FR 2035768 A1 19701224 FR 6906390 A 19690307 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la pyrimidine à activité thérapeutique et notamment à un médicament particulièrement utile en raison de ses propriétés anesthésiques locales, antitussives et anti-inflammatoires qui contient des 2aminoalcoyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)pyrimidines. Le médicament de l'invention est caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle A est un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbons ; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe alcoylo, cycloalcoyle ou aralcoyle, éventuellement substitué, ou forment encomble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ou avec cet atome d'azote et un autre hdtdro-atome (tel que S.O,N) ou-groupe (tel que un hétórocyclc saturé de 5 à 7 atomes pouvant être substitué par un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieur de l å 4 ato mes de carbone; et R3 représenteun atome d'hydrogène, un groupe aryle ou araleoyle comprenant au maximum 10 atomes de bone, ou un groupe alocyle de 1 à 6 atomes de carbone éventuelle ment substitué par un radical carbéthoxy ou un radical -N 4 dars lequel R4 et R5 ont les memes significations que R1 et R2 ; R5 ou sel sel ou un dérivé dtammonium quaternaire physiologiquement accep table dudit composé. A A titre de sels utilisables, on citera notamment les sels hy- drosolubles formés avec des acides minéraux ou organiques) tels- que les chlorhydrates, phosphates, sulfates, acétates, benzoates, lactates, succinatess citrates; tartrates, fumarates, malonates, maléates, etc,, parmi les composés particulièrement intéressants à utiliser comme principe actif dans le médicament de l'invention, on citera I notamment: la 2-[(N-benzylamino)-méthyl]-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 1); la 2-[pipéridinyl-méthyl]-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 2) la 2-[(N-méthyl-pipérazinyl)-méthyl]-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) tbie-no-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 3); la 2-(diéthylamino-méthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 4);; la 2-(morpholinylméthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 5) et la 2-(ss-pyrrolidinyl-N-éthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b)-thiéno-(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 6). On peut préparer les composés de formule I à partir de 2-(acyl amino)-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophènes connus répondant à la formule générale dans laquelle A, R1, Rs et R3 ont la même signification que cidessus. Par chauffage dans des solvants appropriés et en présence de catalyseurs, si nécessaire, ou dans des solutions alcalines, il se produit le départ d'une molécule de H20, cyclisation et for mation d'une pyrimidine. Si le dérivé est dissous dans un solvant approprié (la glycérine par exemple), la température à laquelle doit s'effectuer la réaction est située entre I50 et 2000C, de préférence à I80 C et éventuellement sous atmosphère d'azote.Si le dérivé est chauffé en solution dans une base diluée, la température sera comprise entre 90 et 100 C et la réaction sera effectuée de préférence sous agitation énergique. Les composés de formule I obtenus peuvent ensuite être transformés, par des moyens classiques, en sels hydrosolubles cristallins ou en composés d'ammonium quaternaire. Les exemples non limitatifs suivants -illustrent la préparation de certains composés de formule I Exemple l Préparation de la 2-(diéthylamino-méthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d Y-pyrimidine On agite pendant 3 heures,dans un bain-marie bouillant, 1,3 g de 2-[(diéthylamino-acétyl)-amino]-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétra hydrobenzo (b) thiophène finement pulvérisé, dissous dans une solution de 3 g de KOH dans I50 ml d'eau distillée. On laisse refroidir, on dilue avec de l'eau et on filtre. On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on alcalinise la solution avec de l'ammoniaque.On obtient, après recristallisation dans ltéthanol, 1,15 g de produit sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 1460 et 1470C. Exemple 2 Préparation de la 2-[(N-benzyl-amino)-méthyl]-4-oxo-3,4,5,6, 7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine a) 6 g de 2-g(benzylamino-acétyl)-amin S -3-carbamoyl-4,5,6,7- tétrahydrobenzo (b) thiophène sont dissous dans 50 ml de glycérine anhydre. La solution est chauffée pendant 4 h 30 à I800 sous atmosphère d'azote. On laisse refroidir, puis on ajoute de l'eau. Le précipité est recueilli et séché après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre I67 et I690C. b) On chauffe pendant IO minutes au reflux l g de 2-g(benzyl- amino-acétyl)-amino]-3-carbamoyl-4,5,6,7,-tétrahydrobenzo (b) thiophène finement pulvérisé avec une solution de 2-g de NaOH dans I00 ml d'eau distillée. On laisse refroidir, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On ajoute ensuite de l'ammoniaque; on obtient un précipité sous forme de cristaux incolores après recristallisation dans de l'éthanol (point de fusion 167 - 169 C). Exemple Préparation de la 2-(pipéridinyl-méthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8- hezahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine 5 g de 2-[(pipéridinyl-acétyl)-amino]-3-carhamoyl-4,5,6,7tétrahydrobenzo (b) thiophène sont chauffés pendant 4 h à I800 sous atmosphère d'azote avec 80 ml de glycerine anhydre. On laisse refroidir et on ajoute I00 ml d'eau. Le précipité est recueilli lavé à l'eau puis séché. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient des aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 190 et I92 C. Exemple 4 Préparation de la 2-(morpholinyl-méthyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine 1,1 g de 2-g(morpholinyl-acétyl)-amin S -3-carbamoyl-4,5,6,7- tétrahydrobenzo (b)thiophène est mis à chauffer pendant 2 h 30 à 180 sous atmosphère d'azote avec 50 ml de glycérine anhydre. On laisse refroidir et on ajoute de l'eau. Le précipité est lavé, puis séché. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des bâtonnets incolores dont le point de fusion est compris entre 223 et 224 C. Exemple 5 Préparation de la 2- -méthylpipérazinyl)-méthyl]-4-oxo-3, 4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d) pyrimidine On met à chauffer pendant 4h à 1(200, sous atmosphère d'azote, 5 g du 2{[(N-méthylpipérazinyl)-acétyl]-amino}-3-carbamoyl-4,5, 6,7-tétrabydrobenzi (b) thiophène en solution dans 80 ml de glycérine anhydre. On laisse refroidir et on dilue avec de l'eau. Le précipité est lavé, puis séché. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,7 g de cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre 227 et 229 C. Les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques effectués et rapportés ci-après montrent que les composés de l'invention sont doués de propriétés intéressantes en thérapeutique comme anesthésiques locaux, anti-tussifs et anti-inflammatoires. L'étude toxicologique des composés a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité subchronique, la toxicité chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Cette étude a permis de constater qu'ils présentent une faible toxicité. A titre indicatif, les DL50/24h/kg déterminées chez la souris, après administration par la voie intraveineuse sont de 48 mg (dérivé No 1), 42 mg (dérivé N 2), 97,5 mg (dérivé N 3) 65,2 mg (dérivé N" 4), 68 mg (dérivé N 5),54 mg (dérivé N 6). Au cours des essais d'intoxication subchronique ou chronique, ils ont été parfaitement tolérés et ne provoquent-aucune réaction locale ou générale. Les examens hématologiques et biologiques systématiquement pratiqués ont montré qu'il ne se produit pas d'atteinte hématologique ni aucune perturbation des fonctions hépatiques et rénales. Les examens histologiques effectués sur les animaux sacrifiés aussi bien en fin d'expérimentation que 30 jours plus tard n'ont permis de déceler dans les viscères aucun signe d'inflammation ou d'atteinte cellulaire. L'étude des effets tératogènes s'est montrée négative. L'étude pharmacologique a-mis en évidence les-différents effets des composés de l'invention: 1 ) Action anesthésique locale : elle a été--étudiée comparativement à la lignocaine suivant les méthodes du réflexe cutané chez le cobaye (Bulbring & Wajda J.O. Pharm. 1945, 85,78) et de conduction chez le lapin (Lechat, Giroud Med Exp. 11-259-266,1964). les résultats sont résumés dans le tableau suivant: TABLEAU I Produits ad- : Quantité :Concentration:Durée de l'a-:Pourcentage ministrés nesthésie d'anesthésie : : lapin) : (cobaye) Lignocaïne 0,1 ml 2 % 15 mm 30 s Dérivé NQ1 : 0,1 ml : 2 % 15 mn 55 s : 75 Dérivé N 2 0,1 ml 2 % I6 mm 02 78 Dérivé N 3 : 0,1 ml 2 % : I6 mn I8 s : 84 Dérivé N 4 0,1 ml 2% 14 mm 50 s 69 Dérivé N 5 0,1 ml 2% 16 mm 55 s 86 Dérivé N 6 0,1 ml . 2 % . 16 mn 10 s 80 20) Action anti-tussive : les essais effectués suivant la technique de Salle et Brunaud (Arch. Int.Pharmacodyn, 1-2-120-126, I960) ont établi une nette action sédative chez le cobaye qui a reçu le produit à tester 30 mn avant l'administration de l'agent tussigène (aérosol d'ammoniaque au 1/3); TABLEAU Il Produits adminis- : Nombre moyen de mouvements : Pourcentage trés de toux Avant Après d'activité traitement : traitement Témoin 19,9 19,8 0 Dérivé N 1 : 21,2 : 5,6 73,5 Dérivé N 2 24,6 4,2 82,9 Dérivé N 3 : 26 : 4,1 84,2 Dérivé N 4 18,4 3,8 79,3 Dérivé N 5 ,7 : 3,2 : 90,5 Dérivé N 6 . 28,5 2,8 90,1 30) Action anti-inflammatoire : elle a été étudiée chez le rat suivant les méthodes de l'oedème localisé provoqué par la car- ragénine et de l'oedème généralisé provoqué par l'ovalbumine. Les résultats sont groupés dans le tableau suivant TABLEAU III Produits ad- Test à la carra-: Test å l'ovalbumine ministrés génine. Pouroan tage d'activité Intansité moyen- Pourcentage d'ac anti-inflammatoi- ne de l'oedème tivité anti-in re fiammatoire Témoin 0 4,8 Dérivé N 1 36.2 2,8 41,6 Dérivé N 2 58,9 2,2 54,1 Dérivé N 3 49,2 2,7 43,7 Dérivé N 4 33,6 3,1 35,4 Dérivé N 5 64.3 2,5 47,9 Dérivé N0 6: 32,8 ; v 3v2 : 33,3 Le médicament de ltinvention peut être utilisé en thérapeutique sous la forme de solutés injectables par les yoies sous-euta- née, intramusculaire ou intraveineuse. Il peut être présenté pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, compri més dragéifiés, capsules et sirop, pour l'administration par yoie topique rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration/sous forme de crème et de pommade, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Chaque dose unitaire peut contenir de IO à 500 mg de principe actif associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés au mode d'administration. On donnera ci-dessous quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: Exemple N 6 : Soluté injectable Dérivé N 1 . . . . . . . . . . . . . . . . 0,050 g Solvant injectable .........q.s.p. 5 ml Exemple N 7 : Comprimés dragéifiés: (Dérivé N 2 . . . . . . . . . . . . . . 0,080 S Noyau (Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,040 g )Lactose . . . . . . . . . . . . q.s.p. 0,100 g Gomme arabique................. 0,004 g Gomme laque.................... 0,004 g Enroha- Tale................... 0,020 g ge Oxyde de titane . . . . . . . . . . . . traces (cire . . . . . . . . . . . . . . . .. traces Laotose ................ q.s.p. 1 comp. dragéifié Exemple N 8 - Comprimés Dérivé N 3 . . . . . . . . . . . . . . 0,050 g Tale .......................... 0,010 g Glucose . . . . . . . . . . . . . . . . 0,050 g Amidon . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 g Polyvinyl pyrrolidone . . . . . . . .. 0,005 g Exemple N 9 - Capsules: Dérivé N 4 . . . . . . . . . . . . . . 0,250 Stéarate de magnésium . . . . . . . . . 0,020 g Exemple N 10 - Sirop ; Dérivé N 5 . . . . . . . . . . . . . . 2,5 g Excipient aromatisant et édulcorant 1.s.p. 100 g Exemple N 11 - Suppositoires: Dérivé N 6 . . . . . . . . . . . . . . 0,100 g Glycérides semi-synthétiques . .q.s.p. 1 suppositoire Exemple N 12 - Pommade: Dérivé N 5 . . . . . .. . . . . . . . 1,50 Excipient . . . . . . . . . . . .q.s.p. IOO,OOg de pommade Exemple N 13 - crème : Dérivé N0 3 . . . . . . . . . . . . . . 1,00 g Excipient . . . . . . . . . . . q.s.p. 100 g de crème Le médicament de l'invention peut être utilement employé en thérapeutique humaine et vétérinaire. en tant qu'anesthésique local il est utilisable dans l'art dentaire et en chirurgie, pour les petites interventions I1 agit très rapidement en atténuant ou en entraînant la disparition de la toux, quelle que soit son origine, et exerce une légère action expectorante. I1 produit, en outre, des effets remarquables dans le traitement des phénomènes inflammatoires,qu'ils soient d'origine traumatique, chirurgicale, ou consécutifs à atteinte veineuse, rhumatismale, stomatologique ou infectieuse. I1 est rapporté ci-après, à titre d'exemples, quelques observations cliniques faites avec le médicament. Observation N 1 M. Christian C...., âgé de 19 ans, souffre, à la suite d'un choc au cours d'un accident d'automobile, d'une plaie profonde à l'arcade sourcilière gauche, nécessitant une suture. On lui administre l'anesthésie par l'injection sous-cutanée en deux endroits d'une ampoule de la formule N 6 précitée. L'anesthésie se produit en 5 mn environ et se prolonge 20 mn. Le confort opératoire est excellent et il ne se produit aucun saignement anormal. Résultat et tolérance excellents. Observation Nâ 2 Melle Suzanne R , âgée de 23 ans, consulte pour une dent de sagesse incluse. La malade étant émotive et craignant l'injection d'anesthésique, on effectue, avec la crème de la formule N 13 précitée (sphérule de 2 mm) un massage digital de quelques secondes au niveau de l'épine de Spix. Une minute après l'application de la crème, l'insensibilisation est suffisante et l'injection d'anesthésique (anesthésie tronculaire) est totalement indolore. Résultat et tolérance excellents. Observation N 3 M. Claude M , âgé de 34 ans, après une profonde brulûre du coude, présente une bride cicatricielle extrêmement importante qui limite considérablement les mouvements de l'avant-bras sur le bras et gene mème lakrosupination. On pratique une excision complète de la bride créant une perte de substance losangique et on pratique une greffe de peau totale en faisant de multiples trous pour éviter les hématomes. Le pansement étant très compressif, on craint de développer un oedème au niveau de la main. On administre alors au malade 3 comprimés dragéifiés de la formule N 7 précitée journellement. L'oedème au dos de la main apparu le lendemain, au moment où commence le traitement, disparaît extremement rapidement sans qu on ait été obligés de desserrer le pansement, ce qui aurait considérablement gêné pour la prise de la greffe. Résultat et tolérance excellents. Observation N 4 Melle Pominique M , âgée de de 45 ans, subit une intervention avant pour but l'exérèse d'une cicatrice sous-mentonnière. On com bine cette intervention avec la résection d-1un double menton extrêmement important, en prolongeant légèrement la cicatrice sous mentonnire du côté où elle n'atteignait pas les téguments. Le lendemain, il existe un oedème assez important et des ecchymoses multiples descendant jusqu'au niveau des semis. On administre alors au patient 4 comprimés par jour de la formule N" 8 précitée pendant 8 jours. Dès le 3ème jour, l'oedème a disparu et les ecchymoses se résorbent de façon satisfaisante. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 5 L'enfant Rachid B.... , âgé de 8 ans et demi, consulte pour une toux violente accompagnée de fièvre. A l'examen radiologique, on découvre un foyer apical droit. En meme temps qu'une couverture antibiotique, on lui administre le sirop de la formule IO précitée à la dose de 3 cuillerées à soupe par jour, pendant 3 jours. La toux est nettement améliorée le Ier jour, la défervescence se produit en 48 h. Au 3ème jour, la toux a totalement disparu. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 6 L'enfant Antoine C , âgé de 5 mois, souffre d'une toux fréquente non émétisante se produisant surtout au moment des repas et lors des efforts. A l'examen, on perçoit des signes crépitants du c8té sus-mammaire droit. Il existe un foyer pulmonaire du lobe supérieur droit. On lui administre journellement de la pénicilline (1.000.000 U), de la tétracycline (0,30 g) et le sirop de la formule N" IO précitée à la dose de 3 cuillerées à café. La guérison est totale au 3ème jour. Résultat et tolérance excellents. Le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Son efficacité clinique est excellente: - dans les toux des rhinopharyngites, des bronchites, coqueluches, toux spasmodiques; - en tant qu'anesthésique local en médecine, chirurgie et art dentaire; - en tant qu agent anti-inflammatoire en traumatologie, en chirurgie, en oto-rhino-laryngologie, en odonto-stomatologie, en ophtalmologie et en pathologie interne. @ 1 - Un me1dicament REVENDICATIONS 1 1 - Un médicament présentant notamment des propriétés anesthésiques locales, antitussives et anti-inflammatoires, caractérise en ce qu'il continent, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle A est un groupe alcoylène à chatne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone;; R1 et R2, qui peuvent être iden tiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe alcoyle, cyoloalcoyle ou aralcoyle, éventuellement substitué, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ou avec cet atome d'azote et un autre hétéro-atome ou-groupe, un hétérocycle saturé de 5 à 7 atomes pouvant être substitué par un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieur de i à 4 atomes de ou arai- et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou arai- coylesente un atome comprenant au maximum 10 atomes de carbone, ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué. par un radical carbéthoxy ou un radical .. - N@@ dans ubstitué et R5 ont les mêmes significations que R1 et R2 ou un sel ou un composé. 2 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est la 2-ZtN-benzylamino) méthyl] 4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine, 3- Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est la 2-[pipéridinyl-méthyl]-4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno(2,3,-d)-pyrimidine, 4 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est la 2-[(N'-méthyl-pipérazinyl)-méthyl] -4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine. 5 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est la 2-(diéthylamino-méthyl)-4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine. 6- Un médicament suivant la revendication 1, caract6risé en ce que le principe actif est la 2-(morpholinylméthyl)-4-oxo 3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine. 7 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est la 2-(ss-pyrrolidinyl-N-éthyl)-4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo (b) thiéno-(2,3-d)-pyrimidine. 8 - Un médicament suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu il est formulé pour être administré par voie orale, rectale, parentérale ou topique, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. g - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant notamment de 10 à 500 mg de principe actif. 10 - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu' il est présenté sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, suppositoires, soluté injectable, crème ou pommade.