FR 2007481 A1 19700109 FR 6912020 A 19690417 La présente invention concerne des composés hétérocycli- ques nouveaux et plus partioulièrement un isomère particulier de la N,N,2-triméthyl-3-chromanemine, appelé ci-après "isomère &alpha;", ses sels dXaddition avec des acides, ainsi que des procédés de préparation de ces composés. Â l'état de base libre, la N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) selon la présente invention peut être représentée par la formule t (isomère &alpha;) La dénomination isomère z", choisie arbitrairement, est utilisée pour indiquer que les groupes diméthylamino et méthyle sont dans une position relative particulière, distincte de celle de l'isomère opposé (appelé "isomère ss") dans lequel les groupes diméthylamino et méthyle sont dans une position relative différente. Dans l'un des isomères, les groupes diméthylamino et méthyle ont la configuration cil. tandis que, dans l'autre isomère, ces deux grou- pes ont la configuration trans. On ne sait pas de iaçon certaine si l'isomère &alpha; conforme à la présente invention a la configuration cis ou trans. De toute façon, cette précision n'est pas nécessaire pour caractériser ou identifier le produit, tant donné que l'isco- mère &alpha; et l'isomère p diffèrent notablement dans leurs propriétés physico-chimiques, par exemple par les points de fusion de leurs chlorhydrates.L'isomère &alpha; selon l'invention peut exister tant sous forme racémique que sous les fornes dédoublées d et 1. Suivant la présente invention, la N,N,2-trimétbyl-3- chromanamine (isomère &alpha;) ainsi que ses sels d'addition acide (ayant également la configuration isomère &alpha;) peuvent être préparés en faisant réagir avec un agent méthylant la 2-méthyl-3-chromana- mine (isomère &alpha;), de fonrmle z ou un de ses sels d'addition acide. Dans les deux formules cidessus, les groupes diméthylamino et méthyle de la première formule ont la meme position relative que les groupes amino et méthyle de la deuxième formule. Quelques exemples d'agents méthylants propres à être utilisés dans le procédé selon la présente invention sont les suivants : halogénures de méthyle et plus particulièrement iodure de méthyle, sulfate diméthylique, sulfonates de méthyle tels que le méthane-sulfonate de méthyle et le p.toluènesulfonate de méthyle, mélanges formaldéhyde-acide formique, et système formaldéhyde-hydrogène en présence d'un catalyseur à base dtun métal noble. Le mélange foraaldéhyde-acide formique constitue un agent méthylant préféré.Lorsque l'agent méthylant est un haloginu- re de méthyle, un sulfate de méthyle ou le sulfate diméthylique, la réaction est effectuée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. Le choix du solvant pour la réaction dépend de l'agent méthylant adopté; lorsque cet agent est le mélange formaldéhyde-acide formique, un excès d'acide formique sert de solvant et un solvant additionnel n'est ni nécessaire ni désirable. Avec d'autres agents méthylants, on peut utiliser l'un quelconque de solvants divers, comprenant les suivants t bydrocarbures, tels que benzène, toluène et rylènes; éthers tels que éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane et éther diméthylique du diéthylèneglycol; alcanols inférieurs tels que méthanol, éthanol et isopro- panol; amides tertiaires telles que N,N-diméthylformamide et X-méthyl-2-pyrrolidone. Les alcanones inférieures t elles que l'acétone et la 2-butenone donnent de bons résultats lorsque l'agent méthylant est le sulfate diméthylique ou un halogénure ou sulfate de méthyle.Par contre, les alcanones inférieures sont à éviter lorsque l'agent méthylant est le système formaldéhyde- hydrogène, en présence d'un métal noble. En général, 2 moles d'agent méthylant sont nécessaires pour chaque molécule d'amine primaire, mais il est préférable d'utiliser un léger excès de l'agent méthylant. La durée et la température de réaction ne sont pas cruciales, mais dépendent quelque peu de l'agent méthylant particulier adopté. En général, on effectue la réaction à une température allant environ de 10 à 150 C ou au point dsébullition du solvant, pendant I à 48 heures, l'e durées de réaction les plus longues étant utilisées aux températures les plus basses.Lorsque l'on utilise un mélange formaldéhyde-acide formique comme agent méthylant, les conditions préférées sont une température comprise entre 700C et le point d'ébullition (sous réfrigérant ascendant) du mélange réactionnel, pendant 4 à 16 heures. Âvec d'autres agents méthylants, on obtient des résultats satisfaisants en effectuant la réaction à la température ordinaire pendant environ 4 à 24 heu res, ou encore en un temps légèrement plus court à une température plus élevée. Le produit peut être isolé du mélange réactionnel sous forme soit de base libre soit de sel dtaddition, par réglage du pHo La 2-méthyl-3-chromenamine $isomère &alpha;) et ses sels d'addition acide, nécessaires comme produits de départ dans le procédé ci-dessus, peuvent être préparés par diverses méthodes.Par exemple, on fait réagir le 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane avec l'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther anhydre, puis on traite le produit par l'veau et l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise et on extrait à l'éther. On obtient la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère ) par évaporation de l'extrait éthéré et on la convertit en tout sel d'addition acide désiré en la faisant réagir avec un acide. Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère v) fond à 260-261 C. -La base libre selon la présente invention forme des sels d'addition acide avec une grande variété d'acides minéraux et organiques. bes sels itaddition acide pharmaceutiquement accepta- bles sont obtenus avec des acides tels que les acides chlorhydri- que, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, citrique, tartrique, succinique, benzolque, salicylique, maléfique, malique, gluconique, ascorbique, pamoïque. Les bases libres et leurs sels sont inter-convertibles par variation du pH. Ils diffèrent par leurs propriétés de solubilité, mais sont, par ailleurs, en général, équivalents pour les buts de la présente invention. La N,N,2-triméthyl-3-chromananiine (isomère &alpha;) conforme à la présente invention et ses sels d'addition acide peuvent être distingués de la N,N,2-triméthyl-3-chromanmine (isomère p) et de ses sels d'addition acide par les différences existant entre leurs propriétés physico-chimiques et entre leurs propriétés pharmacolo giques. Un moyen simple et direct pour distinguer l'isomère oe de l'isomère p consiste à observer les points de fusion de leurs chlorhydrates. Le chlorhydrate de N,N, 2 -triméthyl-3-chromanamine (isomère oe) conforme à la présente invention fond à 217-218 C. Le chlorhydrate de g 2-triméthyl-3-chromnnnmine (isomère ss) fond à 195-197 C. La N,N,2-triméthyl-3-chromanamine $isomère ss) et ses sels d'addition acide peuvent se préparer en faisant réagir la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère ), ou l'un de ses sels dtaddi- tion acide, avec un agent méthylant, conformément aux méthodes générales décrites ici. La N,BN,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) conforme à la présente invention et ses sels d'addition acide constituent de précieux agents pharmacologiques. Ils exercent un effet favorable sur l'hyper-émotivité résultant d'une affection cérébrale. Un moyen par lequel cette activité peut Outre démontrée consiste à déterminer leur aptitude à réduire l'hyper-irritabilité septale (due à l'altération du septum lucidum). Dans cette méthode, la zone septale du télencéphale de rats est tout d'abord détruite par électrocoagulation. Trois jours après, les animaux sont examinés et cotés du point de vue hyper-irritabilité en observant l'inten- sité de la réaction de chaque animal à quatre excitations diffé- rentes.Les modes d'excitation utilisés sont les suivants t (a) une forte excitation tactile appliquée sous forme d'un coup donné du bout des doigts sur le dos; (b) une excitation résultant d'un essai de saisir l'animal avec une main gantée; (c) une excitation visuelle produite en déplaçant lentement une pince à creusets à branches garnies de caoutchouc à leur extrémité devant les yeux de l'animal; (d) une excitation tactile douce produite en soufflant une bouffée d'air sur le dos de l'animal. Pour chaque excitation, les cotations sont :-1 pour une réaction inférieure à celle à attendre d'un rat non opéré; 0 pour une réaction équivalente à celle à attendre d'un rat non opéré; +1 pour une réaction légèrement exagérée; +2 pour une réaction fortement exagérée. Ainsi, le nombre de points maximum possible pour l'hyper-irritabilité chez un rat est de 8. Les animaux atteignant un total de 6 ou davantage au troisième jour après lsopération sont seuls retenus dans la méthode d'essai. Les Animaux sont cotés avant traitement et ensuite 1, 2, 3 et 5 heures après traitement, ou après d'autres périodes de temps choisies. Dans cette méthode d'essai, la N,N,2-triméthyl-3-chromanamine provoque une importante réduction de l'hyper-irritabilité à la suite de doses de 12,5 à 100 mg/kg, administrees par voie intrapéritonéale, La dose nécassaire pour produire ume diminution de 50 % da baux d'hyper-irritabilité, pas comparaison avec des rats normaux, est approximetivement de 30 mg/kg.La N,N,2-triméthyl-3-chromanamine supprime l'hyperirritabilité de rats ayant sund uns lésion du septun sans provoquer la dépression générale profonde asseciée à 1 age de médita ments tranquillisants ou sédatifs-hypnotiques dans cette méthode d'essai. L'activité de la N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) et de ses sels d'addition acide peut également être démontrée par leur aptitude à supprimer l'instinct de tuer les souris chez les animaux dits 1rats de combats ou "xats tueurs". Un faible pourcentage de rats (environ 11 % des mâles de la race Sprague Dawley) attaquent et tent spontanément une souris introduite dans leur cage. Dans cette méthode d'essai, on introduit une souris dans la cage habituelle de chaque rat tueur 30 minutes après que celuici a été traité par un médicament à essayer. Le rat est observé ensuite pendant une période de 30 minutes.Il est connu que divers types de médicaments sont capables de supprimer cet instinct de destruction de souris. Par exemplo, les sédatifs sont efficaces à des doses produisant une dépression généralisée, et les stimu- lants sont efficaces à des doses provoquant une excitation manifos- te. Les anti-dépressifs reconnus comme utiles dans le traitement des états dépressifs endogènes suppriment l'instinct de destruction en question à des doses qui ne produisent pas d'autres effets manifestes. De même, la N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) supprime ledit instinct à des doses qui ne produisent pas d'autres changements manifestes dans le comportement des rats en cage.La dose efficace moyenne, c'est-à-dire la dose évaluée comme supri- mant l'instinct de destruction chez 50 % des rats, est estimée à environ 15 mg/, administrée par voie intra-péritonéale. L'injection par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 2 à 4 mg/kg de N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) au chein anesthésié au pento-barbital n'est habituellement suivie que de modifications faibles et sans conséquence de la tension artérielle générale. Les doies dépassant 4 mg/kg sont suivies d'une chute de la tension artérielle. Des doses de 16 à 32 mg/kg contre-balanoent en partie la réaction de tension produite par injection d'épinéphrine.D'un entre cêté, le conponé spperenté qu'est la N,N-diméthyl-3-chromanamine, en injection intraveineuse à des doses comprises entre 1 et 16 mg/kg produit immédiatoment une nette montée de la tension artérielle. L'effet, sur la tension de la N,N-diméthyl-3-chromanamine eat inversé par des doses de blocage adrénergique de phénoxybenzamine, également commue sous le nom de N-(2-chloréthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine. Le degré d'activité pharmacologique de la N,N,2- triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) et de ses sels d'addition acide peut Otre également mis en évidence par un certain nombre d'autres méthodes d'essai. Oes composés augmentent, chez la souris, la tolérance au séjour sur une plaque de cuivre chauffée à 55 C. Dans cet essai, la dose éffîcace moyenne (DE50) est évaluée à 20,5+2,5 mg/kg, administrée par voie sous-cutanée. Les composés selon la présente invention présentent également une ac tion anti-émétique. Pour des fins thérapeutiques, la N,N2-triméthyl-3- chromanamine (isomère &alpha;) est administrée sous forme de base libre ou de sel d'addition acide à des malades souffrant de dépression mentale. Le composé peut entre administré par voie buccale ou parentérale, le premier mode étant préféré. Pour les adultes, la dose totale, par voie buccale, peut débuter à 50 mg par jour, divisée de préférence en plusieurs prises, et être portée si nécessaire à 300 mg par jour, ou à une valeur pour laquelle se manifestent des effets secondaires. Par voie parentérale, ltadmi- nistration du composé peut débuter sous forme d'une dose intramus culaire de 5 mg, répétée si nécessaire, avec accroissement de la dose, si besoin est, jusqu'à 25 mg ou jusqu'à apparition d'effets secondaires. Le traitement est-poursuivi jusqu'à ce que soit obtenoeune disparition suffisante des symptômes de dépression mentale, pour une dose bien tolérée. La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre indicatif et nullement limitatif. Exemple 1 On chauffe sous réfrigérant ascendant, pendant 7 heures, un mélange de 35,3 g de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;), 39,2 cm3 d'acide formique aqueux à 90 % et 63,0 cm3 de formaldéhyde. La solution obtenue est refroidie, alcalinisée avec de la soude caustique aqueuse 2N, et extraite à l'éther.L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché et évaporé, laissant un résidu formé de N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère oe). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 90-96 C sous 0,9 mm non Le chlorhydrate de N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère oe) se prépare en ajoutant un léger excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée à une solution de base libre dans l'éther anhydre et en recueillant le produit précipité : P.F. 2172180C après recristallisation dans l'éthanol. Un citrate s'obtient en ajoutant une solution méthanolique diacide citrique à une quantité équimoléculaire de la base libre dans le méthanol, et en évaporant le mélange à petit volume. Exemple 2 On agite 5,0 g de chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) (P.F. 260-261 C) et 7,5 cm3 de formaldéhyde aqueux à 40 %, en solution-dans tO cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthanol, avec de l'hydrogène sous la pression atmosphérique en présence d'une quantité catalytique (0,1 g) de palladium sur charbon à 10 %, jusqu'à cessation de 11 absorption d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration, et on évapore le filtrat à siccité, sous pression réduite. On fait dissoudre le résidu dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, et on lave la solution à l'éther. La solution aqueuse acide est alcalinisée au moyen de soude caustique aqueuse 10N, et extraite à l'éther.On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore, ce qui donne un résidu de N,N,2-trimé- thyl-3-chromanamine (isomère &alpha;). Le chlorhydrate de N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) se prépare en ajoutant un léger excès d1acide chlorhydrique en solution dans l'éther à une solution de la base libre dans l'éther anhydre, et en recueillant le produit -précipité; P.F. 217-218 C après recristallisation dans l'isopropanol et dans l'éthanol. Les produits de départ à utiliser dans les exemples pré cédents peuvent Qtre obtenus comme suit t on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 59 g de 2-méthyl-3-nitro-2H-1- benzopyrane dans 1,0 litre d'éther anhydre à un mélange de 40 g d'hydrure de lithium-aluminium et 1,0 litre dXéther anhydre, cette opération durant 75 minutes. Le mélange obtenu est agité et chauffé à l'ascendant pendant 5 heures. Le mélange est refroidi, agité avec 160 cm3 doleau et abandonné au repos pendant 16 heures0 Les sels précipités sont éliminés par filtration, et le gSteau de filtre est lavé plusieurs fois à l'acétate d'éthyle chaud. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et extraits quatre fois avec, chaque fois, 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Les extraits acides aqueux sont réunis, alcalinisés au moyen de soude caustique aqueuse ION, et extraits à l'éther. L'extrait étthéré est séché et évaporé, donnant un résidu de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère v). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 85-86 C sous 0,8 ma Hg. Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) se prépare en faisant passer de acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution de la base libre dans 1 l'éther anhydre et en recueillant le produit précipité; P.F. 260-261 C après recristallisations dans l'isopropanol et dans l'éthanol aqueux, REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, la N,N,2triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) et ses sels d'addition avec des acides. 2. Le chlorhydrate de N,N,2-triméthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;). 3. A titre de médicéments nouvesux, la N,N,2-triméthyl3-chromanamine (isomère &alpha;) et ses sels d'sddition avec des acides 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, au moins un des composés salon la revendication 1.