FR 2022598 A1 19700731 FR 6937824 A 19691104 La présente invention est relative à des dérivés de benzodiazépine nouveaux et avantageux, répondant à la formule générale (dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un reste d'un hydrocarbure, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et/ou B ne sont pas substitués ou bien portent un ou plusieurs substituants différents ou identiques, comme un un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un atome d'halogènes un groupe alkyle ou un groupe alcoxy, y compris le cas où l'atome d'azote en position 5 porte un atome d'oxygène). L'invention se rapporte également tel un procédé nouveau et avantageux de production des dérivés de benzodiazépine deformule (I). Dans la formule générale (I), le symbole R1 représente un reste d'hydrocarbure tel que ceux qui ont 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple des groupes alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, itoprolpyle, butyle, butyle sec., amyle, hexyle, tertiobutyle, etc aralkyle (par exemple benzyle, phénéthyle, etc.) et aryle (par exem ple phényle). Le graupe alkyle inférieur représente par R2 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle sec., tertiobutyle, amyle, hexyle, etc.Les deux cycles A B ne sont pas substituts ou portent un ou plusieurs substituants identiques ou différents , tels qu'un groupe nitro ou trifluorométhyle, un halogène ( c'est-à-dire le chlore, le fluor, le brome et l'iode), un groupe alkyle tel q1un groupe allkyle inférieur, (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.) ou un groupe alcoxy tel qu'un groupe alcoxy inférieur (par exemple m4thoxy, thoxy, etc.). Les dérivés de benzodiazépina (I) peuvent être obtenus en faisant réagir un dériv8 de 2-hydrazinobenzodiaz6pine de formule générale (dans laquelle les. symboles ont la même signification que ciessus, y compris lorsque l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxy@ène) avec des acides a@iboxyliques de formule générale R1-COOH (III) (dans Iaquelle Ra a la même signification que ci-dessus) ou leurs dérives réactifs.Les dérivés réactifs obtenus à partir des acides carboxyliques (III) sont par exemple des esters (par exemple des alkyl esters comme les esters méthyliques et éthyliques, ou des esters activés comme le p-nitrophényl ester), des anhydrides, des haloganures (par exemple les chlorures, les bromures), des amides (par exemple le formamide, le diméthyl-formamide, l'acétamide) des orthoesters, des imincéthers et des amidines. Les orthoesters sont représentés pas la formule générale R1C(OR3)3 (où R1 a la même signification que ci-dessus ot R3 est un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle et éthyle). Les iminoéther. sont représentés par la formule générale (dans laquelle les symboles ont la mime signification que ci-dessus) Les amidines sont représentées par la formule générale où R1 a la m8me signification que ci-dessus. @ Les acides carboxyliques de fermule (III) ou leurs dérivés réactifs sont généralement utilisés en une quantité d'environ I à environ 10 moles, pratiquement en une quantité d'en viron 2 à 5 moles, par mole des dérivés de 2-hydrazinobenzodia zépine (formule (II) ).La La réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un solvant et d'un catalyseur acide à une température comprise entre environ 0 et 3000C ed général, mais les conditions varient salon les réactifs utilisés. Le solvant est par exemple le méthanel, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou un mélange de tels solvants. Le catalyseur acide est par exemple un acide minéral (par cxempla l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, etc.), un acide carboxylique organique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, etc.) ou un acide sulfonique organique (par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.). La quantité de catalyseur acide est généralement comprise entre environ 2 et 10 moles par mole du dérivé de 2-hydrazinobenzodiazpine (II). Dans cette réaction, on obtient, à titre de produits intermédiaires, des composés acylhydrazinés (IV), leurs dérivés avec un énoléther (IV') des composés &alpha;-aminoalkylidèniques (ou aralkylidènidèniques (IV n) de formule générale suivante: (dans lesquelles les symboles ont les mêmes significations que cidessus, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène). Ces composés intermédiaires peuvent, après fermeture des cycles, donner les composés (I) dans des conditions assez sévères.Dans le procédé de la présente invention, on peut synthé- tiser le composé (I) en une seule phase, bansisoler les composés intermédiaires ou bien, dans une variante, on peut les- synthétiser en deux opérations comprenant la production des composés intermédiaires et leur isolement, suivies d'une cyclisation donnant les composés (I). Par exemple, quand on utilise des amidines dans des conditions moyennes, par exemple en opérant au sein d'un solvant et au voisinage de la température ambiante, on peut isoler le composé intermédiaire (IV ") . On peut cycliser ce composé intermédiaire par chauffage entre environ 140 et 2500C pour donner les composés (I), tout en engendrant de ltammoniac. Par conséquent, dans la synthèse en une seule phase des composés (I), on fait réagir les dérivés de 2-hydrazinobenzodiazépine (II) et les amidines (III "() à une température assez élevée, par exemple comprise entre environ 140 et 2500C. Cette réaction s'effectue en présence ou en absence d'un solvant. Généralement,un procédé par fusion, spécialement en présence de 2-méthylimidazole, donne de bons résultats. Egalement dans le cas où on utilise des esters, des amides, des anhydrides et des halogénures, on peut isoler le composé ntermédiaire, c'est-à-dire les dérivés d'acylhydrazinobenzodiazépine (IV) si la réaction est conduite dans des conditions moyennes, par exemple au sein d'un solvant et au voisinage de la température ambiante. Les dérivés d'acylhydrazinobenzodiazépine ainsi produits et obtenus sont facilement transformés en composés (I) par chauffage à environ 130-2500C, qui détermine; la fermeture des cycles. Si nécessaire, cette fermeture des cycles peut être accélérée par l'utilisation d'un catalyseur tel que l'acide polyphosphorique. On opère cette fermeture de cycles en présence ou non d'un solvant. Le solvant est par exemple la pyridine, le dimé- thylformamide, le xylène ou la tétraline. En ce qui concerne le composé intermédiaire (IV '), le procédé qu'out vient de décrire peut être mis en oeuvre de manière similaire. Les dérivés de benzodiazépine (I) ainsi obtenus peuvent être isolés sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel d'acide approprié(par exemple un chlorure, un sulfate, un acétate, etc.) ou d'une manière connue en elle-même. Par-exemple, on neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait par un solvant appropriéipar exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.) , après quoi on chasse le solvant par distillation , ce qui laisse les dérivés de benzodiazépine (I). La structure des dérivés de benzodiazépine (I) est déterminée d'après les résultats de l'analyse aux rayons X de la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. Quand les dérivés de benzodiazépine (I) ainsi obtenus portent un atome d'oxygène en position 5 (c'est-à-dire les oxydes substitués par l'azote -en position 5), ces oxydes peuvent être si nécessaire réduits en dérivés de benzodiazépine correspondants (I) dans lesquels I1 atome d'azote en position 5 ne porte. pas d'atome d'oxygène. On peut exécuter la réaction de toute manière connue, par exemple par hydrogénation catalytique et par réduction en utilisant des composts halogénés dii phosphore (par exemple le trichlorure de phosphore). L'hydrogénation est habituellement mise en oeuvre dans un solvant approprié tel que le méthanol ou l'éthanol , au voisinage de la température ambiante et b la pression atmosphérique.Lorsqu'on utilise des composés halogénés du phosphore, on peut habituellement effectuer la réduction par chauffage dans un solvant approprié comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Les dérivés de 2-hydrazinobnzodiaze'pine (II) à utiliser comme matière de départ dans la réaction de cyclisation ci-dessus sont dés composés nouveaux qu'on peut obtenir par un procédé dans lequel on fait réagir avec de lthydrazine une 2-aminobenzodiazépine de formule générale ( dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci dessus, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène). Au sujet de la formule générale ci-dessus, eM mentionnera que les dérivés de 2-aminobenzodiazépine (VI) qui sont sous la forme d'un isomère représenté ci-essous : peuvent également entre utilisés dans ce procédé. Les composés de formule (VI) peuvent être prd- parés, par exemple, de la manière décrite dans "Journal of Organic Chemistry" 26 , 1111 (t961), ou par un procédé qui consiste k faire réagir des dérivés de 2-aminobenzophénone avec une alkylamine, pour produire des dérivés alkylaminés de 2-amino-@- phénylbenzylidène, qui on fait ensuite réagir avec un dérivé d'aminoacétonitrile, qui donne des dérivés de 2-aminol-&alpha;-phényl- benzylidèneaminoacétonitrile qu'on soumet à une cyclisation en présence d'un acide ou d'un alcali. a réaction entre les dérivés de 2-aminobenzodiazépine (VI) et l'hydrazine est de préférence conduite en présence & un solvant approprié et d'un acide, k une température appropriée d'environ O à 15000. Les solvants pouvant être utilisés sont par exemple le méthanol, l'éthanol, la pyridine, le diméthylformamide, et un mélange aqueux nu non aqueux de ces solvants.Les acides qui conviennent sont par exemple des acides minéraux (par exemple acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. ) ou des acides organiques (par exemple placide acétique, l'acide -toluènesulfonique, etc.) On peut ajouter les acides sous forme de sels avec des amines comme par exemple de la pyridine, les trialkylamines, le 2-méthylimidazole, etc. On notera que lthy- drazine et/ou les dérivés de 2-aminobenzodiazépin (YI) peuvent être utilisés sous forme de leurs sels avec un acide et, dans ce cas, il n'est pas teujours nécessaire d'ajouter encore un acide ou son sel en même temps que l'amide au système de réaction.La quantité d'hydrazine et d'acide k utiliser est généralement d'enliron 1 B 5 moles par mole du dérive de 2-aminobenzodiazépine(VI), mais cette quantité peut être modifiée de toute manière voulue, si nécessaire. Les dérivés de 2-hydrazinobenzodiazépine (II) obtenus comme on vient de le décrire peuvent entre soumis à une réaction ultérieure de cyclisation, après avoir été isolés éventuellement du mélange de réaction. On peut isoler les dérivés de 2-hydrazinobenzodiazépine (II) de toute manière connue, par exemple par addition d'eau au mélange de réaction et extraction du mélange par un solvant approprié (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.) suivie d'une évaporation du solvant. Les dérivés de 2-hydrazinobenzodiazépine (II) dans lesquels l'atome d'azote en position 4 ne porte pas d'oxygène peuvent également entre formés par un procédé qui consiste à faire réagir avec de l'hydrazine un composé de formule générale (dans laquelle R4 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aralkyle et les autres symboles ont les mêmes significations que ci-dessus). En ce qui concerne la formule générale ci-dessus, quand R4 représente de l'hydrogène, les composés peuvent présenter la forme isomère suivante: qui peut également autre utilisée dans le procédé de l'invention. Le composé de formule (VII) peut être préparé par exemple par le procédé décrit dans "Journal of Organic Chemistry", 29, 231 (1964), Le groupe alkyle représenté par R4 est de préf é- rence un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'8 6 atomes deoarbone, comme par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secs tertiobutyle, amyle, hexyle, etc. Le groupe araîkyle représenté par R4 est par exemple un groupe benzyle, phdnéthyle, etc. La réaction est généralement mise en oeuvre en présence d'un solvant (par exemple le méthanol, l'éthanol, ou un mélange aqueux de ces deux solvants, etc.) au voisinage de la température ambiante ou bien en chauffant, si nécessaire, jusqu' k une température voisine du point d'ébullition du solvant choisi. Dans la pratique, la quantité d'hydrazine à utiliser est d'environ 1 k 10 moles par mole de composé (VII). Les dérivés de 2-hydrazino benzodiazépine (II) ainsi obtenus peuvent entre isolés de toute façon classique, par exemple en faisant évaporer le solvant du mélange de réaction Les dérivés de benzodiazépine (I) de la présente invention, qui sont des composés nouveaux, montrent une action de relaxation des muscles, anticonvulsive, sédative et apaisante et sont utiles comme agents relaxants, -anticonvulsifs, sédatifs, tranquillisants, etc. Les dérivés de benzodiazépinei(I) ainsi que leurs sels d'addition avec un acide peuvent entre administrés par voie orale ou parentérale per se ou sous forme appropriée, par exemple sous forme d'une poudre , de granules,de tablettes ou de solutions à injecter, en mélange avec un adjuvant ou un véhicule: convenant en pharmacie. La dose de dérivés de benzodiazépine (I) ou de leurs sels d'addition avec un acide devant être administrée varie selon la nature des dérivés de benzodiazépine (I), l'intensité de la maladie, etc. et la dose quotidienne est généralement comprise entre environ 1 et 30 mg pour une administrationpar voie orale et entre environ 0,5 et 10 mg pour une administration par voie parentérale, quand on traite les êtres humains adultes. Dans les exemples suivants, les parties stenten- dent en poids, sauf mention contraire et. la relation entre les parties en poids et les parties en volume est celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Exemple 1 Dans une suspension de 3,4 parties de dichlorhydrate de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine dans 60 parties en volume, on introduit 1,25 partie d'hydrate d'hydrazine à 80%. On agite la suspension pendant 40 minutes , on la dilue avec de l'eau et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec-de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on fait évaporer le solvant.On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, ce qui donne la 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4benzodiazépine sous forme de prismes incolores, fondant à environ 170 c (brunissement), 202-204 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C15H13C1N4 Calculé C 63,27; H 4,60; N 19,68 Trouvé C 63,43; H 4,48; N 19,27 Exemple 2 Dans une suspension de 3 parties de 2-amino 7- chloro-5-(p-méthoxyphényl)-3H-1 ,4-benzodiazépine dans un mélange de 50 parties en volume de méthanol et de 0,6 partie en volume d'acide acétique glacial, on introduit goutte k goutte, tout en agitant, une quantité de 1,5 partie en volume d'hydrate d'hydrazine à 100%.On agite le mélange pendant 30 minutes et le verse dans l'eau glacée, puis on l'extrait par le chloroforme@ On lave à l'eau la couche chloroformiquerésultante, on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant. Après traitement du résidu par le benzène, on obtient la 7-chloro-2-tydrazino-5-(p- méthoxyphényl)-3H-1, 4-benzodiazépine sous forme de cristaux incolores fondant à 214-2200C. Analyse élémentaire pour C16H15CIN4O Calculé C 61,05; H 4,80; N 17,80 Trouvé $C 60, 93 ; H4,67; N 17, 83 Exemple 3 Dans un mélange comprenant 2,35 parties de 2-amino-5-phényl-3h-1, 4-benzodiazépine, 50 parties en volume d'éthanol et 1,2 partie en volume d'acide acétique glacial, an introduit 1,5 partie en volume d'hydrate d'jhdrazine k 100% ex en agite le mélange pendant 1 heure k le température ambiante.Le traitement du mélange d'une manière similaire à celle qui est décrite dans I1 exemple 2 donne la 2-hyéra@@ne-5-phényl-3H-1,4- benzodiazépine sous forme de cristaux blancs qui, après recris tallisation dans un mélange de chlo@re de méthylène et de benzène, donnent des cristaux blancs fondant k 116-118 C avec effervescen- ce). Analyse élémentaire pour C15H14N4.1/3 %H6 Calculé C 73,89; H 5,84; N 20,28 Trouvé C 73,86; H 5,47; N 20,44 Exemple 4 Dans un mélange comprenant 9,1 parties de 2 amino-5-phényl-7-triBluorométhyl-3H-1,4-benzodiazépineS 150 parties en volume d'éthanol et 3,6 parties en volume d'acide acétique glacial, on introduit 4,5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à 100%.On agite-le mélange entier pendant 30 minutes à la tempdra- ture ambiante et on/traite d'unemanière similaire k celle décrite dans l'exemple 1, ce qui donne la 2-hydrazino-5-pényl-7-fluoro- méthyl-3H-1, 4-benzodiazépine sous forme d'une poudre cristalline fondant k 1270C (avec agglomération) et 133-1350C (avec efferves- dence), Analyse élémentaire pour C16H13F3N4 Calculé C 60,37; H 4,12; N 17,60 Trouvé C 60,05;H 3,96; N 17,40 Exemple 5 Dans un mélange comprenant 2,5 parties de 2-amino-7-méthyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine, 100 parties en volume de méthanol et 1,2 partie acide acétique glacial, on introduit 2,5 parties d'hydrate d'hydrazine B 100%. On agite le mélange pendant 1 heure k la température ambiante et on le traite de la manière décrite dans l'exemple 1, ce qui donne des cristaux de 2-hydrazine-7-méthyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther dié @@ylique, en obtient des cristau@ inoclores fondant à 240-241 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C16H16N@ Calculé C 72,70 ; H6,10; N 21,20 Trouvé C 72,70; H6,08; N21,31 Exemple 6 Dans un mélange comprenant 26,5 parties de 2-amino-7-méthoxy-5-phény1-3H-1,4-benzodiazépine, 500 parties en volume de méthanol et 1,2 parties d'acide acétique glaciai, on introduit 25 parties d'hydrate d'hydrazine à 100%.On agite le mélange pendant 1 heure k la température ambiante et on le traite d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, ce qui donne la 2-hydrazino-7-méthoxy-5-phényl-3H-1s4-benzodiazépine sous forme de cristaux fondant à 110-1200C. Exemple 7 Dans un mélange comprenant 5,6 parties de 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazéine, 200 parties en volume d'éthanol et 2,4 parties en volume d'acide acétique glacial, on introduit, tout en agitant , 5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à 80%. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le traite d'une manière similaire b celle décrite dans l'exemple 1, ce qui donne la 2-hydrazino-7-nitro 5-phényl-3H-t,±benzodiazépine sous forme d'une substance huileuse et visqueuse, de couleur rougettre. Exemple 8 Dans une solution comprenant 16 parties de 2-amino-7-chloro-3-isobutyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine et 25 parties d'hydrate d'hydrazine à 100% dans 400 parties en volume de méthanol, on introduit 6 parties d'acide acétique glacial, tout en agitant et en refroidissant sur de la glace. On agite ensuite le mélange entier pendant 5 heures à la température ambiante. Qn ajoute de l'eau au mélange de réaction puis hn l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant. Après traitement du résidu avec de éther isopropylique, on obtient la 7-chloro-2-hydrazino-3-isóbutyl-5-phényl-3H~1,4-benzo- diazépine sous forme-de cristaux incolores fondant à 165-1680C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit obtenu de la manière décrite dans l'exemple 11. ExemPle 9 Dans une solution comprenant 2 parties de 7-chloro-2-méthylmercapto-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazpine dans 70 parties en volume d'éthanol, on introduit 5 parties en volume d'hydrate dthydrazine k 80% et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 3 jours. Après évaporation du solvant, on ajoute une petite quantité d'eau au résidu, ce qui donne la 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, on obtient des cristaux fondant à 1750C (avec brunissement ) et 205-2070C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique à celui préparé comme décrit dans exemple 1. Exemple 10 Dans une solution de 2,9 parties de 7-chloro 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2,thione dans un mélange de 2,5 parties en volume de diméthylsulfoxyde et 100 parties en volume d'éthanol, on introduit 5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à 80%, puis on laisse le mélange reposer pendant 24 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on dilue le résidu avec de l'eau puis on l'extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant.Après traitement du résidu par le benzène, on obtient la 7-chloro-2-bydrazino-5 phényl-3H-1,4-benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, on obtient des cristaux fondant k 205-2070C (avec décomposition) et le produit ainsi obtenu est identique au-produit préparé tomme décrit dans les exemples 1 et 9. xemple 11 Dans une solution de 1,6 partie de 7-chloro-3 isobutyl-2-méthylmercapto-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine dans 150 parties en volume de méthanol, on introduit 40 parties d'hydrate d'hydrazine à 100%. On soumet le mélange au reflux pendant 4 1/2 heures et on le verse dans de 11 eau, après quoi on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de liteau on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant. Après traitement du résidu par 11 éther diéthylique, on obtient la 7-chloro-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et n-hexane, on obtient des cristaux incolores fondant k 168 - 1690C. Analyse élémentaire pour C19H21C1N4 Calculé C 66,95; H 6,21; N 16,44 Trouvé C 67,21; H 6,19; N 16,7Q Exemple 12 Dans une suspension de 8,1 parties de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine dans 180 parties en volume de méthanol, on introduit 3,6 parties de chlorhydrate de 2-méthylimidazole et 2,25 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à 80%. On agite la suspension à la température ambiante pendant 1 1/2 heure, puis on ajoute 25 parties d'orthoformiate d'éthyle. On introduit goutte k goutte dans le mélamge, tout en agitant , 60 parties en volume d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique à 10%. Après avoir agité pendant encore 1 heure, on chauffe le mélange pendant un moment, de manière que la réaction s'achève. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium en vue de le neutraliser. On extrait ensuite le mélange par du chlorure de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on fait évaporer le solvant. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et de n-homene, on obtient la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodie zépine sous forme de paillettes incolores fondant k 226-227C. Analyse élémentaire pour C16H11CIN4 Calculé C 65,20; H 3s76; X 19,01 Trouvé C 65,30; H 3,48; N 19,03 Exemple 13 Dans une solution comprenant 2,8 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine et 7,4 parties d'ortho-formiate d'éthyle dans 80 parties en volume de chloroforme, on introduit tout en agitant 2 parties d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour neutraliser le mélange. On lave la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche sur ou sulfate de sodium anhydro, puis on fait évaporer le soldant. On recristalliso le résidu dans un mélange d'acétone et n-hexane, et en obtient ainsi la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine sous forme de paillettes incolores fondant k 226-227 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans l'exemple 12. Exemple 14 Dans une solution de 2S85 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine dans 100 parties en-volume de méthanol, on introduit 7,4 parties d'ortho- formiate d'éthyle et 20 parties en volume de méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On agite le mélange pendant 2 heures et on le porte au reflux modéré pendant 30 minutes. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute du bicarbonate de sodium aqueux saturé au résidu, afin de rendre le mélange alcalin, après quoi on extrait le mélange par le chloroforme. On lave à l'eau I'extrait chloroformique et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on fait évaporer le solvant.Après recristalli salon du résidu dans 11 acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4) benzodiazépine sous forme de paillettes incolores, fondant k 226-227 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 12 et 13. Exemple 15 On laisse reposer pendant la nuit une solution de 2,8 parties de 7-chloro-2-hydrasine-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazé pine dans 20 parties en volume d'aside formique. On dilue la solution avec de 11 eau, on la neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique acec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de n-hexane, ce qui donne la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazo@@ 4, 3-a) (1-4)benzodiazépine sous forme de paillettes incolores foudant à 226-227 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme déerit dans les exemples 12, 13 et 14. exemple 16 Dans une suspension comprenant 2,8 partie s en poids de 7-chloro-2-hydrazino-5-phdnyl-3H-1,4-benzodiazépine dans 40 parties en volume de formamide, on introduit 1. partie en volume d'acide sulfurique concentré. On laisse la solution résultante reposer pendant 6 heures et on la chauffe ensuite sur un bain marie bouillant pendant 30 minutes. On dilue la solution avec de l'eau, on la neutralise avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on fait évaporer le solvant.Après recristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-6 phényl-4S-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de paillettes incolores fondant à 226-227 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 12, 13, 14 et 15. Exemple 17 On fait fondre à 1600C, pendant 10 minutes, un mélange comprenant 2,8 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl- 3H-t,4-benzodiazépine, 2,4 parties de chlorhydrate de formamidine et 2,5 parties de 2-méthylimidazole. On ajoute de l'eau au mélange puis on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant, ce qui donne la 8-chloro 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine qui, après recristallisation dans l'acétate d'bthyle, forme des paillettes incolores fondant k 226-227 C. Le produit ainsi obtenu est.indentique au produit obtenu de la manière décrite dans les exemples 12, 13 , 14, 15 et 16. Exemple 18 Dans une suspension comprenant 1,35 partie de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine dans 25 parties en volume de méthanol, on introduit 0;6 partie de chlorhydrate de 2-méthylimidazole et 6 parties en volume d'une solution méthanolique 1 M d'hydrate d'hydrazine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h 1/2 puis on ajoute 4,8 parties d'orthoformiate d'éthyle et 10 parties en volume d'éthanol contenant 10 d'acide chlorhydrique. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on fait évaporer le solvant.On neutralise le résidu avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on l'extrait par le chlorure de méthylène0 On lave k l'eau l'extrait résultant et on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on fait évaporer le solvant. Après purification du résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-6phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) bezodiazépine qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et de n-hexane, donne des aiguilles incolores fondant à 225-226 C. Analyse élémentaire pour Cr7E13CIN4 Calculé Q C 66,13; H 4,24; N 18,15 Trouvé C 66,39; R 4,08; N 18,07 Exemple 19 Dans une solution comprenant 2,84 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine dans 50 parties en volume de chloroforme, on introduit 10 parties d'orthoacétate d'éthyle et 4 parties d'acide p-toluènesulfonique. On laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 6 heures et on la chauffe pendant un moment sur un bain marie, pour achever la réaction. On lave le mélange avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre.Après évaporation du solvant, on traite le résidu de la manière décrite dans l'exemple 18, ce quoi donne la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 224-2250C.- Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans l'exemple 18. Exemple 20 Dans une suspension comprenant 2,84 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine dans 50 parties en volume d'anhydride acétique, on introduit 1 partie en volume d'acide sulfurique concentré. On laisse la solution résultante reposer à la température ambiante pendant 1 heure, on la verse dans l'eau glacée, on la neutralise avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait résultant avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on fait évaporer le solvant. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et de nhexane, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)bonzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 224-225 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 18 et 19. Exemple 21 Dans une solution de 2,84 parties de 7-chloro2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine dans 60 parties en volume de chloroforme, on introduit 2,46 parties de chlorhydrate d'acétoimidate d'éthyle. On agite le mélange pendant 8 heures et on ajoute ensuite une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, afin de le neutraliser. On sépare la couche chloroformique qu'on lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on fait évaporer le solvant. âpres recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-6- phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 225-226 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 18, 19 et 20. Exemple 22 On fait fondre, en chauffant k 1600C pendant 10 minutes, un mélange comprenant 2,8 parties de 7-chloro-2-hydazino -5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, 2,8 parties de chlorhydrate d'acétamidine et 2,5 parties de 2-méthylimidazole. On ajoute do l'eau au mélange et on extrait ensuive le mélange par du chlorere de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène avec C liteau et on la sèche sur du sulfate de sodium, Après évaporation du soivant, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-@-triasele (4,3-a)(1,4)benzodiazépine.Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, il se forme des aiguilles ihcolores fondant à 223-225 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 18, 19, 20 et 210 Exemple 23 On agite k la température ambiante, pendant 24 heures, un mélange comprenant 2,r parties de 7-chlhro-2-hydra@ine -5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, 2,8 parties de chlerhydrate d'acétamidine, 2,5 parties de 2-méthylimidazole et 100 parties en volume de chloroforme On lave la che chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant.Après traitement du résidu avec de l'éther diéthylique, on obtient des cristaux qu'on extrait par le méthanol chaud. Lié vaporation du méthanol laisse la 2(&alpha;-aminoéthylidène)hydrazino-7- chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient des aiguilles jaune pgle fondant k 203-2050C (avec effervescence). Analyse élémentaire pour C17H16ClN5 Calculé C 62,67; H 4,95 ; N 21,50 Trouvé C 62,99; . 4,84; N 21,53 Exemple 24 On chauffe à 200 C, pendant 10 minutes, sur un bain dthuile, 3,5 parties de 2- aminoéthylidène)hydrazine- 7-chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine , préparée comme décrit dans exemple 23; ce composé fond en moussant et est ensuite solidifié. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) heuzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant k 225,5 226, SoC. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé dans les exemples 18, 19, 20, 21 et 22. Exemple 23 Dans une solution comprenant 1,4 partie de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépiac dans 30 parties en volume de chloroforme on introduit te ut en agitant 0,47 partie en volume d'anhydride acétique. @@ agite le mélange pendant 1 heure et on le lave avec Une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodium @nsuite avec de l'eau. On @èche la couche ebloroformique sur d@ @@lf. te de sodium et on fait évaporer le solvaut.Aprèm additiom de éth@@al, on obtient la 2-(2-acétyl hydrazine)-7-@hloro-t@phényl@@H-1, 4-benzodiazépine sous forme de eristaux blanes. Après re@ristallieation dans un mélange de chloroforme et de méthanol 9 on obtiest dos cristaux pulvérulents fondant à 202-204 C (avec effervescence) Analyse élémentaire pour c17H15 Calculé C 62,48; H 4,63; N 17,15 Trouvé C 62,38; H 4,44; N 17,23 Exemple 26 On chauffe à 215 C pendant 10 minutes, sous une pression réduite moyenne, 3,3 parties de 2-(2-acétylhydrazino) -7-chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine préparée comme décrit dans l'exemple 25.On recristallise la substance fondue dans de 11 acétate d'éthyle, ce qui donne la 8-chloro-Iméthyl-6-phényl 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant k 225-226 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans lEs-exemples 18, 19, 20, 21, 22 et 24. Exemple 27 On porte au reflux une suspension de 3,3 parties de 2(2-acéthlhydrazino)-7-chloro-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine préparée comme décrit dans l'exemple 25 dans 20 parties en volume de pyridine, ce qui détermine la dissolution graduelle des cristaux. Après 2 heures, on fait évaporer le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de n-hexane, ce qui donne la 8-chloro-1-mébthyl-6- phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant k 224-225 C. Le produit obtenu de cette manière est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 18, 19, 20, 21, 22, 24 et 26. Exemple 28 Dans un mélange comprenant 1,4 partie de 7-chl oro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1 , 4-benzodi azépine préparée comme décrit dans l'exemple 1, 50 parties en volume d'éthanol et 4 parties en volume dtorthopropionate d'éthyle, on introduit 0,5 partie en volume d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le traite d'une manière similaire k celle décrite dans l'exemple 14 ce qui donne la 8-chloro-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzolo(4,3-a)(1,4)benzodiazé pine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient des prismes incolores fondant k 229-2300C. Analyse élémentaire pour C18H15ClN4 Calculé C 66,97; H 4,68; N 17,36 Trouvé C 67,18; H 4,48; N 17,53 Exemple 29 Dans une solution comprenant 1,4 partie de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine préparée comme décrit dans exemple 1, dans 30 parties en volume de chloroforme, on introduit tout en agitant 0,65 partie en volume d'anhydride propionique. On agite le mélange pendant 1 heure, on lelave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du chloroforme, on ajoute du méthanol au résidu, ce qui donne la 7-chloro-5-phényl-2-(2-priopionyl- hydrazino)-3H-1,4-benzodiazépine sous forme de cristaux.Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et de:méthanol, on obtient des prismes incolores fondant à 186-187 C (avec ffer- vescence). Analyse élémentaire pour C18H17C1N40 Calculé C 63,43; H 5,03; N 16,44 Trouvé C 63,54; H 4,88; N 16,70 Exemple 30 On chauffe k 1950C, pendant 15 minutes, sous une pression réduite moyenne, 3,4 parties de 7-chloro-5-phényl-2- (2-propionylhydrazino)-3H-1, 4-benzodiazépine préparée comme décrit dans l'exemple 29. On recristallise la substance fondue dans l'acétone, ce qui donne la 8-chloro-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de prismes incolores fondant à 229-2300C. Ce produit est identique au produit préparé comme décrit dans ltexemple 28. Exemple 31 Dans un mélange comprenant 2,85 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-phdnyl-3u-1,4-benzodiazdpine, 50 parties en volume de chloroforme et 2 parties en volume de triéthylamine, on de introduit graduellement une solution de 1,6 partie/chlorure d'oenanthyle dans 20 parties en volume d'éther diéthylique, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant un moment pour achever la réaction. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on traite le résidu par le méthanol, ce qui donne la 7-chloro-2-(2-oenanthylhydrazino)-5-phernyl-3H-1,4-benzo- diazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau on obtient des aiguilles incolores fondant à 205-206 C (avec effervescence). Analyse élémentaire pour C22H25CIN40 Calculé C 66,57; H 6,35; N 14,12 Trouvé C 66,43; H 6,24; N 14,29 Exemple 32 On chauffe à 170-1800C, pendant 2 heures, un mélange de 1,98 partie de 7-chloro-2-(2-oenanthylhydrazine)-5- phényl-3H-1,4-benzodiazépine et de 30 parties d'acide polyphosphorique. On ajoute au mélange 200 parties en volume d'eau glacée et on neutralise la solution résultante avec une solution ammoniacale concentrée, tout en refroidissant avec de la glace, après quoi on extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant.On recristallise le résidu dans l'acétone aqueuse, ce qui donne la S-chloro-1-hexyl-6-phényl-4H-s-triazole(4,3-a) 4) benzodiazépine sous forme de plaquettes incolores fondant k 75-78OC (avec agglomération). Analyse élémentaire pour C22H23CIN4; 2H2O Calculé C 63,68; H 65; N 13,50 Trouvé C 63,71; H 6,15; N 13,60 On sèche encore le produit obtenu sous pression rdduite, ce qui donne le composé contenant 0,25% de et qui s'agglomère k 61-630C, Exemple 33 On porte au reflux pendant environ 3 heures une suspension comprenant 4 parties de 7-chloro-2-(2-ocanthyl- hydrasino)-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine préparée comme décrit dans l'exemple 31 dans 20 parties en volume de pyridine. Après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau an résidu, ce qui donne des cristaux de 8-chloro-1-hexyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine.Après recristallisation dans de l'ucétone aqueuse on obtient des paillettes incolores fondant k 75-78 C (avec agglomération). Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans l'exemple 32. Exemple 34 Dans une solution de 1,4 partie de 7-chloro2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans 25 parties en volume de tétrahydrofuranne, on introduit 0,62 partie en volume de chlorure de benzoyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures pour achever la réaction. On neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare le précipité blanc résultant, on le lave avec de l'eau et ensuite avec du méthanol, puis on le sèche, ce qui donne des cristaux de 2-(2-benzoylhydrazino)-7-chloro-5~phényl-3H-t,4-benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et de mdtha- nol, on obtient des aiguilles blanches fondant à 207-208 C (avec effervescence). Analyse élémentaire pour C22H17CIN4O Calculé C 6T,95; H 4,41; N 14,41 Trouvé C 67,87; H 4,20; N 14,49 Exemple 35 On chauffe k 1500C, pendant 1 h 4/2, un mélange comprenant 38,8 parties de 2-(2-benzoyhydrazino)-7-chloro 5-phényl-311-1, 4-benzodiazépine (préparée comme dans l'exemple 34) et 400 partie d'acide polypho horique. On traite le mélange d'une manière similaire k celle décrite dans l'exemple 92, ce qui donne des cristaux de 8-chloro-1,6-diphényl-@H-@-triazole(4,3-a) (1,4)benzodiazépine. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, en obtient des aiguilles ducoleres fondant à 191-192 C. Analyse élémentaire pour C22H19CIN. Calculé C 71, 27; H@, 08; N 15, 11 Trouré C 71, 11; H4,18; N 14,98 Exemple 36 Sours une prossion réduite moyenne, on fait fondre 3,0 parties de 2-(2-benzerlkydr@ino)-7-chlere-5-phényl-3H- 1,4benzodiazépine préparée comme décri dans I'exemple 34, en la chauffant à 2150C pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce que la production de mousse cesse. Après recristallisation de la substance fondue dans l'acétate éthyle, on obtient la 8-chloro-1, 6-diphé- nyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 193-194 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé dans l'exemple 35. Exemple 37 On dissout 1,4 partie de 7-chloro-2-hydrazino 5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et 1,8 partie de chlorhydrate de benzimidate d'éthyle dans 30 parties en volume de chloroforme, on agite cette solution à la température ambiante pendant 24 heures et on la lave avec de l'eau. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant. Après traitement du résidu par l'éther diéthylique, on obtient des cristaux de 8-chloro-1w6-diphényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzo- diazépine. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, on obtient des aiguilles incolores fondant à 192-193,5 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme dans les exemples 35 et 36. Exemple 38 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 31, une solution de 0,85 partie de chlorure de phényl- acétyle dans 10 parties en volume d'éther diéthylique est ajoutée à un mélange/1,4 partie de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4benzodiazépine, 1 partie en volume de triéthylamine et 25 parties en volume de chloroforme. On agite le mélange entier pendant 45 minutes, et l'on obtient ainsi des cristaux de 7-chloro-2-(2-phénylacétyl- hydrazino)-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, oh obtient des prismes fins incolores fondant à 220-221 C (avec effervescence). Analyse élémentaire pour C23H19ClN40 - Calculé C 68,57; H 4,75; N 13,91 Trouvé C 68,72; H 4,79; N 13,71 Exemple 39 On chauffe à 1800C, pendant 2 heures, un mélange de 4 parties de 7-chloro-2(2-phénylacétylhydrazino)-5- phényl-3H-1,4-benzodiazépine préparée comme décrit dans l'exemple 38 et de 50 parties d'acide polyphosphorique. On traite le mélange d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 32 et 35, ce qui donne la 1-benzyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des bâtonnets incolores fondant k t90-192 C. Analyse élémentaire pour C23H17CIN4 Calculé C 71,78; H 4,45; N 14,56 Trouvé C 72,07; H 4,34; N 14,74 Après recristallisation dans le méthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant k 101-103 C( avec effervescence). Analyse élémentaire pour C23H17CIN4.CH3OH Calculé C 69, 14; 'H 5,08; N 13,44 Trouvé C 69, 31; H 5,02; N 13,59 Exemple 40 On fait fondre 4 parties de 7-chloro-2-(2- phénylacétylhydrazino)-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine, préparée comme décrit dans l'exemple 38,en la chauffant k 2300C pendant 10 minutes, sous une pression réduite moyenne , jusqu' ce que la mousse ne se forme plus. Après recristallisation de la substance fondue dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-benzyl-8-chloro- 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux incolores fondant à 191-1920C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé dans l'exemple 39. ExemPle 41 On met en suspension 1,6 partie de 7-chloro2-hydrazino-5-(p-méthoxyphényl)-3H-1,4-benzodiazépine préparée dans l'exemple 2 dans 50 parties en volume d'éthanol et on ajoute 3 parties d'orthoformiate d'éthyle, après quoi on introduit goutte à goutte tout en agitant 0,5 partie en volume d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange entier pendant un moment et on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, aprè-s quoi on fait évaporer le solvant. On ajoute de l'eau au résidu , ce qui donne la 8-chloro-6-(p-méthoxyphényl)-4H-s- triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans l'acétone et ensuite dans l'acétate d'éthyle, on obtient des paillettes jaune pile fondant à 216-2170C. Analyse élémentaire pour C17H13CIN4O Calculé C 62,87; H 4,03; N 17,25 Trouvé C 62,98; H 3,95; N 17,57 Exemple 42 Dans un mélange comprenant 2,1 parties de 7-chloro-2-hydrazino-5-(p-méthoxyphényl)-3H-1, 4-benzodiazépine (préparée comme dans ltexmple 2), 4,33 parties d'orthoacétate d'éthyle et 60 parties en volume d'éthanol, on introduit goutte à goutte 0,75 partie en volume du acide sulfurique concentré. On agite le mélange pendant environ 15 minutes. Lorsque le réaction est terminée, on neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ce qui détermine la cristallisation de la 8-chloro-1-méthyl-6-(p-méthoxyphényl)-4H-@ triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine.Après recristallisation dans un mélange de méthanol et de chloroforme, on obtient des aiguilles incolores fondant à 268-269 C. Analyse élémentaire pour C18H15CIN4O Calculé C 63,81 H 4,46; N 16,54 Trouvé C 63,76; H 4,31; N 16,58 Exemple 43 Dans un mélange comprenant 1 partie de 2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, préparée comme dans exemple 3, 2 parties en volume d'orthoformiate d'éthyle et 20 parties en volume d'éthanol, on introduit goutte à goutte , tOUb on refroidissant avec de la glace, 0,44 partie en volume d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange a la température ambiente pendant 30 minutes et on le neutralise avec une solution aquen@@ saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la substance huile@@ résultante par du chlorure de @@@@@.On @@ve la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on la seche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant , ce qui laisse des cristaux de 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et de n'hexane, on obtient des aiguilles incolores fondant k 193-196 C. Analyse élémentaire pour C16H12N4 Calculé C 73, 83; H4,65; N21,53 Trouvé C 73,71; H 4,37; N 21,21 On peut obtenir le composé sous forme de bâtonnets polymorphes fondant à 201-202 C par recristallisation dans le même solvant, et son analyse élémentaire coïncide avec la valeur calculée pour C16H12N4. Exemple 44 On répète le procédé décrit dans exemple 43, à cete exception qu'on utilise 4 parties en velume d'orthoacétate d'éthyle au lien d'orthoformiate d'éthyles ce qui donne la 1-mdthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (i ,4)benzodiazépine0 Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient des prismes incolores fondant k 226-227 C. Analyse élémentaire pour C17H14N4 Calculé C 74, 43; H 5, 14; N 20, 43 Trouvé c 74, 70; H 5, 17; N 20, 41 Exemple 45 Dans un milange de 3,2 parties de 2-hydrazino5-phényl-y-trifluerométhyl-3H-1, 4-bensodiazépine préparéecomme décrit dans l'exemple 4, de 8,5 parties d'orthoformiate d'éthyle et Le 50 partie en clume ne ebl@@eforme, on introduit goutte b ge@tte 7,6 parties d'acide p@@@@ zulfonique, à une temp6rature @nférieure à t@ C. On agits @@ @@@@ge à la température ambiante @endant 2 h 1/2@ Lersque la @@@tion est terminée, on neutralise le mélange de réacxtion avec une solution aqueuse saturée de bicarbo @ate de zodi@m. L'évaporstion @@@ olvant donne la 6-phényl-8-tri fluorométhyl-4H-@-triasele(4,3@@)@@,4)benzodiazépine sous forme de @ristaux. On dissont les orista@@ dans l'éthanol et on élimine la matière insoluble par filtration. On concentre le filtrat et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne des paillettes incolores,fondant à 258-260 C. Analyse élémentaire C17H11 P3N4 Calculé C 62,19; ' H 3,38; N 17,07 Trouvé C 61,99; R 3,46; N 16,89 Exemple 46 Dans un mélange de 9,5 -parties de 2-hydrazino 5-phényl-7-trifluorométhyl-3H-1, 4-benzodiazépine (préparée comme décrit dans l'exemple 4), de 29 parties d'orthoacétate d'éthyle et de 150 parties en volume de chloroforme, on introduit goutte à goutte 23 parties d'acide p-toluène sulfonique , tout en agitant et en refroidissant au-dessous de 100C avec de la glace, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 7 heures. Lorsque la réaction est achevée, on neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la couche chloroformique, on la lave à liteau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on traite le résidu avec un mélange de benzène et d'éther isopropylique, ce qui donne la 1-méthyl-6-phényl-8-trifluorométhyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux contenant du 'benzène de cristallisation. Après recristallisation dans un mélange de benzène et dX n-hexane, on obtient des aiguilles incolores fondant à 129-' - 1300C (avec agglomération), 133-134 C (avec effervescence). Analyse élémentaire pour C18H13F3N4, 1/3C6H6 Calculé C 65,21; H 4,10; N 15,21 Trouvé C 65,26; H 4,20; N 14,81 Après recristallisation dans une solution aqueuse d'acétone, on obtient des aiguilles incolores contenant 0,2% de H20 et fondant à 112-113 C (avec agglomération). Analyse élémentaire pour C18H13F3N4. 1/5H2O Calculé C 62,49; H 3,90; N 16,20 Trouvé C 62,53; H 4,08; N 16,42 Exemple 47 Dans un mélange comprenant 5,3 parties de 2-hydrazino-7-méthyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine (préparée comme décrit'dans l'exemple 5), 14,8 parties d'orthoformiate d'éthyle et 150 parties d'éthanol, on introduit goutte à goutte 4 parties d'acide sulfurique concentré tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange ainsi pendant environ 30 minutes et on le neutralise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium , après quoi on l'extrait par le chloroforme, On lave la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.Après évaporatioÇu solvant, on traite le résidu avec du n-hexane, ce qui donne la 8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3- a) Analyse élémentaire pour C17H14N4 Calculé C 74,43; H 5,14; N 20,43 Trouvé C 74,30; H 5,15; N 20,14 Exemple 48 On répète le procédé décrit dans l'exemple 47, à cette exception qu'on utilise 16,2 parties d'orthoacétate d'éthyle à la place de l'orthoformiate d'éthyle, ce qui donne des cristaux de 1,8-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1s4)benzo- diazépine.Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des aiguille incolores fondant à 211-211,50C., Analyse élémentaire pour C18H16N4 Calculé C74,97; H5,59; N19,43 Trouvé C 74,93; 'H 5,42; N 19,73 Exemple 49 Dans un mélange comprenant 2,8 parties de 2-hydrazino-7-méthoxy-5-phényl-3H-1,3-benzodiazépine (préparée comme dans l'exemple 6), 7,4 parties d'orthoformiate d'éthyle et 100 parties en volume d'éthanol, on introduit 2 parties d'acide sulfurique concentré, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 45 minutes pour achever la réaction. Après, évaporation du solvant sous pression réduite, on neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait par le chloroforme.On lave la coche chloroformique avec de l'eau et on la sèche sur-du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient des cristaux de 8-méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des prismes jaune pâle fondant k 209-2100C. Analyse élémentaire pour C17Ht4N40 Calculé C 70,33; H 4,86; N 19,30 Trouvé C 70,23; H 4o93; N 19,15 Exemple 50 On répète le procédé décrit dans l'exemple 49, à cette exception qu'on utilise 8 parties d'orthoacétate d'éthyle au lieu de l1orthoformiate d'éthyle ce qui donne la 1-méthyl-8- méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(194)benzodiazopine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des prismes jaune pâle fondant à 196-1970C. Analyse élémentaire pour C18H16N4O Calculé C 71,03; H 5,30; N 18,41 Trouvé C 71,16; H 5,44; N 18,21 Exemple 51 On dissout dans un mélange @ompremant 20 parties en volume d'orthoformiate d'éthyle et 100 parties en volame de chleroforme, de la 2-hydrazino-7-nitro-5-phényl-3H-1, 4-benzo dizépe obtenue à partir de 5,6 parties de 2-amino-7-nitro-5- phényl-3H-1,4-benzodiazépine de la manière décrite dans l'exemple 7, puis on ajoute 10 parties d'acide p-toluènesulfonique0 On laisse reposer le mélange entier k la température ambiante pendant 1 ho@@ tout en secouant de temps à autre. Lorsque la réaction est achevez on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonste de sodium, puis avec de 11 eau, et en la sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on traite le résidu par l'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux de 8-nitro-6-phényl- 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. Après recristallisation dans le tétrahydrofuranne, on obtient des aiguilles jaune pâle fondant k 271-2720C. Analyse élémentaire pour C16H11K502 Calculé C 62,94; H 3,63; N 22,94 Trouvé C 63,07; H 3,75; N 23,3g Exemple 52 On répute le procddé decrit dans l'exemple 51, à cette exception qu'on utilise 20 parties en volume d'ortho acétate d'éthyle au lieu d'orthoformiate d'éthyle, ce qui donne la 1-méthyl-8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodia- zépine sous forme de cristaux ja@nes . Après recristallisation dans l'acétone, on obtient des prismes jaunes fondant k 227-2290C. Analyse élémontaire pour C17H13N5O2 Calculé C 63,94; H 4,10; N 21,93 Trouvé c 64,11; H 4,00; N 21, 69 Exemple 53 Dans un mélange de 1.,7 partie de 7-chloro2-hydrazino-3-isobutyl-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine (préparés comme décrit dans les exemples 8 et 11), da 3,7 parties d!orthoformiste de triéthyle et de 40 parties en volume d'éth@nol, on introduit 1 partie d'acide sul@urique concentré, tout en agitant et en refroidissant avec de ia glade. On agite le mélange pendant environ 20 minutes k la température ambiante.Lorsque la réaction est achevée, on neutralise le mélange avec d@ bicarbonate de sodium, puis on extrait par le @hloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau et o@ la sèche sur d sulfate de sodium. Après évaparation du solvant, on traite le résidu par le n-hexane, ce qui donne la 5-chloro-4-isobutyl-6-phényl-4H-s- triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux jaune le Après recristallisatr@t dans un mélange de benzène et de @-hexane, on ohtient des @iguille@ incolores fondant à 140,5141, 5 C. Analyse élémentaire pour C20H19@IN4 Caloulé C 68,47; H 5,46; N 15,97 Trouvé C 68,56; H 5,30; N 16,11 Exemple 54 Dans une suspension de 14,3 parties de 4N-oxyde de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine dans 400 parties en volume de méthanol, on introduit 12,5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à 100% et 10 parties en volume de méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On porte le mélange au re@ flux pendant 10 minutes et on concentre la solution résultante jusqutà la moitié du volume initial0 On verse le produit concentré dans 500 parties en volume d'eau et on Extrait la substance hui leuse résultante par du chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et l'on fait évaporer.Après traite ment du résidu avec de l'éther diéthylique, on obtient le 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-pEdnyl-3H-1,4-benzodiazépine sous forme de cristaux pulvérulents jaune pale, fondant k 262-263 C. Analyse élémentaire pour C15H13CiN40 Calculé C 59,90; H 4,36; N 18,63 Trouvé C 60,05; H 4,13; N 18,41 Exemple 55 Dans une solution comprenant 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine (préparée comme décrit dans l'exemple 54) dans 60 parties en volume de chloroforme, on introduit 7,4 parties d'orthoformiate éthyle et on ajoute ensuite, goutte Èt goutte, 1,1 partie en volume d'acide sulfurique concentré . On agite le mélange entier pendant environ 20 minutes, puis on le neutralise avec une solu tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.On lave la couche chloroformique et on la sèche sur du sulfate de sodium. Ltévapo- ration du solvant laisse des cristaux de 5N-oxyde de 8-chloro-6 phényl-4H-s-triazolo(4,d-a)(1,4)benzodiazépine. Après recristalli sation dans un mélange de méthanol et de chloroforme (1:1 en volume), on obtient des aiguilles incolores fondant à 267-2680C(avec décom position). Analyse élémentaire pour C16H11C1N40 Calculé C 61,74; H 3,57; N 18,03 Trouvé C 61,87; H 3,26; N 17,92 Exemple 56 Dans un mélange comprenant 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hy6drazine-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et 20 parties en volume de formamide, on introduit goutte k goutte 1,1 partie en volume d'acide sulfurique concentré, puis on agite le mélange entier pendant environ 4 heures. Lorsque la rdac- tion est achevée, on neutralise le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate'de sodium.On filtre pour séparer les cristaux résultants de 5N-oxyde de 8-chloro-6-phényl-4H-s- triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine qu'on recristallise dans du chloroforme, ce qui donne des aiguilles incolores fondant à 267269 C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé dans l'exemple 55. Exemple 57 On paisse reposer pendant la nuit à latempérature ambiante, une solution de 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine dans 20 parties en volume d'acide formique b 99%, et chasse le solvant par distillation. Après neutralisation avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on obtient le 5NSoxyde de 8-chlbro-6- phényl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1 ,4)benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans le chloroforme, on obtient 'des cristaux incolores fondant à 268-2-69 C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 55 et 56. Exemple 58 Dans une suspension comprenant 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine , préparée comme décrit dans 11 exemple 54, et 8 parties d'orthoacétate d'éthyle dans 100 parties en volume d'éthanol, on introduit goutte à goutte 1,1 partie en volume d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange entier pendant environ 15 minutes à la tempé- rature ambiante, puis on fait évaporer le solvant. On neutralise le résidu avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, ce qui donne des cristaux de 5N-oxyde de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H- s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine . Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient des aiguillesincolores fondant à 272-273 C ( avec décomposition). Analyse élémentaire pour C17Hi3CINiO- Calculé C 62,87; H 4,03; N 17,25 Trouvé C 63,04; H 4,04; N 17,26 Exemple 59 Dans une solution comprenant 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine dans 100 parties en volume d'éthanol, on introduit 2,5 parties de chlorhydrate d'acétoimidate d'éthyle. On porte le mélange au reflux pendant environ 30 minutes, puis on fait évaporer le solvant. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ce qui donne le 5N-oxyde de 8-chloro-1-méthyl -6-phényl-4H-s-triezolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient des aiguilles incolores fondant à 268-269 C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé de la manière décrite dans l'exemple 58. Exemple 60 On fait fondre un mélange de 3 parties de 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiazépine, -de 4 parties de chlorhydrate d'acétamidine et de 5 parties de 2-méthylimidazole, en le chauffant à 1750C pendant 10 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange, puis on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique --ee de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium QXrès @aperation du solvant suivie d'une addition de méthanol as résidu on obtient le 5N-oxyde de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazale (4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux Après recrus tall@sation dans le methanol, on obtient dos aiguilles incolores fondant b 268-270 C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique au produit prépare de la manière dérit e dans les exemples 58 et 59. Exemple 61 Dans un mélange comprenant 1,5 partie de 4N-oxyde de 7-chloro-hydrazino-5-phényl-3H-1, 4-benzodiezépine, 50 parties en volume de t6trahydro@uranne et 1 partie en volume de triéthylamine, on introduit 0,5 partie en volume d1anhydride acétique, tout en agitant. On agite le mélange entier pendant environ 1 heure puis on y ajoute de l'eau, ce qui détermine la cristallisation du 4N-oxyde de 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5- phényl-3H-1, 4-benzodiazépine. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, on obtient des aiguilles fines fondant k 256-258 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C17H15CIN4O2 Calculé C 59,56; H 4,41 l; N 16,35 Trouvé C 59,38; H 455; N 16,30 Exemple 62 On porte au reflux pendant 4 heures, un mélange de 3,4 parties de 4N-oxyde de 2-(2-acétylhydrazino)-7 chloro-5-phé@yl-3H-1,4-benzodiazépine , préparé comme dans l'exemple 61, et de 30 parties en volume de pyridine, puis on fait évaporer la pyridine sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 10 méthanol, on obtient le 5N-oxyde de 8-chloro-1méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme d'aiguilles fondant à 272-2740C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 58, 59 et 60. Exemple 63 Dans une auspenaion comprenant 3 parties @@ 4N-oxyde de 7-chloro-2-hydrazino-5-p@ényl-3H-1,4-benzodiazépine (préparé comme dans l'exemple 54) et 8,8 parties d'orthopropionate d'éthyle dans 100 parties en volume d'éthanal, on introduit goutte à goutte 1 partie en volume d'acide salfurique concentré On agite le mélange entier pendant 20 minutes, puis on fait évaporer le solvant.On ne@trali@@ le résidu avec une solution @queuse saturée de biearbonate de s@dium, ce qui détermine la @ristallisation @@ 5N-oxyde de @-chloro-1-éthyl-6-phényl-4H-s- ri@z@l2(4,3-a)(@,4)ben@@siazépine. @près recristallisation dans le méthan@l, on obtient des pai@l@ttes incolores fondant à 273274 C (avec décomposition). Analy@e élémenteire pour C18H15CIN4O Calculé C 63,81; H 4,46; N 16,54 Trouvé C 63,60; H 4,20; 'N 16,34 Exemple 64 Dans un mélange comprenant 3 parties de 4N-oxyde de 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et 100 parties en volume d' éthanol, on introduit 2,5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine à-100fio et 1,8 partie en volume d'acide acétique. On chauffe légèrement le mélange sur un bain marie pendant un moment pour obtenir une solution , et on agite à la température ambiante pendant environ 20 minutes.On recueille les cristaux précipités , puis on les lave avec de l'éthanol et ensuite avec de l'éther diéthylique, ce qui donne le 4N-oxyde de 2-hydrazino -7-nitro-5-phényl-3H-1,4.-benzodiazépine sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 1760C(avec agglomération), 2260C (décomposition). Analyse élémentaire pour C15H13E503 Calculé C 57,87; H 4,21:; N 22,50 Trouvé C 57,98; H. 4,01 ; N 22,26 Exemple 65 Dans une suspension comprenant 1,55 partie de 4N-oxyde de 2-hydrazino-7-nitro-5-phényl-3H-1, 4-bonzodiazépine (préparé comme dans l'exemple 64) dans 100 parties en volume d'éthanol, on introduit 3,7 parties d'orthoformiate d'éthyle, puis on ajoute 0,6 partie en volume d'acide sulfurique concentré, ce qui a pour effet de dissoudre la substance et de déterminer la précipitation de cristaux jaunes. Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes, on le neutralise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille les cristaux et on les lave avec de l'eau, avec de l'éthanol et avec de l'éther diéthylique, ce qui donne le 5N-oxyde de 8-nitro-6-phényl-4H-striazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux jaunes. Après recristallisation dans lu diméthylformamide aqueux, on obtient des cristaux jaunes fondant à 274-2750C (avec décomposition)* Analyse élémentaire pour C16H11N503 Calculé C 59,81; H 3,45; N 21,80 Trouvé C 59,58; H 3,48; N 21,56 Exemple 66 On porte au reflux pendant 1 heure un mélange comprenant 3,1 parties de 5N-oxyde de 8-chîoro-6-phényl-411-s- triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine (préparé comme dans les exemples 55, 56 et 57), 200 parties en volume de chloroforme et 5,3 parties en volume de trichiorure de phosphore. Après avoir fait évaporer le solvant, on ajoute du bicarbonate de sodium aqueux saturé an résidu @u'on extrait ensuite par le chloroforme.On lave la couche c' @@ormique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.Après évaporation du solvant, on obtient des cristaux de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1j4)benzodiazépine. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des paillettes incolores fondant à 223,5-224,5 C. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 12, 13, 14, 15,1.6 ét 17. Exemple 67 Dans 200 parties en volume de méthanol, on introduit 3,1 parties de 5N-oxyde de 8-chloro-6-phényl-4E-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazépine et 1 partie en volume de nickel de Raney. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique. -Après absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu' siccité. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de paillettes incolores fondant k 222-2230C. Le produit ainsi obtenu est identique-au produit préparé comme dans l'exemple 66. Exemple 68 On porte au reflux pendant 1 h 1/2 un mélange comprenant 3,4 parties de 5N-oxyde de 8-chloro-1-éthyl-6-phényl- 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine (préparé comme dans 1' exem- ple 63) , 200 parties volume de chloroforme et 5,3 parties en volume de trichlorure de phosphore, puis on fait évaporer le solvant. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on traite le résidu avec un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, ce qui donne la 8-chloro-1-éthyl-6-phéyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux qui, après recristallisation dans l'acétone, donnent des granules incolores fondant à 22923OCC. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé comme décrit dans les exemples 28 et 30. Exemple 69 Dans une suspension comprenant 3,2 parties de 5N-oxyde de 8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo(4-3-a)(1,4)benzo- diazépine dans 600 parties en volume de chloroforme, on introduit 20 parties en volume de trichlorure de phosphore. On porte le mélange au reflux pendant 16 heures, puis on fait évaporer le solvant. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de liteau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on traite le résidu par l'éthanol, ce qui donne la 8-nitro-6-phényl-4H-s- triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine sous forme de cristaux. Après recristallisation dans le tétrahydrofuranne, on obtient des aiguail les jaune pâle fondant à 266-2670C. Le produit ainsi obtenu est identique ou produit préparé comme dans l'exemple 51. CNS 1.- Nouveau composé tel que , d'une part, les dérivés de benzodiazépine de formule générale (dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un reste d'hydro- carbure, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B ne Font pas substitués'ou bien portent un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, comme des groupes nitro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy ou bien un halogène, y compris le cas où 11 atome d'azote en position 5 porte un atome d'oxygène) et, d'autre part, leurs sels acceptables en pharmacie. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente de l'hydrogène ou bien un groupe méthyle, éthyle, hexyle, phényle ou bensyle. 3.- Compose selon la revendication 1 dans lequel H2 est de l'hydrogène ou un groupe isobutyle. 4. - composé selon la revendication 1, qui est la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triaz@l@94,3-a)(1,4)benzodiazépine 5.- Compose selon la revenaMcatlon 1, qui est la 8-chloro-1-mégthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. 6.- Composé selon la revebndication 1, qui est la 8-@hloro-1-éthyl-6-phényl-@@-@-triazolo(4,3-a)(1,4)benzo- diazépine. 7. Compusé selon la revendication 1, qui est la 8-chloro-1-hexyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4 benzodiazépine. 8.- Compose melon la revendication 1, qui est la 8-chloro-1, 6-diphényl-4@ @=triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine 9.- Composé selon la revendication 1, qui est la 1-benzyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a-)(1,4) benzodiazépine. 10.- Composé selon la reveneication 1, qui est la 8-chloro-6-(p-méthoxyphényl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. 11.- Composé selon la revendication 1, qui est la 8-chloro-1-méthyl-6-(p-méthoxyphényl)-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine. 12.- Composé selon la revendication 1, qui est la 6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. 13.- Composé selon la revendication 1, qui est la 1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. 14.- Composé selon la revendication 1, qui est la 6-phényl-3-trifluo'rométhyl-4H-s-triazolo(4, 3-a) (1 ,4) benzodiazépine. 15.- Composé selon la revendication 1, qui est la 1-méthyl-6-phényl-8-trifluorométhyl-4H-s-iriazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazépine. 16.- Composé selon la revendication 1, qui est la 8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. 17.- Composé selon la revendication 1, qui est la 1,8-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. 18.- Composé selon la revendication 1, qui est la 8-méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-å)(1,4)benzodiazépine. 19.-- Composé selon la revendication 1, qui est -la I -méthyl-8-méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo (4, 3-a) (1 ,4)' benzodiazépine. 20.- Composé selon la revendication 1, qui est la 8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazépine. 21.- Composé selon la revendication 1, qui est la 1-méthyl-8-nitro-6-phényl-4E-s-triazolo(4,3-a)(124) benzodiazépine. 22.- ' Composé selon la revendication 1, qui est la 8-chloro-4-isobutyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. 23.- ' Composé selon la revendication 1, qui est la 5N-oxyde de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4) benzodiazépine. 24.- Composé selon la revendication 1, qui est le 5N-oxyde 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3)(1,4) benzodiazépine. 25.- Composé selon la revendication 1, qui est le 5N-oxyde 8-chloro-1-dthyl-6-phényl-4E-s-triazolo(4,3)(1,4) benzodiazépine. 26.- Composé selon la revendication 1, qui est le 5N-oxyde 8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo(4,3)(1,4) benzo diaadpine, 27.- Composé pris dans le groupe que forment les dérivés debenzodiazépine le formule générale: (dans laquelle les cycles A et B ne sont pas substitués ou portent un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, tels que des groupes nitro, trifluorométhyl, alkyle ou alcoxy ou un atome d'halogène, y compris le cas où, l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène) et les sels d'addi- tion avec un acide de ces dérivés. 28.- Procédé de production d'un composé de formule générale: (dans laquelle $1 est de l'hydrogène ou un reste d'un hydrocarbure, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B ne sont pas substitués ou portent un ou plusieurs subsitu-ants, pouvant être identiques ou différents, tels que des groupes nitro, trifluorométhyl, alkyle ou alcoxy ou un atome d'halogène, y compris le cas où l'atome d'azote en position 5 porte un atome d'oxygène ), ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle R2 a la même siguification que dessus et les cy@les A et B ne sont pas substitués ou portent le ou les substituant@ susmentionnés, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène), avec un aoide carbo@ylique de form@le générale R1-COOH (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus) ou l'un de ses dérivés pouvant réagir ct, si nécessaire on soumet le produit ainsi obtenu à une réduction quand le composé porte un atome d'oxygène en position 5. 29. - Procédé de production d'un compesé repondant à la formule générale (dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un reste d'un hydrocarbure, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B ne sont pas substituts ou portent un ou plusieurs substituants. qui peuvent être identiques ou différents, tels que des groupes nitro, trifluorométhyl, alkyle ou alcoxy, ou bien un atome d'halogène, y compris le cas où l'atome d'azote en position S porte un atome d'oxygène), ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé-de formule générale:: (dans laquelle ?;, a la même signification que ci-dessus et les cycles A et B ne sont pas substitués ou bien portent un ou plusieurs substituants précités, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène) avec d' l'hydrazine, ce qui donne un composé de formule générale: : (dans laquelle Ra a la mEme sigification que dessus et les cycles A et B. ne sont pas substitués ou portent le-s substituants Précités, y corpris le cas où @'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène), qu'on faitréagir le produit ainsi obtenu avec un acide carboxylique de formule générale R1 - COOH (dans laquelle R1 a le même signif@cation que ci-dessus) ou avec un de sos dérivés pouvant r@agir. 30.- Procédé de production d'un composé de formule générale: (dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un reste d'unhydrocarbure et R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et' B ne sont pas substitués ou bien portent un ou plusieurs substituants identiques ou différents tels qu'un groupe nitro, trifluorométhyle ; alkyle ou alcoxy ou un atome d'halogène5 ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale: (dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus et les cycles A et B ne sont pas substitués ou portent un ou plusieurs des substituants précités et R4 est de lthydrogène ou bien un groupe alkyle ou aralkyle) avec de l'hydrazine, ce qui donne un composé de formule générale: (o,ù R2 a la même signification que ci-dessus et les cycles A et B ne sont pas substitués ou portent un ou plusieurs des substituants susmentionnés), et à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un acide carboxylique de formule générale: R1 - COOH (où Ra a la même signification que ci-dessus) ou l'un de ses dérivés pouvant réagir. 31.- Procédé de production d'un composé de formule générale: (où R2 est de l'hydrogène ou ,un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B ne sont pas substitués ou bien portent un -ou plusieurs substituants identiques ou différents, tels qu'un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy, ou ancore un atome d'halogène, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène, ce procédé consistant à faire réagir avec de l'hydrazinw un composé de formule générale: (où R2 a la même signification que ci-dessus et les cycles A et B ne sont pas substitués ou bien portent un ou plusieurs des substituants précités) 32.- Procédé de production @ d'un composé de formule générale: : (où R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B ne sont pas substitués ou bien portent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, par-ex. nitro, trifluoromé thyle, alkyle ou alcoxy), ou bien un atome d'halogène), ca procédé consistant k faire réagir avec de l'hydrazine un composé de formule générale (où R2 a la même signification que ci-dessus et les cycles A et B ne sont pas substitués ou portent un ou plusieurs substituants précités) et R4 est de l'hydrogène, ou un groupe alkeyle ou aralkyle