FR 2038105 A1 19710108 FR 7011423 A 19700331 La présente invention est relative à des compositions anti-inflammatoires locales et à un procédé de traitement utilisant ces compositions. L'invention est plus particulièrement relative à une combinaison uniaue d'un stéroide anti-inflammatoire et d'un mélange de solvants volatils et non volatils, mélange qui accrolt l'efficacité du stéroide. Un des objectifs majeurs de la recherche dans le domaine des stéroiaes anti-inflammatoires a été de développer une composition locale plus efficace pour le traitement de certaines conditions de la peau. Les deux types généraux de formulations pour applications locales, d'utilisation générale, ont été les pommades à base de graisse ou de vaseline et les cremes qui sont habituellement une solution d'un solvant non volatil et d'un stéroide dispersé ou émulsifie-dans un liquide non solvant. Beaucoup d'efforts ont été faits pour développer des pommades et des crèmes qui améliorent l'efficacité d'un stéroide donné. Dans la recherche de compositions locales ayant une efficacité accrue, on a développé des stéroides plus puissants. On a cherché des solvants plus efficaces permettant une meilleure dissolution et une meilleure pénétration des stéroides. Dans certains cas, on a obtenu une efficacité accrue en utilisant des tissus occlusifs pour élever la température de la peau et pour l'hydrater, ce qui la rend plus perméable aux médicaments. L'invention a pour objetde procurer une composition anti-inflammatoire améliorée ayant une absorption percutanée accrue des stéroides anti-inflammatoires qu'elle contient. Un autre objet de l'invention est un mode de traitement au moyen de cette composition. En résumé, la composition de l'invention comprend un mélange d'un stéroide anti-inflammatoire, d'fun solvant non vola tii, pharmaceutiquement acceptable, pour le stéroide en quantité suffisante-pour dissoudr.eIamajeure partie du stéroide, et d'un solvant volatil pharmaceutiquement acceptable, pour le stéroide, miscible avec le solvant non volatil, le solvant volatil étant en quantité plus que suffisante, en association avec le solvant non volatil pour dissoudre la totalité du stêroide. En résumé, le procédé de l'invention consiste à appli ouer sur la peau une quantité thérapeutiquement efficace de la composition ci-dessus et à laisser librement s'évaporer le solvant volatil du mélange. Comme on vient de le- décrire, la composition de l'invention est en général un- mélange d'un stéroide anti-inflammatoire, d'un solvant non volatil et d'un solvant volatil. le stéroide an ti-inflammatoire est présent à une concentration et en quantité thérapeutiquement efficace. les stéroides anti-inflammatoires ont un domaine d'activité extrêmement; large.Certains des plus actifs sont efficaces à des concentrations de 0,0Q001 ou moins, en pourcentage pondéral et les moins actif s nécessitent une concentration de 5 k en poids ou plus, dans le mélange topique pour le rendre thérapeutiquement efficace. lies quantités thérapeutiques de stéroides anti-inflammatoires sont déterminees par l'habitude et 1'expérimentation conventionnelle à la portée de l'homme de l'art et les valeurs en sont en général bien connues pour chaque compo sé. Pour la plupart des stéroides anti-inflammatoires, des concentrations de 0,01 à 1 yO en poids sont thérapeutiquement efficaces. Le solvant non volatil est présent à une concentration suffisante pour dissoudre au moins 50 % en poids et de préférence au moins 80 % en poids du stéroide dans la composition à 25 C. I1 doit y avoir une quantité suffisante de solvant non volatil-pour maintenir le stéroide en solution après évaporation du solvant volatil. S'il nty a pas d'absorption notable du solvant non volatil au travers de la peau on préfère utiliser des concentrations en solvant non volatil voisines de la limite inférieure de l'in tervalle, c'est-à-dire de 50 à 100 % en poids de la quantité nécessaire pour dissoudre le stéroide.Si le solvant non volatil est absorbé à travers la peau,tel que le propylène glycol, il e nécessaire d'utiliser des concentrations initiales supérieures en solvant non volatil pour maintenir sur la peau assez de solvant pour conserver le stéroide en solution, c'est-à-dire 80 % en poids environ et de préférence plus de 100 % en poids de la quantité nécessaire pour dissoudre le stéroide. Toutes les concentrations sont données en pourcentage en poids- sauf indication contraire. La quantité de solvant volatil dans la composition, associé au solvant non volatil, est plus que suffisante pour dissoudre la totalité du stéroide et représente de préférence plus de 2 fois cette ouantité à 250C. Par suite de la faible solubilité de nombreux stéroides dans les solvants intéressants, un grand excès de solvant volatil est souvent nécessaire pour répartir uniformément la composition sur la zone de peau à traiter.Puisque le solvant volatil s'évapore rapidement, de très importantes quantités en excès de solvant volatil n'affectent pas l'action du stéroide. je rapport an volume entre le solvant volatil et le solvant non velatil doit être de 75 : 25 à 99,5 : 0,5, de préférence supé leur à 90 10 et si lton veut supérieur à C5 Dans la composition optimale, une proportion importante du solvant volatil s'évapore rapidement, en laissant une solution ayant des concentrations relativement élevées en stéroide tar rap- port à la concentration de saturation du stéroide dans le solvant. Lorsque le solvant volatil s'évapore, on a observé un accroissement important de l'absorption percutanée du stéroide en comparaison de l'absorption obtenue lorsque l'évaporation du solvant volatil est retard ou empêché. Le terme solvant non volatil est utilisé pour dési- gner un solvant oui a une pression de vapeur de o50 mm de mercure ou moins à 100 C (de préférence inférieure à @00 mm de mercure à 50 C) et qui est liquide à la température de la peau. lies corpo- sitions-cui sont liquides à des températures de 37 C et plus con viennent en général Le solvant non volatil doit être pharmaceutiquement acceptable et non toxique pour l'utilisation envisagée Le solvant doit etre un solvant pour le stéroide c'est-à-dire doit entre capable de dissoudre une quantité pharmaceutiquement efficace du stéroide à 0 C. On peut utiliser un grand nombre de solvants non volatils. Ils doivent néanmoins satisfaire aux conditions ci-dessus . pour le stéroide anti-inflammatoire particulier avec lequel ils sont utilises. On peut utiliser l'eau mais ce n'est pas un solvant préféré car elle s'évapore plus rapidement qu'on le dsire habituellement. Des solvants non volatils utilisables sont les suivants I. les graisses, cires et huiles végétales et animales. Comme exemples représentatifs on peut citer l'huile de mais, l'huile de noix de coco, l'huile de coton, l'huile de lin, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de théobrome, la lanoline anhydre, le lard, la lanoline etc. LI. Les huiles et cires sidérales. Go sont les paraf- fines, la vaseline, la vaseline blanche, l'huile minérale etc. III. Les elcools gras ayant de 8 à 24 atomes de carbo ne@et leurs sulfates. Ce sont les alcools cétylique, oléique, lauryli@ue, stéarylique, les alcools du bois etc. et leurs sulfa tes comme le @aur@l su fate de sod@@@ etc. @es alcools préférés ent de 16 à 24 atomes de carbone. IV. Les esters @'scide gras ayant de 8 à 24 atomes de carbone. Ce sont le monostéarate de glycéryle, le myristate d'iso prop@le, le myristate de myristyle, le trioleate de sorbitan, le @ri@ @arate de sorbitan, le monopalmitate de sorbitan, le monooléate de sorbitan, le monolaurate de sorbitan, etc. Les esters tiéférés de cette classe sont les esters d'acides gras ayant de 16 à 24 atomes de carbone. V. Ies alcools polyhydroxylés. Ce sont le propylène glo- col, le glycol, l'éthylène glycol. VI. lies esters d'alcools polyhydroxylés. Bn plus des es -ters des acides gras indiqués ci-Àessus, ce sont le monoacétate d'éthylène glycol, le acétate d'éthylène glycol et les composés eorrespondants du propylène glycol, entre autres VII. Les étners. Ceux-ci englobent un grand nombre de composés comme l'éther monoéthylique du diéthylène glycol, l'acé tate de l'éther monoéthylique du diéthylène glycol, l'éther mono méthylique du propylène glycol, l'éther monoéthylique du dipropylène glycol etc. VIII. Les composés polyalcoxylés. Ce sont essentielle mvnt les alcools et phenols polyéthoxylés comme l'octylphénoxypo- lyéthoxyéthanol, le polyéthylène glycol 700 (poids moléculaire moyen 300), le polyéthylène glycol 400, le polyéthylène glycol 15405 le polyéthylène glycol 4000, le monostéarate de polyéthylè- ne glycol 400, des dérivés polyoxalènes ("Pluronics"), le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan, le monopalmitate de polyoxyéthylène sorbitan, le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan, le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan etc. Le terme "solvant volatil est utilisé pour representer les solvants ayant une pression de vapeur supérieure à 760 mm de mercure à 150 C et ayant de préférence une pression de vapeur inférieure a 760 mm de mercure à 35 C. le solvant volatil a de préférence une pression de vapeur supérieure à 760 mm de mercure à 100 C et plus. Ta pression de vapeur du solvant volatil doit être sensiblement supérieure, de préférence plus du double de la pression de vapeur du solvant non volatil à 25 C. Ce solvant doit ê tre pharm@ceutiquement acceptable et non toxique pour l'usage envisagé.A ce propos, il doit être noté que, puisque le solvant volatil se vaporise rapidement et laisse la composition de l'in vention sur la peau, de nombreux solvants volatils qui ne seraient pas acceptables dans des compositions utilisées avec des tissus- occlusifs, peuvent être utilisés pour le mode de traitement de l'invention. le solvant doit être un solvant pour le steroide c'est-à-dlre avoir un pouvoir de dissolution pour le stéroide particulier utilisé, suffisant, en association avec le solvant vola- til, pour dissoudre la totalité du stéroide à 000. le solvant volatil doit être chois de façon à etre complètement miscible avec le solvant non volatil dans les proportions choisies à des températures de 0à 40 C. les solvants volatils qui satisfont tous aux conditions requises ci-dessus, sont l'eau et les composés suivants. I. les alcools aliphatiques. Ce sont par exemple les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol-l, le propanol-2, le tertiobutanol,, etc. II. Les cétones aliphatiques. Ce sont notamment les di alcoyl(inérieur) cétones, comme l'acétone etc. III. les esters aliphatiques. Ce sont les esters d'alcoyles inférieurs des acides carboxyliques inférieurs ainsi que les esters d'alcényle similaires comme le formiate de méthyle,l'- acétate de méthyle, le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, le propionate de méthyle, le formiate de propyle, le formiate d'isopropyle, l'acétate de vinyle, l'acétate d'isopropyle, etc. IV. les hydrocarbures aliphatiques (inférieur) chlorés. Ce sont le tétrachlorure de carbone, le trichlorométhane, le dichlorométhane, le dichloro-1,2-éthylène cis, le dichloro-1,2-éthylène trans, le dichloro-1,1-éthane, le dichloro-1,2-éthane, le trichloro-l,l,l-éthane, le chloro-l-propane, le chloro-l-butane, le trichloro-1,1,2-trifluoro-1,2,2-éthane, le ehloro-l-pentane, le chlorure de butyle secondaire, le chlorure d'isobutyle, le chlorure d tertiobutyle etc. V. Les hydrocarbures aliphatioues acycliques et cycbques. Ce sont par exemple le pentane, le méthyl-2-butane, l'heptane, le diméthyl-2,3-butane, le diméthyl-2,2-butane, le méthyl-2-pentane, le methyl-3-pentane, le méthyl-2-hexane, le méthyl-3-hexane, l'éthyl-3-pentane, le diméthyl-2,2-pentane, le diméthyl-2,3-pentane, le dima'thyl-2,4-pentane, le dimthyl-3,3-pantane, le triméthyl 2,2,3-butane, l'hexane, le cyclopentane, le cyclohexane, etc. VI. les éthers aliphatiques. Ce sont les éthers d'alcoyle inférieur comme le diméthoxy éthane, l'éther diéthylique, l'éther dipropylique, l'éther diisopropylique, l'éther d'éthyle et de propylène etc. VII. Les hydrocarbures aromatiques. Co sont le benzène, le xylène, le toluène etc. VIII Les amines. Ce sont les alcoylamines comme la propylamine, la diéthylamine etc. IX. Les aldéhydes. Ce sont les aldéhydes alcoyliques a liphatiques inférieurs comme le propèn-2-al etc. X. Les ccmposés époxy. Ce sont les composés époxydes d'alcoyle inférieur comme l'oxyde de propylène etc. XI. les silanes. Ce sont les tétraalcoyl(inférieur)silanes comme le tétraméthylsilane, le tétraéthylsilane etc. Les solvants volatils préférés utilisables dans les compositions de l'invention sont méthanol, le propanol-l, le propanol-2, le trichlorométhane et l'éther diéthylique. Les stéroides anti-inflammatoires oui peuvent être utilisés dans les compositions de l'invention peuvent être représentés par les formules I, II et III. dans les@uelles : R1 est de l'@ydro@ène, un @rc@@e méthyle, fluoro ou chloro et lorsque @2 est une li@ison sin@le, R1 peut voir une o rientation @ ou @; R@ est @e l'hydrogène, un grcupe chloro cu @luoro; R3@ est un groupe c@to cu , R3@ étant @e l'hydrogène, un groupe hydroxyle, chloro ou fluoro. R4 est de l'hydrogène, un groupe géthyle, hydroxyle ou un de ses esters hydrolysables courant; R5 est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un de ses esters hydrolysables courants ou. pris avec étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et R7 étant de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle a yant jusqu'à 8 atomes de carbone; R8 est un groupe hydroxyle, un de ses esters hydrolysables courants, un groupe tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyloxy, alcoxy (inférieur)-4'-tétrahydropyranyl-4'-oxy, dihydro-5',6'-2H-pyranyl-4'-oxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro;; R9 et R10 sont de l'hydrogène, un groupe méthyle, phényle, chlorophényle, fluorophényle, méthylphényle ou méthoxyphényle (les phényles substitués étant de préférence substitués en position para). Z1 et Z2 représentent chacun une liaison simple, une liaison double ou dans laquelle : R11 et R12 représentent chacun de l'hydrogène, un groupe chloro ou fluoro; Les termes "alcoyle inférieur" et leurs derivés utilisés d@ns les @éfinitions ci-dessus et dans la présente description, représentent les groupes @lcoyles @yant de 1 à atomes de carbone inclus comme les radic@ux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pe@tyle, @myle, hexyle etc. Le terme "ester hydrolysable courant" tel qu'il est utilis représente les groupes esters hydrolysables couramment utilisés dans le domaine des stéroides, de préférence ceux dérivant d'acides carboxyliques hydrocarbonés ou d'acides phosphoriques et leurs sels. Le terme "acide carboxylique hydrocarboné" représente les acides carboxyliques hydrocarbonés substitués et non substi tus. Ces acides peuvent être complètement saturés ou posséder des degrés variables d'insaturation (y compris aromatique), ils peuvent etre en chaîne droite, ramifiés ou cycliques et ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes te carbone.En outre, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels par exemple des groupes hydroxyle, alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno etc., liés à la chaîne hydrocarbonée. Comme exemples d'esters hydrolysables courants, répondant à cette définition et aux besoins de l'invention, on peut citer les groupes : acétate, pro pionate, butyrate, valérate, caproate, oénanthate, caprylate, pélargonate, acrylate, indecénoate, phénoxyacétate, benzoate, phénylacétate, diphénylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate, t butylacétate, triméthylhexanoate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopentylpropionate, adamantoate, glycolate, méthoxyacétate, hémisuccinate, hémiadipate, hémidiméthyl-8,ss-glutarate, acétoxyacétate, chloro-2-nitro-4-benzoate, aminoacétate, diéthylaminoacétate, pipéridinoacétate, ss-chloropropionate, trichloroacétate, ss-chlorobutyrate, phosphate diacide, phosphate di benzylique, phosphate acide de benzyle, phosphate de benzyle et de sodium, phosphate de benzyle et de cyclohexylammonium, phosphate de phényle et de sodium, phosphate d'éthyle et de sodium, phosphate de di-p-nitrobenzyle, phosphate de sodium et de o-méthoxyphé- nyle, phosphate de cyclohexylammonium et de p-cyanobenzyle, phosphate de sodium et de phénacyle, phosphate de benzyle et de o-carboxyméthoxyphényle etc. Par le terme "aryle"5 on entend les groupes aryle, arylalcoyle et alcoylaryle comme les groupes phényle, p-ohlorophényle, p-mêthoxyphényle, benzyle, phénéthyle, tolyle, éthylphényle, etc la ligne ondulée représente à la fois les configurations alpha et bêta. Les stéroides anti-inflammatoires ci-dessus ont déjà été décrits dans les brevets U.S.A. 3.365.446, 3.067.194, 3.364.203 et 3.053.838 par exemple. las éthers d'alcoxy (inférieur)-4'-tétrahydropyranyle- 4' et dihydro-5',6'-2H-pyranyle-4' sont préparés à partir des composés hydroxylés correspondants par réaction de ces derniers dans des conditions sensiblement anhydres avec un excès d'alcoxy (inférieur)-4'-dihydro-5',6'-2H-pyrane. a réaction est effectuée en présence d'une petite quantité d'un catalyseur acide comme acide chlorhydrique, l'acide p-toluène sulfonioue, l'éthérate de trifluorure de bore, etc., soit sans solvant, soit dans un solvant organique inerte comme le benzène, l'éther diéthylique, etc., à une température comprise entre 0 et 800G environ, pendant une durée comprise entre 5 minutes et 48 heures environ, pour obtenir les éthers correspondants (alcoxy inférieur-4'-tétrahydropyranyl -4'oxy)-21 et (dihydro-5',6'-2H-pyranyl -4t-oxy)-21, comme il est expliqué plus complètement dans la demande de brevet déposée aux E- tats-Unis d'Américue le 22 Mai 1968 sous le n 731.299 et dont la Demanderesse est l'ayant-droit. havant la réaction ci-dessus, on doit protéger les groupes hydroxyles facilement éthérifiés autres que les groupes hydroxyle C-21 par exemple le groupe hydroxyle 16-z. Un tel groupe doit etre sélectivement acylé comme par réaction avec l'anhydride acétique dans la pyridine, la quantité d'anhydride acétique étant suffisante pour acyler à la fois les groupes hydroxyles en C-16 et C-21. L'hydrolyse du diacétate dans le méthanol avec moins d'un équivalent molaire de carbonate de sodium-dans l'eau fournit le produit acétoxy-16-hydroxy-21 qui peut être séparé par chromatographie habituelle sur alumine neutre par exemple.Après l'éthérification ci-dessus, on peut éliminer les groupes protecteurs acétoxy par traitement de l'ester dans une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium. La composition de l'invention peut aussi contenir jusqu'à 10 %' en poids d'un agent épaississant qui donne la consistance désirée de gel à la composition. la quantité particulière d'épaississant utilisé dépend de la consistance désirée et est entièrement du domaine de la technique.Comme exemples d'épaississants courants on peut citer les dérives de la cellulose comme la méthJrlcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthyl cellulose etc; les protéines, comme la gélatine; les gommes et les extraits de plante comme les alginates, l'agar, la gomme d'acacia, de guar, adraganthe etc; et divers polymères comme Italcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, des copolymères vinylpyrroli done-alcool vinylique, le carboxypolyméthylène ("Garbopol" 934 et 940) etc; puisque la plupart de ces produits sont solubles dans l'eau, il doit être entendu qu'ils sont habituellement ajoutés au mélange avec de l'eau. On prépare la composition de l'invention à partir du stéroide anti-inflammatoire, du solvant non volatil et du solvant volatil par les techniques de mélange habituellement utilisées dans l'art pharmaceutique. @'ordre de mélange des constituants n'est pas critique, lors de la préparation de la composition, néanmoins la dissolution du stéroide dans le solvant ayant le plus grand pouvoir de dissolution vis-à-vis du stéroide et le mélange de la solution obtenue avec les autres composants, facilitent en général les opérations de mélange. le mode de traitement de l'invention consiste à appliquer une fine couche de la composition de l'invention sur la zone de peau à traiter et à laisser s'évaporer librement le solvant volatil de la composition, c'est-à-dire à laisser la composition sur la peau, sans tissu occlusif pour permettre une évaporation libre et rapide du solvant volatil. Le cas échéant, on peut chauffer la zone de peau sous traitement pour favoriser l'évaporation du solvant, par exemple avec une lampe à infra-rouge. La quantité de composition appliquée sur la peau doit être suffisante pour laisser une auantité thérapeutiquement efficace du composant stéroide.Par ce mode de traitement, l'absorption percutanée du stéroide anti-inflammatoire-, est accrue de plusieurs fois par rapport à celle obtenue avec la même composition lorsqu'on ne permet pas une évaporation rapide du solvant volatil. De procédé décrit ci-dessus est d'une utilisation générale pour les stéroides et accroit fortement l'efficacité d'un stéroide anti-inflammatoire donné pour application locale, si les critères donnés ci-dessus pour le choix du solvant volatil et du solvant non volatil sont suivis. Exemple 1. On a préparé des compositions locales conformes à l'in- vention contenant 0,01 à 0,05 Sb en poids d'acétoxy-21-difluoro 6t,9a-hydroxy-118-isopropylidènedioxy-16a.,17a-pregnadiène-14 diona-3,20 (f luoeinolide) en dissolvant le stéroide dans le propylène glycol et en mélangeant de l'isopropanol à cette solution. On a ainsi préparé des mélanges ayant des rapports en-volume isopropanol : propylène glycol variables. On a mesuré la pénétration dans la peau du stéroide à partir de ces solutions par la technique suivante -on a étendu régulièrement par pulvérisation une couche du mélange contenant le stéroide sur la surface supérieure d'une zone circulaire de peau humaine (approximativement 0,385 cm2), nontwe dans un appareil de mesure. ia surface inférieure de la peau état en contact avec une solution saline contenue dans un récipient de verre ayant un tube d'échantillonnage et munie d'un agitateur magnétique.On a placé l'ensemble dans un four à 37 C et on a ci continuellement la solution saline. r u bout de 16 heures, on a retiré une partie de la solution saline et on l'a filtrée pour déterminer la quantité de stéroide qui avait pénétré à travers la peau Dans un but de comparaison, on a testé chaque composition en -présence et en l'absence d'atmosphère, pour déterminer l'accroissement de vitesse de pénétration du stéroide due à l'6- vaporation du solvant volatil. On a fait la moyenne de 4 à 10 échantillons pour chaque résultat reporté dans le tableau A. TABLEAU A. :@uantité de stéroide pénétrant dans la peau g x 10-7 + erreur standard. Rapport en volume :Solutiorsavec 0,01 % :8olutions avec 0,05 % isopropanol : en poids de stéroide :en poids de stéroide propylène glycol : avec occlu-:à l'air avec occlu-:à l'air sion libre sion libre 75:25 : 0,1 :0,9 + 0,4: :1,5 + 0,7 85:15 : 0,1 :2,1 + 0,7: 0,7 :3,5 + 0,8 90:1 : 0,1 :3,7 + 0,5: 0,2 :2,2 + 0,9 95: 5 : 0,1 :4,2 + 0,8: :0,7 + 0,1 100: 0 0,1 1,2 # 0,5 0,4 0,8 + 0,6 Comme le montre le tableau A, on a obtenu un accroisse met de la quantité de stéroide dans la peau lorsqu'on a laissé le solvant volatil s'évaporer c'est-à-dire, dans les échantillons en contact avec l'atmosphère au cours de l'essai exemple 2. On a préparé des compositions conformes à l'invention avec 0,025 % en poids de difluoro-6&alpha;,9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopro- pylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20 (acétonide de fluocinolone) dissous dans des volumes variables de myristate d' isopropyle et d'isopropanol, le stéroide étant initialement disses dans l'isopropanol puis ajouté à l'autre composant du mélange Ges compositions ont été testées par la technique décrite dans l'exemple 1 et les résultats obtenus sont reportés dans le tableau B. TABLEAU B. Pénétration avec des solutions contenant 0,025 xá en poids de stéroide Rapport en volume isopropanol : Pénétration du stéroide myristate d'isopropyle dans la peau g x 10-7 # erreur standard. 75:25 : 2,5 + 0,.6 90:10 5,9 + 1,7 95: 5 : 6,4 t 2,1 100: 0 ~ : 2*6 + 0*8 Exemple 3. On a préparé des compositions conformes à l'invention en dissolvant 0,01 et 0,025 % en poids d'acétonide de fluocinolone dans des mélanges isopropanol : propylène glycol avec des rapports en volume variables On a testé les compositions par la technique décrite dans l'exemple I et les résultats obtenus sont reportés dans le tableau C. TABLEAU C, Isopropanol : propylène glycol : Pénétration du stéroide dans v/v la peau g x 10-7 # erreur standard. A(a) B(b) 50:50 : : 0,5 + 0,08 75:25 1s6 : 4,8 + 2,7 90:10 : 3,6 + 0,2 * 12,4 t 2,2 95 5 2,6tl,0 : 6,5 # 1,4 I00:'0 : 1,3 : 1,3 t 0,4 (a) tests avec des solutions contenant 0,01 % en poids de stéroide. (b) tests avec des solutions contenant 0,025 % en poids de stéroide. Exemple 4. On obtient une absorption percutanée accrue du stéroide, par application sur la peau, avec les compositions suivantes con tenant comme stéroide anti-inflammatoire le fluocinolide et comme solvant volatil le méthanol, l'éthanol, le propanol-1, le propa nol-2 ou l'acétone, les composants étant dans les concentrations indiquées dans le tableau D. TABLEAU D. Rapport de solvant(a):Concentration Solvant non volatil V/V :en stéroide % en poids myristate d'isopropyle 6:1 0,01 monostéarate de glycéryle : 19:1 : 0,05 tristéarate de sorbitan : 10:1 : 0,05 monopalmitate de sorbitan : 10:1 0,05 monoacétate d'éthylène glycol: 20:1 : 0,05 diacétate d'éthylène glycol : 19:1 : 0,05 alcool cétylique : 6:1 : 0,01 alcool stéarylique : 6:1 : 0,01 glycérol : 6:1 : 0,01 propylène glycol : 19:1 : 0,01 éthylène glycol : 6:1 ,: 0,01 éther monoéthylique du dié thylène glycol : 20:1 : 0,5 éther monoéthyîique du propylène glycol : 20:1 : 0,5 octylphénoxy poîyétbyîèneoxy éthanol ("Antarox") : 20:1 : 0,5 polyéthylène glycol 400 : 20:1 : 0,5 monooléate de polyoxyéthylène: sorbitan ("Tween 80") : 20:1 : 0 > 5 polyoxalène ("Pluronics L-64"): 20:1 0,5 (a) Rapport en volume du solvant volatil et du solvant non volatil. Exemple 5. En remplaçant le stéroide utilisé dans les compositions de l'exemple 4 par une quantité égale des stéroides suivants, on obtient une absorption percutanée accrue du stéroide par applica tidn des compositions sur la peau eau fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17ss-méthyl-16&alpha;-valéroxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. hydroxy-17&alpha;,acétoxy-21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. fluoro-6&alpha;-dichloro-9&alpha;,11ss-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- hydroxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16&alpha;-valéroxy17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-hydroxy-11ss-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;, chloro-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. En remplaçant le stéroide utilisé dans les compositions de l'exemple 4 par une concentration double des stéroides suivants, on obtient une absorption percutanée accrue du stéroide, par application des compositions sur la peau. fluoro-9a-dihydroxy-llS,21-méthyl-16ss-valéroxy-17a-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-prégnène-4-trione-3,11,20. hydroxy-17&alpha;-acétoxy-21-prégnène-4-trione-3,11,20. hydroxy-21,prégnène-4-dione-3,20. acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss-17&alpha;-pregnadiène-1,4dione-3,20. fluoro-6x-trthydroxy-llss,17w,21-pregnadiène-1,4-dione- 3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidène-dioxy-16&alpha;, 17&alpha;-prégnène-4-dione-3,20. fluoro-6vS.-dShydroxy-llss-,21-isopropylidène-dioxy-16x, 17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-llss,17-acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4- dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-méthyl-16&alpha;-acétoxy-21-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluorométhylène-6&alpha;,7&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-prégnène- 4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16&alpha;-pregnadiène-1,4dione-3 , 20. En remplaçant le stéroide utilisé dans les compositions de l'exemple 4 par une concentration triple des stéroides suivants, on obtient une absorption percutanée accrue du stéroide par application des compositions sur la peau. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-dione3,2O. fluoro-6&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16-pregnadiène- 1,4-dione-3,20. trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. fluoro-9-trihydroxy 16~,17^t-acétoxy-?l-pregnadiène- 1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16&alpha;-pregna- diène,1,4-dione-3,20. En remplagant le stéroide utilisé dans les compositions de l'exemple 4 par une concentration auadruple des stéroides suivants, on obtient un absorption percutanée accrue du stéroide par application des compositions sur la peau. fluoro-9&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16ss-pregnadiène1,4-dione-v,ZO. fluoro-9&alpha;,trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16&alpha;-pregnadiène-1,4-dione3,20. fluoro-9&alpha;-tétrahydroxy-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4- dione-3,20. exemple 6. Les compositions suivantes contenant le fluocinolide comme stéroide anti-inflammatoire et comme solvant volatil de 1'acétate d'éthyle, du chloroforme, du dichloro-1,1-éthane, de l'éther diéthylique ou de l'oxyde de propylène, les composants tant dans les concentrations indiquées dans le tableau E, présentent une absorption percutanée accrue du stéroide par application sur la peau. TABLEAU E. Rapport de solvant(a) :Concentration Solvant non volatil V/V : an stéroide en poids. huile de meis 10:1 0,001 huile d'olive 10:1 0,001 huile de théobrome 10:1 0,001 lanoline anhydre : 10:1 : 0,001 paraffine : 10:1 : 0,001 vaseline : 10:1 : 0,001 huile minérale 10:1 0,001 TABLEAU E (suite). Rapport de solvant (a) :Concentration Solvant non volatil : V/V :en stéroide % en poids myristate de myristyle 10:1 @ 0,001 monostéarate de glycryle : 19:1 : 0,05 trioléate de sorbitan : 10:1 0,05 monolaurate ae sorbitan : 10:1 : 0,05 diacétate d'éthylène glycol 19:1 0,05 alcool eléylique . 6:1 : O,Q1 propylène glycol : 19:1 . 0,05 éther monoéthylique du diéthylène glycol 20:1 0,05 acétate de l'éther monoéthy lique du diéthylène glycol 20:1 0,05 monooléate de polyoxyéthylène sorbitan : 20:1 0,05 (a) rapport en volume du solvant volatil au solvant non volatil. Exemple 7. En remplaçant. le stéroide utilisé dans les compositions de Exemple 6 par une quantité égale des stéroides suivants, on obtient une absorption percutanée accrue du stéroide par applica-' tion des compositions sur la peau. fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16ss-valéroxy-17&alpha;-pre gnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-prégnène-4-trione-3,11,20. hydroXy-17x-acétoxy-21-prégnène-4-trione-5,11,20. hydroxy-21-prégnène-4-dione-3,20. acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;,dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-pregnadiène-1,4- dione-3,20. fluoro-6&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-dione- 3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;, prégnène-4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;, pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-méthyl-16&alpha;-acétoxy-21-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-méthyl-16&alpha;-valéroxy-21-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-pragnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. hydroxy-17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-dihydro-11ss,21-méthyl-16&alpha;-valéroxy-17&alpha;- pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluorométhylène-6&alpha;,7&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-prégnène 4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16&alpha;-pregnadiène-1,4- dione-3, 20 et difluoro-6x,9x-hydroxy-118-isopropylidènedioxy-162o,17a- chloro-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. Exemple 8. les' compositions suivantes contenant l'acétonide de fluocinolone comme stéroide anti-inflammatoire et le-benzène, le cyclohexane, le triméthylbutane ou éther de pétrole comme solvant volatil, les composants étant dans les concentrations indiquées dans le tableau F, présentent une absorption percutanée accrue du stéroide par application sur la peau. TABLEAU F. :Rapport' de solvant (a) Concentration solvant non volatil : -V/V :en stéroide en poids huile de noix de coco : 10:1 : 0,001 huile d'arachide : 10:1 : 0,001 huile de sésame 10:1 0,001 huile de théobrome : 10:1 : 0,001 lanoline anhyare : 10:1 : 0,001 lanoline : 10:1 : O, 001 paraffine 10:1 0,001 vaseline officinale : 10:1 : 0,001 TABLEAU F (suite). :Rapport de solvant(a) :Concentration solvant non volatil : V/V .en stéroide : :, en poids huile minérale 10:1 0,001 myristate d'isopropyle 19:1 0,025 monostéarate de glycéryle 20:1 0,10 monooléate de sorbitan 20:1 : 0,025 hexadécanol 19:1 0,025 alcool stéarylique . 19:1 : 0,025 éther monoéthylique du diéthylène glycol : 20:1 : 0,10 octylphénoxy polyéthylène oxyéthanol ("Antarox") : 20:1 : 0,10 polyéthylène glycol 400 : 20:1 : 0,10 monooléate de polyoxyéthylè-: ne sorbitan ("Tween 80") 10:1 0,10 (a) rapport en volume du solvant volatil au solvant non volatil. Exemple 9. En remplaçant le stéroide utilisé dans les compositions de l'exemple 8 par une quantité égale des stéroides suivants, on obtient une absorption percutanée accrue du stéroide par application des compositions sur la peau. fluoro-9&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16ss-pregnadiène 1,4-dione-3,20. fluoro-9a-dihydroxy-llss,21-méthyl-16ss-valéroxy-17a-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-prégnène-4-trione-3,11,20. hydroxy-17&alpha;-acétoxy-21-prégnène-4-trione-3,11,20. hydroxy-21-prégnène-4-dione-3,20. acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. pivaloxy-21-prégnène-4-dione-3,20. fluoro-9x-trihydroxy-llss,17a,21-méthyl-16x-pregnadiene- 1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-hydroxy-11ss-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- acétoxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-pregnadiène-1,4- dione-3,20. fluoro-6x-trihydroxy-llss t 17x2l-pregnadiène-l4-dione 3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- prégnène-4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- pregnediène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-prégnène-4-dione-3,20. méthyl-6&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,@1-pregnadiène-1,4-dione- 3,20. méthyl-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4- dione-3,20. fluoro-6&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-méthyl-16&alpha;-pregnadiène- 1,4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-méthyl-16&alpha;-acétoxy-21-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,17&alpha;-méthyl-16&alpha;-valéroxy-21-pre- gnadiène-1,4-dione-3,20. trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-11ss,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. dihydroxy-17&alpha;,21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. hydroxy-17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène-1,4-trione-3,11,20. fluoro-9&alpha;-tétrahydroxy-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-pregnadiène-1,4- dione-3,20. fluoro-9&alpha;-trihydroxy-11ss,16&alpha;,17&alpha;-acétoxy-21-pregnadiène- 1,4-dione-3,20. fluoro-9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- pregnadiène-1,4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dichloro-9&alpha;,11ss-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- hydroxy-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16&alpha;-valéroxy-17&alpha;- pregnadiène-1,4-dione-3,20. difluoro-6&alpha;,9&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,@1-méthyl-16&alpha;-pregna- diène-1,4-dione-3,20. difluorométhylène-6&alpha;,7&alpha;-trihydroxy-11ss,17&alpha;,21-prégnène- 4-dione-3,20. fluoro-6&alpha;-dihydroxy-11ss,21-méthyl-16&alpha;-pregnadiène-1,4- dione-3,20 et difluoro-6&alpha;,9&alpha;-hydroxy-1@@-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;- chloro-21-pregnadiène-1,4-dione-3,20. REVENDICATIONS. 1. Composition comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un stéroide anti-inflammatoire, un solvant non volatil, pharmaceutiquement acceptable, pour le stéroide en quantité suffisante pour dissoudre a@ moins la majeure partie du stéroide, et un solvant volatil pharmaceutiquement acceptable pour le stéroide, miscible an solvant non volatil, le concentration totale en solvant étant plus que suffisante pour dissoudre la totalité du stéroide et le rapport en volume du solvant volatil au solvant non non volatil étant compris entre 75:25 et 99,5:0,5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce sue le rapport en volume du solvant volatil au solvant non volatil est d'au moins 90:10. 3. Composition selon la revendication 1 contenant jus- qu'à 10 % en poids d'agent épaississant. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisea en ce que le stéroide est choisi parmi les stéroides de formule générale dans lesquelles R1 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, fluoro, ou chloro et lorsque Z2 est une simple liaison, R1 peut être en position x ou B. R est de l'hydrogène, un groupe chlore ou fluoro R3@ est un groupe céto ou R3, étant de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, chloro ou fluoro. R4 est de l'hydrogène, un groupe éthyle, hydroxyle, ou un de ses esters hydrolysables habituels. R5 est de lthydrogène, un groupe hydroxyle un de ses esters hydrolysables habituels, ou lorsqu'il est pris avec R4 R6 étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle jusqu'à 8 atomes de carbone et R7 étant de-l'hydrogène, ou un groupe alcoyle ou aryle jusqu'à 8 atomes de carbone. R8 est un groupe hydroxyle, un de ses esters hydrolysables habituels, un groupe tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyl- oxy, alcoxy (inférieur) 4'-tétrahydropyranyl-4'-oxy, dihydroxy-5', 6'-2 H, pyranyl-4'-oxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro. R9 et R10 sont de l'hydrogène, un groupe méthyle, phényle, chlorophényle, fluorophényle, méthylphényle ou méthoxyphényle (les phényles substitués étant de préférence substitués en position para). Z1 et Z2 représentent chacun une liaison simple, une liaison double ou R11 et R12 représentant chacun de lthydrogène, un groupe chloro ou fluoro. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le stéroide est lé difluoro-6&alpha;, 9&alpha;-dihydroxy-11ss,21-iso- propylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le stéroide est l'acétoxy-21-difluoro-6&alpha;,9&alpha;-hydroxy- 11ss-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,20. 7. Un mode d'application sur la peau d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce ou'on laisse évaporer librement le solvant volatil de la composition.