FR 2005079 A1 19691205 FR 6909313 A 19690328 69 09313 i 2005079 La présente invention concerne de nouvelles (3-pyrrolidinyl l-substitué)-2 isoindolines* les compositions thérapeutiques qui les contiennent comme ingrédients actifs et leur procédé de fabrication et modes d'administration. 5 Les nouveaux composés chimiques selon l'invention sont représentés par la formule générale : 10 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phényle, cyoloalkyle 20 inférieur, N~(alkyl inférieur)garbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-(phényl substitué)carbamoyle, halogénophénoxyacyle, N,N-diphénylcarbamoyle, carbamoyle ou amidino; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; p 25 R représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène de poids atomique inférieur à 80, ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alkoxy. inférieur; Y représente ton groupe âlkylèneoxy inférieur? Z représente un nombre entier positif égal à 0 ou }0 à lj m est un nombre entier compris entre 0 et 2* et n'est un nombre entier compris entre 0 et 4. Les nouveaux composés selon l'invention sont utiles comme agents pharmaceutiquement actifs et en particulier comme 35 antidépresseurs efficaces, utilisables en thérapeutique pour le traitement des états dépressifs. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la présente description vise les radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone compris, par exemple les radig^igcqriqiNAL méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, îsobutyle, amyle, hexyle, heptyle et octyle. 09313 2 2005079 Les groupes alkylëneaoïy inférieurs répondent à la formule -aikylène inférieur-O- dans laquelle le gro.upe alkylène inférieur est un radical tel que méthylène, éthylène, propyiène5 butylène et les analogues. Les groupes alfcoxy inférieurs répondent à la formule -Q^alkyls Inférieur . Par phényle on entend le radical phényle nopi substitué et les radicaux phényle substitué par un ou plusieurs radicaux quelconques qui ne s$nfc pas réactifs ou sont sans influence dans les conditions de la réaction, par exemple alkyle inférieur, trifluorométhyle efc alfc>xy inférieur. Les groupes phényl-alkyle inférieur comprennent les radicaux benzyle, phénéthyle, phénylpropyle et les analogues. Les groupescyclo-alkyle inférieur comprennent des radicaux cyclobutyle, qyclo-pentyle, cyclohexyle et les analogues. L'invention concerne également les sels d'addition d'acide des bases de formule I définie ci-dessus, formés avec des acides organiques et minéraux non toxiques. On prépare facilement ces sels par des procédés connus dans la technique. Lorsque les composés sont destinés à être utilisés comme intermédiaires pour la préparation, d'autres composés ou pour tout autre utilisation non pharmaceutique , le caractère de toxicité du sel n'est pas capitals lorsque les composés sont destinés à l'utilisation comme produits pharmaceutiques, on les utilise de préférence sous forme de eal d'addition d'acide,, non toxique. L'invention vise donc, à la fois? les sels toxique et non toxique. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer des sels d'addition d'acide non toxique préférés sont ceux qui par combinaison avec les bases libres* donnent des sels dont les anions sont relativement Inoffensifs pour l'organisme aux doses thérapeutiques des sels„ de sorte que les propriétés physiologiques intéressantes inhérentes aux bases libres, . ne soient pas altérées par des effets secondaire^ attribuables aux anions. En général, on prépare les nouveaux composés selon l'invention à partir des M-(3-pyr>~olidinyl)-phtalimides décrits dans le brevet des E.U.A. n° 3 316 276. Oh prépare les composés de formule I de la manière suivante : on dissout ou on met en suspension N-(3-pyrrolidinyl- BAD ORIGINAL 69 09313 3 2005079 1-substitué)-phtaliraide dans un solvant organique anhydre, par exemple éther, tétrahydrofuranne, benzène et les analogues et on ajoute la solution ou la suspension à une bouillie fortement agitée d'hydrure de lithium aluminium et d'un solvant 5 organique anhydre choisis parmi ceux énumérés ci-dessus à un débit suffisant pour maintenir le mélange au reflux. Après l'addition du phtalimide, on chauffe le mélange agité au reflux pendant une période de temps supplémentaire jusqu'à ce que l'analyse d'une partie aliquote du mélange indique la 10 réduction totale des groupes carbonyle de la fonction phtalimide en groupes méthylène . On détruit l'excès d'hydrure métallique par addition d'eau en opérant avec précaution, on décompose le complexe d'alumine résultant par addition d'alcali diué et on sépare la couche organique contenant la 2-(3-pyrrolidinyl-3-15 substitué)-isoindoline brute. On lave successivement la couche organique contenant le produit brut par l'eau, on sèche sur un agent désséchant inerte, par exemple le sulfate de sodium, et on concentre sous pression réduite. On obtient après concentration une 2-(3-pyrrolidinyl-1-substitué)- 1 20 isoindolinè brute que l'on purifie par traitement ultérieur, par exemple par distillation sous vide, transformation en un sel d'addition d'acide que l'on recristallise à plusieurs reprises jusqu'à obtenir un point de fusion constant, chromatographie ou reoristallisation. 25 La 2-(3-pyrrolidinyl)-isolndoline préparée par hydrogénolyse de la 2-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline est particulièrement utile pour préparer d'autres composés nouveaux de formule I selon l'invention, ayant un atome d'hydrogène réactif en position 1 du noyau pyrrolidine, capable JO de réagir avec divers réactifs pour donner des composés tels que ci-dessus mentionnés. Ainsi, on fait réagir la 2-(j}-pyrrolidinyl)-isoindoline avec un halogénure de phényl-alkyle inférieur tel que le bromure de 2-phényléthyle dans un solvant organique, par exemple benzène, toluène, xylène, 35 éthanol et les analogues, contenant un accepteur d'acide minéral tel qu'un carbonate métallique. On agite le mélange réactionnel, ordinairement à la température du reflux du solvant utilisé, on refroidit, on lave à l'eau, on concentre 69 09313 2005079 et on purifie par l'un des procédés décrits ci-dessus la substance résiduelle restant après évaporation du solvant organique. La réaction décrite ci-dessus avec un halogénure de phénylalkyle inférieur n'est pas limitée à ce type de 5 réactif et n'importe qu'l réactif contenant un atome d'halogène réactif peut réagir comme décrit ci-dessus et la réaction et le produit obtenu font partie de l'invention. Des réactifs particulièrement intéressants sont les a-halogénoalcanols qui, par réaction avec la 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline, doftne des 2-10 /T-( a-hydroxyalkyl)-3-pyrrolidinyl7-lsoindoline qui sont intéressantes pour préparer d'autres nouveaux composés de formule I selon l'invention. Lep exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 15 Exemple 1 Dichlorhydrate de 2-(/ï-(2-phényléthyl)-3-pyrrolidinyl7-i 3-0 llndo line " On agite au reflux pendant 16 heures.un mélange de 11»3 g (0,06 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindolinet 11,1 g 20 (0,06 mole) de bromure de 2-phényléthyle, 20 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène. On refroidit la suspension, on la traite par 100 ml d'eau et on sépare la couche organique. On lave la couche organique par l'eau et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 25 1'isopropanol et on traite par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Il se sépare au repos le dichlorhydrate cristallisé blanc que l'on recristallise plusieurs fois dans l'iso-propanol. On obtient 9,0 g (rendement 42JÉ) du sel, P. 216-219°C, décomposition. j50 Analyse s Calculé pour C20H26C12N2 s C 65*75» H 7»17» N 7.67 Trouvé : C 65.58, H 7»12, N 7»50 En utilisant le procédé de l'exemple 1, on fait réagir la 2-(j5-pyrrolidinyl)-isoindoline avec le bromure de 30 3-phénylpropyle pour obtenir la 2-^î-(3-phénylpropyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline. 69- 09313 5 2005079 Exemple 2 D"! fumarate de 2-( 1 -cyclohe3;yl-3pyrffe?lidinyl )-isoIndoline Dans un ballon tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant efficace et protégé 5 par un tube desséchant, on introduit 3»8 g (O,10 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 100 ml d'éther anhydre. On agite la suspension résultante et on ajoute lentement une solution de 10 g (0,Q33 mole) de N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-phtalimide dans 200 ml d'éther et 60 ml de benzène, à un débit permettant 10 de maintenir un doux, reflux. Après avoir terminé l'addition, on continue l'agitation et le reflux pendant une heure. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 30 ml d'eau pour décomposer l'excès tL'agent réducteur. On sépare les solvants organiques et on décompose l'alumine précipitée par addition 15 de 150 ml d'une solution de soude à 25#. On extrait la solution basique plusieurs fois par l'éther. On combina les extraits éthérés, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 8,0 g (rendement 86$ d'une huile résiduelle ne présen-20 tant pas dans son spectre infrarouge de bande caractéristique des groupes carbonyle. On dissout l'huile récupérée (8,0 g » 0,03 mole) dans 50 ml d'isopropanol et on traite la solution par une solution chaude de 7,0 g (0,06 mole) d'acide fumarique dans 200 ml d'isopropanol. On recristallise dans un mélange 25 éthanol-méthanol le produit qui cristallise par refroidissement. On obtient 11,1 g (rendement 6756) de sel blanc, F. 203-204°C. Analyse : Calculé pour C26E3^208 : C 62,14, H 6,82, N 5.58 30' Trouvé ; C 61,'99» H 6,92, N 5»9t Exemple 3 Dichlorhydrate de 2-(1-benzyl-3-pyrrolldinyl)-isoindoline Dans un ballon tricol de 2 litres, muni d'un agitateurs d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant efficace protégé par 35 un tube desséchant, on ajoute 22,8 g (0,6 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 400 ml d'éther anhydre. On agite la bouillie résultante et on ajoute lentement une suspension de 6,13 g (0,2 mole) de N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-phtalimide 69 09313 6 2005079 dans 900 ml. d'éther anhydre à un débit maintenant un reflux vigoureux. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation et le reflux pendant 2 heures. On traite- le mélange refroidi par 60 ml d'acétate d'éthyle et ensuite on 3 ajoute lentement 60 ml d'eau au mélange réactionnel. Après avoir séparé la couche organique, on décompose l'alumine précipitée par l'addition de 500 ml d'une solution de soude à 25#. On extrait plusieurs fois par l'éther la solution aqueuse basique. On combine les extraits éthérés et on lave à l'eau, 10 on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 165-166*0 sous 0,05 nun Hg. On obtient 38,6 g (rendement 70#) d'une huile non visqueuse, limpide comme de l'eau* =1,5822. On dissout une partie de 15 la base libre (10,0 g) dans l'alcool lsopropylique et on traite par une solution éthéréa d'acide chlorhydrique. On recristallise le dichlorhydrate formé dans un mélange iso-propanol-éther isop,ropylique. On obtient 7» 1 S (rendement 56%) du sel, F. 239-240*0, décomposition. 20 Analyses Calculé pour C^H^ClgNg : C 64,95» H 6,89» N 7» 98 Trouvé ■ s C 65,04, H 6,96, N 8,07 Exemple 4 Dichlorhydrate de 2-(1-iaopropyl-3-pyrrolldinyl)-isoindoline 25 Dans un ballon tricol d'un litre, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur efficace protégé par un tube desséchant, on introduit 3?8 g (0,10 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 100 ral d'éther anhydre. On ajoute la bouillie et on ajoute une solution de 12,9 g (0,05 mole) de 30 N-(1~isopropyl-3-pyrrolidinyl)»phtalimlde dans 500 ml d'éther anhydre à un débit qui maintienne un doux reflux. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit le reflux pendant une heure. On ajoute 30 ml d'eau au mélange refroidi pour décomposer l'excès d'agent réducteur. On sépare la couche éthérée 35 on décompose l'alumine précipitée par addition de 300 ml de solution de soude à 25#. On extrait la solution aqueuse plusieurs fols par l'éther, on combine les extraits éthérés, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on 69 09313 7 2005079 évapore l'éther. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction passant à 102- 104°C sous 0,0^ mm Hg. On obtient 9.6 g (rendement 83#) d'une 24 huile non visqueuse, limpide comme de 1 eauj n^ = 1,5372 . 5 On dissout la base libre (8,0 g) dans 1'isopropanol et on traite la solution par une solution éthérée d'aoide chlorhydri-que. Il se forme au repos un sel blanc, que l'on recristallise dans un mélange isopropanol-éther isopropylique. On obtient 7,9 g (rendement 74#) de dichlorhydrate, P. 239,5-241 °C. 10 Analyse ; Calculé pour C15H24C12N2 : C 59.40, H 7»98, N 9.24 Trouvé t C 59.40, H 7.97. N 9.17 Exemple 5 2-(1-phényl-3-pyrrolldinyl)-isoindoline 15 On ajoute goutte à goutte, une bouillie de 22 g (0,0755 mole) de N-(1-phényl-3-pyrrolidinyl)-phtalimide dans 150 ml de tétrahydrofuranne à une bouillie agitée de 12,9 g (0,34 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on 20 chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendaiit ' 2 heures, on refroidit et on neutralise par une bouillie de! sulfate de magnésium dans l'eau. On filtre le sel précipité et on le lave au tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat sous pression réduite et on obtient une huile qui se solidifie. Par 25 recristallisation dans 1'isooctane on obtient 11.9 g (rendement 50#) d'un produit, F. 109-112°C. Un échantillon analytique recristallisé deux fois dans l'isooctane fond à 110-1139C. ! Analyse ; 30 Calculé pour C18H20N2 : C 81,78, H 7.6?, NI0,60 . Trouvé : C 81,56, H 7.63, N 10,80 Exemple 6 Dlfumarate de 2-(1-méthyl-3-Pyrrolidlnyl)-isoindo,line Dans un ballon tricol de 2 litres, muni d'un agita-35 teur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur efficace" (système sous atmosphère d'azote) on introduit 3.8 g (0,10 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 500 ml d'éther anhydre. A la bouillie agitée, on ajoute une solution de 69 09313 8 2005079 12,0 g (0,052 mole) de N-(î-méthyl-3-pyrrolldinyl)-phaliralde dans 700 ml d'éther anhydre, à une vitesse maintenant un doux reflux. Lorsque 11 addition est terminée, on continue le reflux et l'agitation pendant encore une heure. On traite le mélange 5 refroidi par 30 ml d'eau pour décomposer l'excès d'agent réducteur. On sépare la couche éthérée et on décompose l'alumine précipitée par addition de 200 ml de soude à 25%. On extrait la solution aqueuse basique plusieurs fols par l'éther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium 10 et on évapore l'éther. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction passant à 85-87°C sous 0,04 mm Hg. On obtient 7,6 g (rendement 72#) d'une huile non visqueuse, limpide comme de l'eau. A une solution de 6,2 g (0,03 mole) de la base libre dans 300 mi d'isopropanol ôhaud, 15 on ajoute 3»5 g (0,03 mole) d'acide fumarique. On chauffe la solution pendant plusieurs minutes. On filtre et un solide cristallisé blanc se sépare de la solution par- refroidissement. Le sel obtenu pèse 5,0 g» F. 180-182°C> décomposition. L'analyse élémentaire montre que le produit est le difumarate. 2 0 Analyse : Calculé pour C21H26N20g : C 58,05, H 6,03, N 6,44 Trouvé s c 58,13, H 6,07, N 6,47 Exemple 7 Dichlorhydrate de 2-(1-éthyl-3-pyrrolldlnyl)-lsoindoline 25 Dans un ballon tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d~1une ampoule à brome et d'un condenseur efficace protégé par un tube desséchant, on place 3,8 g (0,10 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 100 ml d'éther anhydre. On agite la bouillie résultante et on ajoute une suspension de 12,2 g J) (0,05 mole) de N-(1-éthyl-3-pyrrolidinyl)-phtalimide dans 300 ml d'éther anhydre à une vite'sse maintenant un doux reflux. Lorsque l'addition est terminée, on continue le reflux pendant une heure» On refroidit le mélange et on ajoute 30 ml d'eau pour décomposer l'excès d'agent réducteur. On sépare l'éther 35 et on décompose l'alumine précipitée par addition de 150 ml d'une solution de soude à 25#. On extrait la solution aqueuse basique plusieurs fois par l'éther. On combine les extraits éthérés, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de aodium et on évapore l'éther. On distille l'huile résiduelle sous pression 69 09313 9 2005079 réduite et on recueille la fraction passant à 105-107°C sous 0}001 mm Hg. On obtient 7 g(rendement 65#) d'une huile non visqueuse, limpide comme de l'eau, njp= 1,5423. On dissout la base libre (6,0 g) et on la traite par une solution éthérée 5 d'acide chlorhydrique. On sépare le sel formé et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther. On obtient 5,5 g de dichlorhydrate, F. 238-240°C. Analyse s Calculé pour C14H22C12N2 : C 58»13, H 7,67, N 9,69 10 Trouvé : C 57,83, H 7,66, N 9,75 Exemple 8 2-(1-butyl-3-pyrrolidinyl)-lsoIndoline A une bouillie agitée de 3,8 g (0,10 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 100 ml d'éther anhydre dans un système 15 protégé de l'humidité atmosphérique, on ajoute une solution de 13,6 g (0,05 mole) de N-(1-butyl-3-pyrrolidlnyl)-phtalimide à une vitesse maintenant un doux reflux. On continue le reflux pendant encore une heure après l'addition par chauffage externe. On traite successivement le mélange réactionnel refroidi par 20 l'eau et par une solution à 25# de soude et on sépare la couche éthérée que l'on sèche. On concentre la solution éthérée et on distille l'huile résiduelle sous vide pour obtenir la 2-(1-butyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline. Exemple 9 25 4-chloro-2-(1-cyclohexyl-3-pyrrolldinyl)-isoindoline On ajoute lentement une solution de 33,2 g (0,10 mole) de 4-chloro-N-(1-cyclohexyl-3rPyrrolidinyl)-phtalimide dans 25O ml de tétrahydrofuranne à une bouillie bien agitée de 7,6 g (0,20 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 300 ml 30 d'éther anhydre dans un système'protégé de l'humidité atmosphérique. L'addition s'acoompagne d'un doux reflux que l'on continue pendant 2 heures par chauffage externe. Après la période de reflux, on traite le mélange réactionnel refroidi par l'eau, et ensuite par une solution de soude 25#» On sépare 35 là couche éthérée, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on distille l'huile résiduelle pour obtenir la 4-chloro-2-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline. I 69 09313 10 2005079 Exemples 10-21 En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples précédents? on prépare les composés suivants ; 2-(1-phényi-2-mé thyl-3-pyrro1id iny1)-i so indo1ine » 5 4-trifluorométhyl~2-(1~phényl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline» 4-méthoxy-2-( 1-éthyl-3-pyrrolldlnyl)-isoindoline > 4.5-diéthyl-2-(1-phényi-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 2-(1-cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 2-(1-oyclohexyl-2-méthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 10 5-^thyl-2-(1-éthyl-3-pyrrolidinyl)-lsoindoline , 4» 5-dléthyl-2-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 4-méthyl-2-(1,2,2-triméthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline » 5.6-dichloro-2-(1-éthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 4,5-diméthoxy-2-(j1 -éthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline , 15 5-méthyl-2-(1-cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . Exemple 22 Dichlorhydrate de 2-(3-pyrrolldlnyl)-lsolndoline -, On agite pendant 30 minutes» un «élange de 27,8 g (6,10 mole) de 2-( 1 -benzyl-^T-pyrrolldinyl )-iso;Lndoline, 6 g 20 de nickel de Haney et 10© ml d'éthanol, on filtre et oh place le filtrat dans une bombe av®e 12 g de catalyseur au palladium sur charbon. On agite le mélange sous 3 atmosphère d'hydrogène •à 60*C jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé. On filtre le mélange refroidi, on concentre le filtrat et on 35 distille l'huile résiduelle pour obtenir 13,5 S -(rendement 72#) d'un® huile limpide comme l'eau, E. - 92°C/0,05 mm Hg . Analyse 5 Calculé pour C,0H1#-N0 s C 76,55» H 8,57 Trouvé '2 '6 2 , C 76.55, H 8,68 3S A partir d'une solution-de la base libre dans 1'iso propanol, en utilisant une solution éthérée d'acide chlorhydrique, on obtient le dichlorhydrate P. 252-254"C, décomposition. Analyse s ' Calculé pour C12H18C12N2 : Cl 27P15 Trouvé (Volhard) : Cl 26,89 69 09313 tt 2005079 Exemple 23 2-/T-(3-hydroxypropyl)-3-pyrrolidinyl7-lsoindoline On laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante, un mélange de 51,5 g (0,27 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl )-5 isoindoline, 38,0 g (0,27 mole) de triméthylènebromhydrine, 90 g de carbonate de potassium et 900 ml de toluène, et ensuite on agite au reflux pendant 18 heures. On traite le mélange réactionnel refroidi par environ 100 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau froide et on évapore le 10 solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction passant à 154-157°C/0,005 mm Hg. On obtient 26,2 g (rendement 39#) de produit cristallisé au repos, F. 73-75°C. Analyse : 15 Calculé pour C^HggNgO : C 73» 13, H 9»00, N 11,37 Trouvé s C 73,39, H 9»10, N 11,35 En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants : la 2-(2-hydroxyéthyl)-3-pyrro1idinyl7-isoindoline à ^partir 2 0 de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline et de 2-bromoéthanol; la 2-^ï-(4-hydroxybutyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline à partir de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline et de 4-bromobutanol. Exemple 24 Difumarate de 2-/Ï-(3-N-méthylcarbamoyloxypropyl)-3-pyrrolidinyL7-25 isoindoline ; A une solution agitée de 7,4 g (0,03 mole) de 2- /T-(3-hydroxypropyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline dans 50 ml de benzène à la température ambiante, on ajoute lentement une solution de 2,6 g (0,045 mole) d'isocyanate de'méthyle dans 30 15 ml de benzène anhydre. On agite la solution résultante pendant 64 heures à la température ambiante et ensjite on évapore le solvant. On ajoute le résidu à une solution de 7,0 g (0,06 mole) d'acide fumarique dans 200 ml d1isopropanol chaud. On chauffe le mélange pendant plusieurs minutes, on 35 filtre et on refroidit. On sépare par filtration le produit cristallisé blanc qui se forme, et on recristallise dans l'isopropanol.On obtient 8,8 g (rendement 55#) de difumarate, F. 164-166°C, décomposition . 69 09313 2005079 Analyse s Calculé pour s C 56,07, H 6,21, N 7,85 Trouvé : C 55,92, H 6,23, N 7,83 Exemple 25 5 Fumarate de 2-^T-(3-N-=phénylcartiamoyloxypropyl )-3-pyrrolidinyl7- isoindoline - " A une solution agitée de 4,1 g (0,016 mole) de 2-^T-(hydroxypropyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline dans 50 ml de benzène anhydre à la température ambiante, on ajoute lentement 10 1,0 g (0,016 mole) d'isocyanate de phényle dans 25 ml de benzène anhydre. On agite la solution résultante pendant 70 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout une portion de l'huile résiduelle (2,2 g/ 0,006 mole) dans l'iso-15 propanai et on traite par 0,36 g (0,003 mole) d'acide fumarique. On obtient 2,0 g de sel marron clair, F. 173-175°C, décomposition. Analyse : Calculé pour G24H29N3°4 : C ^8,06, H 6,90, N 9,92 20 Trouvé : C 67,98, H 6,97» N 9,87 Exemple 26 2-/T-(N-4-méthoxyphénylcarbamoyl)-3-pyrrolidlnyl7-lsolndollne A une solution agitée de 5,6 g (0,03 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline dans 40 ml de benzène anhydre, on 25 ajoute en 30 minutes, 4,5 g (0,03 mole) (f1 isocyanate de 6-méthoxyphényl dans 50 ml de benzène anhydre. Un précipité blanc se forme pendant l'addition de 1'isocyanate. Qn agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures et on sépare le produit par filtration* On obtient 9,5 g (rendement 30 94#) d'un composé blanc, F. 193-1948C. Le point de fusion n'est pas changé après reerlstallisation d'un échantillon dans un mélange isopropanol-éthanol,^ Analyse s Calculé pour '• c '71»19, H 6,87, N "12,45 • 35 Trouvé : C 71,52, H 7,06, N 12,67 Exemple 27 2-(1-carbamoyl-3-pyrrolldlnyl)-isoindoline On agite et on chauffe à environ 50°C, un mélange de 9,4 g (0,05 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline, 7,4 g 69 09313 13 2005079 (0,07 mole) de nitrourée et 50 ml d'éthanol à 95# jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Après évaporation du solvant, on recristallise le résidu plusieurs fois dans l'acétate d'éthyle. On obtient 6,5 S (rendement 57#) d'un produit blanc, 5 P. 173-174°C, décomposition. Analyse : Calculé pour C^H^N^O : C 67,50, p 7.41, N 18,17 Trouvé : C 67,46, H 7.37» N 18,16 Exemple 28 1° Sulfate de 2-(1-amidino-3-pyrrolidinyl)-isolndpline On agite et on chauffe au reflux jusqu'à fin du dégagement gazeux, un mélange de 11,3 g (0,06 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline, 8,4 g (0,03 mole) de sulfate de 2-méthyl-24hiopseudourée et 50 ml d'éthanol à 50#. Il se 15 forme par refroidissement, un produit cristallisé blanc que l'on sépare par filtration, l'on lave à 1'isopropanol et on recristallise dans un mélange isopropanol-eau. On obtient 12,2 g (rendement 69#) de produit, F.>- 300*C. ' Analyse ; 20 Calculé pour CggH^gNgSO^ s C 55.89. H 6,86, N 20,06 Trouvé ; C 56,01, H 6,84, N 19.96 gxemple 29 2-(1-méthylcarbaaoyl-3-pyrrolldlnyl)-lsolndollne A une solution refroidie de 9.4 g (0,05 mole) de 25 2-(3-pyrrolidinyl)-iaoindoline dans 5° ml de benzène anhydre, on ajoute en 20 minutes, une solution de 2,9 g "(0,05 mole) d'isocyanate de méthyle dans 40 ml de benzène anhydre; un solide blanc se sépare pendant l'addition. On agite le mélange pendant encore une heure à la température ambiante et ensuite 30 on sépare le produit par filtration. Après recristallisation dans un mélange benzène-éther isopropylique, on obtient 8,1 g de produit (rendement 66#), F. 125-128*C (chauffage rapide). Chauffé lentement, le composé se ramollit à 126°C et fond avec décomposition à 130-132°C. 35 Analyse : Calculé pour C^H^N^O ; C 68,54, H 7.81, N 17.13 Trouvé S C 68,40, H 7.59. N 17.19 69 09313 14 2005079 Exemple 30 2-/T-(N,N-d iphény1carbamoyl)-3-pyrrolld iny17-1soIndoline On agite vigoureusement pendant 16 heures, un mélange de 7,0 g (0,037 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline, 5 8,6 g (0,037 mole) de chlorure de diphénylcarbamoyle, 10 g de carbonate de potassium, 50 ml de chloroforme et 25 ml d'eau. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporatlon du solvant, il se forme un produit cristallisé que l'on recristallise dans 10 un mélange benzène-isooctane. On obtient 10,5 g (rendement 75#) de produit blanc, P. 135-136*0. Analyse : Calculé pour C^H^NjO 1 C 78,30, H 6,57, N 10,96 Trouvé 1 C 78,59» H 6,69, N 10,95 15 .En utilisant le procédé décrit oi-dessus, on fait réagir la 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline avec le chlorure de di-(p-tolyl)carbamoyle pour obtenir la 2-^T-(N,N-di-p-tolyl-carbamoyl)3-pyrrolidinyl7-isoindoline. Exemple 31 20 2-/T-(4-chiorophénoxyacétyl)-3-pyrrolidinyl7-lsoindoline A une solution refroidie, agitée, de 5,6 g (0,03 mole) de 2-(3-pyrrolidinyl)-Isoindoline dans. 30 ml de chloroforme, on ajoute lentement une solution de 6,2 g (0,03 mole) de chlorure de 4-chlorophénoxyacétyl dans 20 ml de chloroforme. 25 Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30. minutes à la température ambiante et ensuite on traite par 100 ml d'une solution à 10# de bicarbonate de sodium. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau et on évapore le chloroforme. Par refroidissement, il se solidifie 30 un résidu noir que l'on recristallise plusieurs fols dans un mélange benzène-isooctane en utilisant du charbon de bois pour séparer les impuretés colorées. On obtient 4,5 g(rende-ment 42#) d'un produit marron clair, P. 137-138*0. Analyse ; 35 Calculé pour C20H21N202C1 : C 67,31. H 5,93. N 7,85 Trouvé : C 67,36, H 5,82, N 7,81 Exemples 32-40 En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples précédents, on prépare les composés suivants t 69 09313 15 2005079 2-^T-(2-N-méthylcarbamoyloxyéthyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline, 2-^T-(2-N-p-chlorophénylcarbamoyloxyéthyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline, 2- ( 1 (N-4-chlorophénylcarbamoyloxy )propyl7-3-Pyrrolidinyl )- 2-^T-(N-4-chlorophénylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline, 2-^T - (N-3-trifluoroméjthylphénylcarbamoyl )-3-pyrrolidinyl7-isoindoline, 2(4-N-phénylcarbamoyloxybutyl)-3-pyrroXidinyl-isoindoline, 10 2-/^î-(3-N-butylcarbamoyloxypropyl )-3-pyrrolldinyl7-isoindoline, 2-( 1-N-butylcarbamoyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline, 2(N"4-chlorophénylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl7-isoindoline On détermine l'activité antidépressante sélective des nouvelles 2-(3-pyrrolidinyl-subsiitué) isoindolines décrites 15 ci-dessus et on peut utiliser les composés selon l'invention comme antidépresseurs conformément au procédé décrit par Béryl M. Askew dans Life Sciences, n° 10, pages 725-730 (1963). Ainsi, en utilisant le procédé par l'hypothermie induite par la réserpine, décrit par Askew, on injecte par voie sous-20 cutanée à des souris femelles, 2 mg/kg de réserpine dans la fin de l'après-midi précédant l'essai. Environ 18 heures après, on mesure la température des souris et on injecte à des groupes de 8 souris, le composé à essayer ou de l'eau par voie intra-péritonéale. On mesure la température des souris 2 et 4 heures 25 après l'injection. On compare l'activité des composés de l'invention comme antagoniste de l'hypothermie induite par la réserpine avec celle du médicament utilisé comme témoin, la desméthylimipramine (DMI) et on calcule les résultats en % de réponse à la DMI. Parmi les 2-(3-pyr*rolidinyl-1-substitué)-30 isoindolines essayées, les composés préférés sont indiqués dans le tableau ci-dessous . 5 isoindoline, TABLEAU I yz-h 69 09313 2005079 R Dose et ; voie Temps après 1 injection (heurep) % de ^'a réponse à la tDMI =c2h5 2 mg/kg i.p. 4 77,9 5 -CH3 2 mg/kg i.p. 2 4 29,0 65,4 -H 2 mg/kg i.p. 2 4 57,0 81,3 10 6 11 20 ag/kg i.p. 2 4 61,3 55,1 -c6h5 ** 20 Àg/kg i.p. 2 4 8,1 6,1 -ch2-c6h5** 20 mg/kg i.p. 2 4 30,7 46,7 1 15 * OgH'j 1 " cyclohexyle . ** CgHj. = phényle Formulation et administration On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés pharmaeeutiquement actifs ci-dessus 20 de formule I par l'une quelconque de diverses voies d'administration; par exemple, par voie orale sous forme de capsules ou comprimés, parentérale sous forme de solutiorB ou suspensions stériles, et dans certains cas par voie intraveineuse, par exemple sous forme de solutions stériles isotoniques. Bien 25 que les composés amlno basiques libres soient efficaces, ils sont formulés de préférence et on les administre sous forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pour augmenter la solubilité. Les composés de formule I, en particulier sous forme de leurs sels d'addition d'acide, représentent un groupe 30 préféré de composés actifs. Bien que de très faibles quantités des composés actifs selon l'invention soient efficaces pour une thérapie mineure-, ou dans le cas de l'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont 35 ordinairement de 5 mg ou davantage, et de préférence de 25 ou 50 mg ou même davantage, selon la gravité de l'ét&t et le 69 09313 17 2005079 résultat particulier désirés. Il semble que la dose unitaire optimale soit de 5 à 5° rog, bien qu'une gamme plus large soit de 1 à 100 mg par dose unitaire. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en quantité efficace, 5 c'est-à-dire telle que l'on obtienne une dose efficace appropriée conformément à la forme de dosage utilisée. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dose unitaire à peu près au même moment. Les formulations indiquées ci-après sont caractéris-10 tiques pour tous les composés pharmaeeutiquement actifs de l'invention. Comprimés Une formulation caractéristique pour un- comprimé à 5,0 mg d'ingrédient actif est donnée ci-après. La formulation 15 peut être utilisée pour d'autres concentrations an ingrédient actif, par l'ajustement du poids de phosphate dicaleiqua. Ingrédient Quantité par comprimé 1. Ingrédient actif sous 20 30 35 forme de sel 5»0 mg 2. Amidon de mais 13,6 n 3. Amidon de mais (pâte) 3,2 » 4. Lactose 79f2 K 5- Phosphate dicalcique 68,0 " 6. Stéarate de calcium 0,9 " Total 170,1 mg On donne ci-après d'autres formulations en comprimés contenant de préférence une dose plus élevés de l'ingrédient actif. A. Comprimés à 25 mg Ingrédients Quantité par comprimé Ingrédient actif sous forme de sel 15,0 mg Lactose - 45,0 " Amidon milo 10,0 " Amidon de maïs 19,0 " Stéarate de calcium 1,0 " Total 100,0 mg 09313 18 2005079 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon milo et l'amidon de mais. On granule ce mélange en utilisant de l'eau comme agent de granulation. On fait passer les granules humides à travers un tamis de 2,362 mm d'ouverture de mailles et on sèche à 60-71°C pendant une nuit. On fait passer les granules séchées à travers un tamis de 1,651 nm d'ouverture de mailles et on mélange avec la quantité appropriée de stéaratede calcium. On transforme ensuite ce mélange en comprimés au moyen d'une presse à comprimés appropriée. B. Comprimés de 50 mg Ingrédients Quantité par comprimé Ingrédient actif, sous forme de sel 50,0 mg Lactose 90,0 n Phosphate dicaloique 86,1 " Amidon 26,0 n Amidon milo 10,8 n Stéarate de oalcium 1,1 n Total 270,0 mg ËQ On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, le phosphate dicaloique; l'amidon et l'amidon milo. On granule ce mélange &v«g de l'«au et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. On sèohe les granules tewtf.d*8 à 60-71*0 pendant 85 une nUit, On fait passer les graphies séchées'dans un tamis de 2 mm d'ouverture de mailles. On sélange ces granules séchées avec le poids approprié de stéarate de oalcium et on transforme ensuite les granules lubrifiées en comprimés dans une presse convenable. jVO Injection intramu&Q\ilai?e Ingrédients Quantité par ml 1. Ingrédient actif, sous forme de sel 10,0 mg 2. Solution isotonique tamponnée pH 4,0 q.s.p. 1,0 ml 69 09313 19 2005079 Mode opératoire On dissout l'ingrédient actif dans la solution tampon. On filtre en conditions aseptiques la solution obtenue. On remplit ensuite des ampoules stériles en 5 conditions aseptiques avec la solution stérile. On scèle les ampoules en conditions aseptiques . 69 09313 20 2005079 REVENDICATIONS 1. Un composé choisi parmi les pyrrolidinyl-isoindolines de formule ; 10 (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, phénylalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)-carbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-(phényl substitué)-carbamoyle, halogéno-15 phénoxyacyle, N,N-diphénylcarbamoyle, carbamoyle et amidino, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, O R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique inférieur à 80, ou un groupe trifluoro-20 méthyle, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, Y représente un groupe alkylènebxy inférieur, Z est un nombre entier positif égal à 0 ou 1, m est un nombre entier positif oompris entre 0 et 2 inclus, 25 n est un nombre entier positif oompris entre 0 et 4 Inclus, et leurs sels d'addition d'acide. 2. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2-/T-(2-phényléthyl)-3-pyrralidinyl7-isoindoline. 3. Un composé selon la revendication 1, qui est 30 la 2-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 4. Un composé selon la revendication 1, qui est la! 2-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 5. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 69 09313 'a' 2005079 6. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2~(1-phényi-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 7. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2-(1-raéthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 5 8. Un composé selon la revendication t, qui est la 2-(1-éthyl-3-pyrrolidinyl)-isoindoline . 9« Un composé selon la revendication I, qui est la 2-/7-(3-hydroxypropyl)-3-pyrr*olldinyl7-isoindcline . 10. Un composé selon la revendication 1, qui est * O la 2-/Î-^'-N^méthylearbawGyioxypropyj^-pyr-rûiîdiïïyl/'- isolndoline. 11. Un composé selon la revendication. 1, qui est la 2-/T-(3-N-phénylcarbamoyloxypropyl)-3-pyrrolldinyl7- isoindoline. 15 12. Un composé selon la revendication t# qui est la 2-/Ï-(N-4-méthoxyphénylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl7-iso-indoïine. 13. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2~(1-carbaraoyl-3-pyrrolidinyl)-isoindollne . 20 14. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2-(1-amidino-3-pyrrolidinyl)-isoindoline. 15. Un composé selon la revendication 1, qui est la 2-/T-(N-méthylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl/-isoindolîne. 16. Un composé selon la revendication 1, qui est 25 la 2-J-{N,N-diphénylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl7-iBoindoline. 17. Un composé selon la revendication11, qui est la 2-/Ï-(4-chlorophénoxyacétyl)-3-pyrro1idiny1/-isoindoline. 18. A titre de médicament nouveau» utils comme agent antidépresseur, un composé selon Isune des revendications 30 1 à 17. 19. Une composition thérapeutique comprenant comme ingrédient actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 17. 69 09313 2005079 20. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 19, comprenant les capsules et comprimés, et les solutions et suspensions injectables par voiœ intramusculaire es intraveineuse, dosés à 1-iOO mg. 21 o Un procédé pour la préparation d'une 2-(j5-pyrroli-dinyl)-isoindoline de formule s n H. 1, zn / ( J (H"1-) Yty-R CJ dans laquelle s 15 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phényle, cycloalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)carbamoyle, N-phénylearbamoyle, N-(phényi substitué)carbamoyle,j halogénophénoxyacyle, N,N-diphénylcarbamoyle, carbamoyle et àmidino; *1 20 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; O R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique inférieur à 80, ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alkoxy inférîsurj Y représente un groupe albylèneoxy inférieur; i&5 2 est tin nombre entier pcsltif égal à 0 ou 1; «1 ost un nombre entier positif oompris entre 0 et 2 inclus; n est un nombre entier positif compris entre 0 et 4 inclus, et leurs sels d'addition d'acide, qui comprend les 30 étapes suivantes s a) On fait réagir le îï-(3-pyrrolidinyl)-phtalimide avec l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant organique inerte anhydre; b) On décompose le complexe réactionnel obtenu en a), par une solution aqueuse de soude; c) On sépare la couche organique de la couche aqueuse basique; d) On isole le produit de la couohe organique par distillation, reoristalllsatiar* ehromatographie, et lorsque ? BAD 69 09313 23 2005079 e) hydrogénolyse du radical benzyle; f) réaction de la 2-(3-pyrrolidinyl)-isoindoline de l'étape e) avec un isocyanate d'alkyle inférieur, l'isocyanate de phy le, un isocyanate de phényle substitué, la 5 nitrourée, la S-méthylisothiourée, un halogénure d'halogénophénoxyacyle , le chlorure de diphénylcarbamoyle ou un vO-halogénoalcanol, et g) réaction de la 2-/T-( 10 l'isocyanate de phényle, ou un isocyanate de phényle substitué .