FR 2007480 A1 19700109 FR 6912019 A 19690417 La présente invention concerne des composés hétérocycli- ques nouveaux et, plus particulièrement, un isomère particulier de la 2-méthyl-3-chromanamine, appelé ci-après "isomère &alpha;", ses sels d'addition avec des acides, ainsi que des procédés de préparation de ces composés A l'état de base libre, la 2-méthyl-3-chromanamine ("isomère &alpha;") selon l'invention, peut Outre représentée par la formule s La dénomination "isomère &alpha;;" choisie arbitrairement est utilisée pour indiquer que les groupes amino et méthyle sont dans une position relative particulière, distincte de celle de l'iso- mère opposé (appelé "isomère ss") dans lequel les groupes amino et méthyle sont dans une position relative différente. Dans l'un des isomères, les groupes amino et méthyle ont la configuration cil, tendis que, dans l'autre isomère, Ces deux groupes ont la contigu- ration trans. On ne sait pas de façon certaine si l'isomère &alpha; selon l'invention a la configuration ois Ou trans.De toute façon, cette précision n'est pas nécessaire pour caractériser ou identifier le produit, étant donné que l'isomère &alpha; et l'isomère p diffèrent nota blement par leurs propriétés physico-chimiquess, par exemple par les pointa de fusion de leurs chlorhydrates. L'isomère &alpha; selon l'invention peut exister tant sous forme racémique que sous les formes dédoublées d et 1. Conformément è la présente invention, la 2-méthyl-3- chromanamine (isomère &alpha;) et ses sels dtaddition acide (ayant également la configuration isomère &alpha;) peuvent outre préparés en faisant réagir un dérivé nitré de formule t (dans laquelle Â est une liaison simple ou double) avec un agent réducteur constitué par un hydrure de métal alcalin, et en hydrolysant ensuite le produit.Le dérivé nitré défini ci-dessus comme produit de départ peut outre le 2-méthyl-3-nitro-2H-1- benzopyrane, de formule t ou le 2-méthyl-3-nitrochromane, de formule Comme exemples d'hydrures de métaux alcalins utilisables comme agents réducteurs dans le procédé selon la présente invention, on peut citer l'hydrure de lithium-aluminium et les borohydrures de métaux alcalins tels que le borohydrure de lithium et le borohydrure de sodium. Les agents préférés sont le borodydrure de lithium et l'hydrure de lithium-aluminium. Si l'on utilise le borohydrure de lithium, on peut avantageusement le préparer in situ è partir de borohydrure de potassium et de chlorure de lithium. Lorsque l'on emploie l'un des agents réducteurs préférés, c'est-à-dire le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithiui- aluminium, quelques solvants propres à être utilisés dans le premier stade du procédé sont les suivants t éther diéthylique, éther dibutylique, éther diméthylique du diéthylèneglycol, tétrahydrofurane, 1,2-diméthoxy-éthane, doixane. Si l'on utilise le borohydrure de sodium comme agent réducteur, un alcanol inférieur aqueux constitue un solvant approprié.La durée et la température ne sont pas particulièrement importantes et, en général, la réaction est effectuée à environ 10 à 150 C, en un temps de une heure à plusieurs jours, selon l'agent réducteur et le solvant employés. Si l'on utilise le borohydrure de lithium dans l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ou dans l'éther dibutylique, les conditions préférées sont une température de 95 à 125 C et un temps de 18 à 24 heures. Si l'on emploie l'hydrure de lithium- aluminium dans l'éther diéthylique, il est préférable de mélanger les constituants lentement à la température ordinaire et de chauffer le mélange réactionnel à l'ascendant pendant environ 5 heure. Toutefois, des conditions de réaction sortant quelque peu de ces limites peuvent également Outre utilisées. En sue d'obtenir les rendements les meilleurs, il est indiqué d'employer un excès d'agent réducteur. Par exemple, lors de la réduction de 1 molécule de 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane, les quantités recommandées d'agent réducteur sont 2 à 9 moles d'hydrure de lithium-aluminium ou 2 à 5 moles de borohydrure de lithium. La 2-méthyl-3-chromanami- ne (isomère &alpha;) est isolée après hydrolyse du complexe formé intermédiairement au cours de la réaction.Lorsque l'on utilise le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant éthéré, l'hydrolyse est normalement réalisée dans une opération séparée par traitement du mélange réactionnel par l'eau, un acide dilué ou autre milieu aqueux, Si l'on emploie le borohydrure de sodium dans un alcanol inférieur aqueux, l'hydrolyse du complexe intermédiaire se produit dans le mélange réactionnel et peut, si nécessaire, outre complétée par addition d'acide dilué. A la suite de l'hydrolyse, la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) peut Outre obtenue sous forme soit de base libre soit de sel d'addi- tion acide, par réglage du pH. Le 2-méthyl-3-nitrochromane éventuellement utilisable oomme produit de départ dans le procédé ci-desEus peut être préparé par réduction partielle du 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopy- rane par le borohydrure de sodium dans l'éthanol aqueux à 50 C, pendant seulement 15 minutes. Le 2-méthyl-3-nitrochromane se iorme également, dans un stade intermédiaire, lors de la réduction du 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane en 2-méthyl-3-chromanamine (iso~ mère v) La base libre selon la présente invention forme des sels d'addition acide avec une grande variété diacides minéraux et organiques. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables sont obtenus avec des acides tels que les acides chlorhydriquet bromhydrique, sulfoniquet nitrique, phosphorique, acétique, citrique, tartrique, succinique, benzoSque, salicylique, maléique, malique, gluconique, ascorbique et paxolque. Les bases libres et leurs sels sont inter-convertibles par variation du pH. Ils diffèrent par leurs propriétés de solubilité mais sont, par ailleurs, en général, équivalents pour les buts de la présente invention. La 2-méthyl-3-cnromanamine (isomère &alpha;) selon la présente invention et ses sels d'addition acide peuvent Outre distingués de la 2-méthyl-3-chromanamjne (isomère p) et de ses sels d'addition acide par les différences existant entre leurs propriétés physicochimiques et entre leurs propriétés pharmacologiques. Un moyen simple et direct pour distinguer l'isomère &alpha; de l'isomère p consiste à observer les points de fusion de leurs chlorhydrates. Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) selon la présente invention fond à 260-261 C. Le chlorhydrate de 2-méthy1- 3-chromanamine (isomère ss) est un composé déorit par Bachman et Levine dans le Journal of the Âmerican Society, t.70 (1948), p. 599-601. Ce composé a été identifié par ces chercheurs comme étant le chlorhydrate de 2-méthyl-3-aminoohromane, P.F. 216-217,50a. La 2-méthyl-3-chromanamine $isomère &alpha;) selon la présente invention et ses sels d'addition acide constituent de précieux agents pharmacologiques, ayant des propriétés nettement différentes de celles de la 2-méthyl-3-cbromanamine (isomère p) et de ses sels d'addition acide. Les composés conformes è la présente invention présentent, dans divers essais pharmacologiques, le comportement caractéristique des agents antidépressifs. L'un des moyens par lesquels cette activité peut Outre démontrée consiste à mesurer leur effet anti-tétrabénazine. La tétrabénazine (dgalement connue sous la dénomination 2-oxo-3- isobutyl-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a] quinolizine) est susceptible de produire des symptômes analogues à ceux donnés par la réserpine, ainsi que l'épuisement des monoamines cérébrales chez l'animal. On sait que les effets de la tétrabénazine (comme ceux de la réserpine) sont contre-balancés par des médicaments d'efficacitd reconnue comme antidépressifs et que les essais basés sur l'antagonisme vis-à-vis de la tétrabénazine figurent parmi les plus efficaces des moyens d'évaluer l'activité antidépresssivee L'activité anti-tétrabénazine des composés selon la présente invention est déterminée en mesurant les mouvements spontanés de rats albinos mâles dans des cages "danseuses" du type décrit par Schulte et coll. dans la revue Froc. Soc. Exp. Biol., N.Y., t. 42 (1939), p. 242. Tous les animaux sont laissés è jeun pendant une nuit avant mise en essai. On forme trois groupes de traitement. Chaque animal du groupe de traitement I reçoit 10 mg/kg de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère ss), par vole sous-outanée, puis, 30 minutes après, 20 mg/kg de tétrabénazino, par voie intrapéritonéale. Chaque animal du groupe de traitement II reçoit une dose "à blanc" (sans produit actif) de sérum isotonique, par voie sous-cutanée, puis, 30 minutes après, 20 mg/kg de tétrabénazine, par voie intrapéritonéale; le groupe de traitement II constitue ainsi un groupe témoin.Chaque animal du groupe de traitement III reçoit 10 mg/kg de 2-méthyl-3 chromansmine (isomère &alpha;), par voie sous-cutanée, dose suivie, 30 minutes après, de 20 mg/kg de tétrabénazine, par vois intrapériteméale. Les animaux sont alors placés immédiatement dans des cages "danseuses". Après une période d'orientation de 5 minutes, on détermine l'activité spontanée par le comptage en cage "danseuse" pendant une période de 2 heures. Les valeurs du comptage an cage "daseuse" (nombre de tours moyen) observées sent 2,00 pour le groupe de traitement I, 12,08 pour le groupe dn traitement IT et 47,66 pour le groupe de traitement III. Ainsi, le traitement par la 2-méthyl3-chromanamine (isomère &alpha;), puis la tétrabénazine, provoque un accroissement de inactivité motrice spontanée, em comparaison aveo des rats-témoins traités par du sérum isotonique, puis de la tétrabénazine.Cette activité auti-tétrabénazine manifestée par la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;), est reconule comme correspondant bien à l'activité des agent3 antidépressifs utiles en clinique dans le traitement des états dépressifs ondogènes. D'autre part, le traitement par la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère p), puis par la tétrabénazine, provoque une diminution de l'activité motrice spontanée, comparée à celle des rats-témoins traités par du sérum isotonique, puis de la tétrabénazine. L'activité anti-dépressive de la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) et de ses sels d'addition acide peut également être évaluée par un certain nombre d'autres essais pharmacologiques standard, dans lesquels des agents anti-dépressifs connus manifestent de l'activité. Par exemple, les composés conformes à la présente invention suppriment la ptose (affaissement de la paupière supérieure) provoquée par l'injection de réserpine chez la souris. Les composés selon la présente invention suppriment l'instinct de tuer les souris manifesté par ceux des rats qui, par nature, tuent les souris introduites dans leurs cages. Les composés selon la présente invention ne présentent pos d'action inhibitrice de l'orydase mono-aminique mais, comme d'antres anti-dépressifs, ils inhibent l'élimination de nor-éphédrine par le coeur du rat, provoquée par la guanéthidine. Les composés selon la présente invention ne réduisent pas, à un degré appréoiable, l'irritabilité provoquée chez le rat par la destruction de la zone du septum télencéphalique par électrocoagulation. Pour des fins thérapeutiques, la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) est administrée sous forme de base libre qu de sel d'addition acide à des malades atteints de dépression mentale. Le composé peut entre administré par voie buccale ou voie parentérale, l'administration par voie buccale étant préférée Pour les adultes, la dose totale par voie buccale peut débuter par 50 mg par jour, de préférence répartie en plusieurs prises, et Outre augmentée si besoin est jusqu'à 300 mg par jour ou jusqu'à apparition d'effets secondaires.Par voie parentérals, l'administration du composé peut débuter par une dose intramusoulaire de 5 mg, répétée si nécessai- re, avec augmentation de la dose jusqutà-25 mg, si besoin est, ou jusqu'd apparition d'effets secondaires. Le traitement est poursuivi aussi longtemps qu'il est nécessaire pour obtenir une amélioration suffisante des symptômes de dépression mentale, pour une dose bien tolérée. La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre purement indicatif et en aucune façon limitatif0 Exemple 1 - On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 59 g de 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane dans 1,0 litre dtéther anhydre à un mélange de 40 g d'hydrure de lithium-aluminium et 1,0 litre d'éther anhydre, cette opération durant 75 minutes. Le mélange obtenu est agité et chauffé à l'ascendant pendant 5 heures. Le mélange est refroidi, agité avec 160 cm3 d'eau et abandonné au repos pendant 16 heures. Les sels précipités sont éliminés par filtration, et le gâteau de filtre est lavé plusieurs fois à l'acétate d'éthyle chaude Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et extraits 4 fois avec, chaque fois, 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Les extraits acides aqueux sont réunis, alcalini- sés au moyen de soude caustique aqueuse 10N, et extraits à l'éther. 'extrait éthéré est séché et évaporé, donnent un résidu de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère ). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 85-860C sous 0,8 mm Hg. Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanemine (isomère &alpha;) se prépare en faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution de la base libre dans l'éther anhydre et en recueillant le produit précipité; P.F. 260-261 C après recristallibations dans l'isopropanol et dans l'éthanol aqueux. On obtient un citrate en ajoutant une solution méthanolique d'acide citrique à une solution méthanolique de base libre et en concentrant le mélange à petit volume. On prépare de manière analogue un tartrate à partir de base libre et d'acide tartrique. Exemple 2 On prépare une solution de borohydrure de lithium en ajoutant 21,2 g de chlorure de lithium à une solution de 27 g de borohydrure de potassium dans 100 cm3 d'éther diméthylique de diéthylèneglycol anhydre à O-5 C, puis en agitant à 20-250C pendant 16 heures. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 19,2 g de 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane dans 50 cm3 d1 éther diméthylique de diéthylèneglycol anhydre, en atmosphère d'azote, en un temps de 20 minutes. On agite le mélange à 1050C pendant 22 heures, on le refroidit à 400C environ et on l'acidifie avec 400 cm3 d'acide chlorhydrique 2K. On chauffe le mélange à l'ascendant pendant 90 minutes, puis on l'évapore à siccité sous pression réduite.On fait dissoudre le résidu dans l'eau, on alcalinise, au moyen de soude caustique aqueuse ION, la solution obtenue et on l'extrait à l'éther. L'extrait; éthéré est lavé à l'eau, séché et évaporé, donnant un résidu de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 102-1040C sous 1,8-2,0 mm Hg. Exemple 3 Tout en maintenant la température au-dessous de 10 C par refroidissement externe, on ajoute, par portions, 21,2 g de chlorure de lithium à un mélange agité de 27 g de borohydrure de potassium finement pulvérisé et 300 cm3 de tétrahydrofurane, Le mélange est agité pendant 20 heures à 20-250C, puis filtré pour éliminer le chlorure de potassium formé comme sous-produit. Le filtrat (solution de borohydrure de lithium) est évaporé à siccité sous pression réduite et le borohydrure de lithium résiduel est dissous dans 400 cm3 d'éther dibutylique.On fait passer un courant d'azote dans la solution, et on ajoute goutte à goutte, en un temps de 20 minutes, une solution de 19,2 g de 2-méthyl-3-nitro-211-1 - benzopyrane dans 400 om3 d'éther dibutyliquee On agite le mélange obtenu et on le chauffe à IOO0C pendant 22 heures, on le refroidit et on l'agite avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2S. La phase organique est séparée, extraite trois fois par des portions de 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N,.lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu huileux.On réunit les extraits acides aqueux et le résidu huileux, on dilue avec 10 cm3 de méthanol, et on distille jusqu'à obtention de 20 cm3 de distillat, éliminant ainsi l'éther dibutylique résiduel. La solution acide limpide obtenue est chauffée à l'ascendant pendant 2 heures, abandonnée au repos à 20-250C pendant 16 heures, alcalinisée au moyen de soude caustique aqueuxe 10 X, et extraite à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché et évaporé, donnant un résidu de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère oe). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 86-900C sous 0,8 mm Hg. Exemple 4 On ajoute, en une heure, 16 g de 2-méthyl-3-nitrochromane dans 200 cm3 d'éther à 8,5 g d'hydraire de lithium-aluminium dans 200 cm3 d'éther. Le mélange est chauffé à l'ascendant pendant 4 heures, refroidi, agité avec 25 cm3 d'eau et filtré. Le résidu restant sur le filtre est lavé à l'acétate d'éthyle chaud. Le premier filtrat est mélange avec le produit du lavage à l'acétate d'éthyle, évaporé à faible volume et extrait à l'acide chlorhydrique 2N. L'extrait acide aqueux est alcalinisé au moyen de soude caustique iON et extrait à l'acétate d'éthyle.La phase acétate d'éthyle est lavée à 11 eau, séchée et évaporée, donnant un résidu de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;). Le produit est purifié par distillation dans le vide; Bb. 79-890C sous 0,4-0,6 mm Hg. On obtient le mdme produit en faisant réagir le 2 méthyl-3-nitrochromane avec le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane pendant 50 heures, puis en hydrolysant le mélange réactionnel au moyen d'acide chlorhydrique 2N et en isolant le produit après alcalinisation. Le produit de départ peut être obtenu comme suit : on ajoute sous agitation, à 50 C, 60 g de bicarbonate de sodium dans 500 cm3 d'eau à une solution de 2-méthyl-3-nitro-2H-1-benzopyrane dans 500 cm3 d'6thanol. On ajoute, à 5 minutes d'intervalle, trois portions de 6 g de borohydrure de lithium et on poursuit l'agita tion pendant 5 minutes encore après la dernière addition. La majeure partie de l'éthanol est chassée par distillation, et le mélange restant est dilué avec 500 g de glace et 500 cm3 d'eau. On acidifie le mélange a pH 5 avec un mélange à parties égales d'acide acétique et d'eau, on dilue avec un litre supplémentaire d'eau, et on extrait avec deux fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont réunis, lavés à l'eau, sé- chés et évaporés, donnant un résidu de 2-méthyl-3-nitrochromane; P.F. 82-85 C après cristallisation dans le méthanol. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, la 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;) et ses sels d'addition avec des acides. 2. Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-chromanamine (isomère &alpha;). 3. A titre de médisaments nouveaux, la 2-méthyl-3 chromanamine (isomère &alpha;) et ses sels d'addition avec des acides. 4. Les compositions pharmac@@atiques contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 3.