FR 2017311 A1 19700522 FR 6930103 A 19690903 La présente invention concerne des compositions consistant r une émulsion de polymère, et elle se rapporte notamment à des empositions pharmaceutiques nouvelles douées de propriétés q ermettent une libération réglée, c'est-à-dire, à titre non initatif, une libération continnue, entérique ou retardée, et des procédés de préparation de ces compositions . ta libéra- tion contrôlée permet de régler la vitesse de dissolution et la disponibilité du médicament en favorisant ainsi la quantité e médicament qui est libérée à un moment ou à un endroit particulier. Jusqu'à présent, on a utilisé diverses techniques pour former ces revêtements protecteurs sur des médicaments de manière à permettre une libération continue ou contrôlée ou a rendre l'administration par voie orale plus agréable au goût, ou meme réalisable. Ces procédés de préparation pharmaceutiques de la technique antérieure comprennent l'encapsulage du médicament, 11 enrobage de granules ou comprimés du médicament avec des pellicules de matières appropriées, la combinaison du médicament avec une résine d'échange d'ions, la combinaison chimique d1un médicament de base dans un gel polymère acide ou l'emprisennement physique du médicament dans une matrice polymère.La très grande diversité des procédés disponibles montre elle-même à la fois l'étendue de; problèmes posés par la formulation de matières à action pharaaceutique et la nécessité de trouver des procédés perfectionnés offrant de meilleures caractéristiques de contrôle, de souplesse et d'économie. De nombreux médicaments utilisés pour les réparations orales, comme des sirops OU des suspensions, des comprimés, des capsules, sont absorbés trop rapidement ou d'une façon incontrôLée par 11 organisme humain et 3eur administration est renaue difficile, tomique et peut-étre plus dangereuge que cela n'est nécessaire, L'incidence des effets secondaires indésirables, tels que meusées, étourdissemente, troubles de la vus eu seeurs profuses, accompagne de mombreur médicaments, en particulier lorsqu'une absorption rapide produit des taux sanguins à fort marimum qui rejoint la gamme to@ique. En outre, avec les préparations orales, pertains médicaments laissent un goût amer ou produisant un en gourdissement de la langue et des membranes muqueuses voisines. Ces effets secondaires rendent ces préparations pharmaceutiques neles de la techniqu4e antérieure très désagréables au goût, déplaisantes, éventuellement toxiques et rême plus dangereuses que cela n'est nécessaire. En imbibant ou e: rendant progressive la libération du médicament aux sites d'absorption, (a) le maximu@ indésirable des taux sanguins est réduit et la sécurité du médl- cament peut être améliorée, (b) la dissolution du médicament peut etre retardée jusqu'à ce que le médicament ait franchi les sites de forte acidité où le médicament est plus sujet à se décomposer, (c) la libération du médicament peut être retardée pour éviter une irritation de l'estomac, ou un effet émétique dû à la dissolution du médicament dans l'estomac, ou (d) la libération du médicament peut être retardée pour rendre le mé médicament disponible à des sites désirables d'absorption à une forte contentration du médicament, en vue d'une meilleure absorption En utilisant la présente invention, les problèmes et difficultés sus-mentionnés de la technique antérieure, entre autres, sont sensiblement surmontés au moyen des procédés nouveaux et perfectionnés qui sont offerts. tes compositions préparées par les procédés de l'invention peuvent présenter des propriétés de libération continue, entérique, retardée ou contrôlée.Du point de vue de ia production, les procédés et compositions de la présente invention sont beaucoup moins couteaux que les procédés et les compositions de la technique anterieure La nécessité d'un appareil d'enrobage coûteux et d'un personnel spécialisé dans l'enrobage est éliminée, et le pouvoir d'adaptation des procédés la présente invention permet leur application à @@@tes les classes de médicaments caractérisés par la présence d'un groute basique ou acide dans la structure du mélitanent comme @é@@@@ de façon plus détaillee dans ce qui @@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@ compositions de la p@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ en cutre l'@@@@tage @'être auesi adaptables à la production de compositions pharmaceutiques à libération en@érique, retardée, continue ou contrôlés, sous la forme pesolg@que en préparation solide ou liquide, compositions qui se sont révélées, dans certains cas, être plus stables que les sels organiques ou minéraux classiques des mêmes médicaments lorsque ces compositions sont préparées avec les sels de médicaments classiques. Les nouveaux procédés de la présente invention fournissent non seulement des compositions qui peuvent être utilisées sous forme liquide à libération continue ou contrôlée, mais peuvent aussi donner des produits pharmaceutiques ayant de plus lentes vitesses d'absorption qui, sous la forme destinée à l'administration par voie orale, sont pratiquement exempts de goût amer ou d'effets d'engourdissement. Les procédés de la présente invention conviennent remarquablement pour la préparation de doses unitaires précises de médicaments très puissants. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre et des exemples donnés à titre illustratif, mais non limitatif. Dans le procédé de l'invention, on met en contact un latex aqueux d'un polymère portant des groupes acides et/ou basiques avec une matière douée d'activité pharmaeeutique (désignée ciaprès par "médicament") présentant des groupes basiques etZou acides. Dans une forme de réalisation préférée, on élimine ensuite l'eau, et on formule le produit en lui faisant prendre une forme posologique qui convient On pense que les molécules du médicament sont liées chimiquement ou physico-chimiquement aux channes de polymère. On suppose, en outre, que la très grande surface spécifique que présente le polymère en raison de la grosseur colloïdale des particules de polymère est la cause de l'absorption des molécules de médicament sur la surface des particules de polymère. Comme indiqué, les polymères utilisés dans l'invention se trouvent dans la forme d'un latex aqueux. OP entend par "latex" une dispersion aqueuse de particules de polymère colloidales ou presque colloIdales. D'une façon classique, un latex polymère s'obtient par polymérisation en élumsion et présente des dimensions particulaires de l'ordre du micron ou inférieures au micron. Des quantités plus faibles de liquides organiques, par exemple des alcanols inférieurs, qui ne gênent pas la réaction entre le polymère et le médicament, peuvent être présentes pendant la réaction .Si le polymère contient à la fois des groupes basi qtes et acides, il peut être utilisé pour réagir avec des médicaments basiques ou les médicaments acides. Toutefcis, lorsque le polymère ne contient que des groupes acides, le médicament doit contenir des groupes basiques pour que la chimisorption se produise bien qu'il puisse exister une adsorption physique limitée. D'une façon analogue, lorsque le polymère est basique, le médicament doit être acide ; si le médicament est à la fois acide et basique, le polymère peut être soit basique, soit acide. Comme autre moyen de contrôler la libération du médicament, les médicaments peuvent être emprisonnés en présence d'un composant diluant soluble, ou bien le diluant soluble peut être ajouté par la suite en broyant le produit anhydre de polymère et de médicament avec le composant soluble qui sert à faciliter et accélérer la libération ultérieure du médicament par dissolution. Des excipients appropriés comprennent par exemple le mannitol, le lactose, l'urée, le sorbitol, les polyoxyéthylèneglycols, le chlorure de sodium, etc. tes procédés de l'invention sont des techniques stoéchiométriques très reproductibles pour l'emprisonnement du médicament dans lesquelles son degré d'emprisonnement, de même que l'uniformité et le degré de sa dispersion peut s'approcher de l'échelle moléculaire ou ionique ou l'atteindre. tes polymères utiles dans la présente invention sont largement disponibles dans le commerce. Généralement, ces polymères sont obtenus par une polymérisation classique en émulsion et contiennent un ou plusieurs monomères portant des groupes soit basiques, soit acides. Des groupes acides appropriés comprennent, par exemple, le carboxylate, le sulfonate et le pliosphonate. Des monomères appropriés portant de tels radlcaux acides comprer:::ent l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide crotonique, l'acide itaconique, l'acide maléique, les semi-esters d'acide maléique, l'anhydride maléique, le styrène sulfoné, le styrène phosphoné, etc.Des monomères appropriés à fonctionnalité basique comprennent par exemple une polyvinyl-amine, les esters aminoalkyliques de n'importe lequel des acides sus-mentionnés comme le méthacrylate d'aminoéthyle, etc. Ces monomères sont copolymérisés avec n'importe quel autre monomère copolymérisable pour autant que le polymère qui en résulte ne produit pas de réaction physiologique contraire. Des polymères utiles dans l'invention comprennent, par exemple, ceux qui sont obtenus par copolymérisation d'un ou plusieurs des monomères acides ou basiques ci-dessus avec l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle, les éthers vinyliques, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, l'acrylonitrile, l'éthylène, le styrène, le chlorure de vinyle, et un ou plusieurs acrylate ou méthacrylate d'alkyle monomères. La quantité maximale d'acide contenue dans le copolymère est déterminée par les caractéristiques de solubilité de la composition copolymère globale, c'est-à-dire qu'au-dessus d'un certain taux d'acide, il n'est pas possible de former un latex. Ce taux varie avec la nature de l'acide et des autres monomères. Ainsi, l'acide méthacrylique pourrait être présent dans le copolymère jusqu'à une proportion d'environ 75 % en poids lorsqu'il est copolymérisé avec d'autres monomères ayant des propriétés hydrophobes moyennes comme les esters d'alkyle inférieur et des acides acrylique et méthacrylique, alors qu'on pourrait utiliser légèrement plus d'acide si les autres monomères étaient fortement hydrophobes, comme c'est le cas du styrène. Inxrersement, le taux maximal d'acide serait plus faible pour des acides qui sont plus fortement hydrophiles que l'acide méthacrylique, comme l'acide maléique, l'acide acrylique, etc. La présence de groupes hydrophiles non ioniques, comme les liaisons éther2 les groupes hydroxyle, etc., agit également pour réduire le taux maximal d'acIde. Le taux minimal acide du copolymère est déterminé à la fois par l'aptitude du polymère à emprisonner une quantité suffisante de médicament et par l'aptitude du polymère à être hydraté, par exemple gonflé ou même dissous, par les liquides de digestion soit dans l'estomac (pH acide) soit dans l'intestin grêle (pH légèrement basique). I1 n'est pas nécessaire que le gonflement soit important. te polymère a une teneur suffisante en acide si une poudre séchée obtenue à partir du polymère double environ de volume dans le liquide stomacal ou intestinal à 370C. nette action aide la dispersion du médicament en le rendant disponible pour le corps plus facilement que ce ne serait le cas si le polymère était inerte à l'égard du liquide de digestion. Ceci est une particularité importante des produits de polymère et de médicament de l'invention en raison de l'échelle moléculaire d'emprisonnement, en contraste avec les "veines" de médicament engendrées lorsque le polymère et le médicame.nt anhydres sont mélangés et mis en comprimés. -Là -encore, la quantité minimale d'acide varie avec la nature de l'acide et des autres monomères. Ainsi, pour des copolymères d'acide méthacrylique et de monomères ayant des propriétés hydrophobes moyennes, comme défini plus haut, la présence de 10 % d'acide est convenable. Des comonomères plus hydrophobes exigeraient une plus forte teneur en acide, tandis que des comonomères plus hydrophiles (comme les groupes de solubilisation non ioniques) ou des acides plus hydrophiles (acrylique, maléique, etc.) permettraient l'utilisation de plus faibles teneurs en acide. tes latex qui se sont révélés utiles dans la mise en oeuvre de la présente invention sont des produits polymères obtenus par un procédé en émulsion qui sont des dispersions colloidales de polymère, habituellement vendues sur le marché sous forme de dispersions à 20 à 60 % en poids de matières solides. Les latex de scolloïde dispersé des émulsions polymères utiles dans la mise en oeuvre de l'invention présentent un système polymère cisper- sé très concentré de matière de haut poids moléculaire, dont la forte concentration ngest pas reproductible en solution n a rai- son des limitations de solubilité et de viscosité. Par exemple, on a estimé que cette émulsion polymere typique contient de l'or- dre de 1014 ou 100 trillions de partioules de polymère par cen tomette cube de dispersion. raison de leur facile disponibilité dans le commerce et de leur forme physique convenables, il est préférable @ @'uti liser des polymères obtenus par polymérisation en en émulsion. tes dispersions de polymère obtenues par d'autre-s procédés peuvent être utilisées. Par-exemple,. on peut produire de-s .copoymères par polymérisation en dispersion non aqueuse et remplacer ensuite la phase organique par de l'veau techniques de polmérisa- tion, ainsi que d'autres, sont bien connues des spécialistes, et ne font pas partie de l'inventIon. Comme mentionné ci-dessus, les procédés de la présente invention peuvent être appliqués à toutes les classes de médica- ments portant des groupes acides etjou basiques. Lorsque le médicament contient un groupe à azote basique, le médicament peut être utilisé soit sous la forme d'amine libre, soit sous forme d'un sel, par exemple un chlorhydrate ou un sulfate. Les médicaments basiques comprennent, par exemple, la dextroamphétamine, l'amphétamine racémique, la d-désoxyéphédrine, la chlorpromazine, la prochlorpérazine, la trifluopérazine, le méthapyrilène, la diphénylhydramine, la chlorprophénpyridamine, la chlorphéniramine, la codéine, 1'atropine, la réserpine, la strychnine, la phényléphrine, la phénazocine, la pilocarpine, la morphine, l'homatropine, l'éphédrine, la dihydrocodéinone, la pyrilamine, etc. On peut également utiliser des médicaments amphotères comprenant, par exemple, les pénicillines et leurs sels, les céphalosporines et leurs sels et dérivés. Des médicaments acides utiles dans l'invention comprennent, par exemple, les barbiturates, l'aspirine, etc. La grande majorité des médicaments, peut être 90 -%, comportent une fonctionnalité basique. Par conséquent, l'invention sera décrite en fonction d'un médicament basique et d'un polymère re acide, mais il est évident qu'elle est également applicable à un polymère basique avec un médicament acide comme décrit plus haut. Le choix d'un procédé par lequel le médicament et le poly mère sont mis en contact pour réagir ensemble afin de prodlire la composition finale à libération continue, retardée, contrôlée ou entérique est très souple et comprend un mélange au sein de conduites, un mélange à contre-courant de courants de fluide à sens contraires, un mélange de courants injectés (c'est-à-dire une injection de courant d'une phase liquide dans l'autre ou dans un contre-courant de l'autre), un mélange dans un réservoir, ou toute opération apparentée de mélange de fluides.On a cons taté également que le fait qu'un tel mélange soit à fort ou à faible cisaillement, pendant le processus de sorption et d'emprisonnement du médicament, et que la vitesse de mélange d'un composant avec l'autre soit grande ou faible, exerce peu d'effet général. sur le processus de sorption et d'emprisonnement. Lorsqu'on désire une sorption maximale du médicament, il s'est montré judicieux d'ajouter le médicament en solution à l'émulsion de polymère. I1 n'est pas essentiel que le médicament soit entièrement soluble dans la phase aqueuse, mais il suffit qu'il fournisse une plus forte concentration des ions que le produit de réaction du polymère et du médicament. Lorsque le médicament n'est que partiellement soluble,les ions en solution réagissent avec le polymère.A mesure que la réaction enlève des ions de la solution, une quantité supplémentaire de'médicament se dissout jusqu'à ce que la réaction soit terminée. I1 n'est pas nécessaire que le médicament et le polymère réagissent en proportions stoechiométriques. Ainsi, une quantité de médicament supérieure à celle qui peut réagir avec le polymère peut être utilisée. La présence d'une telle fraction de médicament dans les compositions de la présente invention, qui est physiquement et mécaniquement emprisonnée, ctest-à-dire qui n'est pas fixée par chimisorption au polymère, et qui n'est généralement pas impliquée dans la dissipation de charge ionique de l'émulsion de polymère pour provoquer la coagulation de l'émulsion, peut être utilisée pour 1.Augmenter la vitesse totale de libération du médicament, si un tel médicament emprisonné physiquement et mécaniquement possède de bonnes propriétés de solubilité dans les voies gastro-intestinales supérieures, 2. Réduire la vitesse totale de libération du médicament à partir de la compositioï finale, si la fraction emprisonnée mécaniquement ne présente pas de bonnes propriétés de solubilité dans les voies gastro-intestinales supérieures ou 3.Permettre l'utilisation d'un médicament qui se trouve sous une forme qui ne peut être emprisonnée que mécaniquement pour être combinée dans ce processus avec le même médicament ou un médicament différent qui peut être moléculairement emprisonné, pour élever la concentration totale du médicament dans la composition filage au-dessus de 60 %, ce qui est la limite habituelle supérieure de la concentration du médicament qui peut être obtenue par sorption à l'échelle moléculaire du médicament à partir d'une solution, ou pour permettre des combinaisons intéressantes des médicaments, chacun avec la vitesse réglée de libération que le calcul lui attribue. L'addition d'un médicament qui n1 est pas en solution ou qui ne peut pas se dissoudre facilement dans l'émulsion de polymère ou dans un solvant miscible à l'émulsion/de e polymère et qui ne peut pas être emprisonné autrement que par un moyen mécanique n'est habituellement pas le but principal de la présente invention, car cet emprisonnement serait moins uniforme et moins sûr que la particularité essentielle de la présente invention, c'est-à-dire une sorption du médicament à une échelle allant de moléculaire à ionique, à partir de la solution. Toutefois, la combinaison de la sorption du médicament à échelle moléculaire et d'un emprisonnement à une échelle grossièrement physique peut également être utilisée dans la mise en oeuvre de la présente invention pour obtenir des produits remarquables. Dans une forme/de réalisation de l'invention, on ajoute le médicament à un excès considérable du polymère. Certains médicaments doivent être administrés en doses unitaires très précistes ne contenant chacune que quelques microgrammes de médicament. Une trop f~bl 3 bIS quantité de ce médicament dans .chaque-dose unitaire pourrait aboutir à un échec du traitement de la maladie, tandis qu'un excèedu @édicament par @apport à la quantité requise p;eut aboutir a ane plue grande manifestation d'effets eecohdaires indésirables oudireovement à une texicité atgaë, De même, lorsque la différe@@e antre/une dese efficace et une dose toxique est faible, une ex@rême p;rdcision de la formulation est essentielle. Les tachuIgaes aotuelle@ @@ mélange mécanique de poudres finement broyees présentent @@@dement des problèmes dans le réglage précis du taux d'ingrédient ectif de chaque dose unitaire. Les variables résident dans le diamètre de particules auquel le mé cament a été réduit, les répartitions relatives de diamètres des particules du médicament et du polymère et l'homogénéité du mélange inter-particulaire. La présente invention permet un réglage aisé et précis de la dispersion du médicament et une répartition teaucoup plus uniforme du médicament, ce qui se banse sur des prin cipes physico-chimiaues plutôt que sur des facteurs mécaniques.On y parvient en mettant en contact une solution aqueuse du médicament avec un excès très important de polymère Le médicament, qui est en solution, est réparti dans toute la masse de l'émulsion sous forme de molécules ou d'ions séparés qui sont répartis statistiquement au hasard dans l'ensemble du polymère. Ainsi, au lieu de diviser un gramme de médicament en 100.000 particules à peu près égales par un fin broyage, la présente invention permet une répartition très uniforme du médicament, en 6 x 1023 molécules/mole dans ensemble du polymère, par exemple à un taux d'un gramme de médicament par kilogramme de polymère, ce qui simplifie ainsi le probleme de formulation, améliore fortement la sûreté du mélange, et réduit de nombreux ordres de grandeur la masse de médicament dispersée. Un médicament typique ayant un poids moléculaire de 300 produirait 2 x 1021 molécules ou ions pour chaque gramme en solution contre 1 x 105 à 1 x 107 particules broyées par gramme. Comme précédemment indiqué, le médicament peut le plus couramment etre emprisonné à un taux d'ordre moléculaire lorsque est combiné avec l'émulsion de polymère sous forme d'une solution aqueuse ou principalement aqueuse du sel du médicament. Cependant, cans certains cas, il peut être plus commode de combiner le médical ment sons sa forme de base libre ou diacide non salifié avec l'émal Siori de polymère, la base libre étant ajcutêe sous forme d'une so @ation aqueuse, de solution dans un solvant organique, ou des dis persion aqueuse.Si la base du médicament est légèrement soluble @ @me c'est le cas de la phénylpropanolamine, le médicament sous @orme d'une solution aquesuse peut être combiné avec l'émulsion @e polymère. La plupart des médicaments cationiques sous la forme case libre ou de médicaments anioniques sous la forme acide sont insclubles dans l'eau, et peuvent être ajoutés à l'émulsion de mère directement sous forme de la base libre ou de l'acide à co@ sistance de liquide huileux ou de poudre insoluble, ou sous forme d'une dispersion de la base libre ou de l'acide dans un milieu ou sous forme d'une solution de la base libre ou de l'acide dans solvant organique qui ne gêne pas la réaction du médicament et du polymère.Comme précédemment décrit,'la forme la plus avantageuse d'addition est souvent le médicament sous sa forme disponible au maximum, c'sst-à-dire en solution. Etant donné que le pH des émulsions de polymère les plus stables du point de vue physique contenant un polymère porteur d'un groupe fonctionnel acide est principalement acide, une base de médical nit qui est combinée avec de telles émulsions de polymère sera transformée, au moins en partie, en forme de sels de médicament, (espèce ionisée), et ne pourra pas être distinguée, quant au résultat du procédé ou aux caractéristiques de la composition finale du procédé et des caractéristiques de la composition finale lorsqu'on ajoute le sel du médicament initislemenien solution. Naturellement, on se rendra compte que la transformation substantielle de la base du médicament en l'espèce ionisée doit se produire avant que la coagulation de la dispersion du polymère ne soit terminée. La solution ou dispersion aqueuse obtenue par la mise en contact du médicament edu polymère comme décrit peut être utilisée telle quelle pour formuler une composition pharmaceutique, par exemple en ajustant le pH, en ajoutant des agents colorants et/ou parfums , etc. Toutefois, il est préférable de séparer le produit réactionnel de la phase liquide, puis de formuler le produit en comprimés, poudre ou une composition pharmaceutique analogue, en utilisant des procédés et des ingrédients classiques de formulation. Lorsque le produit est lui-m8me insoluble, on peut le séparer facilement par filtration, centrifugation etc. D'autres procédés de séparation du produit de médicament et de polymère comprennent la coagulation, par exemple par addition d'un électrolyte ou polymère approprié de charge électrique correcte, suivie dune filtration ou d'une centrifugation ; un séchage par pulvérisation ; un séchage par congélation ; une évaporation sous vide ; etc. Les techniques d'addition d'un électrolyte non médicamenteux pour accélérer le processus de coagulation peuvent être utilisées, de préférence, soit lorsque l'emprisonnement en cours porte sur de faibles quantités de médicaments (10 % ou moins, et habituellement 2 ç ou moins de médicament dans le produit final anhydre de polymère et de médicament) qui n'atteignent pas d'eux-mêmes l'indice requis de floculation de l'émulsion de polymère, soit lorsque l'absorption complète du.médicament n'est pas désirable en raison du désir d'aviter une libération excessivement retardée du médicament.L'indice de floculation (concentration ionique nécessaire pour obtenir une coagulation persistante au bout d'un certain intervalle de temps spécifié,habituellement 5 ou 10 minutes), pour un ion donné, varie fortement pour les différentes émulsions de polymères anioniques ou cationiques. Les facteurs impliqués comprennent l'intensité de la charge portée par les particules colloTdales du polymère, le pH, les autres additifs ou stabilisants, la température, l'agitation, 11 addition de solvants de désolvatation, et autres effets. D'une façon analogue, la quantité des différents médicaments nécessaires pour produire la coagulation d'une seule émulsion de polymère varie fortement, de même que la concentration de l'électrolyte. Le premier cas ci-dessus, à savoir l'addition d'un électrolyte non médicamenteux pour accélérer la coagulation, à de faibles quantités de médicaments, est la cause habituelle de l'addition d'un autre électrolyte non médicamenteux. On remarque que les cations polyvalents sont les plus efficaces pour la coagulation de colloïdes anioniques, et que lorsqu'on les utilise, ils se retrouvent dans la composition finale. Les électrolytes tels que le sulfate de magnésium, le phosphate de sodium et le chlorure d'aluminium se sont révélés particulièrement efficaces comme coagulants dans la mise en oeuvre de la présente invention. On peut également utiliser un latex de polymère anionique pour coaguler un latex de polymère cationique, et un latex de polymère cationique pour coaguler un latex de polymère anlonique. Si le système coagulé de médicament et de polymère n' est pas séparé immédiatement de la, phase liquide, seule une quantité insignifiante du médicament repasse en solution, c'est-à-dire se désorbe. Ainsi, lorsque le produit réactionnel n'a pas été séparé de la phase aqueuse depuis 72 heures, seule une quantité négligeable du médicament retourne à la phase aqueuse. La vitesse d'interaction de absorption des médicaments entre certains médicaments et polymères de la présente invention, est rapide, l'équilibre étant atteint en une demi-heure ou moins à la température ambiante (200C environ). La chiniisorption semble ainsi se produire rapidement, étant suivie d'une désorption ultérieure, dans des conditions de floculation très lente,si tant est qu'elle se produise suivant la concentration du médicament et du polymère. Les polymères et des systèmes d'émulsions de polymères qui se sont révélés intéressants dans la mise en oeuvre de l'invention présentent un degré d'hydratation, comme le montrent les caractéristiques de gonflement ou de solubilité dans la gamme de pH physiologique des sucs gastro-intestinaux, des fluides à des températures normales du corps (370C). Le taux de solubilité d'un polymère typique présentant un motif de libération retardée ou entretenue est indiqué sur le tableau I. TABLEAU I Taux de solubilité du "Latex A"* Nombre total d'heures Pourcentage cumulatif d'immersion de latex dissous pH du fluide 1 7,4 1,4 2 7,1 1,4 3 7,7 2,1 4 7,7 2,6 5 11,2 5,5 6 60,0 6,9 8 100,00 7,4 *Te "Latex A" est un copolymère acrylique ayant une fonctionnalité d'acide carboxylique de 35 % environ. Il est vendu par la Firme Rohm and Haas Company sous la marque de fabrique "ACRYSOL ASE-75". Ce latex contient 40 Xo de matières solides. La température ne semble également pas exercer d'effet important sur le procédé de sorption proprement dit. Ainsi, la réaction entre le Latex A et le méthapyrilène s'effectue avec le même rendement à 40 et à 250C. Pour une raison de commodité, le procédé de l'invention est conduit normalement à la température ambiante. Cependant lorsque la solubilité ou la stabilité du médicament constitue un facteur, on peut opérer à des températures plus hautes ou plus basses, par exemple comprises entre 00 et 1000C, selon ce qui convient le mieux. Le système de dispersion de médicament et de polymère que permet d'obtenir le procédé de sorption de l'invention peut être commodément séparé de la phase globale restante ou du liquide sur nageant par des procédés classiques comme décrit, puis par séchage et broyage jusqu'à obtention d'une poudre granulaire ou fine s'écou- lant librement que l'on peut facilement encapsuler ou mettre sous la forme de comprimés à la dose d'administration par voie orale ou en suspension dans un véhicule liquide. On peut utiliser tout procédé pratique de séchage pour obtenir le produit anhydre, impliquant aussi bien la chaleur directe, le vide, une pulvérisation, que d'autres moyens. Il est à remarquer que des températures de séchage qui dépassent le point de transition de l'état vitreux du polymère suffisent à densifier la compo sition du système de polymère et du médicament Une telle densifica'- tion peut avoir pour effet de retarder la libération du médicament en réduisant les surfaces efficaces totales des sites de libération. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnes à titre illustratif. Toutes les réactions s'effectuent à la température ambiante. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de méthapyrilène 200,0 g Eau distillée 1000,0 ml Latex A 1250,0 ml Le chlorhydrate de méthapyrilène est dissous dans l'eau die- tillée, et est continuellement mélangé à l'aide d'un agitateur ao tionné par un moteur à mesure que le latex est ajouté lentement. Il se produit une floculation et une coagulation du latex dès qu' on la solution du médicament.Lorsque l'addition du latex est termin@@ on Poursuit l'agitation de la suspension résultante pendant encor@ 5 minutes. On filtre ensuite le mélange sous vide sur un filtre ex verre fritté grossier On place la matière solide recueillie sur es plateaux en- ven à fond plat et no al sèche à 50 C pendant 4 heures environ.On réduit ensuite en Poudre fine la matière séchée granul@@@ résultante ou on la broie jusqu'à une grosseur appropriée (appareil de réduction en poudre de Fitzpatrick ayant une ouverture de maille@ de 0,42 mm et présentant des marteaux à l'avent) et on la tamis qu'à obtention d'une grosseur uniforme (toile métallique ayant use ouverturé de mailles de 0,250 mm). La reproductibilité du processus d'emprisonnement, en utilisant la formule et le processus de exemple 1, est démontrée sur le tableau Il-. - TABLEAU II N de la- mg de chlorhydrate de métha- Moyenne de deux charge pyrilène par gramme de matière essais solide recueillie 135,28 134,94 134,59 2 133,05 156,08 139,11 3 133,94 133,91 133,87 4 130,99 150,38 129,77 5 132,95 132,32 131,69 6 127,22 129,60 131,98 EXEMPLE 2 Ingrédients quantité Solution de chlorhydrate de méthapyrilène 0,1 millimole/25 ml "Latex A" 25 ml On introduit au moyen d'une pipette la solution du médicament dans 1' émulsion de polymère en un intervalle de temps de trois à cinq minutes en agitant au moyen d'un agitateur magnétique. Le collolde polymère non coagulé portant le médicament fixé par sorption est ensuite séparé mécaniquement par ultracentrifugation à 30 000 tours/ minute pendant une heure, puis séché. On constate que le produit résultant contient 0,08 millimole de médicament, ce qui indique un emprisonnement à une échelle moléculaire de 80 % environ. L'emprisonnement dans ce cas ne peut pas être du a un emprisonnement méca- nique, étant donné qu'une floculation ou une coagulation n1a pas été impliquée. Ce processus est ensuite répété, et on compare à un échantillon floculé comme indiqué sur le tableau III. TABLEAU III Effet de la floculation sur l'emprisonnement du méthapyrilènea par le Latex A et l'emprisonnement du méthapyrilène sans floculation. Millimoles de méthapyrilène a entrant en réaction Non floculéb Floculé c 0,0752 0,0767 0,0732 0,0770 0,0732 0,0761 a. Un total de 0,1000 millimole de chlorhydrate de métha pyrilène est ajouté à chaque échantillon. b. Le polymère (Latex A) est séparé de l'émulsion de polymère non floculé par ultracentrifugation. c. Le latex est floculé par addition de 15 ml d'une solution à 4 ffi (poids/volume) de chlorure de potassium. Des bases de médicaments d'aminés, qui peuvent exister sous la forme de poudres solubles dans l'eau ou de liquides visqueux à consistance dthuile, peuvent également être emprisonnées efficacement Les bases aminées qui sont rapidement transformées en sel soluble dans l'eau par 1' acidité de émulsion de polymère peuvent être partiellement ou totalement transformées en sel soluble avant ou pendant la coagulation de l'émulsion de polymère et l'emprisonnement du médicament. Les bases aminées qui existent sous forme de liquides visqueux peuvent également être disperses dans l'ensemble de l'émulsion de polymère par 11 addition d'un agent tensio-actif, et être immédiatement emprisonnées telles quelles, comme dans l'exemple suivant. EXEMPLE 3 Chlorphéniramine base 5,0 ml Lauryl-sulfate de sodium 2,0 g Sulfate de magnésium 30,0 g Eau purifiée 200,0 g Latex B B 1000,0 ml (Le Latex B est un copolymère acrylique ayant une fonctionnalité d'acide carboxylique de 40 ço environ. Le latex B a une teneur en matières solides de 28 o environ et il est vendu par la Firme Rohm and Haas Company sous la marque de fabrique "ACRYSOL ASE-69"). processus : On mélange la chlorphéniramine base et le lauryl-sulfate de sodium avec le Latex B jusqu'à ce que la dispersion soit uniforme. On dissout le sulfate de magnésium dans l'eau. et on ajoute le mélange au système d'émulsion. On sépare et on sèche. EXEMPLE 4 On utilise des émulsions de polymères acryliques pour déterminer l'effet de la teneur en groupes carboxyle des polymères sur la quantité de médicament liée au polymère. Les compositions/des polymères sont presque identiques, excepté que la moitié de l'acide acrylique est remplacée par son ester méthylique dans l'une des émulsions. On ajoute 10 ml de solution de chlorhydrate de méthapyrilène 0,1 M à un volume égal de chaque polymère, en agitant. On provoque la floculation des polymères pour former une masse collante. On isole les produits de floculation sur un filtre en verre fritté grossier et on les casse en petits morceaux. On lave ensuite les produits de floculation à quatre reprises avec 100 ml d'eau distillée, on les place dans des boites de Pétri, et on les sèche dans une étuve pendant 24 heures à 70 C. TABLEAU IV Composition des polymères expérimentauxb Latex polymère Latex C Latex D Acrylate d'éthyle, % 60 60 Acrylate de méthyle, % 20 0 acide acrylique, 20 40 Viscosité, cps 8 73 pH de l'émulsion 3,7 3,6 Matières solides, % 25 30 Autres composante des deux émulsions : 2,5 5 de "Tergitol NP-33" (nonylphénol plus 13 moles d'oxyde éthylène j, de "Dupanol ME" (lauryl-suffate de sodium), et 0,5 M de K2S2O8 Le diamètre de spartioules des deux polymères est estimé comm étant ie l'ordre de 0,10 à O.15 micron. On dose des aliquotes des solutions d'environ 1 g de chaque produit de floculation du Tableau TV dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, en utilisant une méthode spectrophotométrique. On dis egalement dans de l'hydroxyde de sodium 1 N des produits de floculation des mêmes polymères qui ont été préparés par addition de chlorure d'aluminium à la place du chlorhydrate de méthapyrilène solutions ne présentent pas de différence d'absorption, et par cons quent, les polymères utilisés dans cet essai ne gênent pas l'analyse du méthapyrilène. Le Latex C (20 % d'acide acrylique) réagit avec 0,1179 millimole de méthapyrilène par gramme du polymère, tandis que 0,2236 millimole de méthapyrilène est liée par gramme de Latex D (40 % d'acide acrylique). Le Latex C contient moitié autant d'acide acrylique que le Latex D et retient 52 % de la quantité méthapyrilène de ce même latex. Cette corrélation entre la teneur en acide acrylique du polymère et l'étendue do, l'interaction du méthapyrilène avec le polymère montre que des groupes carboxyle sont impliqués dans les interactions du médicament et du polymère. L'emprisonnement d'une combinaison des formes de sels solubles et insolubles d'un médicament fournit un autre moyen de régler la vitesse de libération du médicament des systèmes de médicament et polymère. La présence de médicament insoluble ou se dissolvant lente- ment réduit la quantité demédicament initialement libérée, après l'administration. EXEMPLE 5 Combinaison des formes solubles et insolubles d'un médicamen Chlorhydrate de chlorpromanine 25 g Benzoate de chlorpromazine 25 g Sulfate de magnésium 10 g Lau distillée 500 m Latex E* 800 ml @Le latex E est @@ copolymère acryklique contenant une fonctr@ nalité d'acide carboxylique de 70 environ et 20 % de mati@@ solides 1 es-o vendu par Ta firme Rohm and Haas Company sous la marque de fabrique 'ACRESOL ASE-108". Processus ; On dissout le chlorhydrate du médicament et le sulft---'-' de magnésium dans l'eau et on disperse dans la solution le benzc---'-e- de médicament insoluble. On ajoute lentement l'émulsion de polymère en agitant, on filtre ou on sépare la masse coagulée, on la sèche et on la broie en particules de diamètre voulu. Les émulsions de polymère dont la nature hydrophile et la solu billté dans 11 eau varient, peuvent être combinées pour fournir une gamme infinie de propriétés de solubilité, de liaison et de sorption. On peut s'attendre à ce que les polymères de nature ionique opposée se coagulent en présence l'un de l'autre. Cependant, les émulsions de polymères anioniques ou cationiques peuvent être utilisées avec succès avec d'autres émulsions de polymères de charge analogue ou avec des émulsions de polymères non ioniques. EXEMPLE 6 Phosphate de codéine 50 g Sulfate de magnésium 50 g Eau distillée 200 ml Latex C 1000 ml Latex F* 1000 ml * Le Latex F est un copolymère acrylique contenant une fonction nalité d'acide carboxylique de 1,3 % environ et une teneur en matières solides de 45 %. Il est vendu par la firme Rohm and Haas Company sous la marque de fabrique "RHOPLEX MC-4530". Processus : On dissout le phosphate de codéine et le sulfate de magnésium dans l'eau, on mélange intimement les deux émulsions de polymère ensemble et on ajoute les émulsions mélangées à la solution du médicament. On mélange pendant 15 minutes, on filtre , on sèche et on broie en particules de diamètre voulu. EXEMPLE 7 Alcaloïde de codéine 20,0 g Méthanol 100,0 ml Latex D 1000,0 ml Mode opératoire : On dissout l'alcaloide de codéine dans le méthanol, et on ajoute la solution obtenue à la dispersion collordale. te solvant organique a tendance à déshydrater le eolloide et à provoquer sa coagulation. On peut ajouter 50,0 ml d 'une solution à 10 % de sulfate de magnésium ou autre solutionappropriée d'électrolyte pour achever le processus de coagulation, puis on ajoute la solution du médicament. On sépare et on sèche le produit, et on le broie en particules de diamètre voulu. La libération par dialyse du système d'emprisonnement de polymère et de médicament est examinée pour déterminer si le médicament est lié d'une façon permanente au polymère. Il est d'abord établi que le polymère en soi n'est pas dialysé à travers la membrane semiperméable utilisée. On constate ensuite que le chlorhydrate de méthapyrilène est librement dialysé à travers la membrane semiperméable. La libération par dialyse du système d'emprisonnement du polymère et du médicament de l'exemple 1 est ensuite établie, et on remarque que le médicament est disponible à un taux de 87 à 98 % pour la dialyse. EXEMPLE 8 On détermine ensuite la vitesse de libération in vitro du produit de polymère et de médicament de l'exemple 1 . On opère sur six échantillons en double. Les valeurs moyennes sont indiquées sur le tableau V. Il existe une légère variation entre les six échantillons. TABLEAU V Durée (heures) 1/2 1-1/2 2-1/2 4-1/2 6-1/2 8 % de libération (Moyenne cumulative) 45,7 62,6 71,7 79,8 99,1 98,4 pH 1,3 1,3 2,3 6,7 7,3 7,3 EXEMPLE 9 L'effet du rapport du polymère au médicament du système d'emprisonnement sur la vitesse de libération est indiqué sur le tableau VI. Le produit polymère-médicament est obtenu comme dans exemple 1, excepté qu'on fait varier la quantité de méthapyrilène. On broie les produits afin qu'ils puissent passer à travers un tamis ayant une ouverture de mailles de 0,250 mm. Pour chaque produit polymère-médicament, on place la quantité suffisante de produit pour contenir 100 mg de médicament dans un récipient en verre bouché contenant 60 ml de suc gastric artificiel (sans pepsine) préalablement chauffé à 3700. Pendant toute la durée de l'essai,on maintient les récipients à 770C et les fait tourner à 41 tours/minute. TABLEAU VI Libération (pourcentage cumulatif) Purée (heures) pH 13,3%* 19,7%* 28,5 %* 33,4 %* 1/2 1,3 45,7 60,4 60,4 74,3 1-1/2 1,3 62,6 73,2 71,8 81,3 2-1/2 2,3 71,7 82,8 77,1 83,2 4-1/2 6,7 79,8 87,3 82,3 88,7 6-1/2 7,3 99,1 93,1 92,0 91,7 8 7,5 98,4 94,7 94,3 92,6 *Quantité de méthapyrilène exprimée par un pourcen-tage par rapport au poids du polymère et du médicament combinés. EXEMPLE 10 La transformation en comprimés du système de polymère-médicament fournit également un moyen de contrôle supplémentaire- de la libération du médicament. En utilisant une poudre du polymère-médicament en particules de 0,250 mm, seule la plus basse concentration du médicament essayée ci-dessus fournit une vitesse de libération comprise dans une gamme optimale. Cependant, la transformation en comprimés des systèmes polymère-médicament réduit les vitesses de libération et fournit un autre moyen de contrôle de la libération qui est partioulièrement important aux fortes concentrations du médicament. Ceci est indiqué sur le tableau VII. TABLEAU VII 13,3 % de médicament 33,4 % de médicament Durée Comprimés Comprimés Comprimés Comprimés (heures) Témoin a 10 % sans Témoin à 10 % sans d'amidon amidon d'amidon amidon 1/2 45,7 45,5 17,2 74,3 16,1 25,3 1-1/2 62,6 64,9 45,6 81,3 30,0 38,1 2-1/2 @@,7 73,8 59,9 83,2 40,0 51,0 4-1/2 79,8 81,8 68,1 88,7 48,3 53,8 6-1/2 99,1 97,0 76,9 91,7 56,7 63,8 8 98,4 100,0 86,7 92,6 63,7 64,4 Pureté des comprimés Dureté des comprimés 9,9 kg 5,0 kg Poids des rsmpriés Poids des comprimés 299-306 kg 746-758 g Sur le tableau-ci-dessus, tous les comprimés sont préparés façon à contenir 100 ml de ciïlorhydrate de méthapyrilène. On tamise le produit médicament-polymère avec un tamis ayant une ouver- ture de mailles de 0,250 mm. On prépare les comprimés à partir de la poudre sur une presse de/Carver réglée à 560 kg/cm. La dureté est mesurée avec un duromètre de Monsanto. Les conditions d'essai, y compris le fluide utilisé, sont les mêmes que sur le Tableau VI. On utilise comme témoins les portions des poudres qui ne sont pas trans- formées en comprimés. Les comprimés contenant de l'amidon et 13,3 % de médicament se désagrègent en 10 minutes environ, et suivent le même processus de libération que la poudre initiale. Les comprimés contenant 13,3 V de médicament, mais pas d'amidon, gonflent jusqu'à deux fois leur volume initial en une demi-heure à une heure et demie, mais ne se désagrègent pas pendant l'essai de 8 heures. Aux environs de la troisième ou-la quatrième heure de l'essai, les comprimés commencent à diminuer visiblement de volume à mesure que le polymère proprement dit commence à se dissoudre, et à la fin de l'essai, leur volume est fortement réduit. Les comprimés contenant 33,4 % de médicament, qu'ils contiennent ou non de l'amidon, suivent le processus des comprimés à 13,3 % sans amidon. Pour une libération complète pendant la période d'essai, faudrait soit un taux plus fort d'amidcn, soit une moindre dureté dans le cas de ces comprimés. EXEMPLE 11 la libération retardée du produit médicament-polymère de 1 ple 1 est également éprouvée in vivo. On expose des cobayes à un courant continu de vapeur d'histamine produit par nébulisation @@@@ soultion à 1:80 de diphosphate d'histamine avec une pression d'@@@ de 70 mm de mercure. Les cobayes présentant des réactions dysphéiqu@@ en moins de 3,5 minutes sont considérés comme sensibles. Le temps mécessaire pour l'apparition de réactions dyspnéiques est mesu@e @@ secoudes pour chaque a@imal. Trus les essais effectués sur les @otay sont conduits 24 à 48 heures après la détermination de la sensibili@@ Pour l'essai, tous les animaux sont soumis à un jeûne pendant 16 re - res, pesés, puis reçoivent soit le chlorhydrate de méthapyrilène @@ soit le produit de l'exemple 1 (broyé en particules de 0,250 mm et contenant 13,3 % de médicament) de façon à fournir 2,5 mg de médicament par kg de poids de l'animal.Le médicament et le pro soit meicamertpolymère sont tous deux dilués avec du saccharose granulaire en =rue de l'administration, les mélanges étant codifiés, de manière que l'opérateur ne sache pas quels animaux ont reçu le médicament libre. On utilise 20 animaux, 10 recevant le médicament libre, et 10 recevant le produit médicament-polymère. Toutes les heures, les animaux sont exposés à de la vapeur d'histamine comme dans la détermination de la sensibilité. Si l'on ne remarque pas de réactions dyspnéiques pendant un temps d'exposition égal à deux fois le temps nécessaire pour l'essai de sensibilité de chaque animal, l'animal est considéré comme étant protégé.Lorsqu'on le mesure de cette manière, le temps de protection moyen pour les animaux recevant le médicament libre est de 3,8 heures , et il est de 8,7 heures pour les animaux recevant le produit polymère-médicament. Ainsi, le temps de protection de la vapeur d'histamine est plus que doublé en utilisant le produit polymère-médicament de l'invention. EXEMPLE 12 En plus du contrele de la durée ou de l'intensité de l'action du médicament, on peut également utiliser des variantes de libération du médicament pour modifier les propriétés de toxicité aiguë d'un médicament. Une dose orale de 200 mg/kg de chlorhydrate de méthapyrilène libre a montré qu'elle tue cinq rats sur six en 30 minutes après l'administration du médicament. Les rats meurent dans un état convulsif aigu. Quatre des cinq rats meurent en moins de 5 minutes après l'administration de la dose, ce qui montre la rapidité d'absorption d'entrée en action de ce médicament. Un des six rats survit après le point d'arrêt préalablement fixé à 24 heures. La même dose (20G mgjkg) de chlorhydrate de méthapyrilène administrée dans un composé d'emprisonnement du médicament dans le polymère n'exerce aucun effet léchai sur les six rats, après observation pendant la période de 24 heures. Le même composé administré à des cobayés dans l'essai utilisant la vapeur d'histamine est utilisé pour l'étude de la toxicité. Les résultats de cette étude de toxicité aiguë montrent que le composé d'emprisonnement contenant du médicament dans le polymère limite la quantité de chlorhydrate de méthapyrilène libérée immédiatement et prolonge sa disponibilité pendant une période prolongée de temps. Une autre caractéristique et un domaine important d'application de la disponibilité contrôlée du médicament que permettent les produits polymère-médicament décrits résident dans la me-lleure ecu- rité, le risque réduit d'une dose trop forte et la plus faible toxicité de ces produits, en comparaison de médicaments ou produits médicamenteux classiques qui offrent une libération rapide incon tôlée. Un exemple du moindre risque de toxicité aiguë d'un système polymère-médicament a été décrit dans l'exemple ci-dessus.Bien que la toxicité aiguë soit réduite, il est important de souligner que le produit formé par le polymère et le méthapyrilène conserve l'acti- vité efficace du médicament comme indiqué par la protection vis-à-vis de la vapeur d'histamine de l'exemple 11. Par conséquent, on se rendra compte que, suivant la composition des comonomères de l'émulsion de polymère et sa fonctionnalité, en particulier sa teneur en groupes carboxyle attachés et la présence d'autres groupes facilement hydratés, la nature du médicament et sa concentration dans le système final polymère-médicament, ainsi que d'autres facteurs physico-chimiques facilement réglables,la présente invention permet d'obtenir des produits et formes posologiques contenant le médicament moléculairement sorbé, emprisonné et dispersé en vue de l'un ou l'autre des buts suivants 1. Permettre une libération entretenue réelle du médicament d'un type de libération uniforme de huit heures ou plus, ce qui donne des durées d'activité thérapeutique de- 8 à 12 heures avec une moindre toxicité, 2.Permettre une libération retardée ou entérique du médicament, avec peu ou pas de libération du médicament dans l'estomac, le reste du médicament étant libéré dans les voies intestinales, 3. Masquer des médicaments désagréables au goût, réduire les odeurs médicamenteuses déplaisantes, empocher l'engourdissement ou les autres effets locaux du médicament sur les muqueuses buccales, et réduire ou é-liminer les nausées provoquées par une irritation de l'estomac par les médicaments, 4. Réduire ou empêcher les incompatibilités physiques et/ou chimiques entre les médicaments ou autres produits chimiques par l'emprisonnement efficace à 1 échelle moléculaire de l'un ds réactifs. 5. Réduire les propriétés de toxicité du médicament et améliorer la sécurité du médicament. 6. Préparer des dispersions très uniformes de très petites quantités de médicament sur la base de 1 échelle moléculaire à ionique de répartition et d'aptitude au mélange. P'sprès ce qui précède, on voit que les Demandeurs ont découvert qu'un certain nombre de sites de chimisorption sur certains polymères, ou émulsions de polymères et la présence d'un autre électrolyte de coagulation dans la solution de médicament (en particulier les cations polyvalents) sont des variables qui peuvent. soit favoriser soit empeeher une sorption du médicament sur- les particules eolloides du polymère, en influençant et en réglant à la fois ltem- prisonnement du médicament et sa dissolution ultérieure et sa libération du système médicament-polymère. Un tel réglage est une particularité très avantageuse de l'invention, étant donné qu'il permet de réaliser les produits de manière qu'ils libèrent le médicament ou d'autres types de matières très lentement , avec une grande vitesse initiale et de façon continue avec une traction de libération plus lente, ou à une vitesse Intermédiaire, suivant le but auquel le produit final est destiné. tes variables susmentionnées réglant l'emprisonnement et la libération sont physiques ou chimiques par leur nature et leur mécanisme d'action sur le processus, et peuvent autre réglées avec précision. D'autres facteurs tels que la tempéra ture, la vitesse de mélange tendant la combinaison polymère-médi- cament, la langueur de l'invenvalle de temps entre l'interaction et la séparation du polymère coagulé, n'ont pas semblé exercer d'effet important sur les résultats ou l'uniformité des résultats. Ceci est un avantage net et évident sur les procédédés pharmaceutiques de revêtement caunus ainsi que sur d'autres moyens connus plus ana lytiques, @i@ant à réaliser l'inolusion, l@emprisonnement et la liaison d'un médicament @@ d'une substance chimique. Le procédé décrit est supérieur aux autres procédés de chimi absorption, par axemple l'échange ions, en ce sens que le polymère, ans ce porcédé, est au degré maximal de dispersion, en partioules de petit diamètre au maxiymun de surface et à une iourte concentration, et le processus de absorption qui en résulte est par conséquent beaucoup plus rapide, sûr et efficace. Le procédé de la présente invention diffère d'un simple échange d'ions en ce sens qu'il implique à la fois une sorption et un em- prisonnement, ce dernier résultant du processus de coagulation. Les polymères utilisés par ce procédé sont différents de ceux couramment utilisés dans les procédés de chimisorption pure, par exemple un échange dotions, en ce sens que les polymères sont solubles ou sont hydratés aux pH physiologiques. Etant donné que les polymères utilisés par le procédé ne sont pas inertes dans des conditions gastro-intestinales, ceci assure une libération plus complète du médicament que ce n'est le cas lorsqu'on utilise des polymères inertes dont la libération du médicament se base sur une lixiviation. -Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de aiverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous la forme posologique à administrer par voie orale. caractérisée/par le fait qu'elle permet une libe'ratlcn contrôlée et contient un médicament phar maceutiquement actif fixé par ohimisortion sur des particules de latex d'un polymère non-toxique qui est hydratable dans les voies gastro-'-nte stinales. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère est un polymère acide et le médicament est un médicament basique. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polymère est le produit de la polymérisation en émulsion (a) d'au moins un élément choisi parmi l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide crotonique, l'acide itaconique, l'acide maléique, les semi-esters d'acide maléfique, l'anhydride maléique, le styrène sulfoné et le styrène phosphoné et (b) d'au moins un élément choisi parmi l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle, les éthers vinyliques, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, l'acrylonitrile, l'éthylène, le styrène, le chlorure de vinyle, les acrylates d'alkyle inférieur, et les méthacrylates d'alkyle inférieur. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le médicament contient un groupe à azote basique. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament contient un groupe à azote basique. 6. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le choix du groupe (a) est effectué parmi l'acide méthacrylique, l'acide acrylique, ou une de leurs combinaisons, et le polymère est essentiellement acrylique. 7. Composition sCIon ia revendication C, caractérisée en ce que le médicament contient un grcupe à azote basique. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous la fonte posologique en suspension liquide. 9. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme posologique solide. 10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à produire un latex aqueux de particules dispersées d'au moins un élément non-toxique choisi parmi des polymères pre sentant une fonctIonnalité acide, des polymères présentant une fonctionnalité basique, et des polymères présentant une fonc tionnalité à la fois acide et basique, cet élément étant hydra table dans les voies gastro-ir.testinales (b) à produire une dispersion d'un médicament pharmaceutiquement actif, ce médicament étant au moins partiellement soluble dans le milieu de dispersion et ayant une fonctionnalité susceptible de réaction avec celle du polymère, le milieu de dispersion étant compatible avec le latex aqueux (c) à mélanger ensemble le latex et la dispersion du médicament pour effectuer la sorption du médicament sur les particules de polymère (d) à séparer le produit de sorption particulaire de l'opération (c) ; et (e) à formuler le produit de absorption en composition à administrer par voie orale. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la quantité de la dispersion du médicament mélangée dans l'opération (c) est suffisante pour coaguler le latex, et l'opération (d) comprend la séparation du liquide surnageant provenant du latex coagulé. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la quantité de la dispersion de médicament mélangée dans l'opération (d) est insuffisante pour coaguler le latex, et l'opération (d) comprend l'addition d'une quantité coagulante d'un électrolyte et la séparation du liquide surnageant du latex coagulé. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en que la quantité de la dispersion de médicament mélangée avec le latex est insuffisante pour coaguler le latex et le produit de sorptlon est séparé par des moyens mécaniques. 14. Procédé selon la revendication 10, caraooerise en os que le polymère est un polymère acrylique d'acide acrylique, d'acide méthacrylique, ou de leurs combinaisons.