FR 2019261 A1 19700703 FR 6908798 A 19690319 L'invention concerne en tant qu'agent thérapeutique de la lithiase oxalique l'utilisation de l'acide succinique et de ses dérivés. Notre idée directrice a été de faire entrer l'acide oxalique et ses précurseurs, acide glycolique ( CH2 OH - COOH ) et acide glyoxylique ( CHO COOH ) dans le cycle de Krebs permettant ainsi leur élimination par décarboxylation progressive. Nous avons ainsi essayé divers acides en C4 faisant partie du cycle de Krebs et qui auraient pu se copuler avec ces corps en C2 : acide malique, acide fumarique et acide succinique. Les deux premiers corps nous ont donné tant chez l'animal que chez l'homme des résultats inconstants ou minimes alors que l'acide succinique administré sous forme d'un de ses sels donne des résultats constants et spectaculaires. - Bases pharmacologiques de l'invention L'acide succinique administré à des doses convenables à des rats protège ces animaux dans 100 % des cas contre la lithiase oxalique induite par l'éthylèneglycol administré en solution à 1 % dans lleau de boisson. L'acide succinique a été évidemment utilisé après neutralisation par une base. Son action se manifeste par l'absence de cristaux d'oxalate, par l'absence des lésions parenchymateuses classiques de cette lithiase expérimentale. Ce résultat a été obtenu avec une posologie moyenne de 20 g d'acide succinique par kg de poids vif. Nous avons utilisé différents dérivés de l'acide succinique : sels alcalins, sels organiques, amide de l'acide succinique. Concurrement à l'examen anatomapathologique des reins des animaux d'expérience, nous avons suivi pendant toute a durée de l'expérimentation l'équilibre urinaire acide-base et le taux d'élimination de l'acide oxalique dans les urines. Ces examens nous ont montré 1 / Quel que soit le dérivé de l'acide succinique, l'élimination urinaire diacide oxalique reste constante, à un taux normal chez tous les animaux intoxiqués à ltéthylène-glycol, traités préventivement, alors que les animaux témoins à l'éthylène-glycol seul, ont une élimination urinaire oxalique considérablement augmentée. C'est donc la preuve que le principe actif est bien l'anion succinique. 20/ Par contre suivant les sels utilisés, l'équilibre acide-b,ase s'est modifié dàns le sens d'une alcalinisation avec les sels alcalins, mais n'a pas été influencée par les dérivés organiques, succinate d'ammonium et succinamide. Lorsque l'on sait l'influence néfaste de l'alcalinisation urinaire dans la lithiase oxalique, avec danger de précipitation phosphatique associée, et bien qu'à ce stade expérimental les résultats globaux aient été comparables, il nous a paru indispensable de n'utiliser en clinique humaine que les dérivés de l'ion succinique n'ayant aucune influence sur l'équilibre acide-base urinaire. - Bases cliniques de l'invention Nous avons utilisé chez l'homme le succinate d'ammonium et le succinamide, produits apportant à l'organisme le radical succinique alors que les radicaux N H2 ou N H4 intégrés dans le cycle de l'urée, n'ont aucune influence sur le pH urinaire. Chez 20 malades atteints de lithiase oxalique, l'administration quotidienne d'une dose moyenne de 20 g de l'un ou l'autre de ces deux corps a entraîné 1 / La disparition du sédiment oxalique à l'examen macroscopique du sédiment urinaire. 20/ Une réduction constante du taux d'élimination d'acide oxalique évalué sur les urines de 24 heures. - Etat de la technique 10/ Dans le traitement de la lithiase oxalique humaine deux types de médicaments sont utilisés, - ceux réduisant lacalciurie : certains sulfamides et l'acide phytique. Les premiers peuvent entraîner des désordres hydroélectriques et des troubles sanguins dans les traitements au long cours. ( LICHTWITZ et COLL, Sem. Hop. Paris 1961, 37, 2350 - THOMAS et COLL, Thérapie, 1965, 20, 1443 - HEMMEMAN et CARROL J. Clin Invest, 1955,41, 537 ). - ceux réduisant l'élimination urinaire de l'acide oxalique : magnésium et vitamine B 6. Le magnésium a été utilisé comme agent anticristallisant oxalique et comme hypooxaliurique, ce dernier effet, toutefois, ne semble pas avoir été prouvé de manière absolue. La vitamine B 6 est utilisée dans le but de faciliter la transformation de l'acide glyoxylique précurseur de l'acide oxalique en glycine , mais dans la lithiase oxalique humaine ses effets restent encore discutés. ( HAMMARSTEH, These Lund 12, 1937, C.V.K. Gleerup LEIPZIG - HARRASOUITZ éd. KLEMPER, Zeitschrift Für Klim Wochenschrift, 1902, 44, 337 - 366 - GERSHOF et COLL Am. J. Méd., 27, 72-80, 1959 - GERSHOF et COLL, Am. J. Clin. Nutri., 1959, 9 , 76 ). 20/ Dans l'utilisation thérapeutique de l'acide succinique l'acide succinique peut être utilisé en combinaison avec les salicylates dans le rhumatisme articulaire et les fièvres rhumatismales. I1 a été utilisé comme laxatif et quelquefois dans la cetose diabétique. ( The Merck Index, 8e éd., 1968, page 991 ). - Formule du nouveau médicament Le nouveau médicament comporte en tant qu'agent thérapeutique actif dans la lithiase oxalique, l'acide succinique et ses dérivés ou où R est un radical dont la destinée dans l'organisme humain n'influence pas l'équilibre acide-base urinaire, par exemple succinamide succinate d'ammonium REVENDICATIONS 1. Utilisation comne médicaments de l'acide succinique et de ses dérivés utiles dans le traitement de la lithiase oxalique. 2. Caractérisée par le fait que l'utilisation selon I entraîne la réducX - du taux d'acide oxalique et la disparition du sédiment oxalique urinez chez les malades atteints de lithiase oxalique. 3. Utilisation selon I et II des dérivés de l'acide succinique ou R a = b = NH2 c = Rd = NH4 radicaux dont Ia destinée dans l'organisme humain n'influence pas l'équilibre acide-base urinaire. 4. Utilisation selon I, II, III sous forme pharmaceutique acceptable. 5. Utilisation selon I, II, III, IV en association avec des agents thérapeutiques pouvant interférer dans le traitement de la lithiase oxalique.