FR 2014422 A1 19700417 FR 6921810 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelminthiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de production de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués en position 5(6) du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate. Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés permettant de préparer ces composés. les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) du benzimidazole. Par alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy contenant 1 à 10 atomes de carbone. Les composés préférés sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou parafluorophényle. On a constaté que ces produits ont une activité anthelminthique marquée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies décrit en général comme helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. l'helmin- thiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, le bétail, les moutons, les chèvres, les chiens et les volailles.Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contaminent souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux. les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostronzzlus, Ostertagia, Nematodirus, CooPeria, Bunostomum, Oesophazostomum, dhabertia, Trichuris, ascaris, Capillaria, Heterakis et AncylostomaO Certains de ces nématodes, tels que Uricho tronzylus, Nematodirus, et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia se trouvent surtout dans ltestomacO Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, une malnutrition, des signes de faiblesse, une perte de poids et des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on ne les traite pas, elles entrainent souvent la mort des animaux contaminés0 Les carbamates et les acylamino benziniidazoles produits par le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Utilisés comme agents anthelminthiques, on peut les administrer par voie orale sous la forme de dose unitaire telle que capsules, bols, tablettes ou sous la forme dune purge liquidez La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agént de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autres excipients analogues, En général, les purges contiennent l'ingrédient actif mélange à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalciqueO Quand on doit administrer l'agent anthelminthique à la nourriture des animaux, on le disperse dans l'aliment ou on l'utilise comme assaisonnement, ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminée les composés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injection intra-musculaire, dans la panse ou la trachée-artère et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule- support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type ou de la gravité de l'infection helminthique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps des animaux, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours Âvec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les techniques permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues dd spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de L'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez, les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter llhelminthiase chez d'autres animaux. l'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazoles qui surmonte ou tout au moins réduit les problèmes propres aux procédés de la technique antérieure. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de production de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I par concentration du noyau et/ou réduction. À cet effet, selon le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I, on réduit un dérivé N-oxyde de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule et R1 est un radical permettant de compléter le noyau de formule et on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles correspondant à la formule I ci-dessus peuvent entre produits directement en traitant un composé N-oxyde de formule II avec un agent de réduction acide, alcalin ou catalytique. Le procédé peut être représenté schématiquement par l'équation suivante : dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment. Parmi les composés qui peuvent être produits dans cette réaction, on préfère ceux dans lesquels le radical amide ou carbamate sur le noyau phényle de la partie benzimidazole de la molécule se trouve en position 5(6), car ces composés se sont révélés particulièrement intéressants comme agents anthelminthiques. Comme indiqué, on réalise de préférence le procédé de l'invention par une réduction et/ou une concentration du noyau d'un composé de formule II avec un système réducteur approprié. Selon l'invention, on effectue la réduction par des moyens de réduction acides' alcalins ou catalytiques0 En général, les composés de formule II ci-dessus comprennent deux types de composé de départ suivant la définition du radical R1. Quand R1 est le radical triazine, le composé 'de départ est une benzotriazine ayant la formule suivante et quand le radical R1 est un radical imidazole, le composé de départ est un benzimidazole de formule Bes méthodes utilisées plus particulièrement pour mettre en oeuvre la réaction dans laquelle le composé À est le composé de départ comprennent une réduction catalytique et acide, tandis que le composé B est de préférence réduit par une réduction acide, alcaline ou catalytique. 1l doit être entendu que les N-oxydes utilisés comme composés de départ comprennent les formes tautomères, c'est-à-dire le radical hydroxy-amino On effectue la réaction de réduction acide en mettant en contact le composé de départ approprié avec un système réducteur comprenant un métal réducteur ou un dérivé et un acide minéral. Dans ce cas, les systèmes réducteurs appropriés comprennent l'utilisation de métaux, tels que le zinc, l'étain et le fer et leurs sels, tels que le chlorure stanneux. les acides minéraux appropriés comprennent l'acide acétique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. les systèmes préférés destinés à réduire les composés de formule A, pour effectuer également la concentration du noyau triazine, sont la poudre de zinc et l'acide acétique glacial, ainsi que le fer et l'étain dans l'acide acétique. les réactifs préférés destinés à réduire les composés de formule B sont les dithionites de métaux alcalins dans des acides minéraux, et en particulier le dithionite de sodium dans de l'acide acétique. Toutefois, on peut également utiliser les métaux et les acides minéraux du type indiqué ci-dessus. On effectue de préférence la réaction en mettant le composé de départ dans l'acide, en ajoutant le composé réducteur, et en chauffant à une température élevée, jusqu'à ce que la réaction soit complète. Les températures préférées utilisées pour effectuer la réaction sont comprises entre environ 75 et 12O0C, ou la température de reflux du système comme c1 est le cas avec l'acide acétique. On conduit en général la réaction à la pression atmosphérique bien qu'on puisse utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut effectuer la réaction en présence de la solution acide comme solvant; on peut également utiliser des mélanges d'eau et d'acides. Quand on utilise un acide seul, on peut utiliser de l'acide acétique de qualité commerciale. Les autres acides minéraux doivent avoir une force comprise entre 2N et 6N environ. Quand on opère avec un métal ou une poudre de métal comme agent réducteur, le métal doit être utilisé avec un excès de 2 à 4 équivalents environ par mole de composé de départ, Quand on réalise la réaction avec un dithionite de métal alcalin, tel que le dithionite de sodium pour réduire le composé B, il faut un excès molaire compris entre environ 1,5 et 4. On conduit habituellement la réaction pendant une période comprise entre 5 minutes et 6 heures0 Dans la réduction du composé À par un métal, la réaction est habituellement complète au bout de 5 à 30 minutes environ et la réduction du composé B au bout de 1 à 6 heures. Bien que ces réactions soient relatives à une marche discontinue, il est bien entendu qu'on peut également procéder de façon continue. Quand la réaction est terminée, on peut récupérer les produits par des moyens classiques, tels que par refroidissement, filtration, lavage et recristallisation. On peut effectuer la réduction catalytique des composés de formule A ou B en mettant en contact le composé de départ approprié avec un catalyseur de réduction en présence d'hydrogène et dans des conditions réductrices0 Les catalyseurs qui conviennent pour réaliser la réduction comprennent les catalyseurs en métaux nobles tels que le platine, le palladium, le rhodium et ses dérivés, ou des catalyseurs en métal de Raney, tels que le nickel Raney, ou le cobalt Raney. On peut également utiliser des mélanges de catalyseurs. On conduit de préférence la réaction en présence d'un solvant, bien que la quantité du solvant à utiliser ne soit pas critique. On a constaté qu'on peut utiliser avantageusement dans le procédé de l'invention, l'eau ou n'importe quel solvant organique, tel que les alcools, les éthers, par exemple le dioxane, la cyclohexanone, les acétates d'alcoyle, par exemple l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde, l'acide acétique glacial ou-de l'eau mélangée avec n'importe quel solvant organique miscible à l'eau. Un solvant préféré est l'acide acétique glacial, en particulier pour réaliser la réduction et la contraction du noyau du composé de formule A. On peut également utiliser avantageusement des mélanges d'eau et d'alcool, des solutions aqueuses diluées d'acides et des solutions diluées aqueuses et alcooliques d'acides. La réaction de réduction se déroule avantageusement dans des conditions neutres, mais elle peut également se produire dans des conditions acides ou alcalines. On réalise la réaction de préférence sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères environ, et de préférence à une température comprise entre environ 50C et la température de reflux du système utilisé. On peut réaliser la réduction des composés du type indiqué dans la formule B, à des températures aussi basses que 50C et jusqu'à la température de reflux du système utilisé, tandis que la réduction du composé de formule À est effectuée de préférence à une température comprise entre 50 et 1000C. La quantité de catalyseur à utiliser pour réaliser la réduction est de préférence comprise entre environ 1 et 10 % du poids du composé à réduire.Le taux d'hydrogène absorbé est en général compris entre environ 90 et 110 ss par rapport au rendement théorique, indiquant le moment où la réaction est complète. Une fois la réaction terminée, on peut récupérer le produit par élimination des catalyseurs par filtration, concentration du filtrat résultant et récupération du produit obtenu. On peut également effectuer la réduction du composé de formule B identifié ci-dessus, dans des systèmes réducteurs alcalins, c1est-à-dire en utilisant des composés réducteurs tels que le sulfure d'ammonium, les sulfures de métaux alcalins comme le sulfure de sodium, les sulfures acides de métaux alcalins, tels que le sulfure acide de sodium, ou des sulfhydrates alcalins comme le sulfhydrate de sodium et autres agents réducteurs alcalins analogues. Cette phase de l'invention s'applique particulièrement à la réduction des composés de formule B ci-dessus, car, de cette façon, on obtient des résultats avantageux. On conduit de préférence la réaction en présence d'un solvant0 Un solvant approprié est l'eau, bien qu'il soit préférable d'utiliser l'eau mélangée à un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool, le diméthylformamide et le diméthylsulfopyde. La quantité de solvant à utiliser n'est pas critique et peut varier entre de larges limites, On utilise de préférence une température comprise entre 800C environ et la température de reflux du système utilisé. La réaction est habituellement complète au bout de 1 à 24 heures suivant les c.omposés utilisés dans la réaction. La quantité d'agent réducteur basique à utiliser doit habituellement excéder celle du composé de départ et on a trouvé qu'on obtient de bons résultats avec un rapport molaire de I à 4 moles environ d'agent réducteur alcalin par mole de componé de départ. On peut également réaliser la réduction en présence de bases, telles que les hydroxydes de métaux alcalins, l'ammoniaque, et le bicarbonate de sodium ainsi que des composés équivalents, sans détruire le cours de la réaction, car on a constaté que l'introduction de matières de ce type n'affecte pas le cours de la réaction. Dans une variante de mise en oeuvre concernant cette phase de l'invention, on on peut réaliser la réduction du composé de départ en chauffant l'oxyde de départ approprié dans une base organique telle que l'aniline en vue de former des produits d'oxydation d'aniline et réduire le N-oxyde. Cette variante représente donc un mode de mise en oeuvre séparé de l'invention. On effectue en général la réaction en introduisant le composé de départ approprié dans le réacteur, en portant.le mélange réactionnel à la température désirée et en ajoutant la base réductrice pendant une courte période de temps telle que 10 minutes à 1 heure environ0 Une fois l'addition de l'agent réducteur terminée, on chauffe le mélange pendant encore un certain temps, de préférence sous la forme diluée, puis on filtre à chaud. On peut ensuite récupérer les produits par des moyens classiques. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est bien entendu qu'on peut utiliser des composés analogues et tombant sous le avens. On comprendra également que les réactions bien que réalisées cidessus en discontinu peuvent également être réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes. En outre, quand les réactions sont décrites comme étant réalisées à la pression atmosphérique, il doit être entendu qu'on peut également opérer si on le désire, à une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, le pyruvate, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate, l1éthylsulfate et autres sels. On peut également préparer les sels dtamine par réaction avec l'amine désirée. On peut utiliser, si on le désire, les sels non toxiques comme agents anthelminthiques. On peut préparer par n'importe quel moyen approprié, les composés de départ utilisés dans le procédé de l'invention. Toutefois, un procédé qui convient particulièrement pour préparer les composés de départ de formule À et B consiste à utiliser des composés de départ facilement disponibles et bon marché, ce qui contribue à l'intérêt présenté par le procédé de l'invention. Pour former le composé de formule A, on utilise une phénylènediamine ortho-nitro-substituée dans laquelle le groupe nitro se trouve en position ortho par rapport à un groupe amino et en position méta ou para par rapport à l'autre groupe amino comme les composés de départ basiques. Dans ce procédé, on monoacyle d'abord la phénylènediamine nitro-substituée sur le groupe métaou para-amino pour former le carbamate ou ltamide désiré. On peut réaliser l'acylation en mettant en contact la diamine avec un haloformiate tel qu'un chloroformiate d'alcoxy inférieur, pour produire le carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide.On effectue la réaction par des moyens connus dans des conditions peu sévères afin d'objet nir le dérivé monoacylé. Il est évident qu'on-peut utiliser de façon connue pour réaliser la réaction d'acylation, les acides, les anhydrides et les esters correspondant aux haloformiates et aux halogénures de benzoyle mentionnés ci-dessus. Pour former le composé de formule À, on fait ensuite réagir cette nitro-substitué-phénylènediamine N-acylée avec du chlorhydrate de thiazolyl-4-carboximidate de méthyle en chauffant pour introduire le noyau thiazole et produire l'intermédiaire de formule : dans laquelle R est tel que défini dans la formule I. On peut ensuite faire réagir ce dérivé intermédiaire avec une base telle que l'hydroxyde de sodium à une température élevée afin de former les N-oxydes du type décrit dans la formule À cidessus. On peut préparer les composés du type correspondant à la formule B en faisant réagir la 2-nitro-méta- ou para-phénylbnedia- mine N4 ou N5-acylée voulue avec une quantité équivalente de 4-chlorométhylthiazolq en présence d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, pour former comme intermédiaire la 2-nitro-K4 ou N5-is opropoxy-carbonyl, -benzoyl ou p-fluorobenzoyl-N1 - (4-thiazo- lyl-méthyl)-1,4 ou 1,5-phénylènediamine. On peut ensuite-faire réagir ce composé intermédiaire avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin à des températures comprises entre 50 et 550C pour former les composés N-oxyde de formule B. On peut utiliser bien entendu autres méthodes pour produire ces composés de départ. Il va de soi que les intermédiaires utilisés dans le procédé de l'invention n'ont pas besoin d'être isolés ni purifiés pour être utilisés dans les stades ultérieurs du procédé. Toutefois, il est clair qu'on obtient des produits finals plus purs Si on utilise des composés de départ purs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. les exemples 1 à 4 montrent la préparation d'intermédiaires, tandis que les exemples 5 à 10 illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 Formation de~l'amidine par l'intermédiaire d'une amine À - On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 0,1 mole de chlorhydrate de thiazolyl-4-carboximida- te de méthyle et 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p- phenylènedismine dans 50 ml d'éthanol. On filtre le produit cristallin, on~le lave avec de l'éthanol, puis on le sèche sous vide jusqu ce qu'on obtienne un poids constant.Le produit brut, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne le chlorhydrate de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1- (thiazole-4-iminocarbonyl)-p-phénylènediamine pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 1-A, excepté que le composé de départ aminé est la 2-nitro-N4- benzoyl-p-phénylènediamine. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la 2-nitro-N4- benzoyl-N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-p-phénylènediamine pure. C - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 1-À, excepté que le composé de départ aminé est la 6-nitro-g3-p- fluorobenzoyl-m-phénylènediamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le chlorhydrate de 6-nitro-N3-p-fluorobenzoyl-N1 - (thiazole-4-imino carbonyl) - m-phénylènediamine pur. Exemple 2 - Formation de la triazine par condensation de la nitro-amidine À - On ajoute une solution de 0,2 mole dthydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau à une suspension de 0,1 mole du chlorhydrate de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbo- nyl}-p-phenylènediamine obtenu dans l'exemple 1 -Â dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange résultant à 750C et on le maintient à cette température pendant une demi-heure. On refroidit la bouillie à 25 C puis on la filtre.On lave à l'eau le produit afin qu'il soit exempt d'alcali puis on le sèche jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. le produit brut, par recristallisation dans l'éthanol, donne la 7-isopropoxycarbonylamino-1-oxo-3-(4- thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine pure. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2-A; except-é- que le composé de départ est le chlorhydrate de 2nitro-N1-benzyl-N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-Bo En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient la 7-benzoylamino-1oso-3-(4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine. C - On procède comme décrit dans la réaction de lssexem- ple 2-A, excepté que le composé de départ est le chlorhydrate de 6-nîtro-N5-p-fluorobenzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonyl) -m- phénylènediamine obtenu dans l'exemple 1-Co En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la 6-p-fluorobenzoylamino-1-oxo-3-(4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine. Exemple 3 N-alcovlation de l'amine A - On chauffe à 750C pendant 3 heures un mélange de 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine, 0,1 mole de 4-chlorométhyl-thiazole, et 75 mi de diméthylsulfoxyde. On refroidit le mélange réactionnel à 250C puis on le trempe tout en agitant fortement dans 250 mi d'eau et de glacez Après l'avoir laissé vieillie à 0-50C pendant 1 heure, on filtre le solide, on le lave deux fois avec 50 mi d'eau à 50C, puis on le sèche à l'air jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On obtient par recristallisation du produit brut dans l'alcool isopropylique la 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-p-phénylène- diamine pure. B - On procède comme décrit dans la réaction de exemple 3-A excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4-benzoyl-p phénylènediamineè En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient la 2-nitro-N4-benzoyl-N1-(4 thiazolylméthyl)-p-phénylènediamine pure. C - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 3-E, sauf que le composé de départ est la 6-nitro-N3-p-fluorobenzoyl-m-phénylènediamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient la 6-nitro-N3-p fluorobenzoyl-N1 - (4-thiazolylméthyl) -m-phénylènediamine pure. Exemple 4 Cyclisation Par condensation du groupe nitro avec un méthylène actif À - On chauffe à 50-55 C pendant 3 heures, un mélange de 0,1 mole de la 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (4-thiazolylméthyl) p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-A, 0,1 mole d'hydroxyde de potassium et 100 ml d'alcool isopropylique. On refroidit le mélange de la réaction à 250C puis on le neutralise avec la quantité calculée d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute l'alcool isopropylique (50 ml) et de l'eau (75 ml) et on chauffe au reflux le mélange entier.On concentre la solution résultante jusqu'à un volume final de 100 ml par une distillation sous vide à une température inférieure à 500 C. On refroidit la bouillie résultante à OOC et on la maintient à cette température pendant une heure. On filtre le produit brut, on le lave deux fois avec 50 ml d'eau froide, puis on le recristallise dans l'alcool isopropylique, on obtient le 6-isopropoxycarbonylamino-1 -oxo-2- (4-thiazolyl) - benzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans l'exemple 4-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4-benzoyl-N1 - (4-thiazolyl méthyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-B. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 6-benzoylamino-1 -oxo-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole pur. C - On opère comme décrit dans la réaction de 12 exemple 4-A, sauf que le composé de départ est la 6-nitro-N3-p-fluoro benzoyl-N1 -(4-thiazolylméthyl)-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 5-p-fluorobenzoylamino-1-oxo- 2- (4-thiazolyl) -benzimidazole pur. Exemple 5 Contraction du noyau de triazine et réduction (acide) À - On chauffe au reflux pendant 5-10 minutes, un mélange de 0,1 mole de 7-isopropoxycarbonylsmino-1-oxo-3-(4 thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-A, 200 ml d'acide acétique glacial, et 4,0 équivalents de poudre de zinc. On filtre le mélange chaud et on trempe le filtrat dans 200 ml d'eau et de glace. On laisse vieillir la bouillie à OOC pendant 2 heures puis on la filtre. On lave le produit avec de l'eau froide jusqu'à ce que le filtrat soit neutre, puis on le sèche à l'air jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On recristallise le produit brut dans un mélange d'eau et de méthanol (1/1) pour obtenir l'isopro pyl-2- (4-thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylaminobenzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans l'exemple 5-A, excepté que le composé de départ est la 7-benzoylamino-1-oxo-3-(4-thiazo- lyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans exemple 2-B, et le métal réducteur est de la poudre de fer. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylaminobenzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 5-À, excepté que le composé de départ est la 6-p-fluoroben zoylamino-1-oxo-3-(4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-C et l'acide est l'acide chlorhydrique 2N.En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -p-fluorobenzoylamino-benzimida- zole pur qui fond à 279-2800C, Exemple 6 Réduction catalytique et concentration du noyau de triazine À - On hydrogène sous une pression de 3,2 kg/cm2 environ et à 250 C un mélange de 0,1 mole de 7-isopropoxycarbonylamino-I - oxo-3- (4-thiazolyl) -1,2 ,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-A et de 150 ml d'éthanol à 95 %, en présence de 0,2 g de PtO2 Jusqu qu'à ce que 0,1 équivalent d'hydrogène soit absorbé (environ une demi-heure). On ajoute 1,0 litre diéthanol et on chauffe le mélange dilué au reflux jusqu'à ce que le produit passe en solution. On élimine par filtration le catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume final de 100 ml. On refroidit la bouillie résultante à OOC, on la laisse vieillir à cette température pendant une heure puis on la filtre et on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimida- zole pur qui fond à 240-2420C, B - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 6-A, sauf que le composé de départ est la 7-benzoylamino-1-oxo-3- (4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-B, le catalyseur est du platine sur du charbon et le solvant du dioxine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 5-A excepté que le composé de départ est la 6-p-fluorobenzoylamino-1-oxo-3-(4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-C et le système catalytique est du nickel Raney et du diméthylsulfoxyde. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 7 Réduction et concentration du noyau de triazine (catalYtique) À - On réduit 0,1 mole de 7-isopropoxycarbonylamino-1- oxo-3-(4-thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-A, dans 150 ml d'acide acétique glacial sous une pression de 3,16 kg/ cm et à 750C en présence de 3,8 g de 5 % de palladium sur du charbon jusqu'a ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange réactionnel et on verse brusquement le filtrat dans 300 ml d1eau et de glace. Après agitation à 0-50C pendant une demiheure, on filtre le solide précipité, on le lave avec de 11 eau froide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, puis on le sèche.Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On opère comme décrit dans l'exemple 7-A, excepté que le composé de départ est la 7-benzoylamino-1-oxo-3-(4thiazolyl)-1,2,4-benzotriazine obtenue dans l'exemple 2-3 et le solvant est un mélange d'eau et d'éthanol (50/50). En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl3-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. Exemple 8 Réduction catalytique de N-oxyde À - On hydrogène à 3,2 kg/cm2 environ, à la pression atmosphérique et à 250C en présence de 0,2 g de PtO2, un mélange de 0,1 mole de 6-isopropoxycarbonylamino-1-oxo-2-(4-thiazolyl)- benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-A et de 150 ml d'éthanol à 95 , jusqu'à ce que 0,1 mole d'hydrogène soit absorbée (au bout d'une demi-heure environ). On ajoute 1,0 litre d'éthanol et on chauffe au reflux le mélange dilué jusqu ce que le produit passe en solution.Après avoir éliminé par filtration le catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume final de 10G mI. On refroidit la bouillie résultante à OOC, on la laisse vieillir à cette température pendant une heure, puis on la filtre, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-242 Co B - On opère comme décrit dans exemple 8-E, excepté que le composé de départ est le 6-benzoylamino-1-oxo-2-(4-thiazo- lyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-B. Xe catalyseur est du nickel Raney et le milieu solvant du dioxine, En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit dans l'exemple 8-A, excepté que le composé de départ est le 5-p-fluorobenz oylamino-l -oxo-2- (4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-C et le système catalytique est de l'étain et de l'acide acétique. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C, Exemple 9 Réduction du N-oxyde (alcaline) À - On ajoute goutte à goutte pendant 1/4 d'heure une solution de 0,15 mole de sulfure d'ammonium dans 100 ml- d'eau, à une suspension de 0,1 mole de 6-isopropoxycarbonylamino-i -oxo- 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans I1 exemple 4-t dans 100 ml d'eau maintenue au reflux0 Une fois l'addition de la solution de sulfure terminée, on chauffe au reflux le mélange pendant 8 heures, on le dilue avec un volume égal de méthanol, puis on le filtre à chaud.On concentre le filtrat par distillation jusqu'à son volume initial, puis après l'avoir maintenu pendant une heure à 0-5 C, on le filtre. on lave le solide récupéré convenablement avec de l'eau et on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C, B - On opère comme décrit pour la réaction de l'exemple 9-A, excepté que le composé de départ est le 6-benzoylamino-I-oxo- 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-B, et l'agent de-réduction est du sulfure de sodium. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem-- ple 9-A sauf que le composé de départ est le 5-p-fluorobenzoylamino I-oxo-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans 11 exemple 4-C, l'agent de réduction est du sulfure acide de sodium et le milieu est un mélange d'eau et d'éthanol (50/50). En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2- (4-thiaz olyl) -5(6) -p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 10 Réduction du N-oxyde (acide) À - On chauffe au reflux une solution de 0,1 mole de 6-isopropoxycarbonylamino-1-oxo-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans exemple 4-A dans 100 ml d'acide acétique glacial, avec O^1 mole de dithionite de sodium pendant une heure, puis avec encore 0,1 mole de dithionite pendant encore une heure. On refroidit le mélange, on le filtre et on verse brusquement le filtrat dans 250 ml-d'eau et de glace.On filtre le solide qui précipite, on le lave à l'eau afin qu'il soit exempt acide, puis on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on obtient le 2-(4thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On opère comme décrit dans la réaction de 1' exemple 10-A, excepté que le composé de départ est le 6-benzoylsmino-1- oxo-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-B et le système de réduction est de la poudre de fer dans de l'acide acétique.En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 248-2490C, C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple tO-A, sauf que le composé de départ est le 5-p-fluorobenzoyl amino-1 -oxo-2- (4-thiazolyl) -benzimidazole obtenu dans 1' exemple 4-C et le système de réduction est de llétain et de l'acide acétique.En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C, On peut préparer les sels d'acide et les sels d'amine des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un -acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0711 mole d'acide chlorhydrique concentre'0 La température s'élève à 250C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 0 C puis on la filtre et on lave à l'eau le solide et on le sèche0 D'autres sels peuvent être préparés de la même façon, ou bien les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICA2IOIES 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R est tel que défini ci-dessus et R1 est un radical permettant de compléter un noyau tel que avec un agent réducteur, et on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la matière de départ est un composé de formule : où R est tel que défini dans la revendication 1, et on conduit la réaction en présence d'un agent réducteur qui est un agent réducteur acide ou un agent réducteur catalytique. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en Présence d'un agent réducteur acide comprenant un métal réducteur ou un de ses dérivés et un acide minéral 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le métal réducteur est le zinc, le fer ou 11étain ou un de leurs sels et l'acide minéral est l'acide acétique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique0 5 - Procédé selon la revendication 5 dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre 75 et 1200C dans un milieu aqueux. 6 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence dlun catalyseur qui est un catalyseur en métal noble ou un catalyseur en métal Raney. 7 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel le catalyseur est le platine, le palladium, le nickel Raney, le cobalt Raney, le cuivre Raney ou leurs dérivés, en présence d'hy drogène. 8 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel on effectue la réaction en présence d'ùn solvant. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel le solvant est lteaus lzn alcool, un éther, la cyclohexanone, un acétate d'alcoyle, le diméthylsuloxyde et l'acide acétique ou leurs mélanges. 10 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre 50 et 100oC sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères environ. 11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la matière de départ est un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, et on effectue la réaction en présence d'un agent réducteur qui est un agent réducteur acide, un agent réducteur catalytique ou un agent réducteur alcalin. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'agent réducteur acide est un dithionite de métal alcalin ou un métal réducteur dans un acide minéral. 13 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'agent réducteur est le dithionite de sodium, le zinc, le fer, l'étain ou leurs dérivés et un acide minéral tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. 14 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel on effectue la réaction à une température comprise entre environ 750C et la température de reflux du système utilisé dans un milieu aqueux. 15 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un catalyseur qui est un catalyseur en métal noble ou un catalyseur en métal Raney. 16 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel le catalyseur est le platine, le palladium, le nickel Raney, le cuivre Raney, le cobalt Raney ou leurs dérivés, en présence d'hydrogène. 17 - Procédé selon la revendication 16, dans lequel on conduit la réaction en présence d'un solvant. 18 - Procédé selon la revendication 17, dans lequel le solvant est l'eau, un alcool, un éther, la cyclohexanone, un acétate dtalcoyle, le diméthylsulfoxyde, l'acide acétique ou leurs mélanges. 19 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre 50C environ et la température de reflux du système, sous une pression'd'hydrogène de 1 à-5atmosphères environ. 20 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un agent réducteur alcalin, qui est du sulfure d ammonium, un sulfure alcalin, un sulfure acide de métal alcalin ou un sulfhydrate de métal alcalin. 21 - Procédé selon la revendication 19, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant tel que l'eau, un alcool, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou leurs mélanges. 22 - Procédé selon la revendication 19, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 800C et la-température de reflux du système.