FR 2036876 A1 19701231 FR 6911396 A 19690414 La présente invention se rapporte à un procédé, de préparation de composés ayant pour formule générale : où R représente On a constaté que ces composés possèdent une puissante activité pneumocinétique qui les rend particulièrement utiles comme analeptiques dans le traitement des dépressions respiratoires. On connait des composés qui ont une formule analogue, mais qui, au lieu d'dure substitués en 3-métoxy, sont substitués en 3-hydrat. Les composés de la présente invention se distinguent de ceux substitués en 3-hydroxy notamment par leur action plus puissante. Le procédé de la présente invention consiste essentiellement en les opérations suivantes : chauffer à reflux, en solution acétonique et en présence de CO3K2 un composé 3-hydroxy-4-amino-méthyl (N-disubstitué )-xanthone, avec un excès de diméthylsulfate; refroidir et filtrer le mélange réactionnel, concentrer le filtrat jusqu'à siccité; le reprendre en solution de soude diluée et le laver à lteau; sécher et finalement séparer le produit solide en vue de sa cristallisation dans un solvant. Les avantages de la présente invention apparattront davantage dans les exemples et dans les résultats des essais pharmaceutiques exposés ci-après. EXEMPLE I : - 3-méthoxy-4-pipérydinométhyl-xanthone. A une solution comprenant 3,1 g de 3-hydroxy-4-pipérydinométhyl xanthone dans 50 cc d'acétone on ajoute 5 g de CO K2 et 4 g de diméthylsulfate, puis on chauffe l'ensemble à reflux sous forte agitation pendant 5-6 heures. Le mélange réactionnel après refroidissement à la température ordinaire, est filtré; on élimine le avec solvant et le résidu, on reprend une solution aqueuse diluée de soude, et on lave à l'eau et sèche. Puis on cristallise le produit solide dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi, 1,2 g de poudre blanche cristalline avec un point de fusion de 159-160 C. Analyse pour C20H21NO3 : N (trouvé ) 4,27 N (calculé) 4,35* Pour la préparation des sels hydrosolubles nécessaires pour l'administration comme médicament on procède de la façon habituelle en faisant réagir une solution de la base avec l'acide .On obtient ainsi les sels suivants Chlorhydrate , dans l'éthanol, en cristaux blancs qui donnent à l'analyse pour C20H22ClNO3 : C1 % trouvé 9,80 , calculé 9,84 N % n 3,71 , calculé 3,89 Acétate , dans un mélange d'éther et dtéthanol, en cristaux blancs qui donnent à l'analyse pour C22H25N Or Trouvé % C = 68,88 , % H =, 6,50 , % N = 3,31 Calculé % C = 68,91 , % H = 6,57 , N = 3,33 EXEMPLE 2 ::- 3-méthoxy-4-diéthylaminométhyl-xanthone. On suit le même processus que dans l'exemple 1, sauf que ,au lieu du composé 4-pipérydinométhyl substitué, on utilise le 3hydroxy-4-diéthylaminométhyl-xanthone. On obtient 30% de produit blanc cristallin ayant pour point de fusion 101-1020 C. Analyse pour C19H21NO3 N (trouvé ) : % = 4,5 ; N (calculé ) % = 4,5 EXEMPLE 3 : - 3-méthoxy-4-morpholinométhyl-xanthone On suit le processus de l'exemple 1 sauf que le composé de dd- part est le 3-hydroxy-4-morpholinométhyl-xanthone. On obtient un produit cristallin blanc, ayant un point de fusion de 146-148 C avec un rendement de 45%. Analyse pour C19H19NO4 N (trouvé ) % = 4,31 ; N (calculé) % = 4,30 EXEMPLE 4 :- 3-méthoxy-4-diméthylaminométhyl-xanthone. On suit le processus de l'exemple 1, en utilisant comme composé de départ le 3-hydroxy-4-diméthyl-aminométhyl-xanthone. On obtient un produit cristallin, blanc, ayant pour point de fusion 158 -161 C, avec un rendement de 37%. Analyse pour C17H17NO3 N (trouvé % = 4,85 ; N (calculé) % = 4,84. Les résultats suivants de quelques essais pharmaceutiques illustrent la valeur thérapeutique des composés obtenus selon la présente invention ,en comparaison avec deux relatifs aux produits existants précédemment destinés aux mêmes buts et vendus sous les dénominations commerciales de "Métrazol" et "Dimefline". Toutes les données biologiques rassemblées se rapportent aux composés cidessus sous la forme- de sels de chlorhydrate. toutes ces substa1- ces, en fortes doses, provoquent des convulsions tonico-cloniques, et en général excitent le système nerveux central.Toutefois, à des doses appropriées, les composés obtenus selon l'invention peuvent agir comme analeptiques énergiques (stimulanbs du système nerveux central) utilisables en thérapeutique. L'activité analeptique de ces produits est expérimentée en vue de la possibilité d'augmenter la dose DL de pentobarbital de soude injecté par voie intrapéritonéale dans le type blanc, en me temps qu'une seule injection sous-cutanée de chacun des composés de la présente invention Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. T A B L E A U 1 Composé Elévation de la DL50 maximale de pentobarbital de soude Exemple 1 1,82 2 1,71 3 1,35 4 146 métrazol 1,53 diméfline 1,74 De ce tableau, il ressort que quelques-uns des composés de la présente invention sont en état de s'opposer vivement aux effets mortels du pentobarbital de soude. Dans le tableau 2 qui suit sont reportées les valeurs de la dose léthale par voie intrapéritonéale pour la souris (DL50) ,de la dose pneumocinétique efficace pour le lapin dont la respiration a été déprimée par prétraitement avec 10 mg/Kg de chlorhydrate de morphine introduit par voie intraveineuse (DE50), de l'activité stimulante sur le système nerveux central (CNS) (reportée en calculant unitairement l'activité respectivement du "Métrazol" et de la "Diméfline"), et de l'indice thérapeutique IT = DE50 T A B L E A U 2 Composé DL50 DE50 IT Activité stimulante @ sur CNS Métrazol= 1 Diméfline 1 EXEMPLE 1 70,73 3,4 20,8 1,000 0,006 2 49,06 2,7 18,2 1,447 0,098 3 63,4 5,4 11,7 1,134 0,076 4 11,55 2,0 5,7 6,141 0,416 Etant donné que dans ces conditions expérimentales le IT de la Diméfline est égal à 10, il ressort de ce tableau que les composés de l'exemple 1 et 2 ont un IT qui est environ le double de celui de la Diméfline, qui est considérée comme l'analeptique à IT le plus élevé. Enfin les composés des exemples 1 et 2 sont expérimentés pour déterminer la toxicité chronique, en les administrant par voie orale pendant la phase de développement à des rats d'égout (20 sujets males et 20 sujets femelles) de telle sorte que l'on fournisse chaque jour environ un dixième de DL50. Le traitement est continué pendant 180 jours sans que lton relève aucune différence statistique entre les animaux traités et ceux servant de contrtle pour ce qui concerne l'augmentation de poids, la crase hématique, et les principaux constituants hématiques et urinaires. On ne relève pas de différences statistiques entre les poids moyens des divers organes, ni de lésions histologiques dans ces organes. Bien entendu, l'invention n1 est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de 11 invention. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composé à activité analeptique ayant pour formule générale où R représente caractérisé en ce que l'on chauffe à reflux, en solution acétonique, en présence de C03K2, un 3-hydroxy-4-nminométhyl-(N- disubstitué)-xantbone, avec du diméthylsulfate en excès ; on refroidit, on filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat åusqu'à siccité, on reprend le résidu dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium ; on lave à l'eau et sèche; enfin on récupère la matière solide par cristallisation dans un solvant. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec une substance du groupe comprenant les 3-hydroxy-4-pipérydinométhyl-xanthone , 3-hydroxy-4- diéthylamino-méthyl-xanthone, 3-hydroxy-4-morpholino-méthylxanthone , la 3-hydroxy-4-diméthylaminométhyl-xanthone.