FR 2036954 A1 19701231 FR 6912782 A 19690423 La présente invention a pour objet un médicament à base de tétracycline, ne présentant pas les inconvénients classiques de cet antibiotique, notamment l'absorption irrégulière de cet antibiotique par l'organisme humain, sa réponse lente et son action intense mais brève, Un tel médicament est constitué par l'association de trois constituants suivants (a) la tétracycline, sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique, avec (b) l'aspirine, et (c) une amine complexante portant éventuellement un groupement -fonctionnel alcool et/ou acide, notammant la lysine et la N-méthyl- D-glucamine sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique. De préférence, le rapport aspirine : tétracycline est compris entre 1 : 1 et 2 : 1 et le rapport amine : tétracycline est compris entre 1 : 5 et 4 : Selon une autre caractéristique, cette association est présentée sous la forme de comprimés effervescents et contient à cet effet des ingrédients habituels dans les proportions connues selon l'art. Dans la forme effervescente, la vitamine C peut intervenir dans un rapport de 1 : 5 à 2 : 1 par rapport à l'aspi- rine, pour donner une meilleure diffusibilité dans l'organisme à l'association. De même, la forme effervescente contenant de la vitamine C peut avoir une teneur en ions Na+, K+, Mg++, Ca++ correspondant aux concentrations qu'ils ont dans les liquides de l'organisme. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs suivants : EXEMPLE 1 Composition I Formule Pour 1 comprimé Chlorhydrate de tetracycline .................. 0,250 g Aspirine ...................................... 0,250 g Chlorhydrate de lysine ........................ 0,200 g Glycocolle .................................... 0,100 g Vitamine C .................................... 0,100 g Bicarbonate de sodium ......................... 1,165 g Bicarbonate de potassium ...................... 0,040 g Acide citrique ................................ 1,765 g Benzoate de sodium ............................ 0,050 g Cyclamate de sodium ........................... 0,075 g Essence de citron ............................. 0,005 g Tartrazine .................................... 0,0004g Mode opératoire On prépare séparément 1 ) Le mélange effervescent composé de bicarbonate de sodium, de bicarbonate de potassium, acide citriqueS de glycocolle, de cyclamate de sodium, de tartrazine, et dtessence de citron 20) Le mélange actif constitué de chlorhydrate de tétracycline, de chlorhydrate de lysine et de vitamine C. 3 ) Le mélange - - - - composé d'aspirine et de banzoate de sodium. Ensuite, on réunit ces trois mélanges en un mélange final. Celui-ci est mis en comprimés d'un poids de 4,004 grammes. Les comprimés obtenus donnent une--solution limpide dans l'eau pendant l'effervescence, dont le pH est compris entre 4,25 et 4,350 Pour un pH inférieur à 4,25, il y a précipité de l'aspirine sous forme acide, et pour un pH supérieur à 4,35, il y a précipité de chlorhydrate de tétracycline à la fin de l'effervescence sous forme de tétracycline base0 Le temps de dissolution d'un tel comprimé est inférieur à 3 mn dans l'eau distillée à +20 C Sa dureté est 3 & 6 kg. EXEMPLE 2 Composition II Formule Pour 1 comprimé Chlorhydrate de tétracycline .................. 0,250 g Aspirine ...................................... 0,330 g N-méthyl D-glucamine .......................... 0,100 g Autres ingrédients Mélange effervescent, lubrifiant, vitamine C, parfum-de la composition I, e n quantité suffisante pour un comprimé de 4,004 g. Pour le mode opératoire, on procède comme à l'exemple 1. L'association médicamenteuse selon l'invention présente des avantages multiples sur la tétracycline employée seule : a) La réponse est extrêmement rapide : déjà une heure après l'absorption, les taux sanguins en tétracycline sont excellents alors qu'ils sont encore nAls pour la tétracycline employée seule, comme illustré par le tableau I (voir page 4), dans lequel sont groupés des résultats des dosages bactériologiques de la tétracycline dans les sérums prélevés sur un lot de patients auxquels on a administré dans un premier temps l'association médicamenteuse selon l'invention et dans un deuxième tetnps la tétracycline seule. b) Les taux sanguins en tétracycline se maintiennent à un niveau sensiblement constant sur une période de temps relativement plus longue; même au bout de 12 heures, ils sont sensiblement du même ordre qu'une heure après l'absorption, alors que pour la tétracycline seule, les taux sanguins sont importants à la 4ème heure, mais décroissent fortement par la suite, comme illustre par le tableau II (voir page 6). T A B L E A U I TAUX DE TETRACYCLINE DANS LE SERUM 1er Temps-association médicamenteuse 2ème Temps-tétracycline selon l'invention seule 0 1/2 H* 1 H 3 H 0 1/2 H 1 H 3 H PATIENT N 1 0 2,2 4,5 5,5 0 0 0 3,3 PATIENT N 2 0 0,9 2,5 3,5 0 0 0 4,7 PATIENT N 3 0 0,75 1,36 2 0 0 0 1,8 PATIENT N 4 0 1,5 3,45 4,8 0 0 0 4,95 Les chiffres sont exprimés en mcg/ml de sérum. * 1/2 heure après l'administration. Le dosage bactériologique de la tétracycline dans le sérum, pour les essais résumés au tableau I, a été réalisé selon la technique suivante. a) - Inhibition d'une culture de Bacillus Cereus Var mycoides ATCC 9634, leantibiotique étant déposé sur le milieu de culture à l'aide de disques. b) - Le milieu de l'essai est un milieu gélosé de formule suivante peptone .............. 6 g extrait levure ........ 3 g . extrait de viande ..... 15 g o gélose en poudre ...... 12 g eau distillée q.s.p. 1000 mi pH = 5 -5,7 c) - Les solutions étalons et le sérum ont été dilués dans un sérum de veau stérile à l'exception de la dernière dilution effectuée dans une solution tampon phosphatés L'étalonnage comprend deux valeurs O Solution étalon à : 2 mcg/ml (E 1) Solution étalon à : 095 mcg/ml (E 2)- Le rapport E1/s2 est donc égal à 4/1 Cette technique d'étalonnage a été décrite par D0C. GROVE et WoAo RANDALL au sujet de la Pénicilline, dans "Assay methods of antibiotics" - Medical Encyclopedia New-York-- 1955 Le milieu d'essai est coulé sur de grandes plaques de verre de, 27 x 27 cm, la plaque supérieure servant de couvercle étant séparée de la précédente par un cadre en acier inox. T A B L E A U II DOSAGES DES ANTIBIOTIQUES DANS LE SERUM Association médica- Tétracycline seule menteuse selon l'invention PATIENT n 5 GE* CMI = 1/128 # 0,2 GE CMI = 1/128 # 0,2 1h CMI = 1/16 # 3,2 1h CMI = 0 # 0 4h CMI = 1/32 # 6,4 4h CMI = 1/32 # 6,4 8h CMI = 1/32 # 6,4 8h CMI = 1/2 # 0,4 12h CMI = 1/16 # 3,2 12h CMI = 1/2 # 0,4 PATIENT n 6 GE CMI = 1/128 # 0,2 GE CMI = 1/128 # 0,2 1h CMI = 1/16 # 3,2 1h CMI = 0 # 0 4h CMI = 1/8 # 1,6 4h CMI = 1/8 # 1,6 8h CMI = 1/8 # 1,6 8h CMI = 1/8 # 1,6 12h CMI = 1/8 # 1,6 12h CMI = O 0 # O PATIENT n 7 GE CMI = 1/128 # 0,2 GE CMI = 1/256 # 0,1 1h CMI = 1/32 # 6,4 1h CMI = 0 # 0 4h CMI = 1/32 # 6,4 5h CMI = 1/8 # 0,8 9h 30mn CMI = 1/16 # 3,2 8h CMI = 1/8 # 0,8 12h CMI = 1/16 # 3,2 12h CMI = 0 # 0 PATIENT n 8 GE CMI = 1/128 # 0,2 GE CMI = 1/256 # 0,1 1h CMI = 1/16 # 3,2 1h CMI = 0 # 0 4h CMI = 1/16 3,2 5h CMI = O # O 9h 30mn CMI = 1/16 # 3,2 8h CMI = 0 ~ O 12h CMI = 1/16# 3,2 12h CMI = 0 # 0 * gamme-étalon ** concentration minimale inhibitrice. Le dosage de la tétracycline dans le sérum, pour les essais résumés au tableau Il a été réalisé selon la technique suivante On détermine parallèlement, et dans les mêmes conditions, la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de l'an- tibiotique sur une souche de référence et la plus grande dilution I/M du produit à titrer inhibant complètement la croissance de cette souche, Cette dilution correspondant évidemment à la C.M.I., la concentration en antibiotique du produit à titrer est egale à la dilution multipliée par la C.M.I. de l'antibiotique. On prépare une solution de tétracycline de titre connu : on utilise un disque de tétracycline qui largue 25 tncg/2 mi d'veau distillée en 15 mnO On prépare par ailleurs les solutions à titrer - solution pure - solution diluée au 1/16 sol.pure 0,2 ml eau distillee 3 ml On prépare en outre l'inoculum : Le milieu de culture est de l'eau peptonée rouge de phénol glucose à 1%. 'a souche de référence est le staphylocoque 209 PO On ensemence 20 ml d'eau peptonee glucosée rouge de phénol avec 0,2 ml d'une culture de 24 heures en bouillon du staphylocoque 209 PO On agite soigneusement0 On prépare deux séries de 9 tubes à hémolyse et on répartit les différents réactifs conformément aux deux tableaux ci-dessous. On utilise une pipette de 2 ml pour les antibioti- ques et une de 5 ml pour le milieu ensemencé. GAMME ETALON 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Solution pure/ml 0,8 0,4 0,2 0,1 Solution au 1/16 0,8 0,4 0,2 0,1 Eau distillée ml 0,4 0,6 0,7 0,4 0,6 0,7 0,8 Milieu ensemencé ml 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 Concentration finale 1/2 1/4 1/8 1/16 1/32 1/64 1/128 1/256 des antibiotiques (mcg/ml) On agite bien chaque tube individuellement pour mélanger. SOLUTION A TITRER 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Solution pure/ml 0,8 0,4 0,2 0,1 sérum à titrer Solution diluée au 1/16 0,8 0,4 0,2 0,1 Eau distillée ml 0,4 0,6 0,7 0,4 0,6 0,7 0,8 Milieu ensemencé ml 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 Dilution finale de la 1/2 1/4 1/8 1/16 1/32 1/64 1/128 1/256 solution à titrer On agite bien chaque tube individuellement pour mélanger et on @ porte les tubes à l'étuve à 37 C jusqu'au lendemain. REVENDICATIONS 1 Nouveau médicament à base de tétracycline ne présentant pas les inconvénients classiques de cet antibiot.ique, notamment ltabsorption irrégulière de cet antibiotique par l'organisme humain, sa réponse lente et son action intense mais brève, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'association de trois constituants suivants .(a) la tétracycline sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique, avec (b) l'aspirine, et (c) une amine complexante portant éventuellement un groupement fonc tionnel alcool etXou acide carboxylique, notamment la lysine et la N-méthyl D-glucamine sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique le rapport aspirine : tétracycline étant compris entre 1:1 et 2:1 et le rapport amine : tétracycline comprit entre 1:5 et 4:5, cette association étant présentée sous la forme de comprimés effervescents et contenant à cet effet des ingrédients habituels tels que carbonate ou bicarbonate alcalin, acide citrique glycocolle, cyclamate de sodium, dans les proportions connues selon Itart. 2. Médicament selon 1, caractérisé en ce qutil contient de la vitamine C dans le rapport de 1:5 à 2:1 par rapport à l'Aspirine. 3. Médicament selon 1, caractérisé en ce que cette association contiens des ions potassium, sodium, magnésium et calcium, en proportions correspondant aux concentrations qu'ils ont dans les liquides de ltorganisme.