FR 2000089 A1 19690829 FR 6900166 A 19690109 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du nitrofuranne,et en particulier de nouveaux dérivés acylés et nitrés, les compositions pharmaceutiques et vétérinaires les contenant et les procédés de préparation de ces composés et compositions pharmaceutiques. On sait que lors de la nitration du furfural avec de l'acide nitrique dans l'anhydride acétique on peut obtenir la 1,1,5 triacétoxy-5-nitro-pentane-(3)-2-one. (Ceskoslovenska Farmacie XI. 63-66 /1962/)o Cependant ce composé n'a été identifié que pour des considérations théoriques et on l'a transformé en 5 nitro-2-furfural~diacétate qui est une matière de départ importante, utilisée pour la préparation d'un grand nombre de dérivés nitrés du furanne fréquemment utilisés aussi bien dans la théraZ peutique humaine que dans la thérapeutique vétérinaire. La présente demande a pour objet de nouveaux composés de formule générale I où R désigne le radical acyle d'un acide aliphatique carboxylique. On peut utiliser les nouveaux composés de formule I aussi bien pour la médecine humaine que pour la médecine vétérinaire et en particulier comme agent antiparasitairgbactériostatique, antituberculeux et inhibant les tumeurs. R désigne de préférence le radicalacyle d'un acide carboxylique aliphatique à chatte droite ou ramifiée ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les acides acétiques, propioniques, butyriques, valériques, etc... En particulier R désigne de préférence les radicaux acétyle et propionyle et les représentants particulièrement intéressants des composés de formule I sont 2 le 5-nitro-5-propionoxy-2,5-dihydro-furanne-2-al~ dipropionate et le 5-nitro-5-acétoxy-2,5-dihydro-furanne-2-al- diacétate. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé par le fait qu'on acyle et qu'on nitre le furfural et si ongle désire on stabilise le composé de formule I ainsi obtenu. Suivant un mode de réalisation particulièrement avantageux on met en oeuvre l'acylation et la nitration en une seule opéras tion. On peut mettre en oeuvre l'acylation et la nitration de préférence par des procédés connus, décrits pour la préparation du 5-nitro-furfural-diacétate. L'agent de nitration doit avoir une concentration suffisamment élevée pour fournir les nouveaux produits de formule I et pour permettre leur isolation. Dans ces circonstances on peut également éliminer facilement les risques d'explosion. On peut utiliser comme agent d'acylation de- préféren- ce les anhydres des acides aliphatiques correspondants par exes- ple l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique. Suivant un mode de réalisation particulièrement préférable du procédé selon l'invention, l'anhydride d'acide aliphatique est utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au-furfural et on prépare un lit de nitration à partir de l'anhydride, d'une quantité catalytique d'acide sulfurique, d'eau et d'acide nitrique puis on introduit le furfural et l'acide nitrique en continu et parallèlement dans ledit lit de nitration. La préparation des cristaux commence et on isole ces cristaux, par exemple par filtration. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent titre soumis si on le désire à la stabilisation. Ces stabilisations peuvent être mises en oeuvre en traitant le produit-avec-un alcool, de préférence avec des alcools aliphatiques inférieurs à channe droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 5 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La stabilisation peut également titre réalisée en utilisant l'acétone. Les composés cycliques de formule I obtenus après la stabilisation sont stables, faciles à stocker et conviennent pour des usages thérapeutiques. La présente invention a également pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant comme in gréaient actif au moins un composé de formule I dans laquelle R a la signification ci-dessus indiquée, en mélange avec les excipients et/ou charges inertes appropriés. Les compositions peuvent se présenter sous forme solide telle que par exemple comprimés, capsules, -pilules, mélanges de de poudre, sous forme semi-solide telle que onguents ou suppositoires ou bien sous forme liquide, telle que solutions, suspensions, émulsions ou préparation Injectables, Les compositions peuvent être administrées de façon appropriée par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions peuvent contenir en mélange avec l'ingrédient actif des excipients pharmaceutiques, organiques ou minéraux tels que l'amidon, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, l'eau, la vaseline, les polyalkylène-glycols etc...Les compositions pharmaceutiques peuvent également convenir si ongle désire d'autres additifs et/ou d'autres composés thérapeutiquement précieux. On peut préparer les compositions pharmaceutiques et vétérinaires, suivant la présente invention, par des procédés connus en mélangeant 1'ingrédient actif avec des excipients, charges et/ou diluants appropriés, inertes, organiques ou minéraux, solides ou liquides. Il est préférable d'utiliser comme ingrédient actif des composé de formule I, qui ont été préalablement soumis au procédé de stabilisation ci-dessus indiqué. Il est hautement préférable d'utiliser des composés de formule I stabilisés avèc des alcools aliphatiques inférieurs en particulier avec le méthanol. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants t hNlPI,E 1 On introduit 204 g d'anhydride acétique dans un flacon de 1 litre à fond rond équipé d'un agitateur et d'un thermomètre. On refroidit l'agent d'acylation à 0 C et on y ajoute 0,5 g d'acide sulfurique concentré. On prépare le mélange initial de nitration en agitant pendant 10 m le mélange précité et en y ajoutant 5 g d'acide nitrique à 100 % et 0,5 g d'eau à 0 C. On ajoute au mélange de nitration, tout en agitant et en refroidissant de l'extérieur à OOC, 68 g d'acide nitrique à 100 * et 96 g de furfural fratchement distillé. L'addition de ces deux produits se fait simultanément et avec des vitesses proportionnelles de façon que les deux additions soient si possible terminées en même temps. Après avoir ajouté environ 1/3 de furfural la précipitation du dérivé nitrotriacétoxy commence et devient de plus en plus vigoureuse. Après l'addition de la quantité complète d'acide nitrique et de furfu ral on agite le mélange à une température comprise entre -20C et + 20C Jusqu'à ce qu'on obtienne une masse cristalline épaiSSe. On recouvre la substance précipitée avec du méthanol froid et on le filtre avec aspiration.On dissout le produit dans le double de méthanol chaud, on clarifie la solution avec du charbon actif filtre et on fait recristalliser le filtrat en refroidissant dans un bain de glace. On sépare par filtration les cristaux précipi tés et on les sèche sous vide à 40 C. On obtient ainsi 162 g de 5-nitro-5-acétoxy-2,5-dihydro-furanne-2-al-diacétate, fondant à 109 -111 C. Poids moléculaire : 303,22. Analyses : Calculé : C % = 43,57 ; H % I 4,29 ; N % s 4,62 Trouvé : C % . 43,21 ; H % r 4,14 ; N % n 4,71 On détermine l'activité du produit par des essaie in vitro. es résultats suivants sont obtenus Staphilococcus aureus 25,0- 12,5 + Escherichia coli 50,0- 25,0 + Micrococcus flavus 200,0- 100,0 + Les résultats sont exprimés en &gamma;/ml. Le spectre infra-rouge du composé contient les bandes caractéristiques suivantes : 3117, 1776, 1765, 1630, 1577, 1435, 1377, 1222, 1202 cm-1. EXEMPLE 2 On introduit 330 g d'anhydride propionique dans un flacon de 1 litre à fond rond, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre. On refroidit l'agent d'acylation à OOC, puis on y ajoute 1 g d'acide sulfurique concentré. On prépare le mélange de nitration en agitant le mélange précité à OOC, pendant 10 mn et en y ajoutant 48 g d'acide nitrique à 100 %. On ajoute ensuite, tout en agitant et en refroidissant extérieurement à OOC, simultanément 54 g d'acide nitrique à 100 % et 96 g de furfural fratchement distillé. L'addition des deux constituants est effectuée à une V'9= tesse telle que l'addition soit si possible terminée en même temps. La précipitation des dérivés tripropionoxy-nitro commence déjà pendant l'addition.Après l'addition on agite le mélange réactionnel à une température comprise entre -2 et + 20C jusqu a ce que la cristallisation soit complète et qu'on obtienne une m^-sb se épaisse de cristaux. On recouvre le produit précipité avec du méthanol refroidi et on sépare par filtration arec aspiration. dissout le produit dans le double de méthanol chauds or. clarif@@ à l'aide de charbon activé, on le filtre et on place le filtrat dans un bain de glace pour provoquer la cristallisation. On sépare par filtration les cristaux précipités, on les sèche sous vide à 40 C. On obtient ainsi 62 g de 5-nitro-5-propionoxy-2,5-di hydro-furane-2-al-dipropionate fondant à 87-89 C et ayant un poids moléculaire de 345,30. Analyse : Calculé : C % = 48,70 ; H % 1 5,55 ; N sa = 3,62 Trouvé : C % - 48,31 ; H % r 5,41 ; N % r 3,74 On détermine l'activité du produit in vitro et on obtient les résultats suivants : Staphilococcus aureus 25,0- 12,5 + Escherichia coli 50,0- 25,0 + Micrococcus flavus 200,0-- 100, + Ces valeurs sont exprimées en g/ml. Le spectre infra-rouge du composé contient les bandes caractéristiques suivantes s 1466, 1423, 1382, 1360, 1168, 1135, -1 3138, 1760, 1605, 1545, 1514 cm REVENDICATIONS lo Composés de formule générale où R désigne le radical acyle d'un acide aliphatique carboxylique. 2. 5-nitro-5-propionoxy-2 , 5-dihydro-furane-2-al-dipropio natte. 3. 5-nitro-5-acétoxy-2,5-dihydro-furane-2-al-diacétate. 4o Procédé de préparation des composés de formule générale I ci-dessus dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on acyle et on nitre le furfural. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que l'acylation et la nitration sont mises en oeuvre en une seule opération0 6. Compositions pharmaceutique et vétérinaire contenant comme ingrédients actifs au moins un composé de formule I dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1, en mélange avec des charges et/ou excipients inertes appropriés. 7. Compositions pharmaceutique et vétérinaire suivant l^ revendication 6 contenant comme produits actifs le 5-nitro-5 propionoxy-2 , 5-dihydro-furane-2-al-dipropionate, ou le 5-nitro 5-acétoxy-2 , 5-dihydro-furane-2-al-diacétate. 8. Procédé de préparation des compositions pharmaceutique et vétérinaire suivant les revendications 6 et 7, caractérisé par le fait qu'on mélange un composé de formule générale I avec des charges, diluants, et/ou excipients appropriés, inertes, or ganiques ou minéraux solidee ou liquides, éventuellement après bilisation. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractériaé par le fait qu'on stabilise l'ingrédient actif de formule I par traite ment avec des alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'étha- nol ou le propanolO 10. Procédé suivant leE revendications 1 à 9 caractérisé par le fait qu'on acyle et nitre le furfural, qu'on stabilise le composé de formule I ainsi obtenu avec un alcool aliphatique et qu'on présente le produit sous forme de composition pharmaceutique prote à être utilisée pour des usages médicaux 11. Composé de formule I, préparé suivant l'une des revendications 4 et 5. 124 Composition pharmaceutique suivant les revendications 6 ou 7 préparé suivant l'une des revendications 8, 9 ou 10.