FR 2013814 A1 19700410 FR 6925494 A 19690725 L'invention a pour objet des acylphénylalcoylamines de formule sous forme de leurs racémates, des stéréo-isomères purs et, le cas échéant, des paires d'antipodes diastéréomères, ainsi que des sels d'addition respectifs avec des acides. Dans la formule I et dans la description qui va suivre - Ra et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, - R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, le radical théophylline(7)éthyle, un groupe carboalcoxy ou un groupe carbobenzoxy. Les composés selon l'invention sont des substances anorexigènes qui, à la différence d'inhibiteurs d'appétit connus, ne provoquent qu'une excitation motrice insignifiante. On détermine l'inhibition de l'alimentation (DE50 en mg/kg) chez le rat après administration sous-cutanée des diverses substances actives à différentes doses. Pour établir l'excitation motrice, on détermine, également chez le rat, dans la cage oscillante la DE5000 (en mg/kg), après administration sous-cutanée.Ces essais font apparaitre que le rapport de DE5000 à DE50, dans le cas des composés selon l'invention, par exemple dans le cas du l-acétyl- phényl-2-aminopropane, est d'environ 21 : 1, tandis que dans le cas du l-phényl-l-oxo-2-diéthylaminopropane, connu pour son effet anorexogène, il est inférieur à I : 1. De plus, l'effet secondaire indésirable est chez les composés selon l'invention nettement plus faible que chez le composé témoin sus-indiqué, alors que la DE50 des nouveaux composés est approximativement égale à celle du composé connu sus-indiqué, ou même sensiblement supérieure, comme par exemple dans le cas du 1-(4-acétylphényl)-2aminopropane. Pour l'application chez l'homme, la dose unitaire est d'environ 2 à 100 mg, de préférence de 5 à 50 mg. Pour l'utilisation thérapeutique, on fait entrer les substances actives selon l'invention de la façon habituelle dans les préparations qui sont usuelles en pharmacie galénique, c'est-à-dire par exemple dans des tablettes, dragées ou capsules.De telles préparations peuvent'avoir par exemple les compositions suivantes Tablettes Composition d'une tablette chlorhydrate de 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane 5,0 mg lactose 262,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg amidon de mais 27,0 mg silice colloïdale 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 300,0 mg ou : composition d'une tablette chlorhydrate de 1-(4-acétylphényl)-2-théo- phylline(7)éthylaminopropane 50,0 mg lactose 217,0 mg po lyvinylpyrro lidone 3,0 mg amidon de maïs 27,0 mg silice colloïdale 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 300,0-mg Drayées Composition d'une dragée Noyau chlorhydrate de 1-(4-acétylphényl) -2-méthyl-2- aminoprop ane 25,0 mg lactose 242,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg amidon de maïs 27,0 mg silice colloïdale 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 300,0 mg Enrobage polyvinylpyrrolidone 2,0 mg talc 50,0 mg dioxyde de titane 3,0 mg gomme arabique 4,0 mg sucre 71,0 mq total ..... 430,0 mg ou : composition d'une dragée noyau substance active selon l'invention 50,0 Mg lactose 217,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg amidon de maïs 27,0 mg silice colloïdale 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 300,0 mg Enrobage polyvinylpyrrolidone 2,0 mg talc 50,0 mg dioxyde de titane 3,0 mg gomme arabique 4,0 mg sucre 71,0 ms total o.. 430,0 mg On fabrique les composés selon l'invention suivant des procédés usuels, en particulier ceux qui vont être décrits cidessous. 1. On fait réagir, sous les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, un composé de formule avec un composé de formule CH3CO-X (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome ou le radical CH3C02-. On effectue la réaction en présence de catalyseurs comme le chlorure d'aluminium, dans des solvants appropriés,comme par exemple le chlorure d'éthylène ou le nitrobenzène. On met en oeuvre les amines sous forme de leurs sels, à savoir sous la forme des chlorhydrates. 2. Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore ou le radical théophylline(7)éthyle, on peut éliminer les groupes de protection de composés de formule dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore ou le radical théophylline(7)éthyle et R6 un groupe de protection éliminable par hydrolyse, le cas échéant après conversion en un composé intermédiaire, ou par hydrogénolyse.De tels groupes de protection sont, par exemple, des groupes acyle et carboalcoxy qui peuvent être éliminés par hydrolyse, des restes acyle substitués par un atome d'halogène en position a, de préférence le reste chloracétyle, qu'on élimine par hydrolyse après avoir fait réagir le composé protégé avec de la thiourée, et des groupes benzyle qu'on élimine par hydrogénation catalytique. 3. Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, un radical théophylline(7)éthyle, un groupe carboalcoxy ou un groupe carbobenzoxy, on peut faire réagir un composé de formule avec un composé approprié à l'introduction du reste R7 et ayant pour formule : R7Y CVI) dans laquelle R7 représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, un radical théophylline(7)éthyle, un groupe carboalcoxy ou un groupe carbobenzoxy et Y un radical qui peut être élimine avec un atome d'hydrogène du groupe amino sous forme d'un composé de formule HY, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical d'acide sulfonique ou de l'acide sulfurique. Ainsi, pour introduire des radicaux alcoyle, on a recours aux agents d'alcoylation habituels et pour fabriquer des dérivés substitués par un groupe carboalcoxy ou carbobenzoxy, on utilise surtout des chloruresde carboalcoxy et de carbobenzoxy. 4. Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle substitué par un atome de chlore, on peut remplacer le groupe hydroxy d'un composé de formule dans laquelle A représente une chaîne alcényle rectiligne ou ramifiée ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, par un atome de chlore0 On utilise à cet effet les agents habituels, par exemple le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. Lorsque le produit de réaction, obtenu à l'issue des procédés 1 à 4, consiste en un racémate, on peut dédoubler celui-ci selon les modes opératoires habituels en ses stéréoisomères, par exemple au moyen d'acide tartrique ou d'acide dibenzoyltartriqueO On peut aussi fabriquer les composés optiquement actifs en partant de matières initiales optiquement actives. A partir de mélanges diastéréomères éventuellement disponibles, on peut obtenir les paires d'antipodes diastéréomères par cristallisation fractionnée ou par utilisation de produits initiaux correspondants. En ayant recours aux modes opératoires habituels, on convertit, si on le désire, les bases formées primitivement par les réactions décrites plus haut en leurs sels d'addition avec des acides, ou les sels formés primitivement en les bases libres correspondantes ou en sels de ces bases avec d'autres acides. On prépare, par des modes opératoires habituels, les matieres initiales pour les procédés selon l'invention. Les exemples suivants illustrent d'une façon plus détaillée l'invention. Exemple 1.- Le 1-C 4-acétylphényl) -2-méthyl-2-aminopropane. On dissout 13,9 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-méthyl2-aminopropane dans une suspension de 25 g de AlCl3 dans 70 ml de chlorure d'éthylène et on ajoute 5,9 g de chlorure d'acétyle. On chauffe le mélange à reflux durant 0,5 heure et, après refroidissement, on le verse sur de la glace. Après addition d'un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium, on isole la base au moyen d'éther en tant que solvant. On obtient le 1~(4~åcétyl- phényl)-2-méthyl-2-aminopropane (P.E. 165-1670C/13 mm) avec un rendement de 60%. Four convertir la base en son chlorhydrate, on la dissout dans de l'éthanol et on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate présente un P.F. de 214 217"C (après recristallisation dans de l'acétonitrile. Exemple 2.- Le 1-(4-acétylphénylj-2~méthyl-2-aminopropane. On effectue la fabrication en opérant comme dans l'exem- ple í, mais en utilisant du nitrobenzène comme solvant et en portant la température à une valeur comprise entre 55 et 60ut. Conformément aux exemples 1 et 2, on fabrique les composés représentés dans le tableau suivant Constituants de la Composé fa- P.E. de la P.F. du réaction briqué base chlorhy uc/mm drate en a) l-phenyl-2- chlorure 1-(4-acétylphé- 106-108/o ,01 159- 60 aminopropane d'acétyle nyl)-2-amino- propane b) (+)-1-phé- (+)-1-(4-acé- 106-108 0,01 163-164 nyl-2-amino- " tylphényl)-2- /0,01 propane aminoprop ane c) 1-phényl-1- - 1-(4-acétyl- 178-183/13 191/ méthyl-2-m6- " phényl)-1-mé- 203-204 thyl-2-amino- thyl-2-méthyl propane 2-aminopro pane d) 1-phényl-2- 1-(4-acétyl- 123-126/0,01 167-168 aminobutane n phényl)-2-a minobutane e) 1-phényl-2- 1-(4-acétyl- - 122-128 T-chloropro- " phényl)-2-Y- pylaminopro- chlorspropyl- pane aminopropane Remarques On effectue les réactions dans du chlorure d'éthylène à la température de reflux ; la durée de la réaction est d'environ 0,5 heure. Comme milieu de réaction, on peut également utiliser le nitrobenzène. Le composé optiquement actif selon b) est caractérisé par la valeur g-a 725 = + 22 (dans l'eau ; chlorhydrate ). Le chlorhydrate selon e) contient environ 15% de chlorhydrate de 1-(2-acétylphényl)-2-&gamma;-chloropropylaminopropane. Exemple 3.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-N-carbéthoxy-aminopropane. On fait réagir 16,7 g de 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane, dissous dans 120 ml d'acétonitrile, avec 5,8 g de chloroformiate d'éthyle. Au bout de 30 minutes,on essore le sel précipité et on isole de la liqueur mère 9,5 g de 1-(4-acétylphényl)-2-N-carbéthoxyaminopropane. La substance présente un P.E. de 162 167 C Exemple 4. - Le 1-(4-acétylphényl)-2-N-carbobenzoxyaminopropane. On fait réagir du 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane avec du chlorure de carbobenzoxy dans de l'éther. Le 1-(4-acétylphé nyl)-2-N-carbobenzoxyaminopropane formé présente un p.E. de 206 209"C/O mm et fond à l'état de produit brut à 56-58"C. Exemple 5.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane. On fait bouillir 5,3 g de 1-(4-acétylphényl)-2-acétamino- propane (P.F. 1030C) durant 8 heures dans 60 ml d'acide chlorhydrique à 25%. On met la base en liberté au moyen d'un excès d'hydroxyde de sodium et on l'isole avec de l'éther. Le P.F. du chlorhydrate est de 159-160 C. Exemple 6.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-théophylline(7)éthylamino- propane. On fait réagir 4,8 g de 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane, dissous dans 30 ml de diméthylformamide, avec 6,1 g de 7-chloroéthylthéophylline en présence de 2,7 g de carbonate de sodium. Lorsqu'on chauffe le mélange durant 2 heures à 70 C, puis encore 2 heures à 1200C, le 1-(4-acétylphényl)-2-théophylline(7)éthyl- aminopropane se forme avec un bon rendement. Analyse : trouvé C 62,81% ; H 6,58% ; N 18,18% calculé C 62,70% ; H 6,52% ; N 18,25 h Exemple 7.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-&gamma;-hydroxypropylaminopropane. On chauffe 9,55 g de 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane, dissous dans 60 ml de diméthylformamide, avec 4,7 g de 3-chloropropanol en présence de 5,3 g de carbonate de sodium, successivement à 600 C, 100 C et 1200C, en maintenant le mélange à chacune de ces températures durant 1 heure, on sépare ensuite les bases et on les soumet à une distillation fractionnée. On isole le 1-C 4-acétylphényl) -2-T-hydroxypropylaminopropane formé dans l'intervalle, la fraction correspondant à l'intervalle de temps de distillation de P.E. 157-172 C/0,01 mm. Exemple 8.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-&gamma;-chloropropylaminopropane. A 3,8 g de 1-(4-acétylphényl)-2-&gamma;-hydroxypropylamino- propane, dissous dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute d'abord 3,5 ml d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique à 16 ; et ensuite 2,3 g de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange durant 0,5 heure au bain-marie. Exemple 9.- Le 1-(4-acétylphényl)-2-aminopropane. A 33,2 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de chlorure d'éthylène, on ajoute 21,1 g de N-chloracétylbenzédrine (P.F. 72 C). On refroidit la solution et on ajoute ensuite, goutte à goutte, 7,85 g de chlorure d'acétyle, On chauffe la solution à reflux durant 20 minutes, on la verse ensuite sur de la glace et on isole, après extraction avec du chloroforme, le 1-(4-acétylphényl)-2-N-chloracétaminopropane. P F. (après recristallisation dans le toluène) 89 Co On chauffe 51 g de cette substance pendant i heure à 65"C avec 16 g de thiourée dans 600 ml d?alcool, on chasse l'alcool par distillation et on fait bouillir le résidu durant 90 minutes avec un mélange de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 280 ml d'eau. On isole le i-(4-acétylphényl)-2-aminopropane sous forme de sa base et on convertit cette dernière en son chlorhydrate à laide d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate présente un P.F. de 159-160 C. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application,non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. R E V E N D-I C A T I O N S 1. Composés de formule générale sous forme de leurs racémates, des stéréoisomères purs et, le cas échéant, des paires d'antipodes diastéréomères ainsi que des sels d'addition respectifs avec des acides, dans laquelle formule - R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, -R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, le radical théophylline(7-éthyle, un groupe carboalcoxy ou un groupe carbobenzoxy- 2.Le l-(4-acétylphényl)-2-aminopropane sous forme du racémate et des stéréoisomères purs, ainsi que des sels d'addition correspondants avec des acides. 3. Le 1-(4-acétylphényl)-2-méthyl-2-aminopropane et ses sels d'addition avec des acides. 4. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, un composé de formule générale dans laquelle - R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, - R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, le radical théophylline(7)éthyle, un groupe carboalcoxy ou un groupe carbobenzoxy. 5. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, un composé selon la revendication 2, associé aux excipients et adjuvants habituels. 6. Préparations pharmaceutiques, caractériséesen ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, un composé selon la revendication 3, associé aux excipients et adjuvants habituels. 7. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que a) on fait réagir, sous les conditions de la réaction de Friedel Crafts, un composé de formule avec un composé de formule CH3CO-X (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, ou le radical CH3C02-, ou que b) pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore ou le radical théophylline(7)éthyle, on peut éliminer les groupes de protection de composés de formule dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone qui est substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore ou le radical théophylline(7)éthyle et R6 un groupe de protection éliminable par hydrolyse ou par hydrogénolyse, ou que c) pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle substitué par un groupe hydroxy ou par un atome de chlore, un radical théophylline(7)éthyle, un groupe carboaicoxy ou un groupe carbobenzoxy, on peut faire réagir un composé de formule :: avec un composé approprié à l'introduction du reste R7 et ayant pour formule R7Y (v') dans laquelle Y représente un radical qui peut etre éliminé avec un atome d'hydrogène du groupe amino sous forme d'un composé de formule Hy, ou que d) pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle substitué par un atome de chlore, on peut remplacer le groupe hydroxy d'un composé de formule dans laquelle A représente une chaîne alcényle rectiligne ou ramifiée ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, par un atome de chlore, étant entendu qu'on dédouble les racémates éventuellement présents, selon les modes opératoires habituels, en les stéréoisomères purs, qu'on sépare,à partir des mélanges de diastéréomères éventuellement présents,les paires d'antipodes diastéréomères en ayant recours aux modes opératoires habituels, qu'on convertit, si on le désire les bases primitivement formées en leurs sels d'addition avec des acides et qu'on transforme les sels d'addition avec des acides primitivement formés en les bases libres correspondantes ou en des sels de ces bases avec d'autres acides. 8. Procédé pour inhiber l'appétit, caractérisé par l'administration d'une préparation pharmaceutique selon les revendications 4 à 6.