FR 2036833 A1 19701231 FR 6910621 A 19690408 La présente invention concerne de nouvelles chromones, ainsi que leur préparation et leur utilisation. La présente invention a pour objet les acides chromone2-carboxylioues de formule : dans laquelle P représente un radical alkyle (par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle) portant un ou plusieurs atomes d'halogène (par exemple des atomes de chlore) ou radicaux aryle (par exemple des radicaux phényle) ou bien P représente un radical alkényle (par exemple un radical butényle) ; et Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome), un radical alkyle inférieur (le terme "inférieur" qualifiant aux fins de l'invention un radical contenant 1 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle ou éthyle), ou un radical OP, où P a la signification qui lui a été donnée précédemment ; ou bien Q et R ou R et T forment avec les atomes de carbone adjacents un carbocycle saturé ou non ou un hétérocycle oxygéné, par exemple un cycle benzénique, cyclohexanique, cyclopentanique ou furnnique, ainsi que les dérivés fonctionnels correspondants. Les composés de l'invention sont notamment ceux où P représente un radical alkyle inférieur, c'est-à-dire de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut porter un ou deux atomes d'halogène, comme des atomes de chlore ou de brome, ou un radical phényle. Des exemples spécifiques de tels radicaux sont les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, dichloroéthyle, chloropropyle, chloroisopropyle, chiorobutyle et benzyle. Lorsque P représente un radical aikényle ce dernier peut Aetre un radical alkényle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, comme un radical de but-3-ène ou allyle. Les symboles Q, R et T peuvent représenter des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, comme des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieurs et notamment des radicaux méthyle ou éthyle, ou bien des radicaux OP définis ci-dessus, à savoir des radicaux haloalkoxy, arylalkoxy ou alkényloxy. Les symboles Q, R et T, pris deux à deux en positions adjacentes, peuvent aussi former ensemble les cycles condensés définis ci-dessus. Il convient de noter que certains des radicaux représentés par les symboles P, Q, R et T sont défavorablement moclifiés par les réactifs et/ou par les conditions de réaction utilisés pour la formation du cycle chromone recherché. Dans de tels cas, le radical ou site réactif peut être bloqué ou protégé, par exemple par alkylation, benzylation ou acétylation ; le site réactif peut en cre être bloqué par un radical comme un radical cyano ou nitro, qu'il est possible d'éliminer à un stade ultérieur, afin de permettre l'introduction du substituant voulu ou de l'atome d'hydrogène, par exemple au stade final de la préparation des composés de l'invention. On exemple spécifique de cette opération consiste à introduire le radical représenté par P après formation du cycle chromone.Aux fins de i'invention P, Q, R et T représentent donc aussi, lorsque la chose est possible, les radicaux précurseurs ou dérivés protégés ou bloqués des radicaux recherchés. Des dérivés fonctionnels des composés suivant l'invention sont des sels, notamment des sels hydrosolubles, des esters et des amides de la fonction acide carboxylique présente et des esters de toutes les fonctions hydroxyle présentes. Des sels des composés que l'on peut citer sont les sels formés avec des cations physiologiquement acceptables, par exemple les sels d'ammonium, des sels de métaux, comme les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium, de potassium et de lithium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de magnésium et de calcium) ; et des sels formés avec des bases organiques, par exemple des sels d'amine, comme les sels de pipéridine, de triéthanolamine et de diéthylaminoéthylamine. Des esters qu'on peut citer sont des esters simples alkyliques dérivés d'alcools contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et des esters dérivés de dialkylaminoalcanols, comme l'ester de diéthyleminoéthyle. Des amides qu'on peut citer sont les amides simples dérivés de l'camoniac ou d'amines aliphatiques ou aromatiques primaires ou secondaires, comme les monoalkylamines inférieures et dialkylamines inférieures ou l'aniline ainsi que les amides plus complexes dérivés d'aminoacides à radicaux alkyle in férieurs, comme la glycine. Les composés de l'invention inhibent l'émission et/ou l'action de produits toxiques provenant de la combinaison de certains types d'antigènes et d'anticorps spéciiiques, par exemple la combinaison d'un anticorps avec son antigène spécifique. Ainsi, les nouveaux composés de l'invention peuvent être intéressants pour le traitement des états où des réactions antigène-alticorps sont responsables de la maladie, par exemple l'asthme, le rhume des foins, l'urticaire et les maladies d'autoimmunité. On a découvért que des variations subjectives et objectives qui résultent de l'Inhalation d'un antigène spécifique sont inhibées, chez l'homme, par administration préalable des nouvelles cdhromones oui sont donc intéressantes pour le traitement prophylactique de l'asthme. Suivant un autre de ses modes de réalisation, la présente invention procure une composition pharmaceutique comprenant une chromone de formule I ou un de ses dérivés en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiaue. La nature de le composition et du véhicule ou diluant pharmaceutique dépend évidemment de la voie d'administratIon choisie, à savoir la voie orale, la voie parentérale ou l'inhalation. En général, pour le traitement prophylactique de l'asthme la composition est présentée sous une forme appropriée à l'inhalation. La composition peut donc Aetre une suspension ou une solution aqueuse du constituant actif à administrer à l'aide d'un nébuliseur classique. Les compositions peuvent également comprendre une suspension ou une solution du constituant actif dans un agent de propulsion liquéfié classique, par exemple du type des hydrocarbures halogénés, comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoroéthane, formant un Waérosolq à administrer à l'aide d'un flacon distributeur sous pression. Les compositions peuvent également comprendre le constituant actif solide mélangé à un diluant solide, par. exemple le lactose, pour l'administration à l'aide d'un appareil à inhalation de poudre. Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent généralement une proportion mineure de chromone et une proportion majeure de véhicule ou diluant. Ainsi, les solutions à administrer à l'aide d'un nébuliseur classique comprennent des solutions diluées, comprenant, par exemple jusqu'à environ 10 M de constituant actif dans de l'eau stérile, et les compositions comprenant des suspensions ou solutions dans des agents de propulsion sous pression contiennent, par exemple, environ 2 à 5 Les composés de formule I de î'?nvention ou leurs dérivés sont intéressants pour inhiber les effets de la réaction antigène-anticorps lorsqu'ils sont appliqués au préalable en une quantité thérapeutiquement efficace sur la région atteinte par ce mécanisme ou sur la région susceptible de l'etre. Suivant un mode de réalisation particulier, la présente invention procure un procédé permettant de soulager ou de prévenir l'obstruction allergique des voies respiratoires, suivant lequel on administre par intervalles appropriés au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses dérivés, en particulier un de ses sels hydrosolubles. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés. En outre, le radical OP peut être introduit avant ou après la transformation du composé de départ en chromone. Les composés de départ sont donc représentés par la formule générale : dans laquwelle B représente un radical OP ou un radical qui peut être transformé en radical OP, B, B , et B4 représentent respectivement les radicaux Q, R et T ou les précurseurs de ceux-ci, et A1 et A2 forment ensemble une channe ou une paire de radicaux convertibles, soit directement, soit via une ou plusieurs chatnes ou paires de radicaux intermédiaires, en la chaine -COCH=C(COOH)Oou en un dérivé de celle-ci. Comme indiqué précédemment, la formation du radical OP peut avoir lieu avant ou après la transformation des radicaux A1 et A2. Il est préférable que la formation du radical OP ait lieu avant cette transformation. Cependant, au cas contraire, le produit de la transformation des radicaux A1 et A2 peut être soumis à un traitement ultérieur pour introduire le radical OP suivant des techniques classiques. Ainsi, un radical OP peut etre formé à par tir dun radical OH par réaction avec un composé HalP, où flal représente un atome d'halogène, particulièrement un atome de chlore, dans un solvant inerte, comme le dioxanne, en présence d'un agent de fixation d'acide, comme le carbonate de potassium.On peut aussi utiliser un dérivé époxydé du radical P désiré, bien rue le radical introduit contienne au moins un radical hydroxyle, et il peut être nécessaire de traiter une fois. de plus le produit pour obtenir le radical OP désiré. La transformation des radicaux A et A2 en la chaîne désirée -COCH=C(COON)O- ou en un dérivé de celle-ci peut s'exécu- ter de différentes façons. Par exemple, le cycle désiré peut être formé par cyclisation de composés de formules générales : et [dans lesauelles M1 représente un atome d'hydrogène ou un cation d'un métal alcalin ; M représente un radical alkyle ou a la meme signification que M ;D représente un radical COON ou un radical V convertible en un radical COOR ou en un de ses dérivés et B - B4 ont les significattons qui leur ont été données ci-dessus] et ensuite par conversion de l'un des radicaux B1 - 54 en substi- tuants OP, Q, R et T désirés, si nécessaire, et par oxydation ou déhydrogénation du produit s'il le faut.Le cycle désiré peut aussi être formé par modification d'un cycle chromene ou chromanone déjà existant (c'est-à-dire de composés de formule II dans laquelle A et A2 forment ensemble la channe -CO-CH=C(V)-O- ou -CO-CH2-CH(D)-O-), par exemple par exydation des substituants en position 2 sur le cycle, par déhydrogénation ou par transposition entramoléculaire. Des exemples de radicaux V apperpriés sont des radicaux nitrile et ester qui peuvent être hya - sés en radicaux acide carboxylique, des radicaux alkyle ou alkyl@@@ @@aés, comme des radicaux méthyle, hydroxyméthyle, halométhy@@@@ exemple chlorométhyle, bromométhyle, dichlorométhyle, tri@@@@@ thyle), des radicaux acyle, comme des radicaux formyle ou au@@@@, des radicaux alkényle ou arylalkényle, comme des radicaux @@@@,- trichlorométhyltinyle et styryle, tous ces radicaux é@@@@@@ydables ou hydrolysables en un radical acide carboxylique Les composés de formule III peut @re aisément cyclisés, par exemple par chauffage soit direc > soit en présence ce d'un solvant comme l'éthanol, le glycérol oX dioxanne. Alors que la cyclisation est possible en présence d'un mse, il est préférable de l'effectuer en présence d'un catalyseur de cyclisation acide, comme un acide polyphosphorique, l'acide suifurique, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique ou leurs mélanges, éventuellement en présence d'eau comte lorsqu'on utilise de l'acide aqueux concentré comme gatalyseur de cyclisation. Lorsqu'on utilise un composé dans la formule duquel M représente un radical alkyle on peut exécuter @@ultanément la cyclisation et la désalkylation en recourant à de l'acide iodhydrique ou bromhydrique comme catalyseur de cycle ation. La cyclisation peut s'exécuter à L température s'échelonnant de la température ambiante à envI on 100 C, par exemple par chauffage du mélange de réaction au baln-marie bouillant et, lorsque le milieu de réaction le permet, clmls des conditions de reflux. Comme on l'a indiqué précédemment, D dans la formule du composé III représente un radical COOM ou I radical V transformable en radical COOH. La transformation de c radical V peut précéder ou accompagner la cyclisation. Cependant, si ce n'est pas le cas, une telle transformation pcut s'exécuter aisément suivant des techniques classiques. De plus, comme indiqué ci-après, cette transformation peut se faire via un ou plusieurs radicaux V intermédiaires. Les composés de formule III peuvent cux-mêmes être préparés suivant un certain nombre de procédés. Par exemple, on peut condenser un acylbenzène de formule : (dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou un radical alkyle, comme un radical alkyle inférieur, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle ou pentyle) avec un composé de formule R7CZD, où R représente un radical susceptible de réagir avec un atome d'hydrogène du radical -CO-CH3 de l'acylbenzène et Z représente un atome d'oxygène formant la fonction carbonyle ou deux atomes d'halogène.Des radicaux appropriés qui réagissent avec un radical -CO-CH3 sont les radicaux alkoxyle, amino, alkylamino, amino-substitués ou alkylamino-substitués. torsque R7 représente un radical amino-substitué, l'atome d'azote peut porter un ou deux radicaux E où E représente un radical alkyle inférieur, un radical aryle substitué ou non, un radical alkaryle ou un radical haloaryle.Lorsque l'atome d'azote ne porte qu'un seul radical E, celui-ci peut être uni à l'atome d'azote par un atome de soufre ou par un radical -SO- ou -S02-. Des exemples de composés appropriés à cette fin sont ceux de formules générales R800C-C00R8 (où chaque sumbole RS représente un radical alkyle, comme un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle ; un radical aralkyle, comme un radical benzyle ; ou un radical alkényle, comme un radical allyle) ; R8O-C(Hal)2-COOR (ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome). ; et des esters d'acides acétique, acrylique, cinnamique, etc., substitués ou non, ainsi que leurs amides.Parmi les composés préférés, on peut citer l'oxalate diéthylique, l'6thoryíichloroacétate d'éthyle, l'oxamate d'éthyle, l'oxalylanilide d'éthyle, l'oxalyl-p-toluène sulfonamide d'éthyle, l'acétate d'éthyle et le cinnamate d' thyle. La condensation de l'acylbenzène de formule VI avec le composé de formule R7CZD peut être exécutée simplement par mélange des réactifs et chauffage, si on le désire, une température ae 25 à 150 C et de préférence d'environ 70 à 80 C. Quand on utilise des esters d'acides mono- ou dicarboxyliques, on exécute de préfé- ronce la réaction en présence d'un agent de condensation. Des agents appropriés sont, par exemple, des alcoolates de métaux, comme l'é- thylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, ou le sodium métallique. On peut former l'agent de condensation in situ, par exemple en ajoutant du sodium métallique à de l'éthanol, ce dernier constituant le milieu de réaction.Dans certains cas, le sel de métal alcalin du composé de formule VI (lorsque M représente un métal alcalin) peut jouer le role d'agent de condensation nécessaire. Lorsqu'on utilise un ester d'acide dihalogéné, on préfère exécuter la réaction en présence d'un catalyseur métallique finement divisé, par exemple un métal du groupe du platine à l'état finement divisé. Si on le désire, a réaction peut s'exécuter en présence d'un solvant inerte ou d'un milieu diluant, comme de l'éther diéthylique, du dioxanne, de l'éthanol? du benzène, du toluène, du tétrahydrofuranne ou leurs mélanges. Pour la commodité, on utilise les réactifs en proportions sensiblement stoechiométriques. Si on le désire, on peut uti- liser un excès de l'un ou de l'autre des réactifs, par exemple un excès de 100 à 300 moles %. Lorsqu'on a recours à un agent de condensation, on l'utilise à raison de 200 à 750 et de préférence de 200 à 500 moles %, sur la base de la quantité d'acylbenzène de formule VI. Il convient de noter que la condensation s'exécute de préférence dans un milieu sensiblement anhydre, c'est-t-dire en substance en l'absence d'eau initialement présente ou ajoutée. Le mélange de la réaction ci-dessus contient habituellement le composé de formule III, ou un précurseur de celui-ci, bien que dans certains cas la cyclisation du produit en composé de formule I, ou en un de ses sels ou dérivés, puisse avoir lieu spontanément. La cyclisation du composé de formule III peut également s'exécuter in situ par aciaif,caton du mélange de réaction. On préfère habituellement recueillir le composé de formule III du milieu de réaction et le cycliser en présence d'un agent de cycli sation, comme décrit précédemment. Le composé peut être recueilli, suivant des techniques classiques, du mélange de réaction brut dans lequel il a été préparé. Le composé de formule III peut également être préparé par réaction d'un acylbenzêne de formule VI où M représente un atome d'hylrogne ou un cation de métal alcalin, avec un composé dicarbonylé de formule R7CZD, où R représente un atome d'halogène Des composés convenant pour cette réaction sont le chlorure d'oxa- lyle et des composés où R7 représente un atome de chlore ou de brome et D représente un radical OR9, où R9 représente un radical OH, alkoxy (par exemple un radical méthoxy ou éthoxy), NH2, phényl arnino ou n-toluènesulfonylamino. On peut exécuter la réaction faisant intervenir ces composés halogénés de façon semblable à celle décrite dans le cas où on utilise les autres composés P.7CZD, sauf qu'on remplace alors l'agent de condensation par un agent de fixation d'acide et qu'on utilise de préférence un solvant organique anhydre. Des agents de fixation d'acide appropriées sont notamment les alcalis, comme le carbonate de sodium ou de potassium, les alcoolates de métaux alcalins et les amines organiques, comme la pyridine ou la triéthylamine. L'agent de fixation d'acide est présent au moins en quantité théoriquement stoechiométrique afin de fixer tout l'halogène du composé R7CZD. Il peut être désirable d'utiliser un excès de cet agent et, si on le désire, on peut l'ajouter au mélange de réaction par charges séparées. Dans certains cas, l'agent de fixation d'acide peut servir de milieu de réaction. Le mélange de réaction de ce procédé contient habituellement le produit intermédiaire de formule : ou un précurseur ou dérivé de celui-ci > bien que dans certains cas une transposition de cet intermédiaire donnant le composé de formule III puisse se faire spontanément. La transposition du produit intermédiaire peut aussi être exécutée in situ par addition d'un alcali et chauffage. Cependant, on préfère habituellement recueillir le produit intermédiaire du mélange de réaction et en exécuter la transposition en un stade séparé après toute purification jugée nécessaire.On peut recueillir et purifier ce produit intermédiaire suivant tout procédé classique. La transposition du produit intermédiaire peut être exécutée par chauffage de la substance brute ou purifiée dans des conditions non acides et de préférence dans un solvant ou diluant inerte, comme le benzène, le dioxanrev l'an sole, etc. Les conditions non acides peuvent être réalisées par la présence d'une base, comme la pyridine et l'hydroxyde de potassium ou la monoéthylamine, ou bien par présence d'un alcali, comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium, 'es alcoolates de sodium, comme le niéthylate de sodium, ou le sodium métallique.Si on le désire, on peut-exécuter la transposition par chauffage, par exemple à une température s'échelonnant de la température ambiante à 100 C, comme par chauffage au bain-marie bouillant ou au reflux lorsque le mélange de la réaction le permet. On exécute de préfé- rence la transposition dans des conditions anhydres, c'est-à-dire en l'absence sensible d'eau, initialement présente ou ajoutée. La quantité d'alcali présente peut s'échelonner de 100 à 1000 moles k, sur la base de la quantité du produit intermédiaire à transposer et, si on le desire, l'alcali peut être ajouté en une ou plusieurs fois. Le composé de formule III ou un dérivé ou précurseur de celui-ci, peut être recueilli par tout procédé classique du mélange de réaction où il a été préparé. Dans un autre procédé de préparation des composés de formule III, on fait réagir un acide salicyrlique convenablement substitué ou un de ses esters avec un composé de formule CH3COD. On exécute de préférence la réaction dans un milieu inerte, comme l'éthanol, l'anisole, le benzène ou le dioxanne, avantageusement au moyen d'un agent de condensation, comme un alcoolate de métal alcalin(par exemple l'éthylate de sodium), de l'amidure de sodium, de l'hydrure de sodium ou du sodium métallique. Les composés de formule IV peuvent être cyclisés par réaction avec un agent de cyclisation à la température ambiante ou à une température supérieure à celle-ci. Des agents de cyclisation convenant sont les agents de déshydratation, comme le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfonique et d'autres acides de Lents. I1 est évident que la cyclisation étant alors exécutée à l'aide d'agents de déshydratation, il est indésirable que de l'eau soit initialement présente dans le mélange de réaction ou y soit ajoutée. Haoituel- liement, on préfère soumettre les composés de formule IV à une déshydratation initiale et exécuter la cyclisation dans des conditions anhydres. La cyclisation peut encore être exécutée par conversion des radicaux carboxyle libres du composésde formule IV en radicaux chlorure d'acyle, par exemple par traitement au PCl3 > PC15 ou SOC12 et exécution d'une réaction de Friedel-Crafts interne sur le chlorure d'acyle résultant. Les composés de formule IV peuvent siobtenir par réaction d'un phénol de formule : (dans laquelle M1 représente un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin) avec un acide acétylénique mono- ou dicarboxylique ou avec un de ses esters, dans des conditions alcalines donnant un produit dont l'hydrolyse procure un composé de formule IV. Les esters d'acides acétylénique mono- ou dicarboxyliques peuvent dériver d'alcools comptant 1 à 10 atomes de carbone. Cependant, puisqu'on doit éliminer la fraction ester, on préfère utiliser des esters simples dérivés, par exemple, des alcools méthylique, éthylique, propylique et butylique.Lorsqu'on utilise un acide acéty- lé nique dicarboxylique, on préfère que les deux radicaux acide carboxylique soient estérifiés. Dans ce procédé, on fait réagir l'ester et le phénol, pris de préférence èn quantités pratiquement stoechiométriques, dans des conditions alcalines. Ces dernières peuvent être réalisées par la présence d'une base organique, comme l'hydroxyde de benzyltriméthylam'ronium, ou par la présence d'un hydroxyde de métal alcalin. Cependant, l'alcali est avantageusement présent sous forme d'un sel de métal alcalin, et spécialement sous forme du sel de sodium, du phénol, ce sel étant considéré comme un phénol pour l'appréciation de la quantité de phénol dans le mélange de réaction.Lorsqu'il en est ainsi, le phénate de métal alcalin peut commodément être préparé in situ dans le mélange de réaction par addition de sodium métallique. On croit que l'alcali agit comme catalyseur et il est possible d'en utiliser moins de 100 moles , sur la base du phénol pèsent. On piéfère en utiliser 5 à 20 et de préférence environ 10 moles %. ji convient de noter que la réaction, particulièrement lorsque le phénate de métal alcalin est formé in situ, s'exécute de préférence dans des conditions pratiquement anhydres. On préfère galcmcnt exécuter la réaction dans un solvant ou diluant inerte.Des milieux appropriés sont, par exemple, un excès du phénol, de l'éther diphénylique, du dioxanne ou de l'anisole. Ces miteux présentent l'avantage de permettre l'exécution de la réaction à une tempêrture élevée sous pression atmosphérique. Généralement, on préfère exécuter celle-ci à une température de 50 à 100 C. On peut remplacer l'ester l'acide acétylénique monoou dicarboxylique utilisé dans le procédé ci-dessous pour préparer le composé de formule IV par un ester d'un acide monohalofumarique, d'acide r.onohalopropénique substitué ou par un de leurs précurseurs, c'est-à-dire par des esters d'acides de formule générale : dans laquelle R12 représente un atome d'halogène et R13 représente un atome d'hydrogène lorsque RlOet Rll forment une liaison carbonecarbone, ou bien deux quelcouques des symboles R10, R11, R12 et R13 représentent des atones d'halogène et les deux autres représentent des atomes d'hydrogène.Dans ce cas, la réaction n'est pas une réaction d'addition, mais une réaction de condensation qui comprend un stade d'élimination de l'acide halogéné provenant de la réaction du phénol sur l'ester d'acide haloéthylénique. Cet acide doit être éliminé du système et on exécute donc la réaction en présence d'une quantité au moins suffisante d'un agent de fixation d'acide afin d'éliminer l'acide halogéné qui se forme lors de la réaction globale. Il n'est pas éliminé nécessairement en un seul stade et il peut l'être d'abord sous forme de proton et ensuite sous forme d'anion halogène. L'expression nagent de fixation d'acide" désigne dans ce contexte des agents de fixation d'acide classiques, comme la pyridine et la triéthylamine, ainsi que des substances qui, par exemple, éliminent d'abord l'atome d'hydrogène du phénol ( pour former un phénate) et qui sont ensuite déplacés du phénate pour former un sel avec l'atome d'halogène de l'ester d'acide haloéthylénique. Mises à part l'utilisation d'un ester d'acide différent et la présence d'un agent de fixation acide, le procédé peut astre exécuté de la mme façon que lorsqu'on utilise un ester d'acide acétylénique mono- ou sicarboxylique.Puisque l'agent de fixation d'acide est habituellement une base forte, il n'est en général pas nécessaire de prévoir une base forte dans le mange de réaction. Comme indiqué précédemmcnt, il est aussi possible d'utiliser des composés qui fornent les esters d'acide halofumarique ou halopropénique désirés dans les conditions de la réaction avec le phénol. De tels autres composés ou précurseurs sont, par exemple, des esters des acides halomaléiques et des esters des acides dihalosucciniques. Quand on utilise des précurseurs, il peut être nécessaire d'ajouter un alcali supplémentaire pour assurer la transformation du précurseur en ester d'acide haloéthylénique désiré. Cet alcali peut simplement être constitué par un excès de l'agent de fixation d'acide. Les produits obtenus par les réactions décrites cidessus contiennent habituellement les composés de fornule IV sous la forme de leurs esters. Les composés de formule IV peuvent être séparés de ces produits par des techniques classiques. Les composés de formule V peuvent Être cyclisés par traitement à l'aide d'un alcali ou d'une base organique dans un solvant inerte approprié donnant une chromanone. Celle-ci peut ensuite être transformée en la chromone correspondante par chauffage en présence de dioxyde de sélénium ou d'autres agents de déshydrogénation appropriés, comme le noir de palladium, dans un solvant inerte, comme décrit ci-après. L'oxydation et la cyclisation simultanées en la chromone désirée peuvent etre exécutées par apport d'un oxydant approprié au stade de cyclisatfon (par exemple du dioxyde de sélénium dans un solvant inerte quand on utilise de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium comme agent de cyclisation). Les composés de formule V peuvent être préparés par réaction d'un acylbenzène de formule VI, dans laquelle M représente un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin, avec un composé de formule OilCD, par exemple avec l'acide glyoxalique ou un de ses esters ou le cinnamaldéhyde, en présence d'une base (par exemple de l'hydroxyde de sodium aqueux) ou d'un acide minéral. On peut ajouter un solvant miscible a' l'eau, par exemple un alcool, pour faciliter la réaction. En variante, un phénol de formule VII dans laquelle M1 représente un atome d'hydrogène, peut également être chauffé à une température s'échelonnant, par exemple, de 25 à 150 C avec de l'anhydride maléique dans un solvant ou diluant, comme le nitrobenzine ou le bisulfure de carbone, en présence d'un acide de Lewis, comme le chlorure d'aluminium en excès. Le complexe qui se forme par ce procédé peut alors etre décomposé en présence d'un acide minéral dilué, comme l'acide chlorhydrique, et le solvant peut être chassé, Far exemple par distillation. Le '-idu, qui contient le composé de formule V, dans laquelle D repre@@@e le radical COOH, peut être isolé par des techniques classique t ensuite purifié, par exemple par recristallisation.La réaction peut se poursuivre pour donner directement une 2-carboxychromanome sans séparation d'un produit intermédiäire. Dans les procédés décrits ci-dessus, on est porte à croire que les composés III à V sont nécessairement tous des intermédiaires de transformation des différents composés de départ de formule II en composés de formule I. Cependant, dans beaucoup de cas, les intermédiaires sont formés dans les conditions nécessalres pour la cyclisation et ils n'existent donc qu'à l'état transitoire. Pour la clarté, les procédés ont été décrits comme si les composés III à V devaient nécessairement être isolés avant la cyclisation, mais la présente invention concerne des procédés dans lesquels les composés intermédiaires subissent la-cyclisation sans être isolés du mélange de réaction où ils ont été préparés. Comme indiqué ci-dessus, le cycle désiré peut aussi être formé à partir d'un cycle chromone déjà existant, c'est-à-dire à partir d'un composé de formule dans laquelle V représente un radical transformable en un radical -COOH ou en un de ses dérivés. Les composés de formule VIII peuvent être préparés par différents procédés, un grand nombre de ceux-ci ayant déjà été décrits ci-dessus, par exemple le composé 2-styrylé, c'est-à-dire le composé de formule VIII dans laquelle V représente le radical peut être préparé à partir d'un acylbenzène de formule VI par réaction avec du cinnamate de sodium et de l'anhydride cinnamique ou par réaction avec un halogénure de cinnamoyle, comme le chlorure de cinnamoyle, en présence d'un agent de fixation d'acide, suivant une synthèse Kostaneki Robinson donnant l'ester cinnamique de l'acylbenzène, suivie d'une transposition avec une base, par exemple du carbonate de potassium, en présence d'un solvant inerte, comme le toluène ou le benzène, donnant une 1,3-dicétone de formule :: (dans laquelle Ar représente un cycle benzénique) qui peut être cyclisée de la même façon qu'un composé de formule III. D'autres procédés de préparation des composés de formule VIII évitant les composés intermédiaires IIIn IV ou V peuvent être conçus aisément. Ainsi, le composé 2-formylé peut être préparé par réaction d'un acylbenzène de formule VI avec un acide acéticue substitué. ou avec un de ses esters de formule (T6O)2CH-COOR6, comrne le diéthoxyacétate d'éthyle. Dans ce cas, on obtient comme intermédiaire un acétal qu'on peut hydrolyser à l'aide, par exenple, d'un acide minéral dilué pour obtenir le radical désiré -CHO. D'autres procédés qu'on peut citer sont : la condensation d'un dicétène avec une amine appropriée ; la transposition d'une coumarine en présence d'acide chlorhydrique clcoolinue ; la condensation d'un acylacétate d'alkyle avec un phénol approprié de formule VII > éventuellement en présence d'un agent de déshydratation, corme le pentoxyde de phosphore. Au lieu de transformer directerent un composé de-forroule VIII en un composé de formule I désiré, on peut transformer le radical V des composés de formule VIII de façon connue en un auire préférable. Ainsi, le compos de foule VIII, dans laquelle le symbole V représente un radical méthyle, sert également d'intermé- diaire pour la préparation d'autres dérivés oxydables. Ainsi, le radical méthyle peut être transforme en radical 2-halomethyle, par exemple par réaction avec du chlorure d'hydrogène et du dioxyde de manganèse dans de l'acide ascétique bouillant donnant le radical 2chlorométhyle, ou par réaction avec du brome dans de l'acide acétique donnant le radical 2-bromométhyle.Le composé 2-halométhyle peut être oxydé en acide 2-carboxylique, par exemple au moyen de trioxyde de chrome comme agent d'oxydation en présence d'acide acétique. Le composé 2-méthylé peut aussi être mis à réagir avec de la P-nitrosodiméthyiEniline et le produit de cette réaction peut être hydrolysé avec un acide minéral dilué pour donner le composé 2-Iormylé correspondant, lequel peut être oxydé par exemple à l'aide de trioxyde de chrome en composé 2-carboxylé correspondant. La condensation du composé 2-méthylé avec un benzaldéhyde en présence d'un catalyseur de condensation donne le composé 2-styrylé qui peut être oxydé en composé 2-carboxylé correspondant par exemple au moyen de permanganate de potassium. Le composé 2formylé peut aussi servir de composé de départ pour la préparation du composé 2-cyané. Ainsi, le composé 2-formylé peut être mis à réagir avec l'hydroxylamine pour donner le composé 2-oximine, qui peut, après déshydratation en composé 2-cyané, être hyarolysé en composé 2-carboxylé ou en son amide, dans des conditions acides. Comme on l'a décrit précedemment,les composés de formule I peuvent aussi être préparés par transformation d'une channe -CO-CH2-CH(D)-O- en la chaîne -CO-CH=C(COON)O- désirée. Cette transformation peut procéder via un composé de formule VIII lorsque le radical D est un radical V, ou donner directement le composé de formule I ou un de ses dérivés. Les composés de formule I peuvent donc également etre préparés à partir de chromanones correspondantes par déshydrogénation suivie ou précédée d'une oxydation ou hydrolyse de tout substituent en position 2, si nécessaire. La déshydrogénation peut être exécutée, par exemple à l'aide de dioxyde de sélénium, de noir de palladium ou de chloranile. La déshydrogénation peut être exécutée indirectement par bromation suivie d'une déshydrobromation. Ainsi, la chromanone peut être bro mile à l'aide de N-bromosuccinimide dans un solvant inerte ou par traitement au perbromure de pyridinium dans un solvant inerte, comme le chloroforme, en présence d'un catalyseur donnant des radicaux libres, comme le peroxyde de benzoyle, pour la formation du dérivé 3-bromé, qu'on peut ensuite déshydrobromer.Les chromanones ellesmAemes peuvent être obtenues par réaction d'un acide y-chloro- propionique y-substitué ou d'un de ses dérivés avec un phénol de formule VIII en présence d'un réactif basique, et ensuite par transformation de la fonction acide en fonction chlorure d'acide et par traitement au chlorure d'aluminium en présence d'un solvant approprié (par exemple le nitrobenzène) ; ou bien par réaction d'un phénol avec un acrylonitrile ss-sustitué, par exemple le propénylnitrile, et ensuite par hydrolyse et cyclisation du produit. Comme indiqué ci-dessus, la cyclisation de l'intermédiaire de formule V peut conduire à la chromanone correspondante, qu'on peut ensuite transformer, comme indiqué ci-dessus, en la chromone désirée. En plus des procédés indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de formule I via les intermédiaires III, IV, V et VIII, on peut concevoir d'autres procédés ne donnant pas né cessairement ces intermédiaires. Ainsi, un halogénure d'acétyle, l'anhydride acétique ou l'acide acétioue peut être condensé avec un ester oxalique du type R14OOC-COOH15, où R14 représente un radical aryle et R15 représente un radical alkyle ou aryle, la condensation étant exécutée en présence d'un acide de Lexis.L'ester oxalique peut lui-même être obtenu par estérification d'un phénol de formule VII avec l'halogénure d'oxalyle approprié. tes composés de formule I peuvent aussi être obtenus par réaction d'un phénol de forc;ule VII avec un alkoxyalkylacétate d'alkyle, comme un éthoxyalkylacétate d'éthyle, éventuellement en présence d'un a-gentXde déshydratation, comme le pentoxyde de phosphore.Dans un autre procédé, une 2-carboxypyrone de formule est mise à réagir avec un furanne de formule : pour donner l'intermédiaire qui peut être transformé, par exemple par déshydratation, en composé de formule : Comme indicué ci-dessus, la ire de radicaux A et A2 peut aussi former une chaîne qui peut être transformée en une paire de radicaux intermédiaire laquelle peut donner la channe -CO-CH=C(COOH)-O- désirée ou un dérivé de celle-ci.Ainsi, A1 et peuvent former la chaine -CO-CH2-CO-O- qui peut être condensée avec un composé R7CZD [R7, Z et D ayant les signfications qui leur ont été données précédemment] pour donner une chaine -CO-CH(CZD)-CO-O- qui peut être hydrolysée pour donner la paire de radicaux -CO-CH(COOH)CZD et-OM dont la décarboxyl ation donne un composé de formule III. A1 et A2 peuvent aussi former la channe -O-CO-CH=Ct2, où T2 représente un radical alkyle ou aryle, par exemple un radical méthyle, éthyle, butyle ou phényle. Cette channe peut être coupée par traitement à l'alcali ou à l'hydrazine pour donner un phénol de. formule VIII qui peut être transformé en un acylbenzène de formule VI ou être traité, comme décrit précédemment, pour donner un composé de formule I. Des exemples ci-dessus de transformation des composés départ de formule II en composés désirés de formule I, on peut déduire que de nombreuses voies de synthèse peuvent être décrites de façon générale comme étant une transformation des composés où les radicaux A1 et A2 forment les radicaux -OM et -H ou -COJ ; -H et -OCD=CHCOOM ; -OCOD et -H ou -COCH3, respectivemnt [où J représente un radical -CH3, -OM, -CH2COD ou -CH=CHD et D et M ont les significations qui leur ont été données précédemment]; ou bien où A1 et A2 forment ensemble les chaines -COCH=C(V)O-, -COCH2-CH(D)O-, -O-CO-CH-CT - ou -CO-CH2-CO-O-;B, B, B etB4 ayant les signi fictions qui leur ont été données précédemment, avec transforra- tion ultérielure, si nécessaire d'un radical B1 en un radical OP dé sir et transformation du radical V en un radical COOH ou en un de ses dérivés. Les procédés. décrits ci-dessus peuvent donner des acides libres de formule I ou des dérivés de ceux-ci. Le traitement du produit de l'un quelconque ae ces procédés, après tout stade d'isolement et de purification jugé nécessaire, permattant de libérer l'acide libre ou de transformer un dérivé en un autre entre également dans le cadre de la présente invention. Les procédés appliqués pour libérer l'acide, transformer un de ses dérivés en un autre et isoler et purifier tout produit obtenu, peuvent être ceux qui sont classiques à ces fins. Ainsi, des sels peuvent être préparés dans des conditions alcalines lors de l'isolement et de la purification du composé.En variante, l'acide libre peut être obtenu et par la suite transformé en un sel désiré par neutralisation à l'aide d'une base convenable comme une amine organique ou un alcali tel qu'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, mais de préférence à l'aide d'une base ou d'un alcali de force modérée, conme le carbonate ou le sicarbo- nate de sodium.Après avoir recueilli le composé sous forme d'un sel, on peut transformer ce dernier en un sel préféré, par exemple par une réaction de double décomposition. Les esters peuvent être obtenus en conséquence de l'utilisation de composés de départ appropriés, par exemple après avoir fait réagir un oxalate diaîkyli- que avec un acylbenzène de formule VI, comme décrit précédemment ; ou bien ils peuvent être formés par la réaction d'un alcool, d'un sulfate d'aryle ou d'un composé halogéné avec les radicaux carboxyle libres du composé. D'un autre côté, des techniques de transestérification peuvent être utilisées pour échanger un radical ester contre un autre.Les amides peuvent être aisément obtenus, par exemple par déshydratation du sel d'ammenium ou par réaction d'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé miné approprié, comme un hydroxyde d'ammonium, une alkyl- ou arylamine primaire ou secondaire ou un acide aminé. L'acide libre peut également être condensé avec un acide cu un ester aminé en présence d'un halogéno fumarate d'alkyle (par exemple le chlorofumarate d'éthyle) d'une base organique (par exemple la triethylanine) et aussi d'un alcali minéral (par exemple l'hydroxyde de sodium) dans un solvant appro prié, pour donneur une amine N-carboxyalkyl-substituée. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la protection ou le blocage d'un radical ou site reactif et la mise en liberté du radical désiré à partir de son précurseur ou son introduction, en un stade de réaction final, dans un site n'ayant pas été protégé, entrent égalerent dans le cadre de la présente invention et celle-ci a donc également pur objet un procédé de préparation d'un compose de formule I ou d'un de ses dérivés, suivant lequel on libere le composé désiré à partir d'un de ses intermédiaires ou on introduit un autre substituant désiré dans l'intermédiaire. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels les parties et pourcentages sont en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1. On chauffe doucement au bain-marie bouillant pendant 2 heures un mélange d'acide 5-(2-hydroxyéthoxy)-chromone-2-carbo- xylique (1 partie) et de chlorure de thionyle (2 parties). On refroidit alors le mélange et on le verse sous agitation dans de l'eau glacée. On isole par filtration le solide brut qui se sépare et, après séchage, on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir de l'acide 5-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylique (0,5 partie) ; P.F. 209-2120C. Analyse pour C12H905C1 Trouvé : C, 54,3 ; H, 3,34 % Calculé : C, 53,6 ; H, 3,38.% EXEiSLE 2. On agite une suspension de la partie de l'acide obtenu dans l'exemple 1 avec une solution aqueuse froide d'une quantité équivalente de bicarbonate de sodium jusqu'à dissolution complète. On filtre alors cette solution et on la lyophilise pour obtenir 1 partie de 5-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylate de sodium. EXEMPLE 3. - On fait réagir de l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-chromone- 2-carboxylioue avec du chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 1, pour obtenir de l'acide 5-(2-chloropropoxy)-chromone- 2-carboxylique. On convertit alors cet acide en 5-(2-chloropropoxy) chromone-2-carboxylate de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium cornue décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 3. On chauffe doucement pendant quelques heures un mélange d'acide 5-(2,3-dihydroxypropoxy)-chromone-2-carboxylique et de chlorure de thionyle. On recueille alors, comme décrit dans l'exemple 1, le produit de la réaction, à savoir l'acide 5-(2,3-dichloropropoxy)-chromone-2-carboxylique, qu'on transforme ensuite en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium. EXEMPLe 5. On fait réagir, comme décrit dans l'exemple, I, de l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-7-méthyl-chromone-2-carboxylique avec du chlorure de thionyle pour obtenir de l'acide 5-(2-chloropropox 7-méthyl-chromone-2-carboxylique. On transforme alors cet acide en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 6. On chauffe doucement au bain de vapeur pendant environ 2 heures un mélange d'acide 5-(2-hydroxyéthoxy)-7-méthyl-chro- mone-2-carboxylique et de chlorure de thionyle. On refroidit alors le mélange et on le verse dans de l'eau glacée sous agitation. On isole par filtration le solide brut qui se sépare et, après séchage, on le recristallise (dans de l'acétate d'éthyle) pour obtenir de l'acide 5-(2-chloroéthoxy)-7-méthyl-chromone-Z-carboxylique. On transforme alors l'acide 5-(2-chloro éthoxy-) -7 - méthyl-chyromone-2-carboxylique en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 7. On fait réagir, comme décrit dans l'exemple l,de l'aci- de 6,8-dichloro-5-(2-hydroxyéthoxy)-7-méthyl-chromone-2-carboxyli que avec du chlorure de thionyle pour obtenir de l'acide 6,5-di- chloro-5-(2-chloro êthoxy ) -7éiiyl-chrorione-2-carboxylique qu'on transforme ensuite en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 8. On fait réagir un mélange d'acide 5,7-bis-(2-hydroxy- éthoxy)-chromone-2-carboxylique et de chlorure de thionyle et on isole le produit, comme décrit dans l'exemple I, pour obtenir de l'acide 5,7-bis-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylique. On transforme alors cet acide en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 9. On fait réagir en chauffant doucement pendant environ 2 heures, comme décrit dans l'exemple 1, un mélange d'acide 5-(3 hydroxypropoxy)-chromone-2-carboxylique et ce chlorure de thionyle On isole le produit de réaction en refroidissant le mélange et en le versant dans de l'eau glacée, puis en filtrant le produit qu'on recristallise pour obtenir de l'acide 5-(3-chloropropoxy)-chromone- 2-carborjlique. On transforme alors cet aciie en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exem ple 2. EXEYiPLE 10. En appliquant le procédé de exemple l,on transforme l'acide 5-(2-hydroxybutoxy)-chromone-2-carboxylique en acide 5-(2 chlorobutoxy)-chromone-2-carboxylique par réaction avec du chlorure re de thionyle. On transforme ensuite cet acide en son sel de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 11. On chauffe doucement au bain de vapeur pendant quel- que s heures un mélange d'acide 8-éthyl-5-(2-hydroxyéthoxy)-chromo- ne-2-carboxylique et de chlorure de thionyle. On refroidit alors le mélange de réaction et on le verse dans de l'eau glacée, ce qui provoque la séparation d'un solide. On isole ce solide par fil- tration et on le recristallise pour obtenir de l'acide 8-éthyl-5 (2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylique. On fait alors réagir cet acide avec du bicarbonate de sodium, comme décrit dans l'exemple 2, pour obtenir du 6-éthyl-5-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylate de sodium. EXEMPLE 12. On ajoute de l'oxychlorure de phosphore ,2 partie) à une solution de 5-(2-hydroxyéthoxy)-caromone-2-carboxylate d'éthyle (0,7 partie) dans du chlo-roforme (20 parties), on y ajoute alors de la pyridine (0,58 partie) et-on chauffe ce mélange au bain de vapeur pendant i heure 30 minutes. Après avoir laissé reposer le mélange jusqu'au lendemain, ongle verse dans de l'eau glacée sous agitation, les deux phases se séparant alors. On lave la phase aqueuse au chloroforme, on combine alors les solutions chlorofor.-iques et on les sèche sur du sulfate de sodium. On sépare le sulfate de sodium restant par filtration, et, après évaporation du chloroforme, on obtient un solide qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau pour obtenir 0,3 partie de 5-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylate d'éthyle ; P.F. 110 - 112,5 C. Analyse pour C14H13 ClO5 Trouvé : C, 57,1 ; H, 4,2 % Calculé : C, 56,7 ; H, 4,4 a L'hydrolyse de cet ester donne l'acide décrit dans l'exemple 1. EXE IPLE 13. On chauffe au reflux pendant 66 heures dans de l'acétone anhydre (70 parties) de la 2,6-dinydroxyacétophénone (10 parties),du bromure de benzoyle (11,5 parties) et du carbonate de potassium anhydre (4,6 parties).Après refroidissement,on filtre le liquide et on évapore le filtrat à eiccité.On dissout le résidu dans une soluton benzène- chloroforme,cn filtre la solution résultante et on lave à l'eau; après séchage sur du sulfate de^sodium, on évapore les solvants et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60 - 80 C) pour obtenir de la 2-benzyloxy-6-hydroxyacétophé- none (5,7 parties) ;P.F. 104 - 1070 C. Analyse pour C15Hl403 Trouvé : C, 75,0 ; H, 5,72 , .Calculé : C, 74,36; H, 5,83 % A une solution dans de léther anhydre (70 parties) d'éthylate de sodium, obtenu à partir de sodium (2,8 parties) dans de l'éthanol anhydre (30 parties), on ajoute goutte à goutte sous agitation, une solution de 2-benzyloxy-6-hydroxyacétophénone (6,44 parties) et d'oxalate de diéthyle (9,3 parties) dans de l'éthanol anhydre (30 parties) et de l'éther anhydre (70 parties). On agite alors ce mélange et on le chauffe au reflux pendant encore 5 heures, on le verse ensuite dans de l'éther (500 parties) et on l'extrait à l'eau (3 x 100 parties). On acidifie alors l'extrait aqueux, on extrait le produit à l'aide de chloroforme (3 x 100 parties) et on le sèche sur du sulfate de sodium.On sépare alors l'agent desséchant et le solvant, on reprend le résidu dans de l'êthanol (30 parties) contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on le chauffe à l'ébullition pendant quelques minutes, un solide cristallin (5,6 parteis) se séparant par refroidissement. On redissout cette substance dans du chloroforme et on lave la solut ton avec une solution glacée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solution chloroformique et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60 - 800C) pour obtenir 3,5 parties de 5-benzyloxychromone-2-carboxylate d'éthyle ; P.F. 117-l180C. Analyse pour C19H1605 Trouvé : C, 70,2 ; H, 4,99 f Calculé : C, 70,36; H, 4,98 % L'acidification de la solution contenant le bicarbonate de sodium à l'aide d'acide chlorhydrique dilue provoque la précipitation d'un solide qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau pour obtenir de l'acide 5-benxyloxy-chromone-2-carboxylique (1,4 partie) ; P.F. 184-185,5 C. Analyse pour C17H1205 Trouvé : C 68,5 ; H, 4,17 % Calculé : C, 68,91; H, 4,0g % EXEMPLE 14. Suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme l'acide obtenu dans l'exemple 13 en 5-benzyloxy-chromone-2-carboxylate de sodium. EXEMPLE 15. On chauffe au reflux de la 2; 6-dJhydroxy-4-méthyl acétophénone et du bromure de benzoyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone anhydre, puis on isole le produit de réaction, comme décrit dans l'exemple 13, pour obtenir de la 2-benzyloxy-6-hydroxy-4-méthylacétophéone. On fait alors réagir la 2-benzyloxy-6-hydroxy-4smdthyl- acétophénone avec de l'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, comme décrit dans l'exemple 13, pour obtenir du 5-benzyloxy-7-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle qu'on transforme ensuite en l'acide par le procédé de l'exemple 13 et finalement en sel de sodium par le procédé de l'exemple 2. EXEMPLE 16. A une solution de 2,6-dihydroxy-4-méthylacétophémone dans de l'éther diéthylique, on ajoute une solution de chlorure de sulfuryle dans de l'éther diéthylique. Un solide jaune se sépare immédiatement. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant environ 1 heure, on le filtre et on lave le résidu à l'éther diéthylique pour obtenir de la 3,5-dichloro-2,6 dihydroxy-4-méthylacétophénone. On fdit alors réagir la 3,5-dichloro-2, 6-dihydroxy- 4-méthylacétophénone avec du bromure de benzyle, suivant le procédé de l'exemple 13, pour obtenir de la 6-benzyloxy-3,5-dichloro-2 hydroxy-4-éthylacétophénone qu'on transforme ensuite en 5-benzyl- oxy-6,8-dichloro-7-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle. On transforme ensuite l'ester en l'acide correspondant par traitement à l'acide chlorhydrique dilué. On transforme cet acide en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium comme décrit dans l'exemple 2. EXIiPLE 17. Suivant le procédé de l'exemple 13, on fait réagir de la 2,4,6-trihydroxyacétophénone et du bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium pour obtenir de la 2,4-dibenzyloxy 6-hydroxyacdtophéone. Oa fait alors réagir par le procédé décrit dans l'exemple 13 un mélange de 2,4-dibenzyloxy-6-hydroxyacétophénone et d'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium pour obtenir du 5,7-dibenzyloxy-chromone-2-carboxylate d'éthyle. On hydrolyse ensuite l'ester de l'acide et on transforme cet acide en son sel de sodium- par le procédé de l'exemple 2. EXPLE 18.- Suivant le procédé décrit dans l'exemple 13, on fait réagir de la 2,6-dihydroxy-3-éthylacétophénpne avec du bromure de benzyle pour obtenir de la 6-benzyloxy-2-hydroxy-3-éthyl-acétophé- none qu'on fait alors réagir avec de l'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, suivant le procédé de l'exemple 13, pour obtenir du 5-benzyloxy-8-éthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle. On hydrolyse ensuite l'ester en l'acide et on transforme cet acide en son sel de sodium par le procédé de l'exemple 2. EXEPIPLE 19. On chauffe au bain de vapeur pendant 44 heures de la 2, 6-dihydroxyacétophéncrie (10 parties), du 4-bromobut-l-ène (20,5 parties) et du carbonate de potassium anhydre (5,5 parties) dans 40 parties de diméthylformamide. On ajoute des suppléments de 4bromobut-l-ène -après 2 heures (5 parties) et après 24 heures (5 parties). On refroidit le mélange de réaction, on le verse dans de l'eau (150 parties) et on extrait la solution à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium ; après séparation de l'agent desséchant par filtration et du solvant par évaporation, on obtient une huile foncée.L'extraction de cette huile à l'aide d'éther de pétrole intervalle d'ébullition 40 - 600 C) bouillant donne un résidu de 2,6-dihydroxyacétophénone brute (5 parties). On concentre l'extrait dans l'éther de pétrole pour former un solide qu'on recristallise dans l'éthanol avec refroidissement à l'aide d'un mélange acétone-dioxyde de carbone solide pour obtenir de la 2-(but-3-énoxy)-6-hydroxyacétophénone (6 parties) ; P.F. 59 - 600C. Analyse pour C12E1403 Trouvé : C, 70,1 ; H, 6,91 % Calculé : C, 69,88; H, 6,84 % On condense la 2-(but-3-énoxy)-6-hydroxyacétophénone (4 parties) avec de l'oxalate de diéthyle (8,4 parties) en présence d'éthylate de sodium (obtenu à partir de 1,35 partie de sodium dans 60 parties d'éthanol) comme catalyseur et d'éther anhydre (80 parties) comme solvant, en appliquant le procédé décrit dans l'exemple 13. On obtient ainsi l'ester de chromone (2,5 parties) sous forme d'une huile rouge qu'on ne cristallise pas. On exécute l'hydrolyse de cette huile par agitation et chauffage au bain de vapeur en présence de bicarbonate de sodium (0,73 partie) dans de l'eau (30 parties), Jusqu'à obtention d'une solution homogène. Après traitement au charbon actif et filtration, on acidifie le filtrat à de d'acide chlorhydrique et on le refroidit jusqu'au lendemain. On isole par filtration le produit qui se sépare et on le recristallise dans un mélange éthanol/eau pour obtenir de .l'acide 5-(but-3-énoxy)-chromone-2-carboxylique (0, 2 partie) ; P.F. 186 - 187 C. Analyse pour C14H12O5 Trouvé : C, 64,4 ; H, 4,54 % Calculé : C, 64,61; X, 4,65.% EXEMPLE 20. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 2, on'trans- forme l'acide de l'exemple -19 en 5-(but-3-énoxy)-chromone-2-carbo- xylate de sodium. EXEMPLE 21. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 19, on fait réagir de la 2,6-dihydroxy-4-méthylacétophénone avec du 4-hromo but-l-ène pour obtenir de la 2-(but-3-énoxy)-4-méthyl-6-hydroxyacé- tophénone qu'on fait réagir ensuite avec de.l'oxalate de diéthyle, suivant le procédé décrit dans l'exemple 13, pour obtenir du 5 (bu t-3 -énoxy) -7 -méthyl -chromone-2-carboxylate d'éthyle. On hydrolyse alors cet ester comme décrit dans l'exemple 19 et on transforme l'acide résultant en son sel de sodium suivant le procédé de l'exemple 2. F.XESiPLE 22. On applique le procédé de l'exemple 19, mais en utilisant de la 3,5-dichloro-2,6-dihydroxy-4-méthylacétophénone (préparée comme décrit dans l'exemple 16) au lieu de la 2,6-dihydroxy- ac é tophénon?. On condense la 6 (but-3-noxy) -3, 5-dichloro -2-hydroxy- 4-méthylacétophénone, obtenue par réaction entre la 3,5-dichloro2,6-dihydroxy-4-méthyl-acétophénone et le 4-bronobut-1-ène, avec de l'oxalate de diéthyle pour obtenir le 5-(but-3-énoxy)-6,8-dichloro-7-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle qu'on hydrolyse ensuite, et on transforme l'acide résultant en son sel de sodium par réaction.avec du bicarbonate de sodium suivant le procédé de l'exemple 2. EXEMPLE 23. On fait réagir de la 2,4,6-trihydroxyacétophénone et du 4-bromobut-l-ène, comme décrit dans l'exemple 19, pour obtenir la 2,4-bis-(but-3-énoxy)-6-hydroxyacétophéone que l'on condense ensuite avec de l'oxalate de diéthyle, comme décrit dans l'exemple 13, pour obtenir du 5,7-bis (but-3-énoxy) -chromone-2-carboxyl ate d'éthyle. On hydrolyse alors cet ester en l'acide correspondant, comme décrit dans l'exemple 19 et on transforme l'acide en son sel de sodium par réaction avec du bicarbonate de sodium. EXEMPLE 24.- On fait réagir de la 2,6-dShydroxy-3-éthylacétophénone avec du 4-bromobut-l-ène, comme décrit dans l'exemple 19, pour obtenir de la 6(but-3-énoxy)-2-hydroxy-3-éthylacétophénone. On verse de la 6(but-3-énoxy)-2-hydroxy-3-éthylacéto- phénone et de l'oxalate de diéthyle dans une solution éthanolique d'éthylate de sodium, on chauffe la mélange de-réaction au reflux et on sépare le produit de condensation résultant copine dans l'exemple 13 pour obtenir le 5-(but-3-énoxy)-8-éthyl-chromone-2-carboxy- late d'éthyle. On hydrolyse alors cet ester en l'acide, comme décrit dans l'exemple 19, et on transforme l'acide en son sel de sodium suivant le procédé de l'exemple 2. EXEMPLE 25. On chauffe au reflux pendant 7 heures, un mélange de 15,2 parties de 2,6-dihydroxyacétophénone, de 12,1 parties dé bromure d'allyle et de 13,8 parties de carbonate de potassium anhydre dans 100 parties d'acétone anhydre. On chasse alors l'acétone par distillation et on ajoute de l'eau, de l'acide chlorhydricue dilué et de l'éther diéthylique au résidu. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à siccité pour obtenir une huile jaune. On chromatographie cette huile sur alumine en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant. Après évaporation de l'éther diéthylique, on obtient un solide jaune qu'on recristallise dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 - 600C) pour obtenir 15 parties de 2-allyloxy-6-hydroxyacétophenone sous forme d'aiguilles jaunes ; P.F. 45,5 - 46,5 C. Analyse pour CllH1203 Trouvé : C, 68,4 ; H, 5,95 ffi Calculé : C, 68,73; H, 6,29 % A une solution de sodium (0,6 partie) dans de l'étha- nol anhydre (50 parties) et de l'éther anhydre (100 parties) on ajoute, sous agitation, une solution de 2-allyloxy-6-hydroxyacétophé none (2 parties) et d'oxalate de diéthyle (5 parties) dans de l'éthanol anhydre (25 parties). On agite alors le mélange et on le chauffe au reflux pendant 5 heures > puis on le verse dans de l'éther (500 parties). Après extraction à l'eau (3 x 60 parties), on acide fie l'extrait aqueux à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on le soumet à l'extraction par du chloroforme (3 x 40 parties).Après séchage sur sulfate de sodium, on chasse le chloroforme par évaporation et on reprend l'huile résiduelle dans de l'éthanol (30 parties) contenant 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe fe la solution à l'ébullition pendant 5 minutes, après quoi du 5-allyloxy-chromone-2-carboxylate d'éthyle (0,3 partie) se sépare lors du refroidissement. On recristallise le produit dans un mélange éthanol/eau pour obtenir des cristaux blancs ; P.F. 122-123 C. Analyse pour C15H1405 Trouvé : C 65,5 ; H, 5,1 % Calculé C 65,7 ; H, 5,1 % On chauffe, sous agitation, au bain de vapeur jusqu'à dissolution complète cet ester (0,3 partie) et du bicarbonate de sodium (0,5 partie) dans de l'eau (10 parties). Après refroidisse- ment et acidification au moyen d'acide chlorhydrique dilué, on obtient de l'acide 5-allyloxy-chromone-2-carboxylique (0,18 partie) qu'on purifie par dissolution dans du bicarbonate de sodium et reprécipitation dans de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un solide cristallin blanc ; P.F. 175 - 175,50C. Analyse pour C13Hl005 Trouvé : C, 64,0 ; H, 3,9 % Calculé : C, 63,4 ; H, 4,1 % On mélange cet acide avec un équivalent de bicarbonate de sodium, on dissout ce mélange dans l'eau et, après filtration on lyophilise la solution pour obtenir le sel de sodium désiré. R E V E N D I C A T I O N S 1. - Composés de formule : dans laquelle P représente un radical alkyle portant un ou plus sleurs atomes d'halogène ou radicaux aryle, ou bien P représente un radical alkenyle; et Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical al- kyle inférieur, ou un radical OP où P a la signification qui lui a été donnée précédemment, ou bien Q et R ou R et T forment ensemble avec les atomes de carbone aajacents un carbocy -cle saturé ou non ou un hétérocycle oxygéné, et -leurs dérivés fonctionnels. 2.- composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels les symboles Q, R et T représentent tous trois des atomes d'hydrogène. 3. - L'acide 5-(2-chloroéthoxy)-chromone-2-carboxylique et ses sels, esters et amides. 4. - L'acide 5-benzyloxy-chromone-2-carboxylique et ses sels, esters et amides. 5. - L'acide 5-(but-3-énoxy)-chromone-2-carboxylique et ses sels, esters et amides. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme de sels d'ammonium. 7.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de sels de métaux alcalins. 8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de sels de métaux alcalino-terreux. 9.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de sels avec des bases organiques. 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ou un de ses dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 en association avec un vénicule ou diluant pharmaceutique. 11.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, sous forme appropriées l'administration par inhalat'on. 12.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10,-en substance comme décrit ci-dessus. 13.- Procédé permettant d'inhiber les effets de la réaction antigène-anticorps, caractérisé en ce qu'on applique au préa- lable sur la région atteinte par le mécanise atigène-anticorps ou sur la région susceptible de hêtre, une quantité thérapeutique- ment efficace d'un composé ou d'un de ses dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est sous forme d'un sel. 15.- Procédé permettant de soulager ou de prévenir l'obstruction allergique des vole s respiratoires, caractérisé en ce qu'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un de ses dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9. 16.- Procédé de préparation de composés de formule: [dans laquelle P représente un radical alkyle portant un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux aryle, ou bien P représente un radical aikényle; et Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieurou un radical OP où P a la signification qui lui a été donnée précédemment; ou bien Q et R ou R et T forment ensemble avec les atomes de carbone adjacents un carbocycle saturé ou non ou un hétérocycle oxygéné] et de leurs dérivés fonctionnels, caractérisé en ce qu'on transforme les radicaux B1 et/ou A3 et A4 d'un composé ae formule:: respeetlvement en radical OP et en chaîne -O-C(COOH)=CH-CO- désirés ou en dérivés correspondants [formule où B représente un radi cel OP, A et A4 forment ensemble la chaîne -O-C(COOH)=CH-CO ou un dérivé de celle-ci, ou censtituont une chaîne ou une paire de radicaux transformable directement, ou via une chaine ou une paire de radicaux intermédiaire en la chaule désirée -O-C(COOH)=CH-CO- ou en un de ses dérivés, et 32, 33 et E4 représentent les radicaux Q, E et T ou des précurseurs de ceux ci]. 17.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ae formule II où D B1 représente le radical OH et A3 et h4 représentent la chaine -O-C(COOH=CH-CO- ou un de ses dérivés; avec un composé P-halogène dans un solvant inerte et en présence d'un agent de fixation d'acide. 18.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que dans le composé de formule II, la paire constituée par symboles A1 et A2 est choisie parmi les paires de radical -OM et -H ou -COJ, -H et -OCD=CH-COO*I; -OCOD et AH ou COCH3 [où M représente un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou un radical alkyle, J représente un radical -CH3, -OM, -CH2COD ou -CH=CHD et D représente un radical -COOM ou un radical V trans formable en un radical -COOH ou en un de ses dérivés, ou bien A1 et A forment les chaines -COCH=C(V)-O-, -COCH2CH(D)-O-, -O-CO-CH-CT- ou -CO-CH2-CO-O-[où T2 représente un radical alkyle ou aryîeJ. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on choisit les paires constituées par les symboles # et A2 parni les paires de radicaux -COCH3 et -OCOD, -COCH2COD et OM, -H et -OC(D)=CHCOOM;et -COCH=CHD et -OM [où M représejte un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin, M représente un radical alkyle ou a la meme signification que M1 et D repré sente un radical -COOM ou un radical V transformable en un radi cal -COOH ou en un de ses dérivés J et cn réalise la transforma tion du composé de formule II par cyclisation et ensuite, si nécessaire, par transormation des radicaux représentés par 31 et V en radicaux OP et COOH désirés ou en leurs dérivés et, si nécessaire aussi, par déshydrogénation ou oxydation du produit obtenu. 20.- Procécé suivant la revendication 18, caractéri sé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Il où à repré sente le radical -COCH3, et @ représente le radical -OM, avec un composé de formule R7CZD, ou R7 repres@nte un radical suscoptible de réagir avec un atome d'hydrog@ne du radical -COCH3,Z représente un atome d'oxyg@ne de la fonction carbonyle ou 2 atomes d'halogè@e et D a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 18. 21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que le composé R7CZD représente un ester oxalique de dialkyle. 22.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II, où A représente un atome d'hydrog@ne et A représente un radical OM [où M représente un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin] avec un composé de formule: [où R et R forment une liaison carbone-carbone ou bien R représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène lorsque R10 et R forment une liaison carbone-carbone, ou bien deux quelconques des symboles R10-13 représentent des atomes d'halogène et les deux autres des atomes d'hydrogène]. 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule II avec un ester d'acide acétylénique dicarboxylique. 24.- Procédé de préparation d'un sel d'un composé de formule [où P représente un radical alkyle portant un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux aryle, @u bien P représente un radical alkényle; et Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrog@ne ou d'halogène, un radical alkyle in férieur, ou un radi@@@ @@@@@@@@@lgnification qui lui a été donnée précédemment; ou bien @ @@@@ R @u @ et f forment ensemble avec les atomes de carbone adjacents un carbocycle saturé ou non ou un hétérocycle oxygénés, caractérisé en ce qu'on transforme le composé, un de ses sels différents ou un autre de-ses dérivés en le sel désiré. 25.- Procédé de préparation d'un composé (le formule: [où P représente un radical alkyle port-ant un eu plusieurs atomes d'halogène ou radicaux aryIe,ou bien P représente un radical alkényle; et Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical OP, où P a la signification qui lui a été donnée précédomment; ou bien Q et R ou R et T forment ensemble avec les atomes de carbone adjacents un carbocycle saturé ou non ou un hétérocycle oxygéné] ou d'un de ses dérivés fonctionnels, caractérisé en ce qu'on libère et/ou introduit les substituants désirés dans un de leurs précurseurs.