FR 2014402 A1 19700417 FR 6921701 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de prEpa- ration de certains dérivée de benzimidazoles substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement des helminthiases. Elle concerne en particulier un nouveau pro cédé de préparation de benzimîdazoles substitués on position 2 par un groupe 4-thiazolyle, et substitués dans le noyau benzimidazole parut groupe amide ou carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrit dans la technique antérieure et ont été proposé pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl et les 2-héterobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés appropriés permettant de préparer ces composés. Les produite obtenus par le nouveau procédé de l'invention nont certains dérivés du benzimidazole qui peuvent ttre re présentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle. On entend par alcoxy inférieur dans la définition de R, des radicaux alcoxy à chaine droite ou à chaine ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ.Le groupe se trousse en position 5(6) sur la partie phényle de la molécule de beazimidazole. Les composés préférés faisant partie de cette formule sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle. Ces produits ont une activité anthelmintique marquée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies décrits en général sous le nom d'helminthiase est dû à la contamination du corps de l'animal par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et leu volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelé nématodes entraine souvent une contamination répandue et grave de diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes entraînent également des troubles chez l'homme, en particulier dans les climats tropieaux. Les es picas de nématodes les plus courantes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaria, Capillaria, Heterakis ou ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia se trouvent surtout dans l'estomac.Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, à des pertes de poids, à des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, ils entraînent souvent la mort des animaux contaminés. Les carbamates et les acylaxino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention se sont révélés exceptionnelement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de doses unitaires, telles que capsules, bols, tablettes ou sous forme d'une purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de 11 ingrédient actif dans un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalcique.Quand l'agent anthelmintique doit être administré dans la nourriture de l'animal, on le disperse intimement dans 11 aliment, ou encore on l'utilise sous forme d'assaisonnement superficiel ou sous forme de pilules qu'on ajoute à l'aliment terminé. Les composés anthelmintiques produits par le procédé de 11 invention peuvent encore être administrés aux auimaux par injection intramusculaire, dans la panse et la trachée-artère, et dans ce cas, on dissout ou on disperse le benzimidazole dans un véhicule, support liquide. La quantité maximale d'agent actif utiliséepour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter, et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant administrée en une seule fois, ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 - 2 jours.Avec les composés préférée de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les anaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les techniques utilisées pour administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement de l'helminthiase et (ou) à titre préventif chez les animaux domestiques tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces dans le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles tels que décrits dans la formule I. Â cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on met en contact un composé de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(ó), et X est de l'oxygène ou du soufre, avec un initiateur de radicaux libres ou on applique de la chaleur pour effectuer une substitution de noyau, puis on récupère les produits formée. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles répondant à la formule I ci-dessus peuvent être produits directement en mettant en contant le composé de formule II avec un initiateur de radicauxlibres, ou sous l'effet de la chaleur, pour effectuer une substitution de noyau, conte représenté schématiquement par l'équation suivante dans laquelle R et x sont tels que définisci-dessus. Comme on peut le voir, la réaction comprend d'une manière générale une substitution de noyau et la contraction de la partie oxadiazoline de la molécule de départ. Suivant l'invention, on réalise de préférence la réaction de substitution du noyau et la contraction Qn mettant le dérivé d'oxadiazoline de formule II en contact avec un initiateur de radicaux libres, chimique ou physique, ou en appliquant de la chaleur. Dans un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on met en contact le composé de formule II avec un initiateur de radicaux libres, chimique ou physique, pour produire le composé de formule I. Ainsi, dans un premier processus, qui est en fait un procédé photochimiques on contracte le noyau sous l'effet voulu d'un initiateur physique de radicaux libres, tel que les rayons ultraviolets, et dans un second processus conforme à l'invention, on contracte le noyau en utilisant des initiateurs chimiques de radi caux libres, en particulier des péroxydes, des hydropéroxydes et (ou) des matières formant des péroxydes ou des hydropéroxydes dans les conditions de réaction utilisées. Quand on utilise u9 initiateur physique de radicaux libres, il est préférable d'employer des rayons ultra-violets ayant une longueur d'onde inférieure à 3.200 # et, plus particulièrement, inférieure à 2.900 # environ. Cela peut être facilement réalisé en choisissant judicieusement la source de rayonnement qui convient et/ ou en intercalant un filtre approprié. Les matières pour filtres appropriées comprennent, par exemple, les cristaux de quartz, ces derniers présentant un degré de transmission élevé aux radiations o spectrales en dessous de 3.000 Â environ. Une source appropriée de rayons ultra-violets est celle provenant d'une lampe à enveloppe de quartz classique. Dans la réaction où le composé de formule I est mis en contact avec un initiateur chimique à radicaux libres, on a déterminé que des initiateurs convenables comprennent des matières telles que les péroxydes ou les hydropéroxydes, et les matières produisant de tels composés dans les conditions de la réaction, comme l'air et l'oxygène moléculaire.Comme exemples de ces dernière matières, on peut citer les péroxydes organiques, tels que par exemple les péroxydes d'aryle, les péroxydes de dialcoyle, les péroxy- des de diacyle, les péroxydes d'acides dlhuiles aliphatiques mélan gés à dci péroxydes de dialcoyle, et les péroxydes minéraux tels que l'eau oxygénée, le péroxyde de baryon, le péroxyde de magnésium, les sels de ces composés péroxydes, en particulier de péracides minéraux, tels que le persuliate d'ammonium, le persulfate de so- ding, et autres dérivés analogues.On peut également utiliser des dérivés azoSquea tels que les azo-bia-alcoylnitriles. Parmi les divers initiateurs chimiques de radicaux libres mentionnés, on utilise de préférence le péroxyde de benzoyle et les azoacétoni triles. La réaction avec l'initiateur physique de radicaux libres est réalisée, dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, en incorporant le composé de départ de formule II dans un solvant approprié et en soumettant la solution résultante à un rayon nement ultra-violet à une température élevée pendant une période de temps nécessaire pour terminer la réaction. Dans le procédé de l'invention on utilise dans la réaction une température comprise entre 300C et allant jusqu'à la température de reflux du solvant utilisé. Dans les procédés réalisés en discontinu, on a constaté qu'il est nécessaire d'utiliser des durées de réaction comprises entre environ 4 à 24 heures pour obtenir des rendements maxima selon la température utilisée et l'intensité de la source de radicaux libres. Pour effectuer la réaction avec un initiateur chimique de radicaux libres, on ajoute une quantité catalytique de l'initiateur chimique de radicaux libres tel que le péroxyde de benzoyle, à l'oxidiazoline de formule II contenue dans le solvant et on soumet le mélange à une température élevée d'environ 3000 jusqu la température de reflux du solvant pendant une période de temps suffisante pour terminer la réaction. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'ajouter pendant la réaction une faible quantité dtini- tiateur supplémentaire afin de faire en sorte que la réaction soit complète. La quantité de solvant à utiliser dans cette réaction nwest pas particulièrement critique et peut varier entre de larges limites si on le désire0 Les solvants qui conviennent particulière- ment pour réaliser la réaction comprennent les solvants organiques inertes, et plus particulièrement les éthers cycliques tels que le dioxane et le tétrahydrofuranne et les solvants analogues de ce type. Toutefois, il est bien entendu qu'on peut utiliser, si on le désire, n'importe quel solvant inerte. Quand la réaction est terminée, il est préférable de concentreur le mélange jusqu'à environ la moitié de son volume initial à des température supérieures à environ 500C puis de le refroidir. On peut ensuite récupérer le produit solide par des moyens classi- ques. Dans un second mode de mise en oeuvre du procédé de lin- vention, on contracte le noyau simplement par application de chaleur ou par une réaction thermique. DanE ce procédé, on chauffe le composé de départ oxadiazoline de formule II à une température supérieure à son point de fusion afin de séparer efficacement le gaz carbonique ou le sulfure de carbone du noyau et former ainsi le composé de formule I. Dans cette réaction, il est préférable de mettre le composé de départ dans un réacteur approprié et de chauffer jusq'à ce qu'on note une décomposition et simultanément un dégagement de gaz carbonique. On doit poursuivre la réaction jusqu'à ce que le déga gemment de gaz carbonique cesse. On peut ensuite récupérer le produit par refroidissement et recristallisation avec des solvants appropriés. Dans une variante, on peut mettre le composé de départ de formule II dans un solvant à haut point d'ébullition et le chauffer à une température supériseur au point de fusion du composé de départ jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique et de sulfure de carbone cesse. On peut ensuite récupérer les composés par concentration afin d'éliminer pratiquement le solvant, par filtration et par une recristallisation appropriée. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est bien entendu qu'on peut utiliser des composés équivalents et tombant sous le sens. Il est également évident que les réactions bien que réalisées ci-dessus en discontinu peuvent également être réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes. En outre, les réactions décrites comme étant réalisées à la pression atmosphérique, peuvent autre réalisées si on le désire à des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition avec des acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides approprié.. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le manonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate, et l'éthylsulfate. On peut également préparer des sels d'amine par réaction avec l'amine désirée.On peut utiliser si on le désire les sels non toxiques comme agents anthelmintiques0 Les composés de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention peuvent être produits par n'importe quelle méthode désirée. Toutefois un procédé qui convient particulièrement consiste à utiliser les méta- ou les paraphénylène-diamines comme composés de départ basiques, car ces composés sont facilement disponibles dans le commerce et sont bon marché. L'orientation particulière des groupes amino dans les phénylènediamines dépendra du produit final désiré. Dans ce procédé, on monoacyle tout d ' ab d'abord la méta- ou la para-phénylène-diamine pour former le carbamate ou l'amine désiré.L'acylation peut ttre réalisée en mettant en contact la diamine avec un haloformiate d'alcoxy inférieur tel que le chloroformiate d'alcoxy inférieur, pour produire le carbamate, ou avec un halogènure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former 11 amide. On réalise la réaction par des moyens connus dans des conditions peu rigoureuses dans lesquelles on obtient le dérivé monoacylé. Il est bien entendu que les acides, les anhydrides et les esters corres pondants aux haloformiates et aux halogénures d'acyle mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés d'une manière connue pour réaliser la réaction d'acylation. On fait ensuite réagir cette phénylène-dia]ine N-acylée avec le chlorhydrate de méthyl-thiazolyl-4-carboxamidate, le 4-cyanothiazole ou autre thiazole équivalent afin d'introduire le noyau thiazole et former un composé airant la formule suivante après traitement avec une base permettant de libérer le 9eR dans laquelle R est tel que défini dans la formule I. On fait réagir de préférence le composé de formule IV avec le chlorhydrate d'hydroxylamine pour substituer un groupe hydroxyle sur le substituant iminocarbonyle et produire ainsi une amidoxime qui correspond à la formule suivante : dans laquelle R est tel que défini dans la formule I. On fait ensuite réagir l'amidoxime avec du phosgène ou du chlorure de thiocarbonyle à une température élevée, de préference dans un solvant, pour produire les composés de départ de formule II décrits ci-dessus. Il est bien entendu quson peut utiliser si on le désire autres méthodes pour produire les composés de départ utilisés dans la présente réaction. Toutefois on préfère utiliser celle décrite ci-dessus. De plus; il est clair que les intermédiaires n'ont pas besoin d'être isolés ou purifiés pour être utilisés dans le -roo -dé de l'invention. Toutefois, il est éludent qu'on obtient des produits finals- plus purs avec des composés de départ plus purs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Les exemples I - 4 illustrent la préparation des intermédiaires, tandis que les exemples 5 à 7 illustrent le procédé de l'invention. EXEMPLE 1 PréParation des intermédiaires. Acylation de l'amine avec le chloroformiate d'isopropyle. Â- On désoxygène une solution de 0,15 mole de bicarbonate de sodium et de 100 ml d'eau par chauffage au reflux pendant uns demi- heure en envoyant sous la surface de la solution un courant gazeux d'azote. On refroidit à 50C et sous atmosphère d'azote la solution de bicarbonate, et on ajoute en une seule fois 0,1 mole de paraphénylènediamine. Quand la dissolution de la diamine est effectuée, on ajoute goutte à goutte 0,105 mole de chloroformiate d'isopropyle pendant une heure. On agite ensuite le mélange réactionnel à O - 50C pendant 5 heures, puis on le filtre. On lave le gateau de filtration avec deux fois 10 ml d'eau froide, puis on sèche à l'air.On recrie- tallise le produit brut dans de l'eau désoxygénée et on obtient la N-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine pure. B- On procède comme décrit dans le procédé de l'exemple 1-A, en utilisant comme composés de départ la para-phénylènediamine et le chlorure de benzoyle. in appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la N-benzoyl-p-phény- lènediamine pure. C- On procède comme décrit dans l'exemple 1-À en utilisant comme composés de départ la métaphénylènediamine et le chlorure de para-fluorobenzoyle et comme base le bicarbonate de potassium. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient la N-p-fluorobenzoyl-m-phénylènediamine pure. EXEMPLE 2 Formation de l'amidine. À- On introduit un mélange de 0,1 mole de chlorhydrate de méthylthiazolyl-4-carboximidate et 0,1 mole de N-isopropoxyearbonyl- p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-A dans 50 ml méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On traite ensuite le produit cristallin avec de l'ammoniaque, on le filtre, puis on le lave avec de l'méthanol et on le sèche sous vide jusqu'à un poids constant. Le produit brut, après recristallisation dans du méthanol et de l'éther donne la N4-isopropoxycarbonyl-N1 (thiazole-4-iminocarbonyl)p-phénylènediamine pure. B- En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes réactifs que dans l'exemple 2-À mais en utilisant comme composés de départ la N-benzoyl-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-B, on obtient la N4-benzoyl-@1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-p-phénylènediamine. En appliquant les mêmes conaitions de réaction et les mimes réactifs que dans 1' exemple 2-A, mais en utilisant comme com- posé de départ la N-p-fluorobenzoyl-m-phénylènediamine de l'exemple 1-C et le 4acyanothiazole, on obtient la N3-p-fluorobenzoyl-N1- (thiazole-4-iminocarbonyl)-m-phénylènediamine pure. EXEMPLE 3 Formation de l'amidoxime. À - On fait bouillir pendant 10 minutes une suspension de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (thiazole-4-iminocabony2) -p- phénylènediamine de 1 exemple 2-A dans 90 mi d'eau contenant 0,15 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine. On alcalinise juste le mélange encore chaud avec de l'ammoniaque, puis on le fait bouillir pendant encore 10 minutes. Après refroidissement à 250C, on filtre le solide séparé, on le lave à l'eau et on le seche à l'air. On obtient par recristallisation du produit brut dans de l'éthanol, l'amidoxime pur, la N4-isopropoxycarbonyl-N1-(thiazole-4-hydroxyliminocarbonyl)-p-phénylènediamine. B - On procède comme décrit dans l'exemple 3-A, excepté que le composé de départ est la N-benzoyl-N1 - C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 3-Â, excepté que le composé de départ est la N3-p-fluorobenzoyl- N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la N3-p-fluorobenzoyl-N1-(thiazole-4hydroxyliminocarbonyl)-m-phénylènediamine. EXEMPLE 4 Formation de l'exadiazoline. À - On fait passer pendant une heure du phosgène (0,1mole) dans une solution en ébullition de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbo nyl-N1-(thiazole-4-hydroxyliminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-A dans 250 ml de chlorobenzène. On concentre la solution jusqu'à un volume final de 75 mi environ, puis, après refroidissement à 50C pendant 18 heures, on filtre le solide, on le lave avec du benzène et on le sèche à l'air. Par recristallisation du produit brut dans de méthanol on obtient la 3-(4-thiazolyl)-4 (4-isopropoxycarbonylaminophényl)-5-oxo #-1,2,4-oxadiazoline pure. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 4-A, excepté ojie le composé de départ est la N4-benzoyl-N1-(thiazo- le-4-hydroxyl-iminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-B et on utilise à la place du phosgène le thiophosgène. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques on obtient la 3-(4-thiazolyl)-4-(4-benzoylaminophényl)-5-thiono- # -1,2,4-oxadiazoline pure. C - On procède comme décrit dans la réaction de 11 exemple 4-A, excepté que le composé de départ est la N3-p-fluorobenzoyl-N1 (thiazole-4-hydroxyliminocarbonyl ) m-phénylènediamine obtenue dans 11 exemple 3-C. En appliquant les mimes conditions de la réaction et les mêmes techniques, on obtient la 2-(4-thiazolyl)-4-(4-p-fluoro- benzoylaminophényl)-5-oxo- #-1,2,4-oxadiazoline. EXEMPLE 5 On irradie avec des rayons ultra-violets 0,1 mole de la 3-(4-thiazolyl)-4-(4-isopropoxycarbonylaminophényl)-5-oxo- #- 1,2,4-oxadiazoline obtenue dans l'exemple 4-A dans 200 ml de dioxane anhydre, avec une lampe à enveloppe de quarts, à 40 > 500C, pendant 6 heures et dans une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume initial à une température inférieure à 500C, puis on le refroidit dans un bain de glace. Au bout de deux heures à 0 C, on filtre le produit, on le lave avec 25 ml de dioxane froid et on le sèche à l'air.Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (1/1), on obtient le 2-(4-thiazolyl )-5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pure qui fond à 240 - 242 C. EXEMPLE 6 On irradie avec des rayons ultra-violets 0,1 mole de 3-(4-thiazolyl)-4-(4-benzoylaminophényl)-5-thiono #-1,2,4-oxa- diazoline obtenue dans 11 exemple 4-B dans 300 mi de tétrahydrofu- ranne anhydre, avec une lampe à enveloppe de quartz, à 40 - 50 C, pendant 6 heures, et dans une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume initial à une température inférieure à 50 C, puis on le refroidit dans un bain de glace, Après deux heures à OOC, on filtre le produit, on le lave avec 25 ml de dioxane froid et on le sèche à l'air.Par recristal- lisation dans un mélange de méthanol et d'eau (1/1) on obtient le 2-(4-thiazolyl-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. EXEMPLE 7 On chauffe 0,1 mole de 3-(4-thiazolyl)-4-(4-p-fluoroben- zoylaminophényl)-5-oxo #-1,2,4-oxadiazoline obtenue dans ltexem- ple 4-C dans 200 ml de dioxane anhydre et 0,001 mole de péroxyde de benzoyle à 70 - 800C pendant 5 heures dans une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume initial à des températures inférieures à 500C, puis on le refroidit dans un bain de glace. Après deux heures à 0 C, on filtre le produit, on le lave avec 25 ml de dioxane froid, puis on le sèche à l'air. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (1/1) , on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 279 - 280 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine, comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. la température s'élève lentement jusqu'à 35 OC et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 0 C puis on la filtre, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche. On peut préparer d'autre. sels, de cette manière, ou encore les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimida zoles de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on met en contact un composé de formule : où R est tel que défini ci-dessus et X est de l'oxygène ou du soufre avec un composé qui est (a) un initiateur physique de radicaux libres ou (b) un initiateur chimique de radicaux libres ou (c) en appliquant de la chaleur, puis on récupère les produits formés. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on met en contact le composé de départ avec un initiateur de radicaux li bres comprenant un rayonnement ultra-violet ayant une longueur d'on o de inférieure à 3.200 À environ. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel on conduit la réaction dans un solvant comprenant un éther cyclique. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 300C et la température de reflux du système. 5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on met en contact le composé de départ avec un initiateur chimique de radicaux libres qui est un péroxyde organique, un péroxyde minéral, l'air ou l'oxygène. 6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'initiateur est choisi parmi les péroxydes d'aryle, les péroxydes de dialcoyle, les péroxydes de diacyle, les péroxydes d'acides d'huiles aliphatiques, les péroxydes de dialcoyle mixtes, l'eau oxygénée, les péroxydes de baryrm, les péroxydes de magnésium, le persulfate d'ammonium, le persulfate de sodium, le perborate de sodium et les azoacétonitriles. 7.- Un procédé selon la revendication 5, dans lequel on effectue la réaction dans un solvant comprenant un éther cyclique. 8.- Un procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue la réaction à une température comprise entre environ 30 C et la température de reflux du système. 9.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue la réaction en chauffant la matière de départ à une tempé- rature supérieure à son point de fusion. 10.- Un procédé selon la revendication 9, dans lequel on chauffe en présence d'un solvant à haut point d'ébullition.