FR 2003311 A1 19691107 FR 6906023 A 19690305 69 06023 1 2003311 La présente invention a pour objet les dérivég de,la-N-amino. indoline substituée de formule générale I : . • - KÏÏ - C01 R dans laquelle 5 — R représente : - un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - un radical ph_nyle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe formé d'atomes d'halogène et de radicaux alkyle 10 ou alkyloxy inférieurs contenant de ! à 4 ato:r.es de carbone ; ou - un radical cyclohçxyle. Les dérivés de la IT-amino indoline substituée sont nouveaux et peuvent être préparés en faisant réagir la U-arnino indoline de formule générale II Cf - ra2 II R 15 dans laquelle R prend la signification précédemment définie, sur le chlorure de suifamy1-3 chloro-4 benzoyle de formule III : Cl -OCH^ Vci * III S02m2 Les N-amino indolines de départ peuvent être préparées selon le procédé de J.B. V/right, R.E. Willette, J. ï'îed. and Pharm. Chem. Jj,. 811, (1962), qui comprend la 20 réduction du dérivé H-nitrosé ainsi obtenu avec l'hydrure de lithium aluminium. Ces nouveaux dérivés peuvent être préparés sous forme de leurs isomères optiquement actifs, dextrogyre et lévogyre, qui sont également inclus dans la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les parties sont ex# 25 primées en tîoids et les points de fusion sont déterminés à la platine chauffante de ICofler ïjous microscope (m.k.) ou au banc Kofler (k). BXE..PLS 1 CH5 I'I-(sulfamvl-5 chloro-4 boazamido) méthyl-2 indoline j ci-fr~\c0 - M - l/ | H2N02S >—/ 69 06023 2 2003311 Une solution de 8,9 parties de chlorure de sulfamyl-3 chloro-4 Beilzoyle dans 50 parties de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée peu à peu, en 1 heure, sous agitation, à une solution de 5,2 parties de N-amino méthyl-2 indoline çt 3,5 parties de triéthylamine dans 150 parties de tétrahydrofurâne anhydre. 5 Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 3 heures à température ambiante, puis le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide ot le résidu est recristallisé dans une solution de 60 parties d'isopropanol dans 75 parties d'eau. On obtient 9 parties de N-(suifainyl-3 chloro-4 benzamido) méthyl-2 indoli-10 ne PF (K) 184-186°C , PF (MK) 160-162°C (isopropanol/eau). ■ exemples 2-4 Les dérivés'suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 : 2. 5i-(sulfamyl-3 chloro-4 benzamido) propyl-2 indoline,; PF (k) $ 160°G, PF (MK) 119-15 121°C (éthanol/cau), à partir du chlorure de sulfamyl-3 chloro-4 benzoyle et de la H-amino propyl-2 indoline. 3. N-(sulfamyl-3 chloro-4 benzamido) phényl-2 indoline, h. partir du chlorure de sulfamyl-3 chloro-4 benzoyle et de la N-amino phényl-2 indoline. 4. N-(sulfamyl-3 chloro-4 benzamido) cyclohexyl-2 indoline, pf (k) 199-200°C, à par-20 tir du chlorure de sulfamyl-3 chloro-4 benzoyle et de la N-amino cyclohexyl-2 indoline. Les nouveaux dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés diurétiques et antihyperterisives. 25 Leur toxicité est très faible. La DL„ déterminée chez la souris par la 5 méthode de Litchfield J.T. et Wileoson J.F. (j. Pharaiacol. 97. 99 (1949) varie de >2g/kg à>3g/kg par la voie orale et de 400 mg/kg à 600 mg/kg par la voie intrapéri-tonéale. Expérimentés chez le chien et le rat les dérivés de l'invention ont montré 30 une activité salidiurétique importante, aussi bien per or que par la voie intraveineuse, avec une durée d'action supérieure à 12 heures. En particulier on observe une augmentation de la diurèse aqueuse, de l'excrétion urinaire du chlore et du sodium, sans modification notable de l'excrétion du potassium. A titre d'exemple les résultats obtenus chez le chien avec 30(3^ /kg P.O. 35 du "S 1520" : îv-(sulfamyl-3 chloro-4 benzamido) méthyl-2 indoline, sont récapitulés d'-ns le tableau suivant : Moyenne sur 6 chiens 69 06023 3 200331 5 10 7 >.• : -.r-T.Dpc A - .url* .i-1 iiLv Contrôle Expérience r S 1520 300^/kg per os 1 h 2 h 3 h 4 h ? h 6 h Vol ne urinaire (:r.l/::.n) ■z 1 Q S y 1 * /\ "î" 5» 12 5,16 5,4 5,7 5,1-5 nH urinaire 6,7 O y 5,9 6,1 6 1 9 6 ? f f *2 °,5 lia' urinai e (mEq/l) 5,2 15,5 22,2 22,9 23,9 21,2 20,4 K+ urinaire (:n£q/l) 8,1 7,9 8,2 7,6 7,4 «T ' 6,2 Cl" urina.ire (..-3q/l) 3 16 ,6 26,4 26 25 25,1 20 2 C0" urira:» re (,^q/l) 3,4 3,2 1 8 2,1 2,5 2,8 3,4 Excrétion du ïla' Ç^Eqyén) 11,9 76 113 121 1 1 î6 114 Excrétion du K'(ftEq/mn) 22 39 42 38 38 37 31 ■Excrétion 01~^Eq/mn) 9 83 135 134 134 132 107 Excrétion C0 (jxi.qj'rsm) 8 15 q 11 15 16 19 Ce même dérivé ne modifie pas notablement la pression artérielle des animaux norcoteiidus rsais jrovoque une baisse de 20 h 40 mm/Hg de la pression artérielle 15 des chiens hypertendus. Quand on administre le S 1520 à l'hoame à la dose de 40 --t 60 sg on constate une augmentation de 137 à 206 ;'s du volume urinaire, de 157 à 284 de 11 excrétion du chlore, de 172 à. 252 de l'excrétion du sodium et de _39 à 73 do l'excrétion du .otassiura dan.- leo 24 heures qui suivent le prise du médicament. 20 Los nouveaux dérivés peuvent donc âtre utilisés drjis le traitement de tou te affection s'accompagnant de rétention hydroélectrolytivae, en particulier dans l'insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique avec oedème ou ascite, âims l'hypertension artérielle st dans l'obésité. Il peuvent être administrés par voie orale, rectale ou p^rentérale sous 25 forse de co;:; prisât s, dmgées, capsules, suppositoires ou solutions injectables, avec les surports .-h:\rriRceutiques appropidés, tels -;ue, par exenple, aau distillée, glucose, Iscty -:e, talc, anidon, stéarate de rapnésia-:, ét'-iyl cellulose, beurre de cacac^ etc... Les io-cs utilisées tx-uver.t varier d 1 t 100 69 06023 4 200331i REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme méâica&ssts, les dérivés de la F-amino indoline disubstituée de formule générale I : N- î-ni - CC-/ "S- Cl I R . S02M2 dans laquelle R représente : 5 - un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe formé d'atones d'halogène et de radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou. - un radical cyclohexyle ; 10 sous foiroe de dérivés racémiques et d'isomères optiques. 2. La N-(suifamy1-3 chloro-4 benzamido) méthyl-2 indoline. 3. La II-( sulfamyl-3 chloro-4 bonz&'iido) propyl-2 indoline. 4. La N-(sulfamyl-3 chloro-4 benzamido) cyclohexyl-2 indoline. 5. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des 15 dérivés selon 1 à 4 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 6. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir la N-amino indoline de formule générale II : II N - MH2 R dans laquelle R prend les valeurs précédemment définies ôur le 20 chlorure de 3ulfa:iyl-3 chloro-4 benzoyle de formule III s Cl - GO Cl III S02KH2 7« L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 100 mg d'un médicament selon 1 à 5 pour le traitement notamment de la rétention hydroélec-trolytique et de l'hypertension.