FR 2005291 A1 19691212 FR 6909732 A 19690331 La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocylcliques et plus particulièrement de nouvelles amines héve- rocycliques qui ont une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. La présente invention a pour objet les composés de formule où Het représente un cycle hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal contenant l ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azo- te, d'oxygène et de soufre, X représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle en C1 ou C2, Y représente un radical phényle portant comme substituants un ou deux atomes d'halogène choisis 2 parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, R1 et R2 iden- tiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux allryle en C1 ou C2 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, chacun des substituants X, Y et -CRR.Ch2.NHR étant uni à un atome de carbone du cycle hétéro- aromatique et les substituants Y et -CRR.CH2.NHR étant unis à des atomes de carbone non adjacents de ce cycle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. I1 convient de noter que les composés qui font l'objet de la présente invention et les con posés intermédiaires utilisés pour les préparer sont caractérisés par le fait que chacun des substituants X, Y et -CRR.CH2.NHR , ou les radicaux correspondants (c'est-à-dire dans les composés intermédiaires, sont unis à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Het, et que les substituants Y et-CRR.CH2.NHR , ou les radicaux correspondants (c'est-å-dire dans les composés intermédiaires), sont unis à des atomes de carbone non adjacents de ce cycle. Comme signification appropriée pour Het, on peut citer, par exemple, un cycle hétéroaromatique pentagonal contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote,d'oxygène et de soufre, comme Le cycle tniazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrrole, furanne ou thiophène, ou un cycle hétéroaromatique hexagonal contenant comme hétéroatomes un ou deux atomes d'azote, comme le cycle pyridine ou pyrimidine. Comme signification appropriée de X, R1 ou R représentant un radical allyle en C1 ou C2, on peut citer, par exemple, le radical méthyle. Comme signification appropriée de R3 représentant un radical alkyle en C1 à C4, on peut citer, par exemple, le radical isopropyle. Comme sels d'addition d'acides appropriés, on peut citer des sels dérivant d'acides inorganiques ou organiques donnant des anions non toxiques pharmaceutiquement acceptables, comme les chlorhydrates. Les composés préférées suivant l'invention sont le 4-ss- aminoéthyl-2-p-chlorophénylthazole et la 5-ss-aminoéthyl-2-pchlorophényl-6-méthylpyridine,ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on hydrolyse un composé de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus naut, et; -N=A représente le radical -N=C(N4)(R5) ou -NH.CO.R6, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C4, R5 représente le radical phényle ou un radical phénylaikyle en C7 - C10 et R6 représente un radical alkoxy en C1 - C4, le radical benzyloxy ou phenoxy, ou le radical ou Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut. Comme significations appropriées pour R4, R5 et R6 on peut citer, par exemple, dans le cas de de, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; dans le cas de R5, le radical phényle ou benzyle et dans le cas de R6 le radical méthyle ou phényle, ou encore le radical approprié de formule IV. Lorsque -N=A représente le radical -N=C(R4)(R5), un agent d'hydrolyse approprié est un acide inorganique, comme l'acide chlorhydricue. L'hydrolyse est exécutée en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organioue. La réaction est exécutée avantageusement à une température élevée, par exemple à environ 70 - 1500C. Lorsque -N=A représente le radical -NH.CO.R6 (c'est-àdire dans le cas où la réaction est la réaction de Curtius), un agent d'hydrolyse approprié est un acide ou une base inorganiques, conme l'acide sulfurique ou un hydroxyde de métal alcalin. L'hydrolyse est exécutée en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique. La réaction est exécutée avantageusement à une température élevée,par exemple à environ 70 - 150 C. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut et -CHR7Rg représente un radical alkyle en C1 - C6, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar niaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir un composé de formule II, où Het, X, Y, R et R ont les significa- tions qui leur ont été données plus hant,dans des conditions réductrices avec un composé de formule R7.CO.R8, où Rà et R, identique s ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle de façon que -CHR7R aib la signification qui lui a été donnée plus haut. Comme signification particulière de -CHR7R8, on peut citer, par exemple, le radical isorropyle. Des conditions réductrices convenables sont créées, par exemple, par traitement à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin, comme le borohydrure de sodium, ou par hydrogénation catalytique. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique, tel que le méthanol. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule II,où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut,et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, -suivant lequel on réduit un composé de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut et Cy représente le radical cyano (-CH) ou carbamoyle (-CONH2). Comme rzducteur approprié, on peut citer, par exemple, l'hydrure de iithium-aluminium ou le diborane. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique, tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, à une température relativement basse, par exem- ple d'environ -30 C à 0 C. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule II, où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut,et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine un composé de formule où Het,X,Y,R1 et Rȏnt les significations qui leur ont été donndes plus haut La réaction peut être exécutée éventuellement --dans un solvant organique,par exemple le méthanol.Elle peut être effectuée à une température d T environ O à 12000. L'invention 3 egalement pour objet un procédé de préparation des composés de formule II,où Het,X,Y,R et R ont les significations qui leur ont té données plus haut,et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables ,suivant lequel on fait réagir un azide de formule où Het,X,Y,R et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut,avec de l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfuriquç concentré à une température d'environ 0 C, Il convient de noter que es composés de départ utilisés dans les procédés suivant l'invention et les sels d'addition d1 acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables suivant l'invention peuvent s'obtenir par des procédés généraux bien comms. Les amines hétérocycliques de la présente invention sont actives dans l'épreuve de 11 arthrite provoquée par un adjuvant, épreuve qui est classique dans l'art pharmacologique cour les essais d'activité anti-inflammatoire. Pour l'application de ces chines hètêrocycliques comme médicaments nouveaux pour l'être humain,à titre d'agents anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, par exemple pour le traitement de l'arthrite et "es états rhumatismaux apparentés,la dose orale quotidienne re commandée est de 50 à 1000 mg de cette amine hétérocyclique dans le cas d'un être humain pesant 70 kg. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de formule I ci-dessus, où Hot,X,Y, R, R et R ont les significations qui leur ont été données plus haut,ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable correspondant, et un diluant ou véhicule non texique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmacenfiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de pilules, de capsules, de suppositoires, de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses non stériles, de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses injectables stériles, de crèmes, de lotions ou d'on- guents. Ces compositions peuvent être préparées d-2 la manière classique à l'aide d'excipients habituels Les doses unitaires des compositions à usage oral peuvent contenir environ 25 à 150 mg d'un composé suivant l'invention. Les compositions suivant l'invention peuvent contenir éventuellement, outre au moins un des composés faisant l'objet de l'invention, au moins un agent connu qui présente une activité anti-inflammatoire et/ou analgésique, comme l'Aspirine, le Paracétamol, La codéine, la chloroquine, la phénylbutazone, l'oxyphènebutazone, 1' indométhacine, l'acide mélénamique, l'acide flufénamique, l'Ibufenac ou un stéroïde anti-ipflammatoire, comme la prednisolonee 'ses compositions à usage oral peuvent contenir éventuellement aussi au moins un agent anticholinergique, comme le méhobromure d'homatropine et/ou un anti-acide, comme l'hydroxyde d'aluminium et/ou un agent uricosurique, comme le Probenecid.Les compositions à usage topique peuvent contenir éven- tellement aussi un vasodilatateur, comme la tolazoline,ou un vasoconstricteur, comme l'adrénaline, un anesthésique local, com- me l'améthocaine, ou un anti-irritant, comme le capsicum, et/ ou au moins un agent connu choisi parmi les agents antibactériens, notamment les sulfonamides et les antibiotiques à activité antibactérienne, came la néomycine, les fongicides, comme l'hydroxyqui- noléine; les agents antihistaminiques, comme la prométhazine,et les rubéfiants comme le nicotinate de méthyle. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1. On chauffe au reflux pendant 30 minutes dans de l'acéto- phénone (16 ml) de la ss-(2-p-chlorophénylthiazol-4-yl)alanine (3,16 g). On refroidit à environ 80 C le mélange résultant qui est constitué par du 2-p-chlorophényl-4-[2-(&gamma;-méthylbenzylidène- aninoYéthylJthiazole dans un excès d'acétophénone. On ajoute ensuite au mélange de l'acide chlorhydrique 3N (64 ml). On agite rapidement le mélange résultant et on le chauffe à 125 C. Après refroidissement, on lave le mélange avec trois fractions de 100 ml chacune de chloroforme.On alcalinise la couche aqueuse jusqu'à pH ll en ajoutant de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40% et on extrait à l'aide de chloroforme (150 ml puis lOO ml)l'huile jaune qui précipite. On lave à l'eau les extraits chîoroformi- ques réunis, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore à siccité. Le produit, qui est le 4-ss-aminoéthyl- 2-p-chlorophénylthiazole,se présente sous la forme d'une huile jaune. On dissout cette huile (2,2 g) dans de l'éther (50 ml) et on ajoute la solution à une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther (100 ml). On recueille par filtration le précipité qui se forme et on le recristallise dans l'eau.On obtient ainsi le mono-oxalate de 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophénylthiazole, P F. 190 - 192 C (avec décomposition). On obtient comme suit la ss-(2- -chlorophénylthiazol-4- yl)alanine utilisée conne composé de départ. On ajoute en 10 minutes de l'hydrure de sodium (1,5 g) à une solution agitée d'acétamidomalonate de diéthyle (13 g) dans du diméthylformamide anhydre (100 ml) à une température inférieure à 15 C. Après l heure, on ajoute au mélange, goutte à goutte sous agitation en 30 minutes, à 500 C, une solution de 4-chlorométhyl-2-p-chlorophénylthiazole (14,64 g) dans du diméthylformamide anhydre (60 ml). On agite le mélange à 50 - 600C pendant 3 heures, au terme desquelles on chasse sous vide à 700C le diméthylformamide. On agite le résidu avec de l'eau (100 ml), après quoi on filtre le mélange et on lave le résidu solide avec de l'eau (50 ml).On recristallise le résidu solide dans l'étha- nol pour obtenir l'&gamma;-acétamido-&gamma;(2-p-chlorophénylthiazole)-4- ylmalonate de diéthyle, P.F. 128 - 1300C. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange d'a acétamido-&gamma;-(2-p-chlorophénylthiazole)-4-ylmalonate de diéthyle (17,4 g), d'acide chlorhydrique aqueux à 36% (120 ml) et d'acide acétique glacial (165 mi). Après refroidissement, on lave le mélange avec du chloroforme (2 x 250 ml) et on ajuste la phase aqueuse à pH 5 à l'aide d'acétate de sodiun. On isole par filtration le précipité résultant et on le recristallise dans l'eau pour obtenir la ss-(2-D-chlorophényltniazol -4-yl)alanine, P.F. 2600C (avec décomposition). EXEMPLE 2. On agite à 0 - 5 C, tandis qu'on y ajoute en 105 minutes, du borohydrure de sodium (1,6 g), un mélange de 4-p-anino- éthyl-2-p-chlorophénylthiazole (2,13 g), de méthanol (50 ml) et d'acétone (12 ml). On maintient le mélange résultant à la tempé rature ambiante pendant 18 heures. on y ajoute ensuite de l'eau (200 mi) et on extrait à l'éther (4 x 30 ml) 17huile qui précipite.On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le-s ajoute sous agitation à une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther (100 ml). On recueille par filtration-le précipité qui se forme et on le recristallise dans l'eau pour obtenir le mono-oxalate de 4-ss-isopropylamino-2-p-chlorophényltyhiazole, P.F. 197 - 1990C (avec décomposition). EXEMPLE 3. On agite en atmosphère d'azote à une température de -20 à -300C une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (0,6 g) dans du tétrahydrofurenne anhydre (40 mi). On ajoute ensuite, goutte à goutte en 15 minutes à une température inférieure à 20 C, une solution de 3-p-chlorophénylisoxazol-5-ylisobutyronitrile (l g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml). On laisse la température de réaction s'élever jusqu'à 0 C en 2 heures.On verse ensuite le mélange dans de l'eau (75 ml) et on acidifie le mélange résultant à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On lave alors successivement le mélange aqueux avec du benzène (100 ml) et de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 100 - 1200C) (100 ml), et on alcalinise la phase aqueuse à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 12n.On extrait l'huile libérée dans du chloroforme (50 mi). On lave les extraits chloroformiques avec trois fractions d'eau (chacune de 50 ml), on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les ajoute à une solution éthérée saturée d'acide oxalique (20 ml). On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'eau pour obtenir le monooxalate de ss-3-p-chlorophénylisoxazol-5-ylisolmtylamine, P.F. 237 - 2390C. De façon analogue, en utilisant comme composé de départ du 3-p-chlorophénylisoxazol-5-ylisobutyramide (1,0 g) an lieu du nitrile, on obtient le mono-oxalate de ss-3-p-chlorophényl- isoxazol-5-ylisobutylamine, P.F. 237 - 239 C. EXEMPLE A. On reprend le procéd6 décrit dans l'exemple l,mais en utilisant comme composé de départ la ss-(2-p-chlorophényl-6-méthyl pyrid-5-yl)alanine au lien de la ss-(2-p-chlorophénylthiazol-4yl)alanine. On obtient ainsi le mono-oxalate monohydraté de 5-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophényl-6-méthylpyridine, P.F. 200 C. De même, en utilisant la p-(2-n-bromophénylthiazol-4- yl)alanine comme composé de départ au lieu de la ss-(2-p-chloro- phénylthiazol-4-yl)alenine, on obtient le mono-oxalate de 4-ssamincéthyl-2-p-bromophénylthiazole, P.F. 208 - 209 C. On prépare les composés de départ-pour les composés ci-dessus par des procédés semblables à ceux décrits dans l'exemple 1, ces composés ayant les points de fusion suivants : a-acé tamide-&gamma;-(2-p-chlorpophényl-6-méthylpyrid)-5-ylmalonate de diéthyle, P.F. 120 C; ss-(2-p-chlorophényl-6-méthyl-5-yl)alanine, P.F. 2600C (décomposition); &gamma;-acétamide-&gamma;-(2-p-bromophénylthiazol)- 4-ylmalonate de diéthyle, P.F. 132 - 133 C;et ss-(2-p-bromophénylthiazol-4-yl)alanine, P.F. 262 - 263 C. EXEMPLE 5. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 2-p-chlorophényl-4-ss-phtalimidoéthylthiazole (2 g) et d'hydrate d'hydrazine à 64% poids/volume (2 ml) dans le méthanol (30 mi). On évapore le mélange à siccité sous vide et on agite le résidu avec de l'eau (100 ml). On ajuste la suspension à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 12N et on extrait dans du chloroforme (50 ml) l'huile qui précipite. On lave la solution chloroformique avec de l > eau (100 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore à siccité sous vide pour obtenir le 4-ssamincéthyl-2-p- chlorophénylthiazole sous la forme d'une huile Jaune. Le mono-oxalate correspondant fond à 190 - 1920C (avec décomposition). En variante au chauffage au reflux pendant 2 heures, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 24 heures et on isole le produit comme décrit ci-dessus. On prepare commue suit le composé de départ On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 2-p-chlorophényl-4-ss-bydroxyéthylthiazole (40 g), ae chlorure de thionyle (55 ml) et de benzène (400 ml), après quoi on l'évapore à siccité. On chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes le semisolide résultant avec du cyclohexane (50 ml), après euoi on refroidit le mélange et on le filtre.On agite le résidu solide dans du chloroforme (150 mi) et on additionne le mélange d'ammo- niaque à 5% poidsXvolume (100 mi). On separe la couche chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magné- sium anhydre et on la filtre, après quoi on l'évapore à siccité pour obtenir le 4-ss0chloroéthyl-2-p-chloropyénylthiazole, P.F. 44 - 46 C. On chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes un mélange de 4-ss0chloroéthyl-2-p-chlorophénylthiazole (25 g), de phtalimide de potassium (22 g) et de N-méthylpyrrolidone (100 ml). Après refroidissement, on dilue le mélange avec du chloroforme (200 ml) et on le verse dans de l'eau 500 ml). On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau (2 x 500 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésiums anhydre et on la filtre, après quoi on l'évapore à siccité sous vide On recristallise le solide résiduel dans le ss-éthoxyéthanol pour obtenir le 2-p- chlorophényl-4-ss-phtalimidoéthylthiazole, P.F. 124 - 126 C. D'une façon analogue à celle décrite ci-dessus, mais en utilisant comme composé de départ du 2-p-chlorophényl-4-ss-phtali mido-oxazole au lieu de 2-p-chlorophényl-4-ss-phtaluimidothiazole, on obtient le 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophényloxazole sous la forme d'une huile jaune. Le mono-oxalate correspondant fond à 197 198 C (après recristallisation dans l'eau). D'une manière analogue, en utilisant comme composé de d6part du 2-(2,4-dichlorophényl)-4-(ss-phtalinidoéthyl)thiazole, on obtient le 4-ss-aminoéthyl-2-(2,4-dichlorophényl)thiozole, P.F. 42 - 44 C (après recristallisation dans l'éther de pétrole, in tervalle d'ébullition 40 - 60 C). On prépare d'une façon analogue à celle décrite ci-des- sus les composés de départ qui ont les points de fusion indiqués: 4-ss-chloroéthyl-2-(2,4-dichlorophényl)thinzole, P.F. 58 - 60 C; 2-(2,4-dichlorophényl)-4-(ss-phtalimidoéthyl)thiazole, P.F. 118 119 C; 4-ss-chloroéthyl-2-p-chlorophényloxazole, P.F. 50 - 52 C; et 2-p-chlorophényl-4-ss-phtalimidoéthyloxazole, P.f. 145 - 146 C. EXEMPLe 6. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,3-bis(ss-2-p-chlorophénylthiazol-4-yléthyl)urée (0,5 g) et d'acide sulfurique aqueux à 50% poids/volume (3 ml). Apr8s refroidissement, on alcalinise la solution à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 12N. On extrait l'huile précipitée dans de l'éther (50 ml) et on lave la solution éthérée avec de l'eau (50 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la filtre, après quoi on l'ajoute à de l'acide oxalique éthéré sature (10 mi). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'éther, qu'on sèche et qu'on recristal lise dans l'eau pour obtenir le mono-oxalate de 4-ss-aminoéthyl- 2-p-chlorophénylthiazole, P.F. 190 - 1925C (avec décomposition). On prépare comme suit le composé de départ : On dissout de l'hydrazidess-2-p-chlorophénylthiazol- 4-ylpropionique (1,9 g) dans de l'aeide acétique glacial (20 ml) et on ajoute à cette solution, goutte à goutte en 20 minutes à 15 C, une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans l'eau (20 ml). On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir l'azide correspondant à 11 état brut, PoF 55 - 60 C. On dissout l'azide (i g) dans du benzène (20 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. On ajoute de l'eau (1 ml) et on refroidit le mélange. On recueille le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans l'éthanol aqueux (50:50 volume/volume) pour obtenir la 1,3-bis(ss-2-p-cälorophénylthizol-4-yléthyl)urée, P.F, 200 - 202 C. EXEMPLe 7. On agite à 0 - 5"C avec de 1'acide sulfurique concentré (5 mi), une solution d'acide -2-p-chlorophénylthiazol-4-ylpro- pionique (1 g) dans le chloroforme (10 ml). On ajoute en l5 minutes, par fractions, de l azoture de sodium de formule NaN3 (0,5g) en laissant le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1 heure, on ajoute de l'eau (50 ml) et on sépare le mélange.On alcalinise la couche aqueuse à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 12N et on extrait ensuite le mélange résultant à l'aide de trois fractions d'éther, chacune de 30 mi. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau (2 x 50 ml), on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les filtre, puis on les ajoute à une solution éthérée saturée d'acide oxalique (20 ml). On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave à l'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'eau pour obtenir le 4-ss-aminoéthyl-2-p chlorophénylthiazole, P.F. 190 - 192 C (avec décomposition). On prépare comme suit l'acide ss-2-p-chlorophénylthia- zol-4-ylpropionique de départ On met en suspension de l'hydrure de sodium (2 g) dans du diméthylformamide anhydre (50 ml), on agite la suspension et on y ajoute, goutte à goutte en 30 minutes, du malonate de diéthyle (19 g) en maintenant la température au-dessous de 15 C. On ajoute alors en une seule fois une solution de 4-chlorométhyl- 2-2-chlorophénylthiazole (9,8 g) dans du diméthylformamide anhydre (50 mi). On agite le mélange à la température ambiante pendans 16 heures et on verse la solution résultante dans de l'acide acétique aqueux à lo;; volume/voluue (600 mi). On extrait dans le chloroforme (100 ml) l'huile qui précipite et on lave l'extrait chloroformique avec de l'eau (100 mi) et on l'évapore à siccité. On ajoute au résidu huileux de l'acide chlorhydrique 6jN (100 ml), on agite le mélange et on le -chauffe an reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange résultant sur de la glace (200 g) et on l'alcalinise jusqu'à pH 10 par addition d'hydroxyde d'ammonium (densité 0,880). On filtre le mélange et on acidifie le filtrat jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide acétique glacial. On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le méthanol aqueux pour obtenir l'acide ss-2-p-chloropyhénylthiazol-4-ylpropionique, P.F. 109 - 111 C. EXEMPLE 8. On ajoute lentement une solution de sucre de canne (200 g), de benzoate de sodium (1 g), de chlorhyd-rate de pyridoxine (0,6 g) et d'un produit de condensation polyéthylène-monooléate de sorbitol (10 g) dans l'eau (400 ml) à un mélange de 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophénylthiazole (500 g), de lécithine de soya raffinée (25 g), d'un concentré de tocophérols en mélange (2,4g) et de gallate de propyle (0.05 g). On homogénéise l'émulsion résultante dans un homogénéiseur classique On obtient ainsi une émulsion pouvant être administrée par voie orale à des fins thérapoutiques. EXEMPLe 9. On dissout du 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophénylthiazole (6 g) et de l'huile de germe de blé (0,15 g) dans de l'huile de tournesol (22,5 g). On conditionne la solution dans des capsules en gélatine molle de façon que chaque capsule contienne 286,5 mg de la solution. On obtient ainsi des capsulesen gélatine molle contenant chacune 60 mg de 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophénylthia- zole et pouvant être administrées par voie orale à des fins thé- rapeutiques. R E V E N D I C A T I O fl s 1.- Composé de formule où Het représente un cycle hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, X représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle en Cl ou C2, Y représente un radical phényle portant comme substituants un ou deux atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, P.1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1 ou C2 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C4, chacun des substituants X, y et -CRR.CH2.NHR étant und à un atome de carbone du cycle hétéroaromatique et les substituants Y et-CRR.CH2.NHR étant unis à des atomes de carbone non adjacents de ce cycle, et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel Het, X, Y, R1 et i ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène,et ses sels d'addition diacides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composé suivant la revendication I dans la formule duquel Het représente un cycle hétéroaromatique pentagonal contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre ou un cycle hétéroaromatique hexagonal contenant comme hétéroatomes un ou deux atomes d'azote, et X représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Y a la signification qui lui est donnée dans la revendication 1 > R1 et RZ identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux néthyle et R3 représente l'atome d'hydrogène ou le radical isopropyle, et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmacentiquement acceptables. 4. - Composé suivant la revendication 3 dans la formule duquel Het représente un cycle thiazole, oxazole, isoxazole ou pyridine. 5.- Compose suivant la revendication 3 dans la formule duquel Het représente un cycle isothiazole, pyrrole, furamie, thiophène ou pyrimidine. 6. - Le 4-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophénylthiazole et ses sels d'addition d'acides non texiques pharmacentiquement acceptables. 7. - La 5-ss-aminoéthyl-2-p-chlorophényl-6-méthylpyridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmacoutiquement acceptables. 8.- Procédé de préparation des composes de formule où Het, X, Y, R1 et R ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule où Het, X9 Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont données plus haut et -N=A représente le radical -N=C(R4) (R5) ou -NH.CO.R6, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl - C@ B5 représente le radical phényle ou un radical phényl @1-@4' C7 - C1oa et R6 représente un radical alkoxy en C1 @ C4, le radical benzyloxy ou phénoxy,ou le radical (IV) où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont données immédiatement plus haut. 9.- Procédé de préparation des conposés de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1 et -CHR7Rg représente un radical allyle en C1 - C6, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II,comme défini dans la revendication 8, où Het} X, Y, R1 et R2 ont les significations indiquées immédiatement ci-dessus, dans des conditions réductrices avec un composé de formule R7.CO.R8, où R7 et R8, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux allyle, de façon que -CHR7R8 ait la signification indiquée ci-dessus. 10.- Procédé de préparation des composés de formule II comme défini dans la revendication 8, où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule où Het1 X, Y, R1 et R2 ont les significations allai leur ont été données immédiatement plus haut et Cy représente le radical cyano ou carbamoyle. 11.- Procédé de préparation des conposés de formule II comme défini dans la revendication 8, où Het, X, Y, P.1 et R2 ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1, et de leurs sels addition d'acides non toxiques pharnaceutique- ment acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine un composé de formule où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations indiquées immédia- tement ci-dessus. 12. - Procédé de préparation des composés de formule II comme défini dans la revendication g, où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un azide de formu où Het, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur sont do- liées plus haut avec de l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique concentré à une température d'environ 0 C. 13. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I, comme défini dans la revendication 1, où Het, X, Y, R1, R2 et R3 ont les significations qui leur sont données dans le revendication 1, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable correspondant, et un diluant ou véhicule non toxique pharmaceu tiquement acceptable. 14. Composition suivant la revendication 13, car2cté- risée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés,de Cap- suIes, de suppositoires, de solutions ou suspensdons aqueuses ou ton aqueuses non stériles, de solutions ou de suspensions aqueuses ou und aqueuse3 inJectaXes stériles de crème,de lotions ou d'onguents. 15.- Composition suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent connu pré sentant une activité anti-inflammatoire et/ou analgésique. 16.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 13 à 15 destinée à être administrée par voie orale, caractérisée en c@ qu'elle contient au moins un agent anticholinergique et/ou un antiacide et/ou un agent uricosurique. 17.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 13 à 15 à usage topique, caractérisée en ce @u'elle contient un agent vasodilatateur ou vasoconstricteur, un anesthésique local ou un agent anti-irritant et/ou au moins un agent connu choisi parmi les agents antibactériens,les fongi@ides,les antihistaminiques et les rubéfiants.