FR 2034696 A1 19701211 FR 7007899 A 19700305 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-guanidine répondant à la formule I dans laquelle les symboles R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'un au moins des substituants R, R1 -et R2 devant toutefois avoir une signification autre que l'hydrogène et le noyau benzénique ne pouvant comporter simultanément deux groupes trifluorométhyle en ortho l'un par rapport à l'autre, avec la condition que 1) lorsque l'un des substituants R, R1 et R2 signifie l'hydrogène, les deux autres ne peuvent pas représenter le fluor ou le chlore ou bien des groupes méthyle en position 2 et 6, ou 2) lorsque deux des substituants R, R1 et R2 signifient l'hydro- gène, le troisième ne peut pas représenter le fluor ou le chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule I peuvent également exister sous leun formestautomèresreprésentées par les formules It' et Tt" dans lesquelles R, R1 et R2 ont les significations données cidessus; cependant, pour simplifier la description, on se réfèrera par la suite uniquement à la formule I. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir la l-amino-3-hydroxy-guanidine avec des composés de formule II dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations déjà données, ou b) on fait réagir l'hydroxylamine avec des composés de formule III dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations ddJi données et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 i 4 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. I1 convient de réaliser le procédé décrit sous a) dans un alcool aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. On effectue la réaction à des températures comprises çntre 20 et 700, de préférence comprises entre 25 et 450. On utilise la l-amino-3- hydroxy-guanidine de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acides. I1 convient de réaliser le procédé décrit sous b) dans un solvant susceptible de -dissoudre les deux composants de la réaction, par exemple dans l'eau, éventuellement en mélange avec un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau. On utilise l'hydroxylamine de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acides, corne par exemple un halogénohydrate, tel que le chlorhydrate. On effectue la réaction à une température comprise entre 100 et la tempra- ture d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence comprise entre 20 et 500. Cependant, ni la température ni le solvant employé. ne sont déterminants. A partir du mélange réactionnel correspondant, on peut isoler les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles, par exemple par précipitation et filtration. Lorsqu'on utilise la l-amino-3-hydroxy-Cz7uanidine ou 1'hydroxylamine sous forme de sels d'addition d'acides, on obtient les composés de formule I sous forme des sels d'addition d'acides correspondants. A partir des sels d'addition d'acides,qn peut libérer les bases de formule I, par exemple par traitement avec du carbonate de sodium dans un solvant susceptible de dissoudre les deux composants de la réaction, comme par. exemple l'eau ou un mélange d'eau et d'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 et 500, de préférence à la température ambiante. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés.Pour la formation de sels, on peut citer comme acides minéraux appropriés l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide -sulfurique, l'acide phosphorique,et comme acides organiques appropriés l'acide succinique, l'acide benzorque, l'acide acétique, l'acide benzène sulfonique; l'acide p-toluène-sulfonique, etc.. Certains composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de produits de départ connus. Pour préparer la l-amino-3-hydroxy-guanidine, utilisée étalement comme produit de départ, on fait'réa3i-r, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base, un sel d'addition d'acides.d'un composé de formule IV dans laquelle R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le groupe méthyle, ou un groupe benzyle, avec un sel d'addition d'acides de l'hydroxylamine, de préférence le chlorhydrate. On peut effectuer la réaction à des températures comprises entre 20 et 600, de préférence comprises entre 25 et )5O Comme solvant, on utilise de préférence l'eau ou un mélange d'eau et d'un alcool aliphatique inférieur, tel que itéthanol ou l'isopropanol.Comme bases, on peut envisager des hydroxydes alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium, ou des hydroxydes alcalino-terreux. Pour obtenir de bons rendements en produits finals, il convient cependant d'utiliser des quantités équimoléculaires de la base. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule III, on fait réagir des composés de formule V dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations déjà données, avec un bromure ou un iodure d'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme bromure ou iodure d'alkyle,on peut utiliser par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle ou l'iodure d'éthyle. On effectue la réaction soit dans un excès de .'haiogé- nure d1alkyle, soit dans un solvant orfflanique inerte. coms par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le benzène ou un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol, ou leurs mélanges. Il convient d'opérer à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à une température comprise entre 50 et 800. Ni la température ni le solvant employé ne sont déterminants. On peut également préparer les composés de formule III en faisant réagir les composés de formule II avec des composés de formule VI dans laquelle R3 a la signification déjà donnée,dans un solvant organique inerte. Le composés de formule VIest utilisé de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous forme d'un halogénohydrate,de sulfate ou de nitrate. On peut opérer à des températures comprises entre 20 et 1000, de préférence comprises entre 50 et 700. Comme solvant, on peut utiliser un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol ou l1iso- -propanol. Dans cette réaction, ni la température ni le solvant employé ne sont déterminants. Les composés de formule III obtenus selon les procédés décrits ci-dessus, peuvent être isolés des mélanges réactionnels correspondants, par exemple par extraction ou précipitation, et être purifiées, par exemple par formation de sels. Lorsqu'on isole les composés de formule III sous forme de leurs sels, on peut en libérer les bases de formule III par traitement avec une base selon le procédé indiqué ci-dessus pour les composés de formule I Pour préparer les composés de formule V on fait réagir la thiosemicarbazide avec les composés de formule II, dans un alcool inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthanol. I1 convient d'effectuer la réaction à une cempé- rature comprise entre 200 et la température d'ébullition du mélange réactionnel.On isole ensuite les composés de formule V ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: 1- (m-trifluorométhyl-benzylidène-amino ) -3-hydroxy- guanidine a) thiosemicarbazone du m-trifluorométhyl-benzaldéhyde Tout en agitant, on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures un mélange de 36 g de m-trifluorométhyl-benzal déhyde, de 18 g de thiosemicarbazide et de 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on sépare par filtre tion la thiosemicarbazone du m-trifluorométhyl-benzald-hyde qui a précipité. b) S-méthyl-isothiosemicarbazone du m-trifluorométhyl-benzal déhyde Tout en agitant, on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 heures un mélange de 24,7 g de thiosemicarbazone du m trifluorométhyl-benzaldéhyde, de 20 g d'iodure de méthyle et de 500 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on sépare par filtration le précipité qui s' est formé. On obtient ainsi l'iodhydrate de la S-méthyl-isothiosemicarbazone du m-tri fluorométhyl-benzaldéhyde. On agite pendant une heure un mélange de 36 g d'iodhydrate de S-méthyl-isothiosemicarbazone du m-trifluorométhyl- benzaldéhyde et de 1000 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. On sépare par filtration le précipité qui stestzRormé et on lave le produit retenu par le filtre avec 800 mi d'eau. On obtient ainsi la S-méthyl-isothiosemicarbazone du m-trifluorométhyl-benzaldéhyde sous forme de base libre. c) 1-(m-trifluorométhyl-amino)-3-hydroxy-guanidine A une solution de 9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml d'eau et 100 ml d'éthanol, on ajoute 26 g de S-méthyl isothiosemiearbazone du m-trifluorométhyl-benzaîdéhyde et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 18 heures. On évapore ensuite la solution limpide sous pression réduite et on reprend le résidu d'évaporation par un mélange de 150 ml d'eau, de 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et de 150 ml d'éther diéthylique. On sépare la phase aqueuse et on l'alcalinise avec 20 ml d'ammonia- que concentrée. On agite ensuite pendant une demi-heure et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On lave à l'eau le produit séparé par filtration et on le sèche.On obtien ainsi la 1- (m-trifluorométhyl-benzylidène-amino) -3-hydroxy- guanidine sous forme de base libre. On met cette base en suspension dans 80 ml de méthanol et on traite la suspension ainsi obtenue par du gaz chlorhydrique. On évapore ensuite la solution sous pression réduite, ce qui donne le chlorhydrate de la l-(m-trifluorométhyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine. EXEMPLE 2: En opérant de la manière décrite à l'exemple lb), mais en remplaçant la thiosemicarbazone du m-triSluorométhyl-benzal- déhyde par les thiosemicarbazones indiquées ci-dessous, on obtient les isothiosemicarbazones suivantes: Thiosemicarbazones Isothiosemicarbazones 1) thiosemicarbazone du p-méthyl- S-méthyl-isothiosemicarbazone benzaldéhyde du p-méthyl-benzaldéhyde; 2) thiosemicarbazone du 3,4- iodhydrate de la 5-méthyl- diméthoxy-benzaldéhyde isothiosemicarbazone du 3,4 diméthoxy-benzaldéhyde F = 175-177 (avec décomposi tion); 3) thiosemicarbazone du 2,5,6- S-méthyl-isothiosemicarbazone trichloro-benzaldéhyde du 2, 5,6-trichloro-benzal- déhyde; 4) thiosemicarbazone du 2,4,6- S-méthyl-isothiosemicarba one triméthyl-benzaldéhyde du 2,4,6-triméthyl-benzal déhyde; 5) thiosemicarbazone du 2,6- iodhydrate de la S-méthyl diéthyl-benzaldéhyde isothiosemicarbazone du 2,6- diéthyl-benzaldéhyde F = 136 1380 (avec décomposition); 6) thiosemicarbazone du 2,6- S-méthyl-isothiosemicarbazone dichloro-3-trifluorométhyl- du 2,6-dichloro-3-trifluoro benzaldéhyde methyl-benzaldéhyde; 7) thiosemicarbazone du p- S-méthyl-isothiosemicarbazone méthoxy-benzaldéhyde du p-méthoxy-benzaldéhyde; l'iodhydrate fond à 175-177 (avec décomposition). EXEMPLE 3: S-méthyl-isothiosemicarbazone du p-méthoxy-benzaldéhyde On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 heures un mélange de 3,1 g de p-méthoxy-benzaldéhyde et de 4,6 g d'iodhydrate de S-méthyl-isothiosemicarbazide dans 50 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, ce qui fait précipiter l'iodhydrate de la S-méthyl isothiosemicarbazone du p-méthoxy-benzaldéhyde. On sépare le sel ainsi obtenu par filtration et on le sèche; il fond à 175-177 (avec décomposition). Les autres composés de formule III peuvent être préparés selon les procédés décrits ci-dessus à exemple lb) et à l'exemple 2. EXEMPLE 4: En opérant de la manière décrite à l'exemple lc) et en utilisant des quantités équivalentes des isothiosemicarbazones obtenues à l'exemple 2, on obtient les composés indiqués cidessous: 1) la l-(p-méthyl-benzylidène-amino)-)-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 203-2050 (avec décomposition); 2) la 1- (3,4-diméthoxy-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 171-173 (avec aécomposition); 3) la l-(2,5,6-trichloro-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 204-206 (avec décomposition); 4) la 1-(2,4,6-triméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 206-208 (avec décomposition); 5) la 1-(2,6-diéthyl-benzylidène-amino)-)-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 122-124 ; 6) la 1-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl-benzylidène-amino)-) hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 192-194 (avec décomposition); 7) la 1- (p-méthoxy-benzylidène-amino) -3-hydroxy-guanidine dont le chlorhydrate fond à 185-1880. EXEMPLE 5: 1-(2,5,6-trichloro-benzylidène amino)-3-hydroxy-guarlidine A une solution de 1,8 g de l-amino-3-hydroxy-guanidine dar,s D0 ml d'éthanol, on ajoute 4,8 g de 2,5,6-trichloro-benzaldéhyde et on agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 48 heures. On l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu d'évaporation dans un mélange de 40 ml d'éther diéthylique et de 60 ml d'acide chlorhydrique. On alcalinise la phase aqueuse avec une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on l'extrait ensuite avec de l'éther diéthylique. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et, dans la solution ainsi obtenue, on fait passer un excès diacide chlorhydrique gazeux. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on délaie le résidu dans du chlore de méthylène. On obtient ainsi un produit que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique dans le rapport 1:3, ce qui donne le chlorhydrate de la l-(2,5,6-trichloro- benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine fondant à 204-206 (avec décomposition). Selon le procédé décrit à l'exemple 5, on peut préparer les autres produits finals obtenus à l'exemple lc) et à l'exemple 4. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant. On a déterminé l'effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant chez des poussins mâles agés de 15 jours. On mélange la substance à essayer avec la nourriture et on répartit les animaux par groupes de 5 à 10. Une à deux heures plus tard on administre par voie orale 1 g de glucose à chaque animal et au bout de 30 minutez on prélève du sang à partir de la veine principale située dans l'aile. On ddtermine la tireur du glucose dans le sang au moyen d'un analyseur automatique; on compare les résultats avec ceux obtenus chez les animaux témoins auxquels on n'a administré qu'un placébo et que du glucose. On constate que les composés de formule I exercent un effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant. Les composes ont été administrés à la dose de 100 mg/kO. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposes, les composés de formule I et leurs sels peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme hypoglycémiants et antidiabétiques. La dose quotidienne, comprise entre 60 et 500 mg, sera administrée de préférence en plusieurs doses unitaires de 15 à 250 mg, 2 à 4 fois par jour, ou sous forme d'une préparation retard. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale, soit seuls, soit en mélange avec des supports pharmaceutiques appropriés. Pour l'administration par la voie orale, les composés peuvent être mis sous forme de comprimés,de poudres, de granulés, de capsules, de sirops et d'élixirs. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre la substance active, des excipients organiques ou minéraux, acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc. comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, lestéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition du comprimé et, par conséquent, l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et d'exercer ainsi un effet retard prolongé. Les formes médicamenteuses liquides destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre la substanee active, des agents de suspension, par exemple la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, par exemple la lécithine, le stéarate de polyoxy-éthylène, le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélang avec des excipients inertes, tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin. Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3 d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100%, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la l-(m-trifluorométhylbenzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine- 20 g Gomme adragante 2 g Lactose 6g,5 g Amidon de mars 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'amino-guanidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle les symboles R, R1 et R2 représentent chacun un atome dthydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant toutefois avoir une signification autre que lthydrogène et le noyau benzénique ne pouvant comporter simultanément deux groupes trifluorométhyle en ortho l'un par rapport à l'autre, avec la condition que 1) lorsque l'un des substituants R, R1 et R2 signifie l'hydrogène, les deux autres ne peuvent pas représenter le fluor ou le chlore ou bien des groupes méthyle en position 2 et 6, ou 2) lorsque deux des substituants R, R1 et R2 signifient l'hydro- gène, le troisième ne peut pas représenter le fluor ou le chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les dérivés de l'amino-guanidine selon la revendication 1 sont plus particulièrement: a) la l-(m-trifluorométhylabenzylidène-amino)-3-hydroxy- guanidine; b) la l-(p-méthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine; c) la 1- (3,4-diméthoxy-benzylidène-amino) -3-hydroxy-guanidine; d) la l-(2,5,6-trichloro-benzylidène-amino)-3-hydroxy guanidine; e) la l-(2,4,6-triméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy- guanidine; ) la 1-(2,6-diéthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine, g) la 1- (2,6-dichloro-3-trifluorométhyl-benzylidène-amino) -3- hydroxy-guanidine; h) la l-(p-méthoxy-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine. 3.- Nouveaux dérivés de l'isothiosemicarbazide caractérises en ce qu'ils répondent à la formule III dans laquelle les symboles R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant toutefois avoir une signification autre que l'hydrogène et le noyau benzénique ne pouvant comporter simultanément deux groupes trifluorométhyle en ortho l'un par rapport à l'autre, avec la condition que 1) lorsque l'un des substituants R, R1 et R2 signifie l'hydrogène, les deux autres ne peuvent pas représenter le fluor ou le chlore ou bien des groupes méthyle en position 2 et 6, ou 2) lorsque deux des substituants R, R1 et R2 signifient l'hydro gène, le troisième ne peut pas représenter le fluor ou le chlore, et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de l'amino-guanidine spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir la l-amino-3-hydroxy-guanidine avec des composés de formule II dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ou b) on fait réagir l'hydroxylamine avec des composés de formule III dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et R3 représente un groupe alkyle con 3 tenant de 1 à 4 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5. - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que a) on fait réagir la l-amino-3-hydroxy-guanidine avec les composés de formule Il, dans un alcool aliphatique infériez: contenant de 1 à 4 atomes de carbone; b) on fait réagir l'hydroxylamine sous forme d'un sel d'ad dition d'acides; c) on fait réagir l'hydroxylamine et les composés de formule III dans un solvant organique inerte et susceptible de dissoudre les deux composants de la réaction. 6.- Un procédé de préparation des aérivés de l'isothiosemicarba zide spécifiés à la revendication 3, caractérisé en ce que a) on fait réagir des composés de formule V dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 3, avec un bromure ou un iodure d'alkylc contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou b) on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 3, avec des composés de formule VI dans laquelle R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule III ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7. - Un médicament exerçant, en particulier, un effet hypoglycémiant et antihyperglycémiant, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 2. 9. - Un médicament exerçant, en particulier, un effet hypoglycémiant et antihyperglycémiant, caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, la l-(m-trifluorométhyl-benzylidène amino)-3-hydroxy-guanidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 9 en mélange avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutiqle.