FR 2019185 A1 19700626 FR 6933087 A 19690929 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone, un groupe l-adamantyle et. R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que ceux répondant à la formule II dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparer tion des nouveaux composés et de leurs sels ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Parmi les composés répondant aux formules I et II,on note comme particulièrement intéressants ceux pour lesquels R1 représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme par exemple le groupe méthyle, éthyle etc., et de préférence le groupe isopropyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle tertiaire, 3-pentyle, -un groupe cycloalkyle contenant dé préférence 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe phényl-alkyleconten=ant de 8 à 10 atomes de carbone, de préférence le groupe 3-phényl-propyle, ou encore le groupe 1-adamantyle. Dans les composés de formule I, le substituant R2 représente de préférence un-atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle. Selon le procédé. de l'invention, pour préparer les nouveaux dérivés de l'indole de formule I et leurs sels, a) on fait réagir des composés de formule IIIa dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, ou des composés de fprmule IIIb dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et R2 a la signification déjà donnée, ou encore un mélange des composés de- formule IIIa et IIIb, désigné par la suite, pour raison de simplicité, comme composés de formule III, avec une amine de formule IV H2N-R1- (IV) dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, -et, si on le désire, on transforme par hydrolyse les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule Ia (formule la-voir page suivante) dans laquelle R, et R' ont les significations déjà données, en composés de formule Ib dans laquelle R1 a la signification précédemmept donnée, ou b) on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés de formule V dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et, si on le désire, on saponifie un éventuel groupe alcoxy(infé rieur)-carbonyle en position 2 du squelette de l'indole en groupe carboxylique libre, ou c) on réduit, par catalyse ou au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, des composés de formule VI (formule Vi voir page suivante) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R3 et R4 représentent un groupe alkyle inférieur, en composés de formule Ic dans laquelle R2,, R3 et R4 ont les significations déjà données, et, si on le désire, on transforme par hydrolyse les composés de formule Ic ainsi obtenus en composés de formule Id dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. La préparation des nouveaux composés de formule I et de leurs sels selon les méthodes décrites ci-dessus peut être réalisée en pratique par exemple de la manière suivante: a) On effectue la réaction des composés de formule III avec des composés de formule IV de préférence. dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique, tel que le dioxanne, ou dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène; la réaction dure environ de 2 à 24 heures.On opère à une température comprise entre 20 et 1200, de préférence à la température d'ébullition. I1 peut être avanageux d'ajouter un accepteur d'acides, par exemple une base minérale, comme par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, ou une base organique, telle que la pyridine, la triéthylamine etc., ou encore une deuxième mole du composé de formule IV; une telle adjonction n'est cependant pas nëces- saire. La réaction terminée, on peut traiter le mélange réactionnel de la manière suivante: on évapore le mélange, on extrait le résidu par agitation entre une phase aqueuse acide, par exemple une solution normale d'acide tartrique ou d'acide chlorhydrique, et une phase organique constituée par =n solvant inerte non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle, on neutralise la phase aqueuse acide, par exemple au moyen d'urne solution aqueuse de carbonate de sodium, on reprend par un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, les produits basiques libêrés et, après avoir séparé et séché la phase organique, on l'évapore, de préférence sous pression réduite. On peut hydrolyser éventuellement les composés de formule Ia ainsi obtenus, par exemple avec un excès d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum,en solution dans un mélange d'alcool et d'eau; selon la signification de Ra, l'hydrolyse est effectuée à la température ambiante ou à une température plus élevée. Les alcools-utilisés sont de préférence des alcanols inférieurs, tels que le méthanol ou l'éthanol. La réaction terminée, on peut achever de la manière suivante le traitement du sel de baryum qui s' est formé lorsou'on a utilisé pour la saponification une solution alcoolique aqueuse de baryte. On ajoute la quantité équivalente d'acide sulfurique, on élimine par filtration le sulfate de baryum qui s'est formé et on concentre la solution aqueuse exempte de sel, de préférence sous pression réduite, afin de faire cristalli ser les acides carboxyliques ainsi obtenus. On peut également effectuer la saponification au moyen d'un échangeur d'ions alcalin. b) On peut effectuer l'élimination du groupe-benzyle des composés de formule V, selon le procédé décrit sous b), par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur au palladium, dans un solvant inerte, comme par exemple l'acétate d'éthyle ou un alcanol inférieur tel que l'éthanol etc.; on opère de préférence sous les conditions normales de température et de pression. L'hydrogénation ter minée, on sépare le catalysateur par filtration et on évapore le filtrat à siccité.On peut ensuite effectuer l'hydrolyse de l'ester suivant le procédé décrit sous c) La réduction des imines de formule VI, selon le procédé c), peut être réaliseepar exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique approprié, tel que le palladium, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol intérieur, tel que le méthanol, ou dans l'acétate d'éthyle etc.. L'absorption d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui donne les composés de formule Ic sous forme de résidu. Selon un autre mode d'exécution du procédé décrit sous c), on effectue la réduction au moyen d'un borohydrure complexe. On reprend par exemple les imines de formule VI par un solvant organique inerte, par exemple par un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol etc,, et on ajoute, par portions, du borohydrure de sodium à l'état solide. La réduction terminée, on achève le traitement du mélange réactionnel suivant le mode opératoire décrit sous a). On peut hydrolyser éventuellement les composés de formule Ic selon le mode opératoire décrit sous a, pour la préparation des composés de formule lb. Selon l'invention, pour préparer les nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule II et leurs sels, a ) on fait réagir le composé de formule VIIa,ou des composés de formule VIIb dans laquelle Y a la signification déjà donnée, ou un mélange des composés de formule VIIa et VIIb, désigné par la suite pour des raisons de simplicité comme composés de formule VII, avec une amine de formule IV, ou on on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés de formule VIII dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, ou c1) pour préparer les composés de formule IIa dans laquelle R3 et R4 ont les significations précédemment données, on réduit les composés de formule IX dans laquelle R3 et Rq ont les significations déjà donness,ou d ) pour préparer les composés de formule IIa, on réduit les composés de formule VI au moyen d'un hydrure complexe dalu- minium, ou e ) on réduit des composés de formule I et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Il ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. La préparation des nouveaux composés de formule II peut être réalisée, en pratique, par exemple de la manière suivante: aT) la réaction décrite sous a1) des composés de formule VII avec les amines de formule IV, peut être effectuée selon le même procédé que celui décrit sous a) pour la préparation des composés de formule I. b1) L'élimination par hydrogénolyse du groupe benzyle des composés -de formule VIII peut être effectuée selon le procédé décrit sous b) pour la préparation des composés de formule I. cI) On peut effectuer la réduction des imines de formule IX selon le procédé décrit sous c) pour la préparation des composés de formule Tc. d1) Selon le procédé décrit sous d1), on réduit les composés de formule VI au moyen d'un hydrure complexe d'aluminium, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le dihydro-bis(2 méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium etc., dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique ou à channe ouverte, tel que le tétrahydrofuranne, de préférence i la température d'ébullition- du mélange réactionnel. La ré- duction dure de 30 minutes à plusieurs heures. Pour terminer le traitement du mélange réactionnel, on ajoute par exemple de l'eau, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. et on sépare la phase organique.On lave ensuite le pré cipité avec le meme solvant organique inerte et on sèche les phases organiques réunies, par exemple sur du sulfate de sodium. Après évaporation de la phase organique, on obtient les composés de formule IIa comme résidu. e1) Pour réduire les composés de formule I, on peut utiliser le procédé qui est décrit sous dI). On peut également transformer les esters de formule la en composés de formule II, par exemple selon la méthode de Bouveault et Blanc au moyen de sodium dans de l'alcool. Les dérivés ---------------------------------- de l'indole de formule I et II ainsi obtenus peuvent tre purifiés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels, par exemple par cristallisation dans des solvants appropriés, tels que l'acétate d'éthyle, les alcanols inférieurs, l'acétonitrile etc.. Les nouveaux composés sont des substances cristallisées ou huileuses qui sont modérément solubles ou bien solubles dans la plupart des solvants organiques et dans les solutions aqueuses d'acides organiques ou minéraux. La solubilité dans l'eau des composés de formule Ib est également moyenne à.bonne. Avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc., ou avec des acides organioues, tels que l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide benzoSque, l'acide mdthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide N-cyciohexylsulfamique etc., les nouveaux dérivés de l'indole forment des sels stables, pour la plupart solubles dans l'eau; ces sels font également partie de la présente invention. Les composés de formule III, V, VI, VII, VIII et IX, utilisés comme corps de départ, sont également des composés nouveaux. On peut préparer les composés de formule III en faisant réagir des composés de formule X dans laquelle R' a la signification déjà donnée sous formé d'un sel ou en présence d'une base, avec des épihalohydrines, dans lesquelles l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. On peut effectuer cette réaction de la manière suivante: Selon un mode d'exécution, cn ajoute aux composés de formule X, en présence d'une base, un excès d'épihalohydrlne, de préférence d'épichlorhydrine ou d'épibromhydrine, et on chauffe pendant environ 2 à 10 heures de préférence sous agitation, par exemple à la température d'ébullition de la solution. Comme bases, on peut utiliser par exemple des amines secondaires, de préférence la pipéridine, mais également la morpholine, la pyrrolidine ou la diméthylamine. I1 suffit d'en ajouter une petite quantité pour obtenir de bons rendements. A la place des amines secondaires, on peut également utiliser par exemple des amines tertiaires, telles que la triéthylamine, la pyridine ou d'autres bases organiques. Après distillation de l'excès d'épihalohydrine ou éva- poration à siccité du mélange réactionnel, éventuellement sous pression réduite, le résidu qui est constitué par un mélange des composés de formule IIIa et IIIb peut être soumis directement et sans autre purification au traitement ultérieur. Selon un autre mode d'exécution, on peut utiliser une solution ou une suspension d'un sel alcalin ou d'ammonium du composé de formule X, comme par exemple le sel de sodium. On peut préparer cette solution ou suspension selon l'uneou l'autre des variantes indiquées ci-dessous. 1) On agite un ester de formule X par exemple avec une solution aqueuse équimoléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'ans moniaque, ou on le fait réagir dans un solvant inerte, par exemple dans un éther cyclique, tel que le dioxanne, ou dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène etc, avec la quantité équlmoléculaire d'un alcoolate, d'un amidure ou d'un hydrure de métal alcalin. 2) Selon une autre variante, on évapore à siccité la solution alcoolique d'un sel alcalin de l'ester de formule X et on met le résidu en suspension dans un solvant organique inerte, par exemple dans le diméthoxy-étnane. 3) Selon encore une autre variante, on traite les composés de formule X dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique comme le dioxanne, par une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'ammoniaque ou par une solution d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcanol in férieur. On peut isoler le sel correspondant ainsi obtenu, d'après sa solubilité dans le solvant en question, soit par filtration, soit par évaporation du mélange réactionnel, et on peut ensuite le dissoudre ou le mettre en suspension. dans aln solvant inerte, tel que l'eau, les alcanols, le benzène ou l'éther diéthylique. A la solution ou à la suspension ainsi obtenues au.sel du composé de formule X, on ajoute, à la température ambiante ou à une température plus élevée, par exemple à-5O0, de 1 à 10 équiva lents d'épihaîohydrine et on continue d'agiter le mélange pendant plusieurs heures, par exemple pendant 2 à 24 heures,à la température ambiante ou à une température plus élevée. En milieu fortement alcalin, les esters de formule X sont sensibles à l'oxydation; il-est donc conseillé d'effectuer les réactions précédemment décrites de préférence en l'absence d'oxygène, par exemple sous une atmosphère d'azote. Du fait que les molécules d'épihalohydrine présentent deux centres réactifs, on. obtient un mélange des composés de formule IIIa et IIIb; dans le procédé décrit sous a), ces composés fournissent cependant le même produit final de sorte ou'il n'est pas nécessaire de les séparer l'un de l'autre bien qu'une séparation soit facile à effectuer par exemple par chromatographie. Pour préparer les composés de formule 11) on fait réagir des composés de formule III avec des composés de formule XI dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, ce qui fournit les composés de formule Va (formule Va voir page suivante) dans laquelle R1 et R2' ont les significations déjà données, ou Il b ) on fait réagir en milieu alcalin les composés de formule X avec des composés de formule XIIa dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, ou avec des composés de formule XIIb dans-laquelle Y et R1 ont les significations précédemment données,ou encore avec un mélange des composés de formule XIIa et XIIb, désigné par la suite pour des raisons de simplicité comme composés de formule XII, ce qui donne les composés de formule Va, et, si on le désire, on transforme par hydrolyse les composés de formule Va ainsi obtenus en composés de formule Vb (formule Vb voir page suivante) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. Il La réaction décrite sous aII) peut être effectuée selon le procédé décrit sous. a) pour la préparation des composés de formule I. Il On peut effectuer la réaction décrite sous bit), par exemple comme suit: à une solution ou à une suspension d'ur. sel de métal alcalin ou d'ammonium d'un-composé de formule X, comme par exemple le sel de sodium du composé de formule X, on ajoute de 1 à 3 équivalents d'un composé de formule XII. On effectue la réaction de préférence sous agitation pendant une durée d'environ 1 à 24 heures et à une température comprise entre environ 20 et 1200. Pour le traitement complémentaire, on peut répartir le mélange réactionnel en l'agitant à plusieurs reprises entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène etc.. On sépare ensuite les phases organiques, on extrait les phases organiques réunies avec un acide aqueux, par exemple avec de l'acide tartrique normal ou de l'acide chlorhydrique normal etc.; à partir de la phase aqueuse acide, on libère les composés basiques au moyen d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin ou d'une autre base faible et on les reprend par un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle. On peut éventuellement hydrolyser les composés de formule Va selon le procédé qui est décrit sous a) pour la préparation des composés de formule I. Pour préparer les composés de formule VI, on élimine le groupe benzyle des composés de formule XIII dans laquelle R' a la signification déjà donnée et R représente 5 l'hydrogène ou le groupé benzyle, et on fait ensuite réagir les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule XIV dans laquelle R2, a la signification déjà donnée, éventuellement dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur ou dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène etc., avec les cétones correspondantes ou avec un de leurs dérivés réactifs, comme par exemple leurs cétals. Après distillation de la cétone et des solvants éventuels, on soumet les imines de formule VI ainsi obtenues, directement et sans autre purification, au traitement ultérieur. Pour effectuer l'élimination du groupe benzyle on peut utiliser le procédé décrit sous b) pour la préparation des composés de formule I. Pour préparer les composés de formule VII, on peut appliquer les procédés décrits ci-dessus dans la préparation des composés de formule TII, en utilisant le 4-hydroxy-2-hydroxyméthyl- indole et une épihalohydrine. On peut soumettre le résidu ainsi obtenu, soit directement à la réaction ultérieure sans purification préalable, soit au traitement complémentaire. Pour effectuer le traitement complémentaire, on dissout le résidu dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aliphatique chloré, tel que le chlorure de méthylène, ou dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène etc., et on extrait par agitation en milieu alcalin, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium 2N.On sépare ensuite les phases organiques, on les réunit, on les sèche, par exemple sur sulfate de magnésium,et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi un mélange des composés de formule Vlla et VIIb qui fournissent l'un et l'autre le même produit final lorsqu'on les utilise dans le procédé décrit sous aI). I1 n'est donc pas nécessaire de séparer le mélange bien que la séparation soit facile à effectuer, par exemple par chromatographie. En opérant selon les procédés qui sont décrits sous a11) et sous bII) et qui servent à la préparation des composés de formule V, on peut préparer les composés de formule VIII, III a ) en faisant réagir des composés de formule VII avec des composés de formule XI, ou bIII) en faisant réagir des composés de formule XII avec le 4 hydroxy-2-hydroxyméthyl-indole en milieu alcalin. Pour préparer les composés de formule IX, on élimine le groupe benzyle des composés de formule XV dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, en appliquant les procédés décrits pour la.préparation des composés de formule VI, et on fait réagir le 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxy- méthyl-indole ainsi obtenu avec les cétones correspondantes ou un de leurs dérivés réactifs. Pour préparer les nouveaux composés de formule â, on élimine par exemple le groupe benzyle des composés de formule XVI (formule XVl-voir page suivante) dans laquelle R2' a la signification déjà donnée. On peut effectuer cette élimination selon le procédé qui est décrit sous b) pour la préparation des composés de formule I. Les composés de formule XVI, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux; ils font également partie de la présente invention de meme que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule XVI, on fait réagir le 2-benzyloxy-6-nitro-toluène, en présence d'un catalyseur alcalin approprié, par exemple en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le tert.-butylate de potassium, d'un amidure ou d'un hydrure alcalin etc., avec un oxalate de formule XVII dans laquelle R2, a la signification déjà donnée, et on cyclise le produit de la condensation par vote de réduction, par exemple au moyen de dithionite de sodium dans un milieu faiblement alcalin ou en ajoutant une solution du produit de condensation dans l'acide acétique glacial d une suspension bouillante de fer en poudre dans un alcanol inférieur, tel que l'éthanol. Les nouveaux composés de formule XVI peuvent être obtenus également par estérification de l'acide 4-benzyloxy-indole2-carboxylique, qui est déjà connu, par exemple au moyen du dnazo- méthane dans un solvant organique inerte comme l'acétone, un alcanol inférieur comme le méthanol, ou un mélange de solvants comme un mélange de méthanol et d'acétone. On peut effectuer l'estérification également avec des alcanols inférieurs en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique, l'acide 4 benzyloxy-indole-2-carboxylique pouvant aussi être remplacé par son chlorure d'acide. Pour préparer les composés de formule XIIa,- on fait réagir les amines de formule XI avec des épihalohydrines, de préférence en chauffant pendant environ 1 à 24 heures à une température située entre 20 et 1200. On effectue cette réaction de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. Il peut s'avérer avantageux d'ajouter un agent accepteur d'acides, par exemple une base organique tertiaire, telle que la pyridine ou la triéthylamine, ou une base minérale, par exemple un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium; une telle adjonction n'est cependant pas nécessaire. Pour terminer le trai-. tement, on évapore le solvant et on distille sous vide poussé le résidu ainsi obtenu. Les composés de formule XIIb peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partir des composés de formule XIIa, par exemple au moyen d'un alcali. Pour préparer les composés de formule XIII, aIV) on fait réagir les composés de formule III avec des amines de formule XVIII dans laquelle R a la signification déjà donnée, ou bIV) on fait réagir en milieu alcalin des composés de formule X avec des composés de formule XIXa dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, ou avec des composés de formule XIXb (formule XIXb voir page suivante) dans laquelle Y et R ont les significations précédemment 5 données, ou encore avec un mélange des composés de formule XIXa et XIXb, désigné par la suite pour raison de simplicité comme composés de formule XIX. La réaction indiquée sous aIV est effectuée selon le procédé décrit sous a) pour la préparation des composés de formule I. Iv On peut effectuer la réaction indiquée sous b ) selon le procédé exposé sous bII) pour la préparation des composés de formule Va. Les composés de-formule XIX s'obtiennent de la même manière que les composés correspondants de formule XII, par réaction des amines de formule XVIII avec des épihalohydrines. Pour préparer le 4-hydroxy-2-hydroxyméthyl-indole, on -réduit des composés de formule XX dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et on soumet le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole ainsi obtenu à une hydrogénation catalytique dans un solvant inerte. On peut réduire les composés de formule XX selon le procédé indiqué sous e1) pour la préparatif des composés de formule II. Dans la réduction catalytique, on utilise de préférence un catalyseur à base de palladium et, comme solvant inerte, par exemple l'acétate d'éthyle ou un alcool inférieur, tel que l'éthanol. On peut préparer les composés de formule XV aV) en faisant réagir des composés de formule VII avec des com posés de formule XVIII, ou bV) en faisant réagir en milieu alcalin des composés -de formule XIX - avec le 4-hydroxy-2-hyaroxyméthyl-indole. La réaction indiquée sous aV) peut être effectuée selon le procédé décrit sous a) pour la préparation des composés de formule I. On peut effectuer la réaction indiquée sous o selon Il le procédé décrit sous b ) pour la préparation des composés de formule Va. Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole-2 carboxylate d 'éthyle A une solution de 106 g de 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau, puis à la température ambiante 120 g d'épichlorhydrine et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à 800. Après refroidissement, on extrait avec un mélange de 2 litres de chloroforme et de 400 ml de dioxanne, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu sec dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 190 ml d'isopropylamine, on maintient le mélange pendant une heure à une température comprise entre 65et 7C et on l'évapore à noveau à siccité. La partie basique du résidu et sec est séparéeselon les méthodes habituelles/reeristallisée dans l'isopropanol; le produit mentionné dans le titre fond à 149-151 . On peut préparer le 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle, utilisé comme corps de départ, par exemple de la manière suivante: On chauffe pendant 2 heures à 600 un mélange contenant 140 g de tert.-butylate de potassium, 1.200 g d'oxalate de diéthyle et 243 g de 2-benzyloxy-6-nitro-toluène, on sépare le butanol et l'éthanol par distillation sous pression réduite, on extrait le résidu en l'agitant entre de l'acide acétique dilué et du toluène, on neutralise la solution toluénique avec un mélange de 110 ml d'une solution à 20% de carbonate de sodium et de 550 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium et on évapore à siccité la solution toluénique.On ajoute lentement goutte à goutte la solution du résidu sec dans l'acide acétique glacial à une suspension bouillante de 900 g de fer en poudre dans l'éthanol et on-maintient le mélange ainsi obtenu pendant encore une heure à I'ébullition au reflux. La solution refroidie est alcalinisée avec précaution au moyen d'une solution de carbonate de sodium et, après addition de "Standard Super Cel", filtrée à la trompe sur "Hyflo". On lave à l'eau le résidu séparé par filtration, on l'agite à la température ambiante avec du ehloroforme, on filtre encore une fois sur "HySlo" et on lave de nouveau avec du chloroforme. On lave la solution chioroformique à l'eau puis on l'évapore.On obtient ainsi comme résidu le 4benzyloxy-indole-2-carboxylate d'éthyle que l'on recristallise dans du trichloroéthylène; il fond à 168-170 . On élimine le groupe benzyle par hydrogénation catalytique en présence de pallia dium, ce qui donne le 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle fondant à 159-160 après cristallisation dans l'eau. EXEMPLE 2; 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2 carboxylate de méthyle On chauffe pendant 4 heures à l'ébullition un mélange contenant 9,5 g de 4-hydroxy-indole-2-carboxylate de méthyle, 46 g d'épichlorhydrine et 2 gouttes de pipéridine. On distille ensuite sous pression réduite l'excès d'épichlorhydrine, on reprend le résidu par 15,65 g de N-benzyl-isopropylamine et 50 ml de dioxanne et on chauffe pendant 2 heures et demie à l'ébullition.On évapore à siccité, on triture le résidu à plusieurs reprises dans de l'éther de pétrqle pour éliminer l'excès de N-benzyl-isopropyl amine et on cristallise ensuite le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)- 2-hydroxy-propoxy]indole-2-carboxylate de méthyle dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; il fond à 115-1170. On dissout 16,8 g de ce composé benzylique dans 200 ml de méthanol et on secoue la solution ainsi obtenue en présence d'hydrogène et de 5 g d'un catalyseur à base de palladium (5% de palladium sur oxyde d'aluminium) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on extrait le résidu en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique. Tout en refroidissant par de la glace, on alcalinise avec précaution les extraits tartriques réunis au moyen d'une solution à 10 de carbonate de sodium et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium on évapore et on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le composé cité dans le titre cristallise sous forme d'aiguilles qui fondent à 143-1450. Le N-cyclohexylsulfamate se présente sous forme d'aiguilles fondant à 110-113 après cristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'éther. Le 4-hydroxy-indole-2-carboxylate de méthyle (aiguilles fondant à 202-203 après cristallisation dans le méthanol) est obtenu par élimination du groupe benzyle du 4-beneyloxy-indole-2- carboxylate de méthyle (F = 193-195 après cristallisation dans l'éther). Ce dernier est obtenu à partir de l'acide 4-benzyloxyindole-2-carboxylique par estérification avec le diazométhane dans une solution de méthanol et d'acétone. EXEMPLE 3: 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2 carboxylate d'éthyle On opère de la manière décrite à l'exemple 2, en utilisant toutefois le 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle au lieu du 4-hydroxy-indole-2-carboxylate de méthyle et la N-benzyltert.-butylamine a lieu de la N-benzyl-isopropylamine. Comme produit intermédiaire on obtient le 4-[3-(N- benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxy-propoxy]indole-2-earboxylate d'éthyle; le chlorhydrate de ce composé fond à 2270 (avec décomposition) après cristallisation dans méthanol. On élimine le groupe benzyle en opérant de la manière décrite à l'exemple 2, ce qui donne le composé cité dans le titre. Le N-cyclohexylsulfamate du 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indoîe2 carboxylate d'éthyle cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther sous forme d'aiguilles fondant à 169-171 . EXEMPLE 4: 4- (2-hydroxy-3-tert. -pentylamino-propoxy)indole-2- carboxylate d'éthyle On chauffe à l'ébullition pendant 4 heures et demie 30,5 g de 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle, 165 g d'épichlorhydrine et 2 gouttes de pipéridine. On distille sous pression réduite ltexcès d'épichlorhydrine, on reprend 14 g du résidu par 5,3 g de tert.-pentylamine et 50 ml de dioxanne et on chauffe pendant une heure et demie à l'ébullition. On évapore à siccité sous pression réduite et on extrait ensuite le résidu en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique.On réunit les extraits d'acide tartrique, on alcalinise avec précaution avec une solution à 10% de carbonate de sodium en refroidissant par de la glace et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore les phases de chlorure de méthylène. On cristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé cité dans le titre sous forme de nacelles fondant à 1351370. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): bleu intense Réaction colorée de Van Urk ( 1 mg): négative. EXEMPLE 5: 4-()-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2- carboxylate d'éthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais on utilise la cyclopropylamine au lieu de la tert.-pentylamine. Le composé cité dans le titre fond à 145-1470 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): vert-bleu Réaction colorée de Van Urk (1 mg): négative EXEMPLE -6: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carbo- xylate de méthyle A une solution de 1,91 g de 4-hydroxy-indole-2-carboxylate de méthyle et de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de méthanol, on ajoute 4,8 g de l-(N-benzyl-isopropylamino)-3- chloro-2-propanol et on chauffe pendant 20 heures à l'ébullition. On évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu à plusieurs reprises dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy] indole-2-carboxylate de méthyle qui est identique au produit intermédiaire obtenu à l'exemple 2; après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, il fond à 115-117 . On élimine le groupe benzyle de la manière décrite à l'exemple 2, ce qui donne le composé cité dans le titre dont le N-cyclohexylsulfamate cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther sous forme d'aiguilles fondant à 110-113 . Le corps de départ s'obtient, par exemple, comme suit: On chauffe à ltébullition au reflux pendant 24 heures un mélange de 18,4 g d'épichlorhydrine et de 29,8 g de N-benzylisopropylamine dans 100 ml de benzène, on évapore ensuite le solvant et on distille le résidu sous vide poussé,- ce qui donne le 1-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol; il bout à 110-115 sous 0,2 mm de mercure. EXEMPLE 7: 4-(2-hydroxy-)-isopropylamino-propoxy)indole-2-carbo- xylate d'éthyle On procède de la manière exposée à l'exemple 1, mais on remplace l'épichlorhydrine par l1épiiodhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique à celui obtenu à l'exemple 1. Après cristallisation dans l'isopropanol, il fond à 149-1510. EXEMPLE 8: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carbo- xylate de méthyle On opère de la manière décrite à l'exemple 2, en remplaçant toutefois l'épichlorhydrine par l'épifluorhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 2. Après cristallisation dans l'acéta- te d'éthyle, il fond à 143-1450. EXEMPLE 9: 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carbo xylate d'éthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 3, mais on remplace 1'épichlorhydrine par l'épibromhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 3. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, le N-cyclohexylsulfamate de ce composé fond à 169-171 . EXEMPLE 10: 4-(2-hydroxy-)-tert.-pentylamino-propoxy)indole-2- carboxylate d'éthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais on remplace l'épichlorhydrine par l'épibromhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 4. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 135-137 . EXEMPLE 11: 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2 carboxylate d'éthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 5, mais on remplace l'épichlorhydrine par l'épiiodhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 5. Après cristallisatisn dans l'acétate. d'éthyle; il fond à 145-1470. EXEMPLE 12: 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2 carboxylate de méthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 6, mais on remplace ltépichlorhydrine par par l'épifluorhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre dont le N-cyclohexylsulfamate fond à 110-113 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et éther. EXEMPLE 13: 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carbo xylate de méthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 6, mais on remplace l'épichlorhydrine par 1'épLiodhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre dont le N-cyclchexysulfamate fond à 110-113 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et éther. EXEMPLE 14: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carbo- xylate de méthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 6, en remplaçant toutefois l'épichlorhydrine par l'épibromhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre dont le N-cyclohexyl- sulfamate,après cristallisation dans un mélange d'éthanol et dréther,fond à 110-1130. EXEMPLE 15: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carbo- xylate d'éthyle En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 mais en remplaçant l'isopropylamine par la dibenzyiamine, on obtient le 4-( 3-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une résine viqueuse. Sans le purifier davantage, on agite 25 g du produit ainsi obtenu avec de l'hydrogène dans 250 ml de méthanol et en présence de 5 g d'un catalyseur à base de palladium (5 de palladium sur du charbon), jusqu'à ce que.l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant à la température ambiante et sous pression réduite.On reprend immédiatement le résidu amorphe,constitué par le 4-()-amino-2-hydroxy-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle,par 300 mi d'acétone, on laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante et on évapore l'acétone à la température ambiante et sous pression réduite. On dissout alors l'imine amorphe dans 250 ml de méthanol, on ajoute 5 g dtun catalyseur à base de palladium (5% de palladium sur oxyde d'aluminium) et on agite avec de l'hydrogène Jusqu' ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. A partir du résidu sec, on isole de manière connue les constituants basiques par extraction sous agitation avec une solution aqueuse normale d'acide tartrique et on cristallise ensuite le composé cité dans le titre dans l'isopropanol; il fond à 1491510. EXEMPLE 16: Acide 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2- carboxylique On chauffe à l'ébullition pendant 15 heures sous agitation 19,6 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole- 2-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple 1) avec 12,3 g d'hydroxyde de baryum cristallisé dans un mélange de 600 ml d'eau et de 200 ml de méthanol, on ajoute ensuite 39 ml d'acide sulfurique 2 N, on filtre sur du talc jusqu a ce qu'on obtienne un liquide limpide et on concentre ensuite sous pression réduite jusqu'au début de la cristallisation. Après cristallisation dans l'eau, le composé cité dans le titre fond à 279-281 avec décomposition; son chlorhydrate fond à 239-242 avec décomposition. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): bleu Réaction colorée de van Urk ( 1 mg); -rose faible EXEMPLE 17: Acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2 carboxylique On agite 11,6 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indole-2-carboxylate d'éthyle avec 120 g d'Amberlite IRA-400, 100 ml d'eau et 300 ml de méthanol, pendant 5 heures à une température de 600. On recueille par filtration 1'échangeur d'ions et on sépare ensuite de celui-ci l'acide aminé qui s1 est formé au moyen d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On évapore la solution acide et on cristallise le résidu dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre; il fond à 239-2420 (avec décomposition). EXEMPLE 18: 2-hydroxyméthyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole. A une solution de 37,3 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthylindole dans 100 ml de dioxanne, on ajoute sous atmosphère d'azote tout en agitant, une solution de 14,7 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et ensuite 57,5 ml d'épichlorhydrine. On con tinued'agiter.le mélange ainsi obtenu pendant 5 heures à la température ambiante, on extrait ensuite à quatre reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène et, après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite les phases organiques réunies. On reprend 15 g du résidu par 100 ml de dioxanne et 30 ml d'isopropylamine et.on chauffe pendant 15 heures à l'bullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait à trois reprises le résidu en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse normale d'acide tartrique, et on ajoute ensuite une solution 2 N d'hydroxyde de sodium aux phases d'acide tartrique réunies, jusqu'à réaction alcaline.On extrait à quatre reprises la solution alcaline avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sul fate de magnésium et off évapore le solvant sous pression réduite On cristallise le produit brut, d'aspect visqueux et huileux, d'abord dans de l'acétate méthyle puis dans de l'éthanol; le composé cité dans le titre fond à 145-1480. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet Réaction colorée de van Urk ( 1 mg): violet-bleu On obtient le 4hydroxy-2-hydroxyméthyl-indole (F = 112-1140 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) par hydrogénolyse du 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole en présence de palladium sur oxyde d'aluminium (X 5% de palladium). Le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole (F = 109-111 après cristallisation dans le benzène) est obtenu par réduction de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du dioxanne bouillant. Cette réduction peut être également effectuée comme suit: A une suspension bouillante de 534 g d'acide 4-benzYlo- xy-indole-2-carboxylique et de 4 litres de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et sous atmosphère d'azote, 1200 g d'une solution à 70 % de dihydro-bis(2-méthoxy- éthoxy)aluminate de sodium dans du benzène et on maintient ensuite le mélange obtenu pendant encore une heure à 11 ébullition. On décompose le produit de la réaction en ajoutant goutte à goutte 3 litres d'acide chlorhydrique binormal à une température comprise entre 15 et 250, on filtre jusqu.'8 ce que la solution soit limpide, on sépare la phase organique, on la lave à deux reprises avec chaque fois 800 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. Après cristallisation dans le benzène, le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole fond à 1091110. EXEMPLE 19: 2ohydroxyméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxyJ indole On procède de la manière décrite à l'exemple 18 en utilisant toutefois llépibromhydrine à la place de l'épichlorhydrine. Le produit ainsi obtenu est identique au composé obtenu à l'exemple 18. EXEMPLE 20: 4- (2-hydroxy- 3-isopropylamino-propoxy ) -2-hydroxyméthyl- indole Après addition de 2 gouttes de pipéridine, on chauffe 16,3 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthyl-indole et 110 g d'épichlorhydrine pendant 3 heures à l'ébullition. On distille ensuite 1' excès d'épichlorhydrine. On reprend 15 g du résidu par 100 ml de dioxanne et 30 ml d'isopropylamine et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 15 heures à ltébullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu à trois reprises en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse normale d'acide tartrique et on ajoute ensuite une solution 2 N d'hydroxyde de sodium aux phases d'acide tartrique réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait la solution alcaline à quatre reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène1 on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On cristallise le produit brut, d'aspect visqueux et huileux,d'abord dans l'acétate. d'éthyle et ensuite dans l'éthanol; le composé cité dans le titre fond à 145-148 . Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet Réaction colorée de van Urk ( I mg): violet-bleu EXEMPLE 21: 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy méthyl-indole A une solution de 37,3 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthyl- indole dans 100 ml de dioxanne, on ajoute sous atmosphère d'azote, tout en agitant, une solution de 14,7 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et ensuite 57,5 ml d'épichlorhydrine. On continu d'agiter pendant 5 heures à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite les phases organiques réunies. On reprend 22,5 g du résidu par 100 ml de dioxanne et 35 ml de tert.-butylamine et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 18 heures à l'ébullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu à trois reprises en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique, et on ajoute ensuite une solution 2 N d'hydroxyde de sodium aux phases d'acide tartrique réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait la solution alcaline à 4 reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On cristallise le produit brut,d'aspect visqueux et huileux,à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le composé cité dans-le titre sous forme de cristaux en grenaille qui fondent-à 124-1260. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet-bleu Réaction colorée de-van Urk ( L mg): violet EXEMPLE 22: 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy- méthyl-indole A une solution de 37,3 g de 4-hyclroxy-2-hydroxyméthyl- indole dans 100 ml de dioxanne, on ajoute sous atmosphère d1azote, tout en agitant, une solution de 14,7 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et ensuite 55,8 g d'épifluorhydrine. On continue d'agiter pendant 5 heures à la température ambulante, on extrait le mélange réactionnel à quatre reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les- extraits sur sulfate de magnésium et on évapore les phases organiques résunies sous pression réduite. On reprend 22,5 g du résidu par 100 ml de dioxanne et 35 ml de tert.-butylamine et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 18 heures à l'ébullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu à trois reprises en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique et on ajoute ensuite une solution binormale d'hydroxyde de sodium aux phases acides réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait la solution alcaline à 4 reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le produit brut,d'aspect huileux et visqueux,à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le composé cité dans le titre sous forme de cristaux en grenaille qui Ton- dent à 124-126 . EXEMPLE 23: 4(3-sec. butylamino-2-hydroxy-propoxy) -2-hydroxyméthyl indole A une solution de 37,3 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthyl- indole dans 100 ml de dioxanne, on ajoute sous atmosphère d'azote, tout en agitant, une solution de 14,7 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et ensuite 57,5 ml d'épichlorhydrine. On continue d'agiter pendant 5 heures à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel à quatre reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore les phases organiq s réunies sous pression réduite. On reprend 12,9 g duJrésidu par 45 ml de dioxanne et 20 ml de sec.-butylamine et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 20 heures à l'ébullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu à trois reprises en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution 1 N d'acide tartrique et on alcalinise les phases acides réunies au moyen d'une solution 5 N d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'acé tate d'éthyle et d'éther, on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 110-111 . Réaction colorée de Keller(0,2 mg): violet-bleu Réaction colorée de van Urk (1 mg): violet EXEMPLE 24: 4-(3-sec.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy méthyl-indole On procède de la manière décrite à l'exemple 23, mais on remplace l'épichlorhydrine par de l'épibromhydrinè. On obtient ainsi le composé-cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 23. Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, il fond à 110-111 . EXEMPLE 25: 4-(3-sec.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy méthyl-indole On procède de la manière exposée à l'exemple 23, mais on remplace l'épichlorhydrine par de l'épiiodhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 23. Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'méthyle et d'éther, il fond à 110-1110, EXEMPLE 26: 4-(3-sec .-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy- méthyl-indole On procède de la manière décrite à l'exemple 23, en remplaçant toutefois ltépichlorhydrine par par de l'épifluorhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à exemple 23. Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, il fond à 110-111 . EXEMPLE 27: 4-()-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy- méthyl-indole A une solution de 37,3 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthylindole dans 100 ml de dioxanne, on ajoute sous atmosphère d'azote, tout en agitant, une solution de 14,7 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et ensuite 57,5 ml d'épichlorhydrine. On continue d'agiter pendant 5 heures à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène et, après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore les phases organiques réunies sous pression réduite. On reprend 12,9 g du résidu par 45 ml de dioxanne et 2P mi de cyclopropylamine et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 20 heures à l'ébullition. On évapore à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu à trois reprises en l'agitant avec de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique et on alcanilise les extraits acides réunis au moyen d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On recristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle; le composé cité dans le titre fond à 157-140 . Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet-bleu foncé Réaction de van Urk (1 mg): bleu terne EXEMPLE 28: 4-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-2-hydroxy méthyl-indole On procède de la manière décrite à l'exemple 27, mais on remplace la cyclopropylamine par la tert.-pentylamine. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'acétate d'éthyle,on obtient l'hydrogéno-maléate du composé cité dans le titre sous forme de cristaux qui fondent à 123-1290. Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet-brun Réaction colorée de van Urk (1 mg) : violet EXEMPLE 29: 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-2-hydroxy méthyl-indole. On procède de la manière décrite à l'exemple 27, mais on remplace la cyclopropylamine par la 3-pentylamine. On obtient ainsi-le composé cité dans le titre. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 126-127 . Réaction colorée de Keller (0,2 mg): brun Réaction colorée de van Urk (1 mg) : violet clair EXEMPLE 30: 4-[3-(1-adamantylamino)-2-hydroxy-propoxy]-2-hydsoxy- méthyl-indole On procède comme cella est décrit à l'exemple 27, mais on remplace la cyclopropylamine par la 1-adamantylamine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre. Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 199-201 . Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet Réaction colorée de van Urk (1 mg) :'violet-bleu foncé EXEMPLE 31: 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy méthyl-indole En opérant de la manière décrite à l'exemple 27, mais en remplaçant l'épichlorhydrine par de l'épiiodhydrine, on obtient le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 27. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 137-140 . EXEMPLE 32: 4-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy]-2-hydroxy méthyl-indole On procède de la manière décrite à l'exemple 28, en remplaçant toutefois l'épichlorhydrine par l'épibromhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 28. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'acétate d'éthyle, il fond à 123-1290. EXEMPLE 33: 4-[2-hydroxy-) -pentylamino)propoxy]-2-hydroxwméthyl- indole On procède de la manière décrite à l'exemple 29, en remplaçant toutefois l'épichlorhydrine par de l'épifluorhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 29. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 126-1270. EXEMPLE 34: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole A une solution de 1,61 g de 4-hydroxy-2-hydroxyméthylindole et de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de méthanol, on ajoute 4,8 g de l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2- propanol et on chauffe pendant 20 heures à l'ébullition. On évapore le solvant sous pression réduite, on triture le résidu à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole et on l'extrait en l'agitant entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore les phases organiques réunies sous pression réduite.On reprend le 4-3(N-benzyl--isopropylamino)- 2-hydroxy-propoxy]-2-hydroxyméthyl-indole sous forme de résidu amorphe par 100 ml de méthanol, on ajoute 1 g d'un catalyseur à base de palladium (5 de palladium sur de l'oxyde d'aluminium) et on agite avec de l'hydrogène Jusqu'à ce que l'absorption d'hydro- gène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore à siccité sous pression réduite et on extrait ensuite le résidu en le secouant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique. Tout en refroidissant par de la glace, on alcalinise les extraits acides réunis au moyen d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène.On sépare les phases, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on cristallise le résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé cité dans le titre; il fond à 1451480. Le 1- (N-benzyl-isopropylamino) 3-chloro-2-propanol, utilisé comme corps de départ, s'obtient de la manière décrite à exemple 6. EXEMPLE 35: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole On procède comme cela est décrit à l'exemple 34, mais on utilise le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-bromo.-2-propanol au lieu du 1- (N-benzyl-isopropylamino) -3-chloro-2-propanol.On cbtient ainsi le composé cité dans le titre lequel est identique au produit obtenu à l'exemple 34. Après cristallisation dans 1 'acé- tate d'éthyle, il fond à 145-1480; EXEMPLE 36: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole On procède de la manière exposée à exemple 34 en utilisant toutefois le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-fluoro-2- propanol au lieu du l-(N-benzyl-isopropylamino5-3-chloro-2- propanol. On obtient ainsi le composé cité dans le titre lequel est identique au produit obtenu à l'exemple 34. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 145-1480. EXEMPLE 37: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole On opère de la manière décrite à l'exemple 34, mais on utilise le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-iodo-2-propanol au lieu du l-(N-benzyl-isopropylamino)-)-chloro-2-propanol. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 34. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 145-1480. EXEMPLE 38: 4-(2-hydroxy-)-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxyméthyl- indole A une suspension bouillante de 7,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes, tout en agitant et sous atmosphère d'azote, une solution de 32 g de 4-(2 hydroxy-3-isopropylamino'-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple 1) dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite pendant encore 2 heures. On refroidit ensuite à 400 et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s > est formé, on le lave convenablement avec du tétrahydrofuranne, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on l'évapore.Après cristallisation du résidu d'évaporation dans 480 ml d'acétonitrile, on obtient'le composé cité dans le titre; il fond à 145-1470. EXEMPLE 39: 4-[2-hydroxy-3-()-pentylamino)propoxy]-2-hydroxyméthylF indole En procédant de la manière décrite à l'exemple 18, mais en utilisant la dibenzylamine au lieu de l'isopropylamine, on obtient le 4-(3-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole sous forme d'une huile visqueuse. Sans le purifier davantage, on agite 9 g du produit brut ainsi obtenu avec de l'hydrogène dans 50 ml de méthanol et en présence de 3 g d'un catalyseur à base de palladium (5 de palladium sur du charbon) jusqu a ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le 4-(3-amino-2-hydroxy- propoxy)-2-hydroxyméthyl-indole sous forme de résidu amorphe dans 35 ml de diéthylcétone et on abandonne la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on ajoute par portions. tout en agitant, 5 g de borohydrure de sodium,à une température de 00.On agite ensuite pendant encore 3 heures à la température ambiante, on évapore à siccité sous pression réduite et on isole les constituants basiques de la manière décrite à l'exemple 18. On obtient ainsi le composé cité dans le titre. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 126-127 . EXEMPLE 40: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole On agite 25 g de 4-(3-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy)- indole-2-carboxylate d'éthyle dans 250 ml de méthanol et en présence de 5 g de palladium sur charbon (à 5% de Pd) avec de l'hydro- gène jusqu a ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant à la température ambiante sous pression réduite. On reprend immédiatement le 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de résidu par 300 ml d'acétone, on abandonne la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à la température ambiante et on évapore l'acétone à la température ambiante sous pression réduite. On reprend 3,1 g de l'imine ainsi obtenue par 50 mi de tétrahydrofuranne et on l'ajoute goutte à goutte, tout en agitant et sous atmosphère d'azote, à une suspension bouillante de o,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydro- furanne anhydre. On agite pendant encore une heure à la température d'ébullition du mélange réactionnel, puis on refroidit à 400, on ajoute goutte à goutte 20 ml d'eau et on sépare la phase organique. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave convenablement au tétrahydrofuranne et on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium. Après évaporation des phases organiques réunies, on recristallise le résidu dans 480 ml d'acétonitrile, ce qui donne le composé cité dans le titre; ilofond à 145-1470. Le 4-()-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2- carboxylate d'éthyle, utilisé comme corps de départ, s'obtient de la manière décrite à l'exemple 15. EXEMPLE 41: lS-(2-hydroxy-)-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxyméthyl- indole On reprend 3,18 g de l'imine obtenue à exemple 40 par 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution ainsi obtenue goutte à goutte, tout-en agitant-et sous atmosphère d'azote, à une solution bouillante de 11,6 g d'une solution benzénique à 70% de dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)aluminate de sodium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant encore une heure à la température d'ébullition du mélange réactionnel et on termine le traitement de la manière décrite à l'exemple 40. On obtient ainsi le composé cité dans le titre lequel est identique au produit obtenu à l'exemple 40. Après cristallisation dans l'acétonitrilesil fond à 145-147 . EXEMPLE 42: 4- (3-méthylamino-2-hydroxy-propoxy) -2-hydroxyméthyl indole En procédant de la manière décrite à l'exemple 18, mais en utilisant la N-benzyl-méthylamine au lieu de l'isopropylamine, on obtient le 4-(3-benzylméthylamino-2-hydroxy-propoxy)-2- hydroxyméthyl-indole fondant à 122-1240 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. On reprend ce composé par du méthanol comme décrit à l'exemple 34 et après addition d'un catalyseur à base de palladium. (5% de palladium sur de l'oxyde d'aluminium), on agite en présence d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le catalyseur, on évapore à siccité sous pression réduite et on extrait ensuite le résidu en l'agitant entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide tartrique. Tout en refroidissant par de la glace, on alcalinise au moyen d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium les phases d'acide tartrique réunies, on extrait avec du chlorure de méthy le ne, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore le chlorure de méthylène. On recristallise le résidu d'évaporation dans de ltéthanol. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui fond à-136-138 . EXEMPLE 43: Acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole 2-carboxylique On procède de la manière décrit à l'exemple 16, en utilisant le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2carboxylate d'éthyle à la place du 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle. Le composé cité dans le titre cristallise dans l'eau sous forme d'aiguilles fondant à 294-300 (avec décomposition). Le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2 carboxylate d'éthyle, utilisé comme corps de départ, peut être préparé par exemple de la manière décrite à l'exemple 3. Les dérivés de l'indole répondant aux formules I et II nront pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais pharmacologiques, ils se signalent par un effet de blocage sur les récepteurs ss-adénergiques comme il ressort de l'exposé suivant. Inhibition de l'adrénaline (in vitro) On a déterminé l'effet inhibiteur exerce par les nouveaux composés sur les récepteurs du système ss-adrénergique au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 300, dans une solution de Brode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de t-adrénaline contenant 2,5 mp moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave lroreillette avec la solution de Tyrode 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de -adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre du composé sur l'amplitude, c'est-à dire son activité inotrope, - d'autre part l'action que le composé exerce sur l'effet inotro pe positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibitrice qu'il exerce vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs ss du système adrénergique. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. Les valeurs indiquées représentent - pour l'action inotrope (negative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10% l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; - pour l'activité de blocage ss-adrénergique: la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50% l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50% l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule. TABLEAU I Action de blocage Action inotrope ss-adrénergique négative Substance (Inhibition de 50% (Diminution de de l'action de 10% de |l'adrénaline sur | l'amplitude) l'amplitude) en my mol/ml en m mol/ml Composé de 0,013 0,32 l'exemple 1 Composé de environ - 'exemple 2 (environ 0,03 env Composé de l'exemple 3 Composé de 0,029 0,21 l'exemple 4 Composé de 0,047 1,8 l'exemple'5 Composé de l'exemple 16 2 > 250 Composé de 0,022 145 l'exemple 18 T A B L E A U I (suite) Composé de 0,011 44 l'exemple 21 Composé de 0,035 58 l'exemple 23 Composé de 0,11 72 l'exemple 27 Composé de 0,028 75 l'exemple 28 Composé de 0,2 68 l'exemple 29 Composé de 6 18 l'exemple 30 Inhibition de l'isoprénaline (chat) L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélangeuréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal.On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie) ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de trente minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs B-adrénergiques, inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient du normalement se produire si l'isoprénaline avait-éte administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec l'isoprénaline. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. (Tableau II voir page suivante). Toxicité aigus La toxicité aigus a été déterminée chez la souris. La DL50 du composé de l'exemple 18 est supérieure à 1000 mg/kg après administration par voie orale. T A B L E A U II Dose administrée % d'inhibition % d'inhibition en mg/kg de la de la baisse de Substance (perfusion tachycardie la pression intraveineuse) provoquée par sanguine l'isoprénaline provoquée par l'isoprénaline Composé de 0,1 80 68 l'example 1 0,6 98 67 Composé de 0,02 9 82 l'exemple 2 0,1 100 95 Composé de 0,02 73 86 l'exemple 3 0,1 100 89 Composé de 0,1 96 89 l'exemple 4 0,6 100 89 Composé de 0,02 66 79 l'exemple 5 0,1 100 88 Composé de 0,1 89 41 l'exemple 16 0,5 92 82 3 100 100 0,1 92 99 Composé de l'exemple 18 0,5 98 102 3 100 98 Composé de 0,02 99 100 l'exemple 21 0,1 100 100 Composé de 0,5 91 97 l'exemple 27 3 100 97 Composé de 0,1 97 ! 100 l'exemple 28 0,6 100 100 Composé de 15 100 84 l'exemple 30 15 En résumé, les nouveaux dérivés de l'indole de formule I et II se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodyna- miques. C'est ainsi que sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Les composés de formule lb exercent un certain effet chronotrope/inotrope positif propre. En administration intraveineuse chez le chat narcotisé, à des doses d'environ 0,02 à 0,5 mg/kg, ils inhibent fortement la tachycardie et la baisse de la pression sanguine provoquées par 1'isoprénaline. Les nouveaux composés peuvent donc être employés, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercynétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière moyenne sera comprise entre 10 et 400 mg. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharma- cologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.-, appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle 0,0200 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g Amidon de mamys 0,0100 g Lactose 0,1535 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g A la place du 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle on peut utiliser, comme substance active, le 4-(2-hydroxy-)-isopropylamino-propoxy)2-hydroxymétnyl- indole dans les mêmes proportions que celles indiquées ci-dessus. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyethylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de mars et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de liteau, on sèche et on presse le granule,broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri- quer théoriquement 500 comprimes pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active sous forme de base libre. REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de l'indole qui répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuel ment ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone, un groupe l-adamantyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de l'indole tels que spécifiés à la revendication 1 et en particulier a) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole-2-carboxylate d'éthyle, b) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxylate de méthyle, c) le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylate d'éthyle, d) le 4-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)indole-2-carboxylate d'éthyle, e) le 4- (3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy) indoîe-2-carboxylate d'éthyle, f) l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2 carboxylique, g) l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2 carboxylique, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Les nouveaux dérivés de l'indole qui répondent à la formule Il (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone, un groupe l-adamantyle,ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les nouveaux dérivés de l'indole tels que spécifiés à la revendication 3 et en particulier a) le 2-hydroxyméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyiamino-propoxy)indole, b) le 4-()-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxyméthyl- indole, c) le 4-(3-sec.butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxyméthyl indole, d) le 4- (3-cyclopropylamno-2-hydroxy-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole, e) le 4- (2-hydroxy-3-tert. -pentylamino-propoxy ) -2-hydroxyméthyl- indole, f) le 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-2-hydroxyméthyl-indole, g) le 4- [3-(l-adamantylamino)-2-hydroxy-propoxyj-2-hydroxyméthyl- indole, h) le 4-(3-méthylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxyméthyi-indole, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Les nouveaux dérivés de l'indole qui répondent à la formule XVI dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, et en particulier le 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate d'éthyle et le 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate de méthyle. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I, spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que a) on fait réagir des composés de formule IIIa dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, ou des composés de formule IIIb dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et R2' a la signification déjà donnée, ou encore un mélange des composés de formule IIIa et IIIb, avec une amine de formule IV H2N-R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1, et, si on le désire, on transforme par hydrolyse les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule Ia dans laquelle R1 et RT ont les significations déjà données, en composés de formule Ib dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1, ou b) on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés de formule V dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et, si on le désire, on saponifie un éventuel groupe alcoxytinférieur)-carbonyle en position 2 du squelette de l'indole en groupe carboxylique libre, ou c) on réduit,par catalyse ou au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, des composés de formule VI dans laquelle R2, a la signification déjà donnée, ~~~~~~~~~~~~ et R3 et R4 représentent un groupe alkyle inférieur, en composés de formule Ic (formule Ic voir page suivante) dans laquelle R2,, R3 et R4 ont les significations déjà données, et, si on le désiré, on transforme par hydrolyse les composés de formule Ic ainsi obtenus en composés de formule Id dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, et, le échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule II, spécifiés aux revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que aI) on fait réagir le composé de formule Vîla ou des composés de formule VIIb dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un mélange des composés de formule VIIa et VIIb, avec une amine de formule IV H2N-R1 (1V)- dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 3, ou b1) on élimine par hydrogénolyse le groupe tenzyle des composés de formule VIII dans laquelle R1-a la signification donnée à la revendication 3, ou c1) pour préparer les composés de formule IIa dans laquelle R3 et R4 représentent un groupe alkyle inférieur, on réduit les composés de formule IX dans laquelle R5 et R4 ont les significations déjà données, ou d ) pour-preparer les composés de formule IIa, on réduit les composés de formule VI dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données et R2, représente un groupe alkyle inférieur, au moyen d'un hydrure complexe d'aluminium, ou e ) on réduit des composés de formule I dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 3 et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et, le cas échéant, on transforme les composés-de-formule II ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule XVI, spécifiés à la revendication 5, caractérisé par le fait que a) on fait réagir le 2-benzyloxy-6-nitro-toluène, en présence d'un catalyseur alcalin,avec un oxalate de formule XVII dans laquelle R2' représente un groupe alkyle inférieur, et on cyclise le produit de la condensation, ainsi obtenu, par voie de réduction, ou b) on estérifie l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique ou le chlorure de 4benzyloxy-indole-2-carbonyle. 9.- Médicament exerçant une action de blocage sur les récepteurs 8-adrénergiques, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de l'indole répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle.R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone, un groupe l-adamantyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Médicament selon la-revendication 9, caractérisé par le fait que le principe actif est - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole-2-carboxylate d?éthyle, - le 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carboxylate de méthyle, - le 4- (3-tert. -butylamino-2-hydroxy-propoxy) indole-2-carboxylate d'éthyle, - le 4-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)indole-2-carboxylate d'éthyle, le 4- cyclopropylamino-2ehydroxy-propoxy)indole-2-carboxylate d' éthyle, - l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2 carboxylique, - 1 'acide 4- (3-tert. butylamino-2-hydroxy.propoxy)indole-2- carboxylique, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Médicament exerçant une action de blocage sur les récepteurs h-adrénersgiques, caractérisé par le fait qu'il contient, titre de principe actif, un nouveau dérivé de l'indole répondant à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alky].e contenant de 8 à 10 atomes de carbone, un groupe l-adamantyle,ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Médicament selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le principe actif est - le 2-hydroxyméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propOxy)indole, - le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxyméthyl indole, - le 4-(3-sec.butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxyméthyl indole, - le 4- (3- cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy) 2-hydroxyméthyl indole, - le 4-(2-hydroxy-3-tert. -pentylamino-propoxy) -2-hydroxyméthyl- indole, - le 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-2-hydroxyméthyl-indole, - le 4-[3-(1-adamantylamino)-2-hydroxy-propoxy]-2-hydroxyméthyl indole, - le 4-(3-méthylamino-2-hydroxy-propxy)-2-hydroxyméWhyl-indole, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Médicament exerçant une action de blocage sur les récepteurs ss-adrénergiaues, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-hydroxyméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, ou un sel acceptable du point de vue-pharmaceutique que ce composé forme avec des acides mineraux ou organiques.