FR 2014831 A1 19700424 FR 6924509 A 19690718 La présente invention concerne une nouvelle famille. de dérivés dérivés de la quinuclidine de formule générale : (I). La position de la chaRne latérale et x étant tels que le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de l'atome d'oxygène soit égal à 2 ou 3, les dérivés pour lesquels simultanément x = O et n = 3 étant exclus. Dans la formule générale (I) R1 et R2 = phényle, éventuellement substitué par un halogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de C, un alcoyloxy de 1 à 4 atomes de C ou un groupement trifluorométhyle. - Si x = O, R = H - Si x f O, R = H ou alcoyle de 1 à 4 C. L'invention vise ces composés eux-memes, leurs sels, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaires, leur préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les rendent utiles comme médicaments, notamment comme médicaments antiparkinsoniens, antihistaminiques, neuro-sédatifs et tranquilisants. Selon l'invention, on peut utiliser, suivant le cas, l'un des quatre procédés décrits ci-après. Procédé 1. Si R = H: on utilise la réaction suivante dans laquelle X est un groupement hydroxyle et Y un atome d'halogè- ne ou un reste d'ester réactif (par exemple un reste de méthanesulfonyloxyle ou paratoluènesulfonyloxyle). La réaction est effec tuée en présence ou non d'un agent de condensation avec ou sans solvant (la présence de solvant étant néanmoins indispensable si x = O) Comme agent de condensation, on peut utiliser un métal alcalin ou un de ses dérivés (tel qu'un amidure, un hydrure ou un hydroxyde), le rôle d'accepteur basique pouvant être joué en particulier par un dérivé alcalin de l'amino-alcool lui-même, préparé soit "in situ", soit avant la condensation Comme solvant, on peut utiliser un solvant polaire (par exemple le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphotriamide) ou un solvant non polaire (par exemple le benzène, le toluène, ou le xylène) ou un mélange des deux. La réaction est effectuée avantageusement à la température d'ébullition du solvant sauf si celui-ci possède un point d'ébullition supérieur à 1700 C. Si on opère en l'absence de solvant, les réactifs intimement mélangés sont chauffés en atmosphère inerte, à une température généralement comprise entre 1300 C et 1700 C. C'est ce processus qui est illustré ci-après aux exemples, 2; 13, 15, 16, 18, 19. Procédé 2o Le procédé précédent, appliqué à la préparation des composés (I) pour lesquels R = H et x = 0, donne lieu, dans certains cas; à la formation de produits secondaires, isomères du produit attendu, de structure non-quinuclidinique, et dont la séparation nécessite généralement une chromatographie. La formation de ces sousproduits est par contre complètement évitée par l'utilisation du second procédé, qui satisfait aux conditions suivantes - On utilise, dans la réaction du procédé 1, l'amino-alcool sous forme de sel d'un acide fort, minéral ou organique, par exemple le chlorhydrate de quinuclidinol-3.La réaction doit alors être effectuée en présence d'un agent de condensation alcalin répondant aux deux conditions suivantes 10) Dans les conditions réactionnelles, il ne doit pas déplacer l'amino-alcool de son sel 20) Dans les conditions réactionnelles, il ne doit pas réagir avec le dérivé - Parmi les accepteurs basiques répondant à ces conditions, on peut employer par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium. - On opère au sein d'un solvant inerte permettant, à la température de la réaction, une dissolution au moins partielle du sel de 1' amino-alcool. On utilise avantageusement à cet effet des solvants aprotiques polaires (par exemple le diméthylformamide), à une température généralement supérieure à 1000 C. L'intérêt de ce procédé est mis en évidence dans le tableau ci-après, rassemblant les résulats obtenus dans la préparation de diphénylméthoxy-3 quinuclidine en appliquant de diverses façons le procédé 1 (on utilisera les représentations suivantes : Q pour quinuclidinol-3, D pour diphénylbromométhane et M pour le produit attendu). ! REACTIFS MIS EN OEUVRE I CONDITIONS | NATURE DES ! RENDEMENTS PRODUITS OBTENUS Q sodé par NH2Na dans le to- 1 h de reflux luène + 1 équivalent de D. dans le tolu- M + 2 isomères 10 %* ne Mêmes réactifs dans l'hexa- 1 h 45 M 19 % méthylphosphotriamide. à 100 | Q sodé par HNa dans l'hexa- 1 Q sodé par @@@@@@@@@@@@@ méthylphosphotriamide 4 h à 25 M 24 % + 1 équivalent de D. Q sodé par NH2Na dans le 4 h de reflux xylène + 1 équivalent de D. dans le xylè- M + 2 isomères 19 % ; Q + 0,5 équivalent de D dans ; 3 h de reflux; ; le xylène. dans le xylè- M + 2 isomères 6 % ne Q + 1 équivalent de D 5 h 30 de re + 1 équivalent de Co@Na@ flux dans le M + 2 isomères 39 % dans le diméthylformamide diméthylformamide Q + 1 équivalent de D dans le 1 h 30 de M + 2 isomères 72%* diméthylformamide reflux dans le diméthyl- après chromato- 42 % en pro formamide. graphie. duit M. Example 3 du présent brevet M 55,5 % Example 4 du présent brevet M 75 % t t t @ (*) Pour l'ensemble des 3 isomères. C'est le second processus qui est illustré ci-après par les exemples 3, 4, 7, 6, 8, 9, 10, 11, 12. Procédé 3 Si R = H et x = O, on peut utiliser également la réaction suivante La réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte, par exemple le benzène ou le toluène, généralement à une température inférieure à 100" C. Ce processus est illustré par l'exemple 1 ci-après. Procédé 4. - Si R = alcoyle, on utilise la réaction suivante dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif (par exemple un reste méthane-sulfonyloxyle ou paratoluènesulfonyloxyle) et Y est un groupement hydroxyle. La réaction est effectuée en présence ou non d'un agent de condensation alcalin, avantageusement au sein d'un solvant. Comme agent de condensation, on peut utiliser un métal alcalin ou un de ses dérivés (tel qu'un amidure, un hydrure ou un hydroxyde),le rôle accepteur basique pouvant être joué en particulier par un dérivé alcalin du dérivé (II) lui-même, préparé soit "in situ", soit avant la condensation. Comme solvant, on peut utiliser un solvant polaire (par exemple le diméthylformamide) ou un solvant non polaire (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène) ou un mélange des deux. La réaction est effectuée avantageusement à la température d'ébullition du solvant. Ce processus est illustré par les Exemples 20 et 21. Parmi les produits nécéssaires à la synthèse des composés (I), certains sont décrits dans la littérature chimique par des méthodes décrites pour des produits analogues connus ; c'est le cas des dérivés de formules suivantes Les dérivés de la quinuclidine répondant-à la formule suivante dans laquelle X = halogène ou reste d'ester réactif, peuvent être préparés à partir des alcools correspondants (X = OH) par application de tou-t procédé connu en soi permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réactif. Les dérivés pour lesquels X = OH sont au nombre de 4 et peuvent être préparés par les procédés décrits ci-dessous. - Le quinuclidinol-3 peut être préparé par réduction de la quinuclidinone-3, en particulier catalytiquement selon Grob & coll., Helv. Chim. Acta, 40 (1957), 2170. - l'hydroxyméthyl-3 quinuclidine peut être préparée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-3 quinuclidine, en particulier de la méthoxycarbonyl-3 quinuclidine selon Grob & coll., Helv. Chim. Acta, 37 (1954), 1689. - L'hydroxyméthyl-2 quinuclidine peut être préparée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-2 quinuclidine ou par réduction de l'éthoxycar bonyl -2 quinuclidine, par le sodium dans l'éthanol, selon Prelog & coll., Ann., 545 (1940), 259. - L' (hydroxy-2 éthyl)-2 quinuclidine peut être préparée par application de tout procédé permettant l'homologatïon d'un aminoalcool On peut en particulier utiliser la méthode suivante a) Transformation de l'bydroxymétbyl-2 quinuclidine, en ester réactif (tel qu'un halogénure ou un méthane-sulfonate) par apapplication de tout procédé connu permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réactif ; en particulier, on peut préparer la chlorométhyl-2 quinuclidine selon Prelog & coll., Ann., 545 (1940), 259. b) Action sur le dérivé obtenu d'un cyanure alcalin1 dans un solvant inerte, à une température variant suivant la nature des esters et la nature du solvant entre 80 et 100 . On peut par exemple faire agir le cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à 800 sur la chlorométhyl-2 quinuclidine. c) Transformation du nitrile obtenu en ester méthylique ou éthylique par application de tout.procédé connu permettant de transformer un nitrile R-CN en ester R-COOR'. On peut par exemple saponifier le nitrile en acide par action d'un acide minéral, concentré, à température ambiante, puis estérifier l'acide en ester méthylique ou éthylique :notamment par action du méthanol ou de l'méthanol saturé d'acide chlorhydrique anhydre, à température ambiante. d) Réduction de l'ester ainsi préparé en alcool, par exemple au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique. La préparation de l'hydroxyéthyl-2 quinuclidine, selon le procédé qui vient d'être décrit, constitue un objet de l'invention. Les nouveaux produits peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu alcalin). Les composés (I) peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium quaternaire par action d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage. On illustre ci-après, par un certain nombre d'exemples, la mise en oeuvre de ces procédés, appliqués à la préparation de quatre des composés selon l'invention, ainsi que certains de leurs sels et de leurs ammoniums quaternaires. 1) PRODUITS DE FORMULE (I) pour-LESQUELS n = 2 Exemple 1 Diphénylméthoxy-3 quinuclidine Une solution de 0,85 g de quinuclidinol,de 1,3 g de diphényldiazométhane dans 30 ml de benzène anhydre est portée au reflux pendant 21 h. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'éther et la solution organique est extraite trois fois par 70 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N. Les solutions acides réunies sont alcalinisées en bain de glace par 16 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 90 ml au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées à neutralité trois fois par 150 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées.Le résidu (0,8 g) est transformé en chlorhydrate dans les conditions décrites à l'exemple 1. On obtient 0,75 g de chlorhydrate de diphénylméthoxy -3 quinuclidine fondant à 1980 C. Le diphényldiazométhane peut être préparé par oxydation de l'hydrazone de la benzophénone par l'oxyde jaune de mercure, suivant Smith & coll., Org. Synth., 24, 53. Exemple 2, Diphénylméthoxy-3 quinuc lidine A une solution de 25 g de quinuclidinol-3 dans 300 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 49 g de diphénylbromoéthane. La solution obtenue est portée au reflux pendant 1 h 30, puis abandonnée à température ambiante la nuit. Le solvant est évaporé au bain-marie à 800 C, sous pression réduite, le résidu est mis en suspension dans 300 ml de toluène anhydre et le toluène est évaporé au bain-marie à 80" C, sous pression réduite. Au résidu cristallisé, on ajoute 200 ml d'eau distillée et 150 ml d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N. Le produit insoluble est extrait 3 fois par 600 ml au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont extraites deux fois par 150 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N. Les solutions acides réunies sont alcalinisées au bain de glace par 80 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite quatre fois par 480 ml au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées à neutralité, trois fois par 600 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium évaporées. Le résidu (42 g), dissous dans 2 1 de cyclohexane, est chromatographié sur colonne d'alumine neutre. Après élution au cyclohexane, puis au benzène des sous-produits (t), on élue à l'acétate d'éthyle. La solution du produit dans l'acétate d'éthyle est évaporée. Le résidu (24,9 g) dissous dans 45 ml d'isopropanol, est traité au bain de glace par 19 ml d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther anhydre (contenant 4,4 moles d'acide par litre de solution).Après 2 h de refroidissement à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par le mélange glacé de 36 ml d'isopropanol et de 16 ml d'éther anhydre, puis par 100 ml d'éther anhydre, séchés à température ambiante, sous pression rédui te On obtient 21,3 g de chlorhydrate de- diphénylméthoxy-3 quinuclidine fondant à 1980 C. Exemple 3. Diphénylméthoxy-3 quinuclidine A la solution de 48,3 g de diphénylbromoéthane dans 320 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 32 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3 puis 27 g de carbonate de potassium anhydre. La suspension obtenue est chauffée pendant 2 h au reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) au bain-marie à 800 C et le résidu huileux obtenue est agité avec 250 ml d'eau distillée et 250 ml d'éther. La solution aqueuse décantée est extraite deux fois par 500 ml au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont extraites deux fois par 500 ml au total d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Les solutions acides réunies sont extraites par 300 ml d'éther, refroidies au bain de glace et alcalinisées par 100 ml de lessive de soude-l0 N.L'-huile qui relargue est extraite deux fois par 1 l-au total d'éther,-l-'extrait éthéré est lavé deux fois par I 1 au total d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé. Le résidu huileux (32 g), dissous dans 62 ml d'isopropanol anhydre, est traité au bain bain de glace par 25 ml d'une solution éthérée-d'acide chlorhydrique anhydre contenant 6,2-moles d'acide par litre de solution. Après refroidissement une nuit à 30 C, les cristaux apparus sont essorés lavés deux fois par mise en suspension dans 80 ml au total d'un mélange isopropanol-éther contenant 33 p. 100 d'éther puis deux fois par 200 ml au total d'éther, et séchés sous pression réduite à température ambiante. On obtient 31 g de chlorhydrate de diphénylméthoxy-3 quinuclidine, fondant à 198-200 C. Le chlorhydrate de quinuclidinol-3 est préparé par action de l'acide chlorhydrique anhydre sur le quinuclidinol-3 en solution dans un mélange contenant 80 p. 100 d'isopropanol et 20 p. 100 d'éther nahydre. Le quinuclidinol-3 peut être préparé par réduction catalytique de la quinuclidinone-3, suivant C.A. Grob & coll. Helv. Chim. Acta 40 (1957), 2170. Le diphénylbromométhane peut être préparé par action de l'acide bromhydrique sur le benshydrol, suivant Courtot, Ann. Chim. Fr. 5 (1916), 80. Exemple 4. Diphénylméthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de l'exemple 3 mais en employant, pour une mole de chlorhydrate de quinuclidinol-3, 2 moles de diphénylbromométhane et 2 moles de carbonate de potas sodium. A partir de 3,3 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, de 9,6 g de diphénylbromométhane et de 5,6 g de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide, on obtient 4,4 g de base huileuse conduisant à 4 g de chlorhydrate de diphénylméthoxy-3 quinuclidine, fondant à 198-200 C. Exemple 5. Méthylsulfate de méthyl-l diphénylméthoxy-3 quinuclidinium Par décomposition en milieu alcalin te 9,3 g de chlorhydrate de diphénylméthoxy-3 quinuclidine, on obtient 7,8-g de base huileuse. 6,8 g sont dissous dans le mélange de 40 ml d'éther anhydre et de 10 tel de méthanol absolu. On ajoute à la solution obtenue, goutte à goutte, en 5 minutes, 6,6 ml de-sulfate de méthyle. Après refroidissement 2 h à 30 C, les cristaux sont essorés, lavés par le mélange glacé de 8 ml d'éther anhydre et de 2 ml de méthanol absolu, puis par 20 ml d'éther anhydre, séchés à 550 C sous pression réduite (1 mm de mercure).On obtient 8,5 g de méthylsulfate de méthyl-l diphénylméthoxy-3 quinuclidinium, fondant à 1650 C. Exemple 6. Phényl (chloro-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine A la solution de 45 g de phényl (chloro-4 phényl) bromométhane dans 265 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 26,5g de chlorhydrate de quinuclidinol-3 puis 22,5 g de carbonate de potassium anhydre. La suspens ion obtenue est chauffée pendant 23 h au reflux. Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite (25 mm de mercure) au bain-marie à 75-80 C. Le résidu est agité avec 100 ml d'eau distillée et 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse décantée est extraite trois fois par 300 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites trois fois par 525 ml au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthane-sulfonique N.Les extraits acides réunis sont lavés par 300 ml d'éther, refroidis au bain de glace et alcalinisés par addition, goutte à goutte, de 60 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 900 ml au total d'acétate d'éthyle, les extraits organiques réunis sont lavés deux fois par 400 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu huileux (18,2 g) est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et la solution est ajoutée à une solution bouillante de 6,3 g d'acide fumarique dans 70 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement une nuit à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par mise en suspension dans 25 ml méthanol glacé puis par 25 ml drisopropanol glacé et deux fois par 80 ml au total d'éther. Le produit obtenu (14 g) est recristallisé dans 60 ml d'isopropanol bouillant. Après refroidissement une nuit à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 30 ml d'isopropanol glacé puis trois fois par 120 ml au total d'éther. Après séchage d 450 C, sous pression réduite (5 mm deXercure) et abandon à l'atmosphère, on obtient 11,6 g de fumarate acide de phényl (chloro-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, monohydrate, fondant à 1360 C. Le phényl (chloro-4 phényl) bromométhane peut être préparé par action du tribromure de phosphore sur le phényl (chloro-4 phényl) méthanol, suivant le brevet Brit. 670 622 (23/04/52). Exemple 7. Phényl (fluoro-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de l'exemple 6 mais en limitant le temps de reflux à 4 h. A partir de 19,6 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, de 32,8 g de phényl (fluoro-4 phényl) bromométhane et de 16,5 g de carbonate de potassium dans 200 ml de diméthylformamide, on obtient 17 g d'huile qui sont transformés en chlorhydrate de la manière suivante A la solution de 17 g dans 40 ml d'isopropanol anhydre, on ajoute au bain de glace, 9,5 ml d'une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique anhydre contenant 6,2 moles d'acide par litre. Après refroidissement une nuit à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 60 ml au total d'un mélange contenant 50 ml d'isopropanol et 10 ml d'éther, puis par 50 ml d'éther et séchés sous pression réduite, à température ambiante.On obtient 14,2 g de chlorhydrate de phényl (fluoro-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, fondant à 208 - 209 C. Le phényl (f luoro-4 phényl) bromométhane peut être préparé suivant G. Kohnstam, J. Chem Soc 1960, 2066. Exemple 8. Phényl (méthyl-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de ltexemple 6 mais en prolongeant le temps de reflux à 41 h. A partir de 21 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, de 34 g de phényl (méthyl-4 phényl) bromométhane et de 17,7 g de carbonate de potassium dans 220 ml de diméthylformamide anhydre, on obtient 21 g d'huile qui sont transformés en fumarate comme dans l'exemple 6. On obtient 22,8 g de fumarate acide de phényl (méthyl-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine monohydrate, fondant à 146 - 148C C. Le phényl (méthyl-4 phényl) bromométhane peut être préparé par action de l'acide bromhydrique sur l'alcool correspondant, suivant A. Singh & coll., T Am. Chem. Soc. 84 (1962); 1179. Exemple 9. Phényl (méthoxy-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de Exemple 6 mais en limitant le temps de reflux à 100 minutes et en remplaçant pour l'extraction des produits basiques l'acide méthanesulfonique par une solution aqueuse d'acide acétique à 10 p. 100. A partir de 26,5 g de chlorhydrate de quinuclidinol=3, 37 g de phényl (méthoxy4 phényl) chlorométhane, 22,5 g de carbonate de potassium dans 265 ml de diméthylformamide, on obtient 22,8 g de produit huileux brut. 19,4 g sont transformés en fumarate comme dans l'exemple 6. On obtient 19,5 g de fumarate acide dephényl (méthoxy-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, fondant à 172-173 C. Le phényl (méthoxy-4 phényl) chlorométhane peut etre préparé par action sur le phényl (méthoxy-4 phényl) méthano-l de l'acide chlorhydrique sec, suivant S. Nishida, J. Org. Chem. 32 (1967) 2692. Exemple 10. Phényl (bromo-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de l'exemple 6 mais en limitant le temps de reflux à 6 h. A partir de 20 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, de 40 g de phényl (bromo-4 phényl) bromométhane et de 16,7 g de carbonate de potassium dans 210 ml de diméthylformamide anhydre, on obtient 23,4 g d'huile qui sont transformés en fumarate comme dans l'exemple 6. On obtient 19,7 g de fumarate acide de phényl (bromo-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, fondait à 154-155 C. Le phényl (bromo-4 phényl) bromométhane peut être préparé suivant le brevet Brit. 670 622 (23/04/52). Exemple.ll. Phényl (méthyl-2 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de l'exemple 6 mais en prolongeant le temps de reflux à 65 h. A partir de 21 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, 34 g de phényl (méthyl-2 phényl) bromométhane, 17,7 g de carbonate de potassium dans 220 ml de diméthylformamide anhydre, on obtient 17,2 g d'huile qui sont transformés en fumarate comme dans l'exemple 6. On obtient 18 g de fumarate acide de phényl (méthyl-2 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, fondant à 149 - 151 OC. Le phényl (méthyl-2 phényl) bromométhane peut être préparé par action de l'acide bromhydrique sur l'alcool correspondant suivant A.H. Wragg & coll. J. Chem. Soc. 1958, 4057. Exemple 12. Phényl (trifluorométhyl-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine On utilise le même procédé que celui de l'exemple 6 mais en prolongeant le temps de reflux à 136 h. A partir de 4,1 g de chlorhydrate de quinuclidinol-3, de 6,9 de phényl (trifluorométhyl -4 phényl) chlorométhane et de 3,5 g de carbonate de potassium dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, on obtient 1,6 g d'huile. Par addition à 1 g de base huileuse de 5 ml d'une solution saturée d'acide picrique dans l'éthanol et de 5 ml d'eau distillée, on obtient le picrate de (phényltrifluorométhyl-4 phényl) méthoxy-3 quinuclidine, fondant à 270C C. Le phényl (trifluorométhyl-4 phényl) chlorométhane peut être préparé par action du chlorure de thionyle sur le phényl (trifluorométhyl-4 phényl) méthanol, suivant S. Rossi & coll. Farmaco Ed. Sci. 16 (1961) 326. Exemple 13. Diphénylméthoxyméthyl-2 quinuc lidine. Le mélange de 4,8 g d'hydroxyméthyl-2 quinuclidine, 8,4 g de diphénylbromométhane et 4,7 g de carbonate de potassium anhydre est chauffé à 1500 C, pendant 4 h 45. Après refroidissement la masse réactionnelle est reprise par 100 ml d'eau distillée, 14,5ml de lessive de soude 2 N et 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est décantée et extraite deux fois par 150 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites deux fois par 200 ml au total d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Les solutions acides réunies sont alcalinisées, au bain de glace, par 60 ml de lessive de soude 10 N; l'huile qui relargue est extraite trois fois par 180 ml au total d'éther.Les solutions éthérées réunies sont lavées à neutralité deux fois par 200 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées.Le résidu (5,2 g) est distillé sous pression réduite. On obtient 5 g de diphénylméthoxyméthyl-2 quinuclidine, passant à 162" C, sous une pression de 0,1 mm de mercure. Le chlorhydrate de cette substance fond à 2I00 C. L'hydroxyméthyl-2 quinuclidine de départ peut être préparé rée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, de l'éthoxyearbonyl-2 quinuclidine, au reflux de l'éther : à partir de 32 g d'éthoxy-carbonyl-2 quinuclidine on obtient 18,4 g d'hy- droxyméthyl-2 quinuclidine distillant 115-1160 C, sous une pression de 16 mm de mercure. (On peut aussi réduire l'éthoxycarbonyl-2 quinuclidine par le sodium dans l'éthanol, suivant Prelog & coll., Ann., 545 (1940) 259. L'éthoxycarbonyl-2 quinuclidine peut être préparé par hydrogénation catalytique de lléthoxycarbonyl-2 aza-l bicyclo /-2, 2,2 70ctène-2 suivant Braschler & coll., Helv. Chim. Acta, 46 (1963), 2646. Exemple 14. Bromure de méthyl-l diphénylméthoxyméthyl-2 quinuclidine 1,0 g de diphénylméthoxymethyl-2 quinuclidine est dissous dans 25 ml d'une solution méthanolique de bromure de méthyle. (con- tenant 2 moles par litre de solution). La solution obtenue est évaporée sous pression réduite, au bain-marie à 700 C, le résidu est dissous dans 25 ml de benzène anhydre et le benzène est évaporé dans les mêmes conditions. Le résidu est dissous dans 2 ml d'acétone anhydre et la solution obtenue refroidie 16 h à 30 C. Les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 8 ml au total d'acétone anhydre glacée, séchés sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 0,8 g de bromure de méthyl-l diphénylméthoxyméthyl-2 quinuclidinium fondant à l99-2010C. Exemple 15. Diphénylméthoxyméthyl-3 quinuclidine A une solution d 25 g d'hydroxyméthyl-3 guinuclidine dans 270 m Se diméthylformamide anhydre, on ajoute 44 g de diphénylbro méthane La solution obtenue est portée au reflux pendant 7 h. Le solvant est évaporé au bain-marie à 800 C, sous pression réduite. Le résidu est repris par 250 ml d'éther et- 500 ml d'une solution aqueuse d'acide méthanefùlfonique N. Le produit solide restant en suspension est séparé par filtration, Le filtrat est décanté et la fraction éthérée extraite par 100-ml d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique N. Les solutions acides sont rassemblées, lavées deux fois par 500 ml au total d'éther, et jointes au solide isolé par filtration. La suspension obtenue est alcalinisée au bain de glace par 126 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 1.050-ml au total d'acétate d'éthyle.Les solutions organiques rassemblées sont lavées à neutralité deux fois par 500 ml au total d'eau distillée, séchées sur-sulfate de magnésium anhydre et évaporées au bain-marie à 70 C, sous pression réduite. Le résidu (24 g-), dissous dans 100 ml d'isopropanol, est traité au bain de glace par 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther anhydre -(contenant 3,9 moles d'acide par litre de solution). Après 2 heures de refroidissement à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par le mélange glacé de 60 ml d'isopropanol et de 30 ml d'éther anhydre et séchés à température ambiante,sous pression réduite. On obtient. 33 g de chlorhydrate de diphénylméthoxythyl-3 quinuclidine fondant à 2300 C. L'hydroxyméthyl-3 quinuclidine de départ peut être préparée par réduction, au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, de la méthoxycarbonyl-3 quinuclidine, suivant. Grob & coll., Helv. Chim. Acta, 37 (1954), 1689. Exemple 16Q Diphénylméthoxyméthyl-3 quinuclidine. Le mélange de 1,41 g d'hydroxyméthyl-3 quinuclidine, 2,47 g de diphénylbromométhane et -1,38 g de carbonate de potassium anhydre, est chauffé-sous azote-à-1400 C pendant 2 h 45, puis à 1600 C pendant 3 H 30. Apres refroidissement, la masse réactionnelle est reprise par 20 ml d'eau distillée, 5 ml de lessive de soude 2 N et 50 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la fraction aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate éthyle: Les solutions organiques rassemblées sont extraites deux fois par 80 ml au total d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Les solutions acides rassemblées sont alcalinisées au bain de glace par 20 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite deux fois par 100 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées par 50 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. Le résidu (1,3 g) est transformé en chlorhydrate dans les- conditions de l'exemple 10. On obtient 1,1 g de chlorhydrate de diphénylméthoxyméthyl-3 quinuclidine fondant à 230 C. Exemple 17. Bromure de méthyl-l diphény-lméthoxyméthyl-3 quinuclidine Par décomposition en milieu alcalin de 14 g de chlorhydrate de diphénylméthoxyméthyl-3 quinuclidine, on obtient 11,1 g de base huileuse. 11 g sont dissous dans 60 ml d'une solution méthanolique de bromure de méthyle (contenant 2 moles par litre de solution) La solution obtenue est laissée à température ambiante, à l'abri de l'humidité,pendant 2 heures, puis évaporée, sous pression réduite, au bain-marie à 700 C. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther anhydre contenant 75 p. 100 d'éther. On obtient 10,1 g de bromure de méthyl-l diphény-lméthoxyméthyl-3 Quinuclidinè fondant à 180-184 -C. Exemple 18Q (Diphénylméthoxy-2 éthyl) -2 quinuclidine Le mélange de 8,5 g d'hydroxyéthyl-2 quinuclidine, 13,6 g de diphénylbromométhane, et 7,6 g de carbonate de potassium anhydre, est chauffé, sous azote, au bain métallique à 1250 C pendant 3 h. Après refroidissement, la masse réactionnelle est reprise par 100 ml d'eau distillée et 100 ml d'éther. La phase éthérée est décantée et la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'éther. Les fractions éthérées réunies sont extraites deux fois par 150 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N. Les so- lutions acides réunies sont alcalinisées au bain de glace par 25 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue estextraite deux fois par 200 ml au total d'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés deux fois par 150 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés. L'huile obtenue (10 g), dissoute dans 25 ml d'acétone anhydre, est ajoutée à une solution bouillante de 3 g d'acide oxalique anhydre dans 6 ml d'acétone anhydre. Après refroidissement 2 h à 3 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 10 ml d'acétone anhydre glacé, puis par 20 ml d'éther et séchés à température ambiante, sous pression réduite.On obtient 11,8 g d'oxalate acide de (diphénylméthoxy-2 éthyl)-2 quinuclidine fondant à 2350 Co On peut également préparer le fumarate acide de (diphénylméthoxy-2 éthyl)-2 quinuclidine à partir de 8 g de base huileuse régénérée de l'oxalate : on obtient 8,4 g de fumarate fondant à 149-1500 C. Exemple 19. Phényl (chloro-4 phényl) méthoxyméthyl-3 quinuclidine On utilise le procédé de l'exemple 15 mais le temps de reflux est de 5 h. A partir de 21 g de phényl (chloro-4 phényl) bromométhane et de 10,5 g d'hydroxyméthyl-3 quinuclidine dans 50 ml de diméthylformamide, on obtient 17 g de base huileuse dont 15,2 g sont dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle bouillante. La solution chaude est ajoutée à une solution bouillantide 5,15 g d'acide maléique dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement 2 h à 30 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'acétate d'éthyle froid puis deux fois par 3Oml au total d'éther et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 400 C. On obtient 8,7 g de maléate acide de phényl (chloro-4 phényl) méthoxyméthyl-3 quinuclidine, fondant à 111-1120 C. Le phényl (chloro-4 phényl) bromométhane peut être préparé comme dans l'exemple 5. Exemple 20. / (Diphényl-l,l éthoxy) méthyl 7-3 quinuclidine A une solution de 19,8 g de diphényl-l, 1 éthanol dans 300 ml de xylène anhydre, on ajoute successivement 9,8 g de chlorhydrate de chloromethyl-3 qu-inuclidine, 11,6 ml d'une suspension à 30 p. 100 dans le xylène d'amidure de sodium et 6 ml de diméthylformamide anhydre. Après un chauffage au reflux pendant 24 h, la majeure partie du solvant est éliminée par distillation sous pression réduite. Au résidu huileux, on ajoute 200 ml d'eau distillée et l'huile insoluble est extraite trois fois par 300 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites quatre fois par 400 ml au total d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N glacée.Les extraits acides réunis, filtrés sur papier, sont alcalinisés au bain de glace par addition de 20mol de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 450 ml au total d'acétate d'éthyle ; les extraits organi ques réunis sont lavés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite, au bain-marie à 400 C. On obtient 5,9 g d'huile. Par action de l'acide fumarique on obtient le fumarate de (diphényl-l,l éthoxy) méthyl-3 quinuclidine, fondant à 150-1520 C. Le chlorhydrate de chlorométhyl-3 quinuclidine peut être préparé par action du chlorure de thionyle sur le chlorhydrate dthydroxyméthyl-3 quinuclidine, suivant C.A. Grob & coll. Helv. Chim. Acta 37 (1954), 1689, Le diphényl-l,l éthanol peut être préparé par action du bromure de phényl sur l'acétate d'éthyle, suivant A. Dîerichs & BR Exemple 21. ( /Phényl-l (chloro-4 phényl) -l éthoxy 7-2 éthyl)-2 quinuclidine A 100 ml de toluène anhydre, on ajoute 9,2 g de phényl-l (chloro-4 phényl)-l éthanol, 2 g d'amidure de sodium, 4,2 g de chlorhydrate de chlore-éthyl-2 quinuclidine et I ml de diméthylformamide anhydre La suspension est portée au reflux pendant I5 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau distillée, décante et extrait la phase aqueuse deux fois par 80 ml an total d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques rassemblées sont lavées trois fois par 225 ml au total d'eau distillée, extraite trois fois par 300 ml au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthane-sulfonique 0,5 N.Les extraits acides réunis sont filtrés sur papier et alcalinisés au bain de glace par 20 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 300ml au total d'acétate d'éthyle ; la solution organique est lavée trois fois par 300 ml au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. De l'huile résiduelle (4t5g) on prélève 1,5 g qui estdissous dans 10 ml d'éthanol absolu.La solution obtenue est traitée par 15 ml d'une solution saturée d'acide picrique dans I'éthanol. Après refroidissement 2 h à 30 C, les cris taux apparus sont essorés, lavés par --5 ml d'éthanol puis deux fois par 20 ml au total d'éther et séchés sous pression réduite à température ambiante. On obtient 1,9 g de picrate de (/ phényl-l (chlo ro-4 phényl)-l éthoxy /-2 éthyl)-2 quinuclidine, fondant à 150 C. Le phényl-l (chloro-4 phényl)-l éthanol peut être préparé par action du chlorure de méthylmagnésium sur le chloro-4 benzaldéhyde, suivant le brevet Ger. 952 7I5 (22/11/56). Le chlorhydrate de chloro-éthyl-2 quinuclidine peut être préparé à partir de lghydroxy-éthyl-2 quinuclidine (dont la préparation est décrite dans l'exemple 18), de la manière suivante Action de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre sur une solution refroidie à 0 C de 10 g d'hydroxy-éthyl-2 quinuclidine dans 80 ml de chloroforme anhydre puis addition de 50 ml de chlorure de thionyle et chauffage du mélange réactionnel au reflux pendant 3 h. Le chlorure de thionyle en excès et le chloroforme sont éliminés par évaporation sous pression réduite au bain-marie à SOC C. Le résidu est purifié par lavage à l'éther anhydre. La suspension est filtrée et les cristaux obtenus séchés sous pression réduite, à température ambiante.On obtient 12 g de chlorhydrate de chloroéthyl-2 quinuclidine, fondant à 202C C. Ainsi quril a été indiqué, ces composés présentent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques qui peuvent être mises à profit dans un certain nombre d'applications en médecine humaine. Ces propriétés sont de nature anti-cholinergique , antihistaminique et tensionnelle sur le système neurovégétatif. Bien que tous les composés possèdent ces propriétés, les résultats ont été réunis en deux groupes, correspondant à ceux des composés selon l'invention dans lequel, dans la formule I, n = 2 ou n = 3. A) DERIVES DE FORMULE (I) POUR LESQUELS n = 2 Les essais pharmacologiques des corps de cette série ont été effectués en comparaison avec de la diphénydramine, sous forme de son chlorhydrate et de son méthylsulfate (DC, et DM) TOXICITE AIGUS La toxicité aiguë a été déterminée suivant la méthode de # & LeBlanc . Les doses léthales approchées, en mg/Kg, sont résumées dans le tableau 1. TABLEAU I COMPOSE I. V. S. C. S. C. P.O. (Exemple n ) Souris Souris Rat Souris DC 30 130 475 180 DM 8 175 280 1 22 54 210 132 5 3 140 265 ; 5 ; 3 ; 13 10 180 420 14 2,4 80 230 6 30 120 520 7 30 80 230 8 24 100 280 9 16 80 150 10 46 350 940 11 16 35 280 Deichmann, W. & LeBlanc, T.J. J. Ind. Hyg. Toxicol. 25 (1943), 4I5-I7. ETUDE IN VITRO L'étude in vitro a été effectuée selon la méthode de Magnus. Les activités ont été mesurées vis-à-vis des agonistes suivants Acétylcholine, sur le duodénum de rat Chlorure de baryum, sur le duodénum de rat Histamine, sur l'iléon de cobaye Nicotine, sur l'iléon de cobaye Sérotonine, sur le colon de rat Les concentrations inhibitrices de 50 p. 100 de la contraction due à l'agoniste ont été déterminées et sont consignées dans le tableau 2 TABLEAU 2 COMPOSE ACETYL- CHLORURE HISTAMINE NICOTINE SEROTO Eexmple n CHOLINE DE BARYUM NIE DC 3.10-7 2.10-6 8.10-9 1.10-6 DM 5.10-8 9.10-8 1.10-8 9.10-8 1 9.10-8 3.10-6 9.10-9 5.10-8 1.10-6 5 1.10-8 0 8.10-8 6.10-6 6.10-6 13 5.10-9 6.10-6 8.10-9 4.10-9 3.10-6 14 5.10-9 6.10-6 2.10-9 2.10-9 4.10-6 6 7.10-8 5.10-6 7.10-8 1.10-6 1.10-6 7 2.10-9 8.10-7 4.10-8 2.10-6 1.10-6 8 3.10-7 1.10-6 8.10-8 5.10-7 2.10-6 9 2.10-7 3.10-6 3.10-7 7.10-7 7.10-7 10 7.10-7 2.10-6 2.10-7 1.10-7 1.10-6 11 2.10-8 4.10-7 1.10-8 4.10-7 2.10-7 ACTION SUR LE COMPORTEMENT. L'action sur le comportement a été mesuré à l'aide d'un actimètre de type Dews à faisceaux électriques croisés. Les souris sont traitées par voie sous-cutanées une demiheure avant d'être introduites dans l'actimètre et leur activité est mesurée pendant 15 minutes . Chaque produit est étudié à 6 doses différentes en progression logarithmique et pour chaque dose six souris sont utilisées. Notre cotation des effets sera la suivante ++ Augmentation importante de l'activité + Augmentation de l'activité + Effet non significatif Diminution de l'activité -- Diminution importante de l'activité Les résultats sont consignés dans le tableau 3. TABLEAU 3 COMPOSE DOSE EFFET Exemple n mg/Kg, S.C. 1 à 5 + DC 10 à 30 - # DM 0,3 à 10 + 1 10 à 30 # 3 à 10 # 5 5 r r 10 à 30 13 + 13 @@ 3 à 10 # 14 10 à 30 1 à 3 # 6 3 à 10 + + t r ! # 0,3 à 10 # # 8 10 à 30 ~ 0,3 à 3 # 9 1 10 à 30 10 à 30 + 10 # O i II # ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE L'activité anticholinergique muscarinique périphérique est mesurée chez le rat par inhibition de la chromodacryorrhée produite par administration de la méthacholine. Notre cotation sera la suivante + Peu d'effet + Effet important ++ Effet très important +++ Effet très important et durable (atropine par exemple) . L'activité anticholinergique centrale est mesurée par l'inhibition chez la souris de l'analgésie produite par l'oxotréw morine. Nous exprimons l'activité par la DE50, dose qui, adminis trée par voie sous-cutanée 15 minutes avant l'oxotrémorine, supprime chez 50 % des animaux l'analgésie due à cette dernière. L'activité anticotinique est mesurée par l'inhibition chez la souris des tremblements produits par l'administration de nicotine. L'activité des produits est exprimée par la DE50, c'est- à-dire, la dose qui, administrée par voie sous-cutanée, supprime chez 50 % des animaux les tremblements nicotiniques. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. TABLEAU 4 ACTIVITE ACTIVITE ACTIVITE COMPOSE ANTICHOLINERGIQUE ANTICHOLINERGIQUE ANTICOTINIQUE Ex. n PERIPHERTEUR CENTRALE Ex. n g PERIPHERIQUE g CENTRALE ! r . 1 # DC # 16 11,@ DM ++ inactif 54 1 ++ 1,5 11,5 r r 5 ++ inactif activité faible 13 ++ 5 5,5 ! ! ! 14 ++ inactif 9,5 r r 6 inactif 9 II 7 inactif 3 inactif ! r r 1 8 ! + #activité faible ! inactif ! 9 # activité faible inactif 10 inactif 24 17 II + 0,5 3 ACTION SUR LE SYSTEME NEURO-VEGETATIF Cette activité a été mesurée sur le chien Beagle mâle, anesthésié au pentobarbital. Les animaux sont bivagotomisés et la pression artérielle est enregistrée à l'artèré carotide soit au moyen d'un manomètre de Ludwig, soit au moyen d'une chambre de pression Statham. Ont été mesurés les effets des produits sur l'hypertension adrénalinique et noradrénalinique, sur l'hypotension acéthylcholinique, sur l'hypotension produite par l'excitation du bout périphé rique du vague. Dans le tableau 5 L'effet propre du produit administré par voie veineuse est exprimé en mm de mercure, précédé du signe + s'il s'agit d'une hypertension et du signe - s'il s'agit d'une hypotension. Les variations des effets tensionnels de l'adrénaline, de l'acétylcholine et de l'excitation vagale sont exprimées en pourcentage de la valeur de base. TABLEAU 5 DOSE VERIATIONS VARIATIONS DE VARIATIONS DE VARIATIONS DE COMPOSE mg/Kg TENSIONNELLES L'HYPOTENSION L'HYPOTENSION L'HYPERTENSION (Ex. n ) I.V. mm Hg VAGALE ACETYLCHOLI- ADRENALINIQUE % NIQUE % % DC 3 - 10 - 20 - 20 + 20 DM 1 3 - 30 - 100 - 100 + 20 5 3 + 10 puis-30 - 100 - 100 + 20 13 3 - 30 - 70 - 100 0 ;; I3 O 3 - 30 # - 70 # - 100 # 0 # 14 ! 0,3 ! + 30 # - 100 # -100 ! O 6 3 - 50 - 100 - 100 0 7 3 - 80 - 80 - 80 0 8 8 j 1 # - 40 0 O j O 9 3 - 30 0 0 0 0 3 - 40 - 10 - 15 0 # II ! 1 # - 20 ! --50 ! - 75 ! O ! ! ! ! ! ACTIVITE ANTIHISTAMINIQUE IN VIVO. Des cobayes mâles éveillés reçoivent par voie sous-cutanée 25 mg/kg d'un composé. 30 minutes après on leur injecte par voie veineuse un certain nombre de doses mortelles d'histamine. On détermine le nombre de doses mortelles d'histamine auquelles les animaux résistent, la mortalité étant comptée immédiatement. Les résultats sont consignés dans le tableau 6. TABLEAU 6 COMPOSE NOMBRE DE (Ex. n ) DOSES MORTELLES SUPPROTEES DC 85 r @@ t r DM 40 t t 1 105 5 4 13 5 14 10 6 30 7 400 8 30 9 40 10 10 11 10 r t ! PREVENTION DE LA CATALEPSIE PHENOTHIAZINIQUE. L'administration de neuroleptiques à dose suffisamment élevée fait apparaître chez l'homme des symptômes psychomoteurs qui rappellent les symptômes observés lors de la maladie de Parkinson. Ces symptômes sont efficacement combattus par les anti- parkinsoniens. Chez le rat, l'administration de 12,5 mg/kg par voie souscutanée de prochlorpérazine provoque un état de catalepsie qui dure plus de 6 heures. L'administration simultanée de substances antiparkinsoniennes prévient ou diminue la catalepsie. La présence ou l'absence de catalepsie est déterminée toutes les 30 minutes et le pourcentage d'animaux protégés est noté à chaque temps pendant 5 heures. La somme des 10 pourcentages obtenus est divisée par 10, ce qui donne un chiffre tenant compte du pourcentage d'animaux protégés et de la durée d'action du produit. Exemple Un groupe d'animaux protégés à 100 p. 100 pendant 5 h Cotation 100. Seule les composés qui présentent une activité intéressan- te vis-à-vis de l'oxotrémorine ont été essayés. Les résultats sont consignés dans le tableau 7. TABLEAU 7 VOIE SOUS-CUTANEE VOIE DRALE COMTOSE (Ex. n ) Doses en mg/kg Doses en mg/kg 1 3 10 30 100 1 3 10 30 100 300 DC 21 52 60 6 28 43 1 36 37 60 76 14 38 44 43 71 100 13 18 29 54 6 61 94 100 7 19 50 73 4 6 30 56 100 8 30 39 10 32 59 100 11 82 87 B) DERIVES DE FORMULE (I) POUR LESQUELS n = 3 Les essais pharmacologiques des corps de cette série ont été effectués en comparaison avec le fumarate de ([ (chloro-4 phényl)-l éthoxy]-2 éthyl)-2 méthyl-l pyrrolidine ou méclastine. TOXICITE AIGUE La-toxicité aiguë a été déterminée suivant la méthode de Deichmann & LeBlanc (*). Les doses léthales approchées, en mg/kg, sont résumées dans le tableau 1. (*) Deichmann, W. & -LeBlanc, T.J. J. Ind. Hyg. Toxicol. 25 (1943), 415-17. TABLEAU 1 COMPOSE I.V. S.C. S.C. Sourie Sourie Rat ! ! Souris ! Souris ! Rat ! Méclastine 67 420 940 r r . 16 # I2 ! 80 ! 280 ! 17 2,0 120 420 ! I8 ! I6 ! 67 # 120 # 19 24 120 420 ETUDE IN VITRO L'étude in vitro a été effectuée selon la méthode de Magnus. Les activités ont été mesurées vis-à-vis des agonistes suivants . Acétylcholine, sur le duodénum de rat Chlorure de baryum, sur le duodénum de rat . Histamine, sur l'iléon de cobaye .Nicotine, sur l'iléon de cobaye Sérotonine, sur le colon de rat Les concentrations inhibitrices de 50 p. 100 de la contraction due à l'agoniste ont été déterminées et sont consignées dans le tableau 2. TABLEAU 2 COMPOSE ACETYL- CHLORURE HISTAMINE NICOTINE SEROTONINE CHOLINE DE BARYUM Méclastine 4.10-7 9.10-6 3.10-9 5.10-7 9.10-8 16 2.10-8 6.10-7 2.10-8 6.10-8 6.10-6 17 4.10-8 5.10-8 3.10-7 1.10-7 9.10-6 18 2.10-7 9.10-7 6.10-8 7.10-7 2.10-6 19 1.10-6 5.10-6 6.10-8 inactif 3.10-6 ACTION SUR LE COMPORTEMENT L'action sur le comportement a été mesurée à l'aide d'un actimètre de type Dews à faisceaux électriques croisés. Les souris sont traitées par voie sous-cutanée une demi-heure avant d'être introduites dans l'actimètre et leur activité est mesurée pendant 15 minutes.Chaque produit est étudié à 6 doses différentes en progression logarithmique et pour chaque dose six souris sont utilisées. Notre cotation des effets sera la suivante ++ Augmentation importante de ltactivité + Augmentation de l'activité + Effet non significatif - Diminution de l'activité -- Diminution importante de l'activité Les résultats sont consignés dans le tableau 3 TABLEAU 3 DOSES EFFET COMPOSE mg/kg, S.C. ! ! t # 0,1 à 10 # Méclastine 30 à 100 - r ; 30 à 100 # -- # 0,1 à 3 # 16 3 à 10 + 1 à 10 # 17 30 - r r r - ! 1 à 10 # 18 30 r ; 30 r 1 @ ! à à 3 1 + @ @ @ # 19 10 + ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE L'activité anticholinergique muscarinique périphérique est mesurée chez le rat par inhibition de la chromodacryor- rhée produite par administration de méthacholine. Notre cotation sera ia suivante + Peu d'effet + Effet important ++ Effet très important +++ Effet très important et très durable (atropine par exemple) L'activité anticholinergique centrale est mesurée par l'inhibition chez la souris de l'analgésie produite par l'oxotrémorine Nous exprimons l'activité par la DE50, dose qui, administrée par voie sous-cutanée 15 minutes avant l'oxotrémorine, supprime chez 50. p. 100 des animaux l'analgésie due à cette dernière L'activité antinicotinique est mesurée par inhibition chez la souris des tremblements produits par l'administration de la nicotine. L'activité des produits est exprimée par la DE50' c'est-à-dire la dose qui, administrée par voie sous-cutanée, supprime chez 50 p. 100 des animaux les tremblements nicotiniques. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. TABLEAU 4 ACTIVITE ACTIVITE ACTIVITE COMPOSE ANTICHOLINERCIQUE ANTICHOLINERGIQUE ANTINIOTINIQUE PERIPHERIQUE CENTRALE Méclastine # 43 14 16 ++ 2,6 1,6 17 ++ inactif 1,4 18 # 30 4,3 19 # inactif inactif ACTION SUR LE SYSTEME NEURO-VEGETATIF. Cette activité a été mesurée sur le chien Beagle mâle, anesthésié au pentobarbital. Les animaux sont bivagotomisés et la pression artérielle est enregistrée à l'artère carotide soit au moyen d'un manomètre de Ludwig, soit au moyen d'une chambre,de pression Statham. Ont été mesurés les effets des produits sur l'hypertension adrénalinique et noradrénalinique, sur l'hypotension acéthylcholi- nique, sur l'hypotension produite par l'excitation du bout péri- phérique du vague. Dans le tableau 5 : effet propre du produit administré par voie veineuse est exprimé en mm de mercure, précédé du signe + s'il s'agit d'une hypertension et du signe - s'il s'agit d'une hypotension. . Les variations des effets tensionnels de l'adrénaline, de l'acéthylcholine et de l'excitation vagale sont exprimées en pourcentage de la valeur de base. TABLEAU 5 VARIATIONS VARIATIONSDE VARIATIONS DE VARIATIONS DE DOSE TENSIONNELLES L'HYPOTENSION LHYPOTENSION L'HYPERTENSION COMPOSE mg/kg mm Hg VAGALE % ACETHYLCHOLINI- ADRENALINIQUE I.V. QUE % % Méclastine 1 - 20 0 0 0 16 1 0 - 100 - 100 + 30 17 1 0 - 80 - 100 0 18 1 0 0 0 0 19 1 0 0 - 30 + 20 ACTIVITE ANIHISTAMINIQUE IN VIVO Des cobayes mâles éveillés reçoivent par voie sous-cutanée 25 mg/kg d'un composé/, 30 minutes après, on leur injecte-par voie veineuse un certain nombre de doses mortelles d'histamine. On détermine le nombre de doses mortelles d'histamine auxquelles les animaux résistent, la mortalité étant comptée immédiatement. Les résultats sont consignés dans le tableau 6. TABLEAU 6 NOMBRE DE COMPOSE DOSES MORTELLES SUPPORTEES Méclastine 900 16 20 17 5 18 19 60 L'utilisation thérapeutique peut être effectuée, selon une posologie quotidienne de 10 à 200 mg/jour, per os, à dose plus faible par voie parentérale, 1 à 50 mg/jour. Pour l'emploi médicinal, les nouveaux composés sont uti lisés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharmaceutiquement acceptables, des sels d'acides minéraux (tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, sulfurique, phosphorique) ou organiques tels que les acides acétique, propionique, succinique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, anthranilique, salicylique) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent être dérivés d'esters minéraux (tels que chlorures, bromures, iodures, sulfates, benzène sulfonates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle) ou des dérivés de substitution de ces esters. Les nouveaux produits à irétat de base, de sel ou de se d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents d'enrobage, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxiliaires de dissolution, colorants, parfums, acceptables du point de vue phar maceutique et appropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des dragées, des poudres, granulés ou gélules, des émulsions, suspensions, solutions ou sirops. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions stériles, aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de l'emploi. Pour l'administration rectale, on peut utiliser des suppositoires et pour l'usage externe des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un comprimé contenant comme principe actif un composé selon l'invention. (Diphénylméthoxy-2 éthyl)-2 quinuclidine base IO mg Mannitol I00 mg Amidon de maïs................................................... 20 mg Talc 5 mg pour un comprimé terminé à 135 mg. R E V E N D T C A T I O N S 1) Nouveaux composés chimiques dérivés de la quinuclidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe phényle simple ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone en un groupe trifluorométhyle, la position de la chaine latérale et la valeur de x étant telles que le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome -d1azote de l'atome d'oxygène soit égal à 2 ou 3, avec pour x = O n f 3 pour x = O R = H et pour x Z O R = H ou un groupe alkyle de 1 à 4 C. 2) Composés selon 1, caractérisé en ce qu'ils consistent dans les composés décrits aux Exemples 1 à 21,, 3) Application des composés selon 1 et 2 en tant que mé dicaments antihistaminique, neurosédatifs, tranquillisants et antiparkinsoniens. 4) Procédé pour la préparation des composés selon 1 et 2, caractérisé en ce que, dans le cas où R = H, on utilise la réaction: dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif. 5) Procédé selon 4, caractérisé en ce que, dans le cas où x = O, on opère en présence d'un solvant. 6) Procédé selon 4 et 5, caractérisé en ce que lon utilise le quinuclidinol-3 sous forme d'un sel, d'un acide fort en présence d'un agent de condensation ne déplaçant pas le quinuclidînol de son sel et ne réagissant pas avec le dérivé Y - CH - R1R2. 7) Procédé pour la préparation des composés selon 1, ca ractérisé en ce que, dans le cas ou R = H et x = O, on utilise la réaction 8) Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce qu, dans le cas ou R = alkyle, on utilise la réaction dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif.