FR 2020209 A1 19700710 FR 6934152 A 19691007 La présente invention se rapporte à un groupe de nouveaux esters de 1 'acide 7- (a-amino-a-phénylacétamido) -3-méthyl- -céphème-4-carboxylique répondant à la formule dans laquelle R représente un.atome d'hydrogène, un radical aikyle, cycloalkylet cycloalkyl-alkyle, un radical aryle ou aralkyle ; elle comprend également les sels de ces composés et diacides non toxiques et acceptables pour-I usage pharmaceutique. Le symbolé R peut représenter en- particul-ier un radical aikyle inférieur, entre autres méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tutyle,isobtyle, tertio-butyle, pentyle, etc. ; un radical cycloalkyle monocyclique contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; un radical cycloalkyle bicyclique, par exemple un radical l-bicyclo-(2,2,2)-octyle oq adamantyle ; un radical aryle monocyclique par exemple un radical phényle éventuellement substitué ;un radical aryle bicyclique, par exemple un radical l-naphtyle, 2-naphtyle, éventuellement substitués ; un radical aralkyle monocyclique ou bicyclique, par exemple un radical benzyle, phényléthyle, naphtylalkyle inférieur, par exemple naphtylméthyle, etc. Parmi les substituants possibles des systèmes cycliques mentionnés- ci-dessus et qui forment une partie du groupe R, on citera des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, alkylmercapto infér-i-eurs, des atomos-.d'hald- gène, des radicaux halogénoalkyle inférieurs, par exemple mono-, di- ou tri halogénoalkyle, dans lesquels1'halogène peut être -le-chlore, le fluor au-le- brome et des groupes nitro. Parmi les acides susceptibles d'être utilisés pour former les sels des esters de l'invention, on citera des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique,iodhydrique, sulfurique, etc. et des acides organiques comme les acides acétique, citrique, tartrique, maléique, etc. En raison de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans la channe latérale des composés de formule I (cet atome de carbone.asymétrique est signalé par un astérisque) ces composés existent sous deux formes épimères les deux formes épimères et leurs mélanges entrent naturellement dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être considérés comme dérivant de la substance hétérocyclique céphame, répondant à la formule dont ils sont les dérivés d'acide 7-amino-3 -méthyl # -céphème-4-carboxylique. On sait que l'acide 7-(&alpha;-amino-a-phénylacétamido)-3-méthyl # - céphème-4-carboxylique possède in vitro un spectre étendu d'activité antibiotique et qu'il est absorbé dans une certaine mesure après l'administration orale ; mais l'absorption est loin d'être complète ; l'un des buts de l'invention est la découverte de nouveaux dérivés de cet acide qui s'absorbent plus facilement et se distribuent mieux dans l'organisme.La demanderesse, à la suite d'études expérimentales conduisant à la présente invention, a trouvé que l'inconvénient précité de l'acide 7-(a-amino-a-phénylacétamido)-3-méthyl /\3-céphèm'e-4-carboxylique disparaissait dans les esters de formule I ci-dessus qui--s'absorbent faciIemént et sont distribués dans l'organisme, conduisant à des concéntrations exceptionnellement fortes de l'acide dans le sang et les tissus ' la-suite d'uoescission enzymatique des liaisons esters. Les composés de formule 1 sont des substances bien tolérées qui peuvent être administréès par voie entérale sous toutes les formes de préparations pharmaceutiques connues pour les antibiotiques, mais pn préfère cependant les administrer par voie orale, sous forme par exemple de comprimés ou de capsules. L'invention comprend également des procédés de préparation des composés de formule I. Dans l'un de ces procédes, on fait réagir dans un premier stade -l'acide ou lèsel de formule II ci-après avec un composé de formule III ci-après, conformément au schéma de réaction indiqué dans les formules ci-dessus, R a la signification indiquée en référence à la formule I, R' est un groupe amino éventuellement protégé ou un groupe qui, après la réaction mentionnée ci-dessus, peut être transformé en un groupe amino ;il s'agit par exemple d'un groupe azido ou d'un groupe nitro, ou d'un atome d'halogène ; -Y est un atome dthydrogène ou un cation de métal alcalin ou d'amine tertiaire ;X est un atome d'halogène, de préférence Le chIore ou le brome, un radical acyloxy, un radical alkyle ou un radical arylsulfonyloxy. Les composés de formule IV formés dans la réaction ci-dessus sont des esters d'un acide 7-(a-phénylacétamido-)-3-méthyl- 5;3-cépheme-4-carboxy- tique portant un substituant Rr en position a, qui sont nouveaux. Lorsque R' est un groupe amino, on obtient directement les composés de l'invention ; les composés dans lesquels R' n'est pas un groupe amino constituent des produits intermédiaires intéressants de la synthèse des composés de l'invention ; en tant que tels, ils entrent donc dans le cadre de l'invention Tous les substituants R' possibles possèdent une caractéristique commune : ils peuvent être convertis en un groupe amino par des modes opératoires suffisamment ménagés pour éviter la destruction de la molécule au groupe ester ou au cycle lactame. Le substituant R' peut par exemple répondre à la formule Z-NH-. dans laquelle Z est un radical benzyloxycarbonyle, un radical p-halogéno, p-nitrb, ou p-méthoxybenzyloxycarbonyle, un radial allyloxycarbonyle ; il peut être choisi également parmi certains radicaux sulfurés comme le radical tritylsulfényle, les radicaux arylsulfényle, par exemple les radicaux o-nitrophénylsulfényle. En outre, Z peut consister en un radical triphénylméthyle (c'est le radical "trityle' en un radical tertio-butoxycarbonyle, un- radical B,B,B- trichloroéthyloxycarbonyle ou en certaines énamines ou bases de Schiff. D'une manière générale, tout groupe ou radical susceptible d'être scindé par hydrogénation catalytique ou par une hydrolyse acide ménagée donne satisfaction cardes recherches expérimentales ont montré que les esters de formule Tétaient stables dans ces conditions. On appréciera que les procédés de préparation des composés de formule I à partirtdes composés de formule IV dépendent de la nature du substituant R', La conversion du substituant R' en un groupe amino libre peut être réalisée par des procédés connus dans la.chimie des peptides. Certains -des composés de départ de formule II ont déjà été décrits en référence à la synthèse de l'acide7-(a-armino-a-phénylacétamido)-3-méthyl- # -céphème-4-carboxylique. D'autres peuvent,être préparés par acylatione l'acide .7ramino-3-méthyl-- t3-céphème-4-carboxylique selon des procédés connus dans la chimie des peptides. La plupart des composés de formule III sont connus et on peut en préparer de nouveaux par des procédés analogues à ceux déjà exploités pour les composés connus et d'une manière générale pour ce type de composés.On citera-en particulier la réaction d'un halogénure d'acide avec le paraformaldéhyde (décrite par exemple dans J.A.C.S. 53, 660, (-1921), ou l'halogénation des esters méthyliques (décrite par exemple dans jacta Chem. Scand.20, 1273, (1966). La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III peut être effectuée à température ambiante, au-dessous de la température ambiante ou par chauffage ménagé jusqu'au point d'ébullition du solvant éventuel, selon les significations des symboles Y et X. On peut utiliser des solvants organiques variés ou leurs mélanges avec de l'eau et en particulier l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide. Les produits de réaction sont des substances en général huileuses qu'on peut utiliser dans le stade subséquent sans purification préalable. Des précipitations'répétées permettent de les obtenir à l'état de poudres amorphes. Le stade de réaction subséquent dans lequel on convertit le groupe R' en un groupe amino peut être conduit selon, des modes opératoires connus pour la synthèse des peptides et qui sont fonction de la signification du symbole R'. Lorsque R' répond à la formule Z-NH- dans laquelle Z est un radical beniyloxycarbonyle ou un radical apparenté, ou encore un radical trityle, on préfère opérer, par hydrogénation catalytique. Cette hydrogénation est de préférence réalisée à temperature-ambiante et à la pression atmosphérique ou légèrement supérieure à l'atmosphère dans un solvant qui peut consister en un solvant organique non réductible ou en un mélange d'un tel solvant avec liteau. Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs de métaux nobles comme le palladium ou le' platine, ou encore le nickel de Raney ; mais on peut fort bien utiliser d'autres catalyseurs. Dans le cas où Z représente un groupe sulfuré, une énamine ou une base de Schiff, par exemple, on préfère procéder par hydrolyse acide à pH 2 dans une solution diluèe d'HCl dans-ltacetone aqueuse. Le traitement par l'acide formique à température ambiante convient tout spéciale- 'ment pour. - éliminer Z lorsque Z est un radical tertio-butoxycarbonyle ou un radical protecteur ss-dibarbonyle.Parmi les autres procédés connus et utilisables, on citera l'élimination du radical-o-nitrophénylsulfenyle par une attque nucléophile sur l'atome de soufre. du groupe sulfénamide. Dans le cas présent, les meilleurs rendements sont obtenus avec l'iodure de sodium ou de potassium, le thiosulfate de sodium, le bisulfure de sodium, lthydrosulfite de sodium et le thiocyanate de potassium. D'autres groupes sulfénamides peuvent être scindés de la méme manière.Si R est un groupe azido ou nitro ou encore un atome d'halogène, spécialement un atomes de brome, on peut transformer les groupes azido et nitro en groupes amino libres de manière connue en 'soi, par réduction à l'hydrogène sur un catalyseur de métal noble ou sur du nickel de Raney et l'atome d'halogène par une amination, par exemple à l'aide d'hexa- méthylènetétramine. Un autre procédé approprié pour la préparation des c'omposés de l'in vention consiste à faire réagir un dérivé réactif d'un acide phénylacétique a-substitué de formule V ci-après avec un ester de l'acide 7-amino-3-methyl- # -céphème-4-carboxylique de formule VI ; la réaction donne un produit de formule IV ci-dessus : \ CH-CO-Y C CH-CO-Y'+H N-CH CH R' R' N-CH-CH CH3 0MM (v > 1 C00-CH2-0C0-R (VI) > (IV)- (i) Dans la formule V, R' a la même signification que dans la formule II dans la formule VI-, R a la meme signification que dans la formule I ;-CO-Y' représente un radical capable de réagir avec le groupe NH2 dans le composé de formule VI avec formation d'une liaison CO-NH, conduisant donc à un composé de formule IV.Ainsi, par exemple, Co-Y' peut représenter un groupe halogénure d'acide, tel qu'un groupe chlorure ou bromure d'acide, un groupe anhydride, un groupe anhydride mixte avec un acide alkylcarboníque comme l'acide isobutyI- carbonique ou un acide carboxylique, un acide minéral ou un acide sulfonique, ou encore un dérivé obtenu par réaction d'un acide carboxylique avec un carbodiimide ou le N,N'-catbonyldiimidazole ou encore un composé réagissant de manière analogue. La réaction peur être effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange dtun solvant organique et d'eau, à basse température ou à température légèrement supérieure à la température ambiante. Parmi les solvants qui conviennent, on citera le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, l'éther sulfurique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne et les sôiv-ants- inertes analogues. Les produits de réaction de formule IV (ou de formule I lorsque R' = NH2) peuvent être isolés de la manière usuelle, par exemple parreprécipitation ou par élimination du solvant suivie d'une-recristallisation dans un solvant; les composants de formule IV peuvent etre convertis en co;pos4e- formule par les procédés décrits ci-dessus. Les composés de départ de formule V sont des composés connus qu'on peut préparer pàr des procédés usuels de la chimie des peptides. Les composés dé formule VI sont des nouveaux composés constituant des produits intermédiaires intéressants de la synthèse des composés de formule I en tant que tels, ils entrent dans le cadre de l'invention~ On peut les.préparer par traitement de l'acide 7-amino-3-méthyl- # -céphème-4-carboxylique à l'état de sel, par exemple de sel de métal alcalin ou de triéthylammonium, à ltaide d'un ester halogénométhylique de formule R2C82-OCO-R dans laquelle R2 est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée ci-dessus. L'acide 7-amino-3-méthylcéphème-4-carboxylique peut être utilisé tel quel ou avec son groupe 7-amino protégé par exemple par un radical triphénylméthyle ou un autre radial protecteur du groupe amino, au cours de l'opération d'estérification. Dans ce cas, on ne peut 'faire rappel qu'à des radicaux protecteurs faciles à éliminer sans destruction du cycle lactame ou du groupe ester. La réaction s'effectue commodément dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le diméthyl formamide, ou le chlorure de méthylène à température ambiante ou légèrement supérieure- à l'ambiance. Lorsque le groupe amino a été protégé, l'élimination du gtoupe-protecteur peut être effectuée par des procédés connus. Les produits de réaction de formule VI sont commodément isolés à l'état de sels d'acides variés, par exemple de l'acide p-toluène sulfonique ou d'autres acides minéraux ou organiques comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, acétique, maléique, tartrique, etc. Comme on l'a déjà indiqué, les esters de l'acide 7-(a-amino-a phénylacetamido)-3-méthyl- # -céphème-4-carboxylique de formule I peuvent être obtenus en un seul stade opératoire par utilisation des composés aminés libres de formuloe Il et V dans- les réactions décotes ci-dessus. La réaction peut être effectuée dans des conditions variées. On peut faire appel à des solvants organiques tels que l'acétone, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène ou à des mélanges de ces-solvants avec une petite proportion d'eau. La température de réaction peut être inférieure, égale, ou légèrement supérieure à la température ambiante, selon le solvant utilisé. Wans-un autre procédé, les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de réaction ci-après : dans lequel-R et R' ont les significations déjà indiquées. L-es produits de départ utilisés dans ce procédé sont les esters aaloEyméLhyliques de la benzylpénicilline portant un substituant Rr en position a, lesquels sont décrits dans la demande de brevet britannique n 44 535/67.et des demandes de brevets apparentées au nom de la demanderesse. Ainsi, par exemple5 les composés de formule VII peuvent être préparés par estérification d'une benzylpénicilline portant un substituant R' en position a à l'aide d'un composé de formule III. Les composés protégés de formule VII sont convertis en sulfoxydes de formule VIII par des techniques connues en chimie : le traitement par un agent oxydant, par exemple le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique, ou l'acide métapériodique ; chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluène sulfonique, ces sulfoxydes sont transposés en composés de formule IV qu'on peut ensuite convertir en composés de l'invention comme on l'a déjà décrit ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Exemple l A - Sulfoxyde du D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. A une solution de 6,0 g de D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de piva loyloxyméthyle dans 60 ml d'acide acétique glacial, -on ajoute 6 ml de peroxyde d'hydrgène à 30 % et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, on élimine les acides par extrac- tion à l'eau, au bicarbonate de sodium saturé et à l'eau jusqu 1à'réaét'ion neutre. On sépare la couche d'acéta2:e d'éthyle, on la sèche sur sulfate de magnésium, mais on l'évapore sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de poudre amorphe. #a#D20 = + 51,8 (c = 1, CHC13# Le spectre de résonance magnétique nucléaire (10 % dans CDC13 avec TMS comme étalon interne) présente des signaux à # = 1,23 (correspondant à 4 groupes méthyle), l,70 (s), 4,71 (s), 5,07 (d), 5,11 (s), -5,75 (d), 5,98 (d)-, 6:,00 (dd)-, 7,40 (s), 8,0 (d). Le spectre infrarouge (5 % dans CHC13) présente des bandes intenses -l à 2 140, 1 814, 1 760, 1 698, 1 515, 1 280, 1 107, 1 033 et 975cm-1 B - 7-[D(-)-a-azidophénylacétamido]-3 méthyl- # -céphème-4-carbo- xylate de pivaloyloxyméthyle. On porte au reflux pendant 1 heure une solution de 2,0 g'de sulfoxyde du D(-) -or;azidobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle et 150 mg d'acide p-toluène sulfonique dans 50 ml de xylène ; on évapore ensuite à sec sous vide. On redissout le résidu dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par une solution -aqueuse de bicarbonate de sodium, puis par l'eau. Après séchage, on élimine le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 100 g d'acide silicique. L'élution par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7 : 3) donne des fractions qui, selon les résultats d'une chromatographie en couche mince, contiennent le composé recherché. Ces fractins sont combinées et évaporées à sec. Le résidu est recristallisé dans l'éther ; on obtient le composé recherché à t'état de cristaux blancs fondant à 111-112 C. Spectre ultraviolet : mEtxR. = 263 millimicrons (= 6 400). Le spectre infrarouge (0,3 % dans KBr) présente des bandes intenses à 2 120, 1 782, 1 742, 1 730, 1 697, 1 530, 1 375,1 250, 1 140, 1125, 1040 et 970 cm-1. [a]D20= 21,6 (c = 1, CHC13) Le spectre de résonance magnétique nucléaire (10 % dans CDC13, TMS comme étalon interne) présente des signaux à # = 1,21 (s), 2,13 (s), 3,25 (d) J = 17, 3,45 (d) J = 17, 4,98 (d) J = 5, 5,12 (s), 5,72 (dd) J = 5, J = 10, 5,88 (s) > 7,15 (d) J = 10 et 7,42 (s). C - Chlorhydrate du 7-[D(-)-a-aminophénylacétamido7]3-méthyl- -céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. A une solution de 2,0 g de 7-/D(-)-a-azidophénylacétamido7-3- méthyl- # -céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 ml d'eau et 1 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans un ballon équipé d'un agitateur efficace d'une tubulure d'introduction de gaz, d'une tubulure de sortie de gaz, d'une électrode com binée verre-calomel et d'une burette commandée par un appareil de titrage automatique. On balaye l'appareil à l'azote et on fait barbotter dans la suspensinon, sous agitation, un courant d'hydrogène en maintenant un pH de 3,0 dans la phase aqueuse par addition de l'acide chlorhydrique N à l'aide de l'appareil de titrage automatique. Lorsque la consommation d'aide cesse, on balaye à nouveau le ballon à l'azote jusqu'à élimination de la totalité de lthydrogène et on sépare le catalyseur par filtration. Le filtrat, qui est en deux phases, est décanté ; on lave la phase aqueuse à l'éther et on la lyophilise. Le composé recherché est obtenu à l'état de poudre -amorphe et incolore bien soluble dans l'eau. Spectre ultraviolet : # maxH2O à 258 millimicrons ( # = 5 830). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) présente des signaux à # = 1,17 (s), 2,05 (s) , 3,22 (d) J = 16, 3,42 (d) J = 16, 5,05 (d) J = 5, 5,27 (s), 5,65 (@), J = 5, 5,82 (d) J = 6, 5,95 (d) J = 6, 7,57 (s). Exemple 2 A - Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-# -céphèmes4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. A une suspension de 11,0 g d'acide 7-amino-3-méthyl- # -céphème-4- carboxylique dans 6 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 9,8 ml de triéthyla mine, et 14,8 ml de pivalate de chlorométhyle Après 6 h d'agitation, à température ambiante, on ajoute 300 ml d'acétate méthyle et on lave le mélange à l'eau (3 x 50 ml). Après séchage, on concentre la solution à un volume d'environ 100 mi ; on ajoute 100 ml d'eau, puis de l'acide chlorhydrique 2N sous agitation jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit égal à 3,0. On sépare les phases, on lyophilise la phase aqueuse ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore qu'on utilise telle quelle sans purification préalable. B - Chlorhydrate du 7-[D-(-)-a-aminophénylacétamido]-3-méthyl-# - céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. On met en suspension sous agitation énergique 7,4 g du chlorhydrate de 7-amino-3-méthyl- # -céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle dans 100 ml de chloroforme sec exempt d'éthanol à 0 C. On ajoute 4,3 g de bicarbonate de sodium, puis 5,0 g du chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-phénylglycyle (préparé comme décrit dans J. Org. Chem. 31, 897 (1966 > . On poursuit l'agitation pendant 3 heures à OOC. On fiItre le mélange sur terre de diatomées et on évapore le filtrat clair sous vide on obtient Ie composé recherché l'état de poudre amorphe ; ce produit est identique à celui obtenu par le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 3 A - 7-[D(-)-a-azidophénylacétamido]-3-méthyl-# -céphème-4- carboxylate de potassium. A une suspension de 7,1 g d'acide 7-amino-3-méthyl-t3-céphème-4- carboxylique dans 53 mi d'eau, on ajoute 7,0 g de bícarbonate de sodium, sous agitation. A la solution obtenue, on ajoute 13 ml d'acétone. On refroidit le mélange à 6-80C et on ajoute en 5 mn une solution de 6,2 g de chlorure de D(-)-a-azidophénylacétyle dans 13 ml d'acétone. Après agitation pendant encore 40 mn, on lave le mélange à l'éther et on règle à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange acétifié par 2 x 30 ml d'éther. Aux extraits combinés, on ajoute 15 ml d'eau et, sous agitation vigoureuse, du bicarbonate de potassium en solution aqueuse 2 M jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit de 7,0. On sépare les couches et on lave la couche aqueuse avec l'éther ; on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre amorphe incolore qu'on utilise dans l'opération qui suit sans purification préalable. B - 7 -[D(-) -a-azidophénylacétamido]-3 -méthyl- # -céphème-4-carbo- xylate de pivaloyloxyméthyle. A une suspension de 4,14 g de 7-[D(-)-a-azidophénylacétamido]-3- méthyl- n3 -céphème-4-carboxylate de potassium et 1,5 g de bicarbonate de potassium dans 100 ml d'acétone et 2 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'iodure de sodium, on ajoute 2,7 ml de pivala@e de chlorométhyle et on porte le méIa'flè au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on filtre la suspension et on évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est lavé à plusieurs reprises par décantation à l'éther de pétrole (pour éliminer le pivalate de chloro-méthyle qui n'a pas réagi). On reprend le résidu huileux dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par du bicarbonate de sodium aqueux, 'puis de l'eau ; on sèche et on évapore sous vide ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile de couleur jaunâtré, identique à tous égards au-produit obtenu dans l'exemple lB. Ce composé a été converti en chlorhydrate du 7-/D(-)-a-aminophénylacé- tamido]-3-méthyl- # -céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle comme décrit dans l'exemple 1 C. REVENDICATIONS ll - Esters de acide 7-(a-amino-a-phénylacétamido)-3-méthyl-# - céphème-4-carboxylique répondant à la formule générale dans laquelle l'astérisque indique un atome de carbone asymétrique ; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, un radical aryle ou aralkyle, ainsi que les sels de ces esters et d'acides non toxiques acceptables. pour ltusage pharmaceutique. 2 - Stéréoisomères des composés selon la revendication 1 et leurs mélanges répondant à la formule dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1. 3 - Esters selon les revendications 1 et 2, dans lesquels R est un radical aliphatique de C1 à C6 dont la chaîne carbonée est droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels acceptables pour lissage pharmaceutique. 4 - Le 7 - (a-amino-a-phénylacétami do) -3-méthyl- # -céphème-4- carboxylate d'acétokyméthyle et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 5 - Le 7-LD(-)-a-amino-a-phénylacétamido7-3-méthyl- A3-céphème-4- carboxylate d'acétoxyméthyle et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 6 - Le 7-(a-amino-a-phénylacétamido)--3-méthyl # -cépheme-4-carbo- xylate de pivaloyloxyméthyle et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 3 7 - Le 7-[D(-)-a-amino-a-phénylacétamido]-3-méthyl- # -céphème-4- carboxylate de pívaloyloxyméthyle et ses sels acceptables pour l'usage pharma- ceutique. 8 - Esters selon- les revendications 1 et 2, dans lesquels R est un radical alicyclique.contenant de 3 à 10 atomes de carbone dans le cycle. 9 - Esters selon les revendications 1 et 2, dans lesquels R est un radical aromatique homogène. 10 - Procédé de préparation des esters selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 7-(a-phénylacétamido)3-méthyl- 3-cfipkeme-4-carboxylique portant en position a un substituant R' ou un sel d'un tel acide, répondant à la formule Il dans laquelle R' est un groupe amino éventuellement substitué ou un groupe susceptible d'être converti en un groupe amino, Y est un atome d'hydrogène ou un cation, avec un composé de formule III X-CH2oeOR (III) dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, un groupe acyloxy, alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, ce qui donne, dans le cas où R' est un groupe amino, un composé selon la revendication 1, ou dans le cas où R' est un groupe amino substitué ou un groupe susceptible d'être converti en un groupe amino, un composé de formule IV: dans laquelle R et R' ont les significations indiquées ci-dessus, après quoi on convertit le substituant R' de ce composé intermédiaire en un groupe amino. 11 - Procédé de préparation des esters selon les revendications 1 et 2, caractérisé én ce que l'on fait réagir un acide phénylacétique portant en position a un substituant R' ou un dérivé réactif dgun tel acide avec un ester de l'acide 7-amino-3-méthyl- /E3~céphèmeK4-carboxylique ou un dérivé d'un tel ester, conformément au schéma de réaction ci après . dans lequel R' a la signification indiquée dans la revendications 10, R a la signification indiquée dans la revendication 1 et CO-Y' représente un radical capable de réagir avec le groupe NH2 du composé VI avec formation d'un pont -CO-NH-, ce qui donne les composés selon la revendication I lorsque R' est un groupe amino et les composés de formule IV définis dans la revendication 10 lorsque R' est un autre groupe, auquel cas on convertit le substituant R' de ce composé intermédiaire en un groupe amino. 12 - Procédé de préparation des esters selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on oxyde un ester d'une benzylpénicilline substituée en position a par un groupe R' et répondant à la formule VII dans laquelle R et R' ont les significations indiquées dans les revendications 1 et 10, ce qui donne un composé de'lformuZ-'tfIII dans laquelle R et R' ont les significations indiquées ci-dessus, ce composé étant transposé par chauffage dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur acide en un ,composé de formule IV tel que défini dans la revendication 10, après quoi le substituant R' de ce composé interuédiaire est converti en un groupe amino. 13 - Procédé selon la revendication 11 dans lequel le réactif de formule V est' le chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-phénylglycyle. 14 - Procédé selon la revendication 11 dans lequel le réactif de formule V est un anhydridet-xte d'une énamine de l'aephénylglycine. 15 - Procédé selon- les revendications 10, Il et 12, dans lequel le substituant R' des composés de formule IV est transformé en-un groupe amino par réduction. 16 - Procédé selon les revendications 10, 11 et 12, dans lequel on transforme le substituant R' du composé de formule IV en un groupe amino par hydrolyse. 17 - Procédé selon la revendication 12 dans lequel l'agentoxydant est le peroxyde d'hydrogène. 18 - Procédé selon la revendication 12 dans lequel l'agent oxydant est l'acide métapériodique. 9 - Composés intermédiaires de la préparation des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à Ia formule VI de la revendication 11 dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1. 20 - Composés intermédiaires de la préparation des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisesen ce qu'ils répondert à la formule IV telle que définie dans la revendication 10. 21 - Composés intermédiaires de la préparation des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV de la revendication 10 dans laquelle R-est un groupe aï'do et R a la signification indiquée dans la revendication 1. 22 - Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif un au moins des composés selon la revendication 1. 23 - Compositions thérapeutiques selon la revendication 22 dans laquelle l'ingrédient actif est le 7-/DO1) -a-amino-a-phénylacdtamido)-3- méthyl- t3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ou son chlorhydrate. 24 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon les revendications 22 et 23. 25 - Formes d'administration selon la revendication 24 en doses unitaires à l'état de capsules. 26 - Formes d'administration selon la revendication 24, à l'état de suspensions non aqueuses d'un sel d'un composé selon les revendications 1 et 2 et d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, contenant de 10 à 50 mi du sel par ml du véhicule non aqueux. 27 - Formes d'administration selon la revendication 24, à l'état de pommades ou de crèmes non aqueuses contenant les composés selon les revendications 1 et 2 en proportions de 0,25 à 10 g pour 100 g de la crème ou pommade.