FR 2028028 A1 19701009 FR 6900292 A 19690110 La présente invention concerne de nouveaux médicaments vétérinaires utiles comme anthelmintiques et leur procédé de préparation. Les médicaments selon l'invention sont des bromures de quinolizinium 2 substitues de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxy éthyles amino ou allyle, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxyéthyle 2-(5-éthyl-2-pyridyl)éthyl, allyle ou un groupe de formule dans laquelle Z représente l'hydrogène ou 1 ou plusieurs subis tituants tels que 2-alcoxy-, 3,4-diméthoxy-, 4-dialkylamino, 4-méthylmercapto, 2,4-diméthoxy, 4-alcoxy, 4-allyloxy, 4-propynyloxy, 3,4-diméthyl, 2-méthoxy-5-méthyl, 2,4,6-triméthoxy, 4-phénoxy, 4-méthoxy-2-méthyl 3-chloro, 3-(1-hydroxyéthyl), 4-bromo, 5-chloro-2,4-diméthoxy, 2,5-diéthoxy ou 4-cyclopentyloxy, et leurs bromhydrates Ces composés sont des agents antihelminthiques effiz caches Lorsqu'on les administre par voie orale à des souris infectées par une quantité mortelle de Ascaris lumbricoides suum, la protection contre la mortalité est assurée. Cette administration de doses de ces composés comprise s entre 50 et 300 mg par kg par gavage ou dans l'alimentation des souris permet d'atteindre un taux de survivant de 50 à 100%.Chez les porcs infectés de manière semblable et traités de la même maniere, on obtient de même la protection contre la maladie et la mortalité Le procédé de préparation des médicaments selon l'in- vention est représenté schématiquement par l'équation réactionnelle suivant : dans laquelle les symboles R, X et Y sont tels que définis ci-dessus. Ainsi, on met en contact le bromure de 2.-bromoquinolizinium et l'amine appropriée pour obtenir le composé de quinolizinium 2-substitué désiré. Dans la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise de préférence un solvant.inerte vis-à-vis des réactifs. Les solvants. préférés à cet effet sont es alcanols tels que l'éthanol et l'isopropanol.On effectue la réaction avantageusement sous l'influence de la chaleur et pendant un temps suffisant pour assurer un- rendement maximum en produit final. EXEMPLE 1 Bromhydrate du bromure de 2-{1-[2-(5-éthyl-2-pyridyl)éthyl] hydrazino}quinolizinium A une solution de 17,0 g (o,o6 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 400 ml d'éthanol, oh ajoute 12,0 g (0,07 mole) de 2-(5-éthyl-2-pyridyl)éthyle hydrazine (préparé par réaction de la 5-éthyl-2-vinylpyridine et de lthy- drate d'hydrazine) et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures et demie. On concentre ensuite la-solution sous vide jusqu a environ 200 ml et on précipite le produit par le mélange éther-acétone. On obtient 22,0-g (rendement 82 %) de produit fondant à 247-248 C. Analyse : Calculé pour C18H21BrN4,HBr : C, 47,59 ; H, 4,88 ; Br, 35,19 Trouvé : C, 47,30 ; H, 4,93 ; Br, 34,90 EXEMPLE 2 Hémibromhydrate du bromure de 2-(p-anisidino)-6-méthylquinolizinium A une solution de 41,0 g (0,14 mole) de bromure de 2-bromo-6-méthylquinolizinium dans 700 ml d'isopropanol, on ajoute 25,0 g (0,20 mole) de p-anisidine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 3 heures et demie. Par refroidis sement du mélange au réfrigérateur avec grattage de la paroi du récipient, on provoque la précipitation.On sépare le produit jaune par filtration, on le lavè à éther et on le sèche à ltair. On obtient 4),0 g (83 %) de produit que l'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther pour donner des aiguilles jaunes fondant à 189-191 C. L'addiction de HBr à 48 % assure la rétention du bromhydrate pendant la recristallisation. Analyse : Calculé pour C17H17BrN20,1/2HBr: G 52,93;H 4,57;Br31,Q8 Trouvé : C 52,95;H 4,61;Br30,95 EXEMPLE 3 Bromure de 2-[bis(2-éthoxyéthyl)amino]quinolizinium A une solution de 3 > 9 g (0,010 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 75 ml d'éthanol, on ajoute 3,0 g (0,019 mole) de bis-(B-éthoxyéthyl)amine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 2 heures et demie. Le traitement par éther du mélange réactionnel refroidi provoque Ia précipitation de 3,5 g d'un solide (92 %). On recristallise le produit dans le mélange éther-éthanol pour obtenir des cristaux qui fondent à 103-104 C. Analyse : Calculé pour C17H25BrN202 : C 55,28;H 6,82;Br 21,64 Trouvé : C 55,21;H 7,14;Br 21,64 EXEMPLE 4 Bromure de 2- (3, 4-diméthoxyanilino) -6-méthylquinolizinium A une solution de 10,0 g (0,03 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 7,0 g (0,05 mole) de 4-aminovératrole. On fait bouillir au reflux pendant une demi-heure le mélange agité. A ce moment, la solution foncée préalablement limpide commence à précipiter un solide jaune. On continue le chauffage pendant encore 2 heures, ensuite on refroidit la solution et on filtre. Après lavage du solide par l?éther, on le sèche à l'air.On obtient 13,0 g (100 %) de produit jaune foncé que liron recristallise dans l'éthanol pour obtenir des aiguilles couleur chartreuse fondant à 241-243 C, une seconde recristallisation dans l'éthanol donne un échantillon Analytique fondant à 244-245 C. Analyse : Calculé pour C18H19BrN202 : C 57,61; H 5,10; Br 21,30 Trouvé : C 57,70; H 4,90; Br 21,26 EXEMPLE 5 Bromhydrate de bromure de 2-(p-diméthylaminoanilino)quinofizinium A une solution de 5,0 g (0,02 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute 3,0 g (0,02 mole) de N,N-diméthyl-p-phénylènediamine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures. Par refroidissement du solvant au réfrigérateur et addition d'éther anhydre, il précipite un solide jaune. On sépare le solide par filtration et on le reprend immédiatement dans le méthanol chaud. On traite la solution méthanolique par l'éther en grattant vigoureusement les parois du récipient pour provoquer la précipitation. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air. On obtient 6,0 g (82 ) que 1 on recristallise plusieurs fois dans un mélange isopropanol-eau, en ajoutant 2 ml de HBr à-48 % pour obtenir des cristaux verts fondant à 227-228"C. Analyse : Calculé pour C17H18BrN3,HBr : C 48,02; H 4,50; Br 37,59 Trouvé : C 47,71; H 4,87; Br 37,49 EXEMPLE 6 Bromure de 6-méthyl-2-(4-méthylmercaptoanilino)quinolizinium A une solution de 10,0 g (0,03 mole) de bromure de 2-bromo-6-méthylquinolizinium dans 175 ml d'isopropanol, on ajoute 6,5 g (0,05 mole) de 4-méthylmercaptoaniline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 3 heures. Le refroidissement de la solution au bain de glace avec grattage vigoureux des parois du récipient provoque la précipitation. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air. On obtient 9,0 g (76 ) de produit que l'on recristallise dans l'isopropanol pour donner des cristaux fondant à 227-2290C. Analyse : Calculé pour C17H17BrN2S : C 56,51; H 4,74; Br 22,12 Trouvé : C 56,65; H 4,61; Br 22,07 EXEMPLE 7 Bromure de 6-méthyl-2-(p-phénétidino)quinolizinium A une solution de 26,0 g (0,09 mole) de bromure de 2-bromo-6-méthylquinolizini-um dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 13,0 g (0,10 mole) de p-phénétidine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures. Le refroidissement du mélange au bain de glace avec grattage vigoureux des parois du récipient provoque la précipitation.On sépare par filtration le solide jaune, on le lave à l'éther et on le sèche à ltair. On obtient 31,0 g (100 %) de produit que l'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther pour donner des cristaux fondant à 185-188 C. Une seconde recristallisation dans le mélange isopropanol-éther donne des aiguilles fondant à 188-1890C. Analyse : Calculé pour C18H19BrN20 :'C 60,17; H 5,33; Br 22,25 Trouvé : C 60,29; H 5,24; Br 22,36 EXEMPLE 8 Bromure de 2- (diallylamino) -6-méthylquinolizinium A une solution de 35,0 g (0,12 mole) de bromure de 2-bromo-6-méthylquinolizinium dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 18,0 g (0,19 mole) de diallylamine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 5 heures. On traite la solution chaude par le charbon de bois et on filtre. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans la glace et on traite par environ 1 litre d'éther en grattant vigoureusement les parois du récipient. On sépare par filtration le produit précipité et on le lave à l'éther.On obtient 32,0 g (87 %) de produit que l'on recristallise dans un mélange isopropanol-éther pour obtenir des aiguilles fondant à 107-109 C. Analyse : Calculé pour C16H19BrN2 : C 60,19;-H 6,00; Br 25,03 Trouvé : C 60,06; H 6,08; Br 25,02 EXEMPLE 9 Tétartobromhydrate de bromure de 2-(2,4-diméthoxyanilino)-6méthylquinolizinium A une solution de 10,0 g (0,03 mole) de bromure de 2-bromo-6-méthylquinolizinium dans 200 ml d 'isopropanol, on ajoute 7,0 g (0,05 mole)~de 2,4-diméthoxyaniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 5 heures.Après refroidissement du mélange réactionnel dans un bain de glace, on gratte vigoureusement les parois du récipient et on traite le mélange par de faibles quantités éther anhydre I1 précipite un solide jaune foncé que llon sépare par filtration, on lave à l'éther et enfin on le sèche à l'air. On obtient 12,0 g (92 %) de produit brut fondant à 224-2270C. On le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanoléther en ajoutant HBr à 48 % pour obtenir des cristaux fondant à 229-2320C. Analyse : Calculé pour C18HlgBrN202,1/4 HBr : C 54,66; H 4,91 ; N 7,08 : Br Br 25,26 Trouvé : C 54,34; H 4,89; N 7,27; Br 25,78 EXEMPLE 10 Bromure de 2- (o-anisidino)guinolizinium A une solution de 30,0 g (0,1 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 24,0 g (0,2 mole) de o-anisidine. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on gratte vigoureusement les parois du récipient. Après plusieurs minutes la précipitation commence et le mélange devient épais et il précipite un produit solide. On sépare par filtration le produit et on le lave à l'éther.Après séchage à 630C pendant plusieurs heures, le produit pèse 28,0 g (82 ). La recristallisation dans un mélange isopropanol/éther donne des aiguilles fondant à 182-1830C. Analyse : Calculé pour C16Hl5BrN20 : C 58,02; H 4,56; Br 24,13 Trouvé : C 58,30; H 4,77; Br 24ss16 EXEMPLE 11 Bromure de 2-(p-phénétidino) quinolizinium A une solution de 25,0 g (0,09 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 18,0 g (0,15 mole) de p-phénétidine. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans un bain de glace, on le traite par un mélange acétone-éther et on gratte vigoureusement les parois du récipient jusqu'à début de cristallisation. Après repos pendant une nuit à basse temperature, on sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à ltair. On obtient 26,0 g (88 %) de solide. La recristallisation dans un mélange d'isopropanol-éther, puis dans un mélange éthanol-éthyle donne des cristaux fondant à 172 174 C. Analyse : Calculé pour C17H17BrN20 : C 59,14 ; H H 4,96; Br 23,15 Trouvé : C 59,01 ; H 5,06; Br 22,91. EXEMPLE 12 Tétartobromhydrate du bromure de 2-(p-allyloxyanilino)quinolizinium A. p-allyloxyaniline A 1000 ml de HC1 à 10 , on ajoute 72,0 g (0,4 mole) de p-allyloxyacétanilide. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une heure et demie en agitant. On refroidit le mélange et il précipite de la solution 40,0 g (72 %) du chlorhydrate d'aniline. Le traitement de 200 ml d'une solution aqueuse de 30,0 g (0,16 mole) du chlorhydrate de p-allyloxyaniline par environ 100 ml de soude aqueuse à 10 % donne la base libre. On extrait la solution aqueuse par 11 éther (trois fois 75 ml), on combine les extraits éthérés et on sèche sur carbonate de potassium anhydre. L'élimination du solvant sous vide donne 22,0 g (92 %) d'un liquide huileux brun que l'on utilise sans purification dans le stade B ci-dessous. B. Tétartobromhydrate de bromure de 2-(p-allyloxyanilino) quinolizinium A une solution de 25,0 g (0,09 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 350 ml d'isopropanol, on ajoute 20,0 g (0,13 mole) de p-allyloxyaniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 3 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite par un mélange acétone-éther pour provoquer la cristallisation. Après repos pendant une nuit à basse température, la filtration donne 27,0 g (83 %) d'un solide jaune. La recristallisation dans un mélange isopropanol-éther (HBr à 48 %) donne des cristaux fondant à 143-1440C. Analyse Calculé pour C18H17BrN20, 1/4 HBr : C 57,25; H 4,61; N 7,42 Br 26,48 Trouvé : C 56,54 H 4,66 ; N 6,98 ; Br 26,45. EXEMPLE 13 Hémihydrate de bromhydrate du bromure de 2-(p-diéthylamino anilino ) cjuinolizinium A une solution de 6,0 g (0,02 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 5,0 g (0,03 mole) de N,N-diéthyl-p-phénylènediamine. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures et demie. On refroidit le mélange au bain de glace et on filtre. On obtient 4,0 g (42 ) de solide brun fondant à 197-2020C. La recristallisation dans un mélange éthanol-HBr à 48 % donne des cristaux fondant à 220-2240C. Analyse Calculé pour C19H22BrN3,HBr,l/2 H20: C 49,37;H 5,23;N 9vO9;Br34,58 Trouvé : C 49,60;H 5,48;N 9,01;Br35,27 EXEMPLE 14 Bromure de 2- (p-propargyloxyanilino ) quinolizinium A. p-propargyloxyacétanilide A une solution de 50,0 g (0,33 mole) de p-hydroxyacétanilide dans 350 ml d'acétone, on ajoute 50,0 g de carbonate de potassium anhydre et 40,0g (0,35 mole) de bromure de propargyle. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 8 heures et ensuite on laisse refroidir pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on traite le résidu par l'eau. On sépare par filtration la matière solide insoluble dans l'eau et on lave à l'éther de pétrole. Après séchage à 63"C, la substance pèse 63,0 g.On l'utilise sans purification ultérieure dans le stade B ci-dessous. B. p-propargyloxyaniline 1. On agite à 1000C pendant 2 heures 3/4, une solution de 63,0 g (0,33 mole) de p-propargyloxyacétanilide dans 600 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. On retire la source de chaleur et on refroidit la solution au bain de glace pendant 2 heures. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'éther de pétrole. Après séchage à 630C, le produit pèse 27,0 g (44 %). 2. A une solution de 15,0 g (0,08 mole) de chlorhydrate de p-propargyloxyaniline dans 250 ml d'eau, on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 10 % jusqu a ce que la solution soit fortement basique. On extrait ensuite la solution par un total de 500 ml d'éther et on sèche la couche organique sur carbonate de potassium anhydre. On élimine le solvant sous vide et on obtient 12,0 g (100 %) d'un liquide résiduel jaune-brun que l'on utilise sans purification ultérieure dans le stade C ci-dessous. C. Bromure de 2-(p-propargyloxyanilino)quinolizinium A une solution de 22,0 g (0,76 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 450 ml d'isopropanol, on ajoute 12,0 g (0,095 mole) de p-propargyloxyaniline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures. On sépare par filtration le précipité formé pendant le reflux et on traite le liquide surnageant par l'éther pour obtenir un rendement total de 26,0 g (96 %) d'une poudre jaune. La recristallisation dans l'méthanol donne des cristaux fondant à 189-191 C. Analyse Calculé pour C18H15BrN20 : C 60,80; H 4,25; N 7,88; Br 22,49 Trouvé : C 60,29; H 4,25; N 7,92; Br 22,43. EXEMPLE 15 Bromure de 2-(3,4-diméthylanilino)quinolizinium A une solution de 3Q,O g (0,1 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 600 ml d'isopropanol, on ajoute 18,0 g (0,15 mole) de 3,4-diméthylaniline. On agite le mélange et on le fait bouillir au reflux pendant 4 heures 1/4. On verse le mélange dans un becher, on le refroidit au bain de glace et on gratte les parois du bêcher jusqu a cristallisation. On sépare le produit par filtration et on le lave à ltéther. Après séchage à 630C, le produit jaune pèse 32,0 g (97 %). La recristallisation dans l'isopropanol fournit des cristaux fondant à 235-2370C. Analyse Calculé pour C17Hl7BrN2 : C 62,01;- H 5,21; N 8,51; Br 24,27 Trouvé: C 61,53; H 4,92; N 8,50; Br 24,06 EXEMPLE 16 Hémibromhydrate de bromure de 2-(2,4-diméthoxyaniline)quinolizinium A une solution de 10,0 g (0,035 mole) dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 6,0 g (0,039 mole) de 2,4-diméthoxyaniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures 3/4. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite par un mélange éther-acétone. On obtient 10,0 g (72 %) de produit que l'on sépare par filtration et que l'on lave à l'éther. La recristallisation dans un mélange isopropanoléther-HBr à 48 % donne des cristaux fondant à 217-2190C. Analyse Calculé pour C17Hl7BrN202,1/2HBr : C 50,83;H 4,39;N 6,98;Br 29,84 Trouvé : C 51,14;H 4,l6;N 7,16;Br 31J04. EXEMPLE 17 Bromure de 2-anilinoauinolizinium A une solution de 30,0 g (0,1 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 600 ml d'isopropanol, on ajoute 17 g (0,08 mole) d'aniline. On agite le mélange et on fait bouillir au reflux pendant 4 heures et demie. On.laisse cristalliser le mélange réactionnel à la température ambiante. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'éther. Après séchage à 630C pendant plusieurs jours, les cristaux pèsent 24,0 g. La recristallisation dans l'isopropanol donne des cristaux fondant à 175-1790C. Analyse : Calculé pour C15H13BrN2 : C 59,81;H 4,35;N 9,30;Br 26,53 Trouvé: C 59,03;H 4,44;N 9,46;Br 26,35 EXEMPLE 18 Bromure de 2-(2,4,6-triméthoxyaniliho)quinolizinium A 12,0 g (0,04 mole de bromure de 2-bromoquinolizinium on ajoute une solution de 8,6 g de 2,4,6-triméthoxyaniline dans 30Q ml d'isopropanol. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures et demie. Après refroidissement à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel au bain de et il précipite de la solution 5,0 g de produit de départ non-trans- formé que l'on sépare par filtration. On traite la solution sur nageante par l'éther et on laisse reposer pendant une nuit pour obtenir 10,0 g (62 %) de substance que l'on sépare par filtration. La recristallisation dans l'isopropanol avec de faibles quantités d'eau produit des cristaux fondant à 241-2420CF Analyse Calculé pour C18H19BrN2O3 : C 55,20 ; H 4,89 ; N 7,16 ; Br 20,42 Trouvé C 55,39 ; H 5,00 ; N 7,21 ; Br 20,31. Exemple 19 Tétartobromhydrate de 2-(p-phénoxyanilino)quinolizinium A une solution de 10,0g (0,035 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 7,0 g (0,038 mole) de p-phénoxyaniline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans un bain de glace et on le traite par un mélange Other-acétone pour provoquer la cristallisation. On obtlent 14,0g (98%) d'un solide brun clair que l'on sépare par filtration et que l'on lave à éther. La recristallisation dans un mélange isopropanol-éther-Hbr à 48% donne une poudre qui fond à 205-2060C. Analyse : Calculé pour C21H17BrN2O,l/4HBr :C 60,99; H 4;21; N 6,78; Br 24,16 Trouvé : G 60,60; H 4,45; N 6,58; Br 24,25 Exemple 20 Bromure de 2-(4-n-butoxyanilino) quinolizinium A. p-(h-butoxy)nitrobenzène A une solution de 56,0 (0,4'mole) do p-nitrophénol dans 400 ml d'acétone, on ajoute 60,0g (0,44 mole) de bromure de n-butyle et 56,0g (0,4 mole) de carbonate de potassium anhydre. On chauff# le mélange au bain de vapeur pendant 48 heures. On élimine l'acétone du mélange réactionnel sous vide. On ajoute ensuite 400 ml d'eau au résidu que lton extrait deux fois par le benzène (portions de 200 ml). On lave les couches benzéniques trois fois par des portions de 150 mi de solution de soude à 10%. On sèche sur carbonate de potassium anhydre les couches benzénlques lavées et on élimine le solvant sous vide. Après évoparation solvant on obtient 63,0g (79%) de produit brut sous forme d'un liquide jaune. On utilise ce dernler sans purification ultérleure dans le stade B ci-après. B. p-(n-butoxy)aniline. On hydrogène une solution de 18,00g (0,09 mole) de p-(n-butoxy)nitrobenzène dans 200 ml d'isopropanol sur 3,0g de catalyseur au palladlum/charbon humide à 50% dteau. Après une absorption de 2 bars, l'hydrogénation est termlnée et on sépare le catalyseur par filtration. On calcule que la solution dans l'isopropanol contient 15,0g de l'aniline désirée et onlutilise directement dans l'opération C ci-après. C. Bromure de 2-(4-n-butoxyanilino)quinolizinium A une solution de 25,0g (0,085 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 550 ml d' isopropanol, on ajoute 15, 0g (0,09 mole) de p-n-butoxyaniline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 3 heures 1/4. On refroidit le mélange réactionnel i-la température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux qul précipitent par refroidissement et on les lave à l'éther et la liqueur surnageante fournit ll,0g de prodult. Le rendement total est de 14,0g (75%). La recristallisation dans l'isopropanol fournit des cristaux fondant à 221223 C. Analyse Calculé pour C19H21BrN2O : C 61,13i H 5 67J N 7,51; Br 21,41 Trouvé C 61,15; H 5,65; N 7,60; Br 21,24 Exemple 21 Bromure de 2-(4-méthoxy-2-méthylanilino)quinolizinium A une solution de 20,0g (0,07 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 550 ml d'isopropanol, on ajoute 14,0g (0,1 mole) de 4-méthoxy-2-méthylaniline. On agite le mélange et on fait bouillir au reflux pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans un bain de glace et on gratte les parois du récipient. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther. Après séchage à 63 C, on obtient 28,0g (88%) de produit jaune. La recristallisation dans l'éthanol fournit des cristaux fondant à 259-262 C. Analyse Calculé pour C17H17BrN2O C 59,14; H 4,96; N 8,12; Br 23,15 Trouvé C 58,98; H 5,10; N 8,23; Br 22,96. Exemple 22 Bromure de 2-(p-propoxyanilino)quinolizinium A. p-propoxynitrobenzène A une solution de 56,0g (0,4 mole) de p-nitrophOnol et 5t,0g (0,4 mole) de bromure de propyle dans 400 ml d'acétone, on ajoute 56,0g carbonate de potassium anhydre. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 48 heures. On élimine le solvant sous vide et on ajoute au résidu 400 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux par deux fois 200 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques par trois fois 150 ml de soude aqueuse à 10 %, ensuite on sèche sur carbonate de potassium anhydre.L'élimination du solvant sous vide laisse (53,0 g - 73 % un liquide jaune que l'on utilise sans purification dans l'opération B ci-après. B. p-propoxyaniline On hydrogène une solution de 20,0 g (0,11 mole) de p-propoxynitrobenzène dans 300 ml d'isopropanol sur 3,0 g de catalyseur au palladium/charbon. L'absorption d'hydrogène (2 bars) est rapide et on calcule que la solution contient 17,0 g de p-propoxyaniline. On sépare le catalyseur par filtration et on utilise directement la solution dans le stade C ci-après. C. Bromure de 2-(p-propoxyanilino)quinolizinium A la solution de ltopération B qui contient 17,0 g (0,11 mole) de p-propoxyaniline, on ajoute 16,0 g (0,055 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium et suffisamment d'isopropanol pour donner un volume total de 600 ml. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie, ensuite on le refroidit et on le traite par ltéther. I1 précipite 20,0 g (100 %) d'un solide jaune que l'on sépare par filtration et que l'on lave à l'éther. La recristallisation donne, dans un mélange isopropanoléther, une poudre jaune pAale fondant à 182-184 C. Analyse Calculé pour C18H19BrN20 : C 60,17; H 5,35; N 7,80; Br 22,24 Trouvé : C 60,32; H 5,53; N 7,73; Br 22,34. EXEMPLE 23 Bromure de de 2-(5-chloro-2, 4-diméthoxyanilino) suinolizinium A une solution de 30,0 g (0,1 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 600 ml d'isopropanol, onajpute 28,0 g (0,15 mole) de 5-chloro-2,4-diméthoxyaniline. On agite le mélange et on le fait bouillir au reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, et la précipitation commence. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'éther. Après séchage à 630ç, le produit pèse 35,0 g (88 %). La recristallisation dans l'méthanol fournit le produit fondant à 260-2610C. Analyse Calculé pour C17H17C1BrN202: C 51,47; H 4,32; N 7,06;Br 20,15;Cl8,94 Trouvé: C 51,49; H 4,14; N 7,04;Br 20,10;Cl8,78 EXEMPLE 24 Bromure de 2-F3- (&alpha;-hydroxyéthyl)anilino]quinolizinium A une solution de 30,0 g (0,1 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 550 ml de propanol, on ajoute 25,0 g (0,18 mole) de 3-(a-hydroxyêthyl)aniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie. On refroidit le mélange au bain de glace, on le traite par l'acétate d'éthyle et on gratte vigoureusement les parois du récipient. On obtient 28,0 g (78 %) de produit sous forme d'une poudre. La recristallisation dans un mélange isopropanol-acétate d'éthyle fournit des cristaux fondant à 165-1670C. Analyse Calculé pour C17H17BrN20 : C 59,14; H 4,96; N 8,12; Br 23,15 Trouvé : C 59,32; H 5,13; N 8,07; Br 23,24 EXEMPLE 25 Bromure de 2-(p-bromoanilino)quinolizinium A 200 ml d'une solution de 10,0 g (0,035- mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans l'isopropanol, on ajoute 6,5 g La recristallisation dans l'isopropanol fournit des aiguilles fondant à 100-1010C. Analyse Calculé pour-C15H12Br2N2 : C 47,40; H 3,18; N 7,37; Br 42,05 Trouvé : C 46,97; H 3,44; N 7,27; Br 41,89. EXEMPLE 26 Bromure de 2-(2-méthoxy-5-méthylanilino)quinolizinium A une solution de 10,0 g (0,035 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 6,0 g (0,04 mole) de 2-méthoxy-5-méthylaniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures 3/4. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, ce qui provoque une cristallisation partielle et ensuite on le met au réfrigé- rateur. On sépare ie produit par filtration, on le lave à l'éther. Le produit jaune pèse 10,0 g (83 f). La recristallisation dans l'isopropanol et le mélange éthanol-éther donnent-un échantillon analytique de cristaux jaune pâle fondant à 248-253 C. Analyse Calculé pour C17H17BrN2O : C 59,14; H 4,96; N 8,12; Br 23,15 Trouvé : C 59,16; H 5909; N 8,22; Br 23,26 Exemple 27 Tétartohydrate de bromure de 2-(p-isopropoxyanilino)quinolizinium A. p-isopropoxynitrobenzène On fait bouillir une solution de 56,0g (0,4 mole) de p-nltrophénol, 50,0g (0,4 mole) de bromure d'isopropyle et 56,0g de carbonate de potassium anhydre dans 400 ml d'acétone anhydre au reflux pendant 48 heures au bain de vapeur. On élimine le solvant sous vide et on ajoute au résidu 550 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux trois fois par des portions de 200 ml de benzène. On combine les extraits benéniques et on lave par la soude aqueuse à 10% (trols fois 150 mlj. On sèche la solution benzénique sur carbonate de potassium anhydre pendant un court instant et ensuite on élimine le solvant sous vide. On obtient 21,0g (29%) de produit brut sous forme d'une hulle-jaune que l'on utilise sans purification dans l'étape B ci-après. B. p-isopropoxyaniline On hydrogène une solution de 21,0g (0,11 mole) de p-isopropoxynitrobenzène dans 210 ml d'isopropanol sur 2,0g de catalyseur au palladium/charbon humide à 50% d'eau. L'absorption d'hydrogène est très rapide. Après l'absorption de 1,61 bar, l'hydrogénation est terminée et on sépare le catalyseur par filtration. On calcule que la solution dans l'isopropanol contient 12,0g de l'aniline désirée et on l'utilise directement dans l'étape C ci-après. C. Tétartohydrate de bromure de 2-(p-isopropoxyanilino)quinolizinium A la solution dans l'lsopropanol obtenue- sous B, on ajoute 22,0g (0,08 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium et un sup plément d'isopropanol pour fournir un volume total de 500 ml. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie. Après repos pendant une nuit à basse température 11 précipite de la solution 10,0g de bromure de 2-bromoquinolizinium. Le traitement de la solution surnageante par un mélange éther de pétrole-éther méthylique, précipite 15,0g d'un solide jaune. La recristallisation dans un mélange éther-isopropanol fournit des cristaux jaunes fondant à 183-1860C. Analyse Calculé pour C18H19BrN20,1/4H2O C 59,43; H 5,40; N 7,70; Br 21,97 Trouvé : c 59,48; H 5559; N 7,55; Br 22,14 Exemple 28 Bromure de 2-(3,4-diméthoxyanilino)quinolizinium A une solution de 7,0g (0,02 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 150 ml d'isopropanol, on ajoute 7,0g (0,05 mole) de 4-aminovératrole. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 5 heures, ensuite on le laisse refroidir au bain de glace. On obtlent 8,og (92%) d'un solide jaune que l'on recristallise dans le mélange isopropanol-éthanol pour obtenir des cristaux jaunes fondant à 278-280 C. Analyse : Calculé pour C17H17BrN202: C 56,54; H 4,75; N 7,76; Br 23,13 Trouvé C 56,66; H 4,84; N 7,73; Br 21,01. Exemple 29 Bromure de 2- ( o-phénétidino)quinolizinium A une solution de 10,0g (0,035 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 10,0g (0,07 mole) de o-phénétidine. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures, On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, on gratte les parois du récipient et on traite par l'éther et l'acétone et il commence à se séparer de la solution une hulle que l'on décante dans un autre bêcher, on gratte les parois du bécher et on traite par l'éther à nouveau et le produit cristallise du solvant. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'éther. On obtient 12,0g (100%) d'un solide brun clair après séchage à 63 C. La recristallisation dans le mélange isopropanol-éther fournit des cristaux fondant à 177-178 C. Analyse Calculé pour C17H17BrN2O: C 59,14; H 4,96; N 8,12; Br 23,15 Trouvé : C 59,04; H 4,99; N 7,86; Br 23,12. Exemple 30 Bromure de 2-(2,5-diéthoxyanilino)quinolizinium A une solution de 15,0g (0,05 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 300 ml d'isopropanol, on ajoute 15,0g (0,08 mole) de 2,5-diéthoxyaniline. On fait bouillir le mélange agité au reflux pendant 4 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on gratte les parois du bêcher, la cristallisation se produisant rapidement. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'éther, il pèse 17,0g (85%) après séchage à 630C. La recristallisation dans l'isopro- panol avec une faible quantité d'eau fournit des -cristaux fondant à 246-248 C. Analyse: Calculé pour ClgH2lBrN202: C 58,62; H 5,44; N 7,20; Br 20,53 Trouvé : C 58,50; H 5,46; N 7,15; Br 20,77 Exemple 31 Tétartobromhydrate de bromure de 2- (p-cyclopentyloxyanilino ) - quinolizinium A une solution de 50,0g (0,31 mole) de p-nitrophénolate de sodium dans 200ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, 50,0g (0,033 mole) de bromocyclopentane. On chauffe le mélange agité à une température de 900C pendant 2 heures et demie. On refroidit la solution à 30C et on ajoute 200ml d'une solution aqueuse de soude à 5%. On extrait ensuite la solution-deux fois dans le benzène, on lave les couches organiques par une solution aqueuse de soude à 10% et ensuite on sèche sur chlorure de calcium. On évapore le benzène sous vide et on obtient 46g (75%) de produit. B. p-cyclopentyloxyaniline A une solution de 21,0g (0,1 mole) de p-cyclopentyloxynitrobenzène dans 250ml dtisopropanol, on ajoute 5% de catalyseur au palladium/charbon et on hydrogène le mélange jusqu'à absorption de 1,82 bar d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on calcule qu'il s'est produit 17,0g de l'aniline désirée que l'on utilise sans purification ultérieure dans l'étape C ci-après. C. Tétartobromhydrate de bromure de 2-(p-cyclopentyloxyanilino)quinolizinium A une solution de 15,0g (0,05 mole) de bromure de 2bromoquinolizinium dans 250ml dtisopropanol, on ajoute l7,0g (0,10 mole) de p-CyClopentyloxyaniline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, on gratte les parois du récipient et on traite par 11 éther. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther et on obtient 22,Og (80%) d'une poudre. Par recristallition dans l'isopropanol et l'éther et la troisième fois avec quelques ml d'acide bromhydrique à 48%, on obtient une poudre fondant à 197-1990C. Analyse: Calculé pour C20H21BrN20,l/4HBr: C 59,23; H 5,28; N 6,91; Br 24,64 Trouvé C 58,73; H 5,02; N 7,19; Br 25,10 Exemple 32 Bromure de 2-(p-isobutoxyanilino) quinolizinium A. p-isobutoxyacétanilide A une solution de 45,0g (0,3 mole) de p-acétamidophénol et 20, Qg de potasse dans 600ml d'alcool à 75%, on ajoute goutte à goutte 45,0g (0,33 mole) de bromure d'isobutyle. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 8 heures. On sépare ensuite sous vide le solvant du mélange réactionnel et on ajoute 400ml d'eau au produit résiduel.On extrait ensuite cette solution par deux fois 200ml éther, on lave les couches éthé -rées-par deux fois --lOOml de- -aoude aqueuse à 5%, on sèche sur potasse anhydre et on élimine l'éther sous vide poui obtenir 40,0g (70%) de cristaux cireux roses. On utilise directement le produit dans l'étape B ci-après. B. p-isobutoxyaniline 1. On chauffe,pendant 3 heures, une solution de 55,0g (0+29 mole) de p-isobutoxyacétaniline dans 600ml d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite on la place au réfrigérateur pendant -unesnuit. On sépare par filtration de produit de la solution glacée et on lave deux fois par l'eau glacée et par l'éther de pétrole pour obtenir 23,0g d'une substance blanchâtre. 2. A une solution de 15,0g (0,09 mole) de chlorhydrate de p-isobutoxyaniline dans 300ml d'eau, on ajoute 50ml d'une solution de soude aqueuse à 10% jusqu'à ce que la solution soit fortement basique. On extrait la solution par trois fois 150ml d'éther et on sèche les couches organiques sur carbonate de potassium anhydre. On élimine l'éther sous vide et on obtient ll,Og (92%) de produit que l'on utilise directement dans l'étape C ci-après. C. Bromure de 2-(p-isobutoxyanilino)quinolizinium A une solution de lO,Og -(0,035 mole) de bromure de 2-bromoquinolizinium dans 200ml d'isopropanol, on ajoute ll,Og (0,065 mole) de p-isobutoxyanlline. On fait bouillir au reflux le mélange agité pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, on gratte les parois du récipient réactionnel et on traite par l'éther jusqu'à début dé crist?1- lisation. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à 630C pour obtenir un total de 13g (100%) de produit. La recristallisation dans un mélange isopropanol-éther ( traitement au charbon de bois) fournit une poudre jaune fondant à 160-1620C Analyse Calculé pour C19H21BrN2O : C 61,13; H 5,67; N 7,51; Br 21,41 Trouvé : C 61,19; H 5,83; N 7,51; Br 21,50. REVENDICATIONS 1 - A titre de nouveau médicament vétérinaire utile comme antlhelmintique, un bromure de quinolizinium 2-substitué de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxyéthyle ou allyle, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxyêthyle, allyle, 2-(5-éthyl-2-pyridyl)éthyle ou un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un reste 2-alkoxy, 3,4-diméthoxy, 4-dialkylamino, 4-méthylmercapto, 2,4-diméthoxy, 4-alkoxy, 4-allyloxy, 4-propynyloxy, 3,4-diméthyl, 2-méthoxy-5-méthyl, 2,4,6-triméthoxy, 4-phénoxy, 4-méthoxy-2-méthyl, 3-chloro, 5-chloro-2,4-diméthoxy, 3-(l-hydroxyéthyl), 4-bromo, 2,5-diéthoxy ou 4-cyclopentyloxy et ses bromhydrates. 2 - Le bromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1 dans lequel R est un atome d'hydrogène, X un groupe amino et Y un groupe 2-(5-éthyl-2-pyridyl)-éthyle. 3- L'hémibromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1 dans lequel R est un groupe méthyle, X un atome d'hydrogène et Y un groupe 4-méthoxyphényle. 4 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R est un atome d'hydrogène et X et Ydes groupes éthoxyéthyle. 5 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R-est un groupe méthyle, X un atome d'hydrogène et Y un groupe 3,4-diméthoxy-phényle. 6 - Le bromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-diméthylaminophényle. 7 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe méthyle, X un atome d'hydrogène et Y un groupe 4-méthylmercapto-phényle. 8 - Le bromure de quinolizinium selon la-revendication I, dans lequel R est un groupe'méKylij,-Xt un atome d'hydrogène et Y un groupe 4-éthoxyphényle. 9 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe méthyle et X et Y des groupes allyle. 10 - Le tétartobromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication I dans lequel R est un groupe méthyle, X un atome d'hydrogène et Y un groupe 2,4-diméthoxy-phényle. 11 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2-méthoxy-phényle. 12 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-éthoxyphényle. 13 - Le tétartobromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-allyloxyphényle. 14 - Le bromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-diéthylamino-phényle. 15 - Le bromure de-quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-propynyloxy-phényle 16 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 3,4-diméthyl-phényle. 17 - L'hémibromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2,4-diméthoxy-phényle. 18 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe phényle. 19 - Le bromure de quinôlizinium selon la revendication I, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2,4,6-triméthoxy-phénvwe 20 - Le tétartobromhydrate de bromure de quinolizinium selon la revendication 1 dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-phénoxfphényle. 21 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-butoxyrphényle. 22 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-méthoxy-2-méthyl9hényle. 23 - Le bromure quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes dthydrogbne et Y un groupe 4-propoxyphényle. 24 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 5-chloro-2, 4-diméthoxy-phényle. 25 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 3- ( 1-hydroxyéthyl) -phényle. 26 - Le bromure de quinolizinium selon h revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-bromo-phényle. 27 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2-méthoxy-5-méthyl-phényle. 28 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-isopropoxy-phényle. 29 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes dlhydrogène et Y un groupe 3,4-diméthoxy-phényle. 3Q - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2-éthoxy-phényle. 31 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 2, 5-diéthoxy-phényle. 32 - Le têtartobromhydrate de bromure de qulnolizinium selon revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-cyclopentyloxy-phényle. 33 - Le bromure de quinolizinium selon la revendication 1, dans lequel R et X sont des atomes d'hydrogène et Y un groupe 4-isobutoxyphényle. 34 - Le mode de traitement des animaux contre l'helminthiase, caractérisé en ce que l'on administre par voie orale les composés selon les revendications 1 à 33, par gavage ou dans les aliments, à des doses de 50 - 3OOmg/kg. 35 - Un procédé de préparation d'un bromure de quinolizinium de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radicalméthyle,, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxyéthyle ou allyle, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxyéthyle, allyle, 2-(5-éthyl-2-pyridyl)éthyle ou un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un reste 2-alkoxy, 3,4-diméthoxy?: : 4-dialkylamino, 4-méthylmereapto, 2, 4-diméthoxy, 4-alkoxy, 4-allyloxy, 4-propynyloxy, 3,4-diméthyl, 2-méthoxy-5-méthyl, 2,4,6-triméthoxy, 4-phénoxy, 4-méthoxy-2-méthyl, 3-chloro, 5-chloro-234-diméthoxy, 3- (1-hydroxyéthyl), 4-bromo, 2, 5-diéthoxy ou 4-cyclopentyloxy et de ses- bromhydrates, ledit procédé consistant à mettre en contact un composé de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule : dans laquelle X et Y sont tels que définis cl-dessus.