FR 2000037 A1 19690829 FR 6900027 A 19690103 Sommaire de la découverte Des arylchloro (et bromo) carbonyl cétènes, les esters d'arylcarboxy cétène et les phénylesters aryl carbothioliques qui en dérivent, les méthodes pour les préparer et l'emploi des esters comme agents d'acylation pour produire des esters de dérivés arylacétyliques &alpha; -carboxy - et -carbothioliques de l'acide 6-amino pénicillanique et, par hydrolyse, les dérivés d'acide correspondants sont décrits. Fondement de l'Invention Cette invention concerne une série de nouveaux dérivés d'arylcarboxy cétènes, des méthodes pour les préparer, et leur em ploi comme intermédiaires pour la synthèse ultérieure. Plus particulièrement, elle concerne une série de nouvelles arylchlorocarbonyl cétènes et les homologues bromés correspondants; les nouveaux esters arylcarboxyliques et arylcarbothioliques de cétène qui en dérivent, l'emploi des esters comme nouveaux agents d'acylation pour acyler des amines telles que l'acide 6-aminopénicillanique, et les nouvelles acyl amines produites La production des cétènes des dérivés de l'acide malonique est décrite dans la littérature. Staudinger, Helv.Chim.Acta 8, 306 '1925) ,par exemple, a préparé une série de dialcoyl cétènes de faible poids moléculaire, par décomposition thermique des anhydrides maloniques di(alcoyl inférieur)substitués.Dans une modification de cette méthode en utilisant des anhydrides mixtes préparés à partir des acides maloniques disubstitués et de la diphényl cétène, Staudinger et al, ibid, 6, 291 (1923,et Ber. 46, 3539 (1913) ont préparé par décomposition thermique différentes cétènes disubstituées. Une autre méthode encore comprend la déshalogénation des halogénures d'&alpha;-halo-acycle avec du zinc (Staudinger, Ann. 356, 71 (1907); 380, 298 (1911)).Par extension de cette réaction, Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) ont préparé l'éthyl carbéthoxy cétène par déshalogénation du malonate de diéthyl-&alpha;-bromeo-&alpha;- éthyle. Une autre méthode, la décomposition des diazo cétones, a été utilisée pour préparer certaines diaryl cétènes (Smith et al, Org. Syntheses 20, 47, 1940; Gilman et al, Rec. trav. chim., 48, 464, 1929). On sait en outre que certains chlorures d'acétyle disubstitués subissent une déshydrohalogénation sous l'influence des amines tertiaires, en formant des céto cétènes.Cette méthode semble cependant etre limitée a la préparation de certaines céto cétènes aryliques et de haut poids moléculaire, toutes relative ment résistantes à la dimérisation (Staudinger et al, Ber.41, 594, 1908). La réaction de l'acide phénylmalonique avec le pentachlorure de phosphore (rapport molaire 1:2) en solution éthérée, est rapportée par Sorm et al (collection Czechoslov. Chem. Cammuns.20, 593-6, 1955) comme produisant du chlorure de phénylmalonyle. Les mêmes auteurs signalent (ouvrage cité) que, lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un solvant et a la température de reflux, il se forme du chlorure de phénylchloromalonyle. Les produits sont tous deux isolés par distillation sous vide. La préparation des esters alcoyliques inférieurs de la phénylcarboxy cétène par décomposition thermique des diazocéto esters, a été décrite par Staudinger et al (Ber. 49, 2522, 1916). Cependant, la méthode utilisée par Staudinger est assez complexe et conduit globalement à des rendements assez médiocres. Le procédé de la présente invention utilisé pour préparer de tels esters, par contre, est simple et produit des rendements satisfaisants. L'emploi de cétènes comme agents d'acétylation est bien connu dans la technique. On sait aussi das la technique acyler les groupements amine au moyen d'anhydrides d'acide simples ou mixtes, d'halogénures d'acide, d'azides d'acide, de-thiolacétones, d'énols acylés ou d'acides carboxyliques avec des carbodiimides (Sheehan, Brevet E.U.A. 3.159.617, 10 Décembre 1964j. Cependant, l'introduction de groupements &alpha;-carboxy-arylacétyle dans l'acide 6-aminopénicillanique a été, jusqu'a présent, limitée à l'emploi1 comme agent d'acylatioard'un anhydride simple ou mixte, d'un halogénure d'acide arylmalonique ou d'un ester d'acide aryl malonique (Brevet E.U.A. 3.142.673, Brevet Britannique 1.004.670). Sommaire de l'invention On a maintenant découvert, de façon inattendue, qu'une grande variété d'aryl chlorocarbonyl cétènes, ainsi que les homologues bromés correspondants, pouvaient facilement être préparées par réaction des acides aryl maloniquesavec un agent d'halogénation, suivie d'une distillation sous vide du produit de réaction ainsi formé. Le procédé et les composés obtenus se résument par la réaction où R1, considéré en gros ici comme un groupement aryle,est choisi dans le groupe composé des radicaux : thiényle, furyle, pyridyle, phényle, et phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyleinférieur, chlore, brame, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine et trifluorométhyle, et X est choisi dans le groupe composé du chlore et du brome. Le procédé de cette invention, eu égard aux indications de Sorm et al (ouvrage cité) suivant lesquelles le chlorure de phénylmalonyle et le chlorure de phénylchloromalonyle sont obtenus par action du pentachlorure de phosphore sur l'acide phénylmalonique en présence d'un solvant, et les produits sont récupérés par distillation sous vide, est tout à fait surprenant et inattendu. On a constaté que la répétition de la méthode de Sorm et al pour préparer le chlorure de phénylmalonyle donnait la phénylchlorocarbonyl cétène plutôt que le chlorure de phénylmalonyle. L'existence du composé cétène avait été complètement ignorée par Sorm et al. Le procédé comprend en général la réaction d'un acide malonique aryl substitué avec un agent d'halogénation choisi dans le groupe composé de P(X)5, P(x)3, PO(X)3 et SO(X)2, où X est tel qu'il est défini plus haut, à une température d'environ OOC à environ 500 C. Le dihalogénure ainsi produit se décompose thermiquement à environ 80-1000 C pour donner l'aryl halocarbonyl cétène. Les arylhalocarbonyl cétènes manifestent un double caractère fonctionnel et elles réagissent a la fois comme les halogénures d'acide et comme les cétènes. Elles sont donc valables comme inter médiaires pour ia synthèse ultérieure. Les alcools (R2-OH) et les thiophénols (R7SH), par exemple, réagissent avec les arylhalocarbonyl cétènes à basse température, par exemple d'environ -700 C à environ 300 C, en donnant les esters correspondants de cétènes arylcarboxyliques et arylcarbothioliques, qui sont utiles comme agents d'acylation. La réaction semble se produire d'abord avec le groupement cétène pour former un intermodiaire passager ou qui se réarrange avec élimination d'halogénure d'hydrogène en donnant l'ester de cétène arylcarboxylique ou arylcarbo thionique. Les nouveaux esters de cétène arylcarboxyliques et arylcarbothioliques de cette invention sont surtout intéressants comme agents d'acylation des amines avec production d'esters d'amines Ci -carbothioliques etO(-carboxy- -arylacétyliques. Ils sort particulièrement utiles pour acyler des amines telles que l'acide 6-amino-pénicillanique en vue de la production d'agents antibactériens connus ou nouveaux. Les méthodes de la technique antérieure utilisées pour introduire des groupements 8 -carboxy-arylacétyle dans les composés aminés tels que l'acide 6-aminopénicillanique, ont fait usage d'anhydrides d'acide, mixtes ou simples, ou d'halogénures d'acidesaryl maloniques.L'emploi des agents d'acylation antérieurs demande des précautions extrêmes durant les étapes de réaction et de récupération, afin d'obtenir des rendements satisfaisants et d'éviter la décarboxylation du groupement carboxyle. Par contre, les agents d'acylation de cette invention réagissent doucement et rapidement avec les amines à basse température et ne forment pas de sous-produies indésirables. Les halogénures d'acide et les esters des aryl carboxy cétènes rorment des 2--oxo-oxétènes (1,3--époxypropènes) 3-aryl substituées en solution. Ces composés réagissent d'une manière analogue à celle des composés dont ils dérivent. Les réactions précédentes sont résumées par la séquence suivante où R1 et X sont comme définis plus haut; X' est choisi dans le groupe composé de OR2 et SR7, où R2 est choisi dans le groupe composé des radicaux phényle phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur?, nitro, et di(alcoyl inférieur) amine; furyle quinolyle quinolyle méthyl-substitué phénazinyle 9, 10.-anthraquinonyle phénanthr ènequinonyle anthracényle phénanthryle (1,3-benzodioxolyle) 3- (2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N-(méthylpyridyle);; où Y2 est choisi dans le groupe composé de -CH-CH-O- -CH=CH-CH=CH -CH=CH-S- -C(O)-CH=CH-C(O)- et -CH2-CH2-S- -C(O)-C(O)-CH=CH-; où Z' est un radical alcoylène inférieur etest choisi dans le groupe composé de -(CH2)3 et -(CH2)4-, et de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux méthyle, chlore et brome; benzyle benzyle substitué où le substituant est choisi dansle groupe composé du chlore, du brome, du fluor, de l'al coyle inférieur, de l'alcoxy inférieur, de l'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieur), du nitro1 et du di(alcoyl inférieur) amine; phtalimidométhyle benzohydryle trityle cholestéryle; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone;; (l-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle pyri dylméthyle (2-pyrrolidono)méthyle (4-imidazolyl)méthyle [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cyclo alcoyle; bicyclo [4.4.0]décyle thujyle fenchyle isofenchyle 7-. adamantanyle ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brome; ac tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com posé du méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux suivants chlore brome fluor nitro carbo (aîcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto (alcoyl inférieur)sulfinyle (alcoyl inférieur)sulfonyle; -CH2-CH2 -NR5R6 -CH2-CH2- CH2-NR5R6 -CH2-CH(CH3)-NR5R6, et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 où -NR5R6 est choisi dans le groupe composé de -NH(alcanoyiCinférieur), /(alcoy:Winférieur ) -N (alcoyllinférieur) où les groupements (alcoyle inférieur) peuvent être identiques ou différents; et -N (alcoyl inférieur3aniline; et --ialcoylène inférieur)-Yl où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone, et où Y1 est choisi dans le groupe composé des radicaux azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N- (alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6 tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipéridine; et R7 est choisi dans le groupe composé des radicaux phényle et phényle mono-, di-, et tri-substitlé où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions ortho par rapport au groupement thio du radical phényle soit substituée; et R est Parmi les groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur et carbo(alcoxy inférieur), on préfère ceux qui ont de un à quatre atomes de carbone dans les parties alcoyle, alcoxy ou alcanoyle, puisque les produits réagissants portant de tels groupeménts sont plus faciles à obtenir que ceux qui sont nécessaires pour de tels groupements ayant un plus grand nombre d'atomes de carbone. Sont également inclus dans le cadre de cette invention les sels pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés de Formule III dans lesquels le groupement acide,ouloe deux groupements acides sont mis en jeu dans la formation du sel. Des sels tels que ceux de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple de procatne, de dibenzylamine, de N,N' -dibenzyléthylènediamine , de N,N'-bis (déhydroabiétyl) éthylènediamine, de l-éphènamine, de N-éthylpipéridine, de N-benzyl- phénéthylamine, des trialcoylamines, y compris de triéthylamine, ainsi que les sels formés avec d'autres amines qui ont été utilises pour former des sels avec la benzylpénicilline, sont utiles pour la préparation de compositions pharmaceutiquement excellentes de ces antibiotiques valables. Description détaillée de l'invention La production des arylchloro (et bromo) carbonyl cétènes comprend la réaction d'un aride arylmalonique avec un agent d'halogénation choisi dans le groupe composé de P:X)5, P(X)3, PO(âj3 et So(X)2, où X est comme défini ci-dessus, a des températures allant d'environ 0 C à environ 500 C, pendant des périodes allant d'environ une heure à environ 10 heures. La réaction est conduite en présence d'un système de solvants1 de préférence un système de solvants inerte vis-à-vis de la réaction. Des solvants appropriés sont les dialcoyl éthers, par exemple le diéthyl éther, le dipropyl éther, les mono- et diméthyl éthers d'éthylène glycol et de propylène glycol, le chlorure de méthylène et le chloroforme. La période de réaction e-t, bien entendu,fonction de la température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les températures plus basses demandent des périodes de réaction plus longues que les températures plus hautes. Les proportions molaires de produits réagissants, c'està-dire d'acide aryl malonique et d'agent d'halogénation, peuvent varier largement, par exemple elles peuvent aller jusqu'à 1:10 ou davantage, mais pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins stoechiométriques. Dans la pratique réelle on préfère un rapport stoechiométrique de produits réagissants. Les produits réagissants peuvent être ajoutés d'un seul coup ou séparément. Si on les ajoute séparément, l'ordre d'addition a peu d'importance. Cependant, il semble que la réaction soit plus douce et moins sujette à des réactions secondaires, comme le prouve la coloration du mélange réactionnel, en particulier à la distillation, quand on ajoute l'acide aryl malonique a l'agent d'halogénaiOn. Le mélange réactionnel, dans ces conditions, en général passe progressivement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Le mélange réactionnel, pour l'ordre d'addition inverse, c'est-d-dire l'addition de l'agent halogénant à l'acide arylmalonique, passe progressivement du jaune au noir. Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées du mélange réactionnel par distillation sous vide. A cause de leur grande réactivité on les entrepose généralement sous atmosphère d'azote, à basse température et en l'absence de lumière. La réaction des aryl halocarbonyl cétènes avec les alcools et les thiophénols est conduite sur un rapport molaire 1:1 à une température d'environ -7O0C à environ 30 C, quand on veut transformer l'arylhalocarbonyl cétène en un ester de cétène. I1 vaut mieux utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthyl éther, le méthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthylène, ou le chloroforme, pour permettre un meilleur mélange et un meilleur contre de la réaction. L'emploi d'un rapport molaire d'arylhalocarbonyl cétène à l'alcool ou au thiophénol supérieur à l:l,ou de températures supérieures à 300 C, conduit à des diesters d'acide malonique.Par exemple, quand on utilise deux moles d'alcool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le diester correspondant de l'acide arylmalonique. On obtient des demi-amides d'esters d'acide arylmalonique en faisant réagir les arylhalocarbonyl cétènes avec un alcool puis en faisant réagir l'ester d'arylcarboxy cétène obtenu avec une amine primaire ou secondaire, comme décrit ici. I1 n'est pas nécessaire d'isoler l'ester intermédiaire. On peut employer une amine tertiaire comme accepteur d'acide pour éliminer l'halogênure d'hydrogène produit pendant la formation de l'ester. Les esters d'arylcarboxy et d'aryl carbothiol cétènê produits comme décrit ci-dessus sont d'excellents agents d'acylation convenant particulièrement à l'acylation des amines pour former des -carbothiol- et des S -carboxyarylacêtyl amines Ils sont surtout intéressants comme agents pour l'acylation de l'acide 6aminopénicillanique. Beaucoup de composés esters de pénicilline de cette invention manifestent par administration buccale une absorption meilleure que celle produite par les formes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. Ils repésentent par conséquent des formes de doses commodes et efficaces des&alpha;-carbothiol- et &alpha;-carboxy aryl pénicillines. De plus, un grand nombre des esters décrits ici, quoique inactifs ou relativement peu actifs vis-à-vis des organismes gramme négatifs per se, sont métabolisés en acide homologue, c'est-à-dire en &alpha; -carboxybenzylpénicilline, quand ils sont injectés par voie parentérale dans un animal, y compris dans le corps humain. ta transformation métabolique de tels esters en l'acide homologue se fait à une vitesse telle qu'il apparat une concentration efficace et prolongée de l'acide homologue dans le corps de l'animal. En effet, de tels esters jouent le rôle de sources de dépôt pour l'acide homologue.Sont particulièrement-utiles à cet égard les composés dans lesquels le groupement ester est -COoeH2CH2Y où Y1 est un groupement basique tel que le groupement di(alcoyl inférieur) amine, pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, phtalimide, imidazoline ou diisopropylamine; et ceux dans lesquels le groupement ester (-COOR2)oon- tient un atome de carbone tertiaire, par exemple dans les radicaux tertiobutyle, trityle ou 2-naphtyle. L'acylation de l'acide 6-aminope-nicillanique est conduite à une température d'environ -7G C à environ 50 C et de préférence à une température d'environ 0 C à environ 300 C. La période de réaction va en général de quelques minutes à environ 5 Heures.On utilise en général un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofurane, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, pour faciliter l'agitation et le contrôle de la température. I1 s'est avéré particulièrement commode de former sabord l'ester d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cêtène, comme décrit ci-dessus, et d'employer le mélange réactionnel, sans isolement de l'ester de cétone, directement dans la réaction d'acylation de l'amine. Dans ces caslà, on utilise une base organique, c'est-à-dire une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une autre tri-alcoylamine, de préférence une tri(alcoyl inférieur)amine, pour éliminer lthalogénure d'hydrogène produit dans la formation de l'ester de cétène.D'un point de vue pratique, on utilise l'acide 6-aminopénicillanique sous la forme de son sel de triéthylamine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré puisque le sel de triéthylamine s'y dissout facilement. On peut aussi utiliser les sels de sodium ou de potassium de l'acide 6- aminopénicillanique, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus gran- de solubilité dans les systèmes de solvants utilisés. On peut bien entendu utiliser comme accepteur d'acide un exces de l'amine a acyler, mais en général on évite de le faire, non seulement pour des raisons économiques mais aussi pour empôher une ammoniolyse possible du groupement ester. ta réaction est désirablement conduite sous atmosphère d'azote. On peut aussi conduire la réaction de N-acylation dans une solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant profit de la vitesse de réaction plus faible des esters d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène avec l'eau à un niveau de pH neutre ou alcalin, par rapport a la vitesse de réaction avec le groupement amine. La réaction est conduite à des températures allant d'une température à peine supérieure au point de congélation du système aqueux et jusqu'à environ 500 C, de préférence entre 0 C et environ 200C. Pour pouvoir atteindre de basses températures et pour faciliter la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants mixte c'est-à-dire de l'eau plus un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction et miscible à l'eau, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane. I1 vaut mieux bien entendu que l'ester de cétène soit utilisé sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-àvis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution aqueuse de l'acide 6-aminopénicillanique. Les produits acylés sont isolés par des méthodes conventionnelles. Une méthode typique comprend par exemple la concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, la dissolution du résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5), en en extrayait le produit au chloroforme. Les extraits chloroformiqùes sont lavés avec le tampon de citrate (pH 5,5), séchés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits d'acylation peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on suit la méthode ci-dessus mais en utilisant le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination par évaporation du solvant n-butanol, est trituré avec de l'éther pour donner un solide amorphe. Dans une autre méthode encore, qui constitue essentiellement une variation des méthodes précédentes, on utilise du bicar bonate-de sodium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la place du tampon de citrate. Cette méthode produit bien entendu le sel de sodium (ou de potassium) du produit d'acylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec de l'éther. Dans une autre méthode encore, le résidu restant après élimination des matières volatiles du mélange réactionnel est repris dans l'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, habituellement à environ pH 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide à l'aide de chloroforme, d'éther, de n-butanol ou d'un autre solvant approprié. L'extrait de chloroforme, d'éther ou de n--butanol est ensuite lavé avec de l'acide aqueux (pH 2,3-2,9j, et le produit est récupéré par lyophilisation ou par transformation en sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. Les esters sont transformés par des méthodes connues en acides correspondants; par exemple, quand R2 est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'éthanol, le dioxane, à un pH d'environ 5 à environ 9 et au voisinage de la pression atmosphérique et de la température ambiante. Les catalyseurs préférés sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium. Quand R2 est autre que le radical benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un acide faible, ou par traitement enzymatique avec une estérase telle que l'homogénate du foie. Quand on veut préparer la forme acide libre des pénicillines décrites ici, les groupements esters préférés sont ceux dans lesquels R2 est le radical trityle tertiobutyle ou ss -diisopropyl- aminoéthyle. Ces groupements sont facilement éliminés par traite ment avec un acide faible, qui donne des rendements satisfaisants des formes acides voulues des pénicillines. Les produits intéressants de cette invention sont remarquablement efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'infections gram-positives et gram-négatives chez les animaux, y compris l'homme. A cette fin, on peut employer les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer seules ou en combinaison avec un excipient pharmaceutique choisi en se basant sur la voie d'administration choisie et sur la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, on peut les administrer par voie buccale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon, le lait, le sucre, certains types d'argile, etc..., ou bien en capsules, seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalenta.On peut aussi les administrer par voie buccale sous la forme d'élixirs ou de suspensions buvables qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire par exemple, par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, il vaut mieux les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut être soit aqueuse, par exemple une solution dans l'eau, dans une solution saline isotoni-que, dans le dextrose isotonique, dans une solution de Ringer, soit non aqueuse, par exemple une solution dans les huiles grasses d'origine végétale (huiles de coton, d'arachide, de mais, de sésame) et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques dans le volume ou la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol).De plus, on peut préparer avec avantage des compositions convenant pour la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple du propylène glycol, du diéthyl carbonate, du glycol, du sorbitol, etc..; des agents tampons, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour leur donner des propriétés pharmacologiques désirables. Les doses buccales et parentérales, pour les composés décrits ici, peuvent atteindre en général, respectivement quelques 200 mg par kilog et 100 mg par kilog de poids corporel par jour. Les effets antimicrobiens de plusieurs esters d'Q(-carbo P benzyl pénicillines vis-à-vis de Staphylococcus aureus et d'Escherichia coli 5, sont présentés ci-dessous. Les essais ont été effectués dans des conditions normalisées dans lesquelles on a ensemencé avec l'organisme particulier précisé un bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance d'essai, et on a observé et noté la concentration inhibitoire minimale (MIC) pour laquelle la croissance de chaque organisme a cessé. Les substances d'essai ont la formule suivante et on les essaie sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium. ta benzylpénicilline (sel de K), ainsi essayée, a donné respecfivement des valeurs de 0,156 et supérieure à 100 contre S. aureus et Escherichia coli. TABLEAU I -- Effets in Vitro R2 S.aureus E.coli l-naphtyle 0,39 6,25 5-(1,3-benzodioxolyle) 3,12 25 2-naphtyle 1,56 12,5 6--quinolyle 1,56 50 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 0,78 50 H 1,25 3,12 phényle 3,12 25 o-méthylphényle 0,78 12,5 m-méthylphényle 0,78 6,25 p-méthylphényle 0,39 6,25 o-éthylphényle 0,39 25 o-isopropylphényle 0,39 12,5 o-formylphényle 1,56 25 o-acétylphényle 50 > 200 p-acétylphényle 25 > 200 o--nitrophényle 25 200 2,3-diméthylphényle 0,78 50 3,4-diméthylphényle 0,78 25 2,3-diméthoxyphényle 1,56 50 2-chloro-5-méthylphényle 3,12 3,12 4-chloro-3-méthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,4-diméthylphényle 1,56 3,12 2-chloro-4,5-diméthylphényle 0,39 0,39 4-chloro-2,3-diméthylphényle 0,19 0,19 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0,19 0,39 4-chloro-2,6 diméthylphényle 0,19 0,19 2,4-dichloro-6-méthylphényle 0,39 0,39 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle 1,56 3,12 4,5-dichloro-2,3-diméthylphényle 0,04 0,09 4-chloro-2-nitrophényle 25 > 200 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 0,39 12,5 2-(1,4-naphtoquinonyle) 12,5 > 200 4- indanyle 0,39 6,25 5 -indanyle 0,39 6,25 5-quinolyle 1,56 50 8-quinonyle 1,56 50 R2 S.aureus E.coli méthyle 0,625 50 éthyle 1,25 > 100 n-propyle 6,25 > 200 n-butyle 50 > 200 sec-butyle 3,12 > 200 2-méthylpropyle 3,12 > 100 hexyle > 200 octyle > 200 > 200 décyle > 200 > 200 tétradécyle > 200 > 200 2-cyanoéthyle 1,9 6,25 2 méthoxyéthyle 3,12 > 100 2-acétoxyéthyle 3,12 , 200 1-(1-carbéthoxy)éthyle 100 > 200 2-(1,2,3-tricarbéthoxy)propyle 1,56 200 2-chloroéthyle 50 > 200 2,2,2 trichloroéthyle 100 > 200 2,2,2 trifluoroéthyle 1,56 25 2-(2-trifluorométhyl)propyle 0,78 200 l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 0,78 50 l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0,78 -12,5 l-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1,56 100 1-butoxy-2,2,2 trichloroéthyle 0,39 50 carbéthoxy éthoxy méthyle 25 100 dicarbéthoxy éthoxy méthyle 1,56 50 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle > 500 > 200 3-oxobutyle 50 > 200 l,l-diméthyl acétonyle > 200 > 200 2-nitrobutyle 100 > 200 2-diméthylaminoéthyle 1,56 50 2-diéthylaminoéthyle . 0,78 12,5 2-di(n-propyl)aminoéthyle 0,78 6,25 2-di(isopropylEaminoéthyle 1,56 100 2-di(n-butyl)aminoéthyle 0,78 12,5 3-diméthylaminopropyle 0,78 25 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle 0,39 3,12 2-pyrrolidinoéthyle 0,78 6,25 2-(2-imidazolino)éthyle 1,56 50 R2 S.aureus E.coli 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle 1,56 12,5 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 0,19 6,25 3- (pyrrolidino)propyle 0,19 12,5 3-pipéridinopropyle 1,56 12,5 3-morpholinopropyle 1,56 6,25 3-pyrrolidino-2-propyle 0,39 3,12 3-pipéridino-2-propyle 0,39 1,56 2-aziridinoéthyle 50 2-pyrrolidino-1-propyle 0,78 6,25 2-azétidinoéthyle 3,12 100 2-pipéridino-1-propyle 0,78 6,25 2-(2,6-diméthyl pipéridino)ethyle 1,56 12,5 2-morpholino-1-propyle 3,12 50 2-di(n-propylamino)-1-propyle 1,56 6,25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,39 100 3-di(n-propylamino)propyle 0,19 12,5 3-diméthylamino-2-propyle 1,56 25 3-morpholino-2-propyle 1,56 6,25 isopropyle 6,25 > 200 tert-butyle 1,56 100 crotyle > 200 2-imidazoloéthyle 1,56 50 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle 0,39 50 benzohydryle 0,78 12,5 2-carbéthoxyéthyle 100 > 200 4-quinolyle 3,12 > 200 2- (4-méthylquinolyle) .3,12 100 l-butyn-4-yle 3,12 > 200 trityle 1,56 25 phtalimidométhyle 0,78 12,5 2-pyridylméthyle 1,56 25 4-pyridylméthyle- 0,39 25 pyrrolidonométhyle 0,19 25 propargyle 0,78 25 4-imidazolylméthyle 1,56 100 p-méthoxyphényle 0,19 12,5 p-méthoxyphényle (sel de NEPi (a) 0,39 25 R2 S. aureus E.coli 6-chloro-2-méthylphényle 0,39 25 6-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 0,04 6,25 4-chloro-2-méthylphényle 0,78 50 4-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 0,09 3,12 4-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 25 4-chloro-3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 0,39 3,12 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle 0,045 6,25 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle 0,19 50 m-fluorophényle 0,78 12,5 4-chloro-2,6-dinitrophényle â,56 200 6-chloro-2,4-dinitrophényle 3,12 200 2,5-diméthylphényle 0,39 6,25 2,5-diméthylphényle (sel de NEP) 0,04 3,12 3,5-diméthylphényle 0,78 6,25 3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 0,09 3,12 2,4-dimOthylphényle 0,09 3,12 2,4-diméthylphényle (sel de NEP) 0,04 3,12 2,6-diméthylphényle 0,39 25 2,6-diméthylphényle (sel de NEP) 0,01 12,5 m-éthylphényle 1,56 3,12 m-éthylphényle (sel de NEP) 0,39 - 3,12 méthoxyphényle 3,12 25 p-éthoxyphényle 3,12 12,5 4,6-dibromo-2-méthylphényle 0,19 6,25 2,6-dibromophényle 3,12 25 2-méthoxy--4-méthylphényle 0,39 12,5 2-méthoxy-4-méthylphényle (sel de NEP) 0,04 3,12 4-chloro-2,3-diéthylphényle 0,19 25 2-néthyl-3-méthoxyphényle 0,39 12,5 2-méthyl-3-méthoxyphényle (sel de NEP) 0,09 6,25 4-(&alpha;,&alpha;; -diméthylbenzyl)phényle 0,78 25 5-éthyl-3-méthylphényle 0,39 12,5 4-(1-indanyl)phényle 0,78 50 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle 0,05 12,5 p-fluorophényle 1,56 50 p-carbométhoxyphényle 0,78 12,5 p-carbo-n-propoxyphényle 0,78 12,5 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 0,39 3,12 R2 S.aureus E. coli 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) (sel de NEP) 0,04 1,56 p-carbo-n-octyloxyphényle 0,39 50 m-diméthylaminophényle 0,78 12,5 p-diméthylaminophényle 1,56 12,5 o-propylphényle 0,79 25 p-propylphényle 0,39 12,5 2,4-dibromophényle 1,16 25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,19 25 7-adamantanyle 0,09 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 200 2-pipéridinoéthyle 0,78 3,12 2-morpholinoéthyle 1,56 6,25 3-(N-méthylanilino)-2-propyle (sel de NEP) 0,09 25 3-i-éthylanilino)-2-propyle (sel de NEP) 0,09 25 2-(N-éthylanilino)éthyle (sel de NEP) 0,04 12,5 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 100 200 dicarbométhoxyéthoxyméthyle 6,25 50 o-éthoxyphényle (sel de NEP) 1,16 6,25 2-n-butoxyéthyle 0,39 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 - 200 m-acétylphényle 6,25 12,5 2-isopropylmercaptoéthyle 3,12 200 5-indanyle (sel de TEA) (b) 0,05 6,25 5-indanyle sel de morpholine) 0,05 1,56 Les effets in vitro des esters de benzylpénicilline &alpha; -carbothioli- ques sont donnés ci-dessous t R7 phényle 6,25 25 p-chlorophényle 3,12 25 o-isopropylphényle 6,25 100 (pour R1 = p-chlorophényle et R2 = 2-naphtyle 1,56 20O (a)NEP = N-éthylpipéridine (b)TEA -- triéthylamine Le tableau il présente les résultats obtenus in vivo pour plusieurs composés de cette invention, chez les souris (PO = voie d'administration buccale et SC = voie d'administration sous cutanée). Les valeurs sont obtenues dans des conditions normalisées. La méthode comprend la production d'une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les souris1 par incubation intrapéritonéale des souris avec une culture normalisée (10 6) d'E.coli 266 en suspension dans la mucine gastrique de porc à 5 %. Les composés d'essai, sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium, sont administrés aux souris infectées suivant un régime à doses multiples dans lequel la première dose est administrée 0,5 heure après l'inoculation et est renouvelée 4, 24 et 48 heures après. On détermine alors le pourcentage de souris survivantes. La DL100 de E. coli 266 (concentration la plus faible nécessaire pour produire une mortalité de 100 % chez les souris) est de 10 7. Des animaux témoins reçoivent des inoculums de 10 6, et 10 7, pour vérifier une variation possible de virulence qui peut se présenter. TABLEAU II - Résultats in vivo sur E. coli 266 chez les souris % de Survivants R2 PO(mg/kg) SC(mg/kg) 200 100 200 100 carbéthoxyéthoxyméthyle O 20 O 10 dicarbéthoxyéthoxyméthyle 30 0 60 40 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle 20 20 40 30 l-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 10 20 -00 10 l-naphtyle 30 20 30 0 2-naphtyle 40 0 ' 50 10 5-indanyle 100 60 70 60 5-indanyle (sel de TEA) 100 70 100 100 4-indanyle 80 50 80 40 5-quinolyle 10 0 50 30 6-quinolyle 20 20 10 20 5-(1,3-benzodioxolyle) 30 20 30 50 m-méthylphényle 70 30 80 70 p-méthylphényle - 30 20 20 20 o-méthylphényle 30 0 0 10 o-éthylphényle 20 10 10 0 o-isopropylpnényle 90 60 50 50 2,3-diméthylphényle 80 10 80 60 3,4-diméthylphényle 80 30 50 20 4-méthoxyphényle 20 10 40 30 R2 (g) % de Survivants PO(mg/kg) SC 200 100 200 100 2,6-diméthoxyphényle 10 0 0 20 m-fluorophényle 70 20 50 20 2-chloro-6-méthylphényle 30 10 40 30 4-chloro-2-méthylphényle 40 0 20 30 2-chloro-5-méthylphényle 0 0 30 10 4-chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30' 4--chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30 2-chloro-3,4-diméthylphényle 20 20 30 0 4-chloro-3,5-diméthylphényle 60 10 60 30 4-chloro-2,3-diméthylphényle 90 60 90 60 4-chloro-2,6-diméthyIphényle 10 10 30 10 2-chloro-4,5-diméthyîphényle 20 20 70 10 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0 0 10 0 2,4-dichloro-6-méthylphényle 10 10 10 20 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle 50 10 70 50 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle 60 50 80 40 4-chloro-2,6-dinitrophényle 10 0 20 0 phényle 0 0 10 0 2-diméthylaminoéthyle O 0 10 R2 % PO(mg/kg SC(mg/kg) 200 200 100 200 100 2-azétidinoéthyle 10 0 0 0 2-pipéridino-1-propyle 80 70 2-(2,6-diméthyl pipéridino)éthyle 10 0 100 80 2-morpholino-1-propyle 10 30 40 20 2-di(n-propylamino)-1-propyle 0 10 90 60 2-(N-méthylanilino)éthyle 40 0 80 10 3-di(n-propylamino)propyle 0 0 80 90 3-diméthylamino-2-propyle 0 0 20 20 3-morpholino-2-propyîe 0 10 70 20 2-formamidoéthyle 20 O 20 10 H -- 0 -- 70 2-chloroéthyle 10 0 10 0 2-imidazoloéthyle 0 0 40 0 p-acétylphényle 0 0 10 0 2-acétoxyéthyle 0 0 0 10 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl] méthyle 0 0 30 10 Benzohydryle O 0 50 10 acétonyl méthyle 10 0 0 10 2-nitrobutyle 10 0 0 0 2-(1,4-naphtoquinonyle) 0 0 -20 0 2-(4-méthylquinolyle) 0 0 30 0 phtalimidométhyle 20 10 30 0 2,3-diméthoxyphEnyle 10 0 0 20 2-pyridylméthyle O 0 20 0 4-pyridylméthyle 0 0 40 20 2-formylphényle 0 0 80 0 3-i2-méthyl-4-pyronyle) 0 0 30 0 propargyle 0 0 100 30 l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 70 0 70 20 4-imidazolylméthyle 20 10 30 10 5-indanyle (sel de NEP) 100 70 100 100 O-isopropylphényle 80 50 40 20 o-éthylphényle (sel de NEP) 20 10 10 0 (1,2,3-tricarbéthoxy)-2-propyle 0 10 10 0 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle 20 0 60 20 2,2,2-trifluoroéthyle 10 0 20 0 R2 PO (mg/kg) % de Survivants PO(mg/kg) SC(mg/kg) 200 100 200 100 6-chloro-2,4-dinitrophényle 0 0 30 0 2,5--diméthylphényle 80 70 90 60 3,5-diméthylphényle 80 60 80 30 2,4-diméthylphényle 90 20 80 50 2,6-diméthylphényle 20 0 70 50 m-éthylphényle 90 60 100 70 m- éthoxyphényle 0 0 10 0 péthoxyphényle 60 10 70 50 4,6-dibromo-2-méthylphényle O 0 10 0 2,6-dibromophényle 0 10 60 40 2-méthoxy-4-méthylphényle 100 50 100 50 2-méthyl-2-méthoxyphényle 30 Q 40 30 5-éthyl-3-méthylphényle 40 0 30 10 4-(1-indanyl)phényle 20 10 10 20 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle 70 10 60 30 p-fluorophényle 0 0 60 10 p-carbométhoxyphényle 0 0 80 20 p-carbo-n-propoxyphényle 0 0 60 20 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 100 60 50 3Q 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) (sel de NEP) 42 19 p-carbo-n-octyloxyphényle 20 0 40 0 m-diméthylaminophényle 60 50 70 40 p-diméthylaminophényle 70 0 80 80 p-propylphényle 80 20 80 80 2,4-dibromophényle 60 30 50 30 2-(N-méthylanilino)éthyle 70 40 50 0 3-(N-méthylanilino)2-propyle (sel de NEP) 135 87 3-(N-éthylanilino)2-propyle (sel de NEP) 100 50 2-(N-éthylanilino)éthyle 60 50 l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0 10 0 0 dicarbométhoxyéthoxyméthyle 0 0 40 20 0-éthoxyphényle 25 37 2-n-butoxyéthyle 9Q 0 70 60 2-isopropoxyéthyle o o 40 30 R2 % de Survivants PO(mg::kg) SC(mg/kg) @ 200 100 200 100 m-acétylphényle 10 0 60 20 2-isopropylmercaptoéthyle 0 0 20 0 5-indanyle (sel de morpholine) 100 70 100 100 (a)150 mg/kg (b)75 mg/kg (c)50 mg/kg Pour le composé de Formule III dans laquelle R1 est le radical phényle, X1 = SR7 et R4 la partie acide 6-aminopénicillanique, on présente les résultats suivants obtenus in vivo R7 P0(mg/kg) % de Survivants PO(mg/kg) SC(mg/kg) 200 200 100 200 100 phényle 0 0 60 20 p-chlorophényle 0 20 60 0 o-isopropylphényle 10 0 30 10 DONNEES INFRAROUGES ET CHROMATOGRAPHIQUES I.R. Rf isopropyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,92, 6,0, 6,25, 6,55-6,6 tert-butyle 3,05, 5,61, 5,74, 5,82, 5,97, 0,2(a) 6,07 2-cyanoéthyle # 2,98, 4,45, 5,58, 5,68, 5,73, 6,23 2-méthoxyéthyle 3,0, 5,58, 5,72, 5,78, 5,91 0,45(b) 2-chloroéthyle 0,6(b) crotyle 3,05, 5,61, 5,73, 5,80, 5,95 0,9 6,25 2-imidazoloéthyle 3,0, 3,2-3,26, 3,83, 3,99, 0( ) 5,62, 5,72, 5,78 (sh), 5,97 p-acétylphényle ## 3,05, 5,63, 5,71, 5,95, 6,25 0,35(b) 2-acétoxéthyle # 3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95 0,3(b) 6,00, 6,24 2-acétylphényle 2,98, 5,63, 5,73, 5,95, 6,0,6,25 0,8(b) 2-pipéridinoéthyle! 3,0, 5,65, 5,76, 5,98, 6,25 0,05(b) [2,2-diméthyl-1,3- 3,05, 5,61, 5,71, 5,75, 5,91 0,45(b) dioxolon-4-yl]- 6,6, 6,25 méthyle benzohydryle 9 3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,95 0,95( ) 6,25 2-diméthylamino 3,0, 5,63, 5,70, 5,75, 5,84, 0(b) éthyle $ 5,95, 6,25 2-pyrrolidino- 3,0, 5,66, 5,76, 5,98, 5,97 0(b) éthyle 4 2,2,2-trichloro- 3,37, 5,5, 5,73 (sh), 5,92, 0,6(b) éthyle 4 6,25, 6,66, 6,89 3-oxobutyl 3,36, 4,08, 4,32, 5,13, 5,21, 0,6(b) acétonylméthyle 5,25, 5,33, 5,37, 5,63 (sh), 5,8, 5,97, 6,06, 6,25, 6,67, 6,89 2-nitrobutyle 3,35, 3,4 (sh),3,45 (sh), 4,1 0,6(b) 4,3, 5,13, 5,23, 5,27, 5,35, 5,45, 5,75, 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92 2-carbéthoxy- 3,36, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62, 0,6(b) éthyle 4 6,78, 7,09 1,1-diméthyl- 3,35, 5,14, 5,63, 5,8, 6,02, 0,6(b) acétonyle 4 6,26, 6,55, 6,69 2-diéthylamino- 3,0, 5,63, 5,78, 5,95 0(b) éthyle 2-pyridylméthyle 3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 6,10, 0(b) 6,3 o-nitrophényle * 3,08, 3,35, 4,33, 5,25, 5,39, 0,9(b) 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 6,62, 6,78, 6,99 4-chloro-2- * 3,34, 5,43, 5,49, 5,67, 5,85, 0,9(b) nitrophényle 5,97, 6,09, 6,21, 6,29, 6,56, 6,80, 6,89, 7,1 4-pyridylméthyle 2,97, 5,58-5,70, 5,92, 6,55 0(b) 3-diméthylamino- 2,87, 5,6, 5,72, 5,92, 5,98, 0,6(b) propyle 6,5 (B#) 2-naphtyle 3,05, 5,65, 5,71, 5,77, 5,97, 0,95(b) 6,15, 6,25 pyrrolidonométhyle 0,05(b) 2-di-n-propyl- 3,0, 4,18, 6,0, 5,73, 5,97, 0(b) aminoéthyle 6,19, 6,25 2-di-n-butyl- 3,0, 5,66-5,79, 5,97, 6,25 0(b) aminoéthyle R2 I.R. 2-diisopropylaminoéthyle 2(2, 5-diméthyl- (b) pyrrolidino)éthyle 0 2-formylphényle # 2,95, 3,35, 4,1, 5,7, 5,86 5,95, 6,2, 6,65, 6,8, 7,15 0,85 3-(2-méthyl-4pyronyle) propargyle 2-aziridinoéthyle 2,9, 3,35, 5,7, 4,0, 5,65, 5,7, 0(b) 6,05, 6,27, 6,7, 6,83, 6,95, 7,15, 7,25 1-éthoxy-2,2,2 trichîoroéthyîe 3-di-n-propylamino- 2,98y 3,00, 5,68 (Br), 5,83, 0(b) 2-propyle 6,01, 6,25 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pyrrolidino-2- 3,0 (Br, W), 5,66, 5,73, 5,80, propyle 6,0, 6,25 3-pipéridino-2- 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, 5,99, propyle 6,27 3-pyrrolidino- 3,05 (Br, W), 5,63, 3,75, 5,97 0(b) propyle # 6,25 1-(2,3-dibutyryl- 2,95, 3,35, 4,05, 5,73, 5,95, 0,75(b) oxy)propyle # 6,0, 6,2, 6,75, 6,85, 7,2 4-imidazolyl- 2,7, 2,95, 3,35, 4,05, 4,25, méthyle # 5,6, 5,75, 5,95, 6,2, 6,75, (b) 6,85, 7,2 5-(1,3-benzo- 2,95, 3,45, 5,6, 5,9, 6,15, 0(c) dioxolyle) # 6,6, 6,7, 6,8 5-(1,3-benzodi- 0,9(d) oxolyle) (sel de NEP) 5-indanyle # 3,36, 3,51, 5,63, 5,97,6,21, (sel de potassium) 6,63, 6,71, 6,78, 7,14 5-indanyle # 2,95, 3,35, 5,55, 5,7, 5,9, 1,0 6,2, 6,7, 6,8, 6,9, 7,15 5-indanyle # 2,,95, 3,35, 5,62, 5,95, 6,20 (sel de TEA) 6,72, 6,85, 7,15 R2 I.R.RE 5-indanyle (sel de 2,95, 3,4, 3,45, 4,1 (W), 5,6 (morpholine) 5,73, 5,9(Sh), 5,95, 6,2, 6,72, 6,85, 7,25 5-indanyle # 2,95, 4,5, 5,6, 5,7, 5,92 (sel de NEP) 6,18 6-quinolyle # 2,95, 3,35, 4,0, 5,55 (Sh), 5,65, 5,95, 6,10, 6,20, 6,60 6,75, 7,25 5-quinolyle 0,75(b) 4-quinolyle # 2,95, 3,05, 3,35,5,60, 5,80, 0,75(b) 5,95, 6,07, 6,25, 6,68, 6,85, 7,35 2-(1,4-naphto- 2,9, 3,35, 5,7, 6,0, 6,25, 6,3 1.0(c) quinolyle)+ 6,50, 6,80, 7,1 2-(4-méthyl-quinolyle) 1-butyn-4-yle 3-pipéridinopropyle 0(b (b 3-morpholinopropyle 2,92, 4 (Br, W), 5,6, 5,7, 0(b) 5,75, 5,87, 5,92, 6,ka, 6,5 3-morpholino-2- 2,9, 5,6 (W), 5,12, 5,92, 6,02 0(b) propyle 6,22 3-diméthylamino- 2,9, 5,57, 5,70, 5,85, 5,92, 0(b) 2-propyle 6,2, 6,6 2-pyrrolidino- 3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), 0(b) l-propyle 5,81, 5,95, 6,23 2-azétidinoéthyle 0(b) trityle 2,95, 3,35, 5,1, 5,5, 5,7, 5,9, 6,1, 6,25, 6,5, 6,65, 6,85, 7,15 1-éthoxy-2,2,2- 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,2, trifîuoroéthyle # 6,45, 6,85, 7,15 phthalimidométhyle# 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,60, 6,80, 7,15 2,3-diméthoxy- 2,95, 3,35, 3,50, 5,65, 5,9, 0,8(b) phényle # 6,2, 6,25, 6,65, 6,70, 7,15 3-di-n-propyl- 3,5 (Br), 5,63, 5,77, 5,97, aminopropyle # 6,20 m-tolyle # 3,05, 5,65, 5,72, 5,97, 6,22, 0,95 (d) 6,32 R2 I.R. Rf o-isopropylphényle # 3,05, 5,65, 5,75, 5,97, 6,27, 0,8(d) 6,65 o-isopropylphényle 3,0, 5,65, 5,72, 5,93, 6,23 (sel de potassium) l-naphtyle # 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90 0,95(d) 6,20 6,30 6,65, 6,80, 7,15 4-indanyle + 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90 6,20, 6,27, 6,67, 6,80, 7,15 4-indanyle 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90 0,9(d) (sel de NEP) 6,17, 6,45, 6,75, 7,15 p-tolyle # 2,95, 3,35, 5,59, 5,70, 5,9 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 o-éthylphényle + 2,95, 3,35, 5,60, 5,72, 5,92 0,75(d) 6,24, 6,55, 6,70, 6,85, 7,15 o-éthylphényle 2,97, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 0,95(b) (sel de NEP) 5,93, 6,20 o-tolyle + 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,92, 0,75(d) 6,20, 6,30, 6,68, 6,85, 7,15 o-tolyle + 2,95, 3,35, 4,5 (Br), 5,6, 0,92(b) (sel de NEP) 5,69, 5,92: 6,15 (1,2,3-tricarbétho- 3,0 (Br), 5,65, 5,8, 6,0, 6,2 0,95(d) xy)-2-propyle # 6,28 2-pipéridino- 2,92, 5,6, 5,68, 5,82, 5,95, 6,2 0(d) l-propyle 2-(2,6-diméthyl- 2,9, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93,6,20 0(d) pipéridino)éthyle 2-morpholino-1- 2,9 2,95, 5,6-, 5,70, 5,85, (d) propyle 5,97, 6,23 2 di-n-propyl-amino- 2,95, 4(Br), 5,62, 5,72, 5,9 0(d) l-propyle (Sh), 5,95, 6,20 2-(N-méthyl-anilino) 2,97, 4,0(Br), 5,6, 5,72, 1,0(d) éthyle 5,87(Sh), 5,95, 6,23 3,4-diméthylphényle 3,0, 5,62, 5,7 (Sh), 5,9 1,0(d) 5,95, 6,24 (d) 3,4-diméthylphényle 2,90, 3,10, 3,35, 4,20, 5,60, 0,9(d) (sel de NEP) 5,90, 6,20, 6,42, 6,65, 6,85,7,15 2,3-diméthylphényle 2,95, 5,6 (Br), 5,87, 5,95, 6,23 0,9(d) 2,3-diméthylphényle 2,95, 3,10, 3,35, 5,62, 5,90, 0,9(d) (sel de NEP) 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 6,85,7,15 R2 I.R. R f p-méthoxyphényle # 2,95, 3,35, 3,50, 4,10, 5,60, 0,95(d) 5,70, 5,9 6,20, 6,65, 6,85, 6,92, 7,15 p-méthoxyphényle Q 3,0, 4,5 (Br), 5,65, 5,75, 0,85(d) (sel de NEP) 5,95, 6,22 6-chloro-2-méthyl- 2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 6,20, 0,95(d) phényle Q 6,65, 6,80, 7,15 6-chloro-2-méthyl- 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 5,65, 0,9 (d) phényle (sel de NEP) 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 6,85, 7,15 4-chloro-2-méthyl- 2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 6,10, 0,95 phényle 9 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 7,2 4-chloro-2-méthyl- 2,90, 4,2(Br), 5,62, 5,92, 0,9 phényle (Sel de NEP) 6,13, 6,20, 6,40 2-chloro-3,4-dimé- 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,23, 0,9(d) thylphényle # 6,65, 6,77, 6,80, 7,15 2-chloro-5-méthyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,25 0,9(d) phényle + 6,45, 6,70, 6,90, 7,15 2-chloro-5-méthyl- 2,95, 4,2(Br), 5,62, 5,97, phényle (sel de NEP) 6,27, 6,40 4-chloro-2,5-di-- 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20 0,95(d) méthylphényle 6,65, 6,85, 7,15 4-chloro-3,5- 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10 1,0(d) diméthylphényle# 4-chloro-3,5- 2,95, 3,15, 3,35, 4,25, 5,65 diméthylphényle 5,95, 6,25, 6,40, 6,48, 6,65 (Sel de NEP) 6,77, 6,88, 7,15 4-chloro2,3- 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,20, diméthylphényle 4 6,65,. 6,80, 7,15 4-chloro-2,3- 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, diméthylphényle 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 (Sel de NEP) 4-chloro-2,6- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,23, diméthylphényle Q 6,30, 6,65, 6,80, 7,20 2-chloro-4,5- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, diméthylphényle $ 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,4-dichloro-6- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 0,9(d) méthylphényle 9 6,45, 6,65, 6,65, 6,82, 7,15 2,4-dichloro-3,5- 2,95, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, 0,85(d) diméthylphényle # 6,65, 6,85, 9,2 R2 I.R.Rf 4-chloro-2,3,5- 2,95, 3,40, 5,62, 5,93, 6,10, 0,75(d) triméthylphényle # 6,20, 6,65, 6,85, 7,2 1-n-butoxy-2,2,2trichloroéthyle 1,0 dicarbéthoxyéthoxyméthyle 0,75(d) carbéthoxy- (d) éthoxyméthyle 1,O m-fluorophényle 3,0 (Br), t.63, 5,70, 5,88 (Sh), 5,95, 6,23 4-chloro-2,6- 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, dinitrophényle 6,12, 6,19, 6,23 6-chloro-2,4- 3,0 (Br), 5,62, 5,97, 6,0, dinitrophényle 6,25 2,5-diméthylphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,90, 5,95, 0,95(d) 6,17 2,5-diméthylphényîe 2,95, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 0,95(d) (sel de NEP) 5,92, 6,3 3,5-diméthyl- 2,98, 5,63, 5,73, 5,91, 6,16 0,9(d) phényle # 6,25 3,5-diméthylphényle 2,90, 3,10, 3,35, 4,15, 5,60, (sel de NEP) 5,95, 6,15, 6,25, 6,65, 6,85, 7,15 2,4-diméthylphényle 2,95, 5,62, 5,72, 5,91, 5,95, 0,95(d) 6,22 2,4-diméthyl- 2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 0,95(d) phényle #(sel de NEP)5,93, 6,17 2,6-diméthylphényle 2,95, 5,63, 5,73, 5,91, 6,22 0,95(d) 2,6-diméthylphényle 2,95, 3,10, 3,35, 5,32, 5,65 0,9(d) (sel de NEP) 5,95, 6,20, 6,45, 6,70, 6,90,7,15 m-éthylphényle 2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96,6,22 0,95(d) m-éthylphényle 3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96, 0,8(d) (Sel de NEP) 6,23 m-éthoxyphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 0,95(d) 6,21, 6,26 péthoxyphényle 2,95, 5,63, (Br), 5,71, 5,91, 0,95(d) 5,95, 6,15, 6,25 4,6-dibromo-2- 3,0, 5,63, 5,70, 5,92, 5,97 0,95(d) méthylphényle 6,25 R2 I.R.Rf 2,6-dibromophényle 3,0, 5,63, 5,66, 5,95 (Br), 0,95(d) 6,25 2-méthoxy-4-méthyl- 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 0,9(d) phényle * 5,92, 6,23, 6,65, 6,83, 7,20 2-méthoxy-4-méthyl- 2,95, 3,15, 3,40, 5,65, 5,90, phényle (sel de NEP) 6,25, 6,47, 6,62, 6,87, 7,15 4-chloro-2,3- 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10 0,9(d) diéthyîphényîe $ 6,23, 6,50, 6,80, 7,20 2-méthyl-3- 2,97, 3,40, 5,62, 5,70 (Sh), 0,9(d) méthoxyphényle Q 5,92, 6,20, 6,30, 6,80, 6,95, 7,15, 2-méthyl-3- 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, méthoxyphényle 6,20, 6,27, 6,45, 6,65, 6,77, (sel de NEP) 6,85, 7,15 4-(&alpha;,&alpha;;-diméthyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,70 (Sh), 0,95(d) benzyl)phényle # 6,92, 6,23, 6,65, 6,90, 7,15 5-éthyl-3- 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 0,95(d) méthylphényle $ 5,92, 6,15, 6,27, 6,65, 6,85, 7,15 4-(1-indanyl)- 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,90 0,95(d) phényle 9 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 2,4-(dicyclopent- 2,95, 3,37, 5,58, 5,70, 5,92, 0,95(d) 2-ényl)phényle 5 6,23, 6,65, 6,85, 7,15 p-fluorophényle + 2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65, 0,95 .d) (Sh), 5,90, 6,23, 6,45, 6,65, 6,85, 7,20 p-carbométhoxy- 2,95, 3,35, 5,60, 5,75, 6,25 0,95(d) 6,65, 6,92, 7,15 p-carbo-n-propoxy-- 2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 6,20, 0,95(d) phényle # 6,65 6,80, 7,15 2-(5,6,7,8-tétra- 2,95, 3,40 5,60, 5,73, 5,93, 0,95(d) hydronaphtyle)# 6,18, 6,70, 6,90, 7,15 2-(5,6,7,8-tétra- 2,85, 3,05, 3,35, 5,60, 5,90 hydronaphtyle) 6,15, 6,40, 6,62, 6,85, 7,10 (sel de NEP) p-carbo-n- 2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92 0,9(d) octyloxyphényle $ 6,10, 6,20, 6,65, 6,82, 7,02 m-diméthyl) 3,0(Br), 5,63, 5,73, 5,95, aminophényle 6,22 R2 I.R.Rf p-diméthyl 3,0, 5,63, 5,75, 5,97(Br), 6,22 aminophényle o-propylphényle 9 3,35, 5,6, 5,85, 5,95, 6,10, 6,20, 6,35, 6,65, 6,87, 7,15 ppropylphényîe * 2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90, 0,95\d) 6,20, 6,65, 6,85, 7,20 2,4-dibromophényle $ 2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, 0,95(d) 6,10, 6,25, 6,65, 6,80, 7,10 p-tert-butylphényle 0,95(d) 2-(N-méthyl-anilino) 3,0(Br), 5,63, 5,78, 5,9-6,1 0,9(d) éthyle t (Br), 6,25 2-(N-méthyl-anilino) 2,98, 4,5 (Br), 5,62, 5,76, 5,95 0,85(d) éthyle $ (sel 6,25 de NEP) 3-(N-méthyl-anilino) 3,0(Br), 4,1(Br), NH3+, 5,65 0,95(d) -2-propyle # 5,84, 6,0, 6,25 (sel de NEP) 3-(N-éthyl-anilino) 3,0, 5,63, 5,81, 5,97, 6,25 0,95(d) -2-propyle # (sel de NEP) 2-(N-éthyl- 2,98, 4,4-4,5 (Br) NH3+,5,62 0,8(d) anilino)éthyle 5,77, 5,90, 6,25 (sel de NEP) 1-méthoxy-2,2,2trichloroéthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle o-éthoxyphényle 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,75, 6,90, 7,15 2-n-butoxye-thyle 3,01, 5,61, 5,7-5,8, 5,95, 7,7 (Br), 8,1(Br), 8,85 2-isopropoxyéthyle# 2,98, 5,59, 5,74, 5,92, 7,3 (Br), 8,7, 8,85 m-acétylphényle Q 2-éthoxyéthyle 5 3,0, 5,60, 7,56, 5,95, 6,24 8,89 8-quinolyle $ 2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6,2, 6,J, 6,65, 6,77, 7,25 R2 I.R.Rf 2-isopropylmercaptoéthyle 5-quinolyle 0,75 méthyle 3,05 (Br,W),5,60, 5,64, 5,79 0,6(b) 5,95, 6,25 méthyle 3 (Br, W), 5,61, 5,73, 5,81 (b) n-hexyle 3,05(Br, W), 5,61, 5,77, 5,80, 0,75(b) n-octyle 3,05, 5,61, 5,80, 5,94 n-décyle 1,0(b) tétradécyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,79, 5,95 0,95(b) 6,07 phényle 3,05, 5,63, 5,70 (Br), 5,95, 0,8 6,27 phényle * 2,95, 3,35, 4,45, (Br), 5,59, 0,95 5,67, 5,90, 6,17 n-butyle 116c) sec-butyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,75, 5,83 0,8 5,97, 6,25 n-propyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,81 (Br), 0,8(b) 5,97, 6,25 isobutyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,81 (Br), 0,75(b) 5,97, 6,08, 6,25 o-isopropylphényle 0,95(d) 2-pipéridinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 0,95(c) 6,62 2-morpholinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 0,95 (c) 6,62 R1 p-chlorophényle 2,95, 4,25 (Br), 5,62, 5,8, 5,85, 5,93, 6,2 R 2 2-naphtyle R7 (où X' est SR7) phényle 2,95, 3,35 4,05, 5,05, 5,25, 0,85(b) 5,5, 5,85, 6,2, 6,7, 6,8, 6,85 7,15, 7,25 p-chlorophényle 2,95, 3,35, 4,05, 5,25, 5,6 0,8(b) 5,9, 6,25, 6,35, 6,65, 6,75, 6,85, 7,15 $ Courbes infrarouges tracées dans le chloroforme. Toutes les autres ont été tracées dans des pastilles de KBr. Systèmes chromatographiques- (a) chloroforme : éthanol à 95 % : acide formique (2:1:2) (b) benzène : acide acétique : eau (2:2:1) (c) butanol : eau u acide acétique (5:4:1) (d) isoamylacétate : acétate de sodium (0,1 M, pH 4,5) (e) pyridine : toluène : eau (5:20:10; tampon McIlvaines pH 3,0) EXEMPLE I Phénylchlorocarbonyl cétène A. A de l'acide phénylmalonique (20 g) dans de l'éthyl éther (100 ml) on ajoute du pentachlorure de phosphore (46 g). Il se produit une réaction vigoureuse. On met à reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures puis on chasse en partie l'éther par chauffage au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée,et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm).On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75-900 C sous 1,5-4 mm. On redistille le produit, un liquide jaune, à 740 C et sous 1,5 mm. Le produit présente un pic accusé dans la région infrarouge du spectre à 4,69,k. Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant 10 g d'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, produit une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du pfntachlorure de phosphore. On obtient le même produit. B. On ajoute du pentachlorure de phosphore (23 g), en un laps de temps de 5 minutes, à une solution agitée d'acide phénylmalonique (10 g) dans l'éthyl éther (50 ml) initialement à une température de 0 à 50 C. La température monte jusqu'à 130 C pendant l'addition. On met ensuite le mélange à reflux pendant 5 heures puis on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. L'élimination de l'éther sous 20 mm donne un concentré brun qui est distillé sous vide pour donner le produit désiré : p.e. 800-880 C sous 1,5-2,0 mm et 740 C sous 0,2 mm. C. A une solution agitée de pentachlorure de phosphore (46 g) dans l'éthyl éther (100 ml) on ajoute de l'acide phenylmalonique (10 g) en une période de deux minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante On sépare l'excès de pentachlorure de phosphore par filtration, et on distille l'éther à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit . p.e. 830--860 C sous 1,5 mm, sous la forme d'un liquide jaune. D. Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore comme agent d'halogénation à la place du pentachlorure de phosphore, donne le même produit. Exemple II On répète la méthode de l'Exemple I-C mais en employant le dérivé d'acide malonique approprié à la place de l'acide phénylmalonique, pour produire les composés suivants R1 ~~~~~~~~~~~ R1 1, 3-furyle 2-thiényle 2 pyridyle 3-thiényle 3 pyridyle 2-furyle 4-pyridyle o-tolyle o-bromophényle m-tolyle m-bromophényle p-tolyle o-chlorophényle o-méthoxyphényle p-chlorophényle m-méthoxyphényle m-chlorophényle p-méthoxyphényle o-butoxyphényle o-trifluorométhylphényle o-diméthylaminophényle p-trifluorométhylphényle o-diéthylaminophényle m-trifluorométhylphényle m-diméthylaminophényle o-isopropylphényle p-diméthylaminophényle Exemple III Le renouvellement des méthodes des Exemples I-C et II mais en utilisant PBr5 à la place de PC15, produit les composés bromés correspondants. Exemple IV Ester Méthylique de Phénylcarboxy cétène A une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (0,5 g) dans le chloroforme sec (5 ml) on ajoute du méthanol anhydre (0,1 ml) à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dégage. On agite le mélange, maintenu sous atmosphère d'azote, pendant 20 minutes, et on récupère le produit par évaporation du solvant. Exemple V Dibenzyl Phényl Malonate On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml' à une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (1,0 g) dans du chloroforme (12 ml) sec et ne contenant pas d'éthanol, à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dégage presque immédiatement lors de l'ad- dition de l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant cinq minutes, on ajoute encore de l'alcool benzylique (0,6 ml), et on continue l'agitation pendant trois heures. On chasse le solvant chloroforme par distillation Le résidu cristallise au repos. Après deux recristallisations dans l'hexane il fond à 69-70 C. Analyse Calculée pour C23H2004 : C = 76,65 H=5,59% Trouvée : C : 76,92; H=5,49% Exemple VI Phényl-N-Benzylmalonamate de Benzyle On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml dans 2 ml de chlorure de méthylène) à une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (12 ml) à -70 C, dans un système clos rempli d'azote gazeux. On agite le mélange pendant trois minutes puis on ajoute de la benzylamine (1,2 mu dans 2 ml de chlorure de méthylène). Il se f-rme un précipité immédiat. On maintient le mélange à -70 C pendant une heure en le secouant de temps en temps, puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante te. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à sec. Le résidu, un solide assez gommeux, est délayé dans l'éther, filtré, puis recristallisé deux fois dans l'hexane, p.f. 143-143,5 C. Analyse Calculée pour C23H21NO3: C=76,85; H 5,88 N= 3,89% Trouvée : C=76,67; H= 5,86; N 3,99 % La répétition de cet Exemple, mais en utilisant les composés des Exemples II et III à la place de la pnénylchlorocarbonyl cétène, donne les malonamates correspondants. Exemple VII On chauffe à reflux pendant six heures un mélange d'acide phénylmalonique (5g) et de chlorure de thionyle (30 ml), pour obtenir une solution jaune claire. L'élimination de l'excès de chlorure de thionyle par évaporation fournit la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient le composé pur par distillation sous vide. EXEMPLE VIII A une solution de la R1-halocarbonyl cétène appropriée (0,1 mole) dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité -suffisante pour donner une solution claire et en général d'env-ron 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute l'alcool approprié R2OH (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -70 C à environ -20 C. Les composés ainsi préparés sont présentés ci-dessous. quand X' égale OR2. R2 5-- indanyle 5- (1, 3-benzodioxolyle) 2-naphtyle 6-quinolyle 3- (2-méthyl-4-.pyronyle) phényle o-méthylphényle m-méthylphényle pméthyîphényle o-éthylphényle o-isopropylphényle o-formylphényle o-acétylphényle p-acétylphényle o-nitrophényle 2,3-diméthylphényle 3,4-diméthylphényle 2,3-diméthoxyphényle 2-chloro-5-méthylphényle 4- cbloro- 3-méthylpbényle 2-chloro-3,5-diméthylphényle 2-chloro-3,4-diméthylphényle R2 4-chloro-2-nitrophényle 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 2-(1,4-naphtoquinonyle) 4--indanyle 5-quinolyle 8-quinolyle 3-(2-méthyl-4-pyronyle) méthyle éthyle n-propyle isopropyle n-butyle sec-butyle tert-butyle 2-méthylpropyle hexyle octyle décyle tétradécyle 2 cyanoéthyle 2-méthoxyéthyle 2-acétoxyéthyle R2 2-chloro-4, 5-diméthylphényle 4-chloro-2 , 3-diméthylphényle 4-chloro-2,5-diméthylphényle 4-chloro-2,6-diméthylphényle 2,4-dichloro-6-méthylphényle 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle 4,5 dichloro-2,3-diméthylphényle l-éthoxy--2 , 2,2-trichloroéthyle l-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle carbéthoxy éthoxy méthyle dicarbéthoxy ethoxy méthyle 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle 3-i sobutyle l,l-diméthyl acétonyle 2-nitrobutyle 2-diméthylaminoéthyle 2-diéthylaminoéthyle 2 di (n-propyl)aminoéthyle 2-di(isopropyl)aminoéthyle 2-di(n-butyl)aminoéthyle 2-diméthylaminopropyle 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle 2-(4-méthylpipéridinopéthyle 3-(pyrrolidino)propyle 3-pipéridinopropyle 3-morpholinopropyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3-pipéridino-2-propyle 2-aziridinoéthyle 2-pyrrolidino-1-propyle 2-azétidinoéthyle 2-pipéridino-1-propyle m- fluorophényle 4-chloro-2,6-dinitrophényle R2 1-(1-carbéthoxy)éthyle 2-(1,2,3-tricarbéthoxy)propyle 2-chloroéthyle 2,2,2-trichloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2- (2 trifluorométhyl)propyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2-(2,6-diméthyl pipéridino)éthyle 2-morpholino- 1-propyle 2-di (n-propylamino) -1 propyle 3-di(n-propylamino)propyle 3 -diméthylamino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle crotyle 2-imidazoloéthyle [2,2-diméthyl(-1,3-dioxolon-4y1]méthyle benzohydryle 2- carbéthoxyéthyle 4-quinolyle 2- (4-méthylquinolyle) 1-butyn-4-yle trityle phtalimidométhyle 2-pyridylméthyle 4-pyridylméthyle pyrrolidonométhyle propargyle 4-imidazolylméthyle l-naphtyle p-méthoxyphényle 6-chloro-2-méthylphényle 4-chloro-2 méthylphényle 4-chloro-3, 5-diméthylphényle 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle 2,4-dibromophényle p-t-butylphényle 6-chloro-2,4 dinitrophényle 2,5-diméthylphényle 3,5-diméthylphényle 2,4-diméthylphényle 2,6-diméthylphényle m- éthylphényle m-éthoxyphényle p- éthoxyphényle 4, 6-dbromo-2 méthylphényle 2-morpholinoéthyle 2,6-dibromophényle 2-méthoxy-4.- méthylphényle 4-chloro-2,3-diéthylphényle 2-méthyl- 3 -méthoxyphényle 4(&alpha;,&alpha;;-diméthylbenzyl)phényle 5- éthyl- 3 -méthylphényle 4- (1-indanyl) phényle 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle p-fluorophényle p- carbométhoxyphényle p-carbo-n-propoxyphényle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) p-carbo-n-octyloxyphényle m-diméthylaminophényle p-diméthylaminophényle o-propylphényle p-propylphényle 2-(N-méthylanilino)éthyle l-mé'choxy-2,2,2-trichloroéthyle 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle dicarbométhoxyéthoxyméthyle o-éthoxyphényle 2-n-butoxyéthyle 2-isopropoxyéthyle m-acétylphényle 2-éthoxyéthyle 2-i sopropylmercaptoéthyle 7-adamantanyle 2- (2-imidazolino) éthyle 2-pipéridinoéthyle On prépare aussi les composés suivants pour X1 SR7 R7 - phényle p-chlorophényle o-isopropylphényle et le composé dans lequel R1 est le radical p-chlorophényle et R2 est le radical 2-naphtyle. Spectres in Vitro R2 I R. 2-diméthylaminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-diéthylaminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-di(n-propyl)aminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-di(isopropyl)aminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-di(n-butyl)aminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-diméthylaminopropyle 1474,1640,1730,1750, 2130, 2960,3035 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-pyrrolidinoéthyle 1500,1600,1725,1750,2130, 2960,3035 2-(2-imidazolino)éthyle 2-pipéridinoéthyle 1720,1740,2130,2960, 3035 2-morpholinoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2- (2,5-diméthylpyrrolidino)- 1720,1740,2130,2960,3035 éthyle 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 1720,1740,2130,2960,3035 3- (pyrrolidino)propyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-pipéridinopropyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-morpholinopropyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-pyrrolidino-2-propyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-pipéridino-2-propyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-aziridinoéthyle 3025, 2950, 2880, 2550, 2400, 2325, 2125, 1730 2-pyrrolidino-1-propyle 3025, 2950, 2880, 2520, 2300(Br.), 2125, 1725 2-azétidinoéthyle 3012, 2941, 2703, 2315, 2119, 1748, 1639, 1587, 1493, 1439 2-pipéridino-1-propyle 3025, 2950, 2860, 2600, 2420, 2300(B), 2120, 1725, 1480, 1440 2-(2,6-diméthyl-pipéridino) 3020, 2940, 2860, 2525, éthyle 2300(B), 2120, 1725, - 1480, 1440 2-morpholino-1-propyle 3020, 2970, 2870, 2440, 2220(B), 2130, 1735, 1480, 1440 2-di(n-propylamino)-1- 3020, 2970, 2940, 2870, propyle 2550, 2300(B), 2120, 1725, 1480, 1450 R2 I.R. 2-(N-méthylanilino)éthyle 3-di(n-propylamino)propyle 3-diméthylamino-2-propyle 3020, 2950(B), 2300(B), 2130, 1735 3-morpholino-2-propyle 3025, 2940(B), 2300(B), 2120, 1735, 1480, 1440 Exemple IX Méthodes générales pour l'acylation de acide 6-Aminopénicillanique A une solution de l'aryl halocarbonyl cétèneapprc'priée (0,1 mole), dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoy2L inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur,di(alcoyl inférier amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute l'alcool approprié R2OH (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'hlSmidité. La température peut aller d'environ -70 C à environ -200C. On prend ensuite le spectre infrarouge du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène. On ajoute une solution de sel de triéthylamine d'acide 6aminopénicillanique (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (50ml), et on agite le mélange entre -70 et -200C pendant dix minutes.On retire ensuite le bain de refroidissement et on agite continuellement le mélange réactionnel, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous. Méthode A - On concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite, et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,51 On extrait le produit de la solution de tampon avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec le tampon de citrate (pH 5,5) puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium. Méthode B - On suit le processus de la Méthode A mais en utilisant du n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. On triture avec de l'éther le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol, pour obtenir un solide amorphe. Méthode C - Cette méthode, variante de la Méthode A, fait appel à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de po tassium) à la place du tampon de citrate, pour donner le sel de sodium (ou de potassium) de la pénicilline produite. On l'emploie en général pour récupérer les pénicillines produites qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Méthode D - On extrait deux fois le mélange réactionnel avec da bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux staturé, on le lave a l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium). On triture avec de l'éther le produit, s'il n'est pas solide. Méthode E - Cette méthode, variante de la méthode D, est utilisée pour les pénicillines qui sont difficilement solubles dans le chlcrure de méthylène. On extrait avec du n-butanol la solution de bicarbonate de sodium (ou de potassium) (méthode D), on sèche l'extrait butanolique et on le concentre à sec. Méthode F - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide libre des pénicillines. On reprend dans un acide aqueux, HC1 par exemple, à pH 2,7, le résidu restant après concentration à sec du mélange réactionnel, et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave l'extrait butanolique à l'acide aqueux (pH 2,7) puis on le lyophilise. Méthode F-l - On neutralise extrait butanolique de la méthode F avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium de la pénicilline. On prépare ainsi les composés suivants quand X égale OR2ou SR7 et R2 et R7 sont comme énumérés à l'exemple VIII. Exemple X On transforme les sels de sodium et de potassium de l'exenFv ple IX en acides correspondants par neutralisation soigneuse des solutions aqueuses de leurs sels avec de l'acide phosphorique aqueux, puis par extraction de la forme acide dans la méthylisobutylcétone. On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutylcétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres. Exemple XI On transforme les acides libres des Exemples IX et X en leurs sels de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procaine, de N,N'--dibenzyléthylènediamine, de N-éthylpipéridine, de dibenzylamine, de l-éphènamine, de triéthylamine, de N-benzyl-ss-phénéthylamine, de N,N-bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine et de benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par congélation-séchage. TABLEAU III : POINTS DE FUSION DES SELS R2 M P.F. ( C) 2-imidazoloéthyle H 110 (déc.) 5-indanyle morpholine 116-117 5-indanyle N-éthylpipéridine 139-141 5-indanyle triéthylamine 141-143 o-isopropylphényle potassium 193 (déc.) 4- indanyle N-éthylpipéridine 136-139 o-éthylphényle N-éthylpipéridine 140 (déc.) o-tolyle N-éthylpipéridine 104-145(d2Q 3,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 145-147 2,3-diméthylphényle N-éthylpipéridine 151-153 6-chloro-2-méthylphényle N-éthylpipéridine 150-151 4-chloro-2-méthylphényle N-éthylpipéridine 149-151 2-chloro-5-méthylphényle N-éthylpipéridine 144-145 (déc.) 4-chloro-3,5-diméthyl- N-éthylpipéridine 140-142 phényle 4-chloro-2,3-diméthyl- N-éthylpipéridine 144-147 phényle 2,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 144-150(dEo 3,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 147-149 2,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 142-149 (déc.) 2,6-diméthylphényle N-éthylpipéridine 150-151 m-éthylphényle N-éthylpipéridine 132-137 2-méthcb4-méthylphényle N-éthylpipéridine 150-152 2-méthyl- 3-méthoxyphényle N-éthylpipéridine 150-152 2- (N-méthylanilino) éthyle N-éthylpipéridine 69-77 3-(N-méthyianilino)-2- N-éthylpipéridine 86-92 propyle R2 M P.F.(0C.) 34N-éthylanilin 2- N-éthylpipéridine 86-97 propyle 2- (N-éthylanilino) éthyle N-éthylpipéridine 69-77 o-éthoxyphényle N-éthylpipéridine 138-142 Exemple XII On transforme les esters benzyliques et benzyliques sub stituFs de l'Exemple IX en leurs acides libres correspondants, par hydrogénation catalytique à la température ambiante.La méthode générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de palladium à 10% préhydrogéné sur du charbon, jusqu'à ce que l'hydrogénation soit complète.Pour chaque fraction de 0,05 mole d'ester benzylique employée, on utilise 5,7 g de catalyseur et 1000 ml d'eau. Quand l'hydrogénation est complète, ce qu'on détermine par l'assimilation d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le filtrat à pH 7,5 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium, puis on le concentre à sec sous pression réduite, et au-dessous de 400C. On purifie les produits par chromatographie sur colonne de cellulose et on les élue à l'aide d'un mélange de butanol-éthanol -eau, puis on les récupère de l'éluat par évaporation du solvant. Exemple XIII On agite, à la température ambiante. une solution da sel de triéthylamine de 1' -ïcarbo(5-indanyloxy)7-benzyl pénicilline 0,5 g) dans un petit volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml). On prélève des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 minutes, puis à intervalles d'une demi--heure, et on les examine par chromatographie sur papier dans le système acétate d'isoamyle/ tampon de citrate-phosphate (pH 4,5) et par bioautographie(Bacillus subtiBi. On extrait aussi les échantillons au chloroforme (3 x 3 ml), on concentre les extraits réunis et on examine le concentré et l'échantil- lon aqueux épuisé par chromatographie sur papier et par bioautographie. L'ester, qui produit initialement une seule tache (Rf=0,9f sur un chromatogramme, semble s'équilibrer rapidement en deux épimères, comme le prouve l'apparition de deux taches dans le chromatogramme, Rf= 0,81 et 0,91. L'hydrolyse de l'ester est pratiquement complète au bout de deux heures, comme le prouvent l'absence de l'ester sur le chro matogramme et la présence d'&alpha;-carboxy benzyl pénicilline ainsi que d'une petite quantité de benzyl pénicilline. De la même manière, on transforme en acides correspondants le sel de sodiumd -/rcarbo(5-indanyloxy)/benzyl-pénicilline, le sel de sodium d'&alpha;-[carb(1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthoxy)]benzylpénicil line, le sel de sodium d'&alpha; -(carboallyloxy)-benzylpénicilline, le sel de sodium d'&alpha;-(carbocyclohexyloxy)-benzylpénicilline, et 1' - (carbophénylthio)-benzylpénicilline. Exemple XIV On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution dans leau du sel de sodium de l(carbo (2-di (n-propyl) amino)éthoxy/benzylpénicilline (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 en ajoutant du bicarbonate de sodium.On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de l'éthanol, pour obtenir le sel disodique La répétition de cette méthode, mais à 35C C pendant deux heures, produit aussi le sel disodique. Au moyen de cette méthode on transforme les sels de sodium des esters de pénicilline suivants en leurs sels disodiques correspondants &alpha;-[carbo-(5-indanyloxy)]benzylpénicilline &alpha;-[carbo-(dicarbéthoxyéthoxy méthoxy)]benzylpénicilline &alpha;-(carbopropargyloxy)benzylpénicilline &alpha;-[carbo(2-bicyclo-[4.4.0]-décyloxy)]benzylpénicilline &alpha;-(carbophénylthio)benzylpénicilline Exemple XV Au sel de sodium de 1' -carbo/(2-N-méthylanilino) éthsxy7 benzylpénicilline (0,1 g) dans le chloroforme (5ml), on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5,5, 5 ml) et on secoue soigneusement le mélange obtenu pendant 75 minutes.On vérifie la couche aqueuse toutes les 15 minutes par chromatographie sur papier en utilisant le système acétate d'isoamyle/tampon de citrate-phosphate (pH 4,5), et par bioautographie (Bacillus subtilis). Au bout de 15 minutes, l'&alpha; -carboxybenzyl pénicilline est présente dans la phase aqueuse, ainsi qu'une forte proportion de l'ester de départ. Au bout de 60 minutes il n'y a plus d'ester dans la phase aqueuse. Le principal produit observé est l'&alpha; -carboxybenzylpénicilline. Une petite quantité de benzylpénicilline, son produit de dégradation, est aussi présente. On isole l'&alpha;-carboxybenzyl pénicilline par ly'ophilisation, et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex LH 20 (dextrose réticulé commercialisé par HB Pharmacia, Uppsala, Sweden). Exemple XVI On prépare une base de comprimé en mélangeant les ingré- dients suivants dans les proportions pondérales indiquées. Sucrose, U.S.P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 On mélange à la base une quantité suffisante de sel de sodium d'&alpha;-[carbo(2-di-(n-propyl)amino)-éthoxy]benzylpénicilline, pour former des comprimés contenant 25, 100 ou 250 mg d'ingrédient actif. Exemple XVII On prépare des capsules contenant 25, 100 ou 250 mg d'ingrédient actif, en mélangeant une quantité suffisante de sel de sodium d'&alpha;-[carbo(5-idanyloxy]benzylpénicilline au mélange suivant (proportions données en parties pondérales). Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6 Phosphate dicalcique 18,8 Trisilicate de magnésium 5,2 Lactose, U.S.P. 5,2 Fécule de pomme de terre 5,2 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35 Exemple XVIII On prépare une suspension de sel de sodium dlS -/carbo(l- éthoxy-2,2,2-trichloroéthoxy)jbenzylpénicilline ayant la composition suivante Composé de pénicilline 31,42 g Sorbitol aqueux à 70% 714,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme acacia(solution à 10%) 100 ml Polyvinyl pyrrolidone 0,5 g Parahydroxybenzoate de butyle 0,172g Parahydroxybenzoate de propyle 0,094g Eau distillée pour faire un litre On peut ajouter à cette suspension divers agents édulcoranta et parfumants, ainsi que des colorants acceptables. La suspension contient à peu près 25 mg de composé de pénicilline par millilitre. Exemple XIX On melange et on broie intimement le sel de sodium de l -[carbo-(3-di-(n-propyl)-amino)propoxy]benzylpénicilline(10g) avec du citrate de sodium (4% en poids). On place le mélange broyé et sec dans des fioles, on stérilise à l'oxyde d'éthylène et on bouche les fioles de façon stérile. Pour l'administration parentérale, on ajoute aux fioles une quantité d'eau suffisante pour former des solutions contenant 25 mg d'ingrédient actif pa-r millilitre. Préparation A Acides maloniques On prépare les acides aryl maloniquessuivants, qui n'a vaient jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (1964), qui consiste à condenser un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de l'éthyl aryl acétate désiré, en présence d'un excès (4 à 8 fois) d'éthylate de sodium, et en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par des méthodes connues. R1 R1 o-méthoxyphényle 3-pyridyle m-méthoxyphényle 4-pyridyle p-méthoxyphényle o-b ut oxyphényle o-trifluorométhylphényle o-diméthylaminophényle m-trifluorométhylphényle o-diéthylaminophényle p-trifluorométhylphényle m-diméthylaminophényle o-isopropylphényle p-diméthylaminophényle 3-furyle On prépare l'acide orthQfluorophénylacétique nécessaire à partir de l'o-trifluorobenzonitrile, par la méthode de Corse, et al, J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948), qui comprend (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhylacétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, puis par hydrolyse; (b) réaction de l'acétophénone avec du soufre et de la morpholine a 135 C pendant 16 heures, puis par traitement à l'acide acétique glacial et à l'acide chlorhydrique. Préparation B Aminoi sopropanol s On prépare les aminoisopropanols suivants en faisant réagir l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine, dans un rapport molaire de 1,0 a 1,4 et dans un tube scellé. On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une nuit, puis on le chauffe à 800C pendant six heures, puis à 950C pendant quatre heures. On refroidit alors le tube, on prélève son contenu et on déplace l'aminoisopropanol de son sel à l'aide de carbonate de potassium. On sépare le produit, s'il est liquide, on le sèche avec de l'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. On sépare le produit par filtration, s'il est solide, et on le recristallise dans un solvant approprie. NR5R6 NR 5R6 diméthylamine pipéridine diéthylamine pyrrolidine di-n-propylamine pyrrole diisopropylamine morpholine di-n-butylamine thiomorpholine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine imidazoline N-éthylpipérazine imidazolidine Préparation C 2-Aminopropanols On prépare les 2-aminopropanols suivants,ayant la formule dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl inférieur) amine ou un groupement hétérocyclique, par la méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 834, qui comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'ester précurseur approprié, de formule ledit ester étant préparé comme décrit par Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine désirée avec 1' -bromopropionate d'éthyle. -NR5R6 -NR5R6 di(n-propyl)amine pipéridine di(n-butyl)amine morpholine diisopropylamine thiomorpholine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine pyrrole N-méthylpipérazine imidazoline N-n-butylpipérazine imidazolidine Préparation D Préparation des (alcoyl inférieur)sulfinylalcanols On mélange l'(alcoyl inférieur mercaptoalcanol approprié à une proportion équimolaire d'acide m-chloroperbenzosque dans une quantité de chloroforme suffisante pour permettre une agitation facile.On met le mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroidit pendant une nuit t on le filtre pour séparer l'acide m-chlorobenzolque. On concentre alors le filtrat à peu près à un tiers de son volume, on le laisse reposer pendant une nuit et on le filtre de nouveau pour séparer l'acide m-chlorobenzoique. On ajoute le filtrat à de l'eau (3 à 4 ml par mi de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par élimination du solvant.On prépare de cette manière les composés suivants Z R1 -CH2-CH2 - CH3 -CH2-CH2- C2H5 -CH2-CH2- C4H9 -CH2-CH2- i-C4H -CH2-CH2-CH2- C3H7 -CH2-CH2-CH2-CH2- C2H5 -CH2-CH(CH3)- CH3 On peut employer d'autres peracides, tels que l'acide acétique, l'acide performique ou l'acide monoperphtalique, ou le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoique. On préfère cependant ce dernier pere- cide car l'acide m-chlorobenzotque sous-produit est facilement séparé et on évite une suroxydation du mercaptan en dioxyde. Préparation E Préparation des (alcoyl inférieur)sulfonylalcanols (1) On oxyde l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol désiré selon la méthode de préparation B, mais en utilisant comme agent oxydant deux proportions molaires d'acide m-chlorobenzoique au lieu d'une. (2) Autrement, on oxyde davantage les (alcanoyl inférieur) sulfinylalcanols de la préparation B, à l'aide d'une proportion equimolaire d'acide m-chloroperbenzoique, pour obtenir les composés sulfcnylés correspondants. On préfère la première méthode parce que les mercaptans de départ sont plus faciles à obtenir que les composés sulfinylés. On prépare ainsi les composés suivants Z1 R1 Méthode -CH2-CH2- CH3 1 -CH2-CH2- C2H5 2 -CH2-CH2- C4H9 1 -CH2-CH2 -CH2- C3H7 1 -CH2-CH2-CH2-CH2- C2H5 -1 -CH2-CH(CH3)- CH3 1 REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle, ou phényle substitué où le substituant est un radical al coyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(al coyl inférieur) amine ou trifluorométhyle X' est -OR2 ou -SR7 où R2 est l'hydrogéne quand R. est autre aue le radical phényle nh6- nyle substitue, ou @@-thiényle; le radical phényle, ou le radical phényle substitué dans lequel le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, al coyle inférieur , nitro, di(alcoyl inférieur) , alcoxy inférieur, alcanoyle onférieur, ou carbo(alcoxy inférieur); furyle, quinolyle quinolyle méthyl-substitué phénazinyle 9, 10.-anthraquinonyle phénanthrènequinonyle anthracényle phénanthryle (1,3-benzodioxolyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle) où Y2 est choisi dans le groupe composé de -CH=CH-O- -CH=CH-CH=CH -CH=CH-S- -C(O)-CH=CH-C(O)- et -CH2-CH2-S- -C(O)-C(O)-CH=CH-; -CH=N-CH-CH- où Z' est un radical alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe composé de -(CH2)3- et -(CH2)4-, et de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux méthyle, chlore et brome;; benzyle benzyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, de l'al coyle inférieur, de l'alcoxy inférieur, de l'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieur), du nitro, et du di(alcoyl inférieur)amine; phtalimidométhyle benzohydryle trityle cholestéryle; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indanyl)méthyle (2- indanyl ) méthyle furylméthyle pyridylméthyle (2-pyrrolidono)méthyle (4-imidazolyl)méthyle [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl inférieur)substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cyclo alcoyle; bicyclo [4.4.0.]décyle thujyle fenchyle isofenchyle 7- adamantanyle ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com posé du méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux suivants chlore brome fluor nitro carbo (alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto (alcoyl inférieur)sulfinyle (alcoyl inférieur)sulfonyle; -CH2-CH2 -NR5R6 -CH2-CH2 - CH2 -NR5R6 -CH2-CH(CH3 )-NR5R6, et -CH (CH3) -CH2-NR5R6 où -ER5R6 est choisi dans le groupe composé de -NH(alcanoyle inférieur), (alcoyle inférieur) - N où \ (alcoyle inférieur) les groupements (alcoyle inférieur) peuvent être identiques ou différents ; et -N(alcoyl inférieur)aniline; et -(alcoylène inférieur)-Yl où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et où Y1 est choisi dans le groupe composé des radicaux azétidine aziridine pyrrolidino pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur) pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur a de 1 a 4 atomes de carbone, et où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone ; et R7 est l'hydrogène ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou triflu orométhyle, a condition qu'une seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée; où chacun des radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Les composés de la revendication 1, dans lesquelles RI est le radical phényle et ru est où Z' est un radical alcoylène inférieur, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Les composés de la revendication 1, dans lesquelles R1 est le radical phényle et R2 est un radical phényle substitué dans lequel au moins un substituant est un radical alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. L'&alpha;-[carbo(5-indanyloxy)]benzylpénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. L'&alpha;-[carbo(4-indanyloxy)]benzylpénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. L'&alpha;-[carbo{2-(5,6,7,8-tétrahydronaphthyloxy)] benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. L'oi-/Carbo(4-chloro-2-méthylphénoxy)7b pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8. L'&alpha;-[carbo(o-isopropylphénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. L'&alpha;-[carbo(3, 4-diméthylphénoxyr7benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10, L'&alpha;-[carbo(4-chloro-2,3-diméthylphénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 11. L'&gamma;-[carbo(o-méthylphénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12. L'&alpha;-[carbo(m-éthylphénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 13. L'ci -[carbo-(2-chloro-4-méthylphénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 14. L'&alpha;-[carbo(2,3-diméthylpénoxy)]benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15. L -Lcarbo (2, 4-diméthylphénoxy)~ ?benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 16. L'&alpha;-[carbo(4-méthoxy-2-méthylphénoxy)~ /benzyl pénicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 17. Un procédé pour préparer les acyl pénicillines de formule dans laquelle M est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène, du sodium, du potassium et des radicaux tri(alcoyl inférieur) amine, qui comprend la réaction de avec un composé de formule Rl - C = C = O O = C dans laquelle Rl est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle;; ou phényle substitué où le substituant est un radical al coyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di- (al coyl inférieur) amine ou trifluorométhyle X' est -OR2 ou -SR7 où R2 est l'hydrogène ou le sodium, le radical phényle, ou le radical phényle substitué dans lequel le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, al coyle inférieur), nitro, di(alcoyl inférieur)amine aîcoxy inférieur, alcanoyle inférieur ; ou carbo (alcoxy inférieur); furyle, quinolyle quinolyle méthyl-substitué phénazinyle 9, lO-anthraquinonyle phénanthr ènequinonyle anthracényle phénanthryle (1,3-benzodioxolyle) 3- (2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle); où Y2 est choisi dans le groupe composé de -CH=CH-O- -CH=CH-CH=CH -CH=CH-S- -C(O)-CH=CH-C(O)- et -CH2-CH2-S- C (0)-C (O) -CH=CH-; -CH=N-CH=CH où Z' est un radical alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe composé de -(CH2)3 et -(CH2)4-, et de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux méthyle1 chlore et brome;; benzyle benzyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, de l'al coyle inférieur, de l'alcoxy inférieur, de l'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieur), du nitro, et du di(alcoyl inférieur)amine; phtalimidométhyle b enzohydryle trityle cholestéryle; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle pyridylméthyl e (2-pyrrolidono)méthyle t4-imidazolyl)méthyle [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl)]méthyle cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cyclo alcoyle; bicyclo [4.4.0.]décyle thujyle fenchyle isofenchyle 7.. adamantanyle ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com posé du méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux suivants chlore brome fluor nitro carbo (alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto (alcoyl inférieur)sulfinyle (alcoyl inférieur)sulfonyle; -CH2-CH2 -NR R -CH2-CH2- CH2-NR R -CH2-CH(CH3)-NR5R6, et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 où -NR5R6 est choisi dans le groupe composé de -NH(alcanoyle inférieur), ,(alcoyle inférieur) où les groupements \ (alcoyle inférieur) (alcoyle inférieur) peuvent être identiques ou différents ; et -N(alcoyl inférieur) aniline; et -(alcoylène inférieur)-Y1 où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et où Y1 est choisi dans le groupe composé des radicaux azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur) pipérazine pyrrole imida zole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tFtrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcoyle inrérieur ou alcanoyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, et où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone ; et R7 est l'hydrogène ou le sodium, ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée; Cù chacun des radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température d'environ -700C à environ 300C ; et, si on le désire, où R2 ou R7 est l'hydrogène ou le sodium, par traitement des composés de Formule III, par hydrolyse à l'aide de carbonate de sodium aqueux ou par hydrolyse à l'aide d'un acide faible, ou encore par traitement enzymatique avec une estérase, ou bien où R2 est le radical benzyle ou benzyle substitué, par hydrogénation catalytique à la température ambiante. 18. Composés de formule dans laquelle R1 est le radical thiényle furyle pyridyle phényle phényle substitué où le substituant est un radical alcoyleinférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(al coyl inférieur) amine ou trifluorométhyle et X est X, - OR2 ou -SR7 où X est un halogène où R2 est le radical phényle, ou le radical phényle substitué dans lequel le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, al coyle inférieur), nitro, di(alcoyl inférieur)amine, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur ou carbo(alcoxy inférieur furyle, quinolyle quinolyle méthyl- substitué phénazinyle 9,10 anthraquinonyle phénanthr ènequinonyle anthracényle phénanthryle (1,3-benzodioxolyle) 3-v2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle); où Y2 est choisi dans le groupe composé de -CH=CH-O- -CH=CH-CH=CH -CH--CH-S- -C (0) -CH=CH-C (O)- et -CH2-CH2-S- C(O)-C(O)-CH=CH-; -CH=N-CH=CH où Z' est un radical alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe composé de -(CH2)3 et -(CH2)4-, et de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux méthyle, chlore et brome;; benzyle benzyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, de l'al coyle inférieur, de l'alcoxy inférieur, de l'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieur), du nitro, et du di(alcoyl inférieur)amine; phta limidométhyle b-enzohydryle trityle cholestéryle; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle pyridylméthyle (2-pyrrolidono)méthyle (4-imidazolyl)méthyle [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthle cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl inférieur)substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cyclo alcoyle; bicyclo [4.4.0.]décyle thujyle fenchyle isofenchyle 7-adamantanyle ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com posé du méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux suivants chlore brome fluor nitro carbo (alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto (alcoyl inférieur)sulfinyle (alcoyl inférieur)sulfonyle; -CH2-CH2-NR R -CH2-CH2- CH2-NR5R6 -CH2-CH(CH3 )-NR5R61 et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 où -NR5R6 est choisi dans le groupe composé de -NH(alcanoyle inférieur), (alcoyle inférieur) - NN où - (alcoyle inférieurl les groupements (alcoyle inférieur) peuvent etre identiques ou différents ; et -N(elcoyl inférieur)aniline et -(alcoylène inférieur)-Yl où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone et où Y1 est choisi dans le groupe composé des radicaux a zétidine aziridine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur) pipérazine pyrrole imida zole 2-imidazoline 2,5-diméthylepyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2, ; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, et où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone ; et b est le radical phényle, phényle mono-,di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée , chacun des radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone. 19. Un procédé pour préparer des composés de formule dans laquelle RI est le radical thiényle furyle pyridyle phényle phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle et X' est X, -OR2 ou où X est un halogène où R2 est le radical phényle1 ou phényle substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, ou di (alcoyl inférieur) amine furyle quinolyle quinolyle méthyl-substitué phénazinyle 9,10-anthraquinonyle phénanthr ènequinonyle anthracényle phénanthryle (1,3-benzodioxolyle) 3- (2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle) ;; ou y2 est choisi dans le groupe composé de -CH=CH-O- -CH=CH-CH=CH -CH=CH-S- -c (O) -CH=CH-C (O)- et -CH2-CH2-S- C(O)-C(O)-CH=CH-; -CH=N-CH=CH où Z' est un radical alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe composé de -(CH2)3- et -(CH2)4-, et de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux méthyle, chlore et brome; benzyle benzyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, de l'al coyle inférieur, de l'alcoxy inférieur, de l'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieur), du nitro, et du di (alcoyl inférieur)amine; phtalimidométhyle benzohydryle trityle cholestéryle;; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (l-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle pyri dylméthyl e (2-pyrrolidono)méthyle (4-imidazolyl)méthyle [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cyclo alcoyle; bicyclo [4.4.0.]décyle thujyle fenchyle isofenchyle 7 adamantanyle ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com posé du méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux suivants chlore brome fluor nitro carbo (alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto (alcoyl inférieur)sulfinyle (alcoyl inférieur)sulfonyle; -CH2-CH2-NR R -CH2-CH2- CH2-NR5R6 -CH2-CH(CH3)-NR5R6, et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 où -NR5R6 est choisi dans le groupe composé de -NH(alcanoyle inférieur), (alcoyle inférieur) - N où alcoyle inférieur) les groupements (alcoyle inférieur) peuvent etre identiques ou différents ; et -N(alcoyl inférieur) aniline; et -(alcoylène inférieur) -Y1 où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone et où Y1 est choisi dans le groupe composé des radicaux azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur) pipérazine pyrrole imida zole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou alcanoylc inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, et où le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone ; et N est le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, à condition qtiune seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée; ; oQ chacun des radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone en faisant réagir les acides maloniques de formule ou leurs dérivés, avec un agent d'halogénation pour former des composés de formule dans laquelle X est un halogène, et, au besoin, en faisant réagir lesdits composés avec des composés de formule X' - H pour obtenir les composés de formule I dans laquelle X' est -OR2 ou -SR7 et R1 est tel qu'il est défini plus haut.