FR 2025876 A1 19700911 FR 6942729 A 19691210 La présente invention a pour objet de nouveaux steroïdes de la série estrogène ayant une action prolongée et un procédé pour les préparer et leurs applications. En particulier, cette invention se rapporte à des éthers 17-cycloalcényliques on C7-C29 de 3-esters de l'estradiol et à de nouvelles compositions ayant une activité contraceptive et estrogène prolongée qui contienent, comme ingrédients actifs lesdits éthers. Les nouveaux composés de la présente invention sont représentés par la formule générale suivante : dans laquelle R est un groupe alcanoyle non substitué à chaîne droi 'to ou ramifiée, un groupe phénylalcanoyle, un groupe cycloalcoylalcanoyle contenant Jusqu'à 10 atomes descarbone ou un groupe ben- zoylo éventuellement substitué par un groupe alcoylo inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoxy, nitro, ou un atome d'halogène, et n est un nombre entier de 1 à 23 inclusivement. Par le terme "infé- rieur" on entend un nombre d'atomes de carbone dans la molécule al- lant de 1 à 5. Des exemples typiques de ces groupes ester sont : acétyle, -propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, triméthyl- acétyle, caproyle, énantoyle, capryloyle, phénylacétyle, &alpha; -phényl propionyle, ss -phénylpropionyle, &alpha; -phénylbutyryle, ss -phénylbuty ryle, cyclopentylacétyle, cyclohexylacétyle, &alpha;-cyclopentylpropio- nyle, p -cyclopentylpropionyle et benzoyle. Comme exemples typiques de substituants du noyau benzénique, de préférence en position para, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, le fluor ou le chlore. Les composés de l'invention possèdent d'intéresantes propriétés pharmacologiques puisqu'ils exercent une activité utérotrophique et contraceptive considérable et prolongée chez les animaux à sang chaud. Ils sont indiqués tant pour l'administration orale que parentérale. Grâce à leur bonne solubilité dans l'huile, ils peuvent etre facilement administrés sous forme de prise unique pour obtenir un effet prolongé. Suivant l'invention, les nouvelles compositions ayant une activité estrogène et contraceptive prolongée contiennent, comme ingrédients actifs, des composés de formule (I) en mélange avec un support pharmaceutique inerte, solide ou liquide. Ces compositions contiennent l'ingrédient actif en une quantité d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence de 0,5 à 20 mg, et peuvent être administrées sous forme de comprimés, de poudres, de capsules, d'ampoules ou de flacons à plusieurs doses, et d'autres formes pharmaceutiques indiquées pour l'administration orale ou parentérale. I - Données pharmacologiques. A. Détermination de l'activité utérotrophique prolongée. Les composés examinés en solution dans l'huile de sésame ont été administrés par voie sous-cutanée en une prise unique de 0,05 /umole à des rattes ovariectomisées d'un poids de 45 à 50 g environ. Des groupes de rattes furent sacrifiés, respectivement à la fin de la quatrième, huitième et douzième semaine du traitement et le poids de l'utérus des animaux traités et des témoins fut déterminé sur une balance d torsion. L'augmentation du poids de l'utérus fut considérée comme un indice de l'activité estrogène. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau I ci-après où l'activité utérotrophique de quelques composés représentatifs de l'invention est comparée avec celle dru 17-oenantate d'estradiol, un des agents estrogènes connus jusqu'à présent ayant l'action la plus prolongée. TABLEAU I Poids de l'utérus (mg) après: 4 semaines 8 semaines 12 semaines Témeins 19,5 # 6,3 23,0 # 1,7 22,5 # 2,01 17-ocnantate d'ostradiol 128,5 # 5,3 104,4 # 10,5 71,3 # 3,76 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-p-chlorobenzoate d'catradiol 195,2 # 9,6 164,4 # 13,4 142,1 # 8,17 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-p-fluorobenzoate d'estradiol 194,3 # 7,4 180,5 # 9,5 124,7 # 8,97 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-anisate d'ostra diol 207,9 + 7,2 174,9 # 16,0 118,4 # 10,30 17-(1-cycloheptényl)éther du 3-benzoate d'ostra diol 209,3 # 15,7 154,1 # 11,9 (*) 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-benzoate d'ostra diol 163,9 # 17,8 159,5 # 14,6 (*) 17-(1'-cyclononényl)éther du 3-benzoate d'estra diol 208,0 # 9,0 162,0 # 12,4 131,6 # 8,34 17-(1'-cyclodécényl)éther du 3-benzoate d'estra diol 120,3 # 15,5 138,2 # 10,2 (*) 17-(1'-cyclododécónyl) éther du 3-benzoate d'estradiol 90,3 # 17,2 165,4 # 16,6 (*) 17-(1'-cyclopentadécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol 171,5 # 12,4 194,8 # 9,8 170,4 # 15,2 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-acétate d'estra diol 199,3 # 9,4 121,0 # 10,6 (*) 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-triméthylacétate d'ostradiol 181,2 # 27,1 166,8 # 15,9 (*) 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-isobutyrate d'estradiol 194,3 # 13,8 148,9 # 20,0 (*) 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-o-chlorobenzoate d'estradiol 146,0 # 15,3 158,8 # 12,9 157,7 # 19,9 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-m-chlorobenzoate d'estradiol 163,2 # 5,2 165,0 # 6,8 187,6 # 8,1 (*) non-évalués. Le tableau I montre que les compostes suivant l'invention ont une activité estrogène supérieure à et beaucoup plus prolongée que, celle du composé de référence. Plus particulièrement, les ré- sultats obtenus ont mis en évidence que douze semaines après le traitement, quelques composés de l'invention possèdent encore une activité utérotrophique au moins égale à celle exercée par le composé de référence à la fin de la quatrième semaine. B. Détermination de 1'activité contraceptive. L'activité contraceptive a été déterminée sur des rattes adultes Wistar d'un poids de 150 à 170 g environ. Les composés examinés, en solution dans l'huile de sésame, ont été injectés par voie souscutanée en une prise unique de 0,5 mole et, le jour suivant, les animaux traités ont été mis en cage avec des rats mâles fertiles et tenus avec eux jusqu'à ce qu'une grossesse survienne, et ensuite, au quinzième-dix-huitième jour de la grossesse, les rattes ont été mises en cages individuelles. Les résultats de cette expérience sont résumés dans le tableau II, où l'on a indiqué la situation au 160ème jour après l'administration. TABLEAU II. Nombre de rattes au 160ème jour non Composés Traitées qui ont qui ont tuées mor- gra administrés (jour zéro) mis bas* avorté ** tes vides Témoins 10 9 (27,6) - - 1 17-(1'-cyclo octényl)éther du 3-p-chloro benzoate d'es- tradiol 10 - - - - 10 17-(1'-cycloocté nyl)éther du 3-p-fluoroben zoate d'estra diol 10 4 (137,7) - - - 6 17-(1'-cycloocté nyl)éther du 3-anisate d'estradiol 10 5 (137,4) 1 - 1 3 17-(1 '-cyclohepté nyl)éther du 3-benzoate d'estradiol 10 2 (153,0) - 3 - 5 17-(.1 '-cycloocté- nyl)éther du 3-benzoate d'estradiol 10 - - 1 2 7 17-(1-cyclonényl) éther du 3 benzoate d' estradiol 10 - - 1 | 8 17-(1'-cyclodécé nyl)éther du 3 benzoate d' estradiot 10 2 (139,5) 1 î 1 5 17-(1'-cyclododé cényl)éther du 3-benzoate d'estradiol 10 - - - - 10 17-(1'-cycloocté nyl)éther du 3-acétate d'estradiol 10 4 (137,5) 4 - 1 1 17-(1'-cycloocté nyl)éther du 3-triméthyl acétate d'estradiol 10 4 (147,5) - 2 1 3 TABLEAU II (suite) Nombre de rattes au 160ème jour non Composés Traitées qui ont qui ont tuées mor- gra administrés (jour zéro) mis bas* avorté ** tes vides 17-(1 '-cyclooc- tényl)éther du 3-iso butyrate d'estradiol 10 3 (122,3) 2 1 1 3 * Entre parenthèse le nombre moyen de jours du traitement jusqu'à la mise à bas. ** Pour mise à bas difficile ou réabsorption probable. Le tableau II montre que, lorsque les composés de l'invention ont été injectés en prise unique de 0,5/umole, ils n'ont permis aucune grossesse pendant au moins quinze semaines, tandis que les témoins ont mis bas en quatre semaines. En particulier, au 160ème jour du début de l'expérience, aucune des rattes traitées tant avec le 17-(1'-cyclooeténylyéther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol qu'avec le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol n'était gravide. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être préparés en faisant réagir des 3-esters de ltestradiol intermédiaires répondant à la formule. dans laquelle R a la signification précitée, avec un dérivé fonctionnel d'une cétone cyclique répondant à la formule : dans laquelle n a la signification précitée, à une température supérieure à 70 C. Le terme "dérivés fonctionnels" indique des dérivés typiques des cétones de formule (III) ci-dessus avec des alcools aliphatiques inférieurs. Ces-dérivés fonctionnels sont des acétals alcoyliques inférieurs ou des-éthers alcoyl énoliques inférieurs contenant de i à 5 atomes de carbone ainsi que leurs mélanges, tels qu'obtenus par réaction de-la cétone libre avec un orthoformiate d'alcoyle inférieur, les éthers méthyl et éthyl énoliques et/ou les acétals diméthylique et diéthylique étant préférés. La-réaction-est effectuée dans des conditions anhydres, de préférence en présence d'un catalyseur acide et dans un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène ou le diméthylformamide. Après une heure environ, la réaction est terminée et le produit final peut être isolé suivant les procédures en usage, en neutralisant, par exemple, le catalyseur (s'il y en a un), en évaporant le solvant et en cristallisant le résidu dans un solvant approprié.Les nouveaux 3-esters de l'estradiol, composés de départ pour quelques-uns des produits de l'invention de formule (I) sont également compris dans ltinvention. Ces nouveaux 3-esters de l'estradiol, notamment les produits de formule (II) dans laquelle R est un groupe benzoyle substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, sont préparés en traitant l'estrone avec un agent estérifiant dérivé d!un acide benzoïque substitué, par exemple un anhydride ou un chlorure, dans les conditions normales d'estérifications et en réduisant ensuite le 3-ester de l'estrone ainsi obtenu avec un hydrure d'un métal alcalin, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, pour transformer le groupe 17-céto en un groupe 17 ss-hydroxy. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Préparation I. On ajoute 5 cm de chlorure de p-chlorobenzoyle à une solution de la g d'estrone dans 100 cm3 de pyridine refroidie à 0 C. Le mélange de réaction est maintenu pendant une nuit à température ambiante et est ensuite versé sur de l'eau et de la glace. Le précipité, filtré et recristallisé dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène, donne 14,2 g de 3-p-chlorobenzoate d'estrone. Point de fusion i99-2040C. Un échantillon pur du produit fond à 215-2170C. De la même façon on obtient le 3-m-chlorobenzoate d'estrone, point de fusion 212-2140C, et le 3-o-chlorobenzoate dtestrone, point de fusion 214-216 C. Préparation II. On ajoute 3 cm de chlorure de p-fluorobenzoyle à une solution de 5 g d'estrone dans 50 cm3 pyridine refroidie à OOC. Le mélange de réaction est maintenu pendant une nuit à température ambiante et ensuite versé sur de l'eau et de la glace. On obtient ainsi le 3-p-fluorobenzoate d'estrone qui, après cristallisation dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène, fond à 210-2120C. De la même façon on obtient le 3-m-fluorobenzoate d'estrone et le 3-o-fluorobenzoate d'estrone. Préparation III. Une solution de 5 g d'estrone dans 50 cm3 de pyridine est pe- froidie à 0 C et traitée avec 3 cm3 de chlorure de p-méthoxybensoy- le. En agissant comme il est décrit dans la préparation I, on obtient le 3-anisate d'estrone, point de fusion 229-2310C. De la même façon on obtient le 3-m-méthoxybenzoate d'estrone et le 3-o-méthoxybenzoate d'estrone. Préparation IV. En faisant réagir ltestrone avec le chlorure de p-nitrobenzoyle, le chlorure de p-cyclopentyloybenzoyle et le chlorure de ptoluyle suivant la procédure spécifiée dans la préparation I, on obtient respectivement le p-nitrobenzoate d'estrone, le p-cyclopentyloxybenzoate d'estrone et le p-toluate d'estrone. EXEMPLE 1. A une solution de 10 g de 3-p-chlorobenzoate d'estrone dans 320 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation une solution de 2 g de borohydrure de sodium dans 10 cm3 d'eau. Après trois heures d'agitation, le mélange est traité avec 10 cm3 d'une solu tion d'acide acétique à 10 et ensuite évaporé sous vide. Le résidu est repris avec de l'eau, filtré et cristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-éther diéthylique pour obtenir 6,3 g de 3-pchlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 183-185 C [ [&alpha;]D24 = + 520 (dioxanne, c = 0,5 %). - De la même façon on obtient le 3-m-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 166-169 C, [&alpha;]D24 = + 53,5 (dioxanne, c = 0,5 %) et le 3-o-ohlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 168-172 C, [&alpha;]24 = + 55,50 (dioxanne, c = 0,5 %). D Un mélange anhydre de 2 g de 3-p-chlorobenzoate d'estradiol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm de toluène est traité avec d'estradiol, point de fusion 172-174 C, [&alpha;]D24 = + 47 suite distillé pendant quarante minutes environ. Après l'addition de quelques gouttes de pyridine pour neutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé sous vide et le résidu solide ainsi obtenu est repris avec du méthanol et filtré. Le produit, recristallisé dans un mélange chlorure de méthylèneméthanol, donne 2,13 g de 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 172-174 C, [&alpha;]D24 = + 47 (dioxanne, c = 0,5 %). UV : #max241-243 m , E 1cm 1 % = 415. De la même façon on obtient le 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-m-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 150-1520C, [ 1D = + 49,8 (dioxanne, c = 0,5 %) et le 17-(1'-cyclooctényl)éther du 3-o-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 151-153 C, [&alpha;]D24 = + 510 (dioxanne, c = 0,5 %). De la même façon, en employant le 3-oenantate d'estradiol, le 3-caprylate d'estradiol et le 3-phényléthylacétate d'estradiol, on obtient le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-oenantate d'estradiol, [ 0(3D = + 37,50 (dioxanne, c = 0,5 ), d le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-caprylate d'estradiol, [&alpha;]D = 43 (dioxanne, c = et le 17-(1'-cyclooctényl) éther d 3-phényléthylacétate d'estradiol [ &alpha; 1 = + 48,10 (dioxanne, c = 0,5 %). EXEMPLE 2. On distille pendant quarante minutes environ un mélange anhydre de 2 g.de 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, 3 cm3 de diméthylacétal de cycloheptanone, 20 mg de tosylate de pyridine et 700 cm3 de toluène. On neutralise ensuite le catalyseur acide avec quelques gouttes de pyridine et on concentre le mélange sous vide Jusqu'à siccité. Le résidu, repris avec un mélange chlorure de méthylène méthanol, donne le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 156-158 C, [&alpha;]D = + 53 (dioxanne, c = 1%). UV : #max 242 m , E1cm 1 % = 429 max cm EXEMPLE 3. On distille pendant quarante minutes environ un mélange anhydre de 2 g de 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, 3 cm3 d'éther méthyl énolique de cyclononanone, 20 mg acide p-toluènesulfonique et 800 cm3 de toluène. On neutralise ensuite le catalyseur acide avec quelques gouttes de pyridine et le mélange est concentré sous vide jusqu'à siccité. Le résidu, repris avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1'-cyclononényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol. De la même façon on obtient le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, point de fusion 145-147 C, [&alpha;]D24 = +43 (dioxanne, c = 0,5 %). UV : X 241-242 m/u, E1 % = 391. max 241-242 m , E1cm EXEMPLE 4. A une solution agitée de 10 g de 3-p-fluorobenzoate d'estrone dans 320 cm3 de tétrahydrofurane, on-ajoute sous agitation une solution de 2 g de borohydrure de sodium dans 10 cm3 d'eau. Après trois heures d'agitation, le mélange est traité avec 10 cm3 d'une solution à 10 % d'acide acétique et évaporé sous vide. Le résidu, repris avec de l'eau, filtré et cristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-éther diéthylique, donne le 3-p-fluorobenzoate d' estradiol, point de fusion 210-2120C, [ &alpha;]D2 24 = + 560 (dioxanne, c = 0,5 %). De la même façon on obtient le 3-m-fluorobenzoate d'estradiol et le 3-o-fluorobenzoate d'estradiol. Un mélange anhydre de 2 g de 3-p-fluorobenzoate d'estradiol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm de toluène est traité avec 2 cm3 d'éther méthyl énolique de cyclooctanone et ensuite distillé pendant quarante minutes environ. Après addition de quelques gouttes de pyridine pour neutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé sous vide, obtenant ainsi un résidu solide qui est repris avec du méthanol et filtré. Le produit, recristal- lisé d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1' cyclooctényl) éther du 3-p-fluorobenzoate d'estradiol, point de fusion 141-144 C, [ &alpha; 24 = + 480 (dioxanne, c = 0,5 ). UV : #max 228-230 m , E 1cm 1 % = 368. De la même façon on obtient le 17-(1'-cyclodécényl) éther du 3-p-fluorobenzoate d'estradiol, point de fusion 164-1660C, [ A une solution de 10 g de 3-anisate d'estrone dans 320 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation une solution de 2 g de borohydrure de sodium dans 10 cm3 d'eau. Après trois heures d'agi tation, le mélange est traité avec 10 cm3 d'une solution à 10 % d'acide acétique et évaporé sous vide. Le résidu, repris avec de l'eau, filtré et cristallisé dans un mélange chlorure de méthylène éther diéthylique, donne le 3-anisate diestradiol, point de fusion 195-197 C, [ De la meme façon on obtient le 3-m-méthoxybenzoate d'estradiol et le 3-o-méthoxybenzoate d'estradiol. Un mélange anhydre de 2 g de 3-anisate d'estradiol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm3 de toluène est traité avec 2 cm3 d'éther méthyl énolique de cyclooctanone et ensuite distillé pendant. quarante minutes environ. Après addition de quelques gouttes de pyridine pour neutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé sous vide et on obtient un résidu solide qui est repris avec du méthanol et filtré. Le produit, recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1'cyclooctényl) éther du 3-anisate d'estradiol, point de fusion 149-1510-C, [ Ote 124 = + 48 (dioxanne, c = 0,5 %). UV : #max 260-261 m , E1cm1 % = 461. De la même façon on obtient le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-anisate d'estradiol, point de fusion 119-121 C, [&alpha;]D24 = t46,8o, (dioxanne, c = 0,5 %). UV : #max 260-261 m , E1cm 1 % = 403. Suivant la méthode spécifiée ci-dessus, en réduisant du 3-pnitrobenzoate d'estrone avec du borohydrure de. sodium, on obtient du 3-p-nitrobenzoate d'-estradiol qu'on fait réagir avec l'éther méthyl énolique de cyclooctanone pour obtenir le 17-(1'-cycloocté- nyl).éther du 3-p-nitrobenzoate d'estradiol, point de fusion 220 223 C, [&alpha;]D = + 44 (dioxanne, c = 1 %). D'une manière similaire, le 3-p-cyclopentyloxybenzoate d'estrone est réduit en 3-p-cyclopentyloxybenzoate d'estradiol qui est transformé en 17-(1'-cyclooctényî) éther du 3-p-cyclopentyloxybenzoate d'estradiol par réaction avec l'éther méthyl énolique de cyclooctanone, point de fusion 200-2020C, [&alpha;]D =+44 (dioxanne, c = 1 %). UV: #max 265-267 m , E1cm1 % = 448. De la même façon, le 3-p-toluate d'estradiol (obtenu par réduction de p-toluate d'estrone avec du.borohydrure de sodium) est mis à réagir avec de- l'éther méthyl énolique de cyclooctanone pour obtonir du 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-toluato d'estradiol, point de fusion 164-166 C, [&alpha;]D = + 51,5 (dioxanne, c = 1 %). UV : #max 241 m , E1cm1 % = 441. EXEMPLE 6. On chauffe un mélange de 1,5 g d'oxaltone (cyclopentadécanone), 2 cm3 do méthanol, 1,5 cm3 d'orthoformiate de méthyle et 15 mg d'a- cide p-toluènesulfonique, pendant trente minutes à 60-70 C. On traite um mólange de réaction, contenant un mélange d'éther méthyl énolique et de diméthylacétal d'exaltone, avec 5 cm de diméthyl formamide et 2,2 g de 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, et ensuito on le chauffo sous atmosphère d'azote pondant une houro à 160 C enviro. Après addition do quolquos gouttes do pyridlno pour noutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé et le résidu, critallisé dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène, donne le 17-(1'-cyclopentadécényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol. D'une manière similaire, on obtient le 17-(1'-cyclotridécényl) éther, le 17-(1'-cyclohoptadécényl) éther, le 17-(1'-cyclohenécycosényl) éther et le 17-(1'-cyclononacosényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol. EXEMPLE 7. Un mélange anhydro de 2 g do 3-benzoate d'estradiol et 20 ing d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm do toluène est traité avec 2 cm d'éther méthyl énolique de cyclooctanone et ensuite distillé pendant quarante minutes environ. Après addition de quelques gout- tes do pyridine pour neutraliser le catalyseur acido, le mélange est évaporé sous vide et le résidu solide ainsi obtenu est repris avec clii méthanol et filtré.Le produit, recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, point de fusion 174-176 C, [&alpha; D24 = + 520 (dioxanno, c = 0,5 ). EXEMPLE 8. Un mélange anhydre de 2g de 3-benzoate d'estradiol, 3 cm de diméthylacétal de cycloheptanone, 20 mg de tosylate de pyridine et 700 cm3 de toluène est distillé pendant quarante minutes environ. Lo catalyseur acide est ensuite netitralisé avec quelques gouttes do pyridine ct le mélange est concentré sous vido jusqu'à siccité. Le résidu, repris avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1'-cycloheptényl) óther du 3-benzoate d'estradiol, point de fusion 149-151 C, L Z 124 = + 570 (dioxanne, c = 0,5 %). De la meme façon, mais en employant le 3-acétate d'estradiol et le 3-isobutyrate d'estradiol, on obtient le 17-(1'-cyclohepté- nyl) éther du 3-acétate d'estradiol ayant [&alpha;]D = +69,7 (dioxanne, c = 0,5 %) et le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3-isobutyrate d'estradiol. De la merne façon, on obtient le 17-(1'-cyclononényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, point de fusion 151-155 C, t &alpha;]D24 = + 52,50 (dioxanne, c = 0,5 %), le 17-(1-cyclodécényl) éther du 3benzoate d'estradiol, point de fusion 149-151 C, [&alpha;]D24 = + 57 (dioxanne, c = 0,5%), le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, point de fusion 163-166 C, [&alpha;]D24 = + 51 (dioxanne, c = 0,5 %) et le 17-(1'-cyclodocosényl) éther du 3-benzoate d'stradiol, point de fusion 107-1100C, [ &alpha;]D = + 30,60 (dioxanne, c = 1 %). EXEMPLE 9. On chauffe un mélange de 1,5 g d'exaltone (cyclopentadécanone), 2 cm3 de méthanol, 1,5 cm3 d'orthoformiate de méthyle et 15 mg d'acide p-toluènesulfonique, pendant trente minutes à 60-700C. On traite le mélange de réaction, contenant un mélange d'éther méthyl énolique et de diméthylacétal d'exaltone, avec 5 cm de diméthyl formamide et 2,2 g de 3-benzoate d'estradiol, et ensuite on le chauffe sous atmosphère d'azote pendant une heure à 1600C environ. Après addition de quelques gouttes de pyridine pour neutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé et le résidu, cristalllisé dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène, donne le 17-(1' cyclopentadécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, point de fusion 136-1390C, [ &alpha; ]21)4 = + 40,50 (dioxanne, c = t %). D'une manière similaire, on obtient le 17-(1'-cyclotridécényl) éther, le 17-(1'-cycloheptadécényl) éther, le 17-(1'-cyclohenéycosényl) éther et le 17-(1'-cyclononacosényl) éther du 3-benzoate d'estradiol. EXEMPLE 10. Un mélange anhydre de 2 g de 3-triméthylacétate d'estradiol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm de toluène est traité avec 2 cm d'éther méthyl énolique de cyclooctanone et ensuite distillé pendant quarante minutes environ. Après addition de quel- ques gouttes de pyridine pour neutraliser le catalyseur acide, le mélange est évaporé sous vide et le résidu solide ainsi obtenu est repris avec du méthanol et filtré. Le produit, recristallisé dans un mélange de chlorure de métllylène-méthanol, donne 2,13 g de 17-( 1 '-cyclooctényl) éther du 3-triméthylacétate d'estradiol, point de fusion 155-1570C, [ De la même façon, mais en employant comme produit de départ le 3-acétate d'estradiol, le 3-propionate d'estradiol et le 3-isobutyrate d'estradiol, on obtient respectivement le 17-(1'-cyclo- octényl) éther du 3-acétate d'estradiol, point de fusion 118-1200C [&alpha;]D24 = + 64 (dioxanne, c = 0,5 %), le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-propionate d'estradiol, point de fusion 80-820C, 24 [&alpha;]D = + @@ (dioxanne, c = 0,5 %) et le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-isobutyrate d'estradiol, point de fusion 131-133 C, [ &alpha; J1) = + 570 (dioxanne, c = 0,5 ,ó). EXEMPLE 11. Un mélange anhydre de 2 g de 3-propionate d'estradiol, 3 cm3 de diméthylacétal de cycloheptanone, 20 mg de tosylate de pyridine et 700 cm3 de toluène est distillé pendant quarante minutes environ. Le catalyseur acide est ensuite neutralisé avec quelques gouttes de pyridine et le mélange est concentré sous vide jusqu'à siccité. Le résidu, repris avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol, donne le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3-propionate d'estradiol. EXEMPLE 12. Un mélange anhydre de 2 g dé 3-propionate d'estradiol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 700 cm3 de toluène est traité avec 2 cm3 de diméthylacétal de cyclododécanone et ensuite distillé pendant quarante minutes environ. En agissant selon l'exemple 1, on obtient le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-propionate d'estradiol, point de fusion 117-119 C, [ &alpha; 124 = + 56,70 (dioxanne, c = 0,5 %). De la même façon, mais en utilisant comme produit de départ le 3-énantate d'estradiol, le 3-caprylate d'estradiol et le 3-ptoluate d'estradiol, on obtient respectivement le 17-(t'-cyelodo- décényl) éther du 3-énantate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-caprylate d'estradiol et le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-p-toluate d'estradiol, point de fusion 139-142 C, [&alpha;]D = + 46,30 (dioxanne, c = 1 Va). EXEMPLE 13. On dissout 500 mg de 17-(i'-cyclooctéyl) ether du 3-p-chloro- benzoate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile de sésame et on place la solution dans des ampoules de 1 cm de sorte que chaque ampoule contienne 5 mg/cm de substance active. EXEMPLE 14. Une solution de 200 mg de 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p chlorobenzoate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile de sésame, est placée dans des ampoules de 1 cm3 pour obtenir des ampoules contenant 2 mg/cm3 de substance active. EXEMPLE 15. On dissout 500 mg de 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-benzoate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile de sésame et on place la solution dans des ampoules de 1 cm3 de sorte que chaque ampoule contienne 5 mg/cm3 de substance active. EXEMPLE 16. OnAplace une solution de 200 mg de 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile de sésame dans des ampoules de 1 cm obtenant ainsi des ampoules qui contiennent 2 mg/cm de substance active. EXEMPLE 17. On dissout 500 mg de 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-triméthylacétate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile de sésame et on place la solution dans des ampoules de 7 cm3 de sorte que chaque ampoule contienne 5 mg/cm3 de substance active. EXEMPLE 18. Une solution de 200 mg de 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-isobutyrate d'estradiol dans 100 cm3 d'huile'de sésame est placée dans des ampoules de 1 cm3 pour obtenir des ampoules contenant 2 mg/cm3-de substance active. - REVENDICATIONS. 1 - Un composé stéroïde caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle R est un groupe alcanoyle non substitué à chaine droite, ou ramifiée, un groupe phénylalcanoyle, un groupe cycloalcoylalcanoyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inféri-eur, alcoxy inférieur, cycloalcoxy ou nitro, ou un atome dthalog~ ne, et n est un nombre entier de 1 à 23 inclus. 2 - Un composé suivant la revendication-1, caractérisé en ce que le substituant est en position para du noyau benzène. 3 - Un composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le substituant du noyau benzène est le chlore, le fluor ou un groupe méthoxy. 4 - Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est'choisi parmi le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-m-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-o-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclononényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl-} éther du 3-p ehlorpbenzoate d'éstradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-pfluorobenzoate d'dstradiol, le 17-(1'-dyclodécényl) éther du 3-pfluorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-p-fluorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-anisate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) dther du 3-anisate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-nitrobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-eyclopentyloxybenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-toluate d'estradiol, le 17-(1'-cyclopentadécényl) éther du 3-p-chlorobenzoate dtestradiol, le 17-(1'-cyclotridécényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptadécényl) éther du 3-p chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclohenéycosényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclononacosényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclononényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-eyelodéeényl} éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-eyclopentadéeényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclotridécényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptadéeényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyelohenéycosényl) éther du 3-benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclononacosenyl) éther du 3benzoate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-triméthylacétate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-acétate d'estradiol, le 17-(i'- cyclooctényl) éther du 3-propionate d'estradiol, le 17-(1'-cyclo oetényl) éther du 3-isobutyrate d'estradiol, le 17-(1'-cyclohep tényl) éther du 3-propionate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-propionate d'estraddiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-oenantate d'estradiol, le 17-(1'-cyclododécényl) éther du 3-caprylate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3acétate d'estradiol, le 17-(1'-cycloheptényl) éther du 3-isobutyrate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-oenantate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-eaprylate d'estradiol, le 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-phényléthylacétate d'estradiol, le 17-(1'-cyelododécényl) éther du 3-p-toluate d'estra diol et le 17-(1'-cyclodocosényl) éther du 3-benzoate d'estradiol. 5 - Une composition thérapeutique ayant une activité estrogène et contraceptive prolongée caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 100 mg d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1. 6 - Une composition thérapeutique ayant une activité estrogène et contraceptive prolongée, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 20 mg de 17-(1'-cyclooctényl) éther du 3-p-chlorobenzoate d'estradiol en association avec un véhicule pharmaceutique. 7 - Une composition suivant la revendication 5 ou 6, caracté- risée en ce que le véhicule pharmaceutique est un solvant huileux. 8 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R et n sont tels que définis à la revendication i, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R a la signification définie ci-dessus-, avec un dérivé fonctionnel d'une cétone cyclique répondant à la formule dans laquelle n a la signification définie ci-dessus, à une température supérieure à 7O0C. 9 - Un composé répondant à la formule dans laquelle R est un groupe benzoxy substitué par un groupe al copie inférieur, un groupe alcoxy inférieur, cycloalcoxy ou nitro ou un atome d'halogène. 10 - Un composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le substituant est en position para du noyau benzène. 11 - Un composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 3-p-chlorobenzoate d'estradiol, le 3-p-fluorobenzoate d'estradiol et le 3-anisate d'estradiol.