FR 2010563 A1 19700220 FR 6918916 A 19690609 18916 i 2010563 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acide triiodobenzoique pouvant être utilisés comme agents de contraste aux rayons X, en particulier, dans la visualisation du système cardic-vssculaire et des cavités conte-5 nant le liquide cérébrospinal . Dans la visualisation aux rayons X de régions relativement étendues du corps humain, par exemple, le système carcfo-vasculaire ou les cavités contenant le liquide cérébrospinal , de très importantes quantités d'agents de con-10 traste aux rayons X doivent être injectées afin de donner l'opacité suffisante à la région concernée. Par conséquent, la toxicité de l'agent Contraste à des concentrations élevées est d'une très grande importance. Dans la visualisation du système cardio-vasculaire, on a proposé d'utiliser un très grand nombre de com-15 posés à titre d'agents de contraste et, bien que nombre d'entre eux aient été utilisés avec succès, leur toxicité, quoique souvent très légère, donné naissance à certains effets secondaires indésirables. Dans la visualisation des cavités contenant le liquide cérébrospinal, les composés utilisés pour la visualisation 20 vasculaire sont fréquemment beaucoup trop toxiques, comme expliqué ci-dessous. L'espace qui contient le liquide cérébrospinal est constitué de plusieurs cavités différentes associées au système nerveux central et comprend les ventricules du cerveau, 25 les citernes et l'espace sous-arachnoîdien autour du cerveau aussi bien que la colonne vertébrale. L'examen radiologique de ces cavités peut être divisé en trois groupes principaux : la ventri-culographie, la cisternographie et la myélographie. La myélographie qui est l'examen radiologique de l'espace sous-arachnoidien 30 spinal peut se diviser en l'examen de dèux zones; l'examen radiologique de la partie inférieure de la colonne vertébrale est appelé radiculographie et l'examen de la partie résiduelle est appelé myélographie lombaire. La tolérance de ces zones vis-à-vis, par 35 exemple, d'agents de contraste aux rayons X solubles dans l'eau, diffère de manière considérable et l'ordre approximatif de diminution de cette tolérance est la radiculographie, la ventriculo- y graphie, la myélographie lombaire et la cisternographie. Ces domaines différents ne peuvent cependant pas être considérés comme 18916 2 2010563 formant des zones séparées étant donné qu'il existe une communication entre le système entier ce qui rend possible une fuite de liquide d'une zone dans une zone voisine. La myélographie lombaire, par exemple, est particulièrement exigeante en ce qui con-5 cerne la tolérance vis-à-vis du milieu de contraste et l'examen radiologique des cavités supérieures est même plus exigeante encore à ce point de vue. Une raison en est le risque de fuite vers les citernes, une zone qui est beaucoup plus sensible que, par exemple les ventricules. 10 Des agents à utiliser dans ce domaine de vraient idéalement pouvoir être utilisés avec sécurité dans taites les zones mais un milieu idéal n'a pas encore été trouvé jusqu'à présent. Des huiles iodées, telles quelles ou sous forme d'émul-sions aqueuses, 1'iodométhanesulfonate de sodium soluble dans 15 l'eau et un gaz (oxygène) sont des exemples de milieux que l'on utilise couramment. Les huiles ont pour désavantage parmi d'autres qu'elles demeurent dans le système sans être résorbées et i excrétées alors que les radiologues d'aujourd'hui n'acceptent en général pas des agents de contraste qui demeurent dans l'organis-20 me pendant une très longue période. De plus, l'utilisation de ces huiles en myélographie peut donner naissance à une méningite aseptique que l'on considère comme une très sérieuse complication. Des gaz tels que l'oxygène qui constituent à beaucoup d'égards de bons agents de contraste, donnent un contraste dit négatif et 25 celui-ci n'est pas. suffisant dans de nombreux cas. Lorsqu'un contraste positif est nécessaire et que l'agent de'contraste ne peut pas demeurer dans le système (même si l'enlèvement mécanique de la plus grande partie de l'huile est possible), 1'iodométhanesulfonate de sodium soluble dans 30 l'eau est le milieu classique principal. Cette substance est cependant loin d'être idéale; elle est couramment utilisée pour la radiculographie mais l'administration simultanée d'un anesthési-que est nécessaire et son utilisation pour la myélographie lombaire est contre indiquée. 35 La demanderesse a découvert que des acides triiodobenzoxques'portant dans la molécule au moins un groupement -N-R' où Rf représente un radical hydroxyalkyle, conviennent généralement mieux que les composés correspondants ne portant pas de radical hydroxyalkyle, pour la visualisation du système cardio -40 vasculaire et des cavités contenant le liquide cérébrosipnal, du 69 18916 3 2010565 point de vue de la tolérance par les tissus concernés et également du point de vue de la solubilité dans l'eau et de la viscosité, propriétés qui sont importantes en ce qu'elles permettent d'utiliser des solutions aqueuses très concentrées. Les composés suivants: 5 acide 3-N-((3-hydroxyéthyl)-acétamido-5-acétamido-2,4,6-triidoben-zoïque,acide 3,5-bis-N-(p-hydroxyéthyl)-acêtamido 2,4,6-triodoben-soîque, et acide 3-N-({3-hydroxyéthyl)-acétamido-2,4,6-triodoben-zoïque et acide 3-(N-p-hydroxyéthylacétamido)-5-(N-0-hydroxyéthyl-acétamido)-méthyl-2,4,6-triidobenzoïque ont antérieurement été 10 proposés comme agents de contraste'aux rayons Xjcardio-vasculaires mais aucun autre acide hydroxyalkyl triiodobenzoique n'a été décrit . La présente invention a donc pour objet des acides 2,4,6-triiodobenzoïques, portant au moins un groupe 15 de formule -ÇT-R' où R' est un radical hydroxyalkyle, aucun groupe N-(f3-hydroxyéthyl)-acétamido n'étant présent en position 3 lorsqu'il existe un atome d'hydrogène ou un groupe amino, acétamido ou N-(p-hydroxyéthyl)-acétamido en position 5. L'invention concerne aussi les sels de 20 ces acides. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent se représenter par la formule suivante : COOH 25 30 X \ N-Ac" t 1- - 1 dans laquelle Ac est un groupe acyle, R"'" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle qui peut être non substitué ou qui peut porter un ou plusieurs substituants, par exemple, des groupes hydroxyle ou des groupes de for-35 mule : f00H I i I 18916 4 2010563 X est un atcane d'hydrogène, un groupe amino, un groupe 2 acylaminométhyle, un groupe de formule N - Ac dans laquelle » R2 2 Ac est un groupe acyle qui peut être identique ou différent de Ac"'" et p R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle qui peut être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants, par exemple, des groupes hydroxyle , ou X est un groupe de formule R3 -0 -CON dans laquelle ■■ R3 et r\ qui peuvent être identiques ou différents, sont- des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle qui peuvent être non 3 15 substitués ou porter un ou plusieurs substituants ou bien R et R^" forment avec l'atome d'azote voisin un noyau hétéroeyelique, avec comme condition qu'au moins un groupe N-hydroxyalkyle soit présent dans la molécule, que R1 possède au moins 3 atomes de carbone lorsque Ac"'" est un groupe a-cétyle et X est un atome d'hy— 20 drogène, un groupe amino, un-groupe acétamido ou un groupe N-(p-hydroxyéthyl)-acétamido» Les sels des nouveaux acides selon la présente invention sont particulièrement intéressants étant donné que nombre d'entre eux sont généralement plus solubles dans l'eau 25 que l'acide apparenté et qu'ils possèdent l'avantage d'être neutres « Les sels destinés à des fins radiologiques doivent évidemment être physiologiquement compatibles avec l'organe dans lequel ils doivent être utilisés» D'autres sels peuvent cependant être intéressants pour la purification, etc... des acides. Des sels 30 particulièrement intéressants sont les sels de sodium, de calcium et de magnésium et de sels avec des alcanolamines, tels que les sels avec 1'éthanolamine ou la N-méthylglucamine. Sont particulièrement préférés les compo- 1 ses de formule I dans laquelle R est un groupe hydroxyalkyle et 35 X est un groupe acylamino ou un groupe acylamino N-substitué. Une autre classe particulièrement intéressante de composés selon la présente invention est celle constituée par les composés de "3 1 formule I dans laquelle X est un groupe CONR R*1" et au moins un 13 L des substituants R , R et R est un groupe hydroxyalkyle. 69 18916 5 2010563 1 2 Les groupes acyle Ac et Ac sont, de préférence, des groupes alcanc-yle inférieurs possédant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier* les groupes acétyle et propionyle» Le groupe hydroxyalkyle que l'on préfère 5 le plus est le groupe p-hydroxyêthyle* D'autres groupes hydroxyalkyle particulièrement intéressants sont les groupes 2,3-dihydro- 1 xypropyle et les groupes 2- et 3-hydroxypropyle« Les groupes R , 2 3 2^ R , R et R contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone» En général, il est préférable que le nombre total d'atomes de csr- 1 1 10 bone dans le groupe NAc R soit supérieur à 4, en particulier lorsque X est un groupe amino ou un groupe acétamido ou un atome d'hy- o i drogène* Lorsque R et R font partie d'un noyau hétéroeyelique, celui-ci est, de préférence, un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons (qui peut contenir d'autres hétéro atomes, tels que l'oxygène), 15 par exemple, un groupe pipéridino, méthylpipéridino ou morpholino» Des composés particulièrement intéressants selon la présente invention sont les suivants : Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-a cétamido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque; 20 Acide 3-(N-p-y-dihydroxypropyl-acétamido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque; Acide 5-(Nf-{3-hydroxyé thyl-a c étamido)-2,4,6-triido-N-méthyliso-phtalamique; Ac ide 3-(N-p-hydroxyéthy1-propionamido)-5-N'-méthyla c étamido-25 2,4,6-triiodobenzoxque; Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)5-N'-méthyl-propionamido-2,4, 6-triiodobenzoxques et leurs sels Le tableau qui suit donne les valeurs 30 de la LD^q (LD=dose mortelle) déterminées tant par injection in-tracérébrale qu'intraveineuse chez des souris et exprimées en mgl/kg pour un certain nombre d'agents de contraste susmentionnés» 69 18916 6 2010563 Toxicités aiguës chez des souris Composé LD^o intra- ^50 ^-n^ra~ cérébrale veineuse mgl/kg mgl/kg 5 Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-Çriiodoben- zoïque 425 9500 Acide 3-(N- p,y-dihydroxypropyl-acéta-mido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-trii-10 odobenzoïque 425 8300 Acide 5-(N'-p-hydroxyé thyl-a cétamido)- "f 2,4,6-triiodo-N-méthyl-isophtalamique 400 Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-propionamido) . -5-N'-méthyla cétamido-2,4,6-triiodoben-15 zoïque 345 9500 Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)-5-N' -méthyl-propionamido-2 ^4,6-triiodobenzoïque 340 Acide 3-( N-p-hydroxyéthyl-acétamido)-5-20 (N'-p-hydroxyéthyl-propionamido)-2,4,6- triiodobenzoïque 290 Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)— 210 5-acétamidométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque Acide iodométhylsulfonique 195 25 Acifie N-méthyl-3,5-diacétamido-2,4,6- triiodobenzoïque 130 8700 Acide 5-acétamido-2,4,6-triiodo-N-méthyl-isophtalamique 210 Acide 3-ac étamido-5-a c étamidométhyl-30 2,4,6-triiodobenzoîque 120 La présente invention a aussi pour objet une composition radiologique contenant au moins un acide suivant la présente invention ou un sel physiologiquement compa-35 tible de celui-ci en même temps qu'un véhicule ou support radiologique. La concentration de l'agent de contraste aux rayons X selon la présente invention dans le milieu aqueux pour l'administration varie avec le domaine d'utilisation particulier. En général, des concentrations moins élevées sont néces- 9 18916 7 2010563 sairçs pour la ventriculographie que pour la myélographie , cependant que la radiculographie exige des concentrations encore moins "élevées. La concentration préférée et les plages de dosage des composés pour ces trois applications sont les suivantes : 5 Concentration Dose Radiculographie 150 - 250 mg i/ml 6 - 12 ml Ventriculographie 250 - 350 mg i/ml 3 7 ml Myélographie 350 - 450 mg i/ml 4 - 9 ml La plage de concentration préférée pour 10 la visualisation cardio-vasculaire est de 150 à 450 mg i/ml. La quantité d'agent de contraste à administrer est de préférence telle qu'elle demeure dans l'organisme pendant seulement 2 à 3 heures, bien que des périodes de séjour plus courtes et plus longues soient normalement acceptables.La matière active peut ainsi être intro-15 duite de manière appropriée dans des fioles ou ampoules contenant de 5 à 15 ml d'une solution aqueuse de celle-ci pour la visualisation cérébrospinale, mais il faut noter que pour la visualisation cardio-vasculaire, de plus grandes quantités de milieu de constras-te, a savoir de 10 à 500 ml, doivent être administrées. 20 Dans le brevet belge 645.634 sont décrites des compositions contenant des sels de sodium d'acides servant d'agentsde contraste aux rayons X dont la toxicité a été favorablement modifiée en leur incorporant des quantités relativement petites de substances libérant des ions calcium et/ou magnésium. 25 L'effet était supposé être lié à l'équilibre ionique dans le système vâsculaire. La demanderesse a découvert à présent que dans le liquide cérébrospinal et bien que les sels de sodium d'acides servant d'agent de contraste aux rayons X soient beaucoup plus toxiques par la voie intracérébrale que par la voie intraveineuse, 30 ces toxicités sont favorablement modifiées par l'incorporation d'ions calcium et/ou magnésium à des ions sodium, ces toxicités étant similaires à celles observées pour le système vasculaire. Le rapport des ions calcium aux ions sodium est de préférence d'au moins 0,00025, avantageusement d'au 35 moins 0,0005. Lorsque des ions magnésium sont présents, ceux-ci le sont aussi de préférence au moins aux rapports minimaux susmentionnés. Le rapport des ions calcium aux ions sodium est en fciit de préférence de 0,005 à 0,10, le rapport des ions magnésium aux ions sodium étant de préférence de l'ordre de 0,002 à 0,05. 69 18916 Il est préférable que soient présents tant des ions calcium que des ions magnésiumu Les ions calcium et/ou magnésium peuvent être introduits en ajoutant un sel de calcium et/ou de magnésium 5 de l'acide servant d'agent de contraste aux rayons X ou en s jouxtant ou en formant in situ un autre sel de calcium eu de magnésium physiologiquement et chimiquement compatible, scluble dans l'eau* Les ions métal doivent évidemment être à l'état libre et des ions liés par des agents chélateurs, tels que l'acide éthylène diamine 10 tétracétique ne sont pas efficaces et ne doivent pas être pris an considération lors du calcul des rapporta .ioniques respectifs. ' Des sels de calcium et de magnésium particulièrement intéressants pour être ajoutés aux compositions sont les chlorures » Il est aussi possible d'ajouter à une solution de l5 acide., une ou plusieurs 15 bases fournissant les ions de sodium d-une part et les ions calcium et/ou magnésium d'autre part » Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent se préparer par n'importe quel procédé convenable, un certain nombre de ces procédés étant décrits ci-desscub î 20 a)Réaction d'un composé de formule générale • C00H i i X avec un agent hydroxyalkylant de isçon a obtenir un composé de 1 formule 1 dans laquelle- R est un groupe hydroxyaIkyls«, L?agent 30 hydroxyalkylant peut être;, par exemple, un dérivé du type monoester réactif d'un glycol ou d'un polyol, par exemple, un halogé-mire, par exemple un chlorure ou un bromures ou un hydrocarbure-suif onate» Le 2-chloroéthsr-ol est un réactif approprié à l'introduction d'un groupe hydroxyéthyle. Le dérivé réactif est de pré-35 férence mis en réaction avec la matière de départ du type acyla-mido dans des conditions basique-; par exemple, dans un milieu alcalin a queux contenant, par ex-v..:i$3 ur hydroxyds de métal al~ câlin, tel que l'hydroxyde de sodiv.: ■de pot a ssi-irr. ou dans un bad original 9 18916 9 2010563 10 15 20 25 30 milieu non aqueux, par exemple, dans un alcanol, tel que le mé-thanol ou 1'éthanol, la base étant, de manière appropriée, un alcanolate de métal alcalin, tel que le méthanolate de sodium» Il est également possible de faire réagir le composé acylamido avec un époxyde, par exemple, avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le glycide, etc..., avantageusement aussi dans les mêmes conditions que celles qui sont utilisées pour les esters réactifs «, b)Réaction d'un amide de formule II avec un agent allylant, par exemple, un ester réactif d'un alcool allylique, par exemple, le bromure ou le chlorure d'allyle, de façon à introduire un groupe N-allylique qui est ensuite soumis à une oxydation de sa double liaison, par exemple, en utilisant un agent oxydant du type permanganate, de façon à former un groupement glycol, si bien qu'il se forme un composé ae formule I dans laquelle R1 est un groupe dihydroxyalkyle . c)Pour la production de composés du type mono-hydroxyalkyl-bisacy-lamido, un composé de formule générale : COOH III AlkOH 1 (où Ac possède les significations susindiquées et AlkOH représente un groupe mono- ou polyhydroxyalkyle)peut être mis en réaction avec un agent acylant de façon à acyler tant le groupe amino primaire que le ou les groupes hydroxyle, cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du ou des groupements ester ainsi formés, par exemple dans les conditions basiques, de façon à obtenir un composé mono-hydroxyalkylique de formule générale : COOH Ac2NH IV N-Ac" 69 18916 10 2010563 12* (où Ac , Ac et AlkGH possède les significations susindiquées)« L'agent acylant peut être, par exemple, un anhydride d'acide (qui peut aussi servir de solvant) employé avec des quantités catalytiques d'un acide minéral, par exemple, 5 l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, ou un halogénure d'acide. de prâférenqe dans un solvant- -polaire tel que le diméthyl-ou rorr.Mr:.ae acétamide"/ les halogênurt-s d'acides étant préférés en raison des plus petites quantités de sous-produf ts formées «. L'hydrolyse basique du grci-cenu -ït O-acyiepaut être effectuée, par e xer.ple, en 10 utilisant un nya.. ■.xjdec? zêta 1 alcalin a ^ueux, par exemple, l'hy-droxvde de sediur.,, la réaction étant de préférence effectuée à la température smexante. De plus, selon l'agent d'acylstion utilisé, d'autres produits peuvent être formés et exigent une sépa-ration* Lorsqu'un anhydride d'acide, tel que l'anhydride acétique 15 est .utilisé avec ce l'acide suifarique concentré comme catalyseur, le groupe amino est souvent en partie bisacylé, bien que le groupe bis-acylamino sort très aisément hydrolysé en groupe acyle amido dans des conditions basiques modérées, alors que si un solvant du type irr.ide ou amide substitué, tel que le ditré thylacétami-33 de ou le diméchylformamide est présent, le groupe hydroxyle est acylé cependant que le groupe amino primaire demeure intact. En utilisant un halogénure d'acide dans un solvant de type imide ou amide substitué^la réaction pour former le composé N,0-bisacylé est cependant fortement prédominante et c'est ce procédé que l'on 25 préfère employer c La matière de départ de formule III peut ovideinrent être pr'parce par les procédés a) et b) susmentionnés, en employant des composés où X est un groupe amino. d) Un autre procédé pour former les composés monohydroxyalkyl bis-30. acylamido N-alkylés, comprend la réaction d'un composé de formule générale : C00H 35 Ac2NH^C'X ' \ N-Ac IV -AC1 -j- AlkOH avec un agent alkylant, par exemple, un ester réactif d'un alcanol, ^ ^ ^ ô 9 10 Q 15 ii -u 3 --r exemple, un mésylate, tosylate, iodure, bromure, ou chlorure d7aIkvle ou un sulfate de dialkyle, si bien qu'il se forme un composé correspondant de formule I dans laquelle X est un groupe îî-3 Xkyi-a cylamino * 5 Les composés de formule II utilisés comme matières de dépai-t peuvent se préparer par des procédés classiques qui dépendent de la nature du groupe X» - Les composés de formule II dans laquelle/ NH-, qui constituent un groupe de composés intermédiaires parti-10 culièrement importants5peuvent se préparer par acylation d'acide 3-aniino-4-nitro-behzo£que," suivie de la réduction du groupe nitro en groupe amino, par exemple, par hydrogénation cataiytique, par exemple, en employant du palladium ou du platine, cette réduction étant suivie de l'iodation, par exemple, avec de l'iodochlorure 15 do sodiuEîc Des composés de formule II dans laquelle X est un groupe Itf-aIkylfaeyla:r.ido peuvent se préparer par alkylation d'acide 3-nitro-5-sulfaminobenzcïque comme décrit dans le brevet Sud Africain n° 68/6797, en utilisant un ester réactif d'un alcanol, de préférence, en présence d'un agent fixant les acides, cette 23 alkylation étant suivie d'une hydrolyse acide du groupe sulfamino do -jcn à obtenir un groupe alkylamino qui peut ensuite être ac y-lé comme décrit précédemment pour former un acide j-N-aIkyl acyl= amido-5-nitro-benzoïque -yui, par réduction, par exemple, par hydrogénation, donne le composé 5=amino; ce composé peut ensuite être 25 iodé, par exemple, avec MaïCl? et acylê par le procédé susmentionné de façon à introduire un groupe acyle qui peut être identique ou différent de celui qui est- déjà présent, de façon à obtenir le composé 5-acylamido souhaité 5 e)Pour la préparation des composés de formule I dans laquelle I 30 un groupe GONR-'R^ et dans laquelle au soins un des substituants R1, R3 et rV est un groupe hydrcxya llcyle, un halogénure d'ester d'acide 5-nitrc-isophtalique pe'-estétre mis an réaction avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire NHR^R^ (où R3 et R** possèdent les significations susindiquées)de façon à former 35 le groupement 3-carbarnoyls souhaité, cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du groupement aster, par exemple, dans les conditions basiques, par exemple, an utilisant un alcali aqueux, et d'une réduction du groupe nitro en groupe amino, par exemple, par hydrogénation cataiytique, utilisant, par exemple, du palladium ,9 18916 ou du platine; on procède ensuite à une iodstion, pnr -sx^-ple, en utilisant un agent iodant tel que WalClg, de façon à obtenir 1:acide 2,4?6-triiodobenzoïque correspondant qui peut être ensuite être soumis à une acylation, par exemple, en utilisant un agent 5 acylafit,) tel qu?un anhydride ou un halogénure d'acide* Le produit est ainsi un composé de formule 1 dans laquelle Ac~ est ur. groupe acyle., R"1" est de 18hydrogène et X est un groupe CONR^F~ et il est possibls qu'un groupe hydroxyalkyle. ou même deux groupss hydroxy-allcyls soient présents dans la molécule dans le groupement carba-2.0 moyle plutôt que dans le. groupement acétamido, en utilisant une 3 4 aminé dans laquelle au moins un des substituants R st. R"1" ~st un radical hydroxyalkyle„ Si on le désire9 '1.3 produit peut ivre soumis a une hydr oxya Ikyl a t ion ultérieure t=v r réaction avec un agent hydroxylant et, si ni R^, ni R^' /sorte det radicaux hydr oxya lkyle 9 15 une telle réaction ultérieur® est en fait nécessaire pour obts-nir un composé de formule I» Lorsque l'-un des substituants B? et R1* ou ces deux substituants sont des groupes hydr oxya lkyle s le •i produit initiai dans lequel Rx est de l'hydrogène psuo Sers mis an réaction de façon à introduire un groupe alkyle ne portant ™-ss 20 de groupes hydroxy » Le composé nitro qui e st es •:-s.'.ytiquement réduit dans la synthèse susmentionnée peut également ftre préparé par réaction d'un hémi-ester d'acide 5-nitro-isophtalique avec 1s composé NHR-'R^'. 25 f)Selon un autre procédé pour la préparation de composés de for-suie I dans laquelle 2 est GQNR'R^ où E'' et possèdent les significations susindiquées, un hémi-ester d'acide 5-nitrc-isophta-liqus peut être réduit en composé 5-amiao correspondant- par exemple, par hydrogénation cataiytique, suivie d'une iedation 30 3ornai® décrit plus haut pour former l'ester diacide 2,4-,o-triiodo-phtslique correspondant qui peut ensuite être acylé de façon à •former 1s composé 5-ccylamino correspondant ; celui-ci.ast ensuite transformé en halogér.ure d'ester, par exemple,par réaction avec un réactif servant à transformer un groupe csrboxyle en un groupe îî 1 •- d'acide, par exe;-; pie, avec un halogénure de s^Vt'onvle ou un xicàiogénure de phosthor ; l'halogsnure d'e^.-v ts-.it ensuxoc j-, r 3tre mis en réaction avec le cc "-.: é réacf " final ...:3nt suivis par la transformât .-n £;.: .. *.î car-boxyls -àsï.srifié en. ■ - -s ^arboxyle, tsr lors eus ni H~: ni iÂO ORIGINAL 69 18916 13 2010563 ni R^" ne sont des groupes hydroxyalkyle, le produit doit ensuite être mis en réaction avec un agent hydroxyalkylant de façon à introduire un groupe hydroxyalkyle sur le groupement 5-acylami- O / no et/ou le groupe ca^bamoyle (l'un des substituants R et R ou 5 ces deux substituants étant de 1 ' hydr ogè ne . ) Lors que l'un des sub- O j stituants R et R ou ces deux substituants sont des radicaux hydroxyalkyle, le produit peut être alkylé comme décrit plus haut de façon à former le composé 5-N-alkyl-acylamido correspondant, g)Lorsque l'on veut que R^" soit un groupe alkyle portant un sub-10 stituant de formule CQOH 15 / \ N-Ac1 I le composé de formule II peut être mis en réaction avec un dérivé d'alcane bifonctionnel, tel qu'un avjJ-dihalogéno alcane ou un bis-20 . époxy-alcane, par exemple, le diépoxyde de 1,3-butadiène. L'isolement du produit hydroxyalkylé d'autres produits solubles dans l'eau, tels que des sels minéraux, peut présenter certaines difficultést Dans les cas où le produit désiré est particulièrement soluble, le résidu du mélange réac-25 tionnel peut être dissous dans de l'eau et extrait, de préférence à plusieurs reprises, avec du phénol^ par exemple, au cours de 3 à 4 extractions avec un dixième à un cinquième en volume de phénol aqueux à 90$„ Les extraits phénoliques réunis peuvent ensuite être re-extraits par de l'eau de façon à éliminer les sels 30 minéraux et dilués avec un liquide non miscible à l'eau tel que l'éther diéthylique. Une extraction ultérieure avec de l'eau permet ensuite d'extraire le produit souhaité dans la phase aqueuse qui, après élimination du phénol résiduel, peut être évaporé jusqu'à siccité „ 35 Les exemples qui suivent ne sont donnés qu'à des fins illustratives : La chromatographie descendante sur papier a été réalisée sur du papier Whatman n° 1 dans un système solvant r - ea u . butanol-(l)-éthanol-ammonicque concentrée-/= 4:1:2 : 1 (A) „ 18916 14 '.010563 La chromatographie en couche mince a été réalisée sur du gel de silice selon le processus de Stahl dans un système solvant chlorofortr. -éther diéthylique-méthanol-acide formique = 55 : 25 : 10 : 10 (B)„ Les taches ont été observées à la lumière ultraviolet-5 te (chromatolite Hannovia). Les spectres infra-rouges ont été enregistrés sur un appareil du type Perkin Elmer Modèle 237 dans des pastilles de KBr. Les points de fusion n'ont pas été corrigés„ Toutes les températures ont été données en degré centigrades „ Exemple 1 10 Acide 3-amino-5-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)-2,4,6-triiodobenzoî- que " Procédé 1 : On à dissoùs de l'acide 3-«cétamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque (5,72 g) dans de l'eau (16 ml) en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 5N (8 ml). On a ensuite ajouté du 2-ehloro-15 éthanol (1,35 ml) sous agitation vigoureuse à la température ambiante. Après six heures, on a neutralisé la solution et on l'a traitée par du charbon de bois à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a séparé le charbon de bois par filtration et on a libéré l'acide par l'addition d'acide chlorhydrique 6No 20 Rendement : 5,7 g (93%). Procédé 2 : On a mis de l'acide 3-scétamido-5-amino-2,4,6-triiodo-benzoîque (1036 g)en suspension dans de l'eau (3,1 1) et on l'a dissous par addition d'hydroxyde de sodium 10M (740 ml). On a chauffé la solution à 70°C (dans le récipient de réaction)et on a ajouté 25 du 2-chloroéthanol (250 ml) en l'espace d'une heure» On a chauffé le mélange à 70°C pendant une demie heure supplémentaire,. Après refroidissement, on a neutralisé la solution et on l'a agitée avec du charbon de bois jusqu'au lendemain. On a séparé le charbon de bois par filtration et on a précipité l'acide par addition 30 d'acide chlorhydrique 6N après dilution de la solution réaction-nelle avec de l'eau (9 1).Rendement : 1048 g (94%). Procédé 3 î On a dissous de l'acide 3-acétamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque (57,2 g) dans le solvant (150 ml) sous forme de sel de sodium par addition d'hydroxyde de sodium ou de méthano-35 late de sodium . On a ensuite introduit de l'oxyde d'éthylène au fond du récipient de réaction cylindrique par l'intermédiaire d'un tube d'introduction. Le tableau 1 décrit certain un nombre de préparations utilisant ce procédé dans diverses conditions „ Tableau 1 - N-alkylation d'acide 3-acétamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque avec de l'oxyde d'éthylène. S ISO''6 15 ScLvaat? XsCH KeOH S--.3 s IfeôKs NaOKe J 3quiv*de 1 1 baae «quivsd'o-zycls -d Méthylène I30 ls5 10 Température de réaction 20 20 Durée■âs réaction .ta jours 2-3 3 15 f» de matière de dëpartinchangés 25 5 Les chromatcgrarnsea indiquaient la présence da faibles quantités 20 d'ester0 Sacereple 2 Acide N-(e-»hydrox7éyhyl,i,^.l!l.5°diacétamido°2n 4« 6-triiodobenzoique Procédé- 1 : On a dissous de l'acide 3°amino~5-(M-P-hydroxyéthyl-acétaaiido)-2,4,6-triiodobenzoîque (462 g) dans un mélange d'anhy-25 dride acétique (1400 ml) st d'acide sulfurique concentré (14 ml) et on a chauffé la solution su bain de vapeur pendant 45 minutes„ On a ensuite.ajouté de l'eau (185 ml) à traders une ampoulé à brome Lorsque l'anhydride fut hydrolysé5 on a concentré la solution sous ide jusqu'à environ la moitié .de son volume originel. On a ensuite 30 dilué le mélange avec de l'eau (4 1) et on lffa acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Ls jour suivant on s décanté le mélange et on s dissous le précipité dans/±- eau (900 ml) par addition d'hydroxyde de sodium 10H jusqu'à un pH d'environ 7* On a ajouté davantage d'hydroxyde de sodium. 10M (265 rai) st on a chauffé la solu-.:-5 tien au bain de vapeur pendant • 45 minutes » Après refroidissement;, on a libéré l'acide à l'aide d'çcide chlorhydrique 6N„ Rendement ? 326 g. On a dissous le produit -sns du sêtiianol (650 eD' par chauf- :.J '. . : iaiiî G8 VSpSUT« A pi" S 3 L ,'.ïroiûiSei-àltitoiii, Uiî MeOH Me0H»H20 Hp0 H20 H20 ■ - 1 S 1 HaOMe NaOH Ha OH NaOH HaOH 1 1 1 1 pH ~ 12-13 in on 2 5 — S ^ ™S ^ 2 S 20 20 20 2S0 1 3=4 3=4 2-3 70 30=40 Traces 16 On a refroidi le mélange .jusqu'à -20° et on l'a filtré. Rendement 138 g. On a mis le sel en suspension dans de l'eau (280 ml) et on a ensuite procédé à une acidification avec de l'acide chlorhydrique ôN* Rendement ' 127 go On ^ répété ce pro-5 cédé à trois repriseso Rendement 76 g* On a ensuite recristallisé le produit dans le dioxanne. (charbon de bois). Rendement : 66 g. Le procédé avec précipitation du sel d'ammonium dans du méthane! et libération de l9 acide en solution aqueuse a été répété à -crois reprises» Rendement S 52 g. On a dissous l'acide dans de l'eau 10 sous forme de sel de sodium par addition d'hydroxyde de sodium iON_, on l'a traité par du charbon de boisa on l'a filtré et 1?acide a précipité par addition d'acide chlorhydrique 6H„ Rendement ; 37 g ; P.F» 247=263° dec - (trouvé § G 24,18? H 2,30; I 56,3; N 4,36; S 66': .sic. pour 15 C13H13Ï3N2°5 : c 23,73; H 1,99; I 57,9;; H 4,26; E 658), Procédé 2 1 On a dissous de l'acide 3---3rrdno-5-( N-g-hydroxyétfcyl-acétamidoi^^/i.fô-triidobenzoîque (62 g) dans du H'-dimétfaylaeé- tamide (150 ml) et on ensuite ajouté du chlorure dîacétyle C34mlî « Après une heure à la température ambiante on a dilué la solution 20 avec de l"sau (20 ml). On a ensuite évaporé la solution sous Tics et on a dissous le résidu dans de 17ssu (150 ml) en ajoutant de 1»hydroxyde de sodium ION (excès de 10 ml)„ On a chauffé la solution au bain de vapeur pendant une demie heure, puis on l7a re-fro.M-'e et neutralisée avec de lucide acétique glacial» On a 2; j . da exilerd'ammonium (22 g) et on a agité le 2slange j us c,* " s v. lendemain , On s mis le précipité en suspension dans de l'eau (500 ml) et on a libéré l'acide par addition d?acide chlorhydrique ION. Rendement s 45 g » On a dissous l'acide dans du méthanol (90 ml) et on l'a précipité par addition d'ammoniaque 30 concentrée (11 œl). On a mis le précipité en suspension dans de l'eau et on a libéré l'acide à l'aide d'acide chlorhydriaue« Rendement l 34 g» On répété ce mode opératoire une fois encore. Rendement : 30 g» Après recristallisation dans du dioxanne, l'acide fondait a 232-2630 en c? décomposant. Rendement ; 24 g (3éfi) * 35 Le point de fusion mixte c. •?. substances obtenues selon les deux procédés n'a pas diminué-, Les spectres infrarouges étaient identiques o 69 18916 17 ':010563 EXEMPLE 3 Acide N,NT-d ((?-hydroxyéthyl)-3,5-dibutyramido-2,4,6-triiodoben- zoique „ On a dissous de l'acide 3,5-di.butyramido-5 2,4,6-triiodobenzoïque (13,4 g>0j02 ir;cle)dans du méthanol (120 ml) par addition de méthanolate de sodi&n 5N (16 ml, 0,08 mole). On a ensuite ajouté du 2-chloroéthanol (2,8 ml,0,04 mole) à la température ambiante, en une seule fraction et sous agitation vigoureuse» Après 24 heures, on a ajouté du méthanolate de sodium 5N 10 (8 1111*0,04 mole) et du 2-chloroéthanol (2,8 ml, 0,04 mole). On a conservé le mélange pendant 24 heures avant de répéter la dernière addition. Le jour suivant, on a dilué le mélange réaction-nel avec de l'eau (120 ml) et on l'a neutralisé avec l'acide acétique et on l'a ensuite concentré sous vide jusqu'à la moitié du 15 volume originel » On a fait précipiter le produit de la réaction par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. Après la filtration on a redissous l'acide dans de l'eau (120 ml)par l'addition d'hydroxyde de sodium 10N et on l'a traité par du charbon de bois à la température ambiante, jusqu'au lendemain. On a libéré le produit 20 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. Rendement : 12,2 g (81$). On a redissous le produit dans de l'eau (50 ml) sous forme de sel de sodium, on l'a traité par du charbon de bois jusqu'au lendemain et. l'acide à précipité par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. Rendement : 11 g.Point de fusion : 203 - 270°C déc. (Trouvé : 25 C 29,63%; H 3,38%; I, 49,2%; N, 3,86%; N.B. 771 Cale «pour C19H25I3N2°6 : C 30'10î N,3,25; I, 50,21; N,3,70; N.E. 758) EXEMPLE 4 Acide 3-(N-p-hydroxyéthyl-acétamido)-5-propionamido-2,4,6-triiodobenzoïque 30 On, a dissous de l'acide 3-amino-5-(N-p- hydroxyéthyl-a cétamido)-2,4,6-triiodobenzoïque (138 g) dan~ un mélange d'anhydride propionique (415 ml) et-diacide sulfurique concentré (4,1 ml) et on a chauffé la solution au bain de vapeur pendant une heure. On a ensuite ajouté de l'eau (56 ml) par l'in-35 termédiaire d'une ampoule à brome. On a concentré la solution sous vide jusqu'à environ la moitié de son volume et on a ajouté de l'eau au résidu jusqu'à ce qu'une addition supplémentaire ne donnât plus de précipité et l'on a ensuite acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a dissous le résidu dans 9 18916 18 2010563 de l'eau (550 ml) par l'addition d'hydroxyde de sodium ION jus-. qu'à un pH d'envi:on 7, puis on a..ajouté davantage d'hydroxyde de sodium ION (13ô ml) et on a chauffé la solution au bain de vapeur pendant 45 rr.inuteSo Âpres refroidissement, on a neutralisé 5 la solution avec de l'acide acétique glacial et on l'a traité jusqu'au lendemaine avec du charbon de bois On a séparé le charbon de bois par filtration et on a libéré l'acide à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. Après décantation, on a dissous le précipité dans de l'eau sous forme de sel de sodium et on l'a reprécipité 10 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. Rendement : 87 g « On a recristallisé la substance dans du dioxanne (700 ml), rendement 64g« On a dissous la substance dans du méthanol (130 ml) en ajoutant de l'ammoniaque concentrée (16 ml) et en chauffant au bain de vapeur. Le sel d'ammonium a précipité après refroidissement et 15 a été séparé par filtration. Le sel a été dissous dans de l'eau (340 ml) par l'addition d'hydroxyde de sodium 10N et on a provoqué sa précipitation par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. Ce mode opératoire a été répété à deux reprises. Rendement : 40 g (27%), P.F. 246 - 259° déc.Trouvé : C 24,76; H 2,29; I 56,9; 20 N 4,22; E 665. Cale, pour C-y^H-^I^NgOjj • C 25,02; H 2,25; I 56,7; N 4,17; E 672). EXEMPLE 5 Acide 3-acét anidométhyl-5-( N-p-hydroxyéthyl-acétamido )-2,4,6- triiodobenzoxque 25 On a dissous de l'acide 3-acétamido-5- acétamidométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque (62,8 g; 0,1 mole) dans du méthanol (500 ml) par l'addition de méthanolate de sodium 5N (80 ml; 0,4 mole). On a ensuite ajoute du 2-chloroéthanol (14 ml; 0,2 mole) à la température ambiante et sous agitation. 30 Après vingt quatre heures, on a ajouté du méthanolate de sodium 5N (20 ml; 0,1 mole) et du 2-chloroéthanol (7 ml; 0,1 mole). Après vingt quatre heures, on a dilué le mélange réactionnel par de l'eau (600 ml), on l'a neutralisé avec de l'acide acétique glacial et on l'a évaporé sous vide jusqu'à environ la moi-35 tié de son volume. On a libéré l'acide par addition d'acide chlorhydrique 6N„ Après agitation jusqu'au lendemain, on a séparé le produit par filtration et on l'a redissous dans de l'eau (600 ml) sous forme de sel de sodium en ajoutant de l'hydroxyde de sodium ION. On a traité la solution avec du charbon de bois 69 Ifftïé;; w 2010563 •csndsnv. un jour à la température ambiante» Après filtration,, ci: s précipité le produit par addition d'acide chlorhydrique '-r-B,""îlsndement s 59,5 g (80%) .> Point de fusion t 232 - 245° déc. {Trouvé ' î I 5-6,2; N.E. 668» Cale .pour ? I 56,7; 5 . "H,S.' 6?£ ) « ■ gggprB'ô . Âcidé' 3 - C H- S-hydr thyl-propi onami d o ) =5 - ( N-méthyl-s cétamid o ) -2,4^-triiodobenzoîcns ~ ' " On s dissous de l'acide 3~(W-méthyl-acéta- .. - 10 "aidd)-5°propionamido«2s46=triiodobenzoîque (420 g) dans un mélangé d'eau (800 ml) et d'hydroxyde de sodium ION (260 ml) et on • : ■ k ' • * i* a "chauffé à 70° (dans ±e récipient de réaction) sous agitation» 'On"a #ensuite ajouté du 2-chloroéthanol (88 ml) en l'espace d'une 3,;" "" : * 1 heur? "psr 15 intermédiaire d'une ampoule à brome » A la fin de l'ad-15 àxtidh'y""on a chauffé la solution pendant une demie heure. Après refroidissement, on a acidifié la solution avec de l'acide acétique glacial et on l'a traitée par du charbon de bois jusqu'au lendemain." On a précipité l'acide avec de l'acide chlorhydrique 6N . "Rënaemërit : 401 g (89%). Le produit brut (390 g) a été dissous "20 ""dans" de "l'éthanol(78C ail) par l'addition d'ammoniaque concentrée "(5?0"arî) »' On a ensuite libéré l'acide à l'aide d'acide chlorhydrique oi!,» On a répété ce tnods opératoire une fois encore» Cet acide, contenant du chlorure d'ammoniusi a été dissous dans de l'eau sous forme "dé sel de sediusn, par l'addition d 'hydroxyde de sodium ION, 25^" traits su charbon de bois jusqu'au lendemain et précipité par l?'-3dG'ition d'acide chlorhydrique 6H0 Rendement S 210 g P»F» 235 -3 " '242®"-3êc« (Trouvé : C 25,72s H 2,69? ï 54,0 s N 4,08; S 679. "CalOôur C15H17ï-N205 s G 26,26; H 2,50; ï 55,5? M 4,08; S 686) SZSMPLS' 7 30 "" Àcidé 3-(H-méthyl-propicnarnldo)"5-nitrobenzoïque On a dissous de l'acide 3-(N-méthylamino)= 3-nitrobenzoxque (560 g)dans de l'anhydride propionique (740 ml) par~chauffage au bain de vapeur » Après une demie heure, on a refroidi la solution jusqu'à is température ambiante» Après agi-35" tation jusqu'au lendemain, on a dilué le mélange par de l'éthar st on lTa filtrée Rendement s 627 g (87%). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le produit fondait a 163 - 169°» " '( Trouvé l C 52,41" H 4,52; M 11,29; S 258» Gale » pour C^H^ÎLO. S G 5^.28| H 4,80; N 11,11; E 252)» ■j9 18916 20 EXEMPLE1 8 Acide 3-amino-5-(N-méthvl-propionamido)-benzoxque On a dissous 1'acide 3-{N-méthyl-propiona-mido)-5-nitrobenzoxque (25,2 g) dans du méthanol chaud (2GG ml), 5 puis on a ajouté du charbon de bois supportant 5% de palladium (2g) et on a hydrogéné la solution chaude dans un appareil d'hydrogénation (Parr)f sous pression peu élevée. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on a concentré le solution sous vide jusqu'à obtenir un volume de 75 ml, on l'a alors diluée 10 avec de l?eau (150 ml) et acidifiée avec de l5acide acétique glacial. Rendement i 17,4 g (78%). Après recristallisation dans de l'eau, le produit fondait à 160-1660. (Trouvé : G 59,59; H 6,34; N 3.2,53? S 224> Cale .pour 59,43? H 6^35? N 12,60; 1 222) . 15 EXEMPLE 9 Acide 3-amino-5-( N-méthvl-propionamide ;-"2,4.6-triiodobsnzoÎQue On a dissous de l'acide 3-amino-5-(N-méthyl-propionamido)-benzoïque (177,6 g) dans de l'au {*60 ml) par addition d'hydroxyde de sodium ION (82 ail), on 1?3 acidifié avec 20 de l'acide acétique glacial (540 ml) et chauffé à 70° (dans le récipient de réaction) sous agitation. On a ajouté du MalCIg 3,^4M (935 ml) par l'intermédiaire d'une ampoule â bromes en l'espace d'une heure. Après un chauffage de trois heures et demie suivant l'addition, on a refroidi le mélange et on l'a -C titré. On 25 a mis deux fois le produit en suspension dans de l'eau acidifiée. Rendement ; 238 g (50$). EXEMPLE 10 Acide 3-( H-p-hydroxyéthyl-scéoamido)-5-( N-méthyl-propionamido )- 2,4,6-triiodobenz oxqu e 30 On a préparé de l'acide 3~acétamido-5- ( N-rr.éthyl-propionamido )-2, L,rj 6-triidobenzoîque par acétylation d'acide 3-amino-5-(H-mëthyl propionamido)-2,4,6-triiodobenzoïque avec de l'anhydride acétique, en se servant d'acide sulfu'rique concentré comme catalyseur, On a mis de l'acide 3-acétair.ido-5-35 (N-îB-hydroxyéthyl-propionsmido)-2,4,6-triiodoten*.oxque (987 g) en suspension dans de l'eau (S., 6 1) et on l'a dissous en ajoutant de 1'hydroxyde de sodium 10M (630 ml) puis on a chauffé la solution à 70°C sous agitationo On e "suite ajouté du 2-ehloroétha-nol (213 ml) à l'aide d'une ampoule •' brome, en l'espace d'une 9 18916 21 2010563 heure. Une demie heure après l'addition, on a refroidi la solution jusqu'à la température ambiante, on l'a acidifiée avec de l'acide acétique glacial, et on l'a traitée au charbon de bois jusqu'au lendemain. Après la séparation du charbon de bois par 5 filtration, on a précipité le produit pa-" addition d'acide chlorhydrique 6N. Rendement : 950 g (90%). On a dissous le produit dans de l'eau (1,5 1) par addition d'hydroxyde de sodium ION et on l'a traité au charbon de bois à un pH d'environ 6 jusqu'au lendemain* On a ensuite libéré l'acide à l'aide d'hydroxyde de sodium 6N. 10 On a répété ce mode opératoire à une reprise. Rendement : 890 g, P.F. 227 - 231°.(Trouvé : G 26,67; H 2,82; I 55,0; N 4,08 ; E 697. Gale.pour C^H^I^NgOj : C 26,26; H 2,50; I 55,5; N 4,08 ; E 686). EXEMPLE 11 Ac ide N- ( (3-hydroxy ét hy 1 ) - N ' -mé t hyl-3,5 -dia c étamid o-2,4,6-tr ii odo- 15 benzoïque Procédé 1 :0n a dissous de l'acide N-(f?-hydroxyéthyl)-3,5-diacé-tamido-2,4,6-triiodobenzoïque (6,6 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et d'hydroxyde de sodium ION (4 ml). On a ensuite refroidi la solution dans de l'eau glacée et on y a ajouté par fractions 20 du sulfate de diméthyle (1,91 ml). Une demie heure après l'addition, on a neutralisé la solution réactionnelle et on l'a chauffée au bain de vapeur pendant 15 minutes. Après refroidissement, on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydriqe 6N, rendement : 4,4 g (65fo). Le chromatogramme de la solution réactionnelle 25 avant chauffage présentait trois taches avec des valeurs R^ 0,35, 0,48 et 0,58 dans un rapport d'environ 5:5:1 dans l'ordre des valeurs croissantes. Le chromatogramme sur papier de la solution réactionnelle chauffée présentait les trois mêmes taches dans un rapport d'environ 3:7:1 dans l'ordre des valeurs R^ crois-30 santés. Le chromatogramme sur papier du produit précipité présentait deux taches avec des valeurs R^. de 0,48 et de 0,58 dans un rapport d'environ 9:1 dans l'ordre des valeurs R^. croissantes. Lorsque le précipité était dissous dtns de l'eau sous forme de sel d'ammonium et la solution chauffée au bain de vapeur pendant 35 20 minutes, la tache avec une valeur R^ de 0,35 ré-apparaissait en une quantité d'environ 15$. On peut dire que la matière de départ possédait une valeur R^ de 0,35. Procédé 2 : On a dissous de l'acide N-méthyl-3,5-diacétamido-2, 4,6-triiodobenzoïque (6,3 g) dans un mélange d'eau (10 ml) et 18916 22 2010563 d'hydroxyde de sodium ION (6 ml). On a ensuite ajouté du 2-bromo-éthanol (2,1 ml) à la température ambiante. On a conservé la solution pendant 5 heures à la température ambiante et on l'a ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique ôN. Rendement : 5 5,6 g (82$) « -^e chromatogramme sur papier du produit présentait une tache avec une valeur de 0,48» Les spectres infrarouges du produit préparés par les procédés 1 et 2 étaient identiques et ces spectres étaient aussi identiques avec le spectre infrarouge de l'acide 10 N-( (3-hydroxyéthyl ) -N' -méthyl-3,5-dia c étamido-2,4,6-triiodobenz ol-que,préparé par un procédé différent. Procédé 3 : On a mis de l'acide 3-acétamido-5-N-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque (1000 g»1,59 mole} en suspension dans de l'eau (2000 ml) et on l'a dissous par l'addition de 6,4 moles 15 d'hydroxyde de sodium dans de l'eau (1300 ml). On a chauffé la solution ainsi obtenue jusqu'à 70°C et on a ajouté goutte à goutte du 2-chloroéthanol (213 ml, 3,18 moles), tout en agitant, en l'espace d'une heure. On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires à cette température. On a ensuite ajusté le 20 pH à 5,9 avec de l'acide chlorhydrique 6N(240 ml) et de l'acide acétique (20 ml),puis on a procédé à un traitement avec du charbon de bois (10 g) et on a poursuivi l'agitation jusqu'au lendemain. Après filtration, on a amené le pH a une valeur inférieure à 0,5 par l'addition d'acide chlorhydrique (200 ml). Un produit 25 cristallin blanc a précipité. On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 4 heures à la température ambiante, on l'a filtrée après repos jusqu'au lendemain et on a lavé la matière solide avec de l'eau que l'on a ensuite acidifiée de quelques gouttes d'acide chlorhydrique. La substance pesait 1065 g (99%) après 30 séchage sous vide à 70°, P.F. 238 - 241° (déc.). On a mis la matière (1060 g) en suspension dans de l'éthanol (2000 ml) et on a ajouté de l'ammoniaque 0,88N (130 ml) jusqu'à obtenir un pH inférieur à 7. On a séparé par filtration un peu de matière non dissoute, on a agité le filtrat 35 avec du charbon de bois (5 g) pendant 30 minutes,on l'a filtré et acidifié jusqu'à obtenir un pH inférieur à 0,5 par l'addition de l'acide chlorhydrique (250 ml). La suspension de la matière cristalline blanche a été agitée pendant 1 heure, laissée au repos jusqu'au lendemain et filtrée. Pour éliminer tout chlorure Wê$f o 23 2010563 ci1 srûKOïïi'.aa co-précipité, on a mis la matière en suspension dans " "dé "ï^eàti" {1000 ml) contenant quelques gouttes d'acide chiorhy-""dx;iqïfè* et on a procédé à une nouvelle filtration. Cette matière "pesait 343 g (79$) après séchage sous vide à 70°3 P A des fins d'analyse,, on a recristallisé "ans matière à une reprise dans un mélange de diméthylforaïamide de méthanol 'st d,eauj on l'a redissout© sons forme de sel d'acroo» nium 'dans du méthanol^précipitée par acidification et lavée con= 10 venablement avec"de 1-eau, P.F. 241 - 43® (déc.) (Trouvé i C ' 2$,14 ;'H 2,34; I 56,44; -H 4S09» Cale .pour C^H-j2 C 25i,00 K -,25, ï 56,70, N 4,17). " ' '-'EXEMPLE :"12 Acide - (2,3-dihydroxypro py1 )-N?-méthyl-3,5-dia cétamido~2P4S 6-15 ' trii'odoBenz oîque -:-v- On a mis de 1*acide N-méthyl-3,5-diacéta- - ' mido-2,4,6-triiodobenzoîque (100 g) en suspension dans du métha nol f160 ml) et on l'a dissous par l'addition d:une solution mé~ 'thanôî^M en méthanolate de sodium (160 ml,l équiv.). Bu gly-120"cidë (2è ml,2 équiv.) a été ajouté et la solution homogène a été - •'abandonnée à la température ambiante pendant 2 jours.- On a con- centré"la solution sous vide jusqu'à obtenir environ la moitié r. . . - . . ^ . . . _ ' - du Volume originel, on i?a diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir • : le-voitSrie originel et on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhy-25 ârique- concentré de façon à obtenir un pH d'environ 0„5 » Après - '-'agitation jusqu'au lendemain, on a séparé par filtration le pro~ duit- précipité, on l'a mis en suspensiondans de lfeau acidifiée - d'acide chlorhydrique (80 ml) puis on a procédé à une agitation " "d'environ 1 heure, à une filtration et à un séchage sous vide 30 à environ 50°C. Rendement 1 79,8 g 72$« On a purifié le produit par une double précipitation effectuée à l'aide d'acide chlorhydrique dans une solution du sel d'ammonium d'un mélange 1;1 éthanol/eau et on a procédé à une cristallisation finale dans un mélange de 'dimêthyl» 35 formamide et d'eau. P.F. 244 - 246°C I : 52,7$? N 4,10 équiv„ poids : 710 Cale.pour ^©6 ' ~ ^4,3; N 3^> 99 équiv «poids 702. Une détermination de 1' équiv-.;lenJ )oids semi-quantitative sur la base d'une/oxydation de périodate 1 642 bad original 69 18916 (prouvant les positions des* groupes iiydroxyle} -.r oit..' • - os ra phie sur papier dans n=BuQK s HH OH 25;'-} : Ho0 [L : 1 ; 2 s 1) valeur R.p S 0.,37 « Acide 3-N-(2,3-dihydroxypropyl)aeétasido-2,4,6-tr iiodobensoîque 5 st a c ide N„ M' -bis {2,3-dihydroxypro py1 ) -=3 -, 5-dia cét smldo^S „ 4 n 6-» trilodobsnzoique; ont été préparés comme précédemment indiqué » Les - valeurs Rx». dans 1s système 'susmentionné étaisat respective-r.enfc de 0,52 et de 0,20. EIBMPL1 13 10 Acide M-(2,3-dihydroxypropyl} -Ns -néthyl-3 p5="diacétan:ido-2P4j6- trlioriobenzoÎGue en passant par le dériv-- H-allyliqus '"correspon-' dant,- loAllylstion On a mis de l'acide M-mét:.y 1-3»5-dia eêtSHiido-2, 4S6-triiodobenzoïque (6,3 g) en suspen .on dans de l'eau (15 ml), 15 puis on l'a dissous par 1*addition d ?tu-.s solution ION d'hydroxyde de sodium (6 ml) st on a chauffé 1= solution jusqu'à §0°C avant de procéder à l'addition de bromur® d "■ r".lyle (4 rai) sous agitation,On a poursuivi l'agitation à 50°G jusqu'à c que. la solution devint claire (environ 30 minutes) 0 On a refroidi la solution 20 jusqu'à la température ambiante et on l'a acidifiée avec de l'scids chlorhydrique lîl jusqu'à un pH d'environ 0,5* Le produit précipité s été séparé par filiration, rerais en suspension dans de l'eau (environ 50 ml) et du bicarbonate de sodium a été ajouté jusqu'à obtenir un pH d'environ 7» On a séparé par fil-25 trstr-on un sous-produit non dissous (054 g) (probablement un ester) et on a précipité le composé M-allylique souhaité avec de l'acide chlorhydrique concentré, en l'a filtré,lavé avec de l'eau et e-'ehé sous vide à environ 60°C. Rendement i 4,8 g s P=F, 220 - 2x4°C :■ % I cale->57,0 s Trouvé ; 55 B7fo chromatogra-30 phie sur papie~ dans le système solvant n-BuOH S EtOH % ïffi^OH (25$) ! H2C » 4 S I ! 2' ! h valeur % Q.,66 2 .Qsydation Z° composé M-allylique obtenu selon le 35 procédé décrit su pars gr.n.-s 1 ci-dessus (200 g) s été mis en suspension, dans de l'esu st du carbonate de sodium a été ajouté afin d'obtenir une solution T.-. a line claire â laquelle on a ensuite ajouté uns solution •'•.?. y: -qîv.'.:ï de pc^ sssiur ( 2,6 n:!, 0,3 saaole /al) , On a séparé le b"" - N .'2 inangano-se psr filtration et on a acidifié le filtrat -v; .=- l'acide chlorhyf ri que BAD ORIGINAL 69 18916 25 2010563 concentré jusqu'à obtenir un pH d'environ 0,5. On a séparé par filtration le produit précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a ensuite séché. Un chromatograrr,me sur papier ^ révélé la présence d'environ 50$ du composé bihydroxypronylique souhaité» 5 EXEMPLE 14 Acide 3-amino-5-N-(p-hydroxyéthyl-propionamido)-2,4,6-triiodo benzoîque , On a mis de l'acide 3-amino-5-propionair.i-do-2,4,6-triiodobenzoïque (117 g) en suspension dans de l'eau 10 (300 ml) et on l'a dissous par addition d'une solution 10N d'hydroxyde de sodium (80 ml). On a ensuite ajouté goutte à goutte du 2-chloroéthanol (27 mi) sous agitation à 70°C et en l'espace de 30 minutes. Après agitation pendant une durée totale d'une heure et demie, on a refroidi la solution jusqu'à la température 15 ambiante et on a ajusté le pH jusqu'à environ 6 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. On a ensuite traité la solution dans du charbon de bois (3 g de charbon de bois), on l'a filtrée et on l'a acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtenir un pH d'environ 0,5. On a filtré le produit pré-20 . cipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide à environ 50°C. Rendement : 117 g (93 $) P.F. 150 - 155° EXEMPLE 15 Acide 5-(N-(3-hydroxyéthyl-acétamido)-2,4,6-triiodo-N-m Vthyl- 25 isophta lamique On a dissous de l'acide 5-acétamido-2, 4,6-triiodo-N-méthyl-isophtalamique (122,8 g, 0,2 mole) dans du méthanol (1200 ml) par addition de méthanolate de sodium 5M (160 ml, 0,8 mole).On a ensuite ajouté (28 ml, 0,4 mole)sous 30 agitation. Après 24 heures, on a ajouté du méthanolate.de sodium 5M (40 ml, 0,2 mole) et du 2-chloroéthanol (14 ml, 0,2 mole), l'addition se faisant sous agitation. Après 24 heures, on a dilué la solution réactionnelle avec de l'eau (700 ml), on l'a neutralisé avec de l'acide acétique glacial et on l'a évaporée sous 35 vide de façon à obtenir à peu près le tiers de son volume originel* On a précipité le produit par l'addition de l'acide chlorhydrique 6N. Après filtration, on a redissous le produit dans de l'eau (1,2 1) sous forme de sel de sodium, en ajoutant de l'hydroxyde de sodium ION et on l'a ensuite traité par du charbon de bois 69 18.916 26 2010563 jusqu'au lendemain. Le produit a ensuite été précipité à l'aide d'acide chlorhydrique 6N rendement : 11,5 g [87%),point de fusion: 258 - 280° déco Trouvé : I 57*4; E 666. Cale.pour ^13^13^3^2^ 5 ! I 57,9 ; E. 658). Valeur Rf : 0,26. 5 EXEMPLE 16 Acide 3-acétamido-2,4,6-triiodo-(N-g-hydroxyéthyl)-isophtalamique (a)chlorure de méthoxycarbonyl 5-nitrobenzoyle;a" été préparé selon le procédé dt-Hoey et al.. J.Ked .Chem .6,24 '1963). (b)5-nitro-(N-g-hvdroxyéthyl)-isophtalamate méthyle 10 On a ajouté à 0-5°, en l'espace de 45 minutes, le produit obtenu en (a) ci-dessus (100 g, 0,41 mole) à une solution-convenablement agitée d'éthanolamine (27,5 g, 0,45 mole) et de bicarbonate de sodium (69,0 g, 0,82 mole) dans de l'eau (580 ml). Après agitation pendant 2 heures à 0-5°, on a permis au mélange réactionnel 15 d'atteindre la température ambiante«L'agitation a été poursuivie pendant une heure. Après repos jusqu'au lendemain, on a filtré le mélange réactionnel, on a lavé la matière non dissoute avec une solution de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau et on l'a finalement séchée. 20 Rendement : 88 g (80$) P.F. 124 - 129°. (c)acide 5-nitro-(N-g-hydroxyéthyl)-isophtalamique On a ajouté du carbonate de sodium (29,6g) par fractions à un mélange agité du produit obtenu en (b) ci-dessus (75 g) dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (900 ml)„ Après 25 filtration et acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, le produit brut III a précipité. Le produit a été recueilli,lavé et séché. Rendement : 51,8 g {73%), P.F .155-138°. On a cristallisé échantillon du produit brut dans de l'éthanol, 169-170'-. .équivalent de neu-30 tralisation (256,5 (calc .254,2) „ (d) acide 5-amino-(N-B"-hydrcxyéthyl)-isophtalamique Le produit brut obtenu en (c) "îi-dessus (20 g) a été hydrogéné à la pression atmosphérique en solution méthanolique (500 ml) avec g;, PdO/C (2 g, 10%) comme catalyseur. 35 a la fin de la réaction, on a séparé la matière solide par filtration, on l'a extraite avec- du méthanol, on a réuni la solution d'extraction au filtrat et on a chassé le solvant sous pression réduite de façon à obtenir un résidu blanc de IV. P.F. du produit brut 188 - 190°. Equivalent de neutralisation 222 (calc. 224,2). 27 2010563 - - . 3.r ^ ?, i s j ê o ï.cifl 3-arnino-i sj.., ô=-or 11 odo-C ïî-g~hydr oxy é t hy 1 )°isophta lair:le us ._ - . . Le produit obtenu (d) ci-dessus (8 g, . "'ir - " . . ^ -,C^C3,|6 giois) a été dissous dans de l'acide chlorhydrique 6 M • *• v srnrircn 140 al) st dilué avec de l'eau (575 ml) u On a chauffé 5 la solution à 50°C et. on a ajouté une solution de NalCI, 3,56M - .(.3.2.3 2. al, 0,11&. mois ■ sous sgi.tation, en l'espace de 2C siisut.es , Ojxa 'êjowcé de l'eoide shic-r hydrique =20 ml) st la température s'éleva à 85 - 90*c :%près plusieurs heures à cette température, on s laissé revenir le aêlange à la température ambiante et on 10 l'y jT¥bandonnë jusqu'au lendemain., Le produit a été filtré, .levé et séché sous vide o Rendement 5 9,73 g» Trouvé i 1 62,5£> -- '£ ' • C' J . J .. ' t . i es2x063? êquivalent ds neutralisation 600 (calc .601,9) » On a agité le filtrat à 9C°C pendant ". ime durée totale de 9 heures. On s ajouté une solution de SlaICl.-; ,.â5-,,,3,_56H _C'iô31 ml) su cours de cette période. 4,86 'g supplémentaires .de produit sec purent être isolés, Rendement total ? 14,59 g ï;~ -L i, ï s. cio (69%h . "J^ '57 pJf -1 s-x , . „ (f), acide 5-acétamid0=2.,4,6=»trii0d0"=l M=j3~hydroxyéthyl)-=isophtaia-= -0. On a ajouté lentement du chlorure d'scétyle (2.5 ml) (OjOô mole), à la température ambiante, à un mélange agité du produit obtenu en (e) ci-dessus - (715 sgs 0,0125 mole) et - -- ; '■: I. J iV-' ^ ^ de ..dimêthylformamide î 15 -mi) o On a agité le mélange réactionnel ; pendant 4 heures et on l'a laissé au repot- pendant 60 heures o - « ' . 25 On a.ajouté de l'eau 15 ml) et on a évaporé la solution sous eu. , "T;" -J ' " vide jusqu'à obtenir une huile épaisse. On a dissous l'acide : , r: i .l .. - ;• " s eus forme de son sel de sodium à l'aide d'eau et de bicarbonate de sodium et on a précipité le produit par l'addition d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH d'environ ls on l'a filtré, lavé et 30 séché sous vide. Rendement % 5S8 g y,2%) -Trouvé s I 58a7| ^ 4,25l Ccalc.I 59,1; N 4,35) ® Equivalent de neutralisation 646(calc .644 j _ Trouvé";! G 22,90 H 2,11 I 4,62 I 60,31 ŒLc.C 22,38 H 1,72 M 4,35 ' ï'59,12. "* "SXSMFlB117 . 3.5 r acide. N, N'-Di( g-hydroxyéthyl)-3-a eétamido~5~propionamido»2,4,6-. triiodobenzoîque On a dissous de l'acide 3-acêtamido~5-__ propionamido-2,4,6=»triiodobensoîque (62,8 g, 0,1 mole) dans du rnéthanol (600 ml) en ajoutant du méthyla te de sodium 5K BAD ORIGINAL^ ô9 18916 28 -5 - - «fc lù IU 03 (80 ml, 0,4 mole)» On a ensuite ajouté du 2-chloroéthanol (14 ml, 0,2 mole), à la température ambiante et en une fraction,. sous agitation. Après 24 heures, on a ajouté du méthylate de sodium 5N (40 ml, 0,2 mole) et du 2-chloroéthanol sous agitation. Après 24 5 heures, on a ajouté du méthylate de sodium 5N (40 ml, 0,2 mole) et du 2-chloroéthanol (14 ml,0,2 mole) sous agitation. Après 24 heures, on a répété la dernière addition. Le jour suivant, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (600 ml), -pn l'a neu-tralisé avec de l'acide acétique glacial et on l'a concentre sous 10 vide jusqu'à obtenir la moitié du volume originels On a précipité le produit de réaction par addition d'acide chlorhydrique 6N. On a redissous le produit dans de l'eau (600 ml) par addition d'hydroxyde de sodium,on l'a traité par du charbon de bois jusqu'au lendemain et on l'a précipité à l'aide c-:acide chlorhydrique 6N. 15 Après filtration, on a répété ce dernier mode opératoire» Rendement •: 48 g (67$) P.F. : 234 - 276° (âéc.) (Trouvé : C 26,37 ; H 2,87; I 51,4; N 3,89 P.M. 727. Calc.pour Cl6H19I3N206 : C 26,83; H 2,67 ; I 53,2 ; N 3,91; P.M. 716)0 acida N,N'-Di(p-hydroxyéthyl)-3,5-dipropionamido-2,4,6»triiodo- 20 benzoîque On a hydroxyéthylé de" l'acide 3,5-Dipropionamido-2,4,6-triiodo-bensoîque (64,2 g, 0,1 jr ::le ' et on a procédé à une purification de la manière décrite plus haute Rendement : 52 g (71$) 193 - 275° déc.(Trouvé : C 27,17; H 3,07; I 50,5; N 3,98; EN 752. 25 Calc.pour C^H^N^ : C 27,97 ; H 2,90; I 52,1; N 3,84 EN 730). EXEMPLE 18 Acide 3-acétamido-5-( N-méthyl-N-( j3-hydroxyéthyl)-carbamyl)-2,4,6- triiodobenzoique . (h) acide 3-amino-5-méthoxycarbonylbenzoIque. On a hydrogéné de 30 l'acide 3-méthoxycarboxyl-5-nitrobenzoîque (25 g) dans du méthanol (500 ml) en utilisant de l'oxyde de palladium sur charbon de bois (2,5 g, 10fo) à la pression a tmosphérique. A la fin de la réaction exothermique, on a séparé le catalyseur par filtration» Après re-fi ...j-^issement de la solution à -20°G pendant 2 heures et demie, 35 on a isolé 12,7 g de produit. 6,5 g supplémentaires de produit ouo été isolés par concentration de la liqueur mère. Le produit (100 y.g) présentait une tache seulement (R^ 0,4/lorsqu'il fût chrcrrx i^raphié en couche mince (gel de silice, CHCl^ : Et20 : KeCil ■: HCOQH = 55 : 25 ? 10 : 10). BAD ORIQIWAJj, 69 18916 29 2010563 (b) acide 3-amino-5-méthoxycarbonyl-2 Le composé aminé obtenu en (a) (12,0 g) a été mis en suspension dans de l'eau (280 ml), dissous par l'addition d'acide chlorhydrique concentré (7,1 ml) et d'acide 5 acétique glacial (28,5 ml)o A 60 - 70°C, on a ajouté goutte à goutte une solution de NalC.^ (73 ml, 58,7 g ICI 100 ml), sous agitation et en l'espace d'environ 3 heures,. On a chauffé le mélange réactionnel à 80 - 90°C pendant 3 heures supplémentaires, sous agitation. Après refroidissement jusqu'à la température am-10 biante, on a décanté la liqueur mère et on a dissous le résidu sous forme de sel d'ammonium dans de l'eau (80 ml). On a précipité le sel d'ammonium par l'addition de NHC1 (2,4 g) et refroidissement jusqu'à 0°C. On a séparé le. sel d'ammonium par filtration et on l'a dissous dans de l'eau (140 ml), traité à deux reprises 15 au charbon de bois à 80°C et on a fait précipiter l'acide à la température ambiante par l'addition d'acide chlorhydrique et on l'a ensuite séparé par filtration» On a dissous le produit brut dans l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a lavé la solution à trois reprises avec de l'acide chlorhydrique (2N)« 20. Par évaporation du solvant, on a isolé 19 g de produit iodé. La chromatographie en couche mince sur gel de silice en utilisant le système suivant : BuOH : EtOH; H20 : NH^ = 30 : 5 î 5 :10 a permis d'observer une tache seulement avec un R^. de 0,35 (matière de départ : R^ : 0,27)» (P.F. 25 170 - 176°). (c ) Chlorure de 3-amino--5-méthoxycarbc-nyl-2.4»6-triiodobenzoyle Un mélange d'acide 3-amino-5-méthoxycar-bonyl-2,4,6-triiodobenzoïque {198 g) et de chlorure de thionyle (400 ml) a été chauffé, sous agitation, à 70°C, pendant 16 heures. 30 On a pu observer une dissolution lente de la matiere solide. Le chlorure de thionyle a été évaporé sous vide, le résidu a été dissous dans du chloroforme (1000ml), la solution a été lavée avec de l'eau (80 ml chaque fois), deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, puis 5 fois avec une 35 solution 2N 1'hydroxyde de sodium et finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité. On a séché la solution avec du CaC^, on l'a filtrée et on l'a évaporée jusqu'à siccitéo On a séché le produit à 50°Ç sous vide. Rendement î 203 g P.F. 55-60°. (d)chlorure de 3-acétamido-5-méthoxvcarbonyl-2..4.6-triiodobenzoyle 69 18916 30 2010563 Au chlorure d'acide obtenu en (c) (53 g) on a ajouté de l'anhydride acétique (106 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 20 minutes, on a séparé la matière insoluble (3-4 g) par filtration. On a ajouté de l'acide sulfurique concentré (0,3 ml) 5 au filtrat si bien qu'un produit jaunâtre commença à précipiter. La température atteignait environ 50° ; on a isolé le produit après conservation au réfrigérateur jusqu'au lendemain. Rendement : 39 g P.F. 210 - 215. Trouvé : Cl 5,48$. Calc.pour C^Hy C1I3N04 : Cl 6,62$. 1C (e)5-acétamido-2,4,6-triiodo-(N-méthyl-N-(f>-hydroxyéthyl)-isophta-lamate de méthyle On a dissous le produit acétylé (36 g) dans un mélange de dioxanne (400 ml) et de diméthylformamide (20 ml). En l'espace de deux heures, on a ajouté cette solution 15 goutte à goutte à une solution de N-méthyl-éthanolamine (5,0 ml, excès de 10$) et de triéthylamine (8,7 ml) dans du dioxanne. On a poursuivi l'agitation pendant 48 heures. On .a séparé par filtration un précipité collant. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous vide. On a trituré le résidu avec du bicarbonate de 20 sodium en solution aqueuse, on l'a séparé par filtration et on l'a mélangé à la première fraction. Les produits solides réunis ont ensuite été mis en suspension dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séparés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sous vide. Rendement : 23 g P.F. 201 - 212° 25 (Trouvé : I 54,4$; Calc.pour ^1^N^O^ : I 56,65$. (f)acide 5-acétamido-2,4,6-triiodo-(N-méthyl,N-(p-hydroxyéthyl)- is ophtalamique L'isophtalamate obtenu en (e) (21,8 g) a été mélangé à de l'éthanolamine fraîchement distillée(4 ml) 30 et agité à 70° pendant 9 heures. On a éliminé l'excès d'éthano-lamine sous vide à 50 - 60°C. On a dissous le résidu dans de l'eau, et on l'a traité au charbon de bois à un pH de 5 - 5,5 . On a précipité le produit brut à l'aide d'acide chlorhydrique (pH 0,5) et on l'a séparé par filtration après agitation pen-35 dant 2 heures à 0°C. On a mis en suspension 7,6 g de cet acide dans de l'éthanol (13,3 ml) et on les a dissous par addition d'ammoniaque concentrée (1,54 ml). Le sel d'ammonium commença à précipiter en l'espace d'environ 30 minutes et on l'a isolé après agitation pendant 2 heures. On a dissous le sel dans de l'eau.(30 ml), on l'a filtré et on a précipité l'acide avec de 69 liciero 31 010563 l'acide chlorhydrique (pH de 0,5). Après agitation à 0°C pendant ' 2 Heures, on a séparé le produit par filtration et séché sous vide; Rendement : 5,7 g. Trouvé : I 55,8$ Calc.pour : - I 57,86$ NE 664 (théorie 658)» 5 Acide 5-acétamido-2,4.6-triiodo-(N,N-di-(B~hydroxyéthyl)-isophta-lamique : ce composé a été préparé à partir de chlorure de 3-acé-"'""tamido-5-carboxyiaéthyl-2,4,6-triiodobenzoyle par réaction avec dê là diéthanolamine selon le mode opératoire décrit plus haut, (g)acide 5-(N-|3-hydroxyéthyI)-acétamido-2,4,6-triiodo-(N-p-hydro- 10 xyéthyl)-isophtalamicue » "" " On a mis de l'acide 5-acétamido-2,4,6- -triiodo—(N-p-hydroxyêx,hyl)-isophtalamii.1ue (34,0 g) en suspension " dans 'du-méthanol (295 ml) et or. l'a dissous par l'addition de méthanolate de sodium 3" (70,5 ml), On a ajouté du 2- c h 1 or o é t ha = '15*'"nbl (7,05 ml) à cette solution et on a abandonné le mélange à la 'température ambiante pendant 4 jours„ Après l'avoir neutralisée,, on'^"concentré la solution jusqu'à 150 ml et on l'a acidifiée ' - jusq'u1 à obtenir un pH de 0,5« Après agitation à 0°C, on a isolé le "produit précipité par filtration (28,18 g) o On a mis 10 g 20 ' de "ce" produit en suspension dans de l'eau (50 ml), on les a dis-soûs "par" addition de bicarbonate de sodium (2 g), puis on a opéré %n traitement au charbon de bois, une filtration et une acidifi-' cation ("pH 0,8). Après agitation à 0°G, on a isolé 3 g de produit. 'Trouvé I : 54,24$ (calc.pour 55,34$) NE; 681 (théorie 688) Trouvé 25 C 27,34' H 2,86 N 3,67 I 54,32; Calc.pour C-,, H-, ,I-.N?06 : C 24,44 H 2,20 N 4,07 I 55,34. : EXâ-IFLE-' 19 • N—( 3— ac étamido- 5-carb oxy-2,4.6-triiodobenz oyl ) -N-mé thy 1-glucamine ' (a)" N-(3-méthoyycarbonyl-*5-nitrobenzoyl)-N-méthylglucamine-30 ' On a dissous de la N-méthylglucamine " (13,9 g) dans du diméthylformamide (400 ml), puis on a ajouté de'la triéthylamine (7,14 g). On a ajouté goutte à goutte et en l'espa"ce de 45 minutes du chlorure de 2-métnoxycarbonyl-5-nitro- - benzoyle '14 4 g) dissous dans du dioxanne (50 ml), l'addition se ..... /et sous agitation. '* 35 faisant goutte à goutte / Après 3 heures^ on a évaporé la solution jusqu'à siccité sous vide. On a extrait le résidu, une huil« jaune, à deux reprises par de l'éther et on l'a ensuite dissous dans du méthanol (80 ml) et de l'eau (2 ml). Après conservation à -20CC pendant 16 heures, on a isolé 22,6 g (86$) de produit. SAD ORIGINAL^ S 9 18916 32 ?0H*S63 P.F.144 » 14o°C. recrîsto MeOH/HgO: PoFol58 - 164°C„ Trouvé C 47,91; H 5,38 ; N 7,12, Calc-pour Cl6H22N2010 : C 47,77 ; H 5,51; N 6,97$ (b) N-(3-amino-5-carboxybenzoyl)-N-méthylglucamine. Le nitro-5 ester (4,02 g) a été mis en suspension dans de l'eau (50 ml), chauffé jusqu'à 60°C et additionné sous agitation de carbonate de sodium (1,06 g), par fractions, en l'espace de 30 minutes. On a poursuivi l'agitation pendant 10 minutes après la dissolution de la totalité de la substanceo0n a hydrogéné la solution 10 à la température ambiante à un pH de 4 en utilisant du Pd/C comme catalyseur (une pression de 1 - 4 atm» pouvant convenir)» Après l'élimination du catalyseur, on a extrait la solution à cinq reprises avec du phénol (10 ml chaque fois)» On a lavé les extraits phénoliques réunis à trois reprises avec de l'eau (10 ml chaque 15 fois) puis on les a dilué avec de l'éther (150 ml) et extraits à cinq reprises avec de l'eau (10 ml chaque fois)» On a lavé la solution aqueuse totale à trois reprises avec de l'éther (15 ml chaque fois), et on a ensuite procédé à une évaporation jusqu'à siccité sous vide» Le résidu (0,5 g) fondait à 94 - 97°C. 20 (c) N-(3-amino-5-carboxy-2.4.6-triiodobenzoyl)-N-méthylglucamine Le nitro-ester (20,1 g) a été hydrolyse et hydrogéné de la manière susmentionnée. On n'a cependant pas isolé le produito Après élimination du catalyseur, on a traité la solution au charbon de bois, on l'a acidifiée avec du HC1 25 (2N, 25 ml) et chauffée à 50°C» On a ajouté une solution de NalGl2 (41 ml, 4N, 3,3 éqv.) sous agitation en l'espace d'une heure. On a poursuivi l'agitation pendant trois heures et demie, la température étant de 80°C au cours des deux dernières heures « On a traité la solution par du Na2S20^ à 50° jusqu'à obtenir 30 une .décoloration maximale et on l'a extraite ensuite par du phénol (1 x 100 ml + 3 x 50 ml)c On a dilué la phase phénolique avec de l'éther (750 ml) et on l'a extraite par de l'eau (4 x 70 ml). On a lavé la solution aqueuse avec de l'éther et on l'a évaporée jusqu'à siccité. Résidu : 22,6 g (61$), P.F.138 -35 147°C.Après recristallisation dans de l'éthanol (charbon de bois) le produit fondait à 94 - 140 (crist. EtOH)» Trouvé : I 48,1 Gale .pour C-^H^iy^Og c CH^CHgOH I 48,7« (d)pentaacétate de N-(3-carboxy-5-diacétylamino-2,4,6-triiodo-benzovl)-N-méthvlglucamine a BAD ORIGNAL 69 18916 33 2010563 Le composé aminé (21 g) a été peracétylé en le mettant en suspension dans de l'anhydride acétique (63 ml) à 60 °C, en utilisant du H2S0^ concentré (0,2 ml) comme catalyseur. On a agité la solution pendant une heure à 80° avant de procéder 5 à son évaporation jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), on l'a lavé avec de l'eau(3 x 15ml) séché avec du CaCl2 et évaporé jusqu'à siccité sous vide * Rendement : 27,2 g (91$), P.F» 126 - 142°C, (e) N-(3-acétamido-5-carboxy-2,4,6-triiodobenzoyl)-N-méthylgluca- 10 mine. On a mis le composé péracétylé (26,2 g) en suspension dans"de l'eau et on l'a dissous par l'addition. goutte à goutte d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH de 10 demeurât constant (60°G). A la température 15 ambiante et à un pH de 1, on a extrait la solution avec du phénol de la manière susmentionnée., De la solution aqueuse finale (13,3 g [67%) on a isolé un produit brun clair par évaporation jusqu'à siccité P.F. 174 - 180°C. recrist. (EtOH) 195 - 205°. Trouvé : I 46,0 . Gale, pour G^yHg^I^NgOg.CH^CHgOH: I 46,3» 20 On a dissous ce produit dans de l'eau et on l'a traité au charbon de bois à 100°Co On a évaporé la solution jusqu'à siccité P.F. 189 - 194°C. Trouvé : C 26,77; H 2,80; N 3,63; I 48,5; Gale, pour C. 26,23; H 2,72; N 3,59; I 48,93* Selon le mode opératoire a - e on a également préparé le dérivé 25 de glucamine correspondant « Stade a : Rendement : 95$ ; P.F. 159 - 170°C (HgO). Trouvé : C 48,84; H 5,15 ; N 7,09. Calc .pour C15H20hT2010 C 46,38; H 5,19; N 7,21. Stade (b) P.F. 82 - 92°C 30 Stade (c) rendement : 78$ ; P.F. 140 - 145°C Stade (d) rendement : 65$; P.F. 125 - 135°C Stade (e) rendement : 91$ (brut); P.F* 184 - 192°C Trouvé : C 24,92 H 2,57 N 3,49 I 49,4$; Calc.pour Cl6H19I3N209 : (25,15 h 2,51 N 3,67 I 49,8$. 35 EXEMPLE 20 N-(3-carboxy-5-N-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoyl)->N-méthyl- glucamine ; • (a) acide 3-méth->xycarbonyl-5-N-méthylacétamido-2,4,6-triiodoben-z pique ; ; 18916 34 2010563 On a acétylé de l'acide 3-amino-5-méthoxy-carbonyl-2,4,5-triiodobenzoique (200 g)9 avec de l'anhydride acétique (400 ml) à 70°C, en utilisant de l'acide sulfurique concentré en tant que catalyseur. On a chassé l'excès d'anhydride par 5 distillation,on a mis le résidu en suspension dans de l'eau (500 ml), on a ajouté un^ solution 10N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH demeurât stable à 10 (60°). On a traité la solution ou charbon de bois à un pH de 7,5 à 80° on l'a refroidie jusqu'à la température ambiante et on a précipité le produit avec de 10 l'acide chlorhydrique corc entré, i^endement : 212,6 g (98$) o P,F. 160 - 168°. Trouvé I 61,7$; Calc.pour O-^Hgl^NOjj I 62,3$.Ce composé (61,5 g) a été N-méthylé dans une solution alcaline aqueuse avec du sulfate de diméthyle de façon à donner 59,5 g du produit souhaité. P.F. 160 - 165°. Trouvé : C 23,00 H 1,97 N 2,33 I 59,6$ 15 Calç. pour C12H1()I3N05 C 22,90 H1.61 N 2,23 I 60,6$. (b) chlorure de 3-méthoxycarbonyl-5-N-méthylacétamido-2,4,6-triio- dobenzoyle. On a mis le dérivé N-méthylique (48,0 g) en suspension dans du chlorure de thionyle (96 ml) et on l'a 20 chauffé à 60° sous agitation, pendant 30 minutes, après la dissolution de l'acide (total : deux heures et demie). On a séparé l'excès de chlorure de thionyle par distillation et on a cristallisé le résidu dans du toluène. Rendement : 38,9 (78$). P.F. 205 - 230°. Recrist. dans toluène, P.F. 208-233°. Trouvé : Cl 25 5,39 $; Calc.pour C^HçCl^NO^ : Cl 5,48$. (c ) N-(3-méthoxychrbonyl-N-méthylacétarr:ido-2,4,6-triiodobenzoyl)~ N-méthyl-glucamine ° On a dissous le chlorure d'acide (22,7 g) 0,035 mole dans du dioxanne (220 ml) et de l'eau (45 ml) et on a 30 ajouté du bicarbonate de potassium (3,86 g, 0,039 mole). On a ajouté de la N-méthylglucamine (8,2 g,0,042 mole) par fractions en l'espace de 30 minutes. On a abandonné le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 40 heures, (de l'eau (45 ml) ay^nt été ajoutée après agitation pendant 16 heures. ) 35 On a évaporé la solution jusqu'à siccité sous vide, on a dissous le résidu dans de l'eau chaude (50 ml) et on a isolé 14,9 Z de produit possédant un P.F. de 120 - l60°C, après conservation à 3°. On a extrait la liqueur-mère avec du phénol, on a lavé la solution phénolique avec de l'eau, on l'a diluée avec de l'éther. 18916 35 2010563 extraite avec de l'eau, on a lavé la solution aqueuse avec de l'éther et on l'a finalement évaporée jusqu'à siccité sous vide . Rendement : 10,4 g , P.F. 111-140°. Rendement total : 25,3 g (89%).® On a cristallisé le produit dans de l'eau P .F .170-180. 5 (d) N-(3-carboxy-5-N-méthylacétamido-2,4,o-triiodo-benzoyl)-N- méthyl-glucamine L'ester préparé selon le mode opératoire décrit en (c) (30 g) a été soumis à une aminolyse par addition d'éthanolamine (60 ml) et chauffage sous agitation à 70°G, sous 10 atmosphère d'azote, pendant 4 heures. On a chassé 1'éthanolamine par distillation sous vide poussé, on a dissous le résidu dans de l'eau (200 ml) , on l'a acidifié jusqu'à obtenir un pH de 1, on l'a traité au charbon de bois à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a extrait par du phénol (5 x 50 ml)c On a 15 lavé la couche phénolique avec de l'eau (6 x 50 ml) on l'a diluée avec de l'éther (600 ml) et on l'a extraite par de l'eau (4.x 70 ml). On a lavé la solution aqueuse obtenue avec de l'éther (2 x 30 ml), on l'a traitée au charbon de bois à la température ambiante pendant 16 heures et on l'a évaporée jusqu'à 20. siccité. On a cristallisé le résidu (24,4 g, 83$,P.F. 145-155°) ■ .• . et dans un mélange d'isopropano1/cracétate d'éthyle, puis on l'a dissôûs dans de l'eau, traité au charbbn de bois pendant 20 minutes à 100°C et évaporé sous vide jusqu'à siccité. P.F. 150-170°. Trouvé : C 27,77 H 3,13 N 3,54 I 47,6$. Calc.pour 25 C18H23l3N209 : C 27,30 H 2,92 N 3,54 I 48,0$. EXEMPLE 21 On mis de l'acide 2-(N-p-y-dihydroxypro-pyl-acétamido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque (36,85 g) en suspension dans de l'eau pour injection (environ 30" 70 ml) et on l'a titré en solution par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On a dissous de l'éthylène diamine tétraacétate calcique-disodique (15 mg)^du chlorure de calcium dihydraté (68 mg) et du chlorure de magnésium hexahydra-té {62 mg) dans la solution, on a ajusté le volume à 100 ml, 35 on a ajusté le pH à 7,4, et on a filtré la solution, on l'a introduite dans des ampoules et on l'a alors passée à l'autoclave à 120°C pendant 20 minutes de façon à obtenir une composition contenant 200 mg i/ml, les rapports des ions calcium ët des ions magnésium aux ions sodium étant respectivement de 0,015 et de 0,006. 69 18916 2." 10563 La LDj-q- intracérébrale chez des souris de cette solution était de 625 mg i/kg de poids du corps en comparaison de 425 mg i/kg en l'absence de calcium et de magnésium. EXEMPLE 22 5 De l'acide 5-vN'-e-hydroxyéthyl-acétamido} 2,4,6-triiodo-N-méthy1-isophtalamique 134,6 g), de l'oxyde de calcium (25 mg), de l'oxyde de magnésium (12 mg) et de 1'éthylènc diamine tétraacétate calcique-disodique (15 mg) ont été mis en suspension dans de l'eau pour injection (environ 70 ml). On a 10 On a neutralisé l'acide résiduel qui n'avait pas été neutralisé par les oxydes de métaux' alcalino-terreux, par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On a traité la solution ainsi obtenue de la manière décrite plus haut, de façon à obtenir une composition équivalent à celle décrite ci-dessus en 15 ce qui concerne la concentration d'iode et les rapports ioniques. La LDjq intraeérébrale chez les souris était dans ce cas de 580 mg i/kg en comparaison de 400 mg i/kg, en l'absence de calcium et de magnésium. 69 18916 37 2010563 REVENDICATIONS 30 15 lo- Un procédé de préparation de composés de formule générale suivante : COOH dans laquelle Ac est un groupe, acyle, ï i R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle qui peut ne pas être substitué ou porter 1 ou plusieurs substituants, par exemple, des radicaux hydroxyle ou des groupes de formule COOH 20 25 30 N-Ac" X est un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe acylaminométhyle, un groupe de formule : 2 î: - Ac dans laquelle r2 2 Ac est un groupe acyle qui peut être identique ou différent de Ac1 et 2 R est un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle qui peut ne pas être substitué ou porter un ou plusieurs substituants, par exemple, des groupes hydroxyle ou bien X est 35 un groupe de formule : R -C0N \ dans 3a quelle R O I R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont des 9 18916 38 2010563 atomes d'hydrogène ou des groupes, alkyle qui peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants ou former un noyau hétéroeyelique avec l'atome d'azote voisin, au moins un groupe N-hydroxya lkyle existant dcins la molécule, R possédant 5 au moins 3 atomes de carbone lorsque Ac est un groupe acétyle et X est un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe acétamido ou un groupe N-( (3-hydroxyéthyl)-acétamido,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire : a) réagir un composé répondant à la formule générale suivante : 10 COOH II 15 X ^ NH-Ac1 avec un agent d'hydroxyalkylation, de manière à obtenir un composé de formule I, dans laquelle R1 est un groupe hydroxyalkyle; 20 b) réagir un amide de formule II telle que définie plus haut, avec un agent d'allylation, de manière à introduire un groupement N-allylique^qui est ensuite soumis à une oxydation de la double liaison , pour former un groupement glycol, en sorte que l'on obtier.iE un composé de formule I, dans laquelle R1 est un groupe 25 dihvdr oxyalkyle « c)réagir un composé de formule générale : COOH ■ ! X 1 30 \ 'X 2 H0N ' XX N-Ac1 t AlkOH 35 (dans laquelle Ac1 possède les significations susindiquées et ..lkOH représente un groupe mono- ou polyhydroxyalkyle ), avec un réactif acylant de manière à acyler tant le groupe air-ino pri-r:;.:ire que le ou les groupes hydroxyle , cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du groupement ou des groupements d'ester ainsi formés de façon à obtenir un composé mono-hydroxyalkylique répon- 69 18916 39 2010563 dant à la formule générale suivante : COOH 12 10 (dans laquelle Ac , Ae et AlkOH po»»èdent les significations susindiquées); di réagir un composé de formule IV telle que définie en c) ci-dessu» avec un agent alkylant de manière à obtenir un composé correspondant de formule I dans laquelle X est un groupe N-alkyl-15 acylamino. e, réagir un halogénure d'ester d'acide 5-nitroisophtalique avec O I l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire du type NHR R où. R3 et R^ possèdent les significations susindiquées, de façon , .^r, 4ufçr»fr le groupement 3-carbamoyl souhaité, cette réaction étant 20 .§uiyi|yde l'hydrolyse du groupement d'ester, de la réduction du ...groupe, nitro en groupe amino, de la triiodation du noyau et de tl^^açylation de l'acide 2,4,6-triodobenzoïque correspondant - .de .fajçpn à former un composé de formule I,dans laquelle X est ,,0? jan. groupe C0NR3R\ R1 étant de l'hydrogène et Ac"*" possédant les „25.. significations susindiquées, cette dernière opération étant suivie, lorsqu'aucun des substituants R1, R3 et R^" n'est un groupe hydroxyalkyle, de la réaction avec un agent hydroxyalkylant afin d'intro'duire un groupe hydroxyalkyle dans le groupe 5-acylamino O L et (lorsque l'un des substituants Rp et R ou ces deux substi-30 tuants à la fois sont de 1'hydrogène)dans le groupe*carbamôyl CONR3R4. ■ f)rlduire un hémi-ester de l'acide 5-nitroisophtalique en composé 5-amino correspondant, cette réduction étant suivie d'une triiodation, de l'acylation de l'ester d'acide 2,4,6-triiodo-35 phtalique correspondant de façon à former les composés i-acyla-mino,. d'une transformation en halogénure d'acide correspondant, d'une réaction avec un composé du type NHR3R^(R3 et' possédant ... „ les. significations susindiquées), cette dernière réaction étant suivie de la transformation du groupe carboxy estérifié en un. . groupe carboxyle et, lorsqu'aucun des substituants R1, R3 et R4 l 15 ?0 ~*>0 07 J b ^0 / U 5 i': est un groupe hydroxyalkyle *, de la réaction ave:- -.n réactif hydroxyalkylant de façon à introduire un groupe hydroxyalkyle dans le groupe et (lorsqu'aucun des substituants^ R5 et Rk n'est de l'hydrogène) dans le groupe ear-bamoyl CONR r\: g)pour la préparation de composés de formule générale I dans laquelle R"1" est un groupe alkyle portant un substituant de formule générale s COOH ■h-Ao' (dans laquelle Ac"1" et X possèdent les significations indiquées à propos de la formule I), réagir le eoinposé de formule II avec un dérivé alcane bifonctionnel. - Un procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que l'agent hydroxyalkylant utilisé est un dérivé du type monoester réactif d'un gl;/c-ol ou d'un polyol ou d'un époxyde. 5- - Un procédé suivanc la revendication ?, caracté risé en ce que le dérivé du type monoester réactif est un halogénure ou un hydrocarbure sulfonate» -, . Un procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que le dérivé bifonctionnel utilisé dans le procédé (g) est i;na.,tJ-di!ialogéno al c ane ou un bisépoxy-alcane. 5. - Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif allylant utilisé dans le procédé (c) est un ester réactif d'un alcool allylique. 6. - Un procédé suivant la revendication ls caractérisé en ce que l'agent acylant dans le procédé (e) est un anhydride d'acide employé avec des quantités eatalytiques d'un acide minéral., ou un halogénure d'acide. T.- Un procédé suivant la "revendication 1, carac térisé en ce que l'ester réactif de l'alcanol dans le procédé (dj est un sulfate de dialkyle ou un mésylate, tosylate, iodure., bromure ou chlorure d!alkyle. 3. - Un procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que l'hydrolyse du g:-;', fa ment ester dans le procédé (e ; s'effectue dans des condi:-icr.5 =?... j-alines, la réduction au BAD ORIGINAL 18916 41 2010563 groupe nitro est effectuée par hydrogénation cataiytique et l'io-dation est effectuée en utilisant du NalClp. 9. - Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule I, dans laquelle un £ ou plusieurs des substituants R1, R-^ et R1* sont de l'hydrogène, à une hydroxyalkylation ultérieure par réaction avec un agent hydroxyalkylant. 10.- Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le produit initial du procédé (e) ou (f), dans lequel 1 3 b 10 R est de l'hydrogène et l'un des substituants R et R ou ces deux substituants sont des groupes hydroxyalkyle, est mis en réaction avec un réactif alkylant de façon à introduire un groupe alkyle non substitué. 11.- Un acide ?,4,6-triiodobenzoîque portant au moins un groupe de formule -]I-R', où R' est un radical hydroxyalkyle, aucun groupe N-(^-hydroxyéthyl)-acétamido n'étant présent en position 3, lorsqu'il existe un atome d'hydrogène ou un groupe amino, acétamido ou N-(ji-hydroxyéthyl}-acétamido en position 5; et les sels de ces composés. 20 1?.- Un composé de formule générale I tel que définie à la revendication 1 et ses sels. 13. - Un composé suivant la revendication 1P sous la forme de ses sels de sodium, de calcium et de magnésium ou de ses sels avec des alcanolamines. 2Jf 14.- Un composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que 1'alcanolamine est 1'éthanolamine ou la N-méthylglucami-ne. 15.- Un composé suivant la revendication 1?, caractérisé en ce que R1 est un groupe hydroxyalkyle et X est un groupe acyla- 30 mino ou un groupe acylamino substitué sur l'atome d'azote * 16.- Un composé suivant la revendication 1?, caractérisé •3 4 , en ce que X est un groupe COR^R et au moins 1 un des substituants 1 "5 4 R , r et R est un radical hydroxyalkyle. 17.- Un composé suivant la revendication 1?, caractérisé 1 P 3T en ce que les groupes acyle Ac et Ac sont des radicaux alcanoyl inférieurs possédant de J/k 4 atomes de carbone. 13.- Un composé suivant la revendication 1?, caractérisé en ce que le groupe hydroxyalkyle est le groupe (i-hydrpxyéthyle. 19. - Un composé suivant la revendication 1?, caractérisé IjO en ce que le nombre total d'atomes de carbone dans le groupe 69 18916 42 2010563 NAc^R"*" est supérieur à 4. 20.- Un composé suivant la revendication 1?, caractéri- 12 3 4 sé en ce que les groupes R , R , et R contiennent chacun de 1 à 6 atomes de carbone. sé en ce que R et R font ensemble partie d un noyau hétéroeyelique saturé à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir d'autres hétéro atomes. PP.- ' Un composé suivant la revendication 1P, caractéri- 10 sé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 3~(N-(b-hydroxyéthyl-acé-tamido)-5-N'-méthylacétamido-2,4,6-triiodobenzoïque,.1'acide 3- (N-p>-"Y-dihydroxypropyl-acétamido ) -5-N'-méthylacétamido-2,4, 6-triiodobenzoîque, l'acide 5-(N~P>-hydroxyéthyl-acétamido)-2, 4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique, 11 acide 3~(N-(à-hydroxyéthyl-pro-X5 pionamido)-5-N'-méthylacétamido-?,4,6-triiodobenzoîque et l'acide 3- (N- |i-hydroxyéthyl-acétamido)-5- N' -méthyl-propionamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque et leurs sels. 23. - Une composition radiologique contenant au moins un acide suivant la revendication 11 ou un sel physiologiquement PO acceptable de celui-ci en même temps qu'un véhicule radiologique. 24.- Une composition suivant la revendication 23, contenant des cations choisis parmi les -ions calcium et magnésium et leurs mélanges le rapport des ions calcium ou magnésium aux ions sodium étant d'au moins 0,00025- P5 25-- Une composition suivant la revendication ?3, des tinée à la radiculographie, caractérisée en ce que la concentration de l'agent de contraste va de 150 à ?5Q mg i/ml, en une dose unitaire de 6 à 1? ml. ?6.- Une composition suivant la revendication 23 pour la 30 ventriculographie, caractérisé en ce que la concentration de l'agent de contraste va de 250 à 350 mg i/ml en une dose unitaire de 3 à. 7 ml. 27.- Une composition suivant la revendication 23 pour la myélographie, caractérisé en ce que la concentration de l'agent de contraste va de 350 à 450 mg i/ml, en une dose unitaire de 4 à 9 ml• 23.- Une composition suivant la revendication 23 pour la visualisation du système cardio-vasculaire, caractérisée en ce que la concentration de l'agent de contraste va de 150 à 450 mg 40 i/ml, en une dose unitaire de 10 à 500 ml. 69 J89M • . ï ' ; " ' 2010563 l,' application d'un composé suivant la revendication S n C d"5 3 O T^Z ï~" a.3 te pour la visualisation aux rayons X 'homme et les animaux.