FR 2007486 A1 19700109 FR 6912103 A 19690418 La présente invention est relative à de nouveaux quinolylcformimino-éthers de formule générale I et à des compositions pharmaceutiques contenant de tels éthers, ainsi qu'à leur mode de préparation. Ces nouveaux composés, qui sont doués de propriétés anthelminthiques précieuses, répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un radical nitro ou alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, B représente un radical alcoxy, un radical cycloalcoxy à 5 ou 6 maillons ou un radical aralooiy, ou bien un groupe amino substitué de formule générale Il dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe aikyle ayant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 2-thiazolyle, nitro-2-thiazolyle, 2-pyridyle ou naphtyle, un groupe aralkyle, un groupe aralky le portant deux substituants ou plus, comme des atomes dthy- drogène ou d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoxy inférieur, ces substituants pouvant être identiques ou diffé rents, un groupe quinolyle facultativement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou alcoxy, R1 ne pouvant cependant pas représenter un groupe 5-quinolyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 2 à 16 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, R1 et R2 peuvent en outre représenter, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, et facultativement avec un autre atome d'azote ou d'oxygène, un radical hétérocyclique. Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule générale I, par un procédé consistant (a)à faire réagir une amino-quinoléine de formule générale III (dans laquelle R a les 'significations données ci-dessus) avec un alKyl orthoformiate de formule générale IV (dans laquelle R3 représente un groupealtyle ayant 1 à 16 atomes de carbone) en présence d'un catalyseur acide, ou (b) à faire réagir un quinolyl-formiminoalkyléther de formule générale V laquelle R (dzn/ a la signification donnée plus haut et R4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone) avec un alcool de formule générale VI R - OH (VI) (dans laquelle R5 représente un groupe alkyle ayant 3 à 16 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle) ou bien (c) à faire réagir un quinolyl-formiminoalkyléther de formule générale V (dans laquelle R et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus) avec une amine de formule générale VII (dans laquelle R1 et R2 ont les significations données plus haut) et, si on le désire, à transformer les composés ainsi obtenus répondant à la formule générale I, en des sels d'addition avec un acide organique ou minéral correspondants0 De préférence, on fait réagir les aminoquinoléines de formule générale III et les alkyl orthoformiates de formule générale IV au point d'ébullition du mélange, De préférence également, on fait réagir les formimino-thers de formule générale V avec les alcools de formule générale VI en présence dtun métal alcalin servant' de catalyseur, et les alcools formés au cours de la réaction sont facultativement éliminés par distillation à mesure qu'ils sont formés.Conformément à un procédé préféré, cette dernière réaction est mise en oeuvre en présence d'un solvant et à mesure qu'elle progresse, dn élimine l'alcool sous forme d'un aéotrope avec le solvant0 lorsqu'on fait réagir des formimino-éthers de formule générale V et des amines de formule générale YII, on utilise de préférence un léger excès des amines. la réaction est mise en oeuvre entre 20 et 250C, selon les réactifs choisis Dans un procédé préféré, les alcools formés au cours de la réaction sont chassés par distillation tels quels, ou sous la forme d'un azéotrope. Les résultats d'examens effectués avec les organismes Tubifex rivularium et Enekytraeus albidus montrent que les composés de formule générale I possèdent des propriétés anthelminthiques remarquables. Certains composés possèdent également une activité antimicrobienne. les composés de formule générale I seuls, ou en combinaison avec d'autres agents ayant une activité pharmaceutique et/ou une activité synergique, peuvent être transformés en produits pharmaceutiques, grâce à l'utilisation d'excipients, de liants, d'agents tensio-actifs, d'agents aromatisants, convenant en pharmacie. On comprendra mieux l'exposé qui précède à la lecture des exemples qui suivent, étant bien entendu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et non limitatif de la portée de l'invention. ExemPle 1 On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 48 g (0,269 mole) d'amino-7-chloro-quinoléine, de 700 ml d'orthoformiate d'éthyle et de 0,1 g d'acide p-toluène sulfoniqueO On refroidit le mélange et on y ajoute 1 g de carbonate de potassium, puis on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. le résidu est une huile qui cristallise rapidement. On obtient 58,5 g (92,7 %) de N-(7-chloro-4-quinolyl)-formimino- éthyléther ; P.F. : 61-65 C. Exemple 2 On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 28,83 g (0,2 mole) de 3-amino-quinoléine, de 250 ml d'orthoformiate d'éthyle et de'0,5 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. L'éthanol qui se dégage est éliminé par distillation et on neutralise la solution avec du carbonate de potassium sec. On décolore la solution avec du charbon de bois, on filtre le mélange et on distille le filtrat sous vide. On obtient 31,65 g (79,2 %) de 3-quinolyl-formimino-éthyléther bouillant à 1180C/ 0,4 mm de Hgo Exemple 3 On dissout 2,45 g (0,01 mole) de N-(6-nitro-5- quinolyl)-formimino-éthyléther dans 70 ml de toluène, puis on ajoute 2,42 g (0,01 mole) d'alcool cétylique. On fait bouillir le mélange et l'éthanol formé pendant la réaction est éliminé sous forme d'un azéotrope avec du toluène.Après avoir chas par distillation la quantité théorique d'éthanol, on élimine le solvant On obtient 3,95 g (96,4 *) de N-(6-nitro-5-quinolyl)- formimino-cétyléther sous forme d'une substance cristalline huileuse fondant à 48-53 C. Exemple 4 On fait réagir une solution de a g (0,01 mole) de N-(6-quinolyl)-formimino-éthyléther dans 100 ml, de n-butanol avec 1,44 g (0,01 mole) de 6-amino-quinoléine pendant 6 heures, au point d'ébullition du mélange. On chasse le solvant par distillation, on met le résida en suspension dans l'éther de pétrole et on filtre le mélange. On obtient 2,5 g (83,6 %) de X,J'- bis-(6-quinolyl)-formamidine fondant à 292-296iC. Exemple 5 On porte au reflux, pendant 3 h, un mélange de 7,02 g (0,03 mole) de N-(7-chloro-4-quinelyl)-formimino-éthylé- ther,de 3,21 g (0,03 mole) de benzylamine et de 50 ml de benzè- neO On fait évaporer le mélange, on met le résidu en suspension dans l'acétone et on filtre la suspension. On obtient 8,3 g (93,8 %) de N-(7-chloro-4-quinolyl)-N'-benzyl-formamidine, fondant à 169-1719Co La réaction de ce produit avec de l'acide chlorhydrique éthanolique donne le dichlorhydrate correspondant fondant à 294-296 C. ExemPle 6 On fait réagir 14,04 g (0,06 mole) de N-(7-chloro 4-quinolyl)-òrmimino-éthyléther avec 6,9 g (0,06 mole) de n heptylamine, l'éthanol dégagé étant éliminé du mélange par dis- tillation. On met le résidu en suspension dans du pétrole léger et on filtre la suspension. On obtient 13. g (71,7 ) de N-(7-chloro-4quinolyl)-N'-n-heptyl-formamidine, fondant à 83-840C0 Exemple 7 On fait réagir 7,02 g (0,03 mole) de N-(7-chloro 4-quinolyl)-formimino-éthyléther avec 3,48 g (0,03 mole) de morpholine, de la manière décrite dans l'exemple 5. La N-(7- chloro-4-quinolyl-azométhinyl)-morpholine résultant fond à 120-122 C ; rendement : 87 *. Exemple 8 Belon le procédé décrit dans l'exemple 5, on prépare la N-(7-chloro-4-quinolyl)-N'-(3-pyridyl)-formamidine à partir de N-(7-chloro-4-quinolyl)-formiminoéthyléther et de 3-amino-pyridine. Le produit fond à 198-1990C ; rendement 75,8 *. Exemple 9 Conformément au procédé décrit dans l'exemple. 6, on prépare la N-(7-chloro-4-quinolyl)-N'-(alpha-naphtyl)-forma- midine. le produit fond à 196-2000C ; rendement : 89,2 %. Exemple 10 Conformément au procédé décrit dans l'exemple 5, on prépare la N-(7-chloro-4-quinolyl)-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)- formamidine. Ce produit fond à 190-1920C ; rendement : 43,5 . Exemple 11. On prépare la N-(7-chloro-4-quinolyl)-N'-cyclohexyl-N'-(2-pyridyl)-formamidine à partir de N-(7-chloro-4-quinolyl)-formimino-éthyléther et de 2-cyclohexylamino-pyridine, comme décrit dans l'exemple 5. Le produit fond à 126-128 C rendement : 45 akç R E V E 1N D I C A T I O N S lo Quinolyl-formiminoéthers, et leurs sels, ayant un effet anthelminthique et répondant à la formule générale T dans laquelle : R représente un atome d'halogène ou un radical witro ou alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone , B représente un radical alcoxy, un radical aycloalcoxy à 5 ou 6 maillons ou un radical aralcoxy, ou bien un groupe amino substitué de formule générale II dans laquelle :: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 2-thiazolyle, nitro-2thiazolyle, 2-pyridyle ou naphtyle, un groupe aralkyle, un groupe araîkyle portant deux substituants ou plus, comme des atomes d'halogène, d'hydrogène ou / an groupe nitro ou un groupe alcoxy inférieur, ces substituants pouvant être identiques ou différents, un grou- pe quinolyle facultativement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou alcoxy, R1 ne pouvant cependant pas représenter un groupe 5-quinolyle. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe sîkyle ayant 2 à 16 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, R1 et R2 peuvent en outre représenter, conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent, et facultativement avec un autre atome d'azote ou d'oxygène , un radical hétérocyclique. 20 Procédé de préparation de quinolyl-formiminoéthers de formule générale I , et de leurs sels d'addition avec un acide : dans laquelle R représente un atome halogène ou un radical nitro ou alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, B représente un radical alcoxy, un radical cycloalcoxy à 5 ou 6 maillons ou un radical aralcoxy, ou bien un groupe amino substitué de formule générale II dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 2-thiazolyle, nitro-2-thiazo lyle, 2-pyridyle ou naphtyle, un groupe aralkyle, un groupe aralkyle portant deux substituants ou plus, comme des atomes d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoxy inférieur, ces substituants pouvant titre identiques ou différents, un groupe quinolyle facultativement substitué par un atome dthalogène ou par un groupe nitro ou alcoxy, R1 ne pouvant cependant pas représenter un groupe 5-quinolyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 2 à 16 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, R1 et R2 peuvent en outre représenter,conjointement avec atome d'azote adjacent, et facultativement avec un autre atome d'azote ou d'oxygène un radical hétérocyclique, procédé qui consiste :: (a) à faire réagir une amino-quinoléine de formule générale III (dans laquelle R a les significations données ci-dessus) avec un alkyl orthoformiate de formule générale IV (dans laquelle R3 représente un groupe alyle ayant 1 à 16 atomes de carbone), en présence d'un catalyseur acide, oa (b) à faire réagir un quinolyl-formimino-alkyléther de formule générale V (dans laquelle R a ia signification donnée plus haut et R4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone) avec un alcool de formule générale VI R5 ~ 0E (VI) (dans laquelle R5 représente un groupe alkyle ayant 3 à 16 atomes de carbonate, un groupe cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle), ou bien (c) à faire réagir un quinolyl-formimino-alkyléther de formule générale V (dans laquelle R et R4 ont les mimes significations que ci-dessus) avec une amine de formule générale VII (dans laquelle R1 et R2 ont les significations données plus haut) et, si on le désire, à transformer les composés ainsi obtenus, répondant à la formule générale I, en des sels d'addition avec un acide organique ou minéral correspondants. 3. Procédé conforme à la revendication 2 (a) dans lequel on fait: réagir une aminoquinoléine de formule générale III et un alkyl orthoformiate de formule générale IV au point d'ébullition du mélange de réaction, de préférence en présence d'un excès diun alkyl orthoformiate* 4. Procédé conforme à la revendication 2 (a) et à la revendication 3, dans lequel on fait réagir une aminoquinoléine de formule générale III et un alkyl orthoformiate de formule générale IV en présence d'un solvant, et dans lequdl l'alcool formé au cours de la réaction est éliminé par distillation sous forme d'un azéotrope avec ce solvant0 50 Procédé conforme à la revendication 2 (b), dans lequel on fait régir un quinolyl-formimino-alkyléther de formule générale V avec un alcool de formule générale VI en présence d'un métal alcalin servant de catalyseur, de préférence au point d'ébullition de l'alcool de formule générale VI. 6. Procédé conforme à la revendication 2 (c) > dans lequel on fait réagir un quinolyl-formimino-alEyléther de formule générale V avec une amine de formule générale VII à une température de 20 à 2500C, de préférence en présence d'un exces d'amine, l'alcool formé au cours de la réaction étant facultativement éliminé par distillation. 7e Composition pharmaceutique ayant une activité anthelminthique, qui contient au moins un composé de formule générale I (dans laquelle R, R1, R2 et B ont les significations données dans la revendication 1) et qui peut facultativement contenir aussi d'autres agents ayant une activité biologique et/ou synergique. 8. Procédé de préparation de compositions phar maceutiques ayant une activité anthelminthique, dans lequel un composé de formule générale I (dans laquelle R, R1 R2 et B ont les significations données dans la revendication 1) eat transformé en produits pharmaceutiques, seul ou conjointement avec d'autres agents ayant une activité pharmaceutique et/ou syner gigue, grace à l'utilisation d'excipients, de liants, d'agents tensio-actifs, d'agents aromatisants, etc.. convenant en pharmacie.