FR 2000204 A1 19690829 FR 6900365 A 19690113 Cette invention concerne, en tent que composés nouveaux, certaines hexahydro-pyrazino-quinoléines substituées et leurs sels d'addition acide non toxiques. Ces composés ont une action antischistosome et sont donc utiles dans le traitement de la schistosomiase. Les composés de cette invention sont constitués par : les 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléines ayant la formule où R1 est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, hydroxy- alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur arylsubstitué, acylc (comme défini ici), alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyie, thio -carbamcryle, ou un groupement carboxy -alcoyle infé rieur ou bien un amide, urn thioamide, un nitrile, un ester alcoylique inférieur ou un sel pharmacentiquement acceptable de ce groupement carboxy-alcoyle, ou encore un groupement ayant la formule R2 est un groupement méthyle, hydroxyméthyle ou formyle R3 est un groupement nitro ou cyano ou un halogène, en posi tion 7 ou en position 9 ; et R4 et R5 sont tous deux l'hydrogène ou un groupemant alcoyle inférieur ; les esters alcanoyliques inférieurs de ces composés contenant des groupements hydroxyles libres ; les N-oxydes de ces composés dans lesquels R n'est pas l'hydrogène ; et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Un groupement "acyle"est défini ici comme un radical acide carboxylique dérivé d'un acide carboxylique mono- ou poly-basique, comprenant les acides aliphatiques inférieurs saturés et insaturés (par exemple les acides acétique , propionique , oxalique, succinique et maléïque), les acides carboxyliquoe aromatiques et hétérocyliques (par exemple les acides benzoïque, phényl acétique, phtalique et pyridine carboxylique), les dérivés hydroxyde oxa-, thia- et amine de ces acide3 (par exemple les acides tartrique, diglycollique et thio-diglycolliqeu et les &alpha;; -amino acides) et les posters aliphatiques inférieurs partiels, les amides, les thioamides, les nitriles et les sels pharmaceutiquement acceptables des poly-acides carboxyliques. Le terme "inférieur", quand il est utilisé dans cette description pour qualifier les groupements "alcoyle" ou talcanoyle" signifie contenant de 1 a 6 atomes de carbone", tandis que le terme "halogène" englobe le fluor , le chlore, le brome et l'iode. Les composés de linvention dans lesquels RI est l'hydrogène, R est le groupement méthyle et R est le groupement nitro ou un llalogenee peuvent entre préparés à partir de la 2-aminométhyl-1,2,3, 4-tétrahydro-6-méthylquinoléine ou de ses dérivés 4-ou 8-alcoylés etJou 5-ou 7- halogénés, par (1) cyclisation avec le chloroacétate d'éthyle, le chlorure de chloroacétyle, l'oxalate de diméthyle ou le chlorure d'oxalyle, en donnant la 8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine-2-one ou 1,2-dionc, (2) réduction du groupement ou des groupements cétoniques au moyen d'hydrure de lithium aluminium et (3), quand R doit être le groupement nitro, nitration. La 2-aminomethyl-6-methyl-1,2,3,ds-tétrahydroquinoléine peut etre préparée par hydrogénation catalytique de la l-benzoyl-2 qyano l 2-dihydro-6-méthyl-quinoléine correspondante pour former la 2-benzoylaminomethyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl quinoléine, qui est ensuite hydrolysée pour donner le composé 2-aminométhyle correspondant Autrement, elle peut être préparée par réduction catalytique du 6-mEthylquinoléine-2-aldéhyde correspondant en présence d'ammoniac pour donner la 2-aminométhyl-6-méthyl quinoléine, réduction suivie par une hydrogénation catalytique de l'hétérocycle quinoléine. Les composés de l'invention dans lesquels R est l'hydrogène, R est le groupement méthyle et R est le groupement nitro ou un halogène, peuvent aussi être préparés à partir de la 2-aminométhyl- 6-méthyl quinoléine, ou bien de ses dérivés 4- ou 8- alcoylés et/ ou 5- ou 7- halogénés, par (1) cyclisation avec le chlorure de bromoacétyle pour donner le bromure de 8-méthyl-2-oxo-2,3,4-trihy- dro-1H-pyrazino-[1,2,-a]-quinolinium, (2) réduction catalytique de l'hétérocycle quinoléine suivie de réduction à l'hydrure de lithium aluminium du groupement cétonique et (3), quand R doit être le groupement nitro, de nitration.Ils peuvent aussi être préparés à partir du a-méuhple 2,3,4-tétrahydroquinoléine-2-carboxylate d'éthyle, cu de ses dérivés ,- ou 8-alcoylés et/ou 5- ou 7-halogénés, par (1) cyclisation avec l'éthylène imine pour donner la 8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléino-4 one, (2) réduction du groupement cétonique au moyen d'hydrure de lithium aluminium et (3), quand R doit être le groupement nitro, nitration. Ils peuvent aussi être préparés à partir de la2-(24iydroxyéthyl amino)méthyl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, ou de ses dérivés 4- ou 8- alcoylés et/ou 5- ou 7- halogénés, par cyclisation avec le pentachlorure de phosphore ou l'oxyde phosphorique et, quand R3 doit être le groupement nitro, par nitration. En tout cas, les composés 7-nitro et 9-nitro peuvent être séparés, au besoin, par cristallisation fractionnée d'un sel approprié. Les composés de l'invention dans lesquels R est autre que l'hydrogène peuvent être préparés à partir de ceux dans lesquels R est l'hydrogène, par des méthodes bien connues pour la substitution de l'atome d'hydrogène des amines secondaires, par exemple par (a) acyiation, (b) acylation et réduction du groupement carbonyle, pour donner un substituant alcoylé ou aralcoylé, (c) alcoylation ou aralcoylation directe, (d) réaction avec un acide al canolque inférieur insaturé ou substitué par un halogène ou avec un de.ses esters, amidesthioamides ou nitriles, (e) réaction avec un chloroformate d'alcoyle inférieur ou avec un cyanate, un thiocyanate, un halogénure de carbamoyle ou un halogénure de thiocarbamoyle, et (f) réaction avec la divinyl sulfone. De telles réactions peuvent être effectuées avant l'étape de nitration finale, quand R3 doit être le groupement nitro, pourvu que la nitration n1 interfère pas avec R1. Autrement, les composés dans lesquels R est un groupement alcoyle, hydroxyalcoyle, cyclo-alcoyle ou alcoyle aryl-substitué, peuvent être préparés en introduisant un tel groupement dans les 2-amino-méthyl- ou 2-(2-hydroxy-éthylamino)méthyl quinoléines ou tétrahydroquinoléines décrites ci-dessus, avant cyclisation et, si nécessaire, avant nitration. Ainsi, les 2-aminométhyl-ou 2- (2-hydroxyéthylamino)méthyl quinoléines et tétrahydroquinoléines N-substituées peuvent être préparées par les méthodes décrites Sans la demande de brevet NO 154.377 déposée le 10 juin 1968, à partir de l'acide 6-méthyl-quinoléine-2-car'Doxylique approprié, de la 2-halo-méthyl-6-méthyl quinoléine appropriée ou du 6-méthyl-quino léine-2-aldéhyde approprié. Les composés de l'invention dans lesquels R2 est le groupement hydroxyméthyle ou formyle peuvent être préparés par oxydationfermentation de composés dans lesquels R2 est le groupement méthyle, en utilisant un micro-organisme approprié pour effectuer l'oxyda- tion du groupement méthyle, comme décrit dans la demande de brevet NO 154.377 déposée le 10 Juin 1968 en France. Les composés de l'invention dans lesquels R3 est le groupement cyano peuvent être préparés,et ceux dans lesquels R3 est un halogène peuvent aussi être préparés, à partir des composés correspondants dans lesquels R est le groupement nitro, par réduction en amine, diazotation (après protection convenable de l'atome d'azote placé en 3 s'il n'est pas substitué,par exemple par acétylation), et par transformation en composé 7- ou 9- halogéné ou cyané par des méthodes bien connues. Les N-oxydes des composés de l'invention dans lesquels R n'est pas l'hydrogène peuvent etre préparés par des méthodes bien connues, par exemple par oxydation au peroxyde d'hydrogène, de même que les esters de ces composés contenant des groupements hydroxyles libres. Les acides, à partir desquels les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés, sont ceux qui forment des sels d'addition acide non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate ou le bisulfate, le phosphate ou le phosphate acide, l'acétate, le maléate, le fumarate, le lactate, le tartrate, le citrate, le gluconate, le saccharate, le méthane sulfonate, le p-toluène sulfonate et le pamoate (embonate). Les composés de l'invention. existent sous les formes isomères optiquement actives I > et L-, en raison de la présence d'un atome de carhone asymétrique en position 4a du système cyclique soudé pyrazino-quinolsine,et l'invention englobe les composés sous les formes D- et L- séparées, ainsi que les mélange racémiques DLobtenus par les méthodes précédentes. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais ils seront généralement administrés en mélange avec un exci pient pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie d'adminis tration prévue et de la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, ils peuvent être administrés par voie buccale sous la for me de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou bien sous la forme de capselles soit seuls soit en mélange avec des excipients, ou encore sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des agents parfumants ou colorants Pour l'administration parentérale ils sont .e mieux employés sous la forme d'une solution aqueuse stérile d'un sel soluble, solution qui peut contenir d'autres solutés, par exemple une quantité suffisante de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique Beaucoup de sels pharmaceutiquement acceptables des composés de llinvention sont insolubles dans l'eau, mais les méthane suXfonates se sont révélés fortement solubles dans l'eau. L'invention est illustrée par les exemples suivants de la pré- parovion de composés selon l'invention. les températures sont don nées en degrés C. EXEMPLE I (1) De la 1-benzoyl-2-cyano-6-méthyl-1,2-dihydro-quinoléine (200 g) (préparée par la méthode de Reissert à partir de la 6méthylquinoléine, du chlorure de benzoyle et du cyanure de potassium) a été dissoute dans de acétate d'éthyle (1.000 ml) et hydrogénée dans un autoclave à 90 et sous 105 kg/cm2 en présence de nickel Raney pendant 4 heures. La solution a été refroidie jusqu'à la température tibiante , filtrée, et le solvant a été distillé sous vide pour donner la 2-(N-benzoylamino-méthyl)-6-méthyl-1,2,3,4 -tétrahydrcquinoléine qui a cristallise sous éther et a été recristallisée dans l'éthanol (p.f. 130-132 ). 123 Le produit de (X) a été mis en suspension dans un mélange de 90 % en volume d'acide chlorhydrique 5N et de 10 % en volume d'éthanol, mis à reflux pendant une nuit (18 heures), puis on l'a laissé refroidir. Après avoir été rendue fortement alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium 5N, la solution a été extraite à l'éther et filtrée. La couche éthérée a été séparée du filtrat et la cou che aqueuse a été encore extraite à l'éther.Le produit insoluble sur le filtre a éte" dissous dans l'acide chlorhydrique 2N, traité nouveau avec une base et extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis ont été séchés sur sulfate de sodium anhydre et distillés pour donner la 2-aminométhyl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous la forme d'une huile (p.e. 126-140 sous 0,4 mm) qui a ensuite cristallisé en donnant un solide (p.f. 57-61 ). (3) Un mélange intime et finement pulvérisé de 8,8 g (0,05M) du produit de (2) et de 11,8 g (0.1M) d'oxalate de diméthyle a été chauffé dans un récipient ouvert et au bain de vapeur pendant 18 heures. On a laissé refroidir l'huile brune et mobile obtenue, on l'a traitée à l'acétone (20 ml) et on l'a fait bouillir, on a filtre le solide blanc obtenu, on l'a lavé avec un peu d'acétone froide et on lia séché sous vide. Le solide brut a été ensuite recristallisé dans l'acétone pour donner 2,5 g de 8-méthyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine-1,2-dione sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 213-216 , ayant l'analyse suivante Trouvée C = 67,70; H=6,10: N=12,20 % Calculée pour C13H14N2O2 C = 67,80; H=6,10 ; N=12;15 %. (4) Le produit de (3) a été ajouté petit à petit à une bouillie d'hydrure de lithium aluminium (1,1 g) dans du dioxane-sec (100 ml) à 75-830, et le mélange a été agité énergiquement pendant huit heures. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à environ 35 , puis on a ajouté de l'eau avec précaution pour détruire l'excès d'hydrure; on a ensuite plongé le produit brut dans de l'eau et on l'a extrait trois fois à l'éther, on a séché la couche organique sur sulfate de magnésium puis on l'a concentrée sous vide pour obtenir la 8-méthol-2,3,4,4a,5,6-hexahvdro-l&num;Pyrazino- ,2-ss7- quinoléine sous la forme d'une huile mobile brune (rendement brut 1,8 g).La distillation sous vide a donné une huile visqueuse rouge ayant un point d'ébullition de 1500/lmm (rendement 1,15 g), qui a été analysée sous la forme de son dérivé maléate, p.f. 157-1580, comme suit Trouvée : C= 64,15; H= 6,80; N= 8,75 % Calculée pour C17H22N204 : C 64,15; H= 6,90, N= 8,80 %. (5) Une solution de 0,315 g d'acide nitrique concentré (densité 1,5) dans de l'acide sulfurique concentré (5 ml) a été ajoutée en une heure à une solution glacée et agitée du produit de (4) dans de l'acide sulfurique concentré (25 ml), puis le mélange a été agité à 0,50 pendant encore 4 à 5 heures. Le produit brut a été ensuite plongé dans de l'eau glacée, alcalinisé à l'aide de carbonate de potassium solide, et filtré, et le filtrat a été extrait au chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution chloroformique a été concentrée sous vide pour donner une huile rougeorangée (1,0 g) qui a été reprise dans l'acétate d'éthyle (5 ml) et traitée par une solution chaude d'acide maléique (0,5 g) dans l'acétate d'éthyle (5 ml).Le solide jaune canari qui a précipité a été filtré et recristallisé dans le méthanol chaud pour donner 0,7 g de maléate de 8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- ,2-a7-quinoléine sous forme de plaques jaune doré ayant lin p.f. de 203-2040, et ayant l'analyse suivante Trouvée : C= 56,45; H= 5,80; N=11,85 % Calculée pour C17H21N306 : C= 56,20; H= 5,80; N= 11,60 %. EXEMPLE II (1) On a ajouté de la 2-Formyl-6-méthylquinoléine (42 g) à de l'éthanol (200 ml) et par chauffage on a provoqué la dissolution. On a ajouté avec précaution (réaction exothermique) de l'éthanolamine (15 g), et on a mis le mélange à reflux pendant 2 heures. On a ajouté du charbon activé (1g). on a mis le mélange à reflux pendant encore 5 minutes et on l'a filtré à chaud. Le refroidissement lent du filtrat jusqu'à 0 a donné 48,6 g de 2-(4 -hydroxyéthyli- mino-méthyl)-6-méthyl quinoléine sous forme de petites aiguilles blanches, p.f. 147-149 . (2) Le produit de l'étape (1) (45 g), dans de l'éthanol absolu (500 ml), a été hydrogéné sur nickel Raney (5g) sous 52,5 kg/cm2 et à 750 pendant 7 heures. La filtration et l'évaporation sous vide ont donné une huile jaune pale qui s'est solidifiée au repos. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle a donné 32,5 g de hydroxyéthylaminométhyI-6-méthyl-l, 2 , 3 , 4-tBtrahydroquinoléine sous forme de solide blanc, p.f. 88-88,50, (3) Le produit de l'étape (2) (23,4 g)a été dissous dans du xylène sec (250 ml) , et la solution a été agitée rapidement et efficacement à la température ambiante, en même temps qu'on ajoutait de l'acide phosphorique (48g), et qu'on l'entrainait dans l'enceinte de réaction à l'aide d'une quantité complémentaire de xylène sec (150 ml). La solution agitée a été portée progressivement à 1350 pendant 2 h. 1/2 et a été mise à reflux à cette température pendant encore 24 heures. Le mélange a été refroidi et le xylène a été séparé par décantation. L'évaporation du xylène a donné une petite quantité de résidu. La masse semi-solide restant dans le ballon a été extraite continuellement à l'acide chlorhydrique 5N jusqu'à ce que les extraits ne soient plus colorés. Les extraits réunis ont été alcalinisés avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N et extraits à l'éther (3x250 ml). Les extraits éthérés réunis ont été séchés sur sulfate de magnésium et concentrés en laissant une huile fonce et très visqueuse.Cette huile a été réunie au résidu du xylène et le tout a été fractionné sous pression réduite. Une petite quantité de produit de tête a été mise de cté et la fraction principale a été distillée à 122-124 sous 0,25 mm (de mercure) pour donner 10,60 g de 8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pvrazino- 9C,2-a-quinoléine sous la forme d'une huile incolore qui s'est solidifiée au repos. (4) Le produit de l'étape (3) (5,0g) a été dissous dans un mélange de benzène (50 ml) et de toluène (50 ml), on a ajouté de l'acide formique (4 ml) et on a mis le mélange à reflux pendant 18 heures; l'eau formée étant recueillie dans un appareil de Dean-Stark. On a ajouté une-quantité supplémentaire d'acide formique (4 ml) et on a mis le mélange à reflux pendant encore 24 heures. On a refroidi le mélange, on l'a extrait avec deux portions de 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, et on a lavé à l'éther les extraits réunis, on les a alcalinisés avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, et on les a extraits à l'acétate d'éthyle (2x100 ml). Les extraits réunis ont été séchas sur sulfate de magnésium et concentrés en laissant un solide presune blans.Celni-ci a été repris dans du chloroforme (20 ml), et al solution a été diluée dans de l'éthor de pétrole (intervaile d'étullition 40-50 ) pour douner 4,4 g de 3-formyl-8méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1-H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine sous la forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 115-116% C. (5) Le produit de l'étape (4) (4,2 g) a été dissous dans du dioxane sec (100 ml), et la solution a été ajoutée, en une période de 45 minutes, S ure suspension énergiquement agitée hydrure de lithium aluminium (5,0g) dans du dioxane sec (150 ml).Le mélange a té agité pendant 5 heures 1/2, refroidi et l'encès de réactif a été décomposé svec précaution par addition d'eau. Le mélange a été filtré sur un lit de Ryflo, et le filtrat a été concentré sous acide, les dernières traces d'eau étant éliminées par distillation azéotropique avec du benzène.Le résidu s'est solidifié au refroidissement, et sa recristallisation dans l'éther de p6trole (intervalle d'ébullition 40-60 ) a donné 2,9 g de 3,8-diméthyl-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazinc-[1,2-a]-quinoléine sous forme de prismes incolores ayant son point de fusion de 92-93 . (6) Le produit de l'6tape (5) (2,5 g) a été ajouté en 1 herue à de l'acide sulturique cancentré (30 ml), et le mélange a été agité à 0 jusqu'à ce que la dissolution soit complète. La solution a été agitée à 0 - 5 , en même temps qu'on ajoutait une solution d'acide nitrique (densité 1,5) (0.715 g ; 0,48 ml) dans de l'acide sulfurique conementré (5 ml), en une période de 20 minutes. Après agitation à 0 -5 pendant encore troie horuces, la solution a été versée sur de la glace et deuttalisée aves du carbonate de sodium. Le produit séest réparé sons la forme d'une huile rouge-orangée, ainsi que du sulfate de sodium, et il m été recneilli par ifltraion et lavage au chloroforme. La couche chloroformique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite avec une quantité complé- mentaire de chloroforme. Les portions chlorofommiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées en laissant une huile rouge-orangée. Celle-ci a été reprise dans un minimum d'acétate d'éthyle, et al solution a été ajoutée à une solution chaude d'acide maléique (1,5 g) dans l'acétate d'éthyle (30 ml). On a refroidi le mélange et on a ajouté de l'éther sec (50 ml) pour compléter la précipitation. Le solide a été recueilli et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (4:1) pour donner 1,80 g de maléate de 3,0-diméthyl-7-nitro-2,3,4 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazinc-[1,2-a]-quinoléine sous la forme d'un solide jaune ayant un point de fusion de 182-185 . Analyse : Trouvée C= 57,16; H=6,21 ; N=10,46 % Calculée pour C14H19N3O2,C4H4O4: C= 57,31 ; H=6,00; N=11,14 %. EXEMPLE III (1) Le produit de l'Exemple II (3) (5,0 g) a été mis à reflux dant 2 heures 1/2 avec de l'anhydride acétique (25 ml). et la muly- tion foncée a été versée dans de l'eau glacée (250 ml). Après repos pendant 9 heure, le solide rose précipité a été extrait à l'ace d'éthyle (2 x 200 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec u solution à 10 % de bicrbonate de sodium, puis avec de l'eau, sécl sur sulfate de magnésium et concentrés en laiseant un solide rons. la recristallisation dans l'éther de p6trole (intervaLle d'ébullicion 60-80 ) a donné 3,92 g de 3-acétyl-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine sous forme de prismes blancs ayant un point de fusion de 127-128 . (2w Le produit de l'étape fB 3.5 g) a été réduit comme à l'Exemgle II I (5). Le produit a été purifié par distillation à 1380 sous une pression de 0,30 mm de mercure, en donnant 2,0 g de 3-éthyl-3- méthyi-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]- quinoléine sonz forme de solide incolore ayant un point de fusion de 56-57 . (3) Le produit de l'étape (2) (S,98 g) a été nitré comme à l'Exem- pie il (6). et le produit a été transformé de même en son sel ma léate . La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de möthanol (10:1) a donné 1,0 g de maléate de 3-éthyl-8-méthyl9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléien sous forme d'aiguilles jaunes de p.f. 172-173 . Änalyse : Trouvée C= 58,54 ; H= 6,50 ; N= 11,26 % Calcuiés pour C15H21N3O2,C4h4O4 : C= 58,30 : H= 6,44 ; N= 10,74 %, EXEMPLE IV (1) De la 2-chlorométhyl-6-méthylquinoléine (10 g) et du N-isopro pyl-amino6thanol (16,2g) dans de l'alcool absolu (100 mi) ont été mis à à reflux pendant 6 heures. L'alcool a été chassé sous vide, le produit huileux a été alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N -et extrait dans du chloroforme. Les extraits organique séchés ont été concentrés en donnant une huile visqueuse noire qui. par distillation, a donné la 2-N-= (@-hydroxyéthyl)-N-isopropylamine méthyl-6-méthyl quinoléine sous forme d'une huile rouge épaisse yant un point d'ébullition de 155-158 /0,25 mm Hg. Rendement : 9,4 g (2) Le produit de l'étape (1) (8,0 g) dans de l'alcool absolu (100 ml) a été hydrogéné sur Nickel Raney (3g) à 750 C et sous 52,5 kg/cm2 pendant 3 heures 1/2. Le catalyseur a été séparé par filtration et l'alcool a été chassé sous vide, en donnant la 2-N (@ -hydroxyéthyl)-N-isopropylaminométhyl-6-méthyl 1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine sous forme d'huile visqueuse verte avec un rendement de 7,2 g. (3) Le produit de l'étape (2) (6,1 g) a été dissous dans du xylène sec (100 ml) et agité rapidement à la température ambiante, en même mamps qu'on ajcutait de l'oxyde phosphorique (10,6 g). Le mélange agité a été porté à reflux en 2 heures 1/2 et chauffé à reflux pendant encore 10 heures. Le mélange a été refroidi, le xylène a été séparé par décantation, et la masse semi-solide a été dissoute dans de l'acide chlorhydrique 5N, alcalinisée avec une solution d'hydro oxyde de sodium 5N, et le produit huileux a été extrait dans du diéthyl éther. Les extraits séchés ont été concentrés en donnant une huile noire qui, par distillation, a donné la 3-isopropyl-8-méthyl- 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-[1-H]-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine sous forme d'une huile incolore ayant un p.e. de 156-160 /1,O mm Hg, rendement 1,3 g. (4) Le produit de (3) (1,05 g) a été dissous dans de l'acide sulfurique concentré (20 ml), refroidi jusqu'à OOC, et la solution agitée a été traitée par un mélange d'acide nitrique fumant (1,18 ml) dans de l'acide sulfurique concentré (2,0 ml) en 1 heure 1/2 à 0-30C. Le mélange a été agité à 0-30C pendant encore 4 heures, versé sur de la glace pilée, alcalinisé avec du carbonate de potassium, et le produit huileux a été extrait dans du chloroforme. Les extraits réunis ont été concentrés en donnant une huile brune (1,5 g) qui a été reprise dans de l'acétate d'éthyle (5 cm3) et traitée par une solution chaude d'acide maléique (0,6 g) dans l'acétate d'éthyle (5 cm3).Le solide jaune canari qui a précipité a été recristallisé dans un mélange chaud d'acétate d'éthyle et de méthanol (10:1), en donnant 0,7 g de maléate de 3-isopropyl-8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-[1-H]-pyrazino-[1,2-a] quinoléine sous forme d'aiguilles jaune doré de p.f. 149-1500. Analyse : Trouvée : C= 66,41; H= 7,44i N= 7,83 % Calculée pour : C16H23N30, C4H404 C=66,60 H= 7,77; N= 7 83 %. EXEMPLE V Le produit de l'Exemple I (3) (5,0g) a été transformé en 8-méthyl-9-nittro-3-n-propyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino /i,2-a7-quinoléine comme décrit à l'Exemple III mais en utilisant de 1'anhydride propionique à la place de l'anhydride acétique dans la première étape, en donnant 0,9 g du maléate sous forme de poudre jaune brun de p.f. 169-1700. Analyse : Trouvée : C= 59,39; H= 6,69: N= 10,41 % Calculée pour 16H23N202,C4H404 C= 59,24; H= 6,71; N= 10,37 %. EXEMPLE VI Le produit de l'Exemple II (0,80 g), dissous dans de l'éthanol (150 ml), a été hydrogéné sur un catalyseur à 10 % de palladium/ charbon (80 mg) sous 7 kg/cm2 et à 250 pendant 3,5 heures. Le catalyseur a été séparé par filtration et le solvant a été chassé en donnant une huile visqueuse brune de 7-amino-3,8-diméthyl-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-quinoléine. Celle-ci a été dissoute dans de l'acide chlorhydrique concentré (1,3 ml) et de la glace (lg), et traitée à 0,50 par une solution de nitrite de sodium (180 mg) dans l'eau (1 ml). Cette solution du sel de diazonium a été alors ajoutée à 0,50 à une solution de chlorure cuivreux frais chement préparée dans de l'acide chlorhydrique concentré (1,3 ml). (Le chlorure cuivreux avait été préparé en mélangeant des solutions chaudes de sulfate cuivrique (0,84 g) et de chlorure de sodium (0,22 g) dans l'eau (3 ml), et de métabisulfite de sodium (0,18 g) et d'hydroxyde de sodium (0,12 g) dans l'eau (1 ml), et en lavant le précipité vert pale par décantation). On a agité la solution brune obtenue et on l'a laissée se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante, puis on l'a chauffée jusqu'à 600 C au bain de vapeur et on l'a laissée se refroidir. On l'a ensuite alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N, on l'a extraite à l'éther et on a séché la couche éthérée sur sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther sous vide a donné une huile brune (0,4 g). L'huile a été soumise à une chromatographie sur de l'alumine neutre en utilisant du chloroforme comme éluant, et on a obtenu alors une huile jaune pâle (150 mg).L'huile a été traitée de la manière habituelle avec un équivalent d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle chaud, et le maléate blanc a été recristallisé trois fois dans l'acétate d'éthyle en donnant de petits cristaux blancs de maléate de 9-chlore-3,8-diméthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoléine (100 mg), p.f. 170-171 C (décomposition). Analyse : Trouvée : C= 59,11; H= 6,42, N= 7,41 % Calculée pour C14H19CIn2,C4H4O4 : C= 58,94; H= 6,27; N= 7,64 %. EXEMPLE VII (1) De la 5-chloro-2,6-diméthyl quinoléine (70 g) dans le dioxane (600 ml) a été ajoutée rapidement à une solution agitée de dioxyde de solénium (60 g) dans un mélange de dioxane (530 mi) et d'eau (24 ml). Le mélange a été agité et mis à reflux pendant 3 heures, refroidi et extrait complètement au chloroforme Les extraits réunis ont été séchés sur sulfate de magnésium et concentrés, et le résidu solide a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, avec addition de charbon décolorant. en donnant 55 g de 5-chloro-6méthylquinoléine-2-aldéhyde sous forme d'aiguilles s orange, p.f. 172-173 . (2) Le produit de (1) (53 g) dissous dans de l'éthanol absolu bouillant (750 ml), a été traité par l'éthanolamine (16 g), et on a fait bouillir la solution sombre pendant 2 heures. Le mélange a été refroidi et le précipité a été séparé par filtration. La recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95 % (1500 ml) a donné la 5-chloro-2- (@ -hydroxyéthyliminométhyl-6-méthyl quinoléine, p.f. 176-177 . (3) Une solution du produit de (2) dans l'éthanol (2 litres) a été traitée par du borohydrure de sodium (40 g), en agitant et en faisant bouillir à reflux, le borohydrure de sodium étant ajouté petit à petit en une période de 55 minutes. On a fait bouillir la solution à reflux pendant encore 3 heures 1/2, puis on l'a refroidie. L'excès de borohydrure de sodium a été décomposé par addition de 250 mi d'acide chlorhydrique 5N. La solution a été ensuite concentrée à sec sous vide. Le résidu solide a été mis en suspension dans l'eau, alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium, et le produit a été extrait dans du chlorofotme.La solution chioro- formique a été lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec. Le résidu a été ensuite dissous dans un litre d'éthanol et traité par 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit a cristallisé et a été recueilli, lavé avec un peu d'éthanol frais et séché pour donner 43 g de 5-chloro-2- (ft Thydroxyéthylamino-méthyl)-6-méthyl quinoléine sous la forme de son di-chlorhydrate, p.f. 193-196 . (4) Une solution (5g) du produit de (3) dans l'eau (250 ml) a été traitée par du catalyseur d'Adam (PtO2; 0,2 g) et hydrogénée à la température ambiante sous une pression de 2,1 kgXcm2 pendant 5 h. 1/2. La solution a été filtrée pour séparer le catalyseur et alcalinisée par addition dôune solution d'hydroxyde de sodium. Le produit s'est séparé sous forme de solide gommeux qui a été extrait dans du chloroforme. La solution chloroformique a été lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu a été cristallisé dans de la ligroine 80/1000 en donnant 3,2 g de 5-chloro-2-(#-hydroxyéthylaminométhyl)-6-méthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 119-122 . (5) Une solution du produit de (4) (2g) dans le xylène sec (40 ml) a été traitée avec du pentachlorure de phosphore (3,55 g) et de 1"'Hyflo" (adjuvant de filtration,2 g). On a ensuite agité énergiquement le mélange et on l'a fait bouillir à reflux pendant 24 heures. On a ensuite refroidi le mélange et on a ajouté 500 ml d'acide chlorhydrique 2N. Quand la totalité du résidu goudronneux noir a été dissoute, le mélange a été filtré et extrait à l'éther. La solution aqueuse a été ensuite alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium, et le prcduit a été extrait à l'éther. La solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec. Le résidu a été ensuite transformé en maléate et recristallisé dans l'éthanol en donnant 0,3 g de maléate de 7-chloro-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, de p.f. 189-190 . Analyse : Trouvée : C= 57,75; H= 5,94; N= 7,66 % Calculée pour C13H17CIn2,C4H4O4 : C- 57,9 ; H= 6,0 ; N= 7,94 %. EXEMPLE VIII Le produit de l'Exemple I (0,78 g), dissous dans du benzène sec (20 ml) contenant de la triéthylamine (0,29 g), a été agité à 0 dans un bain dgeau glacée, en méme temps qu'on ajoutait une solution de chloroformate d'éthyle (0,3 g) dans du benzène sec (5 ml), en une période de 30 minutes. Le mélange a été agité pendant encore 2 heures (temps pendant lequel on l'a laissé revenir à la température aitiante), il a été filtré sur un lit de "Hyflo", le résidu a été lavé avec de l'éther sec, et le filtrat a été concentré à sec sous vide.L'huile résiduelle s'est solidifiée et a été recristallisée dans de la ligroine 80/1000 en donnant 0,60 g de 3-éthoxvcarbonyl-8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]-quinoléine sous forme de rosettes jaune vif de p.f. 99 . Analyse : Trouvée : C= 60,20 H= 6,87, N= 12,77 % Calculée pour C16H21N304: C 60,64; H= 6,55; N- 13,04 %. EXEMPLE IX Le produit de l'Exemple II (3) (5,0 g) a été transformé en 3-n-butyl-8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]-quinoléine comme décrit à l'Exemple III, mais en employant de l'anhydride butyrique à la place de l'anhydride acétique, en don- nant 0,7g du maléate sous forme de poudre jaune brun,p.f. (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol 9/1) 183184 . Analyse : Trouvée : C=60,16 ; H= 7,05; N= 9,98 % Calculée pour C12H25N3O2,C4h4O4 : C=60,13; H= 6,97; N 10,02 %. EXEMPLE X Le produit de l'Exemple I (1,6g), dans du benzène sec (20 ml), a été traité par l'anhydride maléique (0,7g) dans le benzène sec (20 ml). Après repos pendant environ 2 minutes à la température ambiante, il s'est formé une petite quantité d'huile vert foncé, et la solution en a été séparée par décantation. Aussitôt après, un dépôt de cristaux jaunes est apparu et, après repos pendant une nuit à la température ambiante, ces cristaux ont été séparés par filtration et séchés sous vide en donnant 1,56 g d'acide 6-(8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]quinolin-3-yl)-4-oxocrotonique, p.f. 150-152 . Analyse : Trouvée : C=58,80 ; H=5,61; N=11,72% Calculée pour C17H19N3O5 : C=59,12 ; H=5,55%;N=12,17% EXEMPLE XI (1) Le produit de l'Exemple II (3), (2.0 g), dans de l'méthanol absolu (100 ml), a été traité avec du 1-bromo-3-méthyl- butane (2ml) et du carbonate de sodium (2g), et le mélange a été agité et mis à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement à la tempérsture ambiante, on a ajouté de l'éther sec (200 ml) et le mélange a été filtré sur "Hyflo". Le filtrat a été concentré sous vide et l'huile résiduelle a été reprise dans l'acétate d'éthyle (50ml), filtrée, et le filtrat a été traité par une solution chaude d'acide malélque (1,2g) dans l'acétate d'éthyle.Après refroidissement, le précipité a été séparé par filtration et séché en donnant 3,45 g de maléate de 3-(3-méthylbutyl)-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexa- hydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, p.f. 169-170 . (2) Le produit de l'étape (1) (3,4 g) a été secoué entre une solution d'hydroxyde de sodium 2N (200 ml) et de l'éther (100 ml) la couche éthérée a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour donner la base libre sous forme d'huile incolore. Cette huile (2,0 g) a été nitrée comme à l'Exemple Il (6) et transformée de même en maléate de 3-(3-méthvl butyD-8-méthyl-9- nitro-2,3,4,4a,5,6-hoxahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine (1,60g) sous forme d'aiguilles jaune vif et duveteuses. Après recristallisation dans un mélange de 9 parties d'acétate d'éthyle pour une partie d'éthyl cellosolve, il avait un p.f. de 213-214 . Analyse : Trouvée : C=60,75; H=7,16; N=9,48% Calculée pour C18H27N3O2,C4H4O4 : C=60,95: H=7,21; N=9,69%. EXEMPLE XII Une solution du produit de l'Exemple I (11,5 g) dans i'anhy- dride acétique (100 ml) a été mise à reflux pendant 2 heures La solution a été refroidie et versée sur de la glace (500 g). Le produit a cristallisé au repos et a été recueilli par filtration sous vide, puis par lavage soigneux à l'eau pour éliminer l'excès d'acide acétique. Le produit a été ensuite recristallisé dans l'éthanol en donnant 10,5 g de 3-acétvl-8-méthvl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, p.f. 137-139 C. Analyse : Trouvée : C 62,15; H= 6,55; N- 14,39% Calculée pour C15H19N303: C-- 62,26; H--- 6,62; N- 14,52%. EXEMPLE XIII (1) Une solution du produit de l'Exemple XII (9,0g) dans l'éthanol (350 ml) a été traitée par une suspension de nickel Raney (3ml de nickel déposé) et hydrogénée à 500C sous une pression de 52,5 kg par centimètre carré pendant 3 heures. Le catalyseur a été séparé par filtration et la solution a été concentrée à sec. Le résidu a été ensuite recristallisé dans l'éthanol pour donner 6,5 g de 3-acétyl-9-amino-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]-quinoléine, p.f. 197-199 C. (2) Le produit de l'étape (1) (5g) a été diazoté et traité par du chlorure cuivreux comme décrit à l'Exemple VI (2) et (3). Après alcalinisation à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N, le produit a été extrait au chloroforme. La solution chloroformique a été ensuite lavée à l'eau, séchée sur MgS04 et distillée à sec sous vide.L'huile résiduelle a été dissoute dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et traitée par une solution d'acide maléique dans l'acétate d'éthyle pour faire précipiter le maléate de 9-chloro-8-méthyl-2,3,4,4a-5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, qui a été lavé à l'acétate d'éthyle frais par décantation, et ensuite recristallisé dans L'méthanol pour donner 0,5 g d'un produit qui s'est décomposé lentement quand on l'a chauffé au-delà de 2500C, mais qui n'a pas fondu au-dessous de 3250C. Ce sel a été transformé en chlorhydrate et recristallisé dans l'éthanol. Ce sel se décomposait au-dessus de 2600C et ne fondait pas au-dessous de 3250C. Analyse : Trouvée : C=57,05; H- 6,90; N- 9,82% Calculée pour C13H18Cl2NH2 : C=57,1 ; H=6,64; N=10,25%, EXEMPLE XIV Le produit de l'Exemple XIII (800 mg), dans de l'éthanol absolu (60 ml), a été traité. avec du carbonate de potassium (800 mg) et du bromure de n-propyle (0,46 ml) et a été mis à reflux pendant 3 jours. On a ajouté deux autres quantités de bromure de n-propyle (0,2 ml) dans de l'éthanol absolu (2 ml) à intervalles de 3 jours, et au bout de 9 jours la chromatographie en couche mince indiquait que la réaction était complète. Le carbonate de potassium a été séparé par filtration et lléthanol a été chassé sous vide. On a ajouté de l'eau au résidu, puis quelques millilitres d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N pour assurer une alcalinisation complète. Le produit a été extrait à l'éther, la couche éthérée a été séchée et concentrée pour donner une huile brune (0,4 g). On a préparé le maléate en employant 0,25 g d'acide maléique dans l'acétate éthyle et on l'a recristallisé dans l'acétate d'éthyle sous forme de plaques blanches en obtenant 200 mg de maléate de 9-chloro-8méthyl-3-n-propyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, p.f. 149-150 C. Analyse : Trouvée : C =60,82; H= 6,73; N-6,94% Calculée pour C16H23CIN2,C4H4O4 C=60,83; H@ 6,84 ; N=7,10%, EXEMPLE XV On a transformé la 7-Chloro-2,6,8-triméthylquinoléine en 7-chloro-2-formyl-6,8-diméthyl quinoléine comme décrit à 1'Exemple VII (1) pour obtenir un solide blanc, recristallisé dans le méthanol, p.f. 147-150 , qu'on a ensuite traité avec l'6thanolamine comme décrit à à l'Enomple VII (2) pour obtenir la 7-cbloro-2-( p -hydroxyéthyl8iminométhyl)-6,8-diméthyl quinoléine sous forme de plaques fauves, qu'on a fait cristalliser dans le méthand p.f. 1221230.On en a hydrogéné 3,6 g sur du nickel Raney (1 ml) à 750 et sous 52,5 kg pat. centimètre carré pendant 0,?5 heures. Le catalyseur a été récupéré par filtration sur "Hyflo", et le solvant a été chassé sous vide, en donnant un solide blanchâtre qui a été recristallisé dans le méthanol en donnant la 7-chloro-2- ( P -hydroxyéthylaminoéthyl-6,8-diméthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'aiguilles blanches (2,4 g), p.f 109-111 . Celle-ci a été ensuite transformée, à l'aide de pentachlorure de phosphore, comme décrit à l'Exemple VII (S), en 9-chloro-8,10-diméthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine avec un rendement de 40%. La base libre a été isolée du méthanol sous forme de poudre blanche, p.f. 94-96 . Analyse Trouvée : C=66,76; H=7,39 ; N=11,20% Calculée pour C14H19CIN2 : C=67,06 H=7,59; N=11,18%. EXEMPLE XVI Le produit de l'Exemple a (2,47g) a été dissous dans de l'acide acétique (2,5 ml) et chauffé jusqu'à 120-125 dans un bain d'huile. On a ajouté goutte à goutte de l'acrylonitrile (1,06 g), en 2 heures, et on a mis à reflux la solution foncée obtenue pendant 3 heures (température du bain d'huile voisine de 134 ). On a laissé le mélange réactionnel se refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on l'a rendu alcalin à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium dans l'eau. La substance organique a été extraite deux fois avec 75 ml de chloroforme, et les extraits chloroformiques ont été séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour donner une huile rouge foncée. L'huile a été reprise dans l'méthanol et on a obtenu alors un solide jaune.Celui-ci a été filtré et recristallisé dans l'éthanol pour donner la 30-(@ -cyanoéthyl)-8-méthyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-In-pyrazino[1,2-a]quinoléine sous forme de petits cristaux jaune brun (1,2g) p.f. 111-112 (ramollissement à 110 ). Änalyse : Trouvée : C=64,15 ; H=6,73; N=18,75% Calculée pour C16H20O2N4 : C=64,00; H=6,67, N=18,67%. EXEMPLE XVII On a fait réagir de la 2-Chlorométhyl-6-méthylquinoléine avec de la N-cyclohaxyléthanolamine selon la méthode décrite à l'Exemple IV (1) pour obtenir la 2-N-cyclohaxyl-N-ss -hydroxyéthylaminaméthyl- 6-méthyl quinoléine, qui n'a pu entre distillée du fait de sa décomposition, mais qui a été réduite à l'aide de nickel Raney comme décrit d l'exemple IV (2) pour donner la 2-N-cyclohexyl-N-ss -hydroxyéthylaminométhyl-6-méthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, isolée sons forme de son maléare, p.f. 170-1720C. Celui-ci a été transfor mé, à l'aide d'oxyde phosphorique comme décrit à l'Exemple IV (3), en malénte de 3-cyclohexyl-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléine, p.f. 172,4-174 C, avec un rendement de 50%, lequel a été ensuite nitré comme décrit à 1'Exemple II (6) et transformé en maléate, pour donner 1,2 g de maléate de 3-cyclohexyl-8-méthyl -9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]- quinoléine sous forme d'aiguilles brun jaunâtre de p.f. 213-214 (après recristallisation dans un mélange à 20 parties d'éthanol pour 1 partie d'éthyl Cellosolvel. Analyse : Trouvée : C= 61,72; H=7,04; N=9,28% Calculée pour C19H27N3O2,C4H4O4 : C=62,00; H= 7,01 ; N= 9,43%. EXEMPLE XVII Du chlorhydrate de 8-Méthyl-9-chloro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino-[1,2-a]-quincléine (2,0g ; équivalent de 1,36 g de la base organique libre) a été soumis à une oxydation-fermentation en présence d'Asperqillus sclerotiorum Huber,en employant la méthode déjà décrite à l'Exemple XXt de al demande de brevet en instance N 154.377 déposée en France le 10 Juin 1968, 0,5 g dudit produit de départ étant ajouté à chacun des quatre fermenteurs me décrit Dar ernmentation de l'extrait chlorure de méthylene séché, on a obtenu finalement 1,738 g d'une poudre solide jaune pale fondant à 155-160 C. Cette dernière a été alors dissoute dans 85 ml d'isopropanol à 60 C, puis la solution obtenue a été réfrigérée pendant une période de trois heures. Le précipité qui s'est formé à ce stade a été ultériurement récupéré au moyen d'une filtration avec essorage et il a été séché sous vide à la température ambiante (250C)pour donner un rendement de 0,4 g de 8-hyd roxyméthyl-9chlore-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazine-[1,2-a]-quinoléine sous forme de poutre blanchatre, p.f. 168-1690C. On a obtenu encore 0,15 g de produit (p.f. l68-1690C)à partir de la liqueur mère, par éwaporation dudit filtrat à la température ambiante, pour donner un rendement tout de transformation de 44%. Analyse Calculée pour C13H17CIN2O : C= 61,77; H 6,78; N- 11,09. Trouvée : C 61,99; H 6,55; N 10,59. L'activité dos composes dc la presonte invention comme "schistosomicides" a été évaluée par une technique basée sur le déplacement des schistosomes adultes, entre leur place normale dans les veines mésentériques et le foie, provoqué par des composés à action chimiothérapeutique. Cette technique a été décrite dans le "Journal of Tropical Medicine and Hygiene", vol. 71, pages 139-145 (Juin 1968). Dans le cas présent, des souris blanches agrées de 3 à 4 semaines ont été infectées par voie sous-cutanée avec 120 cercaires de Schistosoma mansoni (espèce d'Afrique Orientale). Huit semaines après l'infection, le composé à évaluer a été administré par voie buccale ou intrapéritonéale à une dose de base de 25 mg par kg et par jour pendant 4 jours, ou bien de 50 mg par kg en une seule dose. L'efficacité a été évaluée 24 heures après la dernière dose du traitement multiple, ou bien 72 heures après l'unique dose. Les souris ont été perfusées post mortem pour récupérer séparément les vers des veines mésentériques,de la veine porte hépatique et des veines intérieures du foie. Le mouvement proportionnel des vers entre les veines porte et mésentériques et le foie formait la base de l'évaluation. Les composé@ présentant u@@ actiyité premetteuse chez les souri@ @@@@@@@@@@s - @@@@@@ ches des sin@ vervets qui avaient été infectés par @@@@ sous-eut@ée ave@ 500 cercaires de la même esp@@@ de Schistosoma mansoni à peu près 3 mois auparavant, et chez lesquelz la production fécale d'oeufs s'était stabilisée. On a administré le composé à évalue@ par voie buccale, intramusculaire ou @@traveineuse, et on a observé son effet sur la production tetale quotidienne d'oeufs dans les matières fécales. On a exeminé la présence d'oeufs dans des biopsies @ectales à différents stades de développement, ainsi que la présence d'ceufs morts.Enfin, dans les as de guérison apparente, une perfusion a été effectuée post mox@@@ @@@ récarérei éventuell@@ @@@as % dez vaisse@ux san gui@@. @@@@@cn@ @ que certains @@mposes. les pr@@uits des Exemples @@, @@ @, VII, VIII, XIV et XV, étaient particulièrement actifs @@@@ @@@ scari., et en a également constaté que les prcdai@s des Exemples I, II, III, VIII, IX, X et XVI étaient actifs, queique à un degré moindre. On a constaté que les composés dans lesquels R cst un groupement alceyle ou cycloalcoyle contenant plus de 4 atomes de carbone, ou bien un groupement acétyle, c'est-à-dire les pr@duits des @xemplesXI, XII et XVII, étsient plutôt moins actifs. Les composés préférés de l'invention sont denc ceux dans lesquels R est l'hydr@@ène on un groupement alcoyle contenant de l à 4 atomes de carbone ; R est le gro@pement méthyle ; R est le grcupement nitro et l@ chlcrs en postion @- ou en position 9- ; R4est l'hydrogène : et R5 est l'hydrogène cu le gr@@pement méthyle @ ainsi que @@@@ s@és @@dition @@@ide ph@@@@entiquement aceseptalles. Beaucoup de composés intermédiaires ayant la même formule que les @mpos@@ an@i-schistosomes de l'invention, mais dans lesquels @ est l'hydregène ou le g@@upement am@ne, sont aussi des composés @@@ @@ De tel@ @@mposés n'@@@ pas de pr@priétés ar@@@schistosemez, @tis @@ sont @@@@es Lomme intermédiaires chimiques dans la production de composés à action pharmacologique. Selon la présente invention sont fournis comme composés nouveaux ceux dans lesquels R est l'hydrogène ou un groupement amine et R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur aryl-substitué, alcoyle inférieur, ou bien un groupement alcanoyle substitué par un radical aryl su par un hétérocycle, à condition que, lorsque R est l'hydrogène, R3 ne soit pas le groupement amine. R E V E N D I C A T I O N S 1. 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-quinoléines ayant la formule où R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur. cyclo-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur aryl-substitué, acyle (comme défini ici),alcoxy inférieur-carbonyle, carbamoyle, thio-carbamoyle, ou carboxy-alcoyle inférieur, ou bien un amide, un tbiamide, un nitrile, un ester alcoylique inférieur ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce groupement carboxy- alcoyle, ou encore un groupement ayant la formule 2 est un grOupeCrt méthyle a hydro-méthyle ou formyle R R est Un groupement nitro ou cyano ou un halogène en position 7 ou en position 9 ; et R4 et R5 sont tous deux l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur ; les erters alcancyliques inférieus de ces composés contenant des groupements hydroxyles libres ; les N-oxydes de se composés dans lesquels R n'ent pas l'hydrogène ; et leurs se d'addition acide pharmaceutiquement acceptables 2. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 dans lequel R5 est l'hydrogène 3. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1, dans lequel R4 et R5 sont tous deux l'hydrogène et R est un groupement alcoyle inférieur ou l'hydrogène. 4. Un comp@sé tel qu'il est revendiqué dans la r@@endication 1, @ - lequel @@@@@@@@, @@ @ gn@pement al@oyle @ontenant de 1 à 4 atemes de carl@@@, R est le @reupement r'thyle, R est le groupement nitro ou le chlere, R4 est l'hydrogène et R5 est l'hydrogène ou le groupement méthyle. 5. La 8-Méthyl-9-nitro-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]quinoléine et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 6. La 2-is@Prepyl-8-méthyl-9-nitre-2,3,4, 4a, 5, @-hexahydro-lH-pyra- zino-[1,2-a]-quinoléine et ses sels d'addition acide pharmaceutique ment acceptables. 7 La 2-n-@@@pyl-@-méthyl @@nitr@. 2,3,4,4a,5.@-hexahydro-1H-pyrazi n@ [1,2-a]-q@@@léine et ses @els d'addition acide pharmaceutiquen accepta 8 La 7-Chlo@@-@-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hex@hydro-l@-@@rezino-[1,2-a] qu@oléine et pes @@ls d'addition acide pharmaceutiquement accepta bics. 9. La 9-Chloro-8-méthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]quinoléine et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement accepta bics. @@, La 9-Chl@@@-3,8-diméthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydre-1H-pyrazino- [1,2-a]-quinoléine et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 11, La @-Chlero-8,10-diméthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydr@@-1H-pyrazino- [1,2-a]-quin@iéine et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 12. La 9-Chlers-8-méthyl-@-n-propyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyra- zino-[1,2-a]- @@@léine @ Bes sels d'addition acide pharmaceutiquement accept@' t * 13. Un dérivé de @@@@@@@, 6-hexalydrcelü-pyrazine-[1,2-@]-quino- léine 7,8-ou 8,9-@@@@@@@@ tel qu'il @@@ préparé et caractérisé dans n'importe les @@@ @@@@@les. 14. Une méthode rur prépa@er zn comp@@i tel qu'il est ravendigué dans dans la revendication 1 et dans lequel R@ et R@ sont comme définis dans la revendication 1, R est le groupement méthyle,R est le groupement nitro ou un halogène, et R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle, hydroxyalcoyle, cycloalcoyle, ou alcoyle aryl-substitué, qui comprend la réaction d'une 2-aminométhyl-6-mXthyl 1,2,3,4-tétra hydroquinoléine substituée de façon appropriée, avec 1'oxalate de diméthyle ou le chlorure d'oxalyle, la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de la 2-oxo- ou de la 1, 2-dioxo-pyrazino-l1 2-a? quinoléine ainsi formée et, quand R3 doit être le groupement nitro, sa nitration. 15. Une méthode pour préparer un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 et dans lequel R4 et R5 sont comme définis dans la revendication 1, R2 est le groupement méthyle, R3 est le groupement nitro ou un halogène et R1 est l'hydrogène ou un groupement alcoyle, hydroxyalcoyle, cycloalcoyle ou alcoyle aryl-substitué, qui comprend la cyclisation d'une 2-(2-hydroxyéthylaminométhyl) -6-méthyl 1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine, substituée de façon appropriée, à 11 aide d'oxyde phosphorique ou de pentachlorure de phosphore et, quand R doit etre le groupement nitro, la nitration de la pyrazino-/1,2-a/-quinoléine ainsi formée. 16. Une méthode pour préparer un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 et dans lequel R est un groupement alcoyle, qui comprend l'acylation du composé correspondant, dans lequel R1 est l'hydrogène et dans lequel R3 peut aussi etre l'hydrogène, la réduction du composé 2-alcanoylé ainsi formé et, quand R3 est 1'hy- drogène, sa nitration. 17. Une méthode pour préparer un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 et dans lequel R3 est un halogène ou le groupement cyano, qui comprend la réduction du composé correspondant, dans lequel R3 est le groupement nitro, en composé aminé correspondant, la diazotation du composé aminé (après protection convenable de l'atome d'azote placé en 3 quand R1 est l'hydrogène), et la transformation du composé diazoté ainsi formé en composé halogéné ou cyané nécessaire. 18. Un composé préparé par une méthode telle qu'elle est revendiquée dans n importe laquelle des revendications 14 à 17. 19. Une composition contenant un composé tel qu'il est revendiqué dans n @ importe laquelle des revendications 1 à 13 ou dans la revendication 18, et un excipient pharmaceutique. 20. La 8-Hydroxyméthyl-9-chloro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]-quinoléine.