FR 2014420 A1 19700417 FR 6921808 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzîmidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de production de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués dans le noyau benzimidazole en position 5(6) par un groupe amide ou carbamate. Des benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés appropriés permettant de préparer ces composés. Les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazole qui peuvent les mieux titre décrits par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para 0 M fluorophényle. Le groupe R-CKH se trouve en position 5(6) de la moldoule de benzimidazole. Par le terme alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend les radicaux alcoxy à chaSne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone. Les composés préférés répondant à la formule ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle. Ces produits ont une activité anthelminthique marquée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladie appelé en général helminthiase est dA à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contamine souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces dXPnrmSux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux. Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés cidessus sont Haemonchus, Trichostronrvlus ostertagla, Nematodirus, Aooneria, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris (whipworm), Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertazia se trouvent surtout dans ltestomace Les infections parasitaires connues sous le nom dthelminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, à une perte de poids, des troubles sérieux sur la paroi de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraient souvent la mort des animaux contaminés. Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention se sont révélés exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelminthiques, ils peuvent titre administrés par voie orale sous forme de dose unitaire, telle que capsules, bois, tablettes ou sous la forme d'une purge liquide. la purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent autimoussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'a idon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicaleique. Quand 1' agent anthelminthique doit être administré dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans laliment ou on utilise encore sous la forme d'un assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute ensuite à l'aliment terminé. Les composés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injections intramusculaires, dans la panse, ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La qua;ntitémaximale de l'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, de I'espèce des animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection herminthique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de ltinvention en administrant par voie orale 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps des animaux, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrdle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en leur administrant en une seule fois 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps0 Les méthodes permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés pour traiter etlou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces dans le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux vivants. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazoles de formule I. Elle a également pour objet de nouveaux procédés de production de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I par une cyclisation. A cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluoro-phényle, et le groupe se trouve en position 4 ou 5 du noyau phényle, et Y est un groupe nitro, nitroso, ou amino, avec un agent de condensation acide ou basique quand Y est un groupe nitro ou nitroso et un agent droxy- dation quand Y est un groupe amino, et on récupère les produits formés. Invention concerne également les sels de ces composés. Les recherches qui ont abouti à la présent invention ont montré qu'on peut obtenir directement les benzimidazoles décrits par la formule I ci-dessus par une cyclisation du noyau des composés de formule II en les traitant par les réactifs décrits ici. Le procédé peut être représenté schématiquement par l'équa- tion suivante : dans laquelle R et Y sont comme indiqués ci-dessus. Comme on peut le voir, la réaction comprend en général la fermeture du noyau de la partie imidazole de la molécule de benzimidazole par réaction des composés de départ avec les réactifs appropriés. La fermeture du noyau des composés de départ conformément à l'invention peut être réalisée par une condensation et une réduction acide (a) ou alcaline (b), et quand Y est un groupe amino par une réaction d' oxydation et de cyclisation. Comme indiqué, on effectue de préférence le procédé de l'invention en mettant en contact les composés de formule II avec les réactifs indiqués afin de réaliser la cyclisation du noyau de la partie imidazole de la molécule. Etant donné que le réactif de cyclisation utilisé dépend du substituant Y particulier sur la molécule, les réactions seront décrites ci-après séparément. Quand le substituant Y sur le composé de formule II est le groupe- nitroso, on peut former les produits finals de formule I par cyclisation des dérivés nitroso de formule II par réaction avec un agent de condensation basique ou acide. On réalise la réaction de cyclisation basique en mettant en contact le composé approprié de formule II quand Y est un groupe nitroso, avec un agent de condensation alcalin dans des conditions de chaleur. Les agents de réduction alcalins utilisés comprennent les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, les hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, les alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium. On peut bien entendu utiliser des composés équivalents de ces agents de réduction. On préfère réaliser la condensation en utilisant 1 à 5 moles environ du réactif basique par mole de dérivé de départ nitroso.Toutefois, on peut aussi assurer la fermeture du noyau en utilisant des quantités catalytiques de la base. On effectue la réaction en mettant les réactifs dans un solvant tel que l'eau ou, de préférence, l'eau mélangée à un solvant miscible à 11 eau tel qu'un alcool, l'acétone, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Dans des conditions non aqueuses, on peut utiliser un solvant polaire, de préférence un alcool. Quand on utilise une base telle que l'hydrure de sodium, il est préférable d'utiliser un hydrocarbure tel que le toluène ou le benzène. On peut utiliser naturellement des solvants équivalents, La quantité de solvant utilisée n'est pas critique. On conduit la réaction à une température comprise entre environ 250C et la température de reflux du système utilisé. Avec la plupart des systèmes polaires, il est préférable d'opérer à une température comprise entre 500C et le point de reflux du système tandis que dans les solvants tels que le diméthylformamide, et le diméthylsulfoxyde, la réaction peut être réalisée à une température comprise entre 25 et 500 C. On effectue de préférence les réactions à la pression atmosphérique; toutefois, on peut utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. La réaction terminée, on peut récupérer le produit par des moyens classiques tels que par refroidissement et élimination par filtration du produit solide. Dans la réaction de condensation acide, on met en contact le composé de formule II quand Y est un groupe nitroso, dans des conditions acides avec un système comprenant un métal réducteur ou un sel de métal et un acide, de préférence un acide minéral. Ces systèmes réducteurs comprennent, par exemple, des mélanges de chlorure de zinc et d'acide acétique ou n'importe quel acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stanneux et sutures composés équivalents dans placide acétique. Toutefois, on peut utiliser un système acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Dans ce mode de réalisation, il est préférable d'utiliser une solution alcoolique de l'acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique dans méthanol. On peut bien entendu, utiliser des produits équivalents. La quantité de solvant acide utilisée n'est pas critique, toutefois, la quantité d'acide de Lewis utilisée doit outre comprise entre environ 1/2 et 3 moles par mole de composé de départ nitroso. On effectue la réaction en mettant en contact le composé nitroso de formule II avec le système acide è une température comprise entre environ 60 et 110 C, et de préférence à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse-utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On réalise de préférence la réaction dans un système aqueux de l'acide utilisé. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on conduit la réaction. dans un système d'acide acétique glacial car, de cette façon, on peut obtenir les meilleurs résultats. Toutefois, dans un autre mode de mise en oeuvre, on obtient de bons résultats avec un système comprenant un alcool, tel que l'éthanol, avec l'acide acétique et l'acide chlorhydrique gazeux. Dans ce dernier cas, on conduit de préférence la réaction à une température comprise entre environ 60 et 100oc On met en oeuvre la réaction en incorporant le composé de départ nitroso de formule II au système de condensation acide, en le chauffant progressivement à la température désirée, et en maintenant la chaleur pendant une courte période de temps telle que 10 minutes à t heure.Au refroidissement, on neutralise le produit en ajoutant un acide minéral fort, tel que ltacide chlorhydrique afin de former le sel chlorhydrate, la base libre étant récupérée par neutralisation avec de ltammoniac dans de I'eau, Pour mettre en oeuvre le -procédé de l'invention quand Y est le groupe nitro, on met en contact le composé de départ nitro de formule It avec (a) un agent de réduction acide ou (b) un agent de réduction alcalin. Dans le cas où lsson effectue la réaction avec un agent de réduction alcalin, on met en contact le composé de formule II avec un agent de réduction minéral tel qu'un sulfite ou un hydrosulfite de métal alcalin (par exemple le sulfite de sodium ou l'hydrosulfite de sodium) ou le disulfure d'ammonium. On peut également utiliser des composés équivalents. Il est préférable dans certains cas dXintroduire également dans la réaction des bases plus faibles, telles que l'ammoniac concentré, les hydroxydes de métaux alcalins dilués, les bicarbonates de métaux alcalins et les réactifs analogues. On effectue la réaction en introduisant le composé de départ nitro dans un solvant et en ajoutant les réactifs de réduction. Le solvant préféré est l'eau, bien quwon obtienne de bons résultats avec des mélanges d'eau et d'alcool, Dans un mode de réalisation préféré, on ajoute au mélange réactionnel, avant d'ajouter la base, une quantité équivalente d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Placide doit être ajouté en une quantité équivalente au composé de départ et de préférence entre environ 2,50 et 7,50 moles d'acide par mole de composé de départ. Dans ce mode de.réàlisation, on utilise l'agent de réduction basique dans un rapport de 1 à 5 moles environ par mole de composé de départ nitro. On conduit la réaction à une température comprise entre environ 50 et 1500C, de préférence entre 75 et 1100C environ, à la pression atmosphérique. Il est bien entendu qu'on peut également utiliser des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. La réaction est en général complète au bout de 2 heures à 4 jours environ dans un procédé discontinu. Pour récupérer le produit, il est habituellement nécessaire d'ajouter une quantité supplémentaire d'acide tel qu'un acide minéral concentré pour détruire l'excès de base. On peut ensuite récupérer le produit en rendant alcalin le mélange par addition d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux ou autre base équivalente et en récupérant le produit solide par des moyens classiques. Pour réaliser la réaction, quand Y dans la formule II est un groupe nitro, aans des conditions acides, on met en contact le composé de départ nitro avec un système de réduction métalacide à une température comprise entre environ 40 et 12500 et de préférence entre 50 et 1000C, pendant une période de 30 minutes à 3 heures dans un procédé discontinu. Le système réducteur comprend de préférence un métal réducteur tel que le fer (de préférence sous la forme d'une poudre) ou l'étain ainsi que leurs sels, et un acide tel que l'acide acétique ou un acide minéral dilué. Dans cette dern;t8re catégorie de produits, on peut citer placide chlorhydrique concentré et l'acide sulfurique dilué. Le système préféré est de la poudre de fer dans de l'acide acétique ou un de leurs mélanges avec de l'acide chlorhydrique dilué. Par acide minéral dilué, on entend des acides de force comprise entre 2 et 12 N environ. On utilise de préférence un excès de métal réducteur par rapport à la quantité de composé de départ nitro; c'est-à-dire environ 2 à 6 équivalents de métal par équivalent de composé de formule Il à faire réagir. On effectue la réaction en chauffant le composé de départ nitro-substitué et la solution acide à la température désirée, puis en ajoutant le métal par portions pendant une courte période de temps, telle que + heure à 3 heures dans le procédé discontinu. On continue ensuite à chauffer pendant t à 3 heures, on refroidit, on neutralise avec une base telle qu'un hydroxyde alcalin dilué ou de l'ammoniac et on récupère le produit solide par des moyens classiques. Quand le substituant Y sur le composé de départ de formule II est le groupe amino, on peut former les produits de formule I par réaction avec un agent d'oxydation. Les agents qui peuvent titre utilisés dans la réaction comprennent l'eau oxygénée ou des acides peroxy tels que l'acide peracétique obtenu en faisant réagir un acide organique avec l'eau oxygénée ou un composé produisant un acide peroxy équivalent. Ainsi, on peut utiliser dans la réaction, des produits de réaction diacides, tels que l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide trichloracétique, et des composés analogues qui forment des acides peroxy par réaction avec l'eau oxygénée.On peut en outre utiliser d'autres réactifs oxydants tels que acide peroxymonosulfurique, acide de Caro (persulfate de potassium et acide sulfurique)0 On peut bien entendu utiliser Si on le désire des réactifs oxydants équivalents. Dans ce mode de réalisation, la quantité d'acide organique à utiliser dans le système est comprise entre un excès molaire de 5 à 15 par rapport à la quantité diamine de départ utilisée. On peut obtenir des résultats maxima avec environ 10 moles acide par mole d'amine. En outre, pour réaliser avec efficacité la réaction, il est nécessaire d'utiliser un excès d'eau oxygénée. On utilise de préférence 3 à 15 moles environ d'eau oxygénée par mole dtamine de départ. Dans ce cas, la concentration de la solution d'eau oxygénée peut se trouver dans n'importe quelle gamme désirée. Toutefois, on utilise de préférence de l'eau oxygénée à 30 %. Il est préférable d'utiliser un solvant bien que sa quantité ne soit pas critique. Parmi les solvants qui peuvent Outre utilisés, on peut citer n'importe quel solvant hnlo-hydrocarboné insoluble dans l'eau tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone et le chloroforme, et des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et l'hexane. On peut également effectuer la réaction dans un milieu aqueux ou dans des mélanges d'eau et d'alcool. On peut également utiliser des solvants équivalents. On réalise la réaction en mettant en contact l'amine de départ avec l'agent oxydant à une température comprise entre 5 et 500C, et de préférence de 25 C, en ajoutant goutte à goutte, le peroxyde, pendant une période de 1/4 d'heure à i heure. On chauffe ensuite le mélange à une température comprise entre 40 et 1000C pendant une courte période de temps, on élimine par distillation sous vide le chlorure de méthylène ou autre solvant, on refroidit le mélange et on récupère le produit solide par des moyens classiques. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est bien entendu qu'on peut utiliser dtautres matières évidentes et équivalentes. On comprendra également que les réactions bien que réalisées cidessus en discontinu, peuvent également être réalisées en continu par des moyens connus des spécialistes. En outre, bien que la réaction décrite ci-dessus soit effectuée à la pression atmosphérique, il est bien entendu mulon peut utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec les acides appropriés0 Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec lamine désirée. On peut utiliser si on le désire les sels non toxiques comme agents anthelminthiques. On peut produire par n'importe quelle méthode désirée, les composés phénylènediamine de formule II utilisés comme composes de départ. Toutefois, on préfère procéder en utilisant comme composés de départ basiques des phénylènediamines ortho-nitrosubstituées dans lesquelles le groupe nitro se trouve en position ortho par rapport à un groupe amino et en position méta ou para par rapport à l'autre groupe amino pour préparer les composés de formule II dans laquelle Y est un groupe nitro ou un amino, car ces composés sont facilement disponibles et bon marchée Dans ce procédé, on monoacyle tout d'abord la phénylènediamine nitrosubstituée sur le groupe méta- ou para-amino en vue de former le carbamate ou l'amide désiré.On peut effectuer l'acylation en mettant en contact la diamine avec un haloformate tel qu'un chloroformate dsnacoxy infdrieur afin de produire le carbamate, ou avec l'halogénure de benzoyle ou l'halogénure de para-benzoyle afin de former l'amide. On réalise la réaction par des moyens connus dans des conditions peu sévères afin d'obtenir le dérivé monoacylé. Il est bien entendu quI on peut utiliser de façon connue pour réaliser la réaction d'acylation, les acides, les anhydrides et les esters correspondant aux haloformates et les halogénures de benzoyle mentionnés ci-dessus. Pour former le composé de formule II dans laquelle Y est un groupe nitro, on fait ensuite réagir la phénylènediamine Nacylée avec le 4-chloro-méthylthiazole afin d'introduire le noyau thiazole et former le composé intermédiaire de formule II dans laquelle Y est le groupe nitro0 Pour former le composé de départ de formule II dans laquelle Y est un groupe amino, on préfère procéder en réduisant les phénylènediamines nitro-substituées décrites ci-dessus par des moyens classiques afin de former la N4 ou N5-isopropoxycarbonyl, benzoyl ou p-fluorobenzoyl-1,2,4 ou 5-phénylène-triamine, puis ensuite en faisant réagir ce composé avec le 4-chlorométhylthiazole comme décrit ci-dessus.On peut réaliser judicieusement la réaction de réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur de réduction tel que le palladium. On peut également préparer l'amine en réduisant le composé de formule II après addition du groupe thiazolylméthyle. On peut former l'intermédiaire de formule II quand Y est un groupe nitroso par acylation de la méta- ou de la para-phény lènediamine par les méthodes indiquées ci-dessus en vue de former la phénylènedinmine amide ou carbamate substituée, puis en faisant réagir ce ddrivé avec un 4-h > 1ométhylthiazole dans un milieu aqueux en présence d'une base telle qu'un bicarbonate alcalin (par exemple, le bicarbonate de sodium) afin de réaliser la N-alcoylation. On conduit la réaction à une température comprise entre 50 et 1500C, et de préférence de 750C et on récupère le produit par des moyens classiques.L' intermédiaire produit par ces réactions peut titre représenté par la formule suivante s dans laquelle R est tel que décrit ci-dessus. On fait ensuite réagir 1' intermédiaire de formule cidessus avec un nitrite de métal alcalin, tel que le nitrite de sodium, en présence d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre -10 et 200C, de préférence O et 50C, pour former un intermédiaire de-formule : dans laquelle R est tel que décrit ci-dessus. On soumet ensuite ce dernier composé à une réaction de transposition par traitement avec une solution alcoolique acide, telle qu'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol à une température comprise entre -100C et 35cC, de préférence entre 0 et 250C, en vue de former le composé de formule Il quand Y est un groupe nitroso. I1 est bien entendu qu'on peut utiliser, si on le désire, d'autres méthodes pour produire les composés de départ utilisés dans la présente réaction. Toutefois, on préfère procéder comme ci-dessus0 Les composés de départ n'ont en outre pas besoin autre isolés ou purifiés avant autre utilisés dans les stades ultérieurs. Toutefois, il est clair qu'on obtient des produits finals plus purs quand on utilise des composés de départ plus purs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple I Préaration des intermédiaires. Préparation des comPosés de départ nitro0 À - On chauffe à 750C pendant 3 heures un mélange de 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine, 0,1 mole de 4-chloro-méthylthiazole, et 75 ml de diméthylsulfoxyde. On refroidit le mélange réactionnel à 250C et on le plonge dans 250 ml d'un mélange d'eau et de glace maintenu sous agitation. Après un vieillissement à 0-5 C pendant une heure, on filtre le solide, on le lave deux fois avec 50 ml d'eau à 5 C et on le sèche à l'air jusqu'à un poids constant. On obtient par recristallisation du produit brut dans l'alcool isopropylique, la 2-nitro-N4isopropoxycarbonyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-p-phénylènediamine. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 1 d , excepté que le composé de départ est la2-nitro-N4- benzoyl-p-phénylènediamine. Le produit résultant de cette réaction est la 2-nitro-N1-benzoyl-N4- (4-thiazolylméthyi)-p-phényiène- diamine. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 1-À, excepté que le composé de départ est la 4-nitro-N1-p fluorobenzoyl-m-phénylènediamine. Le produit résultant de cette réaction est la 4-nitro-N1-p-fluorobenzoyl-N3-(4-thiazolylméthyl)m-phénylènediamine Exemple 2 Pr,éParation des composés de départ amino. À - On ajoute en plusieurs fois pendant 2 heures à 75 C, 0,1 mole de 4-chlorométhylthiazole à un mélange de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-1,2,4-phénylènetriamine, 0,15 mole de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau. L'addition du thiazole terminée, on agite le mélange réactionnel à 75 C pendant encore 2 heures, puis on le filtre à chaud. On lave le solide deux fois avec 25 ml dteau (75 C) et on le sèche Bous une atmosphère d'azote jusqu'à un poids constant. On obtient par recristallisation du composé brut dans l'alcool isopropylique, la N4-isopropoxycarbo nyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-1,2,4-phénylène-triamine pure. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 2-Â, excepté que le composé de départ amine est la N4-benzoyl- 1,2,4-phénylènetriamine. Le produit résultant de la réaction est la N4-benzoyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-1,2,4-phénylènetriamine. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2-À, excepté que le composé de départ est la N5-p-fluorobenzoyl- 1,2,5-phénylènetriamine. Le produit résultant de cette réaction est la N5-p-fluorobenzoyl-N1-(thiazolylméthyl)-1,2,5-phénylènetriamine. Exemple 3 PréParation du composé de déPart nitroso. À - N-aicovlation de l'amine. On ajoute en plusieurs fois pendant 2 heures à 75 C, 0,1 mole de 4-chlorométhyl-thiazole à un mélange de 0,15 mole de N-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine, 0,15 mole de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau. L'addition du thiazole terminée, on agite le mélange réactionnel à 75 C pendant encore 2 heures puis on le filtre à chaud. On lave le gâteau solide deux fois avec 25 ml d'eau à 75 C, puis on le sèche sous une atmosphère d'azote jusqu'à un poids constant. On obtient par recristallisation du produit brut dans alcool isopropylique la N4-isopropoxyearbonyl- N1-(4-thiazolylméthyl)-p-phénylènediamine pure. B - N-nitrosation de l'amine aromatique. On agite fortement un mélange de 0,1 mole de N4-iso propoxycarbonyl-N1 (4-thiazoiylméthyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple rj 3-À, 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, et 40 g de glace, tandis qu'on ajoute pendant 5 à 10 minutes, 0,1 mole de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. Il est nécessaire de refroidir quelque peu le mélange pour maintenir la température de la réaction entre O et 500 pendant l'addition de la solution de nitrite. On continue à agiter pendant encore une heure. On récupère le solide sur un entonnoir, on le lave avec un mélange d'eau et de glace, jusqu'à ce qusil soit exempt d'acide chlorhydrique, puis on le sèche sous vide à 25 C jusqu un poids constant. On transpose la N4-isopropoxycarbonyl-N1 -nitros o-N1 - (4-thiazolyl- méthyl)-p-phényiènediamine brute sans autre purification comme décrit dans le paragraphe C ci-après. C - EransPosition du radical N-nitroso. On ajoute goutte à goutte pendant 5 à 10 minutes une solution alcoolique saturée d'acide chlorhydrique, tout en maintenant la température à 0 C, à un mélange froid de 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-N1-nitroso-N1-(4-thiazolylméthyl) -p-phény- lènediamine dans l'exemple 3-B et de 75 ml méthanol. On abandonne le mélange à 0 C pendant 18 heures, puis à 25 C pendant 24 heures. On concentre ensuite le mélange à une température aussi basse et à un volume aussi faible que possible sous une pression réduite. On trempe le concentré dans 100 mi d'eau et de glace et, au bout dtune heure, on élimine par filtration le solide non dissous. On neutralise le filtrat à 0-50C avec de l'ammoniac concentré et on filtre le solide précipité, on le lave avec deux fois 25 ml d'eau, puis on le sèche à poids constant dans un dessiccateur sous vide. Le produit sec brut donne, par recristallisation dans l'alcool isopropylique, la 2-nitroso-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (4-thiazolyl- méthyl) -p-phénylènediamine. Exemple 4 On procède comme décrit dans les réactions À, B et C de l'exemple 3, excepté que l'amine de départ est la N-benzoyl-pphénylènediamine. Les conditions de réaction et les techniques sont les mêmes dans chaque exemple. On récupère, à la suite de ces réactions, la 2-nitroso-N4-benzoyl-p-phénylènediamine pure. Exemple 5 On procède comme décrit dans les réactions A, B et C de l'exemple 3, excepté que l'amine de départ est la N-p-fluoro benzoyl-m-phénylènediamine. Les conditions de réaction et les techniques sont les mêmes dans chaque cas. On récupère, à la suite de ces réactions, la 6-nitroso-N3-p-fluorobenzoyl-N1-(4- thiazolylméthyl) -m-phénylènediamine pure. Exemple 6 Cyclisation réductrice du composé de déPart nitro (alcalin). À - On chauffe au reflux pendant 3 jours, un mélange de O,1 mole de 2-nitro-N4-is opropoxycarbonyl-p-phénylène diamine obtenue dans l'exemple i-A, de 0,05 mole d'acide sulfurique, de 0,40 mole de sulfite de sodium, et de 250 ml d'eau, puis quand l'addition de 75 ml d'acide chlorhydrique concentré est terminée, on chauffe le tout au reflux pendant encore une heure. on refroidit le mélange résultant, on l'alcalinise à un pH de 9-10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis on le filtre au bout d'une demi-heure à 0-5 C. On lave à l'eau le solide jusqu'à ce qu'il soit exempt de matière caustique, puis on le cristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient le 2-(4 thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans la réaction de 1'exem- ple 6-b, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4 benzoyl-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-B, l'acide est l'acide chlorhydrique et la base est l'bydrosulfite de sodium. On utilise les memes techniques et conditions de réaction et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 6-À, excepté que le composé de départ est la 4-nitro-N1-p-fluoro- benzoyl-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-C et la base est le bisulfite d'ammonium. On utilise les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, et on obtient le 2-(4-thiazolyl) -5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. Exemple 7 Cyclisation réductrice du composé de départ nitro (acide). À - On ajoute à 750C, en plusieurs fois pendant une heure, 4 équivalents de poudre de fer, à un mélange de O,t mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine obtenue dans- l'exemple l-A et 100 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On laisse vieillir la bouillie à 75-850C pendant encore une heure, on la refroidit à 250C puis on la dilue avec 250 ml de méthanol. On chauffe le mélange à ébullition, on lue fait bouillir pendant 1/4 heure, -puis on le filtre.On concentre par distillation le filtrat à son volume initial après neutralisation avec de l'ammoniac concentré, puis on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau, et on sèche. Après recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient le 2- (4-thiazolyl-5 (6) -isopropoxycarbonylaminobenzimidazole pur pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans l'exemple 7-À, excepté que le composé de départ nitro est la 2-nitro-N4-benzoyl-pphénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-B et l'acide est l'acide sulfurique. Les conditions et les techniques de la réaction sont les memes, et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 248-249 Co C - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 7-À, excepté que le composé de départ nitré est la 4-nitro-N1-p- fluorobenzoyl-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple i-C,.le métal réducteur est de l'étain en grains et l'acide l'acide chlorhydrique 6 Ne En utilisant les memes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p- fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 8 Production à Partir du composé de départ amine A - On ajoute 1,0 mole d'acide trifluoracétique à 0,1 mole de N4-isopropoxycarbonyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-1,2,4phénylènetriamine obtenue dans l'exemple 2-À, dans 200 mi de chlorure de méthylène. On agite le mélange et on ajoute goutte à goutte 0,5 mole de peroxyde d'hydrogène (sous la forme d'une solution aqueuse à 30 %), à 250C et pendant une demi-heure. On chauffe le mélange à ébullition et on le chauffe au reflux pendant 15 à 30 minutes. On élimine le chlorure de méthylène par une distillation sous vide et on trempe le résidu dans 200 ml seau. On laisse vieillir la bouillie résultante pendant une demi-heure à 0-50C puis on la filtre.On filtre le solide, on le lave avec de l'eau, puis on le recristallise dans un mélange d'eau et de méthanol (i/i), on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimida- zole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans le procédé de l'exemple 8-À, excepté que le composé de départ est la N4-benzoyl-N1-(4thiazolylméthyl)-1,2,4-phénylènetriamine obtenue dans l'exemple 2-B, l'acide organique est l'acide acétique et le solvant le toluène. En utilisant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimida- zole pur qui fond à 248-2490 C. C - On procède comme décrit dans le procédé de l'exemple 8-À, excepté que le composé de départ est la N5-p-fluorobenzoyl- N1-(4-thiazolylméthyl)-1,2,5-phénylènetriamine obtenue dans lssexem- ple 2-C, l'acide organique est l'acide benzoïque, et le solvant est un mélange d'alcool éthylique et d'eau (50/50). En utilisant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C, Exemple 9 Production à Partir du composé de départ nitroso (alcalin). À - On chauffe au reflux pendant 18 heures une bouillie de 0,1 mole de 2-nitroso-N4-isopropoxycarbonyl-N1-(4-thiazolyl- méthyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-a, 0,35 mole de carbonate de sodium, et 200 ml méthanol (95 %). On filtre le mélange encore chaud, et on concentre sous vide ie filtrat à un volume final de 75 ml environ. On refroidit le mélange résultant à OOC, on le laisse vieillir à cette température pendant 2 heures, puis on le filtre.On lave le produit avec 25 ml d'méthanol froid, et on le sèche à l'air. après recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, et on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240"242 o. B - on procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 9-À, excepté que le composé de départ est la 2-nitroso-N4- benzoyl-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 4, la base est l'hydroxyde de sodium et le solvant est un mélange d'eau et d'acétone (75/25). En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6) benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 9-À, excepté que le composé de départ est la 6-nitroso-N3-pfluorobenzoyl-N1-(4-thiazolylméthyl)-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 5, la base est l'hydrure de sodium et le solvant le benzène. En utilisant les moles conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluoro- benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 10 Production à Partir du composé de déPart nitroso(acide). À - On réchauffe progressivement à 100 C pendant une demi-heure, un mélange de 0,1 mole de 2-nitroso-N4-isopropoxy carbonyl-N1 - (4-thiazolylméthyl) -p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-C, 100 ml d'acide acétique glacial et 0,2 mole de chlorure de zinc anhydre, puis on le maintient à cette température pendant 1/4 d'heure. On refroidit le mélange à 10 C, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis après 6 heures à 0 C on élimine par filtration le sel contenant du zinc qui précipite. On transforme en bouillie le produit brut dans 50 ml acide chlorhydrique concentré à 50C pendant une demi-heure, puis on le filtre, on obtient le dérivé chlorhydrate de benzimidazole pur.On obtient par neutralisation du chlorhydrate avec de l'ammoniac en solution dans l'eau, la base libre, le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole qui fond à 240 2420C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 10-À, excepté que le composé de départ est la 2-nitroso-N4- benzoyl-p-phenylènediamine obtenue dans l'exemple 4 et l'acide de Lewis est le chlorure dtaluminium anhydre. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mdmes techniques, on. obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole qui fond à 248-2490C. C-- On procède comme décrit dans l'exemple 10-À, excepté que le composé de départ est la 6-nitroso-N3-p-fluorobenzoyl-N1-(4- thiazolylméthyl)-m-phénylènediamine obtenue dans lesemple 5 et l'acide de Lewis est le chlorure stanneux. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -p-fluorobenzoylamino-benzimidaz oie pur qui fond à 279-280 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples ci-dessus en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75ml) ou autre solvant approprié, et on ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 350C puis un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à O0 C, on la filtre et on lave le solide l'eau et on le sèche. On peut préparer dlautres sels de 'a mEme façon ou encore les uns à partir des autres par une ictathèse avec une résine échangeuse d'ions, REVENDIC12IOB 1. Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimida- zoles de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir une phénylènediamine substituée de formule : où R est tel que précisé ci-dessus, et Y est un groupe nitro, nitroso ou amino, avec un composé qui est (a) un agent de condensation acide, ou (b) un agent de condensation alcalin, quand Y est le groupe nitro ou nitroso, ou (c) un agent d'oxydation quand Y est le groupe amino, et on récupère les produits formés. 2. Procéda selon la revendication 1, dans lequel le composé de départ est un composé de formule où R est tel que défini dans la revendication 1. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé de la revendication 2 avec un système de condensation acide comprenant un métal réducteur et un acide minéral à une température comprise entre environ 75 et 110 C. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on réalise la réaction en présence d'un solvant. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le solvant est l'eau ou des mélanges d'eau et d'alcools. 6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le système réducteur comprend un métal choisi parmi le fer, l'étain ou leurs sels, et l'acide est l'acide acétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique0 70 Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé selon la revendication 2 avec un agent réducteur alcalin choisi parmi les sulfites de métaux alcalins, les bisulfures d 'ammonium, les sulfures de métaux alcalins, les hydrosulfites de métaux alcalins et leurs mélanges0 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre 75 et 110 C, en présence dlun solvant tel que l'eau et des mélanges d'eau et d'alcool. 9. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on fait réagir le composé selon la revendication 2 avec le sulfite de sodium dans un milieu aqueux à la température de reflux du système. 10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de départ est un composé de formule :- où R est tel que défini dans la revendication 1. il. Procédé selon la revendication 10 dans lequel on effectue la réaction en présence d'un agent oxydant peroxy. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel on conduit la réactioa en présence d'un solvant choisi parmi les hydrodarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aromatiques, l'eau, les mélanges d'eau et d'alcools, ou leurs mélanges. 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel la réaction est effectuée à une température comprise entre 5 et 500 C. 14. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'agent oxydant est un composé choisi parmi l'eau oxygénée, les produits de réaction de l'eau oxygénée avec des acides organiques qui donnent des acides peroxy, l'acide peroxymônosulfurique et acide de Caro. 15. Procédé selon la revendication 10, dans lequel on fait réagir le composé selon la revendication 10 avec le produit de réaction de l'eau oxygénée avec l'acide trifluoracétique à 250C environ dans du chlorure de méthylène comme solvant. 16. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de départ est un composé de formule : où R est tel que défini dans la revendication i. 17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé selon la revendication 16 avec un agent de condensation basique choisi parmi les carbonates de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les alcoxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant choisi parmi l'eau, les mélanges d'eau et de solvants miscibles à lteau, les alcools et les hydrocarbures aromatiques. 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel la température de réaction est comprise entre 250C environ et la température de reflux du système. 20. Procédé selon la revendication 16, dans lequel on met en contact le composé selon la revendication 16 avec un carbonate alcalin dans un solvant éthanolique à la température de reflux du système. 21e Procédé selon la revendication 16, dans lequel on met en contact le composé selon la revendication 16 dans des conditions acides en présence dsun système comprenant un sel de métal alcalin et un acide. 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le sel métallique est du chlorure de zinc, du chlorure d'aluminium ou du chlorure stanneux, et l'acide est un acide minéral choisi parmi l'acide acétique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. 230 Procédé selon la revendication 21 dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 60 et 1100C, 24. Procédé selon la revendication 16, dans lequel on effectue la réaction dans un système acide comprenant du chlorure de zinc et de l'acide acétique à une température comprise entre 60 et ii0OC environ.