FR 2014325 A1 19700417 FR 6921703 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de préparation d'un dérivé de benzimidazole 2-subst-itué qui est actif comme agent anthelmintique dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de production d'un 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole substitué dans le noyau benzimidazole par un groupe carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryS et les 2-hétérobenzimidazoles, sont connus comme ayant des propriétés anthelmintiques tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. I1 manque toutefois dans la technique antérieure de procédés permettant de préparer ces composés. Le produit obtenu par le nouveau procédé de l'invention est un dérivé de benzimidazole qui peut être représenté par la formule générale suivante dans laquelle le groupe isopropoxycarbonylamine se trouve en position 5(6) de la molécule. Ce composé peut être appelé le 2-(4 thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole. I1 a une activité anthelmintique prononcée et est ainsi commercialement intéressant. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème- économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contamine souvent sérieusement,de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent l'homme également, en particulier dans les climats tropicaux. Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont : Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématides, tels que Trichos- trongylus, Nematodirus et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia, contaminent surtout l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, une perte de poids, et des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraient souvent la mort des animaux contaminés. Le benzimidazole carbamyl-substitué produit par le procédé de l'invention a une activité exceptionnellement élevée à l'égard de ces helminthe8. Quand il est utilisé comme agent anthelmintique, on peut l'administrer par voie orale sous forme de dose unitaire, telle que capsules, bols, tablettes ou sous forme d'une purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion ayuu8e de l'in l'ingrédient actif.avec un agent de mise en suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stdarate de magnésium ou le phosphate dicalcique.-Quand l'agent anthelmintique doit être incorporé à la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou on l'utilise encore sous forme d'assaisonnement ou de pilules que l'on ajoute alors à l'aliment fini. Le composé anthelmintique produit par le procédé de l'invention peut encore être administré aux animaux par injection intramusculaire, dans la panse ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu de l'espèce d'animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helminthique. On obtient en général de bons résultats avec le composé produit par le procédé de l'invention en l'administrant par voie orale à raison de 5 à 125 mg par kg en poids du corps de 11 animal, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. Avec le composé de l'invention on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les techniques utilisées pour administrer ce composé aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que l'agent anthelmintique produit par le procédé de l'invention soit essentiellement utilisé dans le traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, il est également efficace pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un nouveau procédé de préparation du composé 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole de formule I. A cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation du 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole de formule I, on fait réagir un composé de formule dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre, R est un radical alcoyle inférieur, et le groupe est en position 5(6) de la molécule, avec de l'alcool isopropylique et/ou un de ses dérivés métalliques à une température comprise entre environ 65 à 100OC, puis on récupère les produits formés. Dans ce procédé, R est de préférence le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, car on obtient alors les meilleurs résultats0 Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que le benzimidazole répondant à la formule I cidessus peut être préparé directement en traitant les composés de formule II avec les réactifs indiqués dans les conditions mentionnées icio Dans le procédé de l'invention, on fait réagir le 5(6)alcoxy-inférieur carbonylamino-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole de formule II avec de l'alcool isopropylique et/ou un sel de métal de l'alcool isopropylique à une température comprise entre environ 65 à 100 C pour former le produit 5(6)-isopropylcarbonylamino substitué de formule I.Dans cette réaction, on utilise l'al- cool isopropylique pour réaliser un éehange avec le groupe alcoxy. infO carbonylamino ou alcoyl-inf.thio-uréthane en position 5(6) du composé de départ de formule II. La réaction peut être effectuée en utilisant l'alcool isopropylique seul ou avec un de ses dérivés métalliques tels que l'isopropylate d'aluminium, l'isopropylate de sodium, l'isopropylate de potassium, l'isopropylate de magnésium, et autres composés analogues, ainsi que leurs mélanges. Dans cette réaction, le réactif alcoolique préféré est un mélange d'alcool isopropylique et d'isopropylate d'aluminium0 Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on utilise dans la réaction un excès d'alcool isopropylique afin que celui-ci serve à la fois de réactif et de solvant. L'alcool doit donc entre utilisé en un excès suffisant pour fournir une quantité équimolaire de réactif, ainsi qu'une quantité suffisante comme milieu de réaction0 La quantité d'alcool utilisée varie donc entre de larges limites. il est bien entendu qu'on peut utiliser d'autres solvants dans le procédé de l'invention aussi longtemps qu'ils ne gênent pas le cours de la réaction et fournissent un milieu approprié. Ainsi, si on le désire, on peut utiliser des solvants tels que les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aromatiques,les les hydrocarbures aromatiques et aliphatiques halogénés, les éthers, les cétones, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et autres solvants analogues, ainsi que leurs mélanges. Si on utilise un alcoolate de métal comme mentionné ci dessus, il peut être employé en toute quantité désirée. Toute- fois, on doit utiliser suffisamment d'alcool isopropylique, d'isopropylate métallique ou leurs mélanges pour avoir un rapport équimolaire avec la quantité de benzimidazole de départ utilisée dans la réaction. On peut également utiliser, si on le désire, des catalyseurs supplémentaires pour accélérer la réaction, bien quton puisse également opérer en l'absence de ces catalyseurs. Si, toutefois on désire utiliser des catalyseurs dans la réaction, on peut employer en quantités catalytiques des bases en hydrures de métal, telles que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium, ou même des hydro zydes métalliques tels que les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux et autres composés analogues, car on obtient des résultats satisfaisants. On met en oeuvre la réaction en introduisant le benzimidazole de départ de formule II dans le solvant désiré contenant l'isopropanol, en chauffant le tout à la température désirée, et en ajoutant l'isopropylate métallique ou autre catalyseur si on opère de cette façon. On chauffe ensuite le mélange à la température désirée pendant une période suffisante pour éliminer l'alcool ou le thiol qui se dégage pendant la réaction, l'alcool ou le thiol étant éliminé de préférence au moyen dtune colonne de distillation. L'al- cool ou le thiol éliminé a la formule générale R-IH dans laquelle R et x sont tels que définis ci-dessus, étant donné que ce composé se produit pendant l'échange sur la molécule du groupe isopropoxy par le radical R-X-. Quand tout l'alcool formé est éliminé, on refroidit le mélange et on le concentre jusqu'8 un faible volume afin de permettre la précipitation du produit brut. Si on le désire, on peut purifier le produit par recristallisation dans l'alcool isopropylique ou autre solvant équivalent. La température utilisée peut varier entre de larges limites. Toutefois, une température comprise entre environ 65 et 100.C s'est montrée avantageuse pour conduire la réaction, car la plupart des alcools à bas point d'ébullition qui se dégagent, bouent entre de larges limites. Toutefois, quand on doit éliminer des alcools à point d'ébullition supérieur, la réaction peut tre effectuée sous vide afin d'éliminer avec efficacité l'alcool qui se dégage. Dans les procédés mis en oeuvre en discontinu, la réaction est en général complète au bout de 1 à 24 heures. Toutefois, cet intervalle peut varier à volonté suivant la quantité des réactifs, la température etc. Bien que les procédés de l'invention ci-dessus aient été décrits comme étant réalisés en discontinu et à la pression atmosphérique, il doit être entendu que les réactions peuvent également être effectuées en continu et à des pressions inférieures ou supérieures à la pression atmosphérique avec des méthodes équivalentes connues des spécialistes. On peut préparer les sels d'addition avec des acides du composé de formule I en faisant réagir le composé avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, lthypophosphate, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. Les sels d'amines peuvent également btre préparés par réaction avec l'amine désirée. Les sels non toxiques peuvent être utilisés si on le désire comme agents anthelmintiques. Les composés de formule II utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés par n'importe quelle méthode désirée. Toutefois, un procédé qui s1 est révélé particulièrement intéressant consiste à utiliser comme con- posé de départ, une phénylène-diamine.nitro-substituée de formule dans laquelle le groupe nitro se trouve en position 5(6) du noyau. On fait réagir ce composé avec un dérivé de thiazole de formule: afin de cycliser le noyau et produire l'intermédiaire benzimidazole 5(6)-nitro-substitué. En général, on effectue cette réaction en faisant réagir la phénylène-diamine avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une solution aqueuse en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate cuivrique. On conduit la réaction à une température voisine de la température de reflux du système jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparaisse. On neutralise ensuite ltexcès de sel cuivreux avec de l'hydrogène sulfuré et on récupère le produit solide du mélange. On peut ensuite soumettre l'intermédiaire nitro-substitué à une hydrogénation peu sévère en présence d'un catalyseur de palladium ou de platine à une température comprise entre environ 20 et 1000C afin de réduire le groupe nitro en amine. On acyle ensuite le 2(4 )-thiazolyl-5 (6)-amino-benzimidazole avec un chloroformiate d'alcoxy inférieur, tel que le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de propyle dans un milieu aqueux à une température comprise entre environ O et 50C afin de produire le composé carbamate substitué de formule Il. Les thio-uréthanes de formule II peuvent etre préparés de la meme manière en utilisant les thio chloroformiates d'alcoyle inférieur pour effecter ltacylationO il est bien entendu que autres methodes pour produire ces composés de départ peuvent être utilisées si on le désire. Toutefois, on utilise de préférence le procédé décrit ci-dessus. En outre, il n' est pas nécessaire d'isoler ni de purifier les composés de départ pour les utiliser par la suite. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 Préparation de l'intermédiaire nitro-substituéO On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de 4(5) nitro-ortho-phénylène-diamine et 0,1 mole de thiazolyl-4-carboxyaldéhyde dans 250 ml d'eau contenant un équivalent d'acétate cuivrique Jusqu'à ce que la couleur bleue du sel de cuivre disparaisse complètement.On élimine ensuite par filtration le sel cuivreux qui s'est séparé et on le remet en suspension dans 100ml d'eau chaude (75eC)e On introduit ensuite sous la surface du mélange réactionnel un excès d'hydrogène sulfuré et on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau puis on le sèche0 Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-nitro-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. ExemPle 2 Réduction à l'état d'amines On réduit une solution de 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-nitro-benzimidazole obtenu dans l'exemple 1 dans 750 ml d'éthanol sous une pression de 3 atmosphères et à 250C en présenne de 4,5 g de catalyseur, à savoir 5 % de palladium sur du charbon Jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (0,3 mole).On chauffe ensuite au reflux le mélange de réduction pendant 1/4 d'heure et on élimine par filtration le ca catalyseur, On concentre sous vide le filtrat jusqu'à ce quton obtienne une bouillie aussi épaisse que possible, puis on laisse vieillir à 0-5 C pendant une heure, on filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol froid, et on le sèche ; on obtient le 5 (6)-amino-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole pur qui fondà 232-2340ae Exemple 3 Préparation du carbamate par l'haloformiate0 A - On ajoute à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-amino benzimidazole obtenu dans l'exemple 2 en suspension dans 250 ml d'eau, à 50C et sous azote, 0,11 mole de chloroformiate de méthyle pendant 30 minutes tout en agitant convenablement.La bouillie se transforme lentement en solution et au bout de deux heures, on obtient un précipité d'uréthane dense On ajoute en suite une solution saturée de bicarbonate de sodium pour neutraliser l'acide chlorhydrique qui se dégage et on laisse vieillir la bouillie pendant une heure à 5 C. On filtre les solides, on les lave à l'eau et on les recristallise dans du méthanol chaud et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-méthoxyearbonylamino-benzi- midazole qui fond à 232-234C. B - On opère comme décrit dans l'exemple 3-A, excepté qu'on utilise comme composé d'acylation le chloroformiate d'éthyle. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-éthoxycar- bonylamino-benzimidazole pur qui fond à 216-2180C. C - On procède comme décrit dans ltexemple 3-A, excepté qu'on utilise comme agent d'acylation le thiochloroformiate d'éthyle. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-éthylthiocarbonylamino-benzimidazole pur. Exemple 4 On ajoute à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-méthoxy carbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-A, dans îOOml d'isopropanol au reflux, 0,025 mole d'isopropylate d'aluminium. On chauffe au reflux le mélange pendant trois heures sous une petite colonne à fractionner afin d'éliminer par distillation le méthanol qui se dégage. Quand l'élimination du méthanol est terminée, on concentre le mélange jusqutà un faible volume afin de précipiter l'isopropyl-uréthane brut. Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-iso propoxy-carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242-C. Exemple 5 On ajoute 0J05 mole d'hydrure de sodium dans 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-éthoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-3 dans 75 ml d'alcool isopropylique. On chauffe ensuite lentement le mélange au reflux et on élimine l'alcool éthylique qui se dégage par une colonne à fractionner0 Une fois tout l'éthanol éliminé, on refroidit le mélange et on le concentre jusqu'à un faible volume afin de précipiter l'uréthane bn. Par recristallisation du produit brut dans de l'isopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6 )-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C, Exemple 6 On ajoute 0,1 mole d'isopropylate d'aluminium à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-éthylthiocarbonylamino-benzimida- zole obtenu dans l'exemple 3-C dans 150 il d'alcool isopropylique chauffé à 45 C. On chauffe ensuite le mélange à 40 C environ tout en éliminant l'éthanethiol au moyen d'une colonne à fractionner. Après avoir éliminé tout 1'éthanethiol, on chauffe le mélange pendant encore une heure à 50 C puis on le filtre à chaud. On concentre ensuite le mélange résultant afin de précipiter l'uréthane brut.Par recristallisation dans de l'isopro- panol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidasole pur qui fond à 240-242 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels diamines du produit des exemples ci-dessus, en faisant réagir la base libre avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concen- trié. La température s'élève lentement jusqu'à 35 C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 0 C, on la filtre, on lave à l'eau le solide, puis on le sèche. D'autres sels peuvent être préparée de la même façon ou encore être préparés les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. Revendications 1. Procédé de préparation du 2-(4-thiazolyl)benzimidazole de formule dans laquelle le groupe isopropoxycarbonylamino se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où X est de l'oxygène ou du soufre, R est un radical alcoyle inférieur, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, avec un composé choisi parmi 11 alcool isopro pylique, les dérivés métalliques de l'alcool isopropylique et leurs mélanges, à une température comprise entre environ 65 et 100 C, et on récupère les produits formés. 2. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on effectue la réaction en présence dtun solvant. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on élimine par distillation pendant la réaction l'alcool ou le thiol de formule R-XH où R et X sont tels que précisés dans la re vendication 1. 4. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on conduit la réaction en présence d'une quantité catalytique d'une base forte. 5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'alcool iso propylique est le seul réactif alcoolique. 6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le réactif al coolique est un mélange d'alcool isopropylique et d'isopro poxyde d'aluminium. 7. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'isopropoxyde d'aluminium est le seul réactif alcoolique. 8. Procédé selon la revendication 5, dans lequel 11 alcool iso propylique est le solvant et le seul réactif alcoolique. 9. Procédé selon la revendication 3, dans lequel R est le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle.