FR 2017572 A1 19700522 FR 6930317 A 19690905 69 30317 2017572 La présente invention se rapporte à de nouveaux agents actifs contre l'artériosclérose. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux agents qui sont utiles pour abaisser les taux élevés de cholestérol dans le sang. 5 L'artériosclérose est une maladie des adultes pour laquelle il n'y a aucun traitement connu satisfaisant. Bien que la cause dellartériosclérose ne soit pas encore connue, en dépit de discussions dans les cercles académiques, il a été largement reconnu que l'une des manifestations histo-pathologiques les plus XO importantes de l'artériosclérose- est le dépôt de lipides dans le sang. En conséquence, la recherche a été axée sur le métabolisme perturbé des lipides, et l'attention s'est portée sur le taux extraordinairement élevé de cholestérol dans le sang. Un certain nombre de faits expérimentaux et cliniques 15 ont été rapportés, qui indiquent la relation existant entre l'arté-. riosclérose et le taux élevé de- cholestérol dans le sang. Par suite, la mise au point d'agents susceptibles de réduire le taux élevé de cholestérol dans le sang est considérée comme extrêmement importante pour la prévention de l'artériosclérose. 20 Des recherches multiples ont donc effectuées jusqu'alors en vue de découvrir de tels agents.abaissant le taux de cholestérol, et un certain nombre de composés ont été expérimentés cli-niquement, mais aucun ne s'est révélé complètement satisfaisant. Certains ont une bonne efficacité, mais ils ont des effets secon-25 daires très néfastes, tandis que d'autres ont une efficacité insuffisante, si bien qu'il est nécessaire de les administrer à forte dose. - Un groupe de composés actuellement- employé en pratique dans le but sus-indiqué comprend les acides gras non saturés,.en 50 particulier l'acide linoléique. On emploie l'acide linoléique à cause de son innocuité pour l'homme. Cependant, son efficacité n'est pas très élevée, elle est incertaine et mal définie. En conséquence, il est nécessaire de l'administrer à forte dose pour obtenir un effet qui soit au moins appréciable en tant qu'agent y5 hypocholestérolémiant. La Demanderesse à découvert un groupe de composés qui sont efficaces comme agents anticholestérolémiants et qui ne sont pratiquement pas toxiques. Un but de la présente invention est donc de fournir 40 .des. ag.ent§. hypochoie.stéroléroian.fcs. . .... 69 30317 2 2017572 10 Un autre but est de fournir tin procédé de préparation de ces agents hypocholestérôlémiants. Un autre but est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents. D'autres buts Cessortiront de la description ci-après. Pour réaliser les buts sus-indiqués, la présente invention fournit des amides d'acides gras représentés par la formule : . y- rconhch ( i ) dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou non saturé contenant 15 à 25 atomes de carbone.et pouvant porter un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkyle *5 inférieur, un groupe aryle monocyclique ou un groupe aralkyle monocyclique, et b représente un radical hétérocyclique contenant vin atome d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétéroatome. L'invention fournit également un procédé de préparation desdits amides. 20 Ces amides d'acides gras de la formule I sont des composés nouveaux, qui sont préparés par réaction d'un acide gras représenté par la formule : R - c00h ( ii ) 25 " dans laquelle R a les significations sus-indiquées, d'un dérivé réactif d'un tel acide ou d'une huile naturelle contenant ledit acide gras, avec une aminé représentée par la formule : 50 A - CH - B ( III ) nh2 dans laquelle A et b ont les significations sus-indiquées. Des exemples des acides gras représentés par la for- 35 mule générale II, des dérivés réactifs de ces acides et des huiles naturelles qui sont utilisés dans le procédé suivant la présente invention sont donnés ci-après î Acides gras saturés ' : acide palrnitique, acide stéarique, acide isostéarique, " aci€e arachique, acide béhénique, acide lignocérique, 69 30317 3 2017572 acide pentacosanoïque, acide hexacosanoîque, et similaires. Acides gras non saturés : acide palmitoléique, acide zoomarique; acide oléique, 5 acide pétrosélinique, acide élaïdique, acide vaccéni- que, acide gadoléique, acide érucique, acide brassidi-que, acide sélacholéïque,' acide linoléique, acide lino-lénique, acide linoélaïdique, acide ricirioléique, acide éléostéarique, acide parinarique, acide^f-linoléni-10 que, •.'.acide eicosatétraénoïque, acide eicosahexaénoïque, acide arachidonique et similaires. Dérivés réactifs : halogénures d'acides, anhydrides d'acides, anhydrides d'acides mixtes, esters d'alkyle inférieur et glycé-15 rides, et similaires des précédents acides gras saturés et non saturés. Huiles naturelles : huile de chènevis, huile de lin, huile de perilla, huile d'oiticica, huile de kaya, huile de noix, 20 huile de pavot, huile de carthame, huile de pastèque, huile de soja, huile de tournesol, huile de son de riz,* huile de potiron, huile de kaoliang, huile de sésame, huile de blé, huile de maïs, huile de colza, huile de coton, huile d'olive,'l'huile d'acajou, huile de 25 teubaki, huile d'ergot, huile de ricin, l'huile d'ara chide, huile de palme, huile de palmiste, huile de coco, suif de boeuf,, lard, huile d'os, graisse de cheval, huile de locuste, huile de chrysalide, huile de requin, huile de seiche, huile de sardine, huile 30 • de maquereau, huile de scombrésoce, huile de harang, huile de saurel, huile de morue, huile de truite, huile de mulet,'huile de ton, huile de menuke, huile de menhaden, huile d'anguille, huile de poisson plat, huile de baleine, huile de.foie et huiles résiduelles. 35 Le groupe alkyle représenté par A- dans 1' aminé III utilisée suivant la présente invention est vin groupe àlkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant là 4 atomes de carbone. Des exemples du groupe aralkyle représenté par A dans 1'.aminé III sont le groupe benzyle, le groupe phényléthyle, le groupe phénylpro-pyle, et le groupe phénylbutyle. Des exemples préférés du radical 69 30317 » 2017572 hétérocyclique représenté par B dans 1'aminé m contiennent 4 à 5 atomes de carbone et comprennent le groupe pyrrolyle, le groupe pyrrolinyle, le groupe pyrrolidinyle, le groupe pyridyle, le groupe pipéridyle, le groupe morphôlinyle, le groupé furyle, 5 le groupe hydrofuryle, le groupe pyrryle, le groupe hydropyrryle, le groupe thiényle, le groupe hydrothiényle, et similaires. Les aminés employées dans la présente invention peuvent être produites suivant les méthodes décrites, par exemple, dans J. Amer. Chem. Soc., 64, 477(1942), ibid, 50, 2484(1928), J. 10 Org. Chem., £5, 1989(1959)" ou ibid, 24, 1936(1959). Suivant la présente invention, les amides d'acides gras désirés peuvent être obtenus avantageusement par les processus réactionnels suivants : (1) réaction d'un acide gras avec une amide en présence 15 on en l'absence d'un agent déshydratant pour éliminer l'eau, (2) réaction d'un ester d'acide gras ou d'un glycéride d'acide gras avec une aminé en présence ou en l'absence d'un catalyseur pour éliminer l'alcool, (j5) réaction d'un halogénure d'acide gras avec une aminé, 20 ou (4) réaction d'un anhydride d'acide ou d'un anhydride d'acide mixte avec une aminé. Les processus réactionnels sus-mentionnés seront expliqués successivement plus en détail ci-après. 25 (l) Réaction de l'acide gras avec l'aminé. : Dans cette réaction, les deux composés sont utilisés en quantités équimol.aires, ou bien l'un des composés est employé en excès. Lorsqu'on opère" en l'absence d'un agent déshydratant, on peut utiliser un solvant tel que le toluène ou le xylène, si 30 nécessaire. Ordinairement, la réaction est effectuée à une température de 100°-300°C en l'absence de solvant, avec ou sans élimination dé l'éau résultant de la réaction. La réaction est habituellement achevée en uh temps de plusieurs heures à plusieurs jours. La substance de départ utilisée en excès est récu-35 pérée et est réemployée dans la réaction, ce qui permet de réaliser économiquement la synthèse de l1amide d'acide gras désiré. De plus, lorsqu'on opère en présence d'un agent déshydratant, les deux composés sont utilisés en quantités équimolaires, ou bien l'un des deux est employé en excès, et les deux composés 40 sont dissous dans un solvant.convenable, par exemple le benzène, 69 30317 5 2017572 ifce toluène, le xylène, le tétrachlorure dè carbone ou similaire. On ajoute à cette solution un agent déshydratant choisi parmi l'acide sulfurique, l'hydrogénosulfate de potassium, l'acide phénolsulfonique,. l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de 5 p-toluènesulfonyle, et les résines échangeuses d'ions acides et basiques, par exemple celles fabriquées par R6hm & Haas Co. et connues sous les marques de commerce Amberlite IRA-400, IR-50 et IR-120, et Amberlyst 15, 21, 26 et 27. Ensuite, on chauffe le mélange à reflux pendant 10 à 200 heures tout en X0 éliminant l'eau formée durant la réaction au moyen d'un séparateur d'eau, si nécessaire. Ensuite, on retire l'agent déshydratant, puis on récupère le solvant et les substances n'ayant pas réagi, ce qui permet d'obtenir économiquement 1*amide d'acide gras désiré. Lorsqu'on emploie comme agent déshydratant un 15 carbodiimide di-substitué, la réaction peut être achevée en un temps court à basse température. Des exemples de tels carbodiimi-des disubstitués sont le diphénylcarbodiimidey le diisopropylcar-bodiimide, le dicyclohexylcarbodiimide et similaires. Cependant, parmi ceux-ci, c'est le dicyclohexylcarbodiimide qui est le plus 20 fréquemment employé. Dans ce cas, ledit acide gras, ladite •aminé et ledit carbodiimide disubstitué sont dissous séparément dans des solvants inertes distincts, par exemple l'éther, le dio-xanne, le tétrahydrofurane, l'éther de pétrole, la ligroïne, le kérosène, le n-hexane, le cyclohexane,. le benzène, le toluène, 25 le xylène, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, puis les trois solutions sont mélangées ensemble sous agitation vigoureuse à la température ambiante ou à une température inférieure, la réaction étant ainsi pratiquement complète en quelques minutes. Ordinairement 50 toutefois, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures, puis on sépare par filtration- l'urée disubstituée qui s'est formée. L'amide désiré peut être aisément obtenu avec un rendement élevé. L'urée disubstituée séparée est à nouveau convertie en le carbodiimide disubstitué 55 et est réutilisable. (2) Réaction d'un ester d'alkyle inférieur de l'acide gras ou d'un glycéride contenant ledit acide gras avec l'amine : (l'ester d'alkyle inférieur mentionné ci-dessus est un ester contenant un groupe àlkyle renfermant 1 à 5 atomes de carbone ). ^0 Les deux composés sont utilisés en quantités équimo- 69 30317 6 2017572 laires, ou bien l'un d'eux est employé en"excès. On chauffe un mélange des deux composés à 100°-250°C, tout en retirant autant que possible l'alcool formé dans la réaction, celle-ci étant aohevée en un temps d'environ 50 heures à plusieurs jours. 5 Si nécessaire, on peut utiliser un solvant tel que le toluène ou le xylène dans la réaction ci-dessus, mais aucun solvant n'est nécessaire dans la plupart des cas. On peut raccourcir le temps de réaction en utilisant une quantité catalytique d'un agent de condensation alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potas-X0 sium métalliques, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou un agent de condensation acide tel que 1'hydrogénosulfate de sodium ou 1'acide borique comme catalyseur. 15 (3) Réaction d'un halogénure de l'acide gras avec l'aminé: Cette réaction est effectuée de la manière suivante : On disperse 1'aminé dans l'eau ou dans un solvant mixte aqueux comprenant de l'eau et de l'acétone, du dioxane ou du tétrahydrofurane. A la dispersion résultante, on ajoute graduel-20 lemenfc à 0°-30°C l'halogénure d'acide gras, en présence d'un alcali tel que la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, ou 1'hydrogénocarbonate de sodium# un amide tel que désiré suivant la présente invention pouvant ainsi être obtenu. On peut aussi dissoudre l'aminé dans 25 un solvant organique inerte tel que l'acétone, la méthyléthylcé-tone, la méthylisobutylcétone, l'éther, le dioxane, le tétrahydro-furannç, l'éther de pétrole, la ligroïne, le kérosène, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, en présence d'une substance basique telle que le carbonate 50 de sodium, le carbonate de potassium, la soude caustique, la potasse caustique, ou une aminé tertiaire telle que la triméthyla-mine, la triéthylamine, la diméthylaniline, la diéthylaniline, „ la pyridine ou la lutidine, et on ajoute graduellement à la solution 1*halogénure d'acide gras à 0°-20°C et, si nécessaire, on 55 chauffe ensuite le mélange réactionnel, 1'amide désiré suivant la présente invention pouvant ainsi être obtenu avec un rendement extrêmement élevé. (4) Réaction d'un anhydride de l'acide gras avec l'aminé ; L'anhydride d'acide employé dans cette réaction est ij.0 vin composé représenté par la formule s 69 30317 7 2017572 RCO ^0 2 / R CO o 5 dans laquelle R a les significations sus-indiquees èt R est identique à R ou est un groupe àlkyle ou alkoxy renfermant 1 à 4 atomes de carbone. La réaction est effectuée de la façon suivante : on ajoute graduellement à 0°-100°C une solution de l' anhydride 10 d'acide dans un solvant inerte à 1'aminé ou à une solution de celle-ci dans un solvant inerte et, si nécessaire, on peut chauffer le mélange pour achever la réaction. L'acide gras formé dans la réaction et l'anhydride d'acide gras n'ayant pas réagi peuvent être récupérés pour être réutilisés, si nécessaire. Dans le cas 15 d'un anhydride d'acide mixte d'acide gras et de formiate d'alkyle inférieur, qui est obtenu par réaction d'un acide gras de la .formule II avec, par exemple, le chloroformiate d'éthyle, la.réaction peut être terminée extrêmement rapidement et à basse température. Un tel anhydride d'acide mixte est fréquemment utilisé pour 20 la synthèse des pept-ides et peut être préparé, par exemple, suivant la méthode décrite dans le périodique Journal of American Chemical Society, Vol. 74, page 676(1952). Dans la réaction ci-dessus, le solvant peut être le toluène, le xylène, le n-hexane, le cyclohexane," l'éther de 25 pétrole, la ligroïne, le kérosène, l'éther, le dioxane, le tétra-hydrofurane, l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. La réaction est achevée en un temps de 20 - JO. mn à 2 heures, par mélange d'une solution dans un solvant organique de l'anhydride.d'acide 50 mixte avec l'aminé, à une température comprise entre -20° et 2Ô°C. Ordinairement, toutefois, on laisse reposer le mélange toute la nuit à la température ambiante pour achever la réaction et l'on peut ainsi obtenir facilement 1'amide d'acide gras désiré suivant la présente invention. - Les amides d'acides gras suivant l'invention ont d'excellents effets hypocholestérolémiants, comme cela-ressort de l'exemple expérimental suivant, qui permet de comparer les actions hypocholestérolémiantes-d'agents hypocholestérolémiants connus et de quelques uns des composés suivant l'invention, aux-j^Q quels l'invention n'est cependant pas limitée. 69 30317 8 2017572 Exemple d'utilisation On incorpore individuellement des composés suivant l'invention et des agents hypocholestérolémiants connus, en quantités données, à des substances alimentaires contenant chacune 1 % 5 de cholestérol et 0,5 % d'un sel d'acide biliaire.' En utilisant ces substances alimentaires, on élève des souris pendant 10 jours. Le llème jour, on mesure les quantités de cholestérol dans le sérum et dans le foie. On calcule la quantité totale de chôlestérol dans le sérum et dans le foie par 100 g de poids corporel de chaque j0 souris (taux de cholestérol total), et on calcule la variation en % du taux de cholestérol total conformément à l'équation- suivante : / Taux du groupe traité \ Variation (%) = i 1 - ' ) x 100 \ Taux du groupe témoin / 15 Les variations du taux de cholestérol total avec les différents composés essayés' sont indiquées dans le tableau 1, d'après lequel on voit que tous les présents composés ont des effets hypocholestérolémiants bien plus importants que les compo-20 sés connus, à savoir le p-sitostérol et l'acide linoléique, bien qu'ils soient employés en quantités plus faibles. Tableau 1 - Variation du taux de cholestérol total avec les composés essayés : 25 Composé Structure % dans le Variation chimique régime % Linoléoyl-cx-(2- C., Jt,,C0NHCH-C71 0.2 % -48 thi ény1)é thy1a- 1( -51 | b mide . CH, 50 3 Isostéaroyl-a- i-C-,-■-t™H,cC0NHCH-ll o I " -49 (2-thiényl ) 17 35 ■ I b éthylamide , ^ Linolénoyl-a- Cn „HonCONHCH-lL o j " -44 ^ (2-thiényl)- 17 29 | b éthylamide CH^ 69 30317 9 2017572 Composé Structure chimique # dans le Variation régime a* Linoléoyl-a-(2-thiényl)-phénéthylamide C17H51CONHCH-ilc; Ji ÇEz V \ 0,2 % -77 -z. a-(2-thiényl)- Huile de ✓ « / * , V 1 . - U,— V onj.eiij _L /- UUXXC ___ deéï'hSiîfdf «acthame-cONHCH-O, cartame J,TT |[ CH, -73 Linoléoyl-a-(2-pyridyl)-benzylamide 01éoyl-a-(3- pyridyl)- benzylamide Linoléoyl-a-(3-Pyridyl)-benzylamide C17H;51conhch-^^ o C1tH^C0NHCH- fi c17h51conhch- N -48 -58 -60 Oléoyl-a- (2-pyridyl)- benzylamide c, „h„c0nhch-^~\ !7 7 \_/ O -45 g Linoléoyl-a-(4-pyridyl)-benzylamide CitH^CONHCH^Q -56 a-(4-pyridyl)benzyl- Huile de amide de l'huile , , „„„„ rf~\ baleine-cONHCH-v N> de baleine "N -47 69 30317 10 2017572 i Composé Structure % dans le chimique régime Variation 1.0 % +20 it +10 -z Témoin (aucune addition) O 4 Dans l'application pratique des amides d'acides gras ^ suivant la présente invention pour abaisser le taux de cholestérol dans le sang, les composés sont administrés par la voie orale à la dose d'environ 0,1 - 10 g/j. Ordinairement, les supports inertes pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour l'administration orale des amides. aux produits alimentaires pour fournir des produits alimentaires enrichis. corporés conformément au but de la présente invention sont les suivants : produits laitiers tels que le beurre, la margarine, le fromage,, la crème, la crème glacée, le lait écrémé, le lait en poudre et le lait entier; les huiles commestibles animales et végétales comme les huiles de friture, les huiles à salade, la mayonnaise et le lard; les céréales et les aliments apparentés 2q tels que le vermicelle, le pain, les gâteaux secs, les biscuits, la farine de froment, l'amidon, le riz, la farine de riz, les pâtes, la farine de sarrasin et le miso (pâte japonaise de haricots de soja)? produits de confiserie tels que caramels, chocolats, chewing-gum,gluten de blé et bonbonsi viandes et poissons cuisi-2^ nés tels que les jambons, saucisses et viandes en croûte j et divers autres aliments. Etant donné leur faible toxicité, les amides d'acides gras non saturés supérieurs sus-indiqués peuvent être mélangés avec lesdits aliments suivant une gamme de proportions extrême-ment large et ils doivent être utilisés de façon appropriée en pu fonction de la quantité absorbée et de la fréquence d'absorption de l'aliment considéré. Par exemple, la crème similaire, dcrst 10 Les amides d'acides gras peuvent aussi être incorporés Les aliments auxquels lesdits amides peuvent êtr*?- in- 69 30317 ii 2017572 on absorbe des quantités généralement faibles, peuvent contenir un pourcentage assez élevé desdits amides, tandis que la farine de froment, la farine de riz et similaires, dont on absorbe des quantités plutôt importantes, peuvent contenir un pourcentage 5 plus faible desdits amides. Généralement, la proportion varie entre 0,1 et environ 80 % en poids par rapport à la substance alimentaire enrichie. La quantité à absorber de l'ingrédient actif (amides d'acide) dans la substance alimentaire est de préférence d'environ 10 10 S par jour au maximum. Lorsqu'on mélange lesdits amides avec des aliments, on peut encore ajouter à l'aliment, sans nuire au but recherché suivant l'invention, d'autres additifs communément employés, tels que des émulsifiants naturels ou synthétiques pour aliments J5 (par exemple la lécithine, le sorbitanne,les esters de sucrose, les monoglycérides d'acides gras), des antioxydants pour aliments £par exemple le BHT, le BHA (hydroxyanisol butylé), les tocophé-rols, le gallate de propyle, l'acide nordihydroguaiarétique^ des agents colorants, des arômes, des assaisonnements et de l'eau. 20 par exemple, si l'on applique la présente invention à la margarine, des matières grasses telles que le suif de boeuf, le lard et une huile solidifiée (par exemple huile de maïs solidifiée) sont mélangées avec des huiles telles que l'huile de soja, l'huile d'arachide, l'huile de coton et l'huile de carthame dans 25 une machine de mélange de façon à donner un produit ayant un point de fusion convenable, et on ajoute au mélange résultant une quantité appropriée des amides mentionnés ci-dessus suivant les besoins et la destination de cette margarine, un agent .colorant, une solution aqueuse de chlorure de sodium, un'agent émul-20 sifiant, un antioxydant et similaires. Puis on agite vigoureusement le mélange résultant dans un appareil d'émulsif'icàtion à une température un peu supérieure à son point de fusion, et on le refroidit rapidement dans une machine'appropriée pour obtenir une margarine enrichie. ^ Etant donné que les amides d'acides gras supérieurs utilisés dans la présente invention sont extrêmement solubles dans les matières grasses, on peut mélanger lesdits amides avec les huiles commestibles et similaires simplement eh agitant le mélange dans une machine mélangeuse, si nécessaire en chauffant légèrement. 69 3031-7 12 2017572 On peut effectuer l'addition à des alimenta en poudre tels que la farine de froment et la farine de ,riz en mélangeant les aliments et lesdits amijdes dans un broyeur ou dans une machine mélangeuse. Si nécessaire, les amides peuvent être ajoutés sous c forme d'une solution dans un -solvant organique inerte tel que l'alcool éthylique ou une huile végétale.— On peut préparer du pain enrichi, du vermicelle de froment enrichi, des gateaux secs enrichis, des biscuits enrichis, du vermicelle chinois instantané enrichi et similaires, par des 10 méthodes en soi classiques, en utilisant de la farine de froment, de la farine de sarrasin ou" similaire préalablement mélangée avec lesdits amides. Suivant la présente invention, on peut préparer du riz enrichi et similaires en mélangeant du riz et similaires 15 enrobés desdits amides avec du riz non traité ou en mélangeant des particules préparées à partir desdits amides, de farine de froment, d'acétate de cellulose, de gomme arabique, de riz en poudre et similaires avec du riz non traité. Etant donné que les amides d'acides gras non saturés 20 supérieurs sont sans goût et sans odeur, les aliments enrichis décrits ci-dessus ont le même goût que les aliments d'origine; tout au plus, les amides apportent ils une sensation lisse sur la langue, ce qui améliore l'appétit. En outre, lesdits dérivés d'amides ont une température de décomposition élevée, ne se dé-25 composent pas aux températures habituellement utilisées pour la -friture et ne sont pashydrolisés par les acides et les alcalis ét ils ne libèrent donc pas d'aminés libres. Le présent procédé sera expliqué plus en détail ci-après en référence à des exemples qui, cependant, ne sont aucune-; 30 ment limitatifs. Exemple 1 A une solution de 2,1 g de triéthylamine et de 3,8 g d'a-(2-pyriâyl)benzylamine dans JO ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 4 g de chlorure de linoléoylé à 15-20°C et sous agita-55 tion. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le laisse reposer'pendant une nuit et on le chauffe ensuite à reflux pendant 2 heures sous agitation. Après refroidissement,, le mélange réactionnêl est lavé à l'eau, avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis encore à l'eau, et il est séché sur sel de Gïauber, puis le solvant en est chassé 30317 13 2017572 10 15 20 35 par distillation. Ensuite, le produit réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un solvant mixte benzène-chloroforme, et le solvant est complètement chassé-par distillation, ce qui fournit 7,3 g (rendement 79 de linoléoyl-ct-(2-pyridyl)benzylamide, 1,5330. Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C-j^t^CONHCH-^"^ C(£) 80,57 80,67 H(£) 9,44 9,48 N(£) 6,11 6,27 Exemple 2 Dans un ballon de distillation, un mélange de 14 g d'acide oléique et de 12 g d1a-(3-pyridyl)bensylamine est chauffé sous agitation dans un courant d'azote à 160°C pendant 45 heures, tandis que l'eau formée comme sous produit est éliminée du système réactionnel. Le produit de la réaction est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un solvant mixte ben-zène-chloroforme et le solvant est complètement chassé par distillation; on obtient alors 15,4 g (rendement : 71 :%) dë;l'oléoyl-a-(3-pyridyl)benzylamide recherché, Njp 1,5323. 25 Analyse élémentaire : - Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C17H25C0NHCH-^^ 0 C(JÉ-) 80,49 80,30 H(£) 9,40 9,89. N(£) 6,10 6,24 Exemple 3 On chauffe à reflux pendant 40 heures tin mélange de 7 g d'acide isostéarique, 4 g d'a-(2-thiényl)éthylamine, 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 50 ml de xylène, tout en éliminant du récipient de réaction l'eau formée comme sous-produit; Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 50 ml d'éther au mélange réactionnel, on le lave à l'état refroidi avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate 40 de sodium puis encore de l'eau, et on le sèche ensuite sur sel 69 30317 14 2017572 de Glauber. On chasse complètement le solvant par distillation et on obtient alors 7,2 g (rendement:73 %) d1isostéaroyl-a-(2-thiényl) éthylamide. recherché , N|p 1,5099.» Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques 10 35 (pour i-C^yK-j5OONHCH«li. s j 0{%) 73,10 73,28 CH3 H($) 11,02 10,94 N(#) 3,38 3,56 S(JÉ) 8,00 8,14 Exemple 4 On mélange une solution de 1,3 g d'acide linolénique *5 dans 30 ml d'éther avec une solution de 0,8 g d'a-(2-thiényl)éthy-lamine et de 1,2 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 20 ml d'éther. à 0°C et sous agitation. On agite le mélange résultant pendant une nuit. On lui ajoute 5 ml d'acide acétique glacial et on laisse reposer le mélange résultant pendant 2 heures, puis on Je filtre, 20 • on lave le filtrat à l'état refroidi avec de l'acide chlorhydriaue dilué, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium puis encore de l'eau, et on le sèche ensuite sur sel de Glauber. On chasse complètement le solvant par distillation pour obtenir 1*5 g (rendement : 83 %) de linolénoyl-a-(2-thiényl)éthylamide, 25 1,5082. Analyse élémentaire Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C17H2gCONHCH-Çs J/ D 30 CH-, C(£) 74,58 74,42 2 H(£) 9,77 9,56 N(tf) 3,51 3,62 S(*>- 8,29 8,27 Exemple 5 Un mélange de 15 g de linoléat-e de méthyle et de 15 g d'a-(2-thiényl)-phénéthylamine est chauffé à 150°C pendant 70 heures, tandis que l'on élimine du récipient de réaction le méthanol formé comme sous-produit. Après refroidissement du mélange, on lui a/c-ute 100 ml de benzène, on lave le mélange résul- 40 COPY 69 30317 15 2017572 tant à l'état refroidi avec de 1Jacide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'eau, puis on le sèche sur sel de Glauber. On purifie le produit de la réaction par chromatographie sur colonne de gel de silice et on chasse complè-^ tement le solvant par distillation pour obtenir 19.,9 g (rendement: 84 %) du linoléoyl-a-(2-thiényl)phénéthylamide recherché de point de fusion 41° à 42°C. Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques 10 (pour G1?H COfflCH-lU CH2.-€ 0{%) 77,23 77,42 H(£) 9,10 '9,25 15 N(^) 2,93 3,01 s(£) 6,67 6,88 Exemple 6 Un mélange de 20 g d'huile de baleine et de 25 g d'a-(4-pyridyl)benzylamine est chauffé à 150°C pendant 80 heures. 20 Après refroidissement du mélange, on lui ajoute 100 ml d'éther, on lave le mélange résultant à l'état refroidi avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'eau, puis on le sèche sur' sel de Glauber, après quoi on chasse complètement'le solvant par distillation. Ensuite, on purifie le produit réactionnel résultant 25 par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un solvant . mixte benzène-chloroforme et on chasse complètement le solvant par distillation pour obtenir 24 g d'une substance de 1,5396. L'analyse élémentaire de cette substance indique 79,07 % de carbone, 6,32 % d'hydrogène et 15,02 % d'azote et le -,n spectre d'absorption infra-rouge montre une absorption due à — 1 —1 -NH- à 3 260 cm et une absorption due à -C0N= à 1 650' cm" . Ces résultats indiquent que ladite substance est celle recherchée de formule Hiiile de balejne-CQNHCH-^""^) 35 Exemple 7 On élève graduellement la température d'un mélange de 24 g d'anhydride oléique et de 25 g d'a-(2-pyridyl)benzylamine, tout en agitant le mélange, et on agite finalement le mélange à 120°C pendant 4 heures. On lave à 1 état refroidi le mélange réac-40 tionnel résultant avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'eau, on le sèche sur sel de Glauber, puis on chasse COPY 69 30317 16 2017572 le solvant par distillation. Ensuite, on purifie le produit réactionnel résultant par chromatographie sur colonne d-e gel de silice avec un solvant mixte benzène-chloroforme et on-chasse-complètement le solvant par distillation pour obtenir 14,8 g. (rendement : 75 %) 24 de l'oléoyl-a-(2-pyridyl)benzylamide recherché P 1}5330. Analyse élémentaire : - • - -. Valeurs analytiques Valeurs théoriques/r-^. (pour- C^H-^CONHCH-J 10 ' " C(%) 80,17 80,30 H($) 9,96 9,89 N(^) 6,09 6,24 Exemple 8 *5 A une solution de 21 g d'acide linoléique et de 7,7 g de triéthylamine dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 8,4 g de chloroformiate d'éthyle à -7°C, sous agitation. Après avoir agité le mélange à ladite température pendant 30 minutes, on lui ajoute goutte à goutte à une température de -5° à -7°C 20 une solution de'15,5 g d'a-(2-thiényl)phénéthylamine dans 70 ml de toluène. On poursuit l'agitation à ladite température pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant pendant une nuit. Ensuite, on lave le mélange réactionnel résultant à l'état refroi-25 di avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, ùné solution aqueuse dé carbonate de sodium puis encore de l'eau. Lé produit séché sur sel de Glauber et concentré fournit 23 g (rendement : 70 %) de cristaux du linoléoyl-a-(2-thiényl)phénéthylarôide recherché, de"point dé fusion 4l° à 42°C. ' 30 Analyse élémentaire Valeurs analytiques Valeurs-théoriques (pour c^iComcn-.CTTj ' ' ' C(?o) 77,27 77,42 35 '' ^ H(/o) ' 9,44 9,25 ch2 O N(JÈ) 3,04 3,10 S($) 6,66 6,88 Exemple 9 Un mélange de 10 g d'huile de cartham© et.de 17 g 69 30317 17 2017572 d'a-(2-thiényl)-phénéthylamine est chauffé dans un courant d'azote à 150°C pendant 85 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on lui ajoute 100 ml d'éther. On lave le mélange réactionnel résultant à l'état refroidi avec de l'acide chlorhydrique di-5 lue, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium puis encore de l'eau, on le sèche sur sel de Glauber, puis on chasse le solvant par distillation. Ensuite, on purifie le produit réactionnel résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un solvant mixte éther de pétrole-benzène, puis on chasse 10 complètement le solvant par distillation pour obtenir 21,5 g d'un produit semi-solide. L'analyse élémentaire de ce produit montre qu'il contient 77,07 % de carbone, 9,52 % d'hydrogène, 3,01 % d'azote et 6,72 % de soufre, et le spectre d'absorption infra-rouge montre une absorption due à -NH- à 3 260 cm~^ et une absorption due à -C0N= à 1640 cm Ces résultats indiquent que le produit semi-solide est celui recherché de formule : JC7 huile de carthame-cONHÇH^S^ 20 ■ CH,,-^) Exemple 10 A tme solution de 2,8 g de triéthylamine et de 3,4 g d'a-(2-thiényl)-éthylamine dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte 25 à goutte 8 g de chlorure de linoléoyle à 15o-20oC, sous agitation. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le laisse reposer pendant une nuit et on le chauffe ensuite à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel résultant est lavé avec de l'acide chlo-20 rhydrique aqueux refroidi, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium puis encore de l'eau, et il est séché sur sel de Glauber. Ensuite, on en chasse le solvant par distillation. Finalement, le solvant est complètement chassé par distillation à' 80°C sous une pression réduite de 0,1 mm Hg, ce qui fournit ■ic 9,0 g (rendement : 8l %) du linoléoyl-a-(2-thiényl")-éthylamide ^ Oil recherché, N^ 1,5067. is 2017572 69 30317 Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C]_cOi«îCH~ L j C{%) 73,91 74,04 E(%) 10,48 10,03 N(^) 3,47 3,60 . S(%) 8,09 8,23 Exemple 11 A une solution de 2,1 g de triéthylamine et de 4,0 g d'a-(3-pyridyl)-benzylamine dans 60 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 7,1 g de chlorure de linéoyle à une température de 20° à 25°C, pendant 1 heure et sous agitation. On traite le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans l'exemple 1 et l'on obtient 6,2 g (rendement 64 %) du linoléoyl-a-(3~pyridyl)ben-zylamide recherché, N|p 1,5357° Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C^COmCH.0 C{%) 80,48 80,67 H(£) 9,70 9,48 N(£) 6,19 6,27 Exemple 12 A un mélange de 1,5 g de triéthylamine et de 3,0 g d*a-(4-pyridyl)-benzylamine dans 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 5,4 g de chlorure de linoléoyle à 20°-25°C pendant 40 minutes et sous agitation. On traite le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans 1Texemple 1 et l'on obtient 5,0 g (rendement : 69 %) du linoléoyl-a-("4-pyridyl)benzylamide recherché, .Njp 1 ,5323. COPY 69 10317 19 2017572 Analyse élémentaire : Valeurs analytiques Valeurs théoriques (pour C17H^1CONHCH-Ç^ C(^) 80,49 80,67 H(^) 9,25 9,48 N(£) 6,10 6,27 COPY 69 30317 20 2017572 REVENDICATIONS 1° Amide d'acide gras représenté par la formule R - CO - NH - CH 5 ® dans laquelle R représente un groupe hydroearboné aliphatique saturé ou non saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 15 à 25 atomes de carbone et-pouvant porter un groupe hydroxyle, A représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle monocycli-10 que ou un groupe aralkyle mono.cyclique, et B représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre comme hétéroatome. 2° Amide d'acide gras suivant la revendication 1, dans lequel le radical hétérocyclique représenté par le symbole jtj B est le groupe thiényle, ou pyridyle, ou furfuryle. 3° Amide d'acide gras suivant la revendication 1, dans lequel le groupe alkyle représenté par le symbole A est le groupe méthyle. 4° Amide d'acide gras suivant la revendication 1, 20' dans lequel le groupe aralkyle représenté par le symbole A est le groupe benzyle. 5° Amide d'acide gras suivant la revendication 1, dans lequel la partie aminé est 1'a-(2-thiényl)éthylamine ou 1'a-(2-thiényl)phénéthylamine. 25. - 6° Linoléoyl-a-(2-pyridyl)benzylamide. 7° 01éoyl-a-(3-pyridyl)benzylamide. ...... 8° Isostéaroyl-a-(2-thiényl)éthylamide. " 9° Linolénoyl-a-(2-thiényl)éthylamide. ,10° Linoléoyl-a-(2-thiényl)phenéthylamide. ^0 . - - li° Oléoyl-a-(2-pyridyl)benzylamide. . 12° Linoléoyl-a-(2-thiényl)éthylamide. ... 13° Linoléoyl-a-(4-pyridyl)bënzylamide. 14° Procédé de préparation d'un amide d'acide gras tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que ; 25 (l); on fait réagir un acide gras de formule : • ' . ' RCOOH, ou un halogénure d'acide,, mi ester d'alkyle inférieur 59 30317 21 2017572 ou tin glycéride correspondants avec une aminé de formule a - ch - b I ou nh2 (2) on fait réagir un anhydride d'acide de formule r RCO 10 dans laquelle R2 a les mêmes significations que R ou est un groupe alkyle ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec une aminé de formule : 15 A - CH - B - I : ®2 20 dans laquelle R a les significations indiquées dans la revëndication 1. 15° Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction de l'acide gras avec l'amirie est effectuée en présence ou en l'absence d'un agent déshydratant. 25 16° Procédé suivant là revendication 15, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est un carbodiimidè disubstitué. . 17® Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction de 1'halogénure de l'acide gras avec l'aminé est effectuée en présence d'un agent de condensation basique. 50 1-8° Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction de l'ester d'alkyle inférieur ou du glycéride de llacide gras avec l'aminé est effectuée en présence ou en l'absence d'un agent de condensation basique ou d'un agent de condensation acide. 25 19° Composition • pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'un amide d'acide gras tel que défini dans la revendication 1, et contenant en outre .un support pharmaceutiquement acceptable. 20° Produit alimentaire auquel est incorporé au moins un amide'd'acide gras tel que défini dans la revendication 1, 69 30317 22 2017572 21° Procédé de fabrication d'un produit alimentaire enrichi, caractérisé en ce qu'on lui incorpore au moins un amide d'acide gras tel que défini dans la revendication 1. 22° Procédé pour réduire le taux de cholestérol 5 dans le sang, caractérisé en ce qu'on administre à un patient un amide d'acide gras tel que défini dans la revendication 1.