FR 2027503 A1 19701002 FR 6900050 A 19690106 La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques et, plus particulièrement, à de nouveaux dérivés du nitrofurane représentés par la formule générale dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est un groupe monoalcoylamino inférieur, un groupe dialcoylamino inférieur, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino, n est O ou 1 et A est de l'oxygène, du soufre ou -CE=N-, ce radical -CH-N- étant disposé de manière à former un cycle 1,2,4-triazine dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, ainsi qu'à un procédé pour les préparer. Bes dérivés du nitrofurane ayant la formule (I) précitée sont des composés nouveaux inconnus jusqu'ici, et possèdent de puissantes activités anti-bactériennes. L'invention vise de nouveaux dérivés du nitrofurane ayant la formule (I) ci-dessus, utiles comme agents chemiothérapeutiques. L'invention vise également un procédé de préparation de ces composés. On a déjà décrit les composés (II) suivants préparés en introduisant un groupe 5-nitro-2-furyle ou un groupe 5-nitro-2-furylvinyle sur un 2-amino-1,3,4-oxadiazole ainsi que sur un 2-amino sur 1,3,4-thiadiazole en sa position 5 ou/une 3-amino-1,2,4-triazine en sa position 6 dans laquelle A a la signification précitée. Bien que les composés (II) présentent des activités anti-bactériennes puissantes in vitro, ils ne sont pas capables d'exercer les actios thérapeu- tiques désirées, parce que, in vivo, ils sont inactivés par ltac tion des constituants d'un corps vivant. Pour améliorer les actions thérapeutiques, on a fait de nombreux essais d'introduction de divers substituants sur le groupe amino des composés (II). C'est ainsi, par exemple, qu'on a remplaS cé le groupe amino par un groupe alcoyle, un groupe acyle, un groupe hydroxyalcoyle ou un groupe acyloxyalcoyle. En particulier, quand le groupe amino est substitué de manière à former un groupe bis(hydroxyméthyl)amino, on obtient des composés (III) représentés par la formule ci-dessous, qui sont capables d'exercer des actions thérapeutiques nettes et ont été utilisés cliniquement comme agents chemiothérapeutiques : dans laquelle A a la signification précitée.Cependant, les composés (III) présentent les inconvénients d'une médiocre stabilité thermique et d'une, tendance à subir peut peu une déformaldéhydratation, ce qui complique la fabrication du médicament. Comme la liaison sur le nitrofurane d'un hétérocycle ayant un groupe amino contribue beaucoup à l'activité anti-bactérienne, la Demanderesse a effectué des études poussées en vue d'obtenir un groupe amino-protecteur efficace. Bulle y est parvenue suivant l'invention en transformant le groupe amino des composés (II) en un groupe formamidino représenté dans la formule générale (I), obtenant ainsi des dérivés nouveaux du nitrofurane qui sont plus efficaces et plus stables dans les corps vivants que les composés (III). Pour illustrer les actions nettes des nouveaux composés suivant l'invention, on rapporte au Tableau 1 suivant des données comparatives : celles-ci ont été obtenues avec la 3-diméthylamino méthylènamino-6-52-(5-nitro-2-furylXvinyl0-1,2,4-triazine (dans la formule (I), R1 est H, R2 est n est 1 et A est -CHcN-) (s 668*) qui est un composé type suivant l'invention, et sur la 3-[bis(hydroxyméthyl)amino] -6- 2(5-nitro-2-furyl)vinyl 1,2,4-triazine (dans la formule (III), n est 1 et A est -CH=N-) (Sp 6102). Tableau 1 Activité anti-bactérienne de Sp 6684 et Sp 6102 : Concentration d'inhibition minimale ( g/ml) Composé Souche Sp 6684 Sp 6102 Staphylococcus aureus 209P 0,78 0,78 Streptococcus pyogenes T-12 0,25 0,5 Bacillus subtilis pc I 0,06 0,06 Escherichia coli 0-16 0,25 0,25 -Escherichia coli 0-55 0,31 1,25 Shigella flezneri B-2a 0,31 0,5 Shigella Sonnei 0,12 0,5 Salmonella typhi H-901 0,31 0,12 Salmonella paratyphi 0,12 0,12 Salmonella enteritides 0,31 0,06 Proteus mirabialis 50 50 Providencia 0,39 0,25 Comme le montre le Tableau 1 ci-dessus, Sp 6684 présente une activité anti-bactérienne équivalente ou supérieure à celle de Sp 6102.En outre, les DL50 de Sp 6684 et de Sp 6102 administrés oralement à des souris sont respectivement de 4044 mg/kg et de 1970 mg/kg. Ceci montre que 5p 6684 est nettement moins toxique que Sp 6102. Comme le montre le tableau II suivant, Sp 6684 est considérablement plus efficace que 5p 6102 pour protéger la souris des infections par Streptococcus pyogenes T-12. les autres expérien- ces sur la protection contre l'infection par Escherichia coli 0-55 et Salmonella enteritidis montrent que Sp 6684 est meilleur que Sp 6102. TABLEAU II Action protectrice de Sp 6684 et de Sp 6102 contre Streptococcus pyogenes T-12 Nombre de survivants / nombre total de -DE50 doses essayées administrées oralement (mg/kg) (mg/kg) 300 150 75 Sp 6684 5j5 5/5 5/5 75 Sp 6102 3/5 4/5 1/5 130 Témoin - 0j-7 Note : les médicaments ont été administrés oralement 30 minutes avant l'infection par les bactéries. En outre, on notera que les expériences faites en-utilisant des composés similaires ayant des cycles 1,3,4-oxadiazole ou 1,3,4-thiadiazole donnent des résultats entièrement semblables. On voit donc que, parmi les dérivés des composés (Il), les composés suivant l'invention de formule (I) sont les substances les plus efficaces comme agents chemiothérapeutiques0 les procédés de préparation des nouveaux dérivés de nitrofurane suivant l'invention sont représentés schématiquement par les formules réactionnelles suivantes. dans laquelle R1, R2-, n et A ont les significations précitées, R' est un groupe alcoyle inférieur, X est C1 ou Er, Y est Cl, Br, OPOCl2, OPOBr2, OSOCl ou OSOBr. Comme le montrent les formules réactionnelles ci-dessus , le procédé suivant l'invention consiste à faire réagir les composés (il) sur des réactifs dits de Vilsmeier (IV) pour préparer les composés (I) ou bien à faire réagir les composés (II) sur les acétals amino-substitués (V) pour préparer les composés (I). On peut obtenir le réactif (IV) en faisant réagir un formamide N-substitué sur un oxyhalogénure de phosphore, un pentahalogénure de phosphore, un halogénure de thionyle ou le phosgène, et sa structure chimique est considérée comme étant représentée par la formule genérale (VI). Dans le cas où Iton utilise un pentahalogénure de phosphore, on pense que celui-ci réagit avec deux moles d'un formamide N-substitué pour former un mélange de deux espèces de produits comme représenté dans les formules suivantes : R4 ~i="i1 R1 R' R't R'- t X - R1 j 0 R1 X tt t 5 Rt R OPOX2 dans laquelle - R2 est -gA . Quand on fait appel au phosgène, on pense que a reaction se déroule comme Suit, et quelle est suivie d'une décarboxylation pour former le produit ayant la structure représentéè ci-dessous. D'autre part, on prépare les composés (V) en faisant réagir IV sur des alcools en présence d'une base et on les utilise pour préparer les composés (I) désirés, ils peuvent donc être considérés comme appartenant essentiellement à la même catégorie de matières brutes. Quand on fait réagir un N,N-dialcoylformamide dialcoylacétal sur un-e amine, telle que la pyrrolidine, la pipéridine, ou la morpholine, il se produit un échange d'amine ce qui donne le composé (V) comportant une amine cyclique substituée. Pour effectuer le procédé suivant l'invention, il est préférable d'utiliser une mole ou plus du composé (IV) ou (V) par mole du composé (il). Tout d'abord, on fait réagir un formamide Nsubstitué, après ou sans dilution avec un ou plusieurs solvants convenables, sur l'un des halogénures précités au bain de glace ou à température ambiante pour préparer le composé (IV). Parmi les solvants qui-conviennent, on citera par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme,- le tétrachlorure de carbone, le dichloro éthane, le- trichlène, l'éther, l'éther isopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.Ensuite, au composé (IV) ainsi obtenu, on ajoute le composé (il) à température ambiante ou au bain de glace pour effectuer la réaction exothermique. Ôn laisse la réaction se dérouler suffisamment à température ambiante ou en chauffant entre 30 et 1000 C. Quand on observe la précipitation de cristaux (halohydrate du composé (I) ) on les recueille par filtration et ensuite on les met en suspension ou on les dissout dans l'eau. Puis, on peut obtenir le composé (I) désiré sous forme de cristaux brutes, en neutralisant par une substanee alcaline telle qu1un hydroxyde, un carbonate ou un sel d'acide organique d'un métal alcalin, une solution d'ammoniaque aqu ser etc.S'il ne se produit pas de précipitation de cristaux, on dilue le mélange réactionnel à l'eau et ensuite, on obtient le composé (I) dési ré sous forme de cristaux bruts par neutralisation avec une substance alcaline. Lorsqu'on utilise le composé (V) comme réactif, on utilise généralement comme milieu réactionnel ou solvant du tétrahydrofurane, du dioxane, du tétrachloroéthane, de l'acétonitrile, des alcools, des dialcoylfo-rmamides,des éthers monoalcoyllques de l'éthylène glycol, etcO On mélange le composé (II) avec le composé (V) dans le solvant réactionnel précité, et on soumet le mélange obtenu à un traitement thermique à la température d'ébullition du solvant utilisé ou à une température inférieure, pour effectuer immédiatement la réaction, ce qui donne le composé (I) désiré.On recristallise le composé ainsi obtenu dans le dioxane, le diméthylformamide ou l'éther monométhylique de l'éthylène glycol pour obtenir des cristaux jaunes à bruns rougeâtres, qui sont relativement stables chimiquement. les propriétés d'exemples de composés suivant l'invention sont rapportés au Tableau III suivant. Comme décrit ci-dessus, l'invention fournit des composés (I) nouveaux, et un procédé pour les préparér. En raison de leur groupe amino-protecteur efficace, ces composés sont- très utiles comme nouveaux agents chemiothérapeutiques non seulement stables chimiquement, mais également capables d'exercer une activité puissante in vivo. Tableau III Point de fusion O C (Les nombres entre pa renthèses indiquent qu' il se produit une dé n A R1 R2 Aspect composition à cette tem pérature) CH3 0 O H -N 3 Prismes oranges Jaunâtres .242,5 1244 CH3 CH O S H -N Aiguilles rouges 202N203 CH3 O -CH=N H NCR3 Prismes jaunes i (270 272) CH3 ,C2H O S H NiC2H5 5 Prismes jaunes 133 134 25 1 O H -NHCH3 Aiguilles jaunes 162 1 -CH=N- H -NHCH3 Prismes oranges jaunâtres (223224) ,CEI, 0 O H CH3 Aiguilles oranges 204,207 CH3 rougeâtres CE 1 S H 4 3 Prismes rouges (2t6,5 217,5) CRr CH3 t -CH=N- H -X 5 Prismes oranges (259~260) CH3 rougeâtres C H 1 O H NC2H5 Plaquettes brunes 204205 2H5 jaunâtres 1 S H -N%2H5 Prismes oranges 163 2H5 rougeatres C2H 1 -CH=N- H ,N(v2"5 5 Plaquettes brunes (188 191) C 2H5 jaunâtres ,CH, t O CH - -N AiguiLLes 3 C rougeitres 197 1 O H ~ Aiguilles oranges (213 215) jaunâtres 1 CH=N- H - Aiguilles oranges (257 1 O H - j Aiguilles oranges 197 199 Jaunâtres 1 CH- H - Aiguilles oranges (236 > 238J rougeâtres 1 O H H Aiguilles oranges 205 207 rougeâtres 1- -CH=N- H -H Aiguilles oranges (2T4,256) XJ rougeâtres les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation de la 3-diméthylaminométhylèneamino-6-(5-nitro- 2-furyl)-1,2,4-triazine A un mélange de 0,71 g de diméthylformamide (dénommé simplement ci-dessous Dl4F) entre 8,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,12 g de PCl5 au bain de glace. On agite le mélange obtenu à température ambiante pendant 2 h et ensuite, on ajoute 1 g de 3-amino6(5-nitro-2-furyl)-1,2,4-triazine à une température de 5 à 100 C. On laisse la réaction se dérouler à température ambiante pendant 2 h t puis on ajoute 10 ml d'eau. Ensuite, on neutralise la phase aqueuse par une solution d'ammoniaque aqueuse pour obtenir 5 g (res dement = 77,5%) du produit désiré sous la forme de cristaux jaunes qu'on recristallise dans le DMP pour obtenir des cristaux prismatiques jaunes ayant un point de fusion de 270 à 2720 C (dec.). C10H1003N6 Calculé : C : 45,93 ; H : 3,82 ; N : 32,01 Trouvé : C : 45,80 ; H 3,84 ; N : 35,05 Exemple 2 Préparation du 2-diméthylaminométhylèneamino-5-(5-nitro 2durtyl)-1 3 4-oxadiazol H il il lWlri > 3 0 2N0$LN - CH NH3 A un mélange de 0,41 g de DMF et de 7 ml de dioxane, on ajoute 0,58 g de PCl5 au bain de glace. On agite le mélange résultant à température ambiante pendant 2 h et ensuite on ajoute par portions 0,5 g de 2-amino-5-(5-nitro-2-furyl)1-1,3,4-oxadiazole. il se forme alors une solution dont précipitent des cristaux jaunes clairs. On laisse la réaction se dérouler à une température de 35 à 400 C pendant 1 h , on recueille les cristaux par filtration.On prépare une suspension des cristaux dans l'eau, et ensuite on neutralise par une solution d'ammoniaque aqueuse pour obtenir 0,57 g (rendement =89,2%) du produit désiré sous forme de cristaux jaunes,qu'on recristallise dans le DMF pour obtenir des cristaux prismatiques oranges jaunâtres fondant entre 242,5 et 2440 C. C9H9O4N5 Calculé : 42,78 ; H : 3,59 ; N : 27,82 Trouvé : 43,03 ; H : 3,61 ; N : 27,88 Exemple 3 Préparation du 2-diméthylaminométhylèneamino-5-(5 nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole On chauffe un mélange de 2 g de 2-amino-5-(5-nitro-2-furyl)1,3,4-thiadiazole et de 2,8 g de diméthylformamide diéthylacétal pour qu'il réagisse à une température de 50 à 600 C pendant 2 heures. On obtient la précipitation de cristaux oranges. Après refroidissement, on recueille les cristaux par filtration, et on les lave au méthanol pour obtenir 2 g du produit désiré sous--forme de cristaux bruts. On dilue la liqueur mère à l'eau pour obtenir encore 0,4 g du produit désiré.On recristallise les cristaux bruts dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol pour obtenir des cristaux rouges en forme d'aiguille ayant un point de fusion compris entre 202 et 2030 C. C9H9O3N5S Calculé : C : 40,44 ; H : 3,39 Trouvé : C : 40,59 ; H : 3,32 Exemple 4 Préparation du 2-méthylaminométhylèneamino-5- [2-(5- nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole A une suspension de 1 g dé 2-amino-5-02-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,3,4oxadiazole dans 10 ml de DMF on ajoute 0,9 g de Nméthylformamide diéthylacétal, puis on laisse la réaction se dérouler entre 70 et 800 C pendant 2 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à l'eau pour obtenir 1,1 g (rendement = 92,8 %) du produit désiré sous la forme de cristaux jaunes qu'on recristallise dans le toluène pour obtenir des cristaux prismatiques jaunes ayant un point de fusion de 162 à 1640 C. C10H9O4N5 Calculé : C : 45,63 ; : 3,45 ; N ?6,61 Trouvé : C : 45,85 ; H: 3,69 ; N : 26,88 Exemple 5 Préparation du 2-diméthylaminométhylèneamino-5-[2-(5-nitro 2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole (i) A une solution mélangée de 1,4 ml de DiF-et de 10 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte 1,65 ml de POCl3, puis on agite pendant 1 heure. Ensuite, on ajoute 2 g de 2-amino-5-[2-(5-nitro- 2-furyl)vinyl]-1,3,4-osadiazole. il se forme alors une solution, et ensuite il précipite des cristaux jaunes. On laisse la réaction se dérouler à une température de 50 à 550 C pendant 3 heures pour précipiter les. cristaux qu'on recueille par filtration.On dissout ces cristaux dans lieu, et on neutralise ensuite par une solution d'ammoniaque aqueuse pour obtenir 2,3 g (rendement = 92,3%) de base libre orange rougeâtre qu'on recristallise dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol pour obtenir des cristaux en forme d'aiguilles oranges-rougeâtres ayant un point de fusion de 204 à 2070 C. C11H11O4N5 Calculé : C : 47,65 ;- H 4,0, ; N : 25,26 Trouvé : C.: 47,95 ; H : 4,21 ; N : 25,53 (ii) On reprend-le processus décrit en (i), sauf qu'on utilise 1,3 ml de SOCl2 au lieu de POCl3. On obtient-le produit désiré avec un rendement de 2,35 g (94,5 %). (iii) On-reprend le meme processus qu'en (i), sauf qu'on utilise 1,87 g de PCl5 au lieu de POCI3. On obtient le produit désiré avec un rendement de 2,3-g (92,3 %). (iv) A une solution mélangée de 1,4 ml de DMP et de 15 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte une solution-de 1,78 g de phosgène dans le dioxane à une température de O à 50 C, puis on agite à température ambiante-pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 2 g de 2-amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole. On procède ensuite comme décrit en (i) pour obtenir le produit désiré avec un rendement -de-2,4 g (96,7 %). (V) A une suspension de 0,5 g de 2-amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,3,4-oxadiazole dans 5 ml de DMF on ajoute 0,76 g de diméthylformamide diéthylacétal. Les cristaux obtenus passent du jaune à l'orange rougeâtre à température ambiante. Après avoir laissé la réaction se dérouler entre 60 et 650:C pendant 2 heures, on filtre le produit de réaction à ochaud, et on obtient 0,5 g de cristaux en aiguilles oranges rougeâtres.On dilue la liqueur me te à l'eau pour obtenir encore 0,1 g du même produit. le rendement total est de 0,6 g (96 %). Par recristallisation dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, on obtient des cristaux en aiguilles rouges ayant un point de fusion de 204 à 2070 C. Exemple 6 : Préparation du 2-diméthylaminométhylèneamino-5- 02-(5- nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-thiadiazole (i) A une solution mélangée de 1,5 mi de DMF et de 15 ml de diopane, on aj-oute 2 g de PCl5 au bain de glace. On laisse la réaction se dérouler entre 20 et 250 C pendant 2 heures, puis on ajoute peu à peu 2 g de 2-amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4 thiadiazole-. La réaction effectue ensuite exothermiquement. Une fois que la solution transparente est formée,des cristaux jaunes commencent à précipiter. On continue la réaction entre 50 et 550 C pendant 2 heures. On recueille les cristaux précipités par filtration. On neutralise une suspension aqueuse des cristaux ainsi obtenus par une solution d'ammoniaque aqueusepour obtenir 1,7 g de cristaux rouges. Par recristallisation dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, on obtient des cristaux prismatiques rouges ayant un point de fusion dc 216,5 à 217,50 C (dec.). C11H11 O3N5S Calculé : C : 45,04 ; H 3,78- ; N : 23-,88 Trouvé : C : 45,22 ; H : 3,74 ; N : 23,88 (ii) A un mélange de t g de 2-amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]- 1,3,4-thiadiazole, de 10 mi de DMF et de 5 ml de dioxane, on ajoute 1,2 g de diméthylformamide diéthylacétal. Après avoir effectué la réaction entre 50 et 600 C pendant 3 heures, on laisse reposer et refroidir, ce qui entraine la précipitation de cristaux rouges. le rendement est de 0,9 g. Par recristallisation dans- l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, on obtient des cristaux prismatiques rouges ayant un point de fusion-de 216,5 C (dec.) Exemple 7 Préparation de la 3-diméthylaminométhylèneamino-6-[2-(5- nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine (i) Quand on ajoute goutte à goutte 1,58 ml de POCl3 à une solution mélangée de 1 ,--33 ml de DMF et de 7 ml de dioxane entre 25 et 300 C, on obtient une bouillie épaisse blanche et un dégagement de chaleur.On maintient le mélange à la même température pendant 1 heure, et ensuite on ajoute peu à peu 2 g de 3-amino-6- 2-(5- nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine pour obtenir une solution transparente brune sombre. Après avoir laissé la réaction se dérouler entre 30 et 750 C pendant 1 h , on dilue la solution avec 100 ml d'eau, puis on sépare par filtration une faible quantité de matière insoluble. La neutralisation du filtrat par une solution d'ammoniaque aqueuse donne le produit désiré sous la forme de cristaux oranges rougeâtres avec un rendement de 2,35 g (95 %). Par recristallisation dans le DMP, on obtient des cristaux prismatiques oranges rougeâtres ayant un point de fusion de 259 à 2600 C (dec.). I2H1203N6 Calculé : C : 50,00 ; H : 4,20 ; N : 29,16 Trouvé C C : 49,83 ; H : 4,47 ; N : 29,13 Le spectre d'absorption ultraviolette mesuré dans le DMF présente une absorption maximale à 317,417 m qui est transférée bathochromiquement du c8té des longueurs d'onde longues de 12 à 27 m en comparaison du spectre d'absorption uLtraviolet de la matière brute (dont l'absorption maximale se situe à 290,405 m ). L'absorption est similaire au spectre d'absorption ultraviolette de la 3-méthylèneamino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine (dont l'absorption maximale se situe à 300,420 m ). Dans le pec- tre d'absorption infrarouge, l'absorption due à une amine primaire s'éteint, et on observe à 1605 cm 1 la forte absorption d'une seule raie due au groupe méthylèneamino (-N=CH-). En conséquence, si les résultats précités des spectres d'ab- sorption ultraviolet et infrarouge et les résultats de l'analyse élémentaire sont pris en considération ensemble, on en vient à la conclusion que le produit doit tre la 3-diméthylaminométhylène amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine. (ii) On dilue 1,3 ml de DMF avec 7 ml de dioxane. On ajoute goutte à goutte 1,25 ml de SOC12 au mélange obtenu entre 25 et 700 C pour obtenir une solution transparente jaune clair. On agite la solution à cette température pendant 2 heures, puis on ajoute peu à peu 2 g de 3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine pour obtenir une solution brune foncée accompagnée d'un dégagement de chaleur. Après avoir agité à température ambiante pendant 2 heures, on dilue la solution avec 100 ml d'eau et ensuite on neutralise par une solution d'ammoniaque aqueuse pour obtenir 2,7 g de cristaux jaunes contenant du soufre ayant un point de fusion de 230 à 2320 C (dec.).On dissout les cristaux obtenus en chauffant dans 50 ml de DMP et on fait refluer doucement pendant 5 à 10 minutes pour que l'anhydride sulfureux gazeux se dégage. Puis on concentre pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux bruts avec un rendement de 2,1 g (85,5 do). Par recristallisation dans le DMF on obtient des cristaux oranges rougeâtres fondant entre 258 et 2600 C. (dec.). (iii)Â une solution mélangée de 1,33 ml de DMF et de 7 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de phosgène dans 8 ml de dioxane, il se dégage de la chaleur et il précipite immédiatement des cristaux cotonneux. Après avoir agité-à température ambiante pendant 1 h on ajoute peu à peu 2 g de 3-amino6- [2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine pour former une solution transparente brune sombre. Ensuite, on traite comme décrit en (i) pour obtenir 2,3 g (rendement = 93 %0) du produit désiré sous forme de cristaux bruts. Par recristallisation dans le D1iP, on obtient des cristaux prismatiques oranges rougeâtres ayant un point de fusion de 259 à 2600 C (dec.). (iv) On reprend le même processus qu'en (i), sauf qu'on utilise 1,79 g de PCl5 au lieu de POCl3 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux bruts avec un rendement de 2,4 g (97 %). Par recristallisation dans le DMF, on obtient des cristaux prismatiques oranges rougeâtres ayant un point de fusion de 259 à 2600 C (dec.). (v) A une suspension de 1 g de 3-amino-6-02-(5-nitro-2-furyl) vinyl3-1,1,4-triazine dans 20 ml de DE1P, on ajoute 0,92 g de dimé- thylformamide diméthylacétal, puis on laisse la réaction se dérouler à une température de 1200 C pendant 2 heures. En filtrant à chaud, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux bruns rouges avec un rendement de 1 g (61 %).Par dilution de la liqueur mère à l'eau, on obtient encore 0,1 g du produit. Par recristallisation dans le DMF, on obtient des cristaux oranges-rougeâtres ayant un point de fusion de 259 à 260 C. (dec.). (vi) on dilue 1,3 ml de DMF dans 5 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte à goutte 4,94 g d'oxybromure de phosphore entre 25 et 300 C, ce qui donne une solution blanche épaisse et dégage de la chalieur. On maintient à cette température pendant 1 heure, puis on ajoute peu à peu 2 g de 3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4 triazine, ce qui produit immédiatement une réaction exothermique. Ensuite, on effectue le même traitement zigue décrit en (i) pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux bruts avec un rendement de 2,3 g (93 %). Par recristallisation dans le DMF, on obtient une poudre orange rougeâtre ayant un point de fusion de 259 à 2600 C (dec.). Exemple 8 Préparation du 2-(2-diméthylaminséthylidène) amino-5 [2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole (i) On dilue 1,57 g de diméthylacétamide- avec 15 ml de dioxane, On ajoute goutte à goutte au bain de glace une solution de 1,8 g de phosgène dans 10 ml de dioxane pour précipiter des cristaux blancs. On agite ensuite pendant 1 heure, puis on ajoute 2 g de 2-amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole entre 20 et 250 C. Chauffées à une température proche de 400 C, les cristaux en suspension se dissolvent pour former une solution jaune claire et la solution réactionnelle ainsi obtenue forme deux phases. A une température proche de 500 C, les cristaux jaunes commencent à précipiter de la phase inférieure de la solution réactionnelle. Après avoir effectué la réaction à une température de 50 à 550 C pendant 3 heures, on recueille les cristaux précipités par filtration. On les dissout dans 80 ml environ d'eau et ensuite on neutralise avec une solution d'ammoniaque aqueuse pour obtenir le produit désiré sous la forme de cristaux jaunes bruts avec un rendement de 1,5 g (57,3 ). Par recristallisation dans du DMF contenant de l'eau, on obtient des cristaux en aiguilles oranges rougeâtres ayant un point de fusion de 1970 C. C 12H13O4N5 Calculé : C 49,48 ; H : 4,50 ; N : 24,05 Trouvé : C : 49,70 ; H : 4,62 ; N : 24,26 (ii) A une suspension de 1,87 g de PCl5 dans 10 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,57 g de diméthylacétamide dans 5 ml de dioxane au bau marie . Après que PCl5 est dissout, il précipite des cristaux blancs jaunâtres. On agite à température ambiante pendant 1 heure,- puis -on- ajoute -2-g de 2-amino5-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,3,4-oxadiazole, et on chauffe. les cristaux se dissolvent à une température de 35 à 40 C, mais ils précipitent à nouveau des cristaux jaunes entre 50 et 550 C. On laisse la réaction se dérouler à la même température.Ensuite, on effectue le même traitemeilt qu'en (i) pour obtenir le produit désiré avec un rendement de 1-,6 g (61,2 %). Par recristallisation dans du DiiS contenant de l'eau, on obtient- des cristaux en aiguilles oranges rougeâtres ayant un point de fusion de 1970 C. Exemple 9 Préparation de la 3-diéthylaminométhylèneamino-6-[2-(5 nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine (i) A une solution mélangée de 1,65 ml de diéthylformamide et de 5 ml de dioxane on ajoute goutte à goutte 8 ml d'une solution de 1,7 g de phosgène dans le dioxane, ce qui fait précipiter des cristaux cotonneux. On agite à température ambiante pendant 1 h +, puis on ajoute peu à peu 2 g de 3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]- 1,2,4-triazine entre 25 et 300 C, ce qui forme une solution brune sombre. On la laisse réagir à la même température pendant 1 h , puis on dilue avec 150 ml d'eau.Par neutralisation ultérieure avec une solution d'ammoniaque aqueuse, on obtient 2,5 g (rendement = 92,6%) de cristaux bruns jaunâtres. Par recristallisation dans le dioxane, on obtient des cristaux en forme de plaquettes jaunes ayant un point de fusion de 188 à 1910 C. C14H16O3N6 Calculé : C : 53,16 ; H : 5,10 ; N : 26,57 Trouvé : C : 53,14 ; H : 5,28 ; N : 26,48 (ii) A une suspension de 2 g de 3-amino-6- 2-(5-nitro-2-furyl)vinyl -1,2,4-triazine dans 30 ml de dioxane, on ajoute-2,8 g de diéthyl- formamide diéthylacétal, puis on chauffe. les cristaux se dissout vent au reflux pour former une solution transparente. On laisse la rection se dérouler pendant 2 heures.On filtre à chaud et ensuite on laisse refroidir, ce qui donne des cristaux jaunes avec un rendement de 2,5 g (92,6 %). Par recristallisation dans le dioxane, on obtient des cristaux en plaquettes jaunes ayant un point de fusion de 188 à 1910 C (iii) A une suspension de 3,7 g de pentabromure de phosphore dans 8 ml de dioxane on ajoute goutte à goutte 1,65 mi de diethylforma- mide entre 25 et 30 C. On dissout peu à peu le pentabromure de phosphore pour former une solution transparente jaune.On agite la solution à la même température pendant 1 h 1, puis on ajoute 2 g de 3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine, ce qui dégage de la chaleur et s'accompagne d'une dissolution qui donne une solution transparente brune sombre. Ensuite, on effectue le même traitement qu'en (i) pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux bruts avec un rendement de 2,5 g (92,6 %). Par recristallisation dans le dioxane, on obtient des cristaux jaunes ayant un point de fusion de 188 à 1910 C. Exemple 10 Préparation de la 3-pyrrolidinométhylèneamino-6- 2-(5 nitro-2-furrl)vinyl -1,2,4-triazineO A un mélange de 1 g de 3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]- 1,2,4-triazine, de 10 ml de DMP et de 10 ml de dioxane, on ajoute 1,45 g de pyrrolidinodiéthoxyméthane, puis on chauffe. les cristaux se dissolvent à une température de 70 à 80 C pour former une solution rouge sombre. On laisse la réaction se dérouler entre 70 et 800 C, on refroidit la solution réactionnelle pour obtenir des cristaux bruns jaunâtres avec un rendement de' 0,85 g (63 %). Par recristallisation dans le DMP, on obtient des cristaux en aiguilles oranges ayant un point de fusion de 257 à 2580 C (dec.). C14H1403N6 Calculé : C : 53,50 ; H : 4,49 Trouvé : C : 53,53 ; H : 4,36 Exemple 11 Préparation de la 3-pipéridinométhylèneamino-6-[2-(5- nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-triazine A une suspension de 1 g de 3-amino-6-02-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,2,4-triazine dans 10 ml de DMP, on ajoute 1,6 g de pipéridinodiéthoxyméthane. En chauffant il se forme une solution rouge sombre entre 70 et 800 C. On laisse la réaction s'effectuer à cette température pendant 2 heures, on refroidit pour obtenir des cristaux oranges jaunâtres avec un rendement de 1,0 g (71,4 %). Par recristallisation dans le DMP, on obtient des cristaux en aiguilles oranges rougeâtres ayant un point de fusion compris entre 236 et 2380 C (dec.). C15H16O3N6 Calculé : C : 54,87 ; H : 4,91 Trouvé : C : 54,57 ; H : 4,91 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est un groupe monoalcoylamino inférieur, un groupe dialcoylamino inférieur, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino, n est G ou 1 et A est l'oxygène, le soufre ou -CH=N-, ce dernier radical étant disposé de manière à former un cycle 1 ,2,4-triazine dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. 2. La 3-diméthylaminométhylèneamino-6-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,2,4-triazine. 3. La 2-diméthylaminométhylèneamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,3,4-oxadiazole. 4. La 2-diméthylaminométhylèneamino-5- 02-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,3,4-thiadiazole. 5. La 3-diéthylaminométhylèneamino-6-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,2,4-triazine. 6. La 3-méthylaminométhylèneamino-6-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,2,4-triazine. 7. Le 2-méthylaminométhylèneamino-5- É2- (5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,3,4-oxadiazole. 8. La 3-pyrrolidinométhylèneamino-6-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-1,2,4-triazine. 9. Le 2-diméthylaminométhylèneamino-5-(5-nitro-2-furyl)1,3,4-oxadiazole. 10. La 3-diméthylaminométhylèneamino-6-(5-nitro-2-furyl)1,2,4-triazine. 11. le 2-diméthylaminométhylèneamino-5-(5-nitro-2-furyl)1,3,4-thiadiazole. 12 procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé nitrofuranique de formule dans laquelle n et A ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 sur un réactif dit de Vilsmeier de formule dans laquelle R1 et R2 ont les memes significations qu'à la revendication lr X est Cl ou Br et Y est Cl, Rr, OPOCl2,OPOBr2, osoeî ou OSOBr. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare le réactif de Vilsmeier en faisant réagir un formamide N-substitué sur un oxyhalogénure de phosphore, un pentahalogénure de phosphore, un halogénure de thionyle ou le phosgène. 14. Un procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé nitrofuranique de formule dans laquelle n et A ont les significations données à la revendication 1 sur un aminoacétal substituté de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et R' est un groupe alcoyle inférieur. 15. Un procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'on prépare l'aminoacétal substitué en faisant réagir un réactif de Vilsmeier de formule dans laquelle R1 et R2, Y et X ont les significations données à la revendication 12, sur un alcool en présence d'une base. 16. Les applications thérapeutiques,notamment antibactériennes, des composés revendiqués aux revendications 1 à 11.