FR 2000702 A1 19690912 FR 6901090 A 19690122 La présente invention a pour objet de nouveaux composés biologiquement actifs et un procédé pour leur préparation. Ces nouveaux composés correspondent à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représenter un groupe alcoyle, substitué ou non, com- portant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R2 et t peuvent former un noyau hétérocyclique,associée à un atome d'azote adjacent;; R4 est de l1hydrogène, un groupe aromatique axaliphatique cycloaliphatiaue ou aliphatique, ramifié ou a chaîne droite sa- turé ou insaturé ou un groupe hydroxyle ou acyle lesouels grou- pes peuvent être substitués, R5 est de l'hydrogéne, un groupe alcoyle inférieur, aryle, alcoyle ou acyle, I est O ou S, n est 2 ou 3 et Ar1 et Ar2 représentent des groupes phényle, substitués ou non, ou bien soit un groupe alcoyle soit un groupe cycloalcoyle. On sait que la phénylbutazone de formule décrite dans le brevet néerlandais N 73 197 présente une activité analgésique et une activité antipyrétique. Ce composé est un représentant important des sédatifs du groupe constitué par les 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-pyrazolidines substituées, que l'on trouve sur le marché.Dans le brevet précité et dans de nombreux brevets plus récents, par exemple les brevets néer landais Nos 76 756, 76 757, 89 120, 89 284, 89 537, 89 778, 91 818, 94 884, le brevet belge N 590 756 ou le brevet bri nique N 779 507, on a décrit de nombreux dérivés de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-pyrazolidine que l'on peut distinguer les uns des autres par les substituants portés par un ou plus d'un groupe phényle et qui peuvent présenter des substituants très différents en position 4 de la molécule pyrazolidine.Tous cas composés sont connus pour présenter des activités anti-phlogis tique, antipyrétique et analgésique plus ou moins forte Or on a trouve, pour la préparation des composés selon : formule I, un procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule avec un amino-alcoo1 ou amino-thioalcool de formule dans laquelle les substituants correspondent aux définitions sus-mentionnées, pour obtenir des composés de formule générale I.On s'est aperçu, ce qui était surprenant, que la réaction des amino-alcools de formule IV avec les composés de formule III se fait par addition de ces alcools sur le groupe carbonyle en position 5 et qu'il se produit simultanément un réarrangement du groupe R1 de O à N, pour obtenir le sel d'ammonium intramoléculaire de formule I Une transformation de ce type n'a pas été décrite jusqu'à présent dans la littérature. Les nouveaux composés présentent, de façon surprenante, une solubilité dans l'eau très grande et possèdent des activités analgésique, anti pyrétique et anti-phlogistique très élevées, tandis qu'ils possèdent une toxicité très faible et présentent un spectre thérapeutique qui est au moins deux fois plus étendu que celui des pyrazolidines correspondantes dont ils dérivent.En outre ils présentent une excellente stabilité. Les produits de départ peuvent être obtenus à partir des pyrazolidines correspondantes, de manière classique, par éthérification de la forme énolique. Ainsi on peut obtenir, par exemple, l'éther méthylique en 3 en faisant réagir le diazométhane avec une solution éthérée, comme décrit par exemple par K.M. Hammond et al. dans J. Chem. Soc. 1957, I, 1062-67. On met en oeuvre la réaction de ces esters avec les aminoalcools en mélangeant ces substances et, le cas échéant, en chauffant le mélange réactionnel. Après évaporation du mélange réactionnel, on obtient habituellement un produit final cristallin, que l'on peut recueillir à l'état pur par recristallisation dans un solvant organique. Ces produits correspondent aux composés de formule I, dans laquelle R5 représente de l'hy drogène. On a également trouvé que ces derniers composés peuvent être éthérifiés et estérifiés en position 5 par les méthodes classiques. Ainsi, par exemple, on peut réaliser des estérifications à l'aide d'un anhydride d'acide dans, par exemple, la pyridine ou avec un chlorure d'acide au moyen d'une base organique d'un pE supérieur à 5,2, notamment les amines tertiaires, telles que la triméthylamine et la triéthylamine. les anhydrides utilisés dans ce procédé peuvent dériver des acides carboxyliques substitués par, par exemple, des groupes halogène et/ou oxo. On obtient de très bons rendements pour ces esters en utilisant, pendant la préparation, un anhydride d'un acide gras inférieur présentant de 1 à 6 atomes de carbone. les produits de réaction de l'éther méthylique en 3 de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-pyrazolidine, qui sont substitués en position 4 par un groupe alcoyle présentant de 1 à 6 atomes de carbone, avec l'alcool diméthylaminoéthylique, présentent des propriétés remarquables. Ces composés correspondent aux produits de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe mé thyle, R4 un groupe alcoyle inférieur ,R5 l'hydrogène, Bri et Ar2 un groupe phényle, I est O et n est 2. le composé de ce groupe présentant un groupe n-butyle en position 4, désigné ici et dans ce qui suit sous le nom de composé A, a été comparé avec la phényldibutazone (formule II), désignée ici et dans ce gui suit sous le non de composé B, ce dernier étant un composé représentatif du groupe des pyrazolidines 1, 2-diphényl-3, 5dioxo-4- substituées. La solubilité des deux composés mesurés dans 100 ml d'eau présente une différence saisissante Solubilité A 30 g 20 C B 70 mg122,50C On a observé des différences prononcées en faveur du composé Â par la mesure de la dose léthale 50 (ID 50), mesurée chez le rat On a comparé les activités anti-phlogistiques dans les tests pharmacologiques suivants 1.- le test au granulome selon R.P. DORFMAN décrit dans "Methods in Hormone Research", vol. II, pp. 359-60 (1962), Âcademic Press, New York, dans lequel on mesure l'inhibition de la formation du tissu conjonctif, provoquée par l'administration du composé examiné. Inhibition Dose Â 3 50 mg/kg 12 % néant 2.- le test de la poche d'air à la carragénine selon A. Boris et R. H. Stevenson, décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn.153, 205 (1965) dans lequel on mesure l'inhibition de la quantité d'exudat provoqué par l'administration du composé à examiner. Dans le tableau suivant l'inhibition est indiquée en pourcent. Inhibition d'exudat Dose A B 12,5 mg/kg 44 % 24 % 25 mg/kg 73 % 46 % Pour une dose de 5 mg/kg, la teneur totale en hémoglobine de l'exudat présente Une inhibition de 89 % pour le composé A et une inhibition de 52 % pour le composé B. Les substituants R1, etR3,des composés correspondant à la formule I,peuvent être substitués eux-memes par des groupes halogène, hydroxyle ou amino. Les substituants R2 et R3 peuvent fermer un noyau hétérocyclique avec l'atome d'ayote adjacent par exemple les noyaux pyrrolidine, pyrazolidine, morpholine, thiomorpholine, pipéridine, pipérazine, pyrimidine, imidazoline, oxazolidine, ou thiozolidine. Comme exemples de R4, on peut citer : les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, benzyle, phényle, &gamma;-phénylpropyle, &alpha;-phényléthyle, p-phénylbenzyle, pméthoxybenzyle, pipéronyle, R-S-CnH2n-, dans lequel R représente un radical hétérocyclique, et n est 2, 9 ou 4, ou un groupe hydrocarbure comportant au maximum 10 atomes interrompus par des hétéro-atomes, ou un radical hydrocarbure aliphatique substitué par un groupe hydroxyle, carboxyle ou oxo ou un groupe acyle, aliphatique, méthyle ou Ctyle substitué par un groupe hétérocyclique à un seul noyau. Les groupes phényle en position 1 ou 2 dans les formules I et III peuvent être substitués par, par exemple, des groupes alcoyle, alcoxyle, halogène, alocoyl-mercapto, acyloxy,acylamino, hydroxyle, carbamyle, carboxyle, CF3 et/ou aralcoyle. Comme exemples de groupes cycloalcoyle ou alcoyle représentés par un des groupes Ar1 ou li2, on peut citer les groupes alcoyle comportant de I à 10 atomes de carbone, les groupes cyclopentyle et cyclo- hexyle. En raison de leurs fortes propriétés analgésique et antiphlogistique, les présente composés sont uniquement destinés à être utilisés comme médicaments en thérapeutique humaine et vétérinaire. Les possibilités d'administration et la résorption par le corps sont grandement améliorées du fait de la très haute solubilité des nouveaux composés dans les liquides aqueux. Ces liquides peuvent être mélangés avec un véhicule pharmaceutique approprié pour l'administration par voie entérique, parentérale, locale ou rectale, constitué par une ou plus d'une e substance, liquide ou solide, organique ou inorganique.Parmi les substances appropriées, on peut citer les composés inertes par exemple l'eau, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magné sium, le talc, l'huile végétale, des glycols polyalcoylènes, du cholestérol ou d'autres véhicules connus en pharmacologie. On peut conditionner les préparations sous forme de comprimés, dra gées, suppositoires, crèmes, capsules ou ampoules en solutions ou en émulsions, le cas échéant, on peut les stériliser ou yin- troduire un agent de conservation. Les preparations peuvent également contenir d'autres médicaments. De préférence, elles doivent renfermer environ 50 à 500 mg, avantageusement 100 à 300 mg de substance active par dose unitaire.Ainsi, par exem ple, une crème peut contenir 5 % en poids ou plus de substances actives. Les comprimes ou autres unités de dosage pour l'usage entérique sont enrobés une couche résistant aux acides pour éviter la décomposition des composés actifs dans l'estomac. On a décrit dans les exemples suivants la préparation et les propriétés des composés selon la présente invention ainsi que la fabrication de quelques préparations pharmaceutiques du composé A. Ces exemples ne limitent en aucune façon la portée de la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on chauffe pendant 4 heures à 100 C 25 g de 1,2-diphényl-3-méthoxy-4-n-butyl-5. oxo- # -pyrazolidine et 50 mi de diméthylaminoéthanol. Pendant l'opération, on élimine l'oxygène de l'air au moyen d'un lent courant d'azote. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on recristallise la masse cristallin résultante dans un mélange de benzène et de chlorure de méthylène . On obtient 30 g de 1,2-diphényl-4-n-butyl-5-hydroxy-5 triméthylammonioEthoxy-d -pyrazolidine-3-énolate d'un point de fusion de 167 - 169 C. En opérant de manière identique, on fait le réagir/1,2-diphényl-3-méthoxy-4-n.butyl-5-oxo- -pyrazolidine avec du diméthylaminopropanol. On obtient le 1,2-diphényl-4-n. butyl-5-hydroxy-5 - triméthyl-ammoniopropoxy-# -pyrazolidine-3énolate (point de fusion 109,5-110,5 C) avec un rendement de 61 *. De la même manière, on fait réagir la 1-phényl-2-méthyl- 3-méthoxy-4-n.butyl-5-oxo- # -pyrazolidine avec du diméthylaminopropanol. On obtient le 1-phényl-2-méthyl-4-n.butyl-5 hydroxy-5-triméthylammoniopropoxy-# -pyrazolidine,-3-énolate sous forme de produit huileux. EXEMPLE 2 On fait réagir de la même manière qu'à l'exemple 1, 5 g de 1,2-diphényl-3-éthoxy-4-n.butyl-5-oxo-# -pyrazolidine d'un point de fusion de 22-24 C, préparé à partir de diazoéthe ne avec du diméthylaminoéthanol. On obteint 4,2 g de 1 diphényl-4-n.butyl-5-hydroxy-5-éthyldiméthyl-ammonioéthoxy # -pyrazolidine-3-énolate d'un point de fusion de 103-105 C, EXEMPLE 3 On traite 10 g de 1-phényl-2-o.benzyloxyphényl-3-méthoxy- 4-n.butyl-5-oxo- # -pyrazolidine avec du diméthylaminoéthanol, selon l'exemple 1, mais dans ce cas on chauffe le mélange réactionnel pendant 12 heures à 90 C. On obtient après recristallisation 7,6 g de 1-phény1-2-o. benzyloxy-phényl-4-n.butyl-5è hydroxy-5-triméthyl-ammonioéthoxy- # -pyrazolidine-3-énolate. EXEMPLE 4 On chauffe à 1100C pendant 3 heures 25 g de 1,2-di-p.mé- thoxyphényl-3-méthoxy-4-n.butyl-5-oxo- # -pyrazolidine d'un point de fusion de 80-82 C avec 50 ml de diméthylaminoéthanol. On traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 1. On obtient 22,5 g de 1,2-di-p. méthoxy-phényl-4-n.butyl-5-hy- droxy-5-triméthylammonioéthoxy- 3-pyrazolidine-3-énolate, sous forme d'un produit huileux visqueux jaune clair. EXEMPLE 5 On fait réagir 1,2-diphényl-3-méthoxy-4-méthyl-5-oxo- # pyrazolidine d'un point de fusion de 126,5-127,5 C avec du diméthylaminoéthanol comme décrit ci-dessus. On obtient 23,5 g de 1,2-diphényl-4-méthyl-5-hydroxy-5-triméthylammonio-éthoxy # -pyrazoilidine-3-énolate d'un point de fusion de 99-100 C. EXEMPLE 6 On fait réagir 10 g de 1,2-di-p-chlorophényl-3-méthoxy-4n.butyl-5-oso-d 3- pyrazolidine avec du diméthylaminoéthanol comme décrit à l'exemple 1. Après recristallisation dans le chloroforme, on obtient 6,9 g de 1,2-di-p.chlorophényl-4-n.butyl-5-hydroxy- 5-triméthylammonioéthoxy- # -pyrazolidine-3- énolate. EXEMPLE 7 En opérant comme à l'exemple 1, on prépare 7,5 g de 1-pacétoxyphényl-2-phényl-4-n.butyl-5-hydroxy-5-triméthylammonio éthoxy-# -pyrazolidine-3-énolate à partir de 10 g de 1-pacétoxyphényl-2-phényl-3-méthoxy-4-n.butyl-5-oxo- # -pyrazoli- dine (point de fusion 189-193 C). EXEMPLE 8 On chauffe à 100 C, pendant 2 heures, 3 g de 1,2-diphényl 3-iéthoxy-4-n.butyl-5-oxo- 3-pyrazolidine et 5 ml de diméthylaminoéthanethiol. après évaporation de l'excès de réactif sous vide et séchage du résidu résultant, on obtient 3,8 g de 1,2-diphényl-4-n.butyl-5-hydroxy-5-triméthylammonioéthanethio xy-A3-pyrazolidine-3-énolate sous la forme d'une huile jaune claire. Après purification, on obtient un produit cristallin (point de fusion 178-182 C). EXEMPLE 9 4 g a) On ajoute/du produit obtenu à l'exemple 1 à 16 ml de pyridine sèche. A ce mélange, on ajoute 1,6 ml d'anhydride acétique tout en agitant. Après agitation du mélange pendant 1 h à la température ordinaire, le produit de départ se dissout. On évapore le liquide sous vide à 600C jusqu'à siccité, après quoi on ajoute 5 ml d'éthanol absolu et on évapore à nouveau le mélange jusqu'à siccité. le produit cristallin résultant est recristallisé dans une petite quantité d'alcool absolu; on lave à l'éther sec les traces de pyridine et de produits secondaires. On obtient 3,6 g de 1,2-diphényl-4-n.butyl-5-acétoxy-5-triméthyl- ammonioéthoxy- 3-pyrazolidine-3-énolate d'un point de fusion de 125-127 C. b) à partir de 4 g du composé 5-hydroxy précité, on prépare de la même manière le propionate, point de fusion 93-95 C, température de réaction 250C, le butyrate, point de fusion 40-45 C, température de réaction 30 C, le palmitate, produit huileux, température de réaction 1000C. On élimine l'acide palmitique libéré pendant la préparation du palmitate en dissolvant la substance dans l'acétate d'éthyle, après quoi on extrait avec une solution N d'alcali, puis on lave la phase d'acétate d'éthyle jusqu'à réaction neutre, on sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre et finalement on évapore. c) de la même manière que décrit sous a), on transforme le composé 5-hydroxy- à l'aide d'acide monochloroacétique dans la pyridine sèche à 0 en composé 5-chloroacétoxy. On verse ce composé dans de l'ammoniac liquide afin d'effectuer la substitution de l'atome d'halogène par RH2. On élimine le chlorure d'ammonium et l'ammoniac formés pendant ce procédé par évaporation et on recristallise le produit final dans l'éthanol. Rendement 83 . EXEMPLE 10 On chauffe à 1000C pendant 3 heures 1 g de 1,2-di-p-métho xyphényl-4-n.butyl-5-hydroxy-5-triméthyl-ammonioéthoxy-# -pyrazolidine-3-énolate avec 0,64 g d'anhydride phénylacétique dans 5 ml de pyridine. On élimine ensuite la pyridine du milieu réac tionnel par évaporation sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, puis on lave à l'eau puis avec une solution normale d'alcali en vue d'éliminer les traces d'acide phénylacétique. On lave la solution résultante, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité pour obtenir 1,26 g d'ester de l'acide phénylacétique sous forme d'une huile. EXEMPLE 11 Préparation à usage pharmaceutique Comprimés : On tamise les composés suivants, puis on les mélange ensemble et on les transforme en comprimés de 2G mn de diamètre: composé A 100 mg par comprimé phosphate de calcium 50 " n n micro cellulose 50 " n amidon de pomme de terre 35 " " " n talc 3,5 " " n On réduit ces comprimés en grains passant au tamis de 20 mailles; On ajoute ensuite une quantité de 1,5 mg dé stéarate de magnésium par comprimé, après quoi on mélange les substances pendant une minute dans un mélangeur à tambour. On comprime ensuite la masse en comprimés concaves de 9 mn de diamètre. On enrobe ces comprimés d'une couche résistante aux acides de la manière suivante : on dissout 240 g d'acétate-phtalate de cellulose dans 1 760 g d'un mélange en quantité égale d'acétate d'éthyle et alcool isopropylique. On ajoute à ce mélange 24 g de triacétine. On plonge les comprimés déjà formés dans une tur- bine à dragéifier contenant la dite solution en quantité suf fi- sante pour enrober les comprimés de façon uniforme.On élimine le solvant et on poursuit l'enrobage des comprimés jusqu a ce qu'ils satisfassent aux exigences de l'U.S. PharmacopoeiaXVII en ce qui concerne les comprimés résistant aux acides. On les recouvre ensuite d'une mince couche de gelatine et d'une couche de sucre de la manière habituelle. Suppositoires : On fabrique des suppositoires de la composition suivante on mélange 200 mg de composé Â avec une masse pour suppositoires (1,6 g) connue sous le nom commercial "Witepsol". Dans ce but, on passe au tamis le composé Â finement réduit en poudre et on sèche dans un four à vide à 6O0C pendant 6 h. On mélange ensuite, au bain-marie à 50 ou à 60 C, ce compose avec la masse fondue pour faire les suppositoires. Puis on homogénéise la nas- se dans un broyeur colloïdal et, tout en agitant, on refroidit à la température à laquelle les suppositoires sont coulés. Ampoules : La composition par ampoule des produits soux forme lyophilisée est la suivante composé À ici mg édétate de sodium (EDTA) 1 mg mannitol 5 mg chlorure de sodium 2 mg On dissout les substances mentionnées ci-dessus dans un liquide aqueux pour injection jusqu'à un volume de 0,3 ml par dose uni- taire. On filtre ensuite la solution aseptiquement à travers une membrane qui est imperméable aux bactéries. On fait passer en- suite deux filtrats aseptiquement dans des ampoules et on lyophi- lise ; puis on ferme dans une chambre à vide pour empecher l'air d'entrer.Les ampoules lyophilisées sont fournies avec des ampoules contenant au moins 1 mi d'eau appropriée pour injection, avec laquelle, après dilution, on obtient un liquide d'injec- tion contenant 100 mg au produit A par ml. Crème à émulsion eau-dans-huile Cette crème contient les substances suivantes par 100 g Composé A 5 g adeps lanae 16 g alcool stéarylique 16 g myristate dtisopropyle 16 g un bactériostatique 0,04 g eau jusqu'à 100 mg On dissout lF composé À dans 40 parties d'eau. On chauffe la solution jusqu'à 60 C après quoi on ajoute l'agent bactériosta- tique. On fond les autres composés au bain-marie. Ce mélange fondu est mélangé avec la solution du composé A tout en agitant, après quoi on ajoute une osiltité appropriée d'eau pour obtenir le poids désiré. On refroidit ensuite le mélange à la températu- re ordinaire tout en agitant. Après homogénéisation du mélange au moyen d'ondes sonores, on conditionne la crème obtenue dans les tubes d'aluminium recouverts d'une résine époxy. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nouvelles pyrazolidines substituées correspondant à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont des groupes alcoyle, substitués ou non, présentant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant former un noyau hétérocyclique, associés à l'atome d'azote adjacent, R4 est de l'hydrogène, un groupe aromatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aliphatique ramifié, saturé ou non, ou un groupe aliphatique à chaîne droite, saturé ou non, un groupe acyle ou un groupe hydroxyle, ces groupes pouvant être substitués, R5 est de l'hydrogène, un groupe acyle, aralcoyle, aryle ou alcoyle inférieur, X est 0 ou S, n est 2 ou 3, Ar1 et Ar2 sont des radicaux phényle, substitués ou non, et soit l'un soit l'autre de ces deux groupes peut être un groupe alcoyle ou un groupe cycloalcoyle. 2.- Nouvelles pyrazolidines substituées selon la revendication 1, dans lesquelles R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle, R4 est un groupe alcoyle inférieur, R5 représente de l'hydrogène, Ar1 et Ar2 représentent un groupe phényle, X. est 0 et n est 2. 3.- le 1,2-diphényl-4-n.butyl-5-hydroxy-5-triméthyl-Pmmonio- éthoxy- # -pyrazolidine-3-énolate. 4.- Procédé pour la préparation des nouvelles pgrazolidi- nes substituées selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec un composé de formule dans lesquelles les substituants sont définis comme ci-dessus. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on estérifie les composés dans lesquels R5 représente de l'hydrogène. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on éthérifie les composés dans lesquels R5 représente de l'hydrogène. 7. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise des composés dans lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle, R4 représente un groupe alcoyle infé rieur,X est 0 et n est 2,et Ar1 et Ar2 sont un groupe benzénique. 8.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lton effectue ltestérification avec des anhydrides d'acide gras comportant 1 à 6 atomes de carbone par groupe acide gras. 9.- Compositions pharmaceutiques a' activité anti-phlogistique caractérisées en ce qu'elles contiennent comme composé actif au moins un composé selon la revendication 1. 10.- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment comme composé actif un composé du groupe constitué par la 1,2-diphényl-4-n.butyl-5 hydroxy-5-triméthyl-ammonioéthoxy- A3-pyrazolidine-3-énolate et ses esters d'acide gras. 11.- Formes unitaires de conditionnement des compositions selon la revendication 9 ou 10.