FR 2018386 A1 19700529 FR 6926286 A 19690731 La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation des dérivés de pénicillines semi-synthdtiques et plus particulièrement des a-aldimino-pénicillines répondant à la formule suivante dans laquelle R1, R2 peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome dthydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, acyle, aralkyle, benzyle, thiényle, indolyle, indolylalkyle;; R1 en outre peut entre un groupement où R4, R5, R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, di-(C1-C6)alkyl- amino, mono(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)alcanoylamino, (C1-C6)- alcanoyloxy, (C1-C8)alkyle, (C1 -C6)alcoxy, sulfanyle, Cl, Br, I, F, (C1-C6) alkylthio, (C1-C12)alkylsulfonyle, (C1-06)carbalcoxy, (C5-C7)cycloalkyle; ou bien R et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont atachés un noyau cycloaliphatique; R3 représente H ou un groupe alkyle, aryles araikyle, cycloalkyle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des groupes alcoxy. La préparation des dérivés de pénicillines semi-synthétiques de formule (I) selon la présente invention, comporte la réaction entre une pénicilline ayant la formule suivante dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et un composé acide carboxylique ayant la formule suivante : où R3 a la définition donnée ci-dessus. La réaction a lieu à une température comprise entre 25 C et 80 C, préférablement entre 40 C et 60 C, selon le schéma réactionnel suivant Les dérivés de pénicillines semi-synthétiques de formule (I) étaient obtenus jusqu'à présent par réaction des pe cillines de formule (II) avec un composé aldéhydique. Toutefois- ce procédé peut donner lieu à la formation de composés secondai difficiles à isoler du produit demandé Il est bien connu en effet que les aldéhydes, notaL- ltaldéhyde formique, peuvent donner lieu, avec les composés amines primaires, à un très grand nombre & réaction.Les réactions secondaires qui se produisent le plus souvent avec le formaldé- sont la méthylation du groupe amine, la formation du dérivé Nméthylolique, et la formation de composés plus complexes, tels - NH - CH2 - NH Or, la demanderesse a trouvé que les N-aldimino-pénicillines de formule (I) peuvent être obtenues avec une grande pureté par la réaction en solution aqueuse d'une pénicilline de formule (II) avec un composé acide carboxylique ayant la formule (III). La température de la réaction selon la présente invention peut varier entre 250C et 80 C, préférablement entre 40 et 600C. La durée de réaction peut aussi varier, selon la température; toutefois, la réaction a lieu normalement dans un intervalle de 10 à 90 minutes, selon la réactivité spécifique des différents réactifs utilisés. En vue d'obtenir les aldimino-pénicillines de formule (I), selon la présente invention, il est recommandé d'employer des-quan- titis stoechiométriques de réactifs. A la fin de la réaction, les pénicillines obtenues peuvent être isolées de la solution aqueuse par des procédés connus de la technique, par exemple, par lyophilisation, ou bien par passage sur les résines échangeuses dotions. La présente invention concerne à la fois les dérivés de pénicillines de formule (I) et leurs sels non toxiques, et parmi leurs sels non toxiques sont inclus les sels métalliques non toxiques tels que, par exemple, les sels de K, Na, Ca, Al, Mk, NH3 et les sels de NH3 substitués, comme, par exemple, les sels de trialkylamines non toxiques, telles que la triéthylamine, la procai- ne, la dibenzylamine, la N-benzyl-ss-phényléthylamine, les N-alkyl pipéridines, et autres amines qui normalement sont utilisées pour former les sels avec la benzylpdnicilline. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer le procédé de la présente invention, sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 40,3 g d'ampicilline tri-hydratée sont mis en suspension dans 1500 ml d'eau; on ajoute à la solution 9,2 g d'acide glyoxylique monohydraté et sous agitation, la suspension est portée à 600C pendant 10 minutes. On refroidit à 0 C environ et on porte le pH de la solution à 7 avec du NaHC03. L'analyse chromatographique révèle la présence de l'a-méthylimino-benzylpénicilline. -Après lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient 47 g de sel sodique de lta-méthylimino-benzylpénicilline d'une pureté de 72%. EXEMPLE 2 Un mélange équimoléculaire d'ampicilline tri-hydratée et d'acide glyoxylique en solution aqueuse est chauffé aux températures et pendant les intervalles de temps indiqués dans le tableau qui suit Essais Temps en minutes Température a-méthylimino-benzyl OC pénicilline A S 60 45 B 10 60 85 C 30 35 52 D 60 35 61 On peut constater que pour toutes les conditions indiquées a lieu la formation de l'a-méthylimino-benzylpénicillinee EXEMPLE 3 En procédant comme à l'exemple 1, mais en employant 4,03 g d'ampicilline tri-hydratée et 0,01 mole d'acide pyruvique on obtient un sel sodique de l'a-ac6taldimino-benzylpénicilline. EXEMPLE 4 Des quantités équimoléculaires d'ampicilline trihydratée et d'acide a-céto-phénylacétique, chauffées en une solution aqueuse à 550C pendant 15 minutes donnent lieu à lta-benzal- dimino-benzylpéni cilline. REVENDICATIONS t. Procédé de préparation de dérivés de pénicillines semi-synthétiques de formule dans laquelle R1, R2 peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome dthydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, acyle, aralkyle, benzyle, thiényle, indolyle, indolylalkyle; R1 en outre peut être un groupement où R4, R5 R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, di-(C1C6)alkylamino mono(C1 C6)-alkylamino, (C1-C6)alcanoylamino, (C1-C6)alcanoyloxy, (C1-C8)alkyle,(C1-C6)alcoxy sulfanyle, Cl, Br, I, F, (C1-C6)- alkylthi@, (C1-C12)alkylsulfonyle, (C1-C6)carbalcoxy (C5-C7)- cycloalkyle; ou bien R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un noyau cycloaliphatique; R3 représente H ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, éventuellement substitué par des atomes dthalogène ou des groupes alcoxy, caractérisé en ce que lton fait réagir à une température comprise entre 25 et aooc une pénicilline de formule dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et un compose acide carboxylique de formule : où R3 a la définition donnée ci-dessus. 2. Dérivés de pénicillines semi-synthétique obtenus la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1.