FR 2000745 A1 19690912 FR 6901391 A 19690124 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de 1,2,3,5-tétrahydro-1-alcoyle inférieur-5-phényl- 1,4-benzodiazépine-carbozylates, utiles comme intermédiaires, et pouvant entre transformés en composés à activité pharmaceutique. D'autre part, l'invention a trait à un procédé pour la transformation desdits intermédiaires en 2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzo diazépine . Les intermédiaires préparés par le procédé de l'invention ont la formule générale s dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, R1 est un ato ne d'hydrogène, dthalogène, de préférence un atome de chlore ou de broie, un groupe nitro ou trifluorométhyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un 'atome d'halogène. Ces composés peuvent être transformés de la manière décrite ciaprès en composés de formule dans laquelle R, R1 et R2 ont la méme signification que ci dessus, qui sont des composés utiles comme agents anticonvulsifs, rel & chant les muscles et sédatifs Une classe de composés de formule Il particulièrement intéressants du point de vue pharmaceutique, comprend les composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome de chlore ou de brome.Le composé de la formule II le plus intéressant du point de vue pharmaceutique est un composé dans lequel R représente un groupe méthyle, R1 représente un atome de chlore et R2 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 7-chloro-2t3-dShydro-1-méthyl-5-phényl-1E-1i4-benzodiazépine. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle R et R1 ont la méme signification que ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, en présence d'acide formique, de manière à obtenir le composé correspondant de formule I. Les conditions de la réaction ne sont pas importantes lorsqu'on traite le composé de la formule III avec le composé de la formule IV. Ainsi, la réaction peut etre effectuée à la température ambiante, à la pression atmosphérique et/ou à une température supérieure ou inférieure Cependant, on effectue de préférence la réaction à une température entre environ 200 et environ 2000, de préférence à des températures élevées. On utilise de manière appropriée un solvant organique inerte comme milieu réactionnel. Parmi les solvants organiques inertes appropriés, on peut citer des hydrocarbures aromatiques halogénés, tels que le chlorobenze, et des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène et le xylène. Cependant, dans un aspect préféré, l'acide formique présent lors de la réaction du composé de la formule III avec le composé de la formule IV, est ajouté en excès, servant ainsi à la fois de réactif et de milieu dans lequel la réaction est effectuée. Ainsi une seule substance est nécessaire pour une réalisation avantageuse de la réaction et pour la réalisation du milieu dans lequel la réaction est effectuée. On peut préparer les composés de formule III ci-dessus en traitant une aniline à substituant alcoyle inférieur en N de formule dans laquelle R et R1 ont la mtme signification que ci-dessus, aveo de léthylèneimine en présence d'un acide de Lewis aprotique, tel que, par exemple, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane ou le chlorure dtaluminium (de préférence, le chlorure dtaluminium) et dtun solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. La température et la pression ne sont pas importantes dans la formation du composé de formule III. Cependant, on préfère des températures élevées, par exemple une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation de composés de formule I en composés de formule II ci-dessus peut être effectuée en présence d'une base et, de préférence, dtun solvant organique inerte. Tout ce qu'on demande à la base, c'est qu'elle soit appropriée au but désiré, c'està-dire qu'elle provoque la transformation dsua composé de formule I en composé correspondant de formule II. Parmi les nombreuses bases appropriées à l'utilisation, on peut citer des alcoylates inférieurs de métal alcalin tels que le-méthoxyde de sodium et le tert.-butoxyde de potassium; et des hydrures de métal alcalin tels que l'hydrure de sodium.On peut utiliser dans cette phase de la transformation tout solvant organique inerte approprié facilement accessible; comme exemples de solvants organiques inertes appropriés, on peut citer le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le tétrahydrofurane. La température et la pression ne sont pas importantes dans cette phase de la transformation. Cependant, on stest rendu compte que des températures entre environ OO et environ oeoC,de préférence entre environ 250 et environ 800C, sont avantageuses, étant donné qu'on obtient les rendements les plus élevés des produits désirés, lorsqu'on effectue la réaction à ces températures. Comme mentionné ci-dessus, les composés de formule I peuvent aussi etre transformés en composés de formule dans laquelle R, R1 et R2 ont la meme signification que ci-dessus, à l'aide d'une technique d'hydrolyse appropriée quelconque. Ainsi, on peut obtenir les composés de formule VI en traitant un composé de formule I avec un acide minéral aqueux, par exemple avec un acide halogènhydrique aqueux, tel que l'acide chlorhydrique aqueux; ou avec une base aqueuse telle que l'hydroxyde de sodium aqueux ou l'hydroxyde de potassium. Tout ce quton demande à l'agent d'hydrolyse, est qu'il soit approprié au but désiré, c'est-à-dire qu'il provoque l'hydrolyse désirée. L'hydrolyse peut être effectuée dans un solvant organique inerte. Cependant, on préfère utiliser l'agent d'hydrolyse comme milieu dans lequel l'hydrolyse est effectuée-. La température et la pression ne sont pas importantes, bien qu'on préfère des températures élevées. les composés de formule VI sont eux-mêmes intéressants du point de vue pharmaceutique et sont aussi utiles du fait qu'ils peuvent être transformés en composés de formule II à activité pharmaceutique. Le terme "alcoyle inférieur tel outil est utilisé ici désigne des groupes hydrocarbure à channe droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Dans les aspects préférés de cette invention, on utilise des composés dans lesquels R est un groupe méthyle, R2 est un atome d'hydrogène et R1 est un atome de chlore. Les réactifs préférés dans le procédé de cette invention sont donc la N-para-chloro phényl)-N-méthyl-éthylènediamine et le benzaldéhyde. Ainsi, le composé préféré de la formule I préparé en faisant réagir ces composés est le 7-chloro-1,2,3,5-tétrahydro-1-méthyl-5-phényl-4a- 1 , 4-benzodiazépin-4-carboxaldéhyde. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 L'acide formique (100 ml, 98 % en poids) est ajouté soigneusement à la N- (p-chlorophényl) -N-méthyl-éthylènediamine (70 g, 0,4 mole) avec agitation et refroidissement dans un bain de glace. On laisse le mélange ainsi formé s'échauffer à 250, puis on le traite avec le benzaldéhyde (40 g, 0,375 mole). Le mélange réactionnel est alors chauffé à 950 pendant 17 heures. Après refroidissement, le mélange est ajouté doucement à un mélange agité de glace, de solution d'hydroxyde de sodium 3N et d'éther. La couche alcaline aaueuse est séparée, extraite davantage à l'éther (3 x 100 ml) et jetée. Les extraits d'éther combinés sont lavés à l'eau, desséchés (KgS04) et évaporés; on obtient ainsi une huile. L'huile est dissoute dans un mélange d'acide chlorhydrique N (500 ml) et d'éther (250 ml). La couche éthérée est séparée et la couche acide aqueuse est extraite davantage à l'éther (2 x 250 mI). Les-extraits d'éther combinés sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséchés (MgS04) et évaporés.Par cristallisation du résidu dans l'isopropanol, on obtient le 7-chloro-1 ,2,3, 5-tétrahydro-1 -méthyl-5-phényl-4H-1 '4- benzodiazépin-4-carboxaldéhyde en deux récoltes de cristaux; point de fusion à 114-115o et à 120-121 . Par recristallisation des récoltes combinées dans l'hexane, on obtient des prismes couleur crème fondant à f21-1220. La substance de départ est préparée comme suit : Un mélange de 63,8 g (0,5 mole) de p-chloroaniline et de 114 g (0,6 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 400 ml de pyridine est agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. La plus grande partie de la pyridine est alors éliminée sous vide. Le résidu est versé dans 2 litres d'eau glacée et le tosylate est extrait à l'éther. L'éther est extrait avec de l'hydroxyde de sodium IN, de l'acide Chlorhydrique aqueux, de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et concentré. L'huile résultantè est cristallisée dans l'éther; on obtient ainsi le tosylamido-4-chlorobenzine fondant à 119,5-12O,5 . Un mélange de 70,4 g (0,25 mole) de tosylamido-4-chloro- benzène, 700 rai de toluène et 0,3 mole de méthoxyde de sodium dans 200 ml de méthanol est agité et chauffé au reflux pendant une heure0 Après distillation de la plus grande partie du méthanol, on ajoute 47,3 ml (0,5 mole) de sulfate de diméthyle. On poursuit l'agitation et le reflux pendant 5 heures encore. Le sel de sodium précipité disparate lentement. L'excès de sulfate de diméthyle est détruit au reflux pendant 1 2 heure supplémentaire avec 400 ml d'hydroxyde de sodium 3N. Les phases sont séparées et le toluène est séparé par distillation; il reste un résidu cristallin blanc. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le N-méthyltosylamido-4-chloro-benzène fondant à 92-93 . 61,5 g (0,208 mole) de N-méthyl-tosylamido-4-chlorobenzène sont ajoutés à 580 ml d'acide sulfurique (densite 1,74) à 1050. Le mélange est agité, chauffé à 1450 et maintenu à omette température pendant une heure. Après refroidissement, la solution est rendue fortement alcaline avec de l'hydroxyde de sodium à 50 % et la base organique est extraite à l'éther. L'extrait organique est desséché sur des boulettes d'hydroxyde de potassium, concentré et le résidu est distillé sous vide; on obtient ainsi la p-chloro N-méthyl-aniline bouillant à 74-75 sous 0,7 mm de mercure. À 13,3 g de chlorure d'aluminium et 20 ml de benzène sec, dans un tricol de 50 ml équipé d'un condenseur à reflux* d'un entonnoir séparateur et d'un agitateur, on ajoute, sôigneusement et avec refroidissement, 14,1 g (0,1 mole) de p-chloro-N-méthyl aniline. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé jusqutà reflux commençant et maintenu à cette température pendant une courte période. De ltéthylèneimine fraichement distillée (4,3 g, 0,1 mole) est alors distillée doucement dans le récipient réactionnel à partir d'un petit flacon attaché au récipient par un tube d'entrée de gaz; là distillation se fait par chauffage du petit flacon.Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant encore 30 minutes, puis versé sur 200 g de glace se trouvant dans un flacon et un litre muni dtun condenseur, 50 g d'hydroxyde de potassium solide sont ajoutés par petites portions au solide résultant et la substance entre en solution. On refroidit alors et extrait 3 fois avec le benzène. Les extraits de benzène combinés sont desséchés sur des boulettes d'hydroxyde de potassium et concentrés. Le résidu est distillé sous vide à travers une colonne Vigreux de 10 cm; on obtient ainsi la N- (p-chlorophényl) -N-méthyl-éthylènediaiine bouillant à 126-127 sous 0,05 mm de mercure. Exemple 2 Une solution de 7-chloro-1,2,3,5-tétrahydro-1-méthyl- 5-phényl-4H-1,4-benzodiazépin-4-carbosaldéhyde (1 g, 3,3 mmoles) dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 18 % (poids/volume) est agitée et chauffée à 950 pendant une heure. Par concentration sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-2,3,4,5- tétrahydro-1 -méthyl-5-phényl-i H-i ,4-benzodiazépine cristallisé qui est recristallisé dans l'isopropanol en donnant des cristaux incolores fondant à 251-252 (non abaissés par mélange avec un échantillon authentique, point de fusion = 253-255 ). On isole encore une certaine quantité de produit à partir des liqueursmères sous forme de base libre fondant à 67-680, REVENDICATION 1.- Procédé pour-la préparation d'un composé de formule générale dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, R1 est un atome dghydrogène, dthalogène, un groupe nitro ou trifluoro méthyle, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe formule, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle R et R1 ont la même signification que ci-dessus avec un composé de formule dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus en présence d'acide formique, puis, le cas échéant, on hydrolyse un produit dans lequel R3 représente un groupe -CH0 en le composé correspondant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 2.- Un procédé suivant la revendication i, caractérisé en ce que R1 est un atome de chlore ou de brome et R est un atome d'hydrogène. 3.- Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme réactif la N-(para-chlorophényl)-N- méthyl-éthylènediamine et la benzaldéhyde de manière à préparer le 7-chloro-1,2,3,5-tétrahydro-1 -méthyl-phnyl-1H-1,4- R-I .4- benzodiazépin-4-carboxaldéhyde. 4.- Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le produit de manière à préparer la 7-chloro1,2,3,5-tétrahydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine. 5.- Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 4.