FR 2007534 A1 19700109 FR 6913239 A 19690425 La présènte invention se rapporte à un nouveau procédé de production de dérivés de l,4-benzodiazépine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de 1;4-benzodiazépines, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes.L'invention comprend également de nouveaux dérivés de l,4-benzodiazépine. L'invention se rapporte aussi à des intermédiaires utiles dans la préparation des -composés ci-dessus. Dans le composé représenté par la formule I sus-indiquée, les atomes d'halogène peuvent être des atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor; les groupes alkyle peuvent être des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée; les groupes alkyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthyle,-éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle tertiaire, amyle, 2-éthylbutyle et n-hexyle; le groupe alkoxy inférieur comprend par exemple, les groupes méthgxy, éthoxy,-n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et butoxy tertiaire; et le groupe araîkyle comprend les groupes benzyle, o-chlorobenzyte, o-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-bromobenzyle, m-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-nitrobenzyle et phénéthyle.Le groupe cycloalkylalkyle est de préférence et par exemple un groupe cyclopropyl méthyle ou cyclopentylméthyle. Le procédé suivant l'invention de production de dérivés de 1,4-benzodiazépine,et de sels de ces dérivés, représentés par la formule I sus-indiquée, est caractérisé en ce qu'on traite par wn agent oxydant appropié un un'dérivé de 2-aminoL,éthyl-indole, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule dans laquleel R1, R2 et R3 on tles mêmes significations que dans la formule(I). Les dérivés de 1,4-benzodiazépine de la formule (I), qui comprennent des composés nouveaux1 sont extrêmement efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques, et ils ont une grande importance en tant que médicaments. Parmi ces composés, les dérivés de 1,4-benzodiazépine N-substitués, représentés par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, sont nouveaux et sont extrêmement efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques. On emploie les dérivés de benzodiazépine de la formule (I-b) comme médicaments en mélangeant des quantités efficaces de'cers dérivés avec un support pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de 1,4-benzodiazépine de la formule(I), dans laquelle R1 est un atome dthalogène, R2 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aralkyle et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ont été décrits précédemment dans le brevet français 1.391.752 au nom des Etablissements Clin-Byla.Par exemple, on prépare ces composés en convertissant un dérivé d'orthoiodo-aniline en le nitrile correspondant, en traitant le dérivé résultant d'ortho-aminobenzonitrile par un composé organomagnésium, en décomposant le composé magnésien résultant par de l'acide chlorhydrique dilué, en traitant ltortho-aminoarylcétone résultante par un halogénure d'halogéno-acétyle et en traitant le dérivé ré sultant dthalogéno-acétamido-arylcétone par l'ammoniac, et en outre, si nécessaire, en N-alkylant le dérivé de benzodiazépine non substitué résultant. La demanderesse a découvert, de façon inattendue, que, contrairement à ce qui a lieu avec ces procédés, on peut préparer facilement et économiquement des dérivés de 1,4-benzodiazépine de la formule (I), à ltétat de haute pureté et avec des rendements élevés, en faisant réagir un dérivé de 2-aminométhyl-indole de la formule (II), ou un sel d'un tel dérivé, avec un agent oxydant approprié. Un tel procédé de conversion d'un composé cyclique à 5 chalnons en un composé cyclique à 7 charnons par une réaction d'expansion du cycle n'a jamais encore été ni décrit ni suggéré dans la littérature. Ce procédé nouveau et utile diffère donc considérablement des méthodes connues, et représente un perfectionnement important par rapport aux méthodes antérieures. Les dérivés de 2-aminométhyle-indole de la formule (II), qui sont employés suivant la présente invention, sont des composés nouveaux. On peut les préparer facilement en réduisant des dérives d'acides indole-2-carboxyliques de formule dans laquelle R1 > R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et W désigne un atome d'oxygène ou de soufre.Les composés de la formule (III) sont aussi nouveaux et on peut les obtenir en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique, ou un dérivéréactif de celui-ci,représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, par l'ammoniac ou l'hydro- xylamine. Le procédé suivant l'invention peut être illustré comme suit Dans les formules ci-dessus, R1, R2 > R3 > R4, Y et W ont les significations sus-indiquées. Toutes ces réactions se déroulent calmement et donnent les produits recherchés avec des rendements élevés; il s'agit donc là de modes opératoires extrêmement avantageux en pratique. Un but de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de dérivés de l,4-benzodiaz6pine et de sels de ces dérivés de la formule (I). Un autre but est de four nir de nouveaux dérivés de l,4-benzodiazépine N-substitués de la formule (I-b) ayant des effets remarquables en tant que tranquilli- sants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques. Un autre but est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés indoliques de formule (I-b). D'autres but de l'invention apparaîtront dans la description ci-apres. Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) utilisé comme matière première dans la présente invention peut être préparé par une cyclisation de Fiseher d'un dérivé de phénylhydrazone de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations sus-indiquées, et par une hydrolyse subséquente du produit obtenu, si nécessaire. Le dérivé de phénylhydrazone de le formule (VI) peut être préparé à partir d'un dérivé d'acide pyruvique et d'un dérivé de phénylhydrazine. Le dérivé de phénylhydrazone de la formule (vI), dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe alkyle inférieur, peut aussi être préparé par une réaction de Japp-Klingemann, dans laquelle le sel de diazonium correspondant est couplé avec un z-alky(ou aralkyl)acétoacétate a'alkyle, dans des conditions neutres ou légèrement acides. On peut aussi obtenir un nouveau dérivé d'acide indole-2-carboxylique N-substitué, représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations sus-indiquées, et R5 est un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un radicale phényle non substitué ou substitué par des halogènes, en condensant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations.sus-4ndiquées, avec un ester réactif du composé représente par -la formule R5 - OH (vII) dans laquelle R5 ales significationssus-indiquées.Des exemples de cet ester réactif sont, en particulier, les esters d'acides halogénhydriques, comme l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de n-propyle, le bromure dtisopropyle, le bromure de n-butyle, le chioru re d'isobutyle, le bromure de butyle tertiaire, le bromobenzène, l'o-chloro-bromobenzène, le p-chloro-bromobenzène, l'o-fuorobromobenzène, le chlorure de benzyle le bromure de benzyle, le bromure do-chloro-benzyle, le bromure de cyclopropylméthyle et le bromure d'o-fluoro-benzyle, ainsi cue les esters d'acides aryl suifoniques comme les esters de l'acide p-touluène sulfonique, et encore les esters d'acide sulfurique faciles à se procurer comme le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle. On effectue la réaction en traitant le dérivé d'acide indole-2carboxylique de la formule (V-b) par l'ester réactif du composé de la formule (VII), en présence dune base, ou encore en traitant tout d'abord le dérivé d'acide carboxylique par une base, pour obtenir un sel métallique basique correspondent, puis en traitant celui-ci par l'ester réactif du composé de ia formule (VII). Les bases utilisées dans ce procédé comprennent les hydroxydes de métaux alcalines, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalines, comme le carbonate de potassium, les hydrures de métaux alcalines, comme l'hydrure de sodium, les alicoxydes de métaux alcalins, comme le méthoxyde de sodium, l'athoxyde de sodium et le méthoxyde de potassium, et les amidures de métaux alcalines, comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et l'amidure de lithium. On peut éventuellement accélérer la réaction par acdition complémentaire d'un catalyseur, tel que la poudre de cuivre, les sels de cuivre, l'oxyde d'argent et l'iodure der potassium. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant convenable. Des solvants convenable, sont liteau, l'acétone le tétrahydrofurane, le diméthyl formamide, le diméthyl sulfoxyde, le nitrobenzène, la pyridine, la picoline et la quinoléine. On effectue généralement la réaction à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. De plus, on peut aussi obtenir le dérivé d'acide indo- le-2-carboxylique représenté par la formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, en hydrolysant un dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, et R8 est un groupe alkyle inférieur. On effectue la réaction dans l'eau et/ou un alkanol, tel que le méthanol et ltéthanol, de préférence en présence d'un agent hydrolysant.Des exemples des agents hydrolysants utilisés dans la présente invention sont les acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme lthydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, et les composés d'amnonium, comme l'hydroxyde d'ammonium, ou similaires. On préfère utiliser un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux. La réaction peut être effectuée à la température ambiante, bien qu'il soit préférable d'opérer à une température plus élevée. Suivant le procédé ci-dessus > on prépare les dérivés suivants d'acides indole-2-carboxyliques N-substitués l-méthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-éthyl3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-butyl-3-benzyl-5chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-cyclopropylméthyl-3-ben- zyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d' éthyle, l-méthyl-3-benzyl-in- dole-2-carboxylate de méthyle, f-méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole- 2-carboxylate de méthyles l-méthyl-3-benzyl-5-méthoxy-Pndole-2- carboxylate de mé éthyle, 1, 3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, l'acide l-métHyl-)-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-(o-chlorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide l-méthyl-)-(o-fluorobenzyl)-D-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide l-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxyli- que, l'acide 1,3-diméthyle-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1,3-diméthyl-5-métnoxy-indole-2-carboxylicue, l'acide 1,3,5- triméthyl-indole-2-carboxylique, l'acide 1 ,3-diméthyl-5-tri fluo- rométhyl-indole-2-carboxylique, "acide l-méthyl-3-éthyl-5-chloro- indole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole2-carboxylique, l'acide l-méthyl-3-butyl-5-chloro-indole-2-carbo xylique, l'acide 1-phényl-5-chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylique, l'acide l-(p-chloro-phényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-(o-fluorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole2-carboxylique. Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (v) ou son dérivé réactif est converti en le dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la-formule (III). Cette conversion est effectuée par réaction entre le dérivé: d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) ou son dérivé réactif et l'ammoniac qu l'hydroxylamine. Le dérivé réactif considéré ici est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester. Des exemples des halogénures d'acides réactifs sont les chlorures d'acidesetles bromures d'acides. Les esters utilisés dans la présente invention comprennent les esters de méthyle d'éthyle, d'isopropyle, de butyle tertiaire, de cyanométhyle et de p-nitrophény-le. On peut employer les-anhydrides d'acides tels que les anhydrides mixtes décrits dans "Organic Reactions", Vol. 12, p. 157 (1962). Les dérivés réactifs peuvent être obtenus à partir du dérivé d'acide indole indole-2-carboxylique de la formule (V)t par des méthodes bien -connuesdes spécialistes. On peut obtenir l'halogénure d'acide, par exemple, en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique (v) par un agent halogénant, en présence ouen l'absence d'un solvant.Des exemples des agents halogénants utilisés dans le procédé suivant l'invention sont le chlorure de thionyle, le tri chlorure de-phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de Phpsphore, l'oxychlorure de phosphore et le phosgène. Des exemples du solvant sont le benzène, le toluène, l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylne et le tétrachlorure de carbone. Eventuellement, on peut activer la réaction en ajoutant une substance basique,telle que le diméthyl formamide. En outre, on péut aussi utiliser aussi bien un acide carboxylique libre que son sel métallique correspondant, comme matière première dans ce procédé.On obtient le produit recherché en séparantle solvant ét l'excès d'agent haloénar.t, si nécessaire, par extraction. par un solvant inerte. L'isolement ou la purification du dérivé d'halogénure d'acide indole-2-car- boxylique n'est pas toujours nécessaire avant sa convertion en le dérivé d'acide indole-2-carboxylique-de-la formule (III). La-réaction entre le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) ou son dérivé réactif et l'ammoniac où l'hydroxylamine est de préférence effectuée en présence d'un solvant. Des exemples du solvant-utilisable dans le procédé suivant l'invention sont un alcool,comme le méthanol-ou î'éthanol, ou un solvant organique, comme éther, l'acétone, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène ou le chloroforme, ou l'ammoniac liquide.Dans la présente réaction, l'ammoniac peut autre mis en oeuvre par introduction d'ammoniac gazeux- dans le mélange réactionnel ou par addition au mélange réactionnel d'ammoniac alcoolique (tel que l'ammoniac methanolique ou l'ammoniac éthanolique) ou d'une solution aqueuse d'ammoniac. Parce que la réaction se produit généralement à ia-température ambiante, il n'est pas toujours nécessaire dk chauffer ou de refroidir. Cependant, on peut éventuellement régler la réaction en chauffant ou en refroidissant. De plus, lorsqu'on chauffe le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) ou son dérivé réactif avec l'hydroxylamine ou-un sel correspondant, dans un solvant approprié, pàr exemple l'alcool, on obtient le dérivé correspondant acide hydroxamiqué. Lorsque dans la formule (III) W est un atome de soufre, un derivé de thioamide d'acide indole-2carboxylique du composé (III) est produit, par exemple, par réaction d'un dérivé d'indole-2-carboxamide, dans lequel W est un atome d'oxygène, avec le pentasulfure de phosphore.De plud, suivant la présente invention, on peut aussi obtenir un indole-2-carboxamide N-substitué de formule : dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées, en traitant un dérivé d'indole-2-carboxamide de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées, par un ester réactif du composé de la formule (VII). La réaction peut être effectuée de la même manière que la formation sus-indi quée du dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V-a) à partir du dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V-b). Les composés préparés par le procédé décrit ci-dessus sont nouveaux et font partie dru domaine de l'invention. Suivant le procédé ci-dessus, on obtient, par exemple, del dérivés d'acide indole-2-carboxylique suivants : 1-phényl-3-méthyl-indole-2-carboxamide, 1-phényl-3-méthyl-5-chloroindole-2-carboxamide, 1-phényl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-phényl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-(o-fluorophényl)3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-(o-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 3-méthyl-5-chloro-indole-2carboxamide, 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3diméthyl-5-méthoxy-indole-carboxamide, 1,3,5-triméthyl-indole2-carboxamide, 1-méthyl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3isopropyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 3-n-hexyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,2-diméthyl-7-trifluorométhyl-indole-2-carboxamide, acide 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-hydroxamique, 3-benzyl-5-chloro-indo"le-2-carboxamide l-méthyl-3-benzyl-5-chlo- ro-indole-2-carboxamide, 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-benzyl-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole-2-carboxamide et 1-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide. Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (III) ainsi obtenu est converti en un dérivé de 2-aminométhylindole de la formule (II) par traitement par un agent réducteur convenable. La réduction est effectuée par réduction électrolytique, par réduction catalytique, ou par réduction au moyen d'hy drures métalliques complexes, oui comprennent l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure de bore, et les mélanges de ces hydrures avec le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique et similaires.Les agents réducteurs particulièrement préférés sont les hydrures métalliques complexes, comme l'hydrure d'aluminium et de lithium, et les mélanges, par exemple d'hydrure d'aluminium et de lithium et de -chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore, et similaires, à cause de leur sélectivité et du fait qu'il sont faciles à manipuler. On peut convertir~le composé aminométhylé (II), obtenu par le procédé ci-dessus, en le sel correspondant, en le traitant par un acide, par exemple, un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide^sulfurique et l'acide phosphorique.Les dérivés de 2-aminométhyl-indole de la formule (II) et leurs sels sont des composés nouveaux, qui ont une activité sédative importante sur le système nerveux central, et ils font partie du domaine de l'invention. On peut aussi préparer avec un bon rendement le dérivé de 2-aminométhyl indole de la formule (II) en déshydratant le dérivé d'amide correspondant et en réduisant le dérivé de nitrile résultant. Ce procédé peut être illustré comme suit Dans les formules précédentes, R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées.Suivant cette séquence de réactios, on traite un dérivé d'indole-'2-carboxamide de la formule (IIl-a) par un agent -déshydratant pour obtenir le dérivé d'indole-2-carbonitrile correspondant de la formule (IV). Des agents déshydratans utilisa- bles dans le procédé suivant l'invention sont un halogénure de phosphore, comme l'oxychlorure de phosphore, le tricnlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, ou un chlorure d'acide, comme le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure de thionyle, le chlorure de benzoyle ou le carbobenzyloxy chlorure. La réaction est effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. L'agent déshydratant lui même peut être employé comme solvant.La réaction est de préférence effectuée par chauffage à température élevée. Lorsque la réaction est achevée, on sépare le produit désiré du mélange réactionnel. On peut aussi obtenir un dérivé d'indole-2-carbonitri- le N-substitué de formule dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées, en traitant un dérivé d'indole-2-carbonitrile représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées, par un ester réactif du composé de la formule (VII). La réaction peut être effectuée d'une manière similaire à la formation décrite ci-dessus du dérivé d'acide indole-2-carboxylique (V-a). Le dérivé d'indole-2-carbonitrile de la formule (IV) ainsi obtenu peut être converti en le dérivé de 2-aminométhylindole de la formule (ici) par mise en contact avec un agent réducteur bien connu dans la technique pour la réduction des nitriles en amines.Ainsi, la réduction desdits dérivés de carbonitrile est effectuée, par exemple, par réduction électrolytique, par réduction par des métaux alcalins dans des alcools, par réduction catalytique avec emploi de catalyseurs à base de palladium, de nickel ou de platine, par réduction au moyen du mélange acétate chromeux-alkali, ou par réduction au moyen des hydrures métalliques complexes,qui comprennent l'hydrure de llthium et d'aluminium, l'hydru- re de bore et les mélanges de ces hydrures avec un acide tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique ou similaires.Des agents réducteurs particulièrement préférables sont l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le mélange, par exemple, d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, ou dé borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore, ou similaire; à cause de la sélectivité de ces agents réducteurs et du fait qu'ils sont faciles à manipuler. Aussi bien un dérivé d'indole-2-carbonitrile N-substitué de formule (IV-a) qu'un dérivé d'indole-2-carbonitrile non substitué de formule (IV-b) peuvent être réduits en le dérivé de 2-aminométhyl-indole correspondant N-substitué et non substitué, respectivement représentés par les formules dans lesquelles R1, R2 et R ont les significations sus-indiquées. 5 Par le procédé ci-dessus, on obtient facilement, par exemple, les dérivés de 2-aminométhyl-indole suivants : l-phényl2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole, l-phényl-2-aminométhyl-3méthyl-indole, l-phényl-2-aminométhyl-3-éthyl-5-chloro-indole, l-phényl-2-aminométhyl-3-propyl-5-chioro-indole, l-(o-fluorophényl)-2-aminométhyl-indole-3-méthyl-5-chloro-indole, 1-(p-chlorophényl)-2aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole, l-phényl-2-aminométhvl-3-mé thyl-5-bromo-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-méthoxy-indole, 1,3,5-triméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2aminométhyl-5-trifluorométhyl-indole, 1,4-diméthyl-2-aminométhyl-5chloro-indole, l-méthyl-2-aminométhyl-3-n-propyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-isopropyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl3-n-hexyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-éthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-propyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-benzylindole, l-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-bromo-indole, l-cyclopro pyl-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl--chloro-indole, leurs chlorhydrates, leur bromhydrates et leurs sulfates. Dans l'étape finale de cette méthode de synthèse de grande valeur, on convertit le dérivé de 2-aminométhyl-indole (II), ou un sel de ce dérivé, préparé comme décrit ci-dessus, en un dérivé de l,4-benzodiazépine de ia formule (I), par traitement par un agent oxydant approprié. L'agent oxydant utilisable peut être, par exemple, l'ozone, liteau oxygénée, les peracides (par exemple l'acide performique, l'acide peracétique et l'acide perbenzoSque), l'acide chromique, le permanganate de potassium, et le dioxyde de manganèse, mais il n'est aucunement limité à ces composés. Généralement, la réaction progresse facilement à la température ambiante, mais la température employée'peut être plus élevée ou plus basse, si cela est nécessaire pour régler de façon convenable la réaction.L'agent oxydant employé de préférence est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé, et il est choisi dans le groupe consistant en l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaires. L'agent oxydant est utilisé en une quantité stoechiométrique ou supérieure, La température de réaction Varie en fonction de l'agent oxydant employé. Lorsque l'oxydation est effectuée avec emploi d'acide chromique en présence d'acide -acétique, il est préférable d'utiliser l'acide chromique en une quantité qui est de 2 à 3 fois la quantité équimolaire. et que la réaction puisse avoir lieu à la température ambiante. On dissout ou met en suspension dans le solvant le dérivé de 2-aminométhyl-indole de la formule (II), et on ajoute l'agent oxydant à la solution ou à la suspension, sous agitatiqn. Généralement, la reaction est achevez en environ 24 heures. Lorsque l'oxydation est effectuée avec emploi d'ozone, la réaction est de préférence effectuée à la température ambiante. Le dérivé de 2-aminométhyl-indole est dissous ou mis en suspen fusion dans le soivant, tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou similaire, et on fait barboter de l'oxygène ozonizé dans solution ou dans la suspension, sous agitation, On peut séparer le dérivé de benzodiazepine désiré du mélange réactionnel à l'état brut, p.r extraction, avec ou sangs neutralisation préalable, et par évaporation jusqu'à siccité de l'extrait. Xe produit obtenu est éventuellement davantage purifie par recristallisation dans un solvant convenable, tel que l'é- thanol, l'isopropanol ou similaire, par la méthode classique. Le dérivé de 1,4-benzodiazépine obtenu par le procédé sus-indiqué peut aussi être isolé sous forme d'un sel formé par addition d'un acide, par traitement par un acide, par exemple un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide chromique, ou un acide organique, comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique. Aussi bien le dérivé de 2-aminométhyl-indole N-substitué que le dérivé de 2-aminométhyl-indole non substitué de formules (II-a) et (II-b) peuvent être convertis en les dérivés de 1,4benzodiazépine N-substitué ét non substitué correspondants de formule (I-a) et (I-c) ci-après dans lesquelles R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées. Avec le procédé ci-dessus, on obtint, par exemple, les dérivés de l,4-benzodiazépine suivants : 1-phényl-5-méthyl-7- chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-méthyl1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-éthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-propyl-7chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-méthyl1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(o-fluorophényl)-5 méthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, l-(p- chlorophényl)-5-méthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine2-one, 1,5-diméthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine2-one, 1,5-diméthyl-7-méthoxy-ls3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one, 1,5,7-triméthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1,5-diméthyl-7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine2-one, 1-méthyl-5-éthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi ne-2-one, 1-méthyl-5-n-propyl-7-ehloro-1,3-dShydro-2H-1,4-benzodia- zépine-2-one- 1-méthyl-5-isopropyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, 5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-éthyl-5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, 1-proyl-5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazépine-2-one, 1-méthyl-5-benzyl-7-bromo-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazépine-2-one, et l'cyclopropylméthyl-5-benzyl-7 chloro-l,)-dShydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de mise en oeuvre préférés, qui sont donnés à titre indicàtif et ne limitent aucunement la portée de l'invention.. Exemple 1 Une solution de 1,3 g d'hydroxyde de potassium dans 2 ml d'eau est ajoutée à une solution de 5 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à ce mélange 3 g de sulfate de diméthyle, sous agitation. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On chasse l'acétone sous pression réduite. On dilue le résidu avec 100 ml d'eau et on l'extrait par le benzène. Les extraits benzéniques sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre, et le solvant est-chassé sous pression réduite, ce qui fournit 5,1 g de 3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole-carobxylate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore.Le produit présente une absorption infra-rouge à 2980, 1710, 1608, 1530 et 1500 cm'l On chauffe avec de l'hydroxyde de potassium mëthanoli- que le 3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole-carobxylate d'éthyle ainsi obtenu. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré de façon que la plus grande partie du méthanol soit chassée. On dissout le résidu dans 200 ml d'eau et on-filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, tout -en refroidissant On recueilli le par filtration le précipité. qui s'?st 'formé, -on le lave bien à l'eau et on le sèche pour obtenir 1 acide 3-benzyl-5-chloro-1-mé- thyl-indole-2-carboxyllque de point de fusion 223 - 2240C (avec décomposition). Le 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle utilisé comme matière première dans cet exemple est préparé comme suit. On chauffe jusqu'à dissolution un mélange de 8,41 g de p chloraniline, 16ml d'acide chlorhydrique concentré et 16 ml d'eau, puis on refroidit la solution à 0 C. On ajoutte goutte à goutte au mélange une solution de 4,5 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau,sous agitation, en une demi-heure. On agite ensuite le mélange à 0 C pendant encore 20 minutes, puis on lui ajoute 7,38 g d'acétate de sodium.Le mélange résultant est ajouté goutte à goutte à un mélange refroidi de 15 g d'-phénéthyl-Ecétoacétate d'éthyle, 12,8 g d'acétate de potassium anhydride et 64 ml de méthanol, sous agitation pendant une demi-heure, tandis que l'on maintient le mélange réactionnel à une température inférieure à 5 C par un refroidissement externe. Après avoir cnntinué d'agiter à 3 C pendant 3 heures, on soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse l'é- ther. Le résidu huileux obtenu (22,5 g) est chauffé avec 100 ml d'éthanol et 10 ml d'acide sulfurique concentré au bain de vapeur. On chauffe le mélange à reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement du mélange, le précipité qui s'est formé est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché pour fournir 10,8 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle de point de fusion 192,5 - 1940C. Exemple 2 A une solution de I g de 5-chloro-3-méthyl-indole-2carboxylate d'éthyle dans 15 ml de bromobenzène,-on ajoute 1 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 g de bromure cuivreux. On chauffe le mélange à reflux pendant 3,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre, puis on lave le résidu avec du benzène. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'hydroxyde de potassium éthanolique à 10 % et on le laisse à reposer à la température ambiante toute la nuit. On Dilue le mélange à l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec le l'acide chlorhydrique. On recueille le précipité par filtration, pour obtenir 0,8 g d'acide 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2-carboxylique. Une recristallisation dans le mélange éther-benzène donne des cristaux cubiques incolores de point de fusion 241 = 2420 C. Le 5-chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylate d' éthyle utilisé comme matière première dans cet exemple est obtera.comme suit: On chauffe jusqu'à dissolution un mélange de 31 g de p-chloraniline, 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml d'eau, puis on refroidit la solution A 0 C. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 18,2 g de nitrite de sodium dans 45 ml d'eau, à 3 - 5 C, sous agitation. Le mélange résultant est ajouté à un mélange refroidi de 31,6 g d'a-éthyl-acétoacétate d'éthyle, de 82 g d'acétate de sodium et d'éthanol aqueux à 70 , sous agitation et tout en refroidissant. Lorsque 1'addition est terminée, on agite le mélange à 0-5 C pendant 4 heures.On soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. On chauffe le résidu avec de l'acide sulfurique éthanolique à 20 % et on le fait chauffer à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on recueille par filtration le précipité, on le lave successivement avec de l'eau et avec une petite quantité d'éther de pétrole, puis on le sèche pour obtenir du 5-chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle. Une recristallisation dans le benzène donne des aiguilles incolores de point de fusion 162-1630C. Exemple 3 On chauffe à reflux pendant 3,5 heures un mélange de 1 g de 5-chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle, 15 ml de bromobenzène, 1 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 g de bromure cuivreux. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre, puis on lave le résidu avec du benzène. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le solvant sous pression réduite.On dissout le résidu dans du chloroforme et on effectue une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du chloroforme, pour obtenir 0,9 g de'5-chloro-3-méthyl-l-phényl- indole-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune pâle, qui présente l'absorption du carbonyle (ester) à 1710 cm 1, mais on n'observe pas de bande d'absorption correspondant au groupe WH. On dissout le produit huileux dans l'hydroxyde de potassium éthanolique à 10 % et on le laisse reposer à la température ambiante toute la nuit. On dilue le mélange à l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. On recueille-par filtration le précipité, pour obtenir de l'acide 5-chloro-3-méthyl-l-phényl-indole-2-carb xylique, que l'on fait cristalliser dans le mélange éther-benzène, et qui a alors un point de fusion de 241 - 2420C. On obtient de façon similaire les composés suivants, en substituant les réactifs convenab'es à ceux des exemples 1 à 3: 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-propyl 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, l-butyl-3-benzyl- 5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-cyclopropylméthyl-3benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-méthyl-3-benzyl indole-2-carboxylate de méthyle, 1-méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole- 2-carboxyla te de méthyle, l-méthyl-3-benzyl-5-méthoxy-indole-- carboxylate de méthyle, 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, acide 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide l-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide l-méthyl-)-co-chlorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxylique,- acide l-méthyl-3-(o-fluorobenzyl) -5-chloro-indole-2-carboxylîque, acide l-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylLAue, acide l,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1,3-diméthyl-5-méthoxy-indole-2-carboxylique, acide 1,3,5-triméthyl-indole-2-carboxylique, acide 1,3-diméthyl-5-trifluorométhyl-indole-2carboxylique, acide l-méthyl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxyli- que, acide 1-méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-méthyl-3-butyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique et acide l-(o fluorophényl)-)-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique. Exemple 4 On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange. de 1 g d'avide 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2-carboxylique et de 14 g de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On traite le résidu par 20 ml de benzène anhydre, et on chasse le solvant sous pression réduite. -On dissout le résidu dans 70 ml d'éther anhydre et on refroidit la solution à 0 C. On fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution refroidie, sous agitation, pendant 90 minutes, tout en~refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la. température ambiante pendant 1 à 2 heures, et on le concentre jusqu'à un volume d'environ 30 ml. Après refroidissement du mélange, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner 0,9 g de 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2- carboxamide, sous forme d'un solide blanc. La recristallisation dans le mélange mdthanol-acétone donne des aiguilles incolores de point de fusion 245 - 247 C. En opérant de la même manière que dans l'exemple +, on obtient les composés suivants : l-phényl-3-méthyl-5-chloroindole-2-carboxamide, 1-phényl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-phényl-3-propyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-(o-fluo rophényl)-D-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, l-(p-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 3-méthyl-5-chloroindole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-5-méthoxy-indole-2-carboxamide, 1,3,5-triméthyl-indole-2-carboxamide, l-méthyl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-n-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3 iscpropyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 3-n-hexyl-5-chlor9-in dole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-7-trifluoro-méthyl-indole-2carboxamide, et acide l-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-hydroxamique. Exemple 5 On chauffe à reflux pendant 2,5 heures un mélange de 7,0 g d'acide 3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole-2-carboxylique, et de 8,)5 g de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. Qn dissout le résidu dans 200 ml d'éther anhydre et on filtre la solution. On fait barboter dans le filtrat dé l'ammoniac gazeux, tout en refroidissant avec de la glace. On maintient la température du mélange réactionnel au dessous de lO0C par un refroidissement externe.On recueille le par filtration le précipité formé, on le lave bien à l'eau et on le sèche, pour obtenir 4,0 g de 3-benzyl-5-chloro-l-méthyl- indole-2-carboxamide de point de fusion 210 - 213 C. La recristallisation dans le benzène donne des cristaux incolores de point de fusion 215 - 217 C. On prépare de façon similaire les composés'suivants 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-éthyl-3-benzyl-5-chlo- ro-indole-2-carboxamide, 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-benzyl-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-ben zyl-5-bromo-indole-2-carboxamide et l-cyclopropylméthyl-$ benzyl- 5-chloro-indole-2-carboxamide, Exemple 6 A une suspension de 1 g de 1-phényl-)-méthyl-5-chloro- indole-2-carboxamide dans 50 ml d'éther anhydre, or ajoute 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On ajoute goutte à goutte au mélange de l'éther humide.On sépare par décantation la couche éthérée et @on la sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse l'éther. On fait cristalliser le résidu huileux (0,9 gX en le traitant par de l'acide chlorhydrique, pour obtenir du chlorhydrate de l-phényl2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole. La recristallisation dans le mélange acétone-méthanol donne 0,6 g d'aiguilles incolores de point de fusion ?27 - 2290C. Exemple 7 A une suspension agitée de 2,04 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 350 ml d'éther anhydre, on ajoute par portions 4,0 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. Lorsque le mélange est refroidi, on y ajoute goutte à goutte de l'eau avec précaution, sous agitation et tout en refroidissant, pour décomposer l'excès d'hydrure et pour scinder le complexe. On sépare la couche éthérée on la sèche et on la concentre jusqu a un volume de 100 ml, on lui ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique, tout en refroidissant et en agitant.Après avoir agité pendant 30 minutes, on recueille par filtration le précipité, qu'on lave avec une petite quantité d'éther et qu'on sèche, pour obtenir 3,8 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole de point de fusion 249 - 251 C (avec décomposition). La recristal libation dans l'éthanol donne des cristaux de point de fusion 255 C (avec décomposition). Exemple 8 On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 2 g de 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide et de 10 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange réaction nel > on le verse dans de liteau glacé7 et on le soumet à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis onchasse le solvant, pour obtenir le 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carbonitrile. Le spectre infrå rouge de cette substance présente une absorption très nette à 2220 cm -l correspondant au nitrile. Le 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carbonitrile brut ainsi obtenu est dissous dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute à la solution 2 g dthydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute goutte à goutté de l'éther humide. On sépare par décantation ra couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse l'éther. On traite Le résidu hui leux par de l'acide chlorhydrique éthanolique, pour obtenir du chlorhydrate de 1-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole. La recristallisation dans le mélange acétone-méthanol donne des aiguilles incolores de point de fusion 227 - 228 C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans les exemples 6 à 8, on obtient les composés suivants : l-phényl-2-aminométhyl3-méthyl-indole, l-phényl-2-aminométhyl-3-éthyl-5-chloro-indole, 1-phényl-2-aninométhyl-3-propyl-5-chloro-indole, 1-(o-fluorophényl)-2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole, 1-(p-chloro-phényl)2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole, l-phényl-2-aminométhyl-3- méthyl-5-bromo-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-méthoxy-indole, 1,3,5-triméthyl-2aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-trifluorométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-n-propyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-isopropyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl-3-n-hexyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl-3-benzyl5-chloro-indole, 1-éthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-propyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-indole, l-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-bromoindole, 1-cyclopropylméthyl-2-aminométhyl-3-benzyI-5-chloro-indo- le, ainsi que les chlorhydrates, bromhydrates et sulfates correspondants. Exemple 9 A une solution de 0,6 g de chlorhydrate de 1-phényl-2- aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1 ml d'une-solution d1eau'oxygénée-à-30 , et 0,5 ml d'une solution aqueuse de motybdate d'ammonium à 1 . On agite le mélange à la température ambiante toute la nuit On rend le mélange réactionel basique avec de l'ammoniac aqueux, et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. Les extraits dans le chloru'redé méthylène sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, et le solvant est chassé sous-pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur'gel de silice, pour fournir de la l-phényl-5-méthyl-7-chloro-1,3-dthydro-2H-t,4-benzo- diazépine-2-one, sous forme d'une huile, que l'on traite par le l'acide chlorhydrique 'en excès dans de l1éthér pour obtenir le chlorhydrate. La recristallisation dans le mélange méthanol-acé toné donne des aiguilles incolores de point de piston 202 -.204 C-. - (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 9, mais en remplaçant le chlorhydrate de l-phényl-2-aminométhyl-3- méthyl-5-chloro-indole sar le chlorhydrate de l-(o-fluorophényl)2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole, on obtient la l-(o.fluo- rophényl)-5-méthyl-7-chloro-1,3-dShydro-2H-1,4-benzouiazépine-2- one. Exemple 10 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution de 2,0 g de l-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro indole dans 30 ml d'acide acétique glacial, à 15 - 20"C, pendant 2 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'eau ammoniacale, tout en refroidissant, et on le soumet à une extraction par le benzène. Les extraits benzéniques sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis le benzène est chassé sous pression réduite. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur gel de silice, en utilisant le mélange acétate d'éthyle-chloroforme comme éluant, pour obtenir 1,3 g de l-méthyl5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'une huile. Le produit huileux ainsi obtenu est dissous dans l'éthanol et traité par l'acide chlorhydrique.On chasse le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans l'éther, pour obtenir 1,1 g de chlorhydrate de 1-méthyl-5- benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. La recris tallisation dans le mélange méthanol-benzène donne des prismes jaune pâle de point de fusion 214 - 2160C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 10, mais en remplaçant le 1-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro- indole par le l-cyclopropylméthy1-2-aminométhy}-3-benzyl-5-chloro- indole, on obtient la 1-cyclopropylméthyl-5-benzyl-7-chloro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, que lion fait recristalliser dans le mélange benzène-méthanol, pour obtenir un produit de point de fusion 195"C (avec décomposition). Exemple 11 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution de 2,0 g de 2-amino-méthyl-3-benzyl-5-chloro-indole dans 30 ml d'-acide acétique glacial, à 15 - 20 C, pendant 2 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'eau ammoniacale, tout en refroidissant, et on le soumet à une extraction par le benzène. Les extraits benzéniques sont lavés avec de l'eau et eschés sur sulfate de sodium anhydre, puis le benzène est chassé sous pression réduite. On soumet le résidu huileux (1,9 g) à une chromatographie sur gel de silice, en utilisant le mélange chloroforme-acétate d'éthyle comme éluant, pour obtenir 1,4 g de 5-benzyl-7-chloro 1,3-dfhydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, La recristallisation dans le mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène donne des cristaux fondant à 155 - 159 C. Exemple 12 Une. solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 3 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-éhloro-3-(n-hexyl)-Indole et de 40 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute la nuit. On dilue à l'eau le mélange réactionnel, on le rend basique avec de l'eau ammoniacale, tout en refroidissant avec de la glace, et on le soumet à une extraction par le benzène. On rassemble les extraits benzéniques et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther sec et on fait passer de l'acide chlorhydrique-sec dans la solution. On recueille par filtration le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche, pour obtenir le chlorhydrate de 7-chloro-5-(n-hexyl)1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Exemple 13 En utilisant le même procédé que dans l'exemple 12, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-(n-hexyl)-5- chloro-indole par le chlorhydrate de l-méthyl-2-aminométhyl-3-éthyl- 5-chloro-indole, on obtient la l-méthyl-5-éthyl-7-chloro-1,3-dlhy- dro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, que l'on fait recristalliser dans le cyclohexane et qui a alors un point de fusion de 97"C. Exemple 14 En utilisant le même procédé que dans l'exemple 12, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-aminométhyl-)-(n-hexyl)-5- chloro-indole par le chlorhydrate de 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5chloro-indole, on obtient la 1,5-diméthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one, que l'on fait recristalliser dans le cyclohexane et qui a alors un point de fusion de 1420 C. Exemple 15 En utilisant le même procédé que dans l'exemple 12, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-(n-hexyl)-5-chloroindole par le c;llorhydrate de 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole, on obtient la 1-méthyl-5-isopropyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazépine-2-one, que l'on fait recristalliser dans l'hexane, et qui a alors un point de fusion de 108 C. Exemple 16 En utilisant le même procédé que dans exemple 12, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-(n-hexl)- 5-chloro-indole par le chlorhydrate de 1-méthyl-2'-ami'hométhyl-3- n-butyl-5-chloro-indole, on obtient la l-méthyl-5ln-butyl-7-chlo- ro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'une hui le de point d'ébullition 160 C/0,1 mm'Hg. En utilisant les mêmes' procédés que dans les' exemples 9 à Il,' on prépare les composés suivants : 1-phényl-5-méthyl-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-éthyl-7-chloro 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-propyl-7-chlo ro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-phényl-5-méthyl-7 bromo-1,3-dihyaro-2H-1,4-benzodi-zépine-2-one, l-(o-fluorophényl)- 5-méthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(p chlorophényl)-5-méthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine 2-one, 1,5-diméthyl-7-chloro-1,3-dthydro-2H-1,4-benzOdiazépine-2- one, l,5-diméthyl-7i~méthoxy-1,3-dShydro-2H-1,4-benzodiazépine-2- one, 1,5,7-triméthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1,5-diméthyl-7-trifluoro-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine 2-one, 1-méthyl-5-éthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi ne-2-one,. 1-méthyl-5-n-propyl-j-chloro-1,3-dthydro-2H-1,4-benzo- diazépine-2-one, 1-méthyl-5-isopropyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazépine-2-one, 5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazépine-2-one, 1-éthyl-5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, 1-propyl-5-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazépine-2-one, 1-méthyl-5-benzyl-7-bromo-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazépine-2-one, et 1-cyclopropylméthyl-5-benzyl-7 chloro-l 3-dihydro -2H-l, 4-benzodiazépine-2-one. REVENDICATIONS 10 Procédé de préparation de dérivés de l,4-benzodia- zépine, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, un groupe-alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle;R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes, caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant un dérivé de 2-aminométhyl indole, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées. 20 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide ou l'acide chromique. 30 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient le composé de la formule (II) indiquée et définie dans la revendication 1 en traitant par un agent réducteur un dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et W représente un atome d'oxygène ou de soufre. 40 Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore. 50 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient le composé de la formule (II) indiquée et définie dans la revendication 1 en traitant par-un agent réducteur un dérivé d'indole-2-carbonitrile représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées. 60 Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifuorure de bore. 70 Procédé suivant la revendication 1 > caractérisé en ce qu'on obtient le composé de la formule (II) indiquée et définie dans la revendication 1 en traitant un dérivé d'acide indole-carboxylique, ou un dérivé réactif de celui-ci, représenté par la formule dans laquelle Ri, R2 et R ont les significations sus-indiquées, 1 2 3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur contenant jusqu a 4 atomes de carbonate, par l'ammoniac ou l'hydroxylamine et ensuite, si nécessaire, en faisant réagir. le composé résultant avec du pentasulfure de phosphore, puis en traitant par un agent réducteur le dérivé d'acide indole-2-carboxylique résultant représenté par la formule (III) indiquée et définie dans la revendication 3. 8 Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en cequele dérivé réactif du d'acide indole-carboxylique de la formule (V) est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester cyanométhylique ou paranitrophénylique. 90 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour obtenir le dérivé de la formule (II) indiquée et définie dans la revendication 1, on traite un dérivé d'indole-2-carboxamide représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, par un agent déshydratant, puis en ce qu'on traite par un agent réducteur le dérivé dtindole-2-carbonitrile résultant représenté par la formule (IV) indiquée et définie dans la revendication 5. 10 Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent déshydratant employé est un halogénure de phosphore comme l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, ou un chlorure d'acide comme le chlorure d'acide p-toluenesulfonique, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure d'acétyle, le ehlorure de thionyle, le chlorure de benzoyle ou le carbobenzyloxy chlorure. 110 Procédé de préparatlcn de dérivés de l,4-benzodia- zépine, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène, un atome d'ha logène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle;R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle; et R5 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule: dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, avec.un ester réactif du composé représenté par la formule.: R5 - OH (VII) dans laquelle R5 a is significations sus-indiquées; en ce qu'on traite le dérivé d'acide indole-2-carboxylique N-substitué résultant, ou un dérivé réactif de celui-ci, repésenté par la formule: dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont les significations sus-indiquées, par l'ammoniac'; en ce qu'on traite par un agent déshydratant le dérivé d'indole-2-carboxamide N-substitué résultant représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R ont les significations sus-indiquées; en ce qu'on traite par un agent réducteur le dérivé d'indole-2carbonitrile N-substitué résultant représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R5 ont-les significations sus-indiquées; puis en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant ié dérivé de 2-minométhyle-indole N-substitué résultant, ou sel de ce dérivé, représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées. 12 Procédé suivant la revendication 11, caracterisé en ce que l'ester réactif du composé de la formule (VII) est un ester d'acide halogénhydrique, un ester diacide aryl sulfoninue ou un ester d'acide sulfurique. 13 Procédé de préparation de dérivés de 1,4-benzodiazépine, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule (I=a) indiquée et.définie dans la revendication Il, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule (V-b) indiquée et définie dans la revendication 11, avec un ester réactif du composé représenté par la formule (VII) indiquéé et définie dans la revendication 11; en ce qu'on traite le dérivé d'acide indole-2-carboxylique N-substitué résultant, ou un dérivé réactif de celui-ci, représenté par la formule (V-a) indiquée et définie dans la revendication 11, par l'ammoniac ou l'hydroxylamine; en ce qu'on traite par un agent réducteur le dérivé d'acide indole-2-carboxylique N-substitué résultant représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et W représente un atome d'oxygène ou de soufre; puis en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant le dérivé de 2-aminométhylindole N-substitué résultant, ou un sel de ce dérivé, représenté par la formule (II-a) indiquée et définie dans la revendication 11. 140 -Dérivé de 1,4-benzodiazépine représenté par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe allyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyie; R représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un grouDearalky > ; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 15? 7-chloro-5-méthyl-1-phényl-1,)-dihydro-2H-1,4-ben- zodiazépine-2-one. 16 7-chloro-5-méthyl-1-(o-forophenyl)-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 17 1-cyclopropylméthyl-5-benzyl-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 180 Dérivé de 2-aminométhyl-indole et sel de ce dérivé, représenté par la formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylaikyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes. 190 Dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1 représente un-atome d'hydrogène, un atome d'halogènes un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométnyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle Snférieur contenant jusqu'à 4 atomes due carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes; Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et W représente un atome d'oxygène ou de soufre. 20 Dérivé d'indole-2-carbonitrile représenté par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu a 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant Jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; et R représente un atome d'hydrogène, 3 un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonate, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes. 210 Dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; R4 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; et R5 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes. 22 Composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient essentiel, un dérivé de benzodiazépine tel que revendiqué dans la revendication 14.