FR 2034448 A1 19701211 FR 7011119 A 19700327 La présente invention concerne des 3-(o-hydroxyphényl)-pipé- ridines utilisables comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de 3,4,5,6-tétra-hydro-2,6-méthane-2H-1,5-benzoxazocine et les procédés utilisés pour leur préparation. Certains composés sui vant l'invention possèdent une activité sur le système nerveux central. On a décrit dans le brevet français N 69.04419 des composés de formule et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses N-oxydes. Dans la formule I et dans les autres formules mentionnées ei après s R1 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de t à 6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone, aubstitué ou non, ou un groupe acyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique ou arylaiphatique ayant de I à 24 atomes de carbone, substi- tué ou non, et 1 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un dérivé ester ou éther du groupe hydroxyle, Bien que les composés suivant l'invention soient représentés ici par des foriales, l'invention ne dépend pas de la correction théorique précise de ces formules. Ainsi, l'invention ne se limite pes è une forme tautomère spécifique ou à l'un quelconque des iomères géométriques ou stéréospécifiques. Le terme alcoyle inférieur" couvre des radicaux à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple (sans limitation) méthyle, éthyle propyle, iso-propyle, butyle, butyle secondaire, amyle, hexyle et analogues. Le terme "groupe hydrocarboné" désigne une chaîne linéaire ou ramifiée, satures ou non, cycloaliphatique, aryle et leurs combi- naisone. R2 peut être, par eremple (sans limitation) un alcoyle, un cycloalocyle ayant de 3 k 8 atomes de carbone, un aloényle, un alcynyle, un aryle ou un arylalcoyle. A titre d'exemples, on citera les groupes méthyle, n-amyle, butyle secondaire, hexadényle, cyclopropylméthyle, allyle, benzoyle, styryle, phényléthyle et analogues. Le terme "groupe hydrocarboné aliphatique" désigne une chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée et des groupes cycliques (3-8 atomes de carbone); R3 peut être, par exemple, un groupe méthyle, diméthylhetyle, hexadécyle, allyle, cyclohexylméthyle, etc... Colllms indiqué dans la formule I, la position des groupes et i sur le noyau de benzène peut varier. R3 peut, par exemple, occuper la position 8 ou 9 et x la position 7 ou 10 sur le noyau de bansène. Le brevet français N 69.04419 décrit un procédé pour la préparation de composés de formule I, consistant à traiter un composé de formule III, ou un sel d'addition avec les acides, avec un aci- de fort s dans laquelle les symboles ont la même signification que précéden- ment. Les liaisons en pointillé de chaque côté de RI dans l'hétéro- cycle contanant l'atome d'azote indiquent que le composé III est un mélange d'isonères : Cette Invention est utilisée pour des formules similaires dans la présente description et dans les revendications. L'invention concerne le composé de formule III et ses sels d'addition avec les acides. I1 est clair, pour le chimiste, que les dérivés éther ou ester du second groupe OH peuvent également être préparés. L'invention fournit aussi un procédé pour la production d'un composé de formule III, consistant à traiter un composé de formule: et ses sels addition avec les acides, afin de convertir le groupe -OR4 en groupe hydroxyle, R4 étant un groupe protecteur stable pour le radical OR et Y étant de l'hydrogène, le groupe hydroxyle ou -OR4. Les groupes protecteurs appropriés ainsi que les procédés pour les éliminer sont bien connus des chimistes. R4 peut être, par exemple, un groupe méthyle; dans ce cas, le procédé d'élimination préférable consiste à le faire réagir avec R5NgZ, Z étant du brome ou de l'iode et R5 un alcoyle inférieur, à température élevée, dans un milieu réactionnel inerte, et ensuite à effectuer l'hydrolyse0 La température devra être supérieure à 100OC (de préférence 150 16O0C). L'hydrolyse est effectuée de manière satisfaisante avec un acide dilué. Par ailleurs, R4 peut être le 2-tétrahydropyranyle par exemple; dans ce cas, on peut l'éliminer par traitement avec un acide seul. L'invention concerne aussi le composé de formule IV et ses sels d'addition avec les acides. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation de composés de formule IV, consistant à effectuer une hydrogénation partielle d'un composé de formule V Le procédé de réduction préféré consiste à utiliser MRR4, N étant un métal alcalin, dans un milieu réactionnel inerte (méthanol, éthanol ou mélanges aqueux, par exemple). La réaction est effectuée convenablement k une température modérément élevée, par exemple dans des conditions de reflux, et on peut employer une base, par exemple de la soude 2N, pour stabiliser le borchydrure. L'invention concerne aussi les composée de formule V et leurs ses d'addition avec les acides. L'invention fournit encore un procédé pour la préparation de composés de formule V, consistant à faire réagir un composé de formule générale VI : avec un composé de formule générale : dans laquelle A1 est un anion, de préférence du brome, du chlore ou de l'iode, et R"'2 est un groupe ohoisi d'après R2 et capable de faire partie d'un sel quaternaire. R"' est de préférence un alcoyle inférieur ou un aryl-alcoyle (par exemple le benzyle). La réaction est effectuée de manière convenable dans un milieu réactionnel inerte, par exemple dans l'éther. On prépare les composés VI et VII par les procédés usuels. On peut préparer le composé VII, par exemple, en faisant réagir une 4-alcoyl(inférieur)-pyridine avec un halcgénure d'alcoyle inférieur. On peut préparer le composé VI, par exemple, en faisant réagir un alcoyl-lithium approprié (par exemple le n-butyl-lithium) avec une alcoyloxy-résorcine, dans laquelle le groupe alcoyloxy = OR4. Les sels d'addition avec les acides suivant l'invention peu- vent Stre préparés par des moyens connue, par exemple par réaction de la base libre avec un acide approprid. Si le composé est destiné à un usage pharmacutique, l'acide devra naturellement posséder des propriétés pharmacoutiquement acceptables, comme une toxicité relativement faible. Par le choix de l'acide approprié, la forme physique, la solubilité et le goût des composée peuvent varier. Les acides que l'on peut utiliser sont les acides chlorhydrique, bromhy dorique, iodhydrique et picrique.Les N-oxydes peuvent tre préparés par traitement avec des agents oxydants convenables, par exemple avec du peroxyde d'hydrogène. Les divers dérivés des composés obtenus par substitution d'hy droxyle suivant l'invention penvent égalmment être préparés par dem voies usuelles, en remplaçant l'hydrogène du radical OH par des substituants éthérifiants ou estérifiants comme les groupes ac6- tyle, alcoyle inférieur, phosphate, dialcoylaminoalcoyle et analogues. Outre leur emploi comme intermédiaires pour la préparation de composés de formule I, des recherches ont montré que les compo- sés de formule III possèdent une activité sur le système nerveux central. Les composés suivant l'invention peuvent se présenter sous forme crale ou parentérale et sont, de préférence, incorporés à une formule pharmacoutique adaptée à ces administrations, soit com- me principe actii unique, soit en association avec d'autres principes pharmacologiquement actifs. Par exemple. les préparations orales comprennent des comprimés, pilule, poudres, cachets, granu lés, suspensions, dispersions, solutions ou émulsions, qui peuvent contenir dea diluants, liants, agents de dispersion, colorants, matériaux d'enrobage, solvants, agents épaississants ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés.Ainsi, les com- posés peuvent être introduits sous forme de dose unitaire dans des comprimés ou cachets pour l'administration orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique et analogues, ou bien ils peuvent être formulée pour l'administration orale dans l'alcool aqueux, le glycol ou des solutions huileuses, ou bien des émulsions huile-eau, de la mOme manière que les substances médicinales courantes. lia forme injectable peut Strie une solution, une suspension ou une émulaion sensiblement aqueuse ou non aqueuse, dans un liquide ou un mélange de liquides pharmacoutiquement acceptables qui peut contenir des bactériostatiques, des anti-oxydante, des agents tam- pou, des solutés, pour rendre la formule isotonique du sang, des agents épaississants, des agents de suspension ou toue autres additifs pharmacoutiquement acceptables appropriés, Ces formules injectables peuvent être stérilisées et peuvent se présenter sous for ne de doses unitaires, comme des ampoules ou des dispositifs pour injections, ou sous forme multi-dose, comme des flacons dans les- quele on prélève la dose appropriée. Les composée peuvent être préparés, par exemple, en faisant dissoudre dans des conditions st- rilles un sel de ces composés dans l'eau (ou une quantité 6quiva- lante d'acide non toxique) ou dans un milieu aqueux, physiologiquement compatible, comme une solution maline, et stockés en ampoules pour l'injection intrammeculatire. Les structures moléculaires des composés suivant l'invention ont été établies en se basant sur l'étude des spectres aux infra- touges et aux ultra-violets et des spectras de résonance magnétique nucléaire, de la spectrométrie de muse et de leurs produits de transformation, et elles sont confirmées par la correspondance des valeurs calculées et trouvées lors des analyses élémentaires correspondant aux exemples. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de mise en oeuvre peuvent dtre modifiés, dans le domaine des équiva- lences techniques, sans s'écerter de l'invention. EXEMPLE N 1 1,2-Dihydro-2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthylpyridine. On ajoute 24 grammes d'iodure de 1,4-diméthylpyridinium (préparé k partir de 14,4 grammes de 4-méthyl-pyridine et 42,9 grammes d'iodure de méthyle dans 200 il d'éther) à du 2,6-diméthoxy-phényl- lithium (préparé à partir de 11,82 grammes de n-butyl-lithium et 21,4 grammes de diméthoxyrésorcine) dans 200 ml d'éther. On laisse la solution au repos pendant 18 heures, puis on la porte au reflux pendant deux heures. On décompose la solution avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré plusieurs fois avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 20,8 grammes de 1,2-dihydro-2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthyl-pyridine, sous forme de liquide rougeâtre.On utilise cette matière pour l'exemple suivant, sans autre purification. EXEMPLE N 2 2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine et 2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. A une solution de 20,8 grammes de la 1,2-dihydro-2-(2,6-dimé- thoxyphényl)-1,4-diméthyl-pyridine formée dans l'exemple N01 dans 100 ml de méthanol contenant 50 ml de soude 2N, on ajoute 4,5 gram ne. de borohydrure de sodium, et on agite la solution à la tempéra- ture ambiante pendant une nuit.Après un reflux d'une heure, on refroidit la solution et on la décompose avec de l'eau0 On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on ex- trait avec de l'éther. n alcalinise ensuite la solution extraite résultante avec de la soude diluée et on extrait plusieurs fois avec de l'éther.L'évaporation de l'éther donne 16,3 grammes d'un mélange de tétrahydropyridines sous forme de liquide jaune foncé. Analyse : C15H21NO2 = 247; Calculé t C, 72,84%; H, 8,56%; N, 5,66%. Trouvé t C, 72, 70%; H, 8,60%; N, 6,08%. EXEMPLE N 3 2-(1,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridinyl)-résordine et 2-(1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)-résordine. Â du réactif de Grignard (formé en mélangeant 2,4 g de magné- sium et 14,3 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anyhydre), on ajoute 2 grammes du mélange de 2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4- diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine et de 2-(2,6-diméthoxyphényl)1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de l'exemple N02 dans 40 ml d'éther. On chauffe le mélange dans un bain d'huile à 150-160 C pendant 1 heure et demie. On traite le mélange réactionnel refroidi avec de l'acide dilué et de l'éther. On Jette la couche éthérée, on neutralise la couche aqueuse avec de la soude et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformiqus avec du chlorure de sodium saturé, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,8 gramme d dune gomme brune.On la chromatographie sur une colonne de gel de silice (30 grammes)0 Par élution avec du chloroforme, on obtient 0,6 gramme d'un mélange de 2-(1,4-diméthyl-1,2,5,6-tétra- hydro-2-pyridinyl)-résorcine et de 2-(1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétra- hydro-2-pyridinyl)-résorcine. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) confirme la structure assignée. Il donne un test au chlorure ferrique positif et il est soluble dans une solution de soude diluée. On utilise cette matière sans autre purification pour le stade suivant. EXEMPLE N 4 2,5-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2,6-méthano-2H-1,5-benzoxazodin7-ol. On fait bouillir pendant une heure au bain-marie une solution de 0,4 gramme d'un mélange de 2-(1,4-dimdthy1-1,2,5,6-tAtrahydr- 2-pyridinyl)-résorcine et de 2-(1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydro-2 pyridinyl)-résoreine dans 10 mi dtacide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution, on la neutralise à un pIE égal à 7 avec une solution de soude à 10% et on extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On lave les extraits chioroformiques réunis avec du chlorure de sodium saturé, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,38 gramme de gomme brune. On la chromatographie sur une colonne de gel de silice (20 grammes) et on élue avec du chloroforme, avec un mélange chloroforme/méthanol, puis avec du méthanol. On recueille l'éluant méthanolique et on le fait évaporer, pour obtenir 0,18 gramme de benzoxazocine sous forme de mousse de couleur brun fondé. Analyse : PM. 219; C13H17NO2H2O. Calculé : C, 65,80% H, 8,07%; N, 5,90%. Trouvé : C, 65,74%; H, 7,61%; N, 5,86%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCL3) confirme la structure assignée.Elle montre une absorption ultra-violette à 280 mut #EtOH max 2000. EXEMPLE N 5 2-(p-tolyloxy)tétrahydropyranne. On ajoute goutte à goutte 54 grammes (0,5 mole) de p-crdsol dans un mélange de 90 mi (1 mole) de dihydropyranne et plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré à 15-25 C, tout en agitant. On agite le mélange pendant 2-3 heures à température ambiante après la fin de l'addition et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de la soude aqueuse à 10% avec de l'eau, avec une solution saline aqueuse saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. La distillation du produit donne 60,3 g (62,5%) de 2-(p-tolyloxy)tétrahydropyranne. Eb. 98-100 C/2-3 mm de Hg, nD25 1,5148. On recueille une seconde récolte de 11,2 g à 8698 C/1 mm de Hg, nD25, 1,5050. EXEMPLE N 6 1-Benzyl-2-(2'-hydroxy-5'-méthyl-phényl)-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine et 2-(2'-hydroxy-5'-méthyl-phényl)-1-benzyl-4-méthyl1,2,3,6-tétrahydropyridine). On ajoute goutte à goutte une solution de 9,6 g (0,050 mcle) du composé pyranylé de l'exemple N05 dans 30 ml d'éther anhydre à une solution de 20 mi (0,047 mole, 22,0% en poids; 2,35 M dans l'hexane) de n-butyl-lithium dans un même volume d'éther. On porte le mélange au reflux pendant 32 heures. Simultanément, on ajoute goutte à goutte 40 g (0,234 mole) de bromure de benzyle dans 30 ml d'éther anhydre à 10,5 g (0,112 mo- le) de 4-picoline dans un meme volume d'éther. Le sel quaternaire précipite lentement et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le sel quaternaire N-benzylé, on le lave soigneusement avec de l'éther et on le sèche. On ajoute la masse de sel au produit d'addition avec le lithium à la température de la glace et on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante durant une nuit. On porte la solution au reflux pendant 45 minutes, on refroidit et on dilue avec un mSme volume d'eau. On sépare la couche éthérée, on l'extrait avec de l'eau, on la sèche et on la fait évaporer pour obtenir une huile visqueuse foncée. On fait dissoudre l'huile dans un mélange de 120 il de méthanol et 40 ml de solution aqueuse 2N de soude. On ajoute ensuite en rme soule fois 3,2 g (0,085 mole) de borohydru- re de sodium et on chauffe le mélange N 55-600C pendant deux heu- res.Après agitation pendant une nuit h la temperature ambiante, on porte la solution au reflux pendant 45 minutes, on refroidit et on élimine les substances volatiles sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On extrait ensuite la solution éthérée avec de l'aeide chlorhydrique (1:1) et on extrait encore la solution acide avec de l'éther pour éliminer le. fractions nautres.On chauffe la solution acide au bain-marie pendant 10-15 minutes, on la refroidit et on y ajoute un même volune de chloroforme, On neutralise le mélange à un pH de 4-5 avec de la soude aqueuse, puis on porte le pH à 8 avec du bicarbonate de potassium solide. On sépare la solution ohloraformique, on la lave avec du bicarbonate de potassium aqueux, puis avec de l'eau et on sèche, On filtre la solution noire et on fait évaporer jusqu'à io- cité pour obtenir 5,3 g (28%) d'une huile visqueuse noire. On fait passer le produit brut sur une colonne d'acide silicique (2,5 ci x 45 cm) avec du chloroforme, pour obtenir 2,8 g (15%) du produit désiré, sous forme d'huile visqueuse jaune.Le spectre de résonance magnétique nuoléaire (CDCl3) confirma la structure assignée. EXEMPLE N 7 5-Benzyl-2,6-dinéthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2,6-déthano-2H-1,5-benzorazocine. On chauffe dans un tube de verre scellé à 110 C, p pendant deux heures, un mélange de 2,3 g (0,0078 mole) du produit intermé- diaire de l'exemple N 6 et de 30 ml d'acide chlorihydrique concentré. On refroidit le mélange et on y ajoute un même volume de chloroforme. On alcalinise le mélange chloroforme-acide avec de la sou- de aqueuse et on sépare la solution chloroformique. On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme et on lave les solutions chloroformiques réunies avec de l'eau, puis on sèche.On filtre la solution organique et on fait évaporer jusqu'à siccité pour obtenir 2,3 g (100%) d'une gomme foncée brut. On fait passer un petit échan- tillon (500 mg) de cette matière dans une colonne d'acide silicique (2 cm x 2 cm) avec du chloroforme pour obtenir 200 mg (50%) du produit désiré. I. spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) confirme la structure assignée. EXEMPLE N 8 2,8-Diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2,6-méthano-2H-1,5-benzorazocine. On agite avec 0,5 g de charbon palladié à 10%, sous une pression d'hydrogène de 4 kg/cm2, durant une nuit, une solution de 1,13 g (0,0038 mole) du produit banzylé brut de l'exemple N 7, dans un mélange de 100 ml d'éthanol absolu et de 20 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange et on fait évaporer jusqu'à siccité. On fait dissoudre le résidu dans du chloroforme, on l'a- gîte avec du bicarbonate de potassium aqueux, on le lave avec de lleau, on le sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,58 g (75%) de solide gommeux. La recristallisation dans du cyclohexane donne le produit désiré, F. 104-104,5 C sous forme de cristaux de couleur jaune clair. Par sublimation de la matière brute à 4Q-70 C sous 0,1 mm environ, on obtient un solide cristallin incolore, F. 105105,5 C.Le rendement total en produit final à partir du pyranyl-p- crésol atteint 7,5%. Analyse: C13H17No : Calculé : C, 76,81%; H, 8,43%; N, 6,89%. Trouvé : C, 77,13%; H, 8,33%; N, 6,81%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) confirme la structure assignée. On fait réagir le produit final avec du chlorure de benzoyle dans une solution aqueuse de soude pour obtenir le dérivé N-benzoy- lé, que l'on réduit ensuite en dérivé N-benzylé par de l'hydrure de lithium-eluminium dans l'éther. EXEMPLE N 9 6-(tétrahydro-2'-pyranylory)-c-orésol On ajoute on refroidissant 62 g (0,5 mole) de 3-m6thyl-caté- chine solide à 180 ml de dihydropyranne contenant quelques goutte d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à la tempira- ture ambiante pendant 2-3 heures, on fait dissoudre dans de l'éther et on lave la solution éthérée avec de la soude aqueuse dilué et avec de l'eau. Apr8s séchage, on fait évaporer la solution éthérée et on distille le résidu pour obtenir 50 g (48%) de liquide incolore. Eb. 125-130 C/1-2 mm, nD26 = 1,5230. EXEMPLE N 10 1-Benzyl-2-(2',3'-dihydroxy-4'-méthyl-phényl)-4-méthyl-1,2,5,6tétrahydropyridine et 1-benzyl-2-(2',3'-dihydroxy-4'-méthyl-phényl)4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 10,4 g (0,05 mole) de dérivé pyranylé de l'exemple N 9, de 40 ml (C,C95 male) (22% en poide, 2,35 M) de n-butyl-lithium dans l'hexane et de 100 ml d'éther anhydre. Simultanément, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 g (0,234 mole) de bromure de benzoyle dans 30 ml d'éther anhydre à 10,5 g (0,112 mole) de 4-picoline dans un même volume d'éther et on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le sel quaternaire, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on l'ajoute en totalité au dérivé de lithiu ci-dessus. On agite le mélange à la température ambiante pendant trente heures. On ajoute de l'eau et on sépare la solution éthérée. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les solutions éthérées réunies et on fait évaporer pour obtenir 5,2 g (33%) d'huile noire. On traite une solution de 4,7 g (0,015 mole) d'huile brute dans 90 MI do méthanol et 40 ml de solution aqueuse 2N de soude avec 3,2 g (0,085 mole) de borohydrure de sodium et on agite le mé- lange à la température ambiante pendant quelques minutes, puis à 55-65 C pendant deux heures. On agite ensuite à la température a- biante pendant une nuit, puis on porte au reflux pendant une heure. On fait évaporer la solution pour éliminer les matières volatiles, on dilue le résidu avec de l'eau. On extrait le mélange brut avec de l'éther et on extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique (i/i). On extrait la solution acide avec de l'éther pour éliminer les substances neutres, puis on chauffe au bain-marie pendant plusieurs minutes. On ajoute du chloroforme à la solution acide reiroidie et on neutralise le mélange d un pH de 4-5 avec un composé alcalin aqueux, puis on porte le pH à 8 par addition de bicarbonate de potassium solide. On sépare la solution chloroformi- que et on extrait la phase aqueuse avec un peu plus de chloroforme. On agite les extraits chloroformiques réunis deux ou trois fois avec du bicarbonate de potassium aqueux, avec de l'eau et on sèche. La filtration et l'évaporation de la solution donnent 2,5 g (16,5%) d'une gomme noire. On fait passer toute cette matière sur une colonne d'acide silicique avec du méthanol à 1% dans du chloroforme pour obtenir 0,89 g (6,5%) d'une gomme visqueuse jaune. La structure de cette matière est confirmée par spectres de résonance magnetique nucléaire et aux infra-rouges. EXEMPLE N 11 5-Benzyl-2,9-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydre-2,6-méthane-2H-1,5-benzoxaxoein-10-ol. On chauffe la totalité de cet échantillon dans 20 il d'acide chlorhydrique concentré pendant 21/2-3 houres, dans un tube de verre scellé à 110 C. on refroidit et on dilue avec de l'eau et du chloroforme. On neutralise le mélange a un pH de 5 environ avec 55 il de soude 21, puis on ajuste le pH à 8 avec du bicarbonate de potassium solide. On sépare la phase chloroformique, on agite avec encore du bicarbonate aqueux, avec de l'eau et on sèche. On fait évaporer la solution jusqu'à sicoité et on fait passer l'huile visqueuse noire à travers une colonne d'acide silicique (25 ci x 3,5 cm) en employant du chloroforme. Après avoir recueilli 700-800 ml d'éluat, on élue une bande avec 200 il d'éluat nouveau pour obtenir 0,2-0,4 g (rendement total 1-3%) de composé désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre aux infra- rouges confirment la structure. EXEMPLE N 12 On prépare un composé de formule : par un procédé étroitement analogue à celui décrit dans les exemples N 9-11 en employant les matières de départ appropriées. Le point de fusion est de 169-171 C. EXEMPLE N 13 On prépare un composé de formule X par un procédé étroitement analogue à celui décrit dans les exemples N 9-11, en employant les matières de départ appropriées. Le point de fusion est de 185-187 C. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composé de formule r et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle RI est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 est de l'hydrogène, un radical bydrocarboné éventuellement substitué, ou un groupe acylé, R3 est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique ou arylaliphatique éventuellement substitué et x est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un dérivé éther ou ester du groupe hydroxyle. 2.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on trait. un composé de formule t et ses sels d'addition avec les acides, afin de convertir le groupe -CR4 en groupe OH, formule dans laquelle , R2 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1, R4 est un groupe protec- tueur stable du radical hydroxyle et Y est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle on -OR4. ).- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe -OR4 est converti en hydroxyle par réaction avec R5MgZ, formule dans laquelle R5 est un alcoyle inférieur et Z est du brome ou de l'iode, à une température élevée, cette opération étant suivie d'une hydrolyse. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R4 est un alcoyle inférieur. 5.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que -OR4 est converti en hydroxyle par traitement avec un acide. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R4 est le groupe 2-tétrahydropyranyle. 7.- Composai et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 2. 8.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue une hydrogénation partielle d'un composé de formule t et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 2. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydrogénation partielle est effectuée en employant un composé de formule NBE4 dans laquelle M est un métal alcalin. 10. Composé de formule : et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 2. 11.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé : avec un composé s formules dans lesquelles R"'2 est un groupe choisi en fonction de R2 et capable de former une partie d'un sel quaternaire et A1- est un anion, les autres symboles ayant la signification donnée dans revendication 2. 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que 4 est du broie, du chlore ou de l'iode. 13.- Procédé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que R"'2 est un alcoyle inférieur ou un arvlalcoyle inférieur. 14.- Procédé suivant l'une des revendications 2, 3, 4, 5, 6, 8 et 9, caractérisé en ce que R2 est un alcoyle inférieur, un aryl- alcoyle inférieur ou un acyle, en particulier un groupe benzoyle. 15.- Formule pharmacoutique caractérisée en ce qu'elle ronier- le un composé suivent la revendication 1, 7 ou 10, en association avec un support pharmacoutiquement acceptable. 16.- Composé préparé par le procédé suivant l'une des revendi- cations 2, 6, 8, 9 ou 11-14.