FR 2035024 A1 19701218 FR 7008627 A 19700311 7008627 2035024 La présente invention a poux objet de nouveaux dérivés de l'hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique . Les composés selon l'invention répondent à la formule générale : 5 CH - CH - CH OH I ' N ^0 (I) B 10 dans laquelle R est soit un atome d'hydrogène, soit un halogène, soit un radi-cal alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe trifluoro-méthyle. Le procédé selon l'invention consiste à cycîiser, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2,3, de formule : 15 ^ m - CH2 - CHOH - CH20H (II) R dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). La préparation suivante est donnée, à titre d'exemple non limitatif, 20 pour illustrer l'invention. EXEMPLE Hydroxyméthyl-5 m-trifluorométhyl phényl-3 oxazolidinone-2. (n° de code 68121) Dans un appareil à distiller, on introduit 59 g de m-trifluorométhyl phénylamino-1 propanediol-2,3 et 118 g de carbonate d'éthyle; on chauffe pro-25 gressivement jusqu'à 110° C pour obtenir la dissolution, puis on ajoute 12 ml d'une solution à 5 7„ de méthylate de sodium dans le méthanol; on observe alors la distillation de l'éthanol formé au cours de la réaction. En fin d'opération, on élimine l'excès de carbonate d'éthyle, sous pression réduite; le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique. 30 Point de fusion : 80° C Rendement : 80 % Formule brute : C^H^qF^N 0^ Analyse élémentaire : C H N 35 Calculé : 50,58 3,86 5,36 Trouvé : 50,74 3,76 5,56 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon œt exemple . tableau i ch2 - ch - ch2oh E>>'yo o o o 00 o\ ro "M. Numéro de code R Formule brute Masse molaire Point de fusion Rendement en % ■ A N A L Y $ E E LE M, ENTAI R E C a 1 c u 1 é T r o u v é °C C ' H N C H N 67360 H C10HU N °3 192,20 129 75 62,16 5,74 7,25 62,20 5,87 7,40 68292 m,F C10H10 F N °3 211,19 96 87 56,87 4,77 6,63 56,88 4,92 6,79 69155 p.F C10H10FH03 211,19 116 68 56,87 4j 77 6,63 56,97 4,77 6,83 69275 o.F. C10H10 F N °3 211,19 94 60 56,87 4,77 6,63 56,75 4,73 6,67 6922 p. Cl C10Hl0 C1 N °3 227,64 104 55 52,75 4,43 6,15 53,01 4,53 6,05 69204 p.ch3 CUH13 N °3 207,22 145 66 63,75. 6,32 6,76 63,93 6,10 6,88 69276 m.CH3 C11H13 N °3 207,22 76 70 63,75 6,32 6,76 63,70 6j43 6,78 69217 o.CH3 C11H13 N °3 207,22 64 69 63,75 6,32 6,76 63,71 6,37 6,88 w ho o Lsl U1 o ro 7008627 3 ' 2035024 Les composés de formule (i) exercent expérimentalement des activités antidépressives, myorelaxantes, tranquillisantes, sédatives, analgésiques, anti-convulsivantes, antipyrétiques, antiinflammatoires et uricosuriques. De plus, leurs effets toxiques chez l'animal de laboratoire sont peu marqués, I - PROPRIETES ANTIDEPRESSIVES 5 Les composés de formule (l) sont capables de s'opposer à l'hypothermie et . à la ptôse provoquées par la réserpine chez le rat et la souris, ainsi qu'aux ulcères provoqués par la réserpine chez le rat. De plus, elles s'opposent à la catalepsie provoquée par la prochlorpérazine chez le rat. À titre d'exemples, quelques résultats obtenus sont répertoriés dans le 10 tableau II suivant : TABLEAU II 15 20 25 exprimée en mg/kg/P.O. II - PROPRIETES MYORELAXANTES Les composés de formule (i) provoquent chez la souris la perte du réflexe de redressement-et inhibent les réflexes de la traction et le maintien sur une 30 tige tournante. ■A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des composés de formule I sont répertoriés dans le tableau III suivant : TABLEAU III Numéro de code Test de la traction DE 50 Test de la tige tournante DE 50 67360 68121 300 mg/kg/P.0. 160 mg/kg/P.Q. 110 mg/kg/]? . 0. Numéro de code Hypothermie Ptôse | Ulcères rat souris dose. £ effet dose# effet dose * effet dose* effet 67360 200 -3,3°C 200 70 7o 200 55 % 68121 100 -3,3°C 100 45 % 100 77 % 68292 100 -2,6°C . 100 ■ 75 % 100 50 %' 100 85 7o 6922 100 45 7o 100 55% 69204 100 -2,9°C 69276 100 50 % 7008627 4 2035024 III - ACTION TRANQUILLISANTE ET SEDATIVE Ces effets se traduisent par une diminution de la curiosité d'exploration dans les enceintes de l'actimétrie, de l'évasion et dé l'open field. Les composés de formule (I) diminuent l'agressivité provoquée par lé passage d'un 5 courant électrique et abaissent la température? corporelle des animaux. Les effets narcotiques du penthiobarbital sont également renforcés'; Les résultats obtenus avec deux des composés de formule I figurent dans le tableau IV suivant : TABLEAU IV . . 10 : l_ ■ - " ■ Numéro de code Actimétrie Test de l'évasion Potentialisation 1 du penthiobarbital dose * effet dose * effet dose * effet 67360 90 50 % 200 70 % 200 80 7o 68121 100 70 % 80 50 7o * exprimée en mg/kg/P.O. ~ IV - ACTIVITE ANALGESIQUE Cette activité est particulièrement prononcée vis-à-vis des étirements 2° douloureux provoqués chez la souris par l'administration intrapéritonéale de phényl benzoquinone ou d'acide acétique. Les résultats obrenus avec deux des composés de formule (I) sont exprimés dans le tableau suivant : , TABLEAU V 25 Numéro de code Protection vis-à-vis de la phényl benzoquinone dose en mg/kg/P,0. effet 67360 90 50 7= 68121 45 50 % V - PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES -35 Les composés de formule (I) exercent chez la souris un antagonisme vis-à- vis des effets léthaux du cardiazol, de la. strychnine et de la nicotine. Ils se montrent également actifs vis-à-vis de 1'hyperextension tonique de l'électrochoc supramaximail. A titre d'exemples les résultats obtenus avec plusieurs composés de for-40 mille (I) sont répertories dans le tableau VI suivant: 7008627 5 TABLEAU VI 2035024 Numéro de code Antagonisme vis-à-vis: du cardiazol de la strychnine de la nicotine dose * effet dose * effet dose * effet 67360 140 50 7, 68121 120 50 % 100 50 7. 100 80 7» 68292 100 70 % 10Û 60 % 6922 » 100 100 % 69155 100 65 7» VI - ACTIOK AHTIPYBETIOOE * •» »s/kg/P.O. 15 Cet effet se manifeste par une diminution de la fièvre expérimentale provoquée par l'administration de levure de bière chez le chat. VII - EFFET ANTIINFLAMMATOIRE L'oedème sous-plantaire provoqué chez le rat par l'administration de carraghenine est diminué par ces substances. 20 VIII- ACTION URICOSURIQUE Après administration orale répétée chez le rat, les composés de formule (I) provoquent une augmentation de l'élimination urinaire d'acide urique. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et des valeurs figurant dans le tableau VII suivant, l'écart entre les doses pharmacologique-25 ment actives et les doses léthales est suffisamment grand pour que les composés de formule (i) puissent être utilisés en thérapeutique. TABLEAU VII Numéro de code DL 50 P.O. (souris) 67360 . y. 1600 mg/kg 68121 1400 mg/kg 68292 15QO mg/kg 6922 1050 mg/kg 69155 1200 mg/kg . 69204 > 4000 mg/kg 69276 1850 mg/kg 7006627 2035024 Les composés de formule (l) sont indiqués dans les cas de dépression et de névroses à composantes dépressive et anxieuse. Ils possèdent également un effet favorable dans les douleurs avec contracture ou inflammation, avec ou sans hyperthermie. 5 Ils seront administrés sous forme de comprimés et de gélules contenant 50 à 250 ing de principe actif. 7008627 7 2035024 REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 de formule : CH2 - CH - CH20H R II .0 (I) 0 10 dans laquelle R est soit un atome d'hydrogène, soit un halogène, soit un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe trifluoro-» méthyle. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant R de la formule (I) représente un atome de chlore ou de fluor. 3.- Hydroxyméthyl-5 tolyl-3 oxazolidinone-2. 4.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables comme antidépresseurs, myorelaxants, tranquillisants, sédatifs, analgésiques, anticonvul-sivants, antipyrétiques, antiinflammatoires et uricosuriques, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des .dérivés selon la revendication 1, qui consiste à cyclis:er, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 pro-panediol-2, 3, de formule : (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (l ).