FR 2014294 A1 19700417 FR 6921418 A 19690626 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-subxtitués qui se sont révélée intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitemant des heliainthiases. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation de benzimîdazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrit dans la technique antérieure et ont été proposé pour diverses application. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme possédant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique a toutefois besoin de procédés appropriés permettant de produire ces composés. Les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés du benzimidazole qui peuvent être représen- tés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6). Par alcool inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés qui font partie de la formule I sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phé- nyle ou para-fluorophényle. Ces produite ont une activité anthelmintique prononcée et sont donc intéressants industriellement. L'helminthiase ou le groupe de maladie appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux chez les animant domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématode@ entrains une contamination répandue et souvent grave chez diverses espaces d'animaux. Certaines espèces de nématodes amènent aussi des troubles chez l'homme, en particulier dans les climats tropicaux. Les genres les plue courants de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-de@sus sont Haemonchus, Trichostrongylus Oatertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophegostomum, Chabertim, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres tels que Hasionchus et Ostertagia sont surtout répandus dans l'es- tomac. Les infections parasites connues sous le nom d'helminthiase conduiaent à l'anémie, la malnutrition, la faiblesse, des pertes de poids, et des troubles graves sur la paroi de l'appareil intestinal, et, ai on ne les traite pays, ils occasionnent souvent la mort des animaux contaminés. On a constaté d'une façon inattendue que les carbamates et les acylaiino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention sont très actifs à l'égard de ces helminthes. Quand ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, on peut les administrer par voie orale sous forme de doses unitaires telles que des capsules, dea bols, des tablettes ou sous forme de purges liquides. La purge est en général une suspension ou une dis persion aqueuse de l'ingrédient actif dans un agent de mise en suspension tel que la bentonite, et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent lXingr*- dient actif mélange à un support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalcique.Quand on doit administrer l'agent anthelmintique dans la nourriture de l'animel, on le disperse intimement dans l'aliment ou bien on l'utilise sou forme d7assaisonnement ou ou sous forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. Les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore Btre administrés aux animaux par injection intramusculaire, ou dans la panse et la trachée-artè- re, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type et de la gravité de la contamination provoquée par les helminthes. On obtient en général de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale environ 5 à 125 mg par kg de poids du corps de l'animal, cette dose étant administrée en une fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 - 2 jours. Avec les composés préférés de lsinvention, on on obtient un contrôle excel- lent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant, en une seule dose, 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les techniques utilisées pour administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement de l'helminthiase et (ou) à titre préventif chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux0 L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivée du benzimidazole substitués. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiasolyl)benzimidazoles de formule I par une aromatisation du noya et une séparation thermique. Â cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl) bonzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I, et le groupe #### se trouve en position 5(6), et R1 est un radical thiazoline tel que où R2 est de l'hydrogène, ou un radical 2-cétonyle, avec un agent oxydant quand B2 est de l'hy- dregène, eu en le chauffant quand R2 ent un radical 2-cétonyle, puis on récupère les produits fermés. Cemme indiqué, le procédé de l'invention comprend d'une manière générale une aromatisation du noyan # ou # -thiazoline du composé de départ de formule II pour produire les 2-(4-thiazolyl) benzimidazoles de l'invention au moyen d'une réaction d'exydation. En outre, quand le substituant R2 est un radical 2-cétomyle, on utilise peur former les produits désirés une arema- tisation du noyan et une @éparation thermique cembinées. Dans un iode de réalisation de la réaction, le composé de départ est le composé de formule II dans lequel R1 est un radical # ou # 4-thiazoline de formule dans lequel i2 est de l'hydrogène. Dans cette réaction, on met en contact la thiazoline désirée avec un agent oxydant pour effectuer un déshydrogénation du noyai et transformer le radical 4-thiazoline en dérivé 4-thiazole correspondant. On met en contact le composé de départ 4-thiazoline avec un agent oxydant approprié, à une température d'environ 5000 et de préférence entre environ 50 et 135 C, i la pression atmosphérique. Les agents oxydants qui sont efficaces pour cette réaction sont le chlorure ferrique, le dichromate de potassium (K2Cr207), le ferricyanure de potassium [K3Fe(CN)6] , le chlorure cuivrique, le soufre, l'oxyde ferrique et les agent. oxydants équivalents de ce type qui conviennent. Parmi ces divers agents, on utilise de préférence le chlorure ferrique anhydre pour faciliter l'opération de traitement et la récupération du produit.Quand on utilise du sou- ire colle agent oxydant, des températures de l'ordre de 12500 ont normalement nécessaires pour effectuer la réaction d'aromati@a- tion. On utilise de préférence l'agent oxydant en excès par rapport i la quantité de la thiazoline de départ. Ain@i, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, en utilise environ 1,5 à 3 moles d'agent oxydant par mole de thiazoline. Pour effectuer la réaction, il est également avantageux un solvant bien que ses quantités ne soient pas que. Les solvants qui peuvent être utilisés comprennent les al- cools tels que le méthanol, l'éthanol, et l'alcool isopropylique et des mélanges de ces alcools avec l'eau. On effectue commodément la réaction en incorporant la thiasoline et l'agent oxydant en quantités convenables dans le solvant, en chauffant à haute température pendant une période d'environ 20 minutes à 4 heures dans le procédé réalisé en discontinu, puis en refroidissant brusquement le mélange réactionnel dans un excès d'eau. On concentre ensuite la bouillie résultante, on la refroidit i 0 C environ et on récupère par filtration le produit solide résultant. On peut purifier le solide, @i on le désire, par recristallisation, par exemple dans un mélange d'eau et de méthanol (50/50). Quand R1 dans le composé de départ de formule II est un radical # 3-thiazoline de formule dans laquelle R2 est une 2-cétone, la réaction comprend une aromatisation et une séparation theraiqas du noyau pour former les produits finals dési- rés de formule I. On entend par le terme 2-cétonyle dans la définition de R2, des radicaux de formule dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur ou aryle tel que le radical phényle. Un radical préféré est le radical 2-acétonyle de formule On a déterminé conformément à la présente invention que l'on peut effectuer cette réaction en soumettant la thiazoline substituée à des conditions de chaleur pour réaliser l'aromatisation par une séparation thermique. La chaleur nécessaire pour réaliser la réaction est en général supérieure au point de fusion de la thiazoline de départ. En général, elle est comprise entre environ 150 et 400 C. Une technique commode pour réaliser cette réaction consiste à chauffer la quantité désirée de composé de départ à la température nécessaire qui peut être atteinte quand la thiazoline solide fond, et a maintenir le mélange fondu à cette température pendant un temps de + heure a 4 heures environ. Une méthode appropriée pour réaliser sans risque le stade de chauffage est d'utiliser un bain d'huile contenant une huile bouillant i température élevée. Une fois la période de chauffage terminée, on refroidit le produit résultant i une température voisine de la température am- biante, puis on le dissout dans une quantité minimale d'un alcool tel que l'alcool éthylique. On refroidit ensuite la solution a environ OOC et on maintient cette température pendant une longue période de temps, telle que 6 à 24 heures environ. On peut ensuite séparer le produit résultant sous la forme d'un. produit cristallin. Dans toutes les réactions ci-dessuN, il est entendu qu'on peut utiliser des composés équivalents et évidents. On comprendra également que les réactions, bien que décrites ci-dessus corme étant réalisées en discontinu peuvent strie également réalisées en continu par des moyens connus des spécialistes. En outre quand on mentionne que les réactions sont effectuées à la pression atmosphérique, on comprendra qu'on peut utiliser des pressions supérieures ou infé- rieures à la preasion atmosphérique, par des moyens connus des spécialistes. On peut préparer des sels d'addtion avec des acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut former le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'asoorbate, le pyruvate, le citrate, le glycerate, le gluconate, le glucoronate, le glycérophosphate, l'éthylsulfate, et autres sels. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine désirée. Les sels non toxiques peuvent autre utilisés si on le désire comme agents anthelmintiques. On peut préparer les composés de départ utilisés dans le pro cédé de l'invention par n'importe quel moyen approprié. Toutefois, une méthode qui s'est révélée particulièrement avantageuse pour préparer les composés de départ du type décrit dans la formule II, comprend l'utilisation de composés de départ bon marché et facilement disponibles, ce qui ainsi contribue à rendre intéressant le procédé de l'invention. Pour former le composé de formule II dans lequel R1 est le radical 8 2-thiazoline, on peut obtenir les composés de départ en utilisant intialement le 2,4- ou le 2,5-dinitrochlorobenzène comme matières premières et en le faimant réagir avec l'allylamine dans de l'éthanol à une température voimine de la toipérature d'ébullition de la solution, et en présence d'une base telle qu'un acétate de métal alcalin pour former un intermé- diaire de formale On réduit aimultanément le groupe 4- ou 5-nitro et le J-oxyde par réaction avec un aystème réducteur tel que la poudre de fer et l'acide chlorhydrique dans un solvant alcoolique à une toi- pérature de l'ordre du point d'ébullition du solvant. Après avoir ajouté toue les ingrédients, l'acide étant ajout lentement, on chauffe au reflux le mélange pendant un court laps de temps, on l'alcanili@@ avec une solution diluée (15%) d'hydroxyde de métal alcalin, puis on la filtre à chaud. On dilue ensuite le filtrat avec une quantité supplémentaire d'alcool et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique afin de récupérer le sel sulfate d'amine à tir duquel on peut récupérer par neutralisation la base libre. Quand la réaction de réduction est terminée, on effectue ensuite l'acylation du groupe amino libre en position 5(6) de la molécule, par réaction avec un haloformiate pour préparer les dérivés carbamate, ou un halogénure de benzeyle pour préperer les amides. On met en oeuvre la réaction d'acylation en mettant en contact l'amine avec un haloformiate ou un halogénure d'acyle dans l'eau i environ 50C, en présence d'une base sous la forme d'un bicarbonate de métal alcalin. Â ce stade, on brome le benzimidazole 2-allyl-5(6)-amide- ou carbamate-substitué sur la double liaison allylique en faisant réagir du brome dans du tétrachlorure de carbone entre environ -50C i 0 C pour préparer un composé de formule dans laquelle R est tel que défini pour la formule I. On forme ensuite le noyau thiazoline en faisant réagir le composé de formule IV avec de l'ammoniaque concentrée au bain marie afin de remplacer le groupe 1-bromo par un groupe amino. On fait ensuite réagir cet intermédiaire avec du thioformamide brut on chauffant sur un bain d'huile à environ 150 C en présence d'acide chlorhydrique pour cycliser le noyau et on obtient le composé de départ de formule II quand R1 est Pour préparer les composém de départ # -thiazoline, on monoacyle d'abord une ortho-nitro-1,4- ou 1,5-phénylènediamine comme oi-demmus avec un haloformiate d'alooxy inférieur eu un halegénure de benzoyle pour acyler le groupe 4- ou 5-amimo.On réduit ensuite l'ortho-nitro-aubatituant dans des conditions douces par des méthodes connues pour former la N4-ou N5-acyl-1,2,4-ou 1,2,5phénylènetriamine. On fait ensuite réagir cette phénylènetriamine avec le diéthylcétal du pyruvate d'éthyle par chauffage au reflux dans du xylène tout en éliminant par azéetropie l'éthanol qui se dégage. On traite ensuite le mélange avec un acide et on récupère un 2-acétyl-bemzimidazole qui a la formule suivante dans laquelle R est tel que ci-demaus. On fait enauite réagir ce composé avec un halogène, tel que le chlore ou le broie, en présence de chlorure d'aluiiniui à 0 C environ afin de produire le composé 2-halegèné-acétylé de formule dans laquelle R est tel que précisé ci-dessus et x est un halogène. On fait ensuite réagir l'intermédiaire de formule VI avec du sulfure de sodium (produit in situ par réaction de l'hydroxyde de sodium avec l'hydrogène aulfuré) à 0 C environ afin de substituer un groupe mercapto (SH) à l'halogène. On fait réagir ce mercapto-acétyl)benzimidazole avec une quantité équimolaire d'ammoniac gazeux et de paraformaldéhyde à 60 - 70 C dans du formami- de, et on chauffe ensuite à 1000C pendant 6 à 8 heures, pour préparer le composé de départ de formule II quand R1 est un radical 3-thiazoline de formule dans laquelle R2 est de l'hydrogène. On produit le composé de départ dans lequel R1 est un radical # 3-thiazoline et R2 est un radical cétonyle, en faisant réagir le 2-(2-mercaptoacétyl) benzimidazole préparé comme décrit 0 cl-dessus, avec une allyl-amine de formule H2NCH=CH-C-R3 dans laquelle R3 est un radical alcoyle ou aryle inférieur, en chauffant des quantités équimolaires de ces composés au bain marie. Le produit solide résultant récupéré après avoir cessé de chauffer a la formule suivante dans laquelle R et R3 sont tels que précisés ci-dessus. On comprendra que les intermédiaires utilisés dans le procédé de l'invention n'ont pas besoin d'être isolés ou purifiés pour être utilisés dans les stades ultérieurs du procédé. Toute- fois il est bien entendu qu'on obtient des produits finals plus pUU8 si on utilise des matières premières pures. Les exemples non limitatifs suivant illustrent la présente invention. Les exemples 1 à 6 concernent la préparation des intermédiaires, et les exemples 7 à 10 le procédé de l'invention. EXEMPLE I Formation du 2-acétyl-benziniidazole. A- On ajoute au reflux dans 1.000 ml du xylène sec sous une atmosphère d'azote sec un mélange équimolaire (0,1) de N4-isopropoxycarbonylamine-1,2,4-phénylènetriamine et de diéthyloétal de pyruvate d'éthyle. On élimine ensuite par diatillation, pendant trois heures, l'éthanol et le xylène qui se dégagent jus- qu'à ce que le volume final du mélange réactionnel soit de 100 ml. On refroidit le mélange chaud à 350C, puis on le traite avec 10 lal d'acide chlorhydrique concentré. Après agitation à 950C pendant 1/4 d'heure, on refroidit le mélange à 0 C puis on le filtre. On lave le produit deux fois avec 25 ml d'eau froide, une fois avec 25 ml de xylène (0 C) puis on le sèche dans un des@icateur sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On obtient du 2-acétyl-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole pur. B- On procède cosse décrit dans la réaction de l'Exem- ple I-A, excepté qu'on utilise corme composé de départ, la N4-ben- zoyl-1,2,4-phénylènetriamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-acétyl-5(6)- banzoylamino-benzimidazole. EXEMPLE II Bromation du 2-acétylbenzimidazole. A- On refroidit à 0 C dans un bain de glace un mélange de 0,1 mole de 2-ac étyl-5 (6) -is oprop oxycarbonylamino-benzimidazole de l'Exemple I-A et 75 ml d'éther anhydre, et on introduit 0,1 g de chlorure d'aluminius anhydre. On ajoute ensuite à une tempéra- turo maintenue à 0 C, 0,1 mole de brome à une vitesse telle que la couleur rouge disparaisse avant qu'on ajoute une autre portion de broie. Quand tout le brome a réagi, on ajoute 100 eal d'un mélange d'eau et de glace pendant 5 - 10 minutes, puis on élimine l'éther en appliquant un léger vide au système à deux phases. On laisse vieillir la bouillie résultante à 0 C pendant une demi-heure, puis on la filtre. On lave le solide avec de l'eau froide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, puis on le sèche dans un dessicateur soue vide ju@qu'à ce qu'on obtienne un poids conatant. On recristallise le produit brut sec dans de l'alcool isopropylique sec, ce qui donne le 2(2-bromoacétyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamine-benzimidazole pur. B- On procède conte décrit dans la réaction de l'exemple 3LÂ, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-acétyl5(6)-benzoylamino-benzimidazole de l'Exemple I-B. En appliquant les mêmem conditions de réaction et les mêmem techniques, on obtient le 2-(2-bromeacétyl)-5(6)-benzoylamine-benzimidazole pur. EXEMPLE III Formation des compo@és mereapto. A- On ajoute on plusieurs fois pendant une demi-heure à une solution de 0,21 sole d'hydroxyde de sodium dans 100 il d'eau, saturé@ d'hydrogène gulfuré à 0 C, 0,1 mole de 2-(2-bromo@cétyl)- 5(6)-imepropoxycarbonanylamino-benzimidazole obtenu dans l'Exemple II-A à 0 C. On agite le mélange pendant une heure à 0 C afin que l'addition du composé bromé soit complète, puis on le filtre. On lave à l'eau le solide recueilli pour qu'il soit exempt d'alcali, plis on le sèche sou azote jusqu'à ce qu'on obtienne un poids cons- tant.Par recristallisation du produit brut dans de l'éthanol, on obtient le 2-(2-mercapto@cétyl)-5(6)-isopropexycarbonylamino-benzi midazole pur. B- On procède comte décrit dans 11 Exemple III-A, excepté qu'en utilise cosse composé de départ le 2-(2-bromo@cétyl)-5(6)- benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple II-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(2-meroapto@oétyl)-5(6)-benzoyl@mino-benzimidazole pur. EXEMPLE IV Préparation de la # -thiazoline. A- On fait pa@serde l'ammoniac gazeux dans un mélange équimolaire (0,1) de 2-(2-mercaptoacétyl)-5(6)-isopropoxycarbonyla- iino-benziiidazole obtenu dans l'exemple III-A et de formaldéhyde dans 100 ml de formamide à 60 - 700C pendant une heure. On élève la température à 100 C, et aprèm 6 à 8 heures à cette température, on refroidit brusquement le mélange réactionnel dans 250 il d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le solide précipité, on le lave convenablement avec de l'eau, et on le sèche.Par recristalli station du produit brut dans de l'éthanol, on obtient du 2-(3-thia zolin-4-yl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur, B- On procède colle décrit dans l'Exemple IV-A, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 2-(2-mercaptoacAtyl)-5(6)- benzoylamino-benzimidazole de l'Exemple III-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques on obtient le 2-(3-thiazolin-4-yl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole. EXEMPLE V Préparation de la L 3-thiazoline-2-substituéo À- On réchauffe au bain marie un mélange équimolaire de 2-(2-mercaptoacétyl)-5 (6 )-isopropoxysarbonylaiino-benzimidazole obtenn dans l'Exemple III-A et de 1-amino-1-buten-3-one jusqu'à ce que la réaction commence à devenir exothermique. On arrête de chaufier, et on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que la te- pérature du mélange tombe de nouveau à la température ambiante. On recristallise la thiazoline brute dans de l'éthanol et on obtient de 2-(3-thiazolin-(2-acétonyl)-4-yl)-5-(6)-isopropoxycarbonylaminebenzimidazole pur. B- On prooède comme déorit dans la réaction de l'Exemple V-A, excepté que le composé de départ utilisé est le 2-(2-mercapto- acétyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'Exemple III-B. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(3-thiazolin-(2-acétonyl)-4-yl-)-5(6)-benze- ylamino-benzimidazole pur. EXEMPLE VI N-alcoylation et cyclisation. A- On ajoute goutte à goutte pendant une demi-heure une solution comprenant 0,105 mole d'allylamine, 0,105 mole d'acétate de sodium, 30 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, à une solution en ébullition, rapidement agitée de 0,1 mole de 2,4-dinitrochlorobenzène et 100 il d'éthanol. On chauffe le mélange maintenu sous agitation au reflux pendant huit heures, puis on le refroidit dans un bain de glace. après refroidissement à 0 C pendant dix huit heures, on filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise dans de l'éthanol, on obtient ainsi le 6-nitro-2-vinyl-benzimidazole-1-oxyde pur. B-On procède comme décrit dans la réaction de l'Exemple VI-A, excepté que le composé de départ utilisé est le 2,5-dinitro chlorobenzène. En appliquant les mêmes conditions et les mêmes techniques, on obtient le 5-nitro-2-vinyl-benzimidazole-1-oxyde pur. EXEMPLE VII Réduction du groupe nitro- et du N-oxyde. A- On ajoute 0,6 mole--de poudre de fer à une solution en ébullition maintenue sous agitation de. 0,1 mole de 6-nitro-2 vinyl-benzimidazole-1-oxyde obtenu dans l'Exemple VI-A dans 40 ml d'alcool éthylique. On ajoute goutte à goutte pendant une demiheure une solution de 0,024 mole d'acide chlorhydrique concentré dans 10 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 50% et on chauffe au reflux le mélange résultant pendant deux heures. On rend juste al calme la bouillie chaude par addition de la quantité calculée d'une solution d'hydroxyde de potassium à 15% dans l'alcool, puison la filtre immédiatement sans la refroidir. On dilue le filtrat avec 40 ml d'éthanol puis on l'acidifie fortement avec de l'acide sulfu- rique-6N.On filtre le sel sulfate d'amine qui cristallise, puis on le lave avec de l'éthanol, et on le sèche. On recristallise dans du toluène la base amine libre brute, obtenue par neutralisation du sel sulfate e dans l'eau, et on obtient le 5(6)-amlno-2-vinyl-benzi midazole pur. B- On procède comme décrit dans la réaction de l'Exemple VII-A, excepté qu'on utilise comme composé de départ le 5-nitro-2vinyl-benzimidazole-1-oxyde obtenu dans l'Exemple VI-B, En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 5(6)-amino-2-vinyl-benzimidazole. EYEMPLE VIII acylation du groupe 5(6)-amino. A- On ajoute goutte à goutte pendant une heure à 50C, 0,12 mole de chloroformiate d'isopropyle, à 0,1 mole de 5(b)-amino2-vinyl-benzimidazole en suspension dans une solution refroidie (50C) de 0,15 mole de bicarbonate de sodium dans- 200 mi d'eau. Une fois l'addition du chloroformiate terminée, on agite le mélange à 50C pendant trois heures, puis on le réchauffe progressivement à 250C pendant encore trois heures. On filtre le solide, on le lave deux fois avec 25 ml d'eau froide t50a), puis on le sèche à l'air. Le produit brut, par recristallisation dans l'alcool isopropylique, donne le 2-vinyl-5(6)-isopropopyearbonylamino-benzimidazole pur. B- On procède comme décrit dans la réaction de-llEsemple VIII-A, excepté que l'agent d'acylation utilisé est le chlorure de p-fluorobenzoyle. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-vinyl-5(6)-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur. EXEMPLE IX Addition d'halogène à l'oléfine. A- On ajoute goutte à goutte pendant. environ trois heures 0,1 mole de 2-vinyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'Exemple VIII-A dans un mélange de 60 ml de tétrachlo- rure de carbone et 3 il d'éthanol à -50C, 0,1 mole de brome dans 25 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute la solution de broie à une vitesse telle que la température de la réaction n'excède pas -1 0C et qu'une quantité de brome importante ne s'accumule pas. Quand tout le brome a réagi, on élimine par distillation sous vide le tétrachlorure de carbone et on recristallise le résidu dans du toluène aiin d'obtenir le 2-(1,2-dibromoéthyl)-5(6)-isopropoxycar- bonylamine-benzimidazole par. B- On procède comme décrit dans la réaction de l'Exem- ple IX-A, excepté que le composé de départ est le 2-vinyl-5(6)-pfluorobenzoylamino-benxisidazole obtenu dans l'Exemple VIII-B. En appliquant les mêmem conditions de réaction ét les mêmem tech niques, on obtient le 2-(1,2-dibromoéthyl)-5(6)-p-fluorobenzoylami- no-benzimidazole. EXEMPLE X Foration du nova # 2-thizzoline. A- On chauffe au bain marie pendant cinq heures un mélan- ge de 0,1 mole de 2-(1,2-dibromoéthyl)-5(6)-isoproperycarbonylamino benzimidmzole obtenu dans l'Exemple IX-A et 100 ml d'ammoniac con centré. On filtre le solide encore chaud, on le lave à l'eau jus qu'à ce qu'il soit exempt d'ammoniac et on le transforme on bouil- lie dans 250 ml d'eau Qui contient une quantité équivalente d'acide chlorhydrique. On filtre les matières insolubles de la bouillie acide et on neutralise le filtrat à pH 7,0 avec de l'ammoniac concentré.On filtre le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche sous azote à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On chauffe ensuite dans un bain d'huile à 1500C le composé 1-aminé brut sec en présence de 0,2 mole de thioformamide brut, et 0,1 mole d'acide chlorhydrique pendant quatre heures. Après refroidissement à 250 G, on dissout le mélange réactionnel brut dans une quantité minimale d'éthanol à 800C. après refroidissement pendant seize heures à 00C, on obtient le 2-(2-thia zolin-4-yl)-5(6)-igopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B- On procède comme décrit dans la réaction de l'Exemple I-A, excepté que le composé de départ utilisé est le 2-(1,2-dibromoéthyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'esemple IX-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmestechniques, on obtient le 2-(2-thiazolin-4-yl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur. EXEMPLE XI À partir de la 5-thiazoline. #- On chauffe à 700C pendant une demi-heure un mélange de 0,1 mole de 2-(3-thiazolin-4-yl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole obtenu dans l'Exemple IV-A, 0,2 mole de chlorure ferrique Anhydre et 100 nl d'alcool isopropylique, puis on le refroidit brusquement dans 200 il d'eau. Après concentration du mélan- go résultant jusqu2 un volume final de 150 ml environ, on refroidit la bouillie à OOC, puis on la filtre. On lave le solide récupé- ré deux fois avec 25 il d'eau et on le sèche à l'air jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant.Le produit brut, recristallisé dans une solution aqueuse de méthanol à 50% donne le 2-(4-thiazolyl) -5(6)-isopropoxyearbonylamine-benzimidazole qui fond à 240 - 242 C. B- On procède comme décrit dans la réaction de l'Exemple XI-A, excepté que le composé de départ utilisé est le 2-(3-thiazolin-4-yl)-5(6)-benzoylaminc-benzimidazole obtenu dans l'Exemple IV-B, l'agent d'oxydation est le ferricyanure de potassium, et on maintient la température de la réaction à 90 C. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248 249 C. EXEMPLE KII t partir de la 4 3-thiazoline 2-substituée0 À- On chauffe dans un bain d'huile à 1800C pendant une heure le 2-(3-thiazolin-(2-acétonyl)-4-yl)-5(6)-isopropoxycarbonyllamino-benzimidazole obtenu dans l'Eremple V-A (0,1 mole). On refroidit le produit de la réaction à 250C, on le dissout dans une quantité minimale d'éthanol en ébullition, puis après 18 heures à 0 C, le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur se sépare soue forme cristalline ; il fond à 240 - 242 C. B- On procède comme décrit dans la réaction de l'Exemple III-B, excepté que le composé de départ est le 2-(3-thiazolin-(2acétonyl)-4-yl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'Exemple V-B et on effectue la réaction à une température de 230 C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-benzoylamine-benzimidazole pur qui fond à 248 - 249 C. EXEMPLE XIII Thiazoline en thiazole par déshydrogénation (#). À- On chauffe à 70 C pendant une demi-heure un mélange de 0,1 mole de 2-(2-thiazolin-4-yl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole obtenm dans l'Exemple X-A, 0,3 mole de chlorure ferrique anhydre et 100 ml d'alcool isopropylique et on refroidit brus- quement dans 200 il d'eau. Après concentration du mélange résultant jusqu'à un volume final de 150 ml environ, on refroidit la bouillie à 0 C et on la filtre. On lave le solide recueilli deux fois avec 25 ml d'eau et on le sèche à l'air Jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Le produit brut, recristallisé dans une solution aqueuse à 50% de méthanol, donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropc- xycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240 - 2420C. B- On procède comme décrit pour la réaction de 1'Exemple XIII-A, excepté qu'on effectue la réaction en utilisant du soufre comme agent d'oxydation et qu'on maintient la température de la réaction à 1250C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropexycarbonylamine-bemzimidazole qui fond à 240 - 242 C. C- On procède comme décrit pour la réaction de l'Exemple XIII-A, excepté que le composé de départ utilisé est le 2-(2-thiazolin-4-yl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'Exemple X-B et l'agent oxydant le bichromate de potassium.En appliquant les mêmes conditions de réaction et les maies techniques on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimida zole pur qui fond à 279 - 280 C., On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples en faisant réagir des bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-de@sus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 250C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à OOC, on la filtre et on lave à l'eau le solide et on le sèche. On peut préparer d'autres sels de la même manière, ou encore les préparer les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. -REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl) benzimida- zoles de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, groupe phényle ou para-fluorophinyle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R est tel que défini ci-dessus et R1 est un radical thiazoline de formule où R2 est de l'hydrogène ou un groupe 2-cétonyle, avec un agent oxydant quand R1 est de l'hy- drogène, ou on le chauffe quand R2 est un groupe 2-cétonyle. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical #-thiazoline de formule et on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ avec un agent oxydant à une température comprise entre environ 50 et 1350C. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent oxydant est du chlorure ferrique, du soufre, du bichromate de potassium, du ferricyanure de potassium, de l'oxyde ferrique, ou du chlorure cuivrique. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel on utilise l'agent oxydant en excès molaire d'environ 1,5/1 à 3/1 par rapport à la quantité de la thiazoline de départ. 5.- Procédé selon la révendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant tel que les alcools et les mélanges d'alcools et d'eau. 6.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical # -thiazoline de formule et on effectue la réaction en mettant en contact la matière de départ avec un agent oxydant à une température comprise entre environ 50 et 1 350C. 7.- Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'agent oxydant est du chlorure ferrique, du souire, du bichromate de potas sium, du ferricyanure de potassium, de ltoxyde ferrique ou du chlorure cuivrique. 8.- Procédé selon la revendication 7, dans lequel on utilise l'agent oxydant en excès molaire compris entre 1,5/1 et 3/1 environ par rapport à la quantité de la thiazoline de départ. 9.- Procédé selon la revendication 6, dans lequel on ef- fectue la réaction en présence d'un solvant choisi parmi les alcools et les mélanges d'alcools et d'eau. 10.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un redical # -thiazoline de formule où R2 est un radical 2-cdtonyle et on effectue la réaction à une température supérieure au point de fusion de la matière de départ. 11.- Procédé selon la revendication 10, dans lequel le radical 2-cetonyle a la formule où R3 est un radical alco yle inférieur ou aryle. 12.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel on effectue la réaction en chauffant la matière de départ à une tempéra- ture comprise entre environ 150 et 4000C. 13.- Procédé selon la revendication 12, dans lequel R3 est un groupe méthyle, et on conduit la réaction à une température de 1800C environ.