FR 2013926 A1 19700410 FR 6925803 A 19690728 La présente invention concerne de nouvelles compositions et des procédés et intermédiaires permettant de les fabriquer. En particulier, les divers aspects de la présente invention concernent de nouveaux composés de la prostaglandine E1 (PGE1), de nouveaux composés de la prostaglandine F1 (PGF1 a et PGF1ss), de nouveaux composés de la prostaglandine A1(PGF1), de nouveaux procédés de production des PGE1, PGF1 as PGF1ss, PGA1, et leurs nouveaux composés, ainsi que de nouveaux intermédiaires chimiques utiles dans ces procédés. La PGE1 a la structure suivante La PGF1a a la structure suivante La PGF1ss a la structure suivante La PGA1 a la structure suivante Voir "Nature", 212, 38 (1966) pour une description de la stéréochimie des PGF1, PGF1&alpha;, PGF1ss et PGA1. Dans les formules I, II, III et IV, ainsi que dans les formules données ci-après, les liaisons indiquées en pointillé, qui sont fixées sur le noyau de cyclopentane, indiquent des substituants en position alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. les liaisons indiquées par un trait épais, fixées sur le noyau de cyclopentane, indiquent des substituants en position bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. les PGE1, PGF1 , PGF1ss et PGA1 sont des dérivés de l'acide prostanoSque qui a la structure et le dénombrement d'atomes sui vants: Un nom systématique pour l'acide prostanorque est acide 7-[(2ss- octyl)cyclopent-1&alpha;-yl]-heptanoïque. Des composés analogues à ceux répondant à la formule V, mais dans lesquels une channe latérale à terminaison carboxyle est fixée au noyau de cyclopentane en position bêta, sont désignés par acides 8-iso-prostanoTques et répondent à la formule suivante Un nom systématique pour l'acide iso-prostanoSque est acide 7 [(2ss-octyl)cyclopent-1ss-yl]-heptanoïque. La prostaglandine E et ses composés analogues, fabriqués conformément au nouveau procédé de la présente invention, sont représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, inclusivement, un groupe cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone, inclusivement, un groupe aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone,inclusivement, un groupe phényle, phényle substitué par un à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, ou éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, présentant comme substituants de 0 à 3 atomes de fluor ;R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement ; CnH2n représente un radical alkylène de 1 à 8 atones de carbone, inclusivement, présentant comme substituants de 0 à 2 atomes de fluor ; et A- indique la fixation du fragment - CnH2n-COOR1 sur le noyau en position alpha ou bêta , et leurs sels pharmacologiquement acceptables, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène. La prostaglandine F et ses composés analogues fabriqués suivant les nouveaux procédés de la présente invention sont représentés par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et CnH2n sont comme défini plus haut pour la formule VII, et i indique une fixation des fragments hydroxy et -CnH2n-COOR1 sur le noyau en position alpha ou bêta, et leurs sels pharmacologiquement acceptables, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène. La formule V III englobe des composés dans lesquels la position des fragments hydroxy et -CnH2n-COOR1 est, respectivement, &alpha;,&alpha;, &alpha;,ss, ss,&alpha; et ss,ss. La prostaglandine A et ses composés analogues fabriqués suivant les nouveaux procédés de la présente invention sont représentés par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Cn sont comme défini plus haut pour la formule VIII, et n, indique la fixation du fragment -CnH2n-COOR1 sur le noyau en position alpha ou bêta, et leurs sels pharmacologiquement acceptables, lorsque R1 est un atome d'hydrogène. les formules VII, VIII et IX englobent également les isomères particuliers dans lesquels le groupe hydroxy de la chatne latérale est en position R ou S , et également la forme racémique (dl) et les énantiomères individuels optiquement actifs (d et 1). La formule VII représente la PGE1, lorsque R1, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 est un radical pentyle, CnH2n est un radical hexaméthylène, la fixation de -CnH2n-COOR1 sur le noyau de cyclopentane est en position alpha, et le grouse hydroxy de la chaîne latérale est en position S. la formule VIII représente la PGF1&alpha;, lorsque R1, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 est un radical pentyle, C H2n est un radical hexaméthylène,les fixations des fragments hydroxy et -CnH2n-COOR1 sur le noyau sont toutes deux en position alpha, et la groupe hydroxy de la chaîne latérale est en position S. La formule VIII représente PGF1ss, ss' lorsque R1, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle, C H2n représente un radical hexaméthylène, la fixation du groupe hydroxy sur le noyau est en position bêta, la fixation du fragment -CnH2n-COOR1 sur le noyau est en position alpha, et le groupe hydroxy de la chaîne latérale est en position S. La formule IX représente la PGA1, lorsque R1, R.3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 est un groupe pentyle, C H2n est un radical hexaméthylène, la fixation du fragment -C H2nCOOR1 sur le noyau est en position alpha, et le groupe hydroxy de la chaîne latérale est en position S. Dans tous les composés répondant aux formules VII, VIII et IX, la channe latérale -CH=CR4CR2R30H est fixée sur le noyau en position bêta, avec une liaison trans C = C, toutes deux étant représentées dans ces formules. Pour ce qui concerne les formules VII, VII et IX, des exemples de groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et leurs formes isomères. Comme exemples des groupes alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, on peut citer ceux indiqués plus haut et les groupes pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Des exemples des groupes cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone, inclusivement, qui comprennent un groupe cycloalkyle substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, comprennent les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2, 3-di- éthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3, 4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pentylcyclopentyle, 3-tert-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle.A titre d'exemples des groupes ara de 7 à 12 atomes de carbone, inclusivement, on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, 2phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle), et 1-(2-naphtylméthyle). A titre d'exemples des groupes phényle ayant comme substituant de 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, on peut citer les radicaux p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, otolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2, 4-dichlor o-3-méthylphényle. A titre d'exemples des radicaux alkylène de 1 à 8 atomes de carbone ,inclusivement, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthyle, heptaméthylène, octaméthylène et leurs formes isomères à channe ramifiée. A titre d'exemples des radicaux alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement,présentant comme substituant de 1 à 3 atomes de fluor, on peut citer les radicaux 2-fluoroéthyle, 2fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle, 5-fluoropentyle, 4-fluoro-4-méthylpentyle, 3-fluoro-isoheptyle, 8-fluoro-octyle, 3, 4-difluorobutyle, 4,4-difluoropentyle, 5,5-difluoropentyle, et 5,5,5-trifluoropentyle. A titre d'exemples des radicaux alkylène de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, ayant comme substituants un ou deux atomes de fluor, on peut citer ceux répondant aux fornules -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CH2CHFCH2-, -CH2CH2CH2CF2-, -CH2CH2CH2CHFCHF-, -CH2CH2CH2CH2CH2CHF-, -CH2CH2CH2CH2CH2CF2-, -CH2CH2CH2CF2CH2CH2CH2- et -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF 2 les PGE1, PGF1a, PGF18 et PGA1, ainsi que leurs esters et sels pharmacologiquement acceptables sont très efficaces pour pro voquer diverses réactions biologiques.Pour cette raison, ces com posés sont utiles à des fins pharmacologiques. (Voir par exemple Bergstrom et ses collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), elles références citées dans la présente demande). Parmi les réac tions biologiques, on peut citer l'abaissement de la tension arté rielle générale dans le cas des PGE1, PGFIB et PGA, lorsqu'on la mesure par exemple sur des rats traités au pentolinium anesthésiés (pentobarbital sodique) avec des canules implantées dans l'aorte et dans l'oreillette de droite ; un effet hypertenseur, mesuré d'une façon analogue pour la PGF1&alpha; ; la stimulation du muscle lisse, comme indiqué par exemple par des essais effectués sur des bandes de l'iléon d'un cochon d'Inde, du duodénum d'un lapin ou du colon d'une gerbille ; l'activation d'autres stimulants du mus cle lisse ; l'effet antilipolytique, comme indiqué par l'inhibition de la mobilisation des acides gras libres induite par l'adrénaline ou l'inhibition de la mise en liberté du glycérol à partir de bour relets de graisse de rats isolés ; l'inhibition d'une sécrétion gastrique dans le cas de la PGE1 et de la PGA1, comme on l'a re marqué chez des chiens avec une sécrétion stimulée par les aliments ou une infusion d'histamine ; l'effet sur le système nerveux central la diminution de l'adhésivité des thrombocytes comme indiqué par l'adhérence des thrombocytes au verre et l'inhibition de l'agglutination des thrombocytes et de la.fofflmatiron d'un trombus provoqué par divers stimulus physiques, par exemple une affection artérielle et par divers stimulant bio-chimiques par exemple ADP, ATP, la sérotonine, la thrombine et le collagène. Grâce à ces réactions biologiques, ces prostaglandines connues sont utiles pour étudier, empocher, combattre ou soulager une grande diversité de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris litre humain, chez des animaux domestiques, des animaux familiers et des spécimens zoologiques, et chez des animaux de laboratoire, par exemple des souris, des rats 'des lapins et des singes. Par exemple , ces composés, et plus précisément la PGE1, sont utiles sur les animaux, y compris litre humain, comme agent de décongestionnement du nezA cet effet, les composés sont utilisés en une dose comprise entre 10 microgrammes et 10 milligrammes environ par millilitre d'un véhicule liquide pharmacologiquement convenable ou sous forme d'une pulvérisation d'aérosol, tous deux pour une application topique. La PGE1 et la PGAl sont utiles pour les mammifères, y compris litre humain, et pour certains animaux domestiques, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et inhibier une sécrétion gastrique excessive, en réduisant ou en évitant ainsi la formation d'un ulcère grstro-intestinal et en accé lérant la guérison de tels ulcères déjà formés dans le système gastro-intestinal.Dans ce but, les composés sont injectés ou appliqués par infusion par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire en une dose appliquée par infusion comprise entre environ 0,1 microgrammes et 50 microgrammes par kilo du poids du corps par minute, ou en une dose quotidienne totale par injection ou par infusion comprise entre environ 0,1 et 20 mg par kg du poids du corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de 11 état du malade ou de l'animal et de la fréquence et de la voie d'administration. les PGE1, PGA1, PGFla et PGF1 sont utiles lorsqu'on désire inhiber l'agglutinalion desthrombo.ytep,rdduire la nature adhésive des thrombocytes et éliminer ou empocher la formation de thrombus chez les mammifères, y compris litre humain, les lapins et les rats.Par exemple, ces composés sont utiles pour le traitement et l'inhibition des infarctus du myocarde, pour traiter et empêcher une thrombose post-opératoire, ou le maintient à l'état inobstrué de greffes vasculaires après une opération chirurgicale et pour traiter des états comme ltathérosclérose; l'artériosclérose, une coagulation insuffisante du sang due à la lipémie et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiolo- gie en cause est associée à un déséquilibre des lipides ou hyperlipidémie. A cet effet, ces composés sont administrés systématiquement, par exemple par voie intra-veineuse, souscutanée ou intramusculaire et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour obtenir une réaction rapide, en particulier dans des cas d'urgence, on préfère une administration par voie intraveineuse.On utilise des doses comprises entre 0,004 et 20 mg environ par kg du poids du corps par jour, la dose exacte dépendant du poids, de l'åge et de l'état du malade ou animal, et de la fréquence et du mode d'administration. les PAGEL, PGAl, F la et PGF1ss, sont particulièrement utiles comme additifs destinés au sang, aux produits sanguins, aux préparations remplaçant le sang et autres fluides qui sont utilisés pour une circulation artificielle extra-corporelle et pour une perfusion de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient fixés au corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation ou bien fixés à un autre corps. Pendant les circulations et perfusions, les thrombocytes agglutinés ont tendance à bloquer les vaisseaux sanguins/et une partie de l'appareil circulatoire . Ce blocage est évité par la présence de ces composés. Dans ce but, le composé est ajouté graduellement ou en une ou plusieurs portions au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps soumise à une perfusion, fixée ou détachée, au récipient ou bien à deux d'entre eux ou à tous à une dose totale constante comprise entre environ 0,001 et 10 mg par litre de fluide en circulation. Il est particulièrement utile d'utiliser ces composés pour des animaux de laboratoire, par exemple des chats et des chiens, des lapins, des singes et des rats, dans le but de développer de nouvelles méthodes et techniques pour la transplantation des organes et des membres. La DGEl est extrêment puissante pour provoquer la stimulation du muscle lisse et a égalmment pour effet d'activer d'autres stimulants connus du muscle lisse, par exemple des agents oxytociques, tels que ltocytocyne, et les divers alc.a lourdes dérivant de ltergot, y compris leurs dérivés et composés analogues. Par conséquent, la PGE1 est utile à la place ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces stimulants connus du muscle lisse, par exemple pour combattre ou inhiber un écoulement utérin atonique après un avortement ou un accouchement pour favoriser l'expulsion du placenta ou pendant l'état puerpéral.Dans ce but, la PGE1 est administrée par infusion intraveineuse immédiatement après l'a vertement ou l'accouchement à une dose comprise entre environ 0,01 et 50 microgrammes par kilo du poids du corps par minute jusqu'à ce que l'effet voulu soit obtenu. les doses ultérieures, sont administrées par injection ou infusion intraveineuse sous-cutanée ou intramusculaire pendant l'étant puerpéral à raison de 0,01 à 2 mg par kg du poids du corps par jour, la dose exacte dépendant de l'.ge, du poids et de ltétat du malade et de l'animal. Les PGE1, PGA et PFG . sont utiles comme agents hypotensifs pour réduire la tension artérielle chez les mammifères, y compris l'être humain. Dans ce but, les composés sont administrés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à 50 microgrammes par kg du poids du corps par minute en une ou plusieurs doses d'environ 25 à 500 microgrammes par kg du poids du corps au total par jour. La PGFla et la PGF1p sont utiles à la place de l'ocytocine pour provoquer l'accouchement des animaux gravides, y compris l'être humain, les vaches, les moutons et les porcs, lorsqu'ils arrivent à terme ou presque, ou des animaux gravides-en cas de mort intra-uterine du foetus à partir de 20 semaines environ jusqu'au terme. Dans ce but, le composé-est administré par infusion intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 microgrammes par kg du poids du corps par minute, jusqu' la fin ou près de la fin de la période d'expulsion du foetus.Ces composés sont-parti- culièrement utiles lorsque la femelle a dépassé le terme d'une ou plusieurs semaines et que le travail naturel n'a pas commencé ou 12 à 60 heures après la rupture des membranes,lorsque le travail naturel n'a pas encore commencé. Comme indiqué plus haut, la PGE1 est un agent puissant s'opposant à la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'adrénaline. Pour cette raison, ce composé est utile en médecine expérimentale pour des études à la fois in vitro et in vivo effectuées sur des mammifères, y compris litre humain, les lapins et les rats, destinées à aboutir au diagnostic, à la prophylaxie, à la disparition des symptômes et au traitement curatif de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des teneurs élevées en acides gras libres,par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires et lthyperthyroidisme. les composés,qui sont différents des PGE1, PGF1&alpha;, PGF1p et PGA et qui répondent aux formules VII, VIII et IX,provoquent également une ou plusieurs des réactions biologiques ci-dessus. Cependant, les prostaglandines naturelles, les PGE1, PGFla' et PGA1 cet. la PGF1ss qui est le produit de réduction de la PGE1, provoquent uniformément de multiples réactions, même à des faibles doses. Par exemple, la PGE1 provoque la vasoconstriction et une stimulation du muscle lisse et elle exerce en même temps son action antilipolytique. Au contraire, les composés répondant aux formules VII, VIII et I; qui sont différents de ces prostaglandines naturelles, provoquent des réactions biologiques analogues à celles provoquées par les protaglandines, mais d'une façon beaucoup plus spécifique.Chacun des composés répondant aux formules VII, VIII-et IX,-qui sont différents des PGE1, PGF1&alpha;, PGF1p et PGEl,est utilisé à la place de l'une de ces dernières pour l'une au moins des applications pharmacologiques indiquées pour ces dernières, et d'une façon surprenante et inattendue, il est plus utile, du fait qu'il présente un spectre d'activité différent et plus étroit que la prostaglandine naturelle et a par conséquent un effet plus spécifique, et provoque des effets secondaires indésirables moins importants et moins nombreux que la prostaglandine naturelle.En outre, certaines de ces prostaglandines artificielles sont plus efficaces,pour provoquer une ou plusieurs des réactions biologiques décrites plus haut,que le composé naturel correspondant entrant dans le cadre de la même formule générique VII, VIII ou IX. A titre illustratif, dans la PGE1, la fixation du fragment -(CH2)6-COOH sur le noyau de cyclopentane de la formule VII est en position alpha. Le composé correspondant,dans lequel ledit fragment est en position bEta , c'est-à-dire 8-iso-PGEl,a un effet qui ne correspond qu'à une faible fraction de celui de la PGE1 pression sanguine, pour stimuler un muscle lisse et pour abaisser la/tout en ayant encore un effet inhibiteur important envers l'agglutination des thrombocytes et la mobilisation des acides gras libres pro volume par l'adrénaline. En outre, dans la PGE1, la configuration de la channe latérale hydroxy est S. Lorsque la configuration de la chaste latérale hydroxy est R, c'est-à-dire 15(R)-PGE1, le composé n'a qu'une faible fraction de l'effet de la PGEl pour abaisser la pression sanguine et comme antagoniste envers la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'adrénaline, tout en ayant encore un effet stimulant important pour le muscle lisse. La substitution de la PGE1 dans la position 3 (voir formule V) par un atome de fluor donne un composé ayant sensiblement le même effet sur le muscle lisse que la PAGEL, mais avec moins d'un tiers de lteffet de 11 effet de la PGEl pour abaisser la pression sanguine. L'accroissement de la chaîne alkylique de la PGE1 (R2 dans la formule VII), de pentyle à hexyle,donne un composé ayant un effet quatre fois supérieur à celui de la PGE1 pour inhiber l'agglutination des thrombocytes provoquée par ADP, un effet stimulant pour le muscle lisse, supérieur de 25 % environ, mais moins d'effet que la PGE1 pour abaisser la pression sanguine.Bien que tous les composés répondant aux formules VII, VIII et IX soient utiles dans un ou plusieurs des buts mention nés ci-dessus pour les PGE1, PGF1&alpha;, PGF1B et PGA1, certains de ces composés sont particulièrement utiles,du fait qu'ils ont une activité d'une durée sensiblement plus longue que les autres composés répondant aux formules génériques , y compris les PGE1, PGF1&alpha;;, PGFls et PGA1 et du fait qu'ils peuvent être administrés par voie orale, sublinguale intra-vaginale ou rectale plutôt que par injection ou infusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutané habituelle, comme indiqué plus haut pour les applications des prostaglandines connues et des autres composés répondant aux formules VII, VIII et IX. Ces qualités sont avantageuses du fait qu'elles facilitent le maintien de teneurs uniformes de ces composés dans le corps, avec des doses moins nombreuses ou plus petites,et qu'ils permettent au malade de se les administrer lui-même. Ces composés spéciaux répondent aux formules suivantes dans lesquelles m a une valeur de 1 à 6, p a une valeur de O à 7, n a une valeur de 1 à 8, a a une valeur de O à 4, b a une valeur de 5 à et e est égal à 6 ou 7; R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes-de carbone,inclusivement, ou un cation pharmacologiquement acceptable ; Z est un radical éthylène ayant comme substituant un ou deux atomes de fluor, radicaux méthyle ou éthyle ou bien un radical alkyle de 3 à 4 atomes de carbone; Y est un radical isobutyle, t-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle ou 4,4,4-trifluorobutyle et rL indique la fixation du groupe hydroxy, -(CH2)n-COOR13 ou -(CH2)n-Z-C00 3surXnoyau en position alpha ou bêta.Chaque formule englobe des composés dans lesquels le groupe hydroxy de la channe latérale est en position R ou S. A titre d'exemples des radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement on peut citer des -radicaux méthyle, éthyle, butyle et leurs formes isomères. les cations pharmacologiquement acceptables entrant dans le cadre du symbole R13 dans les formules 10 à 22 sont des ions ammonium quaternaire? ou la forme cationique d'un métal, l'ammoniac ou une amine. les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux dérivant des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium et ceux dérivant des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple, d'aluminium , de zinc et de fer, entrent dans le cadre de la présente invention. les cations amine pharmacologiquement acceptables représentés par R13 dans les formules X à XXII sont ceux dérivant des amines primaires, secondaires ou tertiaires. Comme exemples des amines appropriées, on peut citer les méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, tri-isopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, z-phényléthylamine, ss-phényléthylamine, éthylènediamine, diéthylènetriamine et les amines aliphatiques, cyclo aliphatiques et arnliphatiques analogues contenant jusqu'à et y compris 18 atomes de carbone environ, ainsi que des amines hétérocycliques, par exemple les pipéridine , morpholine , pyrrolydine , pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple les l-méthylpipéridine , 4- éthylmorpholine, l-iso- propyl-pyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 1, 4-diméthylpipérazine, 2-méthylpipéridine, etc., ainsi que des amines contenant des groupes se solubilisant dans l'eau ou hydrophiles, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, éthyldiéthanolamine, N-butyl éthanolamine, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, 2-amino-2-méthyl-l-propanol, tris (hydroxyméthyl)-aminométhane, N-phényléthanolamine, N- (p-tert-amylphényl)-diéthanolamine, galactamine, N-méthylglucamine, N-méthyl-glucosamine, éphédrine, phényléphédrine, adrénaline, procaine, etc. Comme exemples des cations ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables représentés par R13 dans les formules X à XXII, on peut citer tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyl-triméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. Dans le cas de Z, le groupe éthylène divalent, -CH2-CH2-, est substitué sur l'un ou l'autre atome de carbone, c'est-à-dire en alpha ou bêta par rapport à la fonction carboxylate. Par exemple, Z représente -CH2-CHF-, -CHF-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2 CH2 -, -CHF-CHF-, $CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, C(CH3)2 CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3), et également pour éthyle, et pour un atome de fluor et un groupe méthyle, un atome de fluor et un groupe éthyle et un groupe méthyle et un groupe éthyle. Z représente alternativement un radical éthylène substitué sur l'un ou l'autre atome de carbone par un groupe propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire. Bien que tous les composés répondant aux formulez à XXII ai- ent l'avantage particulier de pouvoir être administrés par voie orale,sublinguale, intravaginale et rectale et d'avoir un effet de longue durée, il existe un groupe de composés encore plus limité qui répondent à ces formules et qui présentent ces qualités a -un degré particulièrement élevé. Il s'agit des composés qui ont une channe à terminaison carboxyle à sept atomes de carbone, c'est-à-dire m=4 et n=6, en particulier ceux ayant au total 20 atomes de carbone à l'exclusion de la ramification, c'est-à-dire p=4 et a=l, lorsque Y représente un radical difluorobutyle ou trifluorobutyle, 2 lorsque Y est un radical isobutyle,et 3 lorsque Y représente un radical tertiobutyle.En tenant également compte des variantes possibles de Z, les composés qui sont les plus avantageux pour les applications ci-dessus sont ceux présentant un atome de fluor ou un radical méthyle, avec deux atomes de fluor ou deux radicaux méthyle sur le même atome de carbone ou avec un radical butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire sur l'atome de carbone en alpha(adjacent) par rapport à la fonction carboxylate. Des composés qui sont également d'un intérêt, d'une importance et d'une utilité particuliers, parmi les composés répondant à la formule VIII, sont ceux répondant à la formule dans laquelle 3 et ~ sont comme défini plus haut. Ces composés sont utiles pour les applications attribuées ci-dessus à la PGFi,, mais, d'une façon surprenante et inattendue, il sont plus efficaces que la PGFla dans ces applications. On sait que la PGFla est très efficace pour augmenter la pression sanguine. L'isomère alpha-hydroxylé répondant à la formule XXIII, la 8-iso-PFGl&alpha;, n'a qu'une faible fraction de l'effet hypertensif de la PGFla. L'isomère b8ta-hydroxylé répondant à la formule XXIII est également un agent hypertenseur modéré et se distingue nettement de la PGF1B qui est un agent hypotenseur. En même temps, ces nouveaux composés, les 8-iso-PGFla et 8-iso-PGF1B, ainsi que leurs sels et esters, sont très actifs comme agents de décongestionnement du nez, comme inhibiteur d'agglutination des thrombocytes et comme agents ocytociques ayant pour effet de hâter l'accouchement. Ainsi, ces nouveaux composés répondant à la formule XXIII, sont utilisés à ces fins à la place de la PGFla et on en tire des avantages inattendus, étant donné que leurs effets cardio-vasculaires sont analogues à ceux de la PG?l , mais sensiblement moindres. Les PGE1, PGF1&alpha;, PGF1ss et PGA1, ainsi que les autres composés répondant aux formules VII, VIII et IX, y compris les composés spéciaux des formules X à XXIII, sont utilisés pour les applications ci-dessus sous la forme d'acide libre, c'est-à-dire, lorsque R1 ou R13 représente un atome d'hydrogène, sous la forme ester ou sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable0' Lorsquton utilise l'ester, il peut correspondre à l'un quelconque de ceux ré pondantà la définition ci-dessus de R1 dans les formules VII, VIII et IX. Toutefois, il est préférable que l'ester soit alkylique de 1 à 4 atomes de carbone,inclusivement.Parmi ces esters alkyliques les esters méthylique et éthylique sont particulièrement préférés, pour -obtenir une absorption optimale du composé par l'organisme du corps ou de l'animal expérimental. Les sels pharmacologiquement acceptables des composés répondant aux formules VII à XXIII,qui sont utiles pour les applications décrites ci-dessus, sont ceux comportant les cations indiqués plus haut dans la définition de R13. Comme décrit ci-dessus, les composés des formules VII à XXIII sont administrés de diverses façons, et dans divers buts ; par exemple, par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée orale, intravaginale, rectale, sublinguale, topique ou sous la forme d'implantes stériles en vie d'une action prolongée. Pour une injection ou une infusion intraveineuse, des solutions isotoniques, aqueuses, stériles sont préférées. Dans ce but, à cause de la plus grande solubilité dans l'eau, il est préférable que R1 ,dans le composé de la formule VII, VIII ou IX et que R13,dans le composé des formules X à XXIII, soient des-atomeF d'hydrogène ou des cations pharmacolgiquementracceptables,Povr-.tp souscutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, del ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux.On utilise des comprimés, des capsules et des préparations liquides tels que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques habituelles pour une administration par voie orale ou sublinguale Pour l'administration par voie rectale ou vaginale, on utilise dès suppositoires préparés comme on le sait en pratique, Pour des implantations dans le tissu, on utilise un comprimé stérile ou une capsule de caoutchouc aux silicones ou autres objets contenant la substance ou imprégnés de cette dernière. Les composés de la formule VII, comprenant la PGE1 et les nou veaux composés des formules X, XIII, XVI, XIX et XXII, ainsi que les composés de la formule IX, y compris la PGA1 et les nouveaux composés des formules XII, XV, XVIII et XXI, sont produits par de nouvelles réactions et de nouveaux processus qui seront décrits plus loin. Les composés de la formule VIII, comprenant la PGF1a, PGF1ss, et les nouveaux composés des formules XI, XIV, XVII, XI et XXIII, sont préparés par réduction carbonyle des composés hydroxyliques correspondants de la formule VII, comprenant la PGE1 et les nouveaux composés des formules X, XIII, XVI, XIX et XXII. Ciprocessus de réduction est connu dans le cas de la transformation de la PGE1 en un mélange de PGF1&alpha; et de PGF1p. Par exemple, on peut se référer à "Acta Chem. Scand". 16, 969 (1962) et "J. BiolO Chem." 239, 4101 (1964).Les autres composés répondant à la formule VII, ainsi que les nouveaux composés des formules X, XIII, XVI, XIX et XXII sont réduits avec le borohydrure de sodium par le meme processus pour obtenir les composés alpha et bêta correspondants/de formule VIII, ainsi que les nouveaux composés des formules XI, XIV, XVII, XX et XXIII. Les composés de formule IX, ainsi que la PGA1 et les nouveaux composés des formules XII, XV, XVIII et XXI, sont préparés par déshydratation des composés hydroxyléscorrespondants de formule VII, ainsi que la PGE1 et les nouveaux composés destormules X, XIII, XVI, XIX et XXII. Ce procédé est connu pour la transformation de la PGE1 en PGA1. Voir, par exemple, "Biochem. Biophys. Res. Commun". 21, 413 (1965) et Pike et ses collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium II," Stockholm (1966) ; Interscience Publishers, New York, pp. 162-163 (1967). Les autres composés de la formule VII, ainsi que les nouveaux composés des formules X, XIII, XVI, XIX et XXII, sont déshydratés avec l'acide acétique aqueux, par exemple, pour donner les composés correspondants de formule IX, ainsi que les nouveaux composés des formules XII, XV, XVIII et XXI. Selon l'un des aspects de la présente invention, les composés de la série E , c'est-à-dire les composés répondant à la formule VII, dans laquelle R1 ne représente pas lthydrogène (ci-après R7 au lieu de R1), et les composés de la série A1, c'est-à-dire les composés de formule VII, dans laquelle R1 ne représente pas l'hydro- gène (ci-après R7 au lieu de R1) sont préparés par la nouvelle succession de réactions du schéma A. SCHEMA A Sur le schéma A, R2, R3, R4 CnE2n' et # sont comme défini ci-dessus. R7 a la mdme définition que R1 ci-dessus, excepté qu'il ne représente pas l'hydrogène. R6 est un radical alkyle de 1 1-à 5 atomes de carbone, inclusivement. Les réactifs XXIV,- gXV, XXVI et XXVII sont tous de configuration exo par rapport aux fragments -CR4=CR2R3, -C(OH)R4-C(OH)R2R3, et-C(OSO2R6)R4 C(OSO2R6)R2R3. Le schéma A montre également la transformation des produits finals de formule VII en produits finals de formule IX.4 Comme susmentionné, dans le cas de PGE1(VII) et de PGA1 (IX),cette transformation est connue, et n'entre pas dans cet aspect de la présente invention. Les matières de départ, c'est-à-dire l'oléfine XXIV et l'epo- xyde XXV, sont connus en pratique. Brevet belge N 702.'477 ; réédité dans Farmdoc Complete Specifications,livre 714, N 302905, page 313, 12 Mars , 1968. Dans ce brevet belge, la suite des réactions aboutissant à l'oléfine XXIV est la suivante : le radical hydroxy du 3-cyclopenténal est protégé, par exemple,par un groupe tétrahydropyranyle. Ensuite, un ester d'acide diazoacétique est ajouté à la double liaison pour donner un mélange exo-endo d'un bicyclo[3.1.0]hexane substitué en position 3 par le groupe hydroxy protégé et en position 6 par un groupe carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité par une base pour isomériser isomère endo du mélange et obtenir une plus grande proportion de l'isomère exo. Ensuite, le groupe ester carboxylique en position 6 est transformé en groupe aldéhyde ou cétone, -CHO ou où R4 est comme défini plus haut.' Ensuite, le groupe aldéhyde ou céto est transformé par la réaction de Wittig en un fragment de formule -CR4=CR2R3 qui est de configuration exo par rapport à la structure bicyclique et qui est identique à celui représenté dans la formule XXIV ci-dessus.Ensuite, le groupe protecteur est éliminé pour régénérer le radical 3-hydroxy qui est ensuite ogydé,par exemple, par le réactif de Jones pour obtenir un composé de formule : dans laquelle R2, R3 et R4 sont comme défini plus haut, suivant la configuration exo par rapport au fragment -CR4=CR2R3. Finalement, le-composé XXVIII est alkylé par un oméga-halogénoester de formule Br-C H2n-COOR7 ou I-CnH2n-COOR7-, pour obtenir une oléfine XXIV, dans laquelle CnH2n est comme défini plus haut, et le fragment -CnH2n-COOR7 est fixé sur le noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta. Il y a quatre isomères de l'oléfine XXIV, à l'exclusion des formes énantiomères qui doublent ce nombre. Les formes cis et trans par rapport au fragment -CR4=CR2R3 existent, et chacune de Ces formes peut être en alpha ou bêta par rapport au fragment -CnH2n-COOR7. Le brevet belge n 702.477 décrit la préparation de chaque isomère. Les isomères cis et trans de acétone non alkylée XXVIII sont séparés à ce stade, et chacun des isomères cis et trans séparés est alkylé en un mélange alpha et bêta de l'oléfine XXIV, à partir duquel les isomères alpha et b8ta sont séparés0 A titre de variante, le mélange cis-trans de formule XXVIII est alkylé en un mélange de quatre isomères de l'oléfine XXIV, alpha-cis, alpha-trans, bêta-cis et bêta-trans, et les composants isomères de ce mélange sont séparés les uns des autres , ou bien le mélange est utilisé tel quel. Lorsqu'on désire transformer l'oléfine XXIV en esters de la PGE1 ou en esters de la PGA1, conformément au schéma A par les nouveaux procédés de la présente invention, dans oléfine XXIV, R3 et R4 représentent des atomes hydrogène, R2 représente un groupe pentyle, CnH2n représente un radical hexaméthylène et le fragment -C H -COOR7 est fixé en position alpha0 Les esters de la 8-iso PGE1 et les esters de la 8-iso-PGA1 sont préparés à partir des mimes oléfines, excepté que le fragment -CnH2n-COOR7 est fixé en position buta.Pour préparer ces groupes, d'- esters d'oléfines, Br-(CH2)6-COOR7 ou I-(CH2)6-COOR7 est nécessaire pour l'alkylation de XXVI en XXIV, et il faut du bromure dthexyle pour préparer le réactif nécessaire de Wittig, le bromure d'hexyltriphénylphospho- nium, par exemple. Ces intermédiaires sont connus en pratique et sont préparés par des procédés connus. Tes autres réactifs de Wittig nécessaires pour engendrer le fragment générique -CR4=CR2R3, où R2 R3 et R4 sont comme défini ci-dessus, d'une façon générale, sont préparés à partir de composés connus en pratique et qui euxmêmes sont préparés par des procédés connus.Egalement, les divers autres oméga-halogénoesters nécessaires pour engendrer le fragment générique -Cn-H2n-COOR7, où 0n 2n est comme défini plus haut, sont connus en pratique et peuvent être préparés par des procédés connus. Pour illustrer la façon dont un spécialiste peut obtenir ces intermédiaires -, on va examiner-les composés spéciaux des formules X à nil. Les oléfines de formule XXIV, nécessaires comme réactifs pour produire les composés de ces formules, nécessitent comme réactifs les halogénures suivants, indispensables pour préparer les réactifs de Wittig nécessaires, CH3-(CH2)p-CH2-X et Y-(CH2)a-CH2-X, où X, Y, a et p sont comme défini plus haut. Les halogénures CH3-(CH2)p-CH2-X sont préparés en faisant réagir les alcools primaires correspondants ,qui sont tous connus, avec PBR3 ou PCl3. Les composés Y-(CH2)a-CH2-t, dans lesquels Y représente (CH3)2CH-CH2- ou (CH3)3CH-, sont préparés à partir des alcools correspondants et de la même façon.Les alcools à poids moléculaire inférieur, par exemple, (CH3)2CHCH2OH20H et (CH3)3CCH2CH2OH sont connus. Tes alcools restants sont. préparés en faisant réagir les bromures correspondant à ces alcools connus, avec du cyanure de sodium, en hydrolysant les nitriles ainsi obtenus en acides carboxyliques correspondants, puis en réduisant ces acides en alcools primaires correspondants avec lthydrure de lithium-aluminium, en allongeant ainsi la channe (CH2)p d2un atome de carbone à la fois, jusqutà ce que tous les bromures soient préparés. Les oomposés Y-(CH2)a-CH2-X, dans lesquels Y représente un radical 3,3-difluorobutyle, sont préparés à partir des acides cétocarboxyliques CH3-CO-(CH2)d-COOH, où d est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6. Tous ces cétoacides sont connus. Les esters méthyliques sont préparés et sont mis en réaction avec le tétrafluorure de soufre pour produire les composés correspondants CH3-CF2-(CH2)d-COOCH3, qui sont ensuite réduits avec lthydrure de lithium-aluminium en CH3-CF2-(CH2)d-CH2OH, puis transformés en CH3-CF2-(CH2 )d-CH2X avec PBr3 ou PCl3. Les composés Y-(CH2)a-CH2-X, où Y représente un radical 4,4-di n uoro- butyle, sont préparés à partir des acides carboxyliques connus, HOOOCCH2)f-C0OH, où f est égal à 3, 4, 5, 6 ou 7. Ces acides dicarboxyliques sont estérifiés en CH3OOC-(CH2)f-COOH3, puis sont semi-saponifiés, par exemple par l'hydroxyde de baryum pour donner HOOC-(CH2)f-COOH3.Le groupe carboxyle libre est transformé tout d'abord en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle, puis en aldéhyde par la réduction de Rosenmund. La réaction de l'aldéhyde avec le tétrafluorure de soufre donne ensuite CHF2(CH2)f-COOCH3 qui par un traitement successif avec lshydrure de lithiim-aluminium et PBr3 ou PCl3 donne le composé nécessaire CHF2-(CH2)f-CH2-X. Les composés Y-(CH2)a-CH2-X, dans lesquels Y est un radical 4,4,4 trifluorobutyle, sont préparés à partir des aldéhydes CH3OOC-(CH2)f-CHO préparés comme indiqué plus haut. La réduction de 11 aldéhyde par le borohydrure de sodium donne. l'alcool CH300O- (CH2)f-CH20H. La réaction avec PBr3 ou PCl3 donne ensuite CH300C- (CH2)f-CH2X. La saponification de cet ester donne l'acide carboxylique qui par réaction avec le tétrafluorure de soufre donne le composé nécessaire CF3-(CH2)f-CH2-X. Pour ces réactions de SF4, on peut se référer au brevet des Etats-Unis dtAmérique N 3.211.723 et à "J. Org. Chemin 27, 3164 (1962). Pour fabriquer les oléfines de formule XXIV ,pour préparer les composés spéciaux des formules X à XXII, il est également néces saire utiliser les oméga-bromures et iodures de formules Q-(CH2)m-Z-COOR14 et Q-(CH2)n-COOR14, dans lesquelles Q représente Er ou I, R14 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de car bone, inclusivement, et Z, m et n sont comme défini plus haut. Les composés Q-(CH2)n-COOR14 sont connus en pratique et sont pré parés à partir des hémi-esters d'acides dicarboxyliques par trans formation du groupe carboxyle en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle, puis en un alcool avec le borohydrure de sodium, puis en bromure avec PBr30 L'iodure est préparé en traitant le bromure par l'iodure de sodium dans de l'acétone. Les composés Q-(CH2)m-Z-COOR14 sont préparés en utilisant comme matière de dé part l'acide succinique approprié, HOOC-Z-COOH, où Z est comme défini plus haut, tous ces composés étant connus. Ils sont trans formés en anhydride et mis en réaction avec un alcanol R14OH, qui permet d'aboutir aux deux isomères HOOC-Z-COOR14 et R14OOC-Z-COOH.En suite, le radical carboxyle libre est transformé en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle, en aldéhyde par la réduction de Rosenmund, en alcool avec le borohydrure de sodium et en bro mure avec PBr3, ce qui donne Br-CH2-Z-COOR14 ou R1400C-Z-CH2-Br0 Ceci place les substituants nécessaires sur Z en position correcte par rapport au fragment -COOR140 Ensuite, le groupe -CH2- est mul tiplié autant de fois qu'il le faut en remplaçant -Br par -CN (cyanure de sodium), en hydrolysant -CN en -COOH, et en transformant -COOH en -CH2Br,comme décrit plus haut.Finalement, -Rr est remplacé par I, si on le désire, en faisant réagir le bromoester avec l'iodure de sodium dans de l'acétone Par des procédés analogues, qui sont tous connus en pratique, tous les halogénoesters et les réactifs de Wittig nécessaires pour préparer toutes les oléfines entrant dans le cadre de la formule XXIV sont à la portée des spécialistes. Le schéma A montre également la transformation d'une oléfine XXIV en époxyde XXV. Ceci est décrit dans le brevet belge NO 702.477 précité et est exécuté en faisant réagir l'oléfine XXIV avec le peroxyde d'hydrogène ou un acide percarboxylique, par exemple, l'acide m-chloroperbenzoSque ou l'acide perlaurique. Cette phase ne fait pas partie de cet aspect de l'invention représenté par le schéma A.' La transformation d'une oléfine XXIV en glycol XXVI est effectuée en faisant réagir l'oléfine avec un réactif d'hydroxylation Les réactifs et processus dthydroxylation utilisés dans ce but sont connus en pratique.On peut se référer par exemple à Sunstone, "Advances in Organic Chemistryt, Volume 1, pages 103-147 (1960, Interscience Publishers, New York. Avec la forme alpha-cis de l'oléfine XXIV, on obtient deux glycols isomères alpha-érythro de formule XXVI, avec un agent dthydroxylation en cis, par exemple, le tétroxydqS'osmium, et avec la forme alpha-trans de l'oléfine XXIV, on obtient deux glycols isomères alpha-thréo de formule XXVI avec le même agent d'hydroxylation en cis D'une façon analogue, la forme b8ta-cis de l'oléfine XXIV donne deux glycols isomères b8ta-érythro de formule XXVI avec le même agent dthydro ylation en cis, et la forme bêta-trans de oléfine XXIV donne deux glycols isomères bêta-thréo de formule XXVI. On sépare les isomères individuels de ces paires de glycols isomères alpha-érythro, alphathréo, bêta-érythro et bêta-thréo, un isomère plus polaire et un isomère moins polaire, par chromatographie sur gel de silice. La transformation de l'époxyde de formule XXV en glycol de formule XXVI (voir schéma A) est effectuée en faisant réagir ltépoxyde avec un acide, avec un pK inférieur à 4. Comme exemples de ces acides, on peut citer les acides formique, chloroacétique, trichloroacétique, fluoroacétique, trifluoroacétique, oxalique, maléique, etc. On préfère en particulier l'acide formique; Habituellement, il suffit de maintenir le mélange réactionnel de l'époxyde et de l'acide à 250C environ pendant 10 à 100 minutes. On hydrolyse ensuite l'ester de glycol qui en resulte en glycol de formule XXVI, avantageusement avec une base faible, par exemple, le bicarbonate de sodium. En se référant de nouveau au schéma A, on transforme le glycol de formule XXVI en ester d'acide bis-alcane-sulfonique correspondant de formule XXVII, en faisant réagir le glycol de formule XXVI avec un chlorure ou bromure d'alkylsulfonyle ou avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, le groupe alkyle de chacun d'eux contenant de 1 à 5 atomes de carbone,inclusivement. Pour cette réaction, on préfère les chlorures d'alkylsulfonyle. On conduit la réaction en présence dtune base pour neutraliser l'acide sous-produit. Des bases particulièrement appropriées sont des amines tertiaires, par exemple, la diméthylaniline ou la pyridine.II suffit habituellement de mélanger les deux réactifs et la base, et de maintenir le mélange entre 0 et 250C. pendant plusieurs heures0 On isole ensuite l'ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII par des processus connus en pratique. En se référant de nouveau au schéma A, on transforme l'ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII en produit final de formule VII, en faisant réagir l'ester de formule XXVII avec de l'eau. On conduit cette réaction en mélangeant le composé de formule XXVII avec l'eau entre 0 et 600C environ0 Pour préparer la PGE1 ou la 8-iso-POE1, une température de 250C est habituellement une température réactionnelle convenable, la réaction se poursuivant alors jusqu'à achèvement en 5 à 10 heures environ. Il est avantageux de disposer dtun mélange réactionnel homogène, On y parvient en ajoutant une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans 11 eau qui nrentre pas en réaction. L'acétone est un diluant convenable. Le produit voulu est isolé par évaporation de 11 eau en excès et du diluant, si on en utilise un. Le résidu contient un mélange des isomères de formule VII qui diffères; par la position du groupe hydroxy de la chaîne latérale qui est en R ou S. On les sépare des sous-produits,et l'un de l'autre, par chromatographie sur gel de silice. Un sous-produit habituel est un ester d'acide monosulfonique, analogue à l'ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII, excepté que le fragment -OSO2-R6 fixé sur l'atome de carbone adjacent du noyau de cyclopentane dans cette formule est remplacé par -OH.Cet ester d'acide monosulfonique est estérifié en ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII, de la même façon qu'on la dé crit plus haut pour la transformation d'un glycol de formule XXVI en bis-ester de formule XXVII, et ainsi il est recyclé pour donner une quantité supplémentaire de produits finals répondant à la formule VII. Pour la transformation du bis-ester de formule XXVII en produit final de formule VII, il est préférable dtutiliser l'ester bis-mésylique, c'est-à-dire un composé de formule ggVII,dans laquelle R6 représente un groupe méthyle. La position du fragment -CnH2n-COOR7 ne change pas dans le bis-ester de formule XXVII pendant la transformation du composé de formule XXVII en composé de formule VII. Par conséquent, au cas où dans la formule XXVII R2 représente un radical pentyle, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène et CnH2n représente un radical hexaméthylène, on obtient des esters de la PGE1, lorsque le fragment -(CH2)6COOR7 est initialement fixé en position alpha, et on obtient des esters de la 8-iso-PGE1 lorsque le fragment -(CH2)6COOR7 est initialement fixé en position bêta" Cependant, les deux isomères érythro et les deux isomères thréo des bis-esters alpha de formule XXVII donnent le méme produit alpha de formule VII sensiblement au meme rendement, et il en est de mdme du composé bêta. Par conséquent, en se référant au schéma A, il n'est pas nécessaire de séparer les isomères cis et trans de la matière de départ de la formule XXIV, et il n'est pas nécessaire de séparer les divers isomères érythro et thréo produits par hydroxylation du composé de formule XXIV en glycol de formule XXVI. En d'autres termes, tous les mélanges des isomères érythro et thréo de formule XXVII sont égalemen utiles, et tout aussi utiles que leur quelconques des isomères individuels pour donner un produit final de formule VII. En se référant de nouveau au schéma A, l'ester d'acide bissulfonique de formule XXVII est transformé en produit final de formule IX en chauffant l'ester de formule XXVII entre 400 et 100 C avec une combinaison d'eau , d'une base, qui est caractérisée par le fait que sa solution aqueuse à un pH de 8 à 12, et une quantité suffisante d'un diluant organique inerte soluble dans l'eau pour former un mélange réactionnel basique et sensiblement homogène. La réaction dure habituellement de 1 à 10 heures. Les bases préférées sont les sels solubles dans liteau de l'acide carbonique, plus précisément les bicarbonates de métanólcalins, par exemple, le bicarbonate de sodium. Un diluant approprié est ltacétonet Les produits sont isolés et séparés comme décrit plus haut, pour la trans formation du bis-ester de formule XXVII en produit final de formule VII. On remarque également la présence du même ester d'acide monocarboxylique pendant la préparation du produit final de formule IX que celui qui s'est manifesté pendant cette transformation. Egalement, comme pour la production du composé de formule VII, l'ester bis-mésylique de formule XXVII est préféré lorsqu'on prépare un composé de formule IX. Egalement, comme pour la production du composé de formule VII, pendant la production du composé de formule IX, le composé alpha de formule XXVII donne un composé alpha de formule IX, le composé bêta de formule XXVII donne un composé bêta de formule IX, tous les isomères érythro et thréo de formule XXVII sont également utiles pour produire un composé de formule In, et dans chaque cas, composé alpha de formule IX et composé bdta de formule IX, on obtient un mélange des isomères R et S. Ces isomères R et S sont séparés par chromatographie sur gel de silice. En se référant au schéma A, il convient de noter que les réactifs de formules XXIV, XXV, XXVI et XXVII sont tous de confi guration exo. Dune façon tout à fait inattendue, on a remarqué que l'on a obtenu des rendements sensiblement plus importants en produiS finaSs de formule VII, lorsque les esters d'acideEbis-sulSoni- que te de snfigurationendo,que lorsqu'ils sont de configuration exo par rapport au fragment -C(0S02R6)R4-C(OS02R6)R2R3. Ces réactifs endo sont préparés par les mêmes processus que ceux décrits plus haut et dans le brevet belge n 702.477 précité pour les composés exo correspondants, à l'exception de l'utilisation du mélange exoendo de bicyclo[3.1.0] hexanes substitués en position 3 par le groupe hydroxy protégé, par exemple, tétrahydropyranyloxy, et en position 6 par un groupe carboxyle estérifié, indiqué plus haut comme étant utilisé sous forme d'un intermédiaire et comme étant isomé risé,dtune façon sensiblement totale sous la forme exo avant son utilisation ultérieure.A la place de ce mélange exo-endo, l'isomère endo pur correspondant est utilisé comme un intermédiaire.' Cette configuration endo est alors conservée pendant toutes les transformations ultérieures décrites dans le brevet belge, aboutissant à l'oléfine de formule XXIV et à l'époxyde de formule XXV (schéma A), et au glycol de formule XXVI, ainsi qu'à l'ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII comme décrit ci-dessus. L'intermédiaire endo pur nécessaire de formule t est préparé en faisant réagir l'ester méthylique de l'acide endobicyclo [3.1.0]hex-2-ène-6-carboxylique avec le diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther de diéthyle, une réaction généralement connue en pratique, pour donner l'ester méthylique de l'acide endo-bicyclo[3.1.O]hexane-3-ol-6-carboxylique qui est mis ensuite en réaction avec le dihydropyranne en présence dtune quantité catalytique de POCl3 pour donner le composé voulu de formule XXIX.On utilise alors, comme décrit plus haut, pour produire finalement l'isomère endo de tous les composés et isomères répondant à la formule du bis-ester XXVII (schéma A)- Le processus de transformation des isomères endo un ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII en produit final de formule VII, et les résultats de cette transformation, c'est-à-dire, l'isomérisme du réactif de formule XXVI et du produit de formule VII sont identiques à ceux décrits plus haut pour la transformation du composé exo de formule XXVI en produit de formule VII, excepté que le rendement en produit de formule VII est,d'une façon tout à fait inattendue, sensiblement plus élevé à partir du composé endo de formule XXVII qu'à partir du composé exo de formule XXVII. Ces produits finals de formule VII et de formule Ix, préparés comme décrit plus haut, sont tous des esters dans la formule desquels R7 est comme décrit plus haut. Pour certaines des applications décrites ci-dessus, il est préférable que ces composés de formule VII et de formule IX soient sous forme d'acide libre ou sous forme de sel, et pour les obtenir, il faut utiliser les acides libres comme matières de départ. Ces esters de formule VII et de formule IX, sont difficiles à hydrolyser ou saponifier sans changement indésirable de la structure des acides voulus. Il existe trois autres processus qui sont utiles pour obtenir les produits de formule VII et IX sous la forme d'acide libre. L'un de ces processus est applicable principalement à la préparation de 11 acide libre à partir des esters alkyliques correspondants dans lesquels le groupe alkyle contient de 1 à 8 atomes de carbone, inclusivement. Ce processus consiste à soumettre l'ester alkylique correspondant à la formule VII ou IX au système enzymatique du type acylase, d'un micro-organisme de l'espèse Subphylum 2 de Phylum III, et ensuite à isoler l'acide. Les espèces partiou- lièrement préférées dans ce but sont celles des ordres Mucoralès, Hypocréalès, Monilialès, et Actinomycétalès.A cet effet, on préfère aussi des espèces des familles Mucoraceae, Cunning-hamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae, et Streptomycetaceae. On préfère aussi en particulier des espèces des genres Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia, et Streptomyces. Des exemples de micro-organismes entrant dans le cadre de ces ordres, familles et genres préférés, sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.290.226. L'hydrolyse enzymatique de 11 ester est effectuéeen secouant l'ester alkylique de formule VII ou IX, dans une suspension aqueuse avec l'enzyme contenu dans une culture de ltune des espèces de micro-organismes sus-mentionnées, jusqu ce que lester soit hydrolysé. Une température réactionnelle comprise entre 200 et 300C est habituellement satisfaisante. Il suffit habituellement d'une durée de la réaction de 1 à 20 heures pour obtenir lthydroly- se voulue. Il est habituellement souhaitable d'exclure l'air du mélange réactionnel, par exemple, avec de l'argon ou de l'azote. On obtient l'enzyme en récoltant des cellules de la culture, puis en lavant et en remettant les cellules en suspension dans liteau, et en désagrégeant les cellules, par exemple, par agitation avec des perles de verre ou par vibration sonore ou ultra sonore , Tout le mélange de désagrégation aqueuse est utilisé comme source de l'enzyme. Cependant, selon une variante et de préférence, les débris cellulaires sont enlevés par centrifugation ou filtration, et on utilise la liqueur aqueuse surnageante ou filtrat l Dans certains cas, il est avantageux de développer la culture des micro-organismes en présence d'un ester allylique, dtum acide aliphatique, ledit acide contenant de 10 à 20 atomes de carbone, inclusivement, et ledit groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, ou d'ajouter un tel ester à la culture et de maintenir la oulture sans développement supplémentaire pendant 1 à 24 heures avant de récolter les cellules. Ainsi, l'enzyme produit est rendu parfois plus efficace en transformant l'ester de formule VII ou Ix en acide libre. Un exemple d'un ester allylique utile à cet effet est l'oléate de méthyle. Cette hydrolyse enzymatique est généralement avantageuse pour transformer les esters alkyliques de prostaglandines en acides libres, et elle est ainsi utile non seulement pour préparer des acides libres correspondant aux esters alkyliques de formules VII et IX, mais également pour transformer d'autres des esters alkyliques connus des prostaglandines, et leurs composés analogues, par exemple, les esters alkyliques de formule VIII et les esters des prostaglandines tels que les PGE2, PGE3, PGA2, PGA3, etc, On peut se référer à l'article sus-mentionné de Bergstrom et ses collaborateurs, ainsi qu'aux références citées dans la présente demande pour d'autres esters alkyliques connus de prostaglandines qui sont hydrolysés par ce processus enzymatique. Bien que, comme sus-mentionné, les esters répondant aux formules VII et IX ne soient pas facilement hydrolysés ou saponifiés en acides libres correspondants de formule VII et IX, certains de ces esters sont transformés en acides libres par un autre procédé. Ces esters sont les esters halogénoéthyliques, dans lesquels R1 est un groupe éthyle substitué en position bêta par trois atomes atomes de chlore, 2 ou 3/ de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode. Ces esters, par exemple, dans lesquels R1 représente -CH2CC13, sont transformés en acides libres en.les traitant par le zinc métallique et par un acide alcanoSque de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique0 la forme physique préférée du zinc estla poudre de zincO Le mélange de l'ester halogénoéthylique avec la poudre de zinc à environ 250C pendant plusieurs heures, provoque habituellement le remplacement sensiblement total du fragment halogénoéthyle de l'ester répondant à la formule VII ou IX par l'hydrogène. Ensuite, l'acide libre est isolé du mélange réactionnel par des processus connus en pratique. En se référant maintenant au schéma A, ces esters halogénoéthylique s de formules VII et IX sont préparés à partir des esters des acides bis-sulfoniques de formule XXVII, dans lesquels R7 représente un groupe éthyle substitué en position becta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou bien 1, 2, ou 3 atomes d'iode, de préférence 3 atomes de chlore.Ces transformations sont effectuées comme décrit plus haut pour les autres transformations du composé de formule XXVII en produit de formule VII et du composé de formule XXVII en produit de formule IXo Les esters des acides bis-sulfoniques de formule XXVII, dans lesquels R7 représente un groupe éthyle substitué en position béta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, sont préparés à partir des glycols correspondants de formule XXVI,comme décrit plus haut pour les autres transformations des composés de formule XXVI en composés de formule XXVII. Les glycols de formule XXVT, dans lesquels R7 est un radical éthyle substitué en position beta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes diode, sont préparés par hydroxylation de l'oléfine correspondante de formule XXIV ou l'époxyde correspondant de formule XXV, commes décrit plus haut pour les autres transformations des composés de formule XXIV en composés de formule XXVI et des composés de formule XXV en composés de formule XXVI. A titre de variante, ces esters halogénoéthyliques sont préparés par estérification des acides libres, des glycols de formule XXVI (R7 est un atome d'hydrogène) avec l'halogénoéthanol approprié, par exemple, le ss,ss,ss-trichloroéthanol, lorsque le groupe halogénoéthyle est -CH2CCl3. Cette estérification est effectuée en faisant réagir l'acide libre du glycol de formule XXVI avec l'halogénoéthanol en présence d'un carbodiimide, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimi- de, et une base, par exemple la pyridine.Ce mélange, avantageusement avec un diluant inerte, par exemple, le dichlorométhane, produit habituellement l'ester halogénoéthylique voulu en plusieurs heures à environ 250C. Les acides de glycols de formule XXVI,qui sont nécessaires pour cette estérification,sont préparés par hydrotylation des acides libres, des oléfines de formule XXIV, comme décrit plus haut pour les autres transformations des composés de formule XXIV en composés de formule XXVI. Les oléfines de formule XXIV, dans laquelle R7 est un radical éthyle substitué en position beta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou bien i, 2 ou 3 atomes d2iode, sont préparés par estérification de l'halogénoéthanol approprié, par exemple, CCl3CH20H, comme décrit plus haut pour ltestérificaticn de l'acide du glycol de formule XXVI ( iE). Les acides libres nécessaires des oléfines de formule XXIV (R7 tantun atome d'hydrogène) sont préparés par saponification ou hydrolyse des esters correspondants. Toutefois, cette réaction est difficile à conduire sans isomérisation partielle de l'isomère alpha en isomère bêta ou de l'isomère bêta en isomère alpha.1 Par conséquent, il est préférable de réduire le groupe carbonyle du noyau d'un ester d Cette dernière réaction se produit aisément et sans isomérisation. Ltoléfine hydroxylée qui en résulte, présentant un groupe carboxyle libre, est alors réoxydéeen céto-oléfine de formule XXIV ( étant maintenant un atome d'hydrogène). Pour cette dernière oxydation, il est indispensable d'utiliser un réactif qui n'altère pas le fragment -CR4=ON R3 des composés de formule XXIV. Le réactif de Jones convient pour cette oxydation (voir J. Chem. Soc. (Londres) 39 (1946)).Ces trois transformations, réduction par le borohydrure de sodium, saponification et oxydation,sont toutes effectuées par des processus généraux bien connus des spécialistes't Bien que ce second mode opératoire aboutissant aux acides libres des formules VII et IX ait été décrit en se référant aux composés du type exo représenté sur le schéma A, le mode opératoire est également applicable par les mimes processus et les mêmes techniques que celles aboutissant aux composés correspondants décrits ci-dessus de la série endo. Un troisième mode opératoire aboutissant aux acides libres de formule VII utilise comme matière de départ un cétal de formule : dans laquelle R2, R3, R4 et CnH2n sont comme définis plus haut, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone, inclusivement, aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone,inclusivement, phényle ou phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou alkyle, de 1 à 4 atomes de carbone,inclusivement, les symboles R12 représentent tous deux un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbonate, inclusivement, ou, reliés entre eux, ils représentent un radical 1,2-alkylène ou 1,5-alkylène de 2 à 6 atomes de carbone,inclusive- ment, et eV indique la fixation du fragment -CnH2n-COOR8 sur le noyau en position alpha ou bêta, et de configuration exo ou endo par rapport au fragment -CR4=CR2R3. Ces cétals, lorsque les deux symboles R12 représentent un groupe alkyle, sont préparés en faisant réagir une béto-oléfine de formule XXIV (R7 devenant R8 comme défini plus haut) de configuration exo ou endo par rapport au fragment -CR4=CR2R3, avec un ester orthoformique de formule HC(OR12)3, dans laquelle R12 est comme défini ci-dessus.Lorsque les symboles R12 reliés ensemble représentent 1,2-alkylène ou 1,3-alkylène, on fait réagir la même céto-oléfine de formule XXIV avec un 1,2-glycol ou un 1,3-glycol de 2 à 6 atomes de carbone,inclusivement, en présence d'un acide fort, plus précisément un acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluène sulfonique. Comme exemples de 1,2-alkylène de 2 à 6 atomes de carbone, on peut citer -CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, C(CH3)2-C(CH3)2-, et -CH2-CH (CH2CH3)- A titre d'exemples de 1,3-alkylène, de 3 à 6 atomes de carbone, inclusivement, on peut citer -CH2CH2CH2-, $CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, et -CH2-C(CH3)2-CH2-. Les exemples de 1,2-glycols et 1,3-glycols correspondent aux exemples ci-dessus de 1,2-alkylène et 1, 3-alkylène avec un groupe -OH à chaque valence libre0 Ces deux procédés sont généralement connus des spécialistes. En se référant maintenant au schéma A, le cétal de formule XXX est transformé,en passant par les cétals correspondant à un époxyde de formule XXV, un glycol de formule XXVI, un ester d'acide bis-sulfonique de formule XXVII, en un cétal correspondant au composé de formule YII. c'est-à-dire de formule dans laquelle R2, R3, R4 R7, R12, CnH2n et r'/ sont comme définis ci-dessus.Ces transformations sont effectuées comme décrit plus haut pour les transformations d'un composé de formule XXIV en un composé XXV, dlun composé de formule XXIV en un composé de formule XXVI, d'un composé de formule XXV en un composé de formule XXVI, d'un composé de formule XXVI en un composé de formule XXVII et un composé de formule XXVII en un composé de formule VII, excepté que tout glycol de formule XXVI est estérifié avant d'être transformé en ester d'acide cétal-bis-sulfonique de formule XXVII, et excepté que les divers cétals correspondant aux formules XXIV, XXV, XXVI et XXVII sont de configuration exo ou endo au lieu titre seulement de configuration exo, comme représenté sur le schéma A. Ensuite, le cétal de formule XXXI est saponifié par des processus connus sous la forme d'acide libre (R7 étant un atome d'hy- drogène), et ensuite hydrolysé en présence d'un acide, par exemple l'acide oxalique, pour former le produit final de formule VII (schéma A), dans lequel R7 est un atome d'hydrogène. Ces réactions mettant en jeu un cétal sont utiles pour produire des composés de formule VII, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, lorsque le fragment -CnH2n-COOR8 est fixé soit en position alpha, soit en position bêta. Lorsque R3 et R4 représentent des atomes hydrogènes, que CnH2n est un radical hexaméthylène et que le : fragment -(CH2)6-COOR8 est fixé en position alpha, on obtient la PGE1 (à la fois R et S). Lorsque R3 et R4 représentent des atomes hydrogènes, que CnH2n représente un radical hexaméthylène et que le fragment -(CH2)6-COOR8 est fixé en position bêta, on obtient la 8-iso-PGE1 Cà la fois R et S). Les processus décrits dans le brevet belge N 7O2.477 précité pour produire une oléfine de formule XXIV (schéma A) aboutissent habituellement à la formation d'un mélange des isomères alpha et bdta par rapport au fragment -CnH2n-COOR7. Comme décrit plus haut, ces deux isomères conduisent à des composés du type PGE1 de formule VII (alpha) et des composés du type 8-iso-PE1 (bêta). Si l'on préfère l'un ou l'autre de ces types, il y a deux procédés pour faciliter la production de l'isomère final préféré de formule VII. L'un de ces procédés implique l'isomérisation du produit final de formule VII, dans lequel R7 est comme défini plus haut, ou l'hydrogène. L'isomère alpha de formule VII ou l'isomère bêta de formule VII est maintenu dans un diluant liquide inerte à une température comprise entre 00 et 800C et en présence d'une base caractérisée par le fait que sa solution aqueuse a un pH inférieur à 10, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère ait été isomérisée en l'autre isomère, c'est-à-dire alpha en bata ou bêta en alpha. Les bases préférées dans ce but sont les sels de métaux alcalins et les acides carboxyliques, plus spécialement les acides alcanolques de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple l'acétate de sodium. Comme exemples de diluants liquides inertes utiles, on peut citer les alcanols comptant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol0 Cette réaction à 250C environ dure environ 1 à 20 jours. Apparemment, il s'établit un équilibre.Dans le cas de la PGE1 et de la 8-iso-PGE1, l'équilibre assure l'obtention de 9 parties de PGE1 et d'une partie de 8-iso-PGE1. Les mélanges des deux isomères, alpha et bêta, sont séparés du mélange réactionnel par des processus connus, et ensuite les deux isomères sont sépa rés l'un de l'autre par des processus connus, par exemple, par chromatographie, par recristallisation ou par une combinaison des deux0 L'isomère qu'on préfère le moins est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une plus grande quantité de l'iso- mère préféré.De cette façon, par des isomérisations et séparations répétées, 11 isomère du composé de formule VII qu'on désire le moins est transformé sensiblement en totalité en isomère qu'on préfère le plus.' Le seconde procédé permettant de faciliterla production d'un isomère final préféré dé formule VII implique ltutilisation d'une oléfine de formule XXIV (schéma A).L'isomère alpha ou l'isomère bêta de cette oléfine de formule XXIX est transformé en un mélange des deux isomères en mettant l'un ou l'autre isomère, alpha ou bêta, dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et à une température comprise 0 et 1O00C, jusqu'à ce qu'une quantité importante de 11 isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Des bases préférées pour cette.isomérisation sont des amides de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalins, et des métaux alcalins triarylméthylés. Ceux qu'on préfère le plus sont les tertio-alcoolatesde métaux alcalins de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple, le tertio-butylate de potassium. Cette réaction se poursuit rapidement à 25 C environ 1 minute à plusieurs heures). Apparemment, il se forme un mélange en équilibre des deux isomères, en utilisant l'un ou l'autre isomère comme matière de départ.Dans le cas dune oléfine de formule XXIV, dans laquelle R2 est un groupe pentyle, R3 et R4 représentent des atomes dthydrogène, R7 est un groupe méthyle et C n 2n repré- sente un radical hexaméthylène, le mélange en équilibre contient environ un tiers de isomère alpha et deux tiers de l'isomère bêta, Les mélanges d'isomères dans le mélange en équilibre des oléfines de formule XXIV, R7 représentant H, ainsi obtenus, sont isolés par des processus connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des processus connus, par exemple, par chromatographie.L'isomère de formule XXIV qu'on désire le moins est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une plus grande quantité de l'isomère préféré. De cette façon, par isomérisations et séparations répétées, l'isomère quson désire le moins de l'olé- fine de formule XXIV est transformé sensiblement en totalité en l'isomère préférée Les composés finals de formules VII, VIII et IX préparés par les nouveaux procédés de la présente invention, ainsi que les nouveaux composés finals des formules X à XXIII, sous forme d'acide libre, sont transformés en sels pharmacologiquement acceptables par neutralisation avec des quantités convenables de la base minérale ou organique correspondante, dont des exemples qui correspondent aux cations et aux amines énumérés ci-dessus.Ces transformations sont exécutées par divers processus connus en pratique et qui sont généralement utiles pour préparer des sels minéraux, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, des sels d'addition d'amino-acideset des sels ammonium quaternaire. Be-choix du processus dépend en partie des caractéristiques de -solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre le sel de formule VII, 'VIII ou IX dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel minéral voulu.Par exemple, l'utilisation de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium donne une solution du sel sodique, du drivé de l'acide prostanoSque. L'évaporation de l'eau ou l'addi- tion d'un solvant miscible à l'eau de polarité modérée, par exemple, un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide, si c'est la forme qu'on désire obtenir. Pour produire un sel d'amine, l'acide de formule VII, VIII ou IX est dissous dans un solvant approprié de polarité modérée ou faible0 Comme exemples du premier, on peut citer l'éthanol, ltacé- tone et l'acétate d'éthyle. Comme exemples du second, on peut citer l'éther de diéthyle et le benzène. Ensuite, on ajoute à cette solution au moins une quantité stonchiométrique de 11 amine correspondant au cation voulu. Si le sel ainsi obtenu ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous forme solide, en ajoutant un diluant miscible de faible polarité ou bien par évaporation. Si l'amine est relativement volatile, on peut facilement éliminer l'amine en excès par évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des amines moins volatiles. On obtient les sels dans lesquels le cation est ammonium quaternaire en mélangeant l'acide de formule VII, VIII ou IX avec la quantité stoechiométrique de lthydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution dans l'eau, puis en évaporant L'eau En se référant au schéma A, chacun des réactifs de formules XXIV, XXV, XXVI et XXVII, et également chacun des cétals correspondants et leurs isomères endo, ainsi que les produits finals des for mules VII, VIII et IX, y compris les PGE1, PGF1&alpha;, PGF1ss, PGA1 et leurs isomères ainsi que les nouveaux composés des formules X à XXIII,présentent au moins un centre d'asymétrie, et chaque composé répondant à ces formules existe sous deux formes optiquement actives, d et 1.Chacun de ces composés décrit plus haut, doit être considéré comme comprenant la forme racémique dl et les formes énantiomères optiquement actives d et la Les produits finals optiquement actifs, d et 1, des formules VII, VIII et IX, ainsi que les PGE1, PGF1&alpha;, PGF1ss, PGA1, et les nouveaux composés répondant aux formules X à XXLII sont obtenus par résolution de ces composés finals ou par résolution de l'un des réactifs des formules XXIV, XXV, XXVI, XXVII ou VII utilisés pour les fabriquer.Lorsque le composé final de formule VII, VIII ou IX est un acide libre, sa forme dl est résolue pour obtenir les formes dl en faisant réagir ledit acide libre par des processus généraux connus avec une base optiquement active, par exemple, la brucine ou la strychnine, pour obtenir un mélange de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des processus généraux connus, par exemple, par cristallisation fractionnée, pour former les sels diastéréoisomères séparés0 L'acide optiquement active formule VII, VIII ou IX esialors obtenu en traitant le sel par un acide par des processus généraux connus.Selon une variante, la forme acide libre de l'oléfine de formule XXIV ou du glycol de formule XXVI est résoluepour obtenir les formes séparées d et 1 et est ensuite estérifiée et transformée encore sous la forme optiquement active correspondante du produit final de formule VII, VIII ou IX, comme décrit plus haut. Selon une variante, l'oléfine réactive de formule XXIV ou le glycol réactif de formule XXvI sous la forme exo ou endo est transformé en cétal avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple, le D-(-)-2,3-butanediol, par réaction du glycol avec le composé de formule XXIV ou XXVI en présence d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluènesulfoniqueO Le cétal ainsi obtenu est un mélange de diastéréoisomeres et on sépare les diastéréoisomères d et 1, dont chacun est ensuite hydrolysé par un acide, par exemple l'acide oxalique, en composé céto initial de formule XXIV ou XXVI, maintenant sous forme optiquement active. Selon une variante, le mélange des diastéréoisomères du type cétal de chaque diastéréoisomère distinct,est transformé en cétal correspondant à la formule VII comme décrit ci-dessus, les diastéréoisomères étant séparés l'un de de l'autre, si l'on utilise le mélange des diastéréoisomères du type cétal, et ensuite le cétal optiquement actif du compose de formule VII est hydrolysé en présence d'un acide, par exemple, l'acide oxalique, en compo3é optiquement/ de formule VII. Ces réactions impliquant la présence de glycols et de cétals optiquement actifs à des fins de résolution sont connus de façon générale en pratique. On peut se référer à "Chem. Ind." 1664 (1961) et "J. Am. Chem. Soc" 84, 2938 (1962). Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif mais non limitatif (toutes les temperatures sont en degrés centigrade). Exemple 1 6-exo-(1',2'-érythro- et thréo-dihydroxyheptanyl)-2a (6"-carboxyphényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, R7=H). A 100 mg de 6-exo-(1'-cis-heptényl)-2&alpha;-(6"-carboxyhexyl) bicyclo-[3.1 00]-hexane-3-one (XXIV) refroidie jusqu Oo dans une atmosphère d'azote, on ajoute une solution comprenant 8 ml d'acide formique anhydride (distillé à partir de l'anhydride borique) à laquel microlitres le on a ajouté 10/ de peroxyde d'hydrogène à 90 % et 65 mg de bicarbonate de sodium anhydre, le tout étant purgé avec de l'azote avant l'addition.Au bout de 30 minutes, on enlève le bain glacé et on agite le mélange pendant 1 heure et demie à la température ambiante0 On élimine l'acide formique à 250 sous vide et on ajoute ensuite le benzène et l'enlève sous vide pour achever l'élimination de l'acide formique, On ajoute au résidu 10 ml de méthanol et 2,5 ml de bicarbonate de sodium saturé. On laisse reposerle mélange pendant 16 heures à 50 et on l'acidifie ensuite jusqu'à un pH de 4o On élimine le méthanol sous vide, et on ajuste la solution à un pH de 3 et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.On lave les extraits, les sèche les évapore et les soumet à une chromatographie sur 15 g de gel de silice lavé à l'acide L'élution est effectué avec 25, 35, 50, 75 et 100 % a'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B hexanes isomères) et j et 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. La première matière éluée, 7 mg, présente une mobilité déterminée par chromatographie en couche mince analogue à celle de la matière de départ Ensuite, on élue 10 mg d'un mélange de deux matières, dont une avec absorption de la lumière ultraviolette. On obtient ensuite 35 g d'une matière partiellement cristalline présentant des spectres d'absorption des rayons infra-rouges et de résonance magnétique des noyaux qui sont compatibles avec la structure XXVI, R7=H. Le spectre de masse de cette matière révèle l'ion moléculaire (354) ainsi que 253 (clivage entre les groupes hydroxyles du glycol) sous forme d'un pic ionique intense.'1 La matière suivante à être éluée (avec l'acétate d'éthyle) comprenant 50 mg d'une matière non cristalline ayant également des spectres de résonance magnétique des noyaux et d'absorption des rayons infra-rouges très analogues à ceux du glycol ci-dessus, et un spectre de masse virtuellement identique.Dans ces deux glycols, on remarque lthydrogène du fragment 6-endo-cyclopropyle dans le spectre de résonance magnétique des noyaux à 0,40-0,8 #, multiplet, J=3,5 et 7 cps, et aucun proton oléfinique n'est présent. Exemple 2 6-exo-(érythro- et thréo-1',2'-dihydroxyheptyl)-2a- (6"-carbométhyoxyhexyl)-[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, R7 = CH3) A 1,90 g de 6-exo-(1'-cis-heptényl)-2&alpha;-(6"-carbométhoxy- hexyl)-[3.1.0]-hexane-3-one-(XXIV, R7 = CH3) à 0 C, on ajoute un mélange de 50 ml d'acide formique à 98 %, de 650 mg de bicarbonate de sodium et de 0,18 ml de peroxyde d'hydrogène à 90 %, qui a été refroidi jusqu'à 0 C et purgé avec de l'azote. On agite la solution à OOC pendant une demi-heure, puis on la laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 heures. On enlève l'acide formique sous vide et on ajoute du benzène. On l'élimine également sous vide et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle.On le lave avec de l'eau, du bicarbonate, un sel saturé, et le sèche sur du sulfate de sodium. L'évaporation donne un résidu comprenant des formiates du glycol. On les hydrolyse avec 50 ml de méthanol et 10 ml de bicarbonate de sodium saturé à 250C pendant 2 heures. On ajoute 40 ml d'eau, on élimine le méthanol sous vide, on acidifie la suspension aqueuse jusqu'à un pH de 3 et l'extrait avec de l'acé- tate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, un sel saturé, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On soumet le résidu à la chromatographie sur 150 g de gel de silice et l'élue avec des portions égales à 750 ml, comprenant chacune 25, 35, 50 et 75 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, en recueillant des fractions de 150 ml.Les fractions 12 à 15, 789 mg, comprennent un mélange de deux glycols isomères de formule XXVI, R7 = CH3. Cette matière révèle un seul spot, Rf = 0,62 sur des plaques de gel de silice développées avec le système "A IX", mais sur une plaque traitée à l'acide borique, elle révèle deux spots sensiblement de même intensité à Rf = 0,62 et 0,52. Le spot supérieur correspond au thréo-glycol le moins polaire (voir plus haut). Le spectre de résonance magnétique des noyaux révèle un singlet pour 3 protons à 3,67 g (OCH3) ; environ 4 protons, multiplet, entre 2,7 et 3,6 #, pour les protons des groupes carbinol et hydroxyle ; 5 protons sous forme d'un multiplet entre 1,9 et 2,7 6 pour les protons voisins des groupes carbonyle et un proton du groupe cyclopropyle se manifeste à 0,6 6 .Les fractions 16 à 21, 685 mg, présentent également un spot sur les plaques de gel de silice, mais deux spots à Rf 0,46 et 0,36 sur des plaques traitées à l'acide borique et comprennent les érythro- et thréo-glycols plus polaires (ci-dessous). Le moins polaire des deux a la même mobilité sur les plaques traitées à l'acide borique que le thréo-isomère plus polaire. Ses spectres de résonance magnétique des noyaux et d'absorption des rayons infra-rouges sont très analogues à ceux des fractions 12 à 15 ci-dessus. Le spectre de masse indique 350 (M-18) ; 332 (M-2H20) 292 (350-58) ; 267 (M-101) ; 235 (267-32). Exemple 3 6-exo-(érythro-1',2'-dihydroxyheptyl)-2-(6 " -carbo- méthoxyhexyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, R7 = CH3). A une solution de 0,39 g de 6-exo-(cis-i '-heptényl)-2a-(6' ' carbométhoxyheptyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one dans 8 ml de pyridine, on ajoute 0,32 g de tétroxyde d'osmium. Après une agitation à 250 pendant 15 heures, on ajoute une solution de 1,0 g de bisulfite de sodium dans 16 ml d'eau et 10 ml de pyridine et on poursuit l'agitation pendant 5 heures. On dilue la solution de couleur foncée avec de l'eau, l'extrait avec du chloroforme et on lave les extraits à plusieurs reprises avec de l'eau, les sèche et les évapore. On soumet le résidu à la chromatographie sur 50 g de gel de silice, en éluant avec de 50 à 100 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B.La quantité d'isomère d'érythro-glycol moins polaire s'élève à 0,150 g, et celle de l'isomère plus polaire s'élève à 0,180 g. L'isomère érythro moins polaire est cristallin (point de fusion 707ia dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B) ; v = 3460, 1730, 1715, 1250, 1215, 1190, 1175, 1065, 1055 cm 1 et des ions dans le spectre de masse à 368 (M+), 350, 337, 319, 267, 250 et 235 unités de masse. Analyse - Calculé pour C21H3605 : C, 68,44 ; H, 9,85 Trouvé : C, 68,46 ; H, 9,87 L'isomère plus polaire est également cristallin ; v = 3430, 3340, 1735, 1710, 1260, 1250, 1220, 1195, 1175, 1165, 1110, 1075, -i 1055, 1035 cm . Le spectre de masse est identique à celui de l'isomère moins polaire. Le point de fusion est di41-42,5 , après recristallisation dans un mélange d'éther et de Skellysolve B. Analyse - Trouvé : C, 68,63 ; H, 9,79. Exemple 4 6-exo-(thréo-1',2'-dihydroxyheptyl)-2&alpha;-(6" -carbo méthoxyhexyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, R7 = CH3). De la même façon que dans l'exemple 3 ci-dessus, 500 mg de isomère trans donnent 180 mg d'un glycol moins polaire et 110 mg de glycol plus polaire. On ne les obtient pas à l'état cristallin, mais la chromatographie en couche mince indique que leur comportement correspond à celui de deux des glycols obtenus par hydroxylation à l'acide performique du composé de formule XXIV, cis, R7 = CH3 ci-dessus (Rf = 0,62 et 0,46 sur des plaques traitées à l'acide borique). Exemple 5 6-exo-(érythro-l', 2'-dihydroxyheptyl) -28-(6''-carbo- méthoxyhexyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, R7 = CH3) De la même façon que ci-dessus, on traite 0,50 g de 6-exo (l'-cis-heptényl)-2B-(6"-csrboxyhexyl)- one (XXIV) par 0,42 g de tétroxyde d'osmium dans 10 ml de pyridine. La chromatographie des produits bruts donne 283 mg de l'isomère érythro moins polaire de formule XXVI, R7 = CH3, point de fusion 420 après recristallisation dans un mélange d'éther et de Skellysolve B ; Rf = 0,40 sur du gel de silice, développé avec l'acétate d'éthyle. Analyse - Calculé pour C21H36O5 : C, 68,44 ; H, 9,85 Trouvé : C, 68,21 ; H, 9,80 L'isomère érythro plus polaire comprend 148 mg de matière cristalline, point de fusion 58-59 , après recristallisation dans l'éther ; Rf. = 0,19. Analyse - Trouvé : C, 68,27 ; H, 9,97. Ces deux glycols ont des spectres d'absorption des rayons infra-rouges et de résonance magnétique des noyaux presque identiques : v = 3400, 1735, 1745, 1240, 1200, 1170, 1060, 735 cm et à 3,65 s , un singlet de 3 protons (OCH3) ; un multiplet de 4 protons, 3,4-2,9 # (protons des groupes carbonol et hydroxyle), et l'hydrogène du fragment 6-endo-cyclopropyle à 0,48 Exemple 6 6-exo-(thréo-1,2'-dihydroxyheptyl)-2ss-(6"-carbo méthoxyhexyl)-bicyclo-[3.2.0]-hexane-3-one (XXVI, R7 = CH3) Comme ci-dessus, on hydroxyle 0,50 g de 6-exo-(1'-transheptényl)-2ss-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXIV) avec du tétroxyde d'osmium, pour obtenir 219 mg d'un isomère thréo moins polaire et 129 mg de l'isomère thréo plus polaire, de formule XXVI, R7 = CH3.La matière moins polaire est cristallisée dans un mélange d'éther et de Skellysolve B, point de fusion 46-470 ; Rf = 0,40 (plaques de gel de silice, développées avec de l'acétate d'éthyle). Analyse - Calculé pour : C21H3605 : C, 68,44 ; H, 9,85 Trouvé : C, 68,31 ; H, 9,75 On recristallise l'isomère thréo plus polaire dans de l'éther, point de fusion 77-780 ; Rf. = 0,23. Analyse - trouvé : C, 68,58 ; H, 10,11. La chromatographie en couche mince des quatre glycols de formule XXVI, channe latérale en bêta, R7 = CH3 sur des plaques de gel de silice enduites par pulvérisation avec de l'acide borique à 10 % dans du méthanol et séchées pendant 30 minutes à 700, donne les valeurs suivantes de Rf : érythro moins polaire : 0,75 thréo moins polaire : 0,70 ; thréo plus polaire : 0,60 ; et érythro plus polaire : 0,46. Les spectres d'absorption des rayons infra-rouges et de résonance magnétique des noyaux des isomères thréo sont très analogues à ceux des isomères érythro ci-dessus. Exemple 7 Ester méthylique de la dl-prostaglandine E1 et ester méthylique de la dl-15-isoprostaglandine E1 A - On refroidit jusqu'à 0 une solution de 509 mg de l'isomère érythro plus polaire de formule XXVI, channe latérale en alpha, R7 = CH3, dans 9 ml de pyridine et la traite avec 1,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Au bout d'une heure à 00, on enlève le bain glacé et on agite le mélange pendant une heure supplémentaire. Ensuite, on le refroidit de nouveau jusqu'à 00, on ajoute de la glace, et on extrait les produits avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, on les sèche et les évapore.La chromatographie en couche mince de ce résidWbrut, qui est un dimésylate, ne révèle essentiellement qu'un spot, de fortes absorptions des rayons infra-rouges à 1740, 1350, -1 1175 et 910 cm et des pics ioniques proéminents dans le spectre de masse à 332 (M-CH3SO3H), 301 (332-31) et 300 (332-32) unités de masse. Il est assez instable lorsqu'on le soumet aux purifications chromatographiques habituelles. On le dissout dans 27 ml d'acétone et le dilue avec 13,5 ml d'eau, et on emmagasine la solution ainsi obtenue à 250 pendant 6 heures. On concentre le mélange sous vide, l'extrait avec du chlorure de méthylène et on lave l'extrait, le sèche et l'évapore.La chromatographie sur 50 g de gel de silice et l'élution avec des proportions croissantes 'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B donnent les matières suivantes : A - 75 mg de produits inconnus, de plus faible polarité ; B - 389 mg d'un mélange de deux monomésylates de glycol ; C - 27 mg (5,3 %) de l'isomère R de l'ester méthylique de la dl-15-isoprostaglandine E1 ; et D - 34 mg (6,7 %) de l'ester méthylique cristallin de la dl-prostaglandine E1 (l'isomère S). Fraction B ; les deux monomésylates sont caractérisés de la façon suivante : des pics proéminents dans le spectre de masse à 350 (M-CH3S03H), 332 (350-18), 301 (323-31), 300 (332-32), 319 (350-31), 318 (350-32). Les absorptions de rayons infra-rouges se -1 manifestent à v = 3500, 1745, 1340, 1170, 920 cm , et dans le spectre de résonance magnétique des noyaux, un proton sous forme d'un multiplet large entre 5,0 et 4,6 s , un singlet de 3 protons à 3,7 6 (OCH3), un proton sous forme d'un doublet de doublets, 3,41 J , J = 7,5 et 3,5 cps, un singlet de 3 protons à 3,1 J (S-CH3) et l'hydrogène du fragment 6-endo-cycloprqpyle sous forme d'un multiplet entre 0,85 et 0,5 s Fraction C ; l'ester méthylique de la dl-15-isoprostaglandine E1 présente des spectres d'absorption des rayons infra-rouges et de résonance magnétique des noyaux identiques à ceux de l'ester méthylique optiquement actif de la 15-(R)-PGE Le spectre de masse révèle l'ion moléculaire, 368, et d'autres pics proéminents à 350, 332 et 297 unités de masse. On recristallise la fraction D dans un mélange d'éther et de Skellysolve B ; point de fusion 55-570. Les spectres de résonance magnétique des noyaux et d'absorption des rayons infra-rouges ainsi que le comportement au cours de la chromatographie en couche mince sont identiques à ceux de l'ester méthylique de la PGE1 naturelle. Bue spectre de masse montre des pics à 368, 350, 332 et 297 unités de masse et une absorption de lumière ultra-violette à 278 mp ( i = 26000) développée après avoir ajouté une faible quantité de KOH aqueux à 50 % à un échantillon dans de méthanol. Analyse - Calculé pour C21H3605 : C, 68,44 ; H, 9,85 Trouvé : C, 68,08 ; H, 9,92 B - B'isomère érythro moins polaire de formule XXVI, channe latérale en alpha, R7 = CH3, traité comme ci-dessus, donne 5 % de l'ester méthylique de la dl-PGE1 et une quantité égale de son 15-épimère. C - L'isomère thréo plus polaire, de formule XXVI, channe latérale en alpha, R7 = CH3, donne d'une façon analogue 5 % de l'ester méthylique de la dl-PGE1 et 5,5 % de son 15-épimère. D - De la même façon que ci-dessus, on retransforme le mélange des monomésylates, obtenu à partir des réactions de solvolyse ci-dessus, en bis-mésylate et le solvolyse pour obtenir un rendement de 5 % de l'ester méthylique de la dl-PGE1 et une quantité égale de son 15-épimère. Exemple 8 dl-prostaglandine E A 329 mg d'un échantillon séché de l'acide du glycol de formule XXVI, channe latérale en alpha, R7 = H, comprenant les isomères érythro et thréo plus polaires, on ajoute 20 ml de chlorure de méthylène, 3,3 ml de trichloroéthanol, 1,8 ml de pyridine, puis 0,33 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir agité pendant 2 heures à 250, on verse tout le mélange réactionnel sur une colonne de 100 g de gel de silice. L'élution avec 2 litres de 25 à 75 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B (gradient) donne 300 mg de l'ester B,B, B-trichloroéthylique voulu de la 6-exo-(1',2'-di hydroxyheptyl)-2&alpha;-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI , channe latérale en alpha) contaminé par un peu de dicyclohexylurée cristalline.Cette matière présente un singlet de 2 protons à 4,76 pour les protons du groupe trichloroéthyle et est, par ailleurs, analogue à l'ester méthylique correspondant de formule XXVI, chauffe latérale en alpha, R7 = CH3. On traite les 300 mg de l'ester trichloroéthylique de glycol obtenu ci-dessus à 0 dans une atmosphère d'azote dans 7,5 ml de pyridine avec 0,8 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Au bout de 5 minutes à 0 , on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante et agite pendant 2 heures au total. On le refroidit de nouveau dans de la glace et on ajoute 5 ml d'eau. Au bout d'une agitation de 5 minutes à 0 C, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on le lave à deux reprises avec de l'eau, à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique N, puis avec un bicarbonate, un sel saturé, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. La chromatographie en couche mince révèle que les 348 mg du résidu consistent en grande partie en une matière moins polaire que le glycol de départ. On y ajoute 8 ml d'acétone et 2 ml d'eau et on laisse reposer la solution ainsi obtenue à 50C dans une atmosphère d'azote pendant 68 heures. Ensuite, on ajoute de l'eau, on élimine l'acétone sous vide, et on extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec du bicarbonate, un sel saturé, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore ; le produit brut pèse 315 mg. La chromatographie sur 50 g de gel de silice et l'élu- tion par doses etbissanteSavec 1 litre de 25 à 100 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 5 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle, donnent 4 pics. Les numéros 9 à 15, 88 mg, et les numéros 17 à 26, 117 mg, comprennent des monomésylates. Les spectres d'absorption des rayons infra-rouges de ces mésylates sont très analogues, OH (3500 cm 1 C = O (1745 cml -1 1340, 1170, 920, 800, 720 cm Les numéros 32 à 40, 15 mg, se déplacent, au cours de la chromatographie en couche mince, légèrement plus vite que l'ester méthylique de la 1 5-iso-PGE et comprennent sans aucun doute son ester trichloroéthylique correspondant. Les numéros 43 à 47, 12 mg, se déplacent légèrement plus vite, au cours de la chromatographie en couche mince, que l'ester méthylique de la PGE1 et révèlent dans le spectre de résonance magnétique des noyaux deux protons oléfiniques centrés sur 5,65 S ; deux protons du groupe ester trichloroéthylique sous forme d'un singlet à 4,76 ; ; et, par ailleurs, ce composé est compatible avec l'es- ter trichloroéthylique de la PGE1. De la même façon que ci-dessus, on transforme 200 mg de la paire érythro-thréo moins polaire des glycols de formule XXVI, channe latérale en alpha, R7 = H, en esters trichloroéthyliques, les bismésylates, et/les solvolyse pour obtenir 8,5 mg de l'ester trichloroéthylique de la dl-PGE1, qui est identique à celui susmentionné. On dissout les fractions 43 à 47 ci-dessus, de 12 mg, dans 1 ml d'acide acétique à 90 % et les agite avec environ 100 mg de poudre de zinc à 250 pendant 2 heures, et la chromatographie en couche mince indique qu'il ne reste pas d'ester. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on décante la solution dans un entonnoir à décantation et la lave à plusieurs reprises avec de l'eau, puis avec un sel saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium et ltéva- pore. On soumet le résidu à la chromatographie sur 3 g de gel de silicqlet l'élue avec des portions égales à 50 ml, comprenant chacune 50, 75 et 100 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, et 5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle.Les fractions 7 à 9, 6,5 mg, sont en grande partie cristallines, se déplacent comme la PGE1 en chromatographie en couche mince et, après deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B, elles fondent à 113,5-1150 ; elles pèsent 3,4 mg. Le point de fusion à l'état mélangé avec la PGE1 naturelle (point de fusion 1141150) est compris entre 109 et 1140. La courbe de dispersion rotatoire optique ne révèle pas d'activité optique entre 475 et 230 mu (sensibilité 0,001 0), et le spectre de masse est identique à celui de la PGE1 naturelle. L'activité biologique est supérieure à 50 % de celle de la PGE1 naturelle dans deux systèmes. Les fractions de monomésylates récupérées à partir de l'essai précédent, 205 mg, sont remésylées et solvolysées comme ci-dessus, et les fractions d'ester trichloroéthylique de la dl-PGE1 (environ 6 mg) sont hydrolysées avec du zinc et de l'acide acétique. De cette façon, on obtient 2 mg supplémentaires de dl-PGE1 ayant un point de fusion de 113-115 , ce qui fait un rendement total en dl-PGE1 pure de 5,4 mg, ou 1,6 ffi par rapport à l'acide de glycol. Exemple 9 Ester méthylique de la dl-8-isoprostaglandine E1 On refroidit jusqutà OOC une solution de 0,50 g de l'éry- thr.o-glycol plus polaire de formule XXVI,chatne latérale en alpha, R7 =CH3, point de fusion 58-590, dans 10 ml de pyridine et on la traite avec 1 , 25 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On agite la solution pendant 1 heure à 00, puis on la laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. Ensuite, on refroidit le mélange, on ajoute de la glace et on extrait le produit avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique froid à 5 %, les sèche et les évapore pour obtenir 0,71 g d'une huile brune. De la même façon, on transforme aussi les trois autres racémates de formule XXVI, channe latérale en bêta, R = CH3, en bismésylates. Les mobilités de ces produits sur des plaques de gel de silice, développées avec 50 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, sont les suivantes : bismésylates érythro et thréo plus po- plaires, Rf = 0,47 ; bismésylates érythro et thréo moins polaires, Rf = 0,57.Tous les quatre donnent des spectres d'absorption des rayons infra-rouges et de résonance magnétique des noyaux analogues -1 v = 1745, 1360, 1180, 970, 915, 740 cm ; des multiplets d'un pro- ton à environ 4,8 et 4,3 3 (proton sur le carbone portant un groupe mésyloxy), des singlets de trois protons à 3,65 et un singlet de six protons à 3,1 S (OCH3 et SCH3) et un triplet déformé à 0,9 qui est dû au groupe méthyle terminal qui dissimule partiellement l'hydrogène du fragment 6-endo-cyclopropyle. Le bismésylate provenant du thréo-glycol moins polaire cristallise sous forme d'aiguilles dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve 3, point de fusion 86-87 . Analyse - Calculé pour C2DH4009S2S2 : C, 52,65 ; H, 7,68 ; S, 12,22 Trouvé C, 52,32 ; H, 7,74 ; S, 12,21 On solvolyse le bismésylate brut, obtenu à partir de ltéry thro-glycol plus polaire, à 250 dans 40 ml d'acétone et 20 ml d'eau pendant 5 heures. Après le travail habituel, on soumet les produits bruts à la chromatographie sur 60 g de gel de silice, et on les élue avec 10 à 100 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Les matières suivantes sont éluées dans l'ordre de leur polarité A - 94 mg de monomésylate moins polaire de glycol, de formule XXVI, chatne latérale en bêta, R7 = CH3 ; B - 341 mg d'un mélange incomplètement séparé d'un monomésylate plus polaire de glycol, de formule XXVI, chatne latérale en bêta, R7 = CH3, et de l'ester méthylique de la dl-15-iso-8-iso-PGE1 ; C - 50 mg (rendement de 10 %) de l'ester méthylique de la dl-8-iso-PGE1 ; D - 10 mg de l'ester méthylique de la dl-PGE1. Ces composés sont caractérisés de la façon suivante A - v = 3400, 1745, 1175 et 920 cm-1; #maxEtOH 20m (3000) indiquant une certaine contamination par des composés du type PGA1. B - Ce monomésylate, contaminé (comme l'indique la chromatographie en couche mince) par l'ester méthylique de la dl-15-iso-8iso-PGE1, est partiellement cristallin et on le recristallise dans un mélange d'acétone et de Skellysolve B pour obtenir le monomésylate pur, point de fusion 93-94 ; V = 3510, 3450, 3030, 301 O, -1 1745, 1340, 1205, 1175, 1170, 1030, 990, 920 et 810 cm . Dans le spectre de résonance magnétique des noyaux, un singlet de trois protons à 3,05 j révèle la présence d'un groupe S-CH3. Analyse - Calculé pour C22H3807S : C, 59,17 ; H, 8,58 ; S, 7,18 Trouvé C, 59,39 ; H, 8,77 ; S, 7,00 C - Cette matière présente la même mobilité (Rf = 0,40) sur des plaques de gel de silice développées dans l'acétate d'éthyle que l'ester méthylique de la 8-iso-PGE1 authentique et donne #maxEtOH 278 m (23.400), après un traitement par une base. Après recristallisation dans un mélange d'éther et de Skellysolve B, cette matière fond à 52-53 ; V = 3400, 1740, 1240, 1200, 1175, 975 cl 1. Le spectre de résonance magnétique des noyaux est identique à celui de la matière authentique et révèle un multiplet large entre 5,0 et 5,8 # pour les protons oléfiniques de C13, C14.Il existe des pics proéminents à 350, 332 et 277 dans le spectre de masse. Analyse - Calculé pour C21H3605 : C, 68,44 ; H, 9,85 Trouvé : C, 67,80 ; H, 9,98 En solvolysant le bismésylate préparé à partir du thréoglycol moins polaire, de formule XXVI, channe latérale en bêta, R7 = CH3, comme ci-dessus, on obtient un rendement de 5,4 % de l'ester méthylique de la dl-8-iso-PGE1. A partir du thréo-glycol plus polaire, de formule XXVI, chaîne latérale en bêta, R7 = CH3, le rendement est de 11 %, et à partir de ltérythro moins polaire, il est de 8,0 %.La solvolyse du bismésylate érythro moins polaire dans un mélange à 2:1 de tétrahydrofuranne et d'eau, par ailleurs comme ci-dessus, donne 10 % de l'ester méthylique de la dl-8-iso PGE1. Dans chaque cas, il se forme également de 1 à 2 % de l'ester méthylique de la dl-PGE1. A partir de la solvolyse du bismésylate thréo plus polaire, on obtient l'un des monomésylates à l'état cristallin, point de fusion 85-87 dans un mélange d'acétone et de Skellysolve B. Analyse - Calculé pour C228 O7S C, 59,17 ; H, 8,58 ; S, 7,18 Trouvé C, 58,95 ; H, 8,71 ; S, 7,01 Exemple 10 8-iso-prostaglandine E1 A 1,2 g de 6-exo-(1'-cis-heptényl)2ss-(6"-carboxyhexyl) bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one (XXIV), dans une atmosphère d'azote, on ajoute une solution froide (00) de 325 mg de bicarbonate de so- dium et 0,1 ml de peroxyde d'hydrogène à 90 % dans 25 ml d'acide formique à 98 %. Après avoir agité à 0 pendant une demi-heure, on enlève le bain glacé et on poursuit l'agitation pendant une heure et demie supplémentaire. On élimine l'acide formique sous vide, on ajoute 25 ml de benzène et on l'élimine également sous vide.On extrait le résidu avec de 11 acétate d'éthyle et on lave les extraits avec de l'eau, un sel saturé et les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore. On ajoute au résidu 45 ml de méthanol et 15 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On l'agite à 250 pendant 2 heures, le concentre sous vide pour éliminer le méthanol et l'acidifie jusqu'à un pH de 2 à 3. On extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits avec de l'eau, les sèche et les évapore pour obtenir 1,38 g d'un mélange d'acides de glycols épimères de formule XXVI, chaîne latérale en bêta, R7 = H. On les estérifie dans 1410 ml de chlorure de méthylène mi avec 23 ml de trichloroéthanol, 12,6/de pyridine et 2,31 g de dicyclohexylcarbodiimide à 250 pendant 2 heures. On ajoute ensuite 5 ml d'eau et, après avoir agité pendant 5 minutes, on les lave avec de l'acide chlorhydrique normal, une solution de bicarbonate de sodium et les sèche et les évapore.On dissout le résidu dans du benzène, le filtre pour éliminer une partie de la dicyclohexylurée et le soumet à la chromatographie sur 1 50 g de gel de silice. L'élution-avec de 20 à 100 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B donne des pics principaux correspondant aux glycols épimères de formule XXVI, chatne latérale en bêta, R7 = CH2CC13. Le moins po- laire, 700 mg, manifeste un spot en chromatographie en couche mince (gel de silice, 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane), le plus polaire, 800 mg, révèle deux spots très rapprochés sur le même système de chromatographie en couche mince. Les valeurs de Rf de ces esters trichloroéthyliques sont analogues, mais légèrement supérieures, à celles des esters méthyliques correspondants ci-dessus. A 667 mg du glycol moins polaire de formule XXVI, chatne latérale en bêta, R7 = CH2CCl3 ci-dessus, on ajoute 16,5 ml de pyridine, puis à 00, 1,67 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange à Oo pendant 10 minutes et pendant 1 heure 3/4 supplémentaire en enlevant le bain de glace. Ensuite, on le refroidit de nouveau jusqu'à OOC, on ajoute 15 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On le lave à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on le sèche et l'évapore. On agite le bismésylate brut dans 53 ml d'acétone et 26 ml d'eau dans une atmosphère d'azote à 250 pendant 16 heures.On le concentre sous vide, l'ex- trait avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits, les sèche et les évapore. On soumet le résidu à la chromatographie sur 75 g de gel de silice et l'élue avec des quantités croissantes d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. Après 2 pics principaux, 276 mg et 103 mg, des monomésylates de glycol non transposés,sont élués 34 mg d'ester trichloroéthylique de 8-iso-prostaglandine E1, en manifestant deux protons oléfiniques entre 5,0 et 6,0 # (H13 à 5,28 #, J = 15 et 9,5 cps, et H14 à 5,7 #, J = 15 et 7 cps) deus protons du groupe trichloroéthyle sous forme d'un singlet, 4,8 S ; et deux protons du groupe carbinol sous forme de multiplets entre 3,9 et 4,5 6 .On obtient ensuite 12 mg de l'ester trichloroéthylique de prostaglandine E1 dont le spectre de résonance magnétique des noyaux est identique à celui obtenu plus haut. On dissout les 34 mg de l'ester trichloroéthylique de la 8-iso-prostaglandine E1 dans 1 ml d'acide acétique à 90 % et les agite avec 100 mg de poudre de zinc pendant 2 heures. On les dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et les lave à plusieurs reprises avec de l'eau, les sèche et les évapore. On soumet le résidu à la chromatographie sur 5 g de "Silicar-CC4" (Mal- linckrodt), un gel de silice lavé à l'acide et on l'élue avec de 50 à 100 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B.On combine les fractions dont la mobilité en chromatographie en couche mince correspond à celle de la 8-iso-prostaglandine E1 sur le système A IX, 15 mg, et les cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B, point de fusion 101-1020. Cette matière ne révèle pas de rotation optique entre 475 et 2D0 mA, et les spectres de résonance magnétique des noyaux et de masse sont identiques à ceux de l'isomère "naturel". Analyse - Calculé pour C20H3405 : C, 67,76 ; H, 9,67 Trouvé : C, 67,56 ; H, 9,60. Exenmle 11 Esters méthyliques de la dl-prostaglandine A1 et de la dl-prostaglandine B1. On traite un mélange (150 mg) des glycols érythro et thréo moins polaires de formule XXVI, chaîne latérale en &alpha;, R7 = CH3, dans 4 ml de pyridine avec 0,4 ml de chlorure de méthanesulfonyle à OC et on le laisse ensuite se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite de la glace, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, du bicarbonate de sodium et on les sèche et les évapore.On dissout le bismésylate brut dans 15 ml d'acétone et on ajoute 2 ml d'eau et 4 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux dans une atmosphère d'azote pendant quatre heures;4 Après acidification, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, et on lave les extrait, les sèche et les évapore. On traite brièvement le résidu brut avec un excès de diazométhane éthéré et le chromatographie sur 20 g de gel de silice.L'élution avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane donne au total 71 mg (rendement de 50 %) d'un mélange des esters méthyliques de la- dl-PGAl et de la dl-PGB1. Les premières fractions correspondant au pic principal, 14 mg, comprennent de l'ester méthylique pur, de la dl-PGA1, #maxEtOH 221 m (11.00) et sur plusieurs systèmes de chromatographie en couche mince, elles présentent une mobilité identique à celle de la matière naturelle. Le reste de la matière correspondant au pic principal, 56 mg, ( max 219 (7530) ; 278 (10.150)) est un mélange comprenant 65 % de l'ester méthylique de la dl-PGA1 et 35 % de l'ester méthylique de la dl-PGB1. En suivant le processus de l'exemple 11, mais en commençant avec un mélange des glycols érythro et thréo moins polaires de fornule XXVI, chaîne latérale en ss, R7=CH3, on obtient l'ester méthylique de la dl-8-PGA1 et l'ester méthylique de la dl-8-PGB. Exemple 12 6-exo(1',2'-dihydroxyheptényl)-2ss-(6"-carbométhoxy hexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (XXVI, channe laté rale en &alpha;, R7=CH3). On laisse reposer à la température ambiante pendant 15 minutes, un mélange de 4,73 g de 6-exo-(1',2'-oxidoheptanyl)-2ss-(6"- carbométhoxyheptyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexane-3-one/brute (XXV, chaîne latérale en ss) (préparée à partir de 5,0 g d'oléfine ois, trans), de 9,5 ml d'acide formique et de 13,5 ml de chlorure de méthylène.Ensuite, on évapore le mélange sous pression réduite pour obtenir une huile de couleur foncée qu'on dissout dans 250 ml de méthanol, on ajoute 102 ml dune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on purge le mélange pour le débarrasser de l'oxygène avec un courant d'azote et l'agite à la température ambiante pendant 4 heures et demie.Après concentration jusqu'au quart du volume, on extrait le mélange à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits combinés avec de l'eau, les sèche et les évapore.' Le poids d1l produit brut est de 4,70 g. On chromatographie la matière huileuse sur 500 g de gel de silice de la façon suivante (SSB est l'abréviation de Skellysolve B) : 2,5 1 25 % EtOAc dans SSB} 1,78 g, jeté 1,5 1 50 % EtOAc dans SSB) 1,78 3,5 1 50 % EtOAc dans SSB) 1,24 g de glycol 1 1,0 1 75 % EtOAc dans S9B) Rf., 100 % EtOAc, 0,40 4,0 1 75 % EtOAc dans SSB) 0,75 g de glycol 2 0,5 1 100 % EtOAc ) Rf., 100 % EtOAc, 0,23 5,0 1 100 % EtOAc ) 0,62 g de glycol 3 Rf., 100 % EtOAc, 0,19 Le glycol 1 est un mélange des formes érythro moins polaire et thréo moins polaire ; le glycol 2 est la forme thréo plus polaire et le glycol 3 est la forme érythro plus polaire0 En suivant le processus de l'exemple 12, mais en utilisant comme matière de départ la 6-exo-(1',2'-oxidoheptanyl)-2&alpha;-(6"-car- bométhoxyheptyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (XXV, chape latérale en a), on obtient les glycols à chatne latérale en a de formule XXVI correspondant auiglycols à channe latérale en P obtenus comme décrit ci-dessus Exemple 13 8-iso-PGE1 à partir de la PGE1 On laisse reposer une solution de 1,00 g de PGE1 et de 5 g d'acétate de potassium dans 100 ml, méthanol à 95 % à la tempra- ture ambiante dans une atmosphère d'azote pendant 6 jours ; ensuite on la concentre par évaporation sous pression réduite jusqu'au tiers environ de son volume.On dilue le mélange concentré avec 75 pl d'eau froide, et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le mélange atteigne un pH de 3o On extrait le mélange acidifié à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, puis on le sature avec du chlorure de sodium et l'extrait une fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite, puis les sèche dans un courant d'azote pour éliminer l'acide acétique du résidu.L'analyse par chromatographie en couche mince révèle que le résidu comprend un mélange de PGE1, de 8-iso-PE1 et de PGA10 La cristallisation de ce résidu à partir dSun mélange d'acétone et de Skellysolve B donne 0,43 g de PGE1 cristalline, qui est pur à analyse par chromatographie en couche mince.Les liqueurs-mères provenant de la cristallisation sont chromatographiées sur 50 g de silicagel (CC-4) et développées avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, en prenant des fractions de 50 ml, de la façon suivante t Fractions 1 à 10 : 40 % d'acétate d'éthyle - 60 % de cyclo hexane Fractions Il à 20 : 50 % d'acétate dréthyle - 50 % de cyclo hexane Fractions 21 à 25 : 60 % d'acétate d'éthyle - 40 % de cyclo hexane Fractions 26 à 30 : 100 % d'acétate d'éthyle. On évapore les fractions et on analyse les résidus par chromatographie en cruche mince (silicagel, développé avec le système Bush "A-IX"). Les fractions 23 à 25 (55 mg) comprennent la 8-iso PGE1 et après cristallisation dans un mélange d'acétone et de Skellysolve B, on obtient 46 g de 8-iso-PGE1 fondant à 72-750C, Après cristallisation, les fractions 27 à 30 donnent 41 mg de PGE1. L'analyse par chromatographie en couche mince révèle que les fractions 5 à 9 399 mg) comprennent de la PGA1o Exemple 14 PGE1 obtenu à partir de la 8-iso-PGE1. A une solution de 100 mg de 8-iso-PGE1 dans 50 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 2,2 g d'acétate de potassium. Après dissolution de l'acétate de potassium, on laisse reposer le mélange à la température ambiante dans une atmosphère d'azote pendant 92 heures on le concentre ensuite sous pression réduite, pour laisser un résidu.On ajoute de 11 eau au résidu, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique normal au mélange pour porter le pH à 3 environ et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur bisulfate de sodium, et l'évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu jaune pale comprenant de la PGE1, comme 11 indique l'analyse par chromatographie en couche mince. On cristallise ce résidu à deux reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B et à partir de la seconde cristallisation, on obtient 57 mg-de PGE1, ayant un point de fusion de 112-1140C. On évapore sous pression réduite les. liqueurs-mères combinées obtenues à partir des deux cristallisations et on traite le résidu avec de l'acétate de potassium dans de l-'éthanol, et le traite comme décrit ci-dessus pour obtenir 12 mg supplémentaires de PGE1 cristalline0 Exemple 15 6-exo-Ci '-cis-heptényl) -2a-(6 "-carboxyhexyl)-bicyclo [3.1.0]-hexane-3-one (XXIV). On refroidit dans un bain glacé une solution de 440 mg de 6-exo-(cis-1'-heptényl)-2&alpha;-(6"-carbométhoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]- hexane-3-one dans 48 ml d'alcool isopropylique. Tout en agitant, on ajoute une solution de 480 mg de borohydrure de sodium dans 4,8 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 heures et demie, pendant lesquelles la glace fond progressivement et la température s'élève et s'approche de la température ambiante. Ensuite, on ajoute 2 ml d'acétone, puis 2,4 ml d'acide acétique dans 24 ml d'eau.' On élimine le solvant organique sous vide, et on extrait le résidu avec de l'acétate dtéthyle. On lave les extraits avec du bicarbonate, un sel saturé, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore. On dissout le mélange brut des 3-alcools dans 16 ml de méthanol et on ajoute 8 ml d'hydroxyde de sodium normal. On agite le mélange pendant 2 heures dans une atmosphère d'azote à 250 ; on acidifie ensuite la solution limpide en ajoutant 5 ml d'eau et 12 ml d'acide chlorhydrique normal. On élimine le méthanol sous vide, et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de lteau, avec un sel saturé, et. les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore. Le résidu présente un spectre de résonance magnétique des noyaux compatibles avec celui de la structure, le 6-exo-(1'-heptényl)-2&alpha;-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3 ol. On dissout ce produit brut dans 100 ml d'acétone, on le refroidit jusqu'à 0 , et le traite avec-1 ml dtun rétif de Jones pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 4 ml d'alcool isopropylique, puis 40 ml d'eau et on élimine l'acétone sous vide. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits-avec de l'acide chlorhydrique normal, un sel saturé, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore. On chromatographie le produit brut sur 50 g de "Silicar CC-4" de Mallinckrodt et l'élue avec 5, 7 1/2, 10, 15, 25, 50 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Les fractions 9 à 12 contiennent 303 mg de 6-exo-(1 '-cis-heptényl) 2&alpha;-(6"-carboxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one(XXIV). v=25003500 (COOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm De la même façon que ci-dessus, on réduit 440 mg de 6-exo1'-cis-heptényl)-2ss-(6"-carbométhoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane3-one avec du borohydrure de sodium, la saponifie et la réoxydeO La chromatographie du produit brut comme ci-dessus,donne 274 mg de 6-exo-(l'-c3-heptényl)-2P-(6-carboxyhex hexane-3-one pure (XXIV) dans les fractions 12 et 14, dont les spectres de résonance magnétique des noyaux et d'absorption des rayons infra-rouges sont compatibles avec ceux de la formule cidessus. En suivant le processus de l'exemple 15, mais en utilisant comme matière de départ la 6-endo-(i' -cis-heptényl)-2a-(6"-carbo- méthoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one, on obtient la 6-endo (1'-cis-heptényl)-2a-(6"-carboxyhexyl)-bicyclor3.1.0]-hexane-3- one, et en utilisant comme matière de départ la 6-eno-(1'-cis- heptényl)-2ss-(6"-carbométhoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one, on obtient la 6-endo-(1'-cis-heptényl)-2ss-(6"-carboxyhexyl)-bicy- clo[3.1.0]-hexane-3-one. Exemple 16 8-iso-PGF1a et 8-iso-PGF1ss. On refroidit dans un bain glacé et on agite une solution de 100 mg de l'ester méthylique de 8-iso-PGE1 dans 5 ml d'isopropanol on ajoute ensuite 50 mg de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau en une seule fois. Après l'addition du borohydrure, on poursuit l'agitation pendant 2 heures et demie pendant lesquelles le bain de glace fond, et ensuite l'analyse par chromatographie en couche mince (silicagel, développé à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle) d'une portion du mélange réactionnel révèle que la matière de départ a entièrement disparu.On ajoute alors de l'acétone et on agite le mélange pendant 15 minutes ; on le neutralise ensuite avec une solution aqueuse diluée d'acide acétique, et le concentre sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie de lsisopropanol soit éliminée, On extrait le mélange résiduel avec de l'acétate d'éthyle, et on sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu presque incolore.On dissout le résidu dans 40 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane et le chromatographie sur 10 g de silicagel, en éluant avec des portions égales à 10 ml de solvant , comme indiqué ci-après s Fractions Solvant Poids élué. mg i-5 40 % d'acétate d'éthyle 60 % de cyclohexane 6-10 66 % d'acétate d'éthyle 34 % de cyclohexane 11 100 % d'acétate d'éthyle 2 1 2 n I 13 " " " 0 14 n " " 4 15 " " " 42 16 5 % de méthanol - 95 % d'acétate d'éthyle 38(cristallin) 17 " " " " " 12 18 " " " " " 7 19 " " " " " 4 20 " " " " " 2 21 77 n w " " 77 i 22 " " " " " 0 On combine les fractions 15, 18, 19 et 20 et les rechromatographie comme ci-dessus.On combine les fractions correspondantes des premier et second chromatogrammes, et on obtient a.insi au total 61 mg d'une matière partiellement cristalline, (le plus polaire-des deux produits), 13 mg d'un mélange qui est principalement le produit le plus polaire,comme l'indique l'analyse par chromatographie en couche mince, et 15 mg d'un produit moins polaire, la 8-iso-PGG1ss. On cristallise la fraction plus polaire, la 8-iso-PGF1&alpha;, dans un mélange d'éther et de Skellysolve B (hexanes mixtes) pour obtenir 8 mg de iso-PGF1&alpha; a sous forme de cristaux cireux ayant un point de fusion de 60-61 C. Exemple 17 Equilibrage de la 6-exo-(cis-1'-heptényl)-2&alpha;-(6"-car- bométhoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one et de son isomère 2-sso On dissout 1,2 g de 6-exo-(cis-1'-heptényl)-2&alpha;-(6"-carbomé- thoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one dans 100 ml de diméthoxyéthane anhydre. On ajoute 400 ml de tertio-butylate de potassium et on maintient le mélange dans une atmosphère d'azote à 250C pendant 1 heure0 Ensuite, on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique (3N) pour neutraliser le tertie-butylate de potassium.On dilue le mélange avec 500 ml d'eau et l'extrait ensuite à trois reprises avec des portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle0 On sèche les extraits d'acétate d'éthyle et les évapore pour obtenir un résidu que l'on chromatographie sur du gel de silice (élution avec 5 % dtacétate d'éthyle dans le Skellysolve B) pour obtenir après évaporation des éluats, 380 mg de la matière de départ (alpha) et 700 mg de l'isomère bêta correspondant. En suivant le processus ci-dessus, mais en utilisant l'isomère bêta comme matière de départ, on obtient les mêmes résultatsw' Exemple 18 6-carbéthoxybicyclo[3.1.0]-hexane-3-one et 6-carbéto xybicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol. On agite dans une atmosphère azote une solution de 96,46 g de 6-carbétoxybicyclo[3.1.0]-hexéne dans 500 ml d'éther anhydre ; on ajoute goutte à goutte environ la moitié digne proportion de 266 ml d'hydrure de bore, 1,0 molaire dans de l'éther à la température ambiante.' On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0 C et on ajoute le reste de la solution d'hydrure de bore.' addition de la solution dlEydrure de bore nécessite environ 45 minutes. Ensuite, on agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes et on élimine alors le solvant par évaporation sous pression réduite.On dissout le résidu dans 500 ml d'éther et le refroidit jusqu'à 0 C avec un bain de glace et de méthanol ; ensuite, on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3 N pendant 10 à 15 minutes, tout en maintenant la température au-dessous de 50C, et en ajoutant ensuite 80 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % pendant 15 minutes en maintenant la température au-dessous de 10 C. On agite alors le mélange pendant 35 minutes à la tempe'ra- ture ambiante et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse à deux reprises avec de l'éther et 3 fois avec de acétate d'éthyle.On combine les solutions organiques et les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de magnésium, les filtre et les évapore sous pression réduite pour obtenir 89 g d'un résidu comprenant un mélange de 6-carbétoxybicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol et 6-carbétoxybicyclo[3.1.0] hexane-2-olO Le mélange est en grande partie 3-cl. Exemple 19 Ether tétrahydropyranylique de 6.carbétoxybicyclo [3.1.0]-hexane-3-ol et éther tétrahydropyranylique de 6-carbéthoxybicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol. On refroidit jusqutà 0 O un mélange de 88,0 g d'un mélange de 6-carbétoxybicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol et de 6-carbéthoxybicyclo [3.1.0]-hexane-3-ol, et de 88 ml de dihydropyranne, et on ajouté 40 gouttes d'oxychlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C,puis pendant 18 heures environ à la température am biante. On dilue ensuite le mélange avec du chlorure de méthylène et le lave avec une solution aqueuse saturée froide de bicarbonate de sodium0 On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On combine les couches organiques et les lave avec de l'eau (les liqueurs de lavage aqueuses étant extraites en retour), on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour laisser un résidu.On distille ce résidu sous pression réduite et on obtient 18 g d'un précurseur bouillant à 40 C entre 1,3 et 0,4 mm Hg, puis 75,3 g d'un mélange d' éther tétrahydropyranylique de 6carbétoxybicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol et d'éther tétrahydropyranyli- que de 6-carbétoxybicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol bouillant à 98-1310C dans une gamme de pressions comprise entre 0,3 et 1,0 mm HgU Exemple 20 PGE1 obtenue à partir de l'ester méthylique de la PGE1 . a. Préparation d'enzyme On prépare un milieu comprenant 2 % d'extrait soluble du mais (un mélange de parties égales de cérélose et de glucose) dans de l'eau ordinaire. On porte le pH du milieu à 4,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique, et on ajoute 1 % d'oléate de méthyle. On inocule quatre ballons d'line contenance de 500 ml, contenant chacun 100 ml du milieu ci-dessus avec Cladosporum resinae (oj-îî, ATCC 11.274) et on les place sur une secoueuse à température ambiante (environ 28 C) pendant 4 jours. On place ensuite la culture dans des tubes à centrifugation d'une contenance de 40 ml et les centrifuge à raison de 2000 tours par minute environ, dans une centrifugeuse de clinique. On sépare le liquide des tubes à centrifugation par décantation et on lave les cellules recueillies à l'eau froide.On met les cellules lavées, obtenues à partir de deux tubes,en suspension dans 50 mi d'une solution glacée de phosphate tampon 0,05 molaire à un pH de 7,0 et les place dans une petite coupelle d'un mélangeur de Waring refroidie par de la glace. On ajoute des perles de verre et on brasse les cellules en suspension pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur. La suspension ainsi obtenue desdites cellules désagrégées est centrifugée dans une cen- trifugeuse de clinique à 2000 tours par minute environ pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on recueille le liquide surnageant0 Ce liquide surnageant contient l'acylase de de Cladosporium resinae et on peut l'utiliser directement pour l'hydrolyse des esters alkyliques de PGE1 ou on peut l'emmagasiner, de préfé rence'--à ltétat congelé, jusqu'à utilisation. B. Hydrolyse l)ar estérase de l'ester méthylique de la PGE1 On secoue à la température ambiante dans une atmosphère d'azote pendant environ 19 heures, 10 ml de la liqueur surnageante contenant l'acylase de Cladosporium resinae, préparée comme décrit dans la partie A de cet exemple, et 50 mg de l'ester méthylique de la PGE1, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange pour obtenir un filtrat et un résidu insoluble. L'analyse par chromatographie en couche mince (plaque de gel de silice, développé avec CHC13:HOAc, CH3OH 90:5:5) révèle que le filtrat et le résidu insoluble obtenus par filtration contiennent tous deux de la PGE1. On évapore le filtrat sous pression réduite et on obtient de 40 à 50 mg d'une huile légèrement jaune comprenant de la PGE1 , On combine cette huile et le résidu insoluble et les chromatographie sur 10 g de gel de silice lavé à l'acide ("Silic ARCC-4", Mallinckrodt ). On effectue ltélution avec des hexanes mixtes (Skellysolve B) contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 50 ml de la façon suivante Fractions Solvant 1 Skellysolve B 2 40 ml de Skellysolve B - 10 ml d'acétate d'éthyle 3 30 ml ., 20 ml n 4 25 ml " 25 ml 5 20 ml 1l 30 ml 6 10 ml " 40 ml 7 5 ml " 45 ml 8 Acétate d'éthyle 9 " 10 11 " 12 100 ml d'acétate d'éthyle On combine les fractions 6 à 12 et les cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexanes (Skellysolve B).On sépare les cristaux par filtration, les lave avec de l'éther, et les sèche pour obtenir 30 mg de PGE1 cristalline ayant un point de fusion de 115-1160C, et un point de fusion à l'état mélangé avec la PGE1 authentique de 114-114,50C. La courbe de dispersion rotatoire optique est identique à celle de la PGE1 authentique. C. Hydrolyse Par estérase de l'ester méthylique de la dl-PGE1 On mélange et secoue à la température ambiante dans une atmosphère d'azote pendant environ 20 heures, 12 ml de la liqueur surnageante contenant l'acylase de Clasdosporium resinae, préparée comme décrit dans la partie A de cet exemple, et conservée à l'état congelé pendant trois semaines environ, et 129 mg d'ester méthylique de dl-PGE1, puis on dilue le mélange avec 100 mi d'acé- tone, le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu comprenant de la dl-PGE1. On chromatographie le résidu sur du "Silic AR CC-4" (Mallinckrodt). On élue la colonne avec des mélanges de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle, et d'acétate d'éthyle et de méthanol, de la façon suivante : Fraction Solvant 50 ml de Skellysolve B 45 ml de Skellysolve B + 5 ml d'acétate d'éthyle 1 40 ml n 10 mi 35 ml " 15 ml 30 ml " 20 ml 2 25 ml " 25 ml 3 20 ml " 30 ml 4 15 ml " 35 ml 5 15 ml " 35 ml " 6 10 ml " 40 ml 7 10 ml " 40 ml. 8 5 ml n 45 ml 9 5ml " 45ml 10 50 ml d'acétate d'éthyle li 12 50 ml d'acétate d'éthyle + 1% de méthanol 13 " " 1% " 14 " " 2% " 15 " " 2% " 16 100ml " 3% " 17 100ml " 4% " On évapore les fractions et les analyse par chromatographie en couche mince; Les fractions 7 à 9 contiennent de l'ester méthylique de la dl-PGe1 (poids total de 66 mg), les fractions 10 et 11 contiennent un mélange de dl-PGE1 et d'ester méthylique de dl-PGE1 (poids total de 20 mg) et les fractions 12 à 16 contiennent de la dl-PGE1 (poids total 33 mg). Exemple 21 Ester méthylique de la dl-8-iso-PGE1 à partir de la série endo. On refroidit dans un bain glacé et agite dans une atmosphère d'azote une solution de 47 mg de 6-endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-2B- (6"-oarbométhoxyhexyl)-bicyclo[ 3.1 .O]-hexane-3-one dans 2 ml de pyridine anhydre, puis on ajoute 0,3 ml de chlorure de méthane-sulfonyle et on agite le mélange pendant 2 heures et demie dans le bain de glace fondante. On refroidit ensuite le mélange dans un nouveau bain glacé, et le dilue avec 10 ml d'eau froide, et l'agite pendant 10 minutes. On le verse ensuitidans un entonnoir à décantation contenant de la glace et l'extrait avec 3 portions égales à 25 ml d'acétate d'éthyle froid.On combine les extraits d'acétate d'éthyle, les-lave avec 15 ml d'eau froide, avec 15 ml d'acide sulfurique à 10 % froid, avec 15 ml d'une solution aqueuse froide à 10 % de carbonate de sodium, et avec 2 portions égales à 15 ml d'eau froide, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu comprenant le bis-mésylate de 6-endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-2ss-(6"-carbomé- thoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one. On dissout ce résidu dans 2 ml acétone et 1 ml eau, et le laisse reposer pendant 18 heures environ à la température ambiante, puis on évapore le mélange sous pression réduite.On ajoute au résidu 10 ml d'eau et on extrait le mélange avec 3 portions égales à 20 ml d'acétate d'éthyle' On combine les extraits d'acétate d'éthyle et les lave avec 10 ml dune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu qui, à l'analyse par chromatographie en couche mince (plaque de gel de silice développée avec de l'acétate d'éthyle), contient de l'ester méthylique de dl-8-iso-PGE1 Exemple 22 PGE1 et 15 epi-PGE1, à partir de la série endo On refroidit une solution de 0,115 g de 6-endo-(1tS2'-dihy- droxyheptyl)-2&alpha;;-(6"-carbométhoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one dans 4 ml de pyridine anhydre dans un bain glacé et on agite dans une atmosphère dtazote,tout en ajoutant 0,6 ml de chlorure de mé thane-sulfonylet On poursuit l'agitation et on laisse -fondre la glace du bain glacé pendant 2 heures et demie environ, puis on refroidit le mélange réactionnel dans un nouveau bain glacé, et on dilue le mélange réactionnel avec 10 ml d'un mélange de glace et d'eau et l'agite pendant 10 minutes supplémentaires. On verse ensuite le mélange dans un entonnoir à décantation contenant de la glace pilée et l'extrait avec 3 portions égales à 25 ml d'acétate d'éthyle froid.On combine les extraits d'acétate d'éthyle froid et les lave avec de l'eau froide, avec de l'acide sulfurique à 10 % froid, avec une solution aqueuse froide de carbonate de so- dium et avec de l'eau froide, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et du carbonate de potassium et les évapore sous pression réduite au-dessous de 400C pour obtenir un résidu comprenant le bis-mésylate de 6-endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-2&alpha;-(6"-carbo- méthoxyhexyl)-bicyclo[3.1.0]-hexan-3-one.On dissout ce résidu dans 4 ml d'acétone, puis on ajoute 2 ml d'eau et on laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on le dilue ensuite avec 5 ml d'eau et l'extrait avec 3 portions égales à 30 ml d'acétate d'éthyle0 On combine les extraits d'acétate d'éthyle et les lave avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium, et les évapore sous pression réduite au-dessous de 400C pour obtenir 0,102 g d'un résidu comprenant l'ester méthylique PGE10 Fraction Solvant 1-6 25 % d'acétate d'éthyle - 75 % de Skellysolve B 7-11 50 % n n 50 % 12-16 75 % " " 25 % 17-21 100 % " 'I 22-24 95 % " n 5 % de méthanol On évapore les fractions éluées et les analyse par chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle sur gel de silice)0 Les fractions 17 à 19 (poids combiné 19 mg) comprennent de l'ester méthylique de PGE Les fractions 14 à 16 (poids ccmbiné 23 mg) comprennent en grande partie de l'ester méthylique de 15-epi-PGE1 avec un peu de monomésylate.Les fractions 10 et 11 (poids combiné 12 mg) comprennent en grande partie de l'ester méthylique de PGA1 et la fraction 9 (13 mg) comprend de l'ester méthylique de 15-epi PGA1. Exemple 23 Ester méthylique de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane- 3-ol-6-carboxylique. On agite dans une atmosphère d'azote et refroidit jusqu'à -50C un mélange de 103 g de l'ester méthylique de l'acide endobicyclo[3.1.0]-hex-2-ène-6-carboxylique et 650 ml d'éther de diéthyle anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution 1 molaire (284 ml) de diborane dans du tétrahydrofuranne pendant 30 minutes, tout en maintenant la température au-dessous de 0 C. On agite ensuite le mélange ainsi obtenu et le laisse se réchauffer jusqu'à 250C pendant trois heures. L'évaporation sous pression réduite donne un résidu que l'on dissout dans 650 ml d'éther de diéthyle anhydre. On refroidit la solution jusqu'à OCC et on ajoute goutte à goutte 172 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3 N dans une atmosphère d'azote tout en agitant vigoureusement pendant 15 minutes, en maintenant la température entre 00 et 50C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 94 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène en agitant pendant 30 minutes entre 0 et SOC. On agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure, tout en le réchauffant jusqu'à 25 C. Ensuite, on ajoute 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sépare la couche d'éther de diéthyle. On lave la couche aqueuse avec 4 portions égales à 200 ml d'acétate d'éthyle, les liqueurs de lavage étant ajoutées à la couche d'éther de diéthyle, quton lave ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, qu'on sèche et qu'on évapore pour obtenir 115 g de résidu. On distille ce résidu sous pression réduite pour obtenir 69 g d'un mélange des esters méthyle ques de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol-carboxylique et de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol-6-carboxylique ; point d'ébullition 86-950C à 0,5 mm. Exemple 24 Ether tétrahydropyranylique de l'ester méthylique de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol-6-carboxylique. On agite et refroidit entre 150C et 20 C 66 g du mélange de 2-ol et 3-ol obtenu conformément à l'exemple 23 dans 66 ml de dihydropyranne pendant l'addition de 3 ml d'éther de diéthyle anhydre saturé avec de l'acide chlorhydrique. On maintient alors la température du mélange entre 200 et 300C pendant 1 heure en refroidit sant, et on la maintient ensuite à 250C pendant i5 heures.L'éva- poration donne un résidu qui est distillé sous pression réduite pour donner 66 g d'un mélange des éthers tétrahydropyranyliques des esters méthyliques de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol -6-carboxylique et de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol-6- carboxylique ; point d'ébullition 96-1040C à 0,1 mm. Exemple 25 Ether tétrahydropyranylique d'endo-6-hydroxyméthyl bicyclo[3.1 .0l-hexane-3-ol. On ajoute goutte à goutte pendant 45 minutes une solution du mélange (66 g) des produits obtenus conformément à l'exemple 24 dans 300 ml d'éther de diéthyle anhydre à un mélange agité et refroidi de 21 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1300 ml d'éther de diéthyle anhydre dans une atmosphère d'azote. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à 250C et on le refroidit ensuite jusqu'à 0 C. On ajoute 71 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute alors 235 ml d'eau et on sépare la couche dtéther de diéthyle. On lave la couche aqueuse à deux reprises avec de l'éther de diéthyle et à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle.On ajoute une solution de sel de-Seignette à la couche aqueuse et on la sature ensuite avec du chlorure de sodium et l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On combine toutes les solutions d'éther de diéthyle et acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, les sèche et les évapore pour obtenir 61 g d'un mélange des éthers 3-té-trahydropyranyliques de l'endo-6-hydroxyméthlbicyclo- [3.1.0]-hexane-3-ol et de l'endo-6-hydroxyméthylbicyclo[3.1.0] hexane-2-ol. Exemple 26 Ether 3-tétrahydropyranylique de l'endo-bicyclo[3.1.0]- hexane-3-ol-6-carboxaldéhyde. On refroidit jusqutà -10 C une solution du mélange (34 g) des produits obtenus conformément à l'exemple 25 dans 1000 ml acétone On ajoute goutte à goutte, en agitant pendant 10 minutes à .îOOC, un réactif de Jones (75 ml dtune solution de 21 g d'anhydre chromique, de 61 ml d'eau et de 17 ml d'acide sulfurique concentré) préalablement refroidi à 0 C. Au bout de 10 minutes d'agitation supplémentaire à -10 C, on ajoute 35 ml d'alcool isopropylique pendant 5 minutes et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 8 ml d'un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange ainsi obtenu à six reprises avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, les sèche et les évapore pour obtenir 27 g d'an mélange des esters tétrahydropyrany- liques de l'endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol-6-carboxaldéhyde et l'endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-2-ol-6-carboxaldéhyde. Exemple 27 Ether tétrahydropyranylique de I'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol. On agite un mélange de 100 g de bromure d'hexyle, de 160 g de triphénylphosphine et de 300 ml de toluène, et le chauffe-au reflux pendant 7 heures. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 10 C., et on recueille par filtration les cristaux qui se sépare, les lave avec du toluène et les sèche pour obtenir 147 g de bromure d'hexyltriphénylphosphonium; point de fusion 197-200 C. On agite dans une atmopshère d'azote un mélange de 102 g de bromure d'hexyle triphénylphosphonium et de 1200 ml de benzène pendant l'addition d'une solution de butyî-lithium dans 1'hexane (146 ml d'une solution 15 % -poids/volume). On agite le mélange résultant pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution du mélange (27 g) des produits obtenus, conformément à l'exemple 26, dans 300 ml de benzène en agitant pendant 30 minutes. On chauffe le mélange et l'agite à 70 C. pendant deux heures et demie et on le refroidit ensuite jusqu'à 250C. On recueille le précipité ainsi obtenu par filtration et le lave avec du benzène.On combine les liqueurs de lavage benzéniques et le filtrat, les lave avec de l'eau et les sèche pour obtenir 58 g d'un mélange des éthers tétrahydropyranyliques d'endo-6-(ciset trans-l-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol et d'endo-6-(ciset trans-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-2-ol. Exemple 28 Endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane- 3-ol. On ajoute 3 g d'acide oxalique à une solution du mélange (58 g) des produits obtenus conformément à l'exemple 27, dans 1500 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux en agitant pendant une heure et demie. L'évaporation sous pression réduite donne une huile que l'on dissout dans le dichlorométhane. On lave cette solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche et l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B) et le chromatographie sur 600 g de gel de silice tassé et mouillé. On élue la colonne avec 2 litres de Skellysolve B, puis successivement avec 1 litre à 2,5 %, 2 litresà 5 %, 2 litres à 7,5 %, 5 litres à 10 % et 3 litres à 15 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. L'évaporation des fractions combinées correspondant à 10 % et à 15 % d'acétate d'éthyle donne 16 g d'un mélange d'endo-6-(cis- et trans-l-heptényl)-bicyclo[3.l.0]hexane-3-ol et d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-2-ol. Exemple 29 Ende-6-(cis- et trans-l-heptényl)-bicyclo[3.l.0]- hexane-3-one. On refroidit jusqu'à -lO0C. une solution du mélange (15 g) des produits obtenus, conformément à l'exemple 28, dans 450 ml d'acétone et on l'agite,tout en ajoutant 30 ml d'un réactif de Jones (Exemple 26), goutte à goutte, pendant 10 minutes. On agite le mélange résultant pendant 10 minutes à -100C. Ensuite on ajoute 15 ml d'alcool isopropylique et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse le mélange dans 2400 ml d'eau. On extrait l'eau à cinq reprises avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on les sèche et les évapore pour obtenir une huile. On chromatographie l'huile sur 500 g de gel de silice tassé et mouillé avec des hexanes isomères (Skellysolve B), en éluant successivement avec 2 litres de Skellysolve B, 2 litres à 2,5 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B et 10 litres à 5 fo d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. On évapore la première fraction de 1,5 litre de l'éluat à 5 Xo d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B pour obtenir 5,9 g d'endo-6-(cis- et transl-heptényl)-bicyclo [3.l.O]hexane-3-one ; Rf = 0,62 en chromatographie en couche mince avec des plaques de gel de silice dé veloppéevec 20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. En suivant les processus des exemples 7, 28 et 29, mais en utilisant dans l'exemple 27, du bromure de butyle, du bromure de pentyle, du bromure d'heptyle et du bromure d'octyle, à la place du bromure d'hexyle, on obtient les composés 1-penténylé, l-hexénylé , l-octanylé et l-nonenylé, correspondant au produit de l'exemple 29. Egalement, en suivant les processus des exemples 27, 28 et 29, mais en utilisant dans l'exemple 27 les bromures primaires de formule X-(CH2)d-CH2Br, dans laquelle d est égal à 1, 2, 3 ou 4 et X représente un radical isobutyle, tertio-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle et 4,4,4-trifluorobutyle, à la place du bromure d'hexyle, on obtient des composés correspondant au produit de l'exemple 29, X-(CH2)d-(EI=CH- remplaçant le fragment l-heptényle. En suivant également les processus des exemples 27, 28 et 29, mais en utilisant, dans exemple 27, les autres bromures primaire et secondaire de formule dans laquelle R2 et R3 sont comme défini plus haut, à la place du bromure d'hexyle, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 29, remplaçant le fragment l-heptényle. En suivant les processus des exemples 27, 28 et 29, mais en utilisant dans l'exempl7 des réactifs du type exo-bicyclo [3.l.0]hexane à la place de chacun des réactifs endo définis dans l'exemple 27 et après l'exemple 29, on obtient le composé exo correspondant au produit endo de l'exemple 29, et à chacun des produits endo définis après l'exemple 29. On prépare les réactifs nécessaires du type exo-bicyclo[2.1.0]-hexane, comme décrit dans le brevet belge NO 702.477 précité. Exemple 30 Ether tétrahydropyranylique d'endo-6-(cis- et trans l-octényl)-bicyclo[3.l.0]-hexane-3-ol. On agite et chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 100 g de bromure d'heptyle, de 150 g de triphénylphosphine et de 300 ml de toluène. On refroidit ensuite le mélange et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, les lave avec du toluène et les sèche pour obtenir le bromure d'heptyl- triphénylphosphonium. On agite dans une atmosphère d'azote un mélange de 105 g de bromure d'heptyltriphénylphosphonium et de 1200 ml de benzène pendant l'addition d'une solution de butyl-lithium dans l'hexane (146 ml d'une solution ht5 % - poids /volume). On agite la solution pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution du mélange (26 g) des produits obtenus suivant l'exemple 26 dans 100 ml de benzène en agitant pendant 30 minutes. On chauffe le mélange et l'agite à 60-700C. pendant deux heures et demie, puis on le refroidit jusqu'à 250C. environ. On recueille par filtration le précipité ainsi obtenu et le lave avec un peu de benzène. On combine ensuite le filtrat et les liqueurs de lavage benzéniques, les lave à trois reprises avec des portions égales à 250 ml d'eau et les sèche sur du sulfate de sodium. On évapore la solution benzénique résultante à siccité pour obtenir 40 g d'un mélange des éthers tétrahydropyranyliques d'endo-6-(cis- et trans-l-octényl)-bicyclo[3.l.0]-hexane-3-ol et d'endo-6-(cis- et trans-1-cotényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-2- ol. Exemple 31 Endo-6-(cis- et trans-l-octényl)-bicyclo[3.l.0]-hexane 3-ol. On ajoute 1,5 g d'acide oxalique à une solution du mélange (40 g) des produits obtenus conformément à l'exemple 30 dans 700 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux en agitant pendant une heure et demie. L'évaporation sous pression réduite donne une huile que l'on dissout dans 400 ml de dichlorométhane. On lave cette solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu (31 g) dans 100 ml d'un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B) et le chromatographie sur 600 g de gel de silice mouillé et tassé, On élue la colonne avec 2 litres de Skellysclve B, puis successivement aveo 1 litre à 2,5 %, 2 litres à 5 %, 2 lites à 7,5 %, 5 litres à 10 % et 3 litres à 15 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B.L'évaporation des fractions combinées correspondant à 10 % et à 15 % d'acétate d'éthyle donne 15,5 g d'un mélange d'endo-6-(cis- et transt-octényl)-bicyclo- trans-1-octenyl) [3.1.0]hexane-3-ol et d'endo-6-(cis-et bicyclo[3.1.0] hexane-2-ol. Exemple 32 Endo-6-(cis- et trans-l-octényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane 3-one. On refroidit une solution du mélange (15,5 g) des produits obtenus suivant l'exemple 31 dans 450 ml d'acétone jusqu'à -10 C. et on l'agite, tout en ajoutant 30 ml d'un réactif de Jones (Exemple 26) goutte à goutte pendant 10 minutes,en maintenant la température entre -10 et OOC. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes après l'addition du réactif de Jones ; ensuite, on ajoute 15 ml d'alcool isopropylique et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse le mélange dans 2,5 litres d'eau. On extrait l'eau avec 5 portions égales à 5 ml de dichloro méthane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans 100 ml d'hexanes isomères (Skellysolve B) et la chromatographie sur 500 g de gel de silice tassé et mouillé par le Skellysolve B. On élue la colonne avec 2 litres de skellysolve B,puis successivement avec 2 litres à 2,5 % et 8 litres à 5 % d'acétate d'éthyle dans le skellysolve B. On évapore les 2 premiers litres de l'éluat à 5 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B pour obtenir 4,8 g dtendo-6-(cis- et trans-l-octényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3- onde. Exemple 33 6-endo-(l-octényl)-D-oxobicyclo[3.l.0]-hexane-2- heptanoate de méthyle. On prépare une solution de 4,8 g d'endo-6-(cis-et trans l-octényl)-bicyclo[3.i.0lhexane-3-onede l'exemple 32 et de 12,7 g de 7-iodoheptanoate de méthyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne et on fait barboter de l'azote dans la solution pendant 5 à 10 minutes. On injecte de l'azote d'une façon analogue dans une solution de 3,91 g de tertiobutylate de potassium dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute alors simultanément et goutte à goutte les deux solutions à 250C. dans une extrémité d'un tube horizontal de 70 à 80 cm pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel s'é- coule goutte à goutte depuis le tube dans un balon contenant 40 ml d'acide chlorhydrique à 5 %. On concentre le mélange sous pression réduite dans un bain maintenu entre 400 et 500C. pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne.On dilue le résidue avec 100 ml d'eau, puis on l'extrait avec 4 portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les trois premières portions d'acétate d'éthyle et les lave avec une solution aqueuse à 5 r de thiosulfate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure'de sodium. On extrait en retour les liqueurs de lavage aqueuses avec le quatrième extrait d'acétate d'éthyle. On combine ensuite les extraits d'acétate d'éthyle, les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile. On dissout la totalité de cette huile brute dans du Skellysolve B et la chromatographie sur 300 g d'alumine (qualité II).on élue la colonne avec 1,5 litre à 10 %, 1,5 litre à 20 % et 1,4 litre à 50 % de benzène dans le Skellysolve B et finalement avec 1,6 litre de benzène. On évapore les éluats à 10 % et à 20 so de benzène dans le Skellysolve B pour obtenir 12,55 g d'un mélange de 7-iodoheptanoate de méthyle et de la cétone de départ. Les derniers 1000 ml de l'éluat à 50 % de benzène et de ltéluat benzénique sont évaporés pour obtenir 1,192 g d'huile. On dissout cette huile dans du Skellysolve B et la chromatographie sur 150 g de gel de silice.On élue la colonne avec 750 ml de Skellysolve B, puis successivement avec 750 ml à 2,5 %, 3000 ml à 5 r et 750 ml à 10 % d'acétate de méthyle dans le Skellysolve B, en prenant une première fraction de 750 ml de Skellysolve B, puis des fractions de 150 ml. On évapore les fractions 11 à 15 et les combine pour obtenir 0,62 g de 6-ende- (l-octényl)-3-oxobicyclo-[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle (isomère moins polaire). On combine les fractions 16 à 20 pour obtenir 0,238 g de 6-endo-(1-octényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane 2-heptanoate de méthyle (isomère plus polaire). Exemple 34 6-endo-(1-octényl)-3- osobicyclo[3.1.0]-hexane-2- heptanoate de méthyle On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 3,05 g de tertio-butylate de potassium dans 400 ml de tétrahydrofuranne dans une atmosphère d'azote à 250C. pendant 45 minutes à une solution de 3,75 g dtendo-6-(cis- et trans-l-octdnyl)-bicyclo- [3.1.0]hexane-3-one et de 14,7 g de 7-iodoheptanoate de méthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réantionnel pendant 15 minutes environ après l'addition de la solution du butylate ; ensuite, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique à 5 5. On dilue ce mélange avec 150 ml d'eau et l'extrait avec 4 portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine-les trois premiers extraits d'acétate d'éthyle, les lave avec une solution aqueuse à 5 fo de thiosulfate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On utilise le 4ème extrait d'acétate d'éthyle comme liqueur de lavage à centre-courant. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile. On dissout cette huile brute dans 50 ml de Skellysolve B et la chromatographie sur 300 g d'alumine (qualité II). On élue la colonne avec 1,5 litre de skelysolve B, puis successivement avec 1,5 litre à 20 % et 1,5 litre à 50 % de benzène dans le Skellysolve B, et finalement avec 1,5 litre de benzène. On évapore la fraction à 50 % de benzène dans le skellyselve B et les 300 premiers millilitres de L'éluat benzénique pour obtenir 1,413 g d'huile. On dissout cette huile dans le Skellysolve B et la chromatographie sur du gel de silice. On élue la colonne avec 750 ml de Slellysolve B,puis avec 750 ml à 2,5 % et 3000 ml à 5 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, en prenant des fractions de 750 ml , de 450 ml et successivement de 150 mi. On évapore les fractions 9 à 12 et les combine pour obtenir 0,866 g de 6-endo-(l-octényl)-3-exo bicyclo[3.l.0]-hexane-2-heptanoate de méthyle (isomère moins polaire). On évapore les fractions 13 à 20 et les combine pour obtenir 0,312 g de 6-endo-(l-octényl)-3-oxobicyclo[3.l.0]hexane- 2-heptanoate de méthyle (isomère plus polaire). ExemPle 35 6-ende-(l,2-dihydrexyoctyl)-3-oxobicyclo-[3 ol .O]hewcane- 2-heptanoate de méthyle. On agite à 250C. pendant 15 heures une solution de 1,5 g de 6-endo-(1-octényl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle (l'isomère moins polaire des exemples 33 et 34) et de 1,3 g de tétroxyde d'osmium dans 30 ml de pyridine ; on ajoute ensuite une solution de 3,6 g de bisulfite de sodium dans un mélange de 60 ml d'eau et de 39 ml de pyridine et on poursuit l'agitation pendant environ 5 heures et demie. On dilue ce mélange avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions égales à 400 ml de chloroforme. On combine les extraits de chloroforme, les lave avec 100 ml d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir 1,56 g d'une huile.On dissout l'huile dans 40 ml à 40 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B et la chromatographie sur 150 g de gel de silice. On élue la colonne avec 2,1 litres à 40 % et 1,5 litre à 50 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B en prenant des fractions d'éluat de 150 ml. La quantité du glycol érythro moins polaire, obtenue dans les fractions 6 à 8, s'élève à 0,644 g. La quantité du glycol plus polaire obtenu dans les fractions 9 à 16 s'élève à 0,712 g. Exemple 36 6-endo-(l, 2-dihydroxyoctyl) -3-oxobicyclo-[3.1. 0] hexane-2ss-heptanoate de méthyle. On agite à 250C. pendant environ 15 heures une solution de 0,55 g dde 6-etnhdojSl-octényl)-3-oxo-bicyclo[3.l.0]hexane-2- heptanoate/(l'isomere plus polaire des exemples 33 et 34) et de 0,43 g de tétroxyde d'osmium dans 10 ml de pyridine ; on ajoute ensuite une solution de 1,2 g de bisulfite de sodium dans un mélange de 20 ml d'eau et de 13 ml de pyridine et on poursuit l'agitation pendant 5 à 6 heures. On dilue ce mélange avec 40 ml d'eau et l'extrait avec 3 portions égales à 140 ml de chloroforme. On combine les extraits de chloroforme, les lave avec 40 ml d'eau, les sèches sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir 0,54 g de 6-ende-(l,2-dihydroxyectyl)- 3-oxobicyclo [3.l.0]hexane-2-heptanoate de méthyle. Exemple 37 Ester méthylique de la 20-méthylprostaglandine E1 et ester méthylique de la 15-epi-20-méthylprostaglan dine El. On agite dans une atmosphère d'azote une solution de 0,63 g de -6-endo- (l,2-dihydrexyectyl)-3-oxebicyclo[3 .l.O]hexane-2a- heptanoate de méthyle (glycol moins polaire, fractions 6 à 8 de l'exemple 35) dans 20 ml de pyridine, tout en refroidissant sur un bain glacé. On ajoute 2 ml de chlorure de méthane-sulfonyle et on agite la solution pendant 2 heures et demie dans le bain de glace fondante. On dilue la solution avec 30 ml de glace et d'eau, on l'agite pendant 10 minutes et la transfère dans un entonnoir à décantation contenant de la glace pilée. On extrait le mélange avec 3 portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle froid. On combine les extraits d'acétate d'éthyle et les lave avec 70 ml d'acide sulfurique à 10 Xo froid,e uis avec une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodiumXdeux fois avec de l'eau glacée. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et du carbonate de potassium pendant une heure et l'évapore pour obtenir 0,89 g de dimésylate sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 36 ml de tétrahydrofuranne, la dilue avec 12 ml d'eau et la laisse reposer pendant environ 20 heures à litempérature ambiante. On dilue le mélange avec 25 ml d'eau et le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne.On dilue ensuite le mélange avec 50 ml d'eau et l'extrait avec 3 portions égale à 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle et leseXave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium/dewt fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sècbe sur du sulfate de sodium et les évapore i siccité pour obtenir 0,63 g d'huile. On dissout cette huile dans un mélange à 25 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B et la chromatographie sur 50 g de gel de silice. On élue la colonne avec 400 ml à 25 %, 250 ml à 50 % et 250 ml à 75 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 250 ml d'acétate d'éthyle, et finalement avec 250 ml d'acétate d'éthyle contenant 5 % de méthanol, en prenant tout d'abord deux fractions égales à 150 ml,puis des fractions de 50 ml. On évapore les fractions 20 et 21 (acétate d'éthyle contenant 5 % de méthanol) pour obtenir 69 mg de l'ester méthylique de la 20-méthylprostaglandine E1.On évapore les fractions 14 à 16 (75 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis deux fractions d'acétate d'éthyle) pour obtenir 97 mg de l'ester méthylique de la 15-épi-20-méthylprostaglandine E1. On traite leglycol plus polaire (0,70 g, fractions 9 à 16 de l'exemple 35) par le chlorure de méthane-sulfonyle, puis on le solvolyse et le traite comme décrit ci-dessus pour obtenir 0,69 g d'huile. On chromatographie cette huile comme décrit plus haut pour obtenir 139 mg d'ester méthylique de la 20-méthylprostaglandine E1 et 126 mg d'ester méthylique de la 15-épi20-méthylprostaglandine E1. On combine l'ester méthylique de la 20-méthylprostaglandine E1 obtenu à partir des chromatogrammes des deux essais décrits ci-dessus et le cristallise à deux reprisesdans un mélange d'éther et de Skellysolve B pour obtenir un échantillon analytique de l'ester méthylique de la 20-méthylprostaglandine E1, ayant un point de fusion de 67-680C. ; un spectre de masse présentant des pics à 382, 364, 346, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 et 204. On combine l'ester méthylique de la 15-épi-20-méthylpros- taglandine E1 obtenu à partir des chromatogrammes des deux essais décrits ci-dessus et le cristallise dans un mélange d'éther et Skellysolve B pour obtenir l'ester méthylique de la 15-epi20-méthylprostaglandine E1 Exemple 38 Ester méthylique de la 8-iso-20-méthylprostaglandine E1 et ester méthylique de la 8-iso-15-epi-20-méthyl- prostaglandine E1. En suivant le processus de exemple 37, on traite 0,54 g de 6-endo-(1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2ss heptanoate de méthyle (obtenu suivant l'exemple 36) par du chlorure de méthane-sulfonyle dans la pyridine et le traite pour obtenir 0,46 g de dimésylate On dissout le dimésylate dans 20 ml d'acétone, le dilue avec 12 ml d'eau et le laisse reposer pendant environ 20 heures à 250C. On dilue le mélange avec 25 ml d'eau et le concentre sous pression réduite pour éliminer l'acétone et on l'extrait avec de l'acétate d'-éthyle, les extraits étant lavés, séchés et concentrés comme décrit dans l'exemple 37 pour obtenir 0,31 g d'huile. On dissout l'huile dans 20 ml d'acétate d'éthyle à 25 % dans le Skellysolve B et la chromatographie sur 50 g de gel de silice.On élue la colonne avec 300 ml à 25 %, 300 ml à 50 % et 250 ml à 75% d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 250 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml de méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle. On prend une fraction d'éluat de 200 ml , puis 5 fractions de 100 ml et ensuite des fractions de 50 ml. Les fractions 14 à 16 (acétate d'éthyle,puis méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle) sont évaporées et combinées pour donner 39 mg d'ester méthylique de la 8-iso-20-méthylprosta- glandine E1. On évapore les fractions 8 à 12 (75 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis acétate d'éthyle) et les combine pour obtenir 51 mg d'ester méthylique de la 8-iso-15- epi-2O-méthylpro staglandine E1. Exemple 39 6-endo-(7-méthyl-1-octényl)-3-oxobicyclo-[3.1.0] hexane-2-heptanoate de méthyle. En suivant les processus des exemples 30, 31, 32 et 34, mais en utilisant dans l'exemple 30 le 1-bromo-6-méthylheptane à la place du l-bromoheptane, on obtient à partir du chromatogramme final le 6-endo-(7-méthyl-1-octényl)-3-oxobicyclo[3.1.0] hexane-2-heptanoate de méthyle sous forme de deux isomères, un moins. polaire et un plus polaire. Exemple 40 6-endo-(7-méthyl-1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo [3.l.0]hexane-2-heptanoate de méthyle On réchauffe jusqutà 500C. une solution de 1,0 g de 6-endo-(7-méthyl-1-octényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle (isomère moins polaire obtenu conformément à l'exemple 39) dans 13,5 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute une solution chaude de 530 mg de chlorate de potassium et de 35 mg de tétroxyde d'osmium dans 6,5 ml d'eau, en agitant. On agite le mélange pendant 5 heures à 500C. ; ensuite, on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrfuranne. On dilue le mélange avec de l'eau et extrait avec 3 portions de dichlorométhane.On combine les extraits de dichlorométhane , les lave à liteau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite pour obtenir 1,0 g d'huile. On chromatographie l'huile sur 120 g de gel de silice. On élue la colonne avec 500 ml à 10 , 1000 ml à 25 , 1000 ml à 35 %, 1000 ml à 45 %, 1000 à 50 % et 1000 ml à 60 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. On concentre l'éluat à 35 % d'acétate d'éthyle pour obtenir 255 mg de la forme moins polaire du 6-endo (7-méthyl-1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle. On concentre l'éluat à 50 % d'acétate dt éthyle pour obtenir 248 mg de la forme plus polaire. Exemple 41 Ester méthylique de la 20,20-diméthylprostaglandine E1 et ester méthylique de la l5-epi-20,20-diméthylpros taglandine El. On agite une solution de 0,255 g de 6-endo-(7-méthyl 1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptane de méthyle (glycol moins polaire obtenu conformément à l'exemple 40) dans 7 ml de pyridine, dans une atmosphère d'azote, tout en refroidissant dans un bain glacé, et on ajoute 0,7 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation pendant deux heures et demie. On dilue la solution avec 30 ml de glace et d'eau, et on l'agite pendant 10 minutes. Ensuite, on la transfère dans un entonnoir à décantation contenant de la glace pilée et l'extrait avec 3 portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, les lave avec de l'acide sulfurique à 10 % froid, du carbonate de sodium à 10 % froid et de l'eau glacée, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir 338 mg de dimé sylate sous forme d'une huile. On dissout cette huile dans 8 ml acétone, la dilue avec 4 ml d'eau et la laisse reposer à 250C. pendant environ 20 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau et le concentre sous pression réduite pour éliminer l'acétone ; ensuite, on ajoute 50 ml d'eau, et on extrait le mélange à trois reprises avec l'acétate méthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, leQtave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir 258 mg d'une huile. En suivant le processus ci-dessus, mais en utilisant comme matière de départ le glycol plus polaire (248 mg, obtenu conformément à l'exemple 40), on obtient 270 mg d'une huile identique, lorsqu'on l'analyse par chromatographie en couche mince, à l'huile obtenue ci-dessus à partir du glycol moins polaire. On combine ces deux huiles (528 mg) et les chromatographie sur 70 g de gel de silice. On élue la colonne avec 0,6 litres à 20 %, 1 litre à 35 %, 1 litre à 40 %, 1 litre à 50 % et 3 litres à 75 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, .puis avec 1 litre d'acétate d'éthyle et 1 litre à 5 % de MeOH dans l'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 75 ml. On évapore les fractions d'éluat 67 à 73, et les combine pour obtenir 64 mg d'ester méthylique de la 15-epi-20,20-diméthylprostaglandine E1 ; absorptions des rayons infrarouges à 3430, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 et 970 cm-1. On évapore les fractions d'éluat 88 à 104 et les combine pour obtenir ll ig d'éther méthylique de 20,20-diméthylprostaglandine E1. On le cristallise dans un mélange d'éther et de Xkellysolve B pour obtenir un échantillon analytique de 20,20-diméthylprosta- glandine E1 ayant un point de fusion de 75-760C. ; le spectre de masse comporte des pics à 378, 360, 347, 297, 279 et 218 des raies d'absorption des rayons infrarouges à 3310, 1735, 1325, 1310, 1290, 1275 1260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 et 975 cm . Exemple 42 Ester méthylique de 8-iso-20,20-diméthylprostaglandine E1 et ester méthylique de 8-iso-15-épi-20,20-diméthyl- prostaglandine E1. En suivant les processus des exemples 40 et 41, malien utilisant dans l'exemple 40 le 6-endo-(7-méthyl-l-octényl)-3-oxo- bicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle plus polaire à la place de l'isomère moins polaire, on obtient l'ester méthylique de 8-iso-20,20-diméthylprostaglandine E1 ; des pics du spectre de masse à 396, 378, 360, 347, 297, 279 et 218. Une valeur de Rf de 0,47 en chromatographie en couche mince sur du gel de silice avec un système solvanv'A-IX", et l'ester méthylique de 8-iso15-épi-20,20-diméthylprostaglandine E1 ; pics du spectre de masse à 396, 378, 360, 347, 297, 279 et 218, une valeur de Rf de 0,36 sur une plaque de gel de silice avec un système solvant/"A-IX" . Exemple 43 Ester méthylique de l9-méthylprostaglandine E1 et ester méthylique de 15-epi-19-méthylprostaglandine E1. En suivant les processus des exemples 30, 31, 32 et 34, mais en utilisant dans l'exemple 30 le bromure de 5-méthyl-hexyle à la place du bromure d'heptyle, on obtient à partir du-chroma- togramme final le 6-endo-(6-méthyl-1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0] hexane-2-heptancate de méthyle sous forme de deux isomères, un moins polaire et un plus polaire. En suivant les processus des exemples 40 et 41, mais en utilisant dans l'exemple 40 l'isomère moins polaire du 6-endo (6-méthyl-1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle à la place du 6-endo-(7-méthyl-1-octényl)-3-oxobicyclo[3.1.03 hexane-2-heptanoate de méthyle, on obtient l'ester méthylique de 19-méthylprostaglandine E1 ayant un point de fusion d 52-530C absorption des rayons infrarouges (raies) à 3430, 3290, 1740, 1675 (faible ) 1300, 1275, 1225, 1200, 1170, 1065 et 990 cm ; et l'ester méthylique de la 15-épi-19-méthylprostaglandine E1 absorption des rayons infrarouges à 3420, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 et 1035 cm , pics du spectre de masse à 382, 364, 351, 346, 297, 293, 279 et 247. Exemple 44 Ester méthylique de 19-méthylprostaglandine A1 et 19 méthyl-prostaglandine A1 On agite dans une atmosphère d'azote à 250C pendant 5 jours une solution de 200 mg d'ester méthylique de 19-methylprostaglandine E1 dans un mélange de 2 ml dé tétrahydrofuranne et de 2 ml d'acide chlorhydrtpe 0,5 N. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et l'ex- trait avec l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée du chlorure dd sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore pour obtenir 159 mg d'une huile. On chromatographie l'huile sur 25 g de gel de silice et l'élue avec 350 ml à 20 %, 400 ml à 30 %, 500 ml à 40 %, 1.000 ml à 50 % , et 500 ml à 60 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 500 ml d'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 25 ml. On concentre les fractions d'éluat 17 à 22 et les combine pour obtenir 45 mg de l'ester méthylique de la 17-méthylprostaglandine A1. Lumière ultra-violette : (solution éthanolique) maximum à 217 mp, épaulement à 204 m Après chauffage en présence d'hydroxyde de sodium dans méthanol, le maximum du spectre d'absorption des ultratviolets est à 278 mp, et l'épaulement à 235 mp (ester méthylique de 19-méthyl-prostaglandine B1). On concentre les fractions d'éluat 28 à 35 et les combine pour obtenir 25 mg de 19-méthylprostaglandine A1 ; absorption des rayons infrarouges à 3320,1720 et 1585 cm Exemple 45 6-endo-(6,6-diméLhyl-l-heptényl)-3-oxo-bicyclo[7.1.01 hexane-2-heptanoate de méthyle. En suivant les processus des exemples 30, 31, 72 et 34, mais en utilisant dans l'exemple 30 le 1-bromo-6,6-diméthylheptane à la place du 1-bromoheptane, on obtient à partir du chromatogramme final le 6-endo-(6,6-diméthyl-1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle, sous forme de deux isomères un moins polaire et un plus polaire. Exemple 46 6-endo-(6,6-diméthyl-1,2-duhydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle. On réchauffe jusqu'à 500C une solution de 12,0 g de 6-ende- (6,6-diméthyl-1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle ( l'isomère moins polaire obtenu conformément à l'exemple 45) dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on l'agite dans une atmosphère d'azote ; ensuite on ajoute 1 g de tétroxyde d'osmium silide à la solution et immédiatement après une solution chaude de 6,5 g de chlorate de potassium dans 76 ml d'eau, en une seule fois. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à 500C dans une atmosphère d'azote ; ensuite on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne. On dilue le mélange avec de l'eau et 11 extrait à trois reprises avec du dichlorométhane.On combine les extraits de dichlorométhane, les lave à 1'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous pression réduire pour obtenir 14,0 g d'huile. On chromatographie l'huile sur 2 kg de gel de silice. On élue la colonne avec 8 litres à 15 %, 12 1 à 25 % ; 16 l à 35 %, 16 l à 45 % et 8 1 à 60 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, en prenant des fractions de 600 ml. On évapore les fractions 22 à 66 et on les combine pour obtenir 9,0 g de 6-endo-(6,6-diméthyl1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-heptanoate de méthyle. Exemple 47 Ester méthylique de 19,19-diméthylprostaglandine E1 et ester méthylique. de 15-épi-19,19-diméthylprosta-.. glandine E1. On agite dans une atmosphère d'azote une solution de 9,0 g de 6-endo-(6,6-diméthyl-1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0] hexane-2-heptanoate de méthyle (obtenu conformément à l'exemple 46) dans 110 ml de pyridine et on la refroidit dans un bain glacé, tout en ajoutant goutte à goutte 10,7 ml de chlorure de méthane sulfonyle pendant 15 minutes. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0 C, puis on le refroidit entre -10 et -150C avec un bain d'acétone et de neige carbonique et on ajoute lentement 10 ml de glace et d'eau, en agitant vigoureusement, tout en maintenant la température au-dessous de OOC. On verse le mélange dans 500 ml de glace et d'eau.Ensuite, on ajoute 200 ml d'un mélange froid à 1:3 de dichlorométhane et d'éther et 440 ml d'acide chlorhydrique froid 3 N et on sépare rapidement le mélange. On extrait le mélange encore trois fois avec des portions égales à 200 ml du mélange froid à 1:3 de dichlorométhane et d'éther. On combine les extraits de dichlorométhane-éther, les lave avec de l'acide sulfurique froid à 2 %, avec une solution aqueuse froide à 10 % de carbonate de sodium, et avec une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et du carbonate de potassium et les évapore pour obtenir 14,0 g d'huile. On dissout cette huile dans 450 ml d'un mélange à 2:1 d'acétone et d'eau et on la laisse reposer à environ 250C pendant 20 heures.On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau et le concentre sous pression réduite pour éliminer l'acétone. Ensuite, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mélange à 4 reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium, et les évapore pour obtenir 9,5 g d'huile. On chromatographie cette huile sur 1,6 kg de gel de silice. On élue la colonne avec 4 litres à 20 %, 8 litres à 30 %, 8 litres à 40 %, 201 à 60 %, et 20 1 à 80 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 20 litres d'acétate d'éthyle et 4 litres à 5 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 600 ml.On évapore les fractions d'éluat 66 à 72 et les combine pour obtenir 1,253 g d'ester méthylique de la 15-épi-19,19-diméthylprostaglandine El ; absorption des rayons infrarouges à 3420, 1740, 1245, 1200, 1165, 1075, 1020 et 970cm On évapore les fractions d'éluat 96 à 111 et les combine pour obtenir 1,228 g d'ester méthylique de 19,19-diméthylprostaglandine El . On le cristallise dans un mélange d'éther et de Skellysolve B pour obtenir l'ester méthylique de 19,19-diméthylprostaglandine E1 ayant un point de fusion de 53-55 C ; absorption de rayons infrarouges (raies) à 3450, 3390, 3280, 1740, 1675 (faible), 1310, -l 1290, 1275, 1235, 1195, 1165, 1105, 1090,1065, 1020 et 985 cm pics du spectre de masse à 390, 386, 378, 372, 358 et 343. Exemple 48 19,19-diméthylprostaglandine F1 a et 19,19-diméthyl prostaglandine F1 On agite à OOC dans une atmosphère d'azote une solution de 500 mg d'ester méthylique de 19,1 9-diméthylprostaglandine E1 dans 25 ml d'isopropanol et on ajoute une solution froide de 250 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau.On agite le mélange à 0 C pendant 2 heures et demie, puis on ajoute 1 ml d'acétone et on agite le mélange pendant 10 minutes à OOC. On rend le mélange légèrement acide (pH de 5-6) avec de l'acide acétique, et on le concentre ensuite sous pression réduite pour éliminer l'acétone et l'isepropanel. On verse ce mélange dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et l'extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle.On combine les extraits d'acétate d'éthyle, les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium , les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir 507 mg d'un mélange d'ester méthylique de 19,19 diméthyîprostaglandine F1a et d'ester méthylique de 19,19diméthylprostaglandine F1ss sous forme d'un solide blanc. On dissout ce mélange (503 mg) dans 15 ml de méthanol, on le refroidit jusqu'à 5 C environ et l'agite dans une atmosphère d'azote tout en ajoutant 2 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium. On agite ensuite le mélange dans une atmosphère d'azote pendant 4 heures à 250C. On dilue le mélange avec 100 ml d'eau et l'extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'extrait à quatre reprises avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle , les lave à trois reprises avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir 506 mg d'une matière cristalline blanche. On chromatographie cette matière cristalline sur 150 g de gel de silice. On élue la colonne avec 500 ml à 50 % et 500 ml à 75 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane , puis avec 4.000 ml d'acétate d'éthyle et ensuite avec 500 ml à 10 % et 500 ml à 25 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle.On jette les éluats d'acétate d'éthyle-cyclohexane, puis on prend des fractions d'éliat de 50 ml en commençant avec l'éluat d'acétate d'éthyle. On évapore les fractions 16 à 35 et les combine pour obtenir 135 mg de 19,19-diméthylprostaglandine Fîa que l'en recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B pour obtenir la 19,19-diméthylprostaglandine F1 , ayant un point de fusion de 107-109 C. une absorption de rayons infrarouges à 3320, 2700, 1710, 1325, 1305, 1290, 1275, 1240, 1210, 1200, 1095, -1 1050, 1020, 985, 975 et 945 cm ; pics du spectre de masse à 384, 366, 348 et 294. On évapore les fractions 46 à 84 et les combine pour obtenir 211 mg de 19,19-diméthyl-PGF1ss que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B pour obtenir la 19,19-diméthylprostaglandine F1ss ayant un point de fusion de 145-146 C ; une absorption de rayons infrarouges à 3360, 2700, -1 1710, 1305,1290, 1220, 1080, 1015, 995, 970 et 950 cm Exemple 49 6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-hexane-2 (2,2-diméthylheptanoate)de méthyle. On agite à 250C dans une atmosphère d'azote une solution de 6,33 g d'endo-6-(1-heptényl)-bicyclo[3.1.03-3-one (obtenue suivant l'exemple 19) et de 14,6 g de 7-iodo-2,2-diméthylhepta- noate de méthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement une solution de 3,8 g de t-butylate de potassium dans 800 ml de tétrahydrofuranne pendant 45 minutes. Ensuite, on ajoute 70 ml d'acide chlorhydrique à 5%, puis 5 ml de pyridine. On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne et on le dilue avec 200 ml d'eau glacée. On extrait le mélange avec deux portions égales à 200 ml d'un mélange à 3:1 d'éther et de dichlorométhane.On lave la solution d'éther et de dichlorométhane successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution lavée sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 16,9 g d'huile. On chromatographie l'huile sur 1,5 kg de gel de silice tassé et mouillé avec 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On élue la colonne avec 6 litres de dichlorométhane, 6 1 à 1 % et 6 1 à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane, en prenant des fractions de 300 ml. On évapore les fractions 25 à 36 et les combine pour obtenir 4,25 g de 6-endo-(1-heptényl)-3-oxo- bicyclo[3.1.0]hexane-1-(2,2-diméthylheptanoate) de méthyle (isomère moins polaire). Exemple 50 6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3.1.0] hexane-2-(2,2-diméthylheptanoate) de méthyle. On réchauffe jusqu'à 500C et agite une solution de 10,38 g de 6-endo (1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-(2,2-dimé thylheptanoate)/(isomère moins polaire, obtenu suivant l'exemple 49) dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,5 g de tétroxyde d'osmium, puis on ajoute une solution chaude de 8,5 g de chlorate de potassium dans 100 ml d'eau et on agite le mélange à 500C pendant 2 heures et 40 minutes. On concentre le mélange par distillation sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne. On extrait le résidu aqueux avec du dichlorométhane. On lave l'extrait de dichlorométhane avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 14,1 g d'huile.On chromatographie l'huile sur 1400 g de gel de silice tassé et mouillé par un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On élue la colonne avec un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, en prenant des fractions de 200 ml. On évapore les fractions 20 à 45 et les combine pour obtenir 7,3 g de 6-endo(1 ,2-dihydroxyheptyl)- 3-oxobicyclo D .1 0.]hexane-2- ( , 2-dimëthylheptanoate ) de méthyle. On évapore les fractions 10 à 19 et les combine, et ensuite on les dissout dans 200 ml de tertio-butanol. On ajoute une solution de 2,5 g d'hydrosulfite de sodium dans 60 ml d'eau et 30'g de Magnesol (silicate de magnésium) et on agite le mélange pendant 30 minutes à 250C. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour éliminer le tertio-butanol. On extrait le résidu de l'huile et l'eau avec du dichlcométhane, et on lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium, le sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous pression réduite pour obtenir 2,36 g d'huile. On chromatographie l'huile sur 200 g de gel de silice. On élue la colonne avec un mélange à 1:1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 30 ml.On évapore les fractions 16 à 35 et les combine pour obtenir 0,770 g supplémentaire de 6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl) 3-oxobicyclo[3.1 .O.]hexane-2-(2,2-diméthylheptanoate) de méthyle (rendement total de 8,07 g) Exemple 51 Ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine E1 et ester méthylique de 15-épi-2,2-diméthylprostaglandine E1. On agite dans une atmosphère d'azote une solution de 8,7 g de 6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0.Jhexane-2- (2,2-diméthylheptanoate) de méthyle (obtenu selon l'exemple 50) dans 100 ml de pyridine et on la refroidit dans un bain glacé, tout en ajoutant goutte à goutte 10,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle pendant 15 minutes environ. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à OOC ; Ensuite on ajoute goutte à goutte 5 ml d'eau,tout en maintenant la température au-dessous de 50C. On dilue le mélange avec 100 g de glace et l'extrait avec un mélange à 1:3 de dichlorométhane et d'éther. On lave l'extrait de dichlorométhane-éther avec de l'acide chlorhydrique dilué glacé (100 ml d'acide chlorhydrique concentré mélangé avec 400 ml de glace et d'eau), avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression résuite pour obtenir 10,2 g d'huile. On dissout l'huile dans 300 ml d'acétone et la dilue en agitant avec 150 ml d'eau. On laisse reposer le mélange à 25OC pendant environ 20 heures ; ensuite on le dilue avec 300 ml d'eau et le concentre sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie de l'acétone soit éliminée, et on l'extrait avec un mélange à t:3 de dichlorométane et d'éther. On lave la solution de dichlorométhane-éther successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, on la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 10,0 g d'huile. On chromatographie l'huile sur 1700 g de gel de silice tassé et mouillé dans un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.On élue la colonne avec 8,5 1 de mélange à 2:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, avec 2 1 à 10 % et 2,5 litres à 20 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 100 ml. On évapore les fractions 84 à 106 et les combine pour obtenir 1,18 g de lester méthylique de 15-épi-2,2-diméthylprostaglandine E1 ; pics du spectre de masse à 396, 378, 360 ; absorption des rayons infrarouges à 3420,.1730, 1320, 1250, 1195, 1150, 1075, 1025 et 970 cm On évapore les fractions 116 à 130 et les combine pour obtenir 1 ,48 g de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine E1 ; pics du spectre à 396, 378 et 360 ; absorption des rayons infrarouges à 3390, 1730, 1320, 1250, 1195, 1150, 1075, 1020 et 970 cm Exemple 52 Ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1 et ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1B. On refroidit jusqu'à OOC dans un bain glacé une solution de 100 g de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine E1 dans 5 ml dtisopropanol et on ajoute une solution de 50 mg de de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau. On agite le mélange dans le bain de glace fondante pendant deux heures et demie ensuite, on traite le mélange réactionnel par 1 ml d'acétone et on agite pendant 10 minutes. On ajoute de l'acide acétique dilué jusqu'à ce que le mélange soit neutre et on concentre le mélange sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie de l'isopropanel et de l'acétone soit éliminée. On dilue le résidu avec 10 ml d'eau et l'extrait avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 100 mg de résidu. On répète ce processus avec 600 mg de l'ester méthylique de 2,2-diméthyl-prostaglandine E1 comme matière de départ, et obtient 600 mg de produit brut. L'analyse par chromatographie en couche mince (gel de silice développé avec l'acétate d'éthyle et spots développés avec un réactif à base de vanilline et d'acide phosphorique) révèle que les deux produits sont identiques et on les combine (700 mg) et les chromatographie sur 70 g de gel de silice, tassé et mouillé, avec un mélange à 2:1 d'acétate déthyle et de cyclohexane. On élue la colonne avec 500 ml d'acétate d'éthyle, 500 ml à 1 %, 500 ml à 3 % et 500 ml à 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle, en prenant des fractions de 25 ml.On évapore les fractions 32 à 34 et les combine pour obtenir 170 mg de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1a ; point de fusion 54-60 C ; pics du spectre de masse à 398, 380, 362, 327 et 308. On évapore les fractions 51 à 65 et les combine pour obtenir 290 mg de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1ss; point de fusion 69-74 C ; pics du spectre de masse à 398, 380, 362, 327 et 308. Exemple 53 2,2-diméthylprostaglandine F On mélange une solution de 200 mg de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1ss dans 5m1 de méthanol avec 2,8 ml d'une solution aqueuse à 45 % d'hydroxyde de potassium, et on laisse reposer le mélange à 25 C dans une atmosphère d'azote pendant 20 heures environ. L'analyse par chromatographie en couche mince du mélange réactionnel indique que la réaction est complète. On dilue le mélange avec 30 ml d'eau et l'extrait avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On rend la solution aqueuse acide avec de l'acide chlorhydroque dilué froid et l'extrait avec deux portions égales à 25 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle et les lave à 3 reprises avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore pour obtenir 182 mg d'un résidu cristallin. On le recristallise dans un mélange d'éther et de pentane pour obtenir 142 mg de 2,2-diméthylprostaglandine F1ss ayant un point de fusion de 102-106 C ; pics du spectre de masse à 384, 366, 348 et 294. Exemple 54 2,2-diméthylprostaglandine F1&alpha; En suivant le processus de l'exemple 53,mais en utilisant l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine Fia à la place de l'ester méthylique de 2,2-diméthylprostaglandine F1ss , on obtient la 2,2-diméthylprostaglandine F1&alpha; , ayant un point de fusion de 108-112 C ; pics du spectre de masse à 384, 366, 348 et 294. Exemple 55 6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1 .O.3-hexane- 2-(3,3-diméthylheptanoate) de méthyle. A) 7-iodo-3,3-diméthylheptanoate de méthyle. On agite un mélange froid de 100 ml d'acide sulfurique à 96 % et de 13 ml d'eau, tout en y injectant 24 g de trifluorure de bore gazeux. On ajoute un mélange de 83 g de 6-chloro-2- méthylhexane-2-ol et de 107 g de 1,1-dichloroéthane à la solution d'acide sulfurique pendant deux heures en agitant vigoureusement et en maintenant la température entre 0 et 50 C. On agite ensuite le mélange entre 10 et 150C pendant deux heures et le verse sur de la glace pilée. On extrait le mélange avec un mélange à 1:1 d'éther et de Skellysolve B. On extrait la solution d'éther Skellisolve B avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On rend acide cette solution alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'extrait avec un mélange à 1:1 d'éther et de Skellysolve B.On lave la solution d'éther-Skellysolve B avec de liteau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium, et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 45 g d'acide 7-chloro-3,3- diméthylneptanoTque. On dissout cet acide dans 125 ml d'éther et on ajoute un excès de diazométhane dans de l'éther à la température ambiante. Au bout de 3 à 5 minutes, on détruit le diazeméthane en excès en ajoutant de l'acide acétique.On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de potassium, avec de l'eau, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir 48,6 g de 7-chloro- 3,7-diméthylheptanoate de méthyle. On agite pendant 40 heures une solution de cet ester (48,6 g) dans 750 ml d'acétone anhydre et 75g d'ioduré de sodium tout en chauffant au reflux. On refroidit le mélange et le filtre, et on concentre le filtrat pour enlever la plus grande partie de l'acétone. On dilue le filtrat concentré avec de l'eau et l'extrait avec un mélange à 1:1 d'éther et de Skellysolve B. On lave l'extrait d'éther-Skellysolve B avec de l'eau , avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium, avec de liteau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et le concentre par évaporation sous pression réduite pour obtenir un résidu. On distille ce résidu et on obtient 61,5 g de 7-iodo-3,3-diméthyl- heptanoate de méthyle ayant un point d'ébullition (fraction centrale) de 790C à 0,05 mm. B) 6- endo-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2 (3,3-diméthylheptanoate) de méthyle. En suivant le processus de l'exemple 49, mais en utilisant le 7-iodo-3,3-diméthylheptanoate de méthyle à la place du 7 iodo-2,2-diméthylheptanoate de méthyle, on obtient le 6-endo (1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-(3,3-diméthylheptanoate) de méthyle, qui est séparé en chromatographie en isomère moins polaire et en isomère plus polaire. Exemple 56 Ester méthylique de 3,3-diméthylprostaglandine E1 et ester méthylique de 15-épi-3,3-diméthylprostaglandine E1. En suivant les processus des exemples 50 et 51, mais en utilisant le 6-endo-(1-heptènyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2 de méthyl (3,3-diméthylheptanoate) isomère moins polaire) à la place du 6-endo-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2-(2,2-diméthylheptanoate) de méthyle de l'exemple 50, on obtient l'ester méthylique de 3,3-diméthyl-prostaglandine E1 ayant un point de fusion de 37-38 C ; pics du spectre de masse à 396, 378, 360, 325, 307 et 293 ; absorption à rayons infrarouges à 3400, 1740, 1325, -1 1230, 1150, 1130, 1075, 1015 et 965 cm ; et l'ester méthylique de 15-épi-3,3-diméthylprostaglandine E1 ; pics du spectre de masse à 396, 378, 360, 347, 346, 325, 307 et 293 ; absorption des rayons infrarouges à 3420 , 1735 , 1330, 1230, 1150-1135, -1 1075, 1015-et 970 cm Exemple 57 7-[endo-6-(1 -heptényl)--i-oxobicyclol: 7.1. Ol-hexe-2-yll heptanoate de méthyle. On ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes en agitant une solutionde 1,45 g de tertio-butylate de potassium dans 50 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 1,00 g d'endo-6-(cis- et trans-1-heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexanne-3-one et de 4,1 g de 7-iodoheptanoate de méthyle dans 35 ml de tétrahydrofuranne à OOC, tout en injectant de l'azote dans le mélange réactionnel. Ensuite, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique à 5 % , on évapore le tétrahydrofuranne , on ajoute deux volumes d'eau, et on extrait le mélange à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, on les sèche et les évapore. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice, en éluant avec 600 ml de Skellysçlve B, 500 ml à 2,5 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, 1500 ml à 5 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, et 700 ml à 10 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, en recueillant des fractions de 100 ml. On combine les fractions 15 à 19 et les avapore pour obtenir 366 mg de 7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo [3.1.0]hex-2&alpha;-yl]heptanoate de méthyle.On combine les fractions 20 à 24 et les évapore pour obtenir 151 mg de l'isomère 2B-yle correspondant. Exemple 58 7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0] hex-2&alpha;-yl]heptanoate de méthyle. On ajoute une solution de 4,0 g de chlorate de potassium et de 0,26 g de tétroxyde d'osmium dans 48 ml d'eau à une solution de 4,0 g de 7-[endo-6-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2&alpha;-yl] heptanoate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chatze le mélange en agitant pendant 5 heures à 500C. Ensuite, on évapore le tétrahydrofuranne et on ajoute 50 ml d'eau au résidu. On extrait le mélange avec trois portions égales à 150 ml de dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec de l'eau, les sèche et les évapore. On chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice,en éluant avec 4,4 là 40 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B , avec 4 1 à 50 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, et avec 1,1 l d'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 400 ml. On combine et évapore séparément les fractions 6 à 9 et les fractions 12 à 14 pour obtenir 1,47 g et 1,18 g respectivement, des deux formes isomères moins polaire et plus polaire , respectivement de 7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0] hex-2a-yl heptanoate de méthyle. Exemple 59 7-[endo-6-(1,2-dimeSyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.01 hex-2a-y1heptancate de méthyle. On ajoute en agitant 1 ml de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution de 7-[endo-6-(1,2-dihydroxyxheptyl)-3-oxobicyclo [3.1 .0)hex-2a-yl heptanoate de méthyle (520 mg) dans 4 ml de pyridine à 0 C dans une atmosphère d'azote. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures. Ensuite, on ajoute 5 ml d'eau glacée, et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute un mélange de glace et d'eau (15 ml), et on extrait la totalité du mélange à trois reprises avec des portions égales à 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec de l'eau glacée et successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec de l'acide sulfurique à 10 %, avec la solution du sel, avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, et avec la solution du sel, on les sèche et les évapore pour obtenir le 7-[endo-5-(1 ,2- dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2&alpha;-yl]heptanoate de méthyle. Exemple 60 Ester méthylique de la PGE1. On maintient pendant 16 heures à 250C une solution de 1/6ème du dimésylate de l'exemple 59 dans un mélange de 4mld'acétone et de 2 ml d'eau. On ajoute ensuite un volume égal d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on enlève l'acétone par évaporation. On extrait la solution résiduelle avec 80 ml d'acétate dtéthyle. On lave l'extrait successivement avec une solution aqueuse à 10 % du carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée du chlorure de sodium, on le sèche et l'évapore. On chromatographie le résidu sur 10 g de gel de silice, en éluant avec 100 ml à 25 %, 100 ml à 50 %,100 ml à 75 % et 100 ml à 100 % d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B, puis avec 100ml à 5% de méthanol dans l'acétate d'éthyle, en recuilement des fractions de 20 ml. On combine les fractions 13 à 16 et les évapore pour obtenir 15,3 mg de l'ester méthylique de 15-épi-PGE1. On combine les fractions 17 à 20 et les évapore pour obtenir 14,9 g de l'ester méthylique de PGE1. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'un composé de formule dans laquelle m a une valeur de 1 à 6 et 2 a une valeur de O à 7, R15 est un groupe alkyle de l à 4 atomes de carbone, inclusivement, ou -CH2CC13; Z représente un groupe éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, groupes méthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone;; # indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou bêta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'eau à une température comprise entre 0 et 60 C avec un ester d'acide disulfonique de formule dans laquelle m, p, R15 et Z sont comme- défini -plus haut, R6 est un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, inclusivement, et indique la fixation du fragment -(CH2)mZ-COOR15 sur le noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta, et de configuratien exo ou endo par rapport au groupe fixé sur le noyau de cyclopropane. 2 - Procédé de fabrication d'un procédé de formule dans laquelle m a une valeur de 1 à 6 et 2 e une valeur de O à 7; R15 est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, ou -CH2CCl3; Z est un radical éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, groupes méthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone, ~ indique la fixation du groupe sur le noyau en alpha ou bêta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester- d'acide disulfonique de formule dans laquelle m, ;;gb, , R et Z sont comme défini plus haut, R6 est un groupe alkyle da 1 à 5 atomes de carbone, inclusåvement, et # indique la fixation de -(CH2)m-Z-COOR15 sur le noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta ,- exo ou endo par rapport au groupe fixé sur le noyau de cyclopropane, à une température comprise entre 400 et 1000C avec une eombinaison d'eau, d'une base caractérisée par le fait que sa solution dans l'eau a un inerte pH de 8 à 12 et d'une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau pour former un mélange réactionnel basique et sensiblement homogène. 3 - Procédé de fabrication d'un composé de formule dans laquelle m a une valeur de 1 à 6 et 2 a une- valeur de O à 7; Z est un radical éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, radicaux méthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone; et ~ indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou beta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle m, , Z et # sont comme défini ci-dessus, avec du zinc et un acide alcanoïque contenant de 2 à 6 atomes de carbone, inclusivement. 4 - Procédé de fabrication d'un composé de formule dans laquelle m a une valeur de 1 à 6 et e a une valeur de O à 7; Z est un radical éthylène substitué par 1- ou 2 atomes de fluor, groupes éthyle ou méthyle ou par un groupe alkyle de 3 à 4 atomes de carbone; # indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou bêta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle m, p, Z et - sont comme défini plus haut, avec du zinc et un acide alcanoSque contenant de 2 à 6 atomes de carbone, inclusivement. 5 - Procédé de fabrication d'un composé de formule dans laquelle m a une valeur de l à 6 et E une valeur de 1 à 7;; R16 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, Z est un radical éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, groupes méthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone; et ~ indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou bêta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à déshydrater au moyen d'un acide un composé de formule dans laquelle m, p, Z Z, R16 et ~ sont comme défini ci-dessus. 6 - Procédé de fabrication d'un composé de formule dans laquelle m a une valeur de 1 à 6 et p une valeur de O à 7, R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe akyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement; Z est un radical éthylène substitué par l - ou 2 atomes de fluor, groupesméthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 à 4 atomes de carbone; indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou bêta, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un agent réducteur carbonyle avec un composé de formule dans laquelle m, p, Z , R16 et r sont comme défini cidessus. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester d'acide disulfonique est de configuration exo. 8 - Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que lester d'acide disulfonique est de configuration kendo. 9 - Procédé selon lune quelconque des revendications 1, 7 et 8, caractérisé en ce que R6 représente un groupe méthyle. 10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications l, 7, 8 et 9, caractérisé en ce qu'une quantité suffisante d'un diluant organique inerte soluble dans l'eau est présente pour former un mélange réactionnel sensiblement homogène. il - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le diluant est l'acétone. 12 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est un sel soluble dans l'eau d'acide carbonique. 13 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base estY'bicarbonate de métal alealin. 14 - Procédé selon l'une des revendication 3 et 4, caractérisé en ce que l'acide alcanoïque est l'acide acétique. 15 + Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide acétique. 16 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit réactif réducteur est le borohydrure de sodium. 17 - Procédé selon l-'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce -que m est égal.à--4. 18 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que p est égal à 4. 19 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le fragment -(CH2)a-Z-COOR est fixé en position alpha. 20 - Procédé selon.l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le fragment -(CH2)m -Z-COOR est fixé en position bêta. 21 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Z représente un radical éthylène substitué par un atome de fluor. 22 - Procédé selon-l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Z représente un radical éthylène substitué par deux atomes de fluor sur le même atome de carbone. 23 - Procédé melon-l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Z représente un radical éthylène substitué par un groupe méthyle. 24 - Procédé selon l'une quelconque des -revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Z est un-radical éthylène substitué par deux groupes méthyle sur le même atome de carbone. 25 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Z est un radical éthylène substitué par un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, en alpha par rapport à la fonction carboxylate. 26 - Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle m a une va-leur de 1 à-6 et 2 une--va-leur de O à 7; R13 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, ou un cation pharmacologiquement acceptable; Z est un radical éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, groupe méthyle ou éthyle ou par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone, et ~ indique la fixation du groupe sur le noyau en position alpha ou bêtas 27 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I. 28 - Composé selon la revendication ?6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Il. - 29 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il répond à la formule III. 30 - Composé selon l'une quelconque desS revendications 26 à 29, caractérisé en ce que~m est égal à 4 31 - Composé selon l'une quelconque des revendications 26 à 30, caractérisé en ce que 2 est égal à 4. 32 - Composé selon-l'une quelconque des revendications 26 à 31, caractérisé en ce que le fragment -(CH2)mZ-GOOR13 est fixé en position alpha. 33 - Composé selon.l'une quelconque des revendications 26 à 31, caractérisé en ce que le fragment -(CH2)mZ-COOR13 est fixé en position bêta. 34 - Composé selon l'une quelconque des revendications 26 à 33, caractérisé en ce que Z représente un radical éthylène substitué par un atome de fluor. 35 - Composé selon l'une quelconque des revendications 26 à 33, caractérisé en ce que Z est un radical éthylène substitué par 2 atomes de fluor sur le même atome de carbone. 36 - Composé selon.l'une quelconque des revendications 26 à 33, caractérisé en. ce que Z est un radical éthylène substitué par un groupe méthyle. 37 - Composé selon l'une quelconque des revendications 26 à 33 , caractérisé en -ce que Z est un- radical éthylène substitué par deux groupes méthyle sur le même atome de carbone. 38 - Composé selon .l t une quelconque des revendications 26 à 33, caractérisé en ce que Z est un radical éthylène substitué par un groupe alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone en alpha par rapport à la fonction carboxylate.