FR 2014350 A1 19700417 FR 6921811 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles thiazolyl- substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmin thiques dans le traitement des helminthiases. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle, et substitués également en position 5(6) du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate. Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques, tandis que d'autres sont utiles comme antimétabolites. La technique actuelle manque toutefois de procédés de préparation convenables de ces composés. Les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés benzimidazole qui sont représentés par la formule générale suivante: dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6). Par alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à chaste droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés entrant dans la formule I ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle. On a constaté que ces produits ont une activité anthelminthique prononcée, et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé d'une manière générale helminthiase est dss à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes0 L'helminthiase pose un problème économique répandu et sérieux chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, les vers appelés nématodes entraînent une infection très répandue et souvent grave chez diverses espèces d'animaux Certaines espèces de nématodes provoquent également des infections graves chez l1homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les nématodes les plus courants qui contaminent les animaux indiqués ci-dessus sont Haemonchus, richostronzylus, Ostertaqia, Nematodirus, CooPeria, Bunostomum. OesoPhagosto~um, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma.Certains de ces nématodes tels que Erichostrongvlus, Nematodirus et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertaa, sont plus répandus dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases entraient une anémie, une malnutrition, de la faiblesse, une perte de poids, des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on ne les traite pas, elles entre nent souvent la mort des animaux infectés.Les carbamates et les acylamnno-benzimidazoles profits par le procédé de l'invention se sont révélés exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Quand ils sont utilisés comme agents anthelminthiques, ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme de doses unitaires telles que les capsules, les bols, les tablettes ou-sous forme de purges liquidés. La purge est habituellement une suspension ou une ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant.Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé-à un véhicule-support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalciqueO Quand l'agent anthelminthique doit être administré dans l'aliment des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise sous la forme d'une couche d'assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment finit Les composés anthelminthiques obtenus au moyen du procédé de l'invention peuvent encore etre administrés aux animaux par injections intramusculaires, dans la trachée-artère ou dans la panse et dans ce cas on dissout ou on disperse le benzimidazole dans un véhiculé support liquide. La quantité optimale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection heimînthique. On obtient en général de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en les administrant par voie orale à raison de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose totale étant donnée en une fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que i à 2 jours. On obtient avec les composés préférés de l'invention un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les techniques permettant d'administrer ces composés aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement de l'helminthiase et(ou) à titre préventif chez les animaux domestiques tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces dans le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivés du benzimidazole thiazolyl-substitués. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I. A cet effet, selon le nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I, on soumet un composé de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, R1 est de l'hydrogène, un groupe mercapto ou amino ou un halogène, et R2 est de l'hydrogène, un groupe amino ou un halogène, au moins un des groupes R et N étant autre que l'hydrogène, à une réduction quand R1 ou Ra est un groupe mercapto ou un halogène, à une oxydation quand RI est un radical mercapto, et à une amidation quand R1 ou R2 est un groupe mmino puis on récupère les produits ainsi obtenus. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles correspondant à la formule I ci-dessus peuvent entre produits directement à partir des composés de formule II par traitement avec les réactifs décrits ici. Le procédé peut être représenté schématiquement par l'équation suivante dans laquelle R, R1 et N sont tels que définis ci-dessus; Comme on peut le voir, la réaction comprend en général l'élimination d'un substituant de la fraction thiazolyle de la molécule du benzimidazole, par réaction des matières de départ avec des réactifs appropriés. Ces substituants, (R1 et R2) sont incorporés dans les composés de formule I par le procédé décrit ci-après. Comme précisé ci-dessus, on -effectue de préférence le procédé de l'invention en mettant en contact les composés de formule II avec les réactifs indiqués, afin d'éliminer un groupe R1 ou R2 de la fraction thiazolyle de la molécule. Comme le réactif à utiliser dépend du substituant R1 ou h particulier sur la molécule, les réactions seront décrites ci-après séparément. Quand, dans le composé de formule II, R1 ou R2 est un halogène, on peut former les produits finals de formule I par réduction au moyen d'un acide ou par réduction à l'aide d'un catalyseur. Dans ce mode de réalisation, le substituant halogéné peut être du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor bien qu'on préfère que le substituant soit du chlore. Dans la réaction de réduction acide, on met en contact le composé de formule II avec un système comprenant un métal ou un sel de métal réducteur et un acide, de préférence l'acide acétique ou un acide minéral. Ces systèmes comprennent, par exemple, des mélanges de zinc et d'acide acétique, de fer et d'acide acétique, d'étain et d'acide chlorhydrique, de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, de phosphore et d'acide iodhydrique et autres systèmes analogues connus de ce type. On peut bien entendu utiliser des systèmes de réduction équivalents et leurs mélanges et obtenir les mimes résultats. On effectue la réaction en mettant en contact le composé de formule II avec le système réducteur à une température comprise entre environ 75 et 1250C, et de préférence entre 80 et 1100C, à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse utiliser, si on le désire, des pressions inférieures ou supérieures à la pression atmosphérique. Les agents réducteurs acides sont de préférence utilisés en quantité stoechiométriques ou en excès par rapport à la quantité de matière première à faire réagir, c'est-à-dire qu'il est en général nécessaire, pour réduire chaque mole du composé de départ de formule Il, d'utiliser 1 à 3 moles environ de métal réducteur. La quantité d'acide utilisée n'est pas particulièrement critique et peut varier à volonté, bien qu'une quantité suffisante doive entre présente pour effectuer la réaction. On conduit de préférence la réaction dans une solution aqueuse de l'acide car, de cette façon, on obtient les meilleurs résultats. Toutefois, des mélanges d'eau-avec des solvants polaires tels que les alcools se sont révélés satisfaisants. 'utilisation de l'eau comme solvant représente toutefois un aspect préféré de cette partie de l'invention. En ce qui concerne l'utilisation de solvants aqueux, il est préférable de ne pas utiliser-un grand excès de solvant car de grands volumes de ces solvants ne conduisent pas à la récupération de quantités optimales du produit désiré. On a constaté qu'une solution aqueuse à 30 0 de l'acide donne de bons résultats. On réalise la réaction dans un procédé discontinu en chargeant la matière de départ et le réactif réducteur dans le solvant et en chauffant le tout à la température désirée pendant environ 1 à 6 heures environ. Une fois la période de chauffage terminée,xon refroidit le mélange, on le filtre, on le neutralise et on récupère le produit par des moyens classiques. Dans le cas où R1 dans le composé de départ de formule II est un radical mercapto ou un halogène ou R2 est un halogène, par exemple du chlore, du brome, de l'iodre, ou du fluor, on peut également effectuer la réaction par une réduction catalytique pour obtenir les produits désirés. Dans ce mode de réalisation, le substituant mercapto halogène est éliminé dans des conditions de réduction catalytique. Pour effectuer la réaction de réduction catalytique, on met en contact la matière de départ appropriée avec de l'hydrogène et un catalyseur en présence d'un solvant et on chauffe à température élevée afin d'effectuer la réduction catalytique et d'éliminer les substituants mercapto ouhalogèneo Le catalyseur utilisé pour la réaction d'hydrogénation ou de réduction peut être n'importe quel catalyseur réducteur métallique connu, tel que le platine, le palladium, le rhodium, le nickel et le molybdène, ainsi que des catalyseurs du type de Raney, tels que le nickel Raney;, le cobalt Raney et le cuivre Raney. Les catalyseurs sont utilisés en quantités catalytiques efficaces et, si nécessaire, ils peuvent être déposés sur n'importe quel support approprié.Quand on utilise un catalyseur de Raney, il faut en général opérer sous des pressions plus grandes. Il est également préférable d'utiliser un solvant dans la réaction. Les solvants préférés comprennent les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène et le xylène), des hydrocarbures aliphatiques, et des alcools tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique et-le méthanol, Dans les modes de réalisation préférés, il est particulièrement avantageux d'utiliser comme solvants des hydrocarbures aromatiqueszquand on réduit le groupe mercapto et des alcools quand on réduit le groupe-- halogène. La quantité de solvant n'est pas particulièrement critique et peut varier, à volonté, bien qu'une quantité suffisante de solvant doive être présente pour que la réaction puisse être effectuée avec efficacité. Lorsqu'on réduit un halogène, il est préférable dlintro- duire 1 à 2 moles environ de réactif basique anhydre dans la réaction et de combiner ce réactif avec l'halogène libre quand il se forme. Les bases qui peuvent entre utilisées comprennent les bases minérales telles que l'acétate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, et l'ammoniac et des amines organiques telles que la triéthylamine et la pyridine. On peut bien entendu utiliser des bases équivalentes. On utilise le catalyseur en une quantité efficace pour réaliser la réaction. Toutefois, lorsqu'on réduit le groupe mercapto, la quantité de catalyseur utilisée est en général comprise entre environ 1 à 20 ffi en poids de la quantité de matière première utilisée, et plus particulièrement entre 8 et 12 % en poids. Lorsqu'on réduit un halogène, on utilise 0,1 à Oi5 mole environ, et de préférence 0,1 mole de catalyseur par mole de matière de départ substituée -par un halogène. On conduit la réaction à température élevée et sous une pression dthydrogène. Lorsqu'on réduit la matière de départ subs tituée par un halogène, des températures comprises entre environ 25 et 100 C et des pressions d'hydrogène comprises entre 1 et 5 atmosphères donnent satisfaction, tandis que lorsqu'on réduit le groupe mercapto, on utilise des températures de l'ordre de 150 à 4000 C, et de préférence entre 200 et 2500 C, et des pressions d'hydrogène comprises entre environ 52,7-et 105 kg/cm2, et de préférence de 70,3 kWcm2 sont nécessaires pour mettre en oeuvre avec efficacité, le procédé. Quand on utilise un catalyseur du type de Raney, des pressions supérieures sont en général nécessaires. Par exemple, lorsqu'on réduit un halogène avec un catalyseur de Raney, il convient d'opérer sous une pression d'hydrogène de 5 à 25 atmosphères. La réduction du groupe mercapto est réalisée en peu de temps, c'est-à-dire 10 minutes à 2 heures et celle de l'halogène au bout de 6 à 24 heures. Pendant la réaction, on a constaté que la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, c'est-à-dire environ 0,5 à 1,5 moles par mole de composé de départ. Quand l'hydrogène n'est plus absorbé, la réaction est terminée. Lorsque la réduction du groupe mercapto est terminée, on on refroidit le mélange, on le sépare par filtration du catalyseur et on récupère le produit solide du filtrat, par exemple par concentration et recristallisation. Pour récupérer le produit halogéné réduit, il est nécessaire de chauffer au reflux et de filtrer à chaud afin d'éliminer le catalyseur et les sels formés pendant la réaction avec la base. Xe produit solide peut ensuite être récupéré du filtrat par refroidissement. Quand le substituant 21 est le groupe mercapto, la formation des produits désirés peut également être réalisée par une oxydation acide ou alcaline. Dans la réaction d'oxydation acide on met en contact la matière de départ avec de l'eau oxygénée en présence d'un acide à température élevée. Il est préférable d'utiliser l'eau oxygénée sous la forme dune solution aqueuse à 25 à 50 %, et de préférence sous la forme d'une solution aqueuse à 30 . On utilise l'agent oxydant peroxyde dans un excès molaire compris entre environ 2/1 à 4/lue L'acide utilisé est en général un acide minéral et de préférence l'acide chlorhydrique. La quantité d'acide utilisée n'est pas critique, bien qu'une quantité suffisante doive être présente pour terminer efficacement la réaction. Il est préférable d'utiliser un acide tel que-l'acide chlorhydrique en quantité suffisante pour agir également comme milieu réactionnel dans le procédé.Dans cette technique, il n'est donc pas nécessaire d'ajouter d'autres solvants. On met en oeuvre en général la réaction, en introduisant le composé de départ dans le milieu acidé à une température supérieure à la température ambiante (c'est-à-dire 30 à 700C) puis en ajoutant liteau oxygénée pendant une courte période de temps. Après avoir ajouté tous les ingrédients, on chauffe le mélange à une température comprise entre environ 30 et 700C pendant encore un certain temps. Quand la réaction est terminée, on peut obtenir le produit solide en le plongeant dans de 11 eau, puis en le récupérant par des moyens classiques0 Dans la réaction d'oxydation alcaline, on met en contact le composé de départ avec 1 à 3 moles d'un réactif à l'eau oxygénée tel que décrit ci-dessus, par mole de composé de départ. Toutefois, la réaction est réalisée en présence de 1 à 2 moles environ de base par mole de composé de départ. Dans ce mode de réalisation, on peut utiliser Il'importe quelle base minérale forte telle que les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux et autres bases minérales fortes analogues. On conduit la réaction en présence d'un solvant. Dans ce cas, l'eau est le solvant utilisé de préférence, bien qu'on puisse également utiliser des mélanges d'eau et de solvants miscibles à l'eau, tels que les alcools. La quantité de solvant utilisée n'est pas particulièrement critique et peut varier à volonté. On effectue la réaction en incorporant le composé de départ dans le solvant contenant la base et en ajoutant l'eau oxygénée à une température comprise entre environ 5 et 750 C, et de préférence entre 35 et 400 C. On chauffe ensuite le mélange à cette température pendant une courte période, puis on l'acidifie encore chaud, c'est-à-dire entre 250C et 740C environ. 0n réalise l'acidification avec une solution aqueuse diluée (10 %) de n'importe quel acide fort, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique étant utilisés de préférence. Après acidification, on refroidit le mélange, on le rend basique avec une base diluée (1056) telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, on le laisse vieillir pendant une courte période de temps, puis on le filtre.On peut ensuite récupérer le produit solide résultant et le purifier par des méthodes classiques. Quand R1 ou R2 est le groupe amino () dans le composé de départ de formule II, on peut produire le composé de formule I par une réaction comprenant une désamination pour remplacer le groupe amino par un hydrogène. Dans ce mode de réalisation, on met en contact le composé de départ smino-substitué avec de l'acide nitreux à des températures peu élevées. Placide nitreux utilisé dans la réaction est en général produit in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium ou le nitrite de potassium ou le nitrite d'ammonium, avec un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Dans ce cas, l'utilisation de nitrite de sodium et d'acide sulfurique donne de bons rendements, et ces réactifs sont donc ceux auxquels on donne la préférence. On réalise en général la réaction dans une solution aqueuse. Bien que la quantité de solvant ne soit pas critique, il est préférable de conduire la réaction dans une solution d'eau diluée avec de l'acide sulfurique afin de produire une solution d'acide sulfurique à 40-90 0, comme milieu de réaction. alors que la quantité d'acide utilisée n'est pas critique, la quantité de nitrite utilisée doit être comprise entre environ 0,75 et 1,25, et de préférence 1,1 mole, par mole de composé de départ amine. On conduit la réaction à des températures inférieures à la température ambiante et de préférence à une température comprise entre -250C et iOcC et à la pression atmosphérique. On ajoute le nitrite à une solution de l'acide dans l'eau à environ lOoC. On ajoute ensuite lentement un excès (5 à 10 moles par mole d'amine) d'une solution aqueuse d'acide hypophosphoreux à 50 % environ, puis l'amine dans un solvant, ce dernier solvant étant de préférence l'acide acétique, tout en maintenant la température en dessous de -iOOC. On laisse ensuite se échauffer le mélange entre O et 100C environ pendant 20 à 40 heures environ. 0n dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on le neutralise avec de l'ammoniaque et on récupère par des moyens classiques le précipité résultant. Dans toutes les réactions ci-dessus, il va de soi qu'on peut utiliser des matières équivalentes et évidentes. On comprendra également que les réactions, bien que réalisées ci-dessus en discontinu, peuvent également être réalisées de façon continue par des moyens connue des spécialistes0 D'autre part, quand on précise que les réactions sont réalisées à la pression atmoaphéri- que, on comprendra qu'on peut utiliser si on le désire, des pressions inférieures ou supérieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition avec des acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques ou minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphate, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, lé sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. Les sels d'amine peuvent également être préparés par réaction avec l'amine désirée. On peut utiliser si on le désire comme agents anthelminthiques les sels non toxiques. On peut préparer les composés de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'inventionS par n'importe quelle méthode désirée. Toutefois, un procédé qui s'est révélé tout particulièrement approprié consiste à utiliser des phénylènediamines ortho-nitro-substituées dans lesquelles le groupe nitro se trouve en position ortho par rapport à un groupe amino et en position méta par rapport à l'autre groupe amino. Dans ce procédé, on monoacyle tout d'abord la phénylènediamine orthonitro-substituée sur le groupe méta- ou para-amino afin de former le carbamate ou l'amide désiré. On peut effectuer l'acylation en mettant en contact la diamine avec un haloformiate tel qu'un alcoxy-inf.chloroformiate, pour produire le carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amine.On met en oeuvre la réaction par des moyens connus dans des conditions modérées afin d'obtenir le dérivé monoacylé. Il est bien entendu que les acides, les anhydrides, et les esters correspondant aux haloformiates et aux halogénures de benzoyle mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés de manière connue pour effectuer la réaction d'acylation. Après l'acylation, on réduit le groupe ortho-nitro par des méthodes connues afin de former la N4-acyl-1,2,4-phénylènetriamine ou la N5-acyl-1 ,2,5- phénylènetriamine qui sont des composés à partir desquels on peut produire les composés de départ restants. Pour former les composés de départ substitués par un groupe mercapto, on fait réagir la phénylènetriamine amide- ou carbamate-substituée ci-dessus avec le diéthylcétal de pyruvate d'éthyle dans une solution de xylène à la température de reflux tout en éliminant azéotropiquement l'éthanol. On traite ensuite le mélange résultant avec un acide minéral. On brome ensuite le produit résultant, le 2-acétyl-5(6)- amino- ou carbamyl-benzimidazole, sur l'atome de carbone p du groupe acétyle en le faisant réagir avec du bromure et du chlorure d'aluminium à GOC, Zn faisant réagir ce dernier produit avec du dithiocarbamate d'ammonium à O à 5 C dans un solvant alcoolique, on obtient les composés de formule In dans lesquels R1 est le radical mercaptoO Pour former le composé de départ dans lequel R1 est un radical amino, on fait réagir le 2-acétylbenzimidazole préparé cidessus avec la thio-urée et l'halogénure de sulfuryle au bainmarie afin de réaliser une cyclisation du noyau et former le benzimidazole de formule II dans lequel R1 est un groupe amino0 On prépare le dérivé amino-substitué correspondant ( est alors un groupe amino) en faisant réagir la phénylènetriamine carbamate- ou amide-substituée avec l'acide dichloracétique dans du cymène au reflux, l'eau qui se forme étant éliminée par une distillation azéotropique.On hydrolyse ensuite le 2-dichlorométhyl-benzimidazole résultant, substitué en position 5(6) par le groupe carbamate ou amide, avec de l'eau contenant un carbamate minéral au reflux pour former le dérivé 2-formyl-benzimîdazole correspondant0 On fait ensuite réagir le dérivé 2-formyle avec du cyanure de sodium, du chlorure d'ammonium et de l'ammoniaque à une température comprise entre la température ambiante et 400C afin de produire le dérivé 2-aminoacétonitrilee On prépare ensuite le composé de départ 2-amino substitué (R2 est alors un groupe amino) en faisant réagir ce dérivé aminonitrile avec du dithioformiate de sodium dans de l'eau afin de réaliser une cyclisation. Pour préparer les dérivés halogène-substitués (Rt est alors un halogène), on.fait réagir la phénylènetriamine carbamateou amide-substituée avec un 2-halo-4-halométhyl-thiazole dans un milieu aqueux en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin à environ 60 à 1000C pour former l'intermédiaire de formule : dans laquelle R est tel que précisé ci-dessus et Hal est un halogène0 On peut ensuite cycliser ce composé en faisant réagir de l'eau oxygénée dans de l'acide trifluoracétique et un solvant tel que le chlorure de méthylène à une température élevée pour former les composés de départ dans lesquels R1 est un halogène. Dans ces réactions,l'halogène préféré est le chlore. Les composés halo-substitués correspondants ( est alors un halogène) peuvent être préparés par la meme série de réaction, mais en utilisant dans le premier stade le 5-halo-4halométhyl-thiazole à la place du 2-halo-4-halométhyl-thiazole. Il est bien entendu qu'on peut utiliser si on le désire, d'autres méthodes pour produire ces composés de départ. Toute- fois, les techniques données ci-dessus sont celles qui sont à utiliser de préférence. En outre, il ntest pas utile d'isoler ou de purifier les composés de départ pour l'application qui en est faite ultérieurement. Les exemples non limitatifs suivants dans lesquels on décrit la préparation des composés spécifiques de l'invention sont donnés à titre illustratif. On notera que les exemples 1 à il décrivent la préparation d'intermédiaires ou de composés de départ, tandis que les exemples 12 à 18 illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 Formation du benzimidazole par une amidation. A - On chauffe au reflux dans 1.000 ml de xylène sec, sous une atmosphère d'azote sec, un mélange équimolaire (0,1) de N4-isopropoxycarbonylamino-1 , 2, 4-phénylènetriamine dans du diéthylcétal de pyruvate d'éthyle. On élimine ensuite l'éthanol et le xylène qui se dégagent par distillation pendant 3 heures jusqu'à ce que le volume final du mélange de réaction soit de 100 ml. On refroidit le mélange chaud à 350C, puis on le traite avec 10 mi d'acide chlorhydrique concentré. après agitation à 350C pendant 1/4 d'heure, on refroidit le mélange à OOC et on le filtre. On lave le produit avec 2 fois 25 ml d'eau froide, une fois 25 mi dé xylène (oc), puis on le sèche dans un dessiccateur sous vide jusqu'à un poids constant. On obtient le 2-acétyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole pur. B - On répète la réaction de l'exemple I-A, excepté que le composé de départ est la N4-benzoyl-1 ,2,4-phénylènetriamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les merdes techniques, on obtient le 2-acétyl-5 (6) -benzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 2 Bromation de la cétone À - On refroidit à 0 C dans un bain de glace, un mélange de 0,1 mole dé 2-acétyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole provenant de l'exemple 1-A et 75 ml d'éther anhydre, et on introduit 0,1 g de chlorure d'aluminium anhydre. On ajoute ensuite à une température maintenue à OOC, 0,1 mole de brome, à une vitesse telle que la couleur rouge disparaisse avant qu'on ajoute une autre quantité de brome. Quand tout le brome a réagi, on ajoute en 510 minutes, 100 ml d'un mélange d'eau et de glace, puis on élimine l'éther en appliquant un léger vide au système à deux phases. On laisse murir la bouillie résultante à 0 Ò pendant une demi-heure, puis on la filtre.On lave le solide avec de l'eau froide jusqu ce qu'il soit exempt d'acide, puis on le sèche dans un dessiccateur sous vide jusqu'à un poids constant. On recristallise le produit brut sec dans de l'alcool isopropylique sec et on obtient le 2-(2bromoacétyl)-5(6)-isopropoxycarbonylbenzimidazole pur. B - On répète la réaction de l'exemple 2-h, excepté que le composé de départ est le 2-acétyl-5(6)-benzoylaminobenzimidazole obtenu dans l'exemple I-Bo En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(2-bromoacétyl) 5 (6)-benzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 3 Formation du 2-mercaptothiazole A - On ajoute tout en agitant fortement 0,1 mole de 2-(2-bromoacétyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans 1' exemple 2-A pendant une demi-heure à une solution à 0-5 C de 0,1 mole de dithiocarbamate d'ammonium dans 75 ml d'éthanol. On rechauffe le mélange réactionnel à 250C ét on maintient cette température pendant 12 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure. Pendant l'heure de chauffage au reflux, on élimine par distillation l'éthanol jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie épaisse, On filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol froid, puis on le sèche jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant.Par recristallisation du produit brut dans de l'éthnnol, on obtient le 2-(2-mercapto-4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylaminobenzimida zole pur. B - On répète la réaction de l'exemple- 111-À, excepté que le composé de départ est le 2-(2-bromoacétyl)-5(6)-benz-oylamino benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-Ao En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(2mercapto-4-thiazolyl)-5 (6)-benzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 4 Alcoslation de l'amine À - On ajoute en plusieurs fois pendant 2 heures à 750C, 0,1 mole de 2-chloro-4-chlorométhyl-thiazole, à un mélange de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-I ,2,4-phénylènetriamine, 0,15 mole de bicarbonate de sodium, et 100 ml d'eau. Après addition du thiazole, on agite le mélange réactionnel à 750C pendant encore 2 heures, puis on le filtre à chaud. On lave le solide 2 fois avec 25 ml d'eau (750C), puis on le sèche sous une atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On obtient la N4 isopropoxycarbonyl-N1 - 2-chloro-4-thiazolylméthyl)-1,2,4-phénylène- triamine par recristallisation du produit brut dans de l'alcool isopropylique. B - On répète la réaction de 11 exemple 4-A, excepté que le composé de départ aminé est la N5-p-fluorobenzoyl-I ,2,5-phény lènetriamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient la N5-p-fluorobenzoyl-N1 -(2-chloro-4- thiazolylméthyl) -1,2, 5-phénylènetriamine pure. Exemple 5 Cyclisation À - On ajoute 1,0 mole d'acide trifluoracétique à 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (2-chloro-4-thiazolylméthyl) - 1,2,4-phénylènetriamine obtenue dans l'exemple 4-A dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange et on ajoute goutte à goutte à 250C pendant une demi-heure, 0,5 mole d'eau oxygénée (à 30%). On chauffe au reflux le mélange puis on poursuit ce chauffage pendant 15-30 minutes. On élimine le chlorure de méthylène par distillation sous vide et on plonge le résidu dans 200 ml d'eau. On laisse vieillir la bouillie résultante pendant une demi-heure à 0-50C, puis on la filtre. On filtre le solide, puis on le lave à l'eau, et on le recristallise dans un mélange d'eau et de méthanol (1/1), ce qui donne le 2-(2-chloro-4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycar- bonylamino-benzinidazole pur. B - On répète la réaction de l'exemple 5-A, excepté que le composé de départ est la N5-p-fluorobenzoyl-N1-(2-chloro-4 thiazolylméthyl)-l ,2,5-phén3rlènetriamine obtenue dans 1' exemple 4-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(2-chloro-4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobensoyls amino-benzimidazole pur. Exemple 6 Àlcoylation de l'amine A - On ajoute en plusieurs fois pendant 2 heures à 750 C, 0,1 mole de 5-chloro-4-chlorométhyl-thiazole à un mélange de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-1,2,5-phénylènetriamine, 0,15 mole de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau. Une fois l'addition de thiazole terminée, on agite le mélange réactionnel à 750C pendant encore 2 heures, puis on le filtre à chaud, On lave le solide 2 fois avec 25 ml d'eau (750C) puis on le sèche sous une atmosphère d'azote jusqu'à un poids constante On obtient la N4isopropoxycarbonyl-N1-(5-chloro-4-thiazolylméthyl)-1,2,4-phénylène- triamine pure par recristallisation du produit brut dans de l'alcool isopropylique. B - On répète la réaction de l'exemple 6-A, excepté qu'on utilise comme composé de départ, la N5-p-fluorobenzoyl-1,2,5 phénylènetriami neO En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la N5-p-fluorobenzoyl-N1-(5 chloro-4-thiazolylméthyl)-1 ,2,5-phénylènetriamine pure. Exemple 7 Cyclisation. À - On ajoute 1,0 mole d'acide trifluoracétique à O*l mole de N4-isopropoxycarbonyl-N1 -(5-chloro-4-thiazolylméthyl)- 1,2,4-phénylènetriamine obtenue dans l'exemple 6-A dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange et on ajoute goutte à goutte à 25 C pendant une demi-heure, 0,5 mole d'eau oxygénée (à 3046)0 On chauffe au reflux le mélange, puis on maintient cette température pendant 15-90 minutes. On élimine le chlorure de méthylène par distillation sous vide et on plonge le résidu dans 200 ml d'eau. Cn laisse vieillir la bouillie résultante pendant une demi-heure à 0-50C, puis on la filtre. On filtre le solide, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange d'eau et de méthanol (i/i), ce qui donne le 2-(5-chloro-4-thiazolyl)-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur, B - On répète la réaction de l'exemple 7-A, excepté mouton utilise comme composé de départ la N5-p-fluorobenzoyl-g1-(5- chloro-4-thiazolylméthyl)-1,2,5-phénylènetriamine obtenue dans l'exemple 6-B. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(5-chloro-4-thiazolyl)-5(6) p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 8 Formation du thiazole au moyen d'une cyclisation par oxydation. À - On chauffe pendant 18 heures au bain-marie en présence de 0,2 mole de chlorure de sulfuryle, un mélange de 0,2 mole de 2-acétyl-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-A et 0,4 mole de thio-urée. On refroidit le mélange à 250C puis on le plonge dans 1.000 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 50 %. Après chauffage au reflux pendant 1 heure, on filtre le mélange par distillation sous vide jusqu'à la moitié du volume initial. On laisse vieillir la bouillie résultante à 0-5 C pendant 1 heure, puis on la filtre. On lave le produit 2 fois avec 50 ml d'eau froide, puis on sèche dans un dessiccateur jusqu'à un poids constant.Par recristallisation dans de l'alcool isopropylique du produit brut, on obtient le 2-(2 amlllo-4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbo B - On répète la réaction de exemple 8-A, sauf qu'on utilise comme composé de départ, le 2-acétyl-5(6)-benzoylamino benzimidazole obtenu dans 1' exemple 1-3. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2- (2-amino-4-thiazolyl) -5(6) -benz oylamino-benzimidazole pur. Exemple 9 Formation du 5-aminothiazole À - On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-i,2,4-phénylènetriamine et O,t mole d'acide dichloracétique dans 100 mi de cymène, et on maintient cette température pendant 4 heures. On élimine de façon continue l'eau qui se dégage, par distillation azéotropique, et au bout de 4 heures, on récupère un total de 0,2 mole. On refroidit à OOC le mélange chaud, on le laisse vieillir pendant 4 heures, puis on le filtre. On lave le produit brut avec de l'hexane, puis on le sèche à l'air jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant.Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (t/1), on obtient le 2-dichlorométhyl 5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B -On chauffe au reflux pendant 16 heures dans 200 ml d'eau contenant 0,052 mole de carbonate de calcium, 0,1 mole de 2-dichlorométhyS-5(6)-isopropoxyearbonylnmino-benzimidazole obtenir dans l'exemple 9-A. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le solide, puis on le lave à l'eau et on le sèche0 Par recristallisation dans du toluène, on obtient le 2-formyl-5(6) is opropoxycarbonylaminobenzimidazole pur. C - On dissout à la température ambiante 0,1 mole de cyanure de sodium et 0,1 mole de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'ammoniac concentré0 On chauffe la solution à 400C puis, tout en l'agitant fortement, on ajoute 0,1 mole de 2-formyl-5(6)-isopropoxy carbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 9-B, et on continue d'agiter pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel pendant une heure et demie à 20-250C et on agite pendant encore plusieurs heures le produit finement granulé, puis on le filtre à OOC, Le produit lavé à l'eau froide puis séché, est le 2-amino acétonitrile-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole presque pur. D - On agite à 250C dans 100 ml d'eau pendant 12 heures, puis à 0 C pendant 24 heures, un mélange de 0,1 mole de 2-aminoacé tonitrile-5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 9-C et 0,16 mole de dithioformiate de sodium. On filtre le solide, on le lave à l'eau froide puis on le cristallise dans de l'éthanol et on obtient le 2-(5-amino-4-thiazolyl)-5(6)-isopro poxycarbonylamino-benzimidazole pur. Exemple 10 Elimination Par réduction du groupe mercapto- A - On chauffe pendant une heure un mélange de 0,1 mole du 2- (2-mercapto-4-thiaz olyl) -5(6) -is opropoxycarbonylamino- - benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-À, de 100 ml de benzène et 1,0 mole d'hydrogène, à 2000C et sous une pression de 70,) kg/cm2, en présence de 10 % en poids de catalyseur (cobalt sur du Kiesel- guhr). Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le solide et on le lave à l'eau0 On dissout le produit humide brut dans une solution aqueuse à 50% de méthanol chaud, on élimine par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat par distillation jusqu'-à la moitié de son volume initial. On refroidit la bouillie à 5-10 C puis on la filtre. On lave le gâteau de filtration solide avec 3 fois 50 ml d'eau, et on le sèche à l'air, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimida- zole pur qui fond à 240-242 C. B - On répète la réaction de l'exemple 10-À, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-mercapto-4-thiazolyl)-5(6) benzoylamino-benzimidazole obtenu dans exemple 3-B, comme catalyseur du molybdène sur de la pierre-ponce et comme solvant du toluène. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 248249C C. Exemple Il Elimination par oxydation du troupe mercapto dans l'acide. À - On ajoute goutte à goutte pendant 1/4 d'heure, 0,22 mole d'eau oxygénée (à 30ss0), à un mélange de 0,1 mole du 2-(2-mercapto-4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimida- zole obtenu dans l'exemple 3-A et 75 ml d'acide chlorhydrique concentré à 500C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant encorel/4 d'heure à 500C puis on le plonge dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le solide précipité, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il ne contienne plus d'acide, puis on le sèche à l'air jusau'à un poids constant.Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimida- zole pur qui fond à 240-242 C. B - On répète la réaction de l'exemple 11-A, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-mercapto-4-thiazolyl) 5(6)-benzoylanino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. Exemple 12 Elimination par oxydation du groupe mercapto dans des conditions alcalines (par l'intermédiaire du disulfure). A - On ajoute goutte à goutte à 35-40 C pendant 10 minutes une solution de 0,2 mole d'eau oxygénée dans 45 mi d'eau, à une suspension de 0,1 mole zut du 2-(2-mercapto-4-thiazolyl)-5(6)- isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans 11 exemple 3-A, dans 50 mi d'eau qui contient 0,1025 mole d'hydroxyde de sodium. Quand l'addition du peroxyde est terminée, on agite la bouillie pendant 15 minutes, puis on l'acidifie avec une solution aqueuse à 10 % d'acide sulfurique à 450C. Une fois le dégagement d'anhydride sulfureux terminé, on refroidit le mélange à 250C, on le rend fortement basique avec une solution aqueuse à 10,0 d'hydroxyde de sodium, on le laisse vieillir pendant 15 minutes, puis on le filtre, On lave à l'eau le solide afin de le débarrasser des produits caustiques, on le sèche à l'air, puis on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50 et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 Co B - On répète la réaction de l'exemple 12-À, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-mercapto-4-thiazolyl) 5(6)-berizoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-B, et comme base le carbonate de calcium. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-benzoylainino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. Exemple 13 Elimination de halogène Par réduction (acide), À - On chauffe à 100 C pendant 3 heures un mélange de 0,1 mole de 2-(2-chloro-4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5-À, 100 mi d'acide acétique glacial et 0,21 mole de poudre de zinc. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on le fixe dans 200 mi d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le solide précipité contenant le zinc, puis on lave avec 50 ml d'eau froide et on sèche0 On transforme en bouillie le produit dans 50 ml d1acide chlorhydrique concentré froid, puis on filtre.On met en suspension le solide récupéré dans 100 ml d'eau, et on neutralise par addition de bicarbonate de sodium0 On filtre le solide résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, ce qui donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 Co B - On répète la réaction de l'exemple 8-A, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-chloro-4-thiazolyl)5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5-B et qu'on utilise comme système réducteur un mélange d'acide chlorhydrique et d'étain, En appliquant les memes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-pfluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 Co Exemple 14 - Elimination de l'halogène Par réduction (acide). À - On chauffe à 1000C pendant 4 heures un mélange de 0,1 mole de 2-(5-chloro-4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-A, 100 mi d'acide acétique glacial et 0,21 mole de poudre de zinc. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on le fixe dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le solide précipité contenant du zinc, on lave avec 50 ml d'eau froide puis on sèche. On transforme en bouillie le produit dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré froid, puis on filtre. On met en suspension le solide récupéré dans 100 ml d'eau et on le neutralise par addition de bicarbonate de sodium. On filtre le solide résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50, ce qui donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B - On répète la réaction de l'exemple 14-À, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(5-chloro-4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-B et comme système réducteur un mélange d'acide chlorhydrique et d'étsin. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6) -p-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 15 Elimination de I'haloffène Par réduction (au moyen d'un catalyseur). À - On réduit dans 300 mi de méthanol anhydre à 250C et sous une pression de 1 atmosphère en présence de 0,15 mole d'acétate de potassium anhydre et 0,01 mole de chlorure de palladium (II), 0,1 mole du 2-(2-chloro-4-tiiiazolyl)-5(6)-isopropoxy carbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5-A, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbee. La réduction est complète au bout de 24 heures environ, on chauffe alors le mélange au reflux puis on le filtre afin d'éliminer le chlorure de potassium, l'acétate de potassium et le métal palladium. On dilue le filtrat avec 200 mi d'eau puis on élimine le méthanol par une distillation sous vide.On filtre la suspension aqueuse du produit, on lave à l'eau le solide récupéré puis on le sèche. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 2402420C. B - On répète la réaction de l'exemple 15-À, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-chloro-4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5-B, et comme catalyseur du nickel Raney, et on maintient la pression dshydrogène à 10 atmosphères. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 16 Elimination de l'ha1one Par réduction (catalytique). À - On réduit dans 300 mi de méthanol anhydre à 250C et sous une pression de 1 atmosphère, 0,1 mole de 2-(5-chloro-4 thiaz olyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidaz ole obtenu dans l'exemple 6-A, en présence de 0,15 mole d'acétate de potassium anhydre et de 0,01 mole de chlorure de palladium (II) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. La réduction est complète au bout de 24 heures environ, puis on chauffe au reflux le mélange et on le filtre afin d'éliminer le chlorure de potassium, l'acétate de potassium et le palladium métallique. On dilue le filtrat avec 200 ml d'eau, puis on élimine par distillation sous vide de méthanol. On filtre la suspension aqueuse du produit, et on lave à l'eau le solide récupéré, et on sèche. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le 2-(4-thiazolyl)- 5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 2402420C. B - Ob répète la réaction de l-exemple 16-À, excepté qu'on utilise comme matière de départ le 2-(5-chloro-4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-B, et comme catalyseur du nickel Raney et que la pression d'hydrogène est maintenue ài0 atmosphères. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. exemple 17 Desamination du 2-amino-thiazoleO À - On ajoute en petites portions pendant 1/4 d'heure, 0,11 mole de nitrite de sodium à une solution de 100 ml d'acide sulfurique concentré et 50 ml d'eau à -100C.On ajoute pendant encore 1/4 d'heure 0,75 mole d'acide hypophosphoreux à 50 % froid, puis on ajoute goutte à goutte en une heure, 0,1 nole du 2-(2amino-4-thiazolyl) -5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 8-A dans 100 mi d'acide acétique glacial, tous ces produits se trouvant à -100C, puis on les réchauffe à 5 C et on les maintient à cette température pendant 24 heures, on ajoute 500 mi d'eau, on amène le pH à 7,0 avec de l'ammoniaque concentrée, puis on iltre le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche.Par recristallisation dans une solution aqueuse de méthanol (50%), on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)- isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On répète la réaction de l'exemple 17-À, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-amino-4-thiazolyl)- 5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 8-B. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. Exemple 18 Désamination du 5-amino-thiazole. A - On ajoute 0,11 mole de nitrite de sodium en petites portions pendant 1/4 d'heure à une solution de 100 ml d'acide sulfurique concentré et de 50 ml d'eau à -10 C. On ajoute ensuite 0,75 mole d'acide hypophosphoreux à 50% froid pendant encore 1/4 d'heure, puis on ajoute goutte à goutte 0,1 mole de 2-(5 amino-5-thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 9-D dans 100 ml d'acide acétique glacial pendant une heure, ces produits se trouvant à -10 C, puis on les réchauffe à 50C, et on maintient cette température pendant 24 bures, et on ajoute 50G ml d'eau, on amène le pH à 7,0 avec de l'ammoniaque concentrée, puis on filtre le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans une solution aqueuse de rìléthmol à 50 %-, on obtient le 2-(4-thiazolyl)5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples ci-dessus en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concen tré, On élève lentement la température à 35oC et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à OOC, on la filtre et on lave le solide avec de l'eau et on le sèche. On peut préparer d'autres sels de la mdme façon, ou les préparer les uns à partir des autres par métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICBTIONS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimida zole de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para 9 fluorophényle, et le groupe R-C1R est en position 5(6) de la molécule, ce procédé consistant à soumettre un composé de formule :: dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, R1 est de l'hydrogène, un groupe mercapto ou amino ou un halogène, et R2 est de l'hydro- gène, un groupe amino ou un halogène et l'un des groupes R1 et R2 étant toujours un groupe autre que l'hydrogène, à une réduction quand R1 ou Ra est un groupe mercapto ou un halogène, à une oxydation quand R1 est un groupe mercapto, ou à une amidation quand R1 ou R2 est un groupe amino, et à récupérer les produits ainsi formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe mercapto, et R2 est de l'hydrogène et on effectue la réaction à une température comprise entre environ 150 et 4000C, en présence d'une pression d'hydrogène. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur réducteur est du cobalt, du nickel ou du molybdène. 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel on maintient la pression d'hydrogène entre environ 52,7 et 105,4 kg/ cm2 et on conduit la réaction en présence d'un solvant. 5 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe mercapto, R2 est de l'hydrogène et la réaction est effectuée par mise en contact de la matière de départ avec un agent oxydant à une température comprise entre environ 30 et 700C. 6 - Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'agent oxydant est de l'eau oxygénée et la réaction est effectuée en milieuacidee 7 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe mercapto et R2 est de lthydrogène, et la réaction est effectuée par mise en contact de la matière de départ avec de l'eau oxygénée avec une base minérale à une température comprise entre environ 5 et 750 C. 8 - Procédé-selon la revendication 7, dans lequel la base minérale est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou un carbonate de métal alcalino-terreux. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel on utilise un excès d'eau oxygénée et on conduit la réaction à environ 35-400C dans un milieu aqueux. 10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'un des substituants R1 et R2 est un halogène et l'autre est de l'hydrogène. Il - Procédé selon la revendication 10, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ avec un métal réducteur en présence dtun acide. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel-le système réducteur est du zinc et de l'acide acétique, de l'étain et de l'acide chlorhydrique, du phosphore et de l'acide iodhydrique, du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique ou du fer et de l'acide chlorhydrique. t3 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 80 et 1100C. 14 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact la matière de départ avec un métal réducteur sous une pression d'hydrogènee 15 - Procédé selon la revendication 14, dans lequel on maintient la pression d'hydrogène entre 1 et 5 atmosphères, le métal réducteur est du platine, du palladium ou du rhodium à une température comprise entre environ 25 et 100C en présence d'un solvant et d'une base. 16 - Procédé selon la revendication 14, dans lequel on effectue la réaction sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 25 atmosphères en présence d'un catalyseur tel que le nickel Raney, le cobalt Raney ou le cuivre Raney et une base, à une température comprise entre environ 25 et IOOOC, 17 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'un des substituants Rt et R2 est un groupe amino et l'autre est de l'hydrogène. 18 - Procédé selon la revendication 17, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact la matière de départ avec de l'acide nitreux dans un milieu acide à une température comprise entre environ -25 et -10 C. 19 - Procédé selon la revendication 18, dans lequel le milieu acide contient de l'acide hypophosphoreux. 20 - Procédé selon la revendication 19, dans lequel l'acide nitreux est formé in situ par réaction d'un acide minéral et d'un nitrite de métal alcalin.