FR 2016288 A1 19700508 FR 6928852 A 19690822 69 28852 i 2016288 La présente .invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine répondant à la formule I 5 l R (I) 10 dans laquelle Z représente l'oxygène ou le soufre et R représente le chlore, le brome, le groupe nifcro ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides, on 20 traite des composés de formule II dans laquelle Z et R ont les significations déjà données, par un agent d'oxydation et, le cas échéant, on transforme ensuite les 30 composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule I, en leurs sels d'addition d'acides par réaction des acides minéraux ou organiques appropriés. procédé de l'invention, on dissout les composés de formule II 35 dans un solvant organique inerte et on traite la solution ainsi obtenue par un agent d'oxydation pendant une heure et demie à r~\ N N-CH j\—t (II) Pour effectuer avantageusement l'oxydation selon le 69 28852 2 2016288 3 jours et à une température comprise entre la température ambiante (25°) et la température d'ébullition de la solution. On obtient des résultats favorables lorsqu'on effectue l'oxydation à l'aide d'eau oxygénée, de préférence-une solution 5 aqueuse à 30 et en présence d'acétone, d'acétate d'éthyle, d'anhydride acétique ou d'un alcool, en particulier le methanol et l'éthanol. On peut cependant effectuer également l'oxydation par exemple avec de l'acide perbenzcïque dans du benzène ou du ., chloroforme, avec de l'acide peracétique dans l'étheivou 10 l'anhydride acétique, avec de l'acide de Caro dans de l'eau,:. avec de 1'hypochlorite de calcium dans un mélange de dioxanne et d'eau ou avec des hydroperoxydes'organiques, en particulier 1'hydroperoxyde de tertiobutyle dans du benzène et en présence d'un catalyseur à base d'un métal lourd, de préférence le 15 pentoxyde de vanadium. Afin d'éviter une influence défavorable sur l'atome, de soufre situé en position 5, il est avantageux de traiter les dibenzo[b,f]-1,4-thiazépines de formule II (Z représente le soufre) dans un milieu non acide par un agent d'oxydation en 20 léger excès par rapport à la quantité équivalente, l'agent d'oxydation n'étant ni acide en soi, ni susceptible de libérer des acides dans les conditions d^ la réaction (par exemple une . solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée). La réaction terminée, on décompose l'excès d'agent 25 d'oxydation encore présent dans le mélange réactionnel, par exemple lorsqu'il s'agit de l'eau oxygénée au moyen d'une poudre à base de charbon palladié, puis on isole de manière connue les composés de formule I ainsi obtenus, par exemple par extraction, précipitation, salification, etc., et on 30 les purifie ensuite de manière connue, par exemple par recristallisation. On peut ensuite transformer de manière connue les compo sés de formule I en leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule II, utilisés comme produits de 35 départ dans le procédé qui vient d'être exposé, sont décrits dan les brevets anglais n° 980.853 et 1.045.903, et dans le brevet 69 28852 2016288 belge n° 712.114, ou peuvent être préparés selon les procédés qui y sont indiqués. A la température ambiante, les composés de formule I sont des bases solides, éventuellement cristallisées, que l'on 5 peut transformer en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Comme acides organiques appropriés, on citera l'acide toluène-suifonique, l'acide malonique, l'acide •suceinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique etc., et comme acides minéraux appropriés, les acides halchydri-10 ques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc.. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. 15 EXEMPLE 1: 2-chloro-U-(4-méthyl~l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f J-l^-oxazépine-^-oxyde) A une solution de 6,6 g de 2-chloro-ll~(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-oxazépine (point de fusion 109-20 110°) dans 40 ml d'éthanol à 95 S», on ajoute sous agitation, tout en refroidissant par un mélange de glace et d'eau, à une température comprise entre 10 et 15°, 4,3 ml d'une solution aqueuse à 30 $ d'eau oxygénée. On laisse reposer ensuite pendant 62 heures à la température ambiante, puis on agite de nouveau pendant 25 2 heures. Afin de décomposer l'excès d'eau oxygénée, on agite avec 0,4 g d'une poudre de charbon à 5 $ de palladium pendant une heure à la température ambiante et on chauffe ensuite pendant 15 minutes au bain de vapeur. On sépare le catalyseur par filtra-tion, on le lave avec de l'alcool, on ajoute 60 ml d'eau au fil-30 trat et on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 40 ml. On répartit ensuite entre de l'étner et de l'eau et on évapore à siccité la phase aqueuse. On épure le résidu dans une solution d'acétone avec du charbon et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther; on obtient ainsi le 35 monohydrate de 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-oxazépine-(4-oxyde) fondant à 166-168°. 69 28852 4 2016288 EXEMPLE 2: 2-nitro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b, f!]-1,4-o.xazépine- (4-oxyde) A une solution de 6,8 g de 2-nitro-ll-(4-méthyl-l-5 pipérazinyl)-dibenzo[b,fJ-1,4-oxazépine (fondant à 192-193°) dans 75 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute sous agitation, tout en refroidissant par un mélange de glace et d'eau, à une température comprise entre 10 et 15°* 8,6 ml d'une solution aqueuse à 30 $ d'eau oxygénée. On chauffe ensuite à 60° pendant une heure, puis 10 on agite pendant 8 heures à la température ambiante. On abandonne le mélange réactionnel pendant environ 62 heures à la température ambiante, puis on agite de nouveau pendant 2 heures. -Afin de décomposer l'excès d'eau oxygénée, on agite avec 0,8 g de poudre de charbon à 5 f° de palladium pendant une heure à la tera-15 pérature ambiante et ensuite on chauffe pendant 15 minutes au bain de vapeur. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'alcool, on ajoute 60 ml d'eau au filtrat et on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 40 ml On épure avec du charbon dans de l'acétone., on filtre et on 20 évapore complètement le filtrat. Après cristallisation du-résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le dihydrate de 2-nitro-ll-(4-méthyl-l-pipérakinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-oxazépi-ne-(4-oxyde) fondant à 165-I700. EXEMPLE 3: 25 2-bromo-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4- oxazépine- ( 4-oxyde ) A une solution de 2,98 g de 2-bromo-ll-(4-raéthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1j4-oxazépine (point de fusion 95-99°) dans 16 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute soxis agitation, tout en 30 refroidissant par un mélange de glace et d'eau, à une température comprise entre 10 et 15°, 1,75 ml d'une solution aqueuse à 30 f6 d'eau oxygénée. On continue d'agiter pendant 10 heures à la température ambiante, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 65 heures à la température ambiante, puis on agite de 35 nouveau pendant 2 heures. Afin de décomposer l'excès d'eau oxygénée, on agite avec 0,2 g de poudre de charbon à 5 $ de 69 28852 s 2016288 palladium pendant une heure à la température ambiante et on chauffe ensuite pendant 15 minutes au bain de vapeur. On sépara le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'alcool, on ajoute 30 ml d'eau au filtrat et on concentre sous pression 5 réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml. On répartit ensuite entre de l'éther et de l'eau et on évapore à siccité la phase aqueuse. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther, ce qui donne le 2-brorno-li-(4~méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-l,4-oxazépine-(4-oxyde) présentant un double point 10 de fusion situé à 169-175° et 221-225°. EXEMPLE 4 : 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyI)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine- (4-oxyde ) On chauffe à 11ébullition au reflux pendant 3 heures et 15 demie 6,88 g de 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenso [b,f]-1,4-thiazépine (fondant à 117-120°) avec 2,2 ml d'une solution aqueuse à 30 fo d'eau oxygénée dans 30 ml d'éthanol à 95 ?»• Apres refroidissement, on agite pendant 15 minutes le mélange réactionnel avec 0,3 g de poudre de charbon à 5 $ de palladium, 20 puis on fait bouillir pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec du méthanol, on ajoute 50 ni d'eau au filtrat et on concentre sous pression réduite jusqu'à ce qu'on obtienne un sirop visqueux. On répartit ce dernier entre de l'éther et de l'eau, ce qui provoque une cristallisation en masse. On sé-25 pare les cristaux et on les lave à l'éther et à l'eau. On obtient ainsi le 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine- (4-oxyde ) sous forme de prismes incolores qui se décomposent lentement à 235° et rapidement à 245-248°. EXEMPLE 5: 30 2-méthyl-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4- thiazépine- (4-oxyde) On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 3 heures et demie 5,7 g de 2-méthyl-ll-(4-méthyl-l-plpérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine (point de fusion 99-107°) avec 1,95 ml d'une solu--^5 tion aqueuse à 30 cp d'eau oxygenee dans nil d etlian^l a 95 /J• Après refroidissement, on agite pendant 15 minutes le mélange bad original 69 28852 o 2016288 réactionnel avec 0,5 g de poudre de charbon à 5 % de palladiuw et on fait bouillir ensuite pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec du méthanol, on ajoute 50 ml d'eau au filtrat et on évapore sous pression réduite. Cn répartit 5 le résidu d'évapcration en le secouant régulièrement entre de l'éther et de l'eau et on évapore les phases aqueuses à siecité. On cristallise le résidu dans un mélange à parts égales d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne le dihydrate de 2-rj.thy 1-11- ( 4-r:Jthy 1 - 1-pipéraziny1 )-diten zo[ b, f ] -1,4-thiazépine-1C '"'--c::yds ) s eue forme de fines aiguilles fondant à l8j>-loo°. Loa composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d"acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature Ils se signaient par de précieuses propriétés pharmacodynaraiques: ils exercent une action favorable sur le système nerveux central, 15 en particulier une action neuroleptique. On a détermine l'action neuroleptique des nouveaux composés chez le rat ou la souris selon la méthode décrite par Caviezel et coll. dans Pharm. Acta Helv. 469 (1958). L'action neuroleptique des composés se traduit chez les animaux par une diminution de l'activité motrice qui peut être 20 accompagnée d'une action cataleptique et/ou d'une action antagoniste vis-à-vis de 1'apomerphine. Le 2-chloro-ll-(4-méthy1-1-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-l,4-oxazépine-(4-cxyde) obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 et ses sels d'addition d'acides se sont révélés particulièrement actifs. 25 L'activité des composés de l'invention est comparable à celle des aminés tertiaires correspondantes répondant à la formule XI; cependant, de façon tout à fait inattendue, on a constaté que la toxicité des N-oxydes 'de formule I est notablement inférieu re à celle des aminés tertiaires correspondantes.Les composés de JC formule I possèdent, par conséquent, une marge thérapeutique bien plus grande que celle des aminés tertiaires correspondantes. C'est ainsi que le 2-chlorc-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-oxazépine-(4-oxyde), administré par la voie orale chez la souris, est environ dix fois moins toxique que la 2-chloro-lI-J5 (-methy1- 1-pipéraziny 1 )~dibenzo[b,f ] -1,4-oxazépine. Les composés de l'invention ainsi que leurs sels BAD original 69 28852 2016288 d'addition d'acides peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme neuroleptiques pour le traitement de toutes les formes ce schizophrénie, des manies, des états d'excitation graves dtis à des psychoses ou à d'autres causes, de la chorée, de l'athétose 5 et d'autres troubles extra-pyramidaux des mouvements. Pour les composés de formule I la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 20 et 200 mg. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des 10 formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, ou pour l'administration par la voie parentérale, par exemple sous forme de solutés injectables. Exemgle_de_comgosition_pharmaceutique: comprimés 15 Monohydrate de 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,fJ-1,4-oxazépine- (4-oxyde) 40 mg Lactose 140 mg Amidon de maïs 10 mg Talc 9*5 mg Gélatine 0,5 nig Stéarate de magnésium 0,2 mg Les comprimés peuvent être munis d'une encoche de partage (comprimés sécables). 69 28852 8 2016288 REVENDICATIONS I.- Nouveaux dérivés de la pipérazine caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule I trv0H; .K . f 0 ,R 10 dans laquelle Z représente l'oxygène ou le soufre et R représente le chlore, le brome, le groupe nitro ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques . 2.- Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés par 15 le fait que les dérivés de la pipérazine sont plus particulièrement: a) le 2-chloro-ll-(4-nîéthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f ]-1,4- oxazépine- (4-oxyde), b) le 2-nitro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-l,4~ 20 oxazépine-(4-oxyde), c) le 2-bromo-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenz.o[b,f]-1,4- oxazépine-(4-oxyde ), d) le 2-chloro-ll-(4-raéthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4- thiazépine- ( 4-oxyde ) , 2? e) le 2-méthyl-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine- (4-oxyde), ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraiix ou organiques. 3.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pipérazi-30 ne spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on traite, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II 35 (II) BAD ORIGINAL 69 28852 9 2016288 dans laquelle Z et R ont les significations données à la revendication 1, par un agent d'oxydation et, le cas échéant,qu'on trans forme ensuite les composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule I représentée à la revendication 1, en leurs sels par 5 réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. 4.- Un procédé selon la revendication 3» caractérisé par le fait qu'on traite dans un milieu non acide les composés de formule II, dans laquelle Z représente le soufre, par un agent d'oxydation en léger excès par rapport à la quantité équivalente, l'agent 10 d'oxydation ne devant .être ni acide en soi, ni susceptible de libérer des acides dans les conditions de la réaction. 5.- Un procédé selon les revendications 3 et 4, caractérisé par le fait qu'on utilise une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée comme agent d'oxydation. 15 6.- Un médicament utilisable en thérapeutique comme neuroleptique caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif un nouveau dérivé de la pipérazine répondant à la formule I 20 /—\ /CH 3 ^0 (I) R 25 dans laquelle Z représente l'oxygène ou le soufre et B représente le chlore, le brome, le groupe nitro ou le groupe méthyle, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 30 7.- Un médicament selon la revendication o, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-chlcro-ll-(4-raéthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,fJ-1,4-oxazépine-(4-oxyde), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. "=5 8.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé par le fait ou'il contient, à titre de principe actif, le 2-nitro-ll- 69 28852 10 2016288 (4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b, f ] -1,4-oxazépine- (4-oxyde), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé par le 5 fait qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-bromo-ll- (4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-l,4-oxazépine-(4-oxyde), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé par le 10 fait qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-chloro-ll- (4-raéthyl-l-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine-(4-oxyde), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé par le 15 fait qu'il contient, à titre de principe actif, le- 2-méthyl-ll- (4-méthy1-1-pipérazinyl)-dibenzo[b,f]-1,4-thiazépine-(4-oxyde), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.