FR 2024548 A1 19700828 FR 6941118 A 19691128 La présente invention a pour objet des phénéthylamines sùbstituéesen position ortho, en particulier les dérivés de la 2-hydroxy-phényléthylamine, douées de remarquables propriétés pharm2- cologiques,ainsi que des procédés de préparation de ces composes; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfer- mant de tels dérivés ainsi que leur application thérapeutique. I1 s'agit des composés. répondant à la formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène, le groupe hydroxyle, le chlore ou un groupe alcoxy ou alkyle inférieur contenant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente le groupe hydroxyle, méthoxy, acétoxy ou pro pionoxy, et B représente un groupe alkyle, isoalkyle ou cycloalkyle contenant chacun 3 à 8 atomes de carbone ou le groupe -CR3R4R5, dans lequel R3, R4 et R5 représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels d'addition. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Des essais normalisés effectués sur des homéothermes ont démontré que les composés de formule I et,en-?articulier leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique sont capables d'abaisser la tension artérielle.Les composés et les sels en question sont destinés à & re utilisés comme agents hypotenseurs, par exemple dans le cas d'hypertension. Les termes "alkyle inférieur"et "alcoxy inférieur définissent les groupes alkyles et alcoxy contenant au plus I à 4 atomes de carbone. On mentionnera comme groupes alkyles inférieurs les groupes méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, isobutyle. s-butyle, t-butyle. On donnera la préférence au groupes méthyle et éthyle. Des exemples de groupes alcoxy inférieurs sont les groupes méthoxy, éthoxy, i-propoxy et butoxy. Le terme "alkyle" définit un reste hydrocarboné non ramifié saturé, aliphatique contenant au plus 3 à 8 atomes de carbone, ce reste étant lié à l'azote par 1' intermédiaire de son premier, second ou triosiè- me atome ae carbone. Ces groupes alkyles sont reprécentés par les groupes 1- t 2-propyle, 1- et 2-butyle et 1-, 2- et 3-pen tyle, -hexyle, -heptyle et -octyle.Le terme "isoalkyle" définit un reste hydrocarboné saturé, ramifié terminalement de formule (CH2)n-CH(CH3)2, dans laquelle n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 5.De tels groupes isoalkyles sont les groupes iso propyle, isobutyle, isopentyle (3-méthylbutyle), isohexyle (4-mé- thylpentyle), isoheptyle (5-méthylhexyle) et isooctyle (6-méthyl heptyl). Les groupes cycloalkyles sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cycloocty le. Un certain nombre de phénéthylamines primaires, secondai- res et tertiaires substituées en position ortho sont connues. I1 n'est pas fait mention d'activité hypotensive pour aucun de ses composés. Ainsi, la 2-hydroxyphénéthylamine, ses dérivés N-méthy lés et N,N-diméthyles augmentent la tensionartérielle; il en est de morne pour un grand nombre d'autres phénéthylamines connues comme amines sympathicomiméthiques. La N-éthyl-2-hydroxyphénéthyl- amine, composé qui n'à pas été décrit jusqu'à présent, a été synthétisée et essayée: elle a démontré une activité hypertensi ve. Les phénéthylamines substituées en position ortho de for mule apparentée ont été décrites, par ex. par HORII et INOI, Ya kugaku Zasshi 77, 1095-1100 (1957) et dans le brevet américain NO 2.525.674 qui décrit les amines secondaires dérivées de la &alpha;-méthyl-ss-(2-méthoxyphényl)éthylamine, et dans le brevet japonais NO 3572/61 qui décrit des dérivés similaires de la ss-méthyl-ss- (2-méthoxyphényl)éthylamine. Bien qu'il soit fait mention d'une activité biologique pour un certain nombre de ces composés, il n'est fait aucune Invention d'une activité hypotensive.Ainsi, l'&alpha;-(2-méthoxyphényl)-ss-méthylaminopropane est connu comme médicament utile tout en étant contre-indiqué dans le cas d'hy pertension, cf. Merck-Index, 7th ed. (150), p.669. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 2-hydroxy- et 2-méthoxy-phénéthylamine doués de propriétés utiles et inattendues, notamment possédant une acti vité hypotensive sur l'homéotherme. Les composés de formule I peuvent être classés en deux groupes: (1) les types de cc"Dosés représentés par la formule I qui sont couverts par la formule I a dans laquelle R'2 représente le groupe hydroxyle ou méthoxy et R1 et B ont les significations indiquées à propos de la formule I et (2) les types de composés représentés par la formule I, et en particulier leurs chlorhydrates, qui sont couverts par la formule I b dans laquelle R" 1 a la signification définie pour R1 à propos de la formule I à l'exception du groupe hydroxylique, R"2 représente le groupe acétoxy ou propionoxy seulement et B a la signification indiquée à propos de la formule I. On prépare les composés répondant à la formule I a et leurs sels dtaddition en réduisant un composé répondant à la formule II dans laquelle A reprelsentelegroupe carbonyle ou le groupe méthylène, Bl a la signification indiquée à propos de B et représente en plus également le groupe alcancyle ou isoalkanoyle con tenant 3 à 8 atomes de carbone, à condition que seulement un des deux symboles A et B' représente un groupe carbony le et R1 et R'2 ont les significations indiquées à propos de la formule I a, dans un solvant inerte au moyen d'un hydrure de métal complexe ou de borane ou de diborane, en transformant, si on le désire, un produit, dans lequel Rlreprésente un groupe alcoxy inférieur et/ou R'2 représente le groupe méthoxy, en composé correspondant, dans lequel R'1 et/ou R'2représentent le groupe hydroxyli que, par cîivag/l'éthret en convertissant le produit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les termes "alcanoyle et "isoalcanoyle" définissent les restesalcanoyles correspondant aux groupes alkyles et isoalkyles indiqués à propos de la formelle I. Cette réduction se réalise avec le borane, le diborane ou un hydrure de métal complexe comme l'hydrure double de sodium et de bore en présence de chlorure d'aluminium, d'hydrure d'aluminium et de lithium, d'hydrure de diisobutyle et d'aluminium etc. en présence d'un solvant organique neutre, de préférence un solvant du type éther, comme le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique ou des solvants similaires. Il est bon d'effectuer la réduction à l'abri de l'humidité et, en particulier lorsqu'on utilise le borane ou le diberane,d'opérer dans une atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. A son stade initial, la réac ilion est modérée en réglant la température par refroidissement la réaction se réalise complètement par chauffage, généralement à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On isole les produits selon les méthodes connues. Les corps de départ de formule II sont les amides dans lesquels un des groupes A ou B' comprend une fonction carbonyle. On peut obtenir les amides de formule Il@dans lesquels A représente le groupe carbonyle, par exemple en traitant une isocoumarannone (2-oxo-1,2-dihydrobanzo[b,f]furanne répondant à la formule III dans laquelle R1 a la signification indiquée à propos de la formule I o, avec une amine de formule H2N-B, dans laquelle B a la signification indiquée à propos de la formule I. On obtient ces amides en me- langeant les corps en réaction, de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans du benzène. On chauffe doucement, par exemple à la température de reflux, pour accélérer la réaction. On isole les amides sous forme cristalline ou liquide selon les procédés connus; ces amides sont suffsamment purs pour les utiliser tels quels sans autre purification ultérieure dans le procédé de réduction ci-dessus. Les isocoumarannones de formule III sont connues ou peuvent Entre préparées à partir de produits connus ainsi qu'il est décrit de manière plus détaillée dans les exemples annexes. Les amides' de formule II, dans lesquels B' représente un groupe n-alcanoyle,peuvent être préparés par alcanoylation d'une amine primaire répondantà la' formule IV dans laquelle R1 et R'2 ont les significations indiqués à propos de la for mule I a. Les agents d'alcanoylation appropriés sont par exemple les anhydrides n-alcanoïques. Les méthodes d'alcanoylation utilisées sont connues. Un certain nombre d'amines primaires de formule IV sont connues, les autres peuvent tre préparées, par exemple par réduction de phénylacétamides correspondants. On peut préparer un certain nombre de composés couverts par la formule I a et représentés par la formule I e dans laquelle R1 représente l'hydrogène, le groupe hydroxylique, le chlore, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant au plus 4 atomes de carbone, R'2 représente le groupe hydroxylique ou méthoxy et B'' représente un groupe alkyle ou isoalkyle, contenant cha cun 3 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle con tenant 5 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition, selon un procédé comprenant la réduction d'un composé répondant à,la formule dans laquelle P et Q représentent ensemble une liaison, X représente l'hydrogène et -Z-X représente un groupe alkyle, isoalkyle ou cycloalkyle ou Q et X représentent ensemble une liaison, P représente l'hvdroène et un groupe Z est alkylidène, isoalkylidène ou cycloalkylidène et R1 et R'2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec de lthydrogène activé ou un hydrure de métal complexe, si on le désire, l'hydrolyse d'un produit contenant des groupes alcoxy inférieurs en dérivés hydroxyliques correspondants et, si bn e désire, la transformation du produit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Un certain nombre de termes utilisés dans les descriptions précédentes ont été définis- ci-dessus, on mentionnera en plus les termes "alkylidène" et "isoalkylidène" qui définissent les groupos 1,1-alkylidène correspondant aux termes "alkyle" et "isoalkyle"; le groupe le terme "cycloalkylidène" est/1,1-cycloalkylidène correspondant au terme "cycloalkyle". On effectue le procédé de préférence en phase liquide, éventuelîlement en présence d'un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Lorsqu'on utilise l'hydrogène pour la réduction, il est active catalytiquement par un catalyseur de métal, le métal étant du groupe palladium ou/platine. Les catalyseurs appropriés 'sont, par exemple le platine sur charbon ou le palladium sur charbon. Il est avantageux d'opérer sous une pression jusqu'à 100 atmosphères et à des températures de l'ordre de 200 à 1000 C. On isole le produit à partir du mélange réactionnel selon les méthodes connues, généralement sous la forme d'un sel, comme le chlorhydrate. Lorsqu'on utilise un hydrure de métal complexe, on traite unesolution alcanolique inférieure du composé de formule V avec, par exemple l'hydrure de bore et de sodium et on isole le produit de la manière connue. On prépare les composés de départ de formule V en mélangeant un phénylacétamide porteur de substituants R1 et R'2 conformes à la définition dans le noyau phényle avec une amine H2N-B'', dans laquelle B'' a la signification indiquée à propos de la formule I c, ou en mélangeant une phénéthylamine porteuse de substituants R1 et R'2 conformes à la définition dans le noyau phényle, avec une 2- ou 3-alcanone ou une cycloalcanone ccrres- pondant aux termes "alkyle et "cycloalkyle" comme cela a été défini pour le substituant B'' à propos de la formule I c, éventuellement en solution. En général, on ne les isole pas sous forme de corps mais on les soumet directement à la réduction décrite précédemment. Les phénylacétaldéhydes et les phénéthylamines nécessaires sont connus ou peuvent être préparés à partir des produits cnimiques connus selon les procédés usuels. La présente invention a également pour objet la préparation des 2-(alcanoyloxy inférleoir) phénéthylamines et de leur chlorhydrates répondant è@la formule I b dans laquelle R''l représente l'hydrogène, le chlore, un groupe alcoxy infé rieur ou un groupe alkyle inférieur, contenant au plus 4 atomes de carbone, R"2 représente le groupe acétoxy ou propionoxy et B représente un groupe alkyle, isoalkyle ou cycloalkyle, contenant chacun 3 à b atomes de carbone ou le groupe -CR3R4R5, dans lequel un des symboles R3, R4 et R5 re présente le groupe méthyle' ou éthyle. Ces;els d' esters des composés 2-hydroxyliques couverts par la formule I, tout en étant doués de propriétés physico-chimiques différentes. sont de par leur activité pharmacologique hypotensive très similair-esaux phénols apparentés. Ces esters sont indi-qués comme médicaments pour le traitement d'états d'hypertension. Dans la formule 1 b, les groupes alkyles inférieurs et alcoxy inférieurs contiennent 1 à 4 atomes de carbone; parmi ces groupes on donnera la préférence aux groupes méthyle, éthyle, méthoxy et éthoxy. On prépare les esters de formule I b et les bases libres corr-spondantes par alcanoylation d'un composé répondant à la formule VI dans laquelle R''l et B ont les significations précédentes, avec le chlorure d'acétyle ou de propionyle, éventuellement en présence d'un anhydride d'acide correspondant. On réalise l'alcanoylation en traitant un sel de formule VI avec le chlorure d'acide, éventuellement en présence de l'anhydride d'acide correspondant, à des températures s'échelonnant de la température ambiante à 1200. On isole le produit en éliminant les composants volatils du mélange réactionnel sous vide et en cristallisant le résidu dans un alcanol inférieur tel que le méthanol et l'éthanol, éventuellement dilué avec un éther dialkylique inférieur, comme éther diéthylique, ou dans une alcannone inférieure, comme l'acétone. On peut préparer les chlorhydrates de l'amine phénclique de formule VI selon les procédés décrits au début de cette description. Ainsi outil a été mentionné précédemment,les composés de formule I possèdent une activité hypotensive. Cette activité peut être démontrée au moyen d'essais normalisés effectués sur des animaux tels que le rat, le chat ou le chien. Dans les essais effectués sur le chat selon la méthode décrite par NIESCHULZ et al. Arzneimittelforschung 6, 651 (1956) et EHRREICH et al., Arch. int. Pharmacodyn., 171 284 (1969) on a examiné les composés suivants : 1. la N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine (ClH) 2. la N-cyclooctyl-2-hydroxyphénéthylamine (ClH) 3. la N-isopropyl-2-acétoxyphénéthylamine (ClH) 4. la N-cyclooctyl-2-acétoxyphénéthylamine (clin) 5. la N-isopropyl-2-méthoxy-phénéthylamine (ClH) 6.La N-n-butyl-2-hydroxyphénéthylamine (CIH) 7. la N-cyclopentyl-2-hydroxyphénéthylamine (ClH) En plus, à titre de comparaison on a étudié les composés suivants: X. la N-éthyl-2-hydroxyphénéthylamine (ClH) Y. la N,N-diméthyl-2-hydroxyphénéthylamine (ClH) Les composés ont été administrés par la voi intraveineuse (i.v.) ou intraduodénale (i.d.); on enregistre la tension artérielle sur l'artère fémorale.Les résultas sont indiqués dans le tableau et exprimés en pourcent à partir des valeurs de controAle. TABLEAU Essai effectué pour mesurer l'activité hypotensive des composés (chat) Composés Dose (mg/kg) Effet sur la tension et application artérielle (%) 10 i.v. - 25 1 30 i.d. - 60 2 30 i.d. - 30 3 30 i.d. -- 43 4 30 i.d. - 31 5 30 i.d. - 34 6 30 i.d. - 76 10 i.v. - 21 30 i.d. -28 X 10 i.v. + 20 Y 10 i.v. + 52 Les résultats démontrent l'activité hypotensive des composés 1 à 7 après auminitration intraveineuse ou intraduodé- nale alors que les composés X et Y sont hypertenseurs. En vue de l'application thérapeutique les composés ce formule I sont utilisés de préférence sous la forme d'un sel d'addition acceptable du point de vue pharmaceutique; ils peu vent être associés dans les compositions et dans des formes de dosage unitaire. Les sels d'addition acceptables de point de vue pharmace-- tique comprennent les sels dérivés d'uneamine de formule I et d-s acides suivants: chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, acétique, lactique, succinique. malique, maléique, aconitique, phtalique, tartrique, embonique, cenanthique et les acides semblables. On utilisera ae préférence les chlorhydrates; les autres sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés à partir de ceux-ci ou à partir des base libres selon les méthodes connues. Les unités de prise à administrer par la voie orale ou parentérale sont par exemple les comprimés, les capsules, les poudres, les suspensions, les solutions, les sirops etc. ainsi que les formes retard, qui peuvent être préparés selon les pro cédés usuels. Les exemples suivants illustrent la préparation de formes de dosage unitaire telles que capsules et comprimés: Capsules Composants Quantité/cansule Chlorhydrate de N-iscpropyl 2-hxdroxyphénéthylamine................... 10 mg Amidon de maMs ........................... 50 mg On mélange les composants et on les introduit dans une capsule de gélatine dure constituée de deux parties. On peut utiliser d'autres sels acceptables du point de vue pharmaceutique comme composants. Comprimés Composants Quantité/comprimé Chlorhydrate de N-isopropyl-2-acétoxy phénéthylamine 25 mg Amidon de maïs............................... 130 mg Lactose 160 mg Bioxyde de silice colloïdal 4 mg Gélatine 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg On mélange bien les composants et on les presse afin de former des comprimés contenant 25 mg de substance active ei vue de l'administration orale. Les comprimés peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. Exemple 1 a) Chlorhydrate de N-n-propyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte , en une heure,une solution de N-n-propyl-2-hydroxyphénéthylamine [pt. de f. 65 C (déc.), 19,32 g] dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution agitée de borane IM dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ceci à 0 C sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant quatre heures. On acidifie soigneusement le mélange réactionnel refroidi (00) en ajoutant 700 ml d'acide chlorhydrique 3N et on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On recueille le produit brut resté insoluble et on le sèche à l'air. On le recristallisant dans un mélange d'éthanol et d'éther on obtient le chlorhydrate de propylamine mentionné ci-dessus, pt. de f. 187 C (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b)N-n-propyl-2-hydroxyphénylacétamide On ajoute goutte à goutte une solution/de 20 ml de n-propylamine dans 50 ml de benzène à une solution de 15 g d'isocouma- rannone dans 150 ml de benzène anhydre. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel limpide à la température ambiante pendant une demi-heure et on le chauffe au reflux à la température du bain-marie bouillant pendant une demi-heure supplémentaire.On élimine le solvant par distillation et on agite énergiquement le résidu huileux dand 2GO ml d'éther de pétrole (pt. d'éb. 30-60 ), sur quoi le produit se sépare sous forme d'un solide cristallin incolore, pt. de f. 65 (déc.) Exemple 2 a) Chlorhydrate de N-n-butyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 31 g de Nn-butyl-2-hydroxyphénylacétamide huileux dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de borane dans 300 ml de tétrahydrofuranne lM, à 0 sous azote. L'addition terminée, on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 4 heures. On ajoute soigneusement 580 ml d'acide chlorhydrique 3N aqueux au mélange réactionnel refroidi (00) et on élimine le tétrahydrofuranne par distillation. On recueille le produit resté insoluble et on le lave avec un peu d'acide chlorhydrique aqueux, puis on le recristallise dans un mélange do méthane et d'éther pour obtenir le produit , pt. de f. 1900 (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) N-n-butyl-2-hydroxyphénylacétamide On ajoute goutte à goutte une solution de 15 mil de n butylamine dans 50 ml de benzène à une solution que l'on agite, -constituée par 17 g d'isocoumarannone dans 100 ml de benzène, ceci à la température ambiante. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une demi-heure et on élimine les solvants par distillation sous pression pour obtenir l'amide sous forme d'huile. Exemple 3 a) Chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 12,0 g de Nisopropyl-2-hydroxyphénylacétamide (pt. de f. 117-118 ) dans 125 ml de tétrahydrofuranne à une solution agitée de borane dans 188 ml de tétrahydrofuranne 1M maintenue à 0 sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. On acidifie soigneusement le mélange réactionnel refroidi en ajoutant 740 ml d'acide chlorhydrique 3N aqueux, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation. On rend le résidu aqueux basique en ajoutant 100 ml d'hydroxyde d'ammonium; 9N et on extrait complètement la solution avec de l'éther On sèche les extrait réunis sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu huileux dans 35-ml d'éthanol, on ajoute 7,8 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 8,7N et on dilue la solution avec 200 ml 'éther.On recueille le précipité, pt. de f. 169 (déc.), et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther afin d'obtenir le produit sous forme de chlorhydrate, pt. de f. 169,50 (déc.). On prépare le corps de départ ae la manière suivante: b) N-isopropyl-2-hydroxyphénacétam;ide On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 19,8 g d'isocoumarannone et 300 ml d'isopropylamine et on élimine l'excès d'amine par distillation. On dissout le résidu dans du benzène chaud et on évapore la solution benzénique jusqu'au début de cristallisation. On recueille les cristaux précipités et on les réunit avec ceux obtenus: par une -nou- velle concentration des liqusurs mères. La recristallisation du solide dans un mélange de benzène et d'hexane fournit l'isopropylamide osus forme de cristaux blancs, pt. de f. 117-118 . Exemple 4 a) Chlorhydrate de N-sec-butyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutt- une solution de 12,44 g de N-sec-butyl-2-hydroxyphénylacétamide (pt. de f. 53u) dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ceci en ltespace d'une heure, a une solution agitée de borane 1M dans 180 ml ae tétrahydrofuranne anhydre, à 0 sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant4 heures. On acidifie le mélange réactionnel refroidi à 0 en ajoutant 580 ml d'acide chlorhydrique 3N, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite.On rend ensuite le mélange résiduaire aqueux basique (pH 9) avec de l'ammoniaque aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés une fois avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine l'éther à lté-Taporateur rotatif et on sèche le résidu une nouvelle fois Dar distillation azéotropique avec du benzène. On obtient l'amine sous forme d'huile que l'on dissout dans 300 ml d'éther anhydre. On fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution éthérée refroidie à O et agitée énergiquement, ceci pendant une heure. Puis on agite le mélange à la température ambiante' pendant une nouvelle heure et on recueille le chlorhydra tiinsoluble par filtration, pt. de f. 148 (déc.). va recristalli- sation dans un mélange d'éthanol et d'éther livre le produit, pt. de f. 1499 (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) On ajoute goutte à golltte une solution de sec-butylami-- ne dans 50 ml de benzène à une solution agitée de 15 g d'isocoumarannone dans 100 ml de benzène anhydre. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux au bain-marie bouillant pendant 1/4 d'heure, puis on élimine le solvant par distillation On agite l'huile résiduaire dans de éther de pétrole (pt. d'éb. 30-60') à 0 pendant une heure, sur quoi l'amide se sépare sous forme d'un solide cristallin incolore, pt. de f. 633. c) A partir du N-isobutyl-2-hydroxyphényacétamide, préparé à partir de l'isocoumarannoe et de l'isobutylamine selon le procédé indiqué sous b), on obtient selon le procédé décrit sous c) le chlorhydrate de N-isobutyl-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 235-236 . d) En utilisant l'isoamylamine au lieu de la sec-butylamine ainsi qu'il est décrit sous b) et.en réduisant l'amide ainsi obtenu selon le procédé indiqué sous a) on obtient le chlorhydrate de N-(3-méthylbutyl)-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 215-216 (déc.). e) En substituant la 4-méthylpentylamine à la secbutylamine dans le procédé indiqué sous b) et en réduisant l'amide ainsi obtenu ainsi qu'il est décrit sous a) on obtient le ehlor- hydrate de N-(4-méthylpentyl)-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 137-138,5 . Exemple 5 a) Chlorhydrate de N-t-butyl)-2-hydroxyphénéthylamine, On ajoute goutte à goutte une solution de 28 g de N-t-butyl-2-hydroxyphényacétamide dans 125 ml de tétrahydrofuranne à une solution agitée de borane dans 400 ml de tétrahydrofuranne 1M maintenue à 0 sous azote. L'additionrerminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel refroidi en ajoutant soigneusement 800 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation. Une huile se sépare par précipitation et cristallise partiellement au repos. On sèche le corps insoluble par distillation azéotropique avec un mélange d'éthanol et de benzène, puis on triturele résidu avec de l'éther.On recristallise le corps cristallin dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir le produit, pt. de f. 2390 (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) N-t-butyl-2-hydroxyphénylacétamide On chauffe au reflux pendant 15 heures une solution de 18,3 g de lactone de l'acide 2-hydroxyphénylacétique dans 175 ml de t-butyl-aine et on élimine l'excès d'amine par distillation. On dissout le résidu dans du benzène et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir l'amide qui n'a pas besoin d'une nouvelle purificaton. Exemple 6 a) Chlorhydrate de N-cyclopropyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute en une heure une solution de 19,12 g de N cyclopropyl-2-hydroxyphénylacétamide (pt. de f. 1250 (déc.)-, dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution agitée de borane 1M dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre,à 0 sous azoté. L'addition terminés, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel refroidi à en ajoutant de l'acide chlorhydrique 3N (7 ml) , puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On rend le résidu basique (pH 9) avec de l'ammoniaque aqueuse dilue et on extrait complètement avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis une fois avec de l'eau et on les sèche sur sul- fate de magnésium anhydre. L'élimination de l'éther à ltévapora- teur rotatif fournit l'amine désirée sous forme d'huile. On fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution agitée de l'amine dans 500 ml d'éther anhydre, ceci pendant une heure. On recueille le chlorhydrate cristallin incolore qui s'est formé et on le lave bien avec de l'éther. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther livre le produit, pt. de f. 1680. On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) N-cyclopropyl-2-hydroxyphénylacétamide On ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de evelo- propylamine dans 50 ml de benzène, en 15 minutes, à une solution agitée de 20/d'isocoumarannone dans 100 ml de benzène anhydre. On agite le mélange pendant une demi-heure à la tempéra- ture ambiante, puis on le chauffe au reflux au bain-marie bouillant pendant 15 minutes. On élimine le solvant par distillation et on ajoute 50 ml d'éther de pétrole au mélange chaud. En refroidissant l'amide se sépare: on le recueille et on le lave bien avec du benzène, pt. de f. 1255 (déc.). Exemple 7 Chlorhydrate de N-cyclopentyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 13,15 g de N-cyclopentil-2-hydroxyphénylacétamide (pt. de f. 128 ) dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre , en une heures à une solution de borane 1M dans 180 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 'à Go sous azote. L' addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures.On acidifie soigneusement le mélange réactionnel-refroidi à 0 avec 550 Tl d'acide chlorhydri- que 3N, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On laisse reposer le mélange résiduaire aqueux pondant 15 heures et on recueille le corps insoluble que l'on fait sécher à l'air. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther livre le produit, pt. de f. 2010 (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) N-cyclopentyl-2-hydroxyphénylacétamide On ajoute goutte à goutte une solution de 15 ml de cyclopentylamine dans 50 ml de benzène à une solution agitée de 15 g d'isocoumarannone dans 100 ml de benzène anhydre. L'addition terminée, on chauffe au reflux -le mélange réactionnel limpide au bain-marie bouillant, ceci pendant une demi-heure, puis on limine le solvant ( 50 ml) par distillation. On recueille le solide qui s'est formé en refroidissant et on le lave bien avec du benzène chaud. L'amide a un point de fusion de 1280 (déc.). Exemple 8 a) Chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthoxyphéné- thylamine On ajoute goutte à goutte une solution de N-isopropyl2-hydroxy-3-méthoxy-phénylacétamide (19,3 g pt. de f. 135-136 ) dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre, céci en une heure, à une solution agitée et refroidie à 0 de borane 1M dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel refroidi à 0 avec 700 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite.On refroidit le mélange, on le rend basique (pH 9) en ajoutant de l'ammoniaque aqueuse et on extrait avec de l'éther.On lave-les extraits éthérés avec de l'eau et on les souche sur sulfate de magnésium anhydre. En éliminant l'éther à l'évaporateur rotatif on obtient l'isop.ropylamine sous forme d'huile incolore.On fait passer un courant de gaz chlorhydrique à travers la solution de 11 amine que lton agite dans 500 ml d'éther anhydre, ceci pendant une heure, puis on agite le me- lange une nouvelle heure.On recueille le chlorhydrate d'amines on le lave avec de 11 éther, on le sèche à l'air et on le recris taîlise dans un mélange de méthanol et d'éther, pt. de. f. 179 1890. On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) Chlorure de 2,3-diméthoxy-phénylacétyle On ajoute goutte goutte une solution de 101 g d'acide 2,3-diméthoxy-.phénylacétiQue dans 300 ml de benzène à une solution agitée de 100 ml de chlorure de thionyle dans 200 ml de benzène. L'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on élimine l'excès de réactif et de solvant à l'évapora- teur rotatif, à la température ambiante afin d'obtenir le chloru- re d'acide qui peut être utilisé pour la prochaine opération sans autre purification. c) 7-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]furanne On ajoute lentement une solution de 42 g de 2,3-diméthoxy- phénylacétyle dans 200 ml de sulfure de carbone à une suspension de 53,2 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 1400 ml de sulfure de carbone, ceci à 05. L'addition terminée, on agite le mélange à 00 pendant 24 heures. On verse le mélange dans un mélange de 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et de glace, on sépare la couche de sulfure de carbone et on lave la couche aqueuse avec de l'éther. On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'esu et on les sèche sur sulfate e magnésium anhydre. En éliminant les solvants sous pression réduite on obtient un résidu huileux quel'on distille sous vide. On recueille le produit à 115 /0,005 torretil se solidifie immédiatement. d) N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthoxyphénylacétamide On ajoute goutte à goutte une solution de 22 ml d'isopropylamine dans 50 ml de benzène, ceci pendant une demi-heure à une solution agitée de 22 g de 7-méthoxy-2-oxa-2, 3-dihydrobenzo[bl furanne dans 150 ml de benzène. L'addition terminée, on chauffe la solution au reflux à la température d'un bain-marie bouillant pendant 15 minutes et on la concentre à la moitié de son volume. On agite le mélange énergiquement et on ajoute 50 ml d'éther de pétrole. On recueille le solide et on le lave bien avec du ben zène chaud. En le séchant à l'air on obtient l'amide désiré, pt. de f. 135-1369. e) En utilisant la n-butylamine à la place de l'iso- propylamine dans le procédé décrit sous d) et en réduisant l'amide ainsi obtenu selon le procédé décrit sous a) on obtient le chlorhydrate de N-n-butyl-2-hydrox.y-3-méthoxyphénéthyla.ine, pt. de f. 177-178 . Exemple 9 a) Chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthylphéné- thylacine On ajoute goutte à goutte une solution de 18 g de N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthylphénylacétamide (pt. de f. 141-142,5 ) dans 60 nI de tétrahydrofuranne anhydre à une solution agitée de borane dans du tétrahydrofuranne (175 ml lM), ceci à 00 sous azote. Ltad- dition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 4 heures.On ajoute soigneusement 250 mî d'acide chlorhydrique aqueux -3N au mélange réactionnel refroidi, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite jusqu'à début de cristallisation.On laisse le mélange réactionnel renoser pendant 15 heures et on recueille le solide que l'on sèche par distillation azéotropique avec un mélange d'éthanol et de benzène. Deux recristallisations dans un mélange de méthanol et d'éther livrent le produit, pt. de f. 181-182,5 . On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) o-tolylchloroglyoxylate On ajoute pendant 50 minutes une solution de 112,5 de o-crésol dans 560 ml de benzène anhydre à une solution agitée de 143,3 g de chlorure d'oxalyle dans 1030 ml de benzène, que l'on maintient au reflux par chauffage externe. L'additicn terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures. On élimine le benzène et l'excès de chlorure d'oxalyle par distillation et on distille le résidu sous pression réduite afin d'ob- tenir le chlorure d'acide, ohlorure de l'acide 2-hydroxy-3-mé thyl-phénylglyoxalique,sous forme d'huile jaune, pt. d'éb. 1060/- 25 lo torr, nD = 1,5123. c) 2,3-dioxo-7-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne On ajoute en 90 minutes une solution de 148,1 g de o-tolylchloroglyoxalate dans 180 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane a une suspension refroidie par de la glace de 115 g de chlorure d'aluminium dans 420 ml de sym.-tétrachloroéthane puis on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante On ajoute 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et de l'eau au mélange refroidi. On dilue le mélange avec un peu a chloroforme pour détruire 1' émulsion et on sépare la couche organique.On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 3N, avec de l'eau puis avec une solution à peu près saturée de chlorure d3 sodium. Gn sèche la solution sur sulfate de magnésium et on la @@débarrasse se la majeure partie solvants sous pression reauite. un azote je reslau avec du tétrachlorure de carbone, on recueille les cristaux jaunes qui se sont séparés et on les socle, pt. de f. 97-1289. d) lactone de l'acide 2-hxdroxy-3-méthylmandélique On secoue sous hydrogène à la pression atmospherique un mélange de 30 g de 2,3-dioxo-7-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b] furanne et 3 g de palladium à 10 /o sur carbone dans 750 ml d'acide acétique. L'absorption cesse après que 4175 mi d'hydrogène ont été consommés. On débarrasse la solution filtrée du solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et cn le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec une petite quantité dTeau.On sèche la solution sur sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant sous pression réduite afin d'obtenir la lactone sous forme huile jaune. e) 7-méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]furanne On laisse reposer à la température ambiante pendant 25 minutes un mélange de 1,61 g de phosphore rouge, 0,537 g d'iode et 20 ml d'acide acétique glacial, puis on ajoute une solution de 7,3 g de lactone de l'acide 2-hydroxy-3-méthyl-mandélique dans 9 mi d'acide acétique et 0,54 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel à haud et on verse le filtrat dans unesolution bien agitée de 2,5 g de bisulfite de sodium dans 100 mi d'eau. Après avoir agité le mélange pendant une heure, on recueille le produit cristallin, on le lave bien avec de l'eau et on le sèche. La sublimation à 800/5 x 10 3 torr livre la lactone sous forme de cristaux jaune. pâle , pt. de f. 95-96,5 . f) N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthylphénylacétamide On ajoute 15 ml d'isopropylamine à une solution agitée de 15 g de 7-méthyl-2-oxo-1,2-dihydrobenzo[b]furanne dans 130 ml de benzène anhydre. On agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes, puis à 50 pendant 1 heure et finalement à la température de reflux pendant 2 heures. On élimine le benzène sous pression réduite jusqu'à début de cristallisation et on laisse reposer le mélange pendant 15 heures.L'amide recueilli, de couleur blanche, a a un pt. de f.,après séchage, de 141-142,5 Exemple 10 a) Chlorhydrate de N-n-octyl-2-hydrophénéthylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 22,6 g de N- n-octyl-2ähydroxyphénylacétamide (pt. de f. 42-49 ) dans 60 ml de tétrahydrofuranne à une solution de borane dans du tétrahydro- furanne (172 ml 3N), à 0 sous azote. L addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. Cn ajoute avec précaution 250 mi d'acide chlorhydrique 3N au mélange réaction nel refroidi et on élimine par distillation le tétrahydrofuranne. On recueille le produit qui s'est séparé du résidu aqueux, on le sèche par distillation azéotropique avec un mélange de benzine et d'éthanol et on le recristallise deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther, pt. de f. 107-109 . On prépare le corps de départ dela manière suivante: b) N-n-octyl-2-hydroxyphénylacétamide On ajoute 12 ml de n-octylamine à une solution de 12 g d'isocoumarannone dans 130 ml de benzène et on agite la solution jaune clair- à 700 pendant 4 heures, puis à la température ambiante pendant 2 Jours. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On lave une solution de l'huile résiduaire dans de l'éther poc de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésiun et finalement on la concen-tre sous pression réduite en une huile dense qui cristallise lentement, pt. de f. 42-49 . Exemple 11 a) Chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 26,3 g de N-isopropyl-2-hydroxyphénylacétamide (pt. de f. 96-108 ) dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de borane dans du tétrahydrofuranne (202 ml 1M), à 0 sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. On ajoute soigneusement 295 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N au mélange réactionne refroidi et on élimine le solvant par distillation. On recueille le précipité et on le lave avec de 1' aci- de chlorhydrique aqueux 3N.On sèche le solide par distillation azéotropique avec un mélange d'éthanol et de benzène, puis on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir le produit sous forme de cristaux blancs, pt. de f. 133-137 (déc.). On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) N-cyclooctyl-2-hydroxyphénylacétamide On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 15 g d'isocoumarannone, 20 ml de cyclooctylamine et 150 ml de benzène, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et on le lave d'abord avec de l'acide chlorhydrique binormal, puis avec de liteau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et on la-concentre sous pression réduite pour obtenir l'amide-sous forme d'une huile dense qui cristallise, pt. de f. 96-1050. Exemple 12 La réduction des amides suivants: N-isopropyl-2,6-dihydroxyphénylacétamide, pt. de f. 900 (déc.); N-isopropyl-2-hydroxy-5-méthylphénylacétamide, pt. de f. 1450 (déc.); N-isopropyl-2hydroxy-4-méthoxyphénylacétamide, pt. de f. 850 (déc.); N-isopropyl-2-hydroxy-5-méthox.yphénylacétamide (huile) et N-isopropyl-2hydroxy-5-chlorophénylacétamide, pt. de f. 178-1790 avec du diborane dans du tétrahydrofuranne,de la manière décrite dans un des exemples de 1 à ll,fournit les amines suivantes:: a) le chlorhydrate de N-isopropyl-2,6-dihydrophénéthyl- amine, pt. de f. 1440 (déc.); b) le chlorhydrate de N-iscpropyl-2-hydroxy-5-méthylphénéthylamine, pt. de f. 1620 (déc.); c) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy- 4-méthoxy- phénéthylamine, pt. de f. 1520 (déc.); d) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-5-méthoxyphénéthylamine, pt. de f. 1170 (déc;); e) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-5-chlorophénéthylamine, pt. de f. 1990 (déc.). On obtient les corps de départ nécessaires à partir des isocoumaranonnes suivantes et des amines appropriées décrites dans les exemples précédents: le 2-oxo-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b]furanne; le 2-oxo-5-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne; le 2-oxo-6-méthoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furanne; le 2-oxo-5-methoxy-2,3-dShydrobenzo[b]furanne; le 2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furanne. On prépare les isocoumarannones nécessaires de la manière suivante: On hydrolyse le 2,6-diméhoxyphénylacétonitrille-(obtenu par exemple à partir de l'acide 2,6-diméthoxy-benzoïque par estérification, réduction en alcool benzylique avec du borane, trane- formation en chlorure de benzyle avec du chlorure de thionyle et traitement avec du cyanure de sodium)-avec de lthydroxyde de sodium afin d'obtenir l'acide 2,6-diméthoxyphénylacétique, pt. de f. 149-150 . Cn traite celui-ci avec de l'acide bromhydrique à 48 % pour obtenir l'acide 2,3-dihydroxyphénylacétique qui est ensuite cyclisé avec de l'acide p-toluène-sulfonique pour obtenir le 2-oxo-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b]furanne, pt. de f. 138-140o. On obtient le 2-oxo-5-méthyl-2,3-dihydroxybenzo[b]furanne, pt. de f. 73-74 en opérant de manière analogue à partir du 2-méthoxy5-méthylphénylacétonitrile. On obtient de manière identique le 2-oxo-5-chloro-2,3dihydrobenzo[b]furanne, pt. de f. 132 , à partir de l'acide 2 hydroxy-5-chlorophénylacétique par cyclisation avec de l'acide p-toluène- sulfonique. On obtient le 2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furanne, pt. de f. 90-91 , à partir du chlorure de 2,5-diméthoxyphénylacétyle en ajoutant une solution de 23,2 g de chlorure d'acide dans 100 ml de sulfure de carbone à une suspension do 28 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 700 ml du mème solvant,à O0 sous azote. L'addition terminée, on agite le mélange à 00 tendant 24 heures, puis on le décompose dans un mélange de 400 ml d'acide chlorhydrique. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec du chloroforme, on lave les extraits réunis et la couche organique avec Pull AVEC de l'eau,/une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et une nouvelle bis avec de l'eau. Après avoir séché la solution organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore sous pression réduite afin d'obtenir le composé désiré qui peut être purifié une nouvelle fois par distillation à 115-117 /0,05 torr. Exemple 13 Chlorhydrate de N-n-butyl-5-chloro-2-hydroxyphénéthylamine a) On ajoute goutte à goutte une solution de 31,7 g de N-n-butyl-5-chloro-2-hydroxyphénylacétamide dans 160 ml de tétra hydrofuranne anhydre a' une solution 1M agitée et refroidie à 00 dans 288 ml de même solvant,sous une atmosphère d'azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On acidifie soigneusement le mélange refroidi à O' avec 380 mi d'acide chlorhydrique aqueux 3N et on élimine le solvant sous pression réduite.Après 11 avoir laissé reposer pendant la nuit, on recueille le précipité et on le sèche La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther livre le produit sous forme de cristaux incolores, pt. de f. 130,5-132 . b) En opérant de manière analogue, à partir du 2-oxo-7 méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne et de la n-butylamine, on obtient le N-n-butyl-2-hydroxy-3-méthylphénylacetamide, pt. de f. 52-54r, que l'on réduit ainsi qu1il est décrit sous a) pour obtenir le chlorhydrate de N-n-butyl-2-hydroxy-3-méthylphénéthyl- amine, pt. de f. 130-131 . c) N-n-butyl-5-chloro-2-hydroxyphénylacétamide On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange de 28 gde 2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furanne et 28 ml de n butylamlne dans 280 ml de benzène anhydre. On concentre le mélange sous pression réduite à la moitié de son volume et on ajoute de l'éther de pétrole jusqu'au point de trouble. On recueille le solide par filtration, on le lave avec du benzène froid et on le sèche pour obtenir l'amide, pt. de f. 107-109 . Exemple 14 Chlorhydrate de N-n-hexyl-2-hydroxyphénéthylamine En utilisant la n-hexylamine à la place de la n-butylamine dans le procédé de l'exemple 2, on obtient le composé désiré sous forme de chlorhydrate, pt. de f. 1120 (déc.). Exemple 15 Chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte à goutte à la température ambiante, une solution de 9,7 g de N-isopropyl-2-hydroxyphénylacetamide dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension agitée d'hy drure d'aluminium et de lithium (3,8 g) dans 100 ml du mome solvant. L'addition terminée, on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On détruit ltexcès d'hydrure d'aluminium et de lithium en ajoutant avec précaution 25 ml d'isopropanol au mélange refroidi. On ajoute ensuite 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et on élimine les solvants par distillation sous pression réduite. On recueille le solide, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 3N et on le sèche. La recristallisation dans un mélange de méthanol et a' ther livre leproduit sous forme de cristaux incolores; pt. de f. 169-171 . Le point de fusion n1 est pas modifié après mélange de ce composé avec un échantillon authentique. Exemple 16 Chlorhydrate de N-n-butyl-2-hydroxyphénéthylamine On ajoute goutte goutte une solution de 3,5 ml d'anhydride butyrique dans 15 ml de benzine anhydre à un mélange de 3,0 g de 2-hydroxyphénéthylanine et 1,6 ml de triéthylamine dans 30 ml de benzène. L'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On lave le mélange refroidi avec une solution de bicarbonate de potassium, puis avec de l'eau. Après avoir séché la solution sur sulfate de magnésium, on la concentre pour obtenir le N-(2-hydroxyphéthyl)butyramide sous forme d'huile qui se solidifie lentement, pt. de f. .700. On réduit ensuite le corps comme il est décrit sous b) de l'exemple 2 pour obtenir le chlorhydrate d'amine, pt. ae D. 188,5-190 , qui est identique en tous points avec le produit décrit dans l'exemple 2. Exemple 17 a) Chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxy-phénéthylam.ine On ajoute goutte à goutte, en une heure,, une solution de 14,5 g de N-isopropyl-2-méthoxyphénylacétamide dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution agitée de borane aans 140 ml 1M du même solvant 0 sous azote. L'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute soigneusement 500 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N au mélange refroidi à Q , puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On rend le mélange basique (pH 8 à 9) avec de l'ammoniaque aqueuse et on l'extrait avec de l'éther.On lave lesextraits une fois avec de liteau et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. L'élimination ae l'éther sous pression réduite livre l'amine sous forme d'huile incolore. On fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution agitée de cette amine Qans 500 ml d'éther anhydre pendant une heure. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nouvelle heure et on recueille le chlorhydrate d'amine insoluble. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther livre le chlorhydrate de N-iso propyl-2-méthoxyphénéthylamine sous forme d1aiguilles incolores, pt. de f. 1610 (déc.). En opérant de manière analogue on obtient, à partir des acétamides correspondants ,les produits suivants: b) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-métnoxy-5-chloro- phénéthylamine, pt. de f. 171-172 ; c) le chlorhydrate de N-isopropyl-2,6-diméthoxyphénéthyl- amine, pt. de f. 1820 (déc.); d) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxy-5-méthyl- phénéthylamine , pt. de f. 1720 (déc.); e) le chlorhydrate de N-n-butyl-2-méthoxy-5-chlorophéné- thylamine, pt. de f. 190-191 ; f)le chlorhydrate de N-isopropyl-2,3-diméthoxyphénéthyl- amine, pt. de f. 1210 (déc.); g) le chlorhydrate de N-isopropyl-2,5-diméthoxyphénéthyl- amine, pt. de f. 1380;; h) le chlorhydrate de N-n-butyl-2,3-diméthoxyphénéthyl- amine, pt. de f. 135 . On obtient les produits. de départ de la manière suivante: On ajoute goutte à goutte une solution de 24 g de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène à une solution agitée de 24,9 g d'acide 2-méthoxy-phénylacétique dans 200 ml de benzène anhydre. L'addition terminée on chauffe 1-e mélange à reflux pendant 2 heures et on l'agite pendant une heure à la température ambiante. On élimine l'excès de réactif et le solvant sous pression réduite et on distille lthuile résiduaire de couleur foncée à 1000/1,5 torr, afin d'obtenir le, chlorure de 2-méthoxyphénylacétyle qui est redistillé à 850/0,5 torr. On ajoute goutte à goutte une solution de 15 ml d'isopropylamine dans 50 ml diéther à une solution agitée et refroidie de 15,5 g de chlorure de 2-méthoxy-phénylacétyle dans 350 ml d'éther anhydre. L'addition terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant 15 heures et on élimine le solide par filtration. On lave bien la solution étherée avec de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. L'élimination de l'éther sous pression réduite fournit le N-isopropyl-2-méthoxyphénylacétamide sous for ale de solide incolore, pt. de f. 1080 (déc.). De manière identique, à partir de l'isopropylamine et de 1) l'acide 2-méthoxy-5-chloro-phénylacétique, 2) l'acide 2,6-diméthoxyphénylacétique (obtenu par hydrolyse du 2,6-diméthoxyphénylacétonitrile), 3) l'acide 2,3-diméthoxyphénylacétique, 4) l'acide 2-méthoxy-5-méthylphénylacétique (obtenu à partir de l'acide 5-méthylsalicylique par éthérification et estérifica- ticn avec le sulfate de diméthyle, réduction du 2-méthoxy-5-méthyl- benzoate de méthyle formé, en aicool benzylique correspondant et allongement de la chaîne par synthèse des nitrile), 5) l'acide 2,5-diméthoxypénylacétique et à partir de 6) la n-butylamine et du chlorure de 2-méthoexy-5-chlorophényîacé- tyle, on obtient le N-isopropyl-2-méthoxy-5-chlorophénylacétamide, pt. de f. 1320, le N-isopropyl-2,6-diméthoxyphénylacétamide, pt. de f. 1370, le N-isopropyl-2,3-diméthoxyphénylacétamide, pt. de f. 1160, le N-isopropyl-2-méthoxy-5-méthylphénylacétam.ide, pt. ce f. 1080, le N-isopropyl-2,5-diméthoxyphénylacétamide pt. de f. 1000 (déc.), et le N-n-butyl-2-méthoxy-5-chlorophénylacétamide, pt. de f. 104-150 . En opérant de manière analogue on obtient à partir de 7) l'acide 2,3-diméthoxyphénylacétique et de la n-butylamine le N-n -butyl-2,3-diméthoxyphénylacétamide, pt. de f. 72 . Exemple 18 Heptanoate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine On traite une solution de 10,0 g de chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine dans du méthanol avec un équivalent d'hydroxyde de sodium aqueux. On concentre le mélange à siccité et on extrait le résidu avec de l'isopropanol. On concentre les extraits sous pression réduite afin d'obtenir la base libre. On traite une solution de la base libre avec 6,6 g d'acide heptanoïque. On concentre la solution pour obtenir une huile lourde qui cristallise lentement. Deux recristallisations dans de l'éther fournit le sel sous forme de cristaux blancs, pt. de f. 93,5-95,5 . Exemple 19 Chlorhydrate de N-isopropyl-2,3-dihydroxyphénéthylamine On chauffe à 1600 en tube fermé nendant 3 heures un q élan- ge de 1 g de chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-3-méthoxyphé- néthylamtine dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré aqueux. La concentration de la solution sous pression réduite fournit le produit oue l'on recritallise dans un mélange de méthanol et dé- ther, pt. de f. 1450. Exemple 2G Chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine a) On chauffe à 1600 en tube fermé pendant trois heures un mélange de 0,8 g de chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxyphéné- thylacine et 30 mi diacide chlorhydrique concentré. On concentre la solution claire sous pression réduite, le produit solide obtenu, recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther, livre le produit sous forme de cristaux incolores. pt. de f. 168-169 (déc.) identique à tous points dD vue au composé préparé selon l'exemple 3. En opérant de manière identique on obtient à partir du chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxy-5-chlorophénéthylamine, du chlorhydrate de N-isopropyl-2,6-diméthoxyphénéthylamine, du chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxy-5-méthylphénéthylamine et du chlorhydrate de N-n-butyl-2-méthoxy-5-chlorophénylamine, les produits suivants: b) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-5-chlorophé- néthylamine, pt. de f. 1990 (déc.); c) le chlorhydrate de N-isopropyl-2,6-dihydrophénéthyla- mine, pt de f. 1440 (déc.); d) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxy-5-méthylphé- néthylamine, pt. de f. 162 (déc.) et e) le chlorhydrate de N-n-butyl-2-hydroxy-5-chlorophéné- thylamine, pt. de f. 131-132 . Exemple 21 a) chlorhydrate de N-isopropyl-2-acétoxyphénéthylamine On maintient un mélange de 1,0 g de chlorhydrate de Nisopropyl-2-hydroxyphénéthylamine et 10 ml de chlorure d'acétyle à la températur ambiante pendant 72 heures. On concentre la solution sous pression réduite, les dernières traces de chlorure d'acétyle étant élimine avec du benzène afin d'obtenir un solide blanc, pt. de f. 136,5-138 . La recristallisation dans l'acétone livre l'ester analytiquement pur, pt. de f. 138-140 . b) En opérant de manière analogue, on obtient à partir du chlorure de propionyle et de la N-isopropyl-2-hydroxyphé:néthyl-amine , le -chlorhydrate de N-isopropyl-2-proponoxyphé- méthylamine, pt. de f. 129,5-132 . De manière identique, an utilisant les 2-hydroxyphénéthyl- amines appropriées, on obtient les composés suivants: c) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-acétoxyphénéthylami- ne, pt. de f. 102-104 ; d) le chlorhydrate de N-cyclopentyl-2-acétoxyphénéthyl amine, pt. de f. 141 ; e) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-acétoxy-5-chlorophénéthylamine, pt. de f. 196-197s et f) le chlorhydrate de N-n-butyl-2-acétoxy-5-chlorophéné- thylamine, pt. de f. 159-160,5 . Exe^.Dle 22 Chlorhydrate de N-isopropyl-2-acétoxyphénéthylamine On chauffe à 1220 pendant 22 heures une solution de 10,0 g de chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine, 25 ml de chlorure d'acétyle et 25 m,l d'anhydride acétique. On concentre la solution refroidie sous pression réduite et on dissout le résidu dans un peu de méthanol. On dilue la solution avec de l'éther et on la traite avec du gaz chlorhydrique jusqu'à formation d'une huile insoluble. On conserve le mélange à 00 jusqu'à ce que l'hui le cristallise. Une nouvelle dilution avec de l'éther livre le chlo hydrate de l'ester, pt. de f. 138,50 (déc.). Exemple 23 Chlorhydrate de N-isopropyl- 2-hydroxyphénéthylamine On chauffe à 700 C sous 90 atmosphères d'hydrogène pendant 18 heures, un mélange de 4,0 g de 2-hydroxyphénéthylamine, de palladium sur charbon à 10% et de 175 ml d'acétone. On filtre la solution et on la concentre sou pression réduite, ce qui laisse une huile On dissout l'huile dans un peu de méthanol et on traite la solution avec de l'acide chlohydrique éthanolique, puis on la dilue avec de l'éther anhydre pour obtenir le chlorhydrated'amine que l'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther, pt. de f. 167-171 C. Exemnle 24 N-isopropyl-2-hydroxy-3-chlorophénéthylamine On chauffe à 600 sous 100 atmosphbres d'hydrogène, pendant 8 heures et demie,un mélangé de 3,1 g de 2-hydroxy-3-chlorophé- néthylamine, 225 ml d'acétone et 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. On concentre le mélange réactionnel filtré sous pression réduite afin d'obtenir l'amine désirée, pt. de f. 130-165 C (déc.). On obtient de meilleurs résultats en utilisant le platine sur charbon comme catalyseur. On obtient les corps de départ en opérant de la manière suivante: On chauffe à l'autoclave à 1600 C sous azote,pendant 22 heu res,un.mélange de 65,3 g de o-chlorophénol et 45,9 g de 2-métho- xy-1,3-butadiène dans 450 ml de benzène anhydre. Puis cn dilue le mélange avec 1100 ml d'éther et on lave la solution avec de l'hydroxydde de sodium aqueux à 6 % (2x450 ml ). Après avoir séché la solution éthérée sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre en une huile jaune que l'on distille sous vide. On redistille la fraction recueillie à 65-72 C/0,3 torr (36,9-g) à i2-750 C/0115 torr pour obtenir 29,5 g de 2-méthoxy-2-méthyl-8-chlorochromane. On agite à la température ambiante un mélange de 29,5 g de 2-méthoxy-2-méthyl-8-chlorochromane dans 220 tnl d'éther et 295 ml d'acide chlohydrique aqueux binormal jusqu ce que le spectre d'absorption dans l'infra-rouge indique la fin de l'hydrolyse (18 heures). On sépare la couche éthérée, on la lave rapidement avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la solution sur sulfate de sodium, et on la concentre ensuite pour obtenir la méthyl-o-hydroxy-m-chlorophénéthyl-cétone sous forme d'huile. On ajoute 50 ml de pyridine anhydre à une solution de 10 g de méthyl-o-hydroxy-m-chlorophénéthyl-cétone dans 50 ml d'éthanol absolu. uis on ajoute 10 g de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange agité,que l'on chauffe à reflux pendant trois heures. On concentre le mélange sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'eau afin d'éliminer le chîorhydrate de pyridine. On sèche les cristaux blancs recueillis sous vide sur de l'anhydride phosphorique afin d'obtenir la méthyl-o-hydroxy-m-chlorophé néthyl -cétoxime, pt. de f. 102-111 C. On maintient à 1400 C pendant une demi-heure un mélange de 13,4 g de méthyl-o-hydroxy-m-chlorophénéthyl-cétoxime et 436 g d'acide polyphosphorique. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le concentre, puis on ajoute 670 1 d'hydroxyde d'ammonium dans 500 ml d'eau, ceci lentement. On extrait le mélange avec du chloroforme on lave les extraits chloroformiques réu- nis avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation du chloroforme sous pression réduite livre le N-2-hydroxy-3-chlorophénéthylacétamide, pt de f. 131-145 C. On chauffe à reflux pendant la nuit un mélange de 6,7 g de N-2-hydroxy-3-chlorophénéthylacétamide et 300 m d'acide chlorhydrique concentré. On rend le mélange refroidi basique (pH 10-lij avec de l'ammoniaque aqueuse et et on l'extrait avec de éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther sous pression réduite fournit le produit brut que l'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir la 2-hydroxy-3-chloro-phénéthylamine, pt. de f. 1620 C (déc.). Exemple 25 Chlorhydrate de N-cyclopentyl-, N-cyclooctyl- et N-sec-bu tyl-2-hydrox-p'rénéthylamine En opérant comme il est décrit dans l'exemple 23, on obtient à partir de 5 g de 2-hydroxyphénéthylamine et 20 ml de cyclopentanone ou 20 ml de cyclooctanone dans 100 ml d'éthanol, ou 80 ml 2-butanone,les produits suivants: a) le chlorhydrate de N-cyclopentyl-2-hydroxyphénéthylami- ne, pt. de f. 2010 C (déc.); b) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 132-137 (déc.); c) le chlorhydrate de N-2-butyl-2-hydroxyphénéthylamine, pt de f. 1490 (déc.). Exemple 26 Chlorhydrate de N-n-propyl-2-hydroxyphénéthylamine a) On chauffe à 650 sous 95 atmosphère d'hydrogène, pendant 18 heures, un mélange de 10 g de 2-hydroxy-phénylacétaldéhyde, de palladium sur charbon à 10 % e te 50 ml de n-propylami-ne. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous pression réduite. On reprend le résidu huileux dans du méthanol, on le chauffe avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, puis on dilue la solution avec de l'éther. On recristallise le solide dans un mélange de méthane et d'éther afin d'obtenir le chlorhydrate d'amine sous forme de cristaux blancs, pt. de f. 1870 (déc.). En utilisant la a-octylamine, 'isopropylamine ou la cyclooctylamine à la place Cie n-propylamine dans l'opération ci- aessus, on obtlent: b) le chlorhydrate de N-n-octyl-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 108-109 ; c) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine, pt. de f. 166-168s (déc.); d) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-hydroxyphénéthylami- ne-pt. de f. 130-136 (déc.). Exemple 27 Chlorhydrate de N-isopropyl-2,3-diméthoxyphénéthylamine a) On chauffe à 750 sous 90 atmosphères d'hydrogène un mélange de 5,0 g de 2,3-diméthoxy-phénylycétaldéhyde, de talladium sur charbon à 10% et de 50 ml d'isopropylamine, ceci pendant 18 heures. Après avoir éliminé le catalyseur et évaporé les solvant sous pression réduite, on reprena le résidu dans du méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique et on dilue la solution avec de l'éther. On recristallise le précipité afin d'obtenir le chlorhydrate d'amie, pt. de f. 1210 (déc.). En utilisant le 2,5-diméthoxy-phénylacétaldéhyde à la place du dérivé 2,3-diméthoxy dans l'opération ci-dessus, on obtient: b) le chlorhydrate de N-isopropyl-2,3-diméthoxy-phéné- thylamine, pt. de f. 1380 (déc.). c) On obtient les produits précédents par réduction des imines intermédiaires avec de l'hydrure de bore et de sodium. REVENDICAlIONS 1. Les composés-répondant à la formule dans laquelle R1 - représente l'hydrogène, le groupe hydroxyle, le chlore ou un groupe alcoxy ou alkyle inférieur contenant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente le groupe hydroxyle, méthoxy, acétoxy ou pro pionoxy, et B représente un groupe alkyle, isoalkyle ou cycîoalkyle contenant chacun 3 à 8 atomes de carbone ou le groupe -CR3R4R5, dans lequel R3, R4 et R5 représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels d'addition. 2. Les composés principaux définis par la formule I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-hydroxyphénéthylamine; b) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-hydroxyphénéthylamine; c) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-acétoxyphénéthylamine; .d) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-acétoxyphénéthylamine; e) le chlorhydrate de N-isopropyl-2-méthoxy-phénéthylamine; f) le chlorhydrate de N-cyclooctyl-2-acétoxyphéthylamine; g) le chlorhydrate de N-cyclopentyl-2-hydroxyphénéthylamine. 3. Un procédé de préparation des composés selon la reven- dication 1, représentés par la formule I a) dans laquelle R1 a les significations indiquées à propos de la formule I, R' 2 représente le groupe hydroxyle ou méthoxy et B a lessignificationsindiquées à propos de la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition, procédé caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule II dans laquelle A représente le groupe carbonyle ou méthylène, B' a la signification indiquée à propos de B et représente en plus également le groupe alcanoyle ou isoalcanoyle contenant 3 à 8 atomes de carbonyle, à condition que seu lement un des deux symboles.A et- B' représente un-grou pe carbonyle et R1 et R'2 ont les significat.ions indiquées à propos de la formule I'a, dans un solvant inerte au moyen d'un hydrure de métal complexe ou de borane ou diborane, en ce que l'on transforme., si on le désire, un produit, dans lequel R1 représente un g oupe alcoxy inférieur et/ou R'2 représente le groupe méthoxy, en composé correspondant, dans lequel R7 et/ou R'2 représentent le groupe hydroxylique, par clivage de l'éther et, en ce que l'on convertit le produit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4. Un procédé de préparation des composés selon la revendication l,représentés par la formule I c) dans laquelle R1 a les significations indiquées à propos de la formule I R'2 représente le groupe hydroxylique ou méthoxy et B" représente un groupe alkyle ou isoalkyle, contenant cha cun 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle con tenant 5 à 8 atomes de carbone, ainsi questeurs sels d'addition, procédé caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule V dans laquelle P et Q représentent ensemble une liaison, X renrésente lThydrogène et -ZX représente un groupe alkyle,isoalkyle ou cycloalkyle ou Q et X représentent ensemble une liaison, P représente l'hydrogène et un groupe z est/alkylidène, isoalkylidène ou cycloalkylidène, avec de l'hydrogène activé ou un hydrure de métal complexe, en ce que l'on hydrolyse, si on le désire, un produit contenant des groupes alcoxy inférieurs et/ou des groupes méthoxy, en dérivés hydroxyliques correspondants etenceque l'on convertit si on le désire, le produit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1,représentés par la formule I b dans laquelle R'' représente l'hydrogne, le chlore, un groupe alcoxy infé rieur, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcanoylo- xy inférieur, contenant au plus 4 atomes de carbone, R"2 représente le groupe acétoxy ou propionoxy et B représente un groupe alkyle ou cycloalkyle, contenant cha- cun 3 à 8 atomes de carbone, cu le groupe -CR3R4R5, dans lequel R3, R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, procédé caractérisé en ce que l'on alcanoyle un composé répondant à la formule VI dans laquelle R'' et B ont les significations indiquées à propos de la formule I b, avec le chlorure d'acétyle ou de propion-yle, éventuellement en pré- sence d'un anhydriae d'acidecorresDondant. acide correspondant. 6. Les médicaments/pour le traitement d'états d'hypertension, caractérisés en ce qu'ils-contiennent un des composés définis par la formule I, spécifiés aux revendications 1. et 2..