FR 2010615 A1 19700220 FR 6919217 A 19690610 69 19217 î 2010615 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéridine qui présentent d'intéressantes propriétés thérapeutiques et par exemple, un effet thyraoanaleptique (antidépresseur) chez les animaux homéothermes, comme le montre leur aptitude à compenser l'hypo-5 thermie provoquée par la réserpine chez la souris, cet essai étant classique pour la mise en évidence de l'activité thymoanaleptique, de sorte qu'ils sont utiles pour le traitement ou la prophylaxie des états dépressifs chez l'homme. En outre, certains de ces composés ont aussi un effet dépresseur sur le système nerveux central 10 chez les animaux homéothermes,comme le montre leur aptitude à atténuer la motricité spontanée de la souris et à empêcher chez cet animal les convulsions induites par électrochoc dans deux essais classiques de mise en évidence de l'effet dépresseur sur le" système nerveux central, de sorte qu'ils sont utiles pour le traite-15 ment des états anxieux et névrotiques,ainsi que de l'épilepsie chez l'homme. Certains de ces composés exercent aussi un effet anorexique. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipéridine de formule générale : 20 X-OCHR1- H où R"*" représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle ou 25 aryle et X représente tin radical aryle éventuellement substitué, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Il convient de noter que la définition des dérivés de pipéridine ci-dessus se rapporte à tous les stéréoisomères possibles, ainsi qu'à leurs mélangés. 30 Comme signification appropriée pour R^ représentant un radical alkyle, il convient de citer, par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le radical méthy-le. Comme signification appropriée pour R1 représentant un 35 radical aryle, il convient de citer, par exemple, un radical aryle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical phényle. Comme signification appropriée pour X, il convient de citer, par exemple, un radical phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs, par exemple un ou deux substituants lfO choisis parmi les radicaux alkyle et alkoxy et, par exemple, de tels radipaux comptant chacun jusqu'à 5 atomés de carbone, Û 69 19217 2 2010615 comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, t-amyle, méthoxy, éthoxy', • isopropoxy, ri-butoxy et isobutoxy ; les radicaux hyd'roxy-alkyle et par exemple de tels radicaux comptant jusqu'à 5 atomes de 5 carbone, comme les radicaux hydroxyméthyle et 1-hydroxyéthyle; les radicaux aryle et par exemple de tels radicaux comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical phényle; les radicaux acylamino et par exemple les radicaux alcanoylamino comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme les radicaux acétamido et hexana-10 mido; le radical hydroxyle; le radical méthylènedioxy; et les radicaux alkylène, par exemple de tels radicaux comptant 3 ou ^ atomes de carbone, comme les radicaux triméthylène et tétraméthylène (c'est-à-dire les radicaux qui, ensemble avec le radical aryle faisant partie de X, constituent un radical indanyle ou tétrahy-15 dronaphtyle, par exemple tin radical if-indanyle, 5-Indanyle, 556-7,8-tétrahydro-l-naphtyle ou 6,7,8-tétrahydro-2-naphtyle). De préférence, le radical phényle ou naphtyle X est exempt de substituant ou porte un substituant unique choisi parmi ceux précisés ci-dessus. 20 Comme sels d'addition d'acides appropriés des dérivés de pipéridine de l'invention il convient de citer, par exemple, les sels issus d'un acide inorganique ou organique comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, 0-naphtoates, adipa-25 tes ou l,l-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates) ou les sels d'addition d'acides formés avec des résines synthétiques acides comme les résines de polystyrène sulfoné , tels que le "Zéo-Karb" 225. • Parmi les nouveaux dérivés de la pipéridine de l'inven-30 tion, il convient de citer.la 3-Phénoxyméthyl-pipéridine, la 3-(o-éthoxyphénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(m-méthoxyphénoxyméthyl)-pipéridine, la 3-(napht-l-yloxyméthyl)pipéridine, la 3-(o-phényl-phénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(m-tolyloxyméthyl)pipéridine, la 3-(o-tolyloxyméthyl)pipéridine, le 3-(o-éthylphénoxyméthyl)pipéridi-35 ne, la 3-(o-hydroxyméthylphénoxyméthyl)pipéridine, -la 3-(£-phényl-phénoxyméthyl)pipéridine, la 3 - (o-^hydroxyphénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(lf-indanyloxyméthyl)pipéridine, la 3-(l,3-benzodioxol-5-yl-oxymétyl)pipéridine, la 3-(E-acétamidophénoxyméthyl)pipéridine, la 3-a-phénoxybenzylpipéridine et la 3-a-phénoxyéthylpipéridine, •+0 outre leurs sels d'addition d'acides. Parmi ces composés, la 69 19217 3 2010615 3-phénoxyméthylpipéridine et son chlorhydrate sont préférés. Suivant un autre de ses aspects, l'invention procure un procédé de préparation des dérivés pipéridine qui en font l'objet suivant lequel on réduit un dérivé de pyridine de formule: 5 10 où R"*" et X ont les significations qui leur ont été données ci-^des-sus,ou bien un de ses sels d'addition d'acides ou encore un sel quaternaire N-benzylé correspondant. ■ Un sel d'addition d'acide du dérivé de pyridine convenable est, par exemple, un halogenhydrate, comme le chlorhydrate 15 et un sel de N-benzylpyridinium approprié, par exemple un halogé-nure, comme le chlorure. On peut exécuter la réduction au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur,comme un catalyseur au platine,ou bien au moyen d'un agent réducteur comme le sodium et l'éthanol ou l'é-20 tain et l'acide chlorhydrique aqueux,ou encore un amalgame de sodium ou d'aluminium et l'eau. En variante, lorsqu'on utilise un sel de N-benzylpyri-dinium comme composé de départ, on peut exécuter la réduction en deux stades,au cours du premier desquels on réduit le sel de N-25 benzylpyridinium au moyen d'un hydrure métallique complexe, comme un borohydrure de métal alcalin, tel que le borohydrure de sodium, en un dérivé de N-benzyltétrahydropyridine et au cours du second desquels on réduit le dérivé de N-benzyltétrahydropyridine ou un de ses sels d'addition d'acides en le dérivé de pipéridine recher-30'ché, par exemple au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, comme le platine. On peut obtenir le dérivé de pyridine de départ en faisant réagir un dérivé d'halogénopyridine de formule : Z.CHR1 \) où R"*" a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et Z représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, avec un IfO composé de formule ; 69 19217 2010615 •X-OH où X a la signification qui' lui a été donnée ci-dessus et en formant ensuite éventuellement un sel d'addition d'acide ou un sel quaternaire. On peut former "le dérivé d'halogénopyridine en ha-5 logénant une 3-alkylpyridine, comme décrit de manière générale par Arnall et Clark dans "Manufacturing Chemist and Aérosol News" juillet 1966, page 39, ou en faisant réagir un dérivé d'hydroxy-alkylpyridine de formule : HOCHR1— 10 \N^ où R* a la signification qui lui a été donnée ci-dessùs,avec un agent d'halogénation, comme le chlorure de thionyle. 15 Suivant un autre de ses aspects, l'invention procure des compositions pharmaceutiques qui comprennent comme constituant actif . au moins un dérivé de pipéridine faisant l'ob-jèt de l'invention ou sel d'addition d'acide correspondant, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accepta-20 ble. Ces compositions peuvent se présenter, par exemple, sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale ou parenté-raie et être préparées de manière classique pour la formation, par exemple, de comprimés, de capsules, de solutions ou sus-25 pensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables ou de poudres disper-sables. Les compositions pharmaceutiques faisant -l'objet de l'invention peuvent contenir, outre le dérivé de pipéridine ou 30 son sel d'addition d'acide, un ou plusieurs médicaments connus choisis parmi les neuroleptiques, comme la chlorpromazine, la prochlorpérazine, la trifluopérazine et 1'flalopéridol; d'autres sédatifs et tranquillisants comme le chlordiazépoxyde, la phéno-barbitone et l'amylobarbitone; des anticonvulsivants, comme ]a 35 primidone et la phénytoîne; des agents de blocage p-adrénergi-que , comme le propanolol; des médicaments utiles pour le traitement de la maladie de Parkinson, comme le benzhexol et d'autres médicaments antidépresseurs, comme 1'imipramine, la désipramine, l'amitriptyline, la nortriptyline, les médicaments de la classe M3 des amphétamines et les inhibiteurs de la monoamineoxydase, comme 69 19217 2010615 la phénelzine et la mébanazine.. Les compositions pharmaceutiques préférées faisant 1'objet de l'invention se prêtent à.l'administration par y°ie orale et sont présentées en doses, unitaires, par exemple en comprimés ou 5 capsules contenant 10 à 100 mg de constituant actif. Les compositions pharmaceutiques faisant l'obj.et de ■ l'invention sont normalement administrées à l'homme pour le traitement des états anxieux et névrotiques et pour le traitement ou la prophylaxie des états dépressifs, à une dose telle que chaque pa-10 tient reçoive au total 5 a 4-00 mg de constituant actif par jour et de préférence, lorsqu'un composé très actif est utilisé, au total 10 à 100 mg par jour, la composition étant administrée à trois ou quatre reprises sur la journée. L'invention est illustrée,mais non limitée,par les exem-15 pies suivants. EXEMPLE 1.- On agite une solution de 1,0 g de chlorhydrate de 3-phé-noxyméthylpyridine dans 50 ml d'éthanol avec 0,1 g d'oxyde de platine en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous 20 la pression atmosphérique,jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sicci-té. On recristallise le résidu dans tua mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir du chlorhydrate de 3-phénoxyméthyl-pipéridine, P.F. 18^,5 - 186,5°C. 25 On peut préparer comme suit le chlorhydrate de 3-phéno- xyméthylpyridine de départ : On ajoute h,7 g de phénol à une solution agitée de 1,15 g de sodium dans 25 ml d'éthanol. On ajoute alors au mélange une solution de 1 g de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine 30 dans 20 ml d'éthanol et on agite le mélange, tandis qu'on le chauffe au reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on évapore le filtrat à siccité. On partage le résidu entre une phase aqueuse et une phase chloroformique et on isole la phase chloroformique qu'on lave à deux reprises au moyen d'une 35 solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et à une reprise au moyen d'eau avant de la sécher et de l'évaporer à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on y ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène jusqu'à fin de.précipitation du solide. On filtre le mélange et on recristallise le solide ifO résiduel dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi 69 19217 6 2010615 du chlorhydrate de. 3-phénoxymethylpyridine, P.F. 115 - 119°C. EXEMPLE 2. - --On répètele procédé de l'exemple l,ma±s en remplaçant le phénol par un phénol bu naphtol convenablement substitué pour 5 obtenir les 3-aryloxyméthylpipéridines suivantes : radical aryloxy '■ ,P. F. du chlorhydrate (°C) o-éthoxyphénoxy 129 - I30 m-tolyloxy 159 - 161 m-méthoxyphénoxy 190 - I92. 10 napht-l-yloxy 2U-0 - 2h2 o-phénylphenoxy 186 - 188 Les 3-aryloxyméthylpipéridines intermédiaires sont dans la plupart des cas utilisées sans purification et n'ont pas été caractérisées. Toutefois, le chlorhydrate de 3-(o-éthoxyphénoxy~ 15 méthyl)pyridine fond à 152 - 155°C.. EXEMPLE 3.- On répète le procédé décrit dans la première partie de l'exemple l,mais en remplaçant le chlorhydrate de 3-phénoxyinéthylpyri-dine de départ par un chlorhydrate de 3-phénoxyméthylpyridine convena-20 blement substitué,pour obtenir les 3-aryloxyméthylpipéridines ci-après: radical aryloxy P.F. du chlorhydrate (°C) o-tolyloxy 158 - 160 o-éthylphénoxy ll+9 - 153 o-hydroxyméthylphénoxy 105-108 25 if-indanyloxy 199 - 201 l,3-benzodioxol-5-yloxy 208 - 209 j)-phénylphénoxy 2bk- - 2k6 * la 3-(£-phénylphénoxyméthyl)pyridine de départ êst utilisée à l'état de base libre et non à l'état de chlorhydrate. 30 On peut préparer, le chlorhydrate de 3-(£-"tolyloxyméthyl)- pyridine de départ comme suit : On ajoute de l'hydrure de sodium (3,8 g à l'état de dispersion à 5°ia dans l'huile) graduellement à une solution agitée de if,3 g d'o-crésol dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, la 35 température du mélange étant maintenue de 5 a 10°C. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on y ajoute une solution de 6,6 g de chlorhydrate de 3~cblorométhylpyridine dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, en laissant la température s'élever jusqu'à 55°C. On chauffe alors le mélange à 110°C ltO pendant 1 heure, puis à l1f0°C pendant encore 1 heure, après quoi 69 19217 7 2010615 on le refroidit et on le filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on extrait le résidu à l'éther. On lave l'extrait éthéré successivement à l'aide d'eau, d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et d'eau, puis on le sèche sur du 5 sulfate de magnésium anhydre et on l'acidifie au moyen d'un excès d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On filtre le mélange et on recristallise le produit solide dans l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 3-(°-tolyloxyméthyl)pyridine, P. F. 168 - 169°C. 10 Les autres 3-aryloxyméthylpyridines de départ peuvent être obtenues comme décrit ci-dessus ou bien comme décrit dans la seconde partie de l'exemple 1. Les 3-aryloxyméthylpyridines ci-après ont été caractérisées : radical aryloxy sel ou base P.F. (°C) 15 o-éthylphénoxy chlorhydrate 120 et monohydraté 130 - 13V if-indanyloxy chlorhydrate 192 - 19*f l,3-benzodioxol-5-yloxy chlorhydrate 186 - 188 £-phénylphénoxy base 116 20 EXEMPLE *+.- On agite une solution de 3 g de 3-(o-benzyloxyphénoxy-méthyl)pyridine (préparée par un procédé analogue à celui décrit dans la seconde partie de l'exemple 1) dans un mélange de ^t-O ml d'alcool dénaturé, de 10 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique 25 concentré avec de l'hydrogène en présence de 0,5 g d'oxyde de platine comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange et. on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de 30 méthanol et d'éther pour obtenir du chlorhydrate de 3-(2-hydroxy-phénoxyméthyl)pipéridine, P.F. 20*f - 205°C, le radical benzyloxy étant transformé en radical hydroxyle pendant la réaction. EXEMPLE 5.- On agite une solution de 1,7 g de chlorhydrate de 3-(£-35 acétamidophénoxyméthyDpyridine (P.F. 230 - 232°C, préparé par un procédé analogue à celui décrit dans la seconde partie de l'exemple l)dans un mélange de 83,3 ml d'éthanol et de'16,7 ml d'eau avec 0,5 g d'oxyde de platine comme catalyseur en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique ljO jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre, le 69 19217 8 2.010615 mélange et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On isole par filtration le précipité solide qu'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On 5 obtient ainsi de la 3-(]D-acétamidophénoxyméthyl)pipéridine, P. F. 162-16lf°C. EXEMPLE 6.- On agite une solution de 29,8 g de chlorhydrate hémihy-draté de (-)-3-a-phénoxybenzylpyridine dans un mélange de MDO ml 10 d'éthanol et de if,6 ml d'acide chlorhydrique aqueux UN avec 2,0 g d'oxyde de platine en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre ie mélange et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau, puis on 15 alcalinise la solution au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium avant de 2•'extraire à l'acétate d'éthyle. On agite l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis on sépare la phase aqueuse qu'on alcalinise et qu'on extrait à l'aide d'acétate d»éthyle. On sèche l'extrait 20 organique sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l*ê~ vapore à siccité. On soumet l'huile résultante à une distillation fractionnée et on recueille la fraction bouillant de 150 à 163°C sous 0,01 mm Hg. On traite cette huile par de l'éther de pétrole et on isole par filtration le solide qui se sépare et qu'on re-25 cristallise dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60- 80°C). On obtient ainsi de la (i)-3~a-phénoxybenzylpipéridi-ne sous la forme d'un mélange des deux isomères, P.F.106 - 116°C. On peut préparer le chlorhydrate hémihydra-té de (-)-3-a-phénoxybenzylpyridine de départ comme suit : 30 On agite une solution de 200 g de 3-benzoylpyridine dans 1200 ml d'éthanol à 5 - 10°C,tandis qu'on y ajoute 15,3 g de borohydrure de sodium par fractions en 30 minutes. On agite le mélange à 10°C pendant 1 heure,puis à la température ambiante pendant 22 heures. On ajoute 200 ml d'acide acéti-35 que glacial prudemment à 5 - 10°C au mélange résultant qu'on concentre ensuite sous pression réduite à petit volume. On ajoute • au résidu 750 ml d'eau et 750 ml de chloroforme, puis on ajoute au mélange agité à 10°C une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à kO% poids/volume jusqu'à ce que son pH soit de 12. On ifO isole la phase chloroformique, on la sèche sur du carbonate de po 69 19217 9 2010615 tassium anhydre et on l'évaporé à siccité, après quoi on recristallise le résidu dans l'éther. On obtient ainsi de la (-)-3-a-hydroxybenzylpyridine, P.F. 6*f - 66°C. Le chlorhydrate correspondant fond à 150 - 151°C. 5 On ajoute goutte à goutte un .mélange de 12^,0 g de chlorure de thionyle et de k^O ml de chloroforme à une solution agitée de 161,0 g de (-)-3-cc-hydroxybenzylpyridine dans 1750 Kl de chloroforme anhydre maintenu à 0°C. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant .5 heures, puis on le 10 concentre à demi-volume sous pression réduite. On ajoute de l'éther jusqu'à ce que la précipitation du solide s'achève, puis on filtre le mélange résultant. On recristallise le solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir du " chlorhydrate de (î)-3-a-chlorobenzylpyridine, P. F. V+5 - 1^-6°C. 15 On ajoute goutte à goutte une solution de 56,b g de phé nol dans 300 ml de diméthylformamide anhydre à un mélange bien agité de 500 ml de diméthylformamide et de 28,8 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans une huile minérale,refroidie à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes et on y ajoute gout-20 te à goutte une suspension de 72,0 g de chlorhydrate de C-)-3-a-chlorobenzylpyridiné dans 300 ml de diméthylformamide. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 18 heures, puis on le refroidit à la température ambiante. On ajoute 30*ml d'acide chlorhydrique aqueux UN au mélange qu'on évapore ensuite à sic-25 cité sous pression réduite. On mélange le résidu avec **00 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux UN. On agite le mélange biphasique liquide résultant à trois reprises avec de l'éther et on rejette les extraits éthérés. Après la troisième extraction, un solide se sépare dans la phase aqueuse. On isole ce 30 solide par filtration et on le recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi du chlorhydrate hémihydraté de (i)-3-a-phénoxy-benzylpyridine, P. F. 98 - 105°G/ EXEMPLE 7.- On refroidit jusqu'à une température de -10 à -5°C une 35 solution agitée de *+9,0 g de chlorure de (-)-l-benzyl-3-a-phénoxyéthylpyridinium dans 500 ml de méthanol, puis on y ajoute par fractions 15>2 g de borohydrure de sodium. On conserve le mélange pendant 1 heure à 0°C et pendant 18 heures à la température ambiante avant de l'évaporer à siccité sous pression réduite. M) On ajoute au résidu 100 ml d'un mélange de glace et d'eau, puis 69 19217 10 2010615 on extrait le mélange formé à"l'éther. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre, puis on l'évaporé à siccité et on soumet l'huile résiduelle à une distillation fractionnée. On rejette les fractions de bas point d'ébullition et on" recueille la 5 fraction bouillant de 126 à 158°C sous une pression de 0,07 à 0,09 cm Hg. On agite une solution de 11,8 g de la fraction recueillie dans un mélange de 120 ml d'éthanol et de 5*0 ml d'acide chlorhydrique aqueux 11N avec 6,0 g de charbon palladié à 5% atmosphè-10 re d'hydrogène sous la pression atmosphérique à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sic-cité. On mélange le résidu avec de l'eau, puis on acidifie le mélange au moyen d'acide chlorhydrique aqueux UN et on le lave 15 enfin à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse à 0°C au moyen d'une solution aqueuse à 50$ poids/volume d'hydroxyde de potassium et on extrait l'émulsion résultante au moyen de chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur du carbonate de potassium anhydre,puis on l'évaporé à-siccité, après quoi on soumet le ré-20 sidu huileux à une distillation fractionnée dans une colonne de Vigreux. On rejette les fractions de tête contenant la 3-éthyl-pipéridine et bouillant de 39 à *f2°C sous 20 mm Hg et on recueille la fraction de (î)-3-a-phénoxyéthylpipéridine bouillant de 82 à 85°C sous 0,003 mm Hg, laquelle est un mélange de deux isomères. 25 Le monooxalate correspondant fond à 100 - 103°C et le 3,5-dinitrobenzoate correspondant fond à I39 - m-2°C. On peut préparer le chlorure de (i)-l-benzyl-3-a-phéno-xyéthylpyridinium de départ comme suit : On refroidit à 10°C une solution de 100 g de 3-acétyl-30 pyridine dans 600 ml d'éthanol et on y ajoute par fractions en 1 heure, 12,0 g de borohydrure de sodium. On conserve le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 20 heures, après quoi on le refroidit jusqu'à 10°C. On ajoute goutte à goutte 25 ml d'acide acétique glacial au mélange qu'on 35 dilue ensuite au moyen de 200 ml d'eau, après quoi on évapore l'ensemble à petit volume sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'eau au résidu et on alcalinise le mélange à 15°C jusqu'à pH 12 au moyen d'une solution aqueuse à bO% poids/volume d'hydroxyde de potassium. On extrait l'émulsion résultante au moyen de chloro-HO forme, puis on lave l'extrait au moyen d'une solution saturée en 69 19217 îi 2010615 chlorure de sodium avant de le sécher sur du carbonate de potassium anhydre et de l'évaporer à siccité. On distille l'huile résiduelle pour obtenir de la (-)-3-oc-hydroxyéthy2pyridine, P.Eb. 100,5 - 102°C/1,0 - l,if mm Hg. 5 On ajoute goutte à goutte en 3,5 heures, une solution de 93,0 g de chlorure de thionyle dans 5°0 ml d'éther anhydre à une solution agitée de 87,3 g de (i)-3-oc-hydroxyé thylpyr idine dans 500 ml d'éther anhydre refroidie à 0°C. On conserve le mélange à 0°C pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 18 10 heures, après quoi on le chauffe au reflux pendant 20 minutes. On refroidit le mélange à 0°C, on le filtre et on dissout le résidu solide dans ifOO ml d'un mélange de glace et d'eau. On lave la solution à l'éther, on la refroidit à 0 - 5°C et on y ajoute du carbonate de potassium solide par fractions jusqu'à ce que le pH soit 15 de 10 à 11. On soumet l'émulsion résultante à une extraction par le chloroforme, puis on sèche l'extrait organique sur du carbonate de potassium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite à une température de moins de 30°C.0n distille l'huile résiduelle pour obtenir de la (-)-3-«- chloro é thylpyr idine, P.Eb. k6 - 1r8°C/0, ^ mm 20 de Hg. Ce-composé n'est pas stable-à la température ambiante,mais peut être conservé en réfrigérateur, de préférence à -20°C. On maintient en atmosphère d'azote à 0°C un mélange agité de 500 ml de diméthylformamide anhydre et de *+6, *+ g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans une huile minérale et on 25 y ajoute goutte à goutte une solution de 90,1 g de phénol dans 500 ml de diméthylformamide anhydre. Au terme de l'addition, on agite le mélange à 60°C pendant 30 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante. On ajoute une solution de 137,0 g de (i)-3-cc-chloroéthylpyridine dans 5°0 ml de diméthylformamide 30 anhydre au mélange résultant qu'on chauffe ensuite au reflux pendant 18 heures, puis qu'on refroidit et qu'on filtre. On lave le solide résiduel au benzène, on combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les traite à une température inférieure à 10°C au moyen de 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 5 à 6N. On ajou-.35 te du charbon au mélange, puis on le filtre et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On lave à l'éther un mélange de l'huile résiduelle et de 600 ml d'eau, puis on alcalinise ce mélange au-dessous de 15°C au moyen d'une solution aqueuse à h0% poids/volume d'hydroxyde de potassium. On soumet l'émul-sion résultante à une extraction par du chloroforme, puis on sè 69 19217 12 2010615 che l'extrait sur du carbonat'e de potassium qu'on évapore à sic-cité. On soumet l'huile résiduelle à une distillation fractionnée et, après avoir rejeté les fractions de tête à bas point d'ébullition, on obtient de la (-)-3-a-phénoxyéthylpyridine, 5 P.Eb. 106 - 108bC/0,003 mm Hg. Le picrate dimorphe correspondant a deux points de fusion, à savoir de 93 - 9^°C et de 117 - 118°C. On agite pendant 18 heures à la température ambiante, une solution de 19,9 g de (-)-3-a-phénoxyéthylpyridine et de 12,6 g de chlorure de benzyle dans hG ml d'acétonitrile, puis on 10 la chauffe au reflux pendant 1 heure, on la refroidit et on la verse sous agitation dans M)0 ml d'éther. On sépare par décantation la solution éthérée résultante de l'huile précipitée qu'on lave à l'éther par décantation, puis qu'on débarrasse du solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle se solidifie et cristallise 15 dans un mélange de n-propanol et d'éther. On obtient ainsi du chlorure de (i)-l-benzyl-3-a-phénoxyéthylpyridinium, P.F. 1^9- 151°C. 69 19217 13 2010615 REVENDICATIONS 1.- Dérivés de pipéridine de formule 1 X-OCHR 5 où R"*" représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle ou aryle et X représente un radical aryle éventuellement substitué, 10 outre leurs sels d'addition d'acides. 2.- Dérivés de pipéridine suivant la revendication l.dans 1 la formule desquels R représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un radical aryle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone et X représente un ra-15 dical phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alkoxy et hydroxy-allcyle comptant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, les radicaux aryle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, les radicaux alcanoylamino comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, le radical hydro-20 xyle, le radical méthylènedioxy et les radicaux alkylène de 3 à ou ^ atomes de carbone, outre leurs sels d'addition d'acides. 3.- Dérivés de pipéridine suivant la revendication 2, dans la formule desquels R"'" représente un atome d'hydrogène ou bien un radical méthyle ou phényle et X représente un radical 25 phényle ou naphtyle non substitué ou portant un ou deux substituants choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, t-amyle, méthoxy, éthoxy_, isopropoxy, n-butoxy, isobu-toxy, hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, phényle, acétamido, hexane-amido, hydroxyle, méthylènedioxy, trlméthylène et tétraméthylène, 30 outre leurs sels d'addition d'acides. if. - Dérivés de pipéridine suivant la revendication 3j dans la formule desquels X représente un radical phényle portant un substituant choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, hydroxyméthyle, phényle, acétamido, hydroxyle, méthylène-35 dioxy et triméthylène, outre leurs sels d'addition d'acides. 5.- La 3-phénoxyméthylpipéridine et ses sels d'addition d'acides. 6.- La 3-(o-éthoxyphénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(S-méthoxyphénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(napht-l-yloxyméthyl)pipéri- 1*0 dine, la 3-(o-phénylphénoxyméthyl)pipéridine et la 3-(m-tolyloxy- 69 19217 2010615 méthyl)pipéridine, outre leurs sels d*addition d'acides. 7.- La 3-(o-tolyloxyraothyl)pipéridine, la 3-(°-éthylphé-noxyméthyl)pipéridine, la 3-(o4iydrcxyméthylphénoxyméthyl)pipéri-dine, la 3-(£-pfrényiphénoxyméthyl)pipér.i.dine, la 3-(o-hydroxy- 5 phénoxyméthyl)pipéridine, la 3-(1+-indanyloxyméthyl)pipéridine, la 3-(l,3-benzodioxol-5-yloxyméthyl)pipéridine, la 3-(£-acétamido-phénoxymé thyl ) pip ér idine, la 3 - a -phénoxybenzylpip ér idine et la 3-oc-phénoxyéthylpipéridine, outre leurs sels d'addition d'acides. 8.- Sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des 10 revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des phosphates, des sulfates, des oxala-tes, des lactates, des tartrates, des acétates, des salicylates, des citrates, des benzoates, des p-naphtoates, des adipates ou des l,l-méthylène-bis-(2~hydroxy~3~naphtoates) ou encore des sels dé- 15 rivant de résines de polystyrène sulfoné . 9.- Sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisés en.ce qu'ils sont des chlorhydrates. 10.- Procédé de préparation de dérivés de pipéridine et 20 de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé de pyridine de formule ; où R1 et X ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1,ou un sel d'addition d'acide correspondant ou bien un sel quaternaire N-benzylé correspondant. 30 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate,ou bien le sel quaternaire N-benzylé est le chlorure de N-benzylpyridi-nium. 12.- Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caracté- 35 risé en ce que la réduction est exécutée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur. 13.- Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce qu'un sel de N-benzylpyridinium est réduit d'abord au moyen d'un hydrure métallique complexe en un dérivé de tétrahydro- M3 pyridine N-benzylé, lequel est ensuite réduit lui-même ou à l'état — T BAD origine 1 69 19217 15 2010615 de sel d'addition d'acide au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur. l*f. - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'hydrure métallique complexe est le borohydrure de sodium. 5 1?.- Procédé suivant la revendication 12, 13 ou 1>+, ca ractérisé en ce que le catalyseur est un catalyseur au platine. 16.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme constituant actif au moins un ^dérivé de pipéridine ou sel d'addition d'acide correspondant suivant 10 l'une quelconque des revendications 1 à 9 en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 17.- Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles se prêtent à l'administration par voie orale ou parentérale et sont présentées sous la forme de comprimés, 15 de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables ou de poudres dispersables. 18.- Compositions suivant la revendication 16 ou 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, un ou plusieurs 20 médicaments connus choisis parmi les neuroleptiques, les sédatifs, les tranquilisants, les anticonvulsivants, les agents de blocage 0-adrénergique , les médicaments utiles pour le traitement de la maladie de Parkinson et les antidépresseurs. 19.- Compositions suivant la revendication 16 ou 17, ca- 25 ractérisées en ce qu'elles sont présentées sous la forme de comprimés ou de capsules contenant 10 à 100 mg de constituant actif.