FR 2035048 A1 19701218 FR 7009620 A 19700318 La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de triazole. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. L'invention produit de nouveaux dérivés de triazole ayant la formule générale I dans laquelle Alk représente un groupe alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle, hydoxyle, méthoxy, ajaino, diméthylamino ou nitro et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -NRR dans laquelle R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'autre, des groupes alcoyle en C2O substitués avec un groupe hydroxyle, et, un des substituants R et R peut également représenter un atome d'hydrogène, et R et R avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, et éventuellement avec un autre atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, peuvent former un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal, et si X représente un groupe autre qu'un hydrogène, Y peut alors également représenter un atome d'halogène. Des composés de formule I appropriés sont par exemple les dérivés suivants : l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3- triazole-4-carboxylique l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluomophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-morpholino1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3- triaz ole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-(ss-hydrexy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'aeide 1-(p-fluorophényl)-5-morpholino 1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3 triazole-4-earboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique. l'ester éthylique de l'acide 1~(m-chlorophényl)-5-morpholino- 1,2,3-triazole-4-carbexylique ; ltester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3- triazole-4-carbolylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-morpholino- 1,2,3-triazole-4-carboxylique. On peut préparer Judicieusement les nouveaux composés des l'invention enfaisant réagir un ester dialcoylique de l'acide malonique de formule Il, Alk - OOC - CH2 - COO - Alk (II) dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, avec un phénylazide substitué de formule III dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en présence d'un alcoolate alcalin, puis on traite l'ester alcoylique de l'acide 5-hydroxy-triazole carboxylique ainsi formé avec un agent d'halogénation et si on le désire on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un composé ayant la formule ENR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tFls que définis ci-dessus, en présence d'un agent de liaison acide. Il est préférable de faire réagir l'ester dialcoylique de l'aci- de malonique de formule II et le phényl-azide substitué de formule III dans un rapport équimolaire. On réalise de préférence cette/réaction dans un milieu ne contenant pas d'eau0 Dans la réaction entre lester alcoylique de l'acide 5-halogéno-triazole-carboxylique et l'amine secondaire RNR1--R2, il est préférable d'utiliser un excès d'amine secondaire comme agent de liaison acide. On réalise de préférenee l'halogénation de l'ester alcoylique de l'acide 5-hydroxy-triazole-carboxylique avec du pentachlorure de phosphore, mais on peut également utiliser d'autres agents dthalogénation et d'autres méthodes. Selon un autre mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'inventionS on réalise la réaction entre 11 ester alcoylique de l'acide 5-halogéno-triazole-carboxylique et l'amine secondaire HNRR dans un milieu aprotique dipolaire, et de préférence le diméthyl-formamide, comme indiqué eidessus en présence d'un agent de liaison acide0 Comme indiqué dans la littérature technique, l'atome de chlore se trouvant en position 5 des composés 1,2,3-triazole peut Titre remplacé par un groupe amino ou amino substitué seulement avec grande difficulté, et seulement avec une durée de réaction de plusieurs semaines, Des essais de ce genre ont été réalisés avec des 1 ,2,3-triazoles ne comprenant aucun substituant sur leur atome d'azote en position t (Axin. 364, 183/1909) et avec des 1,2,3triazoles ayant un groupe phényle sur leur atome de carbone en position 4 (J. Org. chem. 22, 654/1957)o En utilisant le procédé de l'invention, on réalise les réactions de ce type sans aucune difficulté et avec de bons rendements, Dans le cas des dérivés de l'acide 1,2,3,-triazole-carbexylique, l'atome de chlore peut être remplacé par un groupe -NRR avec des rendements supérieurs à 90 %0 Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes0 Ils ont un effet anthelmintique excellent, particulièrement marqué dans le cas des Enchytraeux albidus, Tubifex rivulorum et Schictosoma mansoni cercaria.L'effet anthelmintique de certains composés de l'invention est indiqué dans le tableau lo L'activité vermicide déterminée par la méthode in vitro d'Oelkers. tableau I Composé Dose minimale de produit vermicide pour 24 heures enchytraeus Tubifer Sohistosoma albidus rivulorum mansoni eercaria 1.Ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl-5-chloro- 1,2,3, -triazole-4-carboxy lique 7,5 0,2-0,05 31 20Ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-chloro 1,2, 3-triazole-4-carboxyli- que 7,5-3,5 0,05 31 3. Ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-(ss hydroxy-éthylamino)-1,2,3 triazole-4-carboxylitue 62-31 7,5-3,5 62-31 4.Ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-(ss hydroxy-éthylamino) - 1,2,3- triazole-4-carboxylique 31 15s5-7,5 62 50Ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-morpho- lino-1,2,3-triazole-4 carboxylique 15,5-7,5 15,5-7,5 5,5 6. Lucanthon-HCL (Miracil D) 7,5-3,5 6,2-3,1 1,7-0,8 * - Chlorhydrate de 1-diéthylaminoéthylamino-4-méthyl-thioxan- tone utilisé à titre de comparaison et possédant d'excellentes propriétés anthelmintiques. L'invention produit également des compositions pharma ceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de formule I mélangé à des supports et-ou excipients pharmaceu tiques appropriés. Ces compositions pharmaceutiques peuvent autre solides, par exemple sous forme de comprimés, de pillules, de pillules enrobées, de suppositoires, de capsules, ou etre liquides, par exemple sous forme de solutions, d'émulsions ou de préparations inåeetables. Les compositions peuvent étre administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Les supports peuvent entre des substances organiques ou inorganiques classiques, telles que l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la stéarine, les polyalcoylène-glycols, le carbonate de magnésium, l'eau, etc..0 Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que des émulsionnants, des stabilisants, des agents de désagrégation et des agents mouillants, etc...Les préparations peuvent comprendre en plus des composés de formule I d'autres composés thérapeutiquement actifs, Les compositions pharmaceutiques de la présente invent ion peuvent autre préparées par des méthodes classiques connues dans l'industrie pharmaceutique, en mélangeant l'ingrédient actif avec des supports et(ou) excipients pharmaceutiques organiques ou inorganiques, solides ou liquides, appropriés, et si on le désire, avec d'autres composés thérapeutiquement actifs. La dose des composés de l'invention pour les adultes, peuvent varier entre 40 et 500 mg par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On ajoute tout en agitant à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium-métallique et de 80 ml d'éthanol absolu, 32,0 g (0,2 mole) d'ester diéthylique d'acide malonique, puis on azote tout en refroidissant 27,4 g (0,2 mole) de m-fluorophényl- azide. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore une demi-heure dans un bain-marie chaud. Après refroidissement, le sel de sodium de gester énolique cristallise0 On filtre le sel, puis on le dissout dans 500 ml d'eau. On acidifie la solution avec 85 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, ce qui provoque la séparation du composé hydroxy sous forme de cristaux jaunes.On fait bouillir le produit brut ainsi obtenu avec 200 ml d'eau au reflux pendant une heure0 Après refroidissement, le composé 5-céto cristallise sous forme de cristaux jaunes, On-traite les cristaux par une solution de carbonate de sodium à 5 %, puis après essorage on les lave et on les recristallise dans de lséthanolO Pour transformer l'ester 5céto en ester énolique, on dissout les cristaux dans 180 ml d'éthanol absolu et on les mélange avec une solution d'alcoolate de sodium préparée à partir de 1,5 g de sodium métallique et de 20 ml d'éthanol absolu, Le sel de sodium de l'ester énolique cristallise0 On essore les cristaux et on acidifie la solution aqueuse du sel avec 30 ml dune solution d'acide chlorhydrique à 10 %0 On essore les cristaux séparés. De cette façon, on obtient 42,6 g (25 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorphényl)-5-hydroxy-1,2,3-triazole-4-carboxy lique pur fondant à 8000o Analyse pour : C11H10Fi3O3 (251,225) Calculé % : C 52,59 H 4,41 F 7,56 Trouvé % :C 52,65 H 4,67 F 7,51 On homogénéise un mélange de 34,0 g (136 millimoles) du composé -hydroxy obtenu ei-dessus et de 37,4 g de pentachlorure de phosphore, et tout en le protégeant de l'humidité de l'air, on le chauffe pendant une heure au bain-marieO Un sel homogène se forme, avec un dégagement important d'acide chlorhydrique0 Quand l'acide chlorhydrique a cessé de se dégager, on élimine par distillation sous vide l'oxychlorure de phosphore, à l'aide d'une trompe à eau0 On recristallise le résidu ssristal- lisé dans 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi 23,2 g (63 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluemphényl)-5-chloro-1,2,3triazole-4-carboxylique pur, fondant à 89-100 C. Analyse pour : C11H9ClFN3O2 (269,674) Calculé % : Cl 13,14 F 7,05 Trouvé % : Cl 12,82 F,7,73 EXEMPLE 2 On chauffe à 7O0C pendant 12 heures, une solution de 8,1 g (30 millimoles) d'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluoro- phényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4-carboxylique et de 3,8 g d'éthanolamine dans 90 ml de diméthylformamide, puis on évapore le solvant sous vide à l'aide d'une trompe à eau. On traite le résidu huileux avec.un mélange d'eau et de glace, On obtient de cette façon 8,0 g (91 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(m fluorophényl)-5-(p-hydroxy-éthylamino)-1,2S3-triazole-4- carboxylique brut, fondant à 97-102 C. Après recristallisation dans 60 ml de benzène, on obtient 4i8 g (54 %) de produit pur fondant à 120 C. Analyse pour : C13H15FN4O3 (294,295) Calculé % : 2 6,45 Trouvé % : F 6,60. EXEMPLE 3 On chauffe pendant 12 heures à 700G, une solution de 5,4 g (20 millimoles) d'ester éthylique d'acide 1-(m-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4-carboxylique et de 3,7 g (42 millimoles) de morpholine-dans 60 ml de diméthylformamide, puis on évapore le solvant sous vide à l'aide d'une trompe à eau. On traite le résidu avec un mélange d'eau et de glace, On essore le produit cristallin ainsi formé, puis on le sèche, On obtient de cette façon, 5,8 g (90 %) de l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-morpholino-1,2,3-triazole-4carboxylique brut fondant à 78 - 82 C. Après recristallisation dans 100 ml de cyclohexane, on obtient 4,6 g (72 %) de produit pur fondant à 89 C. Analyse pour ; C15H17FN4O3 (320,333) Calculé r : F 5,93 Trouvé % : F 6,07. EXEMPLE 4 On ajoute à une solution d'alcoolate de sodium préparée à partir de 6,9 g (0,3 atome-gramme) de sodium métallique et de 130 ml d'éthanol absolu, 48,0 g (0,3 mole) de l'ester diéthylique d'acide malonique, puis tout en agitant et en re- froidissant on ajoute goutteà-goutte 41,1 g (0,3 mole) de p-fluorophényl-azide. On chauffe le mélange pendant encore une demi-heure au bain marie. Après refroidissement, le sel de sodium de l'ester énolique cristallise. On dissout ce sel dans 500 mi d'eau et on acidifie la solution avec 100 ml d'une solution acide chlorhydrique à 10 %, ce qui,provo- que la séparation de l'ester énolique.On purifie cet ester en le filtrant et en le chauffant au reflux avec 200 ml d'eau pendant une heure0 On filtre les cristaux jaunes ainsi formés de l'ester 5-céto, puis on les traite par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % et on les essore et on les lave avec soin, On recristallise l'ester cétonique ainsi purifié dans 50 ml d'éthanol absolu, et on le transforme à nouveau en ester énolique en le dissolvant dans 180 ml d'éthanol absolu et on ajoute à cette solution alcoalique 1,8 g de sodium métallique dissous dans 25 ml de méthanol absolu, On essore le sel de sodium de l'ester énolique ainsi séparé et on le dissout dans 800 ml d'eau. On acidifie la solution froide avec 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %.On filtre l'ester énolique cristallisé0 On obtient de cette façon 19,4 g (26 % de l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)- 5-hydroxy-1,2,3-triazole-4-carboxylique fondant à 94Co Analyse pour : C11H10FN3O3 (251,225) Calculé : % C 52 59 H 4,41 F 7,56 Trouvé : C G 52,42 H 4,40 P 8,02. On chauffe au bain-marie un mélange de 35,2 g (140 millimoles) du composé hydroxy ci-dessus et de 38,7 g de pentachlorure de phosphore, tout en le protégeant de l'humidité de l'air. Un mélange fondu homogène se forme tandis que de l'acide chlorhydrique se dégage. On fait évaporé sous vide l'oxy- chlorure de phosphore à l'aide d'une trompe à eau0 On recristallise le résidu dans 300 m1 d'éthanol absolu. On obtient de cette façon 24,2 g (64 %) d'ester éthylique de l'acide m-(p fluorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4-aarboxylique pur fondant à 920C. Analyse pour : C11H9ClFN3O2 (269,674) calculé % : F 7,05 Cl 13,14 Trouvé 0 : P 7,58 Cl 12,45. EXEMPLE 5 On chauffe à 750a pendant 12 heures dans 90 ml de diméthylformamide, 8,1 g (30 millimoles) de l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4carboxylique et 3,8 g (62 millimoles) d'éthanol-amine. On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu huileux par un mélange d'eau et de glace. On obtient ainsi 7,8 g (89 %) d'ester éthylique de acide 1~(p-luorophényl)-5-(p-hydrozy-éthylamino)-1,2,3-triazole- 4-carboxylique cristallin fondant à 73-760CO On recristallise ce produit brut dans 30 ml de benzène, et on obtient ainsi 4,1 g (47 %) de produit pur fondant à 120 C. Analyse pour : C13H15FN4O3 (294,295) Calculé % : X 6,45 Trouvé % : F 6,32. EXEMPLE 6 On chauffe à 700C pendant 12 heures 5,4 g (20 millimoles) de l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5- chloro-1,2,3-triazole-4-carboxylique et 3,7 g (42 millimoles) de morpholine dans 60 ml de diméthyl-formamide. On élimine le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu par un mélange d'eau et de glace. On obtient de cette façon 5,8 g (90 ) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)- 5-morpholino-1,2,3-triazole-4-carboxylique cristallin fondant à 73-750C. On recristallise le produit brut dans 70 ml de cyclohexane, on obtient ainsi 5,0 g (78 4) de produit pur, fondant à 870C. Analyse pour : C15H17FN4O3 (320,333) Calculé t P F 5,93 Trouvé % : F 6,10. EXEMPLE 7 On ajoute à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 6,9 g (0,3 atome-gramme) de sodium métallique et de 130 ml d'éthanol absolu, 48,0 g (0,3 mole) d'ester diéthylique de l'acide malonique, puis on ajoute goutte-à-goutte tout en agitant et en refroidissant 45,9 g (0,3 mole) de m-ehlorophényl-azide. On chauffe le mélange pendant encore une demi-heure au bain-marie. Après refroidissement; le sel de sodium de l'ester malonique cristallise, à partir duquel on prépare l'ester énolique libre en le dissolvant dans 20000 ml d'eau froide et en l'acidifiant avec 110 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %.Pour le purifier, on filtre le produit brut, on le fait bouillir avec 200 ml d'eau chaude pendant une heure, filtre l'ester cétonique ainsi obtenu, on le traite avec une solution aqueuse à 5 ss de carbonate de sodium et on le recristallise dans de l'éthanol absolue On transforme ensuite à nouveau l'ester cétonique pur en ester énolique en le dissolvant dans 100 ml d'éthanol absolu, en ajoutant à la solution une solution d'aleoolate de sodium préparée à partir de 3,1 g de sodium métallique et de 45 ml d'éthanol absolu en filtrant le sel de so dium précipité, en dissolvant le sel dans 2.500 ml d'eau et en ajoutant 45 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique. Après filtration et séchage, on obtient 32,3 g (40 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-hydïoxy-1,2,3- triazole-4-carboxylique (forme énolique) pur fondant à 660C. Analyse pour : C11H10C1N303 (267,682) Calculé % : G 49,35 H 3,76 Ci 1.3,24 Trouvé % : C 48,92 H 3,47 Cl 13,31. On fait réagir 61,8 g (230 millimoles) du compose 5-hydroxy ainsi préparé avec 64,0 gde pentaehlorure de phosphore au bain marie pendant une heure, on obtient ainsi un mélange fondu homogène avec dégagement d'acide chlorhydrique0 On élimine par distillation sous vide l'oxychlorure de phosphore, et on recristallise le résidu dans 160 ml dtéthanol. On obtient de cette façon, 47,0 g (68 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4carboxylique pur fondant à 89-90 C. Analyse pour : G11H9Cl2N3O2 (286,131.) Calculé % : Cl 24,78 Trouvé % : Gl 23,65 EXEMPLE 8 On chauffe à 70 C pendant 12 heures dans 90 ml de. diméthylformamide, 8,6 g (30 millimoles) de l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4carboxylique et 3,8 g -(62 millimoles) d'éthanolamine. On élimine le solvant par distillation sous vide à l'aide d'une trompe à eau0 On traite le résidu huileux avec un mélange d'eau et de glace, ce qui fait cristalliser le produit brut. Après filtration et séchage, on obtient 9,0 g (97 %) de l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy-éthylami- no)-1,2,3-triazole-4-carboxylique fondant à 120-123 C. Après recristallisation dans 250 ml de benzène, on obtient 5,2 g (56 %) de produit brut fondant à 136 C. analyse pour : C13H150lN403 (310,752) Calculé 0 : Cl 11,41 Trouvé % : Cl 10,78. EXEMPLE 9 On chauffe à 7000 pendant 12 heures une solution de 5,7 g (20 millimoles) zester éthylique de l'acide 1-(m-chloro- phényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-4-carboxylique et de 3,7 g (42 millimoles) de morpholine dans 60 ml de diméthylformamide, puis on fait évaporer sous vide le mélange et on traite le résidu avec un mélange d'eau et de glace. On obtient de cette façon 6,6 g (98 %) de l'ester éthylique de l'acide 1@(m- chlorophényl)-5-morpholine-1,2,3-triazole-4-carboxylique sous forme cristalline, fondant à 73-750C.On recristallise ce produit brut dans 110 ml de cyclohexane, on obtient ainsi 4,6 g (70 g) de produit brut fondant à 810C, Analyse pour : C15H17CIN4O3 (336,790) CaLculé ; : Cl 10,52 Trouvé % : Cl 10,72. EXEMPLE 10 On ajoute à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 6,9 g (0,3 atome-gramme) de sodium métallique et de 130 ml d'éthanol absolu, 48,0 @ (0,3 mole) d'ester diéthylique de l'acide malonique, et tout en agitant et en refroidissant on ajoute 45,9 g (0,3 mole) de p-chlorophényl- acide L'addition terminée, on chauffe le mélange au bain-marie pendant une demi-heure. Après refroidissement, le sel de sodium del'ester énolique cristallise0 On filtre le sel et on le dissout dans 30000 ml d'eau, puis on fait précipiter l'ester énolique en ajoutant 120 ml d'une solution d'acide chlorhydri- que à 10 %. Pour purifier cet ester on le transforme en ester cétonique en le filtrant et en le faisant bouillir pendant une heure avec 20Q ml d'eau. On traite l'ester cétonque ainsi obtenu avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, on le filtre, on le lave et on le recristallise dans ltéthanole On dissout l'ester cétonique pur dans 350 ml d'éthanol absolu et on mélange la solution avec une solution de 2,6 g de sodium métallique dans 45 ml d'éthanol absolu.On prépare l'ester énolique pur à partir du sel de sodium de l'ester énoliaue ainsi formé en acidifiant la solution aqueuse saturée du sel avec 45 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique, puis on essore l'ester précipité, on le lave et on le sèche On obtient ainsi 22,6 g (28 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-chloro phényl)-5-hydroxy-1,2,3-triazole-4-carboxylique fondant à 121-122 C. Analyse pour : C11-H10CIN3O3 (267,682) Calculé % : C 49,35 H. 3,76 Cl 13,24 Trouvé % : C 49,11 H 3,81 Cl 13,40. On chauffe pendant une heure au bain-marie un mélange de 44,8 g (167 millimoles) du composé ainsi formé et de 46,0 g de pentachlorure de phosphore, tout en protégeant le mélange de lthumidité de l'air. On élimine par distillation sous vide l'oxychlorure de phosphore du mélange fondu homogène ainsi obtenu. On cristallise le résidu dans. 300 mi d'éthanol absolu. On obtient de cette façon 30,5 g (64 %) d'ester éthylique de l'acide 1~(p-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole~4~carboxy- lique fondant à 125-1260C. Analyse pour : C11H9Cl2N3O2 (286,131) Calculé % : Cl 24,78 Trouvé % : Cl 23,650 EXEMPLE 11 On chauffe à 700C pendant 12 heures 8,6 g (30 millimoles) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5- chloro-1,2,3-triazole-4-carboxylique dans 90 m1 de diméthylformamide avec 3,8 g (62 millimoles) d'éthanolamine. On évapore sous vide le mélange jusqu'à siccité et on traite le résidu par. un mélange d'eau et de glace. On obtient ainsi 9,0 g (97 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique cristallin, fondant à 140-1450C0 On recristallise le produit brut dans 400 ml de benzène, on obtient ainsi 2,8 g (30 %) de produit pur, fondant à 16000. Analyse pour : C13H15CIN4O3 (310,752) Calculé % : Cl 11,41 Trouvé % : Cl 11,08. EXEMPLE 12 On chauffe à 70 C pendant 12 heures, dans 60 ml de diméthylformamide, 5,7 g (20 millimoles) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole-carboxyli que et 3,7 g (42 millimoles) de morpholine. On élimine le solvant par distillation sous vide à l'aide d'une trompe à eau puis on traite le résidu par un mélange d'eau et de glace. On essore le produit brut cristallin obtenu et on le sèche. On obtient de cette façon 6,6 g (98 %) d'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-morpholino-1,2,3-triazole-4carboxylique fondant à 86-89 C. On recristallise le produit brut dans 160 ml de cyclohexane et en obtient 5, 7 g (86 %) de produit -pur fondant à 89 C. Analyse pour : C15H17CIN4O3 (336,790) Calcule % : Cl 10,52 Trouvé % : Cl 10,63. REVENDICATIONS 1. Dérivés de triazole caractérisés par la formule I dans laquelle Alk représente un groupe alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle, hydroxyle, méthoxy, amino, diméthylamino, ou nitro, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -1R2, R1 et R2 étant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alcoyle en C1-C5 non substitué ou un groupe alcoyle en C1-C25 substitué par un hydroxyle, et, un des substituants R et R peut également être un atome d'hydrogène, et R1 et R2 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal, dans lequel les hétéro-atomes du noyau hétérocyclique sont un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, le nombre des hétéro-atomes présents dans le noyau hétérocyclique étant supérieur à O et inférieur à 3, et si I représente un groupe autre que l'hydrogène, Y peut alors autre un atome d'halogène 2. Composés caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe comprenant l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3- triazole-4-carboxylique l'ester éthylique de 12 acide 1-(m-fluorphényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-fluorophényl)-5-morpholino1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-chloro-1,2,3 triazole-4-carboxylique l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-traizole-4-carboxylique l'ester éthylique de l'acide 1-(p-fluorophényl)-5-morpholino1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-ehlore-1,2,3 triazole-4-carboxylique ; lester éthylique de l'acide 1-(m-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(m-chlorohényl)-5-morpholino- 1,2,3-triazole-4-carbexylique ; l'ester/de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-chloro-1,2,3-triazole4-carboxylique ; l'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-(ss-hydroxy- éthylamino)-1,2,3-triazole-4-carboxylique, et l'ester éthylique de l'acide 1-(p-chlorophényl)-5-morpholino- 1,2,3-triazole-4-carboxylique 3. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Procédé de préparation des dérivés du triazole de formule I dans laquelle Âlk représente un groupe alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, x représente un atome dthydrogbne ou un atome dthalogène, le groupe trifluorométhyle, hydroxyle, méthoxy, amino, diméthylamino, ou nitro, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -NRR, R1 et R2 étant, indépendamment l'un de l'autre, des groupes alcoyle en C1-C5 non substitués ou des groupes alcoyle en C1C substitués par un hydroxyle, et, un des substituants Hi et H peut représenter également un atome d'hydrogène, et R et R pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peut former un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal dans lequel les hétéro-atomes du noyau hétérocyclique sont un atome d'azote, d'oxygène ou de souffre, le nombre des hétéro-atomes présents dans le noyau hétérocyclique étant supérieur à O et inférieur à 3, et si X représente un groupe autre que l'hydrogène, Y peut alors Btre un atome a'halogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester alcoylique de l'acide malonique de formule II Âlk - OOC - CH2 - COO - Âlk dans laquelle Âlk est tel que défini ci-dessus, avec un phénylazide substitué de formule III dans laquelle I est tel que défini ci-dessus, en présence d'un alcoolate alcalin, on traite 11 ester alcoylique de l'acide 5-hydroxy-triazole-carboxylique ainsi formé avec un agent dhalogénation, et, si on le désire, on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un composé de formule HNRR dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un agent de liaison acide. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester dialcoylique de l'acide malonique de formule II et le phénylazide substitué de formule III dans un rapport équimolaire, dans un milieu anhydre. 60 Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on utilise un excès-de l'amine secondaire comme agent de liaison acide dans la réaction entre l'ester alcoylique de l'acide 5-halogéno-triazole-earboxylique et l'amine secondaire HNR1R20 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ee qu'on halogène l'ester alcoylique de l'acide 5-hydroxy-triazole-carboxylique avec le pentachlorure phosphoreux. 8. Procédé selon la révendication 6, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction entre l'ester alcoylique de l'acide 5-halogéno-triazole-carboxylique et l'amine secondaire HNRR dans un milieu aprotique dipolaire, de préférenee de diméthyl formamide. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé selon l'une des revendications 4 à 8. 100 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ee qu'elles comprennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule I selon la revendication 1 mélangé à des supports et/ou des excipients pharmaceutiques liquides ou solides appropriés. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qutelles sont sousforme de comprimés, de pillules, de pillules enrobées, de suppositoires, de capsules, de solutions, d'émulsions, de suspensions, ou de préparations injectables. 12. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisées en ce qu'elles comprennent en plus du composé de formule I, au moins un autre composé thérapeutiquement actif. 13. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce quton mélange un ou plusieurs composés de formule I et éventuellement des composés thérapeutiquement actifs avec des supports et/ou des excipients pharmaceutiques organiques ou inorganiques solides ou liquides, appropriés. 14. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles sont préparées par un procédé selon la revendication 13.