FR 2034512 A1 19701211 FR 7003100 A 19700129 La présente invention concerne de nouveaux composés orga- niques, leur préparation et les compositions les contenant. L'invention est matérialisée dans des composés de formule I : dans laquelle P, Q, R, T, P1 , Qi , R1 et TI , qui peuvent titre identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène; un groupe alcoyle, bydroxyalcoyle ou alcolcyalcoyle; un groupe alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou carboxyalcoxy; un groupe alcényle ou alcényloxy; un groupe amino, mono- ou dialcoylamino, acylamino, aminoalcoxy ou dialcoylaminoalcoxy; ; un groupe acyle; un groupe hydroxy ou un atome dthalogène, ss et '2 , qui peu- vent autre identiques ou différents, représentent chacun une chatne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, atomes d'oxygène de groupe- carbonyle ou groupes hydroxy ou alcool, des carbones quelconques de cette channe pouvant être remplacés par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou un atome d'oxygène, et concerne également les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ces composés. l'invention concerne encore un procédé pour la production drun composé de formule I ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci consistant soit a) à faire réagir un composé de formule II : dans laquelle P, Q, R, T, P1 Q1, R1 , X1, et X2 ont la m3we signification que précédemment et A1 et À2 forment ensemble la channe -CO-CH=C(COOH)-O- ouun dérivé de celle-ci, ou forment la paire de groupes A3 , A4 qui représente une chaîne ou une paire de groupes (dont l'un peut titre de l'hydrogène) pouvant être convertie en chaîne -CO-CH=C (COOE)-O- ou en un dérivé de celle-ci, à condition que l'une au moins des-paires de groupes A1 X A2 représente une paire de groupes A3 , A4 X de façon à convertir une paire quelconque de groupes A3 X A4 en chaîne -CO-CH=C(COOH)-O- ou en un dérivé de celle-ci, ou bien b) à faire réagir un composé de formule III : dans laquelle P et pl ont la même signification que précédemment et dans laquelle l'un au moins des groupes L1 et L2 représente un groupe réactif capable de former une liaison -O-X1 -O- ou -0I' -O- avec le groupe E dans un composé de formule IV ou V :: dans lesquelles Q, R, T, Q1, R1 et T1 ont la même signification que précédemment, et l'un des groupes L1 L2 peut représenter un groupe de formule VI ou VII 2 dans lesquelles Q, R, e, Q1, R1, T1, X1 et X2 ont la mOme signification que précédemment, avec un composé de formule IV ou V pour former la liaison -o-X1 -O- ou -o- '2-o désirée, et lorsque cela est désirable à convertir le composé de formule I en un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. - On peut effectuer la mise en oeuvre du procédé (a) de différentes manières. Ainsi, le ou les noyaux pyrone désirés peuvent être formés par cyclisation d'un composé de formule II dans lequel la paire ou les paires de groupes À3, A4 ainsi que les atomes de carbone adjacents dans le noyau benzène sont représentés : i) par la formule VIII s ii) par la formule IX ou iii) par la formule x :: dans lesquelles Z1 représente de l'hydrogène ou bien un cation métal alcalin, M représente M1 ou un groupe alcoyle, et R6 représente un groupe OM ou un groupe pouvant Etre converti en un groupe OM et, dans le cas du processus iii), conversion des composés 2carboxy-chromanones produits en 2-carborychromone désirée. La cyclisation correspondant au processus (a) (i), c'est à-dire dans lequel A3, A4 ainsi que les atomes de carbone adja- cents dans le noyau benzène sont représentés par la formule VIII, peut être effectuée en chauffant le composé de façon directe ou de préférence dans un solvant organique, par exemple dans la glycérine ou dans le dioxane et de préférence dans 1'éthanol. La cyclisation peut être effectuée dans des conditions neutres ou en présence d'une base organique, par exemple de pyridine. On effectue de préférence la réaction en présence dtun agent de cyclisation, par exemple d'acide polyphosphorique, sulfurique, chlorhydrique, acétique ou toluène-para-sulfonique, ou bien d'un mélange de ces acides.De l'eau peut être présente dans le mélange réactionnel de cyclisation. Quand on utilise un composé dans lequel M désigne un groupe alcoyle, on peut réaliser simultanémeit une cyclisation et une désalcoylation par l'utilisation de HI ou HBr à titre dtagent de cyclisation. On peut effectuer la cyclisa- tion à une température allant de 15s à 1008C environ, Si désiré au reflux.Quand cela est nécessaire, R6 peut autre converti en un groupe OM pendant la cyclisation ou par des techniques classiques0 On peut effectuer la cyclisation correspondant au processus (a) (ii), c'est-à-dire lorsque p et A4 ainsi que les atomes de carbone adjacents dans le noyau benzène sont représentés par la formule IX, en traitant le composé de formule II avec un agent de cyclisation à la température ambiante ou à une température supérieure.A titre agents de cyclisation convenables, on peut citer les agents de déshydratation, les acides concentrés, par exemple l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfunique et les autres acides de Lewis. Quand on utilise un agent de déshydratation, on effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres et il est préférable de soumettre le composé de formule II à un stade de séchage avant son emploi. Suivant une variante, le procédé (a) (ii) peut être mis en oeuvre en convertissant les groupes -COOM1 de formule IX en groupes chlorure d'acyle, par exemple par traitement avec PC13 , PC15 ou SOCS2 , et en soumettant le chlorure d'acyle résultant å une reaction de Friedel Crafts interne. On peut effectuer la cyclisation correspondant au procédé (a) Wii) ,c'est-à-dire lorsque A3, A4 ainsi que les atomes de carbone adjacents dans le noyau benzène sont représentés par la formule XN par traitement du composé approprié de formule Il avec une substance alcaline ou une base organique dans un solvant inerte dans les conditions de réaction pour obtenir le composé 2-carboxychromanone. Ce composé 2-carboxychromanone peut strie converti en.composé 2-carboxyehromone par oxydation ou déshydrogénation ou par une halogénation suivie d'une déshydrohalogénation. On peut provoquer une oxydation et une cyclisation simultanées par l'utilisation d'un oxydant convenable, par exemple de bioxyde de sélenium dans un solvant inerte, autours du stade de cyclisation. On peut effectuer par exemple la déshydro génation par l'utilisation de bioxyde de sélénium, de noir de palladium ou de chloranile. Suivant une variante, on peut provoquer l'halogénation de la chromanone en utilisant par exemple de la N-bromosuccinimide dans un solvant inerte ou du perbromure de pyridinium dans un solvant inerte, par exemple dans le chloroforme, en présence dtun catalyseur à radical libre, par exemple de peroxyde de benzoyle, cette opération étant suivie dtune déshydrobromation du dérivé 3-bromo résultant pour obtenir la chromone désirée. On peut effectuer la mise en oeuvre du processus (b) de différentes manières. Ainsi, on peut préparer un composé de formule. I : i) en faisant réagir un composé de formule IIIa dans laquelle P et pl ont la même signification que précédemment, L3 représente un groupe de formule VI ou VII et L4 représente un groupe capable de former une liaison -O-X1 -O- ou une liaison -o-X2 -OI avec le groupe E dans un composé de formule IV ou V, avec un tel composé de formule IV ou V, pour produire le composé de formule I désiré, ou bien ii) en faisant réagir un composé de formule IIIb dans laquelle P et pl ont la même signification que précédemment, et L5et L6 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent tous deux des groupes réactifs capables respective ment de former une liaison -o-Xl -O- ou une liaison -O- -O- avec les groupes E dans les composés de formules IV et V, avec un composé de formule IV et un composé de formule V. I1 est préférable, au cours du processus (b) (ii) que L5 et L6 soient identiques et que les composés de formules IV et V soient les mêmes. Au cours du procédé (b), la réaction du groupe L 2, L2, L31 L4 L5 ou L6 avec le groupe E pour former la liaison -o-Il -O- ou -O-X -O- désirée peut se produire en un, deux ou plusieurs stades. L'utilisation d'un processus de liaison à plusieurs stades est applicable en particulier lorsque le groupe de liaison ou X2 comporte des substituants ou des atomes de carbone qui ont été remplacés par d'autres groupes0 Ces substituants et ces groupes de remplacement peuvent titre introduits pendant la fornation progressive de la liaison Xl ou X2. Pour plus de simplicité, on décrira ci-après la formation d'une seule liaison -0- -O- ou -O- -0-. Ainsi, la formation de la liaison désirée peut se produire selon les variantes sui vantes iii) E ou L1 peut, dans le processus (b), eatre un groupe de formule XI :: -O-X -L7 XI dans laquelle X3désigne UXL groupe Xl ou X2 ou un précurseur de celui-ci et L7 est un groupe capable de réagir avec celui des groupes E et L1 qui ne représente pas le groupe -O- 9 -L7 iv) E et L1 représentent tous deux dans le processus (b) des groupes capables de réagir avec un composé de formule XII L8-X4-L9 XII dans laquelle L8 et L9 sont des groupes capables de réagir avec E et B1 pour former les liaisons désirées et représente un groupe Xl ou X2 ou un précurseur de celui-ci;; v) E ou B1 , au cours du processus (b), peut être un groupe de formule XIII -O-X3-L10 XIII dans laquelle X3 a la même signification que précédemment et L10 est un groupe pouvant réagir en outre pour donner un groupe de formule XI. La formation de liaisons éthers dans les groupes -o-Xl-o- et -0-X2-0- peut être provoquée par réaction d'un groupe OH avec un groupe formant un anion ou un autre groupe qui réagit avec un groupe OH pour former une liaison éther. Parmi les groupes convenables en vue d'une réaction avec le groupe OH, on peut citer les halogènes, par exemple le brome ou l'iode, les groupes méthane-sulfonates ou tosylates, et les groupes qui forment un précurseur de la fonction X1 ou v2 , par exemple les groupes époxydes ou les doubles liaisons éthyléniques terminales. La réaction de formation de la liaison éther peut être effectuée en présence d'un composé alcalin dans l'eau ou dans un solvant organique, par exemple dans l'acétone ou le dioxane à des températures élevées. Lorsque le groupe réactif est un groupe formant un anion, on peut ef-fectuer la réaction en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple d'un carbonate, bicarbonate ou alcoolate de sodium ou de potassium, ou de pyridine de diéthylanjline ou de triéthylamine. Lorsque le groupe réactif est un groupe époxyde, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple dans le dioxane, à haute température et en présence brun catalyseur, par exemple d'hydroxyde d'amo- nium quaternaire.Lorsque le groupe réactif est un halogène, on peut effectuer la réaction dans un solvant, par exemple dans l'acétone, en présence d'oxyde d'argent frhement préparé ou bien en présence d'une base organique ou d'un agent fixateur d'acide. La formation des groupes Xl ou'2 , qui portent des substituants ou dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par d'autres groupes, peut être effectuée par des techniques classiques en chimie organique0 Les processus (a) et (b) décrits ci-avant pour la formation du noyau ou des noyaux pyrones et pour la formation des liaisons -O- et -o-'2-o- peuvent également être appliqués d'une ma- nière analogue à la production de noyau ou de noyaux pyrone et de liaisons -O-X1-O et -O- -o-'2-o- lors de la préparation des ma- tières de départ. I1 peut être désirable, pendant la formation du système à trois noyaux chromone, de protéger ou de bloquer des sites auxquels d'autres noyaux peuvent ensuite être introduits.Cette protection ou ce blocage peut être réalisé par les méthodes classiques. On comprendra que, dans les réactions qui. précèdent, on peut utiliser des précurseurs des réactifs, ctest-à-dire des composés qui réagissent, dans les conditions de la réactíon de la même manière que les réactifs. Ainsi, par exemple, on peut utiliser un dérivé acétoxy d'un groupe hydroxy phénolique au lieu du groupe hydroxy libre. On peut préparer les composés de formule II dans lesquels la paire ou les paires de groupes A3 , A4 sont représentées par la formule VIII par un certain nombre de méthodes, par exemple : un composé approprié contenant un groupe de formule XX dans laquelle X a la même signification que précédemment, peut outre condensé avec un composé de formule XIV R6 CZ-CZR7 XIV dans laquelle R7 représente un groupe réactif vis-à-vis d'un hydrogène du-groupe -CO-CH3 présent dans le groupe de formule XX, R a la méme signification que précédemment et chaque Z représente un atome d'oxygène de groupe carbonyle, ou bien un Z eut représenter deux atomes d'halogène et l'autre un atome d'oxygène de groupe carbonyle. R7 peut judicieusement être un groupe alcoxy, amino, alcoylamino, amino substitué ou alcoylamino substitué. A titre de composés convenables de formule XIV, on peut citer les esters et, en particulier, les esters d'alcoyle en C1 à C5 de acide oxalique et les composés de formule XIVa :: R10O-C Hal2-0OOR10 xlVa dans laquelle R10 représente un groupe formant un éther, en particulier un groupe alcoyle en C1 à C5, et Hal représente un halogène, de préférence du chlore ou du brome On peut effectuer la réaction à une température de 25 à 150 C. Dans le cas d'esters formés par des oxalates, la réaction est effectuée judicieusement en présence d'un agent de condensation, par exemple d'éthylate de sodium, d'hydrure de sodium, de sodamide ou de sodium métallique.Quand on utilise un composé de formule XIVa, il peut être préférable d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur formé par un métal du groupe du platine à l'état finement divisé On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple dans l'éther, le dioxane, l'éthanol, le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne. I1 est préférable d'utiliser un excès du composé de formule XIV et d'effectuer la réaction dans des conditions anhydres. Le produit de la réaction contient habituellement le composé désiré renfermant le groupe de formule VIII, mais une cyclisation de ce composé peut se produire spontanément et peut autre provoquée in situ par acidification du mélange réactionnel. On peut également préparer les composés contenant le groupe de formule VIII par réaction d'un composé approprié contenant un groupe de formule XIII avec un composé de formule XV R8CO COR9 XV dans laquelle R8 et R9 ont la m8me signification que R6 et R7 précédemment, sauf que l'un au moins des groupes R8 et R9 est un atome d'halogène. On effectue la réaction de la meme manière que la réaction précédente comportant le composé de formule XIV, mais en utilisant un agent fixateur d'acide au lieu de l'agent de condensation, et l'utilisation d'un solvant organique anhydre est en outre désirable. Le produit de la réaction provenant de ce processus renferme habituellement un intermédiaire contenant le groupe de formule lYl t dans laquelle R6 a la même signification que précédemment, ou un précurseur ou dérivé de celui-ci, bien que dans certains cas un réarrangement de cet intermédiaire pour donner le composé contenant le groupe de formule VIII puisse se produire spontanément, En outre, quand on fait réagir un chlorure d'acide, par exemple le chlorure d'oxalyle, avec un composé contenant un groupe de formule XIII dans la pyridine, on peut produire directement un composé de formule I ou un sel de celui-ci. Le réarrangement de l'intermédiaire peut également titre effectué in situ par chauffage dans un milieu tel que la glycérine. Suivant une variante, on peut isoler l'intermédiaire et assurer son réarrangemment à une température de 150 à 100 C environ dans des conditions non acides, par exemple en présence d'une base et de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène, l'anisole ou le dioxane0 On effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres, On peut également préparer les composés de formule II contenant un groupe de formule VIII par réaction d'un acide salicylique substitué de façon appropriée ou d'un ester de celuici avec un composé de fornmle XVII CH3CO COORll XVII dans laquelle R11 est un groupe formant un ester, en particulier un groupe alcoyle en C1 à C5.On effectue judicieusement la réaction dans un milieu inerte et, de préférence, en présence d'un agent de condensation, par exemple d'un alcoolate de métal alcalin0 On peut préparer les composés de formule II contenant un groupe de formule IX par réaction d'un composé contenant un groupe de formule XIX dans laquelle M1 a la même signification que précédemment, avec un acide acétylène-dicarboxylique ou un ester de celui-ci dans des conditions alcalines, pour donner un produit qui, par hydrolyse, fournit le produit désiré. I1 est préférable d'utiliser des esters d'un alcool en C1 à 04. Les conditions alcalines peu vent astre obtenues au moyen d'une base ou en utilisant un composé de formule XIX dans lequel M1 est un métal alcalin. I1 semble que le composé alcalin agisse par voie catalytique et il est préférable d'utiliser de 5 à 20 et, de préférence, environ 10 moles % de celui-ci sur la base de la quantité du composé contenant le groupe de formule XIX. On effectue de preférence la réaction dans des conditions anhydres et, de préférence également, dans un solvant ou un diluant, par exemple dans un excès du composé contenant le groupe de formule XIX, l'éther diphénylique, le diozane ou l'anisole. On effectue de préférence la réaction entre 502 et 1502C. Dans la réaction qui précède, ltester formé par l'acétylènedicarboxylate peut etre remplacé par un ester dtun acide monohalofumarique ou un précurseur de celui-ci. Dans ce cas, la réaction est une condensation et fait intervenir l'élimination de l'acide halogéné ou de l'halogénure de métal alcalin entre l'halofumarate et le composé contenant le groupe de formule MX. La réaction est par suite effectuée de préférence en présence d'un agent fixateur dtacide lorsque il représente H, bien que d'autres modes d'élimination de l'acide halogéné puissent être utilisés Si désiré. I1 est également possible d'utiliser un précurseur de l'ester formé par l'halofumarate, par exemple un ester constitué par un halomaléate ou un dihalosuccinate. Quand on utilise des précurseurs, il peut être nécessaire de prévoir une quantité supplémentaire de composé alcalin pour assurer la conversion du précurseur afin obtenir lester halofumarate désiré. Les produits des réactions précitées contiennent habituellement le groupe de formule IX sous la forme d'un ester0 les groupes libres dtacide carboxylique de formule IX peuvent être obtenus aisément à partir de ces esters par hydrolyse alcaline classique. On peut préparer les composés de formule II contenant un groupe de formule X par réaction dtun compose contenant un groupe de formule IllIa dans laquelle S a la même signification que précédemment, avec de l'acide glyoxalique ou bien un ester de celui-ci, en rrésen- ce d'une base, par exemple de NaOH aqueuse ou d'un acide minéral.On peut ajouter un solvant miscible avec l'eau, par exemple de l'éthanol, pour faciliter la réaction0 Suivant une variante, on chauffe un composé de formule XIX dans lequel S représente de l'hydrogène (c'est-à-dire un phénol) à une température allant par exemple de 250 à 1500C avec de l'anhydride maléique dans un solvant ou un diluant, par exemple dans le nitrobenzène ou dans CS2, en présence d'un acide de Lewis, par exemple dtun excès d'AlC13. Le complexe qui est produit par ce processus peut ensuite être décomposé avec un acide minéral dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique et le solvant peut Stre éliminé par exemple par distillation.Le résida, qui contient le composé comprenant le groupe de formule I dans lequel M désigne H, peut autre récupéré et purifié par des techniques classiques. Toutefois, la réaction peut évoluer de façon à donner directement une 2-carbochromanone sans isolement d'un produit intermédiaire. Dans les processus mentionnés précédemment, il semble que les groupes de formules VIII, IX et X soient présents dans des intermédiaires formés lors de la conversion des matières de départ pour donner un composé de formule lo Toutefois, dans un grand nombre de cas, les intermédiaires sont formés dans les conditions qui sont nécessaires pour assurer la cyclisation et par suite ils n'existent que de façon transitoire. Bien que, pour plus de clarté, les processus aient été décrits comme si les groupes contenant des intermédiaires de formule VIII, IX et I étaient isolés avant la cyclisation, l'invention couvre les processus dans lesquels l'intermédiaire subit une cyclisation sans séparation ou isolement par rapport au mélange réactionnel dans lequel il a été préparé. Les composés de formule I et les intermédiaires de ceux-ci peuvent titre récupérés et purifiés en utilisant des techniques classiques pour la récupération et la purification de composés connus similaires. Les procédés mentionnés précédemment peuvent donner les acides libres de formule I ou bien leurs dérivés0 Suivant l'in- vention, on peut également traiter le produit carespondant à l'un quelconque des processus précédents, après les stades d'isolement et de purification qui peuvent etre désirables, afin d'en libérer l'acide libre ou de le convertir d'une forme de dérivé en une autre. Les méthodes utilisées pour isoler et purifier n'importe quel produit peuvent être celles utilisées de façon classique. Ainsi, on peut préparer des sels par l'uti- lisation de. conditions alcalines pendant la récupération et la purification du composé.Suivant une variante, on peut obtenir l'acide libre et le convertir ensuite en sel désiré par neutralisation avec une base convenable, par exemple avec une amine organique, ou bien avec n'importe quelle substance alcaline, comme un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, ou un carbonate ou un bicarbonate de ceux-ci, de préférence avec une base ou une substance alcaline douce comme du carbonate ou du bicarbonate de sodium. Quand le composé est récupéré sous la forme d'un sel, ce sel peut être converti en un sel plus désirable, par exemple par un processus par métathèse. Les esters peuvent être obtenus du fait de l'utilisation de substances de départ appropriées, par exemple par réaction d'un oxalate de dialcoyle avec un composé contenant un groupe de formule XIII comme décrit précédemment; ils peuvent être formés par réaction d'un alcool approprié, d'un sulfate d'alcoyle ou d'un composé halogéné avec des groupes carboxyle libres dans le composé I; ou bien ils peuvent être formés par réaction d'un alcool approprié avec un halogénure d'acyle du composé de formule I. Suivant une variante, on peut utiliser des techniques de transestérification pour le remplacement d'un groupe ester par un autre. On peut obtenir aisément les amides, par exemple par déshydratation du sel d'ammonium ou par réaction d'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé amino approprié comme de l'hydroxyde d'ammonium ou bien une amine primaire ou secondaire ou un amino-acide. Suivant une variante, on peut condenser l'acide libre de formule 1 avec un haloformiate d'alcoyle (par exemple un chloroformiate) en présence d'une base organique comme la triéthylamine, pour obtenir un anhydride mixte qui est ensuite traité avec un aminoacide ou un ester de celui-ci en présence d'un solvant convenable pour donner une N-carboxyalcoylamide.L'anhydride mixte n'a pas besoin d'entre isolé du mé- lange réactionnel dans lequel il a été préparé et il peut titre traité in situ. Parmi les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, on peut citer les sels pharmaceutiquement acceptables (notamment les sels solubles dans l'eau), les esters et les amides d'un ou plusieurs des groupes acide 2-carbo 7; lique. Parmi les sels convenables, on peut citer les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium, de potassium et de lithium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de magnésium et de calcium) et les sels formés awec des bases organiques, par exemple les sels d'amines dérivés des mono-, di- ou tri-alcoyl (inférieur) - ou alcool (inférieur) amines (comme la triéthanolamine ou la triéthylamine) et les sels formés avec des amines hétérocycliques comme la pipéridine ou la pyridine. Parmi les esters pouvant être mentionnés, on peut citer les esters d'aleoyle simples dérivés d'alcools contenant de 1 à 10 atomes de carbone (par exemple un ester méthylique, éthylique, propylique ou pentylique) et les esters d'alcoylaminoalcoyle tels que ceux de formule générale -COO-Rll ,NR111 R1111 dans laquelle R11 est une channe alcoylène linéaire ou ramifiée (par exemple contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme un groupe méthylène, éthylène, propylène, isopropylène ou butylène tertiaire), et R111 et R1111 peuvent être identiques ou différents et sont choisis chacun dans le groupe comprenant l'hydro- gène ou un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle) , ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique tel qu'un noyau pipéridine ou morpholine. À titre d'exemples d'esters basiques de ce genre, on peut citer les esters diéthylaminoéthylique et pipéridinoéthylique. Les esters basiques peuvent se présenter sous la forme d'un sel d'addition avec un acide physiologiquement acceptable de celui-ci, par exemple d'un sel d'acide chlorhydrique0 Les amides qui peuvent être mentionnées comprennent les amides simples désirées de l'ammoniac ou d'amines aliphatiques ou aromatiques primaires ou secondaires, comme les mono- ou les di-alcoyl (inférieur)-amines (par exemple la diéthylamine), Irafliline ou une mono-alcoylanilineX comme la méthylaniline; et les amides plus complexes dérivées des amino-acides comme la glycine, c'est-à-dire les amides de formule -CONR1-R11 -COOH, ou encore les sels ou les esters de celles-ci, et des mono- ou bis-(dialcoylaminoalcoyl)amines, c'est-à-dire les amides de formule -COR1-R11N-R111R1111 dans laquelle R1 est de 1'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple un alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle) et R11 , R111 et Rllll ont les significations indiquées précédemment. Les amides peuvent exister sous la forme d'un sel d'acide physiologiquement acceptables de ces amides, par exemple du chlorhydrate. Les dérivés pharmaceutiquement acceptables préférés des composés de formule I sont les sels de sodium et d'ammonium les esters d'alcoyle, de dialcoylamino-alcoyle et de pipéridino- éthyle lorsque les groupes alcoyle renferment de 1 å 6 atomes de carbone comme les groupes éthyle, et les amides dérivées de l'ammoniac, des amino-acides, par exemple de la glycine, et des dialcoylaminoalcoyl-amines, par exemple de la diéthylamino-éthyl- amine. Les nouveaux composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utilisables à cause de leurs propriétés pharmacologiques. En particulier, ils inhibent la libération des produits toxiques qui résultent de la combinaison de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'anticorps formant réagines avec un antigène spécifique. Chez l'homme, les modifications à la fois suggestives et objectives qui résultent de l'inhalation d'antigène spécifique par des sujets sensibilisés peuvent autre inhibées de façon très nette par l'administration des nouveaux composés suivant l'invention. Ainsi, ces nouveaux composés sont indiqués en vue d'une utilisation pour le traitement de l'asthme allergique "extrinsèque".Ces nouveaux composés peuvent également être intéressants pour le traitement de l'asthme dit "intrin- sèque" (dans lequel on ne peut mettre en évidence aucune sensibilité à un antigène extrinsèque) et pour-le traitement d'autres conditions dans lesquelles des réactions antigène-anticorps sont responsables d'affections, par exemple dans le rhume des foins, l'urticaire et les maladies à auto-immunisation. Suivant une autre particularité, l'invention concerne une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule I ou bien un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de préférence sous la forme d'un sel, en combinaison avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également un procédé pour la préparation d'une telle composition pharmaceutique consistant à mélanger un composé de formule I avec un véhicule, un excipient ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Pour plus de simplicité, les compositions pharmaceutiques ne seront décrites que dans le cas des composés de formule I, mais on comprendra qu'elles peuvent renfermer des dérivés phar maceutiquement acceptables de ces derniers. La nature de la composition et du véhicule, de l'excipient ou du diluant pharmaceutiquement acceptable va bien entendu dépendre du mode d'administration désiré, qui peut s'effectuer par exemple par voie orale, par inhalation, par voie parentérale ou par application topique. La composition peut être constituée ou formulée de la manière classique, avec les ingrédients usuels. Par exemple, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, sous forme de poudres ou bien en compri mués, en crèmes, en lotions ou en sirops. Les compositions suivant l'invention renferment généralement une petite proportion du composé de formule I et une proportion plus importante d'excipient ou de diluant. Ainsi, par exemple, des solutions aqueuses destinées à une administration au moyen -d'un appareil nébuliseur classique peuvent renfermer jusqu'à 10% en poids environ de substance active dans de 11 eau stérile. De.s compositions destinées à titre distribuées à partir d'un récipient sous pression renfermant des suspensions ou des solutions dans des gaz propulseurs liquéfiés renferment par exemple de 0,2 à 5% en poids environ de substance active, Les composés de formule I sont de préférence administrés par inhalation, notamment pour le traitement de l'asthme allergique.En vue d'une telle utilisation, les composés de formule I, qui sont de préférence sous la forme d'un sel, par exemple du sel de sodium sont mis en solution ou suspension dans l'eau et peuvent eAtre administrés au moyen d'un appareil nébuliseur classique0 Toutefois, l'administration des composés de formule I au moyen d'un récipient distributeur sous pression, par exemple d'un distributeur d'aérosol, constitue une variante pouvant remplacer une administration par un appareil nébuliseur. En vue d'une administration à partir d'un distributeur d'aérosol, on fait dissoudre le médicament ou on le met en suspension dans un gaz propulseur liquéfié.Les gaz propulseurs pouvant titre utilisés ici peuvent être formés par n importe quel gaz utilisé de façon classique dans les formules devant être distribuées à partir de récipients sous pression. Par exemple, ils peuvent être du type hydrocarboné halogéné, comme les fluoro- ou fluorohydrocarbures.Des gaz propulseurs convenables types sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique nO 2 868 691 et sont vendus sous la dénomination WFreon". Le gaz propulseur doit, bien entendu, avoir une faible toxicité, en particulier lorsque la c.omposition doit etre absorbée, par exemple inhalée, par l'utilisateur. I1 est par suite préférable d'utiliser du difluorodichlorométhane, du dichlorotétrafluoréthane ou des mélanges de ceux-ci. Lorsque le composé de formule I n'est pas soluble dans le gaz propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un agent tensio-actif, afin d'assurer la mise en suspension du composé de formule I dans le milieu propulseur; de tels agents tensio-actifs peuvent tre formés par n'importe quels agents communément utilisés pour des applications semblables. L'emploi d'agents tensio-actifs est décrit plus en détail dans le brevet britannique nO 1 069 512. Les compositions suivant l'invention peuvent également autre administrées sous la forme de poudre au moyen d'un dispositif dtinsufflation, par exemple du type décrit dans le brevet britannique nO 1 122 284. Afin d'améliorer les propriétés de la poudre, il peut être désirable de modifier les caractéristiques superficielles des particules de poudre, par exemple en les recouvrant d'une matière pharmaceutiquement acceptable comme le stéarate de sodium.En outre, les poudres formées de fines particules de principe actif peuvent être mélangées avec une matière plus grosse formant diluant, comme du lactose, qui peut être présente selon une quantité plus faible, égale ou supérieure à celle du principe actif, par exemple selon une quantité allant de 50 à 15/o en poids du composé de formule I et des autres principes actifs pouvant être présents. Bien que l'inhalation du médicament ait été décrite ciavant en se référant plus spécialement à une administration orale, on comprendra qu'il peut être désirable d'administrer le médicament par le nez. Le terme "inhalation" est par suite utilisé ici pour désigner, quand le contexte le permet, à la fois une administration orale et une administration nasale, La composition suivant l'invention peut également entre administrée sous forme de comprimés, de sirops, etc., ou par injection intradermique ou intraveineuse, de la manière classique. Outre l'administration interne, les composés de formule I peuvent titre employés dans des compositions destinées à une application topique, par exemple sous forme de crèmes, de lotions ou de pommades, en vue dune utilisation pour des traitelents dermatologiques. En plus du composé de formule I et des constituants nécessaires pour présenter ce composé sous une forme convenant au mode d'administration choisi, d'autres substances actives peuvent être présentes dans la composition suivant l'invention. Ainsi, dans les compositions destinées à une administration par inhalation, il peut être avantageux de prévoir un bronchodilatateur. On peut utiliser n'importe quel bronchodilatateur convenant à cet emploi. Parmi les bronchodilatateurs convenables? on peut citer l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénaline, l'isoétharine et leurs dérivés, en particulier leurs sels. I1 est préférable d'utiliser du sulfate d'isoprénaline.- La quantité de bronchodilatateur utilisé varie sur une large gamme, selon entre autres la nature et l'activité du bronchodilatateur et le composé de formule I utilisé.Toutefois, l'utilisation d'une petite proportion (c'est-à-dire inférieure à 50% en-poids) de bronchodilatateur est préférable0 L'utilisation de 0,1 à 10% en poids de bronchodilatateur sur la base du poids du composé de formule I est particulièrement préférée. Comme indiqué précédemment, les composés de formule I conviennent à une utilisation pour inhiber les effets des réactions anticorps-antigène. Pour un tel traitement, le composé ou la composition suivant l'invention est administré par la méthode choisie afin de parvenir au point où s'effectue la réaction anticorps-antigène selon une quantité thérapeutiquement efficace. Le traitement peut être du type exigeant des doses répétées de médicament à des intervalles réguliers. La quantité de médicament administrée et la fréquence d'administration dépendent de nombreux f-acteurs, et aucune dose ou aucun régime précis ne peut être indiqué de façon générale.Toutefois, à titre de guide, lorsque les composés sont administrés par inhalation à un patient souffrant d'asthme allergique aigu, des résultats thérapeutiquement utiles peuvent autre obtenus lorsque les composés sont administrés selon des doses allant de 0,1 à 50 mg. Lorsque les composés sont administrés par voie orale, on administre des doses plus importantes. On comprendra que certains des facteurs ci-dessus P, Q, R, T, pl , Q1 , R1 , T1 , Xl et 12 peuvent comporter des groupes qui peuvent être affectés de façon nuisible par les réactifs ou les conditions de la réaction utilisés pour produire les composés de formule I. Dans de tels cas, le groupe susceptible peut titre bloqué ou protégé par les techniques classiques pendant la totalité ou une partie du processus de préparation des composés de formule I. Des composés de formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels P, Q, R, T, PI, Q1, R1 et TI sont chacun des substituants contenant moins de 7 atomes de carbone et ss et T2 représentent chacun une chaine polyméthylène éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des atomes d'oxygène de groupe carbonyle, par des groupes alcoxy, ou de préférence par des groupes OH, ou dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un atome d'oxygène. I1 est également préférable que Xl et ss soient identiques et que P, Q, R, T, P, Q, R et T soient choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, un hydroxy, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou dialcoylamino. I1 est préférable également que les groupes chromones soient reliés chacun par l'un au moins des positions du noyau benzénique voisin du noyau pyrone. Des significations particulièrement préférées de Xl et '2 sont des channes polyméthylène ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, éventuellement substituées par un seul groupe hydroxy. À titre d'exemples spécifiques de significations possibles pour les substituants P, Q, R, T, pl, Ql R1 et TI dans la formule I, on peut citer les groupes chloro, bromo, iodo, hydro- xy, acétoxy, méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle, l-méthylallyle, propényle-l, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, butenoxy-3, acétyle, hydroxméthyle, éthoxyméthyle, 2-hydroxy propoxy, 3-hydroxyp rop oxy, 2, 3-dihydroxyprop oxy, 2-hydroxybutoxy, 3-méthylbutoxy, 2-éthoxyéthoxy, 3-méthoxy-2-hydroxypropoxy , - 3-butoxy-2-hydroxypropoxy, diéthylaminoéthoxy et acétylaminoO Les exemples donnés ci-après, à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE N 1 N 1 5,7-bis 2-(2-carboxychromonyloxy-5)éthoxy -2-carboxychrorone Processus (a) (!) (a) 2-(2-brométhoxy)-6-hydroxacétophénone On ajoute à une solution sous agitation d'éthylate de so dium dans le méthanol, préparée à partir de 2,3 parties de sodium et de 20 parties d'éthanol, un mélange formé par 15,2 parties de 2,6-dihydroxyacétophénone et 22,0 parties de méthanesulfonate de 2-brométhyle, suivi de 20 parties d'éthanol. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant seize heures. On filtre la suspension et on élimine le solvant du filtrat de manière à laisser une huile de couleur oranges On triture l'huile avec de l'eau et on sépare la couche aqueuse par décantation. On extrait une solution de l'huile dans l'éther diéthylique avec une solution aqueuse à 5% de soude. On acidifie l'extrait et on extrait de nouveau avec de l'éther diéthylique. On lave la solution dans l'éther avec de l'eau et après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant par évaporation, ce qui laisse une huile. Lorsqu'on la laisse reposer, cette huile cristallise pour donner 12,0 parties de 2-(brométhoxy) 6-hydroxyacétophénone sous forme d'un solide brun clair fondant à 5556oo. analyse : Trouvé C, 46,5; H, 4,48 C10H1103Br calculé : C, 46,4;H, 4,25 (b) 2,4-bis 2-( 2-acétyî-3-hydroxyphénoxy) éthoxy -6-tydroxy- acétophénone On agite un mélange formé par 51,8 parties de 2-(2-bromé thoxy)-6-hydroxyacétophénone, 16,9 parties de 2,4,6-trihydroxyacétophénone, 13,8 parties de carbonate de potassium anhydre et 300 parties d'acétone sèche et on chauffe au reflux pendant seize heures0 On filtre l-e mélange et on élimine le solvant du filtrat, ce qui laisse une huile de couleur orange.On triture cette huile avec de l'eau et on sépare la couche aqueuse par décantation0 On triture ensuite l'huile avec a l'éther diéthylique, ce qui donne un solide jaune. On sépare le solide par filtration, on le lave plusieurs fois avec de l'eau et on le cristallise dans l'éthanol aqueux ce qui donne 5,37 parties de 2,4-bis 2-(2-acétyl-3-hydroyphénoxy)éthoxy -6-hydroxyacéto- phénone, sous forme d'un solide cristallisé jaune, point de fusion 180-183 C, Analyse : Trouvé : C, 63,9; H, 5,43 C28H28010 calculé :C, 64,2 ; H, 5,33 (c) 5,7-bis -2-(2-éthoxycarboxylchromonyloxy-5)6thoxy -2-éthoxycarbonylchromone On ajoute à une solution sous agitation formée par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, préparée à partir de 1,1 partie de sodium et de 15 parties d'éthanol, une bouillie formée par 2,09 parties de 2,4-bis 2-(2-acétyl-3-hydro shénoxy) éthoxy -6-hydroxyacétophénone et 4,38 parties d'oxalate de diéthyle dans 15 parties d'éthanol et 15 parties de dioxane. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant cinq heures. On ajoute ensuite de l'éther diéthylique et de l'eau, on sépare la couche aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le précipité solide par filtration et on le fait dissoudre dans l'éthanol bouillant. On traite la solution avec du charbon de bois et on filtre, on ajoute 0,5 partie diacide chlorhydrique concentré à la solution, qui est ensuite chauffée au reflux pendant dix minutes. Par refroidisse ment de la solution, un solide brun cristallise. On le sépare par filtration et on le sèche, ce qui donne 1,05 partie de 5,7-bis[2-(2-éthoxycarbonylchromonyloxy-5)éthoxy] -2-éthoxycarbonylchromone, point de fusion 252-256 C (décomposition). Analyse : Trouvé . C, 61,6 ; H, 4,54 C40H34016 calculé : C, 62,2 ; H, 4,41 (d) 5.7-bis [2-(2-carboxvchromonyloxy-5)éthoxy] -2-carboxv- chromone monohydratée. On fait dissoudre 1,0 partie de 5,7-bis [2-(2-éthoxycar- bonylchromonyloxy-5 ) éthoxy ~2~éthoxyearbonylchromone dans une solution aqueuse chaude agitée de bicarbonate de sodium. On traite la solution avec du charbon de bois, on filtre, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le précipité solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le met en suspension dans l'éthanol à l'ébullition pendant quinze minutes* On refroidit la suspension et on filtre, puis on sèche le solide, ce qui donne 0,5 partie de 5,7-bis[2 (2-carboxychromonyloxy-5)éthoxy] -2-carboxychromone monohydrat é e sous forme d'un solide de couleur chamois, point de fusion 265267 C (décomposition). Analyse : : Trouvé : C, 58,0 t H, 3,34 C34H22016H20 calculé : C, 58,0 5 H, 3,40 (e) Sel trisodique de la 5.7-bis E2-(2-carboxvchromonvloxv- 5 ) éthoxy -2-carboxvchr omoné. On sèche par lyophilisation une solution formée par 0,4 partie de 5,7-bis [2-(2-carboxychromonyloxy-5)éthoxy]-2-car- boxychromone monohydratée et 0,143 partie de bicarbonate de sodium dans 30 parties d'eau, ce qui donne 0,4 partie du sel trisodique de 5,7-bis [2-(2-carboxychromonyloxy-5)éthoxy]-2- carboxychromone, sous forme d'un solide jaune. EXEMPLE N0 2 5,7-bis [5-(2-carboxychromonyloxy-5 Jpentyloxy z -2-carboxy- chromone Processus (a) tl) (a) 2-(5-bromopentyloxy)-6-hydroxyacétophénone. On chauffe au reflux pendant dix-huit heures un mélange formé par 10,0 parties de 2,6-dihydroxyacétophénone, 17,0 par ties de 1,5-dibromopentane, 4,6 parties de carbonate de potassium anhydre, 0,5 partie d'iodure de potassium et 200 parties d'acétone anhydre. On chauffe le mélange à chaud et on lave le résidu avec de l'acétone chaude. On fait évaporer le filtrat et les produits de lavage combinés et on triture le résidu huileux avec de l'éther diéthylique. Après deux heures, 4,5 parties de 1,5-bis (2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentane sont séparées par filtration. On extrait le filtrat avec une solution aqueuse à 5% de soude et on acidifie l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on extrait avec de ltéther diéthylique. On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer. On soumet l'huile jaune résiduelle à une chromatographie à travers une colonne d'alumine en utilisant de l'éther diéthylique comme agent d'élution. L'évaporation de la solution éthérée résultante donne une huile jaune qui cristallise au repos en donnant 5,0 parties de 2-(5-bromopentyloxg)-6-hydroxyacéto- phénone, sous forme d'un solide jaune, point de fusion 35-36 C; Analyse : Trouvé : C, 51,82 ; H, 5,80 C13H17BrO3 calculé : C, 51,8 ; H, 5,65 (b) 2,4-bis [ 5-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy 2 -6-hydro- xyacétophénone. On fait réagir par le procédé décrit dans l'exemple Ni I (b) 10,5 parties de 2-(5-bromopentyloxy)-6-hydroxy-acétophénone avec 3,02 parties de 2,4,6trihydroxyacétophénone, ce qui donne 6,93 parties de 2,4-bis [5-(2-acétyl-3-hydrogyphénoxy)pentyloxy] -6-hydroxyacétophénone sous forme d'un solide blanc, point de fusion l35-l37 C Analyse : Trouvé : C, 67,17 5 H, 6,71 C34H40010 Calculé : C, 67,09 ; H, 6,62 (c) 5.7-bis r 5-(2-carboxychronyloxy-5)pentyloxy] )pentyloxy -2- carboxychromone dihydratée, On ajoute à une solution sous agitation d'éthylate de sodium dans l'éthanol, préparée à partir de 0,91 partie de sodium et 25,0 parties déthanol, une bouillie formée par 2,03 parties de 2s4~bis 5-(2 On ajoute ensuite de l'éther diéthylique et de lteau, on sépare la couche aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.On extrait l'huile précipitée avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer. On fait dissoudre l'huile résiduelle dans l'éthanol à l'ébullition et on ajoute 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution au reflux pendant dix minutes, puis on laisse refroidir. 1,0 partie de 2,4-bis [5-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy] -6-hydroxyacétophénone cristallise et est séparée par filtration. On fait évaporer le filtrat éthanolique et on fait dissoudre l'huile jaune résiduelle dans une solution aqueuse chaude de bicarbonate de sodium On traite la solution avec du charbon de bois, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le solide précipité par filtration et on sèche sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 0,23 partie de 5,7-bis C-(2carboxychromonyloxy-5)pentyloxy7 3 -2-carboxychromone dihy- dratée sous forme d'un solide gris, point de fusion 95 C. Analyse : Trouvé : C, 59,79 ; H, 5,14 040H34O1602H2O calculé: C, 59,55 ; H, 4,74 (d) Sel trisomique de la 5,7-bis[5-(2-carboxychromonyloxy-5) pentyloxy] -2-carborchromoneo On filtre une solution formée par 0,186 partie de 5,7-bis Ese(2-carboxychromonyîoxy-s )pentyloxyj-2carboxychromone dihydratée et 0,058 partie de bicarbonate de sodium dans 25 parties d'eau et on sèche par lyophilisation ce qui donne 0,17 partie du sel trisodique de 5,7-bis [5-(2-carboxychromonyloxy-5)pentyloxy] -2carboxychromone sous forme dtun solide blanc. EXEMPLE Ne 3 5,7-bis [3-(2-carboxychromonyloxy-7)-2-hydroxypropoxy] -2-carboxychromone [Processus (a) (l) (a) 1-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-3-2.4-diacétyl-3,5-dihydroxy- phénosy)propanol-2 On chauffe un mélange formé par 6,30 parties de 2,4-diacé tyl-1,3,5-trihydroçybenzène, 6,25 parties de 4-(2,3-éporypropoxy) 2-hydroxyacétophénone, 20 parties de dioxane et 0,5 partie d'hydroxyde de benzyltriméthyiammonium dans un récipient étanche à 950C pendant trois jours. Par refroidissement de la solution, un solide jaune cristallise. On sépare le solide par filtration et on le mèt en suspension dans méthanol à l'ébullition pendant dix minutes. On refroidit la suspension, on sépare le solide par filtration et on le sèche, ce qui donne 6,75 parties de 1-(4-acétyl-3-hydro- xyphénoxy)-3-(2,4-diacétyl-3,5-dihydroxyphénoxy)propanol-2, point de fusion 214-2170 C. Analyse : Trouvé : C, 60,13; H, 5,09 C21H22O9 calculé : C, 60,28; H, 5,30 (b) 1- (4-ac étyl-3 5-dihvdroyphénoxy) -3- (4-ac étvl-3-hydroxy- phénoxyzpropanol-2 On fait dissoudre un mélange formé par 6,1 parties de 1-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-3-(2,4-diacétyl-3,5-dihydroxy- phénoxy)propanoî-2,et 4,0 parties de soude dans 100 parties d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant une heure on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le solide précipité par filtration et on triture avec de 1'éthanol. On chauffe la solution résultante au reflux pendant dix minutes et on laisse refroidir. On sépare le solide par filtration et on sèche, ce qui donne 3,1 parties de 1-(4 acéRyl-3,5-dihydroxyphéno2y)-3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy) propanol-2 sous forme d'un solide de couleur crème, point de fusion 221-223 C. analyse: Trouvé : C, 60,29; H, 5,33 c19H20O8 calculé : C, 60,63; H, 5,36 (c) 2,4-bis 3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxypropoxy -6-hydroxyacétophénone On chauffe un mélange formé par 6,0 parties de 1-(4-acétyl -3,5-dihydroxyphénoxy)-3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)propanol-2, 3,32 parties de 4-(2,3-époxypropoxy)-2-hydroxyacétophénone, 20,0 parties de dioxane et 0,5 partie d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, dans un-récipient étanche à 950C pendant trois jours. On cristallise le solide huileux qui demeure après évaporation du solvant à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne 3,0 parties de 2,4-bis 3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydro- xypropoxy -6-hydroxyacétophénone sous forme d'un solide blanc, point de fusion 130-133 C. Analyse : Trouvé: C, 61,65; H, 5,48 C30H32012 calculé : C, 61,64; H, 5,52 (d) 5.7-bis 3-(2-carboxychromonyloxy-7)-2-hydroxypropoxy -2-carboxychromone trihydraté On traite par le procédé décrit dans l'exemple n 2 (c) 1,52 partie de 2,4-bis 3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2- hydroxypropoxy -6-hydroxyacétoph8none avec 2,85 parties d'oxa- late de diéthyle, ce qui donne 0,1 partie de 5,7-bis 3-(2-carboxychrononyloxy-7)-2-hydroxypropoxy -2-carboxychromone trihydratée sous forme d'un solide brun, point de fusion 180-1850C (décomposition). Analyse s Trouvé : C, 53,8 ; H, 3,9 36H26018.3H20 calculé: C, 54,0 ; H, 3,99 (e) Sel trisodique de 5.7-bis 3-(2-carboxychromonyloxy-7)-2- hydro=spropoxy -2-carboxychromone. On filtre une solution formée par 0,20 partie de 5,7-bis 3-(2-carboxychromonyloxy-7)-2-hydroxypropoxy -2-carboxychromone trihydratée et 0,063 partie de bicarbonate de sodium dans 25 parties d'eau et on sèche par lyophilisation, ce qui donne 0,17 partie du sel trisodique de 5,7-bis 3-(2-carboxychromonyloxy-7) -2-hydroxypropoxy -2-carboxychromone sous forme d'un solide blanc. EXEMPLE N À On essaie les composés mentionnés dans le tableau I pour déterminer leur efficacité au point de vue inhibition des réactions anticorps-antigène. Àu cours des essais anticorps-antigène, on détermine l'efficacité des composés suivant l'invention au point de vue inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive chez les rats. On a pu prouver que cette forme d'essai fournit des indications qualitatives stres de la faculté des composés soumis à essai à inhiber les réactions anticorps-antigène chez l'homme. Àu cours de cet essai, on a injecté par voie sous-cutanée à des rats Sprague-Dawley (mâles ou femelles) ayant un poids de 100 à 130 g environ 2000 larmes N. Braziliensis par animal. Après quatre semaines, on a réinfecté les rats à des intervalles d'une semaine avec quatre autres administrations sous-cutanées de 2000 à 12 000 larves par animal. Une semaine après la dernière réinfection, on a sacrifié les rats par perforation du coeur et on a recueilli 15 à 20 ml de sang par animal. On a soumis les échantillons de sang à une centrifugation à 3500 tr/mn pendant trente minutes, afin d'éliminer le plasma et de le séparer des cellules. On a utilisé le plasma du sang pour obtenir un sérum contenant l'anticorps de la larve. On a effectué un essai de sensibilité pilote pour déterminer la quantité minimum de sérum requise pour former une tache sur la peau chez les animaux témoins au cours de l'essai décrit ci-après, selon un diamètre de 2 cm. On a constaté qu'avec des rats pesant entre 100 et 130 g, des résultats satisfaisants sont obtenus en utilisant un sérum dilué à 1:8 avec une solution saline physiologique. Cette solution diluée est dénommée "sérum d'anticorps A"o L'antigène devant réagir avec l'anticorps du sérum À est préparé en éliminant les larves des intestins des rats infectés, en homogénéisant ces larves, en centrifugeant le produit homogénéisé et en recueillant la liqueur qui surnage. On a dilué cette liqueur avec de l'eau pour obtenir une teneur en protéine égale à 10 mg/ml; la liqueur a été dénommée "sérum B". On a sensibilisé des rats Sprague-Dawley pesant entre 100 et 130 g par injection intradermique de 0,1 ml de sérum À dans le flanc droit, On a permis à la sensibilité de se développer pendant vingt-quatre heures et on a injecté aux rats par voie intraveineuse 1 ml/100 g du poids du corps d'un mélange de sérum B (0,25 ml), de solution colorante bleue Evans (0,5 ml) et de la solution du composé soumis à essai (0,5 ml), selon des concentrations variables. On a administré les composés insolubles par injection intrapéritonéale séparée cinq minutes avant l'administration intraveineuse du sérum B et du colorant bleu Evans. Pour chaque concentration du composé soumis à l'essai, on a effectué des injections à cinq rats.On a utilisé cinq rats comme témoins au cours de chaque essai. Les doses de composé soumis à essai ont été choisies de façon à donner une gamme de valeurs d'inhibition. Trente minutes après l'injection du sérum B, on-a tu les rats et on a enlevé et retourné les peaux. L'intensité de la réaction anaphylactique a été déterminée par comparaison de la taille de la tache bleue caractéristique produite par étalement du colorant bleu Evans à partir du site de sensibilisation avec la taille de la tache produite chez les animaux témoins.La taille de la tache a reçu des valeurs allant de O (pas de tache détectée, c'est-à-dire inhibition de 100%) à 4 (pas de différence dans la taille de la tache, c'est-à-dire pas d'inhibition) et le pourcentage d'inhibition a été calculé pour chaque dose comme suit (Valeurpour le groupe témoin - valeur pour le % d'inhibition = groupe traité x 100 Valeur pour le groupe témoin Les pourcentages d'inhibition pour les diverses doses ont été représentés graphiquement pour chaque composé. À partir de ces graphiques, on a pu déterminer la dose requise pour obtenir une inhibition à 50% de la réaction anaphylactique (ID50). Ces résultats sont résumés dans le tableau ci-après. 2LBLEAU Composé (sous forme du sel Valeur ID50 en mgJkg de de sodium) sel de sodium Exemple N 1 1,0 Exemple N 3 1,4 Des modifications peuvent Stre apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le don aine des équivalences techni- ques, sans s'écarter de l'invention. REVEND I CÂTIONS 1. Procédé pour la production d'un composé de formule I : dans laquelle P, Q, R, T, pl, Q1 R1, et T , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène; un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, ou alcoxyalcoyle; un groupe alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou carboxyalcoxy; un groupe alcényle ou alcényloxy; un groupe amino, mono- ou di-alcoylamino, acylamino, amino-alcoxy ou dialcoylaminoalcoxy; un groupe acyle; un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, Xl et X2 , qui peuvent titre identiques ou différents, représentent chacun une channe hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, atomes d'oxygène de carbonyle, ou groupes hydroxy ou alcool, n'importe quel atome de cette channe pouvant être remplacé par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou bien un atome d'oxygène, ou d'un dérivé pharmacentiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un composé de formule II dans laquelle P, Q, R, T, pl, Q1, R1, TI, et et X ont la même signification que précédemment et A1 et A forment ensemble la chatne -CO-CH=C(COOH)-O-ou un dérivé de celle-ci, ou bien forment la paire de groupes À3, A4 qui représente une chaîne ou une paire de groupes (dont l'un peut être de l'hydrogène) pouvant titre convertie en channe -C0-CH=CCCOOH)-O- ou en un dérivé de celle-ci, à condition que l'une au moins des paires de groupes A1, A2 représente une paire de groupes A3', A4 en chaine -CO-CH- C(COOH)-O- ou en un dérivé de celle-ci, ou bien (b) on fait réagir un composé de formule III dans laquelle P et pl ont la même signification que précédemment et l'un au moins des groupes L1 et L2 représente un groupe réactif capable de former une liaison -O-X1-O- ou -o-x2-o- avec le groupe E dans un composé de formule IV ou V dans lesquelles Q, R, T, Ql, R1 et T1 ont la même signification que précédemment et l'un des groupes L1, L2 peut représenter un groupe de formules VI ou VII dans lesquelles Q, R, T, Q1, R1, TI, X1 et'2 ont la meme si- gnification que précédemment, avec un composé de formule IV ou V pour former la liaison -O-X1-O- ou -O-X-O- désirée, et si cela est désirable on convertit le composé de formule I en un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci0 2. Procédé suivant la partie (a) de la revendication 1, caractérisé en ce que la conversion de la paire ou des paires de groupes A3et A4 en channe -CO-CH=C(COOH)-O ou en un dérivé de celle-ci est effectuée par cyclisation d'un composé de formule II dans laquelle la ou les parties des groupes A3 et A4 ainsi que les atomes de carbone adjacents dans le noyau benzène sont représentés par : 1) la formule VIII :: 2) la formule IX s ou 3) la formule x s dans laquelle M1 représente de l'hydrogène ou un cation métal alcalin, M représente M1 ou un groupe alcoyle et R6 représente un groupe OM ou un groupe pouvant être converti en celui-ci et, dans le cas du procédé (3), on convertit le composé 2-carboxy chromanone produit en composé 2-carboxychromone désiré. 3. Procédé suivant la partie 1) de la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en présence d'un agent de cyclisation acide. 4. Procédé suivant la partie 2) de la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en présence d'un agent de déshydratation et dans des conditions anhydres, 5. Procédé suivant la partie 2) de la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en con vent tissant les groupes -COOM1 de la formule IX en groupes chlorure d'acyle et en soumettant le chlorure d'acyle résultant à une réaction interne de Friedel-Crafts. 6o Procédé suivant la partie 3) de la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation au moyen d'un composé alcalin ou d'une base organique dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction. 70 Procédé suivant la partie 3) de la revendication 2 ou la revendication 6, caractérisé en ce qu'on convertit le composé 2-carboxychromanone en 2-carboxychromone de formule I par oxydation, déshydrogénation ou halogénation suivie d'nne déshy drohalogénation. 8. Procédé suivant la partie (b) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III (a) : dans laquelle P et pl ont la même signification que dans la revendication 1, L3 représente un groupe de formule VI ou VII et L4 représente un groupe capable de former une liaison -O-X1-O- ou une liaison -O- -O-X2-O- -O- avec le groupe E dans un com- posé de formule IV ou V, avec un composé de formule IV ou V, pour produire le composé désiré de formule I. 9. Procédé suivant la partie (b) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IIIb: dans laquelle P et PI ont la même signification que dans la revendication 1, et L5 et L6 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent tous deux des réactifs capables respectivement de former une liaison -O-X1-O- -O- ou -o-X2-0- avec les groupes E des composés de formules IV et V, avec un composé de formule IV et un composé de formule V. 10. Procédé suivant la partie (b) de la revendication 1, caractérisé en ce que : iii) s ou B1 peut tre un groupe de formule XI ~o~ 9 ~L7 dans laquelle X3 est un groupe Xl ou ou un précurseur de ceux-ci et L7 est un groupe capable de réagir avec le groupe E ou L1 qui ne représente pas le groupe -O-X -L, iv) E et L1 sont tous deux des groupes capablesde réagir avec un composé de formule XII L8-X4-L9 XII dans laquelle L8 et L9 sont des groupes capables de réagir avec E et L1 pour-former la liaison désirée et X4 représente un groupe Xl ou X2 ou un précurseur de celui-ci. v) E ou L1 peut être un groupe de formule XIII, -O-X3-L10 XIII dans laquelle X3 a la meme signification que précédemment et L10 est un groupe capable de réagir de nouveau pour donner un groupe de formule XI. llo Composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 ou dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, produit par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 ou dérivé pharmaceutiquement acceptable de celuici. 13. Composé suivant la revendication 12, dans lequel P, Q, R, T, P, Q, R et T sont chacun des substituants contenant moins de 7 atomes de carbone et Xl et X2 représentent chacun une chaîne polyméthylène éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, atomes d'oxygène de groupe carbonyle, groupes alcoxy, ou de préférence groupes OH, ou dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un atome d'oxygène. 14. Composé suivant la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que Xl et X2 sont identiques. 15. Composé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que P, Q, R, T, PI, Q1, R1 et TI sont choisis parmi l'hydrogène, un hydroxy, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou dialcoylamino. 16o Composé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que les groupes chromones sont liés chacun par l'intermédiaire de l'une au moins des positions du noyau benzénique voisin du noyau pyrone. 17. 5,7-bis 2-(2-carboxychromonyloxy-5)éthoxy -2-carboxychromone. 180 5,7-bis 5-(2-carboxychromogyloxy-5)pentyloxy -2carboxychromone. 194 5,7-bis 3-(2-carboxychromonyloxy-7)-2-hydrom propoxy -2-carboxychromone. 20. Composition pharmaceutique comportant un composé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 19 à titre de substance active, en combinaison avec un diluant, un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. 21. Composition suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'elle renferme un bronchodilatateur. 22. Composition suivant la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à une administration d'une dose contenant de 0,1 à 50 mg de substance active.