FR 2036997 A1 19701231 FR 6913709 A 19690429 La présente invention a pour objet de nouveaux esters stéroïdes et ur procédé de préparation de ces esters stéroïdes, utilisables en théraneutique, qui contiennent au moins un groupement de la formule générale R1-SO2-O-, dans laquelle R1 peut avoir une des significations suivantes: un reste alkvle avec au moins 2 atomes de carbone; un reste alicvclioue, un reste aralkvle. un restge alcoxy; un reste cvcloalcovy, aryloxy, aralcoxy ou alcaryloxy; un reste N,N-dialkylamino; un teste N-alkyl-N-cycloalkyl-amino; un reste N-acyl-N-aryl-amino ou polyméthylène-imino. On ne connaissait jusqu'à présent que des composés stéroïdes comportant au moins un groupement de la formule générale R2-SO2-Odans laquelle R2 désigne un groupe méthyle, phényle ou phànyle substitué. Il est con@u de préparer des composés stéroïdes comportant au moins un groupement de la formule générale R2 -S02 -O-, en faisant réagir des chlorures d'acide de la formule générale R2-SO2-Cl avec des alcools stéroïdes ou des phénols-stéroïdes en présence de la pyridine. Linvention a pour but de préparer, selon un procédé à déroulement économiquement avantageux, de nouveaux esters stéroïdes utilisables en thérapeutique avec un effet de longue durée, qui contiennent au @oins un grounement de la formule générale R1-SO2-O-. Il a été constaté que des chlorures d'acide de la formule générale R1-SO2-Cl, dans Iaquelle R1 désigne un reste alkyle comportant au moins deux atomes de carbone, un reste alicyclique, aralkyle, alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkaryloxy, N,N- dialkyl-amino, @-alkyl-N-cycloalkyl-amino, N-acyl-N-arylamino ou un reste poly-méthylène-imino, ne réagissent eue très modérément avec des alcools stéroïdes ou avec des phénols-stéroïdes, en présence de p@ridine, pour donner les nouveaux esters correspondants de la formule générale (R1-SO2-O)n-stéroïde, o n désigne de préférence 1 ou 2.Même lorsou'on met en oeuvre un fort excès mo l@ire de c l@r@re d'acide et/ou de p@ridine, ou bien lors@u'on applique des temps de réaction extrêmement longs et/ou des tempé r@tures réactionnelles élsvées. les rendements sont faibles. Le demandeur @ @écouvert que l'estérification quantitative d'alcools-st@roïdes cu de phénols-stéroïdes avec des chlorures d'acide de 1? formule générale R1-SO2-Cl n'est possible nue lorsqu'on effectue ces réactions en présence d'une amine à empêchement stérique. En tant qu'amines à empêchement stérique, on utilise de préférence la 2, 6-diméthyl-nyridine, la 2,4, 6-triméthyl-pyridine, la triéthylamine ou la bis-triméthyl-silyl-amine.Pour effectuer l'estérification, on peut utiliser tous les composés stéroïdes oui possèdent au moins un route hydroxyle acylable, donc par exemple des composés mono- ou poly-hydrxylés dérivés, par exemple, de cholestane, de prégnane, d'androstane ou d'oestrane. On effectue, de préférence, la réaction dans un solvant inerte, tel-aue le benzène, ou dans un hydrocarbure chlore. L'importance du procédé de l'invention réside déjà dans le fait que les réactions de sulfochlorures de la formule générale R1-SO2-Cl avec des alcools stéroldes, ou bien avec des phénols- stéroïdes, donnant naissance à des composés de la formule générale (R1-SO2-O-)n-st6roïde, où n a de préférence la valeur de 1 ou de 2, soient en général possibles. lie fait aue ces transformations se produisent, en outre, nuantativement a une grande signification pour la p@éparation des composés conformes à l'invention à l'échelle industrielle. lies composés préparés selon l'invention sont nouveaux; cela veut ire rlu' on n' a ta-s encore décrit jusqu'à présent de procédés pour leur préparation, ni nublié de communications sur leurs qualités ou applications pharmacologiques. lies composés préparés selon l'invention possè ent des qualités pharmacologiques précieuses. Ils produisent, par exemple, des effets androgènes, anaboles, gestagènes ou oestrogènes qui, après une seule administration, continuent à produire leur effet vendant une longue durée de temps.Cette der nière caractéristique présente une importance particulière de l'utilisation des composes préparés selon l'invention dans la thérapeutique de lo@gue durée. ba rime en oeuvre de l'invention sera mieux élucidée à l'aide des exemples non limitatifs ci-après. Exemple 1 17&alpha;-éthinyl-3-(propane-2-sulfonyloxy)-17ss-hydroxy-1,3,5(10) -oestratriène. Cn dissout t g de 17&alpha;-éthinyl-3-hydroxy-17ss-triméthyl- silyloxy-1,3,5(10)-oestratriène dans 29 ml d'un mélange de benzène et de t@iéthylamine et on verse dans cette solution, tout en agi tant, à la température ambiante 1,22 ml de chloro-sllfonyle de pro tane-2. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on le verse ensuite sur de la glace. Agrès l'achèvement de la décomposition du chlorure d'acide excédentaire, on procède à l'extraction complète de la solution avec de l'éther, on lave les extraits réunis avec de l'eau ;i;usqu'à la neutralité, on les sèche avec du sulfate de sodium et on les concentre ensuite sous vide jusqu'à la siccité. Pour décolorer, on dissout le résidu dans un peu de benzène et on fait passer cette solution à travers un filtre constitué par une couche mince d'oxyde d'aluminium (neutre, degré d'activité I). On élimine le benzène sous vide et on obtient un produit brut cristallin incolore qui est recristallisé dans un mélange d'acétone et de n-hexane.On obtient ainsi 2,1 g de 17&alpha;-éthinyl-3-(propane-2-sulfonyloxy)-17 ss -trimé- thyl-silyloxy-1,3,5(10)-oestratriène dont le point de fusion est de 127 à 1290 C, tandis que[&alpha;]D = + Co (C=1,0; dioxane). On dissout, à la température ambiante, 1,10 g de 17 &alpha;-éthinyl -3-(propane-2-sulfonyloxy)-17ss-triméthyl-silloxy-1,3,5(10) oestratriène dans 110 ml de méthanol acidifié à l'acide chlorhy driaue. On laisse cette solution reposer à la température ambiante pendant 15 minutes, puis on la neutralise avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on la concentre sous vide. On sépare tar filtration sous vide le précipité déposé, on le lave avec de l'eau jusqu'à la neutralité, on le sèche à l'air et on lue recristallise dans un mélange d'acétone et de n-hexane.On obtient ainsi 0,889 g de 17 &alpha;-éthinyl-3-(propane-2-sulfonyloxy)-17 ss-hydroxy1,3,5(10)-oestratriène aui présente les caractéristiques suivantes: point de fusion = 160 à 1610 C; [&alpha;]D = + 3,5 (c = 1,0; chloroforme) #max: 3615, 3315, 1610, 1500 (1350), 1365 cm-1 (chloroforme). Exemple 2 17 &alpha;-éthinyl-3-(butane-1-sulfonyloxy)-17ss-hydroxy-1,3,5(10)- oestratriène. On dissout 1 g de 17 &alpha;-éthinyl-3-hydroxy-17 ss-triméthyl- silyolxy-1 ,3,5(10)-oestratriène dans 27,4 ml d'un mélange de benzène et de 2,4,6-triméthyl-pyridine et on ajoute à cette solution, tout en agitant à la température ambiante, 1,4 ml de chloro-sulfonyle de butane-1. On laisse le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant deux heures et on le verse alors sur de la glace. Après l'achèvement de la décomposition du chlorure d'acide excédentaire, on extrait la solution jusou'à épuisement avec de l'éther, on lave les extraits réunis avec de l'eau jusqu'à la neutralisation, on seche avec du sulfate de sodium et on les concentre ensuite sons vide jusau'à la siccité.Pour le décolorer, on dissout le résidu obtenu, zanis une faible quantité de benzène et on fait passer cette solution par un filtre constitué par une couche mince d'oxyde @'aluminium (neutre, degré d'activité I). On élimine le benzène sous vide et on obtient un produit brut cristallin incolore du 17 &alpha;-éthinyl-3(butane-1-sulfonyloxy)-17 ss - triméthyl-silyloxy-1,3,5(10)-oestratriène. On dissout 0,912 g de ce produit brut, à la température ambiante, dans 92 ml d'acide chlorhydriaue méthanolique. On laisse reposer la solution pendant 15 minutes à la température ambiante, on la neutralise ensuite avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on la concentre sous vide.On obtient ainsi 0,9 g de 17 &alpha;-éthinyl-3-(butane-1-sulfonyl oxy)-17: -hydroxy-l ,3,5(10)-oestratriène huileux, non cristallisable qui présente comme caractéristique: 1 (9-max 3615, 5315, 1610, 1500, 1375 cm | (chloroforme). Exemple 3 17 &alpha;-éthinyl-3-(octane-1-sulfonyloxy-17ss-hydroxy-1,3,5(10)- oestratriène. A partir de 1 g de 17 &alpha;-éthinyl-3-hydroxy-17 ss-triméthyl- silyoxy-1,3,5(10)-oestratriène, de 23,8 ml de benzène et de 6 mi d'un mélange de triéthylamine et de chlorosulfonyle d'octane-1, on obtient de manière analogue à celle de l'exemple 1, un produit brut huileux de 17 &alpha;-éthinyl-3-(octane-1-sulfonyloxy)-17 ss -hydroxy1,3,5(10)-oestratiène, qu'on purifie à partir d'une solution ben zénique par chromatographie sur une couche de 100 g d'oxyde d'aluminium (neutre, degré d'activité I). On obtient ainsi 1,2 g de 17 &alpha;-éthinyl-3-(octane-1-sulfonyl- oxy)-1 7(3 -hydroxy-1,3,5(10)-oestratriène huileux non cristallisable qui présente comme caractéristique: ùmax: 3610, 3315, 1610, 1585, 1500, 1375 cm-1 (chloroforme). Exemple 4 17ss-(éthane-sulfonyloxy)-4-oestrène-3-one. A partir de 1 g de 19-nortestostérone, de 32 ml de benzène et de 6,9 ml d'un mélange de triéthylamine et de chloro-sulfonyle d'éthane, on obtent, de manière analogue à celle de l'exemple 1, le 17 n (éthane-sulfonyloxy)-4-oestrène-3-one cristallin, présentant l caractéristitiques suivantes: noint de fusion: 130 à 1320 C; [&alpha;]D : + 380 (CHCl3); #max: 1670, 1625, 1355, 1335, 1170 cm-1 (CHCl3). Exemple 5 4-chloro-17 ss-(pentane-1-sulfonyloxy)-4-androstène-3-one. A partir de 1 g de 4-chloro-testostérone, de 27 ml de benzène et de 17,1 ml d'un mélange de triéthylamine et de chlorosulfonyle de 1-pentane, on obtient, de manière analogue à celle de l'exemple 1, la 4-chloro-17 ss-(pentane-1-sulfonyloxy)-4-androstène-3-one, présentant les caractéristiques suivantes; [&alpha;]D : + 86 (CHCl3) ; #max: 1694, 1585, 1355, 1340, 1165 cm -1 (CHCl3). Exemple 6 3 ss-(éthane-sulfonvloxy)-5-cholestène. A partir de 1 g de cholestérine, de 48 ml de benzène et de 7,35 ml d'un mélange de triéthylamine et de chlorosulfonyle d'éthane, or obtient, de minière analogue -" celle de l'exemple 1, le 313 (éthane-sulfonyloxy)-5-cholestène, présentant les caractéristiques suivantes: point de fusion: de 131 à 133 C; [&alpha;]D : - 37 (CHCl3); #max: 1357, 1340, 1167 cm -1 (CHCl3). REVE@DICATIONS 1 lie produit industriel nouveau Que constitue la série d'esters-stéroïdes de la formule générale ( R - SO2 -O)n - stéroïde dans laquelle R peut avoir l'une des significations suivantes: an reste alkyle comportant au moins 2 atomes de carbone; un resté alicyclioue, araîkyle, alcoxy,cycloalcoxy; un reste arvloxy, aralcoxy ou alcaryloxy; un reste N,N-dialkylamino; un reste N-alkyl-N-cycloalkyl-amino; un reste N-acyl-N-aryl-amino ou un reste polyméthylène-imino, tandis que n a la valeur de 1 ou 2. 2 - Un procédé de préparation des composés mentionnés dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des halogénures d'acide de la formule générale R - SO2 - X dans laquelle R a la signification indiquée et X désigne un halogène, avec des composés stéroïdes, psr exemple, dérivés de choles tenue, de pregnane, d'androstane ou d'oestrane, et qui contiennent au moins un groupe hydroxyle acylable.- 3 - Un prccédé selon la re-rendication 2, caractérisé par le fait ou'on effe@tue la réaction en présence d'une amine à empêchement stérique.