FR 2014308 A1 19700417 FR 6921532 A 19690626 La présente invention a pour objet es procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelminthiques dans le traitement des helminthiases. Elle concerne également un flou- veau procédé de producti'on des 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5 (6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl et les 2-hétérobenzimidazol?s.sont connus comme possèdant des propriétés anthelminthiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés appropriés permettant de produire ces composés. les produits obtenus dans le ;a,9uveau procédé de l'inven- tion sont certains dérivés de benzimidazole qui peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluoro-phényle, et le groupe se trouve en position 5 (6). Par le terme alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préfërés- entrant dans la formule ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényleO Ces produits se sont révélés avoir une activité anthelmin thique et ils sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladie appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes.L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs es moutons, le-bétail, les chèvres, les chiens, et les volailles, parmi les heliminthes, le groupe de vers appelés nématodes contamine souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certains espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces les plus mourantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperis, Bunostomum, Oesophagostumum, Chabertia, Trichuris, Ascaria, Capillaria, Heterakis et Ancylos toma. ' Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiallement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia, se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases conduisent à l'an#emie, une malnutrition, une faiblesse, une perte de poids et des-tr-oubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on ne les traite pas, elles entrainent souvant la mort des animaux contaminés.Le carbamate et les acylamino-benzimidazoles obtenus dans le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelminthiques, on peut les administrer par voie orale sous forme de dose unitaire telle que les capsulés, les bols, les tablettes ou sous forme de purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'lngrédient"actif av"ec" un agent de mise en suspension tel que la bentonite et un agent mouillant, ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant.Les capsules-et les-bols" comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalciqueO Quand on administre l'agent anthelminthique dans la nourriture des animaux, -on le, disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise sous forme d'assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à lealiment terminé. Les composés anthelminthi- ques obtenus dans le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injection intramusculaire, dans la panse ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale de l'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimi dazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter, et du type et de la gravité de l'infection helminthique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps des animaux, cette dose en trière étant administrée en une seule fois en plusieurs fois pendant une période,de temps relativement. courte, telle que 1 -2 jours.En utilisant les composés préférés de l'invention, on ob tient un contrtle excellent de l'heliminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose de 10. à 70 mg envi ron par kg de poids du corps, Les méthodes permettant d'administrer ces; matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiallement utilisés dans le traitement de l'heliminthiase et (ou) à titre préventifchez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs, et les chèvres, ils sont également effica ces pour le traitement de l'helminthiase chez d'autre animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivés de benzimidazole substitués. bulle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de production de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I par addition sur le noyau. À cet effet, selon le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule avec un a@ide de formule et une N-haloamine de formule dans laquelle R est un groupe. alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et X est un halogène, un hydroxyle ou le radical p-nitrobenzènesulfonyloxy, puis on récupere les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles thiazolyl-substitués correspondant à la formule I ci-dessus peuvent être produits directement en traitant les composés de formule II avec les réactifs indiqués dans les conditions décrites ici, afin de remplacer un atome d'hydrogène en position 5(6) du noyau benzimidazole par le groupe amide ou carbamate désiré. Dans un mode de réalisation de l'invention, on fait réagir le benzimidazole de formule II avec un azide de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle. Ce réactif peut être un azide d'aryle tel que l'azide de benzoyle ou l'azide de para-fluorobenzoyle pour former les composés amidés, ou un E idoformiate d'alcoyle inférieur tel que l'a idoformiate d'isopropyle pour former les composés substitués par un groupe carbamate. On peut préparer ces réactifs azidoformiate et acide d'aroyle en faisant réagir de l'azide de sodium avec respectivement un haloformiate d'alcoyle inférieur ou un halogénure de benzoyle correspondant, par des méthodes connues. Bans ce mode de réalisation, on peut faire réagir directement le réactif cZidé avec le composé de départ benzimidazole de formule II pour remplacer un atome d'hydrogène sur-le noyau en position 5 (6) de la molécule. Si on le désire on peut réaliser cette réaction dans des conditions thermiques ou dans des conditions photolytiques, bien qu'il soit préférable dsopérer par une réaction thermique On effectue en général la réaction en utilisant des quantités pratiquement équimolaires de réactifs et dé préférence en présence d'un solvant, plus particulièrement un solvant à haut point d'ébullition. l'es- solvants de ce type comprennent les hydrocarbures aromàt'iques, tels que le benzène, le toluène et le xylène ; les hydrocarbures aromatiques halogénés tels que le chlorobenzène et le dichlorobenzène, autres hydrocarbures substitués tels que le nitrobenzène, et des composés alicycliques tels que la décaline et la tétraline, ainsi que des véhicules inertes équivalents de ce type, On opère en général la réaction-thermique à une température comprise entre environ 75 et 150 C et de préférence sous une atmosphère. inerte-telle sous un courant d'azote gazeux ou d'argon gazeux. On effectue en général la réaction photolytique à des températures inférieures, d'environ -25 à + 750C et en présence de lumière telle que la lumière naturelle ou les rayons ultraviolets afin de dissocier le ráctif azide dans les conditions de la réaction. Des sources de lumière appropriées comprennent l'uti lisation de rayons ultra-violets ayant des longueurs d'onde infé o rieures à 3.000 A. Ces ondes peuvent être produites en utilisant une -lampe en quartz classique. Pour effectuer la réaction, on introduit le benzimidazole dans un excès de solvant et on le porte à la terperature désirée sous-une atmosphère de gaz inerte. On ajoute lentement l'azide tout en maintenant la température désirée. On laisse ensuite vieillir le mélange pendant encore un certain temps et on élimine le solvant sous vide. La période de temps nécessaire pour ajouter l'asile et la durée du vieillisement peuvent varier entre de larges limites, selon les quantités de réactifs et autres conditions, mais elles--sont-en général comprises entre environ 1 à 24 heures0 -Après avoir éliminé le solvant, on triture de préférence le résidu avec un alcool bouillant, et on concentre l'extrait récupéré pour obtenir le produit désiré. flans un second mode de réalisation, on fait réagir le benzimidazole de formule II avec un N-halo-uréthane ou un N-haloamide de formule : dans laquelle R est un groupe. alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et X est un halogène, tel que du chlore; du brome, de l'-iode ou de fluor, mais de préférence du chlore, le radical hydro xyle ou un radical para-nitro-benzènesulfonylóxy afin de substituer le groupe carbamate ou amide à l'hydrogène en position 5(6) du noyau benzimidazole.Les réactifs de ce type comprennent les haloformiates d'alcoyle inférieur tels que le chloroformiate d'isopropyle, les arylamides tels que le N-chloro-benzamide, et le-N-chloro-parafluorobenzamide quand X est un halogène ;'les dérivés d'hydroxylamine tels que l'hydroxylaminoformia te d'isopropyle et l'acide phénylhydroxamique quand" X est un hydroxyle, et l'isopropylhydroxylami- noformiate d'o-para-nitrobenzènesulfonyle et le N-para-nitrobenzène sulfonyloxyl-benzamide quand X est le radical p-nitrobenzènesulfonyl oxy. On peut facilement préparer les réactifs N-halogénés en faisant réagir le carbamat-e ou l'amide correspondant avec un hypohalogénite de métal alcaiin tel que l'hypochlorite de: sodium, à une température voisine de ia température ambiante. On peut préparer les dérivés d'hydroxylamine en faisant réagir l'hydroxylamine avec les réactifs N-halogénés dans l'éther en utilisant le carbonate de potassium comme accepteur de acide qui se dégage.D'une façon semblable, on peut préparer les dérivés p-nitrobenzènesulfo- nyle à partir de l'intermédiaire hydroxylamine correspondant par réaction avec le chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle dans l'éther en présence de 0,98 équivalent de triéthylamine à 0 C. On peut bièn entendu utiliser d'autres méthodes pour préparer ces intermé- diaires. On effectue la réaction dans laquelle X est un halogène en mettant en contact des quantités pratiquement équimolaires de benzimidazole et de dérivé carbamate ou amide en présence d'un solvant non oléf inique inerte, tel que ceux décrits ci-dessus pour la réaction de l'azide et sous une atmosphère inerte comme décrit ci-dessus.On effectue également la réaction en présence d'un catalyseur comprenant un initiateur chimique ou physique de radicaux libres0 les initiateurs chimiques de radicaux libres qui peuvent être utilisés comprennent les initiateurs azo tels que le bis-azobutyronitrile, les peroxydes de métal alcalin, d'autres composés peroxydes minéraux tels que les acides perborique, persulfurique et peracétique et leurs sels, le chlorure ferreux, le trichlorure de titane ét l'ozone, ainsi'que les peroxydes organiques tels que des peroxydes de dialcoyle, des peroxydes d'acyle, et autres composés de ce type. Quand; ; on utilise un catalyseur chimique initiateur de radicaux libres on l'emploie en quantité comprise entre environ 0,001 et 0,005 mole "par mole de composes de départ utilisés. On peut également conduire la réaction avec un initiateur physique de radicaux libres du type décrit ci-dessus pour la réaction avec l'avide Quand on utilise un initiateur.chimique de radicaux libres on conduit la réaction à une température comprise entre environ 50 et 1500C, tandis qu'avec un initiateur physique, on peut réaliser la réaction photolytique à des températures inférieures, comprises entre environ -25 et 750C. On introduit le benzimidazole dans un excès de solvant sous une atmosphère inerte, en présence du catalyseur, puis on le porte à la température désirée et on ajoute le N-haloamide ou le carbamate. On maintient ensuite le mélange réactionnel à la température désirée pendant une période de temps qui peut être comprise entre 1 à 24 heures selon les quantités de réactifs et autres conditions. On élimine ensuite le solvant sous vide, on fait digérer le résidu dans l'alcool, et on isole le produit de l'extrait de façon .classique. Quand X dans l'intermédiaire IV est un groupe hydroxyle et R un groupe alcoxy inférieur, on met en contact le 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole avec un léger excès molaire d'hydrozylaminofor- miate d'alcoyle inférieur dans une solution acide diluée en présence d'une quantité pratiquement équimolaire d'un sel métallique La solution acide est de préférence une solution aqueuse à 5 - zozo environ, et de préférence à 10%, d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, etc. Toutefois, on utilise comme milieu de réaction préféré une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1,0. Les sels de métaux utilisés sont de préférence les sels de fer ou de titane, bien qu'on puisse utiliser si on le désire des sels réagissant de façon équivalente0 Les sels préférés utilisés dans ce mode de réalisation sont le sulfate ferreux et le trichlorure de titane0 Pour effectuer cette réaction, on introduit le benzimidazole dans la solution d'acide diluée contenant le sel métallique à température élevée. On ajoute lentement au mélange le réactif aminoformiate, on laisse vieillir le mélange résultant, on le refroidit et on l'alcalinise avec une base telle que l'ammoniac concentré.On filtre ensuite les solides précipités, on les dissout dans de l'alcool en ébullition, de préférence de"l'isopropanol, on élimine par filtration les composants mineraux non dissous, et on récupere par refroidissement le produit du filtrat"0 On peut en général conduire cette réaction dans une gamme étendue de températures comprise entre environ O et 1250C, selon les autres conditions et des autres composants utilisés. La durée nécessaire pour que la réaction soit complète parie également entre de larges limites.Ainsi, quand on utilise du sulfate ferreux comme sel métallique il est préférable d'opérer à 1000C environ, tandis qu1"avec du trichlorure de titane, on préfère opérer à 250C environ0 Quand R dans le composé IV est un groupe phényle ou p-fluorophényle et X un groupe hydroxyle, il est préférable d'effectuer la réaction en mettant en contact le 2-(4-thiazolyl) benzimidazole et un excès de l'acide phénylhydroxamique ou l'acide p-fluorophénylhydroxamique en solution acide à une température élevée. L'acide utilisé est de préférence l'acide polyphosphorique, bien que des réactifs équivalents puissent également être utilisés. La température élevée utilisée dans cette réaction peut être comprise entre environ 100 et 2000C, de préférence entre 130 et lVO0C. On effectue la réaction en introduisant le'"benzimida-- zole dans l'acide à la température désirée et en ajoutant lentement un excès de l'acide phénylhydroxamique. On refroidit ensuite le mélange et on l'ajoute lentement à un excès de glace, sous agitation. On élimine ensuite par filtration le sel insoluble et on neutralise le filtrat dans l'eau avec une base telle que l'ammoniaque.On peut ensuite si on le désire éliminer par filtration la base libre et la purifiera Quand X dans "le composé tV est le radical p-nitrobenzènesulfonyloxy, on effectue la réaction en mettant en contact le 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole et un réactif de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou p-fluorophényle en quantités pratiquement équimolaires en présence d'un véhicule solvant inerte et en ajoutant une quantité pratiquement équimolaire d'une amine tertiaire pendant un temps court. Le sol vant à utiliser peut être n'importe quel véhicule inerte dans la réaction, mais de préférence un hydrocarbure halogéné. On utilise de préférence le tétrachloréthane. L'amine tertiaire utilisée peut être n'Importe quelle amine tertiaire classique de formule dans laquelle R1 est un radical alcoyle , aryle, aralcoyle ou alcoylaryle ou un de leur mélanges ou une amine hétérocyclique telle que la'pyridine. Une amine tertiaire préférée est la triéthylamine. On réalise l'addition de l'amine tertiaire au mélange réactionnel à une température voisine de la température ambiante et quand l'addition est terminée on laisse vieillir lé mélange pendant un temps court. On filtre ensuite le mélange et on chauffe rapidement les solides à environ 100 à 1500C, on refroidit et on laisse digérer dans un excès d'eau. 0n "filtre ensuite le "produit solide résiduel et on le purifie. Si on le désire par exemple par recristallisation dans de llisopropanol chaud. flans toutes les réactions ci-dessus, il doit être en tendu qu'on peut utiliser. des réactifs et des conditions équivalents On comprendra également que les réactions, bien que décrites comme étant discontinues peuvent également être réalisées en continu par des moyens connus des spécialistes. En outre, bien que les réac tions décrites soient réalisées à la pression atmosphérique, il doit être entendu qu'on peut utiliser, si on le désire des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique.. On peut préparer les sels d'addition acides des compo sés de formule I en faisant réagir les composés" avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate les dialcoylphosphates, le sacchara te, le cyclamate, le méthane-suÎfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le'malaKte, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate, et l'ethylsulfate. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine,désiréeO Les sels non toxiques peuvent être utilisés si on le désire comme agents anthelminthiques. -On peut préparer les composés de formule II utilisés comme composés de départ, dans le-procédé' de l'invention de n'importe quelle manière convenable. Toutefois, une méthode qui convient particulierement bien consisté à utiliser comme composé de départ l'ortho-phénylène-diamine. On fait réagir ce composé avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde afin de cycliser le noyau et produire linter- médiaire bénzimidazolique de formule II. A cet effat; on fait réagir l'orthophénylènediamine avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une-solutidn aqueuse en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate cuivrique. On conduit la réaction à une température voisine du point de' reflux jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparaisse. On neutralise ensuite l'excès de sel cuivreux avec de l'hydrogène sulfuré et on récupéré du mélange lé produit solide. Il va de soi que l'o' n: peut utiliser, si on le désire, d'autres méthodes de préparation de' ces composés de dépa'rt. On préfère toutefois utiliser les procédés ci-dessus. Les composés de départ n'on'pas besoin d'être isolés ni purifiés pour être utilisés ultérieurement. Lés exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention0 Exemple 1 Préparation es intermédiaires benzimidazoliques On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole d'ortho phénylènediamine et 0,1-mole de thiazoXy5-4-carboxaldéhyde dans 250 ml-d'eau contenant un équivalent d'acétate cuivrique jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparaisse. On élimine par filtration le sel cuivreux qui s'est séparé et on le remet en suspension dans 100 ml d'eau chaude (75 C). On introduit ensuite sous la surface du mélange un excès d'hydrogène sulfuré et on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau puis non le sèche.Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole pur que'l'on'utilise dans les exemples suivants Exemple 2 A partir du réactif azide (procédé thermiaue). A - On ajoute goutte à goutte pendant 3 heures tout en agitant, 0,05 mole d'azidoformiate d'isopropyle (point d'ébullition 47 - 48 C sous 30mm de Hg) à 0,005 mole de 2-(4-thiazolyl)-benzimi- dazole obtenu dans l'exemple 1 dans 100 ml de nitrobenzène à 120 1250C et sous une atmosphère d'azote. On laisse vieillir le mélange pendant une heure à la même température jusq'à ce que le dégagement de l'azote cesse et on élimine sous vide le solvant. On chauffe rapidement le résidu à 1750C, puis on le fait digérer deux fois avec 100 ml d'isopropanol en ébullition, on combine les extraits, on les filtre, on les concentre jusqu'à un faible volume et on obtient l'uréthane brut.Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud, on obtient l'uréthane pur, le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole qui fond à 240 - 2420C. B - On procede comme décrit pour la réaction de l'exemple 2-A, excepté que l'avide de départ est l'azide de benzoyle, et le solvant le chlorobenzène. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-benzoylaminobenzimidazole pur qui fond à 248 - 249 C. Exemple 3. À Dartir du réactif avide (procédé PhotolYtiaue). On ajoute goutte à goutte tout en agitant en présence de lumière ultra-violette et pendant trois heures 0,10 mole de para-fluorobenzoylazide à 0,10 mole de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole obtenu dans l'exemple 2 dans 200 ml de tétrachloroéthane à 50 - 554: et sous azote. Quand l'addition est terminée on laisse vieillir le mélange pendant une heure à la même température jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse, puis on élimine sous vide le solvant. On chauffe rapidement le résidu à 1600C, puis on le fait digérer deux fois avec 200 ml d'isopropanol en ébullition, on combine les extraits, on les filtre et on les concentre jusqu'à un faible volumeafin d'obtenir L'uréthanne brut.Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud on obtient l'uréthane pur, le 2-(4-thiazolyl)- 5(6) p-fluorobenzoylamino-benzimidazole qui fond à 2-79 - 280 C. Exemple 4 A tartir du réactif N-halo. À - On ajoute 0,05 mole de N-chloro-isopropylcarbamate (point de fusion : 10 - 15 C)pendant 10 minutes-à 100 - 110 C à 0,05 mole de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenue dans l'exemple 2 dans 100-ml de chlorobenzène contenant 0,001 mole de bis-azobutyronitrile sous une atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à 1000C pendant 1"O heures puis on élimine sous vide le-solvant. On fait digérer le résidu deux fois avec 100 ml d'isopropanol en ébullition et on isole l'uréthane brut en'combinant les extraits, en les filtrant et -en les concentrant jusqu' un faible volume. On recristallise le produit brut dans de l'isopropanol chaud et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240 - 242 C. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 4-A, excepté qu'on utilise comme réactif du N-chloro-benzamide et comme catalyseur du peroxyde de benzoyle. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui "fond à 248 2490C. Exemple 5 A partir du N-halo-amide (procédé photolique). On ajoute 0,10 mole de N-chloro-para-fluorobenzamide "pendant 15 minutes å 0,1-0 molé de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2 dans 200 ml d'o-dichlorobenzène maintenu à 40 -45 C sous azote gazeux et sous lumière ultra-violette provenant d'une lampe à enveloppe de quartz (2.000 h).,QuWnd l'addition est terminée, on chauffe le mélange à 50 C pondant 12 heure-s. On chasse ensuite par distillation sous vide l'o-dichlorobenzène et on fait digérer ie résidu deux fois avec 150 ml-d'isopropanol chaud. On combine ensuite les extraits et on les concentre ; on obtient le produit brut. Par recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279 - 280 C. Exemple 6 A partir de l'hydroxylaminoformiate. A - On ajoute goutte à goutte pendant une heure, 0,075 mole d'isopropylhydroxylaminoformiate à une solution de 0,05 mole de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole dans 50 mi d'acide sulfurique à 10% contenant 0,05 mole de sulfate ferreux à 100 C. On laisse vieillir le mélange à 100 C, on le refroidit et on alcalinise avec soin jusqu'à pH 9 avec de l'ammoniaque concentrée. On filtre les solides précipites et on les fait' digérer dans de l'isopropanol en ebullition.On élimine par filtration les matières minérales non dissoutés et par refroidissement le filtrat, donne le 2,(4-thiazo- lyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole qui fond à 240 242 C.- B - On procède comme décrit pour la réaction -de l'exem- ple 6-A, excepté que le sel de métal utilisé est le trichlorure de -titane et qu'on conduit la réaction à 250C pendant 1? heures. En appliquant les mêmes techniques,- on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole qui fond à 240 - 2420C. Exemple 7 À tartir de l'acide phénylhydroxamique. On ajoute pendant une-heure en-plusieurs fois 0,5 mole d'acide phénylhydroxamique à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole dans 200 ml d'acide-polyphosphorique à 150 C. On refroidit ensuite le mélange épais et on l'ajoute lentement-à 2 litres de glace broyée maintenue sous agitation On élimine par filtration le sel phosphate insoluble précipité et on neutralise le filtrat dans un litre d'eau avec de l'ammoniaqueo On filtre la base libre, on la lave et on l-a-recristallise dans de l'acétone contenant de l'eau, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248 - 249 C. SxemDle 8 On ajoute goutte à goutte pendant une heure à 250C 0,11 mole de triéthylamine à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole et 0,1 'mole d'isopropylhydroxyalminoformiate d'o-p-nitrobenzène sulfonyle dans 250 ml de tétrachloréthane. On laisse vieillir la bouillie pendant encore une heure,-puis on la filtre. On chauffe énsuite les solides rapidement à 1250C, on refroidit et on fait digérer dans 500 ml-d'eau. On filtre les solides résiduels et on les recristallise dans de l'isopropanol chaud, et. on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylaminobenzimidazole pur qui fond à 240 - 242 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amine des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissvolv,ant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. On élève la température lentement à 350C, et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à OOC, on la filtre et on lave à l'eau le solide, puis on le sèche. On peut préparer d'autres sels de la même façon ou encore les'uns à-partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimi- dazoles; de formule -: dans laquelle R est un groupe coxy groupe R - se inférieur, phényle, ou parafLuoro-phényle, et le trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un benzimidazole de formule avec un réactif qui est un azide Nil -EH -II, oW le formule ou une N-haloamine de formule R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle et X est un halogène, un hydroxyle ou le radical p-nitrobenzènesulfonyloxy, puis on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la reendication dans 1, dans lequel le réactif est un azide de formule laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle0 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 75 et 1500C en présence d'un solvant inerte0 4 - Procédé selon la revendication ), dans lequel le solvant est un hydrocarbure aromatique, un hydrocarbure aromatique substitué dans lequel le substituant est un halogène, le groupe nitro ou un radical alcoyle, ou un hydrocarbure alicyclique. 5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise des quantités équimolaires de composés de départe b - Procédé selon la revendication 5, dans lequel on effectue la réaction dans une atmosphère inerte. 7 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence de lumière dans des conditions inertes à une température comprise entre environ -25 et 750C, en présence drun solvant inerte0 8 - Procédé selon la revendication i; 'dans lequel le réactif est une N-hamoamine de formule : où R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle, et X est un halogene et on opere en présence d'un solvant. 9 - Procédé selon la revendication 8, d'ans'lequel on conduit la réaction en présence d'un catalyseur qui est un initiateur chimique ou physique de radicant libres. 10 - Procédé selon la revendication 9, dans lequel le catalyseur est un initiateur chimique de radicaux libres et on conduit la réaction à une température comprise entre environ 5O0C et 150 C. 11 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le catalyseur est un composé azoïque, un composé peroxygéné minéral, 'un composé peroxygéné organique, le '"chlorure ferreux, le trichlorure dé titane, l'ozone bu d'es com'posés" 'qui' forment ces catalyseurs dans les condition de la reaction. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel X est du chlore, 19 - Procédé selon: la revendication 9, dans lequel le catalyseur est la lumière et on réalise la réaction à une température comprise entre environ -25 et 75 C. 14- - Procédé selon la revendicati-on- 13 dans lequel la lumière est la lumière ultra-violette. 15 - Procédé selon la revendication 14, dans lequel X est du clore 16 - Procédé sel~on- la- reve,-bication 1, dans lequel le réactif est une N-haloamine de formule: dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényleO 17 - Procédé selon la revendication lb, dans lequel R est un groupe alcoxy inférieur et on effectue la réaction en solution acide en présence d-'un sel métallique. 18 - Procédé selon la revendication 17, dans lequel la solution acide est une solution aqueuse à 5 à 20% d'un acide minéral et le sel métallique est un sel ferreux ou de titane, et on conduit la réaction à une température comprise entre environ O et 1250C. 19 - Procédé selon la revendication lb, dans lequel la solution acide est de l'acide sulfurique à 10% ,- le sel métallique est du sulfate ferreux et la température de la réaction est de 1000C environ. 20 - Procédé- selon la revendication 18, dans lequel la solution acide est de l'acide sulfurique à 10%, le sel de métal est du trichlorure de titane et on conduit,la réaction à une tem rature d'environ 250C. 21 - Procédé selon la revendication 1d dans lequel R est le radical phényle ou para-fluorophényle et on effectue la réaction à température élevée dans un milieu acide. 22 - Procédé selon la revendication 21, dans lequel la gamme de température utilisée est de 100 à 2000C environ et le milieu acide est l'acide polyphosphorique. 23 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le réactif d'acylation est un composé de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle et on effectue la réaction dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire. 24 - Procédé selon la revendication 23, dans lequel le solvant est un hydrocarbure halogéné et l'amine tertiaire est de la tfléthylamine.