FR 2035757 A1 19701224 FR 6904759 A 19690225 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M. CLEMENCE François et Mlle LE MARTRES Odile, a pour objet de nouveaux dérivés du tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les nouveaux dérivés du carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, de formule générale, I dans laquelle X représente un groupement hydroxyle, un radical alcoyloxyle inférieur, un groupement amino ou un groupement OZ dans lequel Z est un métal alcalin et Y représente un radical aryle subs titué ou non substitué, un radical cycloalcoyle ou un radical hétéro- cyclique substitué ou non substitué. Les substitnants X et Y des composés I ont, de préférence, les valeurs suivantes : X représente un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment un radical néthozyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, butoxylet aecbutoxyOs tert.butoxyle ;; Y représente soit un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyles inférieurs tels que méthyle, éthyle, propyle, un ou plusieurs radicaux alcoyloxyles inférieurs tels que méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, un ou plusieurs groupements nitre, un ou plusieurs groupements trihalogénométhyles, soit un radical cycloalcoyle tel que cyclohexyle ou cyclopentyle, soit un radical hétérocyclique tel que thiényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, thiazolylet isothiazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, etc..., ces radicaur pouvant éventuellement entre substitués. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I et notamment des composés suivants - le phényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le sel de sodium du phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - lto-tolyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'a-tolyl-2-oarboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - lto-tolyl-2 carbométhoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-chlorophényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-chlorophényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le ss-pyridyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le ss-pyridyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-tolyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (m-trifluorométhyl-phényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (m-trifluorométhyl-phényl) -2 carboxyle4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (p-méthoxy-phényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (p-méthoxy-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'(o-chlorophényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazcle - lt(o-chlorophényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'&alpha;;-thiényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (dichloro-2',4' phényl) 2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (dichloro-2' ,41 phényl)-2 carboxy-4 4 tétrahydro-4,5h6,7 benzo- thiazole - le (p-nitrophényl)~2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole -le (dichloro-3',4' phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (dichloro-2',6' phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (p-fluorophényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - 1' (o-méthoxy-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'(o-thiazolyl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le cyclohexyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le cyclohexyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole. Ces composés sont dotés de propriétés pharmacclogiques int4- ressantes. Ils possèdent notamment des propriétés antiinflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. Ils sont utilisés soit par voiesbucoale, transoutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 25 mg et 150 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'adminis- tration. Leurs formes d'utilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés I, illustré par le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester d'alcoyle inférieur de la carboxy-2 halogéno-6 cyclohexanone, II, avec un thiamide substitué saponifie ltY-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole résultant, I avec X = alcoyloxy inférieurepour obtenir un Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = OH, qui peut entre estérifié à-nouveau par les méthodes classiques ou qui peut être salifié par un hydroxyde alcalin pour fournir un sel alcalin d'un Y-2 carboxy-4 tétrahydro4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = OZ, Z étant un métal alcalin, ou bien transforme, éventuellement, par action de 1tammoniac, 1'Y-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec I = alcoyloxy inférieur en Y-2 carbamoyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = NH2. Dans ses modes d'exécution actuellement préférés, le procédé de l'invention peut titre caractérisé par les points énoncés ci-apres. La condensation de l'ester d'alcoyle inférieur de la carboxy-2 bromo-6 cyclohexanone, II, avec le thiamide substitué , III, est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène ou le dioxane ou encore au sein d'un mélange dtalcool et d'eau. La saponification de la fonction ester en position 4 de 1'Y-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = alcoyle inférieur, est réalisée, notamment,par l'action sur ce composé d'un hydroxyde alcalin, au sein d'un alcanol. Après élimination de l'aloanol par distillation sous pression réduite et acidification, en milieu aqueux, du résidu, on isole 1'T-2 carboxy' 4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = OH. L'estérification du groupement carboxyle en position 4 du composé I avec x n OH est réalisez notamment par action, en pré sence d'un catalyseur, d'un alcool convenahlement choisi. Pour réaliser cette estérification, on peut également transformer la fonction carboxyle du composé I avec X = OH, en un dérivé fonctionnel tel que chlorure d'acide ou anhydride et faire réagir,sur ce dérivé fonctionnel, l'alcool désiré, de préférence en présence d'une base tertiaire. La salification du groupement carboxyle en position 4 du composé I avec X = OH, réalisée, notamment, par action d'un hydroxyde alcalin au sein d'un alcanol permet d'obtenir le sel alcalin de l'Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole qui s'insolubilise dans le milieu réactionnel. Llamidification, par l'ammoniac, de l'Y-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, I avec X = alcoyloxy inférieur, est effectuée soit en milieu aqueux, soit au sein d'un alcanol. La carbéthoxy-2 chloro-6 cyclohexanone est décrite par Kötz, annale 358, 199. La carbéthoxy-2 bromo-6 cyclohexanone est décrite par Kötz, Annalen 358, 199 et par J.C. Sheehan et C.E. Mumaw, J.A.C.S. 72, 2127 (1950). D'une manière générale, on peut préparer les esters d'alcoyle inférieur des carboxy-2 halogéno-6 cyclohexanones, II, par halogénation des esters d'alcoyle inférieur des carboxyle2 cyclohexanones, de manières analogues à celles indiquées ci-dessus. Les thiobenzamides substitués, III, peuvent entre commodément préparés selon la méthode de A.E.S. Fairfull, J.L. Lowe et D.A. Peak, J. Chem. Soc. 742 (1952) par action de l'hydrogène sulfuré sur un nitrile aromatique convenable. Les points de fusion des thiobenzamides ainsi obtenus et servant à la préparation des composés I sont indiqués plus loin dans le tableau A. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple n 1 : Phényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzottiazole Dans une solution de 37,2 g de thiobenzamide dans 270 cm3 d'éthanol à 95 p.cent, on introduit 67,5 g de carbéthoxy-2 bromo-6 cyclohexanone, porte le mélange réactionnel au reflux, lty maintient pendant une heure trente minutes, élimine l'éthanol par distillation, reprend le résidu par un mélange d'eau et d'éther, agite, sépare par décantation la phase éthérée, la neutralise par lavage avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, puis à 11 eau, la con centre à sec par distillation sous pression réduite, rectifie le résidu sous vide plus poussé et obtient 41 g de phényl-2 carbéthoxy4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, Eb. = 215 C, sous 0,15 mm de mercure. Pour autant que l'on sache, ce compose n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 2 : Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole Les 41 g de phényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro -4,5,6,7 benzothiazole obtenus à l'exemple n 1 sont dissous dans 225 cm3 de solution éthanolique N de potasse. On porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant quinze minutes, élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau, acidifie la phase aqueuse par une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche, le cristallise dans le toluène et obtient 19,6 g de phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole**, F. = 154 C. Analyse : C14H13N02S = 259,32 Calculé : C % 64,84 H % 5,05 N % 5,40 S % 12,37 Trouvé : 64,6 5,0 5,3 12,7 Spectre U.V. (éthanol) max. à 300 m Spectre I.R. (pastille de KBr) absorptions à 2 940, 1 730, 1 220, 1 175, 980, 770, 760, 680 cm 1 Exemple n 3 : Sel de sodium du phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6, 7 benzothiazole On dissout 5,9 g de phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole obtenu à 11 exemple n 2 dans 100 cm3 d'éthanol, ajoute à la solution 23 cm3 de solution éthanolique normale de soude,isole par essorage les cristaux formés et obtient 4,22 g de sel de sodium du phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole*, F. = superieur à 310 C. *Pour autant que l'on sache, cos composés né eontpas décritsdans la littérature. Exemple n 4 : o-tolyl-2 carbométhoxv-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole Dans une solution de 17 g d'o-tolyl-2 carboxy-4- tétrahydro-4,5, 6,7,benzothiazole (voir l'exemple n 5, Tableau A, composé 2) dans 180 cm3 de méthanol, on fait barbotér du gaz chlorhydrique, laisse une nuit au repos, élimine le solvant par distillation sous presinn réduite, reprend le résidu à l'éther éthylique, lave la solution éthérée par une solution aqueuse de carbonate de potassium, puis l'eau, la concentre à sec par distillation sous pression sunite, rectifie l'huile résiduelle et obtient 11,6 g d'o-tolyl- C- méthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, F. = 88 C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 5 : PréDaration de divers composés I le tableau A, ci-après, résume les données concernant la préparation d'un certain nombre de composés I. Ces composés ont été préparés d'une manière analogue à celle des exemples n 1 et 2, soit par condensation de la carbéthoxy-2 bromo-6 cyclohexenone (ss) et de divers thiobenzamides, soit par saponification des esters iri obtenus. Les points de fusion des divers thiobenzamides utilisés , préparés selon le procédé de A.E.S. Fairfull, J.L. Lowe et D.A0 Peak, J. Chem. Soc. 742 (1952) sont indiqués dans le tableau A. Pour autant que l'on sache, les composés i à 25 figurant ciaprès, dans le tableau A, ne sont pas décrits dans la littérature. N X Y Nom chimique Mode d'obtention Caractéristiques Rendement physiques Eb. = 1 -OC2H5 # o-tolyl-2 carbéthoxy-4 (A) + o-méthyl- 202 C sous 0,1mm tétrahydro-4,5,6,7 benzo- thio benzamide de meroure thiazole F. = 90 C F. = 2 -OH # o-tolyl-2 carboxy-4 saponification 130 C 56% tétrahydro-4,5,6,7 benzo- de 1 thiazole F. = 3 -OC2H5 # p-chlorophényl-2 carbéthoxy- (A) + parachloro 95 C 4 tétrahydro-4,5,6,7 thiobenzamide benzothiazole F. = 132 C F. = 4 -OH # p-chlorophényl-2 carboxy- saponification 175 C 25% 4 tétrahydro-4,5,6,7 de 3 benzothiazole Eb. = 5 -OC2H5 # ss-pyridyl-2 carbéthoxy-4 (A) + thio- 205 C sous 0,8mm tétrahydro-4,5,6,7 benzo- nicotinamide de mercure thiazole F. = 191 C F. = 6 -OH # ss-pyridyl-2 carboxy-4 saponification 227 C 21% tétrahydro-4,5,6,7 benzo- de 5 thiazole F. = 7 -OC2H5 # p-tolyl-2 carbéthoxy-4 (A) + p-méthyl 65 C tétrahydro-4,5,6,7 benzo- thiobenzamide thiazole F. = 171 C TABLEAU A F. = 8 -OH # p-tolyl-2 carboxy-4 saponification 185 C 41 % # tétrahydro-4,5,6,7 benzo- de 7 thiazole 9 -OC2H5 # (m-trifluorométhyl-phényl)- (A) + m-tri- Eb. = 180 C # 2 carbéthoxy-4 tétrahydro- fluorométhyl thic- sous 0,5 mm de 4,5,6,7 benzothiazole benzamide mercure F. = 69 C F. = 10 -OH # (m-trifluorométhyl-phényl)- saponification 191 C 17 % # 2 carboxy-4 tétrahydro-4, de 9 5,6,7 benzothiazole F. = 11 -OC2H5 # (p-méthoxy-phényl)-2 (A) + p-méthoxy 58 C # carbéthoxy-4 tétrahydro-4, thiobenzamide 5,6,7 benzothiazole F. = 150 C F. = 12 -OH # (p-méthoxy-phényl)-2 saponification 154 C 42 % # carboxy-4 tétrahydro-4,5 de 11 6,7 benzothiazole 13 -OC2H5 # (o-chlorophényl)-2 (A) + o-chloro- Eb. = 205 C # carbéthoxy-4 tétrahydro- thiobenzamide sous 0,5 mm de 4,5,6,7 benzothiazole F. = 50 C mercure F. = 14 -OH # (o-chlorophényl)-2 saponification 156 C 43 % # carboxy-4 tétrahydro-4, de 13 5,6,7 benzothiazole F. = 15 -OH # &alpha;-thiényl-2 carboxy-4 (A) + &alpha;-thiényl 155 C 30 % # tétrahydro-4,5,6,7 carbothioamide benzothiazole F. = 109 C puis saponification F. = 16 -OC2H5 # (dichloro-2',4' phényl)- (A) + dichloro- 80 C # 2 carbéthoxy-4 tétrahydro- 2,4 thiobenzamide Cl 4,5,6,7 benzothiazole F. = 92 C F. = 17 -OH # (dichloro-2',4' phényl)- saponification 198 C 25 % # 2 carboxy-4 tétrahydro-4, de 16 5,6,7 benzothiazole F. = 18 -OH # (p-nitrophényl)-2 carboxy- (A) + p-nitro 198 C 4 tétrahydro-4,5,6,7 thiobenzamide benzothiazole F. = 150 C puis saponification F. = 19 -OH # (dichloro-3',4' phényl)-2 (A) + dichloro- 185 C 15 % carboxy-4 tétrahydro-4,5, 6,7 thiobenzamide 6,7 benzothiazole F. = 139 C puis saponification F. = 20 -OH # (dichloro-2',6' phényl)-2 (A) + dichloro- 148 C 28 % # carboxy-4 tétrahydro-4,5, 2,6 thiobenzamide 6,7 benzothiazole F. = 152 C puis saponification F. = 21 -OH # (p-fluorophényl)-2 (A) + p-fluoro 173 C 23 % # carboxy-4 tétrahydro-4,5, thiobenzamide 6,7 benzothiazole F. = 149 C puis saponification F. = 22 -OH # (o-méthoxy-phényl)-2 (A) + o-méthoxy 178 C 39 % OCH3 carboxy-4 tétrahydro-4, thiobenzamide 5,6,7 benzothiazole F. = 113 C puis saponification F. = 23 -OH # (&alpha;-thiazolyl)-2 carboxy- (A) + &alpha;-thiazolyl 189 C 12 % # 4 tétrahydro-4,5,6,7 thiobenzamide benzothiazole F. = 141 C puis saponification 24 -OC2H5 # cyclohexyl-2 carbéthoxy- (A) + cyclohexyl Eb. = 170 C # 4 tétrahydro-4,5,6,7 thiobenzamide sous 0,2 mm benzothiazole F. 115 C de mercure 25 -OH # cyclohexyl-2 carboxy-4 saponification F. = 80 C 22 % # tétrahydro-4,5,6,7 de 24 benzothiazole Boude pharmacologique des composés, objet de l'invention : 1 Détermination de la toxicité alguë Les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de dix souris mtles pesant 20 g environ. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale en suspension dans l'eau gommée à 5 %, à des doses croissantes. La dose léthale moyenne (DL50) est déterminée par voie graphique selon la méthode de Dragstedt et Lang après huit jours d'observation. Produits DL50 Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro- 160 mg/kg 4,5,6,7 benzothiazole o-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiazole 230 mg/kg Cyclohexyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 230 mg/kg o-tolyl-2 carbométhoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 650 mg/kg p-chlorophényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 336 mg/kg -pyridyl-2 carboxy-4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiazole 880 mg/kg p-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 5,6,7 benzothiazole 382 mg/kg Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 5,6,7 benzothiazole (sel de sodium) 202 mg/kg (m-trifluorométhyl-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 435 mg/kg 20 Etude de l'activité antiinflammatoire L'activité antiinflammatoire a été déterminée sur le test de l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat. On administre,à des rats mules pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 % de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanéments on injecte le produit à étudier en suspension dans l'eau gommée à 5 % par voie intrapéritonéale. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action antiinflammatoire du médicament. Les produits de l'invention ont été administrés à des doses croissantes variant selon la toxicité de la molécule. Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus en fonction de la dose administrée. Produits Doses Pourcentage de mg/kg diminution Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 3,2 mg 28 5,6,7 benzothiazole 6,4 mg 25 32 mg 22 c-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 9,2 mg 38 4,5,6,7 benzothiazole 46 mg 34 Cyclohexyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 9,2 mg 32 4,5,6,7 benzothiazole 46 mg 40 p-chlorophényl-2 carboxy-4 6,7 mg 9 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 13,4 mg 57 67 mg 68 ss-pyridyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 35,2 mg 51 4,5,6,7 benzothiazole 176 mg 44 p-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 7,64 mg 11 4,5,6,7 benzothiazole 15,28 mg 59 76,4 mg 59 Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 8 mg 14 5,6,7 benzothiazole 40 mg 20 (sel de sodium) (m-trifluorométhyl-phényl)-2 8,7 mg 11 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 17,4 mg 58 benzothiazole 87 mg 55 Dans les mêmes conditions à la dose de 100 mg/kg, l'acide niflumique entraine une diminution de l'oedème de 65 % et l'aspirine une diminution de l'oedème de 39 . Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaires. R E V E N D I C A T I O N S 10 Les nouveaux dérivés du carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole, de formule générale, I dans laquelle X représente un groupement hydroxyle, un radical alcoyloxyle inférieur, un groupement amino ou un groupement OZ dans lequel Z est un métal alcalin et Y représente un radical aryle substitué ou non substitué, un radical cycloalcoyle ou un radical hétérocyclique substitué ou non substitué. 2 - le phényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le sel de sodium du phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - l'o-tolyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothizole - l'o-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'o-tolyl-2 carboxy thoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-chlorophényl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-chlorophényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le ss-pyridyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le ss-pyridyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-tolyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le p-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (m-trifluorométhyl-phényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (m-trifluorométhyl-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (p-méthoxy-phényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (p-méthoxy-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'(o-chlorophényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - 1' (o-chlorophényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'&alpha;;-thiényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (dichloro-2',4' phényl)-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6s7 benzothiazole - le (dichloro-2',4' phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (p-nitrophénl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le (dichloro-3',4' phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (dichloro-2',6' phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo thiazole - le (p-fluorophényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - l'(o-méthoxy-phényl)-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - 1' (a-thiazolyl) -2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le cyclohexyl-2 carbéthoxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole - le cyclohexyl-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole. 30 A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs, englobés dans la formule générale, I, et notamment les composés selon 20. 40 Procédé de préparation des composés selon 10, essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester d'alcoyle inférieur de la carboxy-2 halogéno-6 cyclohexanone, a avec un thiamide substitué H2-N C Y, saponifie l'Y-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 S tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole résultant pour obtenir un Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole qui peut être estérifié à nouveau par les méthodes classiques ou qui peut être salifié par un hydroxyde alcalin pour fournir un sel alcalin d'un Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole ou bien transforme éventuellement, par action de l'ammoniac, l'Y-2 alcoyloxy inférieur carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole en Y-2 carbamoyl-4 tétrahydro-4 '5, 6,7 benzothiazole.- 50 Procédé selon 40, essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir, au sein de ltéthanol aqueux, la carbéthoxy-2 bromo-6 cyclohexanone avec un thiamide substitué H2N--Y, saponifie le Y-2 éthoxy carbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole résultant par une solution éthanolique de potasse pour obtenir un Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole. 60 Procédé selon 40, essentiellement caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification du groupement carboxyle en position 4 de l'Y-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole par action d'un excès d'alcool convenablement choisi, en présence de gaz chlorhydrique. 70 Procédé selon 40, essentiellement caractérisé en ce que l'on effectue la salification du groupement carboxyle en position 4 de ltY-2 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole à l'aide d'un hydroxyde alcalin au sein de l'éthanol. 8 Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3 . 90 Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 30 et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire