FR 2034481 A1 19701211 FR 7002085 A 19700121 La présente invention concerne de nouveaux agents antibactériens ainsi que des procédés pour leur préparation. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux acides épopyphos- phoniques, et plus spécialement des composés acides (2,3époxypropyl)phosphoniques et des mélanges de leurs énantiomères (+) et (-) et des sels, amides, guanidi8es, hydrazides, imides, amides, cyanates, pyrophosphonates, anhydrides, diuréides, esters labiles et dérivés thio de ces énantiomères. Elle concerne aussi la préparation de ces substances par ltépoxydation de composés acides (B'-2,3-propényl)phospho- niques ou cyclisation de composés acides (Rt-2s3-disubstitué propyl)phosphoniques ayant un groupe qui part et un groupe hydroxy ou acyloxy adjacent, avec une réaction ultérieure quand c'est nécessaire. Bien que de nombreux antibiotiques intéressants soient connus pour le traitement de diverses maladies, ces antibiotiques sont en général actifs contre un nombre limité d'agents pathogènes, et certains de ces agents pathogènes acquièrent une résistance à un antibiotique particulier, de sorte que l'antibiotique n'est plus actif contre ces souches résistantes. Ces inconvénients des antibiotiques connus ont stimulé d'autres recherches en vue de découvrir des agents antibactériens nouveaux qui soient actifs contre un large éventail d'agents pathogènes et contre les souches d'agents pathogènes résistant aux antibiotiques décrits antérieurement. Le but général de la présente invention est de fournir des composés nouveaux ayant une activité antibactérienne contre un large groupe d'agents pathogènes. Les acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques, où R' est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou leurs sels, esters labiles, amides, glaanidides, hydrazides, imides, azides, diuréides, pyrophosphonates, anhydrides et dérivés thio constituent une classe nouvelle de composés antibactériens qui sont préparés par époxydation de composés acides (Rl-2,3- propényl)phosphoniques ou cyclisation de composés acides (R'-293-disubstitué propyl)phosphoniques ayant un groupe qui part sur un atome de carbone du radical propyle et un groupe hydroxy ou acyloxy surs'atome de carbone adjacent du radical propyle avec réaction ultérieure des composés acides (R' -2,3- époxypropyl)phosphoniques quand c est nécessaire. Un but de la présente invention est de fournir des mélanges des énantiomères (+) et (-) des nouveaux composés acides époxypropylphosphoniques. Un autre but est de fournir le racémate de ces composés. Un autre but encore est de fournir des procédés de préparation de ces substances par ltépoxydation chimique de composés acides (2s3-propényl)phosphoniques. Un autre but est de fournir des procédés pour la préparation de ces substances par cyclisation chimique de composés acides (2,3-disubstitué propyl)phosphoniques ayant un groupe qui part. Un autre but encore est de fournir des composés acides époxypropylphosphoniques ayant un degré notable d'activité antibactérienne. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description détaillée ci-après. Les nouveaux acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques et leurs dérivés peuvent être représentés par la formule développée suivante Dans cette formule, R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; x représente de ltoxygène ou du soufre ; Y et Z représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi les suivants : -OR, -SR, -NR1 N2 -ER-ORt -NB-Mt R2, -NR-N=0R1R2, pourvu que Y et Z ne soient pas tous deux des radicaux alcoxy0 R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure; R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un radical dthydro- carbure ou un radical alcoxy ou acyle. Rt RI et R2 peuvent être identiques ou différents dans un composé particulier. Sont inclus, aussi, des dérivés cycliques où NR1R2 représente le résidu d'une amine secondaire cyclique comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine et les amines du même genre. Sont inclus aussi dans la Formule I (1) les sels organiques et inorganiques de ceux de ces composés dans lesquels l'un au moins des substituants Y et Z est -OH ou -SH, et (2) les dérivés cycliques dans lesquels Y et Z sont reliés entre eux par le résidu d'un dérivé polyfonctionnel dthydro- carbure comme des alcoylène-polyamines à channe droite ou ramifiée, des aralcoylène- et arylène-polysmines, des polyols et les composés du même genre, comme l'ethylènedismine, la monoéthanolamine, la phénylènediamine, la naphtalènediamine, le catéchol, etc... La désignation R' est utilisée dans la description des composés acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques où RJ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, butyle, pentyle, etc... Les R > peuvent être des radicaux identiques ou différents pour un composé donné. Des exemples représentatifs des acides phosphoniques sont l'acide cis (3-méthyl-2 ,3-époxypropyl)phospho- nique, l'acide (2-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique, l'acide tran3-éthyl-2,3-époxypropyl) phosphonique, l'acide (2,3 époxypropylphosphonique et les acides du même genre.On préfère l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique et ses dérivés, où R' est l'hydrogène. S'ils sont substitués, les acides phosphoniques sont de préférence monosubstitués comme ci-dessus, bien qu'ils puissent être polysubstitués comme l'acide thréo-(1,3- diméthyl-S,3-époxypropyl)phosphonique, l'acide (3t3-diméthyl- 2,3-époxypropyl)phosphonique et les acides du m8me genre. Quand R dans la formule I représente un radical d'hydrocarbure, ce radical peut être un radical aliphatique, cycloaliphatique, acylaraliphatique, aromatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, être substitué encore. Ainsi, par exemple, il peut autre aliphatique comme un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non, des exemples représentatifs étant des radicaux alcoyles tels que méthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, hexyle, octyle, décyle, do décyle, halogénoalcoyles comme chloroéthyle, fluoropropyle, bromoéthyle, dichloroéthyle, acylamidoalcoyles comme acétylaminométhyle et benzoylaminoéthyle, acyloxyalcoyles comme acétoxyméthyle, propionyloxyéthyle, pivaloyloxyméthyle et benzoyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridinométhyle, aminométhyle, aminoéthyle, alcoylaminoalcoyles comme diméthylaminopropyle, diéthylaminopropyle et carboalcoxyméthyle, cyanoéthyle, sulfonamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxy- méthyle ; alcényles comme allyle, méthallyle ; alcynyles comme propargyle ; cycloalcoyles comme cyclohesyle, cyclohexényle ou cyclopropyle. Quand R est aliphatique, il a de préférence de 1 à 6 atomes de carbonate, c'est-à-dire est un radical alcényle ou alcoyle inférieur substitué. Des exemples de R représentant un radical aralîphatique sont les cas dans lesquels c'est un radical aralcoyle ou aralcoyle substitué comme benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halogénobenzyle et o-, m- ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, nminophénéthyles pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle, nitrofurylméthyle, nitroimidazolylméthyle, etc... R peut aussi représenter un radical aryle ou aryle substitué tel que phényle, naphtyle ou phényle substitué, par exemple p-chlorophényle, o-nitrophényle, o ,p-dihalogénophényle, cyanophényle, méthoxgphényle, aminophényle et tolyle, et de préférence un résidu aromatique monocyclique. Quand R est hétérocyclique, il peut être hétéro-aromatique comme les radicaux pyridyle, aryle, nitrofuryle, thiényle, thiazolyle, nitroimidazolyle ou pyrazinyle, ou en variante, il peut représenter un hétérocycle hydrogéné, des exemples étant les radicaux tétrahydrofhryle et pipérazinyle. Quand R1 et/ou R2 représentent un radical d'hydrocarbure, il est tel que -décrit ci-dessus pour le substituant R. Quand R1 et/ou R2 sont des radicaux acyles, ce peuvent être des radicaux carbonyle, sulfonyle, phosphonyle, etc... Ce sont de préférence des radicaux alcancyles inférieurs ou aroyles tels que acétyle, propionyle, butyryle, hexanoyle, benzoyle, halogénobenzoyle, nitrobenzoyle, etc... Dans un composé particulier quelconque, lessignifica- tionsde Y et Z peuvent être identiques ou différentest mais, comme spécifié précédemment, l'un au moins des substituants Y et Z est autre qu'un groupe alcoxy0 Quand Y et Z sont chacun OR ou NR1 R2 ou sont différents et que R, R1 et N sont l'hydrogène ou des radicaux d'hydro- carbures, ils peuvent être reliés ensemble pour donner undérivé cyclique du type où D est -0- ou -NR1- et -W- est le résidu dtun dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbureO Des exemples de W sont les suivants Quand Y et/ou Z dans la formule I ci-dessus représentent un halogène, il est préférable que l'halogène soit le chlore, le brome ou le fluor. Les composés de formule I qui-sont acides, c'est-àdire les diacides et mono-acides libres, peuvent former des sels et ces sels constituent une particularité spécialement préférée de l'invention parce qu'ils sont très utiles comme agents antibactériens. Les sels sont plus stables que les acides phosphoniques libres. Les esters, sauf dans des cas particuliers, ne sont pas aussi actifs que les sels. Ainsi qu'il sera évident pour l'homme de 11 art, les composés de formule I dans lesquels l'un au moins des substituants Y et Z est -OH ou -SH formeront des sels organiques et inorganiques, et les uns et les autres sont envisagés par la présente invention.Des exemples de tels sels sont des sels métalliques inorganiques comme les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. les sels organiques qui peuvent autre mentionnés comme représentatifs comprennent les sels avec des amines primaires, secondaires ou tertiaires comme des monoalcoylamines, des dialcoylamines, des trialcoylamines et des amines hétérocycliques azotées.Des exemples représentatifs sont des sels avec des amines comme 11ç-phénéthyl- amine, la diéthylamine, la quinine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaine, ltéthanolamines la morphine, la benzylamine, l'éthylènediamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la diéthanolamine, la pipérazine, le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, la théophylline, des esters d'amino-acides et la N-méthylglutamineO Des sels tant mono- que di-basiques peuvent autre préparés quand le cation est monovalent et que Y et Z ont tous deux un hydrogène acide0 Si on le désire, la portion basique du sel peut être une amine biologiquement active comme l'érythromycine, l'oléandomycine, la streptomycine, la néomycine et la novobiocine. Les sels avec des amines optiquement actives peuvent autre utilisés comme produits intermédiaires dans le dédoublement des dérivés d'acides (2 > 3-époxypropyl)phosphoniques en leurs stéréoisomères optiquement actifs0 On préfère les dérivés hydrogénés des acides (R'-2,3époxypropyl)phosphoniques comprenant l'acide (2,3-époxypropyl)- phosphonique, ses sels dibasiques et autres dérivés indiqués ici. Les sels qui sont pharmaceutiquement acceptables et à peu près non toxiques peuvent être utilisés quand on utilise l'acide (2 > 3-époxypropyl) phosphonique comme agent antibactérien. D'autres sels qui ne sont pas normalement utilisés dans des applications pharmaceutiques sont utiles comme produits intermédiaires dans la formation de l'acide libre et pour préparer d'autres sels par métathèse0 Outre les sels, des dérivés préférés d'acides (R' 2,3-époxypropyl)phosphoniques sont les esters qui sont facilement hydrolysés chimiquement ou sont transformés biologiquement en l'acide libre ou en un sel. Ces esters peuvent titre appelés esters labiles ou biologiquement labiles0 Ils comprennent des composés dans lesquels les radicaux R (dans la formule I) représentent des radicaux alcényles inférieurs tels qullyle et méthallyle ; acyles comme par exemple phénylacétyle, phénylpropionyle, p-chlorophénylacdtyle, benzoyle et alcanoyle inférieur ; alcoyles substitués comme pyridylméthyle, -diméthyl- aminoéthyle, -diéthylaminoéthyle, -cyanodthyle, méthopyméthyle, hydroxypropyle, acétoxyméthyle, pivaloxyméthyle et propionoxyméthyle ; phényles substitués par un ou plusieurs substituants attirant les électrons comme des substituants nitro, alcoylsulfo- nyles et aminosulfonyle, et l'ester avec le catéchol. Les esters de dialcoyles, où Y et Z sont des radicaux alcoxy, ont peu d'ac- tivité antibactérienne et ne font pas partie de la présente invention. Sont englobés aussi par la présente invention les com- posés des types pyrophosphonate, anhydride, isohypophosphate, imide et dihydrazide représentés par les formules dans lesquelles R' et X sont tels que définis précédemment, Z1 est -OR, -SR, -NR1R2 ou un halogène, A est -O-, -S-, RR R Il . -N-N- ou -N-, R est tel que défini précédemment et R3 est un radical alcoyle inférieur, benzyle ou un cation de métal, de préféren- ce d'un métal alcalin. Des exemples représentatifs de composés de Formule II sont le bis-(2,3-époxypropyl)pyrophosphonothioate disodique (X = S,Z1 = ONa, A = O, R' = H ) et le dichlorure bis propyl-2,3-époxypropyl)pyrophosphonique (X = , Z1 = Cl, d=0, 1-R' = propyle).Les composés de Formule III sont des dianhydrides cycliques d'acides (2,3-époxypropyl)phosphonothioïques ou de phosphonoamides, un exemple étant le dianhydride cyclique de l'acide (2-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonodithioSque (X = 0, A = 2-R' = CE3), les composés de Formule IV sont des acides (2,3 époxypropyl)isohypothiophosphoriques et leurs sels comme le sel disodique de l'acide (2,3-époxypropyl)isohypodithiophosphorique (X = S, Z = SEa, R3 = Na, R' = H). Les isomères de la présente invention peuvent être dédoublés ou séparés pour donner l'isomère actif qui est plus actif que le mélange isomère et donc plus efficace du point de vue bactéricide à de plus faibles concentrations. Les isomères cis, trans, érythro et thréo peuvent être séparés par utilisation de différences dans les propriétés physiques comme par cristallisation fractionnée. De plus, les composés de la présente invention existent sous la forme d'isomères qui sont des images spéculaires les uns des autres,que l'on peut encore séparer en formant des sels avec des composés optiquement actifs. Par exemple, les isomères érythro et thréo sont séparés d'abord, l'isomère érythro comprenant un mélange d'isomères dextrogyre et lévogyre non superposables qui sont des images spéculaires l'une de l'autre est mis à réagir ensuite avec un composé formant un sel optiquement actif comme une base. Il se forme deux diastéréomères dont les propriétés sont différentes et qui peuvent être séparés par des méthodes connues de l'homme de l'art comme la cristallisation fractionnée. Des.exemples de bases optiquement actives qui peuvent être utilisées pour séparer les isomères qui sont des images spécu- laires l'une de l'autre sont la quinine, la brucine, la (+) alphaphénéthylamine, la (-) alpha-phénéthylamine, la (+) amphétamine et d'autres bases connues dans cette technique. En variante, les mélanges énantiomères peuvent être séparés par d'autres méthodes connues dans cette technique comme la séparation d'esters stéréoisomères, d'amides, etc, ou des procédés biologiques qui entraînent un clivage sélectif d'esters ou d'amides ou la consommation de l'un des isomères énantiomères. Les composés des Formules I à IV sont des produits intermédiaires utiles dans la préparation de sels d'acides (R' 2 > 3-époxypropyl)phosphoniques qui ont un degré notable d'activité antibactérienne Les acides R'-2,3-époxypropylphosphoniques décrits ici et leurs sels, esters biologiquement labiles, amides, guanidides, hydrazides, imides, azides, cyanates, pyrophosphonates, anhydrides, diuréides et thioates ont une activité antibactérienne notable contre les agents pathogènes.Ainsi, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux d'acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques comme les sels de sodium, de calcium, de magnésium et de métaux du même genre et les sels d'amines comme la pipérazine, la dicyclohexylamine, ltéthylènediamine, la benzylamine, la phénéthylamine et les amines du même genre, ont une activité antibactérienne notable contre un grand nombre d'agents pathogènes. Ils sont actifs pour empêcher le développement de bactéries pathogènes tant Grampositives que Gram-négatives, par exemple les Salmonella Schottmuelleri et Bacillus subtilis.Ainsi, l'acide 2,3-époxypropylphosphonique, ses dérivés 1,2 et/ou 3-R') et les sels correspondants peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes sensibles du matériel pharmaceutique, dentaire et médical et d'autres zones susceptibles d'infection par ces organismes et pour empêcher le développement de bactéries nuisibles dans des peintures industrielles. D'une manière similaire, on peut les utiliser pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Ils sont utiles dans le traitement de maladies provoquées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux et ils sont particulièrement intéressants à cet égard, car ils sont actifs contre de nombreuses souches d'agents pathogènes résistant aux antibiotiques disponibles antérieurement. Quand des acides (R' -2, 3-époxypropyl)phosphoniques et leurs dérivés comme des sels, des esters labiles, etc, sont utilisés pour lutter contre les bactéries chez l'homme ou des animaux inférieurs, ils peuvent être administrés oralement sous une forme de dosage telle que des capsules ou des comprimés, ou en solution ou suspension dans un liquide. On peut préparer ces compositions en utilisant des véhicules pharmaceutiquement acceptables comme le lactose, l'eau sucrée, la cellulose, etc, des agents de granulation, des agents de conservation, des liants, des parfums ou des agents de revêtement connus de l'homme de l'art. En variante, on peut les administrer par voie parentérale par injection d ans un véhicule stérile, et dans ce cas il est normal d'utiliser un sel qui est soluble dans le véhicule liquide. Les acides R'-2,3-époxypropylphosphoniques ou leurs dérivés sont utilisés comme agents antibactériens pour le traitement et la prévention par voie orale, intraveineuse, topique ou d'autres méthodes connues, d'infections bactériennes chez les humains et les animaux. On comprendra que, évidemment, la dose optimale dans un cas donné quelconque dépendra du type et dé la sévérité de l'infection à traiter, et que des doses plus faibles seront utilisées pour l'application en pédiatrie, tous ces ajustements étant à la portée de l'homme de l'art. Topiquement, on utilisera de 1 à 25 mg/cm3 en volume d'une pommade ou l'équivalent, le pourcentage dépendant du dérivé particulier utilisé et du type d'infection qu'on traite. Les mélanges des énantiomères (+) et (-) des composés acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques de la présente invention peuvent autre administrés isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients biologiquement actifs et spécialement avec d'autres agents antibactériens comme l'érythromycine, la lincomycine, une pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la tylosine, la gentamycine, la néomycine, la colistine, la kanamycine, l'oléan- domycine, la triacétyloléandomycine, le chloramphénicol, des sulfonamides et la spiramycine. Selon la particularité "procédé" de la présente invention, les composés acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques de la Formule I ci-dessus sont préparés par l'époxydation d1un composé (R'-2,3-propényl)phosphonate de formule avec un agent oxydant chimique, où X, Y et Z sont tels que définis précédemment0 Le choix de l'agent oxydant n'est pas excessivement critique, bien qu'il doive entre capable d'époxyde le composé phosphonate sans destruction excessive du reste de la molécule. De plus, il est préférable qu'on conduise lépoxydation sur un composé autre que l'acide phosphonique libre, car les acides ont tendance à être instables dans les conditions de réaction. Il est préférable qu'on utilise comme agent oxydant un composé du type peroxy, comme l'eau oxygénée, un peracide inorganique, un peracide organique, un hydroperoxyde organique ou un peroxyimidate comme étudié ci-après. Toutefois, d'autres agents oxydants peuvent être utilisés aussi si on le désire, et des exemples de ces agents sont étudiés également ci-après. Un procédé pour époxyder la double liaison éthylénique du composé oléfinique V consiste à traiter ce composé par l'eau oxygénée. Bien que l'eau oxygénée seule puisse être utilisée, il est préférable de beaucoup qu'on conduise la réaction en présence d'un peracide inorganique approprié (catalyseur), car on obtient alors de bien meilleurs résultats. Bien que le peracide lui-même puisse être ajouté au milieu de réaction, il est généralement préférable que l'acide inorganique soit ajouté au mélange 'de réaction et que le peracide soit formé in situ par réaction avec l'eau oxygénée. En d'autres termes, on peut utiliser des acides d'oxydes de métaux qui réagissent avec l'eau oxygénée pour former des peracides.Des catalyseurs particulièrement utiles sont les peracides de tungstène, de vanadium et de molybdène, que ce soit sous la forme des acides simples ou de polyacides, y compris les formes d'hétéropolyacides. Les acides inorganiques sont généralement utilisés sous la forme de sels neutres, comme un tungstate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, le tungstate d'ammonium, des sels de métaux alcalino-terreux comme le tungstate ou vanadate de calcium ou de baryum, un sel de métal lourd, des exemples étant le vanadate de zinc, le tungstate de zinc, le tungstate d'étain, le molybdate d'étain, le tungstate d'aluminium et le molybdate d'aluminium. En variante, le sel neutre peut être formé in situ par addition d'un acide libre, comme l'acide tungstique ou vanadique, et addition d'une quantité suffisante de base pour former le sel désiré. Outre les peracides simples, on peut utiliser des hétéropolyacides, des exemples étant les acides hétéropolytungstiques d'arsenic, d'antimoine et de bismuth. De la même façon, des acides hétéropolymolybdiques et hétéropolychromiques de soufre, de sélénium ou de tellure peuvent être utilisés aussi comme catalyseur. En général, les hétéropolyacides des éléments formateurs d'acides du groupe VI du tableau périodique des éléments sont satisfaisants. Plus de deux éléments différents formateurs d'hétéro-acides du groupe VI peuvent être présents dans le catalyseur, des exemples étant l'acide thiotellurotungstique et l'acide séléniomolybdo tungstique. Comme spécifié précédemment, ces composés sont de préférence transformés in situ en peracide correspondant. D'autres catalyseurs qui sont utilisables, bien que pas aussi efficaces que ceux mentionnés ci-dessus, sont des carbonates, bicarbonates et phosphates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le phosphate de sodium et le phosphate acide disodique.On utilise pour les meilleurs résultats au moins environ 0,1 ss de catalyseur (en poids par rapport au composé acide phosphonique)0 De plus grandes quantités ne sont pas nuisibles et on peut utiliser jusqu a environ 30g0 en poids si on le désire.Il est préférable qu'on utilise de 0,25 à 5P environ de peracide inorganique (en poids par rapport au composé acide (R'-2,3-propényl) phosphonique de Formule V ci-dessus), qui est mis en contact avec l'eau oxygénée (ou un peroxyde équivalent comme le peroxyde de sodium ou de baryum) en présence du catalyseur et dans un milieu de réaction liquide approprié0 La réaction est conduite commodément à des-températures comprises entre O et goda, et de préférence entre la température ambiante et 800C environ, et à un pH compris entre 3,0 et 11,0 environ, et de préférence entre 4,0 et 6,0 envi ronO A un pH au-dessous de 4,0 environ, des températures de réaction au-dessous de 15 C environ sont souhaitables pour éviter ou réduire au minimum la décomposition du composé acide époxypropylphosphonique désiré. A des pH plus élevés (c'est-à-dire au-dessus de 8,0), l'eau oxygénée se décompose à une vitesse appréciable et doit être remplacée durant la réaction. On obtient de bons résultats en dissolvant ou en mettant en suspension le composé acide (R'-2,3-propényl)phosphonique dans le solvant, en réglant-au pH désiré, en ajoutant le catalyseur et finalement l'eau oxygénée. On peut facilement régler la vitesse et la température de réaction par la vitesse d'addition de l'eau oxygénée. Pour les meilleurs résultats, on utilise au moins une mole d'eau oxygénée par mole de composé acide phosphonique, et il est préférable qu'on utilise au moins environ 3 moles d'eau oxygénée par mole de phosphonate.Des excès plus importants ne sont pas nuisibles; L'eau et/ou des alcools compatibles avec l'eau oxygénée sont de préférence utilisés comme solvants, des alcools utilisables étant des alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanolO Si on le désire, des agents chélateurs comme l'acide éthylènediamine-tétracétique, l'acide éthylènediamine-diacétique, la glycine ou la -alnnine peuvent autre présents durant la réaction dlépoxydation afin de séquestrer tous métaux lourds comme le fer, le nickel ou le cuivre, qui ont tendance à catalyser la décomposition de 11 eau oxygénée. Après achèvement de la réaction d'époxydation, toute eau oxygénée en excès est décomposée. Le composé acide (Rt-2,3- époxypropyl)phosphonique peut autre recueilli par séparation des composés inorganiques et ensuite cristallisation ou évaporation à sec du mélange de réaction0 Les (R'-2,3-époxypropyl)phosphonates de -la présente invention peuvent être obtenus aussi par réaction du (R1 -2,3 propényl)phosphonate (V) avec un peracide organique comme l'acide peracétique, perbenzoque, perbenzolque substitué, monoperphtalique, performique ou peroxytrifluoroacétique, de préférence à des températures comprises entre -10 0 environ et 150 C environ.Des peroxyanhydrides peuvent aussi être utilisés comme source des peroxg-acides si on le désirez Cette peroxydation est de préférence effectuée dans des solvants hydrocarbures inertes comme le chloroforme, le di chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle. La durée de la réaction n'est pas critique et il est évidemment préférable qu'on continue la peroxydation jusqu ce que la quantité maximale d'époxyde ait été produite. En général, on utilise un excès molaire de peracide organique pour les meilleurs résultats. Il est préférable que le mélange de réaction soit tamponné quand on utilise des peracides qui se décomposeront durant la réaction pour donner des acides forts, par exemple l'acide peroxytrifluoroacétique.Le phosphate acide disodique est un exemple d'agent approprié de tamponnage. Il y a lieu de noter à ce propos que l'utilisation d'un peracide optiquement actif comme agent de peroxydation, comme l'acide percamphrique, donnera un mélange de réaction contenant principalement seulement l'un des isomères optiques du composé acide époxypropylphosphonique. Les produits désirés peuvent être recueillis par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par décomposition de l'acide perorganique en excès et élimination du ou des solvants. De plus, on peut provoquer la formation des époxydes de la présente invention en traitant le composé acide (R'-2,3 propényl)phosphonique de formule V ci-dessus par l'eau oxygénée et un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, etc... L'agent de peroxydation est acide peroxy- imidique formé in situ à partir du nitrile et d'eau oxygénée, qui est décomposé durant la réaction en donnant un amide. La réaction est généralement conduite dans un milieu aqueux ou dans un solvant alcanolique inférieur et à un pH de 7 à 9 environ. Après achèvement de la réaction, toute eau oxygénée en excès est décomposée par des méthodes connues et le produit désiré est séparé du sous-produit amide organique par des techniques connues de l'homme de l'arts Un hypohalogénite de métal alcalin peut aussi outre utilisé comme oxydant dans le procédé de la présente invention, comme lthypochlorite ou hypobromite de sodium ou de potassium. Bldpopydation est conduite commodément dans un milieu aqueux, ou dans une base inorganique comme la pyridine ou le diméthylformamide, à des températures comprises entre O et 100 C environ et à un pH au-dessus de 8,0 environ0 Le produit est ensuite recueilli par des techniques connues, comme par adsorption sur une résine échangeuse de cations sur le cycle hydrogène et recueil du composé (R'-2,3-époxypropyl)phosphonate à partir de l'éluat de la résine0 Il est commode de recueillir un sel en recueillant l'eluat de la résine en présence d'une base. De plus, le composé acide (R'-2,3-propényl)phosphonique de formule V peut être époxydé par réaction avec un hydroperoxyde organique, de préférence en présence d'un oxyde d'un métal des groupes V b et VI b du tableau périodique des éléments ou par un hydroxyde de métal alcalin ou une base organique ; le composé acide phosphonique de formule V peut aussi être mis à réagir avec l'oxygène ou l'air en présence d'un catalyseur et dten tampon basique comme des tungstates et vanadates de métaux alcalins, des naphténates de cobalt, de manganèse, de vanadium, etc.. ou lthydroperoxyde de t-butyle ; par réaction du composé phosphonate de propényle avec un sel métallique oxydant dans un solvant basique ; ou par réaction avec l'ozone dans un solvant inerte en présence d'une oléfine donneuse comme le stilbène ; ou par réaction avec un perborate d'alcoyle ou un perphosphate d1 alcoyle. Selon une autre particularité de l'invention, les (R1-2,3-époxypropyl)phosphonates de formule I ci-dessus sont préparés directement par réaction de sels et esters d'acides (R'-2,3-propényl)phosphoneux avec un agent oxydant décrit cidessus, et de préférence un agent oxydant du type peroxy. Ainsi, l'état d'oxydation de l'atome de phosphore passe de pIII à pV et la double liaison oléfinique est époxydée dans la meme réaction. Les acides (2,3-époxypropyl) et (alcoyle inférieur 2,3époxypropyl)phosphoniques, leurs sels et leurs esters biologiquement labiles obtenus selon les procédés décrits ci-dessus peuvent autre utilisés directement comme agents antibiotiques car ils possèdent une activité antibactérienne notable. Les esters d'acides (2,3-époxypropyl) et (alcoyle inférieur-2 ,3-époxypropyl)phosphoniques peuvent être transformés en acides libres ou en sels mono- ou dibasiques par un certain nombre de méthodes comme par hydrolyse, ou par élimination par réduction du groupe d'ester. L'hydrolyse peut être effectuée avec une base ou un acide, elle peut autre enzymatique, catalysée par la lumière ou peut passer par un dérivé trialcoylsilyle. 'éli- mination par réduction du groupe d'ester peut s'effectuer par hydrogénolyse. La méthode préférée dans un cas donné quelconque dépend de l'ester particulier dont il s'agit et des exemples représentatifs sont donnés ci-après. Il y a lieu de noter que dans certains cas les conditions de réaction utilisées pour effectuer ilépoxydation de la présente invention conduiront aussi à une hydrolyse au moins partielle de certains esters. Ceci peut se produire quand le pH durant l'époxydation est audessus de 6 environ parce que certains des diesters époxydés décrits ici sont hydrolysés par une base en monoesters à des pH assez élevés, D'une manière similaire, ainsi-qu'il sera évident pour l'homme de l'art, la transformation d'esters d'acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques en leurs acides ou sels peut autre provoquée sans qu'on sépare l'ester du mélange d'époxydation.Ainsi, par exemple, le (2,3-propényl)phosphonate de dibenzyle peut autre époxydé à un pH de 4,5 environ aveClteau oxygénée et le pertungstate de sodium en (2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle et ce dernier produit est transformé par hydrogénolyse sans isolement en (2,3-époxypropyl)phosphonate disodique. Le procédé d'époxydation de la présente invention peut être utilisé aussi pour préparer des acides (2,3-époxy- propyl) ou (alcoyle inférieur-2,3-époxypropyl)phosphoniques ou un sel de ces acides directement à partir d'un ester d'acide (R1-2,3-propényl)phosphonique qui est facilement oxydé, comme les esters de 3-crotonyle, de p-benzoquinonyle et de p-naphtoquinonyle.Ces composés sont époxydés comme explique ci-dessus, mais en utilisant un excès important d'agent oxydant. Le produit de réaction ainsi obtenu est le sel d'acide (ss'-2,3-époxypropyl)- phosphonique correspondant au cation présent dans le mélange de réaction0 Une variante pour obtenir les acides (RJ-2,3-époxy- propyl)phosphoniques et dérivés de la présente invention consiste à traiter un acide (2,3-disubstitué propyl)phosphonique, ses sels ou esters dans des conditions appropriées pour effectuer une cyclisation du type époxyde.L'un des substituants dans la position 2 ou 3 du corps en réaction acide propylphosphonique IX doit être un radical hydroxy ou un autre substituant oxygéné fonctionnellement équivalent qui subira une cyclisation pour former le noyau d'époxyde ; autre substituant peut titre n'importe quel groupe qui part qui dans les conditions de la réaction peut autre déplacé pour donner le produit époxydé X désiré où R', X, Y1 et Z1 sont tels que définis déjà ; et R9 et R10 sont des substituants hydroxy, halogéno, par exemple chloro, bromo, iodo, etc..; azido, alcanoyloxy inférieurs, par exemple acétoxy, propionyloxy, etc0 .; trihalogénométhyl-alcanoyloxy inférieurs, comme trichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, 3,3,3 trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloropropionyloxy, etc... ; hydrocarbylsulfonyloxv comme (alcane inférieur) sulfonyloxy, par exemple méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc,,, arylsulfonyloxy, par exemple phénylsulfonyloxy et les radicaux du même genre ; alcarylsulfonyloxy, par exemple tolyleulfonyloxy et les radicaux du même genre ; aralcoylsulfonyloxy, par exem- ple benzyleulfonyloxy et les radicaux du même genre ; aroyloxy, par exemple benzoyloxy, 4-toluyloxy, 2-naphtoyloxy et les radicaux du meme genre ; aralcanoyloxy, par exemple benzylcarbonyloxy, naphtylcarbonyloxy et les radicaux du même genre ; tri(alcoyle inférieur)ammoniuE, par exemple triméthylammonium, triéthylammonium et les radicaux du même genre ;; N-cycloalcoyl- di(alcoyle inférieur)ammonium dans lesquels le radical cycloalcoyle est un radical cycloalcoyle monocyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle comme cyclopentyle, cyclohexyle et les radicaux du mdme genre et di(alcoyle inférieur) sulfonium, par exemple diméthylsulfonium, diéthylsulfonium, di -n-butylsulfonium, etc..; aryloxy, par exemple phénoxy et les radicaux du mdme genre ; dialcoxyphosphino (par exemple di(alcoxy inférieur)phosphino comme diéthoxyphosphino et les radicaux du même genre ;N-(alcanesulfonyl)-alcoylamino ou N-(alcarylsulfonyl)cycloalcoylamino où le radical cycloalcoyle est un radical cycloalcoyle mono cyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, par exemple N- (p-toluène sulfonyl) cyclohexylamino et les substituants du même genre ; au moins l'un des radicaux Ro et R o étant un radical hydroxy ou un autre radical oxygéné fonctionnellement équivalent comme par exemple un groupe acyloxy tel que alcanoyloxy inférieur, trihalogénométhyl-alcanoyloxy inférieur, aroylozy, aralcanoyloxy, etc... ; qui, dans des conditions de cyclisation, formeront le cycle époxyde désiré. les composés de formule II, les pyrophosphonates, peuvent être préparés par la réaction d'un composé acide phosphonique tel que par exemple un acide (R'-2,3-époxypropyl)phos phonique ou un sel de métal de 11 acide, comme par exemple les sels de sodium, de potassium, de calciums de magnésium, d'aluminium, de cobalt ou de fer, ou un monoester de l'acide phosphonique, comme les esters dthydrocarbures dans lesquels le radical d'hydrocarbure est tel que défini ci-dessus, avec un anhydride alcoylique inférieur comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique ou l'anhydride butanoSqueO Bien que la réaction puisse être effectuée sur l'acide libre, un sel monobasique ou un monoester de acide, il est préférable qu'on effectue la réaction sur un sel de l'acide parce qu'on obtient de meilleurs rendements concernant le pyrophosphonate quand un sel de l'acide est utilisé comme matière de départ, La réaction est généralement conduite à des températures comprises entre 25 et 1000C, mais il est préférable qu'on conduise la réaction à une température comprise entre 50 et 7500 environ. N'importe quel solvant anhydre inerte peut être utilisé pour la réaction, comme éther, le tétrahydrofursune, le benzène, le toluène, etc... Le mélange de réaction est généralement agité à la température de réaction pendant 1 à 5 heures environ, après quoi le mélange est refroidi et l'anhydride est isolé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de l'art0 On peut préparer le dianhydride (III) en faisant réagir un dibalogénure d'acide (R'-2,3-époxypropyl)phosphonique comme le dichlorure d'acide cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)phospho- nique ou le dibromure correspondant avec au moins un équivalent d'eau0 Le dihalogénure est généralement dissous dans un solvant anhydre comme par exemple le benzène, le toluène ou le chlorure de méthylène et l'eau est ensuite ajoutée à la solution du dihalogénure, tandis qu'on maintient la température du mélange de réaction entre 5 et 1500 environ.Après la cessation du dégagement de gaz halogènhydrate, le mélange est généralement chauffé pour élimination de toutes traces restantes de gaz et pour assurer une réaction complète. Le dianhydride cyclique est ensuite séparé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de llartO En variante, on peut préparer le dianhydride cyclique en faisant réagir un dihalogénure (R'-2,3-époxypropyl)phos- phonique avec environ 1 équivalent d'acide (R'-2,3-époxypropyl)- phosphonique0 La réaction peut autre conduite à la température ambiante ou à une température allant jusqu'à 125 C, mais elle est conduite de préférence à la température de reflux du solvant utilisé0 N'importe quel solvant anhydre comme le benzène, le toluène ou le chloroforme peut être utilisé. Les anhydrides mixtes de formule IV peuvent être préparés par réaction d'un composé monoamide d'acide (Ri-2,3- époxypropyl)phosphonique tel que par exemple le sel de morpholine de l'acide cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)morpholinophos- phonique avec l'acide ortho-phosphorique en présence d'une base organique comme une amine tertiaire. On peut préparer les esters de la présente invention en faisant réagir un.sel dibasique de métal lourd de l'acide (R'-2,3-époxypropyl)phosphonique ou thiophosphonique avec un halogénure d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué qui peut autre représenté par la formule R-X1, dans laquelle R est tel que défini précédemment et X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome. Comme sels dibasiques de métaux lourds, on utilise de préférence le sel dibasique d'argent, mais d'autres comme les sels de plomb et de mercure peuvent être utilisés si on le désire. On obtient les meilleurs résultats quand le sel halogènhydrique du métal lourd est insoluble dans le milieu de réaction et est ainsi facilement séparable de ce milieu.La réaction est commodément conduite dans un solvant organique dans lequel l'ester est soluble et lthalogénure de métal lourd est insoluble, des exemples représentatifs étant le diméthoxyéthane, le n-butanol, le t-butanol, le "Cellosolve", l'éther de pétrole et les solvants du même genre. On utilise deux moles d'halogénure d'hydrocarbure par mole de sel phosphonique dans la mesure où on utilise normalement ce procédé pour produire le diester, mais il y a lieu de comprendre qu'un excès de l1un ou l'autre des corps en réaction peut autre utilisé si on le désire. La réaction se développe bien à la température ambiante et il n'y a rien de critique dans la durée ou la température de réaction, mais, comme on le comprendra facilement, on laisse se poursuivre la réaction jusqu'a' la formation à peu près complète du diester.Les diesters obtenus dans ce procédé ne sont pas cristallins dans la plupart des cas et sont ainsi caractérisés commodément par analyse élémentaire, chromatographie sur couche mince ou par analyse par résonance magnétique nucléaire Une deuxième méthode pour préparer les esters de la présente invention consiste à faire réagir l'acide phosphonique libre avec un diazoalcane ou diazoaralcane. Ce procédé particulier est spécialement utilisable pour préparer les esters d'alcoyles ou d'aralcoyles et on le met en oeuvre commodément en faisant réagir l'acide libre avec un léger excès (excès de 5 % à 25 % environ) du diazoalcane dans un solvant organique inerte comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène ou un alcanol inférieur. Une autre méthode pour préparer les esters de la présente invention consiste à utiliser la réaction de l'acide (2,3-propényl)phosphonique avec le tri-R ester de l'acide orthoformique, où R est tel que défini précédemment, mais en particulier un radical alcoyle inférieur ou phényle, comme les esters de triméthyle, triisopropyle ou triphényle de l'acide orthoformique. Ce procédé se met en oeuvre commodément en présence d'un solvant organique non polaire comme le benzène ou les solvants du meme genre en formant un mélange des corps en réaction et du solvant et en chauffant au reflux pendant jusqu'à plusieurs heures0 Le produit est ensuite séparé du mélange par distillation sous la pression atmosphérique et redis tillé sous pression réduite pour donner le diester (2t3- propényl)phosphonate.Cette matière est ensuite époxydée par des méthodes connues de la technique antérieure ou indiquées ici pour donner le (2,3-époxypropyl)phosphonate désiré. Une autre méthode encore pour préparer les esters de la présente invention consiste à utiliser la réaction d'un diolitorure (R'-2,3-époxypropyl)phosphonique avec un alcool ou un mercaptan de la formule RXH, dans laquelle R et X sont tels que définis précédemment. Ce procédé se met en oeuvre commodément en présence d'une amine tertiaire qui sert à fixer l'acide libre libéré dans la réaction.On peut obtenir le monoester en utilisant une mole d'alcool par mole de dichlorure phosphonique, ou un diester en utilisant deux moles ou plus d'alcool. Si on désire un diester, l'alcool peut être utilisé comme solvant de réaction, mais il est généralement plus commode d'utiliser un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, le xylène ou l'éther comme solvant, car le sel chlorhydrate de lamine tertiaire est précipité et est facilement séparé du produit de réaction désiré. Le procédé se développe rapidement et est à peu près terminé en un laps de temps de 1/2 heure à 3 heures environ à la température ambiante. Quand on utilise ce procédé pour préparer un monoester, le produit de réaction immédiat est un (R'-2,3-époxy- propyl)phosphonochloridate.Le chlore restant est facilement éliminé par traitement modéré par une base diluée à un pH de 5 à 8 environ pour donner le mono-ester, mono-sel correspondant à la base utilisée. Quand on prépare un monoester par réaction d'un diester avec une base diluée à un pH de 8 à 13 environ, l'un des radicaux d'ester est facilement saponifié dans ces conditions, de sorte qu'il est fréquemment préférable de préparer un diester et d'éliminer ensuite l'un des radicaux d'ester, au lieu de préparer sélectivement un monoester à partir drun sel d'acide (R' -2,3-époxypropyl)phosphonique. L'élimination de l'une des portions ester peut être effectuée en traitant le diester par l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux dilué à un pH de 8 à 13 environ, et de préférence de 11 environ, pendant 3 heures environ à des températures de 20 à 5000 environ. Des conditions basiques plus sévères sont généralement nécessaires pour éliminer le deuxième ester. On prdparekommodément un ester mixte, selon la présente invention, en transformant un mono-ester,mono-sel de métal alcalin en l'acide libre et ensuite en sel monobasique d'argent par réaction de l'acide libre avec un sel soluble d'argent. Le sel d'argent du monoester est ensuite mis à réagir avec un halogénure d'hydrocarbure de la même manière que décrit précédemment pour former un ester mixte. On peut aussi préparer un ester mixte en faisant réagir un (R1-2,3-époxypropyl)phosphohalidate, et de préférence le chloridate, avec un alcool ou un thiol en présence dtun agent fixant les acides, par exemple une amine tertiaire. Un autre procédé encore pour préparer les esters de l'invention consiste à faire réagir un sel d'acide (R' -2,3- époxypropyl)phosphonique, comme un sel de métal alcalin ou un sel d'amine, avec un alcool ou un thiol en présence dlun agent activant comme un carbodiimide, par exemple le dicyclo hexylcarbodiimide, un halogénure d'arylsulfonyle comme le chlorure de 2,4,6-triméthylsulfonyle ou le trichloroacétonitrile. Des esters de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique ou d1 acides (alcoyle inférieur-2 ,3-époxypropyl) phosphoniques peuvent être transformés en l'acide libre, ou de préférence en un sel, par l'une de diverses méthodes, la méthode choisie dépendant de la nature du radical d'hydrocarbure à éliminer. Quand Y et/ou Z représentent OR et que dans la formule I ci-dessus les R sont des portions alcényles, alcynyles ou arn1coyles, la méthode préférée pour les éliminer consiste à opérer par hydrogenolyseO Quand R dans la formule I est un radical alcoyle inférieur ou aryle, les méthodes préférées pour éliminer ces groupes sont I'irradiation par des rayons ultraviolets en présence d'une base, l'hydrolyse alcaline et l'hydrolyse enzymatique. Quand R représente un radical aryle ou aryle substitué, la transformation en sels est effectuée commodément par traitement par le sodium dans une amine tertiaire. Les phosphonamidates et diamides, c'est-à-dire les composés dans lesquels Y ou Z ou les deux sont -NR1, peuvent se préparer à partir de l'acide (2,3-épopypropyl)phosphonique, de ses dérivés d'alcoyles inférieurs et des sels de ces acides par une série de réactions qui sont étudiées en détail ci-après. La réaction d'ensemble peut être représentée schématiquement comme suit où Y1 et Z1 sont -OR, -SR, -HR1R2 ou un halogène et R', R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment. Sont inclus aussi dans Y1 et Z1 : 1) des sels organiques et inorganiques quand l'un au moins parmi Y1 et Z1 est -OH ou -5H et 2) les dérivés cycliques dans lesquels Y1 et Z1 sont reliés entre eux par des dérivés polyfonctionnels cycliques d'hydrocarbures comme défini précédemment0 R3 et R4 représentent l'hydrogène, un métal comme le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, l'argent, le cobalt et le fer ; un ion ammonium ou un ion ammonium substitué comme phénéthylammonium, benzylammonium, tétraméthylammonium et diéthylammonium ; et R5 représente où y et R8 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle et butyle ; aralcoyle tel que benzyle et benzyle substitué ; aryle comme phényle ; et phényle substitué comme halogénophényle et nitrophényle ; R est l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure et n est un nombre entier de O à 2. On peut préparer les phosphonoamidates et diamides en transformant un acide (R'-2, 3-époxypropyl) phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant réagir ensuite lthalo- génure d'acide avec une amine primaire ou secondaire, ou en faisant réagir l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire en présence d'un carbodiimide. Des exemples de ces amines sont l'ammoniac, la diméthylamine, la morpholine, la diméthyléthylènediamine, la cyclohexylamine, la diméthylpropylènediamine, la benzylamine, 1 'hexaméthylène diamine, la diphénylamine, la phénylamine et les amines du m8me genre. Sont envisagées aussi, des amines substituées comme la chlorophénylamine, 1'aminoéthylbenzène, la -éthoxy- éthylmorpholine, la diéthoxyéthylamine, la p-méthoxybenzylamine, la p-nitrodiphénylamine, la phénéthylamine et les amines du même genre. Quand on utilise la méthode à l'halogénure d'acide pour préparer les composés de formule VII où R5 est l'acide (Ro-2,3-époxypropyl)phosphonique est d'abord transformé en lBhalogénure d'acide par réaction avec un agent dtha- logénatione Des réactifs comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le fluorure de thionyle, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle peuvent autre utilisés comme agent dthalogénation. Il est préférable, toutefois, qu'on utilise des réactifs comme le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle pour préparer les halogé nures d'acides car ces réactifs ont tendance à donner de meilleurs rendements en l'halogénure d'acide0 Des solvants utilisables pour la réaction sont des hydrocarbures comme le chloroforme, le benzène et le toluène0 La réaction peut autre conduite commodément dans des solvants amines comme la pyridine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine et les amines du mdme genre. Quand on utilise une amine comme solvant, l'amine sert de solvant pour le composé acide phosphonique et pour la réaction de l'halogénure d'acide, ainsi que d'agent de neutralisation pour lthalogènhydrate formé.Le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide et l'halogénure d'acide est ensuite mis à réagir avec une diamine, comme par exemple la diéthyléthylènediamine, en général à des températures de bain de glace, pour former un diamide phosphonique cyclique0 Le diamide cyclique est ensuite isolé par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand Y1 dans la formule VI est -OR ou un halogène, on prépare le phosphonamidate en faisant réagir d'abord le composé acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd comme le nitrate d'argent ou le nitrate de plomb. Le sel dibasique de métal lourd est mis ensuite à réagir avec un halogénure d'alcoyle comme l'iodure de méthyle ou d'éthyle pour former un diester. Le diester est partiellement hydrolysé par traitement par un alcali, comme l'hydroxyde de sodium, pour former un semi-ester,semi-sel comme par exemple le sel de sodium du (R'-2,3-époxypropyl)phosphonate de méthyle, et le semi-ester, semi-sel est transformé en monoester d'halogénure d'acide par réaction avec, par exemple, le chlorure de thionyle.Le mono ester d'halogégure d'acide est ensuite mis à réagir avec une amine comme par exemple la diméthylamine pour former les com posés dans lesquels Y1 dans la formule VI est -OR, où R est un radical d'hydrocarbure et Z1 est ER1R2. Les composés de formule VI où Y1 est -OH se préparent par réaction de l'ester phosphonamidate préparé ci-dessus avec environ un équivalent d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium ainsi formé peut alors Entre transformé en l'acide libre par des techniques connues de lthomme de l'art. Quand Y1 dans la formule VI est un halogène, on peut préparer les halogénures de phosphonamidates en transformant le sel phosphonamidate, dans lequel Y1 est OH, en son halogé- nure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle. Quand Y1 dans la formule VI est -SH, on peut préparer les phosphonamide-thioates en transformant un sel phosphono thioate, dans lequel Y1 est -OH, en son halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle. Quand Y1 dans la formule VI est -SH, on peut préparer les phosphonamidothioates en faisant réagir l'halogénure phosphonamidique préparé ci-dessus avec un mercaptan comme par exemple le méthyl ou l'éthyl mercaptan. Quand on utilise la méthode au carbodiimide pour préparer les phosphonamidates et diamides, on fait réagir le composé acide (R'-2,3-époxypropyl)phosphonique avec l'amine dans un solvant approprié en présence d'un carbodiimide comme par exemple le dicyclohesylcarbodiimideO Le composé acide phosphonique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre, mais il est préférable quton conduise la réaction avec un sel de l'acide phosphonique comme un sel d'amine ou de métal0 Le carbodiimide est généralement ajouté à une solution de l'acide phosphonique et de l'amine.Des solvants utilisables pour la réaction sont des solvants comme l'acétone, le diméthylformamide, le dioxanne et le tert-butanol et des mélanges des solvants ci-dessus avec l'eaux La réaction peut être conduite à la température ambiante, mais il est préférable qu'on conduise la réaction entre 50 et 90cC, et de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. Le phosphonamidate est ensuite séparé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de l'art. Seul le monoamide peut outre préparé par cette réaction. On peut préparer le diamide en répétant la réaction en utilisant un deuxième équivalent de l'amine.Quand on répète la réaction en utilisant une amine différente, il est alors possible de préparer les composés de formule VI où Y1 et Z1 sont des -WB1R2 différents0 Les phosphonothioates et dithioates, c'est-à-dire les composés dans lesquels Y1 ou Z1 ou les deux sont -SR, peuvent se préparer en transformant un acide (R'-2,3-époxypropyl) phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant réagir ensuite l'halogénure d'acide avec un mercaptans Quand Y1 et Z1 sont tous deux -SR, l'acide (R' -2,3- époxypropyl)phosphonique est d'abord transformé en l'halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation0 Des réactifs comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le fluorure de thionyle ou le bromure de thionyle peuvent titre utilisés comme agent d'halogénation0 Il est préférable, toutefois, qu'on utilise des réactifs comme le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acides, car ces réactifs ont tendance à donner de meilleurs rendements en l1halogénure d'acide. L'acide phosphonique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre, mais il est préférable qu'on conduise la réaction avec un sel de l'acide phosphonique comme un sel d'amine ou un sel de métal. Des solvants utilisables pour la réaction sont des hydrocarbures comme le chloroforme, le benzène et le toluène.La réaction peut autre conduite commodément dans des solvants amines comme la pyridine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine et les amines du meme genre. Quand on utilise une amine comme solvant, l'amine sert de solvant pour l'acide phosphonique et pour la réaction de l'halogénure d'acide, ainsi que d'agent de neutralisation pour l'halogènhydrate formé. Le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide, et le dihalogénure d'acide est ensuite mis à réagir avec un mercaptan tel que par exemple lléthyl-mercaptan, le méthyl-mercaptan ou le thiophénol, généralement à des températures de bain de glace, pour former un phosphonodithioateO Le phosphonodithioate est ensuite isolé par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand Y1 dans la formule VI est -OR ou un halogène, et Z1 est -SR, on prépare le phosphonothioate en faisant réagir d'abord le composé acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd comme le nitrate d'argent ou le nitrate de plomb. Be sel dibasique du métal est mis ensuite à réagir avec un halogénure d'alcoyle comme l'ioduré de méthyle ou d'éthyle pour former un diester. Le diester est partiellement hydrolysé par traitement par un alcali, comme l'hydroxyde de sodium, pour former un semi-ester,semi-sel comme par exemple le sel de sodium du (R'-2,3-époxypropyl)phosphonate de méthyle, etle semi-ester,semi-sel est transformé en monoester d'halogénure d'acide par réaction avee, par exemple, le chlorure de thionyle. Le monoester d'halogénure d'acide est mis ensuite à réagir avec un mercaptan tel que, par exemple, l'éthylmercaptan, pour former des composés dans lesquels Y1 dans la formule I est -OR, R étant un radical d'hydrocarbure. Les composés de formule VI dans lesquels Y1 est -OH et Z1 est -SR se préparent par réaction d'un ester phosphono thioate-emptché, comme l'ester de t-butyle ou l'ester dliso- propyle, préparé comme décrit ci-dessus, avec environ un équivalent de métal alcalin comme llhydroxyde de sodium0 Le sel de sodium ainsi formé peut être transformé ensuite en l'acide libre par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand Y1 dans la formule VI est un halogène et Z1 est -SR, on peut préparer les phosphonochlorido-thioates en transformant un sel phosphonothioate, dans lequel Y1 est -OH, en son halogénure diacide par réaction avec un agent d'halogéna- tion tel que, par exemple, le chlorure de thionyle. Quand Y1 dans la formule VI est -SH, on peut préparer placide libre en faisant réagir les phosphonothioates et dithioates préparés comme décrit ci-dessus et où Y1 est OR et R est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle avec une base, comme l'hydroxyde de sodium0 Les divers dérivés azotés et thio des composés acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques de la présente invention peuvent se préparer à partir d'halogénures (2,3-disubstitué propyl)phosphoniques de formule dans laquelle l'un des substituants Rg et R10 est un groupe qui part et l'autre est un substituant oxygéné qui subira une cyclisation pour former un noyau époxy, R9' R10 et R' sont tels que définis précédemment0 Comme groupes qui partent, on préfère particulièrement des atomes dihalogènes, spécialement de chlore, et comme groupe qui se cyclise, on préfère un groupe hydroxy ou acétoxyO x est de l'oxygène ou du soufre et Xl représente un halogène, spécialement le chlore ou le brome, Le composé ci-dessus se prépare à partir de où X est l'oxygène et R, R', R9 et R10 sont tels que définis précédemment, par halogénation en utilisant un agent approprié, en particulier un halogénure de thionyle. Quand R est autre que l'hydrogène ou un sel, l'ester doit titre d'abord hydrolysé, par exemple par un acide comme un acide minérale Les thio-dihalogénures d'acides se préparent de préférence par acétylation d'abord, quand c'est nécessaire, à l'aide d'un halogénure d'acétyle ou dtun composé du mme genre, pour bloquer le substituant oxygéné capable de cyclisation, et ensuite par traitement par P205 pour remplacer l'atome d'oxygène de la portion phosphore par le soufre. On peut préparer les (2,3-disubstitué propyl)phosphonates en faisant réagir un ester (R'-2,3-propényl)phosphonate avec un équivalent de N-halogéno-amides et de l'eau pour former un (2-halogéno-3-hydroxypropyl)phosphonate, qui est recueilli par extraction par un solvant organique, séchage et évaporation du solvant. Le traitement du (2,3-disubstitué propyl)phosphonate ci-dessus par une base à un pH de plus de 10 donne l'ester (2,3-époxypropyl)phosphonate correspondant. Le traitement du (2,3-épogypropyl)phosphonate par l'acide bromhydrique concentré à 1000C pendant une heure donne acide (2-hydroxy-3-bromopropyl) phosphonique. L'acide est transformé en l'ester par l'une quelconque des techniques indiquées ici. On prépare des diamides en traitant le dihalogéaure d'acide par quatre équivalents d1une amine primaire ou secondaire pour former des diamides de formule : dans laquelle X est S et le substituant oxygéné R9 ou R10 est un groupe acyloxy. La cyclisation des groupes Rg et R10 s'effectue en traitant la diamine par une base pour fermer le cycle en dépla çant le groupe qui part, de façon à former la portion époxy du noyau. Dans la préparation de dihalogénures d'acides époxypropylphosphoniques de formule il est préférable de former le dihalogénure d'acide en traitant l'acide ou sel époxydé par un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine. Des conjugués d'amino-acides de formule générale se préparent en traitant le dihalogénure d'acide par un amino-acide de formule dans laquelle R est un substituant d2amino-acide présent naturellement. On prépare des bis-imides de formule en faisant réagir un équivalent du dihalogénure d1acide avec un équivalent d'une amine primaire de la formule % B R est de préférence un groupe aryle, aralcoyle ou alcoyle inférieur tel que benzyle, p-chlorophényle, méthyle, etc... On prépare des amides alcoyles de formule en traitant 1 'halogénure de diacide par une hydroxyamine de formule NHROR. On prépare des dihydrazides de formule à partir du dihalogénure d'acide en traitant l'halogénure par une hydrazine de formule KHR-Nk1R2. On prépare des composés de formule générale en traitant le dihydrazide par une cétone de formule On prépare des composés de formule : à partir du dihydrazide dans lequel l'un au moins des substituants R1 et N est l'hydrogène en ajoutant une quantité équivalente d'un dihalogénure d'acide au dihydrazide. On prépare des azides de formule générale : par réaction d'un halogénure de (R'-2,3-époxypropyl)phospho- namide avec un azide inorganique0 On prépare des guanidides de formule en faisant réagir quatre équivalents d'une guanidine de formule avec un dihalogénure d'acide. On prépare des cyanates et thiocyanates de formule dans laquelle X est O ou S et les X peuvent être identiques ou différents, en-faisant réagir un cyanate ou thiocyanate comme le sel d'argent ou de plomb avec le dihalogénure d'acide, On prépare des diuréthanes et thio-uréthanes de formule en traitant le cyanate ou thiocyanate par un alcool ou un mercaptan de la formule RXH dans laquelle X est O ou S et les X peuvent autre identiques ou différents0 On prépare des diuréides et thio-uréides de formule en traitant ltisocyanate ou thiocyanate par une amine de formule NHRrR2. Sauf spécification contraire, les substituants R, R1, R2, R', R9, R10 et X et X1 utilisés dans les formules précéden tes sont tels que définis précédemment. Sauf indication contraire, on prépare les composés précédents en mélangeant simplement ensemble les corps en réac tion en refroidissant quand c'est nécessaire pour contrôler les réactions exothermiques. Les cyanates et thiocyanates sont simplement mélangés avec une quantité équimolaire (2K) dialcool, de mercaptan ou d'amine et abandonnés à la température ambiante. Les esters (2*3-disubstitué (halogéno-acyloxy)propyl) phosphonates sont transformés, quand on le désire, en leurs dans le méthanol et chauffage avec un poids égal de poudre de zinc au reflux pendant plusieurs heures0 Des méthodes pour transformer les composés de la pré sente invention en (2,3-épo2ypropyl)phosphonates sont décrites en détail ci-après. Comme on le notera d'après certains des exemples particuliers suivants, cette transformation est effectuée commodément dans certains cas sans isolement des produits intermédiaires. Par exemple, quand Y et/ou Z dans la formule I représente le chlore ou le brome, les halogènes sont facilement hydrolysés dans des milieux de réaction aqueux. Quand Y et/ou Z représentent le fluor, le fluor est commodément éliminé en traitant le mélange de réaction d'époxydation directement par l'hydroxylamine. De plus, quand X représente le soufre, il peut etre remplacé par l'oxygène en traitant le mélange de réaction après l'époxydation par de l'eau de brome. Exemple 1 On dissout de l'acide cis-(3-méthyl-2,3-propnyl)phos- phonique (0,6 g ) dans 7,5 cm3 d'eau. Le pH de la solution est réglé à 6 environ à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 1,5 N, on ajoute à la solution du dihydrate de tungstate de sodium (0,12 g) et 1,0 cm3 d'eau oxygénée à 30 % et le mélange résultant est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant trois heures. Le mélange est concentré sous vide et on ajoute 10 cm3 de méthanol. La solution résultante est filtrée et on ajoute au filtrat 0,8 g de dicyclohexylamine dans 5 cm3 d'acétone. Le solvant est éliminé sous vide et le produit est cristallisé à partir d'acétone pour donner 0,97 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide cis-3-méthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonique, point de fusion 150-1520C, Quand on fait réagir l'acide cis-(1,3-diméthyl-2,3- propényl)phosphonique, l'acide cis-( 3-éthyl-2, 3-propényl) phosphonique, l'acide cis (1 méthyl-3-propyl-2, 3-propényl) phosphonique ou l'acide cis-(3-(-t-butyl) -2,3-propényl) phosphonique à la place de l'acide cis-(3-méthyl-2,3-propényl) phosphonique ci-dessus, on produit le sel de dicyclohexylamine des isomères érsthro et thréo du cis- (1 , 3-diméthyl-2, 3-époxypropyl)phospho- nate, du cis-(3-éthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate, les isomères érvthro et thréo du cis-(1-méthyl-3-propyl-2,3-époxypropyl) phosphonate et du ois-(3-(t-butyl) -2, 3-époxypropyl)hosphonate. Exemple 2 Une solution de (2,3-époxypropyl) phosphonate de dibenzyle brut (2,55 g, 0,008 mole) dans 200 cm3 de méthanol est traitée au bicarbonate de potassium (1,60 g, 0,016 mole) et 600 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone et est 2 secouée avec de l'hydrogène gazeux sous 2,8 kg/cm à la tempé- rature ambiante pendant 8à 10 minutes. Le mélange de réaction est séparé par filtration du catalyseur et du bicarbonate de potassium en excès et le filtrat est évaporé sous vide à la température ambiante. Un résidu huileux (1,5 g) est recueilli et traité par 50 cm3 d'eau et le mélange est traité par extraction au chlorure de méthylène (2 x 25cm ). La phase aqueuse est séparée et séchée par congélation. Le résidu séché par congélation (1,3 g est repris dans 20 cm3 de méthanol et on filtre la solution. Le filtrat est ajouté d'un seul coup à une suspension bien agitée de 80 cm3 de résine échangeuse de cations Dowex (1G 50W-X8, forme H+ ) dans 200 cm3 de méthanol maintenue à -1 00C dans un bain glaceméthanol. Le mélange est agité énergiquement pendant 5 minutes, filtré, et le filtrat est traité immédiatement- par une solution froide de 2,55 g de dicyclohexylamine dans 50 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est évaporée sous vide et le résidu huileux est trituré avec une petite quantité d'acétone pour donner 1,06 g du sel cristallin de dicyclohexylam- monium de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique, point de fusion 142 - 1440C. On recristallise le sel en le dissolvant dans la quantité minimale d'éthanol 2BA à la température ambiante, en filtrant la solution et en diluant le filtrat à l'aide de 4 à 5 fois son volume d'acétone. Après refroidissement pendant toute une nuit, le sel pur est séparé sous la forme d'aiguilles incolores ; le point de fusion est inchangé. Quand le ( 2,3-époxypropyl) phosphonate de dibenzyle est remplacé par le trans -( 3-méthyl -2,3-époxypropyl) phosphonate de dibenzyle, le cis -(1,3-diméthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate de diméthallyle, le (2-méthyl-2,3-6poxypropyl) phosphonate de dibenzyle, le ( 1-méthyl-2,3-époxypropyl ) phosphonate de diméthallyle et le ( 2,3-diméthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate de dibenzyle, on obtient le sel de dicyclo hexylammonium du trans- (3-méthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate, des thréo et érythro cis - (1,3-diméthyl -2,3 -époxypropyl) phosphonate, (2-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate, des isomères érythro et thréo du (1-méthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate et du (3, 3-diméthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonate, respectivement. Exemple 3 Du cis-(3-méthyl-2,3-propényl)phosphonate de diisopropyle (5,0 g) est chauffé à 100 OC pendant une heure avec 40 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est refroidie, diluée à l'aide d'eau et concentrée sous vide pour donner l'acide cis- ( 3-méthyl-2, 3-propényl)phosphonique. Quand le cis-(3-méthyl-2,3-propényl)phosphonate de diisopropyle ci-dessus est remplacé par le cis-(1,3-diméthyl- 2,3-propényl)phosphohate de diallyle, le cis-(3-éthyl-2,3 propényl)phosphonate de dibenzyle, le cis-(3-méthyl-1,éthyl2,3-propényl)phosphonate d'acétoxyméthyle, on obtient les acides cis-( 1 , 3-diméthyl-2, 3-propényl), cis-(3-éthyl-2,3- propényl) et cis-( 3-méthyl-1 -éthyl-2, 3-propényl)phosphonique respectivement. Exemple 4 Une solution d'allylphosphonate de dibenzyle (13,6 g, 0,045 mole) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 45 g de sulfate de magnésium anhydre et du bicarbonate de sodium sec (34 g, 0,40 mole). On traite ce mélange goutte à goutte, en l'agitant énergiquement, par une solution fratche- ment préparée d'acide peroxytrifluoroacétique dans le chlorure de méthylène, pendant un laps de temps de 45 minutes à la température ambiante. L'acide proxytrifluoroacétique est préparé par mélange d'eau oxygénée à 90 r ( 3,15 cm3, 0,11 mole), de chlorure de méthylène (22,5 cm3) et d'anhydride trifluoro-acétique (19,0 cm3, 0,14 mole). Quand l'addition est complète, le mélange de réaction est chauffé au reflux doucement pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi dans un bain de glace tandis qu'on agite lentement 250 cm3 d'eau en continuant à agiter. Quand la totalité des matières solides est dissoute, les couches sont séparées, la couche aqueuse est traitée par extraction par une portion de 50 cm3 de chlorure de méthylène et on s'en débarrasse. Les couches organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est une huile jaune pâle visqueuse (14,4 g) et on détermine par chromatographie gas-liquide et par des mesures spectrales que c'est un mélange de (2,3 époxypropyl)phosphonate de dibenzyle et d'allylphosphonate de dibenzyle n'ayant pas réagi. Le résidu total est repris dans 100 om3 de chlorure de méthylène et la solution est traitée de nouveau exactement comme décrit ci-dessus. Le résidu (13,7 g, 96 % ) est traité comme précédemment et est exempt de matière de départ. Quand le (2,3-propényl)phosphonate de dibenzyle (allylphosphonate de dibenzyle) est remplacé par le (l-méthyl- 2,3-propényl)phosphonate de dibenzyle, le trans- (3-méthyl2,3-propényl)phosphonate de diméthallyle, le (2-méthyl-2S3 propényl)phosphonate de dibenzyle, le (3,3-diméthyl-2,3 propényl)phosphonate de diméthallyle, le trans-(3-éthyl-2,3- propényl)phosphonate de dibenzyle, le (1 -éthyl-2, 3-propényl) phosphonate de dibenzyle, le trans- (3-méthyl-2,3-propényl) phosphonate de dibenzyle et le cis-(2,3-diméthyl-2,3-propényl) phosphonate de dibenzyle, on obtient les érythro et thréo (l-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle, le trans (3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de diméthallyle, le (2-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle, le (3,3diméthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de diméthallyle, le trans (3-éthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle, les érvthro et thréo- (1 -éthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle, le trans-( 3-méthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle et le cis-(2,3-diméthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle, respectivement. Exemple 5 On dissout 2,18 g de (3-méthyl-2,3-propynyl)phosphonate de diisopropyle (but-2-ynylphosphonate) dans 100 cm3 de méthanol. A ce mélange, on ajoute 25 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur carbonate de calcium. Le mélange résultant est hydrogéné sous 2,8 kg/cm2. Quand la fixation d'hydrogène atteint 97 % de la quantité théorique, on interrompt l'hydrogénation et on filtre le mélange de réaction. Le filtrat est concentré sous vide pour donner 2,2 g de cis-(3-méthyl-2,3propényl)phosphonate de diisopropyle brut. Quand on fait réagir le diméthyl- (1,3-diméthyl2,3-propynyl) , le diamyl- (3-éthyl-2,3-propynyl, le diphénéthyl-(3-méthyl-2,3-propynyl) et le diphényl- (3-méthyl-1-éthyl 2,3-propynyl)phosphonate comme le propynyl-phosphonate de diisopropyle ci-dessus, on obtient le cis-(1,3-diméthyl-2,3propényl)phosphonate de diméthyle, le cis-(3-éthyl-2,3-propényl) phosphonate de diamyle, le cis-(3-méthyl-2,3-propényl) phosphonate de diphénéthyle et le cis-(3-méthyl-1-éthyl-2,3-propényl) phosphonate de diphényle, respectivement. Exemple 6 On dissout de l'acide allylphosphonique (8,8 g, 0,072 mole) dans 30 cm3 de dioxanne et la solution 'est diluée à environ 100 cm3 à l'aide d'éther. On traite la solution, a' 0OC et en agitant, à l'aide d'une solution éthérée de phényldiazométhane ajoutée lentement goutte à goutte jusqu'à ce que le mélange de réaction prenne une couleur orangée permanente et que le dégagement d'azote cesse. On ajoute ensuite assez d'acide allylphosphonique supplémentaire pour décomposer le phényldiazométhane en excès. La solution est lavée à l'aide de 100 cm3 de solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'eau (3 x 250 cm3), séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous vide.Le résidu est distillé rapidement sous vide. Ltallylphosphonate de dibenzyle (19,0 g, 87 % )- est recueilli dans l'intervalle approximatif de 158 17O0C sous 0,1 mm. Quand l'acide allylphosphonique est remplacé par les acides trans-(3-méthyl-2,3-propényl), (2-méthyl-2,3-propényl); (1 -méthyl-2, 3-propényl) et (3,3-diméthyl-2,3-propényl)phosphonique, on obtient les esters dibenzyliques des trans-(3 méthyl-2,3-propényl), (2-méthyl-2,3-propényl), (1 -méthyl- 2,3-propényl) et (3,3-diméthyl-2,3-propényl)phosphonate, respectivement. D'autres esters peuvent être préparés à partir de diazoalcanes, de sels de métaux lourds et de composés du même genre selon les procédés décrits ici. Exemple 7 On ajoute 62 grammes de phosphite de triisopropyle distillé à 45 g de bromure de (3-méthyl-2, 3-propynyle) bromure de but-2-ynyle). Le mélange est agité sous 120 mm de mercure pendant 20 heures à la température ambiante et 8 heures à 800C. Le mélange est distillé sous vide (point d'ébullition 88 930C sous 0,85 à 1,2 mm de Hg pour donner 53 g de (3-méthyl2,3-propynyl)phosphonate (but-2-ynyl phosphonate ) de diisopropyle. Quand on fa.it réagir comme ci-dessus le chlorure de (1,3-diméthyl-2,3-propynyle), le bromure de (3-éthyl-2,3propynyle), le bromure de (3-méthyl-1-éthyl-2,3-propynyle), on obtient les esters de diisopropyle des (1,3-diméthyl-2,3- propynyl)phosphonate, (3-éthyl-2, 3-propynyl)phosphonate et (3-méthyl-1-éthyl-2,3-propynyl)phoRphonate. D'autres triesters phosphites connus sont mis à réagir d'une manière similaire pour donner le diester correspondant. Exemple 8 Un mélange d'allylphosphonate de diméthyle (22,5 g, 0,15 mole) et de chlorotriméthylsilane (43,5 g, 0,40 mole) est placé dans un bain d'huile préchauffé à 900C et chauffé au reflux à 90-95 C, à l'abri de l'humidité, pendant 22 heures. Le chlorotriméthylsilane en excès est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est ensuite fractionné sous vide pour donner 33,7 g (84 % ) d'allylphosphonate de bi84tri- méthylsilyle) qu'on recueille à 104-107 C sous 13 mm. Un mélange d'allylphosphonate de bis-(triméthyl silyle) (26,6 g, 0,10 mole) et de 250 cm3 d'eau est agité énergiquement pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange est traité par extraction au chloroforme (3 x 200 cm3), la phase aqueuse est séparée et séchée par congélation. L'acide allylphosphonique(12,2 g, 100 % ) est recueilli sous la forme d'une matière semi-solide incolore. Quand on fait réagir les esters cis-(3-méthyl-2,3- propényl) ou (1-méthyl-2,3-propényl)phosphonate comme l'ester (2,3-propényl)phosphonate (allylphosphonate) de diméthyle dans l'exemple ci-dessus avec le triméthylchlorosilane ou le triéthylchlorosilane, on obtient le cis-(3-méthyl-2,3- propényl)phosphonate de bis-(triméthylsilyle) et le (1-méthyl2,3-propényl)phosphonate de bis- (triméthylsilyle), respectivement. Quand les composés ci-dessus sont placés dans un excès d'eau comme ci-dessus et hydrolysés, on obtient les acides cis-(3-méthyl-2,3-propényl) et (1 -méthyl-2, 3-propényl) phosphoniques correspondants D'autres esters de trialcoylsilyles sont préparés d'une manière similaire à partir d'esters (2,3-propényl) phosphonates dans lesquels le radical 2,3-propényle n'est pas substitué ou est mono ou polysubstitué. Si on le désire, l'acide (R'-2,3-propényl)phosphoni que résultant peut être époxydé directement en acides (R'-2,3époxypropyl)phosphoniques en utilisant un peracide. Exemple 9 Un mélange de phosphite de triméthyle (37,2 g , 0,30 mole) et 150 g de bromure d'allyle est placé dans unballon à fond rond équipé d'une courte colonne de Vigreux. Le mélange est chauffé à 800C dans un bain a 'huile et la température est maintenue pendant 2,5 heures. La température du bain d'huile est ensuite élevée suffisamment pour permettre la distillation du bromure d'allyle en excès sous la pression atmosphérique par le sommet de la colonne. te résidu est ensuite fractionné sous vide et on recueille 37,9 g d'allylphosphonate de diméthyle (84/o) à 87-89 C sous 12 mm, nD5 = 1 4345. Quand le bromure d'allyle est remplacé par le (3-bromo1-butène, le bromure de méthallyle, le cis-(1-chloro-2-butène) le trans-( 1 -bromo-2-butène) et le (3-méthyl-1-bromo-2-butène), on obtient les esters de diméthyle (1-méthyl-2,3-propényl), (2-méthyl-2, 3-propényl), cis-(3-méthyl-2, 3)propényl, trans (3-méthyl-2 , 3-propényl) et (3,3-diméthyl-2,3-propényl)phosphonate correspondants. Quand on remplace le phosphite de triméthyle par le phosphite de tribenzyle, le phosphite de triéthyle et le phosphite de triallyle, on obtient les esters dibenzylique, diéthylique et diallylique de l'acide (2,3-propényl)phosphonique. Exemple 10 De l'allylphosphonate de diméthyle (10 g) préparé comme à l'exemple 9 est mélangé avec 50 cm3 d'eau et on ajoute 15 g de N-bromoacétamide. La suspension est agitée à la tempéra ture ambiante jusqu'à ce que le N-bromoacétamide soit en solution et que le mélange soit négatif au papier iodo-amidonné. La solution est traitée par extraction au chloroforme et l'ex- trait est desséché sous vide pour donner le (3-hydroxy-2-bromopropyl)phosphonate de diméthyle0 L'ester est mélangé avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et chauffé au reflux pendant une heure. La solution est traitée à l'hydroxyde de sodium au pH 10 ou au-dessus et on obtient par dessication le sel de sodium de l'acide (2,3~époxypropyl)phosphoniqueO Exemple tl On dissout 5 grammes d'acide (2,3-propényl)phosphonique dans 25 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte de l'hydro- oxyde d'ammonium concentré jusqu'au pH 5,8.A cette solution, on ajoute 400 milligrammes de tungstate de sodium et le mélange est agité et chauffé au bain-marie bouillant à 5300. Une addition goutte à goutte de 4,2 cm3 d'eau oxygénée à 30 ffi fait monter la température. Après plusieurs minutes, on ajoute une quantité supplémentaire de 4,2 cm3 d'eau oxygénée à 30 % et et le mélange de réaction est agité et chauffé à 570C pendant une heure. Le mélange est ensuite séché par congélation pendant toute une nuit pour donner le sel d'ammonium de l'acide (2,3époxypropyl)phosphonique. Le sel d'ammonium est dissous dans du méthanol bouillant, filtré pour élimination d'une petite quantité de matières insolubles, et on ajoute au filtrat 8 cm3 de dicyclohexylamine dans 5 cm3 de méthanol. Le mélange est évaporé à sec sous vide.Le résidu est dissous dans du méthanol bouillant, traité au charbon de bois, et le filtrat est réduit à un petit volume par-ébullition sous la pression atmosphérique. Au refroidissement, une matière solide cristallise à partir de la solution. La matière solide est filtrée, lavée au méthanol froid et à l'éther et séchée sous vide à la température ambiante pour donner le sel de dicyclohexylamine de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. En remplaçant l'acide (3-méthyl-2, 3-propényl)phospho- nique ci-dessus par 0,655 mole de (2-méthyl-2,3-propényl) phosphonate d'ammonium, on obtient le sel de dicyclohexylamine de l'acide (2-méthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonique. Quand on répète le mode opératoire ci-dessus et que la solution aqueuse est neutralisée à l'aide de diméthylamine, de triéthylamine ou de pyridine, on obtient le (2,3-époxypropyl) phosphonate de diméthylammonium, de triéthylammonium et de pyridinium, respectivement. On obtient le même résultat quand on répète le mode opératoire précédent en utilisant une quantité équimolaire de vanadate de potassium ou de molybdate d'aluminium au lieu du tungstate de sodium. Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'acide cis-(3-éthyl-2,3-propényl)pliosphonique, l'acide (2-propyl-2 , 3-propényl)phosphonique et l'acide (1 -éthyl-2, 3- propényl)phosphonique à la place de l'acide (2,3-propényl) phosphonique on obtient les sels d'ammonium et de dicyclohexylamine du cis-(3-éthyl-2, 3-époxypropyl)phosphonate, du (2-propyl-2,3-époxypropyl)phosphonate et des isomères érythro et thréo de l'acide (t-éthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique, respectivement. Exemple 12 Dans un ballon à fond rond de 100 cm3, on introduit 5 g (0,022 mole) de (2,3-propényl)phosphonate de benzylammonium et 30 cm3 de chloroforme. A ce mélange, on ajoute 3,04 g (0,022 mole) d'acide perbenzoique dans 20 cm3 de chloroforme. La solution est chauffée à 60OC pendant 12 heures. Le mélange est ensuite refroidi et filtré. Le produit solide, le (2,3époxypropyl)phosphonate de monobenzylammonium, est purifié par recristallisation à partir de 10 parties déthanol à 95 %. On obtient un résultat similaire quand on utilise 0,022 mole d'acide peracétique à la place de l'acide perbenzoSque. Quand on utilise 0,022 mole du sel de procaïne ou de diéthanolamine de l'acide (2,3-propényl)phosphonique dans 11 expérience ci-dessus, on obtient le sel de procaSne ou de diéthanolamine de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. Quand on utilise le (1-méthyl-2,3-propényl)phosphonate à la place du dérivé ci-dessus, on obtient les isomères érythro et thréo du (1-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate. Exemple 13 On prépare de l'acide peroxytrifluoroacétique par la méthode de Emmons (j.. Chem. Soc. 75 4623 (1953) ). Une solution de 2,8 g d'acide peroxytrifluoroacétique dans 20 cm3 de chloroforme est ensuite ajoutée à 5 g (0,022 mole) de (2,3propényl)phosphonate de benzylammonium et 7 g de phosphate acide disodique solide dans 30 cm3 de chloroforme. Le mélange est abandonné à lui-mdme pendant 16 heures à 0 C. Les matières solides sont ensuite séparées par filtration.Les matières solides sont mises en bouillie dans environ 10 cm3 de méthanol la bouillie est filtrée et le filtrat méthanolique est évaporé à sec sous vide pour donner un résidu solide de (2,3 époxypropyl)phosphonate de benzylammonium. Le produit est purifié par recristallisation à partir de 10 moles d'éthanol à 95 %. Quand on utilise 0,022 mole de cis -alcoyle inférieur2,3-propényl)phosphonate disodique ou de (2-alcoyle inférieur 2,3-propényl)phosphonate de diéthylammonium comme matière de départ, on obtient les sels correspondants des cis-(3-alcoyle iniférieur-2 ,3-époxypropyl) et (2-alcoyle inférieur-2 ,3-époxy- propyl) phosphonate. Exemple 14 Â un mélange de 8,3 g de (2,3-propényl)phosphonate disodique dans 35 cm3 d'acide acdtique glacial, on ajoute 10 cm d'acide peroxyacétique à 40 ffi contenant 800 mg de trihydrate d'acétate de sodium. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 24 heures et ensuite on ajoute 200 mg de catalyseur à 5 ffi de palladium sur carbone pour décomposer tout peracide restant. Le mélange est agité pendant deux heures à la température ambiante et ensuite filtré. Le filtrat est séché par congélation pour donner un produit conte nant du (2,3-époxypropyl)phosphonate disodique. Exemple 15 Â 0,022 mole de (2,3-propényl)phosphonate de di-nbutyle dans 40 om3 de benzène dans un ballon à réaction approprié, on ajoute 0,04 mole de solution d'acide performique. Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 16 heures. Il est ensuite refroidi à 1 osa et tout peracide en excès est décomposé à laide de bisulfite de sodium. Toutes matières insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est concentré à sec sous vide à 350C environ pour donner un résidu de (2,3-époxyprpyl)phosphonate de di-n-butyle.L'ester de bis-( > -hydroxyéthyle) de placide (2,3-époxypropyl)phosphonique est préparé par cette méthode à partir du (2,3-propényl)phosphonate de bis-(ffi-hydro2yéthyle). On prépare des esters, quand on le désire, en faisant réagir des sels de métaux lourds d'acides (R'-2,3-époxypropyl) phosphoniques avec un halogénure d'alcoyle ou un halogénure d'alcoyle substitué. On prépare les sels de métaux lourds en combinant un sel inorganique de métal lourd comme le nitrate d'argent avec l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique ou son sel en l'absence de lumière. Une suspension de 20 g de cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate de calcium et 40 g de nitrate d'argent dans 100 cm3 d'eau est agitée pendant deux jours dans un ballon qui est protégé contre la lumière par une feuille d'aluminium. Le mélange est ensuite filtré et le résidu est lavé à l'aide d'une petite quantité d'eau, puis à l'acétone et séché à l'airs On obtient le cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate dibasique d'argent. Les sels dibasiques de métaux lourds des acides (2-méthyl-2,3-époxypropyl) et érvtbro- (i -méthyl-2 ,3-époxy- propyl)phosphonique sont préparés comme ci-dessus en utilisant le (R1-2,3-époxypropyl)phosphonate approprié. A une solution de 1,95 g de bromure d'acétoxymétbyle dans 8 cm de diméthoxyéthane sec, on ajoute 2,0 g de cis (3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate dibasique du argent et 0,2 g de bicarbonate de potassium. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite filtré. Le filtrat est concentré sous vide pour donner un résidu huileux de cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate de bis-acétoxyméthyle. Quand on utilise le (2,3-époxypropyl)phosphonate dibasique de plomb au lieu du cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl) phosphonate dibasique d'argent, on obtient le bis-ester correspondant de l'acide (2,3-époaypropyl)phosphonique. Exemple 16 A une solution de 3 g de chlorométhylpivaloate dans 20 cm3 d'alcool butylique tertiaire, on ajoute 4 g de (2,3 époxypropyl)phosphonate dibasique d'argent et 0,5 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité à 800C pendant 18 heures, puis filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther, secoué avec du carbonate de calcium et la solution éthérée est versée sur une courte colonne de gel de silice. La colonne est éluée à l'éther L'évaporation des premières fractions dsséluat donne du (2,3-époxypropyl)phosphonate de bis-pivaloyloxyméthyle à peu près pur. Exemple 17 Dans un ballon de 200 cm3 équipé d'un agitateur, on introduit 8,2 g (0,05 mole) de (2,3-propényl)phosphonate disodique et 100 cm3 d'eau. On ajoute lentement 75 cm5 de solution aqueuse d'hypochlorite de sodium (5 0 (0t05 mole) et le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit. La solution aqueuse est concentrée sous vide à la moitié de son volume et ensuite séchée par congélation pour donner le (2, 3-époxypropyl ) phosphonate dis odique. Exemple 18 Dans un ballon à fond rond et à trois tubulures, on introduit 16,6 g de (2,3-propényl)phosphonofluoridate de propyle et 30 g de phosphate acide disodique dans 400 cm3 de dichlorure de méthylène. On ajoute une solution de 14 g diacide peroxytrifluoroacétique dans 100 cm3 de dichlorure de méthylène et la température est maintenue à OOC pendant 12 heures0 Le mélangfWest ensuite filtré ; les matières solides contenant du (2,3-époxypropyl)phosphonofluoridate de propyle sont ajoutées à 100 cm3 de méthanol, portées à.un pH de 4,5 à 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium et traitées par 6,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, et ensuite agitées pendant sept heures à la température ambiante.Le mélange est filtré -de nouveau, et concentré à sec sous vide On ajoute 90 cm3 d'un mélange 1:2 de méthanol et d'acétone, le mélange est chauffé au reflux pendant dix minutes, filtré, et le filtrat est concentré à sec pour donner le (2,3-époxypropyl)phosphonate de monopropyle monosodique. Quand les esters de méthyle et de phényle sont utilisés comme matières de départ, on obtient les esters de méthyle et de phényle du composé (2,3-époxypropyle). Exemple 19 te sel de dicyclohexylamine de 11 acide (2,3-époxypro- pyl)phosDhonique (2 g) est dissous dans 20 cm3 de méthanol et la solution résultante est refroidie à OOC. La solution refroidie est ajoutée à un mélange de 20 g de résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+) en suspension dans de méthanol à 0 CO La solution de sel et la suspension de résine sont mélangées ensemble pendant plusieurs minutes et le mélange est filtré dans du méthanol contenant 2 équivalents de pyridine. On ajoute un excès de pyridine au filtrat et la solution est évaporée presque à sec. On ajoute de la pyridine supplémentaire et le mélange est évaporé de nouveau. Après une deuxième dilution dans la pyridine et évaporation à sec, le résidu est dissous dans de la pyridine et refroidi à ooa dans un bain de glace. On ajoute légèrement plus de deux équivalents de chlorure de thionyleO Après l'addition, on enlève le bain de glace et la solution est agitée à la température ambiante pendant deux heures. A la solution de dichlorure d'acide (2,3-époxy- propyl)phosphonique dans la pyridine, refroidie à ooa dans un bain de glace, on ajoute un équivalent de monoéthanolamine. Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant plusieurs heures. Le mélange est filtré et le filtrat recueilli est évaporé à sec sous vide et on obtient l'ester interne de formule Exemple 20 On met en suspension 10 g de cis-(3-méthyl-2,3propényl)phosphonate de dibenzyle dans 50 cm3 d'eau On ajoute 15 g de N-bromoacétamide et la suspension est agitée à la température ambiante. La réaction est complète quand le N-bromoacétamide est en solution et que le mélange est négatif au papier iodo-amidonné. La solution est lyophilisée et le résidu est trituré plusieurs fois avec du chloroforme pour donner le cis- (3-méthyl-3-hydroxy-2-bromopropyl) phosphonate de dibenzyle.L'ester est traité à 10000 par 50 cm3 de mélange 1:1 d'acide chlorhydrique concentré et d'eau pour former l'acide libre0 Quand le (1-méthyl-2,3-propényl) et le (2-méthyl-2,3propényl)phosphonate sont substitués au cis-(3-méthyl-2,3propényl)phosphonate ci-dessus, on obtient les acides érythro et thréo-(3-hydroxb-2-bromo-1-méthylpropyl) et (3-hydroxy-2bromo-2-méthylpropyl)phosphonique, respectivement. Quand les (3-hydroxy-2-halogéno-ss'-propyl)phosphonates ci-dessus sont traités par une base à un pH de 10 à 14, on obtient le sel des isomères des érythro et thréo-(1-méthyl-2,3époxypropyl) et (2-méthyl-2 ,3-époxypropyl)phosphonate, respectivement. Exemple 21 Du (2,3-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle (10 g) est traité par 50 cm3 d'acide bromhydrique concentré à 1000C pendant une heure. La solution est traitée par extraction au méthanol et concentrée sous vide pour donner l'acide (3-bromo-2-hydroxypropyl)phosphoniqueO Le traitement par une solution d'hydroxyde de sodium au pH 10 et la concentration sous vide donnent le sél de sodium de l'acide (2,3-époxy- propyl ) phosphonique. Le (2,3-époxypropyl)phosphonate de sodium est dissous dans l'eau pour former une solution concentrée, qui est passée à travers une colonne échangeuse d'ions de Dowex 50 sur le cycle hydrogène et on obtient l'acide (23-époxypropyl)phos- phonique0 Quand le cis-3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonate et 1'érythrow méthyl-2w3-époxypropyl)phosphonate de diméthyle sont traités comme ci-dessus par l'acide bromhydrique, on obtient les acides érythro et thréo-(3-bromo-3-méthyl-2- hydroxypropyl) et (3-bromo-2-hydroxy-1 -méthylpropyl) phosphoni- que, respectivement. Exemple 22 On dissout 1,5 gramme de (3-hydroxy-2-bromopropyl)phosphonate disodique dans 5 cm3 de bromure d'acétyle et le mélange est chauffé pendant une heure et concentré à sec pour donner le (3-acétoxy-2-bromopropyl)phosphonate disodique. La matière sèche est dissoute dans du méthanol et on ajoute 2 grammes de poudre de zinc. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une heure, filtré et séché sous vide pour donner le sel disodique du (2,3-propényl)phosphonate. Quand le (3-hydroxy-2-chloropropyl) phosphonate dipotassique et le (3-hydroxy-2-méthyl-2-bromopropyl)phosphonate de calcium sont acylés ci-dessus, on obtient le (3-acétoxy-2chloropropyl)phosphonate de calcium. Quand ces composés sont réduits à l'aide de zinc, on obtient le (2,3-propényl)phosphonate dipotassique et le (2-méthyl-2,3-propényl)phosphona- te de calcium. Exemple 23 On chauffe 1t5 gramme d'acide (3-bromo-2-hydroxy propylphosphonique avec 5 cm de bromure d'acétyle pendant une heure. Le bromure d'acétyle en excès est chassé par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu. La solution est agitée à la température ambiante et lyophilisée pour donner 1' acide (3-bromo-2-acétoxypropyl) phosphonique. Quand on dissout le (3-bromo-2-acétoxypropyl) phosphonate disodique dans le méthanol, qu'on ajoute de la poudre de zinc et que le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une heure et que le mélange est filtré et séché sous vide, on obtient le (2,3-propényl)phosphonate disodique.D'autres sels d'acides (3-halogéno-2-acétoxy-R'- propyl)phosphoniques sont réduits pour donner le sel d'acide (R'-2,3-propényl)phosphonique correspondant d'une manière similaire. Exemple 24 On dissout 10 grammes d'acide (3-bromo-2-acétoxypro- pyl)phosphonique dans 50 cm3 d'eau et le pH de la solution est réglé à 10-11 à l'aide dthydroxyde de potassium. Le mélange résultant est concentré sous vide pour donner le sel de potassium de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. Quand l'acide cis (3-éthyl-3-acétoxy-2-chloropropyl)phosphonique est traité comme ci-dessus, on obtient le sel de l'acide cis- et trans (3-éthyl-2 g 3-époxypropyl) phosphonique. Exemple 25 On ajoute 1,5 gramme d'acide t3-bromo-2-acétoxy- propyl)phosphonique à 0,5 cm3 de pyridine et le mélange est évaporé presque à sec. On répète deux fois l'évaporation en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution dans la pyridine est refroidie dans un bain de glace et on ajoute lentement 2,1 équivalents de chlorure de thionyle en agitant. On agite ensuite la solution à la température ambiante pendant une heure avant d'éliminer le solvant sous vide pour obtenir le dichlorure (3-bromo-2-acétoxypropyl) phosphoniquQ. D'autres dihalogénures (3-halogéno-2-acétoxypropyl)phosphoniques sont préparés comme à exemple 25 à partir de l'acide (3-halogéno-2-acyloxy-R'-propyl)phosphonique approprié. Quand un acide (2-halogéno-3-acyloxy-R' -propyl)phos- phonique est traité comme dans l'exemple ci-dessus, on obtient un di chlorure (2-halogéno-3-acyloxy-R' -propyl) phosphonique. On chauffe 1 ,25 g de dicblorure (3-bromo-2-acétoxy- propyl)phosphonique avec 0,55 g de P2S5 finement pulvérisé sous azote à 130OC pendant trois heures. Le mélange de réaction est soumis à une distillation fractionnée pour donner le dichlorure (3-bromo-2-acétoxypropyl)thiophosphonique. Quand le dichlorure (3-acétoxy-2-bromopropyl)phospho nique est chauffé avec P2S5 comme ci-dessus, on obtient le dichlorure (3-acétoxy-2-bromopropyl)thiophosphonique. Exemple 26 Une solution de 1 gramme de dichlorure (3-bromo-2 acétoxypropyl)thiophosphonique dans 10 cm3 de pyridine est refroidie dans un bain de glace et on fait barboter dans la solution à la pyridine un excès important de diméthylamine. On enlève le bain de glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Le mélange est filtré et évaporé à sec. Des portions de toluène sont ajoutées et évaporées plusieurs fois afin d'éliminer les traces de pyridine. Le résidu consiste en diamide P-(3-bromo-2-acétoxypropyl) N,N,N' ,N' -tétraméthylthiophosphonique. On prépare d'autres diamides phosphoniques ou thiophosphoniques en remplaçant la diméthylamine ci-dessus par l'amine désirée et en choisissant le dihalogénure (3-halogéno2-acyloxy-R'-propyl) ou (3-acyloxy-2-halogéno-R'-propyl) - phosphonique ou thiophosphonique désiré. Par exemple, quand on fait réagir la benzylamine et le bromure (3-acétoxy-2bromopropyl)phosphonique, on obtient le diamide P-(3-acétoxy 2-bromopropyl)-N,N' -dibenzylphosphonique. Exemple 27 On ajoute 0,5 gramme de diamide P-(3-bromo-2-acétoxy propyl) -N ,N,N' ,N'-tétraéthylthiophosphonique à deux équivalents de NaOH 2,5 N et on agite à la température ambiante jusqu'à ce que le mélange aqueux soit à peu près neutre. Le mélange est lyophilisé et chromatographié sur 20 grammes de gel de silice en utilisant un mélange méthanol-chloroforme comme éluant.Le produit, obtenu sous la forme d'une huile, est le diamide P- (2,3-époxypropyl)-N,N,N' ,N' -tétraéthylthiophosphonique. D'autres P-(2,3-époxypropyl) diamides, phosphoniques et thio-phosphoniques, sont préparés à partir de diamides P- (3-halogéno- 2-acétoxy-RJ-propyl) et P-(3-acétoxy-2-halogéno-R'-propyl)- N,N,N',N'-tétra-R1,R'1, R2, R' phosphoniques et thiophosphoniques a d'une manière similaire0 Exemple 28 On lave bien dans l'éthanol 20 grammes de résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+)0 La résine est ensuite mise en suspension dans du méthanol et la suspension est refroidie à OOC. Le sel de 1-phénéthylamine de l'acide (2,3-époxypropyl) phosphonique (2 grammes) est dissous dans 15-20 cm3 de méthanol et la solution résultante est refroidie à 0 C. La solution de sel et la suspension de résine sont mélangées ensemble et secouées énergiquement pendant 60 secondes, et le mélange est filtré dans 10 cm3 de méthanol contenant deux équivalents de pyridine. On ajoute un excès de pyridine au filtrat et la solution est évaporée presque à sec. On répète deux fois l'évaporation en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution à la pyridine est ensuite refroidie à OOC dans un bain de glace et on ajoute à cette solution, en agitant, deux équivalents plus un excès de 10 % de chlorure de thionyle.Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure pour obtenir une solution du dichlorure d'acide de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. Quand les acides thréo- (1 -éthyl-2,3-époxypropyl), (2-méthyl-2,3-époxypropyl), cis- (3-méthyl-2 , 3-époxypropyl) et érvthro- (1 -méthyl-2, 3- époxypropyl)phosphonique, ou leurs sels d'amines ou de métaux sont utilisés à la place du sel de phénéthylamine d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique utilisé ci-dessus, on obtient les dichlorures d'acides thréo-(1 -éthyl-2,3-époxypropyl), (2-méthyl-2,3-époxypropyl), cis-(3-méthyl-2 ,3-époxypropyl) et érythro-(1-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique correspondants0 Exemple 29 On ajoute deux équivalents de benzyl-L-alanine à une solution agitée de dichlorure d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique qui est refroidie dans un bain de glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure, filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans 30 cm' de méthanol et on ajoute 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. Le mélange est hydrogéné sous 2,8 kg/cm2 pendant quinze minutes et le catalyseur est élimine par filtration0 Le solvant est éliminé sous vide pour donner le diamide de l'acide N,N'-bis-(1-L-carboxyéthyl)-2,3-époxy- propyl ) phosphonique. Quand on fait réagir la benzylglycine comme ci-dessus avec le dichlorure de 11 acide cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl) phosphonique, on obtient le diamide de l'acide N,N'-bis-(1- carboxyméthyl) cis- (3-méthyl-2 , 3-époxypropyl) phosphonique0 Exemple 30 On ajoute goutte à goutte trois équivalents de n- propylamine à du dichlorure d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique dans de la pyridine et le mélange est chauffé au reflux pendant 0,5 heure0 Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner le bis-(n-propylimide) de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. Quand la méthylamine, la benzylamine et l'allylamine sont substituées à la n-propylamine, on obtient les bis (méthylimide, benzylimide et allylimide) de l'acide (2,3 époxypropyl)phosphoniqueO En remplaçant le dichlorure d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique ci-dessus par le dichlorure de l'acide cis- (3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique, on obtient l'imide de l'acide correspondant. Exemple 31 On ajoute deux équivalents d'O-méthylhydroxylamine au dichlorure d'acide de l'exemple 28 à une température de bain de glace et le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant une heure. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec pour donner le diamide N,G,N',G'- tétraméthoxy (2, 3-époxypropyl) phosphonique0 Quand on fait réagir l'O-éthylhydroxylamine avec le dichlorure de 1' acide thréo-(1-éthyl-2,3-époxypropyl)phospho- nique, on obtient le diamide de placide N,N,N',N1-tétraéthoxy thréo- (1 -éthyl-2, 3-époxypropyl) phosphonique. Exemple 32 On prépare le dichlorure d'acide comme à l'exemple 28 et on le transfère dans un entonnoir à addition, puis on l'ajoute lentement à quatre équivalents d'hydrazine à 95 ffi dans 5 cm3 d' éther à une température de bain de glace. Le mélange de réaction est concentré sous vide et le résidu est traité par 5 cm3 d'éthanol chaud, après quoi on filtre. La fraction solide obtenue au refroidissement du filtrat consiste en hydrate d'hydrazine. La concentration des liqueurs-mères donne le dihydrazide (2 ,3-époxypropyl)phosphonique. Quand on fait réagir comme ci-dessus la N,N -diméthyl- hydrazine, la N-méthyl-N,N-diéthylhydrazine, la N ,N dibenzylhydrazine, la N1-phénylhydrazine, on obtient les di hydrazides g 1 ,N1,,N1 -tétraméthyl-, N1,N11-diméthyl- N,N,N',N'-tétraéthyl-, N,N,N',N1'-tétrabenzyl- et N,N-diphényl-(2,3-époxypropyl)phosphonique, respectivement. Exemple 33 On fait réagir directement de l'acétone chaude avec le dihydrazide cis- (3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique pour obtenir le dihydrazide diméthylméthylidine cis-(3-méthyl 2,3-époxypropyl)phosphonique. La réaction avec l'acétophénone donne le dihydrazide phényléthylidine cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique. Exemple 34 Du di chlorure d'acide (2 ,3-époxypropyl)phosphonique dans de la pyridine est transféré dans un entonnoir à addition et on l'ajoute lentement en une période de trois heures à une solu tion bien agitée contenant un équivalent de dihydrazide (2,3 époxypropyl)phosphonique dans 5 cm3 de toluène à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide pour donner le 3F6-bis-(2t3-époxypropyl)hetnEydro-12,4t536-tétraazo- diphospholane-3,6-dioxydeO Exemple 35 On chauffe au reflux pendant dix-huit heures du chlorure N,N-diméthyl (2 ,3-époxypropyl)phosphonamidique (1.0 gramme) et 355 mg d'azide de sodium dans 5,0 cm3 de pyridine anhydre.Les matières solides sont éliminées par filtration et le solvant est éliminé du filtrat sous vide pour donner l'azide N,N-diméthyl (2,3-époxypropyl)phosphonamidique. Exemple 36 On ajoute lentement quatre équivalents de guanidine à un mélange refroidi et agité de dichlorure diacide (2.3- époxypropyl)phosphonique dans du benzène. Après agitation pendant 1/2 heure à la température ambiante, le précipité de chlorhydrate de guanidine est éliminé par filtration0 Le filtrat est évaporé sous vide pour donner le (2,3-époxypropyl) phosphonodiguanidide. Quand on remplace la gusuidine par la N,N',N"-triméthylguanidine et qu'on utilise le dichlorure (2-méthyl-2,3-époxypropyl)phosphonique au lieu du dichlorure de l'acide (2,3-époxgpropyl)phosphonique dans la réaction cidessus, on obtient le N,N,N',N',N",N"-hexaméthyl (2-méthyl2,3-époxypropyl)phosphonodiguanidide. Exemple 37 Une suspension de 6,0 grammes de cyanate d'argent dans 20 cm3 dlacétonitrile est traitée goutte à goutte par 3,5 grammes de dichlorure (2,3-époxypropyl)phosphonique dans 10 cm9 de benzène0 Le mélange est agité pendant une heure et filtré. Le filtrat est concentré sous vide pour donner le (2,3-époxypropyl)phosphonyl diisocyanate. Quand on remplace le cyanate d'argent par le thiocyanate d'argent, on obtient le (2,3-époxypropyl)phosphonyl dithio-isocyanate. Exemple 38 On prépare le bis-méthyluréthane par l'addition de diisocyanate de (2,3-époxypropyl)phosphonyle à un excès de méthanol0 La solution résultante est évaporée à sec et le produit est recristallisé à partir de méthanol-éther pour donner le bis-méthyl (2,3-époxypropyl)phosphonyldiuréthane. Quand on fait réagir le phénol ou le propyl-mercaptan comme ci-dessus, on obtient le bis-S-phényl (2,3-époxypropyl)phos phonyl diuréthane et le bis-S-isopropyl (2,3-époxypropyl)phos phonyl dithio-uréthane, respectivement. Exemple 39 On prépare la bis-phénylurée par addition de diisocyanate de (2,3-époxypropyl)phosphonyle à un excès dJaniline. Le produit solide brut résultant est lavé soigneusement à l'aci- de chlorhydrique 6 N, à l'eau et à l'alcool pour donner le diphényl (2,3-époxypropyl)phosphonyl-diuréideO Quand on fait réagir le diisocyanate de cis-(3-méthyl-2,3-époxypropyl)phospho- nyle avec un excès de diéthylamine, on obtient le cis-(3-méthyl- 2s3-époxypropyl)phosphonyl-diuréide. Exemple 40 On met en suspension du (2,3-époxypropyl)phosphonate disodique (9,2 grammes) dans 75 cm3 d'anhydride acétique. La suspension est agitée. à 750C pendant 2 heures 1/2, refroidie à 250C, agitée avec 500 om3 d'éther et filtrée. Le gâteau de filtration est trituré avec 500 em3 d'éther et la matière solide est séparée par filtration et lavée à l'éther. Après séchage du résidu à 400C sous vide, on obtient le sel disodique du bis- (2 ,3-époxypropyl) pyrophosphonate. Exemple 41 On met en suspension du di chlorure (2,3-époxypropyl) phosphonique (0,1 mole) dans du benzène anhydre. On ajoute lentement de l'eau (o,i mole) à la suspension en agitant et en maintenant la température du mélange de réaction au-dessous de 1000 par refroidissement externe. Après cessation du dégagement de gaz, le mélange est chauffé à 120 C sous une pression de 50 mm jusqu ce qu'on n'observe plus de dégagement de gaz. Par évaporation du solvant, on obtient le dianhydride cyclique de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. Exemple 42 Du (2, 3-époxypropyl )morpholinophosphinate de morpholinium (1,55 gramme) dans 36 cm3 de pyridine est concentré à sec sous vide et on ajoute au résidu une quantité supplémentaire de 36 cm3 de pyridine. On répète trois fois ce processus pour assurer une dessiccation complète, A la solution sèche résultante du sel d'acide morpholinophosphonique, on ajoute une solution d'acide ortho-phosphorique à 85 46 (1,45 cm3), de la tert-butylamine (1,43 cm ) et 72 cm3 de pyridine anhydre, La solution résultante est agitée pendant 50 heures, après quoi le solvant est éliminé sous vide et le résidu est lavé trois fois à l'aide de portions de 20 cm3 d'eau0 Après élimination de l'eau et séchage du résidu, on obtient l'acide P-(2,3- époxypropyl)isohypophosphorique sous la forme d'un sel de pyridine0 On fait passer du (2,3-époxypropyl)phosphonate de phénéthylammonium (2,59 grammes) à travers une colonne de résine Dowex 50 (H +) (40 grammes) entourée d'une chemise contenant de l'veau glacée et on effectue solution à l'aide d'eau0 L'éluat (450 cm3) est immédiatement neutralisé à l'aide de morpholine graichement traitée (860 mg) et la solution aqueuse est lyophilisée. Une solution de dicyclohexylcarbodiimide (8,24 grammes) dans 150 cm3 de t-butanol est ajoutée goutte à goutte à une solution chauffée au reflux de la matière lyophilisée, 100 cm3 de t-butanol, 100 om3 d'eau et 2,61 cm3 de morpholine pendant trois heures. Une fois l'addition terminée, le chauffage au reflux est continué pendant une heure supplémentaire. Le mélange de réaction est ensuite refroidi à la température ambiante et est débarrassé par filtration de la dicyclohexylurée, Le gâteau de filtration est lavé au t-butanol et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à ce que tout le t-butanol soit éliminé. La solution aqueuse est traitée par extraction trois fois à l'éther etg par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient le sel de morpholine de l'acide (2S3-époxypropyl)morpholino- phosphonique. On détermine commodément les activités antibiotiques des divers acides phosphoniques de la présente invention par une méthode à disques et plaques en utilisant le Proteus ~Qlgaris ERRD B-3361 comme organisme dressai, La culture dressai est maintenue sous la forme d'une culture inclinée sur de la gélose nutritive (Difco) plus 0,2 % d'extrait de levures (disco)0 Les cultures inclinées après l'inoculation sont mises en incubation à 370C pendant 18 à 24 heures et conservées à des températures de réfrigérateur pendant une semaine, des cultures fraîches étant préparées chaque semaine. L'inoculum pour les plaques de titrage est préparé chaque jour par inoculation d'une fiole d'Erlenmeyer de 250 cm3 contenant 50 cm3 de bouillon nutritif (Difco) plus 0,2 % d'extrait de levures (Difco) avec une raclure de la culture inclinée. La fiole est mise en incubation à 370C sur une machine à secousses pendant 18 à 24 heures. La culture en bouillon est ensuite réglée à un facteur de transmission de 40 % à une longueur-d'onde de 660 me en utilisant un appareil Bausch & Lomb Spectronic 20 par l'addition à la culture d'une solution à 0,2 % d'extrait de levures. Du bouillon n'ayant pas subi d'inoculation est utilisé comme témoin pour cette détermination. On utilise 30 cm3 du bouillon ajusté pour inoculation à 1 litre de milieu. On utilise, comme milieu de titrage, de la gélose nutritive (Difco) plus 0,2 % d'extrait de levures {DiSco) Ce milieu est préparé, stérilisé par passage à l'autoclave et on le laisse refroidir à 500 C. Après inoculation du milieu, on en place 10 cm3 dans des bottes de Pétri stériles et on laisse se solidifier le milieu. L'activité est exprimée en unités, une unité étant définie comme la concentration de l'antibiotique par cm3 qui sur un disque de papier de 1,27 cm produira un diamètre de zone de 28 mm. On utilise quatre concentrations de l'acide phosphonique pour la préparation de la courbe normale, à savoir 0,3, 0,4g 0,6 et 0,8 unité par cm3g chaque concentration étant obtenue par la dilution dans un tampon Tris (hydroxy- méthyl)aminométhane ajusté au pH 8g0o On place quatre disques sur chacune des cinq plaques pour la préparation de la courbe normale, chaque plaque contenant un disque de chacune des quatre concentrations drantibiotique0 Les plaques sont mises en incubation pendant 18 heures à 370C et on mesure les diamètres des zones d'inhibition en millimètres. On calcule un diamètre moyen de zone pour chaque concentration, à partir duquel on prépare une courbe normale sur des papiers pour diagrammes semi-logarithmiques. La pente de la ligne obtenue est comprise entre 4 et 50 Des échantillons de 11 acide phosphonique à titrer sont dilués dans un tampon 0,05 M au pH 8,0 à une concentration appropriée.Des disques sont plongés dans la solution d'essai et placés sur la surface de la plaque de titrage ; deux disques pour chaque échantillon sont normalement placés sur la plaque en face l'un de autre, Les plaques sont mises en incubation à 37-OC pendant 18 heures et on détermine les diamètres des zones en millimètres0 La puissance de l'échantillon est déterminée au moyen dtun nomographe à partir de la courbe normale. Les procédés pour la production et le dédoublement des acides (R2-213-époxypropyl)phosphoniques et de leurs dérivés décrits spécifiquement ici sont spécialement utiles pour la préparation de ces produits. En variante, d'autres méthodes déjà connues pour la synthèse des époxyphosphonates et leur dédoublement peuvent être utilisées pour leur préparation. Les acides (R'-2,3-propényl)phosphoniques utilisés comme matières de départ pour la présente invention sont préparés à partir d'esters d'acides (2,3-disubstitué propyl)phosphoniques selon le schéma de réaction indiqué ci-dessous : 1) Âcvlation 2) Métal réducteur CR'R'=CR' 3) Echange d'ions CHR'-PO3H2 où R9-, R10, R1 et R sont tels que définis précédemment. Quand R est un radical d'hydrocarbure, il est d'abord débloqué par traitement par un acide minéral pendant toute une nuit à une température de 1000C ou par d'autres méthodes connues, et de préférence l'ester est un ester facilement débloqué comme l'ester de dibenzyle ou un ester du mtme genre0 Le sel ou acide disubstitué résultant est ensuite acylé, par exemple par mélange avec un excès important d'halogénure d'acétyle. Le produit résultant est combiné avec de l'eau froide et agité pendant une demi-heure pour hydrolyse.Le mélange est ensuite concentré, dissous dans un alcanol inférieur, on ajoute un poids égal de poudre de zinc ou d'un autre métal réducteur, et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure pour former l'oléfine, le (2,3-propényl)phosphonatee Si on le désire, le déblocage peut être effectué après réduction par mélange de l'oléfine-phosphonate avec une quantité équimolaire de base et un catalyseur d'hydrogénation approprié dans un alcanol inférieur et hydrogénation. Le sel du (2,3-propényl)phosphonate est transformé en l'acide par passage du sel à travers une résine échangeuse dolions appropriée. Les acides (2,3-propényl)phosphoniques et les acides (2,3-disubstitué propyl)phosphoniques utilisés comme matières de départ pour la présente invention sont préparés à partir de matières connues ou de matières qui sont préparées selon des techniques bien connues. Des acides cis-(3-alcoyle inférieur-2,3-propényl)- phosphoniques et des dérivés substitués par des radicaux alcoyles inférieurs de formule dans laquelle les R' sont identiques ou différents pour un composé donné et représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, sont préparés à partir d'un OR- ester de l'acide propynylphosphonique correspondant où R est tel que défini précédemment, Selon une méthode, le composé de départ est hydrolysé en l'acide libre qui est ensuite réduit sélectivement pour produire un acide cis-(3-alcoyle inférieur-2,3-propényl)- phosphonique. En variante, l'ester d'acide propynylphosphonique est d'abord réduit sélectivement en l'ester correspondant d'acide cis-(3-alcoyle inférieur-2,3-propényl)phosphonique qui est ensuite hydrolysé en l'acide libre. Les OR- esters d'acides propynylphosphoniques spécialement utiles dans les procédés de la présente invention sont ceux dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle, allyle, etc..; un groupe aralcoyle tel que benzyle ou benzyle substitué ; ou un groupe aryle tel que phényle, naphtyle ou phényle ou naphtyle substitué. Les étapes d'hydrolyse de l'ester de l'acide propynylphosphonique ou de l'ester de l'acide cis-propénylphosphonique sont effectuées facilement par réaction avec acide. Ainsi, l'hydrolyse de l'acide est effectuée commodément par chauffage des phosphonates avec un acide minéral aqueux, par exemple un acide halogènhydrique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pendant un laps de temps suffisant pour cliver les esters. Ltétape de réduction sélective du sel ou ester d'acide propvnylphosphonique pour produire l'acide propénylphosphonique ou le sel ou ester correspondant est effectuée commodément par hydrogénation du composé propynyle en présence d'un catalyseur d'hydrogénation approprié comme un catalyseur métal noble ou nickel de Raney. Dans l'exécution de l'hydrogénation, pour obtenir les meilleurs rendements concernant le composé propényle désiré, on arrête 1 1hydrogénation quand une mole d' hydrogè- ne par mole du composé propényle de départ a été fixée, afin d'éviter une saturation complète de la liaison non saturée. Des catalyseurs spécialement utiles dans cette réduction sont un catalyseur à 5 % de palladium sur carbonate de calcium ou le nickel de RaneyO Ces catalyseurs contenant une petite quantité d'agents d'empoisonnement ajoutés pour réduire leur activité peuvent être utilisés aussi pour l'exécution de llhy- drogénation sélective. Ainsi, le catalyseur à 5 % de palladium sur carbonate de calcium peut autre empoisonné par l'addition d'une petite quantité d'acétate de plomb et le nickel de Raney peut autre empoisonné par l'addition d'une petite quantité d'acétate de zinc et/ou d'une base organique comme la pipéridine, la morpholine, la quinoléine et les bases du meme genre. Ces catalyseurs empoisonnés sont spécialement utiles dans la réduction d'acides propynylphosphoniques purs, Le catalyseur particulier et la quantité nécessaire pour l'hydrogénation dépendront en partie de la pureté du composé propénylé qui est réduit, mais en général une quantité de catalyseur comprise entre 1 et 5 ffi environ est suffisante pour effectuer cette réduction sélective. L'étampe de transformation du cis-(3-alcoyle inférieur 2t3-propényl)phosphonate en l'acide époxyphosphonique est effectuée par réaction de 11 acide propénylphosphonique avec un agent d'époxydation. On prépare des composés 2,3-propényle de formule en faisant réagir un halogénure de 2,3-propényle substitué ou non de la formule CRsRt = CR' -CHR'-X1 avec un phosphite de -la formule (P (OR)3 dans laquelle R, R' et I sont tels que définis précédemment. Les corps en réaction sont combinés et chauffés à des températures comprises entre la température ambiante et 2000C pendant plusieurs heures. Le produit diester est ensuite isolé par des techniques classiques comme la distillation fractionnée. Les OR- esters d'acide (2,3-propényl)phosphonique préparés ci-dessus qui sont spécialement utiles dans le procédé de la présente invention sont ceux dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, etc...; un groupe aryle tel que phényle ou phényle substitué et un groupe aralcoyle tel que benzyle, 2-phénéthyle ou benzyle substitué. L'ester peut 8tre mis à réagir avec un réactif qui ajoutera une portion contenant de l'oxygène et un groupe qui part sur la double liaison comme le N-bromoacétamide et ensuite hydrolysé en l'acide (2,3-disubstitué-2,3-propyl)phosphonique avec un acide minéral ou l'équivalent. L'acide libre est ensuite traité par une base à un pH de 10-11 pour déplacer le groupe qui part et former l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique désiré. En variante, l'ester peut titre traité comme ci-dessus pour époxydation et formation de l'ester (2,3-époxypropyl)phosphonate qui est hydrolysé pour donner l'acide libre. En variante, on fait réagir l'ester (R'-2,3-propényl) phosphonate avec plus de 2 moles de trialcoylhalogénosilane pour chaque mole d'ester, La réaction est conduite au reflux dans une atmosphère à peu près exempte d'eau pendant un laps de temps allant jusqu'à deux jours. Le trialcoylhalogénosilane en excès est éliminé par distillation sous pression réduite et le (2,3-propényl)phosphonate de (trialcoylsilyle) est recueilli et purifié par des techniques classiques comme la distillation fractionnée. Le triméthylchlorosilane est un réactif préféré, mais on peut utiliser d'autres halogénosilanes d'alcoyles inférieurs. On ajoute un excès d'eau à l'ester de (trialcoylsilyle) et le mélange est agité énergiquement pendant plusieurs heures. La solution contenant l'acide (R1-2,3-propényl)phosphonique est traité par extraction au chloroforme ou par un autre solvant non polaire et séchée par congélation0 Le produit est encore purifié, si on le désire, par des techniques classiques. Le (R'-2,3-propényl)phosphonate peut autre estérifié et époxydé ou époxydé directement en acide (R'-2,3-époxypropyl)- phosphonique. Des acides (disubstitué-2,3-propyl)phosphoniques de formule : dans laquelle R, Rl, R9 et R10 sont tels que définis précédemment peuvent autre obtenus par réaction d'un acide (R'-2,3 propényl)phosphonique ou dtun sel ou ester de cet acide avec un réactif qui fixera une portion contenant de l'oxygène et un groupe qui part sur la double liaison du radical propényle.Par exemple, un acide 2,3-disubstitué-2 ,3-propylphosphonique dans lequel les substituants contenant de l'oxygène sont des groupes hydroxy, alcanoyloxy ou trihalogénométhyl-alcanoyloxy peuvent être préparés en traitant l'acide 2,3-propénylphosphonique ou un sel ou ester d'un tel acide par un peracide alcanoSque et un acide minéral anhydre ou par un acide trihalogénométhyl alcSnoSque approprié en présence d'un peracide comme l'acide perbenzoique. Quand le groupe qui part est un halogène, on prépare le composé en traitant un (R'-2,3-propényl)phosphonate par une solution aqueuse d'un agent d'halogénation tel que, par exemple, le N-bromosuccinimide et l'acide sulfurique aqueux, ou un N-halogénoamide ou d'autres agents dthalogénation fonctionnellement équivalentss bien connus de l'homme de l'art. Quand le groupe qui part est un radical amino substitué, on prepare le composé par réaction d'un (R'-2,3-propényl)phosphonate avec un agent d'halogénation approprié comme le brome dans le chloroforme en présence d'une amine primaire appropriée. Le produit intermédiaire R'-amino primaireaziridinyl)phosphonate ainsi obtenu est ensuite hydrolysé par traitement par un acide aqueux pour donner le (R'-2,3-(amino primaire) -hydroxy-propyl) phosphonate désiré, Les esters (2,3-disubstitué-propyl)phosphoniques sont transformés en l'acide ou son sel par traitement pendant jusqu 24 heures par un acide, comme un acide minéral, et ensuite neutralisation par une base comme une amine ou un oxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou~une base du meme genre.Le sel résultant peut être transformé en l'acide par échange dolions. Pour transformer l'acide (2,3-disubstitué-propyl)- phosphonique ou un sel ou ester de cet acide en dérivé thio, la fonction hydroxy est d'abord acylée, par exemple à l'aide d'un halogénure d'acétyle, et ensuite on fait réagir le produit avec P205. On prépare des sels des acides (R'-2,3-propényl)phos- phoniques en traitant 1' acide libre dans 1' éthanol par une base. On obtient les sels de métaux en utilisant un oxyde ou hydroxyde de métal comme base, et les sels diamines en utilisant 11amine appropriée. Pour obtenir un sel monobasique, on règle le pH avec la base à 4,8 environ pour les sels de métaux et à 4,2 environ pour les sels d'amines ; pour des sels dibasiques, on règle le pH à 8,8 pour les sels de métaux et à 8,2 pour les sels d'amines.- Pour le recueil du sel, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. On obtient les diesters d'un acide (R (R'-2,3-propényl)- phosphonique en transformant d'abord l'acide libre en dichlorure (R'-2,3-propényl)phosphonique et en faisant réagir ensuite ce dichlorure avec deux équivalents molaires d'un alcool représenté par la formule R-OH, où R représente le résidu d'alcool de l'ester résultant. On prépare les monoesters à partir des diesters en éliminant l'un des radicaux d'ester à l'aide d'une base. On peut alors préparer un mono-sel,mono-ester en faisant réagir le mono-ester avec un équivalent d'une base, Des exemples représentatifs des réactions précédentes sont donnés ici, et il y a lieu de comprendre que d'autres esters et sels sont obtenus de la mdme manière à partir des matières de départ appropriées. Dans un ballon de 250 cm3 à fond rond et à trois tubulures, on introduit 6,1 grammes d'acide (2,3-propényl)phosphonique, 60 cm3 de benzène sec et 9,0 cm , de pyridine0 On chauffe le mélange à 500 Cg on évacue la chaleur et on ajoute goutte à goutte 13,2 grammes de chlorure de thionyle à une vitesse convenable pour maintenir le mélange de réaction à 500 C. Le mélange est ensuite refroidi à la- température ambiante et agité pendant deux heures à la température ambiante. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide à 260C. L'huile résultante est distillée pour donner le dichlorure (2,3-propényl)- phosphonique. On prépare des diesters en faisant réagir un alcool (ROH où R est tel que défini précédemment) avec des dihalogénures (RJ-2,3-propényl)phosphoniques. Par exemple, un mélange agité de 0,1 mole de dichlorure (2,3-propényl)phosphonique et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène est refroidi à 500C. bu mélange, on ajoute 0,2 mole dialcool méthylique à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5 10La. Quand l'addition est complète, le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure. La triéthylamine précipitée est éliminée sous pression réduite pour laisser le (2,3-propényl)phosphonate de diméthyle.D'autres di-OR-esters où R est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle ou aryle, ou alcoyle, aryle ou alcényle substitué, sont préparés de la mbme manière en utilisant 0,2 mole de l'alcool R-OH. Un mélange agité de dichlorure (2,-3-propényl)phospho- nique (0,1 mole) et de triéthylamine (092 mole) dans 100 cm3 de benzène est refroidi à 50C. On ajoute au mélange de 11 alcool benzylique (0,1 mole) à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5-100C0 Une fois l'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Ensuite, le sel chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration et le solvant est éliminé sous pression réduite pour laisser l'ester de monochlorpmonobenzyle. Le monoester peut être traité par un deuxième alcool (ROH) pour donner un ester mixte. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N et on agite le mélange, et pendant ce temps il se forme une solution claire. La solution est ensuite acidifiée et traitée par extraction au a-butanolO L'élimination du solvant laisse le (2 ,3-propényl)phosphnate de monobenzyle. On obtient d'autres monoesters de la même façon en utilisant l'alcool approprié. Acide bis-(2s3-propényl)pyrophosphonique : On chauffe progressivement 12,2 g d'acide (2,3-propényl) phosphonique à 2000C sous une atmosphère d'azote à une pression de 200 mm de Hg et on maintient cette température pendant 48 heures. On interrompt le chauffage. Le produit résultant est l'acide bis-(2,3-propényl)pyrophosphonique. Dianhydride cyclique de l'acide (2,3-propényl)pyro- phosphonique On ajoute lentement exactement 1 mole d'eau, en agitant énergiquement, à 1 mole de dichlorure (23-propényl)phosphoni que, en maintenant la température au-dessous de 100C par refroidissement externe. A la cessation du dégagement de-chaleur, le mélange est chauffé à 1200C sous une pression de 50 mm jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz pour donner le dianhydride cyclique de l'acide (2,3-propényl)phosphonique. Acide (2,3-propényl)isohypophosphorique : On mélange 0,11 mole de chlorophosphonate de diéthyle de la formule (préparé par réaction d'éthanol avec de lloxychlorure de phosphore) avec 0,1 mole de (2,3 propdnyl)phosphonate d'éthyle dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 5 heures et ensuite porté au pH 9 à l'aide dthydroxyde de sodium et chauffé à 800C pendant six heures. Le solvant est éliminé sous vide pour donner le sel disodique de l'acide (2,3-propényl)isohypophosphorique. Les amides et thioates sont préparés a' partir d'un dihalogénure (R'-2,3-propényl)phosphonique comme le dichlorure par réaction avec l'amine ou le composé thio appropriés. On obtient le dichlorure (R'-2,3-propényl)phosphonothio5que en faisant réagir le dichlorure avec le pentasulfure de phosphore. Les autres matières de départ de la présente invention, c'est-à-dire celles dans lesquelles Y et/ou Z sont autres qu'un halogène, sont obtenues à partir du dichlorure (Rt-2s3- propényl)phosphonique et du dichlorure phosphonothiolque comme décrit ci-après. Pour obtenir les composes dans lesquels Y et Z sont tous deux -SB, on fait réagir le dichlorure avec deux moles du thiol R-SR approprié dans un solvant inerte comme le benzène : Un mélange agité de 0,1 mole de dichlorure (2,3-propényl)phosphonique et 0,1 mole de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène est refroidi à 50C. On ajoute au mélange 0,2 mole de benzyl-mercaptan à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5-100C. Quand l'addition est complète, le mélange est agité à la température ambiante pendant deux heures. Le sel chlorhydrate de triéthylamine précipité est ensuite éliminé par filtration et le solvant est éliminé sous pression réduite pour laisser le (2,3-propényl)phosphonodithioate de dibenzyle comme produit. Les composés dans lesquels X est le soufre et Y et Z sont tous deux OR sont obtenus en répétant le mode opératoire qui vient d'être décrit en'utilisant le dichlorure 2,3propényl ou (2,3-propényle substitué)phosphonothioSque et 2 moles d'un alcool R-OH. On peut obtenir les matières de départ dans lesquelles Y est un halogène et Z est OR ou SR en faisant réagir le dichlorure de 2,3-propényle avec une mole d'alcool R-OR ou d'un thiol R-SH en présence d'une amine primaire. Une solution agitée de dichlorure (2,3-propényl)phos phonique (0,1 mole) dans 200 cm3 d'éther absolu est refroidie à OOC et ensuite traitée goutte à goutte par une solution dtéthyl-mercaptan (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans 50 om3 d'éther anhydre0 On règle la vitesse d'addition de façon à maintenir la température de réaction entre O et 50C. Quand l'addition est complète, le mélange c réaction est agité à froid pendant une heure. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner le (2,3-propényl)phosphonochlo- ridate de S-éthyle. La réaction d'un 2,3-propénylphosphonochloridate ou d un O-R 2,3-propénylphosphonochloridothioate avec une mole d'un thiol en présence d'une amine tertiaire effectue le remplacement du radical chloro par la portion S-R pour produire un (2,3-propényl)phosphonodithioate ou un O-R S-R (2,3-propényl)phosphonothioate. Les phosphono amides et diamides utilisés comme matières de départ sont obtenus par réaction du dichlorure 2,3propénylphosphonique avec une amine primaire ou secondaire. Quand on utilise une mole d'amine, l'un des chlorures est déplacé pour donner un amide 2,3-propénylphosphonochloridiquec Ce radical de chlorure restant peut alors être déplacé par un alcool ou un thiol (en présence d'une amine tertiaire) pour donner le type de composé représenté par le 2,3-propénylphosphonoamidate ou un 2,3-propénylphosphonamidothioate A une solution agitée de dichlorure (2,3-propényl)phosphonique (0,1 mole) dans de l'éther anhydre (200 cm ) refroidie à OOC, on ajoute goutte à goutte une solution de diéthylamine (0,1-mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans de l'éther anhydre. La vitesse d'addition est réglée de façon à maintenir la température de réaction entre 0 et 50C. Quand l'addition est complète, le mélange de réaction est agité à froid pendant une heure encore, et ensuite le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. L'élimination du solvant du filtrat sous pression réduite donne l'amide N,N diéthyl (2,9-propényl)- phosphonochloridique. Une solution agitée de t-butanol (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans 100 cm3 d'éther anhydre est traitée par une solution d'amide N,N-diéthyl (2,3-propényl) phosphonochloridique (0,1 mole) dans l'éther anhydre. Le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, puis le chlorhydrate de triéthylamine précipité est éliminé par filtration. La concentration du filtrat sous pression réduite donne le O-t- butyl-N,N-diéthyl (2,3-propényl)phosphonamidateO On obtient les diamides à partir du dichlorure (2,3propényl)phosphonique selon les modes opératoires ci-dessus en utilisant deux moles d'amine primaire ou secondaire. D'après ce qui précède, on comprendra que les divers types de matières de départ pour la présente invention peuvent être préparés à partir du dichlorure (2,3-propényl)phosphonique et de ses dérivés substitués par des radicaux alcoyles inférieurs et du di chlorure phosphonothiolque en faisant réagir ces composés avec 1 ou 2 moles d'alcool, de thiol ou d'une amine primaire ou secondaire0 Quand Y et Z sont différents, on effectue la préparation en deux temps en utilisant une mole de réactif pour déplacer le second dichlorure0 Quand on désire des esters cycliques, une mole seulement de réactif est nécessaire pour remplacer les deux chlorures. Les acides (R'-2,3-époxypropyl)phosphoniques et leurs sels possédant une activité antibactérienne peuvent être dédoublés, si on le désire, en leurs énantiomères (+) et (-) comme par formation d'un sel avec une amine optiquement active et séparation des diastéréoisomères de ces sels0 Les étant tiomères séparés sont ensuite utilisés comme agents antibiotiques ou pour dédoubler des mélanges racémiques de bases0 REVENDICATIONS 1 - Un mélange des isomères (+) et (-) d'un composé d'acide (R1-2,3-époxypropyl)phosphonique de formule dans laquelle Rt représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X représente de l'oxygène ou du soufre ; Y et Z représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, -NR1R2, SR OR, -NR-NR1R2, -NR-N g CR1R2, ou un halogène, avec la condition que Y et Z ne doivent pas être tous deux des radicaux alcoxy ; R représente de 11 hydrogène ou un radical d'hydrocarbure ;R1 et R2 représentent chacun de lthydro- gène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle ; et leurs sels quand l'un au moins des substituants Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques dans lesquels Y et Z sont reliés entre eux par le résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 2 - Un composé d'acide (R'-2,3-époxypropyl)phosphonique de formule dans laquelle R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X représente de l'oxygène ou du soufre, Y et Z représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, -NR1R2, NR-OR, -NH-NR1R2, -NR-N=CR1R2, ou un halogène, avec la condition que Y et Z ne doivent pas être tous deux des radicaux alcoxy ; R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure ;R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle et leurs sels quand l'un au moins des substituants Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques dans lesquels Y et Z sont reliés par le résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le radical d'hydrocarbure est un radical alcoyle inférieur, alcoyle inférieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylalcoyle, phénylalcoyle substitué ou hétéroaryle. 4 - Un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé selon la revendication 2. 5 - Un composé d'acide (R'2,3-époxypropyl)phosphonique de formule dans laquelle R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X représente de l'oxygène ou du soufre, Y1 et Z1 représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, -NR1R2 ou un halogène, avec la condition que Ysset ZWne doivent pas être tous deux des radicaux alcoxy ;R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle ; et leurs sels quand l'un au moins des substituants Y1 et Z1 est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques dans lesquels Y1 et Z1 sont reliés par le résidu d'un dérivé polyfonctidn- nel d 'hydrocarbure. 6 - Les sels de métaux et d'amines d'un composé selon la revendication 2 ou R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle, X est de l'oxygène et Y et Z sont OR, avec la condition que l'un au moins des substituants Y et Z est OH. 7 - L'acide (2,3-époxypropyl) ph8sphoniq-. 8 - Un sel d'amine du composé selon la revendication 7. 9 - Un sel d'amine du- composé selon la revendication 7, choisi parmi les sels de phénéthylamine, d'éthylènediamine, de dicyclohexylamine et de benzylamine de l'acide (2,3-époxypropyl) phosphonique. 10 - Un sel de métal du composé selon la revendication 7. 11 - Un sel de métal du composé selon 1a revendication 7. choisi parmi les sels monosodique, disodique, monopotassique, dipotassique et de calcium de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. 12 - Un sel de métal alcalin du composé selon la revendication 10. 13 - Un sel de métal alcalino-terreux du composé selon la revendication 10. 14 - Un dihalogénure de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. 15 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est de l'oxygène, R' est de.l'hydrogène et l'un au moins des substituants Y et Z est -NR1R2. 16 - Un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'un au moins des substituants R1 et R2 est un radical alcoyle inférieur. 17 --Un composé selon la revendication 15 qui est le diamide P-( 2, 3-époxypropyl)-N, N,N' ,N' -tétraméthylphosphonique ou le diamide P-(2, 3-époxypropyl)-N, N' -diméthyl-N,N' -éthylidènephos- phonique. 18 - Une composition antibactérienne comprenant un énantiomère selon la revendication 4 en mélange intime avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 19 - Un ester d'un composé selon la revendication 2 dans lequel l'un au moins des radicaux Y et Z est biologiquement labile. 20 - Un ester d'un composé selon la revendication 2 dans lequel l'un au moins des radicaux Y et Z est un radical acyloxyalcoyle inférieur. 21 - L'ester de bis-acétoxyméthyle ou de bis-pivaloyloxyméthyle de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. 22 - Un ester selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux Y et Z est un radical alcoylaminoalcoyle. 23 - L'ester de diéthylaminoéthyle de l'acide (2,3 époxypropyl ) phosphonique 24 - Un ester d'aralcoyle d'un composé selon la revendication 2. 25 - L'ester de dibenzyle de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique. 26 - Un composé de formule où R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X est de 11 oxygène ou du soufre ; A est -0-, -S-, ou -àTR-- Z1 est OR, -SR ou -NR1R2 ou un halogène, et leurs sels quand Z1 est OH ou SE ; R est de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, alcanoyle inférieur ou benzoyle et R3 est de l'hydrogène, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un radical alcoyle inférieur. 27 - Un composé selon la revendication 26, caractérisé en ce que X et Â sont chacun de l'oxygène, Z1 est OR et R' est de l'hydrogène. 28 - Un composé selon la revendication 27, caractérisé en ce que Z1 est ONa. 29 - Un composé de formule dans laquelle R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente de l'oxygène ou du soufre, R7 et R8 représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, aralcoyle substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué ou hétéroaryle et n est un nombre entier de O à 2. 30 - Un composé selon la revendication 29, caractérisé en ce que n est zéro et R', R7 et R8 sont l'hydrogène ou le radical méthyle. 31 - Un composé de formule dans laquelle R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente de l'oxygène ou du soufre, D représente -O- ou -NR1-, où R1 est de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, et W est le résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hydrocar- bure. 32 - Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que R' est de l'hydrogène et Xest de l'oxygène. 33 - Un composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que W est l'éthylène. 34 - Un composé selon la revendication 33, caractérisé en ce que au moins un D est -ER1- et R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 35 - Les dérivés cycliques de l'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique et de la N,N'-diméthyléthylène diamine ou monoéthanolamine. 36 - Un composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que W est le phénylène. 37 - Les dérivés cycliques de l'acide (2,3-époxypropyl) phosphonique et de la phénylène-diamine ou du catéchol. 38 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2, qui comprend la réaction d'un composé de formule avec un agent oxydant, où ss' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X représente de l'oxygène ou du soufre; Y1 et Z1 représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, -NR1R2 ou un halogène, R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle ; et leurs sels quand l'un au moins des substituants Y1 et Z1 est -OH ou -5H, et leurs dérivés cycliques dans lesquels Y1 et Z1 sont reliés par le résidu d'undérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 39 - Un procédé selon la revendication 38,caractérisé encre que l'agent oxydant est un composé peroxy. 40 - Un procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un acide perorganique. 41 - Un procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'eau oxygénée en présence d'un peracide minéral; 42 - Un procédé de préparation des composés acides phosphoniques cycliques de la revendication 31,caractérisé encre qu'on fait réagir un composé d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec un dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 43 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R3 et R4 sont de l'hydrogène, et leurs sels de métaux et d'amines, avec un agent d'halogénation et on fait réagir l'halogénure d'acide formé avec une amine primaire ou secondaire. 44 - Un procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 45 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5 dans lequel l'un au moins des substituants Y1 et Z1 est -NR1R2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec une amine primaire ou secondaire, pourvu que l'un au moins des substituants Y1 et Z1 soit un halogène. 46 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 29, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec deux équivalents diun agent d'halogénation et on fait réagir le dihalogénure d'acide résultant avec une diamine, où R3 et R4 sont de l'hydrogène ou un cation de métal, ou un sel d'amine de ceux de ces composés dans lequel R3 et R4 sont de l'hydrogène. 3 47 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5 dans lequel Y1 et Z1 sont -OR ou -NR1R2 pourvu que l'un au moins parmi Y1 et Z1 soit -NR1R2 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec une amine en présence d'un carbodiimide, où R3 et R4 sont de l'hydrogène, et ses sels de métaux et d'amines. 48 - Un procédé selon la revendication 47, caractérisé de plus en ce qu'on hydrolyse l'ester-amide pour former l'acideamidate libre. 49 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5 dans lequel R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Y1 et Z1 sont -SR, -OR ou -NR1R2 avec la condition que l'un au moins soit -SR ; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec un mercaptan de formule RSH, où Z4 est un halogène, -OR ou -NR1R2 ; Y4 est un halogène, -OR ou NR1R2 pourvu que l'un au moins des substituants Y4 et Z4 soit un halogène et R est de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure. 50 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle l'un des substituants R9 et R10 est un goule qui part et l'autre est un radical hydroxy ou acyloxy avec une base pour former un cycle époxyde, où X est O ou S ; R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; Y1 et Z1 représentent -OR, -SR, -NR1R2 ou un halogène ; R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure ;R1 et R2 représentent chacun de l'hydro- gène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle, et les sels de ceux de ces composés dans lesquels l'un au moins des substituants Y1 et Z1 est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques dans lesquels Y1 et Z1 sont reliés parle résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 51 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'un fait réagir un composé de formule avec un acide pour l'hydrolyser, avec ensuite traitement par une base pour former un cycle époxyde, où l'un des substituants R9 et R10 est un groupe qui part et l'autre est un radical acyloxy ou hydroxy, R est de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et X est l'oxygène ou le soufre. 52 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X est 0 ou S ; x est un halogène ; R9 et R10 représentent un groupe qui part ou un radical hydroxy ou acyloxy pourvu que l'un d'entre eux soit un groupe qui part et 11 autre un radical acyloxy ou hydroxy ;R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R3 et R4 sont de lthydrogène, ou ses sels de métaux ou d'amines, avec un agent d'halogénation, avec la condition que quand X est S, l'un des substituants Rg et R10 doit être unradical acyloxy, et on fait réagir ensuite le dihalogénure d'acide phosphonique avec P2S5. 53 - Un procédé selon la revendication 52 caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 54 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2 de formule dans laquelle X représente O ou S ; R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; R11 représente -O-R, -NR1R2, R,R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un radical d'hydrocar- bure ; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X1 est un halogène, avec une amine R11 NRH. 55 - Un procédé de préparation, d'un composé conforme à la revendication 26, caractérisé en ce qu'on f ait réagir un dihalogénure d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec un équivalent d'une amine de formule RNH2, où R est de 11 hydrogène ou un radical d'hydrocarbure. 56 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 26, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dihydrazide d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec un dihalogé- nure d'acide (2, 3-époxypropyl) phosphonique. 57 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dihydrazide d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec une cétone de formule dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical acyle. 58 -- Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de la formule : avec un azide minéral, où X1 est un halogène ; R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X est de l'oxygène ou du soufre et R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un radical d'hydro- carbure ou un radical alcoxy ou acyle. 59 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec un cyanate ou thiocyanate, où X1 est un halogène, X est de l'oxygène ou du soufre et R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 60 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : avec un alcool ou un mercaptan de formule RXE; où X est de l'oxygène ou du soufre et R' est de lthydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 61 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec une amine de formule HNR1R2, où X est 0 ou S, R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R1 et R2 sont de l'hy- drogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle. 62 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 26, caractérisé en ce quton traite un acide (2,3-époxypropyl)phosphonique ou un sel de métal ou monoester de l'acide par un anhydride alcoylique inférieur. 63 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce qu'on utilise un sel de métal. 64 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 26, caractérisé en ce qu'on traite un dihalogénure d'acide (2,3-époxypropyl)phosphonique par au moins un équivalent d'eau. 65 - Un procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce quton fait réagir un sel de métal lourd d'un acide (2,3-époxypropyl)phosphonique avec un composé de formule R-X1, où R représente un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué et X représente un halogène. 66 - Un procédé selon la revendication 65, caractérisé en ce que le sel de métal lourd est le sel dibasique d'argent, R représente un groupe acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyîe et X représente le chlore ou le brome. 67 - A titre de médicament nouveau un mélange ou un composé selon l'une des revendications 1 à 25 et notamment un sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.