FR 2029409 A1 19701023 FR 6901761 A 19690129 la présente invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux, des dérivés de la pyrazolidine-dione-3,5 de formule I dans laquelle R est égal à H, un groupe hydroxy, alcoxy substitué ou non par un radical diallrylamino, R1 et R2 représentent un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote, un noyau monocyclique saturé pouvant en outre renfermer un hétéro-atome supplémentaire, substitué ou non par un radical aliphatique ou hydroxyaliphatique, et n est égal à 2 ou 3 ainsi que les sels que forment ceux-ci avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également le procédé de préparation de ces dérivés, caractérisé par ce qu'on fait réagir la phénylbutazone ou lthydroxyphénylbutazone avec l'hydrure de sodium et qu'on ajoute au milieu, un halogénure de dialkylaminoallyle en chauffant au reflux rendant 24 heures ; on isole ensuite soit directement la base obtenue, soit son sel formé par addition d'un acide minéral ou organique convenable pour une utilisation thérapeutique, Ces nouveaux composés selon l'invention et leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques car, tout en possédant une activité anti-inflammatoire parfois supérieure nacelle de la phénylbutazone, ils montrent une action analgésique importante, et de ce fait, sont utiles en thérapeutique, dans le traitement des affections inflammatoires de toute origine, ainsi que dans celui des algies diverses, algies rhumatismales,.. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter, et permettent de définir les produits obtenuse 1) Synthèse du chlorhydrate de diméthylaminoéthyl-4 phénylbutazone, Dans un ballon de 250 ml. on introduit 110 ml de dioxanne sec, 1 g de NaH à 50 % et 6,16 g de phénylbutazone, on observe une effervescence due au dégagement d'hydrogène. On chauffe alors à 1200C pendant t h 30 pour obtenir le dérivé sodique de la phénylbutazone, puis on ajoute 5 g de chlorure de diméthylamino éthyle On chauffe à reflux pendant 24 heures et enfin, on chasse sous vide le solvant et on reprend par 400 ml d'eau. On extrait ensuite à l'éther.La base huileuse obtenue est séchée sur sulfate de sodium et additionnée d'éther chlorhydrique0 On obtient 8,20 g de chlorhydrate qu'on recristallise dans l'isopropanol (soit un rendement-de 90 %). Son pont de fusion est de 18000. Selon le. même mode opératoire, on a obtenu les composés suivants : - le chlorbydrate de diéthylaminoéthyl-4 phénylbutazone dont -le point.de fusion est de 16500 ; - le chlorhydrate de la [N-(hydroxyéthylpipéramino)-3 propyl]-4 phénylbutazone, dont le point de fusion est de 230 C. 23 Synthèse de l'oxalate de la butyl-4 diméthylaminoéthyl-4 t(diméthylaminoethyloxy)-4' phényl]-1 phényl-2 pyrazolidine dione3,5. Â 3,24 g d'hydroxyphénylbutazone en solution dans le diosannew on ajoute 500 mg d'hydrure de sodium. Il se produit une effervescence due au dégagement d'hydrogène puis se forme le précipité du dérivé sodique, à froid 24 heures sous azote. On ajoute alors 2,2 g de chlorure de diméthylaiinoéthyle, laisse réagir à froid 3 heures et chauffe à reflux 32 heures sous azote. Le milieu réactionnel jaunit et s'épaissit, on verse dans l'eau et extrait à l'éther, les couches organiques, on lave jusqu'à neutralité et extrait par HCI dilué.On alcalinise par addition de soude, extrait à l'éther et sèche sur sulfate de soude. La. base ainsi obtenue est transformée en dioxalate qui présente les caractéristiques suivantes : sel cristallisé, blanchâtre qui a un point de fusion piteuse vers 110 C Dosage dtazote aminé : 3,99 % Analyse élémentaire : C : 57,58 % (calculé) 56,75 % (trouvé) ; H : 6,5 % (calculé) 6,86 ,0 (trouvé) ; N : 8,67 % (calculé) 8,47 % (trouvé) Les tests pharmacologiques des nouveaux produits décrits, ont mis en évidence une activité anti-inflammatoire nette, associée à une activité analgésique. Les résultats indiqués ci-dessous sont donnés à-titre d'exemple pour le chlorhydrate de la diméthylaminoéthyl-4 phénylbutazone, appelé dans ce qui suit le Bo 853, qui se montre le produit le plus actif de la série. 1) Toxicité : la toxicité aiguë du Bo 853 a été étudiée sur la souris après administration orale. À doses croissantes allant jusqutà 1 g/kg, on nta constaté aucune mortalité. 2) Etude pharmacologique a) activité anti-inflammatoire : elle a été établie d'après le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (Proc. Soc. expie Biol. Med., 1962, , 544)0 Le Bo 853 montre une action plus intense que celle de la phénylbutazone mais de durée analogue. Pourcentage d'activité Doses per os (diminution du volume de la Produit mgkg patte par rapport aux 20 animaux témoins carragénine). par groupe 2 h 3 h 4 h 5 h Phénylbutazone 90 50,0 54,16 41,3 27,4 Bo 853 90 76,1 68,7 60,0 32,3 b) activité analgésique : elle est mise en évidence par le test de la plaque chauffante (technique de Woolfe et Mc Donald - J. Pharmacol. exp. Therap., 1944, 80, 300) effectué sur des souris Le Bo 853 montre une action intermédiaire entre celles de la phénylbutazone et de l'amidopyrine. Doses per os Pourcentage d'activité Produit mg/kg (augmentation du temps de (20 animaux réponse par rapport aux par groupe) témoins) Phénylbutazone 150 11 Amidopyrine 150 30 Bo 853 150 21 Les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques des produits selon l'invention ont été retrouvées chez l'homme pa tration par voie orale à doses allant de 0,1 à 1 g par 24 heures. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la pyrazolidinedione-3,5 répondant à la formule générale I : dans laquelle R est égal à H, OH ou un groupe alkoxy substitué ou non, par un radical (dans lequel R1 et R2 ont les mêmes valeurs que ci-dessous), R1 et R2 sont égaux et représentent un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote, un noyau monocyclioue satvré, pouvant en outre renfermer un hétéroatome supplémentaire substitué ou non par un radical alkyle ou hydroxy-alkyle et n est égal à 2 ou 3. 2) La butyl-4 diméthylaminoéthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione3,5. 3) Les sels d'addition que forment les acides minéraux ou organiques, avec les dérivés revendiqués sous 1. 4) Médicament à nionriétés anti-inflammatoires et analgésiques, renfermallt comme substance active, un dérivé de la pyrazolidine- dione répondant à la formule décrite en 1. 5) Médicament ayant des propriétés anti-inflammatoires et analgé siques et renfermant comme substance active, un sel d'addition d'un dérivé de la pyrazolidinedione revendioué- en 1, avec un acide minéral ou organique pharmacentiquement acceptable. 6) Formes pharmaceutiques convenables nour une utilisation orale et contenant, comme principe actif, un des composés revendiqués sous 1) et 3) à la dose unitaire de 200 mg.