FR 2004651 A1 19691128 FR 6908542 A 19690324 Cette invention concerne la préparation de nouveaux dérivés des -6-déoxy-5-oxytétracyclines qui sont utiles pour l'administration orale et pour l'administration parentéraîe.Cette invention concerne en particulier la préparation des bases de Mannich des -6-déoxy-5-oxytétracyclines et leurs sels d'addition d'acides correspondants pharmaceutiquement acceptables. L'a-6-déoxy-5-oxytétracycline est un agent thérapeutique intéressant (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.200.149) qui est extrèmement efficace contre les micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs. L'un des problèmes associés aux tétracyclines est la diffidul- té rencontrée quand on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, ainsi que par voie orale. On préfère en général, pour l'administration intraveineuse ou intramusculaire, employer des solutions aqueuses des agents thérapeutiques. Malheureusement, l'a-6-déoxy-5-oxytétracycline et les autres bases tétracyclines ne sont que peu solubles dans l'eau et ne sont par conséquent pas adaptables à une utilisation sous forme de doses aqueuses. On a dans le passé surmonté ce problème en employant des dérivés des tétracyclines solubles dans l'eau. Des dérivés préférés à cet égard ont été les bases de Mannich, qui sont préparées par condensation de la tétracycline avec du formaldéhyde et une amine primaire ou secondaire.Les bases de Mannich des tétracyclines ont été également aussi bien préparées à partir d'amino-acides. Un autre avantage des bases de Mannich est le fait que dansde nombreux cas on constate qu' elles sont moins toxiques par voie parentérale que les tétracy dindes parents correspondantes. Les bases de Mannich des c'-6-déoxy-5-oxytétracyclines ont une solubilité dans l'eau plus grande que le composé parent et elles présentent encore l'avantage que leurs sels acides ne s'hydrolysent pas rapidement en précipitant dans les milieux aqueux quand on les laisse au repos ou quand on ajuste le pH d'environ 3 à 8. De plus, les nouveaux composés de la présente invention apparaissent comme étant absorbés rapidement et complètement dans le tractus gastrointestinal. Ils fournissent aux animaux la protection contre divers types d'infections contactées soit expérimentalement soit naturellement.Les composés de la présente invention sont particulièrement bien adaptés pour une administration parentérale, donnant --des teneurs de sérum plus prolongées que l'antibiotique parent correspondant, quand on effectue une administration par voie intramusculaire. Leur solubilité améliorée dans l'eau dans un large domaine de pH les rend supérieurs à leurs antibiotiques parents pour l'administration intraveineuse de l'antibiotique. Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés de la présente invention sont plus solubles dans l'eau que les formes bases libres, à la fois dans l'eau et dans les solvants organiques hydroxyliques tels que les alcanols inférieurs,le propylène-glycol, le glycérol et les solvants semblables. Ceci les adapte à une utilisation dans diverses préparations pharmaceutiques stérilisées.Les sels dlad- dition d'acides sont particulièrement bien absorbés dans Le tractus gastrointestinal et ils fournissent des teneurs de l'antibiotique dans le sang satisfaisantes par administration orale ou parentéraie. Bien que tous les composés de la présente invention soient intéressants pour des applications orales ou vétérinaires,dans le cas de l'utilisation parentérale pour des humains on préfère particulièrement l'amido-N-(pyrrolidinométhyl)--6-déoxy-5-oxytétracy- dinde et l'amido-N-(morpholinométhyl)--6-déoxy-5-oxytétracycline à cause du fait qu'elles sont bien exemptes de caractéristiques d'irritation à l'endroit infecté. Selon la présente invention, il est fourni des nouveaux compo sés ayant la f : OH N(CH3)2 M3' OH CONHCH2R OH O OH dans laquelle ,R est le groupement amine, le groupement wcarboxy(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxy (alcoyl inférieur) amine, w-carboxamido(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxamido (alcoyl inférieur)amine, ou hElR2 où R1 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un groupement benzyle, phénéthyle, oyclohexyle, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, wamino-(alcoyl inférieur), w-alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur) ou w-di(alcoyl infêrieuramino (alcoyleinférieur; R2 est l'hydrogène ou bien R1 R1 et R2 combinés au groupement amine associé forment le groupement pipéridine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine, N-méthyl-pipérazine, 2,6-diméthylmorpholine, N-(ss-hydroxyéthyl)pipérazine ou bien et leurs sels d'addition d'acides ou de bases. Selon la présente invention, il est fourni un procédé pour la préparation des composés ayant la formule dans laquelle R est le groupement amine, w-carboxy(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxy(alcoyl inférieur)amine, wcarboxamido(alcoyl inférieur)amine, w-amino-w-carboxamido(alcoyl inférieur)amine, ou NR1R2 où R1 est un groupement alcoyle ayant de 1 z 17 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, w-amino(alcoyl inférièuX, w-(alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur) ou w-di(alcoyl inférieur)amine(alcoyleinférieur); R2 est l'hydrogène ou bien R1;R1 et R2 combinés au groupement amine associé forment le groupement pipéridi- ne, pyrrolidine, morpholine, pipérazine, N-méthyl-pipérazine, 2,6diméthylmorpholine, N-(ss-hydroxyéthyl)pipérazine ou et leurs sels d'addition d'acidesou de bases, procédé caractérisé par la réaction de l'a-6-déoxy-5-oxytétracycline, ou bien d'un de ses sels d'addition d'acides, avec un composé ayant la formule ZR II ou un de ses sels d'addition d'acides, dans laquelle R est tel qu'on l'a défini ci-dessus, et Z est H, en présence deformaldéhyde ou d'un corps équivalent comme réactif : ou bien, autrement, par réaction de l'-6-déoxy-5-oxytétracycline, ou d'un de ses sels d'addition, en l'absence de formaldéhyde comme réactif, avec-ledit composé II ou un de ses sels d'addition d'acides, où Z est Y-CH2où Y est le chlore, le brome, le groupement hydroxyle, un groupement alcoxyle inférieur, le groupement S03, hydrosulfure, phtalimide, succinimide, un groupement ester malonique d'alcoyle ou un groupement ester malonique d'acyle, et, si on le désire, la formation d'un sel d'acide ou de base du produit ayant la formule I avec une base ou un acide minéral ou organique. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici se rapporte aux groupements alcoyayant jusqu'à 6 atomes de carbone et pouvant être à chaîne droite ou ramifiée. Le terme "alcoyle" comprend également les groupements alcoyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée Sont également compris dans le champ d'application de cette invention les produits dimères dérivés de 2 moles d'a-6-déoxy-5- oxytétracycline, 2 moles de formaldéhyde et 1 mole de pipérazine. La formule est convenablement représentée par où T est la fraction a-6-déoxy-5-oxytétracycline, ladite fraction étant liée à travers le groupement 2-carboxamide au groupement 1,4-bis-mét-hylènepipérazine. Les nouveaux composés dela présente invention sont amphotères et ils forment donc des sels à la fois avec les acides et les bases. Les composés de la présente invention ont une solubilité dans l'eau supérieure à celle de l'antibiotique parent correspondant et ils ont encore l'avantage que leurs sels d'acides nes'hydroly- sent pas rapidement en précipitant dans les milieux aqueux au repos ou bien quand-on ajuste le pH dans un domaine de 3 à 8. Comme on l'a préalablement mentionné, les composés de la présente invention sont des substances formées par la réaction de l'antibiotique parent avec le formaldéhyde ou un équivalent, par exemple, le paraformaldéhyde, et un composé ayant au moins un groupement amine primaire ou secondaire. La reaction est effectuée par simple contact de l'-6-déoxy-5-oxytétracycline avec le formaldéhyde et l'amine désirée dans un milieu aqueux ou alcoolique pouvant être modifié comme on le désire par addition de solvants organiques solubles dans l'eau pour améliorer la solubilité des divers corps réagissants.Par exemple, lla-6-déoxy-5-oxytétracy- aine employée sous forme de la base libre anhydre est de préférence dissoute dans un solvant miscible dans l'eau', par exemple, le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le tétrahydrofuranne, des éthers d'al coy)Binférieur de I'éthylène-glycol ou du diéthylène-glycol tels que le diméthyléther, le diméthylformamide, etc... .On préfère employer suffisamment de solvant pour maintenir l'antibiotique en solution quand on l'ajoute au milieu réactionnel aqueux. Les corps réagissants peuvent être ajoutés simultanément ou individuellement, dans un ordre quelconque. On préfère en général ajouter l'&alpha;-6- déoxy-5-oxytétracycline au mélange de formaldéhyde et du composé aminé puisque l'on obtient ainsi les meilleurs résultats.Autrement, on peut traiter d'abord l'antibiotique par le formaldéhyde, puis ajouter le composé aminé au mélange réactionnel. Avec ce dernier procédé il est dans quelque cas possible d'isoler le produit intermédiaire de la réaction de l'antibiotique et du formaldéhyde avant réaction avec le composé aminé, bien qu'il y ait assez peu d'avanta- ges àsuivre un tel porcédé. On a constaté qu'une agitation efficace du milieu réactionnel est particulièrement utile, en particulier au cours de l'addition de l'antibiotique parent, bien qu'elle ne soit pas essentielle. On peut mener la réaction dans un grand domaine de température, par exemple d'environ 150 C à environ 8o C. L' intervalle de température préféré est d'environ 0 C à environ 300 C. Une autre méthode encore utilise des composés aminométhylés du type approprié pour la transaminométhylation, par exemple ceux ayant la formule Y-CH2-R dans laquelle R est tel qu'on l'a défini ci-dessus et Y est choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du groupement hydroxyle, des groupements alcoxyle inférieur, du groupement SO3-, hydrosulfure phtalimide, succinimide, des esters maloniquesd'alcoyle et des esters maloniquesd t acyle. Les corps réactifs sont de préférence employés dans un rapport sensiblement équimolaire. Bien que l'on puisse empîoyerdes-exces de formaldéhyde et du composé aminé choisi, aucun avantage appréciable n'apparat en faisant ceci. La formation du produit est presque instantanée lors du mélange des corps réagissants. On obtient fréquemment les produits sous forme d'huiles pouvant être cristallisées par des procédés classiques. Un tel procédé met en jeu l'addition de l'huile à un corps non-solvant agité mécaniquement, après quoi on obtient le produit solide par des procédés classiques, par exem ple, filtration.Des non-solvants convenables sont l'acétone 1' éther, les hydrocarbures aromatiques, le toluène, les hydrocarbures aliphatiques liquides tels que l'hexane, les alcanols, tels que l'isopropanol, etc.. . D'autres procédés de cristallisation des produits huileux se suggèrent d'eux mêmes à ceux qui sont spécialistes de la technique. Les produits intéressants de la présente invention sont capables de former des sels soit avec les acides organiques soit avec les acides minéraux à cause de la présence de groupements basiques et acides. Représentatifsde tels acides sont l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, butyrique, palmitique, oléique, citrique, gluconique, lactique, tartrique, ascorbique, pantothénique, les pénéc llines, le demi ester succinique du D-(-)-thréo-2 dichloroacétamino-l-p-nitrophényl-1,3-propanediol, 1' acide phytique, et l'acide maléfique Certains composés peuvent former des sels polyacides.Par exemple, l'amido-N-(lysinométhyl)--6-déoxy-5- oxytétracycline est capable de former un mono-, un di- ou un trichlorhydrate à cause de la présence de 3 groupements amine. De plus, à cause de la présence du groupement carboxyle libre, les composés de la présente invention dérivant des amino-acides peuvent former une variété de sels avec les bases soit minérales soit organiques. Des exemples de ces sels sont les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium ou de potassium, le sel d'ammonium et- les sels de métaux alcalino- terreux, tels que le sel de calcium ainsi que les sels avec les amines organiques. De tels sels sont naturellement préparés par des procédés classiques connus de ceux qui sont spécialistes de la technique. Les diverses formes de 1'-6-déoxy-5-oxytétracycline peuvent être employées dans le présente procédé, par exemple, les sels d'addition d'acides ainsi que la base libre sous forme hydratée ou anhydre. Les composésaminés employés dans le présent procédé peu usent être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides ou bien sous forme du composé aminé libre.Si on utilise un sel de la tétracycline ou du composé aminé, on préfère en général employer les sels acides minéraux, dont un exemple est constitué par les sels de l'acide chlorhydrique, puisque ceux-ci sont aisément disponibles et donnent d'excellents résultats. Ceux-ci comprennent naturellement les sels addition de l'acide phosphorique, sulfurique, nitrique,bromhydrique. et des acides semblables, en plus des sels d'addition de l'acide chlorhydrique. Comme cela est connu de ceux qui sont spécialistes de la technique, le produit obtenu correspondra aux formes choisies de 1' -6-déoxy-5-oxytétracycline et du composé aminé.Par exemple, quand on fait réagir la -alanine avec I'a-6-déoxy-5-oxytétracycline, le produit obtenu est la base libre,l'amido-N-(ss-alaninométhyle) -&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. Quand elle est employée dans le présent procédée la lysine peut être utilisée sous l'une de ses formes optiquement actives, par exemple la lysine dextrogyre ou la lysine lévogyre, ainsi que le composé racémique, la lysine DL, ou bien sous forme d'un mélange des formes optiquement actives. On préfère en général employer la lysine Puisque l'acide amino L est la forme active biologiquement. On peut trouver le produit en résultant plus avantageux pour une utilisation dans le corps des animaux. Naturellement, le produit obtenu avec les autres formes de la lysine possède les propriétés intéressantes décrites précédemment. Le spectre de l'antibiotique in vitro des nouveaux composés de la présente invention correspond à celui de l'antibiotique parent à partir duquel il dérive. Tel qu'il est utilisé dans le mémoire descriptif le symbole "w" signifie "oméga", et désigne l'atome de carbone terminal d'une chaîne alcoyle. Pour l'administration parentérale par voie intramusculaire ou intraveineuse, la dose journalière est habituellement égale à environ 0,05 à 1,0 g. Pour des formulations intramusculaires, on utilise des concentrations dans l'intervalle de 50 à 100 mg/ml. Pour les administrations intraveineuses la concentration est environ 10 mg/ ml. Naturellement, dans tous les cas le médecin traitant prescrit la dose exacte. Si on le désire, les composés de la présente invention peuvent également être administrés oralement, bien que, comme cela est indiqué, on préfère l'administration parentérale. On donne les exemples suivants à titre d'illustration, et ils ne sont pas destinés à imposer des limitations à l'invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans quitter son champ d'application et son esprit. EXEMPLE I Chlorhydrate d'amido-N-(Lysinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracy- dinde A 18,3 g (0,10 mole) de monochlorhydrate de lysine L dissous dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse de for maldéhyde à 37% On ajoute au mélange résultant 44,4 g (0,10 mole) d'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline anhydre dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après mélange intime, le produit se forme en environ 15 minutes sous forme d'une couche huileuse quir après séparation de la phase aqueuse, est ajoutée goutte à goutte à 3 litres d'alcool isopropylique agité.On récupère le produit par filtration, on le remet en suspension dans l'acétone, on le filtre et on le sèche à 650 C sous pression réduite. EXEMPLE II On répète le procédé de l'Exemple I en employant, à la place de la lysine, des quantités équivalentes des amino acides suivants: glycine acide -aminobutyrique acide =, # -diaminovalérique arginine acide -aminocapro i que On obtient des résultats similaires. EXEMPLE III Amido-N-(ss-Alaninométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline A un ballon agité, on ajoute les dorps réagissants suivants dans l'ordre eau 100 ml -alanine 4,5 g formaldéhyde à 37% 10 ml diméthyléther d'éthylène-glycol 25 ml eau 10 ml &alpha;-6-déoxy-5- 22,2 g oxytétracycline dissoute dans 250 ml de diméthyl éther d'éthylène-glycol Presque immédiatement après l'agitation, il se forme un solide gommeux. On sépare la gomme du mélange, on la met dans 500 ml de diméthyléther d'éthylène-glycol et on agite jusqu'à ce qu'il se produise un produit filtrable. On obtient ensuite le produit par filtration suivie d'un lavage à l'éther. EXEMPLE IV Amido-N- (Glycinamidométhyl) -a-6-déoxy-5 -oxvtétracycl ine On répète le procédé de l'Exemple III en employant du glycinamide (3,7 g) à la place de la -alanine, on obtient le composé du titre de 11 Exemple. Quand on remplace le glycinamide par les amides de la - alanine, de la lysine et de la sérine, on obtient les produits correspondants. EXEMPLE V Amido-N-[4'-(ss-hydroxyéthyl)pipérazinométhyl]-&alpha;-6-déoxy5 -oxvtétracycl ine A une solution contenant 13 g de N-(ss-hydroxyéthyl)pipérazine dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde, et on chauffe le mélange à 600 C pendant 30 minutes jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement de la solution à 400 C, on ajoute 22,2 g d'a-6-déoxy-5-oxytétracycline anhydre, et on laisse la réaction se poursuivre pendant trois heures tout en agitant et en faisant barboter un courant d'azote sec dans cette solution. On filtre ensuite la solution et on lave deux fois le cake de filtration par 200 ml dtisopropanol. On met le cake en suspension dans 100 mi d'éther anhydre, on le filtre, on le lave trois fois par 500 ml d'éther anhydre et on le sèche sous vide. EXEMPLE VI Acétate d'Amido-N-(Pipéridinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétra- cycline A de l'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline (22,2 g) dissoute dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, tout en agitant, de l'acéta de pipéridine (7,3 g) et 7 ml d'une solution de formaline à 37%, à une température de 200 C. On agite le mélange pendant deux heures, on recueille le précipité par filtration, on le lave par du tétrahy drofuranne et on le sèche sous vide à environ 400 C. EXEMPLE VII Chlorhydrate d'Amido-N-(pyrrolidinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxyté- tracycline A 450 ml d'éthanol on ajoute successivement 3,60 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde, 2,52 ml de pyrrolidine, et 13,2 g d'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. On agite le melange résultant pendant quelques minutes à tem pérature ambiante et on recueille le solide qui se sépare-de la solution (1,32 g) par filtration. On amorce le filtrat par une très petite quantité de ce corps solide et on agite à température ambiante pendant environ 2 heures 1/2. L'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline qui se sépare de la solution est filtre et lavée successivement par du méthanol et de l'acétone. Le rendement est 12,7 g. Anal. Calculée pour C27H33N30n,1/2 H20: - - 60,43; H - 6,38; N : 7,83 Trouvée : C 60,49; H - 6,21; N - 7,82 L'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-a-6-déoxy-5-oxytétracycline (12g) est ajoutée à 260 ml d'eau. Le pH du mélange est ajusté à 1,9 par de l'acide chlorhydrique concentré et filtré. La lyophilisation du filtrat donne 13 g d'un mélange du mono- et du dichlorhydrate d' amino-N- (pyrrolidinométhyl) -o'-6-déoxy-5-oxytétracycline. Anal. Calculée pour C27H33N3O8, 1,25 HCl,H20. C : 54,93; H - 6,02; N - 7,12; C1 7,51; H20 3,03. Trouvée : C 54,70; H 6,14; N -- 7,05 C1 7,68; H20 2,49. EXEMPLE VIII Chlorhydrate d'amido-N-(morpholinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5- oxytétracycline A 512 ml d'une solution 0,01 N d'acide chlorhydrique dans du méthanol, on ajoute 4,09 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde, 2,96 ml de morpholine, et 15 g d'cc-6-déoxy-5 -oxyt-racycline. On ajuste le pH du milieu résultant à environ 4,7 avec de l'acide chlorhydrique concentré et la petite quantité (cad. 0,4 g) du corps cristallin qui se sépare de la solution est recueilli par filtration. Le filtrat est amorcé par une petite quantité de ces cristaux et agité pendant environ 3 heures à température ambiante. Les cristaux d'amido-N-(morpholinométhyl)--6-déoxy-5-oxytétracycline qui se séparent de la solution à la fin de cette période sont filtrés et lavés successivement par du méthanol et de l'acétone. Anal. Calculée pour C27H33N309, 1/2 H20, HCl : C - 55,06; H = 5,98; N - 7,13; Cl - 6,02; H20 1,53 Trouvée : C 54,99; H @ 5,93; N - 7,17; C1 6,08; H20 -- 1,32. EXEMPLE IX Diacétate d'amido-N-(4'-méthylpipérazinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5- oxytétracycline Dans 2 litres de méthanol on dissout, à température ambiante, de l'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline (22,2 g), 16,9 ml d'une solution formaline (à 37%) et du diacétate de N-méthylpipérazine (11,0 g). On laisse reposer le mélange réactionnel 8 heures au réfrigérateur et on le concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à ce que le produit se sépare. Le précipité obtenu est isolé, lavé par du méthanol et séché sous pression réduite à 400 C. EXEMPLE X Chlorhydrate d'amido-N-(2,6-diméthylmorpholinométhyl)-&alpha;-6- déoxv-5-oxYtétracycline De l'éther de chlorométhyl-méthyle(8,0 g) est ajouté goutte à goutte, à 150 C tout en agitant, à une solution de 2,6-diméthylmorpholine (8,7 g) et d' -6-déoxy-5-oxytétracycline (44,4 g) dans 800 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 heures, on isole le précipité on le lave par du tétrahydrofuranne et de l'éther froids et on le sèche sous pression réduite. EXEMPLE XI Amido-N- (dibenzvlaminométhyl) -o'-6-déoxv-5-oxvtétracvcîine De la dibenzylamine fraîchement distillée (9,9 g) et de la formaline (à 37%, 6,0 ml) sont ajoutées à une suspension d' -6- déoxy-5-oxytétracycline (11,1 g) dans 500 ml d'alcool de tertbutyle et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis mis à l'ébullition pendant 15 minutes. La solution chaude est ensuite filtrée, refroidie à température ambiante et le solide est séparé, lavé par de l'alcool de tert-butyle et séché sous pression réduite. EXEMPLE XII En utilisant le procédé de l'Exemple XI et les corps réagissants appropriés, on prépare les composés ci-dessous amido-N- (méthylaminomêthyl) -a-6-déoxy-5-oxytétracycline amido-N-[di-(n-décyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. amido-N-(isopropylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. amido-N- (2 -iso-octylaminométhyl) -a-6-déoxy-5 -oxytétracycline amido-N- (heptadécylaminométhyl) -a-6-déoxy-5 -oxytétracycline amido-N- (cyclohexylaminométhyl) -c'-6-déoxy- 5-oxytétracycline amido-N- (méthyl-n-butylaminométhyl) a-6-déoxy-5-oxytétracycline amido-N-[di-(n-hexyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. amido-N- (méthylbenzylaminométhyl) tétracycline-tx-6-déoxy-5- oxytétracycline amido-N-(ss-phénéthylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline amido-N-(&alpha;-phénéthylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline EXEMPLE XIII Ascorbate d'amido-N-(ss-hydroxyéthylaminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5- oxytétracycline Du formaldéhyde gazeux (6,0 g) est ajouté à un mélange de monoéthanolamine (12,2 g), d'acide ascorbique (35,2 g) et d'&alpha;-6- déoxy-5-oxytétracycline (88,8 g) dans 1500 mi de méthanol à 100 C. On laisse le mélange reposer pendant 1 heure et on le concentre ensuite sous pression réduite à température ambiante. Le concentrat est ajouté à de l'éther sec (4000 ml), le produit est séparé, lavé par de l'éther et séché. Quand on répète ce procédé avec les hydroxyalcoylamines appropriées, on produit' les composés suivants sous forme de leurs sels ascorbates. amido-N-Lbis (P-hydrsxyéthyl) aminométhyÇ-c'-6-déoxy-5-oxy tétracycline amido-N-[(w-hydroxybutyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétra- cycline amido-N- (2-hydroxyropy1aminométhy1) -c'-6-déoxy-5-oxytétra- cycline amido-N-[bis-(3-hydroxypropyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5 oxytétracycline EXEMPLE XIV Amido-N-(aminométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline Du formaldéhyde méthanolique (1,7 ml d'une solution à 18%) est ajouté à une solution d'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline (sel d'ammonium) (4,4 g) dans 100 ml de méthanol. On laisse le mélange reposer pendant 3 heures, on sépare le précipité, on le lave par de l'éther et on le sèche. EXEMPLE XV Diacétate d'amido-N-[(ss-diéthylaminoéthyl)aminométhyl]-&alpha;-6- déoxy-5-oxytétracycline A un mélange agité de 20 mi de méthanol, de ss-diéthylamino- éthylamino-éthyle (5,8 g), d'acide acétique glacial (6,0 ml) et de formaldéhyde méthanolique (8,8 ml d'une solution à l8%), on ajoute de l'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline (22,2 g)à 200 C en 90 minutes. On agite le mélange résultant pendant 30 autres minutes et on le concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute le concentrat à 1 litre d'éther, on sépare le solide, on le lave par de l'éther et on le sèche. Les produits suivants sont préparés de façon similaire sous forme de leurs sels diacétates à partir des corps réagissants appropriés amido-N-L( Y -aminopropyl) aminomethy/-a-6-déoxy-5- oxytétracycline amido-N-[di-(diéthylaminoéthyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5- oxytétracycline amido-N-[(w-aminohexyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline amido-N-[(méthylaminoéthyl)aminométhyl]-méthylène-&alpha;-6-déoxy- 5-oxytétracycline amido-N-[(ss-isopropylaminoéthyl)aminométhyl]-&alpha;-6-déoxy-5- oxytétracycline amido-N-[(w-n-butylaminobutyl)aminométhyl]-&alpha;;-6-déoxy-5- oxytétracycline amido-N-L(P-di-n-butylaminoéthyl) aminométhyl/-a-6-déoxy- 5-oxy'cétracycline EXEMPLE XVI 1,4-Bis(-6-déoxo-5-oxytétracocline-2-carboxamidométhYl)- pipérazine De la pipérazine (4,3 g) et de la formaline (14 ml d'une solution à 36,7%) sont dissoutes dans 200 ml d'eau à 150 C. A cette solution on ajoute, tout en agitant, de l'&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracy- cline (44,4 g) et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. Après avoir laissé reposer pendant 3 heures sous atmosphère d'azote, on isole le produit par lyophilisation. EXEMPLE XVII On transforme le produit de l'Exemple I en la base libre en le traitant par une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. La base libre ainsi obtenue est transformée en le dichlorhydrate par dissolution dans du méthanol contenant 2 équivalents de chlorure d'hydrogène. On obtient le produit par évaporation de la solution résultante sous pression réduite. De manière similaire, les produits de l'Exemple II sont transformés en le sel chlorhydrate désiré. D'autres sels addition d'acides des produits intéressants de cette invention sont préparés par les procédés ci-dessus en remplaçant l'acide chlorhydrique par les acides suivants : acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, acide acétique, acide tartrique, acide malique, acide citrique, acide gluconique, etc... EXEMPLE XVIII La base libre correspondant au produit de l'Exemple I est dissoute dans une solution aqueuse contenant un équivalent d'hydroxyde de sodium. La solution résultante est congelée et séchée sous pression réduite, on obtient le sel de sodium sous forme d'une poudre. De façon similaire, on obtient les sels de potassium, de calcium et de magnésium des produits des Exemples I-IV. Les sels des nouveaux composés de la présente invention avec des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables sont particumièrement utiles pour la préparation de diverses formes de doses. Les sels des acides et des bases pharmaceutiquement non-acceptables sont utiles pour la purification des présents composés et également pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables. EXEMPLE XIX Les produits des Exemples VI-X, XIII et XV sont transformés en leurs bases libres respectives par traitement par une quantité équivalente de bicarbonate de sodium en solution aqueuse. Les bases libres ainsi obtenues sont transformées en d'autres sels d'addition d'acides par dissolution dans du méthanol contenant un équivalent de l'un des acides suivants : acide bromhydrique, tartrique, gluconique, citrique, palmitique, stéarique, pantothénique, physique, la benzy;-pénicilline, l'acide butyrique et le demi ester succinique d'sS-(-)-thréo-2-dichloroacétamino-1-para-nitrophényl-1,3- propanediol. De manière similaire, les bases libres des Exemples V, XI, XII, XIV et XVI sont transformées en les sels d'addition d'acides cor respondants. EXEMPLE XX En suivant le procédé de l'Exemple XVIII, les bases libres des produits des Exemples V-XV sont traitées par de l'hydroxyde de sodium, potassium, calcium, ou magnésium pour donner les sels correspondants. REVENDICATIONS 1. Un composé ayant la formule dans laquelle R est un groupement amine,cv-carboxy (alcoyl inférieur)- amine, # -amino- Wu -carboxy(alcoyl inférieur) amine, # -carboxamido (alcoyl inférieur)amine,#-amino- -carboxamido (alcoyl inférieur) amine, ou NR1R2, où R1 est un groupement alcoyle ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un groupement benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, -amino(alcoyle- inférieur) , # -(alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur) ou bien #-di-(alcoyl inférieur)amino(alcoyle inférieur);R2 est l'hydrogène ou bien R1; R1 et R2 combinés au groupement amine associé forment le groupement pipéridine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine, N-méthylpipérazine, 2,6-diméthylmorpholine, N-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine ou bien N(Cfi3)2 OH HO NNCH2NHCO HO HH et ses sels d'addition d'acides ou de bases. 2. L'amido-N-(morpholinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. 3. L'amido-N-(pyrrolidinométhyl)-&alpha;-6-déoxy-5-oxytétracycline. 4. Une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient, le composé ayant la formule I, ou bien llun de ses sels, tel qu'on l'a défini dans la Revendication 1. 5. Une composition pharmaceutique comprenant le composé ayant la formule I, ou bien un de ses sels, tel qu'on l'a défini dans la Revendication 1, et un excipient.