FR 2029401 A1 19701023 FR 6901653 A 19690128 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé t2. NEDELEC Lucien et GA3C Jean-Claude, a pour objet, à titre de produits industriels, de nouveaux stéroïdes insaturés ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. L'invention a plus particulièrement pour objet les 12-méthyl estra 4,9,11-triènes, de formule générale, I dans laquelle R1 représente un atome d'oxygène ou encore R2 représentant un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un reste R4, R4 représentant un radicalalcoyle substitué ou non, saturé ou non, et Z représente un atome d'oxygène ou Z',Z' représentant un radical oximino substitué ou non ou un radical représentant un radical alcoylène -(CH2)n-, n signifiant le nombre 2,3 ou 4, R2 et R3 ne pouvant cependant représenter tous les deux un atome d'hydrogène quand Z représente un atome d'oxygène. Parmi ces composés, on peut citer plus particulièrement - le 3-oxo 12-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9,11-triène, - le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17a;-éthynyl estra 4,9,11-triène, - le 3-oxo 12,17a-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, - le 3-oxi~ino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, - le 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène, - le 3-oximino 12,17a-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, - et le 3-oximino 12-méthyl 17p-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11- triène. On connaissait déjà des stéroïdes à structure triénique possédant de remarquables propriétés physiologiques ; certains composés montrent une activité androgène importante Revoir, par exemple, L. VELLUZ et Coll., C.R. Acad. Sc., 257, p. 569-570 (196317,d'autres encore ont une action progestomimétiqueo La Société demanderesse a trouvé, d'une manière inattendue, qu'en introduisant,dans ces composés, un radical alcoyle en position 12, les propriétés physiologiques de ces derniers étaient complètement bouleversées0 Les nouveaux composés se distinguent plus particulièrement par des activités antiandrogène et estrogène. De ce fait, ces composés trouvent leur application dans l'in- dustrie pharmaceutique qui peut les transformer en médicaments. Ces composés peuvent également servir d'intermédiaires pour la préparation de composés stéroïdes physiologiquement actifs. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés, I, caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un 3-oxo 12a-méthyl estra 5(10),9(11)-diène, de formule générale, II à l'action d'un agent d'hydroperoxydation pour obtenir un 3-oxo 11ss hydroperoxy estra 4,9-diène, de formule générale, Illa puis fait réagir, sur ce dernier, un agent réducteur pour obtenir le dérivé 11ss-hydroxylé correspondant, de formule générale, IIIb s OR2 # # # # O (IIIb) que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation et obtient ainsi le 3-oxo 12-méthyl 17ss-OR2 estra 4,9,11-triène, de formule générale, la :: que l'on transforme éventuellement par les méthodes usuelles en dérivés substitués en 17cc-- et/ou éther ou ester de la fonction 17&alpha;-OH, R2 représentant, dans les formules qui précèdent, un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone. La transformation des composés Ia, pour lesquels R2 = H que l'on désignera par la formule Ib en dérivé substitué en 17&alpha; s'effectue par blocage de la fonction cétone en 3 de ces derniers, pour obtenir un composé, de formule générale, Ic dans laquelle Z' représente un radical oximino substitué ou non ou un radical R5 # 0 #, R5 représentant un radical alcoylène-(CH2)n-, n signifiant le nombre 2,3 ou 4 que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation, puis fait réagir le 3-Z' 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène obtenu, de formule générale, Id dans laquelle Z1 garde les mêmes significations que ci-dessus avec un dérivé organométallique dont le radical organique est représenté par R4, ce qui conduit à un 3-Z' 12-méthyl 17ss-hydroxy 17a-R4 estra 4,9,11-triène, de formule générale, le dans laquelle Z' conserve les significations précitées et R4 représente un radical alcoyle substitué ou non, saturé ou non, dont on libère, par- hydrolyse acide, la fonction cétone en 3 et isole le 3oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17a-R4 estra 4,9,11-triène, de formule générale, If dans laquelle R4 garde des significations identiques à celles énumérées ci-dessus que I' on transforme éventuellement par les méthodes usuelles en éther ou ester de la fonction 17p-OH. La transformation en éther ou ester de la fonction 17ss-OH du 3-oxo 12-méthyle 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, de formule géné- rale, Ig dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste R4, R4 représentant un radical alcoyle substitué ou non, saturé ou non, s'effectue par action sur ce dernier, d'un agent d'éthérification ou d'estérification pour obtenir le 17-éther ou ester correspondant. Un des traits les plus caractéristiques de ce procédé concerne le passage du diène déconjugué, de formule générale II, au 4,9,11triène, de formule générale Ia, par hydroperoxydation dudit diènet puis réduction et déshydratation du composé obtenu. On connaissait déjà une méthode de préparation du 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène par déshydrogénation du 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10),9(11)-diène, au moyen de la dichlorodicyanobenzoquinone (voir à ce sujet le brevet canadien n 801 724), mais cette méthode donnait un faible rendement (environ 10 %) paraissant difficilement améliorable.D'une manière inattendue, le procédé de la présente invention permet l'obtention des dérivés triéniquest Ia, au départ de dérivés. diéniques, II, avez un rendement bien supérieur à celui du procédé décrit dans le brevet canadien et présente, par rapport à ce dernier, un avantage certain ; les composés de l'invention peuvent donc être obtenus dans des conditions économiques normales. Selon un mode d'exécution actuellement préféré, le procédé cidessus peut encore être caractérisé par les points suivants : l'agent d'hydroperoxydation utilisé pour obtenir le 3-oxo 11ss-hydro- peroxy estra 4,9-diène, de formule générale IIIa, est l'oxygène pur ou l'air, la réaction s'effectue en milieu faiblement alcalin à savoir en présence d'une amine tertiaire aliphatique ou cyclique, telles que la triéthylamine ou la pyridine l'agent réducteur employé pour obtenir le dérivé 11,3-hydroxylét de formule générale IIIb, est un phosphite tel que le triéthylphosphite en milieu alcool inférieur tel que l'éthanol ou encore un iodure alcalin et notamment celui de potassium en présence d'acide acétique; l'agent de déshydratation à l'action duquel on soumet le dérivé 11P-hydroxylé, de formule générale IIIb, est un acide fort tel que l'acide perchlorique en solution dans un solvant ou un mélange de solvants tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile l'agent de déshydratation peut aussi être I1 acide sulfurique concentré et la réaction est alors conduite en présence ou non d'un solvant organique tel que l'éther; l'agent de blocage de la fonction cétone en 3 que l'on fait agir sur le 3-oxo 12-méthyl estra 4,9,11-triène, de formule générale Ib, est lthydroxylamine, l'un de ses dérivés ou les sels d'acides miné raux de ces composés l'agent de blocage de la cétone en 3 peut aussi être un alcoylèneglycol tel que le diéthylèneglycol ; la réaction s'effectue alors en présence d'acide oxalique l'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le 3-Z' 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène, de formule générale Ic, est la cyclohexanX,ela réaction s'effectue par double échange des fonctions en présence d'un alcoolate d'aluminium tel que l'isopropylate d'aluminium le dérivé organométallique à l'action duquel on soumet le 3-Z' 12méthyl 17-oxo estra 4,9,11-trièneS de formule générale Id, est un halogénure d'alcoylmagnésiumt un halogénure d'alcénylmagnésium, un halogénure d'alcynylmagnésium, un alcoyllithium ou un alcynyl de métal alcalin ; l'hydrolyse acide du 3-Z' 12-méthyl 17ss-hydroxy 17a-R4 estra 4,9,11-triène, de formule générale Ie, s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique aqueux tel que l'acide chlorhydrique aqueux ou l'acide acétique aqueux ; dans le cas où la position 3 est bloquée par une oxime ou l'un de ses dérivés, le clivage s'effectue notamment en présence d'acide pyruvique. les 3-oxo 12-méthyl estra 5(10),9(11)-diènes, II, de départ peuvent être aisément préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet canadien n 801 724, par action d'un halogénure de méthylmagnésium sur un 3-oxo 17p-OR2 estra 4p9S11- triène, en présence d'un halogénure cuivreux. L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé, à savoir les composés, de formule générale III t dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone et R6 représente un atome d'hydrogène ou OH, notamment le 3-oxo 11ss,17ss- dihydroxy 12a-méthyl estra 4,9-diène, le 3-oxo 11ss-hydroxy 12améthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène, le 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;- méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9-diène et le 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;- méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparations : a) Préparation du 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10),9(11)~ diène (II avec R2 = H) On introduit 0,94 g de chlorure cuivreux dans 300 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique de bromure de méthylmagnésium 0w8 N et 300 cm3 de tétrahydrofuran amène la température à -2 C, sous at mosphère d'azote et ajoute 15 g de 3-oxo 17ss-hydroxy estra 4,9t11- triène ; on agite pendant deux heures à 0 C environ et ajoute un litre d'acide chlorhydrique N ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on recueille 18 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1) évaporation à sec de l'éluat, puis cristallisation dans l'éther ; on obtient ainsi 8,28 g de 3-oxo 12a-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10),9 (11)-diène fondant à 155 C. b) Préparation du 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 5(10),9(11) diène (II avec R2 = -COCH3) Voie A : Par magnésien sur le 3-oxo 17ss-acétoxy estra 4,9,11-triène On introduit 225 mg de chlorure cuivreux finement broyé dans 80 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique de bromure de méthylmagnésium 0,83 N, amène la température à -2 C sous atmosphère d'azote et ajoute en quinze minutes une solution de 4,65 g de 3-oxo 17ss-acétoxy estra 4,9,11-triène dans 40 cm3 de tétrahydrofuran on agite pendant quinze minutes à -20C, puis verse sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace ; on extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau,sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on obtient 5,05 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3)e On obtient ainsi le 3-oxo 12a-méthyl 17ss-acétoxy estra 5(10), 9(11)-diène avec un rendement de 46,5 %. Voie B : Par acétylation du 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10), 9(11)-diène On agite pendant six heures sous atmosphère d'azote à 250C, une solution de 3 g de 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10),9(11)diène dans 12 cm3 de pyridine et 6 -cm3 d'anhydride acétique, on ajoute ensuite de la glace, puis agite encore une heure sous atmosphère d'azote, on extrait au chlorure de méthylène, on lave la phase organique à l'acide chlorhydrique N, puis á l'eau jusqu'à neutralité et évapore le solvant à sec, on purifie enfin la résine huileuse obtenue par chromatographie sur gel de silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1) : on obtient ainsi 2,8 g de 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 5(10),9(11)-diène identique à celui décrit ci-dessus. Exemple n 1 : 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène (IIIa avec R2 = -COCH3) On agite pendant six heures à température ambiante sous barbotage d'oxygène une solution de 6 g de 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 5(10),9(11)-diène dans 150 cm3 d'éthanol à 1 % de triéthylamine, on évapore ensuite à sec sous vide à une température inférieure à 350C et obtient ainsi le 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène avec un rendement sensiblement quantita- tif. Spectre U.V. (éthanol) max. à 213 mil E 1% = 160 1cm max. à 235 m E 1 % = 151 max. à 296 mil E 1% = 432 soit = 15 500 I cm Spectre I.R. (chloroforme) acétate 1 727 cm-1 et 1 255 cm-1 cétone conjuguée C=O 1 661 cm-1 + épaulement 0=0 1 617 cm-1 + épaulement 1 591 cm-1 OOH 3 523 cm-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 2 : 3-oxo 11ss-hydroxy 12&alpha;-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9 diène (IIIb avec R2 = COCH3) On verse goutte à goutte 2,5 cm3 de triéthylphosphite redistillé dans une solution de 6,7 g de 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12thyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène dans 25 cm3 d'éthanol. On porte ensuite une heure au reflux sous agitation et sous atmosphère d'azote, puis, après refroidissement, on ajoute 5 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes et 5 cm3 d'eau, on agite encore une heure à température ambiante,on verse sur eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau la phase organique et évapore le solvant.On purifie le produit obtenu par trituration dans l'éther de pétrole (65 -100 C) et par empâtage dans l'éther isopropylique ; on obtient ainsi 3 g de 3-oxo 11ss- hydroxy 12a-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène fondant à 1730C. /&alpha;/D = -29,5 # 1,5 (c = 0,8 %, chloroforme) Spectre U.V. (éthanol) max. à 211 m E1 cm1 % = 166 1 cm infl. vers 228 m E1 cm1 % = 139 max. à 296 m E1 cm1 % = 590 # = 20 300 Spectre I.R. (chloroforme) OH 3 584 cm acétate i 723 et 1 25i cm-1 cétone conjuguée 1 660 et 1 615 cm-1 Analyse : C21H28O4 = 344,43 Calculé : C % 73,22 H % 8,19 Trouvé : 730 0 8,0 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 3 : 3-oxo 12-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9,11-triène (Ia avec R2 = COCH3) On introduit sous atmosphère d'azote, avec agitation, 2,4 cm3 d'acide perchlorique à 65 % dans une solution de 3 g de 3-oxo 11ss- hydroxy 12a-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène dans 600 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acétonitrile ; on continue d'agiter pendant deux minutes à température ambiante, puis verse sur eau glacée, lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec le solvant sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographié une première fois sur gel de silice, élution par l'éther à 25 % d'éther de pétrole (Eb. = 650-1000C), une deuxième fois sur florisil, élution par le chlorure de méthylène et enfin sur gel de silice, solution par l'éther à 25 % d'éther de pétrole (Eb. = 65 -100 C). On obtient ainsi le 3-oxo 12-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9,11- triène avec un rendement de 51 . Spectre U.V. (éthanol) 1 % 206 max. à 242 mil E 1 5"o 206 max. à 269-270 m E1 cm1 % = 107 infl. vers 285 m E1 cm1 % = 118 max. à 350-351 m E1 cm1 % = 861 soit # = 28 100 Spectre I.R. (chloroforme) acétate à 1 727 cm-1 cétone conjuguée : bande complexe à 1 662 cm-1 et 1 647 cm-1 bande à 1 606 cm-1 bande complexe à 1 574 cm-1 Exemple n 4 : 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9-diène (IIIa avec R2 + H) On fait barboter un courant d'oxygène pendant six heures trente minutes sous agitation et à température ambiante dans une solution de 20 g de 3-oxo 12a-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10),9(11)-diène dans 500 cm3 d'éthanol à 1 % de triéthylamine.On concentre sous pression réduite à une température inférieure à 30 C, on glace et isole par essorage les cristaux formés ; on obtient ainsi 15,4 g de 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12a-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9-diène, fondant à 2260 C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 211 mil E 172 1 cm = 172 infl. vers 229 m E1 cm1 % = 148 max. à 296-297 m E1 cm1 % = 629 soit # = 19 950 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 5 : 3-oxo 11ss,17ss-dihydroxy 12&alpha;-méthyl estra 4,9-diène (IIIb avec R2 = H) On introduit lentement et sous agitation 8,4 cm3 de triéthylphosphite dans une suspension de 15,4 g de 3-oxo 11P-hydroperoxy 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9-diène dans 120 cm3 d'éthanol. On porte ensuite le mélange au reflux pendant deux heures trente minutes sous agitation, on refroidit et ajoute 15 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes et 15 cm3 d'eau, on agite -encore trente minutes à température ambiante, verse dans 500 cm3 d'eau glacée et isole par essorage 12 g de 3-oxo 11ss,17ss-dihydroxy 12a-méthyl estra 4,9-diène fondant à 2280-2300C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 212 m E1 cm1 % = 186 infl. vers. 230 m E1 cm1 % = 158 max. à 298 m E1 cm1 % = 655 soit # = 19 800 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 6 : 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène (Ia avec R2 = H) On introduit 10,4 g de 3-oxo 11ss,17ss-dihydroxy 12-méthyl estra 4,9-diène dans 2,2 litres de chlorure de méthylène et 42 cm3 d'acétonitrile, on ajoute ensuite sous atmosphère d'azote et sous agitation 8,4 cm3 d'acide perchlorique à 65 % ; on agite encore pendant deux minutes, puis on verse sur eau glacée, lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium 0,5 N, puis à l'eau, évapore le solvant à sec. On obtient ainsi le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène cristallisé avec un rendement sensiblement quan- titatif. Exemple n 7 : 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4.9,11-triène (Id avec Z' = =NOH) Stade A : 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène (Ic avec Z = =NOH) On dissout 8,3 g de 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11triène dans 220 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 24,5 g d'acétate de sodium et 11,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 115 cm3 d'eau, on porte ensuite au reflux pendant deux heures sous atmosphère d'azote, puis, après refroidissement, on verse sur eau glacée et isole par essorage 8,6 g de 3-oximino 12-méthyl 17p- hydroxy estra 4,9,11-triène fondant à 12O0-1300C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 237-238 m E1 % = 117 1 cm max. à 328 m E 1 % = 1 160 soit # =34 700 infl. vers 335 m E1 cm1 % = 1 125 Stade B : 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène On dissout 6,8 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9, 11-triène dans 1 litre de toluène. On ajoute 130 cm3 de cyclohexanone et porte au reflux sous atmosphère d'azote. On introduit 30 g d'isopropylate d'aluminium dans 2 litres de toluène et distille lentement 2 litres de solvant en cinq heures.0n refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau, puis entraSne à la vapeur pendant une heure trente minutes. Après refroidissement, on ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène et élimine l'alumine par filtration, extrait encore au chlorure de méthylène, lave la phase organique à liteau, distille le solvant et chromatographie le résidu sur gel de silice, en éluant par du chloroforme à 20 % d'acétone. On obtient ainsi 4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène fondant à 210 C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 237 m E 1 % = 115 1 cm infl. vers 310 m E1 cm1 % = 838 cm max. à 325 m E1 cm1 % = 1 145 soit # = 34 000 infl. vers 334 m E1 cm1 % = 1 055 Exemple n 8 : 3-oxo 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène I avec R1 = OR2 (R2 = H, R4 = CH3) et Z = =0] R4 Stade A : 3-oximino 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène (Ir avec R4 = CH3 et Z' = =NOH) On ajoute 3,7 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11triène dans 225 cm3 de benzène à 650 cm3 de solution éthérée 2 M, de bromure de méthylmagnésium, à la température ambiante.On porte au reflux pendant deux heures sous agitation, refroidit et ajoute un litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche puis évapore le solvant à sec sous pression réduite. On chromatographie sur gel de silice le produit obtenu et élue au chloroforme à 20 % d'acétone. On obtient ainsi 3,3 g de 3oximino 12,17a-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène fondant à 230 C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 338-339 m E1 cm1 % = 107 infl. vers 312 m E1 cm1 % = 873 max. à 327 m E1 cm1 % = 1 180 soit # = 37 000 infl. vers 335 m E1 cm1 % = 1 130 Stade B : 3-oxo 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène On porte au reflux pendant une heure sous agitation et atmosphère d'azote un mélange de 3,1 g de 3-oximino 12,17&alpha;-diméthyl 17sshydroxy estra 4,9,11-triène, 120 cm3 d'acide acétique, 120 cm3 d'eau et 12 cm3 d'acide pyruvique. On refroidit à la température ambiante et verse sur un mélange eau-glace-bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité. On réextrait à l'acétate d'éthyle et évapore les solvants sous pression réduite. On chromatographie le produit sur florisil et élue par le chlorure de méthylène à 15 % d'éther. On obtient ainsi 1,9 g de 3-oxo 12S17a- diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène fondant à 156 C. /a/D = 1400 + 20 (e = 1,2 %, chloroforme). Spectre U.V. (éthanol) max. à 245 m E1 cm1 % = 224 max. à 270 m E1 cm1 % = 119 max. à 285 m E1 cm1 % = 122 max. à 355 m E1 cm1 % = 1 035 soit # = 30 900 Analyste: C20H26O2 = 298,42 Calculé : C % 80,49 H % 8,75 Trouvé : 80,3 8,8 Exemple n 9 : 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11 OR2 triène [I avec R1 = (R2 = H, R4 = -C#CH) et R4 Z' = =O] Stade A : 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11- triène (Ie avec R4 = -C#CH et Z' = =NOH) On fait barboter pendant une heure quinze minutes sous atmosphère d'azote., un courant d'acétylène dans une solution de 30 g de terbutylate de potassium dans 600 cm3 de tétrahydrofuran,refroidie à 50C.On introduit ensuite 5,4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triènedissous dans 120 cm3 de tétrahydrofuran et continue le barbotage d'acétylène pendant une heure trente minutes. On ajoute 600 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche et évapore à sec le solvant. On chromatographie sur gel de silice et élue par un mélange chloroforme- acétone 8/2. On obtient ainsi 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss- hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11-triène. Spectre U.V. (éthanol) max. à 238 m E 1 % = 98 max. à 238 mil E 1 cm max. à 327 m E 1 cm = 1 065 soit # = 34 450 infl. vers 334 m E1 cm1 % = 1 035 Spectre I.R. (chloroforme) OH à 3 520 cm-1 C#C à 3 290 em-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11-triène On porte au reflux pendant une heure sous agitation et atmosphère d'azote un mélange de 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11-triène, 90 cm3 d'eau, 90 cm3 d'acide acétique et 9 cm3 d'acide pyruvique. On refroidit à la température ambiante, neutralise au bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave au bicarbonate de sodium en solution saturée, puis à l'eau, sèche et évapore à sec la phase organique. On chromatographie le produit sur florisil et élue par du chlorure de méthylène on obtient ainsi 1,03 g de 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11-triène fondant vers 200 C. Un échantillon du composé a été recristallisé dans l'éthanol, B. = 1880C puis 215 C. /a/D = -39,2 (c = 0,47 %, chloroforme). Spectre U.V. (éthanol) max. à 355 m E1 cm1 % = 986 soit # = 30 400 Analvse : C21H24O2 = 308,42 Calculé : C % 81,78 H % 7,84 Trouvé : 81,7 7,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. REVENDICATIONS 10 Les 12-méthyl estra 4,9,11-triènes, de formule générale, I : dans laquelle R1 représente un atome d'oxygène ou encore R2 représentant un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un reste R4, R4 représentant un radical alcoyle substitué ou non, saturé ou non, et Z représente un atome d'oxygène ou Z', Z' représentant un radical oximino substitué ou non ou un O radical R5 , R5 représentant un radical alcoylène -(CH2)n-, C n signifiant le nombre 2, 3 ou 4, R2 et R3 ne pouvant cependant représenter tous les deux un atome d'hydrogène quand Z représente un atome d'oxygène et notamment le 3-oxo 12-méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9,11-triène, le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17o-éthvnyl estra 4, 9,11-triène, le 3-oxo 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11triène, le 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, le 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène, le 3-oximino 12, 17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène et le 3-oximino 12méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 4,9,11-triène. 20 Un procédé de préparation des composés selon 10, caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un 3-oxo 12&alpha;-méthyl estra 5(10),9(11)-diène,de formule générale, II : à l'action d'un agent d'hydroperoxydation pour obtenir un 3-oxo 11ss-hydroperoxy estra 4,9-diène, de formule générale, IlIa : puis fait réagir sur ce dernier un agent réducteur pour obtenir le dérivé 11ss-hydroxylé correspondant, de formule générale, IIIb :: que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation et obtient ainsi le 3-oxo 12-méthyl 17ss-OR2 estra 4,9,11-triène, de formule générale, la que l'on transforme éventuellement par les méthodes usuelles en dérivés substitués en 17a et/ou éther ou ester de la fonction 17(3- OH, R2 représentant, dans les formules qui précèdent, un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone. 30 Procédé de transformation en dérivés substitués en 17a selon 20, caractérisé en ce que l'on effectue un blocage de la fonction cétone en 3 du 3-oxo 12-méthyl estra 4,9,11-triène, de formule, Ib : par action d'un agent de blocage pour obtenir un composé,de formule générale, Ic : dans laquelle Z' représente un radical oximino substitué ou non ou un radical représentant un radical alcoylène -(CH2)n- n signifiant le nombre 2, 3 ou 4 que l'on soumet à 11 action d'un agent d'oxydation, puis fait réagir le 3-Z' 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène,/de formule générale, Id :: obtenu, -- dans laquelle Z' garde les mêmes significations que ci-dessus avec un dérivé organométallique dont le radical organique est représenté par R4, ce qui conduit à un 3-Zt 1 2-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-R4 estra 4,9,11-triène, de formule générale, Ie dans laquelle Z' conserve les significations précitées et R4 représente un radical alcoyle substitué ou non, saturé ou non,dont on libère par hydrolyse acide la fonction cétone en 3 et isole le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-R4 estra 4,9,11-triène, de formule générale, If :: dans laquelle R4 garde des significations identiques à celles énumérées ci-dessus que lton transforme éventuellement par les méthodes usuelles en éther ou ester de la fonction 17ss-OH. 40 Procédé de transformation en éther ou ester de la fonction 17ss- OH selon 20 et 30 du 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra 4,9,11-triène, de formule générale, Ig dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste R4, R4 représentant un radical alcoyle substitué ou non, saturé ou non, caractérisé en ce que lron fait réagir sur ce dernier un agent d'éthérification ou d'estérification pour obtenir le 17-éther ou ester correspondant. 50 Procédé selon 20, caractérisé en ce que l'agent d'hydroperoxydation utilisé pour obtenir le 3-oxo IIP-hydroperoxy estra 4,9-diène, de formule générale, IIIa, est l'oxygène pur ou l'air, la réaction s'effectue en milieu faiblement alcalin à savoir, en présence d'une amine tertiaire aliphatique ou cyclique telle que la triéthylamine ou la pyridine. 60 Procédé selon 20 caractérisé en ce que l'agent réducteur employé pour obtenir le dérivé îIP-hydroxylé, de formule générale,IIIb, est un phosphite tel que le triéthylphosphite en milieu alcool inférieur tel que l'éthanol ou un iodure alcalin tel que l'iodure de potassium en présence d'acide acétique. 70 Procédé selon 20, caractérisé en ce que l'agent de déshydratation à l'action duquel on soumet le dérivé 11ss-hydroxylé, de formule générale, IIIb, est un acide fort tel que l'acide perchlorique ou l'acide sulfurique. 80 Procédé selon 20 et 30, caractérisé en ce qué l'agent de blocage de la fonction cétone en 3 que l'on fait agir sur le 3-oxo 12-méthyl estra 4,9,11-triène, de formule générale, Ib, est l'hydroxylamine, l'un de ses dérivés ou les sels d'acides minéraux de ces composés, ou un alcoylèneglycol tel que le diéthylèneglycol. 90 Procédé selon 20 et 30, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on fait réagir sur le3-Z' 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-- triène, de formule générale, Ic, est la cyclohexanone, la réaction s'effectue par double échange des fonctions en présence d'un alcoolate d'aluminium tel que l'isopropylate d'aluminium. 100 Les composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé à savoir les composés, de formule générale : -dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone et R6 représente un atome d'hydrogène ou OH, notamment le 3-oxo 11ss,17ss- dihydroxy 12a-méthyl estra 4,9-diène, le 3-oxo îIp-hydroxy 12&alpha;- méthyl 17P-acétoxy estra 4,9-diène, le 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12&alpha;- méthyl 17ss-hydroxy estra4,9-diène et le 3-oxo 11ss-hydroperoxy 12a méthyl 17ss-acétoxy estra 4,9-diène.