FR 2007623 A1 19700109 FR 6904779 A 19690225 Dans la demande de Brevet en Allemagne P I4-9) 574.1 cru 31 Mars 196 2 sont décrits des composés ayant une action sur le coeur et sur la circulation du sang, de formule générale : dans laquelle R , R et R9 sont identiques ou différents et représentent isolément un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou un atome de chlore, R4 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R7 et R8 sont identiques ou différents et représentent isolément un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un atome de chlore, ainsi que le procédé de préparation de ces composés. Dans la demande de Brevet en Allemagne P I4 93 579.6 du l 7 Janvier l 9 6 3 , sont décrits des composés de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe nitro, R2 et R3 sont identiques ou différents et désignent isolément un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R7 et R8 sont identiques ou différents et représentent isolément un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxy, ainsi que les sels et les dérivés d'ammonium quaternaires de ces composés, toutes ces substances ayant également une action sur le coeur et la circulation du sang. L'invention concerne de nouveaux composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents, et représentent isolément un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe nitro, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy > R8 est un atome dthydrogène, un groupe allyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et Rg est un groupe hydroxy, un groupe alkyle contenant au moins deux atomes de earbone, ou un atome de fluor, ainsi que les isomères optiquement actifs et les diastérécisomères de ces composés, leurs sels et leurs dérivés d'ammonium quaternaires. Les groupes alkyle ou alcoxy peuvent être à chaste droite ou ratifiée. Par groupes allyle ou alcoxy, sans autre,précisiom, on entend en général des radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone. Les groupes alkye contenant au moins 2 atomes de carbone, qui sont mentionnés comme signification du symbole R Rg, contiennent de préférence 2 à 5 atomes de carbone.- 9 Les nouveaux composés considérés sont pharmaceutiquement actifs, en particulier dans les maladies du coeur et de la circulation du sang. Notamment, ils améliorent la fonction cardiaque. En outre, une partie de ces composés, en particulier ceux dans lesquels R8 et R9 sont des groupes hydroxy, possèdent, en plus d'une action sur le coeur et sur la circulation du sang, un effet broncholytique. Le procédé de préparation des composés suivant l'invention de la formule générale I est caractérisé en ce que, de façon connue en soi, a) on fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale et simultanément avec du formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde, ou bien b) On fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale Z et W dans ces deux formules étant toujours différentsl'un del'autre et représentant soit un atome d'halogène, soit le groupe -NHR5, en présence d'une substance basique, ou bien c) On fait réagir un composé de formule générale ou encore la base de Mannich correspondante de formule générale les radicaux R1 à R4 ayant les significations susindiquées et les radicaux- Rîo et R11 représentant des groupes alkyle inférieurs, avec'un composé de la formule générale III, ou bien d) On fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Me représente un métal alcalin ou le reste -MgC1, -MgBr ou -MgI, avec un composé de formule générale dans laquelle V désigne un groupe cyano ou le groupe -COHal dans lequel Hal représente du chlore ou du brome, et en ce qu'éventuellement on transforme les bases obtenues suivant les modes opératoires a) à d), de façon connue en soi, en leurs sels formés par addition d'un acide ou en dérivés d'ammonium quaternaires correspondants. On met en oeuvre le-mode opératoire a) le plus souvent dans un domaine de températures compris entre 20"C et 150 C. Comme solvants, on emploie par exemple les alcools, le dioxanne, l'acide acétique glacial etc... On met en oeuvre le mode opératoire b) le plus souvent à température élevée, comprise de préférence entre 800C et 1400C, dans un solvant, comme par exemple les alcools, l'éther, le-diméthylformamide etc. Comme substances basiques, on peut citer par exemple: les alcoolates alcalins, les amidures alcalins, les carbonates alcalins, les amines tertSaires, etc... Le mode opératoire c) est mis en oeuvre en général avec emploi d'une cétone non saturée, à des températures comprisses entre 200C et 800C, dans un solvant inerte, par exemple 1 t éther, l'acétone, le dioxanne ou le chloroforme, alors que, lorsqu'on emploie la base de Mannich correspondante VII, qui, au cours de la réaction, se transforme intermédiairement en le composé de formule générale VI, la température de réaction est comprise entre 300C et 1200met le solvant employé est par exemple l'eau, le mélange alcool/eau ou un système à deux phases comme le système eau/benzène ou eau/toluène. Le mode opératoire d) est mis en oeuvre de préférence dans un domaine de températures compris entre -;)OOC et + 800C. Comme solvants, on peut employer par exemple l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le benzène. Les composés obtenus, qui renferment des atomes de carbone optiquement actifs et qui sont recueilli en général à l'état de racémates, peuvent être .scindés de façon connue en -soi,- par exemple au moyen d'un acideoptiquement actif, en les-isomères optiquement actifs. I1 est toutefois également possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou diasté réoisomères, ce qui permet d'obtenir comme produit final une forme optiquement active pure correspondante ou une configuration diasté- ritsomère correspondante. Exemple 1 ss-[2-(4-tert.-butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamino]]-3-méthoxy-pro- piophénone : - - - On fait bouillir à reflux pendant 2 heures dans 30 ml -d'-isopropanol 17 g (0,113 mole) de )-méthoxyacétophénone, 3,4-g (0,113 mole) de paraformaldéhyde et 26 g (0,113 mole) de chlorhydrate de 2-(4tert.-butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamine, en ajoutant complémentairement au bout d'une heure 3,4 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation, on fait cristalliser le chlorhydrate avec de l'acétone et on fait recristalliser dans l'isopropanol. Rendement : 14,5 g; F. 160OC. Exemple 2 ss-[2-(tert.-butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamino]-4-hydroxy-pro- piophénone : On fait réagir, comme dans ltexemple 1, dans 100 ml dtisopropanol, 20,4 g (0,15 mole3 de 4-hydroxyacétophénone, 4,5 g + 4,5 g (chaque fois 0,-15 mole) de paraformaîdéhyde et 34,4 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 2-(4-tert. butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamine, et on soumet ensuite au mbeme traitement que dans 1'exemple 1. Rendement : 9 g de chlorhydrate; F. 194 C. Exemple 3 ss-[2-(4-fluoro-phényl)-2-hydroxy-éthylamino]-4-hydroxy-propiophé- none On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, dans 100 ml dtisopro panol, 20,4 g (0,15 mole) de 4-hydroxyacétophénone, 4,5 g (0,15 mole) de paraformaldéhyde et 29 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 2-(4-fluoro-phényl)-2-hydroxy-éthylamine, en ajoutant encore 3 g de paraformaldéhyde au bout d'une heure. On chasse le solvant par distillation, on fait cristalliser le chlorhydrate avec de la méthyléthylcétone et on fait recristalliser dans léthanol. Rendement : 8 g; F. 165-166 C. Exemple 4 (4-isopropyl-phényl) -2-hydroxy-éthylamin-3-méthoxy-propio- phénone On fait bouillir à reflux pendant 2 heures, dans 25 ml d'isopropanol, 7,5 g (0,05 mole) de 3-méthoxyacétophénone, 3 g (0,1 mole) de paraformaldéhyde et 10,1 g (0,05 mole) de chlorhydrate de 2-(4-isopropyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamine. On chasse le solvant par distillation et on fait cristalliser le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On fait recristalliser dans l'isopropanol le chlorhydrate ainsi recueilli. Rendement : 5 g; F. 154-1550C. Exemple 5 ss-[méthyl-2-(4-hydroxy-phényl)-2-hydroxy-éthyl-amino]-propiophéno- ne On dissout 25 g (0,15 mole) de méthylI-[2-(4-hydroxy-phényl)-2-hydro- xyéthyl]-amine dans 60 ml d'isopropanol et, après addition de 25,2 g (0,15 mole) de ss-chloropropiophénone on chauffe pendant 1 heure au bain-marie. On agite le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétone et on fait recristalliser dans méthanol le chlorhydrate qui a précipité. Rendement : 36 g; F. 157-1580C. Exemple 6 -(3 > 4-dihydroxy-phényl) -2-hydroxy-é thyl-amino I-propiophénone On dissout 16,9 g (0,1 mole) de noradrénaline dans 80 ml de diméthylformamide, et, après addition de 16,9 g (0,1 mole) de ss-chloropropiophénone, on chauffe le mélange pendant 2 heures au bain-marie. Après rerroidissement, on ajoute 200 ml d'éther, on lave deux fois avec chaque fois 100 ml d'éther le chlorhydrate sirupeux qui se sépare et on le dissout dans 200 ml d'isopropanol. Au bout de 24 heures, 18 g de sel précipitent, que I'on fait recristalliser dans de méthanol à 96 %. F. 165 - 166 C. Exemple 7 ss-[2-(3,4-dihydroxy-phényl)-2-hydroxy-éthyl-amino]-4-méthoxy-pro- piophénone On fait réagir comme dans l'exemple 6, dans 160 ml de diméthylformamide, 33,8 g (0,2 mole) de noradrénaline et 39,6 g (0,2 mole) de ss-chloro-4-méthoxy-propiophénone, et on poursuit le traitement comme dans l'exemple 6. On fait recristalliser le chlorhydrate dans de méthanol à 80 %. Rendement : 17 g; F. 195-196 C. Exemple 8 ss-[2-(3,4-dihydroxy-phényl)-2-hydroxy-éthyl-amino]-2-hydroxy-propiophénone : On fait réagir, comme dans l'exemple 6 dans 80 ml dediméthylfor- mamide, 16,9 g (O,lmole) de noradrénaline et 18,5 g (0,1 mole) de ss-chloro-2-hydroxy-propiophénone et on poursuit le traitement comme dans l'exemple 6. On fait recristalliser le chlorhydrate obtenu dans l'éthanol. Rendement : 4,5 g; F. 158 - 16000. Exemple 9 ss-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3-méthoxypropiophénone On chauffe à reflux pendant 4 heures 29,3 g (0,195 mole) de 3-méthoxyacétophénone, 7,2 g (0,24 mole) de paraformaldéhyde et 30,6 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxynoréphédrine dans 150 ml d'isopropanol. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu avec 150 ml de méthyléthylcétone. Rendement 12,5 g de chlorhydrate; F. 172-174 C après recristallisation dans méthanol. Exemple 10 ss-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3-hydroxy-5- méthoxy-propiophénone : O CH (OH - i -00 CH v -CO - CH2 - CH2- NH OCH3 CH3 On fait bouillir à reflux pendant 3 heures 16,6 g (0,1 mole) de 3-hydroxy-5-méthoxy-acétophénone, 3,6 g (0,12 mole) de paraformaldéhyde et 20,4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxynoréphé- drine dans 8 ml d'isopropanol. -Au refroidissement, le chlorhydrate précipite et il est extrait à chaud par 150 ml de méthanol. Rendement 18 g: F. 206-208"C. Exemple 11 '3-mÇl-4-hydroxy--phényl) -nitro-propiophénone: On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 16,5 g (0,1 mole) de 3enitroacétophénone, 20,3 g (0,1 mole) due chlorhydrate de 4-hydroxynoréphédrine et 6 g. (0,2 mqle) de paraformaldéhyde dans 200 ml d'isopropanol, ce qui entraîne la précipitation du chlorhydrate. Qn lave le produit successivement à l'eau et à l'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement : 3 g de chlorhydrate; F. 1950C. Données pharmacologiques L'action sur le coeur des composés suivant l'invention consiste essentiellement en une augmentation de la force de contraction du coeur entraînant une mobilisation accrue des substrats fournisseurs d'énergie e t des utilisation meilleure de ces substrats. La toxicité aiguë des composés suivant l'invention pour la souris (exprimée par la DL-50) est supérieure à 100 mg/kg, dans le cas de l'administration par voie orale. Indications théraneutiques insuffisance coronarienne angine de poitrine infarctus du myocarde insuffisance du myocarde troubles de la circulation du sang de toute origine troubles de l'irrigation sanguine périphérique et centrale migraine artério-sclérose Compositions charmaceutiques, modes d'administration et posologie Les composés suivant l'invention conviennent pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments,qui qui renferment un ou plusieurs des composés suivant l'invention ou encore des mélanges de ceux-ci avec d'autres substances pharmaceutiquement actives, ainsi qu 'éven- tuellement des excipients pharmaceutiques, peuvent être administrés par la voie digestive, parentérale, orale ou perlinguale. Les formes pharmaceutiques d'administration peuvent être les comprimés, capsules, cachets, gélules, pilules, dragées, suppo sitoires, liquides ou aérosols. Comme liquides, on peut mentionner les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. Les formes d'administration préférées sont les comprimés renfermant 1 à 100 mg de substance active ou les solutions renfermant de 0,1 à 1 $ de substance active. La dose unitaire de substance active peut être comprise entre 0,5 et 100 mg suivant le mode d'administration, et cette dose peut être administrée une à plusieurs fois par jour. Par exemple, on peut prescrire trois fois par jour un à deux comprimés renfermant chacun 8 mg de substance active, ou une à trois fois par jour une ampoule de 2 ml pour injection intraveineuse contenant 4 mg de substance active. RRVF.NDIC^TIONS 10 Composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents, et représentent isolément un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe nitro, R4 est un atome d'hy- drogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydro xy, R8 est un atome 3'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et R est un groupe hydroxy, un groupe alkyle contenant au moins 2 atomes de carbone ou un atome de fluor, ainsi que leurs isomères optiquement actifs ou leurs diastéréo-isomères, leurs sels et leurs dérivés d'ammonium quaternaires. 20 Médicaments contentant, comme constituants actifs, des composés tels que revendiqués dans la revendication 1. 30 Utilisation des composés revendiqués dans la revendication 1 comme médicaments ayant en particulier une'action sur le coeur et la circulation du sang, certains composés ayant additionnellement un effet broncholytique, en particulier ceux dans lesquels R8 et R9 sont des groupes hydroxy, la dose unitaire de substance active étant de 0,5 à 100 mg suivant le mode d'administration et pouvant être administrée une à plusieurs fois par jour par les voies digestive, parentérale, orale ou perlinguale. 40 Procédé de préparation des composés de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, a) on fait réagir un composé de formule générale : avec un composé de formule générale et simultanément avec du formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde, ou bien b) On fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale Z et W dans ces deux formules étant toujours différents1?un de l'autre et représentant soit un atome d'halogène, soit le; g roupe -NHR5, en présence d'une substance basique, ou bien c) On fait réagir un composé de formule générale ou encore la base de.Mannich correspondante de formule générale les radicaux R1 à R4 ayant les significations susindiquées et les radicaux R10 et R11 représentant des groupes alkyle inférieurs, avec un composé de la formule générale III, ou bien d) On fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Me représente un métal alcalin ou le reste -MgCl, -MgBr ou -MgI, avec un composé de formule générale dans laquelle V désigne un groupe cyano ou le groupe -COHal dans lequel Hal représente du chlore ou du brome, et en ce qu'éventuellement on transforme les bases obtenues suivant les modes opératoires a) à d), de raçon connue en soi, en leurs sels formés par addition d'un acide ou en dérivés d'ammonium quaternaires correspondants. 50 Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on scinde les composés de la formule générale I en leurs isomères optiquement actifs, suivant les méthodes connues à cet effet. 60 Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre, comme matières premières, des isomères optiquement actifs ou des diastéréoisomères.