FR 2035783 A1 19701224 FR 6909072 A 19690327 La présente invention concerne des aralcoyl~penta- et hexaméthylène-imines nouvelles, et plus particulièrement, des 1-R-2-aral- coyl-(penta- et hexa)méthylène-imines répondant -à la formule où n est le nombre entier 4 ou 5; z est un nombre entier de 1 à 3; R est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et des groupements alcoyles inférieurs;R1 est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et des groupements alcanoyles inférieurs; et aryle est un terme choisi dans le groupe cons titué par le groupement phényle et phényle substitué où les substituants dudit groupement phényle substitué peuvent comprendre un ou plusieurs termes du groupe constitué par les groupements halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et m-trifluorométhyle; à condition que (i) lorsque R1 représente un groupement alcanoyle inférieur, R représente l'hydrogène; (ii) lorsque Z est égal à 3, aryle représente le groupement phényle, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène et n soit égal à 4; et (iii) lorsque aryle représente le groupement m-trifluorométhyl- phényle, z soit égal à 2, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène et n soit égal à 4. les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs, non toxiques des composés ci-dessus (A) sont également compris dans l'é- tendue de la présente invention, ainsi que plusieurs produits intermédiaires nouveaux utilisés dans la synthèse desdits composés (A). Telsquton les utilise dans ce mémoire, les expressions "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur peuvent se rapporter à des hydrocarbures saturés à chine droite ou ramifiée renfermant de 1 à environ 6 atomes de carbone, tels que, par exemple, méthyle,éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle et groupements alcoyles analogues et, respectivement, les groupements alcoxy cor respondants tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Parmi les groupements "alcanoyles inférieurs" préférés, on peut citer le groupement acétyle, propionyle et butyryle. le terme "halogéno' se rapporte aux halogènes d'un poids atomique inférieur à 80, c'està-dire, le fluor, brome et chlore. On nomme le composé répondant à la formule (A), où z est égal à 3, aryle représente le groupement phényle, n est égal à 4, et R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, 2-(3-phénylpropyl)2-pipéridineméthanol et le mode opératoire pour la préparation d'un tel composé est illustré par les exemples LVI k LVIII, ci-dessous; et le mode opératoire pour la préparation du composé répondant à la formule (A) où aryle représente le groupement m-trifluorométhylphényle, z est égal à 2, n est égal à 4, et R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, à savoir, le 2-[ss-(3-trifluorométhyl- phényl-éthyl]-2-pipéridineméthanol, est illustré par les exemples XLVIII à L ci-dessens.Il convient de noter que les esters de l'exemple LVII et l'exemple XLIX, à savoir, le 2-(3-phénylpropyl) 6-ozopipécolate d'éthyle et le 2-[ss-(3-trifluorométhylphényl)éthyl]- 6-oxopipécolate d'éthyle, respectivement, sont des produits intermé diaires nouveaux et, en conséquence, les deux esters constituent un aspect supplémentaire de la présente invention. le restant des composés répondant à la formule (A) peuvent Outre représentés par la formule développée suivante où m est le nombre entier 1 ou 2, n est. le nombre entier 4 ou 5, R et R1 sont conformes à la définition précédente et Âr est un terme choisi dans le groupe constitué par phényle et phényle sub stitué où les substituants dudit groupement phényle substitué peuvent entre un ou plusieurs termes du groupe constitué par les grou- pements halogéno, alcoyle inférieur et alsoxy inférieur; à condition que lorsque ledit groupement R1 représente le groupement alcanoyle inférieur, ledit groupement R représente l'hydrogène. On obtient les composés de la formule (I) au moyen de plusieurs procédés. Par exemple, on peut préparer les dérivés du pentamAthy- lbne-imine-2-méthanol non substitués en N répondant à la formule (I) que l'on nomme 2-aralcoyl-2-pipéridineméthanols et répondant à la formule où m est égal à 1 ou 2 et Âr représente les groupements phényle halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle ou alcoxy-inférieurphényle, au moyen de la séquence suivante d'étapes de synthèse (a) alcoylation du 2-oxocyclopentanecarboxylate d'éthyle, sous forme d'un sel de métal alcalin, par un halogénure d'aralcoyle approprié répondant à la formule : halogéno-CH2)m Ar, dans un solvant organique convenable, par exemple, le diméthylformamide, diméthylsulfoxyde et solvants analogues, ce qui donne le 1-aralopyl-2-ozocy- clopantanscarboxylate d'éthyle correspondant ; (b) transformation de ce dernier en un carboxylate à cycle élargi par imino, que l'on désigne soit par 2-aralcoyle-6-oxopentaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle ou 2-aralcoyl-b-osopipé- colate méthyle, dans des conditions d'une réaction de Schmidt, odest- à-dire par la mise en contact dudit 1-aralcoyl-2-oxocyclopentane- carboxylate d'éthyle avec de l'acide azothydrique dans un solvant organique convenable, par exemple, le chloroforme, benzène et sol- vants analogues, en présence d'un acide minéral fort, par exemple, 1'acide sulfurique; et (c) réduction de lester imino-carboxylique obtenu dans l'étc- pe précédente au moyen d'un réducteur convenable, par exemple, hydrure de lithium et d'aluminium, le borane et composés analogues ce qui donne le pipéridineméthanol désiré répondant à la formule (Il). La séquence de réactions précédente est également applicable à la fabrication de dérivés de l'examéthylène-imine-2-méthanol non substitué en N de la formule (I) et répondant à la formule où m est égal à 1 ou 2, et Ar' est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogéno-phényle et alocyl-inférieur-phényle.Dans oe cas, l'étape d'alcoylation (a) commence par le 2-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle et un halogé- nure d'aralcoyle répondant à la formule : halogéno-(CH2)m -Ar', et on transforme le 1-aralcoyl-2-exocyclohexanecarboxylate d'éthyle ainsi obtenu au cours de l'étape (b) en 2-aralcoyl-7-oxo-hexaméthyl- ène-imine-2-carboxylate d'éthyle que l'on réduit ensuite dans l'é- tape (@) au méthanol désiré répondant à la formule (III), Une méthode alternative d'obtention du 2-aralcoyl-6-oxo- pentaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle consiste à convertir le 1-aralcoyl-2-oxcoylolopentanecarboxylate d'éthyle obtenu de l'étape (a) à la cétoxime correspondante par traitement par de l'hg- droxylamine et à transformer ensuite le 1-aralcoyl-2-oximino-cyclo- pentanecarboxylate d'éthyle ainsi obtenu au pentaméthylène-inmine carboxylate désiré dans des conditions d'une transposition de Beek- mann, c'est-à-dire, par traitement vigeuxaux de la cétoxime par un réactif acide tel que l'acide sulfurique k 85 %, l'acide polyphosphorique et corps analogues. On suppose que les 2-aralcoyl-oxonéthylène-imine-2-carboxylates d'éthyle susmentionnés sont nouveaux, que î'on représente par la formule suivante où m est le nombre entier 1 ou 2, x est le nombre entier 3 ou 4, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcozy-inférieur-phényle, à condition que lorsque x est égal à 4, ledit Ar soit un groupement autre qu'un groupement alcory-infé rieur-phényle. En raison de leur nouveauté et utilité en tant que produits intermédiaires dans les synthèses décrites dans ce mémoire, de tels composés (IV) inconnus jusqu'à présent constituent une particularité supplémentaire de la présente invention. Le schéma suivant mettant en évidence la préparation des com- posés du type de la formule (II), illustre les synthèses ci-dessus À titre d'alternative à l'étape de réduction (c), on peut convertir les carboxylates à cycle élargi par imino obtenus de l'éta- pe (b) en méthanols correspondants répondant aux formules (II) et (III), lorsque Ar et Ar' sont autres qu'halogénophényle, en remplaçant la fonction oxo à la position 6 ou 7 du 2-aralcoyl-ozomé- thylène-imine-2-carboxylate d'éthyle par du soufre, par exemple, par la mise en contact avec du pentasulfure de phosphore en solution pyridique à des températures, en général, égales ou supérieures à la température ambiante; désulfuration du 2-aralcoyl-6-thiopentaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle ou 2-aralcoyle-7-thiohexaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu, respectivement, par exemple, par traitement au nickel de Raney dans un solvant organique convenable, par exemple, un alcanol inférieur; et réduction subséquente du 2-aralcoyl-(penta ou hexa)-méthylène-imine- 2-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu conformément à la description précédente dans l'étape (c), ce qui donne les méthanols respectifs répondant aux formules (II) et (III).A titre d'alternative à cette dernière étape de réduction, on peut désestérifier ledit 2-aralcoyl-(penta ou hexa)-méthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle par des moyens classiques, par exemple, par hydrolyse acide de la fonction ester à la fonction carboxy correspondante, à savoir, l'acide 2-aralcoyl-(penta ou hexa) méthylèae-imine-2-carboxyllqus que l'on peut réduire à son tour aux méthanols correspondants répondant aux formules (II) et (III) au moyen d'un réducteur convenable, par exemple le borane, l'hydrure de lithium et d'aluminium et corps analogues. Les réactions ci-dessus sont illustrées ultérieurement dans le schéma suivant où la préparation de composés du type de la formuls (II) est mise en évidence à nouveau; le groupaient Ar" étant un terme choisi dans le groupe constitué par phényle, alcoyl-inférieur- phényle et aleoxy-inférieur-phinyle En autre mode opératoire permettant de préparer les méthanols répondant à la formule (I) coneiste à utiliser comme point de départ le sel de métal alcalin d'un N-acyl-(penta- ou hexa) méthylène- imine-2-carboxylate d'alcoyle, par exemple, le sel de lithium du N-benzoyl(penta ou hexa)méthylène-imine-carboxylate de méthyle ou éthyle, que l'on alcoyle par un halogénure d'aralcoyle répondant à la formule : halogéno-(Ch2)m Ar, où m est égal à 1 ou 2, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par phényle, halogéno- phényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, dans un solvant organique convenable, par exemple, le diméthoxy-éthane ce qui donne le N-acyl-2-aralcoyl-(penta-on hexa)méthylène iiine-2-carboxylate d'alcoyle ; on hydrolyse ce dernier ensuite dans des conditions acides ou alcalines classiques; et on réduit l'acide 2-aralcoyl- (penta- ou hexa)-méthylène-imine-2-carboxylique ainsi obtenu, par exemple, par du borane, hydrure de lithium et d'alumi- nium et corps analogues, au méthanol désiré répondant à la formule (I). Alternativement on peut estérifier lesdits acides carboxyli- ques par des méthodes classiques à l'aide d 'alcanols inférieurs, ce qui donne les esters d'alcoyle correspondants que l'on peut réduire à leur tour par contact avec un réducteur convenable, par exemple, l'hydrure d'aluminium st de lithium, ce qui donne les méthanols correspondants répondant à la formule (I).On peut illustrer les séquences de réaction ci-dessus au moyen du schéma suivant, metent en évidence, à nouveau, la préparation des composés du type de la formule (II) e Les acides et esters ci-dessua à savoir, les acides 2-aralcoyl -(penta ou hexa)-méthylène-imine-2-carboxyliques et 2-aralcoyl (penta- ou hexa)-méthylène-imine-2-carboxylates d'alcoyle inférieur sont des composés nouveaux que llon peut représenter par les formu- les respectives suivantes où n est le nombre entier 4 ou S, m est le nombre entier 1 ou 2, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcary-inférieur-phényle.En raison de leur nouveauté et utilité dans les synthèses présentées dans ce mémoire, de tels acides et esters constituent un aspect supplémentaire de la invention. On prépare les dérivés N-méthyliques répondant à la formule (I) de préférence, par la mise en contact du 2-aralcoyl-2-(penta ou hexa)-méthylène-imineméthanol non substitué en N correspondant avec du formaldéhyde en présence d'un acide minéral fort, de pré férence, l'acide chlorhydrique,de façon à former le sel d'addition aux acides correspondant d'un composé répondant à la formule où n, m et Ar sont conformes à la définition précédente, après quoi on traite ledit sel par un alcali convenable et réduit subsé- quemment la forme basique ainsi obtenue à l'aide d'un réducteur convenable, par exemple, I 'hydrure d'aluminium et de lithium, ce qui donne le 2-aralcoyl-N-méthyl-2- (penta ou hexa ) -méthylène-iminemé- thanol désiré : Selon le mode opératoire préféré pour la préparation des dérivés N-alcoylés répondant à la formule (I) autres que N-méthyles, on traite le 2-aralcoyl-2-(penta- ou hexa)-méthylène-imineméthanol non substitué en N correspondant par un aldéhyde inférieur approprié sous une pression d'hydrogène en présence d'une quantité ca- talytique de charbon palladié dans un solvant convenable, par exemple, l'éthanol absolu. On peut préparer les dérivés O-acylés de la formule (V), où n Ar et m sont conformes à la définition précédente, par N-acylation dans des conditions de réaction de Schotten-Baumann, du 2-aralcoyl2-(penta- ou hexa)-méthylèneimine-méthanol non substitué en N approprio, par un halogénure dtalcanoyle inférieur, de préférence le chlorure, en présence d'alcali dilué, suivie de la mise en con tact avec un acide minéral anhydre, par exemple, de l'acide chlorhydrique éthéré, afin de provoquer une migration d'acyle, ce qui donne le dérivé O-acylé (V) désiré;; Les composés (Â), objete de l'invention, sous forme basique, peuvent être convertis en sels d'addition aux acides non toxiques thérapeutiquement actifs, par traitement par un acide approprié, tel que, par exemple, un acide minéral, tel qu'un acide halogénhydrique, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, et iodhydrique, acide sulfurique, acide nitrique un acide phosphorique et corps analogues, ou un acide organique tel que l'acide acétique, propiont- que, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique mandélique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, cyclohexanesulfamique, salioylique, p-aminosalicylique et acides analogues. Inversement, on peut convertir la forme saline de la manière habituelle par traitement par 'ni alcali convenable, ce qui donne la base libre. En raison du centre asymétrique présent dans les composés (A), objets de l'invention, il est évident qu'ils peuvent exister sous forme d'énantiomorphes dédoublés. On considère naturellement que de tels nantiomorphes soient compris dans l'étendue de la présent. invention. On a constaté que les composés répondant à la formule (A), sous forme basique ou saline, sont dotés de propriétés phariacolo- giques intéressantes. De tels composés sont utiles en tant qu'a gents anti-arythmiques, ce qui est démontré (voir exemple XLVI) par leur aptitude à diminuer considérablement la fibrillation chez les animaux de laboratoire lorsqu'on les administre en doses générale- ment aussi faibles que 1-20 mg par kg de poids corporel. On peut administrer ces composés nouveaux en doses thérapeutiques dans des formulations pharmaceutiques classiques pour l'administration orale et parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, liquides, formes injectables, et formes analogues. On a constaté également que les 2-benzyl-pipécolates d'alcoyle inférieur, outre le fait que ce sont des produits intermédiaires nouveaux, possèdent également une activité anti-arythmique analogue à celle des composés répondant à la formule (A). Par exemple, lorsqu'on administre le 2-benzylpipécolate d'éthyle comme composé à éprouver, dans le procédé de l'exemple XLVI, on note une DEM de 5-10 mg/kg de poids corporel. Les exemples suivants sont donnés à titre d'exemple non limita- tif de l'étendue de la présente invention. Exemple I 2-banzyl-6-oxo-pentaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle. On refroidit un mélange de 100 ml d'acide sulfurique concentré et 200 ml de chloroforme à -10 C. On prépare une solution chloroformique (200 ml) d'acide azothydrique à l'aide de 32R5 g (0,5 male) d'azothydrure de sodium que l'on conserve dans un bain glacé. On dissout du 1-benzyl-2-oxocyclopentanscarboxylate d'éthyle (30,2 g, 0,125 mole) dans 100 ml de chloroforme que l'on ajoute à la solu- tion d'acide azothydrique. On ajoute les solutions chloroformiques réunies au mélange d'acide sulfurique sous agitation vigoureuse dans un espace de temps de 1,25 heures, en maintenant la température de la réaction au-dessous de -52 .Après la dégagement d'azots, on le laisse barboter dans un bécher d'eau. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange réactionnel dans un bain glacé pandant 0,5 heuxe supplémentaire, On verso ensuite le mélange réactionnel soigneusement sur 700 g de glace et on sépare les couches. On lave la couche organique avec de l'eau, une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et un sépare le solvant. On oristallise le résidu dans l'éther. Bendement : 13,35 g (0,051 mole) de 2-benzyl 6-oxo-pentaméthylène-imine-2-carboxylate d 'éthyle (désigné également par 2-benzyl-6-oxopipécolate d'éthyle) sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 88-9020, empruntant lentement la couleur rose suite à l'exposition à l'atmosphère.On dissout le produit solide légèrement rose dans l'acétate d'éthyle et filtre la solution sur 30 g d'alumine. On sépare la solvant et cristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 10,1 g de 2-benzyl-6-oxo-penta- méthylène-imine-2-carboxylate d1 éthyle sous forme d'un produit solide presque blanc, point de fusion 92-93,5 C. Analyse : Calculé pour C15H19NO3 : C, 68,94 ; H, 7,33 ; N, 5,36 % Trouve : C, 59,21 ; H, 7,21 ; N, 5,47 %. Exemple II 2-banzyl-2-pipéridineméthanol. On ajoute goutte à goutte, du 2-benzyl-6-oxo-pipécolate d'éthyle (20 g, 0,08 mole) dans 60 ml de tétrahydrofuranne fraînchement distillé à une suspension de 14 g 0,35 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe et agite la réaction au reflux pendant une suit. On ajoute de l'eau goutte à goutte afin de décomposer l'excès de réducteur. On sépare les sels minéraux par filtration. On épuise a couche aqueuse plusieurs fois par de l'éther. On sèche la selntion éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et évapore @@@@ @@@@, ce qui donne 13 g (0,064 mole; 83 %) de 2-banyl-2-pipéridineméthanol solide.On recristallise le produit dans l'acétate d'érhyle, point de fusion 113115 C. Le point de fusion du sel d'ecoulvion à l'acide correspondant, c'est-à-dire le chlorhydrate est de 225-227 C. Analyse : Calculé pour C13H13NO : C, 76,05 ; H, 9,33 ; N, 6,82 %. Trouvé : C, 76,03 ; H, 9,44 ; N, 7,09 %. Exemple III 1-(p-fluorobenzyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle. On ajoute 100 g (0,70 mole) de chlorure de 4-fluorobenzyle à une solution renfermant 144 g (0,70 male) du sel potassique du 2-oxy\onyclopentanscarboxylate d'éthyle dans 300 ml de diméthylformamide. On chauffe et agite le @@@@@ @@@@@@ionnel à 80 C pendant 2 heures après quoi on agite à @@@@@ @@@@@@are ambiante pendant 3 heures. On évapore le solvant @@@@ @@@@@ net le résidu en suspen sion dans du chlorure de méthylène après quoi on lave avec de l'eau plusieurs fois. On sèche la couche organique sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et évapore sous vide.On distille le résidu à 124-12980/5 mm, ce qui donne 123 g (0,46 mole; 67 %)de t-(p-fluoro- benzyl)-2-oxocyclopentanecarboxylate d'éthyle. Analyse s Claculé pour C15H17FO3 : C, 68,16; H, 6,48 % Trouvé : C, 68,25; H, 6,54 %. Exemple IV 2-(p-fluorobenzyl)-6-oxo-pentaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle On répète le mode opératoire de l'exemple I sauf que l'on utilise une quantité équivalente du produit de l'exemple III au lieu du 1-benzyl-2-oxocyclopentenecarboxylate d'éthyle utilisé dans cet exemple, ce qui donne comme produit, le 2-(p-fluorobenzyl)-6oxo-pentaméthylène-imine-2-carboxylate d 'éthyle, point de fusion 90-94 C. Exemple V 2-(p-fluorphenzyl)-2-pipéridineméthanol. On ajoute goutte à goutte du 2-(p-fluorobenzyl)-6-oxo-penta- méthylène-imine-2-carboxylate d 'éthyle (21 g, 0,075 mole) dans 150 ml de tétrahydrofuranne fräîchement distillé, dans un espace de temps de 15 minutes, à 300 ml de tétrahydrofuranne renfermant 12,8g (0,375 mole) d'hydrure de lithium d'aluminium, On chauffe et agite la réaction au reflux pendant une nuit. Afin de décomposer l'excès de réducteur, on ajoute 50 ml d'eau, goutte à goutte. On sépare les produits minéraux par filtzation. On épuise le filtrat par de l'acide chlorhydrique 1N. On rend la solution acide basique à l'ai- de d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et on épuise par l'é- ther.On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et évapore sous vide, ce qui donne 11,34 g (0,052 mole; 69 %) de 2-(p-fluorobenzyl)-2-pipéridineméthanol. Après reorietallisation dans le benzène, le point de fusion est de 116-118QC. On prépare le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthéré, point de fusion 205-2072C. Analyse, Calculé pour C13H19ClFNO : C, 60,11; H, 7,37; N, 5,39 % Trouvé s C, 59,95; H, 7,25; N, 5,45 %. EXemple VI En répétant les modes.opératoires des exemples III à V, sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chlorure de 4-chlorobenzyle et de chlorure de 3, 4-dichlorobenzyle comme agent d'alcoyla- tion au lieu du chlorure du 4-fluorobenzyle, et que l'on utilise de l'éther comme solvant au.lieu du tétrahydrofuranne utilisé dans le mode opératoire de l'exemple V, on obtient comme produits ultimes, les dérivés 2-(p-chlorobenzyle) et 2-(3',4'-dichlorobenzyle) correspondants, respectivement, du 2-pipéridino-méthanol. Le point de fusion du sel chlorhydrate du premier est de 199-201 C; et le sel HCl du dernier, est de 231-233 C. Exemple VII 1-(p-méthoxyhenzyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle. On ajoute 130 g (0,84 mole) de chlorure de p-méthoxyhenzyle à une solution renfermant ?62,8 g (0,84 mole) du sel potassique du 2-oxocyclopentenecarboxyloate d'éthyle dans 600 ml de diméthylforma mide. On chauffe et agite le mélange réactionnel à 80 C pendant 2 heures et on le laisse reposer k la température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant et dissout le résidu dans du chlorure d'éthylène après quoi on lave plusieurs fois avec de l'eau. On sèche la couche organique pur. du sulfate de magnésium anhydre et évapore sous vide. On distille le résidu à 170-180 C/10 a, ce qui donne 149,5 g (0,54 mole) ; 64 % de 1-(p-méthoxybenzyle)-2-oxocyclopantane d'éthyle. Exemple VIII 2- (p-méthoxybentyle)-6-oxopipécolate d' éthyle. On refroidit un mélange de 58 ml d'acide sulfurique concentré et 116 rl de chloroforme à -1OQG. On prépare une solution chloroformique (175 ml) d'acide azothydrique à l'aide de 29,5 g (0,45 mole) d'asothydrure de sodium On dissout du 1-(p-méthoxybenzyl)-2- oxocyclopentens carboxylate d'éthyle (.40 g, 0,015 mole) dans 100 mi de chloroforme que l'on ajoute simultanément avec la solution d'acide azothydrique au mélange d'acide sulfurique sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes, tout en maintenant la température entre -1OQ et 0 C. après dégagement d'azote, on fait barboter celui-ci dans un bêcher d'eau. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. On sépare les deux phases liquides, on rejette la phase chloroformique et verse la solution d'acide sulfurique sur de la glace concassée et de l'eau et on épuise par du chloroforme nouveau. On lave la couche organique avec de l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium à 5 *, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant. On cristallise le résidu dans l1éther, ce qui donne 4,5 g (0,016 mole) de 2-(p-méthoxybenzyle)-6-oxopipécolate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle-herane, le point de fusion est de 67-88 C. Exemple IX 2-(p-méthoxybenzyl)-2-pipéridineméthanol. On ajoute, goutte à goutte, du 2-(p-méthoxybenzyl)-6-oxo- pipécolate d'éthyle (4,7 g, 0,016 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé dans un espace de-temps de 10 minutes à 150 ml de tétrahydrofuranne fratchement distillé renfermant 3, 55g (0,095 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe et agite la réaction au reflux pendant une nuit. On ajoute de l'eau (15 ml) goutte à goutte afin de décomposer l'excès de réducteur. On sépare les produits minéraux par filtration. On épuise la cou- che aqueuse plusieurs fois par de l'éther. On sèche les couches éthérées réunies sur du sulfate de iagnésium anhydre et évapore sous vide. On transforme le 2-(p-méthoxyhencyla)-2-pipéridine- méthanol obtenu en son sel de fumarate ce qui donne 4,3 g (0,12 mole, 76 %) de fumarate de 2-(p-méthoxybenzyle)-2-pipéridineméthanol, point de fusion 172-174 C. Le recristallisation dans le méthanol et 2-propanol donne le fumarate pur9 point de fusion 173-175 C. Analyse : Calculé pour [C14H21NO2]3 [C4H4O4]2 : C, 63,51 ; N, 7,53 ; N, 4,38 % Trouvé : C, 63,44 ; H, 7,60 ; N, 4,26 %. Exemple X Suivant les modes opératoires des exemples VII à IX, sauf que lton utilise une quantité équivalente de chlorure de p-éthoxybenzyl- le et de chlorure de m-méthoxybonsyle somme agent d'alcoylation ou lieu du chlorure de p-méthoxybenzyle, si que l'on utilise l'acide approprié indiqué ultérieurement pour la préperetion du del d'addition à l'acide, on obtient les prohritz ultimes respectifs suivants : lactate de 2-(p-éthoxybenzyle)-2-pipéridineméthanol; et chlorhydrate de 2-(m-méthoxylbenzyle)2-pipéridinem6thanol. Exemple XI On prépare le 1-(p-méthylbenzyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle en répétant le mode opératoire de l'exemple VII sauf que l'on utilise comme réactifs 32 g (0,18 mole) du sel potassique du 2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle et 25,4 g (0,18 mole) d'&alpha;-chloro-p-xylène. Exemple XII On prépare le 2-(p-méthylbenzyl)-6-oxopipéoplate d'éthyle en répétant le mode opératoire de l'exemple VIII sauf que l'on utilise comme réactifs 42 g (0,16 mole) de 1-(p-méthylbenzyl)-2-oxo- cyclopentane carboxylate éthyle et 250 ml d'une solution d'acide azothydriqus préparée à partir de 3O,5 g (C,47 mole) d'azothydrure de sodium, 30 ml d'eau, et 24 g (0,24 mole) de H2S 4 concentré. Le rendement du produit de couleur brunêtre est environ 13 g. Exemple XIII On prépare le 2-(p-méthylbenzylà-2-pyridineméthanol au moyen du procédé décrit dans l'exemple Il en utilisant 11,5 g (0,3 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 13 g (0,05 mole) de 2-(p- méthylbenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle. On prépare le sal d'addition à l'acide correspondant, c'est-à-dire, le chlorhydrate, dans du 2-propanol à l'aide d'acide chloxhydrique éthéré. Après deux recristallisations dans le méthanol-éther, le sel chlorhydrate blanc solide fond à 190-1922C. Analyse : Calculé pour C14H21ND.HCL : C, 65,74; H, 8,67 ; N, 5,48 % Trouvé : C, 66,00 ; H, 8,60 ; H, 5,60 %. Exemple @@@ On répète les modes opératoires des exeples XI & XIII sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chlorure de p-éthylbenzyle et d'&alpha;-chloro-&alpha;-xylène comme agent d'alcoylation au lieu du a-chloro-p-xylène, ce qui donne, comme produits ultimes, du 2-(p-éthylbenzyl)-2-pyridineméthanol et 2-(m-méthylbenzyl)-2-pyridineméthanol, respectivement, sous forme du sel chlorhydrate. Exemple XV On prépare le 1-benzyl-2-oxocyclohexane carboxylate d'éthyle en suivant le procédé décrit dans l'exemple VII à partir de 42 g (0,2 mole) du sel potassique de 2-osocyclohexane carboxylate d'é- thyle, et 25,5 g (0,2 mole) de chlorure de benzoyle comme agent d'al acylation. On distille le produit pur à 140 C/0,09 mm. Exemple XVI On prépare le 2-benzyl-7-oxo-hexaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle au moyen du procédé décrit dans l'exemple VIII partir de 42 g (0,161 mole) de 1-benzyl-2-oxocyclohexane carboxylate d'éthyle et 350 ml d'une solution d'acide azothydrique préparée à partir de 52 g (0,8 mole) d'azothydrure de sodium, 50 ml d'eau et 40 g (0,4 mole) d'acide sulfurique concentré. I1 est nécessaire de chauf- fer à environ 402C pendant environ 0,5 heure On cristallise le produit brut, environ 27 g d'une huile rouge - ambre foncé, dans l'éther. Après trituration avec de l'éther frais, on obtient le produit relativement pur, point de fusion 103-104,5 C, sous forme d'une poudre brune pale. Exemple XVII On prépare le 2-benzyl-2-hexaméthylène-imine-méthanol en répétant le mode opératoire de l'exemple II en utilisant 6,8 g (0,18 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 8 g (0,03 mole) de 2-benzyl-7-oxo-hexaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On traite le produit par de l'acide chlorhydrique éthéré dans l'éther et recristallise le sel chlorhydrate ainsi obtenu une seule fois dans du méthanol-éther et une seule fois dans l'isopropanol-éther, point de fusion 139-141 C. Analyse : Calculé pour C14H21N0.HCl : C, 65,74; H, 8,67; N, 5,46 % Trouvé : C, 65,10g H, 8,55; N, 5,30 P. Exemple XVIII On répète les modes opératoires des exemples Xv à XVII sauf que l'on utilise une quantité équivalente d'un chlorure de benzyle convenablement substitué comme agent d'alcoylation au lieu du chlorure de benzyle utilisé dans l'exemple XV, et que l'on utilise l'acide approprié pour la préparation du sel d'addition à l'acide indiqué subséquemment, ce qui donne les produits ultimes suivants chlorhydrate de 2-(p-fluorobenzyl)-2-hexaméthylène-imine-méthanol oxalate de 2-(p-isopropylbenzyl)-2-hexaméthylène-imine-méthanol et chlorhydrate de 2-(3'-4'-diméthylbenzyl)-2-hexaméthylène-imine-mé thanol. EXemple XIX 1-phénéthyl-2-oxocyclopentanecarboxylate d'éthyle. On ajoute 18,5 g (0,1 mole) de bromure de phénéthyle à une ac- lution renfermant 17,7 g (0,1 mole) du sel potassique de 2-oxocyclopentanecarboxylate d'éthyle dans 300 ml de diméthylformamide. On chauffe et agite le mélange réactionnel à 80 C pendant 2 heures et on fait reposer à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant et dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et lave avec de l'eau plusieurs fois. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et évapore sous vide. Le rendement de produit huileux, distillé à 115-124 C/0,1 mm est don- viron 10,5 g. Exemple XX On prépare le 2-phénéthyl-6-oxopipécolate d'éthyle en répétant le mode opératoire de l'semple VIII en utilisant comme point de départ 10,5 g (0,04 mole) de 1-phénéthyl-2-oxocclopentane charbon zylate d'éthyle et 109 ml d'une solution acide azothydrique prépe- rée à partir de 16 g (0,25 mole) d'azothydrure de sodium, 16 rl d'eau et 12,5 g (0,125 mole) de H2SO4 concentre. Après l'étape qui consiste finalement à séparer 15 solvant, on obtient le produit sous forme d'un résidu huileux que l'on utilise sans purifination ultérieure dans l'exemple XXI. Exemple XXI On prépare le 2-phénéthyl-2-pipéridineméthanol par répétition du mode opératoire de l'exemple II en utilisant 10 g d'hydrure ds lithium et d'aluminium et 9 g de 2-phénéthyl-6-oxopipécolate d'éthyle, tel qu'on l'a obtenu dans l'exemple n. On prépare le sel chlorhydrate du 2-phénéthyl-2-pipéridineméthanol à partir d'acide chlorhydrique éthéré dans le méthanol-éther. Après recristallisation dans du méthanol-méthyl éthyl cétone, on obtient le chlorhydrate pur sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 152,5-155 C. Analyse : Calculé pour C14H21N0.HCl 2 C, 65,74; H, B,67; N, 5,48 % Trouvé s C, 65,55; H, 8, 75 ; X, 5,59 %. Exemple XXII A. En répétant les modes opératoires des exemples XIX à III sauf que l'on utilise une quantité équivalente d'un bromure de phénéthyle convenablement substitué comme agent d'alcoylation au lieu du bromure de phénéthyle utilisé dans l'exemple III, et que l'on utilise l'acide approprié pour la préparation du sel d'addition à l'acide indiqué ci-dessous, on obtient les produits ultimes suivants bromhydrate de 2-(4'-méthyl-phénéthyl)-2-pipéridineméthanol; oxalate de 2-(4'-fluoro-phénéthyl)-2-pipéridineméthanol; et chlorhydrate de 2-(4'-méthoxy-phénéthyl)-2-pipéridineméthanol. B. On répète les modes opératoires des exemples Xix à XXI sauf que l'on utilise initialement une quantité équivalente de 2-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle et un bromure de phénéthyle] convenablement substitué, ce qui donne les produits suivants sous forme d'un sel ohlorhydrate : 2-phénéthyl-2-hexaméthylène-imine-méthanol; 2-(4'-fluoro-phénéthyl)-2-hexaméthylène-imine-méthanol; 2-(4'-méthyl-phénéthyl)-2-hexaméthylène-i m; ne-méthnnol. Exemple XXIII A. N-benzoylpipécolate de méthyle On dissout le chlorhydrate de pipécolate de méthyle (65 g, 0,36 mole) dans 400 ml de pyridine. .On refroidit la solution dans un bain glacé et ajoute 63 g (0,45 mole) de-chlorure de benzoyle dans un espace de temps db 30 minutes On agite la suspension à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare le chlorhydrate de pyridine par filtration. On évapore le filtrat sous vide. On dis sous le résidu dans un mélange d'éther et d'eau.:. On-lave la couche éthérée successivement par de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution de carbonate de potassium à 5 % et de l'eau.On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant sous vide, ce qui donne environ 67 g d'une huile ambrée. On purifie l'huile par chromatographie sur alumine ce qui donne le N-benzoylpipdcolate de méthyle. @@@ B. On prépare l'ester à n noyau heptagonal, le N-benzoyl-2-hèxa- méthylene-imine-carboxylate d'éthyle, comme dans l'exemple XXII-A, par benzoylation d'une quantité équivalente de 2-hexahydro-azépine carboxylate d'éthyle Lvoir C.A. 64, 9697f (1966)]. Exemple XXIV N-benzoyl-2-benzylpipécolate de méthyle. On sépare le solvant sous vide de 70 ml (environ 0,07 mole) d'une solution éthérée de lithium-méthyle. On dissout le résidu dans 500 ml de diméthoxyéthane sec fraîchement distillé. On dissout du triphdnyl-méthane (17,0 g, 0,07 mole) dans 70 ml de diméthoxy- éthane et on l'ajoute à la solution de lithium-méthyle dans un espace de tempe de 30 minutes. On agite la solution rouge qui devient progressivement foncée à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute le N-benzoylpipécolate de méthyle lentement à la solution jusqu'à ce que la couleur rouge foncée passe à un rougebrun plus clair. La quantité totale ajoutée est de 16,0 g (0,065 mole). On agite le mélange réactionnel è la température ambiante pendant 30 minutes.On ajoute du chlorure de benzyle (8,2 g, 0,065 mole) fratchement distillé et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures. On sépare ensuite le solvant sous vide et met le résidu en suspension dans de l'éther après quoi on lave avec de l'eau. On sépare la solution éthérée et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant sous vide, ce qui donne un résidu huileu@ foncé renfermant du Nbenzoyl-2-benzylipipécolate de méthyle. que l'on utilise dans l'exemple XXV sans purification ultérieurs. Exemple XXV Acide 2-benzylpipécolique. On met en suspension le N-benzoyl-2-benzylpipécolate de méthyle brut obtenu de l'exemple XXIV dans 200 ml d'acide chlorhydrique 7N. On chauffe ie mélange an @@@@@ pendant 20 heure On refruidit la suspension foncée ogtenus et l'extrait par de l'éther. On décolore la couche aqueuse sur du charbon adsorbant et on sé- pare le solvant. On dissout le résidu dans 30 ml d'eau et neutralise lentement à l'aide d'une soiitiou d'ammoniaque diluée. On sépare le précipité obtenu, l'soide 2-benzylpipécolique, par filtration et lave avec de l'acétone. Le rendement est de 2,1 g d'un produit solide légèrement hrun, point de fusion 380 C (dée.) Exemple XXVI A.On répète le procédé d'alocylation de l'exemple XXIV et le procédé d'hydrolyse de l'exemple liV sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chacun des produits suivants d'est-à-dire le chlorure de p-fluorobenzyle, p-chlorure-méthoxybenzyle, chlorure de 3,4 dichlorobenzyle, bromure de phénéthyle, bromure de p fluorophénéthyle et chlorure de p-mdthylbenzyle, comme agent d'al- coylation au lieu du chlorure de benzyle utilisé dans l'exemple trTV, ce qui donne comme produits ultimes le dérivé correspondant 2-(p-fluorobenzyle), 2-(p-méthoxybenzyle), 2-(3',4'-dichlorobenzyle), 2-phénéthyle, 2- (p-fluorophénéthyle) et 2-(p-méthyl-benzyle), respectivement, de l'acide pipécolique. B. En répétant les modes opératoires des exemples XXIV et XXV, sauf que l'on alcoyle une quantité équivalente de N-benzoil-2-hexa- méthylène-imine-carboxylate méthyle par un halogénure d'aralcoyle approprié, on obtient les produits suivants acide 2-benzyl-2-hexaméthylène-imine-carboxylique; acide 2-(p-chlorobenzyl)-2-heraméthylène-imine-carboxylique; acide 2-(p-méthylbenzyl)-2-hereméthylène-imine-carboxylique; acide 2-phénéthyl-2-heraméthylène-imine-carboxylique; acide 2-(p-fluoro-phénéthyl)-2-hexaméthylène-iminaccarboxylique; et acide 2-(4'-méthoxy-phénéthyl)-2-hexaméthylène-iminecarboxylique. Exemple XXVII 2-bensyl-2-pipéridineméthanol. On met en suspension de l'acide 2-benzylpipécolique (0,20 g, 0,0009 mole) dans 15 ml d'une solution de borane 1M. On chauffe la suspension au reflux pendant 1 heure, au cours de laquelle période de temps il se forme une solution. On refroidit la solution au bain glacé et décompose l'excès de borane par de l'acide chlorhydrique IN. On ajoute de l'eau et de l'éther et sépare les couches. On rend la couche aqueuse basique et on extrait par l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant sous vide, ce qui donne le 2-benzyl-2-pipéridineméthanol sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion t1t- 115 C. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle . élève le point de fusion à 113-1152C. Exemple XXVIII On suit le procédé de réduction de l'exemple XXVII sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chacun d'entre les acides 2-aralcoylpipécoliques obtenus dans l'exemple XXVI-t et les acides 2-aralcoyl-2-hexaméthylène-imine-carboxyliques obtenus dans l'exemple XXVI-B au lieu de l'acide 2-benzyl-pipécolique, ce qui donne comme produits respectifs, les 2-aralcoyl-2-(penta- ou hexa)-méthylène-imine-méthanols correspondants. Exemple XXIX A. 2-benzylpipénolate d'éthyle. On dissout l'acide 2-benzyle-pipécolique (1,0 g) dans 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique et chauffe au reflux pendant une nuit. On concentre la solution sous vide et cristallise le produit, le chlorhydrate ds 2-benzylpipécolate d'éthyle, par addition d'éther Le traitement du sel par de l'alcali donne la base correspondante, le 2-benzyle-pipécolate d'éthyle. B. En répétant le mode opératoire de 11 exemple XXIX-A. sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chacun des acides obtenus dans l'exemple XXVI (A et B) au lieu de l'acide 2-bansyle pipécolique utilisé dans cet exemple, on obtient les esters d'al- coyle correspondante, c'est-à-dire, les 2-aralcoyl-2-(panta- et hexa) méthylène-imine-carboxylatss d'éthyle, comme produits re.psc- tifs. Exemple XIX 1-benzyle-2-oximinocyclopentaneoarboxylate d'éthyle. On dissout du 1-benzyl-2-oxocyclopentanenarboxylate d'éthyle (12,0 g, Q049 mole) dans 25 ml d'méthanol et 15 ml de pyridine. On ajoute du chlorhydrate d'hydroxylamine (7,0 g, 0,1 mole) et on chauffe la solution obtenue au reflux pendant 2 heures. On sépare le solvant et dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare les couches et on lave la couche organique avec de l1aci- de chlorhydrique 1@ et ensuite avec de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on sépare; le solvant sous vide, ce qui donne environ 12,1 g d'une huile incolore. On obtient, par cristallisation dans le n-hexans, 9,3 g (0,0355 mole; 73 %) de 1 -benzyle-2-oximinocyclopentanecarboxylate d'éthyle sous forme d'un produit solide blanc; point de fusion 94,5-97,5 C. La recristalli- sation dans le n-hexane élève le point de fusion à 97-9820. Analyse : Calculé pour C15H19NO3 : C, 68,94 ; H, 7,33 ; N, 5,36 % Trouvé : C, 68,75; H, 7,27; N, 5,23 k. Exemple XXXI 2-banzyl-6-oxonipécolete d'éthyle. On chauffe de l'acide polyphosphorique (130 g) à 110 C. On broie le 1-benzyl-2-oximinocyclopentanecarboxylate d'éthyle (10 g, 0,0385 mole) jusqu'à obtention d'une poudre fine et on l'ajoute à l'acide sous agitation vigoureuse. Au cours de l'addition, la température du mélange réactionnel s'élève à 150 C, et on le maintient à cette température pendant 10 minutes. On verse lentement le mélange chaud dans 500 ml d'eau glacée et on extrait par de l'é- ther. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. On cristallise l'huile de couleur ambre clair obtenue dans de l'éther ce qui donne environ 2,8 g de 2-benzyl-6-oxopipécolate d'éthyle sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 91,5-92,5 C.La recristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexane élève le point de fusion à 92,5-93,5 C. Exemple XXXII Par répétition des procédés des exemples XXX et XXXI, sauf que l'on utilise une quantité équivalente d'un 1-aralcoy1-2-osoZ pentanecarboxylate d'éthyle approprié au lieu du dérivé 1-banzyli- que correspondant de l'exemple XXIII, on obtient les produits respectifs suivants : 2-(p-fluorobenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle; 2-(p-méthoxylbenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle; et 2-(p-méthylbenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle. Exemple XXXIII 2-benzylpipécolate d'éthyle. On prépare le 2-benzyl-6-tho-pipécolate d'éthyle par la mise en suspension de 13 g (0,05 mole) de 2-benzyl-6-oxopipécolate d'é- thyle et 13 g (0,06 mole) de pentasulture de phosphore dans 100 ml de pyridine. On chauffe la réaction an reflux pandant 20 minutes. Ou verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on rend basique (pH 9) par de l'hydroxyde de potassium. On épise la solution basique plusieurs fois par de l'éther. On lave la couche or- ganique avec de l'eau, on sèche sur du sulfete de magnésium anhydre, on évapore sous vide, ou qui donne environ 5,5 g de 2-benzyl-6-thiopipécolate d'éthyle sous forme d'une huile brune. On dissout cette dernière dans 200 ml d'éthanol chsoln et on ajoute à cette solution 60 g de nickel de Raney lavé à l'éthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide.On dissout le résidu dans de l'éther et on traite par de l'acide chlorhydrique éthéré, ce qui donne 3,8g (0,012 mole; 24 %) de chlorhydrate de 2-benzylpipécolate d'éthyle, point de fusion 206-207 C. Analyse : Calculé pour C16H20CINO2 : , 62,83; H, 7,74 ; N, 4,89 % Trouvé : C. 62,92 ; H, 7,87 ; N, 4,86 %. Exemple XXXIV Acide 2-benzylpipécolique. On dissout 3,8 g de 2-benzyl-pipécolate d'éthyle dans 100 ml de HCl/9N. On chauffe la solution au reflux pendant une nuit. On sépare le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'eau. On neutralise la solution à l'aide d'une solution d'hydro xyde d'umonium dilué et on sépare le produit, l'acide 2-benzylpipé- colique, par filtration, point de fusion 380 C (déc.); cristaux blancs. exemple XXXV En répétant les procédés des comples XXXIII et XXXIV, sauf que l'on utilise une quantité équivalente du dérivé 2-(p-méthyl- benzyle) et 2-(p-méthoxybenzyle) du 6-oxopipécolate, comme produit de départ, on obtient comme produits respectifs : l'acide 2-(pméthylbenzyl)-pipécolique et l'acide 2-(p-méthoxybenzyl)-pipécolique Exemple XXXVI 2-benzyl-2-pipérdineméthanol. On dissout 1 g de 2-benzyl-pipéco@@@@, d'éthyle dans 20 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On ajoute de l'phydrure de lithium et d'alu- minium, (0,5 g) et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. On décompose l'excès d'hydrure par addition lente d'eau. On sépare les sels minéraux par filtration, On extrait la couche aqueuse plusieurs fois par de l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide, ce qui donne le produits le 2-benzyl-2-pipéridineméthanol. Exemple XXXVII on répète le procédé de rédustion do l'exemple XXXVIs sauf que l'on utilise une quantité équivalente de chaque ester obtenu dans l'exemple XXIX-S comme produit de départ à réduire, et, lorsque le résidu 2-benzyle renferme un substituant chloro, on utilise l'éther comme solvant au lieu du 1,2-diméthoxyéthane, ce qui donne les 2-aralcoyl-2-(penta- et hexa)-méthylène-imine-méthanols correspondants comme prqduits respectifs. Exemple XXXVIII 8a-benzyl-3H-oxazalo (3,4a)pipéridine On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à une suspension, sous agitation, de 9 g (0,044 mole) de 2-benzyl-2-pipéridine-métha nol, dans 50 ml d'eau, jusqu'à obtention d'un PH 5-6. On ajoute 125 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % à la solution obtenue, et on agite le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqutà obtention du pH 3-4 et on lave le mélange avec de l'éther. On refroidit la couche aqueuse et on la rend basique à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50 %.On épuise la gomme obtenue par de l'éther, on sèche l'extrait sur du sulfate. magnésium anhydre, et on concentre sous vide ce qui donne la 8a-benzyl-3H-oxazalo(3 > 4a) pipéridine, sous forme d'huile que l'on utilise sans purification ultérieure dans l'exemple XXXV. exemple XXXIX 2-benzyl-N-méthyl-2-pipéridineméthanol. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 7,5 g (0,035 mole) de 8a-benzyl-3H-oxazalo (3,4a)pipéridine dans 50 ml d'éther anhydre à une suspension sous agitation d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,7 g, 0,07 mole) dans 250 ml d'éther anhydre, dans un espace de temps de 15 minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures 1/2, et on laisse reposer pendant une nuit. On ajoute de l'eau (12 ml) lentement et goutte à goutte sous agitation. On ajoute du sulfate de magnésium anhydre et on filtre la suspension On obtient par concentration sous vide, 7,8 g de 2-benzyl-N-méthyl2-pipéridine-méthanol brut sous forme d'une huile. On prépare le chlorhydrate dans l'éther anhydre à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré. On obtient par trituration avec de l'acétone, environ 6,2 g du chlorhydrate brut, point de fusion 165-167gC. On obtient par recristallisation dans le méthanol et l'acétone, le chlorhydrate pur, point de fusion 166-168 C, sous forme d'un produit solide blanc Analyse : Calculé pour C14H22NOC1 : C, 65,74; H, 8,67; N, 5,48 % Trouvé : a, 65,68; H, 8,59; N, 5,54 %. Exemple XL En répétant les procédés des exemples XXXVIII et XXXIX, sauf que l'on utilise une quantité équivalente du 2-aralcoyl-(penta- ou hexa)méthylène-imine-méthanol, non substitué en N, approprié, comme produit de départ, on obtient les produits ultimes suivants 2-(p-fluorobenzyl)-N-méthyl-2-pipéridineméthanol; 2-(p-méthoxybenzyl)-N-méthyl-2~pipéridine-méthanol; 2-phénéthyl-N-méthyl-2-pipéridine-méthanol; 2-benzyl-N-méthyl-hexaméthylène-imine-méthanol; 2-(p-fluorobenzyl)-N-méthyl-hexaméthylène-imine-méthanol; 2-phénéthyl-N-méthyl-hexaméthylène-imine-méthanol; et 2-(p-isopropylbenzyl)-N-méthyl-hexaméthylène-imine-méthanol. Exemple XLI 2-benzyl-1-n-butyl-2-pipéridineméthanol. On agite une solution de 7,0 g (0,034 mole) de 2-benzyl-2-pipé- ridine-méthanol et 2,8 g (0,039 mole) de n-butyraldéhyde dans 200 ml d'éthanol absolu sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm2 à 50 C, pendant 24 heures avec 0,5 g de catalyseur au charbon palladié à 10 %. On refroidit le mélange et on sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'un résidu huileux que l'on dissout dans 250 ml d'éther et on épuise par 2 x 100 ml. d'acide chlorhydrique à 10 %. Après lavage des solutions acides réunies avec de l'éther, on rend la couche aqueuse basique à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50 %.On épuise la gomme obtenue par deux portions de 100 ml d'éther, on s- che sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On isole le produit huileux, le 2-benzyl-t-n-butyl-2-pipéridine- méthanol, par chromatographie sur colonne sèche sur silice et on le caractérise comme étant son chlorhydrate, point de fusion 174-177QC (dans l'acétate d'éthyle). Analyse : Calculé pour C17H27NO*HC1 : Ct 68,55; H, 9,47; N, 4,70 % Trouvé : C, 68,45, H, 9,40; X, 4i69 %. Exemule 'LII Suivant le mode opératoire indiqué à l'exemple XLI, sauf que l'on utilise une quantité équivalente de l'aldéhyde approprié et du 2-aralcoyl-2-pipéridineméthanol non substitué en N approprié, on obtient les N-alcoylméthanols suivants répondant à la formule (I) 2-benzyl-1-n-propyl-2-pipéridineméthanol; 2-phénéthyl-1-n-butyl-2-pipéridineméthanol; 2-(p-méthoxybenzyl)-1-n-butyl-2-pipéridineméthanol; 2-(p-fluorobenzyl)-1-éthyl-2-pipéridineméthanol; 2-(p-mdthylbenzyl)-f-n-propyl-2-pipéridineméthanol; 2-benzyl-1-n-butyl-2-hexaméthylène-imine-méthanol; 2-(p-fluorobenzyl)-1-éthyl-2-hexaméthylène-imine-méthanol ; et 2-phénéthyl-1-éthyl-2-hexaméthylène-imine-méthanol. Exemple XLIII ChlorhYdrate de l'acétate de 2-benzyl-2-nipéridineméthyle. On ajoute 1,6 g (0,02 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau à une solution de 5,6 g (0,026 mole) de 2-benzyl-2-pipéridine- méthanol dans 40 ml de chlorure de méthylène. On agite et refrol dit le mélange dans un bain glacé tandis que l'on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,4 g-(0,03 mole) de chlorure d'acétyle dans 10 ml de chlorure de méthylène dans un espace de temps de 5 minutes. On agite le mélange à 0-10 C pendant une d heure 1/2. On sépare les couches et sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre. On obtient par concentration sous vide, environ 8,8 g du produit intermédiaire huileux N-acétylé. On dissout l'huile dans 150 ml d'éther anhydre et ajoute, goutte à goutte7 de l'acide chlorhydrique éthéré (50 ml) sous agitation. On agite la suspension pendant 2 heures et tiltre. On recristallise le chlo- rhydrate brtft deux fois dans le, méthanol-éther, ce qui donne envi- ron 6,3 g d'acétate de 2-benzyi-2-pipéridineméthyle pur qui est un produit solide blanc dont le point de fusion est de 222-22420. Analyse : Calculé pour C15H21NO2.HCl : N, 4,94 % Trouvé : N, 4,79 %. Exemple XLIV On répète le procédé d'O-acylation de l'exemple XLIII sauf que l'on utilise une quantité équivalente d9un agent d'acylation à base de chlorure d'alcanoyle approprié et une quantité équivalente d'un 2-aralcoyl-2-(penta- ou hexa)méthylène-imine-méthanol approprié, afin d'obtenir les produits respectifs suivants sous forme d'un sel chlorhydrate propionate de 2-benzyl-2-pipéridine-méthyle; acétate de 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthyle; acétate de 2-(p-fluorobenzyl)-2-pipéridine-méthyle; butyrate de 2-(p-méthoxybenzyl)-2-pipéridine-méthyle; acétate de 2-benzyl-2-hexaméthylène-imine-méthyle; acétate de 2-(p-méthylphénéthyl)-2-hexaméthylène-imine-méthyle; et acétate de 2-(p-fluorobenzyl)-2-hexaméthylène-imine-méthyle. Exemple XLV Dédoublement du 2-benzv1-2-nipéridine-méthanol. On dissout le 2-benzyl-2-pipéridine-méthanol (13,17 g, 0,064 mole) et de l'acide d-mandélique (9,75 g, 0,064 mole) dans 250 ml d'acétone et on laisse cristalliser le sel ainsi formé. Après re froidissement à environ 515C, on sépare le produit par filtration, ce qui donne environ 9,8 g d'un produit solide blanc. Après trois recristallisations dans l'acétone, on obtient environ 5,8 g du sel (+), point de fusion 161-162,5 C, aD = +42,80. On dissout le mandélate (+) dans de l'eau, on rend basique à l'aide d'hydroxyde de sodium et épuise par du chlorure de méthylène. On sèche la solution sur du chlorure de magnésium anhydre et sépare le solvant sous vide, ce qui donne le 2-benzyl-2-pipéridine-méthanol (+) sous forme d-'un produit solide blanc.On obtient par recristallisation dans l'acétate d'éthyle-n-hexane, 2,5 g d'aiguilles blanches, point de fusion 115,5-117 C, aD = +8,23o. On évapore la liqueur mère originale provenant de la cristallisation du sel (+). On dissout le résidu dans de l'eau, rend basique à l'aide d'hydroxyde de sodium et épuise par du chlorure de méthylène. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétone. On ajoute de l'acide 1-mandélique (5,55 g, 0,0565 mole) et après dissolution, on laisse cristalliser le sel (rendement 9,74 g). Après quatre recristallisations dans l'acétone, on obtient 4,5 g du sel (-), point de fusion 161,5-163QC, aD = -43,10O, On traite le mandélate (-) par une base comme précédemment, ce qui donne le 2-(benzyl-2-pipéridine-méthanol (-) sous forme d'un pro duit solide blanc.On obtient par recristallisation dans l'acétate d'éthyle-n-hexane, environ t,73 g d'aiguilles blanches, point de fusion 115-116 C, &alpha;D = -8,51 . Exemple XLVI Cet exemple démontre l'activité anti-arythmique dont sont dotés les composés de formule (A), objets de l'invention. On expose l'atrium droit d'un chien anesthésié par thoracotomie droite et rétraction du péricarde. On provoque la fibrillation de l'atrium, ce que l'on détermine par un conducteur ECG pour membrefs, en plaçant deux gouttes d'une solution d'acétylchloline à 10 % sur l'atrium et en massant subséquemment l'atrium à l'aide d'une spatule émoussée. On enregistre la période de fibrillation. Deux périodes témoins de fibrillation sont produites à des intervalles de 15 minutes. On administre le composé à éprouver par voie intraveineuse 10 secondes après l'induction suivante. On clas sifie un composé comme étant actif s'il diminue la période de fi- brillation d'au moins 50 %. Dans le tableau suivant, on énumère la DEM (dose efficace minimum) de plusieurs composés répondant à la formule (A), et il faut bien comprendre que de tels composés ne sont pas énusérés à titre limitatif de l'invention mais uniquement en vue dtillustrer les propriétés utiles de tous les composés compris dans l'étendue de la formule (I), y compris les sels d'addition aur acides pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. n z R R1 aryle DEM (mg/kg) 4 1 H H phényl 1-2,5* 4 1 H H p-Cl-phényl 10 4 1 H H p-F-phényl 10-20 4 1 H H 3,4-di-Ol-phényl 10 4 1 H R p-MeO-phényl 10 4 2 H H m-CF3-phényl 10 4 1 H H p-Me-phényl 5,10 5 1 R g phényl 5-10 4 2 R H phényl 2,5-5 4 1 Ne H phényl 4 t Bu H phényl 1-2,5 4 1 R acétyl phényl 2,5-5 4 3 H R phényl 2,5 4 2 H acétyl phényl 10 * Les formes (+) et (-) de ce composé présentent une activité analogue. Exemple XLVII Chlorhydrate de l'acétate de 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol. On dissout du 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol (8,1 g, 0,037 mole) dans 200 Il de dichlorométhane et ajoute 75 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. On ajoute 3,14 g (0,04 mole) dé chlorure d'acétyle dans 35 ml de dichlorométhane à ce mélange sous agitationrapide (refroidi à 0 C) dans un espace de temps de 15 minutes. Oa agite le mélange obtenu à 0 C pendant 2 heures.On sépare les pes se. et lave la phase organique avec de l'eau. sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide, ce qui donne environ 8,5 g d'un résidu huileux jaune que l'on dissout dans 250 ml d'éther et traite par de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On agite le précipité dans le mélange éther-acide pendant 5 heures. On obtient, par traitement au charbon décolorent et deux recristalli.ations dans le méthanol-éther, le chlorhydrate d'acétate de 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol sous forme d'un produit solide jaune clair, point de fusion 182,5-184,5 C. Exemple XLVIII 1-(3-trifluorométhylphénéthyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle On dissont du ss-(3-trifluorométhylphényl)-éthanol (118g, 0,62 mole) dans 120 ml de benzène et ajoute, goutte à goutte, 136 g, (0,5 mole) de tribromure de phosphore. La température s'relève lentement à environ 58 C mais commence à tamber lorsqu'on a effectué environ un tiers de l'addition. On chauffe le mélange réactionnel à 65 C et continue l'addition à mesure que la température augmente lentement à 75 C. La durée totale de l'addition est d'environ une heure. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 80-85Q pendant une heure. On note un dégagement abondant de gaz.On laisse refroidir le mélange et l'ajoute ensuite à un litre d'eau glacée, après quoi on extrait par du benzène et lave la phase benzénique avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium dilué, et avec de l'eau jusqu'à obtention de neutralité, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium et évapore jusqu'à obtention d'une huile incolore que l'on identifie par son spectre R.M.N. comme étant le bromure de ss-(3-trifluorométhylphényl)éthyle. On dissout le sel potassique du 2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle (84 g, 0,43 mole) dans 750 ml de diméthylsulfoxyde et ajoute 76 g (0,3 mole) de bromure de p-(3-trifluorométhylphényl) éthyle dans un espace de temps de 30 minutes. On agite pendant une nuit la solution jaune obtenue et verse dans 2,5 litres d'eau glacée. On épuise le mélange par du n-hexane, lave la couche organique avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore,ce qui donne environ 65 g d'un résidu huileux. On épuise la couche aqueuse par du chloroforme et lave la solution chloroformique avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore, ce qui donne environ 28 g d'une huile jaune. On réunit les deux résidus huileux et distille.Le produit, 1-(3-trifluorométhylphénéthyl)-2- oxocyclopentane carboxylate d'éthyle bout à 125-175 C/0,075-0,25 mm Hg. Exemple LIX On prépare le 2-Lp- (3-trifluorométhylphényl) éthyi7-6-oxopipé- colate d'éthyle au moyen du procédé décrit pour le 2-(phénéthyl)-6 oxopipécolate d'éthyle en partant de 45 g (0,137 mole) de 1-(3-tri- fluorométhylphénéthyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle et 400 ml d'une solution d'acide azothydrique préparée à partir de 42 g (0,64 mole) de NaN3 , 42 ml d'eau et 32 g (0,32 mole) d'acide sulfurique concentré dans du chloroforme. Le rendement en lactame brut est d'environ 35 g d'une huile jaune qui cristallise.On obtient à la suite de deux recristallisations dans l'éther dans un bain de refroidissement à la neige carbonique-acétone, le lactame pur, c'est-à-dire le 2-g (3-trifluorométhylphényl) éthyi7-6-oxo- pipécolate d'éthyle sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 97-99 C. Exemple L 2-g -(D-trifluorométhylphényl)éthy 2-pipéridine-méthanol. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 11 g (0,032 mole) de 2-[ss-(3-trifluorométhylphényl)-éthyl]-6-oxopipécolate d'éthyle dans 150 ml d'éther à une suspension sous agitation de 10 g d'hydrure re de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. Après refroidissement dans un bain glacé, on ajoute 50 ml d'eau, goutte à goutte, de façon à ce que la température ne dépasse pas 30 C. On continue l1agitation pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante.On sépare les produits minéraux par filtration et lave le gâteau plusieurs fois avec de 11 éther. On sèche les filtrats sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous vide, ce qui donne le produit brut le 2-[ss-(3-trifluorométhylphényl)éthyl]-2-pipéridine-méthanol, sous forme d'une huile. On prépare le chlorhydrate dans l'éther par addition d'une solution d'acide chlorhydrique éthéré. La recristal- lisation dans le méthanol-éther donne le chlorhydrate pur, point de fusion 146-156 C. On régénère la base libre dans de l'hydroxyde de sodium aqueux au pH 10 et extrait par deux portions de 50 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de la sau mare saturée.On sèche la phase de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre, filtre et concentre le filtrat sous ride, ce qui donne la base libre sous forme d'une huile qui cris- tallise dans 50 ml d'hexane et et que l'on recristallise dans un solume supplémentaire d'hexane, ce qui donne la base libre à l'état pur, 2-[ss-(3-trifluorométhylphényl)-éthyl]-2-pipéridine-méthanol, point de fusion 69-720C. Analyse : Calculé pour C15H20F3NO : C, 62,70 ; H, 7,02 ; N, 4,87 % Trouvé : C, 62,44 ; R > 6,80; N, 4,96 %. Exemple LI 1-(p-fluorophénéthyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle. On dissout du ss-(4-fluorophényl)-éthanol (39 g, 0,28 mole) dans 50 ml de benzène et refroidit à 5 C. On ajoute du tribromure de phosphore (57 g, 0,21 mole) lentement tout en maintenant la tempé- rature entre 5 C et 10 C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure. On refroi dit ensuite le mélange et verse dans de l'eau glacée, épuise par du benzène et lave les extraits benzéniques avec une solution de bicarbonate de sodium diluée et de l'eau, sèche sur du sulfate de ma- gnésium et évapore, ce qui donne environ 46 g d'une huile jaune que l'on identifie par son spectre R.M.N. comme étant le bromure de p (4-fluorophényl)éthyle. On dissout 48,5 g (0,25 mole) du sel potassique du 2-osocyclo- pentane carboxylate d'éthyle dans 500 ml de diméthylsulfoxyde et ajoute à cette solution, 46 g (0,23 mole) de bromure de p-(4-fluorophényl)éthyle dans un espace de temps de 30 minutes. On agite le mélange pendant une nuit et verse ensuite dans un litre d'eau glacée et épuise par du n-hexane. On lave l'extrait soigneusement avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore, ce qui donne 1n liquide légèrement rose que l'on distille ensuite, ce qui donne environ 31 g de 1-(p-fluorophénéthyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore, point d'ébullition 145165 C à 0,02-0,03 mm Hg. Exemple LII 2-(4-fluorophdnéthvl)-6-oxopipécolate d ' éthyle. On prépare une solution d'acide azothydrique à partir de 40 g (0,6 mole) d'azothydrure de sodium, 25 g d'acide sulfurique et 40 g d'eau dans 100 ml de chloroforme. On sèche cette solution sur du sulfate de magnésium, mélange avec une solution de 25 g (0,09 mole) de 1-(p-fluorophénéthyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle dans 100 ml de chloroforme et refroidit la solution réunie à 0 C. On ajoute cette solution réunie, dans un espace de temps d'une demiheure, à un mélange sous agitation rapide de 100 ml d'acide sulfu- rique et 200 ml de chloroforme que l'on maintient à -15 à 1020. La couleur passe de l'incolore par un jaune clair pour aboutir à un vert-jaune. On refroidit le mélange à -20 C etagite pendant 10 minutes supplémentaires. On sépare les phases et constate que la couleur est présente en totalité dans la couche acide que iton ajoute à 1 litre d'eau glacée, après quoi on agite pendant 15 minutes et épuise par de l'éther. On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore, ce qui donne un produit solide blanc gommeux, que l'on cristallise dans l'hexane et le chloroforme, ce qui donne le 2-(4-fluorophdnéthyl)-6-oxopipécolate d'éthyle sous forme d'un produit solide blanc brillant, point de fusion 98,5-100 C. Exemple LIII On prépare le chlorhydrate de 2-[ss-(4-fluorophényl)-éthyl]-2- pipéridine-méthanol en suivant le mode opératoire de l'exemple L en utilisant 10,2 g (0,035 mole) de 2-( 4-fluorophénéthyl )-6-oxo- pipécolate d'éthyle et 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 350 ml d'éther. Le chlorhydrate, après recristallisation dans le méthanol-éther est un produit solide blanc, point de fusion 179 181QC. Exemple LIV Sa-phénéthyl-3H-oxazalo-(3,4a)pipéridine. On met -en suspension du 2-phénéthyl-2-pipéridine méthanol (8 g, 0,036 mole) dans 50 ml d'eau et ramène le pH à 4 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 200 ml d'une solution de formaldéhyde à 97 % à cette solution jaune ptle et chauffe la solution obtenue au bain-marie bouillant pendant 3,5 heures. On refroidit la solution et lave 3 fois avec 300 ml d'éther, rend buique et épuise trois fois par 300 ml d'éther. On lave les extrait. éthérés réunis. avec de l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur du sul- fate de sodium. On évapore éther, ce qui donne environ 7,5 g de 8a-phénéthyl-3H-oxazalo(3,4a)pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise sans purification ultérieure dans l'exemple suivant. Exemple LV 1-méthyl-2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol. On ajoute, sous agitation dans un espace de temps de 15 minutes, une solution de 7,5 g (0,032 mole) de 8a-phénéthyl-3H-oxazalo (3,4)pipéridine dans 100 ml d'éther à une suspension, sous agitation, d'hydrure de lithium et d'aluminium (8g, 0,21 mole) dans 400 ml d'éther. On agite cette suspension pendant une nuit et détruit l'excès d 'hydrure en ajoutant prudemment 32 ml d'eau et du sulfate de sodium anhydre. On filtre la suspension et évapore le filtrat incolore ce qui donne environ 7 g de 1-méthyl-2-phénéthyl-2-pipé- ridine-méthanol sous forme d'une huile incolore. On prépare le sel chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique éthéré à une solution éthérée de la base.On recristallise le chlorhydrate une fois dans du méthanol-éther et une deuxième fois dans l'alcool isopropylique, point de fusion 172-182 C. Exemple LVI 1-(3-phénylpropyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle. On ajoute, goutte à goutte, dans un espace de temps d'une heure, 31,7 g (0,16 mole) de bromure de 3-phénylpropyl sous agitation à une solution de 29,1 g (0,15 mole) du sel potassique de 2-ozocy- olopentane carboxylate d'éthyle dans 300 ml de diméthylsufloxyde. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et l'ajoute ensuite à I litre d7eau glacée, épuise par du hexane, sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous vide, ce qui donne environ 96 g de 1-(3-phénylpropyl)-2-oxocyclo- pentane carboxylate d'éthyle, point a'ébullition 158-160 /0,7 mm Rg. Exemple LVII 2-(3-phénylpropyl)-6-oxopipécolate d'éthyle. On prépare une solution chloroformique d'acide azothydrique à partir de 32,5 g (0,5 mole) d'azothydrure de sodium de la manière habituelle. On ajoute à cette solution, 54,25 g (0,125 mole) de 1-(3-phénylpropyl)-2-oxocyclopentane carboxylate d'éthyle dans 100ml de chloroforme. On ajoute le mélange dans un espace de temps dlune heure sous agitation rapide à un mélange de 200 mi de chloroforme et 100 ml d'acide sulfurique concentré à -20-0C. Après achèvement de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à -10 C, on sépare les phases et lave la phase d'acide sulfurique une fois avec du benzène. On ajoute la phase d'acide sulfurique à 600 g de glace et agite pendant une heure.On épuise le produit par du benzène et lave avec de lthydroxyde de sodium dilué. On sèche la solution benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre et évapore sous vide, ce qui donne environ 16,5 g d 'une huile jaune pile. On cristallise le 2-(3-phénylpropyl)-6-oxopipécolate d'éthyle dans de l'éther à -78 C, point de fusion 62-64 C. Exemple LVIII 2-(3-phénylpropyl)-2-pipéridine-méthanol. On dissout 9 g (0,031 mole) de 2-(3-phénylpropyl)-6-oxopipécolate d'éthyle dans 150 mi de diméthoxyéthane que lion ajoute à une suspension sous agitation de 4,5 g (0,12 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 mi de dimethoxyéthane dans un espace de temps de 15 minutes. On chauffe le mélange au reflux pendant 4,5 heures, refroidit à tO C et ajoute lentement 18 ml d'eau. On agite le mélange visqueux obtenu jusqu'à ce qu'il soit complètement blanc et on filtre. On évapore le filtrat limpide incolore jusqu'à obtention d'une huile incolore qui se solidifie par abandon, ce qui donne environ 6,5 g, d'un produit solide balnc, point de fusion 78-82 C. On cristallise ce produit solide dans l'éther à la température ambiante en le dissolvant dans un excès d'éther après quoi on évapore l'éther jusqu'à ce qu'il reste environ 8 mi de solvant pour chaque gramme de produit. Le point de fusion du produit, le 2-(3-phényl propyl)-2-pipéridine-méthanol, cristallisé de cette manière, est de 89-90,5 C. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un composé chimique choisi dans le groupe constitué par une aralcoyl méthylène-imine répondant à la formule : où n est le nombre entier 4 ou 5, z est un nombre entier de t à 3, R est un térme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement alcoyle inférieur, R1 est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement alcanoyle inférieur et,aryle est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur phényle, alcoxy-inférieur phényle et m-trifluorométhylphényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80; à condition que (i) lorsque R1 représente un groupement alcanoyle inférieur, R représente l'hydrogène; (ii) lorsque z est égal à 3, aryle représente le groupement phényle, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, et n soit égal à 4; (iii) lorsque aryle représente le groupement m-triSluoromé- thyl-phényle, z soit égal à 2, R et R1 représentent tous deur l'hydrogène, et n soit égal à 4; et les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs desdites aralcoyl-méthylène-imines, caractérisé en ce que (i) l'on réduit un composé répondant à la formule où m est égal à 1 ou 2, x est égal à 3 ou 4 et Ar représente le groupement phényle, halogénophényle. alcoyl-inférieur-phényle ou alcoxy-inférieur-phényle , à condition que lorsque x est égal à 4, ledit Ar représente un groupement autre qu'alcoxy inférieur phényle, en vue de préparer un composé répondant à la formule où R et R1, représentent tous deux l'hydrogène; ou en ce que (ii) l'on réduit un composé répondant à la formule où m et Ar sont conformes à la définition ci-dessus, en vue de préparer un composé répondant à la formule où R et R1 représentent tous deux l'hydrogène; ou en ce que (iii l'on réduit un composé répondant à la formule en vue de préparer le 6-désoxy-2-méthanol correspondant, ou en ce que (iv) l'on réduit un composé répondant à la formule t en vue de préparer le 6-désoxy 2-méthanol correspondant; et si on le désire, en ce que l'on fait réagir le composé I où R R et R1 représentent l'hydrogène, avec du formaldéhyde en présence d'un acide minéral fort, après quoi on fait réagir le produit avec un alcali et-ensuite réduit la base ainsi obtenue au moyen d'un réducteur convenable, en vue d'obtenir le composé I où R représente le groupement méthyle et R1 représente l'hydrogène; et si on le désire en ce que l'on fait réagir le composé I où R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, avec un aldéhyde inférieur approprié sous une pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur dans un solvant convenable, en vue de préparer le composé I où R1 représente l'hydrogène et R représente un groupement alcoyle -inférieur autre que le groupement méthyle; et si on le désire, en ce que l'on acyle le composé I où R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, dans des conditions de réaction de Schotten-Eaumann, par un halogénure d'alcanoyle inférieur en présence d'alcali dilué suivi de la mise en contact avec un acide minéral anhydre en vue de provoquer une migration d'acyle de l'azote vers l'oxygène, afin de préparer le composé I où R représente l'hydrogène et R1 représente un groupement alcanoyle inférieur; et si on le désire, en ce que l'on prépare un sel d'addition aux acides thérapeutiquement actifs du dit composé (-A). 2 - Procédé de préparation d'un 2-aralcoyl-oxométbylène-imine- 2-carboxylate d'éthyle répondant à la formule : où x est le nombre entier 3 ou 4, m est le nombre entier 1 ou 2, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle, et alcoxy inférieur phényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80, à condition que, lorsque x est égal à 4, ledit Ar soit autre qu'un groupement alcoxy inférieur phényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule:: avec de l'acide azothydrique dans un solvant convenable en présence d'un acide minéral fort, ou en ce que l'on fait réagir le composé avec de l'hydroxylamine après quoi on transforme le composé 2-oximino obtenu dans des conditions d'une transposition de Beckmann 3 - Procédé de préparation d'un acide 2-aralcoyl-méthylène imine-2-carbosylique répondant à la formule :: où n est'le nombre entier 4 ou 5, m est le nombre entier 1 ou 2, et Âr est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inSérieur-phényle, ladite fonction halogéno étant un halogè- ne d'un poids atomique inférieur à 80, caractérisé par la désestérification de l'ester d'alcoyle-inférieur correspondant de l'acide 2-carboxylique, par hydrolyse acide. 4 - Procédé de préparation d'un 2-aralcoyl-méthylène-iminecarboxylate d 'alcoyle-inférieur répondant à la formule où n est le nombre entier 4 ou 5, m est le nombre entier i ou 2, et Âr est un terme choisi par le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle, et alcoxy inférieur-phenyle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide correspondant avec un alcanol-inférieur. 5 - Procédé de préparation du 2-benzyl-2-pipéridine-méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 2-benzyl-6-oxopipécolate d'é- thyle par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 6 - Procédé de préparation du 2-(p-fluorobenzyl)-2-pipéridine- mXthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 6-oxopipécolate d'éthyle par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 7 - Procédé de préparation du 2-(p-méthoxy-benzyl)-2-pipéridine- méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 6-ozopipécoLate d'éthyle correspondant par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 8 - Procédé de préparation du 2-(p-méthyl-benzyl)-2-pyridine- méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 6-oxopipécolate d'éthyle par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 9 - Procédé de préparation du 2-benzyl-2-hexeméthylène-imins- méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 2-benzyl-7-oxo- hexaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 10 - Procédé de préparation du 2-phénéthyl-2-pipéridine- méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit le 6-oxopipécolate d'éthyle correspondent par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Il - Procédé de préparation du 2-benzyl-N-méthyl-2-pipéridine- méthanol, caractérisé en ce que l'on réduit la 8a-benzyl-3H-oxazalo (3,4) -pipéridine par de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 12 - Procédé de préparation du 2-benzyl-1-n-butyl-2-pipéridine- méthanol, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-benzyl-2 pipéridineméthanol avec du n-butyraldéhyde sous une pression d'hy- drogène en présence d'un catalyseur au charbon palladié. 13 - Procédé de préparation du chlorhydrate de l'acétate de 2-benzyl-2-pipéridineméthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-benzyl-2-pipdridine méthanol avec du chlorure d'acétyle en présence d'hydroxyde de sodium dilué, après quoi on traite le produit par de l'acide chlorhydrique anhydre. 14 - Composé chimique choisi dans le groupe constitué par une aralc.oyl-méthylène-imine répondant à la formule : où n est le nombre entier 4 ou 5, z est un nombre entier compris entre t et 3, R est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement alcoyle-inférieur, R1 est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement. alcanoyle-inférieur et aryle est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl intérieur-phényle, alcoxy-inférieur-phényle et m-trifluorométhyl- phényle, ladite fonction halogène étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80; à condition que (1) lorsque R1 représente en groupement alcanoyle-inférieur R représente l'hydrogène ; (ii) lorsque w est égal à 3, aryle représente le groupement phényle, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène et n égal à 4g et (lit) lorsqu aryle représente le groupement m-trifluoro- méthyl-phényl, z z soit égal à 2, R et R1 représentent tous doux l'hydrogène et n soit égal à 4S et les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs desdites aralcoyl-méthylène-imines lorsqu'on les prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 1 ou par l'équivalent chimique évident de celui-ci. 15 - 2-aralcoyl-orométhylène-imine-2-carboxylate d'éthyle répondant à la formule 2 où x est le nombre entier 3 ou 4, m est le nombre entier 1 ou 2, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par les grou pements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-infdrieur-phényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80, à condition que lorsque x est égal à 4, ledit Ar soit autre qu'un groupement alcoxy-inférieurphényle, lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 2, ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 16 - Acide 2-aralcoyl-méthylène-imine-2-carboxylique répondant à la formule où n est le nombre entier 4 ou 5, m est le nombre entier 1 ou 2 et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80 lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 3, ou au moyen de l'équiva- lent chimique évident de celui-ci. 17 - 2-aralcoyl-méthylène-imine-2-carboxylate d'alcoyle inférieur répondant à la formule ou n est le nombre entier 4 ou 5, m est le nombre entier 1 ou 2, et Ar est un terme choisi- dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80, lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 4, ou au moyen de 1'équivalent chimique évident de celui-ci. 18 - Le composé 2-benzyl-2-pipéridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 5, ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 19 - Le composé 2-(p-fluorobenzyl)-2-pipéridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 6, ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 20 - Le composé 2-(p-méthoxy-benzyl)-2-pipéridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 7, ou au moyen de l'équivalent chimique de celui-ci. 21 - Le composé 2-(p-méthylbenzyl)-2-pyridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 8 ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 22 - Le composé 2-benzyl-2-hexaméthylène-imine-mét~anol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 9 ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 23 - Le composé 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 10, ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 24 - Le composé 2-benzyl-N-mdthyl-2-pipéridine-méthanol lors qu'nn le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication Il ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 25 - Le composé 2-benzyl-1-n-butyl-2-pipéridine-méthanol lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 12 ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 26 - Le composé chlorhydrate d'acétate de 2-benzyl-2-pipdridinF méthyle lorsqu'on le prépare au moyen du procédé revendiqué à la revendication 13 ou au moyen de l'équivalent chimique évident de celui-ci. 27 - Composé chimique choisi dans le groupe constitué par une aralcoyl-méthylène-imine répondant à la formule : où n est le nombre entier 4 ou 5, z est un nombre entier compris entre 1 et 3 > R est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement alcoyle-inférieur, R1 est un terme choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et un groupement alcanoyle-inférieur et aryle est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl inférieur-phényle, alcoxy-inférieur-phényîe, et m-trifluorom6thyl- phényle, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80; à condition que (i) lorsque R1 représente un groupement alcanoyle-inf érieur, R représente l'hydrogène; (ii) lorsque z est égal à 3, aryle représente le groupement phényle, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène et n soit égal à 4, et .(iii) lorsque aryle représente le groupement m-trifluorométhylphényle, z soit égal à 2, R et R1 représentent tous deux l'hydrogène, et n soit égal à 4; et les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs desdites aralcoyl-méthylène-imines. 28 - Composé chimique choisi dans le groupe constitué par le 2-aralcoyl-2-pipéridineméthanol répondant à la formule où m est le nombre entier t ou 2 et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, et les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs de celui-ci, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80. 29 - Composé chimique choisi dans le groupe constitué par le 2-aralcoyl-hexaméthylène-imine-2-méthanol. répondant à la formule : où m est le nombre entier 1 ou 2 et Ar est un terme choisi dans le groupement constitué par les groupements phényle, halogéno- phényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, et les sels d'addition aux acides thérapeutiquement actifs de celui-ci, ladite fonction halogéno étant un halogène d'un poids atomique in férieur à 80. 30 - Le composé 2-benzyl-2-pipéridine-méthanol. 31 - Le composé 2-(p-fluorobenzyl)-2-pipéridine-méthanol. 32 - Le composé 2-(p-méthoxy-benzyl)-2-pipéridine-méthanol. 33 - Le composé 2-(p-méthyl-benzyl)-2-pyridine-méthanol. 34 - Le composé 2-benzyl-2-heraméthylène-imine-méthanol. 35 - Le composé 2-phénéthyl-2-pipéridine-méthanol. 36 - In composé 2-benzyl-N-méthyl-2-pipéridineméthanol. 37 - Le composé 2-banzyl-2-n-butyle-2-pipéridine-méthanol. 38 - Le composé chlorhydrate d'acétate de 2-benzyl-2-pipéridine- méthyle. 39 - Un 2-aralcoyl-oxométhylène-imine-2-carboxylate d'éthyle répondant à la formule où x est le nombre entier 3 ou 4, m est le nombre entier 1 ou 2, et Ar est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inf.érisur-phényls et alcoxy-inférieur-phényle, ladite fonction halgoénc étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80, à condition que, lorsque x est égal à 4, ledit Ar soit autre qu'un groupement alcoxy-inférieur-phényle. 40 - Le composé 2-benzyl-6-oxo-pentaméthylène-imine-2-carboxy- late d'éthyle. 41 - Le composé 2-(p-fluorobenzyl)-6-oxo-pentaméthylène-imine2-carboxylate d'éthyle. 42 - Le composé 2-(p-méthoxybenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle. 43 - Le composé 2-(p-méthylbenzyl)-6-oxopipécolate d'éthyle. 44 - Le composé 2-benzyl-7-oxo-hexaméthylène-imine-2-carboxylate d'éthyle. 45 - Le composé 2-phénéthyl-6-oxopipécolate d'éthyle. 46 - Acide 2-aralcoyle-méthylène-imine-2-carboxylique répondant à la formule t ou n est le nombre entier 4 ou 5, m est le nombre entier i ou 2, et r est un terme choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, balogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, ledite fonction halogéne étant un halogène d'un poids atomique inférieur à 80. 47 - Le composé 2-bonzyl-pipécolique. 48 - Un 2-aralcoyl-méthylène-imine-2-carboxylate d' al - coyle inférieur répondant à la formule où n est le nombre entier 4 ou 5, n est le nombre entier I ou 2, et Ar est un terre choisi dans le groupe constitué par les groupements phényle, halogénophényle, alcoyl-inférieur-phényle et alcoxy-inférieur-phényle, ladite fonction halogéno étgant un halogène d'un poids atomique intérieur à 80. 49 - Le 2-benzylpipécolate d'alcoyle-inférieur. 50 - Le 2-benzylpipécolate d'éthyle. 51 - Le 2-(3-phénylpropyl)-2-pipéridine-méthanal. 52 - Le 2-(3-phénylpropyl)-6-oxopipécolate d'éthyle 53 - le 2 [ss(3-trifluorométhylphényl)éthyl] -2 pipéridine méthanol. s 54 - Le 2 [ss-(3-trifluorométhylphényl)éthyl] -6-oxopipécc late d'éthyle. 55 - L'utilisation d'un composé répondant à la formule (A) selon l'invention, comme agent anti-arythmique. 56 - Composition anti-arythmique caractérisée par le fait que le constituant actif répond à la formule (A) selon l'invention.