FR 2022626 A1 19700731 FR 6938050 A 19691105 L'invention concerne un appareil de- conception nouvelle pour la congélation rapide de solutions et de suspensions aqueuses destinées à subir une lyophilisation, de telle sorte que le liquide congelé prenne, sur la paroi du récipient, une forme qui permette sa lyophilisation en un temps extrêmement réduit en comparaison des traitements réalisés au moyen des appareils utilisés jusqu'à maintenant. Plus précisément, l'invention concerne un congélateur rotatif pour le procédé de lyophilisation, se prêtant particulièrement au traitement d'un liquide contenu dans des flacons ou dans des petits récipients. Comme on le sait, le traitement de lyophilisation prend une importance sans cesse croissante sur le plan industriel pour la conservation de produits sous forme déshydratée ; les produits déshydratés ainsi obtenus peuvent recouvrer à tout moment, par simple addition d'eau, leurs propriétés chimiques, physiques, bio-chimiques et bio physiques initiales. En particulier, le procédé de lyophilisation a pris une grande importance dans l'industrie pharmaceutique où il est utilisé pour la conservation de produits tels qu'hormones, vitamines, enzymes, antibiotiques, sérums, vaccins, etc... qui seraient altérés par un contact prolongé avec l'eau, ou pour la conservation de drogues contenant des mélanges de composés incompatibles s'ils étaient présents simultanément, pendant un certain temps, à l'état de solution. Comme on le sait, le traitement de lyophilisation consiste essentiellement à éliminer l'eau contenue dans-des substances solides en solutions ou en suspensions aqueuses, par une congélation suivie d'une sublimation de cete eau à des températures inférieures à OOC et sous des pressions absolues inférieures à 4,57 mm Hg. Pour appliquer ce traitement dans les meilleures conditions, il s'est révélé utile et souvent nécessaire, tant pour les opérations de congélation que pour celles de lyophilisation, que la substance soumise au traitement soit répartie sur des surfaces aussi étendues que possible et aient des épaisseurs réduites au minimum. Certes, s'agissant de matières solides ou de liquides contenus dans des grands récipients (pour de grandes quantités unitaires de substances), il a été mis au point des techniques appropriées qui remplissent ces conditions dans certaines limites ; mais, pour des liquides contenus dans des flacons, des ampoules ou des petits récipients, on ne connaît au con traire, à ce jour, aucun appareil ou procédé qui permette au liquide d'être congelé sur de larges surfaces avec un minimum d'épaisseur. Be seul procédé actuellement utilisé à échelle industrielle pour la congélation de liquides contenus dans des fioles, des ampoules ou des petits récipients qui, pour simplifier, seront seulement désignés ci-après par le terme "fioles") est le procédé de congélation dit "par le fond, selon lequel les fioles ouvertes sont disposées verticalement sur des plateaux appropriés, lesquels sont placés sur les plaques frigorifiques de réfrigérateurs spéciaux ou (selon une technique plus rarement appliquée et accompagnée de nombreux inconvénients) sont plongés dans un bain réfrigérant.En procédant ainsi, on obtient une congélation unidirectionnelle dans le premier cas et une congélation bidirectionnelle dans le second cas, congélation qui progresse de l'extérieur vers l'intérieur dans l'un et l'autre cas et, par suite, affecte d'abord la partie extérieure de la couche statique du liquide. Il est évident que ces premiers revêtements de liquide congelé qui se forment constituent une barrière de plus en plus imperméable à l'échange de chaleur avec le milieu ambiant, au fur et à mesure que leur épaisseur augmente. Pour -obtenir une congélation totale du liquide aqueux contenu dans les fioles, il est donc nécessaire de poursuivre le traitement pendant de nombreuses heures. En principe, s'agissant de fioles de diamètre usuel compris entre 13 et 14 mm, avec une couche de liquide de 10 à 15 mm de hauteur, il faut 4 heures de traitement dansun congélateur statique. D'autre part, la formation d'une pastille compacte de liquide congelé a également une influence déterminante sur la phase suivante de lyophilisation. En fait, la sublimation de l'eau débute à partir des couches superficielles pour s'étendre en profondeur et, en conséquence, les vapeurs qui s'échappent de la pastille rencontrent une résistance de plus en plus marquée dans la couche supérieure croissante de produit desséché. En pratique, pour des fioles ayant les dimensions précitées, 20 à 24 heures de traitement d'exsiccation sont nécessaires pour atteindre des valeurs -de 0,5 à 0,6 ffi de la teneur en humidité résiduelle, valeurs qui sont en géndral considérées comme satisfaisantes. Or, il a été mis au point un nouvel appareil congélateur pour des liquides à lyophiliser qui sont contenus dans des fioles, appareil qui peut être utilisé en association avec des lyophiliseurs usuels, permettent une forte réduction du temps de traitement et, en conséquence, une augmentation notable de la production et une réduction des cottes. Le nouveau congélateur selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il est essentiellement constitué par : a) un récipient muni d'un fond et de parois latérales réfrigérés, fermé à son sommet par un couvercle amovible et étanche à l'air, ce récipient étant monté basculant sur un support ; b) une ou plusieurs plaques rotatives ou cadres, pour supporter des plateaux contenant les fioles à congeler, plaques ou cadres qui peuvent être mis én rotation à une vitesse réglable, au moyen d'un ou de plusieurs arbres menés qui traversent le fond du récipient. En inclinant convenablement le récipient, selon la dimension et le degré de remplissage des fioles, et en faisant tourner le cadre ou les cadres mobiles à une vitesse comprise en général entre 10 et 20 tr/mn (mais il est bien entendu que toute vitesse voulue peut être adoptée), on peut parvenir au résultat désiré, à savoir l'étalement du liquide sur la surface des fioles et la congélation de ce liquide en couche mince d'épaisseur réglable selon la vitesse de rotation et selon l'inclinaison donnée à l'axe du récipient sur l'horizontale, le liquide formant une paraboloide de révolution concave vers l'intérieur. Pour prendre encore à titre d'exemple le cas de fioles de 13à 14 mm de diamètre, remplies de liquide jusqu'à une hauteur de 10 à 15 mm, ce qui donnerait donc une pastille de 10 à 15 mm de' hauteur dans un congélateur statique, on peut obtenir par exemple, dans le congélateur rotatif selon l'invention, un dépôt de produit congelé solide ayant une épaisseur de 2 mm environ sur les parotides fioles et de 3 à 4 mm au maximum sur le fond. La congélation complète d'un tel produit qui, comme men tionnét-ci-dessus, nécessite un temps minimal de 4 heures dans le congélateur statique, e-st maintenant effectuée en une période qui ne dépasse-pas-20-mn, gracie à l'activité extrême d'échange thermiqué-,'--tant du fait de l'extension de la surface d'échange que de 11 élévation remarquable du coefficient global de transmission de la chaleur. En outre, 1s fioles obtenues à la suite de ce nouveau traitement de congélation sont desséchées, lors de la phase de lyophi lisation, en un temps extrêmement réduit en comparaison de ceux que l'on peut atteindre lorsqu'il s'agit de fioles congelées statiquement. Cela provient du développement considérable de la surface d'évappration et de la réduction extrême de la résistance à l'échappement des vapeurs opposée par le revêtement mince de produit séché. En pratique, les 24 heures ordinairement nécessaires pour la lyophilisation des fioles du type considéré, en cas de traitement dans un congélateur statique, se réduisent maintenant à 12 heures : on double ainsi la capacité de production par rapport à elle des installations statiques usuelles et on fait une économie de 50 % de l'énergie nécessaire. Pour les mêmes raisons qui ont été indiquées ci-dessus, il est possible d'appliquer à la fois le traitement de congélation et le traitement d-lyophilisation à-des températures moins basses que celles qui sont généralement employées, ce qui se traduit par une économie de frigories, c'est-à-dire de puissance. Selon une forme d'exécution préférée (ci-après désignée par "A") du congélateur rotatif selon l'invention, un courant descendant d'air réfrigéré, qui lèche la surface complète des fioles à congeler, est établi au moyen d'un ventilateur monté à l'intérieur du couvercle du récipient et d'un conduit d'air disposé le long des parois latérales du récipient, à distance convenable -de celles-ci. Dans un tel cas, la plaque tournante se réduit à'un cadre qui oppose un minimum de résistance au passage de l'air réfrigéré et les plateaux porte-fioles, supportés par ce cadre, seront convenablement perforés, en fonction du diamètre des fioles, de façon à permettre également une bonne circulation de l'air réfrigéré sur le fond des fioles. Selon une autre forme d'exécution de l'invention (désignée ci-après par "B"), afin de favoriser l'échange thermique avec le liquide contenu dans les fioles, la plaque tournante est elle-même réfrigérée au moyen d'un serpentin raccordé aux moyens réfrigérateurs indépendamment du récipient, ce qui permet d'éliminer le ventilateur et le conduit à air. les caractéristiques structurelles du nouveau congélateur rotatif selon l'invention seront illustrées plus-nettement par les dessins annexés dans lesquels - La figure 1 est une vue latérale partielle du congélateur correspondant-à la forme d'exécution "A". - La figure 2 est une coupe verticale partielle, passant par l'axe de rotation du cadre porte-fioles du congélateur de la figure 1. - La figure 3 est une coupe verticale passant par l'axe de rotation du cadre porte-fioles du congélateur correspondant à la forme d'exécution "B". - La figure 4 est une vue partielle en plan du récipient congélateur qui, selon une variante, renferme plusieurs cadres rotatifs porte-fioles. Dans ces trois dessins, les éléments correspondants sont désignés par les mêmes numéros de référence. Ce nouveau congélateur comprend essentiellement un socle 10 sur lequel le récipient s'articule au moyen de l'arbre 14 solidaire du secteur t té 13 en prise avec la vis sans fin 11. Cette vis, com- mandée par le volant 12, permet de faire basculer l'axe de rotation du récipient jusqu'à une position horizontale. Le groupe congëlateur comprend une boite 15 sur laquelle est fixé, par exemple au moyen de plusieurs tirants 16, 16', le récipient 17 fermé par le couvercle amovible 18. Xe socle 10 est muni du moteur électrique 19 qui entraine, par l'in termédiaire de la courroie 20, la poulie 21 solidaire d'un pignon ou d'une vis sans fin 22 qui engrène avec la roue dentée 23 supportée, en même temps que l'arbre 24 sur lequel la plaque ou le cadre tournant 25 est fixé, par des paliers 26 et 27. Le fond et les parois du récipient congélateur 17 sont munis de serpentins réfrigérants 28 raccordés au tuyau d'admission 29 et au tuyau d'échappement 30 de l'agent résrigérant. Pour se référer en particulier aux figures 1 et 2 qui illustrent la forme d'exécution A, on a désigné par 31 le conduit à air disposé le long des parois du congélateur et par 32 le ventilateur monté à l'intérieur et au centre du couvercle amovible 18 et entrainé par le moteur 33. Pour se référer en particulier à la figure 3 qui illustre le congélateur correspondant à la forme d'exécution B, on a désigné respectivement par 35 et 36 les tuyaux d'admission et d'échappement pour le fluide réfrigérant de la plaque 25, tuyaux qui pénètrent par un joint torique 34 approprié dans l'arbre rotatif 24, dans lequel sont disposés des tuyaux axiaux appropriés qui aboutissent au serpentin 37. Le. nouveau congélateur peut être construit en toutes dimensions voulues selon la capacite de production requise. Comme indiqué précédemment, le nouveau congélateur peut. être utilisé en combinaison avec un équipement de lyophilisation déjà existant ; dans ce cas, sa capacité de production doit être réglée sur celle du lyophiliseur existant de façon à réaliser un cycle de traitement simple ou un cycle intégré. Si liron adopte le cycle de traitement simple, le congélateur doit évidemment avoir une dimension telle que sa production soit égale qui peut être absorbée par le lyophiliseur. Si par contre on préfère adopter un cycle de traitement intégré, le congélateur statique déjà existant peut être utilisé à titre'de "chambre de stockage" dans le cycle de traitement, auquel cas il suffit d'installer un nouveau congélateur selon l'invention de dimensions très réduites et de prendre des dispositions pour placer dans le congélateur statique les plateaux remplis de fioles congelées, jusqu'à ce que le nombre de plateaux 'qu'exige le lyophiliseur soit-atteint. En supposant par exemple que l'on dispose d'une installation de lyophilisation du type usuel, ayant une capacité de 24 plateaux (un modèle de plateau couramment employé mesure 478 mm de longueur, 308 mm de largeur et 400 mm de hauteur pour une capacité de 950 fioles de 12 à 12,5 mm de diamètre, de 870 fioles de 12,5 à 13 mm de diamètre et de 810 fioles de 13,5 à 14 mm de diamètre), il sera possible de construire un congélateur rotatif selon l'invention ayant une capacité de 24 plateaux, en travaillant par charges pour produire à chaque fois le lot complet de fioles nécessaires à l'alimentation du lyophiliseur selon un autre mode d'exécution, il sera possible d'installer un congélateur rotatif de très petites dimensions, ayant une capacité de 2 plateaux seulement, et d'utiliser en même temps le congélateur statique déjà existant, dans lequel seront placés les plateaux produits en douze opérations du congélateur rotatif. Un congélateur rotatif de ce dernier type (c'est-à-dire d'une capacité de 2 plateaux) aura au maximum un diamètre de 120 cm et une profondeur de 125 cm. Dans le cas où l'on désire un congélateur comprenant un certain nombre de cadres rotatifs, il est à conseiller d'adopter la forme d'exécution A et d'installer plusieurs cadres- selon ce qui est représenté dans la figure 4 ; il s'agit d'une vue en plan du récipient de congélation dans lequel sont installés sept cadres. Si l'on dispose d'un moteur de puissance suffisante, les cadres peuvent être suffisamment rapprochés pour qu'il suffise d'accoupler le moteur au cadre central, lequel entraîne tous les autres cadres lorsqu'il est mis en mouvement. Si par contre la puissance du moteur est insuffisante, les cadres seront suffisamment écartés les uns des autres pour que chacun d'entre eux puisse tourner indépendamment ou par groupes prédéterminés, sous l'action de son propre moteur. A titre d'exemple, on a indiqué ci-après, sous forme de tableau, les temps de traitement pour un cycle complet de lyophilisation réalisé A) avec un équipement de lyophilisation de type connu comprenant un congélateur statique ayant une capacité de 24 plateaux et un lyophiliseur ayant lui aussi une capacité de 24 plateaux B) avec le même équipement que ci-dessus, mais comprenant en outre le nouveau congélateur rotatif selon l'invention, d'une capacité de 2 plateaux C) avec un équipement comprenant le nouveau congélateur rotatif, d'une capacité de 24 plateaux, et un lyophiliseur usuel de même capacité. Les cycles de traitement ont été effectués avec les mêmes fioles, remplies de la même manière et avec la même solution, étant donné que ces facteurs ont, on le sait, une influence sur le temps de traitement. Les programmes de traitement minimaux (min.) se rapportent aux séquences continues, en supposant qu'il soit possible d'éliminer tout temps mort ; tandis que les programmes maximaux (max.) se rapportent aux conditions plus réelles qui font intervenir tous les temps morts inévitables, particulièrement inhérents au type considéré de traitement. A B C min. max. min. max. min. max. 1) Remplissage des fioles de 24 plateaux avec 2 machines 4h 5 h 4h 5 h 4h 5 h 2) Congélation de 24 plateaux de fioles 4 h 15 h 5 h 6 h 0,5 h 1 h 3) Lyophilisation de 24 plateaux de fioles 24; h 24 h 8 h 12 h- 8 h 12h 4) Scellement des fioles 3h 4h 3h 4h 3h 4h 31 h 48 h 20 h 25 h 15,5h 22 h es données ci-dessus rapportées, il ressort qu'avec le cycle intégré, -il est possible de parvenir à une diminution des temps de traitement (et, par suite, à une économie d'énergie) de 30 à 50 % en comparaison du temps normal de traitement, tandis qu'avec le cycle simple on obtient en tout cas une réduction du temps de traitement de 50 à 55 % ; en d'autres termes,- on peut dire que ce nouveau congélateur, selon l'invention, permet une augmentation de la capacité de production d'une installation de 50 à 1oo%. Il convient en outre d'insister sur le fait, déjà mentionné, que les temmératures de congélation et de lyophilisation sont moins basses en comparaison du traitement traditionnel, ce qui réduit encore les besoins en énergie. Il est évident que bien que le nouveau congélateur se révèle particulièrement approprié pour les fioles, ampoules et petits récipients, il peut être aussi bien utilisé pour des bouteilles ou des matières solides, au prix de quelques modifications, immédiatement concevables par l'homme de l'art. Il, est du reste bien entendu que le mode de réalisation de l'invention qui a été décrit ci-dessus, en référence aux dessins annexés, a été donné à titre purement -indicatif et nullement'limitatif et. que de nombreuses modifications peuvent être apportées sans que l'on s'écarte pour cela du cadre de la présente invention. REvENDICATIONS 1.- Appareil pour la congélation rapide de solutions ou de suspensions aqueuses destinées à être soumises à une lyophilisation, caractérisé par le fait qu'il comprend : un récipient monté basculant, comportant un fond et des parois réfrigérés, et fermé à son sommet par un couvercle amovible et étanche à l'air ; une ou plusieurs plaques ou cadres rotatifs destinés à supporter les matériaux à congeler, entrainés en rotation à une vitesse réglable au moyen d'un ou de plusieurs arbres ménés qui traversent le fond du récipient. 2.- Appareil selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comporte un ventilateur monté à l'intérieur du couvercle du récipient et agencé de façon à engendrer un courant d'air réfrigéré, ainsi qu'un conduit d'air convenablement disposé le long des parois du récipient réfrigéré, à distance appropriée de celles-ci. 3.- Appareil selon la revendication 1, caractérisé par le fait- que la plaque rotative est réfrigérée indépendamment du récipient extérieur au moyen de serpentins raccordés à des conduits axiaux appropriés, disposés dans l'arbre de rotation. 4.- Appareil selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comporte un cadre rotatif entrainé par un arbre central qui traverse le fond du récipient, ce cadre supportant des plateaux perforés qui contiennent les fioles de liquide à congeler. 5.- Appareil selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend plusieurs cadres rotatifs ayant approximativement la forme d'un "8" et disposés à proximité les uns des autres, de telle sorte que le cadre central entraine en même temps les autres cadres lorsqu'il est mis en mouvement. 6.- Appareil selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend plusieurs cadres rotatifs ayant approximativement la forme d'un "8" et disposés à une distance mutuelle suffisante pour qu'ils puissent tourner indépendamment les uns des autres ou på;roupes prédéterminés.