FR 2034536 A1 19701211 FR 7004796 A 19700211 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine-4 carboxylique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent soit à la formule générale soit à la formule Dans la formule générale (I), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle substitué ou non et R2 représente un groupe carboxamido, carbalkoxy ou cyano. Lorsque R1 représente un groupe alkyle, il comporte avantageusement un nombre réduit d'atomes de carbone et peut être par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, n-butyle, see-butyle, allyle, etc... Lorsque R2 représente un groupe carboxamido, l'atome d'azote peut être éventuellement substitué par des restes aliphatiques, arylaliphatiques ou aromatiques. Le radical R2 peut être par exemple un groupe N-méthyl, N-éthyl, N-propyl, N-butyl, N,N-diméthyl-, N,N-diéthyl-carboxamido. Dans la formule générale (II), R'1 représente un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, R'2 un groupe carboxy3 carboxamido, carbalkoxy ou cyano, et R'3 représente un radical provenant d'une substance active du point de vue biologique. Par radical provenant d'une substance active du point de vue biologique, on entend par exemple, l'acide phénoxyacétique, l'acide naphtylacétique, l'acide naphtyloxyacétique, les dérivés ou les sels de ces derniers et les dérivés et les sels de la pyridine. Le procédé de préparation des dérivés de formule (I) consiste à traiter, en présence d'un accepteur d'acide, un dérivé de la cystéine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (i) par l'aldéhyde formique ou par un-composé donneur d'aldéhyde formique. Le procédé de préparation des dérivés de formule t) consiste à traiter, en présence d'un accepteur d'acide, un dérivé de la cystéine de formule dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que dans la formule (I) par une aldéhyde de formule R'3 - CH0 (v) dans laquelle R'3 a la même signification que dans la formule (II). Au lieu d'utiliser l'acide thiazolidine-4 carboxylique dans le procédé qui vient d'être décrit, on peut utiliser un composé qui donne naissance à de l'acide thiazolidine carboxylique. Cette formation peut avoir lieu, si l'on ajoute à une solution de cystéine ou d'un sel de cystéine, un donneur d'aldéhyde formique. Au lieu de la cystéine, on peut utiliser un ester alkylique de la cystéine, un amide de la cystéine ou le nitrile correspondant à la cystéine. Comme aldéhyde de formule (V) on peut utiliser au lieu de l'acide formylphénoxyacétique, l'acide 4-formylnaphtoxyacétique, l'acide 4-formylnaphtylacétique, l'acide 4 ou 5-formyl-indolylacétique etc Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention EXEMPLE I - Acide 2-(o-phénoxyacétique)-4-thiazolidine-carboxylique, de formule: Du chlorhydrate de cystéine hydraté (1,00 M), de l'acide o-formyl-phénoxyacétique (1,05 M) et de l'acétate de potassium (1,00 M) sont dissous à chaud dans de l'méthanol 50%, laissés à la température ambiante pendant une journée, puis au réfrigérateur pendant deux jours. Le produit obtenu est séparé par filtration. Rendement : 80 à 85%.Purification dans le méthanol. Point de fusion : 151-1540C ( décomposition ). EXEMPLE 2 - Acide 2-(5'-chloro 2' -phéno::yacétique) -4-thiazolidine-carboxylique de formule Du chlorhydrate de cystéine hydraté (1,00 M), de l'acide 2-formyl-chlorophénoxyacétique (1,05 M) et de l'acétate de potassium (1,00 M) sont dissous à chaud dans I'éthanol 50 %, laissés à la température ambiante pendant une journée puis le produit est séparé par filtration. Rendement : 80 à 85 %. Purification dans le méthanol, Point de fusion (élevé) 158-159 C (décomposition). EXEMPLE 3 - Acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique de formule : 175 g d'acide thiazolidine-carboxylique, dissous dans une solution de 40 g de NaOH dans 1000 ml d'eau sont traités avec 600 ml d'anhydride acétique et laissés à 37 C pendant quatre jours, après quoi la solution est traitée avec une solution froide de 26 ml de H2S04 et 133 ml d'eau. On distille à sec et recristallise dans l'eau. Point de fusion : 142 - 1440 C. Rendement 83 à 86 %. Les composés selon l'invention ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont montré en particulier des propriétés hépatoprotectrices et antivirales. 1 - ACTIVITE HEPATOPROTECTRICE a - Expérimentation En partant de la DL 50 de l'acide thiazolidine-carboxylique et de son action hépatoprotectrice, la Demanderesse a étudié comparativement, outre la DL 50-des dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique réalisés selon l'invention par combinaison avec des substances actives du point de vue biologique, leur action hépatoprotectrice; une de ces substances sera donnée ici à titre d'exemple; il s'agit de l'acide 2-méthyl -2,4-thiazolidine-dicarboxylique. Observation n0 1 L'action hépatoprotectrice a été étudiée sur un mode expérimental, chez des souris mâles de 130 à 150 g, sous l'effet d'une intoxication aiguë provoquée par le CC14 à raison de 0,2 mol/100 g par voie orale (suspension à 20 % dans 1 % Tween 80), en prenant comme critère de l'efficacité des substances, les changements électrophorétiques des protéines plasmatiques. Groupe Dose Données électrophorétiques Substances d'animaux équivalente (fractionsprotéiques ien cystéine i (base Albu- Globulines mine Acide thiazo- Témoins normaux - 39,6 11,7 9,0 22,8 16,6 lidine-carboxy Témoins intoxiqués - 36,7 16,3 13,2 21,4 12,3 lique (ATC) Traités à 1'ATC j 42 mg 38,5 14,5 11,0 21,0 14,7 Acide-2 méthy- Témoins normaux - 56,3 11,2 6,2 16,0 10,3 le 2,4-thiazo- Témoins intoxiqués - 39,3 9,9 10,0 22,7 18,1 lidine-dicar- boxylique(pT) Traités au PT- 42 mg 52,6 9,5 6,5 20,9 10,5 D'après la formule de Bruck, la protection hépatique est exprimée par la formule (VTI - VT) E = x 100 VTI - VTN où E = effet hépatoprotecteur VTI = valeur témoin intoxiqué VT = valeur animal traité VTN = valeur témoin normal L'effet protecteur est de 61 % pour 1'ATC et de 78 % pour le PT. L'action hépatoprotectrice (rapporté à la valeur des protéines de l'acide 2-méthyl-2,4thiazolidine dicarboxylique est supérieure à celle de l'acide thiazolidinecarboxylique. Observation n" 2 L'action hépatoprotectrice a été étudiée sur un mode expérimental chez le rat sous l'effet d'une intoxication aiguë provoquée par le CC14 en prenant pour critère l'action des substances sur les lipides. totaux dans la surcharge graisseuse du foie. Dans ce but, des rats mâles de 150 à 180 g, groupés par catégories de poids homogènes, reçurent par voie orale 1 ml/100 g d'une émulsion de CCî4 dans du Tween 80 (c'est-à-dire, 2ml/kg de CC14) et, 24 heures après l'intoxication, pendant lesquelles les animaux étaient maintenus à jeun, ils furent sacrifiés afin d'effectuer les prélèvements nécessaires aux tests de contrôle. Deux groupes d'animaux témoins ont été utilisés dans chacune des expériences : un groupe d'animaux (intacts et non traités' et un groupe d'animaux (intoxiqués et non traités). Le traitemen aux dérivés de cystéine fut administré d'une manière pré ventile et curative, selon le schéma suivant 1 dose : 48 heures avant l'intoxication 1 dose : 24 heures avant l'intoxication 1/2 dose : 4 heures avant l'intoxication 1/2 dose : 6 heures après l'intoxication 1/2 dose : 20 heures après l'intoxication Des solutions de chaque substance titrant 6 mmol ont été utilisées en administrant 0,5 ml/100 g d'animal par dose, ce qui correspond à 0,3 mmol/kg d'animal par dose. Les animaux reçurent, au total, 0,5 mmol/kg de chaque substance. Dans le tableau ci-joint sont présentés les résultats obtenus relatifs à la surcharge graisseuse du foie, résultats déterminés par dosage des lipides hépatiques totaux. Pour extraire les lipides, on a utilisé du tissu hépatique desséché à 800 C pendant 24 heures, et extrait pendant 8 heures avec du di chloréthane à chaud. Pour déterminer les lipides la méthode gravimétrique a été utilisée. Groupe d'animaux Lipides | Effet % % de tissu protecteur sec Témoins normaux 20,4 Témoins intoxiqués au CC14 et non traités 32,1 Acide thiazolidine carboxylique 31,1 12 Acide 2-(1',2', 3', 4' tétrahydroxy-5 '-carboxy- pentyl)-4-thiazolidine carboxylique 29,3 1 24 Acide 3-acétyl-4-thiazolidine carboxylique 27,7 37 Acide 2-(p .phénoxyacétyl)-4- thiazolidine-carboxylique 27,0 43 Acide 2,4-thiazolidine-di carboxylique 26,5 48 Pour calculer effet hépatoprotecteur, la formule suivante a été appliquée VTI - VT EP % = x 100 VTI - VN où VTI = valeur témoins intoxiqués VT = valeur animaux traités VN = valeur animaux normaux b - Utilisation en thérapeutique humaine Chez l'homme, les composés selon l'invention sont administrés par voie intramusculaire, en injections profondes, chaque jour ou tous les deux jours. La solution, en ampoules de 5 ml, est à la concentration de 2,5 % ou de 5 %; la durée du traitement, qui comprend l'injection de dix à vingt-ampoules, est variable selon la gravité de l'hépatite. Les composes selon l'invention peuvent aussi être administtés par voie orale sous forme de comprimés, de préférence entérosolubles, à raison de 1 à 2 comprimés par jour. Pour l'incorporation du principe actif, on utilise les excipients correspondant à la voie d'administration. 2 - PROTECTION CONTRE LES VIROSES a - Expérimentation Dans l'hépatite murine, provoquée par l'administration de 10 doses DL 50, en dilution de 1/12.000 chez la souris de 8-à 9 g, de la lignée A2G pure, on a réalisé chez les animaux traités une incubation prolongée et une survie plus longue des animaux (4 à 6 jours) par comparaison aux témoins non traités (2 à 4 jours); des résultats positifs furent obtenus avec le virus vaccinal (appartenant au groupe du virus variolique), dans les viroses Koxsackie (entérovirus provoquant la méningite, des paralysies faciales etc.) et dans les viroses expérimentales, ce qui a démontré l'action des substances administrées dans la prévention et le traitement des viroses chez l'homme, telle 1' hépatite infectieuse, etc... b - utilisation en thérapeutique humaine Chez l'homme, les composés selon l'invention sont administrés par voie intramusculaire, en injections profondes, chaque jour ou tous les deux jours. La solution, contenue dans des ampoules de 5 ml, est généralement à la concentration de 2,5 ou 5 %. La durée du traitement est variable selon la forme et l'intensité de la virose, ainsi que la gravité de la maladie. La bonne résorption des composés selon l'invention (plus de 30 %) et la DL 50, par voie orale, très élevée, permettent également d'opérer un traitement par voie orale. En résumé, les composés selon l'invention pourront être utilisés pour traiter les troubles hépatiques, pour prévenir et combattre certaines viroses et accroître la résistance de l'organisme envers ces affections. Ils pourront être présentés sous forme de solutions aqueuses, d'émulsions, de suspensions ou de comprimés. L'activité des composés de formule (I) étant accrue par la présence de bisulfite de sodium ou de sulfosalicylate de calcium et de lithium, les formes pharmaceutiques renfermant les composés selon l'invention pourront également comprendre, par exemple, 0,5 g de sulfosalicylate de calcium et de lithium et 1,5 g de métabisulfite de sodium, la solution tant ensuite stabilisée à une valeur de pH 5 à 6 et tyndallisée ou stérilisée. Les formes pharmaceutiques renfermant les composés selon l'invention pourront également comprendre des électrolytes, des vitamines et autres substances actives potentialisant l'action desdits composés. REVENDICATIONS I.- A titre de produits industriels nouveaux et de médicaments utilisables pour combattre l'hépatite, ainsi que pour prévenir et combattre certaines viroses, aussi bien que pour retarder l'apparition de ces maladies chez l'homme, et pouvant être administrés sous forme de solution aqueuse, d'émulsion, de suspension ou de comprimés, les composés actifs du point de vue biologique, réalisés par combinaison avec l'acide thiazolidine-carboxylique ou avec certains sels ou nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique, de substances actives du point de vue biologique, qui, grâce à leur structure chimique, ont l'avantage d'exercer une action hépatoprotectrice et de présenter une toxicité faible tels que l'acide thiazolidine-carboxylique; 2-amino-2 alkyl-l-propanolacide thiazolidine-carboxylique; 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol-acide thiazolidine carboxylique; 2-amino-2-méthyl-l, 3 propanediol-acide thiazolidinecarboxylique; 2-amino-2-éthyl-1,3 propanol-acide thiazolidine-carboxylique, etc... 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir d'acide thiazolidine-carboxylique prenant naissance "in situ". 3.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment un composé capable de potentialiser le principe actif, par exemple, du bisulfite de sodium, des sels de l'acide sulfosalicylique, des électrolytes, des vitamines et d'autres substances actives. 4.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils peuvent être administrés pour le traitement de l'hépatite ou celui des viroses sous la forme d'injections ou de comprimés de dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique, résultant de leur combinaison avec des substances actives du point de vue biologique. 5.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils peuvent être administrés pour le traitement de l'hépatite ou celui des viroses, sous la forme d'injections ou de comprimés de composés actifs du point de vue biologique, utilisés pour leur combinaison avec l'acide thiazolidine-carboxylique, les sels et les dérives de ce dernier. 6.- A titre de produits industriels nouveaux et de médicaments utilisables pour combattre l'hépatite, ainsi que pour prévenir et combattre certaines viroses, aussi bien que pour retarder l'apparition de ces maladies chez l'homme, les dérivés de l'acide thiazolidine-4 carboxylique de formule dans laquelle R1 représente un atome d'azote et les dérivés fonctionnels de l'hydrazine, un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, substitué ou non substitué, et R2 est un groupe carboxamido-, carboxy-, ou cyano ainsi que les sels de ceux-ci. 7.- A titre de produits industriels nouveaux et de médicaments utilisables pour combattre l'hépatite, ainsi que pour prévenir et combattre certaines viroses, aussi bien que pour retarder l'apparition de ces maladies chez l'hom- me, les dérivés de l'acide thiazolidine-4-carboxylique de formule dans laquelle R; est un atome d'hydrogène, un reste aliphatique, substitué ou non substitué, et R2 est un groupecarbalkoxy-, un groupe carboxamido, ou un groupe nitrile, et R'3 représente un radical provenant d'une substance active du point de vue biologique. 8.- Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que le radical R'3 est un radical provenant d'une substance active du point de vue biologique, tel un radical dérivé de l'acide phénoxyacétique, de l'acide naphtyl-acétique, de l'acide naphtyloxyacétique, des dérivés de l'indole, de la pyridine, ou un groupe alkyl, oxy, carboxy, carbalkoxy, carboxamido, nitro ou cyano, etc.;. 9.- Procédé de préparation des dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique selon l'une quelconque des revendications 6, 7 et 8, caractérisé en ce qu'une des connexions du composé de formule ou d'un sel de celui-ci est remplacée dans les conditions données par la présence d'un accepteur d'acide, par l'aldéhyde formique, ou par une aldéhyde potentielle ou une aldéhyde de formule R' - CHO 3 où R1, R2 et R3 ont les significations indiquées dans lesdites revendications 6, 7 et 8.