FR 2007441 A1 19700109 FR 6911299 A 19690411 Cette invention concerne de nouveaux composés-.organiques ayant des propriétés thérapeutiques. Plus particulièrement, cette invention fournit certains dérivés de la 2-vinyl-l,4-dihydroquinazoline qui sont utiles comme agents influençant les mécanismes de coagulation du sang, en particulier comme agents anti-thrombose. Les composés de cette invention sont des 1,4-dihydroquinazolines 1,2,4-substituées ayant la formule suivante oil: R1 et R2 représentent tous deux un groupement alcoyle inférieur, un groupement alcoyle inférieur substitué par un groupement aryle ou un groupement aryle; R2 représente l'hydrogène ou, quand R1 est un groupement aryle, un groupement alcoyle inférieur; et : R4 représente un groupement hétérocyclique ou carnocyclique aromatique, et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Le cycle benzénique du noyau quinazoline, le cycle aromatique ou les cycles aromatiques de R , et tout cycle ou cycles aromatiques dans R1 et R 3, peuvent etre substitués en l'une quelconque des positions disponibles par un ou plusieurs groupements substituants, par exemple par un halogène, un groupement alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, carboxyle, alcoxy inférieur-carbonyle, amine, nitro, sulphonamide ou trifluorométhyle. Le terme Ninférieur" dans ce mémoire, se rapporte à un groupement contenant jusqu'à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Le groupement R4 dans la Formule I peut etre, par exemple, un groupement phényle, biphényle, naphtyle, pyridylw uinolyle, furyle, thiényle, imidazolyle ou thiazolyle, chacun de ces groupements pouvant être substitué de la manière déjà définie en 11 une quelconque des positions disponibles. I I J i- Les composés de l'invention dans lesquels R est 1hydrogène peuvent être préparés à partir de 2-aminobenzylamines substituées de formule où R et R sont définis précédemment, et le cycle benzénique peut être substitué comme cela est décrit précédemment, (a) par réaction de telles 2-aminobenzylamines avec un nitrile non saturé de formule 4 R -CH=CH-CN, 4 où R est défini précédemment: ou (b) par acylation par un dérivé convenable d'un acide non saturé de formule R -CHmCH-COOH, où R4 est défini précédemment, et cyclisation en présence d'un agent de déshydratation. La méthode (a) peut, si on le désire, être menée dans un solvant convenable (ar exemple î'éthanol), à une température de 200 C à 2000 C (par exemple la température de reflux) pendant des laps de temps de 1 à 24 heures. Quand la réaction est terminée, le solvant (s'il y en a) peut être éliminé par des méthodes connues dans la technique, par exemple, par évaporation sous vide ou distillation à la vapeur, et les composés de l'invention peuvent être isolés du résidu par dissolution dans un acide dilué, basification pour libérer la base libre et cristallisation dans une solution diluée d'un acide convenable pour donner un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. A la place du nitrile, on peut utiliser n'importe quel comnosé qui réagit comme un nitrile, par exemple des sels imidate d'alcoyle 4 5 + - ou thioimidate d'alcoyle ayant les formules R -CH=CH-C(OR )= NH2 A et R -CH-CH-C(SRS)--NH2 A +A , respectivement, où R5 est un groupement alcoyle inférieur et A représente un anion minéral, et les dérivés sultone d'alcanes d'amides non saturés, ayant la formule R -CH=CH=C (OR SO3 )=NH2 , où R est un groupement alcoylène infé- rieur. La méthode (b) peut être menée par traitement par un chlorure d'acide ou, de façon préférable, par un anhydridre carbonique mixte de l'acide,(formé par exemple à partir de l'acide et d'un chloroformate d'alcoyle à une température inférieure à 150 C en présence d'une base convenable) et déshydratation en présence d'acide polyphosphorique ou d'un de ses esters. La formation de l'anhydride carbonique mixte et le traitement par un chlorure d'acide ou un anhydride carbonique mixte peuvent être menés dans un solvant inerte convenable, par exemple le benzène et la déshydratation ultérieure peut être menée à température élevée, par exemple 130-135Q C. Les composés de Formule II pour lesquels R3 est un groupement alcoyle, aryle ou aralcoyle peuvent être préparés (a) à partir de cétoximes de 2-amino-phényle de formule par acylation pour donner le composé bis-acyle correspondant de formule dans lequel R7CH2- est équivalent à R3, et réduction, par exemple par du diborane, pour donner le compose : ou (b) ,à partir de cétoximes de 2-amino-phényle N-substituées de formule : par réduction, par exemple du nickel de Raney et de l'hydrogène. Les composés de l'invention dans lesquels R2 est l'hydrogène peuvent également être préparés à partir de 2-méthylA,4-dihydro- quinazoline8 1,4-substituées de formule où R1 et R3 sont définis précédemment, et le cycle benzénique du noyau quinazoline peut être substitué comme cela est préalablement décrit, par réaction avec un aldéhyde de formule R4 -CHO, où R4 est préalablemnt défini. La réaction peut être menée.dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 300 à 2000 C, pendant des laps de temps de L heure à 48 heures; elle peut être commodément menée au point d'ébullition du solvant utilisé en utilisant un appareil de Dean & Stark pour éliminer l'eau formée dans la réaction.Une base faible, par exemple la pipéridine, peut être utilisée comme catalyseur. Le produit de cette réaction est la base libre ayant la formule tA R11 R et R sont définis précédemment), qui peut être isolée en chassant le solvant et le catalyseur sous pression réduite, et.elle peut être ensuite transformée en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par dissolution dans un solvant convenable et addition de la quantité requise d'acide pour faire précipiter le sel. Les composés de Formule III peuvent être préparés à partir des composés de Formule II par réaction avec un acétonitrile ou un composé qui réagit de façon similaire à l'acétonitrile, par exemple un sel acétimidate ou thio-acétimidate d'alcoyle ou un dérivé sultone d'alcane d'acétamide. Les composés de Formule III dans lesquels R1 est un groupement aryle et R2 est hydrogène, peuvent être préparés à partir de 2 méthyl-1,4-dihydro-4-quinazolones de formule où R3 est défini précédemment, et le cycle benzéniquedu noyau quinazoline peut être substitué-de la manière décrte précédemment, au moyen d'une réaction de- Grignard avec des bromures d1aryl-magnésium et réduction du composé 4-hydroxy=4-aryle ainsi formé, par exemple, par du phosphore ou de l'iodure d'hydrogène, mais le rendement est médiocre dans cette méthode.De façon préférable, ces composés sont préparés à partir daryl-carbinols de 2-amino-phényle de formule 1 3 où R1 est un groupement aryle et R3 est précédemmént défini, et le cycle benzénique du noyau quinazoline et les cycles aromatiques de R1 peuvent etre substitués,comme cela est décrit précédemment, par réaction avec un acétonitrile en présence d'acide sulfurique concentré, avec refroidissement ultérieur et neutralisation par de l'alcali. Les acides qui sont utilisés pour préparer les sls d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ltinvention sont ceux qui forment des sels d'addition d'acide non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, saccharate-, maléate, fumarate, pamoate (embonate) et para-toluènesulfonate. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais ils seront en général administrés mélangés à un excipient pharmaceutique choisi suivant la voie d'administration désirée et la pratique pharmaceutique standard. Par exemple, ils peuvent etre administres oralement sous forme de comprimés contenant-des exci pients tels que llamidon, le lactose ou divers types d'argile, ou en capsules soit seuls soit mélangés à des- excipients, ou-bien sous forme- d'élixirs ou de suspensions contenant des agents parfumants ou colorants.Ils peuvent être injectés par voie-parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour-- Ï'admi- nitration parentérale, ils sont de la meilleure façon,utilisés sous forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres solutés, par exemple, suffisamment de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. La nature de l'invention et la méthode par laquelle elle est réalisée sont illustrées dans les exemples suivants. EXEMPLE I (A) Un mélange contenant de l'acide formique à 98% (15,5 g) et de l'anhydride acétique (34,2 g) était chauffé à 50. C pendant deux heures. Au mélange refroidi, on ajoutait une solution d'oxime de 2-aminoacétophénone (8,4 g) dans du tétrahydrofuranne sec (110 mi), lentement tout en refroidissant. On laissait reposer la solution limpide à température ambiante pendant cinq jours, après quoi on la concentrait jusqu'S obtenir un liquide brun et on cristallisait dans le chloroforme-pétrole (100-120 C), on obtenait de l'oxime d' O-formyl-2-formylaminoacétophénone sous forme d'ai- guilles cotonneuses incolores (7,6 g), point de fusion 96-97 C. (B) Ce bis-formyl (5,6 g) était ajouté lentement, à température ambiante, à une solution 0,5M agitée (200 ml) de diborane dans du tétrahydrofuranne. Après agitation à température ambiante pendant quatre heures, on ajoutait de l'acide chlorhydrique 5N (80 ml), on chassait le tétrahydrofuranne sous pression réduite, et on isolait le produit (3,95 g) par basification, extraction dans du chloroforme et on chassait le chloroforme sous pression réduite, on obtenait de la 2-méthylamino-méthylbenzylamine sous forme d'un liquide jaune pâle. (c) Un mélange contenant de la 2-méthylamino--méthyl-benzyla- mine sous forme de la base libre (4,5 g) et d'imidate .awitterioni- que obtenu par réaction du cinnamide avec de la sultone de propane (8,5 g) était chauffé au reflux dans une solution d'méthanol (50 ml) pendant six heures. La solution limpide était concentrée sous pression réduite, le concentré était dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué, lavé par de l'éther, et la partie aqueuse était basifiée pour donner le produit brut sous forme d'une huile semisolide (7,6 g) qui était cristallisée dans de l'acide chlorhydrique dilué aqueux, pour donner le chlorhydrate- de trans-I ,4-diméthyl-2- styryl-1,4-dihydroquinazoline.La recristallisation dans de la méthyl-éthyl-cétone donnait des rhomboëdres brun clair, point de fusion 220-221 C (2,3 g). Analyse Trouvée : C - 72,06; H = 6,41; N - 9,20 % Calculée pour C18H18N2,HCl : C - 72,33; H 6,41; N - 9,38%. EXEMPLE II (A) Du 2méthylamino-diphényl-carbinol (50 g)et de l'acétoni- trile (60 g) étaient agités ensemble au cours de 1'addition goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré. La température maximale atteinte au cours de l'addition était 700 C. On màinte- nait la température à 700 C pendant encore une demie-heure et on laissait ensuite reposer d température ambiante pendant la nuit. On versait la solution dans un mélange glace-eau (300 mi), rendu alcalin par du carbonate de sodium solide et on extrayait le mélange par de l'éther. L'huile jaune obtenue par concentration de l'extrait éthéré était traitée par de l'acide iodhydrique dilué (2?%) et le solide jaune pâle (60 g) qui se formait était filtré et lavé par de la méthyléthyl-cétone. La cristallisation dans un mélange isopropanol-méthanol donnait du iodhydrate de 1,2-diméthyl 4 -phényl-l,4-dihydroquinazoline, sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 288-290 C. Analyse Trouvée : C 53,31; H - 4,66; N 7,99 Calculée pour C16H17N2I : C 52,75; H = 4,70; N 7,69. (B) Une solution contenant de raz la 1,2-diméthyl4-phényl-1,4- dihydroquinazoline (préparée à partir de 25 g d' iodhydrate), du benzaldéhyde (8 g) et du toluène (100 ml) était chauffée au reflux pendant trois heures. La solution était refroidie et on ajoutait du chlorure d'hydrogène éthéré, goutte à goutte, tout en agitant. On filtrait le solide et on le cristallisait dans un mélange méthanol-acétone, on obtenait du chlorhydrate de trans-l-méthyl4-phényl-2 -styryl-1,4-dihydroquinazoline sous forme d'un solide blanchâtre (20 g), point de fusion 264-268 C. Analyse Trouvée C 76,30; H 6,06; N 7,82% Calculée pour C23H21N2C1 : C - 76,60; h - 5,87; N 7,77%. EXEMPLE III Par les mêmes méthodes que celles décrites dans l'Exemple I (A) et (-B), mais en utilisant de la 2-amino-5-chloroacétophénone oximescomme corps de départ, on préparait de l'O-formyl-(5-chloro- 2-formylamino)-acétophénone oxime sous forme de rhomboëdres incolores, point de fusion 110 C, elle était réduite en 5-chloro-2 méthylamino-&alpha;-méthylbenzylamine, que l'on distillait entre 130 C et 155 C (5,5 mm Hg). Ce corps était ensuite transformé de la manière décrite dans l'Exemple I (C), en chlorhydrate monohydraté de trans-6-chloro-1,4-diméthyl-2-styryl-1,4-dihydroquinazoline, qui était cristallisé dans un mélange méthanol-méthyléthyl-cétone, sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 2282300 C. Analyse Trouvée : = C = 61,60; H - 5,40; N - 7,87% Calculée pour C18H18N2Cl2,H2O = C 61,55; H 5,73; N 7,97%. EXEMPLE IV (A) Un mélange de 2-méthylamino--méthylbenzylamine (3,95 g) et de chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (3,4 g) était mis au reflux dans de l'éthanol sec (50 ml)pendant 5 heures. On filtrait le chlorure d'ammonium et on évaporait le filtrat sous pression réduite. La 1,2-4-triméthyl-1,4-dihydroquinazoline ainsi obtenue était une huile jaune (3,8 g) qui formait un chlorhydrate orange avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, point de fusion 244-246 C (isopropanol-acétate d' éthyle). Analyse Trouvée . : C 62,38; H - 7,18; N 12,98% Calculée pour C11H15N2C1 : C 62,70; H 7,18; N 13,3%. (B) Une solution contenant de la l,2,4-triméthyl-l,4- dihydroquinazoline sous forme de la base libre (1,74 g) du P- nitrobenzaldéhyde (1,51 g), de la pipéridine (0,3 mll et du toluène sec (65 ml), était chauffée au reflux pendant 20 heures en utilisant un collecteur de Dean & Stark pour recueillir l'eau formée au cours de la réaction. La solution brun foncé était concentrée et l'huile résultante était extraite par de l'éther sec.Le traitement de l'extrait éthéré par une solution éthérée de chlorure d'hydrogène donnait le chlorhydrate de trans-1,4-diméthyl-2-(2- nitrostyryl)-1,4-dihydroquinazoline sous forme d'un solide brun clair (1 g) que l'on cristallisait dans un mélange méthyléthyl cétone-méthanol, on obtenait des aiguilles jaunes, point de fusion 235-2370 C. Analyse Trouvée . C 62,99; H 5t25 N 12,00% Calculée pour C18H18N3O2Cl : C 62,88; H 5,28; N 12,22%. EXEMPLE V (A) Un mélange de 2-méthylamino-acétophénone oxime (25 g), de nickel de Raney (3 g) et d'éthanol (600 mli était hydrogéné à une pression de 70 Kg/cm2 et à une température de 700 C. Le catalyseur était filtré et la solution éthanolique était concentrée sous pression réduite, pour donner la 2-méthylamino-&alpha;-méthylbenzylamine sous forme d'une huile jaune (23,5 g). (B) Du chloroformate d'éthyle (15 g) était ajouté, goutte à goutte tout en agitantàun mélange de triéthylamine (14,1 g) et d'acide cinnamique. (20 g) dans du benzène à 50 C. La solution était agitée pendant 30 autres minutes, en maintenant la température au-dessous de 150 C, après quoi on filtrait le chlorhydrate de triéthylamine du mélange réactionnel et on ajoutait le filtrat à une solution de 21 g du produit du paragraphe (A) dans 250 ml de benzène. On agitait le mélange pendant une heure à température ambiante et on le chauffait ensuite au reflux pendant une demi heure.La solution benzénique refroidie laissait déposer des aiguilles incolores de N-(2-méthylamino-&alpha;-méthylbenzyl) cinnamide (12 g), point de fusion 173-175 C.La trituration des liqueurs mères avec de l'éther donnait encore du produit (4 g). (c) Un mélange du produit du paragraphe (B) et de 300 g d'un ester polyphosphate formé par reflux du diéthyléther avec de l'oxyde phosphorique dans du chloroforme, et élimination du solvant sous vide, était agité et était chauffé jusqu'à1300 C en 15 minutes. La solution jaune orangée limpide était maintenue à 130-135 C pendant 30 minutes et ensuite versée dans 500 ml d'un mélange glace-eau. On rendait la solution aqueuse alcaline avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, on l'extrayait par de l'éther, et on séchait et on évaporait l'extrait éthéré, on obtenait une huile jaune. La trituration de l'huile par une solution d'acide chlorhydrique 2N (250 ml) donnait le chlorhydrate de trans-1,4-diméthyl-2-styryl- 1,4)-dihydroquinazoline (20,5 g) identique au produit de l'Exemple I. EXEMPLES VI à IX Les composés suivants étaient préparés partir de- 1,2diméthyl-4-phényl-1-4-dihydroquinazoline et de l'aldéhyde approprie par la méthode décrite dans l'Exemple II (B). EXEMPLE VI : à partir de pyridine-2-aldéhyde, le sel chlorhydrate de trans-1-méthyl-4-phényl-2-[2-(2-pyridyl) vinyl]-1,4- dihydroquinazoline, point de fusion 178-181 C. Analyse Trouvée : C 69,50; n 5,58; N 10,93% Calculée pour C22H19N3, 1 1/2 HCl : C. 69,52; H 5,40; N 11,06%. EXEMPLE VII : à partir de pyridine-3-aldéhyde, le sel chlorhydrate de trans-l-méthyl-4-phényli-2-/ 2 - (3-pyridyl) vinylJ-I,4-' dihydroquinazoline, point de fusion 230-234 C. Analyse Trouvée : C 66,02; H - 5,90; N = 10,26%. Calculée pour C22H19N3,2HCl : C 66,32; H 5,31; N = 10,55%. EXEMPLE VIII : à partir de pyridine-4-aldéhyde, le sel chlorhydrate de rans-1-méthyl-4-phényl-2-[2 -(4-pyridyl) vinyl]-1,4- dihydroquinazoline, point de fusion 185-188 C. Analyse Trouvée : C - 66,45; H 5,59; N 10,24% Calculée pour C22H19N3,2HCl : C 66,32; H 5,31; N 10,55%. EXEMPLE IX : à partir de thiophène-2-aldéhyde, le sel chlorhydrate de trans-1-méthyl-4 -phényl-2 -Z2 - (2 -thiényl) vinylJ-l g -1,4- dihydroquinazoline, point de fusion 254-257 C. Analyse Trouvée : C - 68,68; H 5,16; N - 7,45% Calculée pour C21H18N2S,HC1 : C - 68,71; H 5,17; N 7,64%. Des essais de résonance magnétique nucléaire indiquaient que la structure de la 1,4-dihydroquinazoline était présente dans le produit de chacun des Exemples, plutot que celle d'un autre isomère dihydro, et que la double liaison du groupement vinylène dans chacun des cas était de configuration trans plutot que de configuration cis Le produit de chacun des Exemples était testé in vitro pour son activité anti-thrombose, en mesurant son activité (comparée à celle de l'adénosine à la même concentration molaire), comme inhibiteur de l'agrégation des plaquettes sanguines du sang de lapin ou du sang humain induite par le di-phosphate d'adénosine ou par la collagène, en utilisant en utilisant des techniques similaires à celles décrites par Born et al. dans Journal of Physiology, volume 162, page 67P (1962) et volume 168, page 178 (1963). Le produit de chacun des Exemples présentait une activité comparable à celle de l'adénosine à une concentration 10-4 molaire. Les composés de l'invention dans lesquels R est un groupement aryle et R2 est un groupement alcoyle inférieur peuvent etre préparés à partir de ceux dans lesquels R1 est un groupement aryle et R2 est l'hydrogène, par alcoylation, par exemple avec un iodure d'alcoyle en présence d'hydrure de sodium. Ces composés, puisque R1 est différent de R2, existent sous deux formes isomères optiquement actives et l'invention inclut les formes dextrogyre et levogyre séparées ainsi que les mélanges racémiques produits par alcoylation. REVENDICkTIONS 1. Un composé de formule et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où X et Y sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, le fluor , le chlore, le brome, le groupement nitro, trifluorométhyle, ou un groupement alcoyle ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; R1 et R3 sont identiques ou différents et sont un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement phénylalcoyle ayant jumeau'à 3 atomes de carbone dans la fraction alcoyle, le groupement phényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, trifluorométhylphényle, tolyle ou anisyle;R2 est l'hydrogène ou un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupement R2 étant un groupement alcoyle seulement dans le cas où R1 n'est ni un groupement alcoyle ni un groupement phénylalcoyle: et R4 est le groupement phényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, trifluorométhylphényle, tolyle, anisyle, naphtyle, pyridyle, quinolinyle, furyle, thiényle, 2-imidazolyle ou 2-thiazolyle. 2. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que R1 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R2 est l'hydrogène. 3. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est le groupement phényle, R2 est 1' hydrogène et R3 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 4. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est le groupement phényle, et R2 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 5. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sont tous deux l'hydrogène, R1 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayantde 1 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène et R4 est le groupement phényle. 6. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sont tous deux l'hydrogène, R1 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène et R4 est le groupement nitrophényle. 7. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X est l'hydrogène, Y est le chlore, R1 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène et R4 est le groupement phényle. 8. Un composé selon la Revendication I, caractérisé par le fait que X est l'hydrogène, Y est le chlore, R1 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène, et R4 est le groupement pyridyle. 9. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sont tous deux l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est l'hydrogène, R3 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R4 est le groupement phényle. 10. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sont tous deux l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est l'hydrogène, R3 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone- et R4 est le groupement pyridyle. 11. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sonttous deurlEydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est l'hydrogène, R3 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R4 est le groupement thiényle. 12. Un composé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y sont tous deux l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 et R3 sont tous deux un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R4 est le groupement phényle. 13. Un composé selon la Revendication 5, caractérisé par le fait que R1 et R3 sont tous deux le groupement méthyle et par le fait que la configuration de la fraction vinylène est'trans. 14. Un composé selon la Revendication 6, caractérisé par le fait que R1 et R3 sont tous deux le groupement méthyle, R4 est le groupement p-nitrophényle, et la conf-iguration de la fraction vinylène est trans. 15. Un composé selon la Revendication 7, caractérisé par le fait que Y est le chlore en position 6,- R1 et R3 sont tous deux le groupement méthyle et la configuration de la fraction vinylène est trans. 16. Un composé selon la Revendication 9, caractérisé par le fait que R3 est le groupement méthyle et que la configuration de la fraction vinylène est trans. 17. Un composé selon la Revendication 10, caractérisé par le fait que R3 est le groupement méthyle, et que la configuration de la fraction vinylène est trans. 18. Un composé selon la Revendication 11, caractérisé par le fait que R3 est le groupement méthyle, R4 est le groupement 2-thiényle et la configuration de la fraction vinylène est trans. 19. Une méthode de préparation d'un composé de formule et de aes sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où X et Y sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, le fluor , le chlore, le brome, le groupement nitro, trifluorométhyle, ou bien un groupement alcoyle ou alcoxy, ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ; R1 et R3 sont identiques ou différents et sont un groupement alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un groupement phénylalcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la fraction alcoyle, le groupement phényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, trifluorométhylphényle, tolyle ou anisyle;R2 est l'hydrogène ou un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupement R2 étant un groupement alcoyle seulement dans le cas où R1 n'est ni un groupement alcoyle ni un groupement phénylalcoyle; et R4 est le groupement phényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, trifluorométhylphényle, tolyle, anisyle, naphtyle, pyridyle, quinolinyle, furyle, thiényle, 2-imidazolyle ou 2 -thiazolyle, caractérisée par (a) la réaction d'un composé de formule II dans laquelle X, Y, R1 et R3 sont définis ci-dessus, et R2 est l'hydrogène, avec un composé de formule :: R4 - CH = CH dans laquelle R4 est défini ci-dessus et W est où Z est un halogène, R5 est un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un groupement alcoylène inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, suivie, quand cela est nécessaire, de la cyclisation par déshydratation du composé résultant, et, si on le désire, l'alcoylation ultérieure du produit formé pour donner un composé dans lequel R2 est un groupement alcoyle, R2 étant un groupement alcoyle seulement dans le cas où R1 n'est ni un groupement alcoyle ni un groupement phénylalcoyle, (b) par réaction d'un composé de formule dans laquelle X, Y, R1, -R2et R3 sont définis ci-dessus, avec un aldéhyde de formule R4 - CHO dans laquelle R4 est défini ci-dessus, et, si on le désire, quand R2 est l'hydrogène, l'alcoylation ultérieure du produit formé pour donner un composé dans lequel R2 est un groupement alcoyle, R2 étant un groupement alcoyle seulement dans le cas où R1 n'est ni un groupement alcoyle ni un groupement phényle alcoyle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.