FR 2012877 A1 19700327 FR 6923794 A 19690711 L'invention a pour objet de nouvelles isothiocyano N-nitroso-diphénylamines et la préparation de ces composés. Elle comprend également des agents anthelminthiques contenant ces composés comme substance active. On connatt certes toute une série de substances douées d'activité anthelminthique, mais celles-ci ne peuvent souvent donner totalement satisfaction, soit parce que leur activité est insuffisante aux doses admissibles, soit parce qutauxdoses thérapeutiquement efficaces elles donnent lieu à des réactions secondaires indésirables, soit parce que leur spectre d'action est par trop limité. C'est ainsi que le brevet allemand NO 852 087 décrit par exemple le 3-méthallyloxyet le 3-butoxy-isothiocyano-benzènes, qui sont toxiques. Les nouvelles isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondent à la formule I dans laquelle R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro- gène, un halogène, un groupe nitro, cyano ou tri fluorométhyle, un reste alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, un reste dialkyl amino ayant en tout au plus 5 atomes de carbone, un reste alcanoylamino ayant au plus 6 atomes de carbone, ou les restes dans lesquels D représente un reste alkylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R représente un reste al- kyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, la somme des atomes de carbone de D et R ne devant pas dépasser 6, et X représente l'oxygène ou le soufre, et N représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou isothiocyano,ou ou un reste alkyle ayant au plus de 5 atomes de carbone, avec cette restriction que dans les noyaux benzéniques A et B le groupe isothiocyano occupe dans chaque cas les positions méta et/ou para par rapport au groupe ) N-NO. Lorsque les symboles R1, R2 et R3 de la formule indiquée représentent des restes alkyles, ceux-ci peuvent être linéaires ou ramifiés ; il peut s'agir, par exemple, des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tertio-butyle et pentyles. Les restes alkyles faisant partie de substituants R1 ou R3 qui sont, par exemple, des restes alcoxy, dialkylamino, etc.., peuvent avoir de 1 à 5 atomes de carbone ; ce nombre peut aller de 2 à 5 quand il s'agit d'une chaîne droite et de 3 à 5 quand la channe est ramifiée.Quand R1 et R3 sont des restes alcanoylamino, il s'agit des restes aminés portant comme substituants, par exemple, les restes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle et iovaléryle. Par halogènes, il faut entendre le fluor, le chlore, le brome et l'iode, mais de préférence le chlore et le brome. Des isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondant à la formule I particulièrement intéressantes sont celles dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de earbone, un reste alcoxy ou alkylthio ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste alcanoylamino ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou le reste isothiocyano, et R3 représente l'hydrogène ou un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, on obtient les nouvelles isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondant à la formule générale I en faisant réagir une isothiocyano-diphénylamine répondant à la formule générale II dans laquelle R1 > R2 et R3 ont les significations données pour la formule I, avec un agent de nitrosation. Comme agents de nitrosation, on envisage de préférence l'acide nitreux, ainsi que des composés donnant de l'acide nitreux, dans les conditions de la réaction, comme l'oxyde nitrique, l'any- acide nitreux, des nitrites alcalins, des-esters de l'acide nitreux, et, selon J. Org. Chem, 26, 2724 (1961), également des composés du nitrosyle, comme le chlorure de nitrosyle. On prépare les isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule II, utilisées comme substances de départ, en réduisant, de manière connue, des nitro-diphénylamines répondant à la formule III dans laquelle R'2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou amino, ou un reste alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, et R1 et R3 ont les significations indiquées plus haut, et on fait réagir les amino-diphénylamines ainsi obtenues avec des composés introduisant le groupe thiocarbonyle, comme des dérivés de l'acide thiocarbonique, par exemple le thiophosgène, des sulfures de bis-thiocarbamoyle ou des esters bis-(trihalogéno-alkyliques) de l'acide penta-thio-perdicarbonique. De telles réactions sont décrites par exemple dans Houben-Weyl, 4ème édition, Vol. 9, page 867 (1955) > O.E. Schultz, Arch. Pharm. 295, 146-151, (1962), J. Org. Chem. 30, 2465 (1965), F.H. Marquardt, Helv. chim. Acta 49, 1716 (1966), R. Gottfried, Angew. Chemie 78, 985 (1966), le brevet anglais N" 1.099.768, J.N. Baxter, J. Chem. Soc., p. 659 sqq. (1956), et Org. Synthesis III, 735 (1955). Les nouvelles isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondant à la formule I, portant des substituants se prêtant à la formation de sels, peuvent être transformées en les sels correspondant avec des acides dépourvus de toxicité pour ltorga- nisme humain ou animal. Comme acides, on peut envisager des acides minéraux et organiques, par exemple des acides halohydriques, l'acide sulfurique, des acides phosphoriques, l'acide acétique, l'acide amino-acPtJque, l'acide butyrique, l'acide aurique, l'acide stéarique, l'acide oxalique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide lactique l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc Pour préparer des sels quaternaires, on peut transi former des isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine obtenues conformément au procédé de l'invention, répondant à la formule I dans laquelle les symboles R1 et/ou R3 représentent un groupe dialkylamino, à l'aide d'agents de quaternisation courants, par exemple des halogénures d'alkyles, des sulfates de dialgesn des esters d'acides toluène-sulfoniques, etc.., en les sels d'ammonium quaternaires correspondants. Lorsque l'anion des sels quaternaires est toxique pour l'organisme animal, on peut l'échanger contre un anion non toxique par réaction avec des acides exempts de toxicité. Les isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines conformes à l'invention, ainsi que leurs sels, y compris les sels quaternaires, présentent une remarquable activité contre des helminthes, parmi lesquels des nématodes des cestodes et des trématodes, donc des vers du tractus gastro-intestinal, du foie et d'autres organes. Parmi les endoparasites que l1on rencontre chez les homéothermes, ce sont surtout les helminthes qui provoquent des troubles importants. C'est ainsi, par exemple, que non seulement les animaux atteints présentent des retards de croissance, mais qu'il se produit souvent aussi des lésions organiques pou vant aboutir à la mort de l'animal. Un grand intérêt s'attache donc à la mise au point d'agents permettant de lutter contre les helminthes à leurs divers stades de développement, et aussi de prévenir les atteintes de ces parasites. Les nouvelles substances actives conviennent particulièrement bien pour la lutte contre des namatodes parasites, par exemple des ascaridés, des trichostrongylidés, des strongylidés des ankylostomatidés, des cestodes, par exemple des téniidés, des anoplocéphalidés, des trématodes, par exemple des fasciolidés, chez les animaux d'appartement et les animaux d'élevage, comme les bovidés, les ovidés, les capridés, les équidés, les suidés, les félidés, les canidés, ainsi que les volailles. On peut administrer les produits aux animaux, soit en une dose unique soit de façon répétée, la dose unitaire (unité de prise) pouvant varier, en fonction de l'espèce animale, entre 25 et 1000 mg par kg de poids corporel.Une administration étalée permet souvent d'obtenir de meilleurs résultats, ou de se contenter d'une dose totale plus faible. Les substances actives, ou les mélanges qui les contiennent, peuvent également être ajoutés à la nourriture ou à la boisson. La nourriture, ou la boisson, contient de préférence la substance active répondant à la formule I en une concentration allant à peu près de 0,05 à 1 % en poids. On peut administrer aux animaux les nouvelles isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines et leurs sels non toxiques pour l'organisme sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions (potions), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules, par voie orale ou abomasale. Pour préparer les formes de présentation qui viennent d'être indiquées, on utilise par exemple les excipients solides courants, comme le kaolin, le tlc, la bentonite, le sel de cuisine, le phosphate de calcium, des glucides, la cellulose pulvérisée, la farine de graines de coton, des 'tCarbowax", la gélatine, ou bien des liquides, comme l'eau ; si on le désire, on peut y ajouter des substances surfactives, comme des dispersants ionogènes et non ionogènes, ainsi que des huiles et d'autres solvants inoffensifs pour l'organisme animal. Si les agents anthelminthiques se présentent sous la forme de concentrés alimentaires, on utilise comme véhicules, par exemple des aliments à grand rendement, des céréales ou des concentrés de protéines. Ces aliments concentrés peuvent contenir, en plus des substances actives, également des additifs, par exemple des vitamines, des antibiotiques, des chimiothérapiques, des bactériostatiques, des fongistatiques, des coccidiosatlques, des préparations hormonales, des substances à action anabolisante, ou d'autres substances favorisant la croissance, agis ant sur ia qualité de 1 a viande des animaux de boucherie7 ou utiles de toute autre manière pour l'organisme. Ce qui suit décrit quelques essais faits en vue de déterminer l'action anthelmintique des nouvelles isothiocyano N-nitroso-diphénylaminffl répondant à la formule générale I. Etude de l'action anthelminthique chez des poulets infestés par Ascaridia galli. On infeste des poussins âgés de 1 à 3 Jours avec des oeufs d'Ascaridia galli (ascarides). Pour chacune des épreuves, on utilise des groupes comportant 5 poussins. Quatre à cinq semaines après l'infestation, on administre aux animaux les substances actives à raison d'une dose quotidienne pendant 3 jours de suite. On utilise comme témoins des poulets infestés ne recevant pas de médication. Evaluation. On détermine quotidiennement, dans chaque groupe d'épreuve, le nombre d'ascarides évacués au cours des 5 jours qui suivent la première administration de Ia substance active, on détermine également, lors de l'autopsie effectuée au 5ème jour de l'épreuve, le nombre d'ascarides encore présents dans l'intestin. On détermine en outre le nombre de poulets exempts de vers. Essais sur Ascaridia galli Substance active Dose quo- Nombre des Ascaridia Nombre Etat tidienne galli chez 5 poulets des général en mg/kg Expulsés pen- Trouvés poulets de poids dant le cours lors de exempts corporel de l'épreuve l'au- de vers nombre en % topsie absolu du nom bre total 4'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 100 100 0 5 bon 3-isothiocyano-N-nitroso diphénylamine 500 86 100 0 5 bon 3'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 90 100 0 5 bon 4'-méthyl-3-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 53 100 0 5 bon 4'-méthoxy-3-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 187 100 0 5 bon 4'-chloro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 28 100 0 5 bon 4'-méthoxy-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 242 98 5 3 bon 4'-nitro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 160 100 0 5 bon Substance active Dose quo- Nombre des Ascaridia Nombre Etat tidienne galli chez 5 poulets des général en mg/kg Expulsés pen- Trouvés poulets de poids dant le cours lors de exempts corporel de l'épreuve l'au- de vers nombre en % topsie absolu du nom bre total 3-isothiocyano-4-méthyl-N nitroso-diphénylamine 750 226 99 3 4 bon 3'-chloro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 750 237 100 0 5 bon 3.4'-diisothiocyano-N-ni troso-diphénylamine 750 133 100 0 5 bon Essais sur des souris infestées par L'oxyure de la souris. On administre les substances actives mises sous forme de suspension, à l'aide d'une sonde gastrique, à des souris blanches infestées par de l'oxyure de la souris. On utilise 5 animaux par épreuve. Chaque groupe d'animaux reçoit la substance active une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. On sacrifie et on autopsie les animaux au 8ème jour suivant le début du traitement. On effectue l'évaluation, après autopsie des animaux d'épreuve, en comptant les oxyures de la souris se trouvant dans l'intestin. On utilise comme témoins des souris infestées dans les mêmes conditions, mais non traitées. Essais sur l'oxyure de la souris Substance active Dose Atteinte Atteinte des témpins quo- des 5 ani- lors de l'autopsie tidien- maux d'é ne en mg/kg lors de de poids l'autopsie corporel 4'-méthyl-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 10@0 0-0-0-0-0 16/L1-7/L1-21/L1-3-3/L 4'-tertio-butyl-4-isothio cyano-N-nitroso-diphénylamine 750 0-0-1-0-0 1/L-9/L1-8-50/L1-23/L1 3'-méthyl-4-isothiocyano nitroso-diphénylamine 600 0-0-0-0-0 8/1/22/L1-15/L1-9/L1-7/L1 4'-nitro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 0-0-0-0-0 1/L-9/L1/P-50/L1-23/L1 4-éthyl-4'-isothiocyano-N nitrosodiphénylamine 750 0-0-0-0-0/1 8/L1-10/L1-4/L1-14/L-15/L1 L = Présence de larves agees 1 = Présence de jeunes larves. Essais sur des souris infestées par Hymenolepis nana. On administre les substances actives sous forme d'une suspension, à l'aide d'une sonde gastrique, à des souris blanches infestées de Hymenolepis nana. On utilise 5 animaux pour chaque essai. Chaque groupe reçoit la substance active quotidiennement pendant 3 jours consécutifs. Au huitième jour suivant le début du traitement, on sacrifie les animaux et on les autopsie. On effectue l'évaluation en comptant, après ouverture des animaux, le nombre de ténias présents dans l'intestin. On utilise comme témoins des animaux infestés simultanément dans les mêmes conditions, mais ne recevant pas de traitement. Les agents ne provoquent pas de troubles chez les souris. Essais sur Hymenolepis nana Substance active Dose Atteinte des Atteinte des témoins à quo- 5 animaux l'autopsie I I d'épreuve | dienne 1 à l'autop en mg/ sie kg de poids corporel 4.4'-diisothiocyano-N-nitroso diphénylamine 750 0-0-0-0-0 7-20-11-50-27 4'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 1000 0-0-0-0-1 11-4-4-4-8 4'-tertio-butyl-4-isothiocya no-N-nitroso-diphénylamine 750 0-0-0-0-0 3-3-5-30-5 3'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 0-0-0-0-0 9-14-11-8-7 4'-méthoxy-3-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 0-0-0-0-0 13-10-7-5-8 3'.4'-diméthyl-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 1000 0-0-0-0-0 3-6-7-7-12 2'.3'-diméthyl-3-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 500 0-0-0-0-0 4-6-11-9-7 4'-nitro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 500 0-0-0-0-0 13-6-7-7-12 2'-méthoxycarbonyl-3-isothio cyano-nitroso-diphénylamine 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 3.4'-diisothiocyano-N nitroso-diphénylamine 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4'-éthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 750 0-0-0-0-0 6-12-14-16-22 Essais sur des rats infestés par Fasciola hepatica. On infeste des rats blancs de laboratoire avec des douves du foie (Fasciola hepatica). Une fois passée la période de latence, on met en évidence la distomatose hépatique du rat à l'aide de 3 analyses coprologiques indépendantes. Lors de chaque essai, on traite 2 rats infestés, au moyen de la substance active appliquée sous forme de suspension à l'aide d'une sonde gastrique, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. De la 5ème à la 5ème semaine qui suivent l'administration de la substance active, on effectue une fois par semaine la recherche d'oeufs de douve dans les déjections. A la fin de la 5ème semaine après le début de l'essai, on sacrifie les animaux et on les examine pour voir s'il reste encore des douves. Essais sur Fasciola hepatica Substance active Dose quo- Recherche des oeufs Nombre des tidienne dans les déjections, douves du en mg/kg répétée 3 fois foie à de poids avant le après le l'autopsie corporel traite- traite ment ment 4'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 3-isothiocyano-N-nitroso diphénylamine 75 positive négative 0-0 3'-méthyl-3-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 100 positive négative 0-0 4'-acétylamino-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 4'-méthoxy-3-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 100 positive négative 0-0 3'-méthoxy-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 3'-méthyl-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 300 positive négative 0-0 4'-nitro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 150 positive négative 0-0 4'-méthylthio-3-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 4'-méthylthio-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 3'-chloro-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine 200 positive négative 0-0 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention.Sauf indication contraire expresse, les parties s'entent en poids. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 A une solution, bien agitée, de 20 parties de 4-isothiocyano-diphénylamine dans 200 parties en volume d'éther, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 20 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. A une température allant de 5 à a00, on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 6 parties de nitrite de sodium dans 12 parties en volume d'eau. Une fois l'addition terminée, on agite encore pendant 1 heure, on sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 14,7 parties de la N-nitroso-4-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 52-53 . EXEMPLE 2 A une solution bien agitée de 18,8 parties de 4'-méthyl-4-isothiocyano-diphénylamine dans 150 parties en volume d'éther, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 13,6 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. On introduit ensuite goutte à goutte, à une température ae 5 à 10 , une solution de 4,2 parties de nitrite de sodium dans 9 parties en volume d'eau. Une fois l'addition terminée, on continue d'agiter jusqu'au lendemain, on sépare l'eau, après quoi on lave la solution éthérée, d'abord à l'eau, puis avec une solution diluée d'hydrogéno-carbonate de sodium, et encore une fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre, on décolore au noir animal, on évapore à siccité, puis on recristallise la fraction restante dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 9 parties de la N-nitroso 4'-méthyl-4-isothiocyano-diphényl-amine, qui fond à 96-980. EXEMPLE 3 A une solution bien agitée, de 12,8 parties de 4'-méthoxy-4-isothiocyano-diphénylamine dans 80 parties en volume de pyridine absolue, on ajoute goutte à goutte, à une température de -5 , une solution glacée de 5 parties de chlorure de nitrosyle dans 20 parties en volume de pyridine absolue, de telle manière que la température intérieure ne ., "'--' dépasse pas 5 . Une fois l'addition terminée, on continue d'agiter jusqu'au lendemain à la température ambiante, on évapore la solution sous pression réduite, à une température de bain allant de 40 à 45 , on reprend par de l'éther la fraction restante huileuse, on lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis encore une fois à l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium, on la filtre, on la décolore au noir animal et enfin on l'évapore à siccité. On obtient une huile qui cristallise par addition d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Rendement : 7,0 parties de la N-nitroso 4'-méthoxy-4-isothiocyano-diphénylamine, qui fond à 81-830. De la manière décrite aux exemples qui précèdent, on peut encore préparer les composés actifs, répondant à la formule I, cités dans le tableau suivant. Composés Points de fusion Indices de ré fraction 20 la 3-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine nD = 1,6889 la 4'-chloro-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 116-118 la 4'-méthyl-3-isothiocyano-N-nitroso-di- n20 = 1 > 6789 phénylamine nD20 la 31-méthyl-4-isothiocyano-N-nitroso- diphénylamine la 3'.4'-diméthyl-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 96-97 la 2'.3'-diméthyl-3-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 85-86 la 4'-tertio-butyl-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 44-45 la 4'-nitro-3-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine 141-143 la 4'-nitro-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 109-112 la 4-méthyl-3-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine nD20 = 1,5875 la 4'-méthoxy-3-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine nD20 = 1,6840 la 4'-méthylthio-3-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine huile la 4'-méthylthio-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine Composés Points due fusion Indices due ré fraction la 4'-acétylamino-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 145-149 la 3'-chloro-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 43-45 la 4'-bromo-4-isothiocyano-N-nitroso di phénylamine 113-1t7 la 3'-méthoxy-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 60-62 la 4'-éthyl-4-isothiocyano-N-nitrosodiphénylamine 84-85 la 2'-méthoxycarbonyl-3-isothiocyano-Nnitroso-diphénylamine 90-92 la 3'-trifluorométhyl-4-isothiocyano-Nnitroso-diphénylamine 91-94 la 3.4'-diisothiocyano-N-nitroso-diphénylamine 88-92 la 4.4'-diisothiocyano-N-nitroso-diphénylamine 114-116 la 4 '-diéthylamino-éthoxy-4-isothiocyano-N nitroso-diphénylamine la 4'-acétoxy-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine 126-128 4'-cyano-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine 228-231 l'iodure de 4'-triméthylammonio-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine la 4'-diméthylamino-4-isothiocyano-N-nitroso di phénylamine le chlorhydrate de la 4'-diméthylamino-4-lsothiocyano-N-nitroso-diphénylamine le sulfate de la 4'-diméthylamino-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine le maléate de la 4'-diméthylamino-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine la 4'-éthyl-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine la 4'-pentoxy-4-isothiocyano-N-nitroso-di phénylamine la 4'-n-butoxy-3-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine la 4'-n-pentylthio-4-isothiocyano-N-nitroso diphénylamine la 4'-diéthylamino-4-isothiocyano-N-nitroso diphénylamine Composés Points de fusion Indics de ré fraction la 4' -butyrylamîno-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine la 4'-diméthylamino-éthyl-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine la 4'-diméthylamino-éthylthio-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine Les exemples qui suivent décrivent la préparation de formes de presentation a'agents et d'additifs pour nourriture ayant une action anthelmintique.Les parties s'y entendent en poids EXEMPLE 4 On mélange 50 parties de 4'-nitro-4-isothiocyano N-nitroso-diphénylamine avec 1 partie d'un produit de condensation de l'oxyde d'éthylène, de ltoxyde de propylène et du propylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 2000 (par exemple, "Pluronic L 6111), 5 parties du sel d'ammonium d'un produit de condensation sulfoné d'acide naphtalènesulfonique, de phénol et de formaldéhyde (par exemple, "Irgatan AG î') et 44 parties de kaolin, après quoi on broie finement le tout. La poudre obtenue peut être mélangée à des nourritures liquides ou pâteuses et être administrée aux animaux d'appartement ou d'élevage. On obtient une poudre ayant les mêmes qualités en mélangeant et en broyant 50 parties de 3'-chloro-4-isothio- cyano-N-nitroso-diphénylamine avec 2 parties d'un produit de condensation de ltoxyde d'éthylène, de 11 oxyde de propylène et du propylène-glycol, ayant un poids moléculaire d'environ 8000 (par exemples "Pluronic F 68"), 0,5 partie de lignine- sulfate de sodium et 48,5 parties d'alumino-silicate de sodium. EXEMPLE 5 On mélange 2 parties de 3'.4'-diméthyl-4-isothio- cyano-N-nitroso-diphénylamine avec 2 parties d'un produit de condensation de l t oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène et du propylène-glycol, ayant un poids moléculaire d'environ 3000 (par exemple, "Pluronic L 64") et 96 parties de l'éther monoethylique du glycol. On peut diluer avec l'eau le concentré pour émulsions ainsi obtenu, pour réaliser des émulsions ayant toute concentration souhaitée. Celles-ci peuvent être administrées comme boisson aux animaux d'appflement et d'élevage. EXEMPLE 6 On mélange 40 parties de 4'-nitro-4-isothio-cyano- N-nitroso-diphénylamine avec 2,5 parties de lignine-sulfonate de sodium, 0,) partie de benzoate ae sodium, 10 parties de glycérol et 47,2 parties d'eau distillée, de façon à produire une pâte qu'on administre aux animaux. La pâte en question peut être administrée avec des nourritures liquides ou pâteuses. EXEMPLE 7 : Pour préparer des agglomérés utilisables comme additifs pour les nourritures on mélange 35 parties de 4'-méthylthio-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine avec 15 parties de mélasse, 5 parties de coco en poudre, 25 parties de fourrages verts broyés séchés et 20 parties de son broyé, puis on met le tout sous forme d'agglomérés dans une presse à aliments pour animaux. Pour l'administration, on mélange les agglomérés à la nourriture. Les substances actives indiquées aux exemples 4 à 7 peuvent être remplacées par des composés répondant à la formule I, indiqués dans les exemples 1 à 3 et dans le tableau I. REVENDICATIONS 1. - Les isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondant à la formule I dans laquelle R1 et R3 représentent, indépendamment l'une de l'autre, l'hydro- gène, un halogène, un groupe nitro, cyano ou tri fluorométhyle, un reste alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, un reste dialkyl amino ayant en tout au plus 5 atomes de carbone, un reste alcanoylamino ayant au plus 6 atomes de car bone, ou les restes dans lesquels D représente un reste alkylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R représente un reste al kyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, la somme des atomes de carbone de D et R ne devant pas dépasser 6, et X représente l'oxygène ou le soufre, et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou isothiocyano, ou un reste alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, avec cette restriction que dans les noyaux benzéniques A et B le groupe isothiocyano occupe dans chaque cas les positions méta etXou para par rapport au groupe ) N-NO. 2.- Isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines selon la revendication 1, caractérisées en ce que, dans la formule I, R1 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un reste alcoxy ou alkylthio ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste alcanoylamino ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R2 représente lthydro- gène, un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou le reste isothiocyano, et R3 représente l'hydrogène ou un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. 3.- En particuler les composés suivants 4'-nitro-4-isothiocyano-N-nitroso-diphéngamine 3'-chloro-4-isothiocyano-N-notroso-diphénylamine 3g.4tdiméthyl-4-isothiocyano-N-nitroso-diphéngAmine 4'-méthylthio-4-isothiocyano-N-nitroso-diphénylamine. 4.- Un procédé de préparation des isothiocyano-Nnitroso-diphénylamines répondant à la formule I, spécifiée dans la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir avec un agent de nitrosation une isothiocyano-diphénylamine répondant à la formule II dans laquelle R1 R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut, et pour laquelle les conditions restrictives concernant les noyaux benzéniques A et B gardent leur valeur. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de nitrosation 1'acide nitreux ou des composé s se convertissant, dans les conditions de la réaction, en acide nitreux. 6.- Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que lton transforme les composés finals de formule I, dans lesquels un des symboles R1 et R3 représente un groupe dialkylamino, à plaide diacides non toxiques pour l'organisme humain ou animal, en sels correspondants. 7.- Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on transforme les composés finals de formule I, dans lesquels R1 et/ou R3 représentent un groupe dialkylamino, à l'aide d'un agent de quaternisation, en sels quaternaires correspondants. 8.- Médicament ayant notamment une action anthelminthique, caractérisé en ce qu'il contient une ou plusieurs isothiocyano-N-nitroso-diphénylamines répondant à la formule I de la revendication 1 et/ou des sels de ces composés dépourvus de toxicité pour les homéothermes, en mélange avec des véhicules et/ou des dispersants, entre autres avec des aliments.