l'éthylacétylène (1-butyne), du propylacétylène (1-pentyne), du butylacétylène (1-hexyne), etc., dans l'exemple 17 et les processus des paragraphes qui. suivent, donne les dérivés dl-7,7-diméthyl-17alpha-pre- pynyliques, -butynyliqu s, pentynyliques, -hexynyliques, etc., correspondants, (XIX), (XIe), (Xe), (IXe), etc. Exemple 18 Ether 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(1-pro pynyl)oestradiol (XIX) On fait passer lentement du néthylacétylène gazeux dans 150 mi d'une solution éthérée 3N de bromure de magnésium, d'une façon intermittente pendant environ 96 heures, de l'éther étant ajouté suivant les besoins pour naintenir le volume entre 125 et 200 mi environ. A ce mélange de Grignard, on ajoute 5 g d'éther 3-néthyli- que de dl-7,7-diméthyloestrone (XV) dans 300 ml de tétrahydrofuranne purifié. On distille le mélange réactionnel jusqu'à ce que la température atteigne 500-550c, puis on le chauffe au reflux. pendant 20 heures environ.Ensuite, on le verse dans un mélange de glace. et d'une solution aqueuse: de chlorure d'ammonium, et on l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré d'abord avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis avec de l'eau, et on le déshydrate sur du sulfate de sodium, le filtre et le concentre jusqu's siccité. On chromatographie le produit (XIX) à travers une colonne d'alumine (Qualité II) neutre pour le séparer de la matière de départ (XV) n'ayant pas réagi. Une recristallisation dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" donne ltéther 3méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(1-propynyl)oestradiol (XIX). EnSuivant le processus de l'exemple 18, mais en substituant au métbylacétylène d'autres acétylènes, par exemple (1) l'éthylacétylène, (2) le propylacétylène, (3) le butylacétylène, etc., on obtient, respectivement, (1) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(1-buty- nyl)oestradiol (XIZ), (2) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-dfméthyl-17alpl27-(l-penty- nyl)oestradiol (XIZ), (3) l'éther 3-méthylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(l-hexy- nyl)oestradiol (XIX), etc. En suivant le processus de l'exemple 18 et du paragraphe suivant, mais en substituant la dl-7,7-diméthyloestrone (XVI), l'éther 3-cyclopentylique de dl-7,7-diméthyloestrone (XVIa), et les composés désignés par XIe, Xe et lie du paragraphe qui suit l'exemple 17, comme matière de départ, on obtient le dérivé dl-7,7-diméthyl-17- alpha-(1-alcynyl)-17bêta-hydroxylé correspondant. Exemple 19 dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-17bêta-ol-3-one (XX) et dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta ol-3-one (XXI) On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante, une solution de 2,1 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)oestra- diène-17bêta-ol (XIV) et de 20 ml.d'acide chlorhydrique 2,5N. On réduit ensuite le volume jusqu'à 40 ml sur un évaporateur rotatif et on dilue le mélange avec de l'éther. On lave la couche organique successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, de la saumure, puis on l'évapore à siccité pour obtenir un mélange de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-17bêta- ol-3-one (X) et de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta- ol-3-one (XXI), ayant # max. 3300, 1710 et 1660 cm-1. Exemple 20 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-andorstène- 17béta-ol-3-one (XXII) On laisse reposer à la température ambiante pendant 72 heures environ, une solution de 0,25 g dtun mélange de dl-7,7-diméthyl-19- nor-4-androstène-17bêta-ol-3-one (XX) et de dl-7,7-diméthyl-19-nor5(10)-androstène-17bêta-ol-3-one (XXI) dans 2 ml de pyridine dans 4 ml d'anhydride acétique. On verse la solution dans de l'eau glacée, et on dissout dans 11 éther la gomme qui a précipité. On lave la couche organique successivement avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.On évapore la solution à siccité et l'on étale la gomme qui reste sur une plaque de chromatographie de préparation en couches minces contenant 25 g de silice. On développe deux fois la plaque avec une solution de "Skellysolve B" contenant 20 % d'acétone et on enlève par grattage la zone absorbant fortement les rnyons ultraviolets. On lave soigneusement cette matière avec de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène. On recristallise à deux reprises la substance solide qui reste, lorsque les liqueurs de lavage sont évaporées à siccité, dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B" pour obtenir 50 mg de 17-acétate de dl-7,7-diméthyl- 19-nor-4-androstène-17bêta-ol-3-one (XXII) fondant à 115-117,5 C. et avec ss max. 242 m ( # = 17 600). Analyse : Calculé pour C22H3203 : C, 76,70 ; H, 936. Trouvé : C, 75,90 ; H, 9,44. En suivant le processus de l'exemple 20, mais en substituant à l'anhydride acétique (et en laissant une durée supplémentaire pour les anhydrides réagissant plus lentement), les matières sui vantes (1) l'anhydride d'acide benzoïque, (2) l'anhydride propionique, (3) le chlorure de i-butyryle, (4) le chlorure de i-valéryle, (5) le chlorure de décanoyle, (6) l'anhydride hexanoïque, (7) l'anhydride sec.-octanoTque, (8) l'anhydride cuprique, (9) l'anhydride undécylique, (10) le chlorure de dodécanoyle, etc., on obtient, respectivement, (1) le 1 7-benzoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène- 17bêta-ol-3-one (XXII), (2) le 1 7-propionate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène17bêta-ol-3-one (XXII), (3) le 1 7-butyrate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène- 17bêta-ol-3-one (XXII), (4) le 17-i-valérate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène 17bêta-ol-3-one (XXII), (5) le 17-décanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène17bêta-ol-3-one (XXII), (6) le 17-hexanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène- 17bêta-ol-3-one (XXII), (7) le 17-sec.-octanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-andros- tène-17bêta-ol-3-one (XXII), (8) le 17-caproate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène17bêta-ol-3-one (XXII), (9) le 17-undécanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène17bêta-ol-3-one (XXII), (10) le 17-dodé6anoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-andros- tène-17bêta-ol-3-one (XXII), etc. Exemple 21 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène- 17bêta-ol-3-one (XXIa) A 0,1 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta-ol- 3-one (XXI), on ajoute 2 mi de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant trois heures environ ; on ajoute ensuite de l'eau pour précipiter le produit et détruire l'anhydride acétique en excès. La recristallisation dans l'acétone ot le "Skellysolve B" donne le 17acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta-ol-3-one (XXIa). En suivant le processus de l'exemple 21, mais en substituant à l'anhydride acétique((et en laissant un temps supplémontaire pour les anhydrides réagissant plus lentement), les matières suivantes (1) l'anhydride benzoSque, (2) le chlorure de butyryle, (3) 1'anhydride hexanovque (-4) l'anhydride undécylique, etc., on obtient respectivement, (I) le 17-ben5oate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-andros- tène-17bêta-ol-3-one (XXIa), (2) le 1 7-butyrate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-andros- tène -17bêta-ol-3-one (XXIa), (3) le 17-hexanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta-ol-3-one (XXIa), (4) le 17-undécanoate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-17bêta-ol-3-one (XXIa), etc. Exemple 22 dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-3,17-dione (XXIII), et dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione (XXIV) On laisse reposer à la température ambiante pendant 15 heures environ, une solution de 2,1 g de dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)- oestradiène-17bêta-ol (XIV) et de 20 ml d'cide chlorhydrique 2,5 N dans 60 ml do méthanol.On réduit le volume jusqu! à la moitié environ par évaporation, et l'on dilue le mélange avec de 11 éther. On lave la couche organique successivement avec une solution aqueuse suturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, et de la saumure, et l'évapora à siccité pour obtenir un mélange de dl-7,7-diméthyl19-nor-4-androstène-3,17bêta-diol et de dl-7,7- diméthyl-19-nor5(10)-androstène-3,17bêta-diol sous forme d'une gomme. On traite goutte à goutte une solution de la gomine, bien agitée et refroidie par de la glace dans 80 ml d'acétone avec 4,2 mi de réactif de Jones. On concentre la mélange sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans do l'éther et de l'eau. On lave le couche organique avec de l'eau et de la saumure, Gt l'évapore à siccité. On dissout le résidu go@meux dans du chlorure de méthylène, le chromatographie soigneusement sur 200 mi de grade silice. L'élution avec une solu- tion de "Skellysolve B" contenant 10 % d'acétone donno d'abord 0,23 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione (XXIV) cristalline, puis 1,13 g da dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-3,17- dione (XXIII). On recristallise la première fraction (IXIV) dans de l'éther de pétrole en la refroidissant dans un réfrigérateur-pour obtenir un point de fusion de 87,5 -89,5 C ; # max. 1745, 1710 cm-1. Analyse : Calculé pour C@@H28O@ : C, 79,95 ; H, 9,39. Trouvé. : C, 79,95 ; H, 9,46. On 'recristallise la seconde fraction dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B" pour obtenir- 0,93 g- de produit (XXIII) fon dant à 145 -148 C. ;# max. 1745, 1660, 1610 cm-1 ; # max. 242 m (@ = 17 340). Analyse : Calculé pour C20H2802 : C, 79,95 ; H, 9,39. Trouvé : C, 79,37 ; H, 9,47. Exemple 23 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestradièn@-17-one (XXV) A une solution agitée et refroidie par glace, da 5 g de dl 7,7-dinéthyl-3-ç1éthoxy-2,5(10)-oestradiène-17b3ta-ol (XIV) dans 100 mi d'acétone, on ajoute goutte à goutte 10 mi de réactif de Jones. Après une agitation de plusieurs minutes, on enlève la plus grande partie du solvant sous vide, et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique abord à l'eau, avec de la saumure, et l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et le chromatographie à travers une colonne de "Florisil" pour obtenir la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV). En suivant le processus de l'exemple 23, mais en substituant des matières de départ telles que le dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-2,5- (10)-oestradiène -17betaol (XIV), le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-2,5 (10)-oestradiène-17bêta-ol (XIV), etc., on obtient respectivement, la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-2,5(10)-oestradiine-17-onc (XXV), la dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV), etc, Exemple 24 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17alpha-ol-4 androstène-3-one (XXVII) (a) A une solution chaude de 0,5 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor- 4-androstène-3,17-dione (XXIII) dans 1,19 ml de méthanol, on ajouta 0,5 ml de pyrrolidine.On concentre la solution jusqu la moitié environ de son volume sur un bain-marie bouillant, ptii:s la refroidit. Après l'avoir laissa reposer pendant 2 heures environ duls une atmosphère froide, on recueille sur un filtre le précipité cristil- lin qui s'est formé, et le lave avec du méthanol refroidi par glace. ,, On obtient 0,51 g de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7,7-diméthyl-19- nor-4-androstène-3,17-dione (XXVI), fondant à 1100-1150C. ; #max, 1740, 1680, 1600 cm-1, (b) A 100 ml de tétrahydrofuranne saturé avec de l'acétylène, on ajoute 1,3 g dlun complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine. On y fait barboter de l'acétylène pendant 10 minutes supplémentaires, puis on ajoute 20 ml d'une solution, dans du tétrahydrofuranne, de la 3-pyrrolidyl-énamine de dl-7,7-diméthyl-19-nor4-androstène-3,17-dione (XXVI) préparée sous (a) ci-dessus. On agite le mélange" dans un courant d'acétylène pendant. 5 houris environ, puis on ajoute 10 mi de méthanol et 2 ml d'eau. Au bout de 45 minu-- tes d'un chauffage au reflux, on enlève la majeure partie du solvant sous vide, et l'on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique successivement avec deux portions de 20 ml d'acide chlorhydrique 2,5, de l'eau et de la saumure.On combine les portions aqueuses, on les rend fortement alcalines et les extrait avec de l'éther ; on lave de nouveau ces extraits suc-- cessivement avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau et de la saumure. On combine ensuite tous les extraits éthérés et les évapore à siccité. On fait fasser 0,3 g du résidu gommeux restant sur une plaque de chromatographie de préparation en couches minces mesurant 8 x 8 cm 6t contenant 25 g de gel de silice (acide silicique).Après deux développements avec une solution do "Skellysolve B" contenant 40 % d'acétone, on enlève par grattage la zone d'absorption des rayons ultraviolets ot on lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène,; On évapore les liqueurs de lavage jusqu'à siccité ct on chromatographie les 180 mg du résidu semi-solide restant sur 50 ml d'alumine Woelm (activité II) ; l'élution avec une solution de "Skellysolve B" contenant 20 % d'acétone donne 127 mg de matière de départ (XXVI) et 26,2 mg de produit brut (XXVII).On recristallise ce produit- brut à deux reprises- dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B" pour obtenir des cristaux de dl-7,7-diméthyl- 19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4-androstène-17bêta-ol-3-one (XXVII) fondant à 188 -192 C. ; RMN : OH à 5,86 J (1H),#CH singulet, à 2,68 o (1H), groupes méthyle à 58, 60 et 65 cps (91,1) ; spectre de masse:crete d'ions à 326 ((calculé 326),?,' max. t660 cm-1. En substituant le méthylacétylène (propyne), l1éthylacéthylène (1-butyne), le propylacétylène (1-pentyne), le butylacétylène (1hexyne), etc., à l'acétylène de exemple 24 (b), on obtient les dérivés dl-7,7-diméthyl-17alpha-propynyliques, -butynylique s, -p enty- nyliques, -hexynyliques, etc (XXVII) correspondants. Exemple 25 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4 androstène-3-one (XXVII) et dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-5(10) androstène-3-one (XXVIII) (a) A une solution de 1 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)- androstène-3,17-dione (XXIV) dans 5 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrrolidine. ,On concentre la solution jusqu'à la moitié de son volume environ sur un bain-marie bouillant, et la refroidit. Après l'avoir laissé reposer pendant 2 heures environ dans une atmosphère froide, on recueille sur un filtre le précipité cristallin qui se forme et le lave avec du méthanol refroidi par glace.On obtient un mélange de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7, 7-diméthyl-1 9-nor-4- androstène-3,17-dione (XXVI) et de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7,7diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione. (b) A 200 mi de tétrahydrofuranne saturé avec de l'acétylène, on- ajoute 2,5 g d'un complexe dtacétylure de lithium et dflétllylène- diamine. On y fait barboter l'acétylène pendant un tomps supplémen- taire de 10 minutes environ, puis on ajoute 40 ml d'une solution,dans le tétrahydrofuranne, d'un mélange des 3-pyrrolidyl-énamines de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-3,17-dione (XXVI) et de dl7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione, préparé sous (a) ci-dessus. On agite le mélange dans un courant d'acétylène pendant 5 heures environ, puis on ajoute 20 mi de méthanol et 4 ml d'eau. Après un chauffage au reflux de 45 minutes environ, on enlève la majeure partie du solvant sous vide, et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N, de l'eau et de la saumure. On combine les portions aqueuses, les rend fortement alcalines, et les extrait avec de l'éther ; on lave de nouveau ces extraits successivement avec de l'acide ehlohydrique, de l'eau et do la saumure. -On combine tous les extraits éthérés et les évapore à siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et le chromatogra- - phie d'abord à travers une colonne de gel de silice, puis à travers de l'alumine de Woelm (activité II) pour obtenir deux produits, contenant environ 80 % de dl-7,7-diméthyl-19-nor-17-alpha-éthynyl-17- bêta-ol-4-ç-drostène-3-one (XXVII) et environ 20 % de dl-7,7-dimé- thyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-5(10)-androstène-3-one (XXVIII). En substituant le néthylacétylène, l'éthylacétylène, le propylacéthylène, le butylacétylène, etc., à l'acétylène de l'exemple 25(b), on obtient les dérivés dl-7,7-diméthyl-17alpha-propynyliques, -butynyliques, -pentynyliques, -hexynyliques, etc., correspondants (XXVII et XXVIII). Exemple 26 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-17alpha-éthynyl 17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXIX) A environ 30 ml d'ammoniac liquide refroidi dans un bainde neige carbonique (anhydride carbonique solide) et d'acétone, on ajoute 1 g de potassium. Cn ajoute de l-'a cétylène jusqu-'à ce que la couleur bleue disparaisse, puis on ajoute 0,3 g de dl7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV) dans 8 mi de dioxanne. On chauffe la solution résultante au reflux pendant environ une demi-heure, puis on laisse s'échapper la plus grande partie de l'ammoniac. On ajoute de l'eau, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique et l'extrait avec de l'éther.On lave-les extraits avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, à l'-eau, avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de nouveau à l'eau, on les déshydrate et l'on retire le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et le chromatographie sur une colonne de "Florisil" ; ; l'élution avec un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B" donne du dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy- 1 7alpha-éthynyl-1 7bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXIX) cristallin. En suivant le processus de l'exemple 26, mais en substituant des matières de départ, telles que la dl-7,7-diméthyl-3- hydroxy-2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV), la dl-7,7-diméthyl-3butoxy-2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV), etc, non obtient respectivement le dl-7,7-diméthyl-17alpha-éthynyl-2,5(10)-oestradiène3,17bêta-diol (XXIX), le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXIX), etc. En substituant le méthylacétylènej l'éthylacétylène, le propylacétylène, le butylacétylène, etc, à l'acétylène dans l'exemple 26 et le processus du paragraphe qui suit, on obtient les dérivés dl-7,7-diméthyl-17alpha-propynyliques,-butynyliques, -pentynyliques, -hexynyliques, etc, correspondants (XXIX). Exemple 27 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthyl-17bêta-ol-4 androstène-3-one (XXX) On sature une suspension de 90 mg d'un catalyseur à 1 % de palladium sur charbon dans 50 ml de dioxanne (purifié comme décrit dans "Methods of Organic Chemistry" de Fieser, page 368, Seconde Edition), avec de l'hydrogène--à la pression atmosphéri- que. A la suspension dans le dioxanne, on ajoute 300 mg de dl- 7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4-androstène-3one (XXVII) et on l'hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce que deux équivalents d'hydrogène soient consommés.On filtre le mélange réactionnel à travers un lit de "Celite" (terre à diatomées), on concentre le filtrat à siccité et le chromatographie à travers une colonne de 100 g de "Florisil" garnie à l'état humide avec du "Skellysolve B". L'élution avec un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" donne la dl-7,7-diméthyl19-nor-17alpha-éthyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one cristalline (XXX). En suivant le processus de l'exemple 27, mais en substituant des matières de départ telles que la dl-7,7-diméthyl-19 nor-17alpha-(1-propynyl)-1 7beta-ol-4-androstène-3-one (XXVII), la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(1-butynyl)-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXVII), la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(1- pentynyl)-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXVII), etc, on obtient respectivement la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-propyl-17bêta ol-4-androstène- > one (XXX), la dl-7,7-dméthyl-19-nor-17alpha- butyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXX), la dl-7,7-dsméthyl-19- nor-17alpha-pentyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXX), etc. Exemple 28 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthyl-17bêta-ol 5(10)-androstènes-3-one (XXXI) En suivant le processus de l'exemple 27, mais en substituant la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-5(10)- androstène-3-one (XXVIII) comme matière de départ, on obtient la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthyl-17bêta-ol-5(10)-androstène3-one (XXXI). En suivant le processus de l'exemple 28, mais en substituant les matières de départ telles que la dl-7,7-diméthyl-19 nor-1 7alpha-( 1 prepynyl)-1 7bta-ol-5 (1 O)-androstène-3-one (XXVIII), la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(1-butynyl)-17bêta- ol-5(10)-androstène-3-one (XXVIII), etc, on obtient, respectivement, la dl-7,7-diméthyl-19-nor-1 7alpha-propyl-5(10)-andros- tène-3-one (XXXI), la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-butyl-5(10)- androstène-3-one (XXXI), etc. Exemple 29 dl-7-,- 7-diméthyl-3-méthoxy-1 7alpha-éthyl-1 Tb8ta- ol-2,5(10)-oestradiène (XXXII) En suivant le processus de l'exemple 27, mais en substi tuant le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-17alpha-éthynyl-17b8ta-ol- 2,5(10)-oestradiène (XXIX) comme matière de départ, on-obtient le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-17alpha-éthyl-17btta-ol-2y5(1 O)- oestradiène (XXXII). En suivant le processus de l'exemple 29, mais en substituant des matières de départ telles -que le di-7,7-diméthyl-3- hydroxy-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXIX), le dl-7,7-diméthyl-3-propoxy-17-alpha-éthynyl-17bêta-ol-2,5(10) oestradiène (xxix), etc, on obtient, respectivement, le dl-7,7diméthyl-3-hydroxy-17alpha-éthyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXXII), le dl-7,7-diméthyl-3-propoxy-17alpha-éthyl-1 7bêta-ol- 2,5(îO)-oestradiène (XXXII), etc. En suivant le processus de l'exemple 29 et le paragraphe qui suit, mais en substituant des matières de départ telles s que le dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-17alpha-(1-propynyl)-17beta-ol- 2,5(10)-oestradiène (XXIX), le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-17alpha (1-pentynyl)-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXIX), etc, on obtient, respectivement, le dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-17alpha-propyl 17béta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXXII), le dl-7,7-diméthyl-3-bu- toxy-17alpha-pentyl-1 7b8ta-ol-2,5(1 O)-oestradiène (XXXII), etc. Exemple 30 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(2-butynyl)-17bêta ol-4-androstène-3-one (XXXIII) (a) A une solution chaude de 0,5 g de dl-7,7-diméthyl-19- nor-4-androstène-3,17-dione (XXIII) dans 1,9 ml de méthanol, on ajoute 0,5 ml de pyrrolidine. On concentre la solution jusqu'à la moitié de son volume environ sur un bain-marie bouillant et la refroidit. Après l'avoir laissé reposer pendant 2 heure environ dans une atmosphère froide, on recueille sur un filtre le précipité cristallin qui se forme et le lave avec du méthanol refroidi par glace. On obtient la D-pyrrolidinyl-énamine de dl7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-3,17-dione (XXVI). (b) On prépare un réactif de Grignard à partir de -7 g de 1-bromo-2-butyne et de 8 g de magnésium dans de l'éther, pour obtenir un volume final de 65 ml. A 9 ml de ce réactif, on ajoute 0,5 g de )-pyrrolidinyl-énamine de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4- androetène-3,17-dione (XXVI) en agitant dans une atmosphèred'azote. Après un chauffage au reflux de 45 minutes environ, on enlève la majeure partie du solvant sous vide et on dissout le résidu dans de liéther et de liteau. On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2,5N, de l'eau et de la saumure.On combine les portions aqueuses, on les rend fortement alcalines et on les extrait avec de l'éther on lave de nouveau ces extraits successivement avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau et de la saumure. On combine tous les extraits éthérés et les évapore à siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et le chromatographie d'abord à travers une colonne de gel de silice, puis à travers de l'alumine de Woelm (activité II) pour obtenir de la dl-7,7-diméthyl-19-nor17alpha-butynyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXXIII) oristalline légèrement colorée. Exemple 31 dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(2-butynyl)-17bêta ol-4-androstène-3-one (XXXIII) et dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(2-butynyl)-17bêta ol-5(1 0)-androstène-3-one (XXXIV) (a) A une solution de 1 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)- androstène-3,17-dione (XXIV) dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrrolidine. On concentre la solution jusqu'à la moitié environ de son volume sur un bain-marie bouillant, puis on la refroidit. Après 11 avoir laissé reposer pendant 2 heures environ dans une atmosphère froide, on recueille sur un filtre le précipité cristallin qui se forme et le lave avec du méthanol refroidi par glace.On obtient un mélange de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-3,17-dione (XXVI) et de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7, 7-diméthyl-1 9-nor-S (1 0)-androstène-3,1 7- donne (XXVI) et de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7,7-diméthyl19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione. (b) On prépare un réactif de Grignard à partir de 14 g de 1-bromo-2-butyne et de 16 g de magnésium dans de l'éther-, pour obtenir un volume final de 125 ml. A 17 ml de-ce réactif, on ajoute en agitant dans une atmosphère d'-azote, un mélange de 0,5 g de 3-pyrrolidinyl-énamine de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4- androstène-3,17-dione (XXVI) et de 0,5 g de 3-pyrrolwdinyl- énamine de dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione. Après un chauffage au reflux de 45 minutes environ, on enlève la majeure partie du solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2,5N, de liteau et de la saumure. On combine les portions aqueuses, on les rend fortement alcalines, et les extrait avec de l'éther ; on lave de nouveau ces extraits successivement avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, et de la saumure. On combine tous les extraits éthérés et les évapore à siccité.On dissout le résidu dans du chlorure de-méthylène et-le chromatographie d'abord à travers une colonne de gel de silice, puis à travers de l'alumine de Woelm (activité II) pour obtenir la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha (2-butynyl)-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXXIII) et la dl-7, 7- diméthyl-1 9-nor-1 7alpha-( 2-butynyl)-1 17bêta-ol-5(1 0)-androstène- 3-one (XXXIV) cristallines et légèrement colos?ées. En suivant le processus de l'exemple 27, mais en substituant les composés l7alpha-(2-butynylés) de formules XXXII et XXXIV comme matières de départ, on obtient, respectivement, la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-butyl-17bêta-ol-4-androstène-3one (XXXVI) et la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-butyl-17bêta- ol-5(10)-androstène-3-one.(XXXVII) Exemple 32 dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-17alpha-(2-butynyl) 17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXXV) On prépare un réactif de Grignard à partir de 14--g de 1bromo-2-butyne et de 16 g de magnésium dans de l'éther, pour obtenir un volume final de 125 ml. A 17 ml de ce réactif, on ajoute en agitant dans une atmosphère d'azote, 1 g de dl-7,7diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV).Au bout d'une heure environ, on ajoute une solution de chlorure d'ammonium, et on extrait le produit (XXXV) avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré-à l'eau, on le déshydrate et l'on retire le solvant sous vide. On chromatographie le résidu à travers une colonne d'alumine pour obtenir le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy17alpha-(2-butynyl)-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXXV). En suivant le processus de l'exemple--32, mais en substituant des matières de départ comme la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy- 2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV), la dl-7,7-diméthyl-3-butoxy2,5(10)-oestradiène-17-one (XXV), etc, on obtient, respective ment le dl-7,7-diméthyl-3-hydro y-1 7alpha-(2-butynyl)-1 7bEta- ol-2,5(10)-oestradiène (XXXV), le dl-7;7-diméthyl-3-butoxy- 1 7alpha-(2-butynyl)-17bêta-ol-2,5(1O)-oestradiène (XXXV), etc. Exemple 33 17-acylates des 17bêta-ols de formules IX, X', XII, XIII, XIV En suivant le processus de l'exemple 20 et le paragraphe qui le suit, mais en substituant des matières de départ comme le dl7,7-diméthyl-3-propoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêtaol (IX'), le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestra- pentaène-17bêta-ol (X'), le dl-7,7-diméthyl-3-butoxy-1,3,5(10), 8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XII), le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XIII), le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestradiène-17bêta-ol (XIV), etc, on obtient un 17 acylate correspondant, par exemple un 17-bensoate, -butyrate, -valérate, -décanoate, -hexanoate,---dodécanoate, etc. Exemple 34 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthyl- 17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXX) On chauffe au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 16 heures environ une solution de 1 g de dl-7,7-diméthyl-19-nor- 17alpha-éthyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXX) dans 2 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine. On enlève le solvant sur un évaporateur rotatif ; on triture le résidu avec du "Skellysolve B" puis on le lave avec du "Skellysolve B" et du méthanol et le cristallise dans un mélange d'aoétone et de "Skellysolve B", pour obtenir le 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthyl-17bêtaol-4-androstène-3-one (XXX). Delta même manière que dans l'exemple 34, on prépare le 17butyrate, -isovalérate, -hexanoate, -isooctanoate, -phénylacéta- te et autres 17-esters analogues de dl-7,7-diméthyl-19-nor-1 7al- pha-éthyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXX) par réaction du 17bata-alcool (XXX) avec l'anhydride ou l'halogénure d'acide approprié. Bn suivant les processus du paragraphe précédent et de l'exemple 34, mais en substituant comme matière de départ un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),14(15)oestrapentaène-17bêta-ol (IX' '-), un dl-7, 7-diméthyl-1 7alphaalkyl-3-alcoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17bêta-ol (X''), un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10), 8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XI''), un dl-7,7-diméthyl-17alpha-alkyl-3-alcoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol (XV''), etc, on obtient le 17-acylate correspondant. En suivant le processus de l'exemple 34, mais en substituant une dl-7,7-diméthyl-19-nor-1 7alpha-alkyl-17beta-ol-5(10)- androstène-3-one (XXXI) ou un dl-7,7-diméthyl-3;alcoxy-17alpha- alkyl-17bêta-ol-2,5(10)-oestradiène (XXXII) comme matière de départ, on obtient un 17-acylate correspondant. Exemple 35 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl 17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXVII) En suivant le processus de l'exemple 34, mais en substituant la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4-androstène3-one (XXVII) solLrle matière de départ, on obtient le 1 7-scétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4-androstène-3one (XXVII). De la mMe manière que dans l'exemple 35, on prépare lo 17propionate, -isobutyrate, -valérate, -pentanoate, -isohexanoate, -dodécanoate et autres 17-esters analogues d'une dl-7,7-diméthyl- 19-nor-17alpha-éthynyl-17bêta-ol-4-androstène-3-one (XXVII) par réaction du 17bêta-alcool (XXVII) avec l'anhydride ou l'halogénure d'acide approprié. En suivant le processus du paragraphe précédent et de l'exem p le 35, nais en substituant une matière de départ telle que (1) une dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-alcynyl-17bêta-ol-4androstène-3-one (XXVII). (2) une dL-7,7-dméthyl-19-ncr-17alpha-alcynyl-17btta-ol-5(10) androstène-3-one (XXVIII), (3) un dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-17alpha-alcynyl-17bêta-ol2,5(10)-oestradiène (XXIX), (4) un éther 3-alkylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(1-aloy- nyl)oestradiol (XIX), (5) une dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl-17bêta-ol-4-androstène3-one (XXVII), (6) une dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl-17bêta-ol-5(10)-androstène-3-one (XXVIII), (7) un dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-17alpha-alcynyl-17bêta-ol2,5(10)-oestradiène (XXIX), (8) une dl-7,7-dinéthyl-19-nor-17alpha-(2-butynyl)-17bêta-ol4-androstène-3-one (XXXIII), (9) une dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-(2-butynyl)-17bêta-ol5(10)-androstène-3-one (XXXIV), (10) un dl-7,7-diméthyl-3-alcoxy-17alpha-(2-butynyl)-17bêtaol-2,5(10)-oestradiène (XXXV), (11) un éther 3-alkylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl- oestradiol (XIX), (12) un éther 3"cyclopentylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha- alcynyloestradiol (XIX), (13) un éther 3-aikylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl- 1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XIe), (14) un-éther 3-alkylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl- 1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène-17bêta-ol (Xe), (15) un éther 3-alkylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-alcynyl- 1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène-17bêta-ol (IXe), (16) un dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10)-oestra trîène-3, 17bta-diol (XVIII), (17) un éther 3-aikylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)oestradiol (XVIII), (18) un éther 3-aikylique de dl-7,7-diméthyl-17-alpha-(2-buty- nyl)-1,3,5(10),8(9)-oestratétraène-17bêta-ol (XVIII), (19) un éther D-alkylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)-1,3,5(10),8(9),15(16)-oestrapentaène (XVIII); (20) un éther 3-aikylique de dl-7,7-diméthyl-17alpha-(2-buty- nyl)-1,3,5(10),8(9),14(15)-oestrapentaène (XVIII), etc., on obtient un 17-ester correspondant. REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi le groupe comprenant (1) un composé racéique de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical allyle de 1 à 4 atomes de carbone, R est : au R1 a la ndme signification que précédemment, R2 est un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarbond de 1 à 12 atomes de carbone, (2) un compos6 choisi parmi un composé correspondant 8(9)-déhydro, 8(9),14(15)-bisdéhydre et 8(9)I5(16)-bisdéhydro, et (3) les formes d et 1 et des mélanges des conposes ci-dessus. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle et R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17- one de formule : 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratriène-17one de formule 4.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle et R représente dans lequel R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratriène-17bêta-ol de formule : 5. Compos selon la revendication i, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ct R représente dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir le dl-7,7-diméthyl-1,3,5(10)-oestratrièn -3,17bêta-diol de formule : 6.Composé salon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atom d'hydrogène, et R représente dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, à savoir le dl-7,7- diméthyl-16alpha-(2-butynyl)-1,3,5(10)-oestratriène-3,17bêtadiol de formule : 7. Composé selon la partie (2) de la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle et R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9)-oestratétraè- ne-17-one de formule 8.Composé selon la partie (2) de la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle et R représente dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir le dl7f7-diméthyl-3-méthoxy 3,5(10),8(9)-oestratétraèrle-1 7 beta-ol de formule 9. Composé selon la partie -(2) de la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle et R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-1,3,5(10),8(9),15(16)- oestrapentaène-17-one de formule : 10.Composé racémique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (dans laquelle R répond à la formule où E1 est un atome d'hydrogène ou un radical allyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone), et ses formes d et 1 et leurs mélanges. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R représente dans laquelle R1 et R2 sont des atomes drhydrogène, à savoir la dl7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-17bêta-ol-3-one de formule 12. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R représente dans laquelle R1 représente un atone d'hydrogène et R2 est le radical acétyle, à savoir le 17-acétate de dl-7,7-diméthyl-19-nor-4- androstène-17bta-ol-3-one de formule : 13. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-19-nor-4-androstène-17-one de formule 14.Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce aue R représente dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir la dl-7,7-diméthyl-19-nor-17alpha-éthynyl-4-androstène-17bêta-ol3-one de fornule 15.Composé racémique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : dans laquelle R3 est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R répond à une des formules dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène ou le radical acyle dlun acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à t2 atomes de carbone, et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et ses formes d et 1 et leurs mélanges. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R3 est le radical rnethyle et R représente dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène à savoir le dl-7,7-diméthyl-3-méthoxy-2,5(10)-oestradiène-17bêtaol de formule 17. Composé racémique caractéris an ce qu'il est représenté par la formule dans laquelle R répond à l'une dcs formules dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle d 1 à'4 atones de carbone, R2 est un atone d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone, et ses fornes d et 1 et leurs mélanges. 18. Composé selon la rcvendication 17, caractérisé en ce que R représente à savoir la dl-7,7-diméthyl-19-nor-5(10)-androstène-3,17-dione de formule 19. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R représente dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir la dl-7,7-aiméthyl-19-nor-5(10)androstène-17bêta-ol-Fone de formule 20. 3,3-diméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-vinyl-1naphtol caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 21. 7,7-diméthyl-3-rléthoxy-814-seco-oestra-1,325(10)t9(11) tétraène-14,17-dion de formule :