FR 2034510 A1 19701211 FR 7003412 A 19700130 On ne connait que très peu de carbonates cycliques de glycosides à action cardiaque, car la transformation directe des glycosides cardiaques avec du phosgène est très difficile à cause de la grande fragilité du groupe 14 ss -hydroxyle. Ainsi la littérature ne contient aucune indication concernant la préparation des carbonates de # 4.20.22-~bufatriénolid-rhamnoside. Il est connu queDpar.l'introduction du N,N'-carbonyl-diimidazole, on peut préparer de façon simple des carbonates non cycliques ou cycliques des substances sensibles aux acides. L'invention a pour objet la préparation de carbonates nouveaux de # 4.20.22-bufatriénolid -rhamnoside caractérisés par la formule générale suivante dans laquelle R signifie un groupe méthyle ou formyle, et R1 un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ou un reste acyle. -L'invention concerne notamment les composés suivants Carbonate de proscillaridine-2', 3' (N-imidazolyl ) carbonate du 4'-carbonate de proscillaridine2', 3', acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-21 3' , benzonate du 4'-carbonate de proscillaridine-2' 3' , éther méthylique du 4'carbonate de proscillaridine-2' 3' et carbonate de 19-oxo-proscillaridine-2' 3'. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des nouveaux carbonates de 4 20422-bufatriénolid- rhsmnoside de la formule générale I. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un # 4.20.22-bufatriénolid- rhamnoside, de formule générale dans laquelle signifie un groupe méthyle ou formyle et R1 un atome d!hydrogène ou un reste alcoyle ou acyle, avec le N,N1 carbonyldiimidazole ou des esters carbonique de N-imidazole et 1' on sépare éventuellement les mélanges obtenus par chromatographie sur colonne La transformation directe de proscillaridine ou de 1 9-oxo-proscillaridine par le N,N'-carbonyldiimidazole conduit à des produits de réaction qu'on obtient en quantités variables selon les quantités de réactifs mis en oeuvre. Avec une quantité équimoléculaire de N,Nt carbonyldiimidazole on obtient, comme produit principal, le carbonate dè proscillaridine2', 3 ou de 19-oxo-proscillaridine - 2', 3'.Avec un grand excès de N,N'-carbonyldiimidazole on obtient, avec-un rendement presque quantitatif, le N-imidazolyl -carbonate du 4'-carbonate de proscillarine ou de 1 9-oxo-proscillaridine-21, 3'. Dans les autres cas, on obtient des mélanges de ces substances. Aussi bien les 2', 3'-carbonates que les -(N-imidazoly)-carbonates du 4'-carbonate-2', 3' fournissent, par réaction avec des anhydrides ou des chlorures d'acides, les acylates de 4'-carbonates-21, 3' correspondants. On peut également transformer les 4E-dérivés de # 4.20. 22-bufatriénolid-rhamnosides avec un excès de N,N' carbonyldiimidazole ou d'esters carboniques de N-imidazol en les 4'-carbonates de # 4.20.22-bufatriénolid-rhamnosides-2', 3' correspondants. La détermination de la structure des composés nouveaux a été effectuée par analyse élémentaire, spectroscopie IR, UV et KMR. Les tableaux 1 et 2 donnent un aperçu des propriétés de certains des composés préparés. Tableau 1 0 Constantes physiques des carbonates de bufatriénolid rhamnoside Substance RF- Pouvoir rotatoire &gamma;CO en dans Dioxane c = 1,0 à 1,1 Proscillaridine 71) 5,54 u. 5,853) 2'3'-carbonate 0,71) -78 5,52 u. 5,834) 19-oxo-proscillari- non déterminé dine-2'3'-carbonate 0,51) 5,53 u. 5,843) Proscillaridine2'3'-carbonate-4'- 0,61) -58 5,51, 5,68 u. 5,843) (N-imidazolyl)-car- 5,50, 5,68 u. bonate Proscillaridine-2'3'- 0,22) -62 5,56 5,68 u. 5,763) carbonate-4'-acétate 5,51 u. 5,824) Proscillaridine-2'3'- 0,32) -58 5,52, 5,74 u. 5,803) carbonate-4'-benzoate 5,52 u. 5,824) Proscillaridine-2'3'- 0,32) Insoluble 5,56 u. 5,783) dans la @@@@@@@@@@@@4) carbonate-41-éther- dans le 5,50 u. méthylique @@@@@@@ 1)Système chloroforme/acétone = 4/1, sans saturation de chambre 2)Système chloroforme/acétate d'éthyle = 4/1 sans saturation de 3) dans KBr chambre 4) dans CH2Cl2 Tableau 2 : Constante RMN des carbonates de # 4.20.22-bufatriénolid rhamnoside dans CDCl3 ( # en ppm, # TMS = 0,00 ppm) Proscillaridine Pro sc illaridine- Proscillaridine 2'3'-carbonate 2'3'-carbonate-4'- 2'3'-carbonate (N-imidazolyl) - 4 '-acétate carbonate 5 5,30 H-l' ,25 5,34 55)o s) (s) net) (net) (net) H-2' 4,8 BB-Système e 4, Z n4v,7iron 4,7-5,2 A3-Systèm. r H-4' 1 Système (m) I 3,6-4,5 H-S' Y 40 0-4 r 4 3,1-4,0 H-5 ' complexe (m) . H-6' t,33 1,33 1,23 (d) (d) (d) (J5,6, 6) (J5,6,= 6-7) J5-'6'= 6) H~18 0,74 0,75 0,75 (s) (s) (s) E~19 1,05 1F06 1,07 (s) (s) (s) Tableau 2 :Suite Prosci11aridine- Proscillaridine- 1 9-Oxo 2 '3'-carbonate- 2'3' -carbonate- proscillaridine 4' -benzoate 4'-éther-méthylique 2 3'-carbonate HI1' 5,37 5,24 5,30 (net) (net) (net) (net) I (net) (net) H-2' 4,70 système système H-3' t 4,7 - 5,2 4,75 JAB 7 l SgatBme J Li complexe 3,oS (q,J314,= 5) (J451= 10) 3,7 - 4,5 3,83 3,5 - 4,4 (m) (m,J4,5,= 10) (J5 > 6w= 6,5) J . ... . 1 133 ,33 rS1 (J5.62~ 6w5) IJ5&verbar;6w= 6,5) (J5s6= 6) (Js161" 6,5) (U5'6r' 6,5)Jg6'' 6) tIz18 0,75 0,75 0,72 (8) (S) (S) 1,07 1,07 1-,07 9,96 -19 1,07 (s) (s) (8) (S) (S) l s = Singlet d = Doublet t = Triplet q = Quadruplet m = Multiplet Les nouvelles combinaisons ont une bonne action cardiaque, comme le montre le tableau suivant. Dans celui-ci, on indique l'action cardiaque par infusion permanente (I), chez le cobaye (a), déterminée d'après Knaffl-Lenz, J. Pharm.exp. Thér.29, 407 (1926), et chez le chat (b), déterminée d'apurés Hatcher et al, Am. J. Pharm. 82, 360 (1910), ainsi que la résorption entérale chez le chat (II), déterminée d'après Neumann, Arch. exp. Path.u. Pharmakol. 208, 87 (1949). Substance I II a b mg/kg mg/kg % Proscillaridine-2'3'-carbonate 0,341 0,330 62 Proscillaridine-2'3'-carbonate-4'- 0,656 0,451 38 (N-imidazolyl)-carbonate Proscillaridine-2'3'-carbonate-4'- 0,531 0 264 56 acétate Proscillaridine-2'3'-carbonate-4'- 3,098 0,525 43 benzoate Proscillaridine-2'3'-carbonate-4'- 50 - éther méthylique Proscillaridine 0,445 0,210 34 Les nouvelles substances seront utilisées comme médicaments pour la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque. L'invention est expliquée ci-après à l'aide de quelques exemples. EXEMPLE 1 On chauffe à l'ébullition pendant 1 heure 5 g de proscillaridine (9,4 mMol) et 1,5 g de N,N'-carbonyldiimi- dazole (9,3 mMol) dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après agitation séparative entre l'acétate d'éthyle et l'eau, la phase organique est évaporée et le produit brut obtenu est chromatographié sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle. A côté de 2,7 g de matière première non transformée, on obtient 2,35 g de carbonate de proscillaridine2', 3' (97 % de la théorie calculé sur la proscillaridine transformée). Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le produit pur F : 256-262 C. De façon analogue, on peut préparer le carbonate de 19-oxo-proscillaridine-2', 3' ; cristaux incolores (dans l'acétate d'éthyle) F : 1800 C. EXgNPIM 2 1 g de proscillaridine et 5 g d'ester benzylique de l'acide imidazol-N-carboxylique sont chauffés à l'ebulli- tion pendant 2 heures dans 100 ml de dioxanne absolu. Après agitation séparative dans l'acétate d'éthyle et l'eau, la phase organique est évaporée et le produit brut obtenu est chromatographié sur gel de silice avec le système chloroforme/acétone = 4/1. On obtient 1 g de carbonate de proscillaridine 2', 3 (95 % de la théorie); après recristallisation dans l'acétate d'éthyle F ; 285 - 2650 C. MPLE 3 20 g de proscillaridine (0,04 Mol) et 24 g de N,N'-carbonyl-diimidazole (0,15 Mol) sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu. B'addition du réactif a lieu toutes les demi-heures en fraction de 6 g chacune. Après agitation séparative avec ltacé- tate d'éthyle et l'eau, la phase organique est évaporée et le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 19,12 g de (N-imidazolyl)-carbonate du 4'-carbonate de proscillaridine-21, 3'- (82 % de la théorie), après 3 recristallisations dans l'acétate d'6thyle/chloroforme F : 159,5 - 161,50 C. EXEMPLE 4 0,5 g de (N-imidazolyl)-carbonate du 4'carbonate de proscillaridine-2', 3'- sont dissous dans 5 ml de pyridine absolue et abandonnés pendant 24 heures à 200 avec 5 ml d'anhydride acétique. Après destruction de l'excès d'anhydride acétique par du méthanol, le mélange réactionnel est dissous dans l'acétate d'éthyle et agité avec de l'acide chlorhydrique aqueux, de la soude et de l'eau. Ensuite, la phase organique est évaporée, et le produit brut est chromatographié sur gel de silice avec le système chloroforme/acétåte d'éthyle = 4/1. On obtient 0,41 g d'acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3'-(76 % de la théorie) ; cristaux incolores (de l'acétate d'éthyle) F : 217,5 - 2210 C. De façon analogue, la réaction entre le carbonate de proscillaridine-2', 3' avec l'anhydride acétique/ pyridine donne avec un rendement presque quantitatif l'acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3'. Lors de la réaction de mélanges composés de carbonate de proscillaridine-2', 3' et de (N~imidazolyl)~carbonate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3' avec l'anhydride acétique/pyridine, on obtient,après chromatographie sur colonne du produit brut,également de l'acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3'. La réaction du carbonate de proscillaridine 2', 3' ou du (N-imidazolyl)-carbonate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3' ou de leurs mélanges avec le chlorure de benzoyle/pyridine donne de la même façon,après chromatographie sur colonne et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, du benzoate du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3', F : 234 - 2370 C. EtEMPIiE q - 3 g d'éther méthylique de proscillaridine-4 et 3 g de N,N'-carbonyldiimidazol sont chauffés pendat 1 heure à l'ébullition dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après agitation séparative entre l'acétate d'éthyle et l'eau, la phase organique est évaporée et le produit brut est chromatographié sur gel de silice avec le système chloroforme/acétate d'éthyle. On obtient 2,21 g d'éther méthylique du 4'-carbonate de proscillaridine-2', 3' (72 % de la théorie), cristaux incolores dans l'acétate d'éthyle : 268,5 - 2710 C. De façon analogue on obtient,à partir de l'acétate de proscillaridine-4' et du NNt-carbonyldiimidazolw l'acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-2',3'. Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels on pourra. prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour celà sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Carbonates du# 4.20.22-bufatriénolidrhamnoside caractérisés entre qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R signifie un groupe méthyle ou formyle et R1 un atome d'hydrogène, ou-un reste alcoyle ou acyle. 20 - Carbonate du A # 4.20.22-bufatriénolid- rhamnoside selon la revendication t, caractérisé en ce qu'il présente la formule du carbonate de proscillaridine-2' 3', 3 - Carbonate du # 4.20.22-bufatriénolid- rhamnoside selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule du (N-imidazolyl) carbonate du 4'-carbonate de proscillaridine-2' 3'. 4 - Carbonate du # 4.20.22-bufatriénolidrhamnoside selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule de l'acétate du 4'-carbonate de proscillaridine-2' 3'. 5 - Carbonate du # 4.20.22-bufatriénolidrhamnoside selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule du benzoate du 4-carbonate de proscillaridine-2' 3'. 6 - Carbonate du # 4.20.22-bufatriénolid rhamnoside selon la revendication 1, caractérisé-en ce qu'il présente la formule da l'éther méthylique du 4'-carbonate de proscillaridine-2 3'. 70 - Carbonate du-t 4.20.22-bufatriénolid- rhamnoside selon la revendication 1, caractérisé en Ce qu'il présente la formule du carbonate de 19-Oxo-proscillaridine-2' 3'. 80 - Procédé de préparation de carbonates de # 4.20.22-bufatriénolid-rhamnosid conformes à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un # 4.20.22-bufatriénolid- rhamnoside de formule générale (dans laquelle R signi@ie n groupe méthyle ou formyle et R1 un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ou;acyle), avec du N,N' carbonylimidazol ou avec des carbonates de N-imidazol, après quoi on sépare éventuellement les mélanges obtenus par chromatographie sur colonne