FR 2018474 A1 19700529 FR 6926341 A 19690731 Cette invention concerne un procédé nouveau et amélioré pour préparer les monosters des acides dicarboxyliques Plus particu- lièrement, elle concerne un procédé à un stade pour la moncestéri- fication des acides arylmaloniques en effectuant l'estérification en présence d'oxychlorure de phosphore ou d'oxybromure de phosphore (désignés ci-après sous le nom d'oxyhalogénures de phosphore). La formation des monoesters des acides arylmaloniques, et des acides dicarboxyliques en général, nécessite au mieux un procédé en deux stades. Dans le cas des diacides qui forment faui lement des anhydrides cycliques, la monoestérification est effectuée par réaction de l'anhydride avec l'alcool approprié. Dans le cas des diacides qui ne sont pas capables de former des anhydrides cycliques, la monoestérification est généralement effectuée par hydrolyse ménagée, par exemple, par saponification, du diester approprié. Pour ces acides, un procédé à trois stades est nécessaire. Ces procédés à stades multiples, en plus de prendre beaucoup de temps, sont souvent économiquement peu intéressants dans les cas où le diacide sert de base aux calculs. L'emploi de l'oxychlorure de phosphore comme catalyseur pour l'estérification d'une variété d'acides monocarboxyliques est décrit par Klosa, Arch. Pharm. 289, 1925-7 (1956). Escery et al., Magyar Kem. Falyoirat 66, 447-50 (1960) /C.A. 55, 1934C], décrivent l'estérification de l'acide benzoSque et de l'acide 3,5-dinitrobenzoique avec la vitamine D2 et les alcools apparentés par réaction d'un mélange de l'acide dans la pyridine sèche avec ltoxychlorure de phosphore et l'alcool convenable. Notamment, le même procédé est décrit par Bieraat et al., Arien. 646, 123-4 (1961) pour l'estérification de plusieurs aminoacides. On a maintenant trouvé que les acides arylmaloniques peuvent être directement monoestérifiés dans un procédé à un stade en effectuant l'estérification en présence d'un oxyhalogénure de phosphore. I1 est en effet surprenant et inattendu que la monoestérification de ces acides puisse être faite pour se poursuivre comme la réaction prédominante en donnant des rendements satisfaisants des monoesters désirés. I1 est particulièrement surprenant que le phénomène se poursuive si bien dans le cas des acides ary:Lnaloniques, comme l'acide phénylmalonique et les acides phénylmaloniques substitués, eu égard à l'acidité de ces acides. Le procédé, en général, comprend la réaction de l'acide arylmalonique, de l'alcool approprié, et de l'oxyhalogénure de phosphore dans un rappoStgmolaire dgenviron 1:0,9:0,3 à environ 1:1,2:0,7 et à une température d'environ 600 C à environ 1100 C. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire, qui ne réagit pas avec les réactifs ou les produits, est utilisé avantageusement puisqu'il permet un meilleur contrôle de la réaction. La durée de la réaction, naturellement, dépend de la nature des réactifs et de la température. Les températures plus élevées, comme prévu, nécessitent des durées de réaction plus courtes que les températures plus basses pour un ensemble de réactifs donné.En général, des durées de réaction d'environ une heure a' environ huit heures conviennent. Le terme "alcool", tel qu'il est utilisé ici, est entendu ccmprendre les alcools alihatiques, les alcools aliphatiques substitués, le phénol et les phénols substitués, les naphtols et les naphtols substitués dans lesquels le substituant est un radical alcoyle, un halogène, un radical dialcoylamino, nitro, alcoxy, alcanoyle, ou un autre substituant qui ne réagit pas avec les oxyhalogénures de phosphore; les alcools alicycliques, les dérivés hydrogénés des phénols et des naphtols, comme les indanols, et les tétrahydronaphtols. Le procédé est applicable à tous les alcools des hydrocarbures saturés et aromatiques; c'est-à-dire, à tous les hydrocarbures portant un substituant hydroxyle. Comme représentants de ces alcools on trouve les méthyl, éthyl, butyl, hexyl, octyl, dodécyl, cyclohexyl, cyclopropyl, benzohydryl, 2-chloroéthyl, 3-nitropropyl, 2-diméthylaminoéthyl alcools, le phénol, le p-nitrophénol, le pdiméthylaminophénol, l'o-chlorophénol, l'o-isopropylphénol, le 4-méthoxyphénol, le 2,4-diméthylphénol, le 3,4-diméthylphénol, le 2-chloro-4-mEthylphénol, le 4-indanol, le 5-indanol, le 2-naphtol, le 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtol), le cho lestérol,- et d'autres produits donnés comme exemples ici. Le procédé est économiquement valable pour la monoestérification des acides arylmaloniques; par exemple, les acides phénylmaloniques et thényl-substitué)maloniques où le substituant est choisi dans le groupe composé d'un radical alcoyle(inférieur), du chlore, du brome, d'un radical alcoxy(inférieur), dialcoyl(inférieur) -amino et trifluorométhyle, les acides thiényl-, pyridyl- et furylmaloniques. Les monoesters ainsi produits sont intéressants comme intermédiaires pour la production des chlorures d'acide monoester correspondants qui servent comme agents de production des pénicillines antibactériennes par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique décrite dans le Brevet britannique N 1 004.67Q. Le nouveBulprocédé de monoestérification de la présente invention est alisé avantageusement de la manière-convenable pour éviter la présence d'un grand excès d'acide arylmalonique ou d'alcool en présence de l'oxyhalogénure de phosphore. Ceci est réalise commodément enmélangeant l4acide arylmalonique et l'alcool ensemble au début de la réaction avant de les mettre au contact de l'oxyhalogénure de phosphore. D'autres méthodes pour réaliser ceci seront évidentes à l'homme de l'art. L'une de ces methodes comprend l'addition simultanée de l'acide arylmalonique et de l'alcool en proportions sensiblement équimolaires,à l'oxyhalogénure de phosphore. L'emploi d'un grand excès d'acide, par exemple, un excès de 10 % ou plus, semble n'offrir aucun avantage dans la plupart des cas. En fait, il résulte généralement en rendements réduits par rapport à ceux obtenus avec des rapports à peu près équimolaires de diacide et d'alcool puisqu'il a tendance à favoriser la diestérification. Pour obtenir des rendements satisfaisants en monoesters, il est avantageux d'avoir un rapport molaire de diacide à l'alcool d'environ 1,0:0,9 à environ 1,0:1,2. La proportion molaire-d'oxyhalogénure de phosphore peut varier dans des limites relativement larges. Par raison de commodité, la proportion molaire d'oxyhalogénure de phosphore est basée sur la quantité de diacide utilisée. On obtient des rendements satisfaisants en utilisant des rapports molaires diacide : oxyhalogénure de phosphore d'environ 1:0,3 à environ 1:0,7. On peut utiliser, naturellement, des proportions plus élevées ou plus faibles. Toutefois, on diminue les rendements en monoesters en opérant en dehors de ces proportions. Les rapports molaires préférés diacide :alcool: oxyhalogénure de phosphore sont d'environ 1:1:0,50 à environ 1-:1:0,7. Toutefois, on obtient des rendements satisfaisants en opérant avec des rapports molaires d'environ 1:Q,9:0,3 à environ 1:1,2:0,7. Des proportions molaires de réactifs, particulièrement d'alcool et d'oxyhalogénure de phosphore plus grandes que la limite supérieure donnée ci-dessus, favorise la diestérification. La réaction est effectuée avantageusement tillais non nécessairement dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Les solvants appropriés sont des solvants non hydroxylés comn le benzène, le toluène et le xylène. On peut aussi effectuer la réaction en l'absence de solvant. Cette méthode est intéressante lorsqu'on fait réagir un mélange d'alcool, de diacide d'oxyhalogénure de phosphore qui forme un mélange homogéne à la a température choisie pour la réaction. Un tel systéme est représente par le systéme formé de l'acide phényl malonique, d 2-isopropylphénol ou du 5--indanol et de l'oxychlorure de phosphore à 95 -100 C. La réaction est effectué à une température d'environ 60 C à environ 110 C. L'intervalle préféré est celui allant d'environ @0 C à 100 C. La durée de réaction dépend naturellement des réac @ifs et de la température, comme on l'a noté ci-deassus. n fai généralement passer de l'azote, ou un autre gaz inerte vis-à-vis de la réaction,au-dessus ou à travers le mélange réactif pour faciliter l'élimination de l'aride chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique sous-produit. Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer le procédé de la présente invention. Cependant, ils ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention en aucune manière. EXEMPLE I Acide 2-phényl-2-(5-indanyloxycarbonyl) acétique Un mélange d'acide phénylmalonique (18 g, 0,1 mole), de 5indanol (14,7 g, 0,11 mole), et d'oxychlorure de phosphore (7,6 g, 0,05 mole) est mis au reflux à 95 -100 C pendant 1,5 heure sous un lent courant d'azote. On ajoute ensuite du benzène (50 ml) et on met le mélange au reflux à 80 C pendant 15 minutes. On sépare l'acide métaphosphorique formé par décantation et on le lave avec du benzène (2 x 25 ml). On réunit les solutions benzéniques et on les évapore à sec pour obtenir 29,1 g d'une huile (29,1 g) que l'on redissout dans le benzène (300 ml). On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium (12,6 g, 0,15 mole) dans l'eau (250 ml) et on secoue le mélange dans un entonnoir à décantation. On sépare la couche aqueuse basique et on l'acidifie jusqu'à pH 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré.On extrait le solide gommeux qui se sépare par du dichlorométhane, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre, et on l'évapore pour obtenir un produit cristallisé brut, 13,9 g (47 %); p.f. 92 -98 C. Par recristallisation dans un mélange acétone-n-hexane on obtient l'acide 2-phényl-2-(5-indanyloxycarbonyl) acétique, 12,8 g (43,2 %); p.f. 111 -112 C. La rmn (H-1065, H-1006) a conflr.,.é la structure attribuée. La chromatographie en couche mince a présenté une tache Hexane 95:Acide acétique). EXEMPLE II On répète le mode opératoire de l'Exemple I mais en utilisant les quantités suivantes de réactifs pour obtenir, dans chaque cas l'acide monoester, 2-phényl-2-(5-indanyloxycarbonyl) acétique. Acide phénylmalonique 5-Indanol POCl3 Rapport des réactifs Rendement g mole g mole g mole acide phénol POCl3 g % 18 0,1 16 0,12 13,8 09 1 1,2 0,9 5,5 18,7 18 0,1 14,7 0,11 10,7 0,07 1 1,1 0,7 4,6 15,5 18 0,1 14,7 0,11 10,7 1 1,1 0,7 11,8 40,0 # 18 0,1 14,7 0,11 7,6 0,05 1 1,1 0,5 12,8 # 43,2 # 18 0,1 14,7 0,11 7,6 0,05 1 1,1 0,5 13,8 46,6 # 180 1 147,4 1,1 77 0,5 1 1,1 0,5 140,8 47,5 # 18 0,1 14,7 0,11 7,7 0,05 1 1,1 0,5 14,5 49 # # Rendement aprés recristallisation EXEMPLE III Acide 2-phényl-2-(2-isopropylophénoxycarbonyl)acétique On met de l acide phénylmalonique 5520 g, 3 moles), du 2isopropylphénol (448 g, 3 moles): et de l'oxychlorure de phosphore (230 g, 1,5 mole) dans un ballon de 5 iites a crois tubulures, muni d'un condenseur, d'un agitateur, d'un thermomètre, et d une antrée pour l'azots gazeux. On chauffe le mélange à 95 -100 C @eus un lent courant d'azots pendant 2,5 heures. Le mélange hétérogéne fond à environ 80 C et prend peu à peu une couleur rougerose et, finalement, orange avant de revenir une solution homogène à 95 -100 C. I1 y a un dégagement de gaz chlorhydrique. Après 2,5 heures à 95 -100 C, on ajoute un litre de benzène et on met le mélange au reflux à 800 C pendant encore 45 minutes.On décante la solution benzénique chaude de l'acide métaphosphorique dans une fiole à filtration, puis on la filtre. On lave l'acide métaphospho- rique dans le ballon de réaction avec du benzène (2 x 100 mi). On met le filtrat benzénique et les solutions de lavage réunis dans un ballon de 5 litres à trois tubulures et on distille le benzène (environ 400 ml) sous pression réduite. On ajoute du xylène (500 ml) au flacon et on distille le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention de 580 ml de distillat. On refroidit la solution de xylène à 150 C et on ajoute du bicarbonate de sodium (286 g, 3,4 moles) dans l'eau (2,5 litres).On secoue bien le mélange basique dans un entonnoir à décantation, on sépare la couche au xylène et on la lave avec de l'eau (2 x 200 ml). On acidifie ensuite la couche aqueuse basique associée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2 et on l'extrait par le dichlorométhane (2 x 1000 ml, 2 x 500 ml). On réunit les extraits, on les sèche sur du sulfate de magnésium, ensuite on concentre jusqu'à la moitié du volume sous pression réduite à 350C. On ajoute un volume égal de n-hexane, on agite le mélange, on le refroidit, et on recueille le produit par filtration; p.f. 74 -75 C. EXEMPLE III B. En répétant le mode opératoire précédent mais en utilisant de l'oxybromure de phosphore à la place d'oxychloure de phosphore on obtient sensiblement le même résultat. EXEMPLE IV On répète le mode opératoire de l'Exemple III-A mais avec les variations de réactifs, de durée, et de température indiquées ci-après. Acide phényl- 2-Isopropyl- POCL3 Rapport des Durée Rendement malonique phénol réactifs T C g mole g mole g mole acidé phénol POCL3 Heures g mole 360 2 299,2 2,2 101,1 0,66 1 1,1 0,33 2,5 95-100 312,7 52,4 520 3 448,8 3,3 230 1,5 1 1,1 0,5 2,5 95-100 521 62,7 18 0,1 13,6 0,1 5,06 0,033 1 1 0,33 2 90 18,8 63 18 0,1 13,6 0,1 7,7 0,05 1 1 0,5 1,5 70 3,74 12,6 18 0,1 13,6 0,1 7,7 0,05 1 1 0,5 2 80 10,8 36,6 18 0,1 13,6 0,1 7,7 0,05 1 1 0,5 2 70 10,8 36,6 18 0,1 13,6 0,1 7,7 0,05 1 1 0,5 2 80 11,0 36,9 18 0,1 13,6 0,1 7,7 0,05 1 1 0,5 2 90 18,3 61,4 45 0,25 51 0,375 19,1 0,125 1 1,5 0,5 2 90 36,9 49,5# 90 0,5 68 0,5 38 0,25 1 1 0,5 2 90 71,0 47,5# 90 0,5 68 0,5 53,65 0,35 1 1 0,7 2 90 71,4 48 # 18 0,1 13,6 0,1 10,73 0,07 1 1 0,7 2 80 10,8 36,3 45 0,25 34 0,25 12,62 0,083 1 1 0,33 6 60 3,2 4,3 # Rendement après recristallisation EXEMPLE V Les esters de l'acide phénylmalonique suivants sont préparés par la méthode de l'Exemoke III-A. R2 méthyle éthyle n-butyle t-butyle be:'yle dodécyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle 4-chloro-l-butyle l-éthyl-2-chloroéthyle 2-bromoéthyle 1,3-dichloropropyle 2-bromo-3-chloropropyle 1, 4-dibromo-2-butyle 2,2,3-trichlorobutyle 2,2,3,3-tétrabromopropyle 2,2,2-trichloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 3-nitropropyle 4 -nitrobutyle 1-éthyl-2-nitroéthyle 2,2-dinitroéthyle 2-bromo-2-nitroéthyle 2-chloro-2 -nitropropyle 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle a cétonyle acétonylméthyle 2-oxopentyle 5-oxohexyle l-méthotry-2,2,2-trichloro-éthyle - 1-éthoxy-2,2,2-trichloro-éthyle 1-méthoxy-2,2,2-trifluoro éthyle 1-butoxy-2,2,2-trifluoro éthyle 2-oxo-3-chloropropyle 2-chloro-2-nitro-3 -méthyl- butyle 2-Eluoroéthyle cyclopropyle cyclohexyle cycloheptyle 1-méthyl-1-cyclopentyle 1,3-diméthyl-l-cyclopentyle 3-méthyl-1-cyclohexyle 3-méthyl-1-indanyle 3 -éthyl-l-indanyle 2,2-dunéthyl-l-indanyle 2-chloro-1-indanyle 4- ohloro-l-indanyle 1-chloro-2-indanyle 9fluorényle 2,4-dipropyl-1-cyclopentyle 3-isobutyl-5-méthyl-1-cyclo hexyle 2,2,3,6, 6-pentaméthyl-I.- cyclohexyle 1-trifluoromR2ethylpropyle 2-méthoxyéthyle 2-éthoxyéthyle 3-n-propoxypropyle 4-butoxy-n-butyle 1-cyanoéthyle 2-cyanoéthyle 4-cyanobutyle 1-cyano2 -diobloropropyle 1-cyano-2,2,2-trichloroéthyle 2-formyloxyéthyle 2 -acétoxyéthyle 3-acétoxypropyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro pyrimidino) éthyle 2-aziridinoéthyle pyrrolidinométhyle (2-imidazolino)méthyle pyrrolidinométhyle piperidinométhyle morpholinométhyle thiomorpholinométhyle 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle 2-diéthylamino-1-propyle 3 -pyrrolidino-2 -propyle 3 -pipéridino-2 -propyle 3-morpholino-2-propyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-pyrrolidino-1-propyle 2- (méthyléthylamino) éthyle 2- (méthyléthylamino) -1-propyle 3-imidazolo-2-propyle 2-(N-méthylanilino)éthyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle 2-(N-n-propylanilinol-l-propyle 2-pyrroloéthyle 2-imidazoloéthyle 2-morpholinoéthyle 2-azétidinoéthyle azétidinométhyle R2 1-(2-méthyl-1,2,3,4-tétra hydronaphtyle) 1-(1,3-diméthyl-1,2,3,4 tétrahydronaphtyle 1-(1,2,7-triméthyl-1,2,3,4 tetrahydronaphtyle) 2-(1-méthyl-1,2,3,4-tétra hydronaphtyle) 1-(2-chloro-1,2,3,4-tétra hydronaphtyle) 2-(3-bromo-1,2,3,4-tétra- hydronaphtyle) phényle allyle 3-butène-1-yle l-hexène-3-yie 2-beptène-4-yle 2-octène-1-yle propargyle l-hexyne-3-yle benzyle o-chlorobenzyle p-bromobenzyle m-méthylbenzyle o-nitrobenzyle m-nitrobenzyle o-méthoxybenzyle p-éthoxybenzyle m-acétylbenzyle o-fluorobenzyle o-diméthylaminobenzyle p-diméthylaminobenzyle benzohydryle trityle cholestéryle 2-furylméthyle 2-pyridylméthyle [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon -4-yl]-méthyle (2-pyrrolidono)méthyle R2 2-pyridylméthyle 4-imidazolylméthyle phthalimidométhyle R2 1-indanylméthyle 2-indanylméthyle EXAMPLE VI On pressures les monoesters l'acides arylmaloniques suivants par la méthode de l'Exemple III-A à partir des acides arylmaloniques et des alcools appropriés. Pour chacun des substituants R2 énumérés,R1=10 radical 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 2-furyle et o-tolyle. R méthyle éthyle t-butyle hexyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle 2-bromoéthyle 3-bromopropyle 1-méthyl-2-bromoéthyle 1,3-dichloropropyle 1,l-diclllorométhyléthyle 2,2,3-tribromopropyle 2,2,3,3-tétrabromopropyle 2,2,2-trichloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 3-nitropropyle 4-nitrobutyle 2,2-dinitroéthyle 2-chloro-2-nitrobutyle 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle 1-trifluorométhyléthyle 2-méthoxyéthyle 2-n-butoxyéthyle 2-cyanoéthyle 4-cyanobutyle R2 l-trichloromethyl-3-oxobutyle 2-fluoroéthyle phényle o-tolyle m-tolyle p-tolyle p-n-propylphényle o-isopropylphényle o-méthoxyphényle m-éthoxyphényle p-n-butoxyphényle o-chlorophényle p-chîorophényle m-bromophényle p-fluorophényle o-formylphényle p-acétylphényle p-butyrylphényle o-nitrophényle m-nitrophényle o-diméthylaminophényle m-di-n-propylaminophényle p-méthyléthylaminophényle p-méthylisopropylaminophényle 2, 3-dimétliyîphényle 2,6-diméthylphényle 2,5-diéthylphényle R l-cyano-2-chloropropyle 1-cyano-2,2,2-trichloroéthyle 2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle acétonyle 1-méthyl-3-oxobutyle 4-oxopentyle 2-acéthylpropyle 5-oxohexyle 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle l-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2-oxo-3-chloropropyle 4-chloro-2,3-diméthyIphényle 3 -fîuoro-4 -nitrophe-nyle 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle 5(1, 3-benzodioxolyle) 2-acétyl-4-chlorophényle 2-acétyl-3,5-dichlorophényle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 2,6-diméthoxyphényle 3,4,5-triméthoxyphényle 4-indanyle 5 -indanyle 5-méthyl-4-indanyle 6-méthyl-5-indanyle 6-t-butyl-5-indanyle 5-chloro-4-indanyle 6-chloro-5-indanyle l-naphtyle 2-naphtyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 4-quinolyle 8-quinolyle 5-(1,4-naphtoqùinonyle) 4-(coumarinyle) 3-thianaphtényle R2 2,6-dichlorophényle 2,4-dibromophényle 2,3,4-trichlorophényle pentachlorophényle 3,5-dinitrophényle 2,3,6-trinitrophényle 2-méthoxy-4-méthylphényle 5-bromo-2-méthoxyphényle 2-chloro-6-méthoxyphényle 2-méthoxy-6-propylphényle 5-fluoro-2-méthoxyphényle 2-acétyl-4-fluorophényle 6-chloro-2-méthylphényle 1,2,2-triméthyl-1-cyclopentyle 1-éthyl-1-cyclohexyle 3-isopropyl-1-cyclohexyle 1,2-diméthyl-1-cyclohexyle 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 3-méthyl-1-indanyle 2,2-diméthyl-1-indanyle 2-chloro-1-indanyle 3-bromo-1-indanyle 9-fluorényle 1-(2-méthyl-1,2,3,4-tétra hydronaphthyle) 1-(1,5,8-triméthyl-1,2,3,4 tétrahydronaphtyle) 2-(6-méthyl-1,2,3,4-tétra hydronaphtyle) 2-[1,2,3,4-tétrahydronaphtyle] 1-indanyle 2-indanyle 1-méthyl-1-indanyle 2-méthyl-2-indanyle 1-éthyl-1-indanyle 2-bicyclo-[4.4.0]-décyle thujyle fenchyle 2-pyridylméthyle AR 2 -phénazinyle 2- (antraquinonyle) 4-(6-méthylquinolyle) 2-fluorényle 6-(1,2-naphthoquinonyle) 1-anthraquinonyle 7-isoquinolyle 5-(1,3-benzodioxylyle) 3-(4-pyronyle) 1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétra hydronaphtyle 2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétra hydronaphtyle 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8 tétrahydronaphtyle) 1-(3,4,6-triméthyl-5,6,7,8 tétrahydronaphtyle) 2-acétyl-5-diméthylaminophényle 2 -furyle 3 -furyle 2-(1,4-naphtoquinonyle) cyclopropyle cyclohexyle l-méthyl-l-cyclopentyle 3-pipéridinopropyle 3-(N-méthylanilino)propyle 3-(méthyléthylamino)-2-propyle 3-pyrrolo-2-propyle 3-(2-imidazolino)-2-propyle 3-imidazolo-2-propyle 2-diméthylamino-1-propyle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)-1 propyle aziridinométhyle piperidinométhyle N-éthylpipérazinométhyle 2-(N-méthylanilino)-1-propyle crotyle 3-hexène-2-yle 2-méthyl-3-pentène-2-yle pst 4-pyridylméthyle 4-imidazolylméthyle phtalimidométhyle 2-(N-méthylanilino)éthyle 2-diméthylaminoéthyle 2-dibutylaminoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 2 piperidinoéthyle 3 i 3 -thiomorpholinopropyle 2 -pyrrolidinoethyle 2-pyrroloéthyle 2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro pyrimidino)éthyle 3 -imidazolopropyle 2 -diéthylamino-I-propyîe 3-pyrrolidino-2-propyle 3 -pipéridino-2 -propyle 3 -diéthylamino-2 -propyle 3-morpholino-2-propyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-aziridinoéthyle 3-diisopropylaminopropyle o-chlorobenzyle p-bromobenzyle m-méthylbenzyle p-éthylbenzyle o-nitrobenzyle m-nitrobenzyle o-méthoxybenzyle p-éthoxybenzyle p-butyrylbenzyle olfluorobenzyle o-diméthylaminobenzyle benzohydryle tr ityle cholestéryle 2-fuvylméthyle 3 -pyridylméthyle R2 1-octène-3-yle benzyle 3-di-(n-propylamino)-2-propyle 3-di-(n-butylamino)-2-propyle 2-di-(n-butylamino)-1-propyle R2 [2,2-diéthyl-1,3-dioxolon -4-yl]-méthyle 2-pipéridino-1-propyle 2-imidazolino-1-propyle 3-N-éthylpipérazino-2-propyle EXEMPLE VII D'autres monoesters d'acides arylmaloniques, où R1 est un radical 3-furyle, 3-pyridyle,4-pyridyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle et p-diméthylaminophényle sont prépares par la méthode de l'Exemple I. R2 méthyle décyle tétradécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle l-méthyl-3-chloropropyle 3-bromopropyle 1,3-dichloropropyle 2,3-dibromopropyle 2,2-dichloroéthyle 2,2,3,3-tétrabromopropyle 2,2,2-trichloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 3-nitropropyle 3-nitrobutyle 2,2-dinitroéthyle 2-bromo-2-nitroéthyle 2-chlorà-2 -nitrobutyle 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle 1-trifluorométhyléthyle 2-méthoxyéthyle 2-n-butoxyéthyle 4-éthoxy-n-butyle 2-cyanoéthyle 3-cyanopropyle R2 m-éthylphényle o-isopropylphényle p-t-butylphényle o-méthoxyphényle p-méthoxyphényle m-éthoxyphényle p-n-butoxyphényle o-chlorophényle p-chlorophenyle m-bromophényle p-fluorophényle o-formylphényle m-formylphényle p-butyrylphényle o-nitrophényle m-nitrophényîe o -diméthylaminophényle o -di-n-butyl.aminophényle m-di-n-propylaminophényle p-méthyléthylaminophényle p-méthylisopropylaminophényle 2, .3-diméthylphényle 2,5-diméthylphényle 2 ,3-diéthylphényle pentaméthylphényle 2,6-dichlorophényle R2 1-cyano-2,2,-dichloropropyle l-cyano-2;;2,2-trichloroéthyle 2-acétoxyéthyle 3-butyryloxypropyle- acétonyle 4-oxohexyle 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle l-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 1-butoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2 -oxo-3 -chioropropyle l-trschlorométhyl-3-oxobut-yle 2-fluoroéthyle l-nitro-l-fluorométhyl-2,2,2- trifluoroéthyle l-t-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle phényle o-tolyle p-tolyle 3,5-diméthoxy-2-méthylphényle 3,4,5-triméthoxyphényle m-acétylphényle o-propionylphényle 4-indanyle 5 -indanyle 5-méthyl-4-indanyle 7 -méthyl -5-indanyle 1,1-diméthyl-4-indanyle 6-chloro-5-indanyle 4-(&alpha;,&alpha;;-diméthylbenzyl)phényle l-nåphtyle 2-naphtyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 3-quinolyle 8-quinolyle R2 2,6-dibromophXnyle 2,4,6-trichlorophényle pentachlorophényle 2,4-dinitrophényle pentafluorophényl e 4-bromo-3-méthoxyphényle 2-chloro-6-méthoxyphényle 3-méthoxy-2-méthylphényle 2-méthoxy-6-propylphényle 5-fluoro-2-méthoxyphényle 4-acétyl-2-fluorophényle 4-chloro-2-méthylphényle 4-chloro-2-nitrophényle 4-acétyl-2-fluoro-5-nitro phényle 5-(1,3-benzodioxyle) 2-acétyl-4-chlorophényle 4-diméthylamino-2-méthyl phényle 2, 3-diméthoxyphényle 3-diéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle 3-morpholinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-pyrroloéthyle 2-di-(n-propyl)aminoéthyle 3-aziridinopropyle aziridinométhyle pyrrolidinométhyle morpholinométhyle 3-diisopropylamino-2-propyle 2-diméthylamino-1-propyle 3-aziridino-2-propyle 2-(N-méthylanilino)éthyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle 2-(ET-mëthylanilino)-l-propyle 3-(2-imidåzolinö)-2-propyle 3-(4-méthylpipéridino)-2 propyle R2 5-(1,4-naphtoquinonyle) 4-(coumarinyle) 5-(coumarinyle) 3-thianaphtényle 2-phénazinyle 2-(anthraquinonyle) 1-fluorényle 2- fluorényle 7-(1,2-naphtoquinonyle) 1-anthraquinonyle 8-isoquinolyle 4-(1,3-benzodioxolyle) 1-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphtyle) 2-acétyl-5-diméthylaminophényle) 2-furyle 3-furyle cyclopropyle cyclohexyle 1,2,5-triméthyl-l-cyclopentyle l-isopropyl-l-cyclohexyle 2-chloro-l-indanyle 3-bromo-1-indanyle 2-méthyl-6-propyl- 1- cyclohexyle 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) l-indanyle 2-indanyle 1-méthyl-1-indanyle 2-bicyclo-jW. 4. 07-décyle 7-adamantanyle 2- diméthyîaminoéthyle 3-thiomorpholino-2-propyle 3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- 2-propyle R2 2-aziridino-1-propyle 2-morpholino- 1-propyle 2-imidazolo-1-propyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro pyrimidino)-1-propyle 2-dipropylamino-l-propyle 2-pipéridinoéthyle 3-pipéridinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro pyrimidino) éthyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3-diéthylamino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-azétidinoéthyle 2-pyridylméthyle phtalimidométhyle benzyle o-chlorobenzyle m-chlorobenzyle p-bromobenzyle m-méthylbenzyle o-nitrobenzyle p-éthoxybenzyle m-acétylbenzyle o-fluorobenzyle p-diméthylaminobenzyle benzohydryle trityle 2-furylméthyle 2-pyridylméthyle 2-diisopropylamino-1-propyle 2-imidazolidino-1-propyle EXEMPLE VIII De nouveau selon la méthode de l'Exemple I, on prépare les monoesters des acides arylmaloniques suivants, où le groupement aryle, R1, pour chacun des noms d'esters donnés, est le groupement m-tolyle, m-méthoxyphényle, m-trifluorométhylphényle, o-isopropylphényle, o-chlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butylphényle, o-diéthylaminophényle, p-di(n-propyl)-aminophényle, o-dibutylaminophényle et m-diméthylaminophényle. R2 méthyle i-propyle n-butyle octyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle l-méthyl-2-bromoéthyle 2,2-dichloroéthyle 2,3,3-tribromopropyle 2,2,2-trichloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 3-nitrobutyle 2,2-dinitroéthyle l-trichlorométhyl-2-nitroéthyle 2-méthoxyéthyle 2-isopropoxyéthyle 3-sec-butoxypropyle 2-cyanoéthyle 3-cyanopropyle l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle 2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle acétonyle 4- oxopentyle 2-méthyl-3-oxobutyle 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle phényle 4-fluoro-3-méthylphényle R2 o-tolyle m-n-propylphényle o-isopropylphényle p-t-butylphényle m-méthoxyphényle o-éthoxyphényle p-n-butoxyphényle m-chlorophényle o-bromophényle p-fluorophényle m-formylphényle o-acétylphényle m-nitrophényle p-nitrophényle o-diméthylaminophényle m- di-n- propylaminophényle p-méthylisopropylaminophényle 3,4-diméthylphényle 2,4-diéthylphényle 2-méthyl-6-n-propylphényle 3,4,5-triméthylphényle 2,6-dichlorophényle 2,4,6-tribromophényle pentachlorophényle 3,5-dinitrophényle 2-méthoxy-4-mEthylphényle 5-bromo- 2-méthoxyphényle 2-chloro-6-méthoxyphdnyle 2-acétyl-4- fluorophényl e 4- chîoro- 2-méthylphényle 2-morphàîinoéthyîe R2 3- fiuoro-4-nitrophényîe 2-acétyl-6-diméthylaminophényle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 2 6-diméthoxyphényle 3,5-diméthoxy-4-méthylphényle 3,4, 5-triméthoxyphényle o-propionylphényle 4-indanyle 5-indanyle 5-méthyl-5-indanyle 4-(&alpha;,&alpha;;-diméthylbenzyl)phényle l-naphtyle 2-naphtyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 4-quinolyle 5-(1,4-naphtoquinonyle 6-(coumarinyle) 2-phénazinyle 2-anthraquinonyle 2-fluoroényle 6-(1,2-naphtoquinonyle) l-anthraquinonyle 7-isoquinolyle 5-(1,3-benzodioxolyle) 5-acétyl-5-diméthylaminophényle 2-acEtyl-5-éthoxyphényle cyclobutyle cyclohexyle 1-méthyl-1-cyclopentyle 1-méthyl-1-cyclohexyle l-chloro-2-indanyle 2-bromo-1-indanyle l-indanyle 2-indanyle 2-méthyl-1-indanyle 1-méthyl-1-indanyle R2 3-thiomorpholinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 3-pyrrolopropyle 2- (1,4, 5,6-tétrahydro- pyrimidino) - éthyle 3-di-(n-propylamino)-2-propyle 2-diméthylaminoéthyle 2-imidazoloéthyle 2-azétidinoéthyle 3-diméthylaminopropyle 3-aziridinopropyle 3- (N-méthylpipérazino) propyle 3-(2-imidazolino)propyle pipéridinométhyle 2-pyrrolidino-l-propyle 2-morpholino-1-propyle 2-pyrrolo-1-propyle 2-imidazolo-1-propyle 3-(2-imidazolino)-2-propyle 2-(méthyléthylamino)éthyle 2-diéthylamino-l-propyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3-pipéridino-2-propyle 3-diéthylamino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 2-(N-méthylanilino)-1-propyle 4-pyridylméthyle 4-imidazolylméthyle phtalimidométhyle allyle 5-hexène-2-yle propargyle 3-octyne-1-yle benzyle p-chlorobenzyle o-bromobenzyle p-méthylbenzyle m-nitrobenzyle R2 2-bicyclo-[4.4.0]-décyle 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro naphtyle) 2-(3-chloro-1,2,3,4-tétrahydro naphtyle) 2-pipéridinoéthyle 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) l-propyle 2-(N-n-butylpipérazino)-1-propyle R2 m-méthoxybenzyle p-acétylbenzyle p-fluorobenzyle o- diméthylaminobenzyle benzohydryle choiestéryle 2-furylméthyle 2-thiomorpholino- 1-propyle 3-diisopropylamino-2-propyle PREPARATION A Acides maloniques Les acides arylmaloniques suivants non décrits antérieurement dans la littérature sont préparés par la méthode de Wallingford et al., J. Am. Chem.Soc. 63, 2056-2059 (1964) qui consiste à condenser un carbonate d'alcoyle, habituellement le carbonate de diéthyle, avec une quantité équimolaire de l'arylacétate d'éthyle désiré en présence d'un excès (4-8 fois) d'éthylate de sodium avec élimination continue de l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. Les esters ainsi obtenus sont hydrolysés en acide correspondant par des méthodes connues. R1 o-méthoxyphényle m-méthoxyphényle p-méthoxyphényle o-trifluorométhylphényle * m-trifluorométhylphényle p-trifluorométhylphényle o-isopropylphényle 3-furyle R2 3-pyridyle 4-pyridyle o-butoxyphényle o-diméthylaminophényle o-diéthylaminophényle m- diméthylaminophényle p-diméthylaminophényle e L'acide o-trifluorophEnylacétique nécessaire est préparé à partir d'o-trifluorobenzonitrile par la méthode de Corse et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948) qui comprend (a) la conversion du nitrile en o-trifluorométhylacétophénone par une réaction de Guignard avec l'iodure de méthylmagnésium suivie d'une hydrolyse; (b) la réaction de l'acétophénone avec du soufre et un produit morpholiné a1350 C pendant 16 heures suivie du traitement par l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique. PREPARATION B Aminoi sopropanol s les aminoisopropanols suivants sont préparés par réaction de l'oxyde de propylène avec l'amine convenable. Généralement, la méthode consiste à faire réagir l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 en tube scellé. On secoue le tube scellé et on l'abandonne à lui-même pendant une nuit, ensuite on le chauffe à 800 C pendant six heures, puis à 950 C pendant quatre heures. Ensuite on refroidit le tube, on en sort le contenu, et on en extrait l'aminoisopropanol par le carbonate de potassium. Le produit, s'il est liquide, est séparé, séché par de la potasse solide, ensuite distillé sous pression réduite. Le produit, s'il est solide, est séparé par filtration et recristallisé dans un solvant convenable. 5 6 diméthylamino diéthylamino di-n-propylamino diisopropylamino di-n-butylamino 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino N-éthylpipérazino pipéridino pyrrolidino pyrrolo morpholino thiomorpholino imidazolino imidazolidino PREPARATION C 2-Aminopropanols Les 2-aminopropanols suivants ayant la formule dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl inférieur) amino ou un groupement hétérocyclique sont préparés par la méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 834, qui consiste à réduire par l'hydrure de lithium et d'aluminium l'ester précurseur approprié ayant la formule lesdits es.ters étant préparés comme le décrit Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine désirée avec l'&alpha;-bromopropionate d'éthyle. -NR5R6 di(n-propyl)amino di(n-butyl)amino diisopropylamino 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino N-méthylpipérazino N-n-butylpipérazino pipéridino morpholino thiomorpholino pyrrolo imidazolino imidaZolidino. R E V E N D I C A T I O N S 1. Un procédé de monoestérification des acides arylmaloniques caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'aoide.arylmalonique avec un alcool en présence d'un oxyhalogénurede phosphore choisi dans le groupe composé de l'oxychlorure de phosphore et de l'oxybromure de phosphore. 2. Le procédé de la r endication 1, caractérisé par le fait que l'acide arylmalonique à la formule dans laquelle R1 est choisi dans le groupe des radicaux thiényle 2-furyle pyridyle phényle et phényle substitué dans lequel le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyle (inferieur), du chlore, du brome, des radicaux alcoxy (inférieur), dialcoyl-(inférieur)-amino, et trifluorométhyle. 3. Le procédé de la revendication 2, caractérisé par le fait que le rapport molaire acide arylmalonique:alcool:oxyhalogénure de phosphore a une valeur allant de 1:0,9:0,3 environ à 1:1,2:0,7 environ. 4.. Le procédé de la revendication 1, ou 2, ou 3, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température de 60 C environ à 1100 C environ dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. 5. Le procédé de la revendication 1, ou 2, ou 3, ou 4, dans lequel R1 est le radical phényle et 1 'oxyhalogénure de phosphore est l'oxychlorure de phosphore. 6. Le procédé de la revendication 1, ou 2, ou 3, ou 4, ou 5, caractérisé par le fait que l'alcool est le 2-isopropylphOnol, le 5-indanol, le 2,4-diméthylphénol, le 2-chloro-4-méthylphénol, le 2-[di-(n-propyl)amino]éthanol.