FR 2017520 A1 19700522 FR 6930298 A 19690905 La présente invention a pour objet des dérivés du benzofuranne doués de précieuses propriétés pharmacologiques, la préparation de ces nouvelles substances et les médicaments qui en renferment à titre de substance active. Les composés qui font l'objet de l'invention sont des dérivés du benzofuranne répondant à la formule générale I dans laquelle RI représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle contenant au maximum 3 atomes de carbone ou forment en semble, avec l'atome d'azote qui les porte, un radical 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, et les sels d'addition que ceux-ci forment avec des acides minéraux ou organiques. Ainsi que la Demanderesse la trouvé, ces composés ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils exercent en particulier une action analgésique et une action spasmolytique. De plus, leur toxicité est relativement faible et ils sont bien tolérés. Ils n'ont aucun effet dépresseur sur le système nerveux central. C'est pourquoi ils conviennent très bien comme substances actives de médicaments, administrables par la voie orale, rectale ou parentérale, destinés à atténuer et à supprimer les états douloureux d'origines diverses, entre autres de nature spasmodique. L'activité analgésique des composés de formule générale I et de leurs scîs d'addition d'acides, par exemple du 2-(p-éthoxybenzyl) -5-chloro-3-É2-(diéthylamino) -éthyl~7- 2. 3-dihydro-3-benzofurannol , du 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro- 2.3-dihydro-3- r2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl 7~3-henzofurannol tt de leurs chlorhydrates, peut Ctremise cn évidence par exemple dans l'essai de la plaque chauffée de A.D. Woolfe et G.,I:cDonala, J.pharmacol.Exptl.TIier'p.8O, 300 (1944), sur des souris auxquelles la substance à étudier estadministrée par la voteorxle ou par la voie intrapéritoniale : dans cet essai, on détermine l'allongement, provoqué par la substance à étudier, du temps de réaction de souris après que celles-ci ont été posées sur une plaque portée à 569. Une autre façon d'évaluer l'activité analgésique consiste par-exemple à mesurer, sur des souris auxquelles on a administré la substance à étudier par la voie intrapéritoniale ou par la voie orale, l'allongement du temps que ces souris mettent à réagir lorsque leur queue est soumise à un rayonnement brûlant, conformément à la technique expérimentale de H. Friebel et Cl. Reichle, Arch.exp.Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955). L'activité musculotrope-spasmolytique des nouveaux composés est mise en évidence par exemple sur l'intestin isolé'du cobaye dans des essais consistant à déterminer la dose de la substance à étudier qui a, à l'égard de la contraction provoquée par le chlorure de baryum, une action lytique égale à celle de la papavérine. Dans la formule générale I et dans celles des corps de départ correspondants qui sont indiqués ci-dessous, le symbole Rq désigne par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou sec.butyle. Les symboles R2 et R3, en tant que groupes alkyles inférieurs, sont par exemple des groupes méthyles, éthyles ou n-propyles, R2 peut en outre, etre le groupe isopropyle. Pour préparer les dérivés du benzofuranne répondant à la formule générale I et leurs sels d'addition d'acides on fait réagir un ester réactif, relativement au groupe hydroxylique primaire, d'un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus à propos de la formule I, avec un composé répondant à la formule générale III (voir formule page suivante) dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées cidessus à propos de la formule I, et, si on le désire, on transforme le dérivé du benzofuranne obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Comme esters réactifs de composés de formule géne- rale Il on peut utiliser par exemple des sulfonates, notamment des p-toluène-sulfonates et des méthane-sulfonates, ainsi que des esters d'acides halohydriques, par exemple des iodures, des bromures et des chlorures. Comme milieu réactionnel et, en même temps, comme accepteur d'acides on peut utiliser un excès de la base de formule III à faire réagir ; la réaction est alors effectuée de préférence entre 60 et 1200, c'est-à-dire à la température d'ébullition de la base ou, éventuellement, au-dessous de cette température ou meme au-dessus, auquel cas il faut opérer en récipient clos.Lorsqu' on utilise le diméthylformamide comme milieu réactionnel et un excès de la base comme accepteur d'acides on effectue la réaction à la température ambiante ou à une température modérément élevée. La réaction peut également être effectuée par exemple dans l'éthanol, la butanone ou le dioxanne, de préférence à leur température d'ébullition ; on utilise alors,comme accepteur d'acides, un excès de la base de formule générale III ou encore, par exemple, une base organique tertiaire ou un accepteurminéral, tel qu'un carbonate, par exemple le carbonate de potassium. Les dérivés du benzofuranne qui répondent à la formule générale II sont, eux aussi, des composés nouveaux. Pour les préparer on part par exemple de la 5-chloro-3(2E)-benzo- furannonev On commence par condenser celle-ci avec des palcoxy-benzaldéhydes inférieurs et on hydrogène les dérivés p-alcoxy-benzylidéniques en 2 obtenus afin de les convertir en 2-(p-alcoxy-benzyl)-3(2H)-benzofurannones répondant à la formule générale IV (voir formule page suivante) dans laquelle R1 a la signification indiquée à propos de la formule I.En faisant réagir les composés de formule générale IV avec des esters alkyliques inférieurs de l'acide bl-omacétique et le zinc dans du benzène on obtient des esters alkyliques inférieurs d'acides 2-(p-al coxybenzyl ) -3-hydroxy-2 . 3-dihydro- 5-chloro-3-benzofuranne-acétiques répondant à la formule générale V dans laquelle R4 désigne un groupe alkyle inférieur et R1 a la signification indiquée à propos de la for mule I. La réduction is esters de formule générale V avec des hydrures complexes, par exemple avec le tétrahydruroaluminate de lithium ou le diborane, dans des solvants à fonction éther, conduit aux 2-(p-alcoxybenzyL)-3-hydroxy- 5-chloro-2.5-dihydro-3-benzofuranne-éthanols de formule générale II. Ceux-ci sont convertis en esters sulfoniques, par exemple par réaction à basse température avec des chlorures d'acides sulfoniques, tels que le chlorure de p-toluène-sulfonyle ou le chlorure de méthane-sulfonyle, en présence de pyridine. Par réaction des esters sulfoniques avec des halogénures de métaux, par exemple avec l'ioduré de sodium ou l'iodure de potassium dans l'acétone à la température d'ébullition ou dans le diméthylformamide à la température ambiante ou à une température modérément élevée, on obtient des esters d'acides halohydrîques correspondants, plus spécialement des iodures. A partir des produits bruts de la réaction de Reformatsky on peut isoler, avec un bon rendement, les esters de formule générale V à l'état cristallisé mais l'on peut aussi réduire directement les produits bruts en alcools correspondants de formule générale II et, à ce moment seulement, effectuer une purification par cristallisation. Généralement on peut aussi faire cristalliser les esters réactifs d'alcools de formule générale II, par exemple les p-toluène-sulfonates, malgré leur point de fusion relativement bas. A partir des corps de départ ainsi préparés on obtient les composés finals de formule générale I avec des rendements moyens ou élevés. Leurs sels d'addition d'acides, par exemple leurs chlorhydrates, se signalent par leur bonne attitude à la cristallisation. Si on le désire, les benzofurannes de formule I, obtenus par le procédé de l'invention, sont ensuite convertls, de la manière habituelle, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Par exemple, à une solution d'un composé de formule I dans un solvant organique, tel que l'acétone, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol ou l'éther diéthylique, on ajoute l'acide voulu comme composante du sel ou une solution de cet acide et on pare le sel qui a précipité immédiatement ou qui a précipité après Qu'on ait ajouté un second liquide organique, tel que l'éther diéthylique à de l'acétone, ou l'eau à des solvants miscibles à l'eau, tels que l'acétone ou le dioxanne. LorSqu'ils doivent servir de substances actives de médicaments, surtout si ceux-ci sont des solutions, les nouveaux benzofurannes peuvent, au lieu d'être utilisés à l'état de bases libres, être mis en jeu sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire dés sels qu'ils forment avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, n'ont aucune action pharmacologique propre si ce n'est une action souhaitable. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives cristallisent bien et ne soient pas hygroscopiques ou ne soient que peu hygroscopiques. Pour la formation de sels avec des composés de formule générale I on peut envisager par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, 1'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide -hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide acétique, 1'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide ascorbique, l'acide benzolque, l'acide salicylique, l'acide phényl-acétique, l'acide mandélique, l'acide embonique ou l'acide naphtalène-1 .5-disulfonique. Les nouveaux benzofurannes de formule I et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour le traitement d'états douloureux on donne au malade (homme ou autre mammifère) des doses quotidiennes, par la voie parentérale, pouvant aller de 0,1 à 5,0 mg par kg de poids corporel, de préférence de 0,1 à 1,0 mg/kg, et, par la voie orale ou rectale, des doses journalières de 5 à 100 mg/kg, de préférence de 5 à 20 mg/kg. Les unités de prise pour la voie orale ou rectale, telles que dragées, capsules, comprimés et suppositoires, contiennent de préférence de 5 à 100 mg, et les ampoules contiennent de préférence de 5 à 25 mg d'un benzofuranne de formule I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue ph-^rmaceutique. Dans les unités de prise destinées à la voie orale, la substance active de l'invention se trouve de préférence à l'état de sels, à une concentration comprise entre 5 et 90 %. Pour préparer de telles formes de présentation, on mélange la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon de mals ou llamylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe 'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des pol9éthylène-glycols, et, avec ce mélange, on moule des comprimés ou des noyaux de dragées. Or enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concertrées de sucre qui renferment en outre, par exemple, de la gomme rabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. fbut On peut ajouter des colorants à ces iloroDages, par exemple da#Tse' d'établir une distinction entre les différents dosages de substance active. Comme autres unités de prise pour la voie orale on mentionnera les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fermées en gélatine molle, lesquelles sont constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol. Les premières renferment la substance active d préférence, à l'état de granulé en mélange avec des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active se trouve de préférence à l'état de solution ou de suspension dans des liquides appropriés, tels que des poly-éthylène-glycols liquides ; dans ce cas, on peut également ajouter des stabilisants. Les unités de prise pour la voie rectale sont par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un benzofuranne de formule générale I, ou d'un de ses sels appropriés, avec un excipient gras et neutre, ou encore des capsules rectales en gélatine qui contiennent une association de la substance active avec des poly-éthylène-glycols. Les ampoules pour 1' administration parentérale, plus particulièrement pour l'injection intramusculaire et également pour l'injection intraveineuse, contiennent de préférence un sel hydrosoluble d'un benzofuranne de formule générale I, comme substance active, en une concentration qui va de préférence de 0,5 à 5 %, éventuellement associé à des stabilisants et à des tampons appropriés, en solution aqueuse. La préparation détaillée de quelques formes de présentation du médicament de l'invention est décrite ci-dessous. a) On mélange 10 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxy benzyl)-5-chloro-3- ( 2-diéthylamino-éthyl)-2.3-dihydro-3-benzofurannol, 30 g de lactose et 5 g de silice très dispersée, on humecte le mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g de glycérol dans de l'eau distillée et on le granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange soigneusement avec 3,5 g de fécule de pomme de terre, 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. Avec ce mélange on fabrique par moulage 1000 comprimés pesant chacun 65 mg et renfermant chacun 10 mg de la substance active. b) On mélange 500 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxy benzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3-F2-(1 r2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl 7-3- benzofurannol avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme-de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on le granule à travers un tamis. Après séchage on mélange le granulé avec 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice très dispersée et on fabrique avec le mélange obtenu, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg et renfermant chacun 50 mg de la substance active ; si on le désire, on peut munir ces comprimés d'entailles de partage Rui augmentent la FrBcision de la posologie. c) On mélange 10 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxy benzyl)-5-chloro-3-(2-diéthylamino-éthy 2,3-dihydro-3-benzo- furannol, 15 g de lactose et 20 gd"amidon, on humecte le mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g de glycérol dans de l'eau distillée et on le granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange soigneusement avec 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On moule le mélange en 1000 noyaux de dragées. Ensuite on enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 26t66 g de saccharose cristallisé , 17,5 g de talc, 1 g de gomme laque, 3,75 g de gomme arabique, 1 g de silice très dispersée et 0,090 g d'un colorant, et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 115 mg et renferment chacune 10 mg de la substance active. d) A partir de 250 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxy benzyl)-5-chloro-2 .3-dihydro-3-È2-(1-pyrrblidinyl)-éthyl~7-3- benzofurannol, 175,90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique, on prépare un granulé que l'on mélange, après l'avoir séché, avec 56,60 g de silice très dispersée, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et qu'on moule pour en faire 10.090 noyaux de dragées. On enrobe ensuite ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé , 6 g de gomme laque, 10 g de gomme arabique, 0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent chacune 25 mg de la substance active. e) Pour fabriquer 1000 capsules renfermant chacune 25 mg de la substance active on mélange 25 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-3-(2-diéthylamino-éthyl)-2 .3- dihydro-3-benzofurannol avec 248 g de lactose, on humecte le mélange de façon régulière avec une solution aqueuse de 2 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié, par exemple le tamis III (d'après Ph.Helv. V). On mélange le granulé avec 10 g d'amidon de mais séché et 15 g de talc et on l'introduit en doses égales dans 1000 capsules de gélatine dure de la taille N 1. f) On prépare un mélange pour suppositoires à partir de 5 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-3-(2 diéthylamino-éthyl)-2.3-dihydro-3-benzofurannol et 163,5 g d'Adeps solidus et on le coule en 100 suppositoires renfermant chacun 50 mg de la substance active. On peut également utiliser, comme substance active, la même quantité de chlorhydrate de 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3-F2-(1 -pyrro- lidinyl)-éthyl 7-3-benzofurannol. g) On dissout dans de l'eau distillée 1 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-3-(2-diéthylamino-éthyl) 2.3-dihydro-3-benzofurannol et 0,10 g d'acide ascorbique et on étend la solution à 100 ml. On met la solution obtenue en ampoules, par exemple à raison de 1 ml pour chacune d'elles, volume correspondant à une teneur en substance active de 10 mg. Les ampoules remplies sont stérilisées à chaud de la manière habituelle. h) On dissout 1 g de chlorhydrate de 2-(p-éthoxy- benzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3- g 2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl 7-3- benzofurannol et 4,4 g de glycérol dans de l'eau distillée de manière à obtenir 200 ml de solution et on introduit cette solution dans 100 ampoules à raison de 2 ml pour chacune d'elles, volume correspondant à 10 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux benzofurannes de formule I. lies températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 a) On dissout 45 g (0,267 mole) de 5-chloro-3(2H)- benzofurannone rivoir K. Frites, A. Hasselbach et L. Schroter, Justus Liebigs Ann. Chem. 405, 346 (1914) 7 dans 35 ml d'éthanol absolu chaud, on ajoute 40,5 g (0,290' mole) de p-éthoxybenzaldéhyde et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant une demi-heure à la température d'ébullition à reflux. L'addition d'acide fait apparaître une coloration rouge foncé dans la solution et déclenche une réaction exothermique ; au bout d'un court moment, le composé benzylidénique commence à précipiter.Après refroidissement on laisse reposer le mélange réactionnel à 0 pendant environ 15 heures, puis on sépare le produit réactionnel par essorage et on le lave avec un peu d'éthanol. On recueille 65,9 g (soit 82 % de la quantité théorique) de 2-(p-éthoxy-benzylidène)-5-chloro-3(2H)- benzofurannone sous forme d'aiguilles jaunes qui, après recristallisation dans l'éthanol, fondent à 174-1750. b) On hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale 42,0 g (0,14 mole) de 2-(p-éthoxy-benzylidène) 5-chloro-3(2H)-benzofurannone dans 800 ml de dioxanne en présence de 7 g d'un catalyseur préhydrogéné (palladium sur carbonate de baryum à 5 % de Pd). Au bout d'environ 22 heures, la quantité d'hydrogène absorbée est d'environ 100 % par rapport à la quantité théorique et l'absorption s'arrete. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans l'éther on obtient 27 g de 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-3(2H) benzofurannone sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 7778o. lie rendement est de 64 %. c) On dissout ensemble 26,0 g (0,086 mole) de 2-(péthoxzybenzyl3-5-chloro-3(2H)-benzofurannone et 67,0 g (0,4 mole) de bromacétate d'éthyle dans 430 ml de benzène absolu et on ajoute lentement cette solution à un mélange de 31,5 gde laine~-de/ 0,1 g de chlorure de mercure (II) et 150 mi de benzène bouillant, mélange qui est maintenu sous agitation énergique. Au bout de 3 heures, le. zinc est dissous presque totalement. Après cela on agite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à reflux à la température d'ébullition. On refroidit ensuite à 0 et on agite pendant une demi-heure avec 300 ml d'acide sulfurique binormal. On siphone la couche benzénique, on la lave à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et om la filtre à travers une colonne de chromatographie garnie des 500 g d'alumine neutre de Woelm ce degre d5activite III. Après avoir élué avec du benzène et avoir évaporé conjointement le filtrat et l'éluat on obtient 19,7 g de 2-(p-éthoxybenzyl)- 3-hydroxy-5-chloro-2.3-dihydro-3-beta otdrane=-acétate déthyle à l'état huileux cette cette quantité correspond à un rendement de 61 %. Dans un mélange d'éther et éther de pétrole on obtient lester sous forme de cristaux incolores fondant à 83,5-84 , avec un rendement d'environ 54 %. d) On dissout 19,5 g (environ 0,05 mole) du 2-(p-éthexy- benzyl)-5-hydroxy-5-chloro-2.3-dihydro-5-benzofuranne-acétate d'éthyle huileux du paragraphe c) dans 100 ml de tétrahydro furanne, on ajoute la solution goutte à goutte, tout en agitant, à une suspension de 8,9 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on fait bouillir à reflux pendant 3 heures. Ensuite on refroidit le mélange à -50 et on le décompose par addition goutte à goutte d'acétate d'éthyle. Cela fait, on porte son pH à 3-4 par de l'acide chlorhydrique binormal et on concentre à 300 sous pression réduite.On ajoute au concentré une solution de 20 g de tartrate double de potassium et de sodium (sel de Seignette) et on porte le pH à 8 avec de 1 1ammoniaque concentrée. Après extraction à l'éther, lavage de la solution éthérée, séchage sur sulfate de sodium et évaporation on obtient 18,0 g d'un produit brut huileux. On verse celui-ci sur une colonne de chromatographie garnie de 600 g d'alumine neutre de Woelm, de degré d'activité III, et on élue avec du benzène.On fait cristalliser le résidu d'évaporation de l'éluat dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et on obtient ainsi 12,2 g (soit 70 % de la quantité théorique) de 2-(p-éthoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-chloro-2.3-dihydro-3-benzOfuranne-éthanol sous forme de cristaux incolores fondant à 96-980. e) On dissout 12,2 g (0,035 mole) de l'alcool obtenu sous d) dans 115 ml de pyridine absolue et on refroidit la solution à -10 . On introduit dans cette solution, par portions, 22,8 g (0,12 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas -5 . On laisse reposer le mélange à 0 pendant environ 15 heures, puis on le verse sur de l'eau glacée. On reprend par du chloroforme l'huile qui a précipité et on élimine de la solution, par extraction avec de l'acide chlorhydrique 0,5-n, la pyridine qu'elle retenait. On lave ensuite la solution chloroformique à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on 11 évapore. Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole on obtient 9,0 g de p-toluène-sullonate de 2r2-(p-éthoxy- benzyl)-3-hgdroxy-5-chloro-2.3-dihydro- sous forme de cristaux incolores fondant à 112-113. Le rendement est de 54 O/o. f) On chauffe à reflux pendant 5 heures, à une température du bain de 1100, 2,5 g (0,0050 mole) de l'ester p-toluène-sulfonique du paragraphe e) avec 30 ml (environ 0,34 mole) de morpholine. On évapore ensuite totalement le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu 20 ml de benzène et on l'évapore- encore une fois on répète cette série d'opérations jusqu'à ce que toute l'amine volatile ait été chassée. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait à deux reprises avec chaque fois 5 ml d'acide sulfurique normal. On porte les extraits acides à pi 9 avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait par de l'éther la base qui a alors précipité à l'état huileux.On évapore la solution éthérée, après l'avoir lavée et l'avoir séchée sur sulfate de sodium, on dissout la base brute restante dans de l'acétone et on y ajoute un léger excès d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate qui a précipité cristallise lorsqu'on triture. Après recristallisation dans l'acétone on obtient 1,73 g (79 % de la quantité théorique) du chlorhydrate du 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3- dihydro-3-(2-morpholino-éthyl)-3-benzofurannol fondant à 194-1960. EXEMPLE 2 On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 3,0 g (0,0060 mole) de p-toluène-sulfonate de 2- g 2-(p-éthoxybenzyl)-)- hydroxy-5-chloro-2 .3-dihydro-3-benzofurannyl~7-éthyle avoir l'exemple 1 de a) à e) 7 avec 20 ml (environ 0,44 mole) de pyrrolidine. On évapore ensuite totalement la solution réactionnelle sous pression réduite, on ajoute au résidu 30 ml de benzène et on évapore encore une fois totalement. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. On lave la phase éthérée à plusieurs reprises avec de l'eau, puis on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 10 ml d'acide chlorhydrique normal. On porte à pH 9 les extraits acides avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther la base qui a alors précipité à l'état huileux. L'extrait éthéré, après avoir été lavé à l'eau, est séché sur sulfate de sodium et est évaporé sous pression réduite. Le 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3- 2-(1 pyrrolidinyl)-éthyl 7-3-benzofurannol brut qui reste est dissous dans de l'éther et est additionné d'un léger excès d'acide chlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate qui a précipité cristallise lorsqu'on triture.Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther on obtient 2,0 g (soit 80 % de la quantité théorique) de cristaux incolores du chlorhydrate du 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3 -2-(1 -pyrro lidinyl) - éthyl]-3-benzofurannol qui fond à 196-197 (en se décomposant). EXEMPLE 3 On fait bouillir à reflux pendant 5 heures 2,5 g (0,0050 mole) de p-toluène-sulfonate de 2-[2-(p-éthoxy- benzyl)-3-hydroxy-5-chloro-2.3-dihydro-3-benzofurannyl]-éthyle vivoir l'exemple 1 de a)a' eg avec 30 ml (environ 0,30 mole) de pipéridine. Le traitement complémentaire et la préparation du chlorhydrate se font comme décrit à l'exemple 1 f). On recueille 1 ,6 g (soit 74 % de la quantité théorique) du chlorhydrate du 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3-(2-pipéri- dino-éthyl)-3-benzofurannol fondant à 206-207 (cristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau). EXEMPLE 4 On fait bouillir à reflux pendant 48 heures 3,3 g (0,0066 mole) de p-toluène-sulfonate de 2-F2-(p-éthoxybenzyl)- hydroxy-5-chloro-2.5-dihydro-3-benzofurannyl~7-éthyle g voir l'exemple 1 de a) à e) 7 avec 10 ml (environ 0,10 mole) de diéthylamine. On évapore ensuite totalement la solution réactionnelle sous pression réduite, on ajoute au résidu 20 ml de benzène et on évapore encore une fois totalement. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. On lave la phase éthérée plusieurs fois à l'eau, puis on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 5 ml d'acide chlorhydrique normal. On porte à pH 9 les extraits acides avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther la base qui a alors précipité à l'état huileux. L'extrait éthéré, après avoir été lavé à l'eau, est séché sur sulfate de sodium et est évaporé sous pression réduite. Le 2-(p-éthoxybenzyl) -5-chloro-3-( 2-diéthylamino-éthyl)- 2.3-dihydro-3-benzofurannol brut restant est dissous dans de l'éther et est additionné d'un léger excès d'acide chlorhydrique éthéré. On recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther le chlorhydrate qui a précipité et l'on obtient ainsi 2,7 g (96 % de la quantité théorique) du chlorhydrate du 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-3-(2-diéthylamino-éthy1)-2.3-dihydro-3-benzo- furannol sous forme de cristaux incolores fondant à 172-730. REVENDICATIONS 1.- Des dérivés du benzofuranne, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle contenant au maximum 3 atomes de carbone ou forment ensem ble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe 1-pyrrolidinyles pipéridino ou morpholino, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2.- Des dérivés du benzofuranne tels que spécifiés à la revendication 1, en l'espèce les composés suivants - le 2-(p-éthoxybenzyl)-chloro-3-(2-diéthylamino- éthyl)-2.3-dihydro-3-benzofurannol et son chlorhydrate, - le 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3-[2 (1-pyrrolidinyl)-éthyl]-3-benzofurannol et ]-3-benzofurannol et son chlorhydrate, - le 2-(p-éthoxybenzyl-5-chloro-2.3-dihydro-3-(2- pipéridino-éthyl)-3-benzofurannol et son chlorhydrate et - le 2-(p-éthoxybenzyl)-5-chloro-2.3-dihydro-3-(2- morpholino-étnyl)-3-benzofurannol et son chlorhydrate. 3. - Un procédé de préparation des dérivés du benzo- furanne de formule générale I, speclises à la revendication I, procédé caracterisé en ce qu'on fait réagir un ester réactif relativement au groupe hydroxylqu primaire d'un composé répondant à la formule générale Il dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1 r avec un composé répondant à la formule générale III dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, et, si on le désire, on transforme le dérivé du benzofuranne obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4.- Des médicamentsdouésnotamment de propriétés analgésiques et spasmolytiques, caractérisés en cequtils renferment , à titre de substance active, un dérivé du benzofuranne tel que spécifié à la revendication 1, en particulier à ltétat de sel d'addition.