FR 2007554 A1 19700109 FR 6913601 A 19690429 69 1360] -i- 2007554 La présente invention a pour objet de nouveaux alcools phéné-tïi^Eîques substitués ainsi que'ifeurs esters; elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur 5 application thérapeutique. Il s'agit des alcools phénéthyLiques substitués et de leurs esters répondant à la formule générale I 10 dans laquelle R^ ■ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe é&yQe, 15 représente 1'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce 20 jour. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques; ils exercent en particulier une action analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique tout en ayant un indice thérapeutique favorable. L'ac-25 tivité analgésique des nouveaux composés de formule générale I est-mise en évidence, par exemple chez la souris, selon la méthode décrite par E. SIGMUND, R. CADMUS et C. LU, Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 95, 729 (1957), dans laquelle on détermine la quantité de substance nécessaire à inhiber le syndrome provoqué par l'injection 30 intrapéritonéale de 2-phényl- 1, 4-benzcquinone.L'activité anti -infl am. matoire est mise en évidence, par exemple chez le cobaye, dans l'essai de l'érythème à 1'utra-violet décrit par G. WILHELMI, Schweiz. Med. Wochenschrift .79, 577 (1949-) ainsi que chez le rat dans le test de l'oedème provoqué par Bolus alba selon G. WILHELMI, 35 Jap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965). Les nouveaux alcools phénéthyïLques substitués et leurs esters répondant à la formule générale I conviennent comme substances actives de médicaments utilisables en administration perorale, rectale ou parentérale pour calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses et pour le traitement 40 de maladies rhumatismales et d'autres affections inflammatoires. 13601 - 2 - 2007554 Dans les compo.sés de formule générale I le symbole est, en tant qu'halogène, de préférence le chlore, le fluor ou le brome. en tant que groupe alcanoyle est par exemple le groupe acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléry- ^ 5 le ou pivaloyle. On prépare les nouveaux alcools phénéthyliques substitués «t leurs esters de formule générale I en faisant réagir-un composé répondant à la formùle générale II 10 H H ' CH-2 ~ ° ~ *3 (II) y* / 1 R2 dans laquelle 15 R , R^ et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un succinaldéhyde monomère ou polymère ou avec un dérivé fonctionnel réactif ouvert ,ou cyclique,du succinaldéhyde monomère. On utilise le succinaldéhyde soit sous la forme monomère, que l'on 20 peut libérer, de préférence, immédiatement avant la réaction ou à partir d'un dérivé fonctionnel ou que l'on peut obtenir par distillation de formes polymères, soit sous la forme polymère [cf. C. HARRIES, Ber. 35, 1183-1189 (1902). Comme dérivés fonctionnels du succinaldéhyde monomère on 25 util.ise en particulier des acétals ouverts ou cycliques, des acy-lals, des éthers a-halogénés, des éthers énoliques ou des esters énoliques répondant à la formule générale III f f . Zr—^—0, ,C— Z' [; (\ (ni) X CH HC—X' \ / Y Y' dans laquelle 35 X et X' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des restes R-0 et R-C0-0, formules dans lesquelles R désigne un reste hydrocarboné éventuellement porteur d'un halogène, des atomes de chlore ou de brome, ou X' conjointement avec Y', également le reste 0x0=—=.0, 40 Y et Y' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des restes 30 - 3 - 2007554 13601 des formules R-0 et R-CO-O définies précédemment ou, conjointement le reste époxy -0- ou, chacun ensemble avec Z ou Z', représente séparément une liaison complémentaire correspondant aux lignes pointillées et 5 Z et Z' représentent des atomes d'hydrogène, pour autant qu'ils n'aient pas les significations mentionnées précédemment, en présence ou non d'un agent de dilution et/ou d'un agent de condensation. Parmi les composés de formule générale III que l'on peut 10 utiliser à la place du succinaldéhyde, on mentionnera comme exemples de dérivés à chaîne ouverte du succinaldéhyde monomère, ses acétals, comme par exemple le mono-diéthylacétal du succinaldéhyde, le bis-diméthylacétal du succinaldéhyde, le bis-diéthylacétal du succinaldéhyde, des acylals comme le 1,1-diacétate du succinal 15 déhyde (4 4- Comme milieu pour la réaction conforme à l'invention, on peut utiliser, lorsqu'on part du succinaldéhyde libre ou libéré in situ, n'importe quel solvant dans le-lequel le succinaldéhyde est soluble, par exemple le méthanol, 35 On fera réagir les acétals et les acylals du succinaldéhyde ainsi que les dérivés cycliquesdu type acétal, de manière avantageuse dans de l'acide acétique qui-jouera le rôle de solvant ou d'agent de condensation, ou en présonce de quantités catalytiques d'un agent de condensation acide, comme l'acide p-toluène-40 sulfonique, en présence ou non d'un solvant ou d'un diluant oi'ga- 13601 - 4 - 2007554 ganique inerte, comme le benzène, le toluène, 1!ortho-dichloro-benzène ou 1'acétonitrile. La réaction des composés de formule III, dans lesquels X et/ou X1 sont des atomes d'halogène, se réalisé par exemple dans des solvants organiques inertes, comme le 5 chloroforme ou les solvants mentionnés précédemment. La température réactionnelle se situe de préférence entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant ou du diluant introduit, le domaine le plus bas entrant en ligne de compte surtout pour les composés halogènes cités en dernier. 10 En effectuant la cylisation dans un acide alcanoïque in férieur, • comme par exemple l'acide acétique,on obtiendra comme produit réactionnel, à côté de l'alcool p-(l-îpyrryl)-phénéthy]Lque désiré, partiellement, également son ester inférieur correspondant' de l'acide alcanoïque, ce qui obligera à soumettre le produit brut 15 à une hydrolyse, par exemple par ébullition dans une lessive alcaline. ^n utilisant d'autres milieux réactionnels, par exemple l'a-cétonitrile, avec une petite addition d'acide p-toluène-suifoni-que on évitera l'opération ultérieure citée. Parmi les corps de départ de formule générale II 1'alcool p-20amiiio-pliénéthylique œt connu. On obtient les corps de départ ayant un groupe alkyle inférieur et le symbole R£ représentant l'hydrogène, par exemple par réduction d'acides 2-(p-aminophényl)-alca-noïques inférieurs, comme l'acide p-amino-hydratroyique connu et l'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique également connu ou de leurs 25 esters, au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium, ce- " ci de manière analogue au procédé cité plus loin pour la préparation des composés de formule générale I. On obtient les corps de départ de formule généra le II correspondants, dans lesquels R2 est un halogène, par exemple par N-acétylation des acides 2-(p-30 aminophény*l)-alcanoïques inférieurs précédents, par halogénation, par exemple par chloration au moyen d'acide chlorhydrique et de chlorate de sodium, par élimination hydrolytique du groupe N-acé- • tyle et par réduction des acides 2-(4-amino-3-halogéno-phényl)-alcanoïques inférieurs obtenus, au moyen d'hydrure double de li-35 thium et d'aluminium. On obtient les composés de formule générale II, dans lesquels R^ représente un groupe alcanoyle inférieur, par exemple par hydrogénation catalytique'des composés nitro correspondants, par exemple de l'ester p-nitro-phénéthylique de l'acide acétique correspondant. 69 13601 - 5 - 2007554 Selon un second procédé on prépare les composés de formule générale I dans lesquels le reste R^ représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les alcools phénéthyliques substitués répondant à la formule générale la CH - CH2 - OH (la) 10 dans laquelle " '. R^ et Rg. ont les significations indiquées à propos de la formule ' I, en réduisant un composé répondant à la formule générale IV 15 (IV) dans laquelle 20 R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I, au moyen d'un hydrure complexe dans un solvant organique. On peut utiliser, comme hydrure complexe, par exemple l'hydrure double de 25 lithium et d'aluminium ou, au cas où dans le corps de départ R^ est un atome d'hydrogène, également le diboranej la réduction se réalisera à des températures s'échelonnant d'env. 0° à 100°. Comme milieu réactionnel du type éthei/convient par exemple l'éther diéthylique, l'éther dibutyBqve,le.tétrahydrofuranne, le dioxanne, 30 l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol. Le diborane peut être formé,dans un appareil séparé,par exemple à partir de 1!hydrure double de sodium et de bore et d'éthérate de trifluorure de bore, et être introduit. dans le mélange réactionnel,ou être créé in situ. 35 On peut réduire les corps-de départ de formule IV dans lesquels R^ représente un groupe alkyle inférieur, par rxemple aussi au moyen d'hydrure double de sodium et de bore dans du mé-thanol. On obtient les corps de départ de formule générale IV, par exemple de manière analogue au premier procédé cité pour la 40 préparation des composés de formule générale I, en condensant 1 3601 - 6 - 2007554 à la place des composés amino de formule générale II, les acides 2- (p-aminophényl)-alcano5.ques ou 2- (4-amino-3-halogéno-phényl)-alcanoïques inférieurs cités précédemment ou leurs esters alkyliques inférieurs, avec les dérivés fonctionnels réactifs du succinaldé-5 hyde, comme par exemple le 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne. Selon un troisième procédé on prépare les composés de formule générale la en hydrolysant un ester couvert par la formule générale I et répondant à la formule générale Ib 10 (Ib) dans laquelle 15 R^' représente un groupe alcanoyle inférieur et R^ et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I. L'hydrolyse peut se réaliser de manière usuelle dans un milieu acide ou de préférence dans un milieu alcalin. Par exemple, on fait 20 bouillir un ester de formule générale Ib dans une lessive alcano-lique ou alcanolique-aqueuse, comme la lessive de soude éthanoli-que. On obtient les esters de formule générale Ib, par exemple selon le premier procédé de préparation cité pour les composés 25 de formule générale I. Un autre procédé de préparation des esters de formule générale Ib est indiqué plus loin. Selon un quatrième procédé on obtient les esters de formule générale Ib indiquée précédemment en alcanoylisant un alcool ptié-néthylique substitué de formule générale I définie plus haut, dans • 30 laquelle R-^ et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I. L'alcanoylation s'effectue de manière usuelle. Par exemple, on fait réagir un alcool phénéthylique substitué de formule générale la avec l'anhydride d'un acide alcanoïque, comme l'anhydride acétique ou l'anhydride de l'acide propionique, en présence 35 d'une base organique tertiaire, comme par exemple la pyridine, dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, ceci à la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du milieu réactionnel,ou on fait réagir un des alcools cités avec un halogénure d'acide alcanoïque inférieur, comme par exemple le chlo-40 rure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, 13601 - 7 - 2007554 le chlorure d'isobutyryle, le chlorure de valéryle ou le -chlorure de pivaloyle, en présence d'un accepteur d'acides, comme la py-ridine, la 2,6-lutidine ou la collidine sym., dans un solvant organique inerte, comme par exemple le chlorure de méthylène, le 5 chloroforme ou le benzène, ceci à des températures s1échelonnant entre 0° et S0°. Selon un cinquième procédé on prépare les esters de formule générale Ib en fai-sant réagir un ester réactif d'un alcoolphé-néthylique substitué de formule générale la avec un sel métalli-10 que d'un acide alcanoïque inférieur. On utilisera,comme esters réactifs, en particulier des halogénures, c1 est-à-dire des halogénures de p- (î-pyrryl)-phénéthyle , par exemple les chlorures et les bromures, qui peuvent être substitués conformément aux définitions de R-, et de R^, ou des esters d'acides alcane- -15 sulfoniques ou cîacidœ arène-suifoniqueg comme par exemple l'ester de l'acide méthane-suifonique ou p-toluène-sulfonique. On envisagera ,comme sels métalliques d'acides alcanoïques inférieurs, par exemple les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium et de potassium, de plus, par exemple les sels d'argent, de plomb 20 ou de mercure d'acidesalcanoïques inférieurs, comme l'acide acétique, l'acide propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, l'acide isovalérique ou l'acide pivalique. La réaction se réalise par chauffage des composants réactionnels, en présence ou non d'un solvant organique inerte, comme par exemple le benzène, le toluène, 25 l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'acétone, la butanone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le cas échéant en récipient clos. On peut préparer les esters réactifs des alcools phénéthyli 1 3601 - 8 - 2007554 transforme les composés p-amine,en opérant de manière analogue au premier procédé cité pour la préparation des composés de formule générale I, afin d'obtenir les halogénures de p-(1-pyrr;y-l)-phéné-thyles correspondants, par exemple par condensation avec le 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans de l'acide acétique glacial. 5 Selon un sixième procédé on obtient les alcools phénétnyliques substitués de formule générale la, dans lesquels R^ et Rg représentent l'hydrogène en faisant réagir un composé organo-métallique répondant à la formule générale V dans laquelle 15 M représente Mg-Br, Mg-I ou le lithium, dans un solvant du type éther,avec l'oxyde d'éthylène. On effectue la réaction de préférence, par exemple ,dans l'éther diéthylique, l'éther dibutyliîie^le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol, ceci de la manière usuelle. S'il est nécessai-20 re on amorce la formation d'un composé de Grignard couvert par la formule générale V en faisant agir un composé halogéné réactif, comme l'iodure de méthyle ou le 1,2-dibromo-éthane, sur le magnésium prélablement introduit. Les l-halogéno-4-(l-pyrryl)-benzènes nécessaires à la préparation des composés de Grignard peuvent 25 être obtenus,de leur côté, par exemple à partir des anilines p-halogénées correspondantes, en opérant de manière analogue au premier procédé cité pour la préparation des composés de formule générale I. Les médicaments conformes à la présente invention utilisa-30 bles pour le traitement des affections mentionnées précédemment contiennent comme substance active au moins un composé de formule générale I associé avec un support inerte et éventuellement d'autres additifs. Ces médicaments se présentent sous forme de dosages unitaires destinés à l'administration pérorais, rectale ou paron-35 térale de doses quotidiennes de" 1 à 80 mg/kg, de préférence 1 à 60 mg/kg d'un composé de formule générale .1. Les unités de prise en vue de l'administration perorale ou rectale, telles que l°s dragées, les comprimés, les capsules 13601 - 9 - 2007554 ou les suppositoires, renferment de préférence 10 à 500 mg d'un composé de formule générale I. Dans les formes de dosage unitaire mentionnées la proportion de substance active est de préférence de 5 à 90 $. Pour pré-5 parer les comprimés ou les noyaux de dragées on associe les corps actifs avec, par exemple des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'a-mylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agru-10 mes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent 15 contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxy-de de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire pour l'ad-20 ministration perorale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme t 25 le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (^2820^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant 30 également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec uru^natibre grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le 35 beurre de cacao), des polyéthyl"'ne-glycols. ou des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-gly-cols. Les ampoules pour' l'administration parentérale, en parti- 40 BAD ORIGINAL 13601 - 10 - 2007554 culier intramusculaire, renferment de préférence 20 à 200 mg d'un composé de formule générale I sous forme de solution ou de dispersion préparée avec les solvants, unisseurs et/ou dispersants . usuels acceptables du point de vue pharmaceutique. La concentra-5 tion du corps actif est comprise, de préférence, entre 0,5 % et 5 i» S'il est nécessaire, on ajoutera aux solutions d'ampoules ou aux dispersions d'ampoules des*agents de de stabilisation et/ou des substances tampons appropriées. Comme médicaments analgésiques en vue de l'application lo-10 cale ou percutanés on envisagera également des formes de dosage non unitaire, telles les pommades, les teintures et d'autres solutions préparées avec les masses de base pour pommades ou les so-vants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent la préparation de diffé-15 rentes formes d'administration: a) On mélange 500,0 g de corps actif, par exemple l'alcool (3-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyliqiB,aœc550,0 g de lactose et 292,0 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8,0 g de gélatine et on granule à travers un 20 tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg -et contenant 50 mg de substance active; les comprimés peuvent être 25 munis, si on le désire, d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 250,0 g de corps actif, par exemple 1'alcool 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthylique,175,90 g de lactose et d'une solution alcooliaue de 10,0 g d'acide stéa- 30 riquej on fait sécher le granulé et on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium hautement dispersé, 165,0 g de talc, 20,0 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.C00 noyaux de dragées.'Cn enrobe cas derniers avec un sirop concentré constitué de 502,23 g de saccharose crj.s-35 tallisé, 6,0 g de shellac,10,0 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de 40 substance active, on mélange 25 g d'ester p-(1-pyrryl)-phénéthylique BAD ORIGINAL 13601 - îi - 2007554 de l'acide propionique avec 248,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (p. exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'a-5 midon de maïs et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 5,0 g d'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthylil'uB€^ 163,5 g d'adeps soli-dus et on forme ainsi . 100 suppositoires contenant 50 mg de sub- 10 stance active. e) On dissout 10,0 g de substance active, par exemple d'alcool p-(1-pyrryl )-phénétlç3iiieî dans 500 ml de 3-méthoxypropanol. On'dilue la solution avec de l'eau jusqu'à 1000,0 ml et après stérilisation on remplit 500 ampoules à 2 ml. 15 13601 - 12 2007554 Partie pharmacologiaue Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants: 1. l'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthylique ; 5 2. l'alcool 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthylique ; 3. l'alcool (B-méthyl-p-( 1-pyrryl)-phénéthyique ; 4. l'ester p-( 1-pyrryl)-phénéthylique de l'acide propionique 5. l'ester 3 10 6. 1* ester .'p-(l-pyrryl)-phénéthylique, de l'acide pivali&ue ; 7. l'alcool 3-chloro-4-(1-pyrryl)-p-méthyl-phénéthyïï.que ; 8. l'ester p-( 1-pyrryl)-phénéthylique de l^1 acide acétique. 15 20 25 30 35 Les exemples suivants illustrent la préparation des nou veaux composés de formule générale .1, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures .sont exprimées en. degrés Centigrades.-' Composés Stretch test DEgQ mg/kg p.o. Bolus alba Dose mg/kg p.o. Inhibit. • * 1 25 10 -38 2 53 25 -30 3 56 50 -30 4 120 100 -35 5 50 25" -37 6 133 25 -30 7 13 8 160 - 40 13601 -13- 2007554 Exemple 1 On fait bouillir à reflux pendant une heure 6,0 g d'alcoolvp-amino-phénéthylique[H.M. W00DBURN et C.F. STUNTZ, J.Am.Chem.Soc. 72. 1361 (1950)], 5,8 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 70 5 ml d'acide acétique glacial. Après évaporation du soLvant sous levife cfe la trompe il reste une huile noire. On la distille au tube à boules à une température de bain d'air de 160-130° et sous 0,01 torr. On obtient un mélange d'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthylique et de son dérivé acétylé. On fait bouillir ce mélange à reflux pendant 4 10 heures dans 30 ml de lessive de soude binormale et 50 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on délaie le résidu avec 20 ml d'eau , on essore les cristaux obtenus et on les sèche sur de l'acide chlorhydrique concentré sous 100 torr. On obtient ainsi l'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthylique,pt. de f. 98-100°. Par 15 recristallisation dans 1'isopropanol le point de fusion s'élève à 101-102°. Exemple 2 On chauffe à ébullition 4,1 g d'alcool p-amino-phénéthyXque et 4,0 g de 2,5-âiméthoxy-tétrahydrofuranne dans 70 ml d'acétoni-20 trile. Puis on ajoute 0,30 g d'acide p-toluène-suifonique, dissous dans env. 10 ml d'acétonitrile. On fait bouillir bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3-4 heures; Après refroidissement dans de la glace on neutralise l'acide p-toluène-suifonique avec 0,5 ml de lessive de soude 3N et on évapore ensuite sous 25 pression réduite. On distille l'huile foncée résiduaire au tube à boules sous 0,01 torr et à une température de bain de 170-180°. On obtient ainsi l'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthylique,pt.def. 96-99°. Par cristallisation dans 1'isopropanol le point de fusion s'élève à 101-102°. 30 Exemple 3 On ajoute goutte à goutte en remuant 13,9 g d'ester éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénylJ-propionique, dissous dans 200 ml d'étjier abs. à une suspension de 1,9 g d'hydrure dou- • ble de lithium et d'aluminium de façon que le mélange réactionnel 35 bout à reflux, itprès addition de l'ester on fait -encore bouillir le mélange réactionnel à reflux en remuant pendant 6 heures. Cn le décompose avec 20 ml d'eau, puis avec autant d'acide chlorhydrique à 20 % de manière à obtenir une réaction légèrement acide (pH 3-4). On sépare la phase éthérée et on extrait la phase 40 13601 - i4 - 2007554 aqueuse avec 200 ml d'éther. On sèche les phases éthérées réunies sur carbonate de potassium et on les évapore. On distille l'huile incolore résiduaire au tube à boules à une température de bain de 130-1.40° sous 0,005 torr: on obtient ainsi l'alcocl p-méthyl-5 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phénéthyle , n^1 = 1,589. On prépare le corps de départ de la manière suivante: a) On met en suspension 149,0 g d'acide p-(acétamido)-phé-nyl-acétique [S. GABRIEL, Chenu Ber. 15, 834 (1882)] dans un mélange de 485 ml d'acide acétique glacial, 165 ml d'eau et 348 ml d'a- 10 cide chlorhydrique concentré. En remuant énergiquemeent on ajoute goutte à goutte pendant une heure-à une température de -5°, une solution'de 32,3 g de chlorate de sodium dans 65 ml d eau. On porte le mélange réact. à 0° et on le remue pendant 15 minutes. Puis on ajoute 75 ml d acide chlorhydrique concentré, on fait bouillir 15 la solution à reflux pendant 2 heures et on l'évaporé à siccité sous 15 torr» : sur un bàin-marie de 80°. On malaxe à chaud le résidu de" 1'évaporation avec 250 ml d'éthanol afin d'éliminer l'eau restante par distillation azéotropique et on ajouta 750 ml env. de benzène eton l'évaporé à nouveau sous vide. On fait bouillir 20 à reflux pendant .20 .heures le résidu cristallin sec avec une solution de 60 ml d acide sulfurique concentré dans 1,5 litre d'éthanol absolu. On sépare ensuite l'éthanol par distillation sur un bain de 30° sous 15-20 torr. On porte le pH du résidu d'é-vaporation sur 9-10 avec un mélange en parties égales de glace 25 et de lessive de soude concentrée et on l'extrait avec 1,5 litre de chlorure de méthylène. On lave la solution de' chlorure de méthylène avec 10û ml d'eau glacée, on la sèche sur sulfate de magnés jum et on l'évaporé.On fractionne le résidu de l1évaporation ■sur une colonne de Vigreux de 10 cm et on sépare l'ester éthylique 30 de l'acide (4-amino-3-chloro-phényL)-acétique (83 g) bouillant à. 110-115°/0,001 torr. b) On fait bouillir à reflux pendant 40 minutes 55,5 g d'es ter éthylique de .l'acide (4-amino-3-chlt>ro-phényl)-acétique, 500 ml d' acide acétique glacial et.34,3 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydro- 35 furanne. On évapore le mélange réactionnel.refroidi sous pression réduite, finalement sous 10 torr à une température de bain de 70°. On distille l'huile noire résiduaire au tube à boules. Elle bout sous 0,01 torr à une température de bain d'air de 120-130L'ester éthylique de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique cris-40 tallise après un long abandon ou par amorçage. Un échantillon re 13601 - 15=- 2007554 cristallisé dans de la ligroïne (marge d'ébullition 80-95°) fond à 36-37°. c) On chauffe à 70° un mélange de 62,0g d'ester éthy 11 que de l'acide [3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-acétique, 200 ml de toluè- 5 ne et 260 ml de carbonate dediéthyle. A une température de 75-80° on ajoute goutte à goutte rapidement en remuant une solution de 5,6 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. On distille l'étha-ncJL du mélange réactionnel. En élevant peu à peu la température du bain à 230- on continuera à distiller jusqu'à ce que la températu-10 re de la vapeur atteigne 115°. On ajoute encore goutte à goutte 200 ml de carbonate de diéthyle et on distille en même temps jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 120°. On refroidit le contenu du ballon sur de la glace et on le neutralise avec un mélange de 40 ml d'acide acétique glacial et 400 ml d'eau gla-15 cée. On extrait le mélange deux fois avec chaque fois 400 ml d'é-ther, on lave la solution éthérée avec une solution à 5 % de carbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre: on obtient ainsi env. 80 g d'ester diéthylique brut de l'acide [3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-maIonique. Il bout par dis-20 tillation au tube à boules sous 0,01 torr». à une température de bain de 140-145° (rendement 72,0 g). d) On dissout 5,1 g de sodium dans 120 ml d'éthanol absolu. On chauffe la solution à 50° et on la traite avec une solution chauffée à env. "50° constituée de 68,0 g d'ester diéthyïque de l'a- 25 cide [3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-malonique dans 120 ml d'éthanol.absolu. On"remue le mélange à 20-30° pendant une demi-heure, et on ajoute goutte à goutte rapidement 33,0 g d'iodure de méthy-le. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux en remuant pendant une heure et demie et on le.traite à- nouveau avec 11,0 g 30 d'iodure de méthyle. Après- ébullition à reflux pendant une demi-heure on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on le reprend dans 400 ml d'éther et on le lave avec 60 ml d'eau, 60 ml d'une solution à 10 % de bisulfite" de sodium et 60 ml d'une solution à 20 % de bicarbonate de potassium et on l'évaporé: il 35 reste une huile jaune (66 g). On distille 1'ester. diéthyïLque de l'acide [3-chloro-4-(l-pyrfyl)-phényl]-rnéthyl-malonique au tube à boules. Il bout sous 0,02 torr à une température de bain de 130-140° : n^"1" = 1,544 (rendement 60,2 g ). * e) On fait bouillir à reflux en remuant énergiquem^nt pen-40 dant 4 heures 52,5 g d'ester diéthyKquedei'acide [3-chlor'o-4-(l- 69 13601 - 16 - 2007554 pyrryl)-phényl]-méthyl-maIonique, 33,6 g d'hydroxyde de potassium, 120 ml d'eau et 400 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous 12 torr env. et on dissout le résidu de 1'évaporation dans 300 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 150 ml d'éther et après 5 filtra taon on porte son pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré- On extrait l'huile qui se sépare à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'éther, on lave l'extrait éthéré avec 50 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de' magnésium et on l'évaporé sous pression réduite.On distille l'huile restante au tube à boules à une tem-10 pérature de bain de 160-175° sous 0,01 torr. On obtient 34,2 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique huileux. Il peut être estérifié tel quel. Après dissolution dans de l'éther et refroidissement il se forme peu à peu des cristaux, pt. de f. 73-76°. Par rëcristallisation dans de l'acétate d'éthyle le point 15 de fusion de l'acide s'élève à 78-80°. f) On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 30,0 g d'acide 2-[3-chlôro-4-(l-pyrryl)-phénylj-propionique brut avec 300 ml d'éthanol abs. et.4,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore le mélange réactionnel sois 3s vide de la trompe à une tempéra-20 ture de bain de 30-40° et on le reprend dans un litre de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec .100 ml d'eau glacée, puis avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On distille l'ester éthylique restacbde l'acide 2-[3-chloro-4-(1- 25 pyrryl)-phényl]-propionique au tube à boules sous 0,03 torr et 21 à une température de bain d'air de 130-140°j n^ = 1,5565. Exemple 4 On met en suspension 2,2 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther abs.. En remuant on ajoute goutté 30 à goutte une solution de 15,0 g d'ester éthy!lLque de l'acide [3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-acétique [cf. exemple 3 a) et b)] dans 300 ml d'éther abs. de manière à faire bouillir le mélange réactionnel à reflux. Après addition de l'ester on continue à faire • bouillir le mélange réactionnel à reflux en remuant pendant enco-35 re 10 heures. Puis on le décompose en refroidissant avec de la-glace par addition successive de 15 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. On sépare la phase éthérée, on la lave avec 50 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de potassium, on la. sbche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On cristallise .40 le produit réactionnel restant sous forme d'huile dans un mélange 13601 - 17 - 2007554 d'isopropanol et d'éther de pétrole (pt. d'éb. 45-60°).L'alcool 3-ehloro-4-(1-pyrryl)-phénéthyHque obtenu fond à 59-61°. ExaT.pl e 5 En opérant de manière analogue à l'exemple 4 on prépare 5 à partir de 15,0 g d'ester éthylique cte l'acide 2-[p- (1-pyrryl)-phé-nyl]-propionique et de 2,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther absolu,l'alcool f?-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyliqie, pt«ie f. 77-79° (dans un mélange d ' isopropanol et dléther de pétrole). 10 On obtient -le corps de départ à partir de l'ester éthylique de l'acide [p-(l-pyrryl)-phényl]-acétique décrit dans l'exemple 8a) de la manière suivante: ..a) On chauffe à 80° un mélange de 80 g d'ester éthylique de l'acide [p-(l-pyrryl)-phénylj-acétique et 280 ml de carbonate de 15 diéthyle. A une température de 75-80° on ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 10,0 g de sodium dans 450 ml d'éthanol absolu, ceci en remuant. On sépare l'éthanol par distillation du mélange réactionnel. En élevant peu à peu.la température de bain à 230° on continue à distiller jusau'à ce que la température de 20 la vapeur atteigne 118°. On ajoute encore 200 ml de carbonate de diéthyle et on distille jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 120°. On refroidit le contenu du ballon sur de la glace et on le neutralise avec un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial et 800 ml d'eau glacée. On extrait le mélangé deux reprises 25 avec chaque fois 400 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec une solution à 5 % de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre: l'ester diéthylique de l1acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-maIonique cristallise. On l'essore , on le lave avec 50 ml d'un mélange d'éther de pétrole* et de benzène (2: 30 1) et on le sèche sous vide. On obtient l'ester désiré sous forme de cristaux beige clair ,pt. de f. 76-81°. Par cristallisation dans du méthanol le point de fusion s'élève à 80-83°. b) On dissout 2,0 g de sodium dans 80 ml d'éthanol abso- • lu. On chauffe la solution à 50° et on la traite avec une solution 35 chauffée à 50° env. constituée de 24,0 g d' ester -diéthyique de l'acide [p-(l-pyrryl)-phényl]-malonique dans 60 ml d'éthanol absolu. On remue le mélange à 40-50° pendant une demi-hr-ure, puis on ajoute goutte à goutte rapidement 16,0 g d'iodure de méthyle.'On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux en remuant pendant 4 heures 40 et on le traite à nouveau avec 16,0 g d'iodure de méthyle. Après 13601 - 18 - 2007554 . avoir fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore deux heures on l'évaporé sous pression réduite, on le reprend dans 300 ml d'éther et on le lave avec 40 ml d'une solution à 10 % de bisulfite de sodium et 40 ml d'eau. On sèche la solution 5 éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé: il reste une huile jaune. On la fait bouillir à reflux pendant une heure avec 6,8 g d'hydroxyde de potassium, d-issous dans 100 ml d'eau: l'ester diéthylique monosubstitué de l'acide malonique (corps de départ) est hydrolysé alors que le produit réactionnel désiré reste, inal-10 téré. Après refroidissement on extrait ,1a .solution deux .fois avec, chaque fois 200 ml d'éther. On lave la solution éthérée à neutralité avec de l'eau et on l'évaporé. L'huile restante cristaLlise spontanément. Par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole on obtient l'ester diéthylique de l'acide mé— 15 thyl-[p-(L-pyrryl)-phényl]-malonique sous forme de cristaux incolores, pt. de f. 57-58°'. • c).0n chauffe à ébullition pendant 4 heures en remuant 19,0 g d'ester diéthylique cfel'acide méthyl-[p-(1-pyrryl)-phényl]-malonique, 14,0 g d'hydroxyde de potassium, 50 ml d'eau et 150 20 ml.de butanol. On évapore le solvant sous 12 torr env. et on dissout le résidu de l'évaporation dans'300 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 150 ml d'éther et après filtration on porte son pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique binormal. On essore le fin précipité incolore et on le lave avec de l'eau. L'acide 25 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-propionique obtenu sous forme de cristaux incolores fond à 168-169°. d) On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 43,0 g d'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-propionique avec une solution de 8 ml .d'acide sulfurique concentré dans 260 ml d'éthanol absolu. On dis- . 30 tille prudemment 1'éthanol sais 3fiv±3e de la trompe à une température de.bain de 30-40°, on reprend le résidu de 1'évaporation dans un litre de chlorure de méthylène et on extrait la solution avec 100 ml d'eau glacée, puis avec 100 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de potassium. On sèche la phase de chlorure de méthy-35 lène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. L'ester éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique distille sous 0,01 torr à une température de bain d'air de 120-140°. Exemple 6 " En opérant de manière analogue,à 1-'exemple 4 on obtient f 40 à partir de 42,5 g d'ester éthylique de.l'acide 2-[p-(1-pyrryl )-phé- 69 13601 - 18 - 2007554 nyl]-butyrique et 6,3 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 900 ml d'éther abs. l'alcool (3-ét'nyl-p-(1-pyrryl)-phénéthylique, pt. de f. 61-62° (dans de 1'isopropanol). On prépare 1- corps de départ de la mani-re suivante: 5 a) On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes 179,0 g d'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique (FOURNEAU, SANDULESCO, Bl. [4], 452) et 132,0 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 200 ml d'acide acétique glacial. Puis on distille le mélange réactionnel à partir d'un bain d'huile, d'abord sous 12 torr, puis sous vide 10 poussé. La fraction passant sous- 0,5-1 torr entre 130-200° consiste en acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique brut et cristallise au cours dé la distillation, pt. de f. 105-110°. Par recristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane (1:1, 660 ml), par décoloration avec du charbon actif, par lavage des 15 cristaux avec le même mélange de solvants (110 ml) et par séchage pendant 15 heures à 50° sous 0,5 torr on obtient l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique pur , pt. de f. 112-113°. b) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 11,5 g d'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-butyrique dans une solution de 2 ml d'a-20 cide .sulfurique concentré dans 65 ml de méthanol. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 0° et on le verse sur de l'eau glacée. On.filtre 1'esternétbyUquebrut de l'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-. butyrique précipité sous forme de cristaux, on le lave avec une solution glacée-de carbonate de sodium, puis avec de l'eau et on 25 le sèche sous vide à la température ambiante. Après recristallisation dans du méthanol il fond à 56-58°. Exemple 7 On chauffe à reflux en remuant penant 24 heures 4,0 g d'acide [p-(l-pyrryl)-pl:ényl]-acétique (cf. exemple 9 a)) avec 1,5 g 30 d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther. On décompose ensuite le mélange réactionnel,en refroidissant avec de la la glace,avec 2 ml d'eau, ceci prudemment. Après addition de 20 ml de lessive de'potasse conc. on décante la solution éthérée supérieure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. 35 On obtient 3,3 g de cristaux incolores, pt. de f. 90-100°. On ob-. tient par distillation au tube à boules à 130°/0,001 torr et par cristallisation dans un mélange d'isopropanol et de dioxanne l'alcool p-(1-pyrryl )-phénéthylique pur, pt« de f. 101-102°. En opérant de manière analogue on obtient par réduction de 40 - « . • . .. 69 13601 - 20 - 2007554 4,3 g d'acide 2-[p-(X-pyrryl)-phényl]-propionique (cf. exemple 5 c)) l'alcool 3-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyl ique,pt. de f. 77—79° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). Exemple 3 5 En opérant de manière analogue à l'exemple 4, à. partir de 18,3 g d'ester éthyle de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acé-tique et 3,2 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther absolu,1'alcool p-(1-pyrryl)-phenéthylique, pt. de f. 101-102° (dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d1isopro-10 panol). On prépare le corps de départ de la manière suivante: a) On fait bouillir à reflux pendant une heure 21,4 g d'ester, éthyle de l'acide (p-aminophényl)-àcétique [E.FERBER et al., Er. .72, 839 (1939)], 15,9 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne 15 et 30 ml d acide acétique glacial. On distille le solvant sous le vi. de de la trompe. On distille le résidu sous vide poussé: l'ester éthyle de l'acide [p-(l-pyrryl)-phényl]~acétique passe à.122-130°/ 0,02 torr. Après recristallisation dans du méthanol il fond à 49-51°. 20 Exemple 9 A une solution de 0,61 g d'hydrure double de sodium et de bore dans 20 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycol (digly-me) on ajoute par portions 4,0 g d'acide [p-(l-pyrryl)-phényl]-acétique. Lorsque tout l'acide est dissous, on ajoute goutte à 25 goutte en remuant, à 10-20° en-l'espace d'une heure, 3,4 g d'é-théra-fe de trifluorure de bore dans 5 ml de diglyme.Oxi abandonne le mélange réactionnel pendant 3-4 heures à la température ambiante et on le décompose avec 10 ml d'éthanol. On évapore le solvant, à une température de bain de 70-80° sous 12 torr, on traite le 30 résidu avec 20 ml d'eau glacée, on porte le pH à 9-10 avec de la lessive de soude binormale et on l'extrait avec 200 ml de chlorure de. méthylène. On sépare la solution d.e chlorure de méthylène, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide: il reste l'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthyle, pt. de f. 98-100° (il 35 suinte à partir de 95°). En le çecristallisant dans un mélange d'eau et d'éthanol on élève son point de fusion à 1,01-102°. On prépare le corps de départ de la manière suivante: a) On fait bouillir à reflus pendant 30 minutes 30,2 g d'acide (p-aminophényl)-acétique (RADZISZEWSKI, Ber. 2, 209j t 69 13601 - 21 - 2007554 BEDSON, J.Chem.Soc. .37, 92) et 26,4 g de 2,5-diméthoxy-tétrahy-furanne dans 40 ml d'acide acétique glacial.Après refroidissement on verse la solution réactionnelle sur 160 ml d'=au. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les sè-5 che pendant 15 heures à 70°. On extrait la poudre "brune formée dans un appareil Soxhlet avec du benzène. En évaporant l'extrait on obtient l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, pt. de f. 130-182°. Exemple 10 10 On dissout 6,6 g d1 ester"-p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'aci de acétique dans 50 ml d'éthan&et on fait bouillir à reflux pendant 3 heures avec 30 ml de lessive, de soude binormale. On évapore l'éthanol sous 15-20 torr: l'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthyle précipite. On l'essore, on le lave à neutralité avec 50 ml d'eau 15 glacée, puis on le sèche à l'étuve à vide sous 100 torr à 70°. Après recristallisation dans de 1'isopropanol le produit fond à 101-102°. Exemple 11 On fait bouillir à reflux pendant .4 heures 8,7 g d'alcool 20 p-(1-pyrryl)-phénéthyle [cf. l'exemple lj, 30,3 g d'anhydride de l'acide propionique, 3,9 g de pyridine et 240-ml de benzène. On évapore le mélange réactionnel sous 13 torr env. et on fractionne le résidu sur une colonne de Vigreux de 6 cm, d'abord sous 13 torr, puis sous 0,02 torr. L'ester p-(l-pyrryl)-phénéthyle de 25 l'acide propionique bout à 139-140°/0,02 torr. Le distillât cristallise et fond ensuite à 46-48° On prépare de manière analogue: à partir de b;8 g d'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthyle avec 16,1 g d'anhydride acétique, 2,4 de pyridine et 160 ml de benzè-30 ne, l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide acétique, pt. d'éb. 145-148°/0,06 torr, pt. de f. 63-65°; à partir de 7,0 g d'alcool g-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthy-le [cf. exemple 6] avec 22,6 g d'anhydride de l'acide propbnique, 4,6 g de pyridine et 150 ml de benzène,1'ester p-méthyl-p-(1-pyr-35 ryl)-phénéthyle de l'acide propionique, pt. d'éb. 130-14C°/0,01 torr (n^1 = 1,552); à partir de 7,1 g d'alcool (?-éthyl-p-(l-pyrry!)-phénéthy-le [cf. exemple 6] avec 21,6 g d'anhydride de l'acide propionique, 4,3 g de pyridine et 140 ml de benzène, l'ester p-éthyl-p-(l-pyr-40 ryl)-phénéthyle de l'acide propionique, pt. d'éb. 141~142°/0,01 t.; i 69 13601 - 22 - 2007554 à partir de 3,5 g d'alcool 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phenethyle [cf. exemple 4] avec 10,4 g d'anhydride de l'acide propionique, 2,2 de pyridine et 100 ml de benzène, l'ester 3-chloro-4-(1-pyrryl )-phénéthyle de 1 acide propionique, pt. d'éb. 110°/0,001 torr; 5 à partir de 2,4 d'alcool p-méthyl-3-chloro-4-(1-pyrryl)- phénéthyle [cf. exemple 3]. avec 7,2 g d'anhydride de l'acide propionique, 1,5 g de pyridine et 70 "ml de benzène, l'ester (3-méthyl-3-chloro-4-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide propionique, pt. d'éb. l20-125°/0,08 torr.. 10 Exemple 12 On ajoute goutte à goutte, à une température de 10-30°, 1,2 g de chlorure d'acide pivalique, dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène, à une solution de 1,.45 g d'alcool, p-(l-pyrryl)-phénéthyle et 3,3 g de 2,6-lutidine dans 15 ml de chlorure de mé-15 thylène. On remue le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante, on le lave.avec 10 ml d'acide chlorhydrique a 20 % glacé et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium et on le sèche sur sulfate de magnésium. Puis on évapore le solvant, on distille le résidu d'abord"" au tube à boules à 130° 20 sous 0,001 torr et oiïtecristallise le distillât dans un mélange d'éthanol et d'eau (1:1). L'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide pivalique fond à 58-61°. Exemple 13 On prépare une solution aqueuse de 1,0 de succinaldéhyde 25 en remuant (env. 20 minutes) une émulsion de 1,88 g de 2,5-(dia-cétoxy)-tétrahydrofuranne dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, à la température ambiante, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution homogène. On ajoute en une fois cette solution de succinaldéhyde à une solution de 1,37 g d'alcool 4-amino-phénéthyle dans 3 ml 30 d'eau et 14 ml de dioxanne. On abandonne la solution claire de pH.3-4 à la température ambiante (1 heure) et on chauffe ensuite à reflux pendant une heure jusqu' à ébullition. On verse .le mélange réctionnel trouble de couleur foncée dans 25 ml d'eau et on extrait le mélange à trois reprises avec chaque fois 25 ml'd'éther. 35on lave l'extrait éthéréà deux reprises avec chaque fois 10 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi l'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthyle, pt. de f. 98-100°. Par recristallisation dans de l1isopropanol on élève le point de fusion à 101-102°! 69 13601 - 25 - 2007554 Exemple 14 On prépare une solution de 1,0 g de succinaldéhyde dans 3 ml d'acide acétique en secouant une émulsion de 1,88 g de 2,5-(diacétoxy)-tétrahydrofuranne et 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, . 5 ceci à la température ambiante, jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange réactionnel clair (environ 20 minutes). Puis on ajoute 4 mg d'acétate de potassium. On ajoute ure solution de 1,37 g d'alcool 4-amino-phénéthylé dans 5 ml d'acide acétique glacial à la solution précédente constituée^u succinaldéhyde dans de l'acide 10 acétique et on fait chauffer le mélange à reflux jusqu'à ébullition (15,minutes). On verse le mélange réactionnel de couleur rouge foncée dans 25 ml d'acide chlorhydrique 0,6N. Il se forme un .précipité goudronneux de couleur noire. On extrait le mélange total à trois reprises avec 50 + 10 + 10 ml d'éther. On extrait l'ex-15 trait éthéré avec 10 ml d'eau et on l'évaporé à siccité. On chauffe le résidu semi-solide à reflux pendant 15 minutes avec 1,2 g d'hydroxyde de sodium, 5 ml d'eau et 5 ml d'éthanol. On ajoute .10 ml d'eau et on. abandonne la solution à une température de 5° pendant la nuit. On filtre les cristaux qui se sont formés avec 20 2 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (1:3) et 9 ml d'eau et on les sèche sous pression réduite (50°/0,3 torr). Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (3:1) on obtient l'ai-col p-(1-pyrryl)-phénéthyle pur, pt. de f. 101-102°. • Exemple 15 25 On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange de 2,74 g d'alcool 4-amino-phénéthyle, 3,76 g de 2,5-diacétoxy-tétrahydro-furanne et 3,5 ml d acide acétique. On reprend le mélange réactionnel de couleur foncée dans 30 ml d'acide chlorhydrique normal. Il se forme un résidu goudronneux de couleur noire. On le transforme 30 comme il a été décrit dans l'exemple 14. L'alcool p-(1-pyrryl)-phénéthyle qui s'est formé a un point de f. de 101-102° (dans l'i-sopropanol). Exemple 16 On recouvre 2,1 g de tournure de magnésium dans un ballon 35 à sulfonation avec 10 ml d'éther absolu. Sans remuer on ajoute 3,8 g de 1,2-dibromo-éthane. Dès que la réaction se déclenche avec vivacité on ajoute goutte à goutte 100 ml d'éther absolu à une vitesse telle que la réaction bout nettement à reflux. Puis on ajoute en 4 - 5 portions 11,1 g de p-(l-pyrryl)-bromo-benzène. 13601 - 2.4- 2007554 Lorsque la réaction se ralentit on ajoute une nouvelle fois 1,'Og de 1,2-dibromo-éthane et on remue encore le mélange réactionnel pendant une heure à une température de 20-30°. Après refroidissement dans d:e la glace on ajoute goutte à goutte aussi rapidement 5 que possible, à une température de 5-10°, une solution de 10 ml d'oxyde d'éthylène liquifié dans 50 ml d'éther absolu glacé. On remue le précipité qui s'est formé pendant une heure à une température de 20-30°. On décompose le-mélange réactionnel avec 20 ml d'acide chlorhydrique binormal froid, puis on l'acidifie (pH env. 10 1-2) par une nouvelle addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase éthérée, on la'lave avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassiuir, on la sbche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille.le résidu huileux au tube à boules. On purifie la fraction bouillant à 100-140°/0,0 torr 15 par cristallisation dans un mélange d'isopropanol et de ligroïne, par sublimation à une température de bain de 100°/0,01 torr et par une'nouvelle cristallisation: on obtient ainsi l'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthyle pur, pt. de fusion 101-102°. On prépare le. p-(l-pyrryl)-bromo-benzène utilisé comme 20 corps.de départ de la manière suivante: On fait chauffer à reflux jusqu'à ébullition pendant une demi-heure 50,0 g de p-bromo-aniline, 38,4 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 120 ml d'acide acétique glacial. On évapore au maximum le mélange réactionnel de couleur foncée à l'évapora-25 teur rotatif, à une température de bain de 50-80°, et sous 10-20 "torr. On distille le résidu au tube à boule*à une température de bain de 100° et sous 0,001 torr. On obtient ainsi du p-(1-pyrryl )-bromobenzène incolore, qui fond après cristallisation dans le méthanol à 94-96°. 30 Exemple 17 On introduit par portions en l'espace d'une heure env. 11,4 g d'hydrure double de sodium et de bore dans une solution de'. 8.,0 g d'ester méthyle de l'acide 2-[3-chïoro-4-(l-pyrryl)-phényl]-propionique dans 200 ml de méthanol. Le mélange réactionnel com-35 mence à bouillir. On le fait bouillir à reflux pe'ndant encore une heure. On distille le méthanol sous pression réduite et'on partage le résidu entre 30 ml d'eau et 300 ml d'éther. On sépare la solution éthérée, on la sèche et on l'évaporé. On saponifie une peti- • te quantité d'ester méthyle se trouvant encore dans le résidu d'é- 13601 - 25 - 2007554 vaporation en le faisant bouillir avec un mélange de 30 ml d'éthanol et 20 ml de lessive de soude binormale. On obtient l'alcool [3-chloro-4-(l-pyrryl)]-g-méthyl-phénéthyle brut par évaporation et par extraction comme il est décrit précédemment. On ob-5 tient l'alcool pur sous forme d'huile incolore par distillation au tube à boules à 200°/0,01 torr } njp - 1,5893. On prépare l'ester méthyle de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique nécessaire comme corps de départ de la .manière suivante: 10 On chauffe à reflux 20,1 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyr ryl )-phényl]-propionique (cf. l'exemple 3 e)) dans 400 ml de méthanol tout en introduisant un fort courant de gaz chlorïydrique. Après 3-4 heures on évapore la solution sous pression réduite, on dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de méthylène et on le 15 lave successivement avec 40 ml d'eau glacée et 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La distillation du résidu au tube à boules sous 0,01 torr et à 140° livre l'ester méthyle de-l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phénylj-20 propionique. En opérant de manière analogue on prépare: h. partir de 6,2 g d'ester éthylique de l'acide C3-bromo-4-(1-pyrryl) phénylj-acétique (pt. de f. 158-160°) dans 100 ml de méthanol par addition de 15,2 g d'hydrure double de sodium et de bore en l'es-25 pace de 24 heures, l'alcool 3-bromo-4-(1-pyrryl)-phénéthyllque qui bout à 120-130°/0,005 torr et qui se solidifie en cristaux incolores, ceux-ci fondant à 63-65°. Exemple 18 On ajoute par portions 3,8 g d'hydrure double de sodium 30 et de bore dans une solution de 2,3 g d'ester éthyle de l'acide [p-(1-pyrryl)-phénylj-acétique dans 120 ml de méthanol. Le mélange réactionnel commence à bouillir. On le fait encore bouillir t * ;à reflux pendant 1/2 à 1 heure, on lerefroidit, on le traite avec 20 ml d'eau et on distille lenéthanol à.1'évaporateur rotatif. On 35 partage le résidu entre 100 ml d'éther et 10 ml d'eau, on sépare la solution éthérée, on la sèche et l'évaporé. On obtient ainsi l'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthyle qui fondiaprès cristallisation dans un mélange, d'isopropanol et de ligroïn§ à 101-102°. 40 69 13601 " . 2007554 Exemple 19 On fait réagir, en opérant de manière analogue à l'exemple 2,0,45 g d'alcool 4-amino-3-chloro-p-méthyl-phénéthyle, 0,32 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 0,03 g d'acide p-toluène-5 suifonique dans 10 ml d'acétonitrile et on .obtient l'alcool 3-4-(l-pyrryl)-p-méthyl-phénéthyle qui distille au tube à.boules à 120-130%),01 torr j n{j3' = 1,539. . On prépare l'alcool nécessaire comme corps de départ de la manière suivante: 10 ,. a)0n dissout à l'abri de l'humidité 31,2 g d'ester diéthyle de l'acide méthyl-maIonique dans 100 ml de diméthylformami-de. On traite la solution en refroidissant avec de la glace et de l'eau, avec 8,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (50 % dans de l'huile), ce traitement se faisant par portions de fa^on 15 que la température se trouve constamment inférieure à 40°. L'addition terminée on chauffe à 70-80° et on ajoute goutte-à goutte rapidement 28,8 g de 2,4-dichloronitro-benzène, dissous dans 50 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel se colore et a une réaction légèrement exothermique qui permet d'enlever pro-20 visoirement le chauffage. L'addition terminée,on continue à remuer à 80° pendant 16 heures, puis on refroidit et on verse le d'eau "/nélange réactionnel sur 2000~mTl. On extrait l'émul'sion à trois i reprises avec.chaque fois 500 ml d'éther. On lave les extraits éthérés à trois reprises .avec chaque fois 200 .ml- d'eau et une fois avec une solution concentrée de chlorure de sodium, on les purifie, on les sèche et on les évapore. On abandonne le résidu, une huile de couleur orange, quelque temps dans un petit entonnoir à décantation: l'huile minérale de la dispersion d'hydrure de sodium précipite et peut être séparé. En distillant au tube à bou-3g les le produit brut on obtient l'ester diéthyle de l'acide (3-chlo-4-nitro-phényl)-méthyl-maIonique sous forme d huile jaune claire, pt. d'éb. 125-140°/0,001 torr. b)0n hydrogène sous pression normale et à la température ambiante 17,5 g d'ester diéthyle de l'acide (3-chloro-4-nitrophé-35 nyl)-méthyl-malonique,dissous dans 100 ml.de dioxanne, en ajoutant 4 g de nickel de Raney. Au cas où l'hydrogénation s'arrêterait prématurément on ajouterait d'autres quantités de catalyseur . 13601 - 27 - 2007554 Après l'hydrogénation on filtre le catalyseur et on le lave dans du dioxanne. On purifie les filtrats et on les évapore à l'éva-porateur rotatif.- On reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on le lave deux fois avec 20 ml d eau et une fois 15 ml d'une 5 solution concentrée de chlorure de sodium, ftprès avoir séché et évaporé les extraits éthérés on obtient une huile de couleur vert clair. Sa distillation au tube à boules livre l'ester diéthyle de l'acide (3-chloro-4-amino-phényl)-méthyl-malonique, pt. d'éb. 160-170°/0,05-torr. 10 c) On dissout 3,1 g de métal de sodium à l'abri de l'humi dité dans 300 ml d'alcool absolu et on ajoute une solution de 30 g d'ester diéthyle de l'acide (4-amino-3-chloro-phényl)-méthyl-malo-nique. On maintient le mélange pendant 22 heures au reflux, puis on le refroidit et on évapore l'alcool. On ajoute de la glace et 15 de l'eau et on porte le pH de la solution à 1-2 au moyen d'acide chlorhydrique pentanormal. On ajoute de l'éther, on secoue bien et on sépare la couche chlorhydrique. On extrait les couches éthé-rées à six reprises avec chaque fois 100 ml d'acide chlorhydrique normal. On réunit les extrait éthérés, on les ajuste sur pH S-9 et 20 on les extrait avec de l'éther. Après avoir lavé, séché et évaporé les extraits éthérés on obtient l'ester éthyle de l'acide 2-(4-amino-3-chloro-phényl)-propionique, qui distille au tube à boules à 103-110°/0,01 torr. Son chlorhydrate fond à 156-158° (dans 1'isopropanol;. 25 d) On ajoute goutte à goutte à une température de 10-20° 6,0 g d'ester éthyle de l'acide 2-(4-amino-3-chloro-phényl)-propio-nique, dissous dans 50 ml d'éther absolu, à une suspension de .1,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 400 ml d'éther et on^emue ensuite à reflux pendant 16 heures. On décompose la -30. solution goutte à goutte avec 5 ml d'eau en refroidissant avec de la glace, on ajoute encore 10 ml de lessive de potasse concen-. trée et on décante la couche éthérée supérieure. Après séchage • dé la solution éthérée sur du sulfate de magnésium on évapore l'éther. On distille l 'huile restante au. tube à boules/à une tempéra-35 ture de 130-140°/0,001 torr. On obtient ainsi ]'alcool 4-amino- 3-chloro-p-méthyl-phénéthyle sous forme d'huile jaune claire, 22 nD =' 1,5727 Exemple 20 On fait bouillir à reflux pendant une demi-heure 4,5 g d'es 13601 - 28 - 2007554 ter p-amino-phénéthyle de l'acide acétique [obtenu par réduction catalytique de l'ester p-nitro-phénéthyle sur du nickel de Ra-ney dans du dioxanne, sous pression atmosphérique, pt. d'éb. 130°/ O O 0,03 torr; nD = 1,543], et 3,3 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydro-5 furanne dans 50 ml d'acide acétique glacial. Après évaporation de l'acide acétique sous 10 torr on distille le résidu sous vide poussé. L'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide acétique bout à l45-l4S°/0,06 torr et fond à 63-65°. En opérant de manière analogue on obtient, en utilisant *LQ 5,6 g d'ester p-amino-phénéthyle de l'acide pivalique, l'ester p-(l-pyrryl)-phénéthyle de l'acide pivalique, pt. de f. 58-61° (dans un .mélange d'éthanol et d'eau). On prépare l'ester de l'acide, pivalique utilisé comme corps de départ de la manière :_s_uivante: X5 On dissout 6,8 g d'alcool p-nitro-phénéthyle et 3,5 g de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on traite goutte à.goutte, à'20-30°, avec 5,9 g de chlorure d'acide pivalique. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3-4 heures, on le lave une fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, une fois avec 2o 10 ml d'une solution saturée de KHCO-^ et une fois avec 10 ml d'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium. On distille le résidu cristallin restant après 1'évaporation .au tube à boules à 150°/0,005 torr. L'ester p-nitro-phénéthyle de l'acide pivalique obtenu ainsi-fond à 40-42°. On l'hydrogène comme dans l'exemple précédent et 25 on obtient l'ester p-aminophénéthyle de l'acide pivalique, pt. d'éb. 135°/0,001 torr au tube à boules; n^p = 1,516. Exemple 21 En opérant de manière analogue • à l'exemple 2 on fait réagir 4,6 g d'alcool p-amino-3-méthyl-phénéthyle. On obtient ainsi 30 l'alcool 3-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyle, pt. de f. 77-79° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). On prépare de manière analogue: à partir de 3,4 g d'alcool 4-amino-3-chloro-phénéthyle, 2,6 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 0,20 d acide p-to-35 luène-sulfonique dans 60 ml d1acétonitrile, l'alcool 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthyle, pt. de f. 59-61° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). On prépare l'alcool 4-amino-3-chloro-phénéthyle utilisé comme corps de départ de la manière suivante: 40 bad original . 13601 -29- 20Ô7554 On réduit^en opérant de manière analogue à l'exemple 19, 7,5 g d'ester éthyle de l'acide (4-amino-3-chloro-phényl)-acéti-que [cf. exemple 3a] avec 1,9 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 500 ml d'éther. On obtient par distillation au 5 tube à boules, à I30-140°/0,002 torr*1'alcool 4-amino-3-chloro-phénéthyle, pt. de f. 53-60°. Exemple 22 En opérant de manière analogue à l'exemple 2 on fait réagir 4,8 g d'ester p-amino-phénéthyle de 1'acide propionique, 3,3 g 10 de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 0,25 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 70 ml d'acétonitrile. On obtient ainsi l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide propionique qui -bout à 139-140°/ 0,02 torr et fond à 46-48°. On prépare l'ester p-amino-phénéthyle utilisé comme corps 15 de départ de la manière suivante: On fait bouillir à reflux pendant 4-6 heures 6,8 g d'alcool p-nitro-phénéthyle et 8,8 g de pyridine dans 100 ml de benzène avec 20,0 g d'anhydride de l'acide propionique. On distille le solvant et l'excès d'anhydride sous 12 torr. On dissout le rési-20 du dans 100 ml d'éther, on lave la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et deux fois avec chaque fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le résidu restant après 1'évaporation de l'éther, ceci au tube à boules à 130-140°/0,005 torr. On hydrogène 25 l'ester p-nitro-phénéthyle de l'acide propionique ainsi obtenu (n £ = 1,526) au moyen de nickel de Raney dans du dioxanne sous iine pression d'hydrogène de 1 à 2 atmosphères et à une température de 20 à 40°. L'ester p-amino-phénéthyle de l'acide propionique obtenu 30 par évaporation de la solution hydrogénée bout à 120°/0,001 torr 22 au tube à boules, n ^ = 1,534. Exemple 23 On fait bouillir à reflux pendant 3 heures 2,5 g d'ester 3-chIoro-4-(1-pyrryl)-phénéthyle [cf. exemple 11], 15 ml d'alcool 35 et 10 ml de lessive de soude normale. Après refroidissement on élimine l'alcool à 1'évaporateur rotatif et on extrait le résidu avec 30 ml-d'éther. On lave la solution éthérée avec 5 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. L'huile restante distille au tube à boules à une température de bain de 130° 40 1 3601 - 50 - 2007554 sous 0,001 torr et se solidifie après peu de temps- L'alcool 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthyle pur fond à 59-61° (dans un mélange d1isopropanol et d'éther de pétrole). On obtient en opérant de manière analogue 5 à partir de 2,3 g d'ester g-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyl de l'acide propionique l'alcool g-méthyl-p-(1-pyrryl)-phénéthyle. pt. de f. 77-79° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). Exemple 24 10 On remue à 100° pendant 5'. à 7 heures 1,7 g d'ester p-(l- pyrryl)-phénéthyle de l'acide p-toluène-sulfonique, 1,7 g d'acétate de sodium anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On évapore le solvant sous 10 à 12 torr et on partage le résidu entre 20 ml d'eau et 50 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on 15 la sèche sur sulfate de sodium'et on l'évaporé. Le résidu, huileux au.début,cristallise. Par cristallisations répétées dans de'la ligroïne on obtient l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle pur de l'acid acétique, pt. de f. 63-65°. On obtient l'ester de l'acide p-toluène -sulfonique utili 20 sé comme corps de départ selon E.JENNY et S. WINSTEIN, Helv.Chim. Acta Al, 820 (1958) à.partir de 1,8 g d'alcool p-(l-pyrryl)-phénéthyle [cf. exemple 7] et 2,3 g de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique dans 10 ml de pyridine. L'ester p-(l-pyrryl)-phénéthyle pur de 25 l'acid° p-toluène-sulfonique fond à 125-127° (daris un mélange d'i sopropanol, de méthanol et de dioxanne). Exemple 25 On remue à 1003pendant 6 à 7 heures 3,6 g d'ester [3-méthyl-p- (1-pyrryl )-phénéthyle de l'acide p-toluène-sulfonique et 30 4,0 g de propionate de sodium anhydre dans 100 ml de diméthylformamide anhydre et on opère comme dans l'exemple 24. En distillant le produit brut au tube à boules à 130-140°/0,01 torr on obtient l'ester 3-méthyl-p-(l-pyrryl)-phénéthyle de l'acide propionique / 23. D = 1,552). 35 On obtient l'ester de l'acide p-toluène-sulfonique utilisé comme corps de départ selon E. JENNY et' S. WINSTEIN, Helv.Acta 41, 820 (l'58) par réaction de 14,5 g d'alcool 3-méthyl-p-(1-pyr-ryl)-phénéthyle [cf. exemple 5] et 17,8 g de chlorure de l'acide p-toluène -sulfonique dans 75 ml de pyridine. L'ester 3-méthyl-p- 40 13601 - 31 - 2007554 20 (1-pyrryl)-phénéthyle pur de l'acide p-toluène-sulfonique fond à 98-101° (dans le méthanol). Exemple 26. ■■ - . » En opérant de manière analogue à l'exemple 24 on fait réa- 5 gir 2,0 g d'ester 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthyle de l'acide p- toluëne-sulfonique et A,5 g de propionate de sodium. On obtient l'ester 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthyle de l'acide propionique en distillant le produit brut au tube à boules à 110°/0,001 torr. On prépare l'ester 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phénéthyle de 10 l'acide p-tolène -sulfonique selon E. JENNY et S. WINSTEIN, Helv. Chim.Acta .41, 820 (1958) à partir de 1,8 g d'alcool 3-chloro-4- (1-pyrryl)-phénéthyle [cf. exemple 4) et 2,0 g de chlorure de l'a- .cide p-toluène-sulfonique dans 10 ml de pyridine. Le composé est huileux. On le chromatographie sur silicagel - son indice de ré-22 15 fraction est nD _ ^ Exemple 27 On fait réagir, comme dans 1'exemple, 24^1, 7 g d'ester p-(1-pyrryl)-phénéthyle de l'acide p-toluène-sulofnique et 2,5 de pivaloate de sodium. On obtient ainsi l'ester p-(1-pyrryl^phénéthyle cristallin de l'acide pivalique, qui fond à 58-61° (dans un mélange d'éthanol et d'eau). Exemple 28 On remue à 100° pendant 4 à 6 heures 5,0 g de bromure de p-(l-pyrryl)-phénéthyle et 8,0 g de propionate de sodium anhydre dans OC 100 ml de diméthylsulfoxyde. A'près distillation du solvant sous 10 torr on secoue le résidu avec 200 ml d'éther et 50 ml d'eau. On sèche la phase éthérée et on l'évaporé. On distille le résidu de 1'évaporation à 140°/0,01 torr au tube à boules et on le recristallise dans de la ligroïne. L'ester p-(l-pyrryl)-phénéthyle de 1'acide propionique fond à 46-48°. On prépare le bromure p-(l-pyrryl)-phénéthyle utilisé comme corps de départ de la manière suivante: a) le bromure p-nitro-phénéthyle est réduit avec du chlorure stanneux en chlorhydrate bromure p-amino-phf'néthyle, pt. de 35 f. 195-200°. b) à partir de 3,5 g de chlorhydrate-bromur- p-amino-phén-éthyle on libère la base avec de la lessive de potasse concentrée, on l'extrait avec de l'éther et on la sèche sur sulfate de magnésium. 40 30 13601 ~32" __ -2007554 On fait bouillir à reflux pendant. 15 minutes sur un bain d'huile préalablement chauffé à 130° le bromure p-amino-phénéthy-le brut (2,7 g),restant après la distillation de l'éther sous le vide de la trompe à une température de bain de 30°, avec 30 ml d'aci-5 de acétique glacial et 1,8 g de 2,5-diméthoxy tétrahydrofuranne. On évapore le mélange réactionnel sous 12 torr et on distill? 1? résidu au tube à boules à l40-150°/0,002 torr. On recristallise le bro mure de p-(1-pyrryl)-phénéthyle cristallin dans du méthanol; il fond à 101-103°. 10 Exemple 29 ■. , ' on préparé En opérant de manière analogue à l'exemple 13|à partir de 3,4 g d'alcool 4-amino-3-chloro-phénéthyle (cf. exemple 21) et de 3,8 g de 2,5-(diacétoxy)-tétrahydrofuranne dans 20 ml d'acide ascétique glacial, l'alcool 3-chloro-4-(i-pyrryl)-phénéthyle, pt. 15 de f. 59-61° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). Exemple 30 En opérant de manière analogue à l'exemple 15, à partir de 1,5 g d'alcool p-amino-3-méthyl-méthyl-phénéthyle (cfv exemple 21) et de 1,88 g de 2,5- (diacétoxy )-tétrahydrofuranne,' on prépare 20 l'alcool 3-méthyl-p-(1-pyrryl)-phénéthyle , pt. de f. 77-79° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole). 13601 - 33- 2007554 REVENDICATIONS 1. Des alcools phénéthy] iques substitués leurs esters, qui répondent à la 'formule générale I (I) dans laquelle R^ représente l'hydrogène,.le groupe méthyle ou le groupe éthyle 10 R2 représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et : R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone. 2. Les composés principaux définis par la formule généra-15 le I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) l'alcool p-C1-pyrryl)-phénéthylique ; b) l'alcool 3-chloro-4-(l-pyrryl)-phénéthylique ; c) l'alcool p-méthyl-p-(1-pyrryl)-phénéthylique ; d)l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthylique de l'acide propionique ; 20 e) l'ester 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phénéthylique de l'açide 'propionique; g) l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthy1ique de l'acide pivalique ; h) l'alcool 3-chloro-4-(1-pyrryl)-e-méthyl-phénéthylique ; .i).l'ester p-(1-pyrryl)-phénéthylique dé l'acide acétique. 25 • 3. Un procédé de préparation des composés spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 30 (II) 35 dans laquelle R^, et R^ ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un succinaldéhyde monomère ou polymère ou avec un dérivé fonctionnel réactif, ouvert ou cyclique»du succinaldéhyde monomère. 40 13601 - 34 - 2007554 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R, CH - 00 - 0 - R. (IV) représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 10 et - ' R^ et R2 ont les significations indiquées à la revendis . création, 1, au moyen d'un hydrure complexe dans un- solvant organique inerte. 5. Un variante du procédé spécifié à la revendication 3., 15 caractérisée en ce que l'on hydrolyse un ester répondant à la for-mul générale Ib 20 dans laquelle ÇH - CH2 ~ 0 - V (Ib) R- représente un groupe alcanoyle inférieur et 25 etl^ ont les significations indiquées à la revendication 1. 6. UrP.variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on alcanoyle un alcool phénéthylique substitué répondant à la formule générale la 30 _ CH - CH. - OH 1 £ 1 (la) «1 35 dans laquelle et Rg ont les significations indiquées à la revendication 1. 7. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un aloool phénéthylique substitué répondant à la formule générale la 40 13601 - 3-5 - 2007554 représentée et définie à la revendication 6, avec un sel métallique d'un acide alcanoïque inférieur. 8. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3. caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé organo-métallique répondant à la formule générale V dans un solvant du type éther avec l'oxyde d'éthylène. . ^ 9. Les médicamentsjpQur le traitement des affections rhumatismales, arthritiques et inflammatoires, caractérisés en qu'il contiennent un des composés cLe formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2.. dans laquelle M représente Mg-Br, Mg-I ou le lithium,