FR 2013179 A1 19700327 FR 6924181 A 19690716 La présente invention concerne de nouveaux composés polypeptidiques répondant à la formule générale (3-thio-AX-propionyl)-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl- L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-1eucyl-L- séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L- phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl- glycyl-L-Y-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino et Y représente le reste norleucyle ou méthionyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs complexes de métaux lourds. Lorsque X représente le groupe amino, l'acide aminé correspondant, qui répond à la formule (3-thio-2-X-propionyl), est sous la forme L. Les nouveaux composés peuvent également être représentés par la formule générale qui figure dans le tableau I page 41. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les nouveaux composés polypeptidiques, on met en oeuvre des méthodes générales connues pour la synthèse de composés de ce type. Les acides aminés sont alors associés, dans l'ordre où ils figurent dans la formule représentée ci-dessus, soit isolément, soit par petites séquences peptidiques préalablement formées. Au dernier stade de la condensation, il est conseillé d'utiliser des méthodes qui ne provoquent pas de racémisation ou qui ne provoquent qu'une racémisation peu importante, de préférence la méthode de couplage à l'azide ou à l'ester activé, en employant, pour l'activation,de préférence la N-hydroxy-succinimide. Pour préparer un composé qui n'est pas protégé dans la molécule terminale de L-hémicystine, on transforme le groupe amino protégé de la molécule de L-hémicystine en groupe amino libre par traitement avec des agents hydrolysants ou réducteurs. Dans la synthèse des nouveaux polypeptides et de leurs dérivés, par exemple dans la séquence partielle A décrite ciaprès, le groupe tertio-butyloxy s'est montré approprié pour bloquer le groupe -carboxylique; on peut cependant utiliser, dans le même but, d'autres groupes protecteurs, tels que le groupe méthoxy, éthoxy, tertio-amyloxy, amide ou benzyloxy. Pour bloquer le groupe imidazole du reste de l'histi- dine dans la séquence partielle C décrite ci-après, le groupe triphénylméthyle convient très bien; on peut cependant utiliser également d'autres groupes protecteurs, tels que le groupe tertiobutyloxy-carbonyle, tertio-amyloxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle. Pour bloquer le groupe w-amino du reste de la lysine dans la séquence partielle C décrite ci-après , on peut utiliser un groupe tertio-alcoxy-carbonyle, de préférence le groupe tertiobutoxy-carbonyle. Le groupe nitro convient très bien pour bloquer le groupe guanidino du reste de l'arginine dans la séquence partielle E décrite ci-après; on peut cependant utiliser également d'autres groupes protecteurs appropries, tels que le groupe tosyle, p-nitro-benzyloxy-carbonyle ou le groupe 2-(isopropyloxy carbonyl)-3,4,5,-tétrachloro-benzoyle, Dans la synthèse, il est également possible d'avoir recours à l'effet protecteur de la protonisation du groupe guanidino. A la fin de la synthèse, on élimine habituellement les restes benzyle, utilisés pour protéger les groupes SH dans les synthèses partielles F1F2 ou F1F), par traitement avec du sodium dans de l'ammoniac liquide. On a trouvé maintenant que l'on obtient des rendements particulièrement bons en produit final en effectuant itélimination du groupe protecteur benzyle ainsi que la préparation de la liaison S-S- avant le dernier stade. Les produits de départ utilisés dans la préparation des nouveaux polypeptides et de leurs dérivés sont connus, ou peuvent être préparés selon des méthodes connues appliquées dans la chimie des peptides, les acides aminés étant associés les uns un aux autres, soit/par un, soit par petites séquences peptidiques préalablement formées. Dans la présente description il est fait usage des abréviations suivantes: Z = benzyloxycarbonyl Bzl = benzyl BOC = tertio-butyloxy-carbonyl Trt = trityl = triphénylméthyl OTB = tertio-butyloxy ONP = ester p-nitrophénylique OCP = 2,4,5-trichloro-phénoxy OMe = méthoxy OEt = éthoxy 2 = nitro Ser = L-séryl Asn = L-asparaginyl Leu = L-leucyl Thr = L-thréonyl Val = L-valyl Ala = L-alanyl Tyr = L-tyrosyl Trp = L-tryptophanyl Arg = L-arginyl Phe = L-phénylalanyl Glu = L-glutamyl His = L-histidyl Pro = L-prolyl Gly = glycyl Lys = L-lysyl Met = L-méthionyl Cys = L-cystéinyl Nle = L-Norleucyl MCP = ss-mercaptopropionyl OSu = oxysuccinimide Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: L-hémicystinyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-séryl- L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl- L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L- histicyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L méthionyl-glycyl-L-pnénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L0prolinamide (R-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn0Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Met Cly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) (voir tableau II). On dissout, sous atmosphère d'azote, 3,3 % d'hexaacétate décahydraté de BOC-Cys-Ser-Ans-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 (séquence ABCDEF1F2, exemple 21) dans 100 ml d'acide trifluoro-acétique, on abandonne pendant 15 minutes à 200 et on évapore à siccité. On dissout le produit ainsi obtenu dans 300 ml d'acide acétique 0,2 N, on traite la solution par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate, on lyophilise, on lave avec de l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de potassium sous vide poussé. On obtient ainsi le déca-acétate déca-hudraté du H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Ans-Phe-His-Lys-The-Ser-Gly-Met-Gly-Phe Gly-Trp-Glu-Thr-Pro-NH2 fondant à 2200 (avec décomposition). [&alpha;]20 = -52 dans de l'acide acétique 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/21,6, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys1,1, Met1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). EXEMPLE 2: L-hémicystihyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-séryl L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl- L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L- histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L norleucyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Nle Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) (voir tableau III) On dissout,sous atmosphère d'azote, 3,3 g d'hexa-acétate décahydraté de BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly Pro-Glu Phe-Gly(OTB)-Thr-Pro-NH2 (séquence AB1CDEF1F2, exemple 22) dans 100 ml d'acide trifluoro-acétique, on laisse reposer pendant 15 minutes à 200 et on évapore i siccité. On dissout le produit ainsi obtenu dans 300 ml d'acide acétique 0,2N, on traite la solution par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate, on lyophilise, on lave avec de l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de potassium sous vide poussé. On obtient ainsi 1'octa- acétate décahydraté du H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser- Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 fondant à 2200 (avec décomposition), 20 = -54 dans l'acide acétique lN. 'D = L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/21,6, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys1,1, Nle1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). EXEMPLE 3: ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phényl-alanyl-L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl- L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (MCP-Ser-Asn-Leu-Ser- y r-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp- Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Met-Gly Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2)(voir tableau IV) On dissout, à une température de -200, 1,05 g de nonapeptide-hydrazide (séquence partielle F1F3) dans un mélange de 50 ml de diméthylformamide et de 1,2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On ajoute 0,116 ml de nitrite de tertio-butylé et on agite pendant 10 minutes à -200. On ajoute ensuite 1,4 ml de triéthylamine, 3,1 g d'hexa-acétate du tricosapeptide préparé à l'-exemple 20 (séquence partielle ABCDE) et 5 ml d'eau et on agite pendant 16 heures à 00. On évapore à siccité et on lave le résidu à l'éther diéthylique, au chloroforme et à l'acétone, on dissout dans de l'acide trifluoroacétique, on abandonne pendant une heure à 250, on évapore et on lave à l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le dotriacontapeptide brut que l'on dissout dans 100 ml d'acide acétique 0,3N. On traite ensuite la solution obtenue par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate, puis on ajoute 50 ml d'hydroxyde d'ammonium 0,6N. On règle le pH à 6,5 et on verse la solution ainsi obtenue sur une colonne de carboxy-méthylcellulose (10 cm de diamètre et 100 cm de hauteur) équilibrée au moyen d'une solution tampon d'acétate d'ammonium 0,15N. L'élution est effectuée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium de concentration et de pH croissants (de 0,15N à 0,4N et de pH 6,5 à pH 7,0).On lyophilise à trois reprises les fractions réunies contenant le peptide à l'état pur, on lave ensuite le résidu à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de potassium sous vide poussé. On obtient ainsi le penta-acétate octahydraté du MCP-Ser Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-ProGlu-ThrPro-NH2 fondant à 230 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -61 dans l'acide acétique 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/20,8, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys0,9, Metl,O, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). EXEMPLE 4: ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl glycyl-L-norleucyl-glycyl-L-phénylalalanyl-glycyl-L prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (MCP-Ser-Asn-Leu-Ser-Tjr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) (voir tableau V) On dissout, à une température de -200, 1,05 g de nonapeptide-hydrazide (séquence partielle F1F3) dans un mélange de 50 ml de diméthylformamide et de 1,2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne.A la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,116 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine et 3,1 g d'hexa-acétate du tricosapeptide préparé à l'exemple 20 (séquence partielle AB1CDE) et 5 ml d'eau et on agite pendant 16 heures à 00. On évapore à siccité, on lave le résidu à l'éther diéthylique, au chloroforme et à l'acétone, on dissout dans de l'acide trifluoro-acétique, on laisse reposer pendant une heure à 250, on évapore et on lave à l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le dotriacontapeptide à l'état brut que l'on dissout dans 100 ml d'acide acétique O,3N. On traite la solution par 20 ml d'Amberlite IRA410 sous sa forme acétate et on ajoute ensuite 50 ml d'hydroxyde d'ammonium O,6N. On règle le pH à 6,5 et on verse la solution ainsi obtenue sur une colonne de carboxy-méthylcellulose (10 cm de diamètre et 100 cm de hauteur) équilibrée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium O,15N. L'élution est effectuée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium de concentration et de pH croissants (de 0,15N à 0,4N et de pH 6,5 à pH 7,0). On lyophilise à trois reprises les fractions réunies contenant le peptide à l'état pur, on lave le résidu à l'éthanol puis à l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de sodium sous vide poussé. On obtient ainsi l'hexa-acétate dodécahydraté du MCP-Ser-Asn-Leu Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His Lys-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 fondant à 220 (avec décmposition), [&alpha;]20 = -57 dans l'acide acétique 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/20,9, Gly1,2, Gly3,0, His1,1,, Leu2,9, Lys0,9, Nle1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). La préparation des produits de départ utilisés aux exemples 1 à 4 est exposée ci-après: EXEMPLE 5: Séquence partielle A: L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-w-tertio-butyloxy-L- glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2) On dissout,à une température de 5 , 134 g de Z-Thr NH-NH2 dans 2 litres d'acide chlorhydrique lN et on ajoute 0,55 litre de nitrite de sodium 1N. Au bout de 5 minutes, on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à ph 9, on extrait l'azide ainsi formé avec de l'acétate d'éthyle et on ajoute une solution-de 80 g de chlorhydrate de H-Pro-NH2 dans 100 ml d'eau, 500 ml de diméthylformamide et 77 ml de triéthylamine.On élimine l'acétate d'éthyle par évaporation à 200 sous pression réduite et on abandonne pendant la nuit à 250. On évapore la solution restante sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore sous pression réduite, on dissout dans de l'acétate d'éthyle chaud et on refroidit. On obtient ainsi le Z-Thr-Pro-NH2 fondant à 148 , [&alpha;]20 = -72 dans l'acide acétique à 95%. On dissout ensuite 90g de Z-Thr-Pro-NH2 dans 2 litres de dioxanne et 260 ml d'acide chlorhydrique 1N et on hydrogène à 200 et sous pression normale, en présence d'un catalyseur au palladium.On filtre, on évapore la solution sous pression réduite, on lave le résidu à l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi le chlorhydrate de H-Thr-Pro-NH2 fondant à 2160, [&alpha;]20 = -64 dans l'acide acétique à 95%. On dissout le produit ainsi obtenu dans 500 ml de diméthylformamide, 50 ml d'eau et 32 ml de triéthylamine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 118 g de Z-Glu(OTB)-OCP et 800 ml de tétrahydrofuranne. On laisse reposer pendant la nuit à 200, on évapore sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le Z-Glu(OTB)-Thr-Pro-HN2 fondant à 650 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -18 dans le diméthylformamide. On dissout 80 g de Z-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 dans 1,5 litre de dioxanne et 200 ml d'eau et on hydrogène à 200 sous pression normale en présence d'un catalyseur au palladium. On filtre la solution, on évapore sous pression réduite et on ajoute de l'éther diéthylique qu résidu ainsi obtenu, ce qui donne le H-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 650 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -280 dans le diméthylformamide. On dissout à 00 le produit ainsi obtenu dans 700 ml de diméthylformamide, on ajoute 200 ml d'acétonitrile, 68 g de Z-Phe-Gly-Pro-OH, 18 g de N-hydroxy-succinimide et 32 g de dicyclohexylcarbodi-imide, on abandonne pendant la nuit à 200, on filtre, on évapore sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle.On lave ensuite la solution à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le Z-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 1200 (avec décmposition), [&alpha;]20 = -66 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 1500 ml de dioxanne et 300 ml d'eau. On ajoute 30 g de charbon palladié à 10% et on hydrogène à la température ambiante et sous pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre, on évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans du dioxanne. On obtient ainsi le H-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 153 . [&alpha;]20 = -79 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 6: Séquence partielle B: N-tertio-butyloxycarbonyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl glycine(BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OH) a) Chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-méthionyl-glycine (H-Met-Gly-OEt.HCl) On dissout 65 g de BOC-Met-OH dans 900 ml de chloroforme, on refroidit à -100, on ajoute 30 ml de N-méthylmorpholine et )5,6 g de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 10 minutes, on ajoute lentement une solution de 30 g d'ester éthylique de la glycine dans 200 ml de chloroforme et on laisse réagir pendant une heure à 200. On extrait avec de l'hydroxyde d'ammonium 0,5N, puis avec de l'acide sulfurique O,2N, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient le BOC Met-Gly-OEt fondant à 490, [a]20= -190 dans l'éthanol. On dissout D le produit ainsi obtenu dans 750 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, on laisse reposer pendant une heure à 250, on évapore, on lave le résidu à l'éther diéthylique et on sèche jusqu'à poids constant. On obtient ainsi le H-Met-Gly OEt.HCl sous forme d'une huile. b) Ester éthylique de la N-tertio-butyloxyearbonyl-L-séryl- glycine (BOC-Ser-Gly-OEt) On dissout 12,5 g de tertio-butyloxycarbonyl-sérine dans 100 ml de chloroforme et on ajoute 6,1 g de N-méthylmorpholine à la solution ainsi obtenue; on ajoute ensuite goutte à goutte 8,2 g de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 6,6 g d'ester éthylique de la glycine dans 50 ml de chloroforme et on agite pendant une heure à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel à l'ammoniac que diluée, puis avec une solution d'acide chlorhydrique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore la phase organique. On obtient ainsi le BOC-Ser-Gly-OEt sous forme d'une huile; [a 120= D -30 dans le diméthylformamide. c) N-tertio-butyloxycarbonyl-L-séryl-glycyl-hydrazide (BOC-Ser-Gly-NHNH2) On dissout 19,4 g de BOC-Ser-Gly-OEt dans 270 ml d'éthanol, on ajoute 48,6 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne pendant 2 jours à la température ambiante. On évapore ensuite la solution et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique dans le rapport 1:3. On obtient ainsi le BOC-Ser-Gly-NHNH2 fondant à 157 , [&alpha;]20 = -5 dans le diméthylformamide. d) Ester éthylique de la N-tertio-butyloxycarbonyl-L-séryl- glycyl-L-méthionyl-glycine (BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OEt) Dans 200 ml de diméthylformamide, on introduit 25 ml d une solution 4N d'acide chlorhydrique dans de l'éther diéthylique et on y dissout, à -100, 11 g de BOC-Ser-Gly-NHNH2. On ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température, 5,4 ml de nitrite de tertio-butyle et on ajoute à la solution ainsi obtenue d'abord 18 ml de triéthylamine et ensuite une solution de 12 g de H-Met Gly-OEt.HCl dans 100 ml de diméthylformamide et 6,2 ml de triéthylamine. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, on filtre au bout de 12 heures et on évapore.On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave successivement avec une solution diluée d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi le BOC-Ser-Gly Met-Gly-OEt, 20 -140 dans le diméthylformamide. e) N-tertio-butyloxycarbonyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycine (BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OH) On dissout 24 g de BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OEt dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 75 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on agite pendant 1 heure à 250, on traite par 150 ml de Dowex-50 sous sa forme H+, on filtre, on évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OH fondant à 870 (avec décomposition), 20 -170 dans le diméthylformamide. D- = EXEMPLE 7: Séquence partielle B1: BenzylOxyearbonyl-L-séryl-glycyl-L-norleucyl-glycine (Z-Ser-Gly-Nle-Gly-OH) a) benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-glycine (Z-Nle-Gly-OH) On dissout 31,6 g de H-Gly-OH dans 420 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on ajoute 840 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute ensuite 130 g de Z-Nle-ONP, on agite jusqu'à ce que la solution soit limpide et on abandonne pendant une nuit à 250. On concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à un volume de 500 ml et on règle la solution aqueuse ainsi obtenue à pH 9 avec de l'hydroxy- de de sodium 1N, on extrait à deux reprises avec de l'éther, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle.On lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau et avec une solution à 30% de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther, on laisse cristalliser pendant 2 heures à -200, ce qui donne le Z-Nle-Gly-OH fondant à 1380, [al20 = -40 dans le diméthylformamide. b) benzyloxycarbonyl-glycyl-L-norleucyl-glycine (Z-Gly-Nle-Gly-OH) On dissout 100 g de Z-Nle-Gly-OH dans 1 litre d'une solution 4N d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, on abandonne pendant 50 minutes à 250, on triture avec de l'éther, on sépare les cristaux par filtration et on lave convenablement à l'éther. On obtient ainsi le bromhyudrate de H-Nle-Gly-OH, [&alpha;]20 = +24,70 dans l'acide acétique à 95%. On dissout 84 g de H-Nle-Gly OHHBr dans 240 ml d'eau, on ajoute ensuite 152 ml d'hydroxyde de sodium 4N, 800 ml de tétrahydrofuranne et 91 g de Z-Gly-ONP. On agite pendant une heure à 250 et on abandonne ensuite pendant 2 jours à 250. On concentre sous pression réduite à un volume de 500 ml, on règle à pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium 1N et on extrait avec de l'éther diéthylique. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis on extrait à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, avec une solution à 30% de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther. On obtient ainsi le Z-Gly-Nle-Gly-OH-fondant à 1550, [ai 20= -5,60 dans le diméthylformamide. D c) benzyloxycarbonyl-L-séryl-glycyl-L-norleucyl-glycine (Z-Ser-Gly-Nle-Gly-OH) On dissout 89,5 g de Z-Gly-Nle-Gly-OH dans 900 ml d'une solution 4N d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, on abandonne pendant 50 minutes à 250, on évapore sous pression réduite, on triture avec de l'éther, on filtre, on lave convenablement à l'éther et on sèche sous pression réduite. On dissout dans environ 650 ml de diméthylformamide et 280 ml d'eau, on ajoute 66,5 ml de triéthylamine et on ajoute l'azide qu'on peut préparer de la manière suivante: On refroidit à -5 940 ml d'acide chlorhydrique 1N, on ajoute 96 g de Z-Ser-NH-NH2 et on ajoute ensuite goutte à goutte, à une température de -5 , 360 ml de nitrite de sodium 1N.On agite pendant encore 6 minutes à -50, on recouvre d'environ 600 ml d'acétate d'éthyle refroidi à 00, on règle à pH 8,5 par addition de carbonate de sodium solide, on sépare la phase d'acétate d'éthyle, on extrait encore une fois, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on filtre. On évapore la solution sous pression réduite, on ajoute 600 ml d'eau au résidu ainsi obtenu, on acidifie, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et avec une solution à 30% de chlorure de sodium, on refroidit à 0 et on sépare les cristaux par filtration. On obtient ainsi le Z-Ser-Gly-Nle-Gly-Oh fondant à 210 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -80 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 8: Séquence partielle C: Na, Nimide ditrityl-L-histidyl-tertio-butyloxy-carbonyl- L-lysyl-L-phénylalanyl-hydrazide (Trt) -His (Trt) -Lys (BOC) -Phe-NH-NH2 a) Z-Lys(BOC)-Phe-OMe On dissout 94,8 g de H-Phe-OMe.HCl dans 1 litre d'éther diéthylique et environ 50 ml d'eau glacée et on ajoute, tout en agitant et en refroidissant, du carbonate de sodium en quantité suffisante jusqu a ce que toute liteau soit fixée. On filtre et on évapore le filtrat jusqu'à poids constant, ce qui donne le H-The-OMe sous forme d'une huile incolore. On dissout 144 g de Z-Lys(BOC)-OH dans 300 ml d'acétonitrile et 150 ml de diméthylformamide et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute le H-Phe-OMe obtenu précédemment. On refroidit ensuite à -20 et on ajoute une solution de 90,8 g de dicyclohexylcarbodi-imide dans 100 ml d'acétonitrile. On abandonne le tout pendant 4 heures dans la glacière, tout en agitant de temps en temps. On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on évapore le filtrat. On dissout le résidu d'évaporation dans 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave ensuite à froid avec une solution 1N de carbonate de sodium, à l'eau, avec de l'acide sulfurique 1N, à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après avoir séché sur sulfate de sodium, on évapore complètement la phase d'acétate d'éthyle.Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient le Z-Lys(BOC)-Phe-Ome fondant à 102-105 , [&alpha;]0 = -7 dans le méthanol, -120 dans le diméthylformamide. b) H-Lys(BOC)-Phe-OMe HCl On dissout 29 g de Z-Lys(BOC)-Phe-OMe dans 500 ml de méthanol et, après avoir ajouté 53 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique dans le méthanol, on hydrogène en présence de charbon palladié. Après avoir filtré et évaporé, on sèche le résidu sous vide poussé. c) Z-His-Lys(BOC)-Phe-OMe On dissout 45 g de H-Lys(BOC)-Phe-OMe.HCl dans un mélange de 300 ml d'acétonitrile et de 50 ml de diméthylformamide, puis on ajoute une solution de 40 g de Z-His-N3 dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de triéthylamine et on abandonne le tout pendant 4 heures à 00. Après filtration, on évapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave ensuite à trois reprises avec un mélange à parts égales d'eau et d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après avoir séché sur sulfate de sodium, on évapore complètement la phase d'acétate d'éthyle, ce qui donne le Z-His-Lys(BOC)-Phe-Ome sous forme d'une mousse amorphe beige clair, [&alpha;]20 = -11 dans le diméthylformamide. D d) H-His-Lys(BOC)-Phe-OMe HC1 On dissout 96 g de Z-His-Lys(BOC)-Phe-OMe dans 2 litres de méthanol. On délaie ensuite 10 g de palladium à 10 sur charbon actif dans 120 ml d'acide chlorhydrique 1N et on ajoute le mélange ainsi obtenu à la solution. On hydrogène le tout pendant 2 heures à la température ambiante et sous pression normale, puis on sépare le catalyseur par filtration. Au filtrat ainsi obtenu, on ajoute de nouveau 5 g de palladium à 10% sur charbon actif dans de l'eau et on hydrogène pendant 5 heures et demie à la température ambiante et sous pression normale. L'hydrogène absorbé correspond environ à 80% de la quantité théorique. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore complètement le filtrat, ce qui donne le H-His-Lys(BOC)-Phe-OMe.HCl sous forme d'une mousse amorphe. e) Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-OMe .HC1 On dissout 144 g de H-His-Lys(BOC)-Phe-OMe/dans 3 litres de pyridine. A une température d'environ +50, on ajoute 122 ml de triéthylamine et on ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, une solution de 207 g de chlorure de trityle dans 1 litre de pyridine. L'addition terminée, on contrôle de temps en temps le pH et, le cas échéant, on règle à environ pH 9 avec de la triéthylamine. Au bout d'environ 24 heures, on évapore le tout, on reprend le résidu par du chloroforme et de l'eau et on règle à pH 4 en ajoutant un peu d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la phase chloroformique, on la lave à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore complètement.On dissout le résidu dans-un peu d'éther diéthylique, on fait précipiter par addition d'éther de pétrole et on sépare ensuite par filtration, ce qui donne le Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-OMe, 20 260 dans le diméthylformamide. f) Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-NH-NH, On dissout 134 g de Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-OMe dans 1 litre de méthanol, on ajoute 60 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne ensuite pendant 2 jours à la température ambiante. On évapore, on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-butanol dans le rapport 9:1 et on lave à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. On lave ensuite le résidu à l'éther et on sépare par filtration. On obtient ainsi le Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-NH-NH fondant à 125 (avec décomposition), [&alpha;]20 = +10 dans le diméthyle formamide. EXEMPLE 9: Séquence partielle D: l-(L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl- L-phénylalanyl)-2-benzyloxycarbonyl-hydrazide (H-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z) a) 1- (N-tertio-butyloxycarbonyl-L-phénylalanyl)-2-benzyîoxy- carbonyl-hydrazide (BOC-Phe-NH-NH-Z) On dissout 72 g de BOC-Phe-OH et 28 g de N-méthylmorpholine dans 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte, à -50, 26 ml de chloroformiate de méthyle. Au bout de 10 minutes, on ajoute encore 44 g de Z-NHNH2 dans 100 ml de chlorure de méthylène et on continue d'agiter pendant 4 heures à la température ambiante. On extrait par lavage avec de l'acide phosphoreux dilué, on sèche et on évapore.Après cristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient le BOC-Phe-NH-NH-Z fondant à 117 , [&alpha;]20 = -5 dans le diméthylformamide. b) 1-(N-tertio-butyloxycarbonyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl)-2 benzyloxycarbonyl-hydrazide (BOC-Asn-Phe-NH-NH-Z) On dissout 41 g de BOC-Phe-NHNH-Z dans 400 ml d'acide trifluoro-acétique et on abandonne pendant une heure à 200. Après avoir évaporé l'acide trifluoro-acétique, on obtient le H-Phe NHNH-Z sous forme de trifluoro-acétate cristallisé fondant à 20 191 , [aj2 = +26,4 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu avec 35 g de BOC-Asn-ONP et 30 g de N-méthylmorpholine dans 200 ml de diméthylformamide. Après avoir abandonné pendant 16 heures à 200, on élimine le solvant par évaporation et on lave le résidu successivement avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'acide phosphoreux dilué. On obtient ainsi le BOC-Asn-Phe-NH-NH-Z fondat à 210 , [&alpha;]20 = -18 dans la diméthylformamide. c) l-(N-tertio-butyloxyearbonyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L- phénylalanyl)-2-benzyloxycarbonyl-hydrazide (BOC-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z) On dissout 26 g de BOC-Asn-Phe-NH-NH-Z dans 200 ml d'acide trifluoro-acétique et on abandonne pendant une heure à 200. Après évaporation du solvant, on dissout dans 100 ml de diméthylformamide et on ajoute 17 g de BOC-Asn-ONP et 15 g de N-méthylmorpholine. Après avoir abandonné pendant 16 heures à 200, on évapore le solvant et on lave le résidu successivement avec de l'acétate d'éthyle et de l'acide phosphoreux dilué. On obtient ainsi le BOC-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z fondant à 2400, [al20 -280 D dans le diméthylformamide. d) l-(N-tertio-butyloxyearbonyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L- asparaginyl-L-phénylalanyl)-2-benzyloxyearbonyl-hydrazide (BOC-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z) On dissout 22 g de BOC-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z dans 150 ml d'acide trifluoro-acétique et on abandonne pendant 1 heure à 200. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu 12 g de BOC Leu-ONP et 10 g de N-méthylmorpholine dans 100 ml de diméthylformamide. Après avoir abandonné pendant 16 heures à 200, on évapore le diméthylformamide et on lave le résidu successivement avec de l'acétate d'éthyle et de l'acide phosphoreux dilué. On obtient ainsi le BOC-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z fondant à 2100, [,122 -340 dans le diméthylformamide. e) l-(N-tertio-butyloxyearbonyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L- asparaginyl-L-asparaginyl-L-chénylalanyl)-2-benzyloxy- carbonyl-hydrazide (BOC-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z) On dissout 57 g de BOC-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z dans 300 ml d'acide trifluoro-acétique et on laisse reposer pendant une heure à 200. Après avoir évaporé le solvant, on cristallise le résidu dans de l'éther. On dissout le trifluoroacétate du tétrapeptide dans 400 ml de diméthylformamide et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 27 g de BOC-Asn-ONP et 25 g de N-méthyl morpholine. Après avoir abandonné pendant 16 heures à 200, on évapore le solvant et on lave le résidu successivement avec de l'acétate d'éthyle et de l'acide phosphoreux.On obtient ainsi le BOC-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z fondant à 2500 (avec décompo sition), [a]20 = 340 dans le diméthylformamide. D f) 1 (L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phénylalanyl ) -2-benzyl oxycarbonyl-hydrazide (H-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z) On dissout 43,5 g de BOC-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z dans 200 ml d'acide trifluoro-acétique et on abandonne pendant une heure à 200. Après évaporation, on cristallise le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi le trifuoro-scétate de H-Asn Leu-Asn-Asn-Phe-NH-NH-Z fondant à 242 , [&alpha;]20 = -22 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 10: Séquence partielle E: Trityl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L arginyl -hydrazide (Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-NHNH2) a) ester méthylique de N-tertio-butyloxycarbonyl-L-tryptophanyl- (guanidino)N-nitro-L-arginine (BOC-Trp-Arg(N02)-OMe) On dissout 35 g de H-Arg(N02)-OMe.HCl, 63 g de BOC-Trp OCP et 14 g de N-méthylmorpholine dans 300 ml de diméthylformamide et on laisse reposer pendant 16 heures à 200. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave à l'acide sulfurique dilué. On concentre un peu, puis on ajoute de l'éther, ce qui fait cristalliser le BOC-Trp-Arg (NO2)-OMe fondant à 130 , [&alpha;]20 = -22 dans le diméthylformamide. b) Ester méthylique de N-tertio-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L- tryptophanyl-(guanidino)N-nitro-arginine (BOC-Tyr-Trp-Arg (NO2) -OMe) On dissout 15 g de BOC-Trp-Arg(N02)-OMe dans 80 ml d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique et on abandonne pendant une heure à la température ambiante. Après avoir évaporé le solvant et traité par de l'éther, on obtient comme résidu le chlorhydrate de H-Trp-Arg(NQ2)-OMe fondant à 120 , [&alpha;]20 = -9 dans le diméthylformamide. On dissout le dipeptide ainsi obtenu avec 14 g de BOC-Tyr-OCP et 8 g de N-méthylmorpholine dans 200 ml de diméthylformamide. On abandonne pendant 16 heures à 200, on évapore le solvant et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle.Après lavage avec de l'acide phospho reux dilué et concentration du -- solvant, on peut isoler le BOC-Tyr-Trp-Arg(N02)-OMe avec de l'éther; il fond à 1300, [&alpha;]20 = -11 dans le diméthylformamide. c) Ester méthylique de tertio-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L- tyrosyl-L-tryptophanyl-(guanidino)N-nitro-L-arginine (BOC-Ala-Tyr-Trp-Arg (NO2) -OMe) On dissout 13,5 g de BOC-Tyr-Trp-Arg(N02)-OMe dans 130 ml d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique, on abandonne pendant une heure à 250, on évapore à siccité, on lave le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare par filtration, on dissout le filtrat dans~100 ml de diméthylformamide et on ajoute 8,0 g de BOC-Ala-OCP et 3,0 ml de triéthylamine. On abandonne pendant 16 heures à 250, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide sulfurique dilué et avec une solution de bicarbonate de potassium et on évapore à siccité.Après avoir lavé le résidu au chloroforme, on obtient le BOC-Ala-Tyr-Trp-Arg (NO2)-OMe fondant à 120 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -12 dans le diméthylformamide. d) Ester méthylique de tertio-butyloxycarbonyl-L-séryl-L alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-(guanidino)N-nitro-L-arginine (BOC-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg(NO2)-OMe) On dissout 12,3 g de BOC-Ala-Tyr-Trp-Arg(NO2)-OMe dans 100 ml d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique, on laisse reposer pendant une heure à 250, on évapore à siccité, on lave le résidu à l'éther diéthylique, on le dissout dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 14 ml de triéthylamine et 8,5 g de BOC-Ser-N et on abandonne pendant 16 heures à 00. On ajoute 3 ensuite 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec de l'acide sulfurique dilué et de l'hydroxyde d'ammonium, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation. Après avoir lavé le résidu au chloroforme, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on fait précipiter en ajoutant de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le BOC-Ser-Ala-Tyr-Trp Arg(NO2)-OMe fondant à 135 (avec décomposition), [&alpha;]20 = dans le diméthylformamide. e) Trityl-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl hydrazide (Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-NHNH2) On dissout 13,2 g de lester du pentapeptide préparé sous d) dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 60 ml d'eau et 13,2 g de charbon palladié à 10 et on hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre, on évapore, on dissout le résidu dans du diméthylformamide /on évapore de nouveau afin d'éliminer les traces d'acide acétique. On dissout ensuite le résidu dans 250 ml d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique, on abandonne pendant une heure à 200, on évapore, on dissout dans du méthanol, on évapore et on dissout dans 250 ml de pyridine. On ajoute ensuite 7 ml de triéthylamine, on refroidit à 00, on ajoute 9,5 g de triphénylchloro-méthane et et on abandonne pendant 16 heures à 0 .On évapore à siccité, on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution à 5% de chlorure de sodium. On sèche, on évapore, on lave le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole dans le rapport 2:1 et on dissout dans 260 ml de méthanol. On ajoute ensuite 26 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne pendant 16 heures à 400. On évapore, on lave le résidu à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sur de l'acide sulfurique sous vide poussé. On obtient ainsi le Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg NHNH2 fondant à 1530, [al20 60 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 11: Séquence partielle F1: Ester méthylique de L-thréonyl-S0benzyl-L-cystérinyl- L-valyl-L-leucine (H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe) a) H-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe On dissout 21,0 g de Z-Cys(Bzl)-OCP et 12,3 g de H-Val Leu-OMe.HCl dans 120 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 5,9 ml de triéthylamine, on laisse reposer pendant 16 heures à 250, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on lave à l'acide chlorhydrique dilué, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le Z-Cys(Bzl) Val-Leu-OMo fondant à 160 , [&alpha;]20 = -28 dans el diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 210 ml d'une solution à 40% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. On abandonne pendant une heure à 250, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le bromhydrate de H-Cys(Bzl)-Val Leu-OMe fondant à 168 , [&alpha;]20 = +14 dans le diméthylformamide. b) H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe On dissout 20 g de Z-Thr-NHNH2 dans 350 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans du dioxanne et ensuite 10 ml de nitrite de tertio-butyle. Après avoir abandonné pendant 10 minutes à -200, on ajoute 45 ml de triéthylamine et 25,5 g de H-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe.HBr et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures à 00. On évapore à siccité, on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le Z-Thr-Cys(Bzl)-Val Leu-OMe fondant à 208 , [&alpha;]20 = -27 dans le diméthylformamide. On dissout 20 g du tétrapeptide précédemment obtenu dans 200 ml d'un mélange à parts égales d'acide trifluoro-acétique et d'acétate d'éthyle. Dans la solution ainsi obtenue, on introduit, pendant 1 heure et à 00, un courant d'acide bromhydrique gazeux, on évapore ensuite et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe.1,3 HBrfondant à 202 , [&alpha;]20 = -10 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 12: Séquence partielle F2: Tertio-butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-séryl-L asparaginyl-L-leucyl-L-séryl -hydrazide (BOC-Cys(Bzl) -Ser-Asn-Leu-Ser-NH-NH2) a) H-Asn-Leu-Ser-OMe On dissout 43 g de H-Leu-Ser-OMe.HCl et 53 g de BOC Asn-ONP dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute 22 ml de triéthylamine, on laisse reposer pendant 16 heures à 25 , on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient ainsi 51,6 g de BOC-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 1900, 20 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ ainsi obtenu dans 500 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du méthanol. On abandonne pendant une heure à 250, on évapore à siccité, on dissout le résidu dans du méthanol et on fait précipiter par de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le chlor hydrate de H-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 1800, [a 120= -230 dans le D diméthylformamide. b) H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe On dissout 39,5 g de BOC-Ser-NHNH2 dans 500 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne et ensuite 20 ml de nitrite de tertio butyle. Après avoir abandonné pendant 10 minutes à -200, on ajoute 40 ml de triéthylamine et 38 g de H-Asn Leu-Ser-OMe, on agite ensuite pendant 16 heures à 00, on évapore à siccité et on recri-stallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le BOC-Ser-Asn-Leu Ser-OMe fondant à 1350, [a 120= -220 dans le diméthylformamide. On D dissout le produit ainsi obtenu dans 420 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du méthanol.On laisse reposer pendant une heure à 250, on évapore à siccité et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 155 (avec décomposition), [&alpha;]20 = -15 dans le diméthylformamide. c) BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 On dissout 18,5 g de H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe.HCl et 18 g de BOC-Cys(Bzl)-ONP dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10 ml d'eau, 3,5 ml d'acide acétique et 5,6 ml de triéthylamine, on laisse reposer pendant 16 heures à 250, on évapore à siccité et on recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi 25,1 g de BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 1820, [a 120= -170 dans D le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 200 ml de diméthylformamide, tout en chauffant légèrement.On ajoute 200 ml de méthanol et 20 ml d'hydrate d'hydrazine, on abandonne pendant 16 heures à 300, on fait précipiter par de l'éther diéthylique, on lave le précipité ainsi obtenu avec un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de méthanol et on sèche le BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 ainsi obtenu; il fond à 2240, [a1D = -130 dans le diméthylformamide. D EXEMPLE 13: Séquence partielle F3: S-Benzyl-ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L- leucyl-L-séryl -hydrazide (MCP(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NH-NH2) a) H-Asn-Leu-Ser-OMe On dissout 43 g de H-Leu-Ser-OMe-HCl et 53 g de BOC Asn-ONP dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute 22 ml de triéthylamine, on abandonne pendant 16 heures à 250, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient ainsi 51,6 g de BOC-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 190 , [&alpha;]20 = -24 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 500 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du méthanol. On abandonne pendant 1 heure à 250, on évapore à siccité, on dissout le résidu dans du méthanol et on fait précipiter par de l'éther diéthylique.On obtient ainsi le chlorhydrate de H-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 180 , [&alpha;]20 = -23 das le diméthylformamide. b) H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe On dissout 39,5 g de BOC-Ser-NHNH2 dans. 500 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne, puis 20 ml de nitrite de tertio-butyle. Après avoir abandonné pendant 10 minutes à -200, on ajoute 40 ml de triéthylamine et 38 g de H Asn-Leu-Ser-OMe, puis on agite pendant 16 heures à 00, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther di éthylique. On obtient ainsi le BOC-Ser-Asn Leu-Ser-OMe fondant à 135 , [&alpha;]20= -22 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 420 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du méthanol. On laisse reposer pendant une heure à 250, on évapore à siccité et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 1550 (avec décomposition), [a i20 -15 dans le diméthylformamide. D c) MCP(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NH-NH On dissout 18,5 g de H-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe.HCl et 13,5g de MCP(Bzl)-ONP dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10 ml d'eau, 3,5 ml d'acide acétique et 5,6 ml de triéthylamine, on abandonne pendant 16 heures à 250, on évapore à siccité et on recristallise dans de ltéthanol. On obtient ainsi 21,) g de MCP (Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe fondant à 193 , [&alpha;]20= -18 dans le diméthylformamide. Tout en chauffant légèrement, on dissout le produit ainsi obtenu dans 200 ml de diméthylformamide.On ajoute 200 ml de méthanol et 20 ml d'hydrate d'hydrazine, on abandonne pendant 16 heures à 300, on fait précipiter par de l'éther diéthylique, on lave le précipité avec un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de méthanol et on sèche le MCP(Bzl)-Ser Asn-Leu-Ser-NH-NH2 ainsi obtenu; il fond à 2510, [ai20- -160 dans le diméthylformamide. EXEMPLE 14: Séquence partielle ABC: L-histidyl- # -tertio-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-phényl alanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-phénylalanyl- glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu Thr-Pro-NH2) a) L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-pnénlalanyl-glycyl-L prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) On dissout 6,7 g de BOC-Ser-Gly-Met-Gly-OH (séquence partielle B), 12 g de H-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 (séquence partielle A) et 2,1 g de N-hydroxysuccinimide dans 50 ml de diméthylformamide et dans 20 ml d'acétonitrile, on refroidit à 00, on ajoute 4,0 g de dicyclohexylcarbodi-imide et on abandonne pendant 16 heures à 00.On évapore le solvant, on lave le résidu successivement à l'eau, avec de l'éther diéthylique et de l'acé- tate d'éthyle, et on le recristallise dans du chloroforme. On obtient ainsi le BOC-Ser-Gly-Met-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr- Pro-NH fondant à 121 (avec décomposition), [&alpha;]20= -47 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 250 ml d'une solution 8N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne. On agite pendant 2 heures à 250, on évapore à siccité et on traite le résidu par de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de H-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 fondant à 130 (avec décomposition), [&alpha;]20= -48 dans lediméthylformamide. b) L-histidyl- # -tertio-bytyloxycarbonyl-L-lysyl-L-pnénylalanyl. L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L- prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro NH2) On dissolut 9,9 g de Trt-His(Trt)-Lys(BOC)-Phe-NHNH2 (séquence partielle C) dans 100 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 15 ml d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique 2N puis 1,16 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200, on ajoute 28 ml de triéthylamine et 10 g de H-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2. HC1, on agite pendant 4 heures à 00, on filtre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol dans le rapport 8:2, on lave avec de l'ammoniaque diluée et ensuite à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre jusqu'à un volume de 100 ml et on fait précipiter en ajoutant de l'éther diéthylique. On dissout le précipité à nouveau dans du diméthylformamide et on fait précipiter en ajoutant de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le Trt-His(Trt)-Lys (BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr Pro-NH2 fondant à 1500 (avec décomposition), [ai20 -48 dans D le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 500 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau dans le rapport 8:2. On abandonne pendant 3 heures à 400, on évapore, on lave le résidu à l'éther diéthylique et on sèche sous vide poussé sur des tournures d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi le triacétate de H-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu Thr-Pro-NH2 fondant à 2010 (avec décomposition), [&alpha;]20 530 dans l'acide, acétique. EXEMPLE 15: Séquence partielle AB1C: L-histidyl- -tertio-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-phényl- alanyl-L-séryl-glycyl-L-norleucyl-glycyi-L-phénylalanyl glycyl-L-prolyl-tertio-butoxy-L-glutamyl-L-thréonyl-L- prolinamide (H-Hi s-Lys (BOC) -Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu (OTB)-Thr-Pro-NH2) a) L-séryl-glycyl-L-norleucyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L prolyl-tertio-butyloxy-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-Ser-Gly-Nle-Gly-Pne-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2) On dissout à une température de 00, 12 g de H-Phe-Gly Por-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 (séquence partielle A) dans 100 ml de diméthylformamide et 20 mû d'acétonitrile et on ajoute 2,1 g de N-hydroxysuccinimide, 8 g de Z-Ser-Gly-Nle-Gly-OH (séquence partielle B1) et 4 g de dicyclohexylcarbodi-imide. On laisse reposer pendant la nuit à 00, on filtre, on évapore sous pression réduite et on cristallise dans du chloroforme. On obtient le Z Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 125138 , [&alpha;]20= -44 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 400 ml de dioxanne et 400 ml d'eau et on hydrogène sous pression normale en présence d'un catalyseur au palladium jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre, on évapore sous pression réduite, on dissout dans du méthanol, on ajoute de l'éther et on obtient ainsi le H-Ser-Gly-Nle-Gly Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 1300 (avec décomposition), [&alpha;]20= -52 dans le diméthylformamide. b) L-histidyl-#-tert-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-pnénylalanyl-L séryl-glycyl-L-norleucyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L- prolyl-tertio-butyloxy-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr- Pro-NH2 ) On dissout 9,9 g de N -Trt-N Trt-His-Lys(BOC)-Phe- NHNH2 dans 100 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 30 ml d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique 2N puis -1,16 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200, on ajoute 28 ml de triéthylamine et 9,7 g de H-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2.HCl, on agite pendant 4 heures à 00, on filtre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol dans le rapport 8:2, on lave avec de l'ammoniaque diluée et ensuite à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre jusqu'à un volume de 100 ml et on fait précipiter en ajoutant de l'éther diéthylique. On dissout le précipité à nouveau dans du diméthylformamide et on fait précipiter en ajoutant de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le Trt-His (Trt)-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro- NH2 fondant à 1350 (avec décomposition), [a120 -310 dans le 2 diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 500 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau dans le rapport 8:2. On abandonne pendant 3 heures à 400, on évapore, on lave le résidu à l'éther diéthylique et on sèche sous vide poussé sur des tournures d'hydroxyde de potassium.On obtient ainsi le triacétate de H-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr Pro-NH2 fondant à 1420 (avec décomposition), '[ai 20= -450 dans le D diméthylformamide. EXEMPLE 16: Séquence partielle DE: Trityl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-aspara ginyl-L-phénylalanyl-hydrazide (Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH2) a) l-(N-trityl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginy1-L-asparaginyl-L- pnénylalanyl)-2-benzyloxycarbonyl-hydrazide (Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH-Z) On refroidit 320 ml de diméthylformamide à -200, on ajoute 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne et on y dissout 72 g -------- de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp Arg-NICH2 (séquence partielle E).On ajoute ensuite 12 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200 et on ajoute goutte à goutte 35 ml de triéthylamine. On réunit le mélange ainsi obtenu avec une solution préparée à partir de 8,8 g de trifluoro-acétate de H-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH-Z (séquence partielle D) et de 17 ml de triéthylamine dans 150 ml de diméthylformamide. Après avoir abandonné pendant 16 heures à 00, on évapore. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave à l'acide acétique dilué et avec une solution de carbonate de sodium. Apràs évaporation du solvant, on obtient le diacétate de Trt-Ser Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH-Z fondant à 1680, [a j20 -190 dans le diméthylformamide. b) Trityl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-pnényl alanyl-hydrazide (Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH2) On dissout 90 g de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu- Asn-Asn-Phe-NHNH-Z dans 500 ml de diméthylformamide et on hydrogène avec 10 g de palladium sur charbon (à 10 de Pd) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éthanol contenant 1% d'acide acétique. On obtient ainsi le diacétate de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH2 fondant à 2150, [a]20 -530 dans le D diméthylformamide. EXEMPLE 17: Séquence partielle F1F2: Tertio-butyloxycarbonyl-L-hémicystinyl-L-séryl-L asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl- L-valyl-L-leucyl-hydrazide (BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-NHNH2) On dissout 18,4 g de BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-leu-Ser-NHNH0 (séquence partielle F2) dans 150 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 40 nil d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne et 15 ml de nitrite de tertio-butyle. Après avoir abandonné pendant 10 minutes à -200, on ajoute 28 ml de triéthylamine et 24,8 g de H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe. 1,3 HBr (séquence partielle F1) et on agite pendant 16 heures à 250. On filtre ensuite, on évapore la solution et on lave le résidu à fond avec du méthanol chaud. On obtient ainsi le BOC Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe fondant à 242-244 , [&alpha;]20= -25 dand le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu à 600 dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine et on laisse reposer pendant 2 heures à 600. Le nonapeptide-hydrazide ainsi formé se sépare à l'état cristallin. On lave à l'éther diéthylique, à l'eau et au méthanol et on sèche sur anhydride phosphorique sous vide poussé.On obtient ainsi le nonapeptide-hydrazide fondant à 2600 (avec décomposition), [ai20 330 dans un mélange de diméthylformamide et d'eau dans le rapport 3:1. On met en suspension le produit ainsi obtenu dans 5 litres d'ammoniac desséché et on ajoute du sodium métallique jusqu'à coloration bleu foncé, tout en agitant et en maintenant l'ammoniac à l'ébullition. Pour décolorer, on ajoute du chlorure d'ammonium et on fait ensuite passer un courant d'air dans la solution jusqu'à réaction négative au nitroprussiate. On évapore à siccité et on lave à fond le résidu à l'eau et à l'acétone. Après séchage, on obtient le BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-NHNH2 fondant à 2980 (avec décomposition), [a 120= -200 dans un mélange de diméthylformamide et d'eau dans le rapport 3:1. EXEMPLE 18: séquence partielle F1F3: ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl hydrazide (MCP-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-NHNH2) On dissout 16,2 g de MCP(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NH-NH2 (séquence partielle F3) dans 150 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 40 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne et 14 ml de nitrite de tertio-butyle. Après avoir abandonné pendant 10 minutes à-200, on ajoute 28 ml de triéthylamine et 24,8 g de H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe. 1,3 HBr (séquence partielle F1) et on agite pendant 16 heures à 250. On filtre ensuite, on évapore la solution et on lave le résidu, à fond avec du méthanol chaud. On obtient ainsi 24,1 g de MCP(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OMe fondant à 2440, 20 -220 dans le diméthylformamide. On dissout le produit D = ainsi obtenu à 600 dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne pendant 2 heures à 600. Le nonapeptide-hydrazide ainsi obtenu se sépare à l'état cristallin. On lave à éther diéthylique, à l'eau et au méthanol et on sèche sur anhydride phosphorique sous vide poussé.On obtient ainsi 15,1 g de nonapeptide-hydrazide fondant à 2650, [&alpha;]20= -35 dans un mélange de diméthylformamide et d'eau dans le rapport 3:1. On met en suspension le produit ainsi obtenu dans 5 litres d'ammoniac desséché et on ajoute du sodium métallique jusqu'à coloration bleu foncé, tout en agitant et en maintenant l'ammoniac à l'ébullition. Pour décolorer, on ajoute du chlorure d'ammonium et on fait ensuite passer un courant d'air dans la solution jusqu réaction négative au nitroprussiate. On évapore à siccité et on lave à fond le résidu à l'eau et à l'acétone.Après séchage, on obtient le MCP-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr Cys-Val-Leu-NHNH2 fondant à 2780, [alD = -190 dans un mélange de diméthylformamide et d'eau dans le rapport 3:1. EXEMPLE 19: Séquence partielle ABODE: L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phényl-alanyl-L-histidyl- - tertio-butyloxycarbonyl-L lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyî-glycyl- L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl L-prolinamide (H-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC) Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) On dissout 15,2 g de diacétate de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH2 (séquence partielle DE) dans 200 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 15 ml d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique 2N, puis 1,16 ml de nitrite de tertio-butyle et on agite pendant 10 minutes à -200. On ajoute 14 ml de triéthylamine et une solution de 18,9 g du triacétate du tridécapeptide, obtenu à l'exemple 14 (séquence partielle ABC), dans du diméthylformamide. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures à 00, on filtre et on évapore à siccité. On lave le résidu à l'éther diéthylique et au chloroforme, on le dissout dans un mélange de dioxanne et d'eau dans le rapport 8:2, on traite la solution ainsi obtenue par 100 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate, on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau. On obtient ainsi l'acétate de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC) Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 fondant à 1280 (avec décomposition), [&alpha;]20= -40 dans le diméthylformamide.On dissout le produit ainsi obtenu sous atmosphère d'azote dans 500 ml d'acide acétique à 80ss. On laisse reposer pendant 1 heure à 450, on concentre jusqu'à- un volume de 100 ml et on fait précipiter en ajoutant 1 litre d'éther diéthylique. On filtre, on dissout le résidu dans du diméthylformamide et on fait précipiter par de l'éther diéthylique. Après séchage sur des tournures d'hydroxyde de potassium, on obtient lthexacétate de H-Ser-Ala Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met- G1y-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-H fondant à 1300 (avec décomposition), [&alpha;]20= -48 dans l'acide acétique. EXEMPLE 20: Séquence partielle AB1CDE: L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L asparaginyl- ----------- -L-leucyl-L-asparaginyl-L asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-#-tertio-butyl oxyearbonyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L- norleucyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-tertio- butyloxy-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (H-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC) Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2) On dissout 15,8 g de diacétate ae Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp- Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-NHNH2 (séquence partielle DE) dans 200 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 15 ml d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique 2N, puis 1,16 ml de nitrite de tertio-butyle et on agite pendant 10 minutes à -200. On ajoute 14 ml de triéthylamine et une solution de 18,6 g de triacétate du tridécapeptide obtenu à l'exemple 15 (séquence partielle AB1C), dans du diméthylformamide, on agite le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures à 00, on filtre et on évapore à siccité. On lave le résidu à l'éther diéthylique et au chloroforme, on le dissout dans un mélange de dioxanne et d'eau dans le rapport 8:2, on traite la solution ainsi obtenue par 100 ml d'A.nberlite IRA-410 sous sa forme acétate, on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau.On obtient ainsi l'acétate de Trt-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn- Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr Pro-NH2 fondant à 135 (avec décomposition), [&alpha;]20= -45 dans le diméthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu sous atmosphère d'azote dans 500 ml d'acide acétique à 80 . On laisse reposer pendant une heure à 450, on concentre jusqu'à un volume de 100 ml et on fait précipiter en ajoutant 1 litre d'éther diéthylique. On filtre, on dissout le résidu dans du diméthylformamide et on fait précipiter par addition d'éther diéthylique.Après avoir séché sur tournures d'hydroxyde de potassium, on obtient l'hexaacétate de H-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à1300 (avec décomposition), [al20 430 dans l'acide acétique. EXEMPLE 21: Séquence ABCDEF1F2: Tertio-butyloxycaronyl-L-hémicystinyl-L-séryl-L asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl- L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-trypto- phanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl- L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-tertio-butyloxy- carbonyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L méthionyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide (BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2) On dissout à une température de -20 , 1,05 g de nonapep tide-hydrazide (séquence partielle F1F2) dans un mélange de 50 ml de diméthylformamide et de 1,2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne. On ajoute 0,116 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine, 3,1 g d'hexa-acétate du tricosapeptide obtenu à l'exemple 19 (séquence partielle ABCDE) et 5 ml d'eau et on agite pendant 16 heures à 00. On évapore à siccité et on lave le résidu à éther diéthylique, au chloroforme et à l'acétone.On obtient ainsi le dotriacontapeptide brut que l on dissout dans 100 ml d'acide acétique 0,3N, on traite par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate et on ajoute ensuite 50 ml d'hydroxyde d'ammonium 0,6N. On règle le pH à 6,5 et on verse la solution ainsi obtenue sur une colonne de carboxyméthylcellulose (10 cm de diamètre et 100 cm de hauteur) équilibrée au moyen d'une solution tampon 0,15N d'acétate d'ammonium. L'élution est effectuée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium de concentration et de pH croissants (de 0,15N à 0,4N et de pH 6,5 à pH 7,0). On lyophilise à trois reprises les fractions réunies contenant le peptide à l'état pur, on lave ensuite le résidu à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de potassium sous vide poussé. On obtient ainsi l'hexaacétate décahydraté de BOC-Cys Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro NH2 fondant à 220 (avec décomposition), [&alpha;]20= -58 dans l'acide acétique 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/21,6, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys1,1, Met1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr2,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). EXEMPLE 22: Séquence ABlCDEFlF2: Tertio-butyloxycarbonyl-L-hémicystinyl-L-séryl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl - L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-trypto phanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl- -tertio- butoxycarbonyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl L-norleucyl-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl terio-butoxy-L-glutamyul-L-thréonyl-L-prollnamide (BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lys(BOC)-The-Ser-Gly Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2) A.- Méthode à l'azide On dissout à une température de -200, 1,05 g de nonapeptide-hydrazide (séquence partielle F1F2) dans un mélange de 50 ml de diméthylformamide et de 1,2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans du dioxanne. On ajoute 0,116 ml de nitrite de tertio-butyle, on agite pendant 10 minutes à -200, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine, 3,1 g d'hexa-acétate du tricosapeptide obtenu à l'exemple 20 (séquence partielle ABlCDE)et 5 ml d'eau et on agite pendant 16 heures à 00. On évapore à siccité, on lave le résidu à l'éther diéthylique, au chloroforme et à l'acé- tone. On obtient ainsi le dotriacontapeptide protégé à l'état brut que l'on dissout dans 100 ml d'acide acétique O,3N. On traite la solution ainsi obtenue par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate et on ajoute 50-ml d'hydroxyde d'ammonium 0,6N.On règle le pH à 6,5 et on verse la solution ainsi obtenue sur une colonne de carboxy-méthylcellulose (10 cm de diamètre et 100 cm de hauteur) équilibrée au moyen d'une solution tampon d'acétate d'ammonium O,15N. L'élution est effectuée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium de concentration et de pH croissants (de 0,15N à 0,4N et de pH 6,5 à pH 7,0). On lyophilise à trois reprises les fractions réunies contenant le peptide pur, on lave le résidu à l'éthanol et ensuite à l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de potassium sous vide poussé. On obtient ainsi l'hexa-acétate décahydraté de BOC-Cys- Ser-Asn-eu-Ser-Thr-CYs-Val-Leu-Ser-Ala- Asn-Phe-His-Lys(BOC)-Ph3-Ser-Gly-Nle-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu(OTB) Thr-Pro-NH fondant à 220 (avec décomposition), [&alpha;]20= -49 dans l'acide acétique 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N, pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/21,6, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys1,1, Nle1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). B.- Méthode à l'ester activé On dissout 1 g de BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val Leu-OH dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,5 g de Nhydroxy-succinimide et 0,52 g de dicyclohexylcarbodi-imide, on agite pendant 6 heures à 25 , on filtre et on évapore le filtrat à siccité. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle et à l'éther diéthylique et on sèche. On obtient ainsi 1,2 g de BOC-Cys-Ser Asn-Leu-Ser-Thr-Cy's-Val-Leu-OSu fondant à 2420. On dissout le produit ainsi obtenu dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,1 g d'hexa-acétate du tricosapeptide obtenu à l'exemple 20 (séquence partielle AB1CED),0,4 ml de triéthylamine et 1,2 g de N-hydroxysuccinimide et on agite pendant 16 heures à 250. On évapore à siccité, on lave le résidu à l'éther diéthylique, au chloroforme et à l'acétone.On obtient ainsi le dotriacontapeptide protégé à l'état brut que I'on dissout dans 100 ml d'acide acétique 0,3N. On traite la solution ainsi obtenue par 20 ml d'Amberlite IRA-410 sous sa forme acétate et on ajoute 50 ml d'hydroxyde d'ammonium 0,6N. On règle le pH à 6,5 et on verse la solution ainsi obtenue sur une colonne de carboxy-méthylcellulose (10 cm de diamètre et 100 cm de hauteur) équilibrée au moyen d'une solution tampon d'acétate d'ammonium O,15N. L'élution est effectuée avec une solution tampon d'acétate d'ammonium de concentration et de pH croissants (de 0,15N à 0;4N et de pH 6,5 à pH 7,0).On lyophilise à trois reprises les fractions réunies contenant le peptide à l'état pur, on lave le résidu à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique et on sèche sur hydroxyde de sodium sous vide poussé. On obtient ainsi l'hexa-acétate décahydraté de BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Lus(BOC)-Phe-Bor-Gly-Nle-Gly-Phe Gly-Pro-Glu(OTB)-Thr-Pro-NH2 fondant à 2200 (avec décomposition), [&alpha;p]20= -49 dans l'acide acétqieu 1N. L'hydrolyse totale (acide chlorhydrique 6N pendant 16 heures) donne la composition suivante en acides aminés: Ala1,1, Arg1,0, Asp3,9, Cys/21,6, Glu1,2, Gly3,0, His1,1, Leu2,9, Lys1,1, Nle1,0, Phe3,0, Pro2,1, Ser3,8, Thr1,9, Tyr1,0, Val0,9 (Trp 1,0 par spectrophotométrie). Le BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-OH. utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière exposée ci-dessous: a) L-thréonyl-S-benzyl-cystéinyl-L-valyl-L-leucine (H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OH) On dissout 372 g de bromhydrate de H-Thr-Cys(Bzl)-Val Leu-OMe (séquence partielle F1, exemple 11) dans 1800-ml de méthanol, on ajoute 900 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on laisse reposer pendant une heure à 250, on ajoute 240 ml d'acide acétique glacial et on abandonne pendant 2 heures à 00. On filtre ensuite le produit qui s'est séparé à l'état cristallin, on le lave d'abord à l'acide acétique 1N, puis à l'eau et on sèche à 500 sous vide poussé. On obtient ainsi le H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OH fondant à 219 , [&alpha;]20= -53 dans l'ammonoaque 1N. b) Tertio-butyloxycarbonyl-L-hémicytinyl-L-séryl-L-asparaginyl L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucine (BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Oh) On dissout 18,4 g de BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 (séquence partielle F2, exemple 12) dans 150 ml de diméthylformamide, on refroidit à -200, on ajoute 40 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et 15 ml de nitrite de tertio-butyle. On abandonne pendant 10 minutes à -200, on ajoute 28 ml de triéthylamine et 16,2 g de H-Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OH et on agite pendant 16 heures à 250. On filtre ensuite, on évapore la solution et on lave le résidu à fond avec de l'acide acétique 1N.On obtient ainsi le BOC-Cys(Bzl)-Ser-Asn-Leu-Ser Thr-Cys(Bzl)-Val-Leu-OH fondant à 2170, [a]20 -270 dans le di D méthylformamide. On dissout le produit ainsi obtenu dans 5 litres d'ammoniac desséché et on ajoute du sodium métallique jusqu'à coloration bleu foncé, tout en agitant et en maintenant l'ammoniac à l'ébullition. Pour décolorer, on ajoute du chlorure d'ammonium. On évapore à siccité et on lave à fond le résidu à l'acide acétique 1N et à l'acétone. Après avoir séché, on obtient le BOC Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-OH fondant à 2480 (avec dé composition), [a 120= -410 dans un mélange de diméthylformamide D et d'eau dans le rapport (7:3). On dissout le nonapeptide ainsi obtenu dans 5000 ml d'ammoniaque O,OlN et on ajoute, tout en agitant, de l'eau oxygénée 1N jusqutà réaction négative au nitroprussiate. On ajoute ensuite 200 ml d'acide acétique glacial, on filtre et on lyophilise. On obtient ainsi le BOC-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-OH fondant à 2380 (avec décomposition), [a]20 -180 dans un mélange D de diméthylformamide et d'eau dans le rapport 7:3. Les nouveaux composés peptidiques de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils abaissent le taux du calcium sanguin, en particulier les taux anormalement élevés, et, en tant qutantagonis- tes de la parathormone, ils produisent un bilan positif du calcium dans l'os. L'activité biologique des nouveaux composéspolypeptidiques peut être mise en évidence par l'hypocalcémie qu'ils provoquent chez le rat. On utilise des rats mâles pesant entre 100 et 130 g maintenus au jeûne pendant 16 heures et hydratés avec une solution physiologique de chlorure de sodium. On prélève chez l'animal environ 1 ml de sang à partir du plexus veineux rétroorbitaire. On injecte ensuite dans la queue, par voie intraveineuse, 1 ml/kg d'une solution du composé à essayer dans de l'acide acétique 0,2N et une heure plus tard on prélève à nouveau du sang. Après coagulation on centrifuge les échantillons de sang, on sépare le sérum surnageant, on le dilue avec une solution à 0,25 d'acide éthylènediamine-tétra-acétique et on détermine le taux de calcium au moyen d'un spectrophotomètre d'absorption. La différence entre les valeurs trouvées avant et après administration de la substance, donne la mesure de l'hypocalcémie. Les activités sont calculées selon la méthode décrite par M.A. Kumar et colt. dans J. Endocrin. 22 469 (1965). Les résultats obtenus sont comparés à ceux obtenus avec un échantillon étalon de thyrocalcitonine provenant du "Medical Research Councill' (MRC); l'activité est exprimée en unités MRC par mg de peptide (10 milliunités provoquent chez le rat une baisse de 10%, soit 1 mg%, du taux de calcium dans le sérum). Dans cet essai, les nouveaux composés possèdent une activité d'environ 100 à 450 unités MRC par mg de peptide. Les nouveaux composés peuvent être utilisés, par conséquent, pour le traitement de tous les états dans lesquels on désire obtenir une baisse de la calcémie, comme par exemple les hypercalcémies de diverses origines, l'insuffisance de thyrocalcitonine endogène résultat d'une inactivité du tissu thyrordien et 1 'hyperparathyrodie. Les composés de l'invention sont indiqués également pour le traitement de toutes les ostéopathies provoquées par un catabolisme osseux trop élevé ou des ostéopathies dans lesquelles on désire provoquer une fixation accrue du calcium dans l'os, comme par exemple les ostéoporoses de diverses origines (telles que l'ostéoporose post-climatérique, l'ostéoporose post-traumatique, ltostéoporose provoquée par une corticothérapie ou due à l'inactivité), les fractures, les ostéomalacies et le rachitisme. On pourra également utiliser les composés en combinaison avec du calcium ou des phosphates. La dose quotidienne administrée par voie intramusculaire sera comprise entre 1 et 500 unités MRC. On administrera de préférence une dose quotidienne de 5 unités par la voie intramusculaire. Les composés polypeptidiques de l'invention qui répondent à la formule générale représentée plus haut dans laquelle X représente un atome dthydrogène ou le groupe amino et Y représente le reste norleucyle, ont l'avantage particulier de résister à l'oxydation. On pourra utiliser les nouveaux composés de l'invention soit tels quels, soit sous forme de leurs sels ou de leurs complexes de métaux lourds. Comme sels, on peut envisager ceux qui dérivent d'acides organiques, comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide salicylique, l'acide 2phénoxy-benzoïque, l'acide-2-acétoxy-benzoïque, l'acide mandélique, l'acide méthane-sulfonique , l'acide éthane-sulfonique, l'acide hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide toluène-sulfonique, 1 acide naphtalène-sulfonique, l'acide sulfanilique ainsi que des acides polymères, comme l'acide tannique, l'acide alginique, l'acide polygalacturonique, les polyphosphates de phlorétine et la carboxy-méthyl-cellulose, et les sels dérivant d'acides minéraux, comme les acides halohydriques, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide thiocyanique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Comme complexe de métal lourd on peut utiliser par exemple celui du zin3++. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Celles-ci renferment la substance active, en mélange avec un excipient minéral ou organique, approprié pour l'administration par la voie parentérale. Comme excipients, on utilisera des produits qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'alcool benzylique, la gomme arabique, des poly-alkylène -glycols, la vaseline, le cholestérol ou d'autres excipients pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques liquides peuvent être par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions. On peut les stériliser et/ou leur ajouter des adjuvants, tels que des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants. Elles peuvent également contenir d'autres substances douées d'une action thérapeutique intéressante. Les nouveaux composés peuvent également être administrés sous forme de préparations à effet retardé. Les nouveaux composés et leurs sels peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de produits pharmaceutiques. T A B L E A U I X CH2-CH-CO-# Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Ser Ala Tyr Trp Arg Asn Leu Asn Asn Pho His Lys Phe Ser Oly Y Oly Phe Oly Pro Olu Thr Pro#-NH2 S X = -H, -NH2, Y = le reste norleucyle ou méthionyle T A B L E A U II OTD @OC-Ser Gly Met Gly-OH H-Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 B A OTD @OC-Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 Trt @OC Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@-NHNH2 H-A@n Leu A@@ A@@ Phe-N@@H2 Trt-H@@ Ly@ Phe-NHNH2 H-Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @ @ @@@ @@@@ @@@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe-N@@H2 Trt-@@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ @@@ @@@ @@@@OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser-NHNH2 H-Thr Cy@ V@l L@u-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe-NHNH2 H-@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@@ @@ @@@ @@ @@ @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l L@u-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Gly Thr Pro-NH2 @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l L@u-NHNH2 H-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 - F1. F2 ABCDE @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l L@u Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 ADCDEF1F2 Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l L@u Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 T A B L E A U III @@@ Z-Ser Gly @@@@ Gly-OH M-Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@ A @@@ Z-Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 Trt @@@ @@@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@-NHNH2 H-A@@ Leu A@@ A@@ Phe-NHNH@ Trt-@@@@ @y@ Phe-NHNH2 H-Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @ D C Trt @@@ @@@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe-NHNH@ Trt-@@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser-NHNH2 H-Thr Cy@ V@l Leu-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe-NHNH2 H-@@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 F2 F1 @@ AB@C @@@ @@@ @@@ @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l Leu-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l Leu-NHNH2 H-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 F1, F2 @@@@@ @@@ @@@ @OC-Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l Leu Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@@@@@@@@ Cy@ Ser A@@ Leu Ser Thr Cy@ V@l Leu Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@@ Leu A@@ A@@ Phe @@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 T A B L E A U IV OT@ @OC-Ser Gly M@t Gly-OH H-Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @ A OT@ @OC-Ser Gly M@t Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 Trt @@@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@-NHNH2 H-A@n Leu A@n A@n Ph@-NHNH2 Trt-@@@ Ly@ Phe-NHNH2 H-Ser Gly M@t Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 E D C Trt UOC Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n PHo-NHNHZ Trt-@@@ Ly@ Ph@ Ser Gly M@t Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ @@@ MC@ Ser A@@ Leu Ser-NHNH2 H-Thr Cy@ V@l Leu-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Ph@-NHNH2 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Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ @@@ @@@ @@@ Ser A@n Leu Ser-NHNH2 H-Thr Cy@ V@l Lou-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Phe-NHNH2 H-@@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@ @1 @@ @@@@ @@@ @@@ @@@ @@@ @@@ Ser A@n Leu Ser Thr Cy@ V@l Lou-OM@ Trt-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Phe @@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@ @@@ MCP Ser A@n Leu Ser Thr Cy@ V@l Lou-NHNH2 H-Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Phe @@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @1, @@ @@@@@@ @@@ @@@ MCP Ser A@n Leu Ser Thr Cy@ V@l Lou Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Phe @@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 @@@@@@@@@@ MCP Ser A@n Leu Ser Thr Cy@ V@l Lou Ser Al@ Tyr Trp Ar@ A@n Leu A@n A@n Phe @@@ Ly@ Phe Ser Gly @@@ Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro-NH2 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux composés polypeptidiques caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (3-thio-2-X-propionyl)-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl glycyl---Y-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide dans laquelle X représente un atome dthydrogène ou le groupe amino et Y représente le reste L-norleucyle ou L-méthionyle, ainsi que les sels qu'ils forment avec les acides minéraux ou organiques et les complexes qu'ils forment avec les métaux lourds. 2.- Un nouveau composé polypeptidique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé représenté par la formule générale est le L-hémicystinyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-Lséryl-L-thréonyl-L-hemicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl- L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-L-lySyl-L- phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-phénylalanyl- glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide ou un sel qutil forme avec les acides minéraux ou organiques ou un complexe qu il forme avec les métaux lourds. 5.- Un nouveau composé polypeptidique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé représenté par la formule générale est le L-hémicystinyl-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L-séryl-L- alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl- L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L phénvlalanyl-L-séryl-glycyl-L-norleucyî-glvcyl-L-phénylalanyl- glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide ou un sel qu'il forme avec les acides minéraux ou organiques ou un complexe qu il forme avec les métaux lourds. 4.- - Un nouveau composé polypeptidique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé représenté par la formule générale est le ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl- L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-L- lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L-phényl alanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide ou un sel qu'il forme avec les acides minéraux ou organiques ou un complexe qutil forme avec les métaux lourds. 5.- Un nouveau composé polypeptidique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé représenté par la formule générale est le ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-asparaginyl-L- leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L-séryl- L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L- leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-L- lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-noleucyl-glycyl-L-phényl alanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide ou un sel qu'il forme avec les acides minéraux ou organiques ou un complexe qu'il forme avec des métaux lourds. 6.- Un procédé de préparation des nouveaux composés polypeptidiques spécifiés aux revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre des méthodes générales connues pour la synthèse de composés de ce type, et, le cas échéant, qu'on transforme ensuite les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs complexes de métaux lourds. 7.- Un procédé de préparation des nouveaux composés polypeptidiques spécifiés aux revendications 2 et 5, caractérisé par le fait qu'on élimine les groupes protecteurs tert.-butyloxycarbonyles à partir du tert.-butyloxyearbonyl-L-hémicystinyl-L-séryl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl- L-leucyl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl- L-histidyl- -tert. -butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-pbénylalanyl-L- séryl-glycyl-Y-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl L-prolyl-L-glutamyl- L-thréonyl-L-prolinamide dans lequel Y représente le reste Lnorleucyle ou L-méthionyle et, le cas échéant, qu'on transforme ensuite-les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs complexes de métaux lourds. 8.- Un procédé de préparation des nouveaux composés polypeptidiques spécifiés aux revendications 4 et 5, caractérisé par le fait qu'on transforme la S-benzyl-ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonl-S-benzyl-L-cystéinyl-L- valyl-L-leucyl-hydrazide en ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L-aspa raginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L- leucyl-hydrazide, qu'on transforme l'hydrazide obtenue en azide correspondant, qu'zon condense ce dernier avec le L-séryl-L alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl-L-leucyl- L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L- phénylalanyl-L-séryl-glycyl-Y-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L- prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide dans lequel Y représente te le reste L-norleucyle ou L-méthionyle, et, le cas échéant, qu'on transforme ensuite les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs complexes de métaux lourds. 9.- Un médicament à activité hypocalcémiante utilisable en thérapeutique en particulier pour le traitement des hypercalcémies et des ostéoporoses, et caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, -l1un au moins des composés répondant à la formule générale (3-thio-2-X-propionyl)-L-séryl-L-asparaginyl-L-leucyl L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl-L- séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L phénylalanyl-L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl- glycyl---Y-glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino et Y représente le reste L-norleucyle ou L-méthionyle, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides ou de complexe de métal lourd acceptables du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament à activité hypocalcémiante utilisable en thérapeutique en particulier pour le traitement des hypercalcémies et des ostéoporoses, et caractérisé par le fait qutil contient, à titre ae principe actif, le L-hémicystinyl-L-séryl-L-asparaginyl- L-leucyl-L- séryl-L-thréonyi-L-hémicystinyl-L-valyl-L- leucyl-L- séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl- L-leucyl-L-asparaginyi-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl- L-lySyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl-glycyl-L- phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L-prolinamide, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides ou de complexe de métal lourd acceptables du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament à activité hypocalcémiante utilisable en thérapeutique en particulier pour le traitement des hypercalcémies et des ostéoporoses, et caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, le L-hémicystinyl-L-séryl-L-asparagi nyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl-L-leucyl- L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L-asparaginyl- L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl-L-histidyl- L-lysyl-L-phénylalanyl-L- séryl-glycyl-L-norleucvl-glycyl-L- phényîalanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L- thréonyl-L-prolinamide, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides ou de complexe de métal lourd acceptables du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament à activité hypocalcémiante utilisable en thérapeutique en particulier pour le traitement des hypercalcémies et des ostéoporoses, et caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, le ss-mercaptopropionyl-L-séryl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréony1-L-hémicystinyl-L-valyl-L- leucyl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucy1-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl- L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-méthionyl- glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L- prolinamide,sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides ou de complexe de métal lourd acceptables du point de vue pharmaceutique. 15. - Un médicament à activité hypocalcémiante utilisable en thérapeutique en particulier pour le traitement des hypercalcémies et des ostéoporoses, et caractérisé par le fait qu'il contient, à titre principe actif, le 8-mercaptoproionyl-L-séryl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-séryl-L-thréonyl-L-hémicystinyl-L-valyl- L-leucyl-L-séryl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-tryptophanyl-L-arginyl-L- asparaginyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-asparaginyl-L-phénylalanyl L-histidyl-L-lysyl-L-phénylalanyl-L-séryl-glycyl-L-norleucyl glycyl-L-phénylalanyl-glycyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-thréonyl-L- prolinamide,sous forme de base libre ou de sel d'addition d'aci- des ou de complexe de métal lourd acceptables du point de vue pharmaceutique.