FR 2029415 A1 19701023 FR 6901893 A 19690130 La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux stéroides de la série du prégnane qui sont substitués par du chlore en position 2 et répondent à la formule dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié. Les groupes hydroxy estérifiés indiqués sont surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, en particulier de ceux comportant de un à 18 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques, comme l'acide n-valérianique, ou des acides triméthylacétique, trifluoracétique, des acides caproiques- comme l'acide -triméthyl-propionique ou l'acide diéthylacétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyliques, par exemple de l'acide undécylénique, des acides laurique, myristique, palmitique ou stéarique, par exemple des acides oléique, cyclopropane-carboxylique, cyclobutane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, des acides cycloprbpyl-méthane-carboxylique, cyclobutyl-méthane-carboxylique, cyclopentyl-éthane-carboxylique; cyclohexyl-éthane-carboxylique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -propioniques, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oiques, comme l'acide phénoxy-acétique, d'acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, l'acide phtalique, l'acide quinoléique, des acides furanne-2-carboxylique, 5-tertio-butyl-furanne-2-carboxylique, 5-bromo-furanne-2-carboxylique, de l'acide nicotinique ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniques comme les aci des benzène-sulfoniques, ou d'acides minéraux tels que, par exemple, les acides phosphoriques ou les acides sulfuriques. Les groupes esters peuvent cependant dériver aussi d'acides ortho-carboxyliques, comme l'acide ortho-formique, 1 'acide ortho-acétique ou l'acide ortho-propionique, ces acides pouvant, tout comme les acides dicarboxyliques indiqués ci-dessus, fournir des 17,21-esters cycliques. Comme groupes hydroxy éthérifiés, il y a lieu de citer en particulier ceux dérivant d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone, tels que des alcanols aliphatiques inférieurs, l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, les alcools butyliques ou amyliques, ou d'alcools araliphatiques, en particulier d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques comme l'alcool benzylique, ou d'alcools hétérocycliques comme l'a-tétrahydropyranol ou l'a-tétra-hydrofurannol. Les nouveaux composés de la formule (I) ci-dessus posse- dent de précieuses propriétés pharmacologiques, C'est ainsi qu'à côté d'un effet thymolytique et d'un effet d'inhibition des surrénales, ils présentent en particulier un effet anti-inflammatoire comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur le rat, dans le test du granulome provoqué par des corps étrangers, aux doses de 0,3 à 10 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent par suite Aetre utilisés comme analogues des corticostéroïdes, en parti ou lier comme agents anti-inflammatoires. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. I1 y a lieu de faire ressortir particulièrement le a ' -2-chloro-6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21-acétoxy- 3,11,20-trioxo-prégnadiène qui, administré- par exemple au rat par voie orale, à des doses de 0,3 à5 mg par kg ou par voie sous-cutanée à des doses de 1 à 10 mg par kg présente dans le susdit test du granulome, un effet anti-inflammatoire marqué. La substance est active comme -agent anti-inflammatoire dans le même essai à des doses d'environ 0.1 mg par kg lorsqu'elle est administrée par voie locale. La substance montre après administration par voie-orale une dissociation entre l'effet anti-inflammatoire et effet thymolytique, le dernier étant environ 10 fois plus fort que l'effet anti-inflammatoire.Chez le 21-pivalate correspondant, on observe des doses du même ordre de grandeur, quant à l'effet antiinflammatoire : il est un peu plus grand que dans le cas du susdit 21acétate, tandis que l'effet thymolytique est plus faible que l'ef- fet antiinflammatoire. Les composés de la formule (I) ci-dessus peuvent être obtenus d'une manière connue en soi. En particulier ils peuvent être préparés lorsque a) dans un composé de la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, on additionne du chlore à la double liaison en 1,2, et élimine l'acide chlorhydrique du 1,2-dichloro-composé obtenu, ou lorsque b) dans un composé de la formule générale dans laquelle R1 et Y ont la signification indiquée dans la formule (I), on déshydrogène le groupe ll-hydroxy en groupe ll-oxo, ou lorsque c) dans des composés de la formule générale dans laquelle R1 et Y ont la signification indiquée dans la formule (I), on introduit d'une manière connue en soi une double liaison en position 1,2, puis, si on le désire, estérifie dans les composés obtenus des groupes hydroxy libres et/ou éthérifie le groupe hydroxy en position 21 et/ou transforme en groupes hydroxy libres des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés. L'addition de chlore à la double liaison en 1,2 suivant la méthode a) a lieu d'une manière connue en soi. On peut, par exemple, effectuer la chloration dans un solvant inerte comme le dioxanne, en présence d'un acide carboxylique tel que l'acide propionique, par exemple, à basse température dans l'obscurité. L'élimination de l'acide chlorhydrique à partir des 1,2-dichlorocomposés à lieu par traitement avec une base, de préférence avec une base organique tertiaire.azotée telle que, par- exemple, la triéthylamine, la pyridine ou la collidine. La déshydrogénation d'un groupe ll-hydroxy en groupe ll-oxo selon la méthode b) mentionnée en haut, est effectuée d'une manière connue en elle-même, par exemple avec du trioxyde de chrome et de la pyridine. Pour introduire une double liaison dans des composés de la formule (IV) suivant la méthode c), on se sert de méthodes chimiques ou microbiologiques de déshydrogénation qui sont connues en elles-mêmes. Parmi celles indiquées en premier lieu, il y a lieu de citer, par exemple, la déshydrogénation à l'aide de dioxyde de sélénium ou d'acide sélénieux, de préférence dans un alcool aliphatique tertiaire comme le tertio-butanol ou l'alcool amylique tertiaire ou avec de la 2,)-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans du benzène ou du dioxanne à l'ébullition. Dans le cas de la déshydrogénation microbiologique, on utilise par exemple des cultures de micro-organismes du type Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis ou Didymella lycopersici, ou des enzymes isolés à partir desdits micro-organismes et séparés du mycélium. Conformément au procédé, on estérifie, si on le désire, les groupes hydroxy libres en position 17 et 21. On peut préparer aussi bien les 17a-mono-esters ou les 21-mono-esters que les 17a, 21-diesters. Pour préparer les 21-mono-esters, on traite les 21hydroxy-composés, d'une manière connue en soi, par des dérivés réactifs fonctionnels d'acides carboxyliques, de préférence par ceux des acides indiqués ci-dessus, par exemple par un anhydride d'acide ou par un halogénure d'acide, par exemple dans une base tertiaire comme la pyridine. Un groupe hydroxy libre en position 17a peut être estérifié sélectivement suivant des méthodes connues en elles-mêmes. On prépare par exemple les 17a,21-diesters en acylant avec un anhydride carboxylique comme l'anhydride acétique, en ajoutant un acide fort, en particulier un acide sulfonique aromatique tel que, par exemple, de l'acide p-toluène-sulfonique en tant que catalyseur, puis saponifie ensuite le groupe 21-ester dans des conditions douces. On utilise par exemple à cet effet des solutions d'un carbonate ou d'un hydrogéno-carbonate de métal alcalin dans une solution aqueuse d'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol. Les 17a-mono-esters peuvent aussi être obtenus de la manière suivante connue en soi : à partir de composés de la formule (I), qui présentent des groupes hydroxy libres en position 17a et en position 21, on obtient, par réaction sur un ortho-ester du type R'-C(OR" où.R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique et R" représente un reste alcoylique, en présence d'un acide -fort, comme l'acide p-toluène-sulfonique, par exemple, en tant que catalyseur, dans un solvant inerte tel que le benzène par exemple, on obtient les 17a,21-ortho-esters cycliques. Par hydrolyse avec un acide organique faible comme l'acide oxalique, par exemple, on hydrolyse ensuite sélectivement la liaison ester en 21, ce qui fait qu'on obtient un 17a-mono-ester. Conformément au procédé, on éthérifie si on le désire un groupe hydroxy libre en position 21 d'une manière connue en soi, de préférence avec des dérivés réactifs des alcools indiqués cidessus. Avec le dihydropyrane, on obtient par exemple, dans un solvant ne participant pas à la réaction, comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chloroforme, en présence d'oxychlorure de phosphore, l'éther 21-tétrahydro-pyranylique. Les composés à utiliser comme substances de départ et répondant aux formules (II) à (IV) ci-dessus sont connus, ou peuvent être préparés d'une manière connue en soi. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction. La présente invention concerne également l'obtention de préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant les nouvelles substances pharmacologiquement actives qui sont décrites ci-dessus en tant que substances actives, conjointement avec une matière de support pharmaceutique. Comme supports, on utilise des substances organiques ou minérales convenant pour l'administration par voie entérale, par exemple pour l'administration orale, parentérale ou topique. Pour la formation de ces supports, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés comme par exemple liteau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide à l'état de solutions, de suspensions, d'émulsions, d'onguents ou de crèmes.Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Ils peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les nouveaux composés peuvent également servir de produits de départ pour la préparation d'autres composés précieux. Les composés de la présente demande peuvent aussi être utilisés comme additifs à la nourriture des animaux. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 A la température de 5 - lO0C en agitant et en faisant passer de l'azote, on ajoute peu à peu 3.3 g de trioxyde de chromium à 36 ml de pyridine pure et anhydre, préalablement refroidie à l'eau glacée. On ajoute à cette solution au cours de trente minutes et à la température de 5 - 100 une solution de 2.79 g de #1,4-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-2-chloro-16&alpha;-méthyl-11ss,17&alpha;-dihydroxy-21- acétoxy-3,20-dioxo-prégnadiène en 28 ml de pyridine pure et anhydre. On agite à la température ambiante et tout en faisant passer de l'azote la solution trouble brun foncé pendant ultérieures 20 heures et on la verse ensuite dans 300 ml d'eau glacée et 150 ml d'une solution saturée aqueuse de bisulfite de sodium. On agite encore pendant une heure et on extrait ensuite le mélange réactionnel, qui est coloré en vert, en cinq reprises avec chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène, lave successivement plusieurs fois les extraits avec de l'acide sulfurique normal, de liteau, de la solution normale de carbonate de sodium refroidie à la glace et à nouveau avec de l'eau. On réunit les extraits lavés, on sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évaporele solvant sous vide. On purifie le produit de la réaction en dissolvant le résidu vert-jaun âtre qui est partiellement cristallisé (2.69 g) dans un mélange (90:10) de toluène et d'acétate d'éthyle-et chromatographie cette solution à travers 120 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm). On rejette les fractions de tête, on évapore la fraction moyenne et cristallise le résidu dans du toluène. On obtient ainsi 0.9 g du ) ' -6a,9a-difluoro-2-chloro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21- acétoxy-3,11,20-trioxo prégnadiène ayant un point de fusion de (220) ) 229-2v0 C ; ga2D = + 94 ( c = 0.8 ffi dans le dioxanne) ; À irax (alcool rectifié) 246 m? = 160000). Après concentration, la liqueur-mère fournit d'autres quantités du même produit. EXEMPLE 2 A la température de 5 à lO0C, en agitant et en faisant passer de l'azote, on ajoute 3.6 g de trioxyde de chromium à de la pyridine pure et anhydre, préalablement refroidie à l'eau glacée. On ajoute à cette solution, au cours de 5 - 10 minutes, à la tem 1,4 pérature de 5 - 10 C une solution de 3.0 g de # -6&alpha;,9&alpha;-difluoro2-chloro-16&alpha;-méthyl-11ss,17&alpha;-dihydroxy-21-triméthylacétoxy-3,20- dioxo-prégnadiène dans 30 ml de pyridine pure et anhydre. On agite la solution trouble brun-foncé pendant ultérieures 20 heures à température ambiante et la verse ensuite dans 2 litres d'eau. On extrait ce mélange à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits plusieurs fois avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore totalement le solvant. On purifie le produit de la réaction en dissolvant le résidu légèrement verdâtre et qui est partiellement cristallisé (2.98 g), dans un mélange (97:5) de toluène et d'acétate d'éthyle, et chromatographie à travers 120 g de gel de silice.On évapore la réaction moyenne et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ob 1,4 tient ainsi 1.25 g du # -6&alpha;,9&alpha;-difluoro-2-chloro-16&alpha;-méthyl- 17&alpha;-hydroxy-21-triméthylacétoxy-3, 11, 20-trioxo-prégnadiène fondant à (222 ) 224-225 C ; [&alpha;D] = + 90 ( c = 1.2 dans le dioxanne). Après concentration, la liqueur-mère fournit d'autres quantités du même produit. EXEMPLE 3 Préparation pharmaceutique sous la forme d'un onguent 14 pour application locale, renfermant du a a -2-chloro-6o,9a-difluo- ro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21-acétoxy-),11,20-trioXo-prégnadiène. Composition Vaseline Huile de paraffine 65 Alcool gras supérieur Cire 10 Dérivé de polyoxyéthylène-sorbitan Ester de sorbitan et d'acide gras 5,0 % Agent de conservation 0,2 % Parfum 0,1 % Eau 19,2 % 614-2-chloro-6a,ga-difluoro-16a- méthyl-17a-hydroxy-21-acétoxy 3,11,20-trioxo-prégnadiène 1 On fait fondre ensemble les graisses et les émulsifiants, dissout dans de l'eau les agents de conservation et incorpore la solution dans la masse graisseuse, par émulsification à température élevée. Après refroidissement, on incorpore dans l'émulsion une suspension de la substance active dans une partie de la masse graisseuse fondue et ajoute ensuite le parfum. REVENDICATIONS 1. Lescomposésde la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre,estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié. 2. Les composés de la formule indiquée à la revendication 1, dans laquelle les groupes hydroxy estérifiés dérivent d'acides carboxyliques comprenant de 1 à18 atomes de carbone. 3. Les composés de la formule indiquée à la revendication 1, dans laquelle les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcools ayant de 1 à 8 atomes de carbone. 4. Les composés de la formule indiquée à la revendication 1, dans laquelle les groupes.hydroxy estérifiés dérivent d'acides aliphatiques inférieurs. 5. Le composé de formule 6. Le 21-acétate du composé indiqué à la revendication 5. 7. Le 21-pivalate du composé indiqué à la revendication 5. 8. Des produits pharmaceutiques renfermant un composé de la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, conjointement avec une matière de support appropriée. 9. Procédé de préparation de stéroides de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, caractérisé par le fait que a) dans un composé de la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, on additionne du chlore à la double liaison en 1,2 et élimine l'acide chlorhydrique du 1,2-dichloro-composé obtenu, ou que b) dans un composé de la formule générale dans laquelle R1 et Y ont la signif-ication indiquée dans la formule (I), on déshydrogène le groupe ll-hydroxy en groupe ll-oxo, ou que c) dans des composés de la formule générale dans laquelle R1 et Y ont la signification indiquée dans la formule (I), on introduit d'une manière connue en soi une double liaison en position 1,2, et qu'on estérifie, si on le désire, des groupes hydroxy libres et/ou éthérifie le groupe hydroxy en position 21 et/ou transforme en groupes hydroxy libres des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés dans les composés obtenus. 10. Les composés de la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié.