FR 2040188 A1 19710122 FR 6911211 A 19690411 La présente invention concerne un procédé amélioré pour la préparation des dérivés 3 hydroxyisosazole. Elle concerne plus particulièrement un procédé amélioré pour la préparation d'un dérivé D-hydroxyisoxazole répondant à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylede 1 à 5 atomee de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, i-pro- pyle, tert-outyle ou n-pentyle. Les dérivés 3-hydroxyisoxazole de la formule ci-dessus (I) ont été préparés jusqu'ici comme décrit dans le brevet français 1 446 728 au nom de I. Iwai par réaction d'un dérivé de l'acide propiolique répondant à la formule R - C = C - COOR' (il) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et ' est un groupe alkyle de 1 à 5-atomes de carbone avec 2 hydroxylamine en pré- sence d'un hydroxyde de metal alcalin. Cependant ce procédé antérieur présente certains inconvénients du point de vue commercial, en fait il ne permet pas d'obtenir un rendement intéressant en dérivé 3-hydroxyisoxazole désiré ayant une pureté suffisante par suite de la formation de s9us-produits, 5-isoxazolone, ce qui nécessite une opération de purification ultérieure pour l'obtention d'un produit pur. Suivant l'invention et consécutivement à des-recherches approfondies sur l'amélioration du procédé de préparation des dérivés )-hy- droxyisoxazole, l'utilisation d'un hydroxyde de métal alcalino terreux à la place d'un hydroxyde de métal alcalin dans le procédé décrit dans le brevet français précité permet d'obtenir de façon inatr tendue un rendement remarquablement élevé en composés 3-hydroxyisoxazole ayant un degré de pureté exceptionnel, ceci sans aucune opération de purification ultérieure et sans production d'une quantité appréciable de sous-produits de 5-isoxazolone, en comparaison avec procédé décrit dans le brevet françis précité.De plus, l'hydroxyde de métal alcalino terreux que l'on emploie das le procédé suivant l'invention est moins cher que l'hydroxyde utilisé dans le procédé écrit dans le brevet français précité. Plus précisément, avec le procédé suivant l'invention on peut obtenir un rendement élevé de plus de 90 % environ en composé (I) de 3-hydroxyisoxazole d'une pureté de plus d'environ 95 % sans aucune opération de purification ultérieure, tandis que suivant le procédé précédent un rendement d'environ 85% en produit désiré avec une pureté d'environ 70 q/ pou vait être obtenue sauf purification ultérieure, et même si l'on envisageait d'obtenir le même degré de pureté qu'avec le procédé suivant l'invention à l'aide d'une opération de purification ultérieure, on pouvait obtenir au mieux un rendement d'environ 60 % seulement. L'invention apporte donc un nouveau procédé amélioré et commer cialement avantageux pour la préparation des composés 3-hydroxyisoxazole de formule (I). Dans le procédé qui fait l'objet de l'invention-pour la prépara tion d'un composé 3-hydroxyisoxazole de formule (I) dans lequel on fait réagir le- dérivé diacide propiolique de départ répondant à a formule (II) avec de l'hydroxylamine, le perfectionnement consiste dans le fait que l'on effectue la réaction en présence d'un hydroxyde de métal alcalino terreux, cet hydroxyde étant utilisé en quantité suffisante pour maintenir le mélange réactionnel à un pH alcalin. Dans le procédé suivant l'invention, on effectue avantageusement la réaction dans un solvant. Comme solvant,on peut utiliser de l'eau ou n'importe quel solvant organique qui n'entrave pas la réaction. Comme exemples de solvants convenables on peut citer l'eau, les alcools,par exemple méthanol, éthanol, des éthers cycliques par eteu- ple le dioxane tetrahydrofurane, les hydrocarbures aromatiques par exemple le benzène, les alcools aqueux par exemple le méthanol ou l'éthanol alueux et des éthers cycliques aqueux par exemple une solution aqueuse de dioxane ou une solution aqueuse de tétrahydro furane. Bien que l'on puisse utiliser l'hydroxylamine dans la réaction sous forme de base libre, il est généralement pus avantageux de l'utiliser sous forme de sel d'addition d'acide organique ou minéral par exemple, chlorhydrique, sulfurique et analogue. Lorsque l'on utilise comme réactif l'un des sels d'addition acide tels que le sulfate d'hydroxylamine, qui est très légèrement soluble dans un solvant réactionnel autre que liteau, il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant organique aqueux ou dans de l'eau. On peut utiliser par exemule du méthanol aqueux du dioxane aqueux ou des solvants analogues. Comme exemples d'hydroxyde de métal alcalino terreux convenables on peut citer l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de barium. D'une manière générale l'hydroxyde de calcium est plus avartageux car l'on peut s'en procurer à bas prix. Dans le procédé suivant l'invention on peut utiliser les dérivés d'acide propiolique de formule (II) et l'hydroxylamine (sous forme de base libre) dans un rapport molaire d'environ I 1 l à 1 : un peu plus de 1. Il est essentiel dans le procédé suivant l'invention d'utiliser l'hydroxyde de métal alcalino terreux en quantité suffisante pour maintenir le milieu réactionnel à un pli alcalin.Ainsi lorsqu'on utilise l'hydroxylamine sous forme de base libre comme réactif, on peut généralement utiliser l'hydroxyde da métal alcalino terreux dans une quantité d2au moins environ 0,5 moles, et de préférence d'environ 1,0 à 1,5 moles, par molécule de base hydroxy- lamine libre et, lorsqu'on utilise l'hydroxylamine sous forme d'un sel d'addition acide, on peut géneralement utiliser l'hydroxyde de métal alcalino terreux en quantité suffisante pour convertir ce sel d'addition acide en base libre correspondante et maintenir simultanément le milieu réactionnel à un pli alcalin, cette quantité étant généralement de l'ordre d'au moins environ 1,0 moles et de préférence d'environ 1,5 à 2,0 moles, par mole de sel d'addition acide. La température des réactions n'est pas un point critique du procédé suivant l'invention,mais il est généralement avantageux d'effe- ctuer la réaction à température ambiante normale ou à température plus élevée, et encore plus avantageux à température de reflux du solvant utilisé. La durée de réaction peut etre variée principalement en fonction de la quantité d'hydroxyde de métal alcalino terreux et de la température de réaction utilisée, :nais la réaction est généralement terminée au bout d'environ 2 à 6 heures à une tem pérature de reflux du solvant utilisé. Une fois la réaction terminée, le produit désiré c-eut etre aisé- ment récupéré du mélange réactionnel par un moyen classique. Par exemple, simplement par acidification du mélange réactionnel à l'ai- de d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide nitrique puis élimination des sels minéraux s'il en existe par filtration, puis concentration et enfin refroidisse- ment L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de divers exemples non limitatifs de l'i@vention. Exemple 1 Pré aration de 3-hyd-roxy-5-méthylisoxazole A un mélange de 14,8 g d'hydroxyde de calcium en poudre dans 50 ml d'eau on ajoute 30 g. d'une solution aqueuse à 30 % en p/p de sulfate d'hydroxylamine tout en maintenant une agitation suffisante et à une température interne inférieure à 100 C, le mélange étant refroidi au bain de glace-. On agite le mélange réactionnel à cette température et on ajoute une solution de 9,8 g. de méthyl tétrolate dans 30 ml. de méthanol. On laisse la température du mélange réactionnel s'élever graduellement jusqu'à atteindre la température ambiante normale.Puis on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 5- heures Après refroidissement on acidifie le-mélange réactionnel à pH 2 par addition d'acide nitrique à 30 % en v/v puis on concentre sous pression réduite jusqu a ce que le volume soit reduit à environ 70 ml. On refroidit le concentrat dans un bain de glace fondante ce qui provoque la précipitation in situ du produit désiré sous forme d'aiguilles jaune pâle. On récupère la substance ainsi précipitée par filtration, on lave avec une petite quantité d'eau froide puis on sèche dans un dessiccateur pour obtenir 8,9 g. de produit désiré ayant une puretéde98,4 % sous forme de cristaux fondant à 85 860 C.Rendement : 88g5 %. On n'observe pas de coloration des cristaux ainsi obtenus après conservation pendant 1 mois. On rassemble le filtrat et les liquides de lavage et on les concentre jusqu'à un volume d'environ 50 mi. Après refroidissement, on récupère la aubs- tance cristalline qui s'est précipitée in situ, par filtration puis on sèche dans un dessiccateur pour obtenir 0,5 g. du produit désiré ayant une Dureté de 95,5 % sous forme d'aiguilles jaune pale fondant à 83 - 84g C. Rendement 4,9 ,. Ainsi, après combinaison des deux récoltes de cristaux comme décrit ci-deasus on obtient le produit désiré ayant une pureté de plus de 95 % avec un rendement élevé de 93,4 i0 sans aucune opnration intérieure de purification. Exemple 2 Préparation de 3-hydroxv- 5-méthylisoxazole On effectue la réaction de la même manière que dans l'exemple 1 précédent sauf que l'on utilise 8,3 g. de chlorure d'hydroxylamine, 11,9 g. d'hydroxyde de calcium et 11,2 g. de tétrolate d'éthyle. Une fois la réaction terminée, on acidifie le mélange réactionnel à pH 2 par addition de 20 % en v/v d'acide sulfurique. On récupère les sels minéraux qui sont précipités in situ, par filtration et on lave avec une petite quantité de méthanol. Le filtrat combiné aux liquides de lavage sont concentrés sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 mi. puis refroidis au bain de glace pour obtenir le produit désiré sous forme d'aiguilles jaune pâle, que l'on récupère par filtration puis que l'on lave avec de l'eau froide et sèche dans un-dessiccateur pour obtenir 8,7 g. du produit désiré sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant à 86 C.Rendement 87,2 $, pureté 99,2 Slo, Dans le filtrat combiné aux liquides de lavage (22 ml.) on dissout 5 g. de chlorure-de sodium pendant que le liquide est chaud et on refroidit la solution ainsi obtenue pour obtenir 0,7 g. d'aiguilles jaune pâle fondant à 83 - 84 C. Rendement 6,7 %, pureté 94,8 . Ainsi en combinant les deux récoltes de cristaux de la façon décrite ci-dessus on obtient le produit désiré à un haut degré de pu- reté avec un rendement élevé de 93,9 % sans aucune opération de purification. Rxemnle 3 Préparation de 3-hydroxyisoxazole On effectue la réaction de la même façon que dans l'exemple 1 précédent sauf que l'on utilise 8,3 g. de chlorure d'hydroxylamine, 14,8 g. d'hydroxyde de calcium et 9,8 . de tropiolate d'éthyle. Une fois la réaction terminée on acidifie le mélange réactionnel à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique.concentré nuis on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 mi.On refroidit le concentrat au bain de glace pour obtenir des écailles légèrement jaunes ale l'on récupère nar filtration, lave avec de l'eau froide et sèche nour obtenir 7,5 g. du produit désiré sous forme de cristaux fondant à 97 - 980 C. Rendement 87,2 %, pureté 99,2 %. On concentre le filtrat combiné aux liqueurs de lavage jusau'à un volume d'environ 30 mi. et on traite la substance cristalline qui a précipité in situ puis on la sèche de la même façon crue décrit cidessus pour obtenir 0,9 g. d'écailles jaunes fondant à 94 - 952 C. Rendement 10,0 , pureté 94,1 %. Ainsi, -par combinaison des deux récolte-s de cristaux récupérés de la façon décrit ci-dessus on obtient le produit désiré à un haut degré de pureté avec un rendement élevé de 97,2 % sans opération de purification. les cristaux récupérés comme décrit ci-dessus sont mélangés puis recristallises dans le n-héxane pour obtenir 7,6 g. de cristaux incolores fondant à 98 - 992 C. Rendement 89,4 %, pureté d'environ 100 . 'les exemples qui suivent de préparation suivant le procédé décrit dans le brevet français précité permettent de faire la comparaison avec la préparation des dérivés 3-hydroxyisoxazole suivant l'inven- tion. Préparation 1 3-Hydroxy-5-méthylisoxazole A une solution de 5,6 g. de tétrolate d'éthyledans 100 ml. d'éthanol on ajoute une solution préparée par addition de 13,9 g. de chlorure d'hydroxylamine à 180 ml. d'une solution a-queuse L 10 % d'hydroxyde de sodium. On laisse reposer le mélange résultant à tem- pérature ambiante normale pendant une nuit puis on acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré . On extrait à3 reprises avec de ltéther.le mélange acidifié. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse sature de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre Après ilimination de l'éther par distillation on obtient 4,0 g. d'une substance cristalline jaune orangée (pureté 85,7 % ) fondant.à 80 - 822 C. Rendement 69,2%. La substance cristalline brute ainsi obtenue est recristallisée dans le n-hexane pour donner 3,2 g. du produit désiré sous forme d'aiguilles incolores (pureté 98,9 %0) fondant à 84 - 862 C. Rendement 64,6 %. Après repos à température ambiante normale pendant une semaine, les cristaux purifiés se colorent en jaune orangé. Préparation 2 3-Hydroxyisoxazole Sîva-nt le même procédé que dans la préparation 1 ci-dessus sauf que l'on utilise 4,9 g de propiolate d'éthyle au lieu de tétrolate d'éthyle, on obtient 2,5 g du produit désiré sous forme de substance cristalline (pureté 98,5 %) fondant à 98 - 990 C. Rendement 59 %. Bien entendu, l'invention n'zest nullement limitée aux exemples décrits, mais susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, et sans qu'on s'écarte pour cela de l'ésprit de l'invention. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication d'un composé répondant à la formule: dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, qui consiste à faire réagir de l'hydro- xylanune avec un composé répondant à la formule R - C = C - COOR' dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R' est un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'un hydroxyde de métal alcalino terreux en quantité suffisante pour maintenir le milieu réactionnel à un pH alcalin. 2.- Procédé suivant 1 dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant. 3.- Procédé suivant 1 ou 2 dans lequel l'hydroxyde de métal alcalino terreux est de l'hydroxyde de calcium ou de barium. 4.- Procédé suivant 1 dans lequel le rapport molaire de l'hy- droxylamine libre à l'hydroxyde de métal alcalino terreux est de 1 à 0,5 au moins, environ. 5.- Procédé suivant 1, dans lequel l'hydroxylamine est sous forme de sel d'addition acide.