FR 2020354 A1 19700710 FR 6934850 A 19691010 La présente invention concerne un nouveau procédé pour préparer des 2-(l-adamantyl ) -5- (aminoalkyl inférieur)-benzothiazépines et leurs sels d'addition diacides pharmaceutiquement acceptables et les acides 3-(l-adamantyl)-acryliques intermédiaires.Les composés (bases) préparés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome dthydrogène ou d'halogène, ou un-radical alkyle inférieur, phényle, hydro- xi et alkoxy inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R3 représente un atome d'hydrogène, ou d'halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, halogéno-alkyle inférieur;R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis que R4 et R5 considérés ensemble représentent un groupe oxo; Z représente un groupe thia, sulfinyle et sulfonyle; B représente-un radical basique contenant de l'azote, renfermant au maximum 13 atomes de carbone, et n représente un nombre entier de 1 h 3, inclus. Les radicaux alkyle inférieur représentés par les divers symboles comprennent des groupes aliphatiques saturés à chatne linéaire et ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyie, amyle, isoamyle et hexyle. Les groupes aikylène inférieur sont des radicaux divalents du même type. Les groupes alkoxy inférieur contiennent des radicaux alkyle de même nature liés à l'atome d'oxygène. Lorsqu'on utilise, selon l'invention, le terme "inférieur", pour délimiter les expressions telles que, par exemple, aikyle, alkylène et alkoxy ou leurs formes combinées telles que, par exemple halogéno-alkyle, phényl-alkyle, di(alkyl) amino, hydroxy-alkyle, (hydroxy-alkyl)amino, etc... , on entend que lesdits groupes contiennent au maximum 7 atomes de carbone (c1est-à-dire que les groupes sont en C1 à C7, inclus). Chacun des quatre atomes d'halogène est visé par les expressions "halogeno" et "halogéno-alkyle inférieur". Les radicaux basiques contenant de l'azote, dont le symbole est B, peuvent être représentés par la formule générale suivante -dans laquelle chaque symbole R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur et phénylalkyle inférieur, formant des groupes basiques tels que :amino, alkyl inférieur-amino, par exemple méthylamino et éthylamino; di(alkyl inférieur)amino, par exemple diméthylamino, diéthylamino ét dipropylamino, (hydroxy-alkyl inférieur)amino, par exemple hydroxyéthylamino; di(hydroxy alkyl inférieur)amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino ; phényl(alkyl inférieur)smino, par exemple benzylamino et phénéthylamino; et N(alkyl inférieur) N-phényl(alkyl inférieur)amino, par exemple N-méthylbenzylamino. En outre, l'atome d'azote peut entre lié aux groupes représentés par R7 pour former un hétérocycle monocyclique à 5 à 7 chaînons, contenant, si on le désire, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome d'azote supplémentaire (sans qu'il y ait plus de 2 hétéro-atomes ensemble), c'est-à-dire que les deux symboles R4 représentent ensemble, par exemple, les groupes tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxapentaméthylène, oxatétraméthylène, azahexaméthylène, azapentaméthylène, azatétraméthylène, thiapentaméthylène ou thiatétraméthylène. Le groupe hétérocyclique peut également être substitué par un ou deux groupes représentés par R3. Ainsi, les groupes hétérocyeliques-représentés par B comprennent par exemple les groupes pipéridino, (alkyl inférieur) pipéridino, di-(alkyl inférieur) pipéridino,- (alkoxy inférieur) pipéridino, pyrrolidîno, (alkyl inférieur)pyrrolidino, di(alkyl inférieur)pyrrolidino, (alkoxy inférieur)pyrrolidino, morpholino, (alkyl inférieur)morpholino, di(alkyl inférieur)morpholino, (alkoxy inférieur) morpholino, thiamorpholino, (alkyl inférieur) thiamor- pholino, di(alkyl inférieur)thiamorpholino, (alkoxy inférieur)thiamorpholino, pipérazino, (alkyl inférieur)pipérazino, di(alkyl inférieur)pipérazino, hydroxy-alkyl inférieur pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. Les groupes adamantyle comprennent des groupes adamantyle non substitués et des groupes adamantyle substitués dont les substituants sont faciles à ajouter, par exemple 3-R, 5-R1-adamantyle, dans lequel R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxy ou alkoxy inférieur comme spécifié ci-dessus Les composés précités de formule I ont une activité sur le système nerveurx central et ils sont en particulier actifs comme antidépresseurs et sont utiles pour soulager les états dépressifs.On peut les administrer par voie orale ou parentérale sous la forme de comprimés, capsules et élixirs, préparations injectables ou analogues en incorporant la dose appropriée de la base de formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple en quantité d'environ 25 à 500 mg, de préférence environ 50 à 250 mg, dans un véhicule courant, selon la pratique acceptée dans l'industrie pharmaceutique. Selon l'invention, la demanderesse a trouvé un procédé préféré pour préparer les composés de formule I par l'intermé- diaire d'un acide adamantyl-acrylique de formule dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la formule I ciadessus. Le procédé de l'invention pour préparer les 2-(l-ada mantyl ) -5- (aminoalkyl inférieur)-benzothiazépines, est caractérisé en ce qu'on réduit un acide l-nadamantane-carboxylique ayant la formule générale II suivante dans laquelle R et R- -représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome dthalogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxy ou alkoxy inférieur, en obtenant un l-adamantam-mét-hanol c-orrespondant, on oxyde le l-adamantylméthanol en o-btenant lé l-adaman- taldéhyde correspondant, on fait-réagir le l-adamantaldéhyde avec un phosphonoacétate tri-alkylique- inférieur ou un cyanométhylphosphonate di-alkylique inférieur en-obtenant l'ester de l'acide 3- (1-adamantyl )acrylîque ou le 3- (1-adamantyl ) -acrylo- nitrile correspondant, on hydrolyse l'ester ou le nitrile résultant en obtenant l'acide 3-(ladamantyl)-acrylique correspondant et on convertit l'acide 3-(1-adamantyl)-acrylique résultant en 2-(1-adamantyl)-5-amino-alkyl inférieur-benzothiazépine désirée, d'une manière -connue. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, pour préparer-l'acide adamantyl-acrylique désiré, on réduit un acide l-adamantanecarboxylique par-l'hydrure de lithium-aluminium en obtenant un l-adamantyl-méthanol, Dans cette réaction, l'acide est de préférence ajouté à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant convenable tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, et analogues (l'éther étant préféré) pendant une durée d'environ deux à trois heures de telle manière à maintenir un reflux modéré. On agite ensuite le mélange pendant une durée d'environ six à douze heures Après refroidissement, on recueille le l-adamantylméthanol avec un très bon rendement. Dans le second stade de ce mode de mise en oeuvre préféré, on oxyde le l-adamantylméthanol avec un mélange d'anhydride chromique et d'acétone à une température inférieure à environ 100C pendant une durée comprise d'environ 5 à-45 minutes en obtenant un 1-adamantaldéhyde. D'une manière différente, on peut employer comme agent oxydant une solution de diméthyl sulfoxyde en anhydride acétique. On peut ensuite faire réagir l'adamantaldéhyde ainsi produit avec un phosphonoacétate tri-alkylique inférieur en obtenant un ester d'acide 3-(1-adamantyî)acrylique. On effectue de préférence cette réaction en présence d'hydrure de sodium et de diméthoxyméthane , de tétrahydrofuranne, ou analogues, à la température ambiante pendant une durée d'environ deux à seize heures. Si on le désire, on peut ensuite porter au reflux le mélange réactionnel pendant une durée d'environ une à deux heures. Le phos phonoacétatétri éthylique est le réactif préféré.D'une manière différentes on peut remplacer le phosphonoacétate tri-alkylique-inférieure par un cyanométhylphosphonate di-alkylique inférieur, auqtiel - cas on obtient le 3- (l-adamantyl)acrYlonitrile. Dans le stade suivant du mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, on hydrolyse l'ester ou le nitrile de l'acide adamantane-acrylique, selon le cas, en obtenant un acide 1-adamantane-acrylique. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'hydrolyse, on emploie une solution alcoolique de KOH et la réaction a lieu au reflux. D'une manière différente, cependant, on peut employer l'acide chlorhydrique pour l'hydro- lyse. Dans le stade final du-mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, on peut ensuite convertir l'aide adamantyl-acrylique ainsi préparé en 2-(l-adamantyl) 2,3-dihydro-l,5-benzothîazépine-4-one et, enfin, en dérivés 5-amino-aikyle inférieur desdits composés par des procédés connus tels que ceux qui sont décrits dans-le brevet des EUA n 3 322 752. En substance, le procédé essentiel décrit dans le brevet des EUA n 3 322 752 précité, pour cette catégorie de conversions, comprend la mise en réaction d'un acide l-adamantaneacrylique avec un 2-amino-thiophénol, par exemple au reflux dans le diméthylformamîde et ensuite la conden ation de la =2-(l-ada- manthyl)2,3-dihydro-l, 5-benzothiazépine-4- (5H) -one est formée avec un halogénure. d'alkylène inférieur de formule suivante Hal-alkylène inférieur-B dans laquelle B'est définis comme spécifié ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome pour former une cétone.On effectue de préférence cette réaction en traitant les réactifs en présence d'un 'agent de condensation basique, par exemple un métal alcalin, un amidure de métal alcalin , tel que l'amidure de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude ou la potasse caustique. Bien entendu, comme décrit dans le brevet des EUA 3 322 752 pré-cité, on peut convertir les cétones résultantes en composés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, par réduction, par exemple, avec un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de lithiumaluminium aux environs de la température ambiante dans un solvant organique anhydre tel que l'éther, et on peut en outre les convertir en composés dans lesquels Z représente un groupe sulfinyle ou sulfonyle en traitant les composés de formule I, dans laquelle Z est un atome de soufre, avec un agent oxydant tel que l'èau oxy génée, le permanganate de potassium, ou un peracide tel que l'acide peracétique. Les substances de départ convenables qui peuvent Atre utilisées pour préparer les composés de l'invention comprennent les substances suivantes : 2-aminobenzènethiol; halogéno-2-aminobenzènethiols, tels que 4-chloro-2-aminobenzènethiol, 4-bromo-2-aminobenzènethiol, 5-chloro-2-aminobenzènethiol et 4,6-dichloro-2-amino-benzènethiol; trifloorométhyl-2-aminoben- zènethiols, tels que 4-trifluorométhyl-2-aminobenzènethiol et 5-trifluorométhyl-2-aminobenzènethiol;; (aikyle inférieur 3 -2-amino- benzènethiols, tels que 5-mSthyl-2-aminobenzènethiols 4-éthyî-2 aminobenzènethiol, 4,6-diméthyl-2-aminobenzènethiol, et 3,4,5- triméthyl-?-aminobenzènethiol; (alkoxy inférieur)-2-aminoben zènethiols. tels que 4-méthoxy-2-aminobenzènethiol, 5-ethoxy-2- aminobenzènethiol, 4, 6-diéthoxy-2-amino-benzènethiol et 3,4,5- triméthoxy-2-aminobenzènethiol; acide l-adamantanecarboxylique; acide 3-méthyl-l-adamantane-carboxylique; acide 3-butyl-l-adamantanecarboxylique; acide 3-phényl-î-adamantanecarboxylique; acide 3-hydroxy-1-adamantanecarboxylique; acide 3-méthoxy-l-adamantane- carboxylique, acide 3-fluoro, 3-chloro-, 3-bromo- et 3-iodo l-adamantanecarboxylique, acide 3,5-diméthyl-l-adamantane- carboxylique et les analogues. On prépare les aminobenzènethiols précités d'une manière bien connue dans la technique en réduisant, par exem ple, par voie catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine, les 2-nitrothiophénols correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement limiter son cadre et son esprit. L'exemple 1 illustre la préparation en plusieurs stades de l'acide adamantaneacrylique qui sert de réactif -intermédiaire dans le procédé. Exemple 1 1-adamantylméthanol a) A une suspension bien agitée de 15 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 mi d'éther sec, on ajoute une solution de 54,0 g (0,3 mole) d'acide l-adamantanecarboxylique dans 500 ml d'éther sec, à une vitesse telle que l'on maintienne un reflux modéré (durée de l'addition 2 h 1/2). On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après refroidissement jusqu'à une température inférieure à lO0C, on ajoute avec précaution 75 ml d'eau distillée en faisant suivre-par une addition de 300 ml de H2S04 5N et 500 ml d'éther On sépare la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse en une fois avec 300 ml d'éther. On combine les couches éthérées, on les lave avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, et de nouveau avec de l'eau, puis on les sèche sur Mg/S04 anhydre. Par évaporation de l'éther, on obtient 46,9 g (95%) de l-adamantyl > - méthanol sous forme de cristaux blancs. P.F. l14-1150C, A Nujol 3,05 /u (OH), 9,5 /u (C=o). max l-adamantaldéhyde b) On dissout le l-adamantylméthanol, 33,2 g (0,2 mole) dans 700 ml d'acétone pure pour réactif et on-refroidit la solution jusqu'à une tempétaure de O à -5 C. On ajoute goutte à goutte le réactif de Jones 8N (60 ml), -fratchement préparé, goutte à goutte en agitant à une vitesse telle que l'on maintienne la température du mélange de 8 à 100C (durée d'addition : 40 minutes ). Après l'addition, on retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute du méthanol (50 ml) à la solution vert bleuatre. On dissout les matières solides séparées par l'addition de 700 ml d'eau et en agitant o On élimine le solvant sous vide et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 500 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré combiné une fois avec de i1 eau, deux fois avec une solution saturée de NaHCO ( 150 ml), une 3 nouvelle fois avec de l'eau et on sèche sur Mg/S04 anhydre. On concentre ensuite la solution sous vide en obtenant 24,8 g (76%-) d'une huile épaisse identifiée par les analyses chimiques courantes comme un mélange de l-adamantylméthanol et de l-adamantaldéhyde. 3-(l-adamantyl)-acrylate d' éthyle c) on ajoute goutte à goutte à 20 C le phosphonoacé- tatetriéthylique (44,8 g, 0,2 mole) à une suspension d'hydrure de sodium (9,6 g) dans 500 ml de diméthoxyéthane sec (durée de l'addition 1 h 1/2). On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On-dissout le l-adamantaldéhyde (24,6 g , 0,15 mole) dans 200 ml de diméthoxyéthane sec et on l'ajoute goutte à goutte à la température ambiante au mélangé de réaction précité que l'on agite pendant une nuit. On porte ensuite au reflux le mélange pendant 1 heure. Après avoir éliminé le solvant sous vide, on dilue le mélange avec 1000 ml d'eau, et on l'extrait avec 5 x 300 ml d'éther. On combine les couches ethérées, on les sèche (MgS04) et on les concentre en obtenant 28,4 g (81%) de produit brut en tant que liquide jaune clair, X mak 5,8 /u (C = O de l'ester), 6,08 (alkène conjugué). 34 adamanthyl)-acrssylonitrile d) En suivant le mode opératoire de l'exemple c), mais en remplaçant le phosphonoacétatetriéthyiique par le cyanométhyl phosphonate diéthylique, on obtient le produit précité Acide3-(l-a-mant;yl)-acPyliqu~e. e) 1- Méthode A On porte au reflux pendant trois heures un mélange de 23s4 g (0,1 mole) de 3-(1-adamantyl)-acrylate d'éthyle, 250 ml d'une solution de KOH à 25 et 100 ml d1aicool- éthylique. On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre sous vide et on le dilue avec 250 ml d'eau. On recueille le sel de potassium de l'acide qui précipite (16,4 g), on le dissout dans 100 ml d'alcool, on le refroidit et on l'acidifie avec HCl dilué. On cristallise le solide brut obtenu après l'élimination du solvant à partir de méthanol-eau en obtenant 8,3 g (40%) d'acide 3-(l-adamantyl)-acrylique sous forme de cristaux jaune pâle. Point de fusion 170-172 C, se contractant plusieurs degrés avant de fondre. .Nujol 3,7-3,9 t (OH), 5,80 /u (C = O), 6,10 (C = C) Analyse e calculé pour C13H1802 : C 75,69 H 8,80 Trouvé o C 75,85 H 8,50 Equivalent de neutralité : Calculé 206,27 ; trouve 207,8 e) 2-Méthode B En suivant le mode opératoire de la méthode A mais en remplaçant le 3-(1-adamantyl)-acrylate méthyle par une quantité équivalente de 3-(1-adamantyl)-acryionitrile, on obtient l'acide 3-(l-adamantyl)-acrylique désiré. Exemple~2 2-tl-adamantyl)-2,5-dShydro-1.5-benzothiazdpine-4-(5H)-one On chauffe unnélange intime de 2,06 g (0,01 mole) d'acide adamantyl-acrylique, 1,25 g (0,01 mole) d'amino- benzénethiol, et 10 gouttes de diméthylformamide, au bain d'huile à 165-1700C pendant une heure. On agite la masse refroidie avec l'acétonitrile, en cristallisant la 2-(l-adamantyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, 1,8 g (58%) que l'on recristallise ensuite à partir de -chloroforme-éther en obtenant 1,5 g (55ss) de cristaux blanc brillant, point de fusion 239-2410C. Exemple 2 Chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-[2-(dimdthylamino)éthyl]-2,)- dihydro-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one A une suspension de 0,43 g (0,011 mole) d'amidure de sodium dans 50ml de toluène sec, on ajoute une suspension de 3,1 g (0,01 mole) de 2-(1-adamantyl)-2,3-dihydro-1,5-benzo- thiazépine-4-(5H)-one dans 100 ml de toluène sec à 10-15 C, On agite le mélange à 200C pendant une demi-heure, en obtenant alors une solution pratiquement limpide.On refroidit celle ci à 200C et on la traite avec une solution froide de 0,015 mole de bromure de 2-diméthylaminoéthyle (préparée par traite agent d'une solution de 3,5 g du bromhydrate dans 20 ml avec une solution refroidie de 1,2 g de K2C03 dans 20 ml d'eau, extraction avec des portions de toluène et séchage des extraits de toluène combines (MgS04) ).Après avoir agité pendant seize heures à température ambiante on ajoute 20 ml d'eau et on sépare la couche de toluène et on la sèche (MgS04). On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 50 ml d'alcool absolu et on traite avec deux équivalents de HC1 alcoolique. Par évaporation du solvant, on obtient une huile épaisse qui cristallise lorsqu'on la racle contre le récipient,' 2,1 g (50%), point de fusion 225-226 C. Par recristallisation à partir d'acétonitrie, on obtient 1,5 g (36%j de cristaux blancs, point de fusion 230-2320C. Exemples 4 à Y En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 3, -nals en remplaçant l'acide 3-(i-adamantyi)carboxyiîque indiqué à l'exemple 1 par une quantité équivalente d'acide l-adamantanecarboxylique indiqué ci-après on obtient un chlorhydrate de 2-(3-R,-5-R1-1-adamantyl)-2,3-dihydro-5-diméthylaminoéthyi l,5-benzothiazépine-4-one, de formule générale suivante. Le tableau ci-dessous illustre des cas particuliers de cette formule. Exemple Réactif Produit 4 acide 3-méthyl-1-adamantanecarboxylique Ri méthyle R = hydrogène 5 acide 3-méthoxy-l-adamantanecarboxylique R1= méthoxy hydrogène 6 acide 3-bromo-l-adamantanecarboxylique R1= bromo R = hydrogène 7 acide 3,5-diméthyl-l-adamantanecarboxylique R1= méthyle R = méthyle. Exemples 8 a 11 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 3, mais en remplaçant par une quantité équivalente de 2-aminobenzènethiol indiqué, le 2-aminobenzènethiol de l'exemple 2, on obtient un chlorhydrate de R-substitué-2-(l-adamantyl)-2,3dihydro-1,5-benzothiazépine-4-one de formule générale suivante. Le tableau ci-dessous illustre des cas particuliers de cette formule Exemple Réactif Produit 8 4-trifluorométhyl-2-aminobenzènethiol R = 7-trifluoromé thyle 9 5-chloro -2-aminobenz ène tkiiol R = 8-chloro 10 5-méthyl-2-aminobenzènethiol R = 8-méthyle 11 4,6-diméthyl-2-aminobenzènethiol R = 7,9-diméthyle Exemples 12 à 16 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 3 mais en remplaçant par une quantité équivalente de l'halogénure basique indiquée, le bromure de diméthylaminoéthyle de l'exem ple 3, on obtient un chlorhydrate de 2-(lZadamantyl)-2,3- dihydro-5-R-l, 5-benzothîazépine-4-one de formule correspondante. Le tableau ci-dessous illustre des cas particuliers de ces composés. Exemple 8 réactif produit 12 Bromure de 2-(N,N-diéthylamino )éthyle R = 2-(N,N-dié thylamino)éthyle 13 Bromure de 2-pipéridinoéthyle R = 2-pipéridi- noéthyle 14 Bromure de 2(4-méthylpipérazino)éthyle R = 2-(4-méthyl pipérazino) éthyle 15 Bromure de 3-(N, N-diméthylamino )propyle R = 3- (N, N-dimé- thylamino)propyle 16 Chlorure de 2-morpholinoéthyle R = 2-morpholino éthyle Exemple 17 Préparation du chlorhydrate de 2- 1-adamant i -2 -dih dro- - (2-diméthylaminoéthyl)-1,5-benzothiazéPinew4-one-191-dioxyde On rend alcaline une solution aqueuse de 16,8 g de chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-2,)-dShydro-5-(2-diméthylamino- éthy) -I, 5-benzothiazépine-4-one avec une solution d'hydroxyde de sodium et ensuite on l'extrait avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et ensuite on les concentre pour éliminer le solvant.On dissout la base ainsi obtenue dans 200 ml d'acide acétique et, à cette solution, on ajoute lentement, en agitant vigoureusement, une solution de 12,7 g de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau. On maintient la température entre 25 et 300C par refroidissement externe, pendant cette addition. Après la fin de l'addition, on ajoute une solution aqueuse de bisulfite de sodium pour dissoudre le bioxyde due manganèse précipité. Après l'addition de 400 ml d'eau, on rend le mélange de réaction alcalin par l'addition de carbonate de potassium. On extrait le mélange plusieurs fois avec du chloroforme et on sèche les extraits chloroformiques combinés sur du sulfate de magnésium anhydre. Par concentration du solvant on obtient le base brute. On dissout la base dans I'éthanol absolu et on traite par un équivalent de gaz chlorhydrique éthanolique. On ajoute de l'éther anhydre et on filtre le solide précipité en obtenant le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-2,3-dihydro-5-(2-diméthyl- aminoéthyl)-1,5-benzothiazépine-4-one-1,1-dioxyde désiré. On peut le recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et d'é- ther. Exemple 18 Préparation du chlorhydrate de-2-(1-adamantyl)-2,3-dihydro-5- (2-diméthzlatinoéthyl)-1,5-benzothiazéEine-4-one-1-oxyde On traite une solution de 11,5 g de 2-(l-adamantyî)- 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminoéthyl)-1,5-benzothiazépine-4-one dans 50 ml d'acide acétique avec 3,5 g d'une solution d'eau oxygénée i 30%. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24-heures et ensuite on le dilue avec 400 mI d'eau. On rend le mélange alcalin avec du carbonate de potass$um et on extrait avec du chloroforme; On lave l'extrait chioroformique avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sulfate de magné- sium anhydre et on le concentre sous" pression réduite en obtenant le 2" adamantyl)-2,3-dShydro-5-(2-diméthylaminoéthyl)- 1,5-benzothiazépine--one-l-oxyde. On traite ensuite une solution de dette base avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique en obtenant le chlorhydrate du 2-(l-adamantyl)-2,3-dihydro-5 {2;diméthylaminoéthyl)-1,5-benzothlazépine-4-one-1-oxyde. REVENDICATIONS 1. Nouveau procédé pour la préparation d'acides 3-(l-adamantyl)-acryliques de formule générale : dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou dthalogbne ou un radical alkyleinrérieur, phényle, hydroxy, ou alkoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on réduit un acide l-adamantanecarboxylique de formule générale dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxy ou alkoxy inférieur en l-adamantylméthanol correspondant, on oxyde le l-adamantylméthanol en l-adamantaldéhyde correspondant, on fait réagir le l-adamantaldéhyde avec un phosphonoacétate tri alkylique inférieur ou un cyanométhylphosphonate di-alkylique inférieur et on obtient l'ester de l'acide 3-(l-adamantyl) acrylique ou le 3-(l-adamantyl) acrylonitrile correspondant, on hydrolyse l'ester ou le nitrile résultant en acide 3-(1-adamantyl) acrylique correspondant. 2. Nouveau procédé pour la préparation des 2-(1-adamantyl) 5-(aminoalkyle inférieur) benzothiazépines de formule générale et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels, R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxy, ou alkoxy inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aîkyle inférieur; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur)nitro, halogénoalkyle inférieur, R4 et R5 représentent chacun un atome dthy- drogène, tandis que R4 et R5 considérés ensemble représentent un groupe oxo;Z représente un groupe thia, sulfinyle et sulfonyle; B représente un radical basique contenant de l'azote, renfermant au maximum 13 atomes de carbone, et n représente un nombre entier de 1 à 3, inclus, caractérisé en ce qu'on réduit un acide l-adamantanecarboxylique de formule générale dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, en l-ada mantylméthanol correspondant, on oxyde le l-adamantylméthanol en l-adamantaldéhyde correspondant, on fait réagir le l-adamantaldéhyde avec un phosphonoacétate tri-alkylique inférieur ou un cyanométhyl phàsphcnate di-alkylique inférieur et on obtient l'ester de l'acide 3-( 1-adamantyl) acrylique ou le 3-( 1-adamantyl) acrylonitrile corres pondant, on hydrolyse l'ester ou le nitrile résultant en acide 3-(1-adamantyl)-acrylique correspondant que l'on transforme de ma nière connue en 2-(l-adamantyl)-5-(aminoalkyl inférieur)-benzo -thiazépine désirée. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on réduit l'acide l-adamantylcarboxylique avec l'hydrure de li- thium-aluminium en obtenant le l-adamantaneméthanol correspondant, et on oxyde ledit l-adamantaneméthanol en présence d'un mélange dinhydride chromique et d'acétone en obtenant le l-adamantaldéhyde correspondant. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le l-adamantaldéhyde avec un phosphonoacétate tri-alkylique inférieur ou un cyanométhylphosphonate di-alkylique inférieur en présence d'hydrure de sodium dans le diméthoxyméthane en obtenant l'ester de l'acide 3-(1 adamantyl)acrylique ou le 3-(l-adamantyl) acrylonitrile correspondant, et on hydrolyse lester ou le nitrile résultant, par traitement avec une solution alcoolique de potasse caustique, pour former l'acide 3-(1-adamantyl) acrylique correspondant