FR 2036996 A1 19701231 FR 6913668 A 19690429 L'invention a pour objet de nouvelles morphanthridines de formule générale dans laquelle - R1IErresenT:e un atome d'hydrcgène ou un radical méthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R3 ou R4, les atomes de carbone intermédiaires et l'atone d'azote, un noyau de pipéridine - R3 et/ou R4 de désignent des radicaux méthyle et 4 X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, des atomes dthydrogène ou d'halogène, et elle vise également les SE1S d'ad diction de ces composés avec des acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet des procédés pour fabriquer les ncuveaux composés. Conformément à l'invention, on procède a) Par cyclisation d'un composé de formule générale -dans laquelle R1, R2, R3, R4,X et Y ont les significations préci tées, avec la restriction que R2 ne peut pas désigner un atome d'hydrogène -- au moyen d'un déshydratant usuel à des tempéra tures accrues, le cas échéant en présence d'un solvant inerte, par exemple le toluène, le xylène ou analogues.Comme déshydra 3 tant, on peut utiliser par exemple le pentoxyde de phosphore, ces halogénures de phosphore, l'acide polyphosphorique, des esters d'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium ou le chlorure de zinc anhydre, mais de préférence on effectue la réaction au moyen de l'acide polyphosphorique ou du trichlorure de phosphore a' des températures comprises entre 80 et 1600C b) Par déshydrogénation d'un composé de formule générale -- cans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les signirications précitées -- au moyen d'un oxydant usuel. Avaoltageusement on effectue la déshydrogénation à des températures accrues, de tré- férence à des températures comprises entre 60 et 12cour et, avantageusement, dans un solvant organique , dans de l'eau ou dans un acide minéral dilué.On peut utiliser tous les agents d'oxydation habituels, par exemple des quinones, l'eau oxygénée,l'iode, l'acide chromique, le permanganate de potassium, le chlorure de fer-III ou des gaz nitreux, mais lloxydaticn se produit également déjà lorsqu'on fait barboter cans le mélange réactionnel un courant d'air durant plusieurs heures et à une température accrue. Cn peut la réaliser également avec n'importe lequel des agents d'oxydation précités à la température ambiante, mais la durée de réaction est alors de plusieurs jours. On peut convertir, si on le désire, les composés de formule I, obtenus selon les procédés 1 ou 2, en leurs sels d'addition avec des acides , en ayant recours aux techniques habituelles. Comme acides, on peut mettre en oeuvre des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, maléique, fumarique, tartrique et autres. On peut produire les composés de formule II, utilisés comme produits initiaux dans le procédé 1, selon des modes opératoires habituels, en partant d'o-amino-benzophénones qu'on fait réagir avec un composé aminoalcoylmétalllque de formule -- dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations précitées et M représente un atome d'un métal alcalin, comme le lithium, cu un radical halogénomagnésium -- en déshydratant le produit résul tant au oen d'un agent déshydratant pour former un composé de formule -- dans laquelle R2, R3, R4, X et Y ont les significations précitées -- et en acylant ensuite le groupe amino libre. Les composés de formule II, utilisés comme produits initiaux, sont décrits dans le brevet belge n" 652 938 (voir C.A. 64 19 475 h (1966) ou on peut les fabriquer selon le procédé décrit. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels d'addition avec des acides présentent des propriétés thérapeutiques de grand intérêt ; ils se signalent en particulier par leur effet histaminolytique, sédatif, spasmolytique, leur effet antagoniste de la sérotonine et leurs effets psychotrope et -anti-émétique. On met ces propriétés en évidence en comparant l'efficaci- té pharmacologique de A = 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine à celle de B = chlorhydrate de 5H-dibenzo/a,b7-5-(1-méthyl-4-pipéridylide'ne) -cycloheptène monohydraté (Cyproheptadine), et celle de C = 8-chloro-11-(3-diméthylaminopropylidène)-morphanthridine à celle de D = 2-méthyl-3-o-tolyl 4(3H)-quinazolone (Methaqualon). 1) Effet antagoniste de l'histamine expérimenté sur le cobaye intact On évalue l'effet antagoniste de l'histamine selon la méthode de Konzett-Rössler (Arch. exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940)) par l'atténuation relative du bronchospasme du cobaye provoqué par l'histamine. On détermine par extrapolation graphique pour chacune des substances en question la dose qui conduit à une atténuation de 50 % de l'effet provoqué par la dose étalon de l'histamine. Substance Dose Nombre Atténuation moyenne en % de ~~~~~~~~~ I/kg i.v. d'animaux l'effet de l'histamine étalon A 5,0 5 38,6 A 10,0 4 54,0 A 20,0 4 64,9 B 5,0 10 10,0 B 10,0 7 42,4 B 20,0 6 54,5 B 40,0 4 68,9 Le tableau suivant représente l'effet de la substance A comparativement à celui de la substance B, essayées selon la méthode de Konzett-Rössler. Substance DE50 Efficacité &gamma;/kg i.v. relative A 8,6 1,92 B 16,5 1,00 2) Effet sédatif On détermine 11 effet sédatif chez la souris selon la méthode de Dews (Brit. J. Pharmacol. 8 , 46 (1953)) On détermine pour chacune des substances en question,par extrapolation graphique, la dose à laquelle la motilité des animaux d'essai est réduite de 50 %. Substance Dose Nombre Motilité en % comparativement ~~~~~~~~~~ mg/kg p.o. d'animaux aux témoins C 3,125 5 99 C 6,25 5 96 C 12,5 5 47 C 25,0 5 18 C 50,0 5 9 C 100,0 5 1 D 25,0 10 70,3 D 50,0 10 50,5 D 100,0 10 27,6 Le tableau suivant représente l'effet de la substance C comparativement à celui de la substance B, selon la méthode de Dews Substance DE50 mg/kg p.o. Efficacité relative C 14 3,4 D 48 1 3) Toxicité aiguë ; On calcule la toxicité aiguë après administration perorale à la souris selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacolog. exp. Therap. 94, 99 (1949 > ). Substance DL50 mg/kg Toxicité relative A 176 1 B 106 1,66 Les exemples suivants servent à décrire l'invention avec plus de détails EXEMPLE 1 .- Fabrication des produits initiaux A une solution de 49,2 g de 2-aminobenzophénone dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute, en agitant et goutte à goutte, un composé de Grignard, préparé à partir de 22,6 g de copeaux de magnésium et de 113 g de 4-chloro-1-méthylpipéridine dans 375 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange avec reflux durant trois heures. On traite le résidu obtenu après évaporation, avec de la glace et du chlorure d'ammonium, on essore le produit qui cristallise lentement, on le sèche et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 47,8g de 2-amino-a-hydroxy-a (1-méthyl-4 -pipéridyl ) diphénylméthane de P.F. 145-1470C. On introduit 55g de ce composé dans 305 ml d'acide sulfurique à 80%, on chauffe le mélange durant cinq minutes à une température comprise entre 95 et 1000C, on lé verse, aprèsrefroidis- sement, sur de la glace et on alcalinise avec de l'ammoniaque. On extrait avec de l'éther le 2-amino-cx-(1-méthyl-4-pipéridyli dène)-diphénylméthane, qui se sépare sous forme d'une huile, on le sèche sur du sulfate de sodium, on l'évapore et on fractionne. Rendement : 40,0 g ; P.E. 171-174 C/o /0,09 mm. On chauffe 39 g du composé aminé avec 284 ml d'anhydride acétique durant une heure dans un bain de vapeur. Après refroidissement, on verse sur de la glace, on alcalinise avec de l'ammoniaque, on extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on évapore et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle en ajoutant de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 22,7 g de 2-acétamino-a-(1-méthyl4-pipé- ridylidène)-diphénylméthane de P.F. : 140-1420C. En faisant réagir d'une façon analogue 20g du composé aminé avec de l'acide formique en présence de toluène, on obtient 11,5g de 2-formylamino-a-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-diphénylméthane qui fond, après recristallisation dans du benzène par addition d'éther de pétrole, à 122-124"C. D'une façon analogue, on fabrique les produits initiaux suivants Le 2-acétamino-4'-chloro-&alpha;-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-diphényl- méthane , P.F. 143-1450C le 2-acétamino-4-chlorc-a(1-méthyl-4-pipérydylidène)-diphényl- méthane, P.F. 156-157 C. EXEMPLE 2.- La 6-méthyl-11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine. On chauffe un mélange de 9,6 g de 4-acétamino-a-(1-méthyl- 4-pipéridylidène)-diphénylméthane et de 50 g d'acide polyphosphorique durant 2,5 heures à une température comprise entre 115 et 1250C. Après refroidissement, on décompose avec de l'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque, on essore la base précipitée, on la lave, on la sèche et on la recristallise dans de l'acétate d'éthyle par addition d'éther de pétrole. On obtient ainsi 3,2 g de 6-méthyl-11-(1-méthyl-4-pipéridylidène de -morphanthridine de P.F. 146-1470C EXEMPLE 3.- La 8-chloro-6-méthyî-11-( 1-méthyl-4-pipéridylidène ?- morphanthridine. On la fabrique selon le procédé I et conformément à l'exem- ple 2 à partir de 2-acétamino-4'-chloro-&alpha;-(1-méthyl-4-pipéridyli- dène)-diphénylméthane.P.F. 109-111 C, P.F. du chlorhydrate 229 231 C EXEMPLE 4 . - La 2-chloro-6-méthyl-11- ( 1-méthyl-4-pipéridylidène)morphanthridine. On la fabrique conformément à l'exemple 2, à partir de 2 acétamino-4-chloro-&alpha;-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-diphénylméthane. P.F. 122-1230C. EXEMPLE 5.- La 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine. On la fabrique conformément à l'exemple 2, à partir de 4 formylamino-&alpha;-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-diphénylméthane. P.F. 102-103 C; P.F. du dichlorhydrate hydraté 2770C (avec décomposition). EXEMPLE 6.- La 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine. On fait bouillir durant 3 heures un mélange de 288 mg de 5,6 dihydro-11-(1-méthyi4-pipéridylidène)-morphanthridine et de 245mg de chloranile dans 15 ml de toluène. Après refroidissement,on filtre la solution réactionnelle et on extrait le filtrat avec de 1' acide chlorhydrique. Dans la solution chlorhydrique la base est libérée au moyen d'ammoniaque et reprise dans de-l'éther. Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de sodium et après évaporation de l'éther, on obtient 150 mg de 11 =(1-méthyl-4- pipéridylidène)-morphanthridine de P.F. 103 0C. On obtient le même composé, en dissolvant 288 mg de 5,6 dihydro-11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine dans 30ml d'acide chlorhydrique dilué, en chauffant la solution à 1000C et en y faisant barboter à cette température durant 8-heures un courant d'air. Rendement : 170 mg ; P.F. 100-1020C. EXEMPLE 7.- La 11-( 3-diméthylaminopropylidène ) -morphanthridine. On la fabrique, conformément à ltexemple- 6, à partir de 5,6-dihydro-11-(3-diméthylaminopropylidène) Le produit de réaction est de consistance sirupeuse, mais,à la chromatographie en couche mince, il s'avère être une substance pure. EXEMPLE 8.- La 8--chloro-11-(3-diméthylaminopropylidène)-morphan- thridine. On la fabrique conformément à l'exemple 6 à partir de 3 chloro-5,6-dihydro-11-(3-diméthylaminopropylidène)-morphanthri- dine. P.F. 119-120 C. En vue de leur application pharmaceutique, on peut faire entrer les composés de formule générale I.dans les préparations pharmaceutiques habituelles, le cas- échéant en combinaison avec d'autres substances actives. Les exemples suivants décrivent la fabrication de formes d'application pharmaceutique de ce genre. La dose posologique unitaire en substance active pour adultes est, dans le cas d'une application interne, de 0,25-8,0 mg, de préférence de 2,0-4,0 mg et la dose journalière se situe entre 5 et 50 mg ; pour les enfants, on utilise la moitié jusqu un quart de ces doses. Dans le cas d'une application locale, on utilise les composés selon l'invention en une concentration de 0,1-0,5 % de préférence de 0,2 %. Exemple I - Tablette contenant 3 mg de 11-(1-méthyl-4-pipéridy- lidènSmorphanthridine. Une tablette contient 11-(1-méthyl 1-pipéridylidène3-morphanthridine 3,0 mg lactose 84,0 mg cellulose microcristalline 35,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 123,0 mg Procédé de fabrication On mélange les substances intimement, après les avoir fait passer à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, et on forme, à partir de ce mélange, des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 123 mg ; poinçon : 7 mm. EXemple II - Dragées contenant 3 mg de ll-(l-méthyl-4-pipéridyli- déne)-morphanthridine. On recouvre les tablettes fabriquées conformément à l'ex. I d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 200 mg. Exemple III - Lotion contenant 0,2 % de 11- ( i-méthyl-4 -pipéridy- lidbnSmorphanthridine. Composition 11-(1-méthyl-4-pipérirdylidène)-morphanthridine 0,2 g monopalmitate de sorbitanne 1,05 g Cremophor O (excipient) 1,95 g Lanette O (excipient) 2,0 g blanc de baleine 1,0 g Cetiol V (constituant du blanc de baleine) 5,0 g huile de paraffine 1,0 g p-oxybenzoate de méthyle 0,1 g eau distillée 87,7 g 100,0 g Explications Monopalmitate de sorbitanne : désignation commerciale=Span 40. Cremophor 0: excipient; fabricant: Badische Anilin- und Sodafabrik, Ludwigshafen Lanette: expicient; fabricant: Dehydag, Düsseldorf. Procédé de fabrication Dans le mélange,fondug du Span 40, du Cremophor 0, de la Lanette 0, du blanc de baleine, du Cetiol-V et de l'huile de paraffine, chauffé jusqu la température de 70'C, on met en émulsion la solution constituée par la ll-(l-méthyl-4-pipéridylidène) -morphanthridine et le p-oxybenzoate de méthyle, chauffée également jusqu'à,la température de 70 C. Tout en agitant cette émulsion, on la laisse refroidir lentement. Exemple IV - Gel contenant 0,2 X de I1-(I-méthyl-4-pipéridyli- de ne ) morphanthridine. Composition 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine 0,2 g Crémophor 0 28,0 g Glycérine 5,0 g p-oxybenzoate ae méthyle 0,1 g eau distillée 66,7 q 100,0 g Procédé de fabrication Dans la solution dans l'eau, chauffée à 85"C, de la Il-cl- méthyl-4-pipéridylidène ) -morphanthridine ,- du p-oxybenzoate de méthyle et de la glycérine, on met en émulsion le Cremophor O fondu et chauffé à la même température. On laisse refroidir le gel, en continuant à agiter. Exemple V - Pommade contenant 0,2 % de 11-(1-méthyl-4-pipéridy lidène)-morphanthridine. Composition 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine 0,2 g Vaseline 65,0 g alcools de la cire de suint 8,0 g eau distillée 26,8 g 100,0 g Procédé de fabrication Dans le mélange, fondu et chauffé jusqu'à 70"C, de la vaseline et des alcools de cire de suint, on met en émulsion l'eau, chauffée également jusqu'à 70 C. On laisse refroidir cette masse de base, en agitant, jusqu'à la température ambiante et on y incorpore alors, par malaxage, jusqu'à l'obtention d'un produit homogène, la la 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine. On fait passer la pommade dans un broyeur à cylindres. Exemple VI .- Poudre contenant 0,2 ó de 11-(1-méthyl-4pipéridy- lidène)-morphanthridine Composition 11-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine 0,2 g talc 99,8 q 100,0 g Procédé de fabrication On mélange intimement la substance active avec le talc et on fait passer le mélange dans un broyeur à rouleaux Exemple VII - Dragées contenant 2 mg- de ll-(l-méthyl-4 -pipéridy- lène)-morphanthridine et 5 mg de chlorhydrate de 2-(5,6,7,8- tétrahydro-1-naphtylamino)-2-imidazoline. Composition du noyau II-1-méthyl-4-pipéridylidène)-morphanthridine 2,0 mg chlorhydrate de 2-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyl- amino ) -2-imidazoline 5,0 mg caféine 50,0 mg rutine 20,0 mg aminopyrine 100,0 mg phosphate dicalcique 230,0 mg amidon de mais 223,0 mg gélatine 10,0 mg carboxyméthylcellulose 5,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 700,0 mg Procédé de fabrication On mélange intimement la substance active, le phosphate de calcium eut l'amidon de mais, on granule le mélange 21 l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 7,5 % à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulat à 45 C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis précité.On mélange le granulat ainsi formé avec la carboxyméthylcellulose et le stéh rate de magnésium et on forme à partir de ce mélange des noyaux par compression. On recouvre les noyaux de dragées ainsi obtenus selon les techniques connues d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc. On polit les dragées terminées à l'aide de cire d'abeilles. Exemple VIII - Gouttes nasales contenant 0,2 % de 1I-(1-méthyl4- pipéridylidène)-morphanthridine. Composition 11-(1-méthylkL-pipéridylidène)-morphanthridine 0,2 g sorbitol à 70 Xó 2,0 g acide citrique 0,13 g phosphate disodique.2 H20 0,37 g chlorure de sodium 0,5 g thimerosal 0,0025 g eau distillée 96,7975 g 100,0 g Procédé de fabrication : On chauffe l'eau distillée jusqu'à800C et on y dissout successivement la substance active, le thimerosal, la substance tampon et le chlorure de sodium. On laisse refroidir la solution jusqu'à la température ambiante et on élimine les fibres par filtration. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1-. Nouvelles morphanthridines de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R3 ou R4, les atomes de carbone intermédiaires et l'atome d'azote, un noyau de pipéridine, R3 et/ou R4 désignent des radicaux méthyle et X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, des atomes d'hydrogène. ou d'halogène, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 2. Lt 11-(1-méthyl"4-pipéridylidène)-morphanthridine et ses sels d'addition avec les acides 3. La 8-chloro-11-(3-dimdthyleminopropylidène)-morphanthridine et ses sels d'addition avec les acides. 4. Procédés de fabrication de nouvelles morphanthridines de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou, -conjointement avec R3 ou R4, les atomes de carbone intermédiaires et -l'atome d'azote, un noyau de pipéridine, R3 et/ou R4 désignent-des radicaux méthyle et X et Y, qui peuvent être identiques oudifférents, des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, lesquels procédés sont caractérisés en ce que a) on cyclise un composé de formule générale -- dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les significations précitées, avec la restriction que R2 ne peut pas désigner un atome d'hydrogène -- au moyen d'un déshydratant usuel à des températures accrues, le cas échéant en présence d'un solvant iner te , ou b) on déshydrogéne un composé de formule générale -- dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les significations précitées -- au moyen d'un oxydant et avantageusement dans un solvant organique ou aqueux et on convertit, si on le désire, les composés ainsi obtenus,selon des techniques connues,en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables 5. Procédé selon la revendication 4 a, caractérisé en ce quton effectue la cyclisation à l'aide d'acide polyphosphorique ou d' un halogénure de phosphore et à des températures comprises entre 60 et 120 C. 6. Procédé de fabrication de produits pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, au moins l'un des composés selon l'invention, caractérisé en ce qu'on mélange la substance active selon l'invention avec les adjuvants et excipients habituels et, le cas échéant, avec d'autres substances pharmacodynamiques et qu'on convertit ces mélanges eh des formes d'application appropriées. 7. Produits pharmaceutiques intéressants, en particulier par leur effet histaminolytique, sédatif, spasmolytique, leur effet antago niste de la sérotonine et leurs effets psychotrope et antiémétique, caractérises en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, au moins l'un des composés selon les revendications 1 à 3, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances pharmaco- dynamiques, la dose posologique unitaire en substance active étant, dans le cas d'une application interne, pour des adultes, de 0,25-8,0 mg, de préférence de 2,0-4,0 mg, et la dose journ-a- lière de 5 à 50 mg, ces doses étant réduites, pour des enfants, jusqu'à la moitié ou jusqu'au quart des valeurs indiquées, les concentrations utilisées dans les applications locales étant par ailleurs de 0,1-0,5 %, de préférence de 0,2 %.