FR 2000281 A1 19690905 FR 6900505 A 19690115 Le poly(phospate d'oestriol) est un composé connu et dont on sait, d'après le brevet E.U.! n 2.928.849 du 15 mars 1960, qu'il est un agent antienzymatique efficace C'est un polymère de haut poins raoleculaire (en abrégé : PM), soluble dans l'eau, d'o- estriol et d'acide phosphorique qui est lentement absorbé à partir du site d'injection à la suite vraisemblablement de son clivage dans l'organisme par des phosphatases, clivage au cours duquel le stéroïde biologiquement efficace qu'est l'oestriol se trouve libéré. Etant donné que le polymère qu'est le poly(phosphate d'oestriol) est aussi un inhibiteur des phosphatases, le clivage lui-meme est encore retarde'. On pense aussi que le polymere en question se trouve accumulé aux concentrations les plus élevées dans le foie et dans la rate, étant donné qu'il est un électrolyte colloSdGl. négativement chargé,et qu'il devisent lentement efficace par libération à partir de ces sites [Diczfalusy et al., Acta Endocrinology, Supp. 24 (1956) ; Ferno et al., Acta Chem. Scandinavia 12, 1675 (1958) ; Beling et Diczfalusy,Biochem. J. 71, 229 (1959) 7. Par injection, le poly(phosphate d'oestriol) exerce un effet localisé sur le col de l'utérus, le vagin et la vulve et n'exerce d'effet notable ni sur le métabolisme, ni sur l'endomè- tre. Il est donc hautement efficace pour le traitement de sympt6- mes fonctionnels de la ménopause tels qu'inflammation vaginale chez les femmes âgées, kraurosis ou atrophie sclérosante du va çiin et/ou de la vulve, et uréthrocystite de la ménopause. Toutefois, il est fréquemment contre-indiqué en raison des douleurs exceptionnellement pénibles et prolongées qui accompagnent son administration par injection, et, en raison de cet inconvénient, on n'a pas pu tirer parti de toutes les possibilités qu'il offre. Un but de la présente invention est de réaliser de nouvelles compositions injectables à base de poly(phosphate d'oestriol) ne présentant pas l'inconvénient sus-mentionné. Un autre but de l'invention est de réaliser de telles compositions qui comprennent aussi, en plus du poly(phosphate d'oestriol)5 un anes thésique local et un agent solubilisant. Encore un autre but de l'invention est de réaliser de telles compositions qui soient lyophilisées, de préférence par application de températures relativement très basses, pour améliorer encore leur solubilité et leur acceptabilité. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront encore au cours de la description suivante. On a découvert que les susdits buts de la présente inventison peuvent être atteints en établissant une composition pharma- teutique, comprenant une solution stérile injectable d'une proportion efficace, pouvant atteindre par exemple jusqu'à environ 12S, de poly(phosphate d'oestriol) ccnjointement avec une pro portion efficace, pouvant atteindre, par exemple, jusqu'à environ 4%,d'un anesthésique local. choisi, de préférence, parmi le groupe constitué par mépivacaïne, chloroprocaîne, ménocaïne, pipérocarne, procaïne, lidocaïne, et un agent solubilisant choisi de préférence parmi le groupe constitué par nicotinamide, msorpho- line, diéthanolamine, diéthylamine, éthanolamine et diméthylamincéthanol, par exemple en une proportion pouvant atteindra jus- qu'à environ 12S, la solution ayant un pH compris entre environ 6,3 et 7,5. De préférence, mais non pas nécessairement, la solution est présentée sous une forme lyophilisée, c'est-à-dire desséchée à basse température, et dans ce cas, la composition entière est lyophilisée. Bien que le nicotinamide soit l'agent solubilisant préféré, tous ceux mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés avec suc cts ; les agents solubilisants sus-mentionnés, aussi bien que les anesthésiques local sus-mentionnés, sont tous utilisables pour établir la composition en question aussi bien sous forme de solution que dans l'état lyophilisé. La composition en question ne peut être administrée qu'en injections intramusculaires ou intraveineuses, et il suffit de refluidifier (par exemple par addition d'eau stérile > le produit lyophilisé. La concentration des solutions effectivement utili sées par le médecin est habituellement comprise entre 2 et 5% en poids de poly(phosphate d'oestriol), et la dose par injection est habituellement de 20 à 100 milligrammes de poly(phosphate d'oestriol), soit de l'ordre de l à 5 ml par dose.L'effet prolongé de l'injection peut s'échelonner de un à deux mois, et les injections peuvent être répétées selon les besoins pendant une période de cinq années et même plus. Les compositions ainsi administrées par injection sont efficaces, bien reçues et bien tolérées, et produisent un minimum de douleur subjective et d'ir- ritation observable au niveau du site d'injection. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, de mise en oeuvre de la présente invention. Exemple l.- Poly(phosphate d'oestriol) lyophilisé. poly(phosphate d'oestriol) 800 g hydroxyde de sodium 57 nicotinamide 660 mépivacaïne 50 phosphate de sodium 20 eau distillée q.s. pour faire 10 litres On ajuste le pH à 7,1. On répartit en ampoules ou petits flacons, de façon qu'ils contiennent chacun 80 mg de poly(phosphate d'oestriol) et on dessèche à basse température pour obtenir une pr- paration lyophilisée. Exemple 2.- Poly(phosphate d'oestriol) lyophilisé. poly(phosphate d'oestriol) 500 g hydroxyde de sodium 36 nicotinalide 672 mépivacaïne 50 phosphate de sodiua 20 eau distillée q.s. pour faire 5 litres On ajuste le pH à 7,1. On répartit en ampoules ou en petits fia- cons, de façon qu'ils contiennent chacun 50 du de poly(phosphate d'oestriol) et on lyophilise. Expiple 3.- Solution à 4% de poly(phosphate d'oestriol). poly(phosphate d'oestriol 400 g hydroxyde de sodium 29 édétate de sodium 1 mépivacaïne 25 nicotinamide 250 phosphate de sodium 20 para-oxybenzoate de méthyle 10 pyrosulfite de sodium 10 eau distillée q.s. pour faire 10 litres On ajuste le pH à 6,5. On répartit en aspoules. Exemple 4.- Solution à 4X de poly(phosphate d'oestriol). poly(phosphate d'oestriol) 40 g hydroxyde de sodium 4 acide éthylènediaminetétraacétique 0,1 mépivacaïne 5 nicotinamide 25 phosphate de sodium 2,2 para-oxybenzoate de méthyle 1 pyrosulfite de sodium 1 eau distillée q.s. pour faire l litre On répartit en ampoules. Pour préparer le poly(phosphate d'oestriol) utilisé dans les exemples précédents, on met en oeuvre le mode opératoire décrit dans le brevet E.U.A. n 2.928.849. Ce produit a un PM d'environ 10.000. Des intervalles de PM plus étendus pour le poly(phosphate d'oestriol) sont compris entre environ 2.000 et environ 30.000, des PM compris entre environ.5.000 et environ 15.000 étant préférés. Toutes les compositions des exemples précédents, adrinis- trées en injections intramusculaires, se révèlent efficaces pour atténuer les symptdmes de la ménopause ; la patiente ne souffre que de douleurs subjectives pratiquement négligeables, et l'on n'observe pratiquerent ni irritation, ni inflamiation au niveau du site d'injection. Les buts que se proposait la présente invention sont donc bien effectivement atteints. Il convient d'insister à nouveau sur le fait que le spécialiste peut facilement imaginer et utiliser encore bien d'autres variantes et modifications de compositions et de modes opératoires, et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, utilisable pour le traitement de symptômes de la ménopause apparaissant chez des êtres humains, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement une solution stérile injectable d'une proportion efficace de poly(phosphate d'oestriol) avec une proportion efficace d'un anesthésique local et d'un agent solubilisant, la solution ayant un pH compris entre environ 6,3 et 7,5. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les susdites proportions efficaces, exprimées en poids, sont respectivement les suivantes : jusqu'à environ 12% de poly(phosphate d'oestriol), jusqu'à environ 4% d'un anesthésique local, et jusqu'à environ 12% d'un agent solubilisant. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit anesthésique local est choisi parmi le groupe constitué par mépivacaine, chloroprocaine, ménocalne, pi pérocaine, procaïne, lidocaine, et en ce que ledit agent solubilisant est choisi parmi le groupe constitué par nicotinamide, morpholine, diéthanolamine, diéthylamine, éthanolamine et diméthylaminoéthanol. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de solution fluide conditionnée en ampoules. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée à l'état lyophilisé, conditionnée dans de petits flacons. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, administrable par voie d'injection intramusculaire ou intraveineuse, caractérisée en ce qu'elle contient, pour constituer la dose posologique unitaire, une quantité de poly(phosphate d'oestriol) avantageusement comprise entre environ 20 et 100 milligrammes.