FR 2015728 A1 19700430 FR 6928042 A 19690814 Cette invention conerne des nouveaux acides 3- ou 4-phénoxy phénys et et 3- ou 4-phénylthiophénylalcanclques, leurs sels catio- niques acceptables du point de vue pharmaceutique, et les esters, amides, amines, alcools, éthers, tétrazoles, carbamates, et urées c:orrespondants ayant une activité anti-inflammatoire et une et activité analgésique/antipyrétiue douce, analogue à celle de l'aspirine. On sait que beaucoup de personnes et d'animaux souffrent de divers états rhumatismaux faisant intervenir inflammation, enflure, endolorissement, diminution de la mobilité, douleur, et fièvre. Tandis qu'il existe de nombreux agents anti-inflamma toires actuellement disponibles, qui se sont révélés efficaces dans le traitement symptomatique d'états tels que l'arthrite rhumatolde, la spondylarthrite ankylosante, la maladie dégénérative de l'articulation (ostéoarthrite) de la hanche, ces agents ont de nombreux effets secondaires indésirables. Par conséquent, la recherche d'agents anti-inflammatoires améliorés se poursuit. La présente invention concerne des nouveaux composés qui sont d'excellents agents anti-inflammatoires, et qui, en plus de leur activité anti-inflammatoire, présentent une activité analgésique et antipyrétique douce analogue à celle de l'aspirine. Plus précisément, l'invention fournit un procédé pour prépa rer des composés ayant la formule y Y1 \s R1 I Formule I xÉ QzY d' et les sels d'addition/acides de leurs termes basiques acceptables du point de vue pharmaceutique; dans laquelle : X est l'oxygène ou le soufre; Y1 est l'hydrogène, un radical hydroxy, amino, nitro, halo, méthyle, éthyle, alcoxy en C1-C3, méthanesulfonyle, méthanesulfona- mido, trifluorométhyle, acétamido, ou métnylmercapto, ou phénoxy. R1 est l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2wC5, ou cycloalcoyle en C3 -C6; et, lorsque la partie X- est en position para, n est égal à O; Y2 est l'hydrogène, un radical hydroxy, halo (chloro, fluoro1 bromo, iodo), alcoyle en C1-C51 ou alcoxy en C1-C3; et Y1 et Y2 ne peuvent être l'hydrogène lorsque R1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; Z est (a) soit-COOR2, , R2 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, di(alcoyl en C1-C3)aminoalcoyle en C1-C4, ou un métal alcalin, un métal alcalino terreux, le cation ammonium, ou ammonium substitué;; (b) soit dans laquelle chaque R3 est le même terme ou un terme différent du groupe comprenant l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle en C1-C5 , le radical cyclopropylméthyle, ou -CH2-COOR2; (c) soit -CH2OR4, R4 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, un radical acétyle, propionyle, carbamyle, N-méthylcarbamyle, N,N-diméthylcarbamyle, ou un radical alcoxyalcoyle en C3-C6: (d) soit et, lorsque la partie est en position méta, n est un entier de O à 3; Y2 est l'hydrogène, un radical hydroxy , halo, méthyle, ou éthyle, mais est l'hydrogène lorsque Y1 est le radical hydroxy ou un radical alcoxy en C1-C3; R2 est le radical 2- (3-phénoxyphényl)propy le en plus des radicaux énumérés ci-dessus; et Z peut être aussi (e) lorsque n = 1-3 dans laquelle chaque R5 est individuellement (1) l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C51 le radical cyclopropyle, ou cyclopropylméthyle; ou (2) le radical acétyle, propionyle, N-méthylcarbamyle, N,Ndiméthylcarbamyle. Les nouveaux acides 2-(3- ou 4-phénoxyphényl)-ou 2-(3- ou 4 phénylthiophényl)alcanoVques, leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique, et les esters, amides, amines, alcools, éthers, tétrazoles, carbamates, et urées apparentés, sont utiles dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement de 1'inflammation, de la douleur et de la fièvre chez les htmains et les animaux. Certains des composés de cette invention augmentent aussi beaucoup l'activité analgésique de certains agents analgésiques. Un avantage primaire de cette invention est qu'elle fournit des nouveaux acides 3- ou 4-phénoxyphényl- ou 3- ou 4-phénylthiophénylalcanoïques et les esters, amides1 amines, alcools, éthers, tétrazoles, carbamates, et urées apparentés. Un autre avantage encore est qu'elle fournit dés compositions thérapeutiques pour alléger 1'inflammation, et la douleur, l'enflure, la fièvre, etc. qui l'accompagnent chez l'homme et les animaux. D'autres avantages apparaitront à l'homme de l'art dans la description et les revendications suivantes. Les nouveaux acides 3-phénoxyphényl- et 3-phénylthiophénylalcanoïques et les esters, amides, amines, alcools, éthers, carbamates, tétrazoles, et urées de cette invention sont représentés par la formule générale II: y YlNÀR,l - CH(CH2)nZ Il dans laquelle X est lloxygène ou le soufre; Y1 est l'hydrogène, un radical hydroxy, amino, nitro, halo, méthyle, éthyle, alcoxy en C1-C3, méthanesulfonyle, méthanesulfonamido, trifluorométhyle, acétamido, ou méthylmercapto:: Y2 est llhydrogène, un radical hydroxy, halo, le radical méthyle, ou éthyle, mais est l'hydrogène lorsque Y1 est le radical hydroxy ou un radical alcoxy en C1-C3; R1 est l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, alcényle en C-C5, alcynyle en C2-C5, ou cycloalcoyle en C3-C6; n est un entier de O à 3; et Z est (a) soit -COOR2, R2 étant L'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, di (alcoyl en C1-C3) amino-alcoyle en C1-C4 , 2-(3phénoxyphényl)propyle, ou un métal alcalin, métal alcalinoterreux, l'aluminium, le cation ammonium, ou ammonium substitué; (b) soit dans laquelle chaque R3 est le meme terme ou un terme différent du groupe composé de l'hydrogène, du radical hydroxy,/un radical alcoyle en C1-C5, du radical cyclopropylméthyle, ou -cH2-COOR2; (c) soit -CH20R4, R4 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, le radical acétyle, propionyle, carbamyle, N-méthylcarbamyle, N,N-diméthylcarbamyle, ou un radical alcoxyalcoyle en C3-C6; ; (d) soit (e) soit, lorsqua n = 1-3 dans laquelle chaque R5 est individuellement: (1) l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, le radical cyclopropyle, ou cyclopropylméthyle; ou (2) le radical acétyle, propionyle, N-méthylcabamyle, ou N, N-diméthylca?myle; et tes sels d'addition/acides de leurs termes basques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux composés 4-phénoxyphénylés et 4-phénylthiophénylés de ctte invention sont représentes par la formule générale III Formule III dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre; v est l'hydrogène, un radical hydroxy, halo (chloro, fluoro, bromo, iodo), amino, nitro, un radical alcoyle en C1-C5, alcoxy en C1-C3, le radical phénoxy, méthanesulfonyle, méthanesulfonamido, trifluorométhyle, acétamido, ou méthylmercapto; Y2 est l'hydrogène, un radical hydroxy, halo (chloro, fluoro, bromo, iodo), un radical alcoyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-C3;; R1 est l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle en C1-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5, ou cycloalcoyle en C3-C, sauf que Y1 et Y2 ne peuvent être l'hydrogène lorsque R1 est l'hy drogène ou le radical méthyle; et Z est (a) soit -COOR2, R2 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, di(alcoyl en C1-C3)amino-alcoyle en C1-C4 , ou un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, le cation ammonium, ou ammonium substitué; (b) soit dans laquelle chaque R3 est le même terme ou un terme différent du groupe composé de l'hydrogène,d'un radical hydroxy1 alcoyle en C1-C5, du radical cyclopropylméthyle, ou -CH2-COOR2;; (c) soit -CH2OR4, R4 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, le radical acétyle, propionyle, carbamyle, N-méthylcar- bamyle, N,N-diméthylcarbamyle, ou un radical alcoxyalcoyle en C3-C6; soit d' et les sels d'addition d'acides de leurs termes basiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Le terme "métal alcalin", tel qu'il est utilisé ci, se rapporte au sodium, au potassium, et au lithium Le terme "métal alcalino-terreux" se rapporte au calcium, au magnésium et au baryum. Le terme "ammonium substitué" comprend les méthylammonium, diéthylammonium, benzylammonium, triéthanolammonium, etc. d' Le terme "sels d'addition /acides" se rapporte aux sels préparés en faisant réagir l'amine libre avec un acide organique ou inorganique. Les sels représentatifs comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, valérates, oléates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates (sels de l'acide 2-naphtalènesulfonique), etc. "Alcoyle en C1-C5" se rapporte à la fois aux radicaux alcoyle à chaîne droits et a channe ramifiée comprenant les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, iso-butyle, n-amyle, iso-amyle, néo-pentyle, etc. "Alcényle en C2-C5" se rapporte aux radicaux alcoyle en C2-C5, tels qu'ils ont été définis ci-dessus, desquels un atome d'hydrogène a été retiré de chacun des deux atomes de carbone adjacents pour donner l'insaturation éthylènique; par exemple, les radicaux vinyle, allyle, méthallyle, l-pentènyle, etc. Le terme "halo" comprend les radicaux chloro, fluoro, bromo, et ioda. "Alcynyle en C2-C5" se rapporte aux radicaux alcoyle en C2-C5 tels qu'ils ont été définis ci-dessus, desquels deux atomes d'hydrogène ont été éliminés de chacun des deux atomes de carbone adjacents pour donner l'insaturation acétylènique; par exemple, les radicaux éthynyle, propargyle, 2-butynyle, l-pentynyle, etc. "Cycloalcoyle en C3-C6" comprend les radicaux cyclopropyle, et cyclobutyle, cyclopentyle, /cyclohexyle. WAlcoxy en C1-C3" se rapporte aux radicaux méthoxy, éthoxy, et propoxy. Les composés représentés par la formule générale I sont d'excellents agents anti-inflammatoires, beaucoup d'entre eux ayant une DE50 de 0,2-;,0 mg/kg dans l'essai de blocage de ltéry- thème. Tous les composés de cette invention sont intéressants dans le traitement des maladies inflammatoires chez les mammifères, les acides et les amines étant leurs formes d'application préférées. En plus de leur activité anti-inflammatoire, les composés présentent une activité analgésique et anti-pyrétique douce. Des compositions thérapeutiques comprenant, comme ingrédient (s), actif (s), un ou plusieurs composés de formule générale I en association avec un diluant ou porteur acceptable du point de vue pharmaceutique, sont aussi fournies par cent invention. Les composés sont généralement administr6s aux mammifères à des doses de 0,2-50,0 mg/kg de poids du corps quotidiennement, soit en une dose unique soit en plusieurs doses en ltespace de 24 heures. I1 doit être entendu que les deux formes isomères d et 1 des composés a-alcoylés de cette invention sont envisagées dans le champ de cette invention. Par conséquent, par exemple, les acides -alcoylés peuvent être dédoublés en leurs isomèresd et 1 par des méthodes bien connues dans la technique. On a trouvé que les deux isomères d et 1 ont une activité sensiblement identique. Par conséquent, on peut utiliser soit le mélange racémique, soit l'isomère d et 11 isomère 1 dans le traitement de l'inflamma- tion1 de la douleur, et de la fièvre chez les mammifères. On a trouvé, de façon surprenante, que certains des composés de cette invention, en particulier ceux dans lesquels Y1 et Y2 sont l'hydrogène, n est égal à 0, R1 est l'hydrogène, le radical méthyle, ou éthyle, et Z est COOH, ou un de ses sels, augmentent le taux d'analgésie obtenu avec certains agents analgésiques tels que les esters des 1,2-diphényl-2-hydroxy-3-méthyl-(4-amino substitué)butanes, en particulier le a-d-propoxyphène (identifié chimiquement comme le &alpha;-d-1,2-diphényl-2-propionoxy-3-méthyl-4- diméthylaminobutane), et avec certains agents narcotiques analgésiques tels que la morphine, la codéine, etc., lorsqu'ils sont co-administrés avec eux. L'augmentation de l'analgésie se produit lorsque environ une partie en poids d'un compcsé de cette invention est administrée sensiblement simultanément, c'est-à-dire, co-administrée, ou administrée de 1 heure avant à 1 heure après l'administration de 0,005 à 20 parties en poids de l'agent analgésique. De façon générale, de manière à obtenir un taux d'analgésie plus élevé, on administre de 0,5 à 50 mg/kg d'un composé de cette invention avec la dose thérapeutique usuelle de agent analgésique. Parmi les composés représentatifs de-la présente invention on trouve les composés suivants: Acide 2-cyclohexyl-2- (3-phénoxyphényl) acétique Acide 2-vinyl-2-(4-chloro-3-phénylthiophényl)acétique Acide 2-propargyl-2-(3-phénoxyphényl)acétique, sel de sodium 5-(3-Phénoxybenzyl)-1H-tétrazole Acide 2-(2,5-dichloro-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2,5-diméthyl-3-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(2-fluoro-5-éthyl-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(4-iodo-6-hydroxy-3-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(2,5-dibromo-3-phénylthiophényl)butyrique Acide 2- (4-éthoxy-3-phénoxyphényl) propionique Acide d-2-(3-phénylthiophényl)propionique Acide d-2-(3-phénoxyphényl)propionique Acide 2-(1-pentyl)-2-(3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-cyclopropyl-2-(2,5-dichloro-3-phénoxyphényllacétique Acide 2- (3-phénoxyphényl) acétique Acide 2-(3-phénoxyphényl) propionique, sel de sodium dihydraté Acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique, sel de calcium dihydraté Acide 2-(4-méthyl-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(4-hydroxy-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(4-nitro-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(4-métoxy-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(4-chloro-3-phénoxyphényl)propionique Acide 2- (4-chloro-3 -phénoxyphé nyl) acétique Acide 1-2-(3-phénoxyphényl)propionique, sel de sodium Acide 2- (2-iodo-5-phénylthiophényl) acétique Acide 2-(5-chloro-3-phénoxyphényl)acétique Acide 2- (2-chloro-3-phénoxyphényl) acétique Acide 2 - (2-méthanesulfonamido-3-phénoxyphényl) butyrique Acide 2- (2-amino-3-phénoxyphényl) butyrique Acide 2-(2-méthyl-5-phénoxyphényl)acétique Acide 2- (3-phénoxyphényl) propionique Acide 2- (5-propoxy-3-phénylthiophényl) butyrique Acide 2-(2-fluoro-5-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2-éthyl-3-phénoxyphényl)propionique, sel de calcium Acide 2-(5-chloro-3-phénoxyphényl)propionique 2- (3-phé noxyphényl) propanol Acide 2-(2-acétamido-5-phénylthiophényl)propionique 2-(3-phénoxyphényl)propionate de méthyle 2-(3-phénoxyphényl)acétate d'éthyle 2- (3-phénoxyphényl) propionate d'éthyle Acide 2-cyclopropyl-2-(3-phénoxyphényl)acétique 2-(3-phénoxyphényl)propionate de 2-(diéthylamino)éthyle 2-(3-phénoxyphényl)propionate de 2-(3-phénoxyphényl)propyle 2-(3-phénoxyphényl)propionamide 2-(3-phénoxyphényl)éthylcarbamate N-Méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propionamide N-Méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylcarbamate N,N-Diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propionamide N,N-Diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)-n-pentylcarbamate N-Cyclopropylméthyl-2 - (3-phénoxyphényl) propionamide Acide 2- (5-méthylmercapto-3-phénoxyphényl) acétique Acide 2-(3-phénylthiophényl)acétique Acide 2-éthynyl-2- (4méthanesulfonyl-3-phénoxyphényl) acétique Acide 2- (3-phénylthiophenyl) propionique Acide 2-(3-phénylthiophényl)butyrique Acide 2- 2-(3-phénylthiophényl)valérique Acide 2-(3-phénylthiophényl)acétique, sel d'ammonium Acide 2- (4-hydroxy-3-phénylthiophényl) acétique Acide 2-(4-méthyl-3-phénylthiophényl)propionique, sel de sodium Acide 2-(2-trifluorométhyl-5-phénoxyphényl)propionique Acide 2-(4-chloro-3-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(4-chloro-3-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(5-chloro-3-phénylthiophényl)acétique, sel de benzyl amine Acide 2-(2-chloro-3-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(2-méthyl-5-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(2-fluoro-5-phénylthiophényl)propionique 2-(3-phénoxyphényl)éthylamine Maléate de N-cyclopropyl-2-(3-phénoxyphényl)butylamine Acide 2-(5-bromo-3-phénylthiophényl)acétique, sel de calcium 2-(3-Phénylthiophényl)propanol 2-(3-Phénylthiophényl)propionate de méthyle 2-(3-Phénylthiophényl)propionate d'éthyle 2-(3-Phénylthiophényl)propionate de 2-diéthylaminoéthyle 2- (3-Phénylthiophényl) acétate de 2- (3-phénylthiophényl) propyle 2-(3-Phénylthiophényl)propionamide Acide 2-(3-phénoxyphényl)propionohydroxamique Chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl-2-(3-phénoxyphényl) propylamine Sulfate de N-méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine Chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine Acide 2- (3-phénoxyphényî)butyrique Acide 2-(3-phénoxyphényl)valérique Acide 2-(3-phénoxyphényl)caproïque Acide 2- (3-phénoxyphényl) énanthique Acide !3-ljhénoxyphényl) butyri.Tae de Chlorhydrate/2-(3-phénoxyphényl)propylamine de Sulfate/2-(3-phénoxyphényl)butylamine 1-Méthyl-3-[2-(3-phénoxyphényl)propyl]urée 1, l-Diméthy1-3-2- (3 -phénoxyphényl) propyJîurée 3-(3-Phénoxyphényl)butyrat2 d'éthyle 3- (3-Phénoxyphényl) butanol Acétate de 3- (3-phénoxyphényl) butyle Propionate de 2- (3-phénoxyphényl) propyle N-[3-(3-Phénylthiophényl)butyl]acétamide 5-(&alpha;;-Méthyl-3-phénoxybenzyl)-1H-tétrazole N-[2-(3-phénoxyphényl)propyl]acétamide N-[2-(3-phénoxyphényl)propyl]propionamide 4-(3-Phénoxyphényl)valéramide Acide 5-(3-phénoxyphényl)caproique, sel d'aluminium 2-(3-Phénylthiophényl)acétamide 2-(3-Phénylthiophényl)butyramide N-méthyl-2-(3-phénylthiophényl)propionamide N-Cyclopropylméthyl-2-(3-phénylthiophényl)propionamide Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénoxyphényl)propionique Acide 2-(3,5-diméthyl-4-phénoxyphényl)propionique, sel de soc Acide 2-(2-iodo-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2- (3-méthoxy-4-phénoxyphényl) propionique Acide 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-cyclohexyl-2-(2-isopropyl-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2-méthoxy-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2-méthoxy-4-phénylthiophényl)propionique 2-(2-Méthyl-4-phénoxyphényl)propionate de t-butyle Acide 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)acétique 2-(3-Bromo-4-phénoxyphényl)propionate d'éthyle Acide 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)propionique Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-vinyl-2-(3-chloro-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénoxyphényl)propionique Acide 2-(2-éthyl-4-phénylthiophényl)acétique 2-(3-t-butyl-4-phénoxyphényl)acétate de méthyle Acide 2-(3-hydroxy-4-phénoxyphényl)acétique, sel de benzy::'.- ammonium Acide 2-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(3,5-diméthyl-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(3-méthylmercapto-4-phénoxyphényl)valérique Acide 2-(2,5-diméthoxy-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(2,4-diphénoxyphényl)acétique Acide 2-(3-méthanesulfonyl-4-phénoxyphényl)acétique Acide 2-(3,4-diphénoxyphényl)acétique Acide 2-(2-fluoro-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(2-fluoro-4-phénoxyphényl)propionique 2- (2-fluoro-4-phénoxyphényl) propionate de méthyle 2-(3-trifluorométhyl-4-phénoxyphényl)acétate d'éthyle 2-(2-acétamido-4-phénoxyphényl)propionate d'éthyle 2-(4-phénoxyphényl)propionate de 2- (diéthylamino) éthyle 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)propionamide 2-(2-chloro-4-phénoxyphényl)propionamide N-méthyl-2-(2-fluoro-4-phénoxyphényl)propionamide N-méthyl-2- (3-méthoxy-4-pheno-rphényl) propylcarbamate N,N-diméthyl-2-(3-éthyl 4-phénoxyphényl)propionamide N,N-diméthyl-2-(2,5-dichloro-4-phénoxyphényl)-n-pentylcarbamate N-cyclopr rjpyIméthyl2 (3-méthyl-4-phénoxyphényl) -propionamide Acide 2- éthynyl-2-(3-nitro-5-méthanesulfonyl-4-phénoxyphényl) acétique 2- (2-Propoxy-4-phénylthiophényl) propanol 2-(2-amino-4-phénylthiophényl)propionate de méthyle 2-(3-nitro-4-phénylthiophényl)propionate d'éthyle 2-(2-iodo-4-phénylthiophényl)propionate de 2-diéthylaminoéthyle 2- (3-chloro-4-phénylthiophényl) acétate de 2- (3-méthanesulfo- nyl-4-phénylthiophényl) propyle 2-(2-méthylmercapto-4-phénylthiophényl)propionamide 2-(3-Bromo-4-phénylthiophényl)acétamide 2-(3-Chloro-4-phénylthiophényl)butyramide N-Méthyl-2-(3-phénoxy-4-phénylthiophényl)pripionamide N,N-Diméthyl-2-(2-chloro-4-phénylthiophényl)propionamide N-Cyclopropylméthyl-2- (2-fluoro-4-phényîthiophényl) propinamide Les composés de cette invention peuvent être préparés par des méthodes qui sont bien connues pour la préparation des acides phénylacétiques, des acides phénylpropioniques, et de leurs déri vés. Alors que diverses voies d'accès aux composés de cette invention peuvent être utilisées, un certain nombre de séries de réac tioB préférEes sont représentées et décrites ci-après. Dans les représentations et la discussion suivantes, R1-R5 sont tels qu'ils ont été définis dans la formule I, et "Ar" représente la partie de la formule I. A. Acides I. Ar-CH3 Ar-CH2 -Br Ar-CH2 -CN Ar -CH2 -COOH Le radical méthyle d'un éther méthyldiarylique convenable ou d'un thioéther diarylique est halogéné en faisant agir le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, le chlorure de sulfurylg ou un agent halogénant analogue , avec un catalyseur convenable, comme le peroxyde de benzoyle ou l'azo-bis-iso-butyronitrile, dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone, ou un autre hydrocarbure halogéné. L'éther halométhyldiarylique ou le thioéther résultant est mis à réagir avec le cyanure de sodium ou de potassium, avantageusement dans une solution de diméthylsulfoxyde. Le nitrile ainsi obtenu est hydrolysé en acide carboxylique correspondant par action de réactifs soit acides soit basiques par des méthodes bien connues dans la technique. B. &alpha;-Alcoylacides IIa. Ar-CH2-CN NaNH2/NH3 Ar-CH-CN H2O Ar-CH-COOH # # R1X2 R1 R1 IIb. Ar-CH2-COOH NaNH2/NH3 Ar-CH-COOH # R1X2 R1 O O IIc. Ar-CH2C NaNH2/NH3 Ar-CH-C-NHR3 H2O Ar-CH-COOH # # NHR3 R1X2 R1 R1 IId. Ar-CH2-COOC2H5 (C2H5O)2CO Ar-CH(COOC2H5)2 NaOC2H5 Ar-C(COOC2H5)2 # # Na R1X2 # R1 H2O Ar-CH-COOH# # Ar-C(COOH)2 # R1 R1 B. &alpha;-Alcoylacides (suite) R1 COOC2H5 COOC2H5 COOH IIe. Ar-CH2-CN (C2H5O)2CO Ar-CH NaOC2H5 Ar-C H2O Ar-C # # # Na CN R1X2 CN #R1 Ar-CH-COOH R1 III. Ar-CH2-CN HCOOC2H5 Ar-C-CN #COCl# Ar-C-CN H2/Pd Ar-CH-CN H2O# Ar-CH-COOH # # # # NaH CHOH CHOC-# CH3 CH3 O OH Br O IV. Ar-C-CH3 NaBH4 Ar-CH-CH3 PBr3 Ar-CH-CH3 NaCN Ar-CH-CN H2O Ar-CH-COOH # # # # CH3 CH3 O CH3 O O 1) #CH2OH, Ag. V. Ar-C-CH3 NaOCl Ar-COOH SOCl2 Ar-C-Cl C2H4-N2 Ar-C-CHN2 # Ar-CH-COOH 2) H2O CH3 B. &alpha;-Alcoylacides (suite) O S VI. Ar-C(CH2)nCH3 S, H# [Ar-CH2-(CH2)nC] H2O Ar-CH2(CH2)nCOOH # # # VIIa. Ar-C=O (C2H5O)2POCH2COOC2H5 Ar-C=CH-COOC2H5 H2/Pt Ar-CH-CH2-COOC2H5 H2O Ar-CH-CH2-COOH # # # R1 NaH R1 R1 R1 VIIb. Ar-C=O [#3P-(CH2)n-CN]+Br- Ar-C=CH-(CH2)n-1-CN H2/Pt Ar-CH-(CH2)n-CN # # R1 KOt-BU R1 R1 #H2O Ar-CH-(CH2)n-COOH R1 Le nitrile préparé dans l'illustration précédente peut être un alcoylé par /halogénure aliphatique ou un tosylate (R1 ) dans l'ammoniaque liquide en présence d'amide de sodium pour fournir un nitrile &alpha;-aliphatique substitué. Le nitrile alcoylé est hydrolysé comme ci-dessus pour donner l'acide carboxylique correspondant (séquence IIa). D'une manière analogue, un acide arylacétique ou un arylacétamide peut être alcoylé en a- du groupement carboxyle, tel qu'il est indiqué dans les séquences de réaction IIb-IIc.Dans le cas de l'arylacétamide, le dérivé a-alcoylé résultant peut être hydrolysé en acide carboxylique correspondant si l'on veut. Dans une autre méthode, telle qu'elle est illustrée dans les séquences IId et IIe, on peut transformer un ester arylacétate, tel que 1'éthyl ester, ou un arylacétonitrile en ester malonique ou en ester cyanoacétique correspondant par action du sodium métallique et du carbonate de diéthyle. L'un et l'autre de ces dérivés peuvent ensuite être alcoylés. On effectue habituellement cette alcoylation en faisant réagir l'ester malonique ou l'ester cyanoacétique avec un réactif fortement basique, tel que éthoxyde de sodium, méthoxyde de sodium, tert-butoxyde de potassium, hydrure de sodium, etc..., et en formant ainsi un carbanion sur l'atome de carbone a. Le traitement subséquent de l'intermediaire carbanion par un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure d'alcoyle ou un tosylate (R1) donne l'ester a-alcoylmalonique ou l'ester &alpha;-alcoylcyanoacétique. L'un ou l'autre de ceux-ci peut être hydrolysé en acide &alpha;-alcoylaryl clonique correspondant qui est ensuite décarboxylé par des méthodes bien connues dans la technique; en donnant ainsi l'acie &alpha;-alcoylarylacétique désiré. Un nitrile préparé selon la séquence de réaction I peut être méthyle au choix selon la méthode suivante (séquence III) Le nitrile est condensé avec le formate d'éthyle dans des conditions basiques, par exemple, en présence d'hydrure de sodium ou de méthoxyde de sodium dans un hydrocarbure solvant inerte comme le benzène. Le dérivé hydroxyméthylène résultant est benzoylé par action de l'anhydride benzoïque ou du chlorure de benzoyle et de la pyridine; et l'ester benzoïque est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur qui est d'un métal noble, pour donner l'améthylarylacétonitrile désiré, qui est ensuite hydrolysé comme ci-dessus. L'-méthylarylacétonitrile désiré peut être préparé au choix par la série de réactions suivantes (séquence IV): l'aryloxy- ou arylthioacétophénone (préparé par la méthode de synthèse d'un ester d'Ullman) est réduite soit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble soit par un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium ou de sodium, ou etc..., en carbinol correspondant.La conversion de ce carbinol en bromure correspondant peut être effectuée en traitant le carbinol par le tribromure de phosphore, de préférence dans un solvant inerte comme le chloroforme, le benzène, le tétrachlorure de carbone, etc.... Le bromure ainsi obtenu est ensuite mis à réagir avec le cyanure de sodium, avantageusement dans une solution de diméthylsulfoxyde, pour donner un nitrile cr.t ast hvdrolysé, comme indiqué ci-dessus, en acide carboxylique désiré. Une autre méthode possible pour synthétiser les acides a- alcoyl- ( phénoxyphényl ou phénylthiophényl) acétiques met en jeu la réaction de Arndt-Eistert, telle qu'elle est illustrée dans la séquence V, en utilisant un acide phénoxy- ou wphényl- convenable thiobenzolque/comme substance de depart. Les -alcoylacides ainsi obtenus peuvent être dédoublés en leurs isomères d et 1 par des méthodes connues dans la technique. Les acides phénoxyphénylalcanoîques désirés peuvent aussi être préparés par la réaction de willgerodt (séquence VI). Dans cette réaction, on chauffe une phénoxyphényl-ou phénylthioconvenable phénylacoylcétone/avec, par exemple, de la morpholine et du soufre, et on hydrolyse le thioamide résultant pour obtenir l'acide alcanolque désiré que l'on peut alcoyler en le traitant avec deux équivalents d'amidure de sodium dans l'ammoniaque liquide, puis en ajoutant l'halogénure d'alcoyle ou le tosylate (R1X2) comme illustré dans la séquence IIb. Les acides de cette invention dans lesquels n est différent de O peuvent être préparés par des méthodes ben connues1 par la réaction de Wittig bien connue , telle qu'elle est illustrée dans les schémas réactionnels VIIa et VIIb. Les esters insaturés intermédiaires (comme en VIIa) ou les nitriles (comme en VIIb) peuvent être hydrogénés en présence d'un catalyseur de métal noble, comme le platine, et les esters et nitriles saturés résultants peuvent être hydrolysés, comme indiqué ci-dessus, en acides carboxyliques désirés. C. Esters VIIIa. Ar-CH-(CH2)nCOOH R20H/HC1 Ar-CH-(CH2)nCOoR2 R1 R1 VIIIb. Ar-C1 H- (CH2) nCOOH SOC12 Ar-C, H- (CH2) nCOCl R1 R1 R2OH Ar -CH- (CH2) nCOOR2 1 Les acides carboxyliques préparés par les méthodes décrite dans les séquences de réaction ci-dessus sont transformés en ester correspondant par les méthodes bien connues de la techniqu antérieure comme en chauffant l'acide avec un alcool en présence d'un acide minéral (VIIIa), ou en transformant l'acide en chlor d'acide correspondant , puis en faisant réagir ledit chlorure d'acide avec un alcool, de préférence en présence d'un fixateur S' HCl (VIIIb). D. Amides Les amides de cette invention sont obtenus en faisant réagir le chlorure d'acide mentionné précédemment avec une amine. Habi tuellement r cette réaction est effectuée dans un solvant inerte comme le chloroforme, le benzène, ou le tétrachlorure de carbone en présente d'un fixateur d'acide comme la pyridine, K2CO3, etc ou dans un solvant qui est une amine tertiaire telle que collidine, lutidine, triéthylamine, etc... E. Alcools esquissée Les esters, dont la préparation est @@ @ 1-dessus, pei:. être réduits par un hydrure métallique comme, par exemple, l'hydr@@e de lithium et d'aluminium, en alcool correspondant par les méthodes de la technique antérieure. F. Ethers On peut transformer les alcools obtenus ci-dessus en éthers correspondants en traitant l'alcool par un réactif basique formant un sel comme un métal alcalin1 un alcoxyde, ou un hydrure, de préférence en solution dans le diméthyltormamide ou le diméthylacétamide. La réaction du sel ainsi formé avec un halogénure d'alcoyle ou un tosylate (R4X2) donne l'éther désiré. G. Esters On peut transformer les alcools obtenus comme il est indiqué dans la séquence de réaction X en dérive estes par des méthodes bien connues, comme par exemple, le traitement de l'alcool par un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, de préférence en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine ou la triéthylamine. Une telle réaction utilisant l'anhydride acétique, par exemple, donne l'ester acétate désiré. H. Carbamates On peut aussi préparer les dérivés carbamates des alcools obtenus comme dans la séquence de réaction X, soit en faisant réagir l'alcool avec un isocyanate soit en faisant réagir l'alcool avec un halogénure de carbamoyle, tel que le chlorure de N,Ndiméthylcarbamoyle. On effectue ces réactions de préférence en utilisant un solvant qui est une amine tertiaire, comme la pyridine ou la triéthylamine. I Amines On peut préparer les dérivés aminés de cette invention par des méthodes bien connues, comme par exemple, la réduction d'un amide par un réactif hydrure métallique comme hydrure de lithium et d'aluminium (séquence XIIa). Dans les cas od l'on désire des amines primaires, on peut les préparer commodément par hydrogénation des nitriles correspondants en présence d'ammoniaque et d'un catalyseur actif, comme le nickel de Panez (séquence XîIb). On peut condenser au choix une arylalcoylcétone substituée convenable avec le nitrométhane et ensuite réduire le dérivé nitrostyrène résultant soit par voie catalytique soit avec un réactif hydrure métallique comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir l'amine désirée (séquence de réactivas xIlc). J. Dérivés Aminés , Urées et Amides On peut préparer les dérivés des amines préparées de la façon esquissée ci-dessus, par des méthodes standard telles qu'elles sont illustrées dans les séquences Xi lia et XIIIb. On peut faire réagir l'amine avec un isocyanate, tel que l'isocyanate de méthyle, de préférence dans une solution de pyridine, en obtenant un dérivé urée (séquence XIIIa). Autrement, on peut transformer l'amine, si lton veut, en un dérivé amide (séquence XIIIb) par des méthodes bien connues. Lorsque l'amine est traitée par, par exemple,l'a-hy- dride acétique dans une solution de pyridine il se forme le dérivé N-acétylé correspondant. K. Acides Hydroxamiques On peut transformer les esters préparés selon la séquence de réactions VIIIa et VIIIb en acids hydroxamiques en les traitant par l'hydroxylamine par des méthodes bien connues. L. Tétrazoles On peut transformer les nitriles qui sont préparées par les méthodes des séquences I, lia, III, ou IV, ou par d'autres méthodes bien connues, en tétrazoles correspondants en les traitant par, par exemple, l'azoture de sodium, en utilisant le diméthylformamide comme solvant réactionnel (de la façon décrite par Finnigan, W.G., Henry, RA., et Lofquist, R., J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958) ). On obtient facilement les substances de départ des réactions précédentes à partir d'une synthèse d'éther diarylique de Ullman telle que celle décrite par Bacon et Steward, J. Am. Chem. Soc., 87, 4953 (1965) et représentée par la réaction suivante Ar' -OH + Ar"X Ar'-O-Ar" dans laquelle Ar' représente une partie phénylée non substituée et Ar" représente la partie phénylée substituée, de formule générale I. Les intermédiaires typiques qui ont été préparés par la réaction ci-dessus sont les suivants 3-Phénoxyacétophénone, p.e., 117-126 C./0,08 mm de Hg; nD25 = 1,5865; 4-Chloro-5-méthyldiphényl éther, p.e., 105-1130C/0,06 mm; 24,5 nD 2-Chloro-5-méthyldiphényl éther, p.e., 120-1230C/0,08 mm; 25,5 nD =1,5850, 4-Fluoro-5-méthyldiphényl éther, p.e., 75-85 C/0,05mm; 24 nD = 1,5565, 4-Méthyl-5-phénoxyacétophénone, p. e., 120-132 C/0,05 mm; 25 nD =1,5828, 2-Méthoxy-5-phénoxyacétophénone, p.e., 132-140 C/0,15 mm; 25 nD = 1,5864. Les exemples suivants illustrent mieux la présente invention. Exemple 1 Préparation de l'acide 2-(3-phénoxyphényl)acétique A 26 ml de morpholine on a ajouté 42,4 g de m-phénoxyacétopk ne et 9,6 g de soufre. On a mis le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant 20 heures. On a ajouté ensuite au mélange réac- tionnel 700 ml de potasse aqueuse à 15 pour cent et une petite quantité d'alcool éthylique. On a mis au reflux le mélange réactionnel en agitant pendant 20 heures de plus. Environ 200 ml de solvant ont distillé. On a filtré le mélange réactionnel restant pendant qu'il était chaud, on l'a partiellement refroidi avec ds la glace, et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique conca tré, puis il s'est formé un précipité huileux qui a cristallise ensuite.On a filtré le précipité cristallin, on l'a lavé plusieurs fois avec de l'eau, et on l'a séché pour obtenir 45,9 g de produit brut sous forme d'un solide jaune-orange. On a mis le produit bru en suspension dans l'hexane bouillant et on a ajouté de l'acétat d'éthyle jusqu'S ce que le produit passe en solution. On a ensuit traité la solution par du carbone, on l'a filtrée et on l'a refroi- die, et on a obtenu 22,7 g de paillettes blanches d'acide 2 (3-phénoxyphényl-acétique, p.f. 84-86 C: pK'a = 6,9. Analyse, Calc. pour C14H12O3 : C = 73,66; H = 5,30. trouvée : C = 73,85; H = 5,35. Exemples 2-6 On a préparé les composés suivants selon la méthode de 1' Exemple 1, à partir de la phénoxyacétophénone correspondante, en utilisant des quantités appropriées de soufre et de morpholine. Acide 2-(4-méthyl-3-phénoxyphényl)acétique, p.f. 49-51 C; pK' a = 7,0, à partir de 4-méthyl-3-phénoxyacétophénone. Analyse, Calc. pour C15H1403 C C = 74,36; H = 5,03. trouvée : C = 74,45; H = 5,88. Acide 2- (4-méthoxy-3-phénoxyphényl )acétique, p. f. 85-87,5 pK'a = 6,9, à partir de 4-méthoxy-3-phénoxyacétophénone. Analyse, Calc. pour C15H1404 : C = 69,75; H = 5,46. trouvée : C C = 69,47; H - 5,30. Acide 2-(2-méthoxy-5-phénoxyphényl)acétique, p.f. 90-94 C: pK'a = 7,4, à partir de 2-méthoxy-5-phénoxyacEtophénone. Analyse, Calc. pour C15H1404 : C = 69,75. H = trouvée : C = 69,58 ex = 5,61. Acide 2-(2-méthoxy-5-phénoxyphényl)acétique, p.e. 153-163 C/ 0,16 mm de Hg; pK'a = 6,9, à partir de 2-méthyl-5-phénoxyacétophénone Analyse, Calc. pour C15H1403 : C = 74,36; H = 5,83 trouvée C = 72,08; H = 5,82. Acide 2- 2-(3-phénylthiophényl)acétique, p.f. 82-840 C, pK'a = 7,1, à partir de 3-phénylthiophénylacétophénone. Analyse, Calc. pour C14Hl202Sn C = 68,86: H = 4,95; S = 13,12. trouvée : C = 69,09; H = 5,17; S = 13,06. Exemples 7-13 On prépare les composés suivants selon la méthode de l'Exemple 1, à partir de la phénoxyacétophénone correspondante, en utilisant des quantités appropriées de soufre et de morpholine. Acide 2-(2-éthyl-3-phénoxyphényl)acétique à partir de 2-éthyl 3 -phénoxyacétophénone. Acide 2-(4-n-propyl-3-phénoxyphényl)acétique à partir de 4-n propyl-3-phénoxyacétophénone. Acide 2- (5-iso-propyl-3-phénoxyphényl)acétique à partir de 5iso-propyl-3-phénoxyacétophénone. Acide 2-(4-trifluorométhyl-3-phénoxyphényl)acétique. à partir de 4-trifluorométhyl-3-phénoxyacétophénone. Acide 2-(2-éthyl-5-phénylthiophényl)acétique à partir de 2 éthyl -5 -phénylthioacétophénone. Acide 2- (2-n-pentyl-3-phénylthiophényl)acétique à partir de 2n-pentyl-3-phénylthioacétophénone. Acide 2-(2,5-diéthyl-3-phénylthiophényl)acétique à partir de 2,5-diéthyl-3-phénylthioacétophénone. Exemple 14 Acide 2-(4-chloro-3-phénoxyphényl)acétique A 1200 ml de tétrachlorure de carbone on a ajouté 232,7 g de 3-phénoxy-4-chlorotoluène, 196 g de N-bromosuccinimide et 1,0 g de peroxyde de benzoyle. On a agité le mélange réactionnel et on l'a mis au reflux pendant 24 heures, puis après ce temps, on a filtré le mélange réactionnel et on a lavé les solides au tétrachlorure de carbone. On a concentré le filtrat en une huile et on l'a distillé pour obtenir des fractions A, B, et C de bromure de 4-chloro-3-phénoxybenzyle. 25 Fraction 2.E. (mm de Hg) Poids (5. nD A 140-150 (0,08) 118,5 g 1,5960 B 145-153 (0,07) 190,6 g 1,6152 C 145-160 (0,07) 79,4 g 1,6250 On a réuni les fractions B et C et on les analysées. Analyse, Calc. pour C13H10BrClO: C = 52,46; H = 3,38. trouvée C = 52,25; H = 3,44. On a redistillé les fractions B et C réunies dans une colonne Vigreux pour obtenir des fractions A, B, C, D, et E. Fractions P.E. (mm de Hg) Poids (g) nD25 A 105-145 (0,09) 24,2 1,5951 B 145-155 (0,09) 29,6 1,6114 C 130-136 (0,07) 79,4 1,6228 D 128-135 (0,07) 52,9 1,6218 E 136-149 (0,06) 29,8 1,6274 Les études de RMN ont montré que les fractions C et D contenaient 91 et 92 pour cent de bromure de 4-chloro-3-phénoxyphényle, respectivement. On a dissous 22,2 g de cyanure de sodium à 95 pour cent dans 400 ml approximativement de diméthylsulfoxyde et on a réchauffé le mélange réactionnel à environ 50 C. On a ajouté le bromure de 4-chloro-3-phénoxybenzyle brut (125 g) goutte à goutte en agitant. On a maintenu la température entre 50 et 600 C pendant qu'on ajouttait le bromure. Une coloration rouge est apparue immédiatement lorsqu'on a ajouté le bromure. Après avoir achevé l'addition de bromure, on a chauffé le mélange réactionnel à 600 C et on l'a agité pendant 3 heures. On a ensuite laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on l'a agité pendant une nuit, puis on l'a versé sur de la glace,puis on l'a extrait par de l'éther éthylique et ensuite de l'hexane. On a lavé les extraits à l'eau et on les a séchés sur du sulfate de sodium On a évaporé les solvants, et on a obtenu une huile visqueuse brun rougeâtre que l'on a distillé pour obtenir des fractions A, B, et C.de 2-(4chloro-3-phénoxyphényl)acétonitrile. Fraction P.E. (mm de Hg) Poids (g) nD25 A 170(0,4)-170(0,15) 51,6 1,5916 B 163-174 (0,08) 16,3 1,5917 C 174-190 (0,10) 2,2 1,5917 Analyse, Calc. pour C14H10ClNO: C = 68,99, H = 4,13; N = 5,74. trouvée : C = 68,72, H = 4,20; N = 5,50. L'hydrolyse acide du nitrile a donné l'acide 2-(4-chloro-3phénoxyphényl)acétique. A 500 ml d'acide chlorhydrique concenti-e on a ajouté 50,9 g du nitrile ci-dessus. Cn agité le mélange réactionnel et on l'a chauffé à 850 C pendant 24 heures. On a ajouté 500 ml d'eau distillée au mélange réactionnel que l'on a ensuite chauffé en agitant à 105C C pendant 4 heures (doucement au reflux). On a ensuite versé le mélange réactionnel dans un grand volume de glace et d'eau. On a ensuite extrait le mélange réactionnel deux fois avec de l'éther éthylique. On a lavé les phases à l'éther réunies avec de l'eau, et on les a extraites avec du carbonate de sodium dilué. On a ensuite lavé l'extrait à l'éther éthylique et on l'a acidifié en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6N, tout en agitant. On a filtré le précipité blanc volumineux ainsi obtenu et on l'a lavé avec de l'eau et séché sous vide pour obtenir 34,2 g d'acide 2-(4-chloro-3-phénoxyphényl)acétique Flanc cristallisé, p.f. 77-800C. Exemples 15-16 On a préparé les composés suivants par la méthode de l'Exemple 14 à partir des toluènes correspondants en utilisant des quantités appropriées de N-bromosuccinimide, de percxyde de benzoyle, et de cyanure de sodium. Acide 2-(2-chloro-5-phénoxyphényl)acétique, p. f. 88-900C; pK' a = 6,8; Analyse, Calc pour C14H11ClO3: C = 64,00; H = 4,22. trouvée ç C = 63,73; H = 4,32. Acide 2-(2-fluoro-5-phénoxyphényl)acétique, p.f.80-82 C.; pK'a = 6,65; Analyse, Calc. pour C14HllFO3 C = 68,28, H = 4,50. trouvée 4 C = 68,08, H = 4,43. Exemples 17-24 On a préparé les composés suivants selon la méthode de i'Exemple 14 en utilisant les substances de départ appropriées 2-(2-iodo-3-phénylthiophényl)acétique (Acide) 2-(2,5-diméthoxy-3-phénoxyphényl)acétique " 2-(5-chloro-3-phénylthiophényl)acétique " 2-(2-chloro-3-phénoxyphényl)acétique " 2-(5-fluoro-3-phénylthiophényl)acétique " 2 - ( 5 -bromo- 3 -phénoxyphényl ) acétique 2-(2-chloro-5-méthyl-3-phénoxyphényl)acétique 2-(4,6-dichloro-3-phénoxyphényl)acétique Exemple 25 Préparation de l'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique A. 3-Phénoxyacétophénone.Un mélange constitué de 908 g (6,68 moles) de m-hydroxyacétophénone, 4500 g (28,6 moles) de bromobenzène, 996 g (7,2 moles) de carbonate de potassium anhydre et 300 g de bronze cuivreux a été chauffé sous reflux avec agl@a tion jusqu'à ce que le dégagement d'eau soit achevé, à l'aide d'--.: séparateur d'eau Dean-Stark. On a ensuite agité le mélange et on chauffé au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement à la température ambiante,on a dilué le mélange réactionnel avec un égal volume de CHCl3 et on l'a filtré. On a lavé le filtrat avec HCl à 5 pour cent, ensuite avec NaOH à 5 pour cent, avec de l'eau, et on l'a séché sur Na2SO4, et évaporé sous vide.On a distille l'huile résiduelle dans une colonne Vigreux de 15 cm, et on a obtenu 918 g de 3-phénoxyacétophénone, p.e. 120-121 C (0,09 mm 25 no = 1,5868. Analyse, Calc. pour C14H1202 : C = 79,22; H = 5,70. trouvée . C = 79,39; H = 5,79. B. Alcool &alpha;-méthyl-3-phénoxylbenzylique. On a refroidi une solution agiteede 700 g de m-phénoxyacéto- phénone dans 3000 ml de méthanol anhydre à 0 dans un bain de glace et d'acétone. On a ajouté 136 g (3,6 moles) de borohydrure de sodium à cette solution ,par petites quantités ,à unevitesse tel que la température ne dépasse jamais 100 C. Lorsque l'addition de borohydrure a été achevée, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on a agité pendant 18 heures On a ensuite agité et chauffé au reflux pendant 8 heures.On a extrait environ 400 ml de méthanol par distillation et on a évaporé la solution restante sous vide jusqu'à environ un tiers de son volume d'origine et on l'a versée dans l'eau glacée. On a extrait ce mélange deux fois par de l'éther, on l'a acidifé par HCl 6N, et on lia extrait de nouveau par l'éther. On a réuni les extraits à l'éther, on les a lavés avec une solution de NaCl saturée, on les a sèches sur du sulfate de sodium anhydre, et on les a évaporé sous vide. On a distillé l'huile résiduelle dans une colonne Vigreu de 15 cm, et on a obtenu 666 g d'alcool &alpha;-méthyl-3-phénoxybenzyliques, p.e. 132-134 C (0,35 mm de Hg), nD25 =1,5809. Analyse, Calc. pour C14H14O2: C = 78,48; H = 6,59. trouvée = C = 78,75, H = C. Bromure de &alpha;-méthyl-3-phénoxybenzyle. On a refroidi à 0 C une solution agitée de 1357 g d'alcool &alpha;-méthyl-3-phénoxybenzylique dans 5000 ml de CCl4 anhydre (prés séchée sur tamis moléculaire). A cela, on a ajouté 1760 g de PE-- en maintenant l'agitation et le refroidissement à une vitesse tfflt - que la température reste égale à 0-5 C au cours de l'addition. On a ensuite laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité à la température ambiante pendant une nuit (environ 12 heures). On a ensuite versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et la phase organique s'est séparée. On a extrait la phase aqueuse par CCl4 et on a lavé les extraits réunis trois fois avec de l'eai:, on les a séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et on a évaporé à sec sous vide pour obtenir 1702 g de bromure &alpha;-méthyl-3-phénoxybenzyle sous forme d'une huile lourde visqueuse, nD25 =1,5993. Analyse, Calc. pour C14H13BrO . C = 60,44; H = 4,71; Br = 28,73 trouvée o C = 60,62; H = 4,89, Br = 28,47. D. 2-(3-phénoxyphényl)propionitrile. On a chauffé à 50-60 C une suspension bien agitée de 316 g de cyanure de sodium à 98 pour cent dans 5000 ml de diméthylsulfoxy- de anhydre (préalablement séché sur tamis moléculaire) et on l'a maintenue à cette température tout en ajoutant lentement 1702 g de bromure de &alpha;-méthyl-3-phénoxybenzyle. Après avoir achevé d'ajouter le bromure, on a élevé la température à 750 C, et on a agité le mélange à cette température pendant 5 heures. On a ensuite laissé le mélange se refroidir à la température ambiante, et on l'a agité pendant une nuit à la température ambiante et ensuite on l'a versé dans de l'eau glacée. On a extrait la suspension aqueuse résultante deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et ensuite avec de l'éther. On a lavé l'extrait organiquedeux fois avec une solution de chlorure de sodium, une fois avec de l'eau, et on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant sous vide a donné un résidu huileux que l'on a distillé dans une colonne Bigreux de 15 cm pour obtenir 1136 g de 2-(3-phénoxyphényl)propionitrile, p.e. 141-148 C (0,1 mm de Hg), nD25 =1,5678. Analyse, Calc. pour C15Hl3N0 z C = 80,69; H = 5,87; N = 6,27. trouvée : C = 80,89, H = 6,10, N = 6,14. E. Acide 2- (3-phénoxyphényl) propionique. On a chauffé au reflux, tout en agitant pendant 72 heures, un mélange de 223 g de 2-(3-phénoxyphényl)propionitrile et 400 g de soude dans 1600 ml d'éthanol à 50 pour cent. Après avoir refroidi à la température ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On a lavé la s':'liition résultante avec de l'éther, on l'a acidifiée avec HCl concentré, et on l'a extraite avec de l'éther. On a lavé l'extrait à l'éther avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre, et on l'a évaporé à sec sous vide. On a distillé l'huile résiduelle pour obtenir 203,5g (84 pour cent) d'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique sous forme d'une huile visqueuse; p.e. 168-171 C (0,11 mm de Hg), nD25 = 1,5742, pK'a = 7,3. Analyse, Calc. pour C15Hl403 : C = 74,36, H = 5,83. trouvée : C = 74,48; H = 6,05. Exemple 26 Acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique, sel de sodium dihydraté. On a converti l'aeide 2-(3-phénoxyphényl propionique (6460 g) en son sel de sodium en l'ajoutant, par portions,à 26,7 moles de soude e.N en agitant et en refroidissant. On a ensuite évaporé les solutions aqueuses presque à sec sous vide. On a ensuite agité les résidus à demi séchés avec de l'acétate d'éthyle et on les a de nouveau évaporés sous vide. On a dissous les résidus solides blancs dans la plus petite quantité possible d'acétate d'éthyle bouillant, et on les a filtrés dans un grand récipient (environ 18 litres de solution), et on les a abandonnés à eux-memes à 70C pendant une nuit.On a filtré la masse cristalline résultante et on l'a séchée sous vide à la température ambiante, on a obtenu 6954 g de 2- (3-phénoxyphényl)-proaionate de sodium dihydraté pur, p.f. 76-780C. Analyse, Calculée pour C15H17O5Na: C = 59,99; H = 5,70 Trouvée : C = 59,93; H = 5,97 Exemple 27 5-(4-CHLORO-3-PHENOXYBENZYL)-1H-TETRAZOLE On a agité un mélange de 17,0 g de 4-chloro-3-phénoxyphényl- acétonitrile, de 5,0 g d'azoture de sodium, de 4,15 g de chlorure d'ammonium, et d'une trace de chlorure de lithium dans 80 ml de diméthylformamide (séché sur tamis moléculaire) et on a chauffé le mélange à 1250C pendant 12 heures. On a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé les solvants jusqu'à obtention d'une huile brune. On a mis l'huile en suspension dans environ 400 ml d'eau. Après avoir agité, on a ajusté le pH de la suspension à 2 en ajoutant goutte à goutte HCl 3N. On a refroidi le précipité résultant, on l'a filtré, et lavé avec de liteau glacée, et on l'a séché sous vide.On a ensuite repris le précipité dans du 1,2 /boillant dichloroéthane' et on l'a fait cristalliser lentement pendant une nuit pour obtenir 14,5 g d'aiguilles blanches fines de 5-(4-ch).oro- 3-phénoxybenzyl)-lH-tétrazole, p.f. 157-1580C, pK'a = 5,7. Analyse, Calculée pour C14H11ClN04: C = 58,6; R = 3,86; N = 19,54. Trouvée : C = 58,66; t = 4,07: N = 19,84. Exemple 28 2-(3-Phénoxyphényl)propionamide On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de 2-(3phénoxyphényl)propionyle 0,5 M dans 300 ml d'éther éthylique sec à 2 litres d'ammoniaque liquide, tout en agitant. Après avoir achevé l'addition, on a agité le mélange réactionnel pendant une heure, et on a ajouté 500 ml d'éther diéthylique. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit, et ainsi l'excès d'ammonia- que s'est trouvé évaporé. On a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel. On a séparé la couche à l'éther, on l'a lavée avec de la soude, de l'eau, et on l'a séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther sous vide a laissé un résidu gommeux qui a cristallisé après trituration avec de lthexane froid.La recristallisation dans l'acétate d'éthyle etihexane a donné 76,2 g de 2-(3-phénoxyphényl)propionamide, p.s 67-690C. Analyse, Calculée pour C15H15NO2: C = 74,66; H = 6,27; N = 5,813 Trouvée C = 74,01; H = 6,30; N = 6,13 Exemple 29 2- (3-Phénoxvohénvl) acétate de méthyle On dissout de l'acide 2- (3-phénoxyphényl) acétique dans du chloroforme, on agite, et on ajoute lentement du chlorure de thio- nyle dans le chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel dones ment au reflux en agitant pendant environ 3 heures, et ensuite on l'évapore à sec pour obtenir le chlorure d'acide correspondant On reprend le chlorure d'acide dans le chloroforme et on ajoute goutte à-goutte la solution résultante, en agitant, à un excès d'alcool méthylique froid. On refroidi le mélange réactionnel dessous de 100C, et ensuite on le laisse réchauffer à la tempOra- ture ambiante.On chasse le solvant sur un évaporateur rotatif et on distille le résidu pour obtenir du 2-(3-phEnoxyphényl)acétatee de méthyle. Exemple 30 N,N-Diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propionamide A 400 ml de chloroforme sec on a ajouté 72,6 g d'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique et 36,9 g de chlorure de thionyle On a chauffé au reflux le mélange réactionnel en agitant pendait environ 3 heures. On a ensuite évaporé le chloroforme et on a mà le résidu sous forme d'azéotrope avec le benzène. On a dissous résidu dans l'éther éthylique et on l'a ajouté en agitant et e refroidissant, à une solution de 45 g de diméthylamine dans l'éth éthylique. On a maintenu la température à environ 00C ou audessous pendant l'addition. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'a chauffé au refl doucement pendant 1,5 heure, on l'a tersé dans de Ëa glace et l'eau, on l'a acidifié, et on a séparé la couche à l'éther éthylique. On a extrait la couche aqueuse avec de l'éther éthylique. On a réuni les extraits à l'éther, on les a lavés avec de liteau, et on a séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour obtenir un solide blanc. On a dissous le solide dans 11hexane bouillant et on l'a laissé se refroidir lentement à la température ambiante pour obtenir 67,6 g de N,N-Diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propiona- mide, p.f. 73,5-760C. Analyse, Calculée pour C17HlgNO2: C = 75,80; H = 7,11; N = 5,20. Trouvée: C = 75,93, H = 6,90 N = 5,27. Exemple 31 Chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-(3 -phénoxyphényl)propylamine Dans un ballon séché à la flamme, on a introduit, sous azote, 6,08 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 500 ml d'éther éthylique. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes environ. On a ajoute goutte goutte au mélange 67,3 g de N,N-diméthyl-2- (3-phénoxyényl) propionamide (préparé selon la méthode de l'Exemple 30) dissous dans 800 ml d'éther éthylique. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux tout en agitant pendant une nuit. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 4,65 ml d'eau, 3,5 ml de soude à 20 pour cent, et 16,5 ml d'eau. On a ensuite versé le mélange réactionnel sur de la glace, on a ajouté encore de la soude, et on extrait le mélange réactionnel par l'éther éthylique. On a lavé la couche à l'éther avec de l'eau et on l'a extraite par l'acide chlorhydrique dilué On a ensuite lavé l'extrait à l'acide avec de l'éther éthylique, on l'a alcalinisé avec de la soude, et on l'a extrait deux fois dans l'éther éthylique. On a lavé les extraits à l'éther avec de l'eau, on a séché sur du sulfate de sodium, et on a évaporé pour obtenir une huile.On a distillé l'huile pour obtenir 39,2 g de N,N-diméthyl- 2-(3-phénoxyphényl)propylamine, p.e. 114-120 C/0,1 mm, p.m. = 255. Analyse, Calculée pour C17H21NO: C = 79,96; H = 8,29; N = 5,49. Trouvée C = 79,76; H = 8,06; N = 5,38. On a dissous trente-quatre grammes de l'amine ci-dessus dans 800 ml environ d'éther éthylique sec, et on a fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution jusqu'à saturation. On a filtré le précipité solide blanc résultant, on l'a lavé à l'éther éthylique, on l'a séché partiellement, et on l'a recristallisé dans l'alcool éthylique bouillant pour obtenir 34,3 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine, p f. 215-2170C. Analyse, Calculée pour C17H21NO.HCl: C = 69,96; H = 7,60; N = 4,80. Trouvée : C = 69,68; H = 7,40; N = 4,90. Exemple 32 N-Cyclopropylméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propionamide A 350 ml de chloroforme on a ajouté 60,5 g d'acide 2-(3 phénoxyphényl)propionique et 30,4 g de chlorure de thionyle. On a chauffé au reflux le mélange réactionnel en agitant pendant une nuit, on l'a évaporé, et on a distillé trois fois le résidu sous forme d'azéotrope avec du benzène. On a repris le chlorure d'acide huileux résultant par le chloroforme. On a dissous 40 g de chlorhydrate d'aminométhylcyclopropane dans une petite quantité d'eau, on l'a alcalinisé avec de la soude 5N, et on l'a extrait par le chloroforme. On a saturé la couche aqueuse avec du chlorure de sodium et on lla extraite de nouveau avec du chloroforme. On a réuni les extraits au chloroforme et on les a séchés sur du carbonate de sodium et du sulfate de sodium.On a filtré les extraits, et on leur a ajouté 50 ml de triéthylamine. On a refroi- di le mélange dans un bain glace-acétone. On lui a ajouté goutte à goutte la solution chloroformique du chlorure d'acide. On a maintenu le refroidissement et l'agitation pendant l'addition. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'a agité pendant 30 minutes, on l'a chauffé au reflux, et on 1'a laissé se refroidir à température ambiante et on l'a agité pendant une nuit. On a ensuite évaporé partielle- ment la solution et on l'a versée dans un mélange glace-eau. On a lavé la couche au chloroforme avec de l'acide chlorhydrique dilue, on l'a séché sur du sulfate de sodium, et on l'a évaporé huileux pour obtenir un résidu /. On a recouvert le résidu d'hexane et on l'a gratté, ce qui a entraîné la formation d'un solide cristallin.On a repris le solide cristallin dans l'acétate d'éthyle le bouillant, et on a ajouté de l'hexane jusqu'à obtention d'un trouble. On a laissé la solution refroidir pour obtenir 50,6 g de N-cyclopropylméthyl-2-(3-phénoxyphényl) propionamide cristallin, p.f. 94,5-960C. Analyse, Calculée pour C19H21NO2: C = 77,26.H = 7,17; N = 4,74. Trouvée C = 77,14; H = 7,17; N = 4,71. Exemples 33-n On a préparé les composés suivants selon la méthode de l'Exemple 30, en utilisant les substances de départ appropriées. N-Méthyl-2-(3-phénoxyphényl)butyramide, p.f. 84-86 C. Analyse, Calculée pour C17HlgN02: C = 75,81; H = 7,11; N = 5,20. Trouvée : C = 75,60; H = 7,11; N = 5,00. N-Méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propionamide, p.f. 57-58 C. Analyse, Calculée pour C16H17N02: C = 75,27; H = 6,71; N = 5,49. Trouvée : C = 75,51; H = 6,86, N = 5,61. Exemples 35-37 On a préparé les composés suivants selon la méthode de l'Exemple 31, à partir de l'amide correspondant en utilisant les substances de départ appropriées. Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3-phénoxyphényl)butylamine, p. f. 124-1260C. Analyse, Calculée pour C17H21NO.HCl: C = 69,96; H = 7,60; N = 4,80. Trouvée : C = 69,83; H = 7,80; N = 4,87. Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine, p.f. 160-1620C. Analyse, Calculée pour C16H19NO . HCl: C = 69,17; H = 7,25; N = 5,04. Trouvée : C = 69,21; H = 7,02; N = 5,30. Chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine, p.f. 115-117 C. Analyse, Calculée pour C19H23NO .HCl: C = 71,79; H = 7,61; N = 4,40. Trouvée : C = 71,96; H = 7,46; N = 4,39. Exemple 38 DEDOUBLEMENT DE L'ACIDE &alpha;-dl-2-(3-PHENOXYPHENYL)PROPIONIQUE On a dissous 200 grammes d'acide dl-2-(3-phénoxyphényl)propio- nique, préparé selon l'Exemple 25, dans 3000 ml d'acétate d'éthyle chaud et on a ajouté 100 grammes de d-(+)-&alpha;-méthylbenzylamine à la solution. Une masse cristalline s'est séparée par refroidissement. On l'a filtrée pour obtenir 229 g du sel de d-(+)-&alpha;-méthyl- benzylamine de l'acide dl-2-(3-phénoxyphényl)propionique, p.f. 115-1260C. Cinq recristallisations successives dans l'acétate d'éthyle chaud ont donné 63,5 g du sel de d-(+)-&alpha;-méthylbenzyla- mine de l'acide d-(+)-2-(3-phénoxyphényl)propionique, p.f. 142-144 C, [&alpha;]D25 + 14,5 (C = 1 pour cent, CHC13), [&alpha;]D + 3,74 (C = 1 pour cent, CH3OH). Analyse, Calculée pour C23H25NO3: C = 76,00; H = 6,93; N = 3,85. Trouvée : C = 75,72; H - 6,80; N = 3,63. D'une façon similaire, on a préparé t e sel de 1-(-)-&alpha;-méthyl- benzylamine de l'acide 1-(-)-2-(3-phénoxyphényl)propionique, p. f. 141-142 C., [&alpha;]D25 - 3,63 (C = 1 pour cent, CH30H). On a mis en suspension cinquante-deux grammes du sel de d-(+) o'-méthylbenzylamine de l'acide -(+)-2-(3-phénoxyphényl)propionique dans 1,5 1 d'H20 et 0,5 1 de Et2O et on a acidifé en ajoutant HCl 6N. On a lavé la couche à l'éther avec de l'eau, on l'a séemés sur du sulfate de sodium, et on l'a évaporée sous vide pour obtenu l'acide d-(+)-2-(3-phénoxyphényl)propionique, [&alpha;]D25 + 46,0 (C l pour cent, CHCl3). 1 pour cent, CHCl3). D'une manière similaire, on a préparé l'acide 1-(-)-2-(3- phénoxyphényl)propionique, [&alpha;]D25 - 45,7 (C = 1 pour cent, CHCl à partir du sel de l-(-)-&alpha;-méthylbenzylamine de l'acide 1-(-)-2 (3-phénoxyphényl) proprionique. Exemple 39 A. 2-(3-Phénoxyphényl)propylamine On a introduit dans un récipient sous pression, sous une pression d'hydrogène initiale de 70 kg/cm2, 100g de 2-(3-phénoxyphényl)propionitrile, préparé selon l'Exemple 25 D, 10 g de nickel de Raney, 250 ml d'alcool éthylique, et 150 g d'ammoniaque. On a maintenu le mélange réactionnel sous pression, et on l'a chauffé à 70-800C, en secouant, pendant 4 heures, ce qui a en une absorption dthydrogène de 91 pour cent. Après avoir refroi- di et filtré le catalyseur, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on 11a acidifié avec de l'acide chlorhydri- que, lavé avec de éther éthylique, alcalinisé avec de la sous à 10 pour cent, et extrait dans l'éther éthylique.On a lavé la couche à éther éthylique avec de l'eau, on l'a sécha sur d@ sulfate de sodium, et évaporée pour obtenir une huile résiduelle, que l'on a distillée pour obtenir 7S,9 g de 2-(3-phénoxyphényl) propylamine, p.e. 158-161 C/0,08 mm de Hg, nD25 = 1,5752. Analyse : Calculée pour C15Hl7NO: C = 79,26; H = 7,54; N = 6,16 Trouvée: C = 79,18; H = 7,29; N = 6,03, B. Chlorhydrate de 2-(3-phénoxyphényl)propylamine On a dissous vingt grammes de la 2-(3-phénoxyphényl)propyla mine préparée ci-dessus,dans de l'éther éthylique, et on sature la solution résultante avec du gaz chlorhydrique, ce qui a enfr; né la formation d'un précipité solide. On a filtré le précipité on 1'a lavé avec de l'éther éthylique, et on l'a dissous dans de l'alcool éthylique chaud.On a ajouté de 1'éthe. éthylique jusç obtention d'un trouble, et on a refroidi le mélange réaction et on l'a gratté pour obtenir 1S,9 g de chlorhydrate de 2-(3phénoxyphényl)propylamine, p.f. 147-147,5 C Analyse, Calculée pour C15Hl7NO.HCl : C = 68,30; H = 6,88; N = 5,31. Trouvée : C = 68,11; H = 6,58; N = 5,32. Exemple 40 Acide 2-(3-phénoxyphényl)butyrique A. 2-(3-phénoxyphényl)butyronitrile On a ajouté vingt-trois grammes de sodium à 4 litres d'ammoniaque liquide dans un ballon de 5 litres, qui contenait une dose catalytique de chlorure ferrique. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes environ. Au mélange réactionnel résultant on a ajouté 209 g de 2-(3-phénoxyphényl)acétonitrile, préparé selon la séquence de réactions I. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes, et on a ajouté '87,2 g d'iodure d'éthyle en agitant. On a ensuite agité le mélange réactionnel pendant une nuit, ce qui a permis l'évaporation de l'ammoniaque. On a ajouté de l'éther éthylique anhydre au résidu et on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique 6N, et on a agité avec de l'éther éthylique.On a lavé la couche à l'éther avec de l'eau et une solution de thiosulfate de sodium, et on évaporé l:éther. On a distillé le résidu huileux résultant pour obtenir 155,2 g de 2-(3phénoxyphényl)butyronitrile, p.e. 138-140 C/0,14 mm de Hq. B. On a hydrolysé cent quarante cinq grammes du 2-(3 phénoxyphényl)butyronitrile préparé ci-dessus, en acide correspondant, selon la méthode de l'Exemple 25E, pour obtenir 95,9 g d'acide 2-(3-phénoxyphényl)butyrique, p.f. 73-77 C. Analyse, Calculée pour C16Hl603: C = 74,98; H = 6,29 Trouvée: C = 74,70; H = Q,33. Exemple 41 2- (3-Phénoxyphényl) propionate d' éthyle On a dissous deux cents grammes d'acide 2-(3-phénoxyphényl) propionique, préparé selon l'Exemple 25, dans 1500 ml d'éthanol, et on a fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution éthanolique jusqu'à saturation. On a ensuite chauffé au reflux le mélange réactionnel en agitant pendant une nuit, puis on a évaporé une grande partie de l'éthanol sous vide, et on a versé le mélange réactionnel restant dans de l'eau glacée. On a alcalinisé le m6- lange réactionnel avec de la soude à 10 pour cent, et on l'a extrait deux fois par l'éther éthylique. On a lavé les extraits à éther réunis, deux fois avec de l'eau et on a séché sur du sul=a- te de sodium.On a évaporé l'éther éthylique et obtenu ainsi du 2-(3-phénoxyphényl)propionate d'éthyle brut sous forme d'un résidu huileux. On a répété la préparation avec 200 g supplémentaires d'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique. On a réuni les résidus bruts et on les a distillés dans une colonne Vigreux de 15 cm pour obtenir 339,9 g de 2-(3-phénoxyphényl)propionate d'éthyle, p.e. 128-134 C/0,15 mm de Hg, nD25 = 1,5458. Analyse, Calculée pour C17H1803: C = 75,53; H = 6,71. Trouvée C = 75t75, H = 6,70. Exemple 42 2- (3-Phénoxyphényl) propanol On a ajouté environ un litre d'éther éthylique à 27,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un ballon séché à la flamme,balayé par de l'azote. On a agité le mélange vigoureuse ment pendant 45 minutes. Ensuite on a ajouté goutte-à-goutte trois cents grammes de 2-(3-phénoxyphényl)propionate d'éthyle, préparés selon l'Exemple 41, dissous dans 500 ml éther éthylique, à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium à une vitesse telle qu'un reflux doux était constamment maintenu. Apres avoir achevé d'ajouter l'dster, on a agité le mélange réactionnel et on l'a chauffé au reflux doucement pendant une nuit.Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on a effectué la décomposition en ajoutant goutte-à-goutte, prudemment, 44,5ml d'eau, 33,3 ml de soude à 20 pour cent et 155 ml d'eau. -On a ensuite ajouté une grande quantité d'eau qui a forme une émulsion. Celle-ci s'est clarifiée par acidification. On a ensuite extrait le mélange réactionnel par l'éther éthylique, on a séparé la couche à l'éther, et on a de nouveau extrait la couche aqueuse par l'éther éthylique. On a réuni les extraits à l'éther, on les a lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et un peu de carbonate de sodium. On a ensuite évaporé la solution à l'éther séchée pour obtenir un résidu huileux. On l'a distillée pour obtenir 241,6 q de 2-(3-phénoxyphényl)propanol, pe. l28-l310C/ 25 0,1 mm, de Hg, nD = 1,5771. Analyse, Calculée pour C15H1602: C = 78,92; H = 7,06. Trouvée: C = 78,65; Il = 7,17. Exemple 43 2-(3-Phénoxyphényl)propyl-N-méthylcarbamate A une solution de 2,51 g d'isocyanate de méthyle dans 75 ml de benzène sec on a ajouté goutte goutte, en agitant à la tempé- rature ambiante, une solution de 10 g de 2-(3-phénoxyphényl) propanol, préparée selon l'Exemple 42, dans 25 ml de benzène, et on a chauffé au reflux le mélange réactionnel résultant en agitant pendant 5 heures. On a ensuite évaporé le mélange réactionnel pour avoir une huile, et on a distillé l'huile pour obtenir 8,7 g de 2- (3-phénoxyphényl) propyl-N-méthylcarbamate, p. e. 170-1800C/O, 1 mm, 25 = 1,5615. nD Analyse, Calculée pour C17HlgNO3: C = 71,56; H = 6,71; N = 4,91. Trouvée : C = 71,64; H = 6,90; N = 4,77. Exemple 44 Acétate de 2- (3-phénoxyphényl)propyle On a combiné 11,4 g de 2-(3-phénoxyphényl)propanol, préparé selon l'Exemple 42, 7 ml d'anhydride acétique, et environ 100 ml de pyridine, et on a chauffé au reflux, en agitant, pendant 18 heures. On a évaporé la plus grande partie de la pyridine sous vide, et on a dissous le résidu dans le chloroforme, on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, et on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre. On a éliminé le chloroforme par évaporation sous vide et on a distillé le résidu huileux résultant, et obtenu 10,6 g d'acétate de 2-(3-phénoxyphényl)propyle, p.e., 138-145 C/0,1 mm de Hg, nD25 = 1,5478. Analyse, Calculée pour C17H1803: C = 75,53; H = 6,71. Trouvée: C = 75,40; H = 6,59. Exemple 45 Propionate de 2-(3-phénoxyphényl)propyle On a préparé le propionate 2-(3-phénoxyphényl)propyle de façon analogue en utilisant les substances de départ appropriées, p.e. 142-1490C/O,l mm, n25 = 1,5420. Analyse, Calculée pour C18H2003: C = 76,03; H = 7,09. Trouvée : C = 75,73; H - 7,32. Exemple 46 Acide 2-(3-phénoxyphényl)propionohydroxamique On a préparé du méthoxyde de sodium en ajoutant 5 g de sodium métallique à 150 ml de méthanol. Ensuite on a ajouté une solution de 7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 100 ml de méthanol, à la solution de méthoxyde de sodium refroidie, et on a éliminé le chlorure de sodium précipité par filtration. Ensuite on a ajouté au filtrat, en agitant, 25,6 grammes de 2-(3-phénoxyphénylpropionate de méthyle, préparé selon la méthode de l'Exemple 41. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une demie-heure et ensuite on 1'a chauffé au reflux, en agitant, pendant une heure et demi. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel et on l'a acidifié en ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique 6N.Après éli- mination partielle du solvant sous vide, il s'est formé une huile jaune, qui ensuite a cristallisé. La recristallisation dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et de méthylcyclohexane a donné 12,2 g d'acide 2- (3-phénoxyphényl)propionohydroxamique, p.f. 121-1220C. Analyse, Calculée pour C15H15NO3: C = 70,02; H = 5,88; N = 5,44 Trouvée : C = 69,95; H = 5,96; N = 5,41 Exemple 47 1-Méthyl-3-[2-(3-phénoxyphényl)propyl]urée On a traité par une solution de 1,43 g d'isocyanate de méthyle dans 10 ml de pyridine, 4,9 g de 2-(3-phénoxyphényl)-propylamine, préparée selon la méthode de l'Exemple 39, dissous dans 15 ml de pyridine. On a chauffé le mélange résultant presqu'au reflux pendant deux heures et ensuite on l'a agité pendant une nuit à la température ambiante. On a ensuite chauffé brièvement le mélange réactionnel, et on a éliminé la pyridine par évaporation sous vide. Le résidu gommeux résultant a cristallisé après trituration avec de l'hexane froid. La recristallisation dans l'acétate d'méthyle et l'hexane a donné 4,5 g de 1-méthyl-3-[2-(3-phénoxyphényl)propyl] urée, p.f. 64,5-66 C. Analyse, Calculée pour C17H20N202 : C = 71,80; H = 7,09; N = 9,85. Trouvée : C = 71,74; H = 7,08; N = 9,92. Exemple 48 Acide 3-(3-phénoxyphényl)butyrique A. 3-(3-phénoxyphényl) crotonate d'éthyle On a ajouté lentement, en agitant, 224 g de phosphoacétate de triéthyle à 48 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 pour cent en suspension dans 500 ml de monoglyme. On a ajouté goutte à goutte 212 g de m-phénoxyacétophénone dissous dans 1500 ml de monoglyme et on a agité pendant 1 heure. On a ensuite chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit, on l'a refroidi à la température ambiante, et on l'a décomposé en y ajoutant de l'eau. Après avoir évaporé le solvant sous vide, on a dissous le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux fois avec de l'eau, et séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'acétate d'éthyle a donné un résidu huileux que l'on a distillé pour obtenir 52,6 g de 3-(3-phénoxyphényl)crotonate d'éthyle, p.e. 163-170 C/ 0,2 mm, nD25 = 1,5770. B. 3-(Phénoxyphényl)butyrate d'éthyle On a hydrogéné 197 g de 3-(3-phénoxyphényl)crotonate d'éthyle préparé ci-dessus, dissous dans 400 ml d'éthanol, en présence de 5 g d'oxyde de platine. On a évaporé méthanol sous vide et obtenu un résidu huileux que l'on a distillé pour avoir 160 g de 3-(3phénoxyphényl)butyrate d'éthyle, p.e. 137-139 C/0;06 mm, nD25 = 1,5401. C. Acide 3-(3-PhénoxyPhénol) butyrique On a hydrolysé, selon la méthode de l'Exemple 25E, 100,6 g de 3-(3-phénoxyphényl)butyrate d'éthyle préparé ci-dessus, pour obtenir 117,2 g d'acide 3-(3-phénoxyphényl)butyrique, p.e. 193-195 C/0,23 mm, nD25 = 1,5687, pK'a = 7,2. Analyse, Calculée pour: C16H16O3: C = 74,98; H = 6,29. Trouvée : C = 75,18; H = 6,41. Exemple 49 Préparation de l'acide 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl)acétique A 17 ml de morpholine on a ajouté 29,2 g de 3-méthoxy-4phénoxyacétophénone et 5,75 g de soufre. On a chauffé le mélange réactionnel doucement au reflux en agitant pendant 20 heures. On a dilué le melange réactionnel à 300 ml avec de la potasse à 15 pour cent et 100 ml d'alcool éthylique, et on l'a chauffé au reflux en agitant pendant une nuit. On a ensuite versé le mélange ractionnel dans de l'eau glacée et on l'a acidifié avec HCl 6N, ce qui a entraîné la formation d'un précipité gommeux, qui a partiel- lement cristallisé.On a filtré le précipité, on l'a lavé avec de l'eau, et séché sous vide. Le précipité séché a éte repris dans l'hexane avec acétate d'éthyle, il s'est décoloré à 11 ébullition, on l'a filtré et refroidi pour obtenir 18,4 g de cristaux jauneorange, denses, d'acide 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl) acétique, p.f. 83-85 C, pK'a = 6,8. Analyse, Calculée pour: C15H14O4: C = 69,75; H = 5,46. Trouvée : C = 69,72; H = 5,45. Exemples 50 - 56 On a préparé les composés suivants par la méthode de l'Exemple 49, à partir de la phénoxyacétophénone correspondante, en utilisant des quantités appropriées de soufre et de morpholine Acide 2-(2-méthyl-4-phénoxyphényl)acétique, p.f. 71,5-74 C. pK'a = 6,9. Analyse, Calculée pour C15H1403 : C = 74,36; H = 5,83. Trouvée: C = 74,43; H = 5,79. Acide 2-(3,5-diméthyl-4-phénoxyphényl)acétique, p.f. 124-126 C, pK'a = 7,45. Analyse, Calculée pour C16H16O3 : C = 74,98; H = 6,29. Trouvée: C = 74,30; E = 6,27. Acide 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)acétique, p. f. 89-91 OC, pK'a = 7,1. Analyse, Calculée pour C15H1403 : C = 74,36; H = 5,83. Trouvée: C = 74,49; H = 5,72. Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénoxyphényl)acétique, p.f.106-108 C, pK'a = 7,1. Analyse, Calculée pour C16H1603 : C = 74,98; H = 6,29. Trouvée: C = 74,95; H = 6,00. Acide 2-(2-éthyl-4-phénoxyphényl)acétique, p.f. 82-84 C, pK'a = 7,0. Analyse, Calculée pour C16H1603 0 5 = 74,98; H = 6,29. Trouvée: C = 75,20; H = 6,55. Acide 2-(2-phénoxy-4-phénoxyphényl)acétique, p. f. 125-127 C, pK'a = 7,0, Analyse, Calculée pour C20H1604 : C = 74,99; H = 5,03. Trouvée: C = 74,84; H = 4,92. Acide 2-(2-méthoxy-4-phénoxyphényl)acétique, p. f. 105-1070 C, pK'a = 7,4. Analyse, Calculée pour C15H1404 : C = 69,75; H = 5,46. Trouvée: C = 69,83; H = 5,60. Exemple 57 Préparation de l'acide 2-(3-hydroxy-4-phénoxyphényl)acétique A 105 ml d'acide bromhydrique à 48 pour cent dans 175 ml d'acide acétique glacial on a ajouté 17,5 g d'acide 2-(3-méthoxy-4phénoxyphényl)acétique, préparé selon l'Exemple 49. On a agité le mélange réactionnel et on l'a chauffé au reflux sous azote, pendant 18 heures et on l'a versé dans environ 3 litres d'eau glacée. On a extrait le mélange réactionnel deux fois avec de l'éther éthylique, on à lavé les extraits deux fois avec de l'eau, et ensuite on a extrait avec de la soude à 5 pour cent.On a lavé la solution alcaline avec de l'éther éthylique, on l'a fait chauffer avec du carbone, on l'a filtrée, refroidie et acidifiée, tout en agitant, en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6N pour obtenir 13,6 g d'acide 2-(3-hydroxy-4-phénoxyphényl)-acétique cristallisé brut, p.f. 118-120 C. On a repris le produit cristallisé dans l'acétate d'éthyle bouillant et l'hexane et on a laissé la solution refroidir à la température ambiante pour obtenir 8,6 g d'aiguilles d'acide 2-(3-hydroxy-4-phénoxyphényl)acétique p.f. 118-120 C, p.e. C/mm 194-204/0,08, pK'a = 6,8. Analyse, Calculée pour : C14Hl204 : C = 68,84; H = 4,99. Trouvée: C = 68,99; H = 4,92. Exemple 58 Préparation de l'acide 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)propionique A 500 ml d'ammoniaque liquide contenant une trace de chlorure ferrique on a ajouté par portions 2,48 g de sodium métallique. On a agité la solution résultante pendant 30 minutes, après lesquelles on a ajouté 11,8 g d'acide 2-(2-méthyl-4phénoxyphényl) acétique en l'espace de 30 minutes, et on a agité la solution vert foncé pendant 45 minutes. On a ajouté goutte à goutte 11,3 g d'iodure de méthyle à la solution. On a agité le mélange réactionnel pendant 2,5 heures, et ensuite on a ajouté 500 ml d'éther éthylique sec et on a agité le mélange réactionnel pendant une nuit et on a laissé l'ammoniaque s'évaporer.On a acidifié la solution avec l'acide chlorhydrique dilué, on a sépar l'éther éthylique, et on a extrait avec de la soude à 10 pour cert On a lavé avec de l'éther éthylique, acidifié et extrait avec de l'éther éthylique. On a séché l'éther éthylique sur du sulfate de sodium séché et on l'a évaporé. On a distillé l'huile résultante et obtenu 5 g d'acide 2-(2-méthyl-4-phénoxyphényl)propionique sous forme d'une huile jaune, fluorescente, p.e. 185-188 C/0,08 mm, pK'a = 7,40. Analyse, Calculée pour C16H1603 : C = 74,98; H = 6,29. Trouvée: C = 74,73; H = 6,41. Exemples 59-64 On a préparé les composés &alpha;-alcoylés suivants par la méthode de l'Exemple 58, à partir de l'acide phénoxyphénylacétique corres pondant (ou de l'acide phénoxyphénylacétique substitué) et de l'halogénure d'alcoyle correspondant. Acide 2- (2-méthyl-4-phénoxyphényl) propionique, p.f. 123,51250 C, pK't = 7,3. Analyse, Calculée pour C16H1603 : C = 74,98; H = 6,29. Trouvée: C = 74,88; H = 6,31. Acide 2-(4-phénoxyphényl)valérique à partir d'acide 2-(4 phénoxyphényl)acétique et d'iodure de n-propyle, p.f, 73-75 C, pK'a = 7,45. Analyse, Calculée pour C17H1803 : C = 75,73; H = 6,71. Trouvée: C = 75,92; H = 6,98. Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénoxyphényl)propionique, p.f. 100-101 C. Analyse, Calculée pour C16Hl603 : C = 74,98; il = 6,29. Trouvée: C = 74,88; H = 6,31. Acide 2-(2-fluoro-4-phénoxyphényl)propionique, p.f. 92-94 Analyse, Calculée pour C15H13FO3 :C = 69,22; H = 5,03. Trouvée :C = 68,94; H = 5,28. Acide 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényll)propionique, p.e. 242-2500 C/0,08 mm. Analyse, Calculée pour C16H1604 : C = 70,57; H = 5,92. Trouvée: C = 69,92; H = 6,13. Acide 2-cyclohexyl-2-(4-phenoxyphényl)acétique, p.f. 146-149 C, pK'a = 6,9. Analyse, Calculée pour C20H22O3 : C = 77,39; H = 7,14; O = 15,47. Trouvée C = 77,52; H = 6,96; 0 = 15,55. Exemple 65 On a préparé les composés suivants à partir de la phényl thioacétophénone correspondante selon le procédé indiqué dans l'Exemple 49. Acide 2-(2-méthyl-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(3,5-diméthyl-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(3-méthoxy-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(3-éthyl-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2-(2-phénoxy-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2- (2-méthoxy-4-phénylthiophényl) acétique Acide 2-(2-chloro-4-phénylthiophényl)acétique Acide 2- (2-fluoro-4-phénylthiophényl) acétique Exemple 66 On prépare l'acide 2-(3-hydroxy-4-phénylthiophényl)acétique selon la méthode de l'Exemple 57 a partir d'acide 2-(3-méthoxy-4 phénylthiophényl) acétique. Exemple 67 On prépare les composés c-alcoylés suivants par la méthode de l'Exemple 58. Acide 2-(2-méthyl-4-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(3-méthyl-4-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(4-phénylthiophényl)butyrique Acide 2-(2,3-diméthyl-4-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(2-fluoro-4-phénylthiophényl)propionique Acide 2-(3-méthoxy-4-phénylthiophényl)propionique Acide 2-cyclohexyl-2-(4-phénylthiophényl)acétique La présente invention comprend dans son champ d'application les compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des composés de cette invention en association avec un support ou un diluant pharmaceutique.Les composés de cette invention présentent à la fois une activité orale et parentérale 40 et peuvent entrer dans des formulations sous forme de doses destinées d autre administrées par voie orale, parentérale, rectale, ou topique. Les formes de dosage solides pour l'administration orale comprennent les capsules, les cachets, les pilules, les poudres, et les granulés. Dans ces formes de dosage solides, le composé actif est mélangé à au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose, ou amidon. Ces formes de dosage peuvent aussi comprendre, comme pratiquement normalement, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple, des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Dans le cas des capsules, des cachetas, et des pilules, les formes de dosage peuvent comprendre aussi des agents tampons. Les cachets et les pilules peuvent en nlus être préparés avec des enduits enteriques. Les formes de dosage liquides pour administration orale, comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops, et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique, comme lneau. A c8té de diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants et de mise en suspension, et agents édulcorants, et agents donnant une saveur agréable et une odeur agréable. Les préparations selon cette invention, pour administration parentérale, comprennent des solutions, suspensions, ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles. Des exemples de solvants ou de véhicules non-aqueux sont donnés par le propylène glycol, le polyéthylène glycol, les huiles végétales, comme l'huile d'olIve, et les esters organiques inJectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes de dosage peuvent aussi contenir des adjuvants comme dea agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants, et dispersants. Elles peuvent être stérilisées, par exemple, par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants aux compositions, par irradiation des compositions, ou par chauffage des compositions.Elles peuvent aus- si être fabriquées sous forme de compositiol solides stériles, qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile, ou tout autre milieu injectable stérile, juste avant utilisation. Les compositions pour administration recta?.e, sont les suppositoires qui peuvent contenir, en plus de la substance active, des excipients tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoire. On peut faire varier la dose d'ingrédient actif dans les compositions de cette invention; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit telle qu'une forme de dosage convenable soit obtenue. Le dosage choisi dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration, et de la durée du traitement. En général, on administre aux mammifères des doses comprises entre 0,2 et 50 mg/kg de poids du corps et par jour, pour obtenir une diminution réelle de l'inflc-nmation, de la douleur, et de la fièvre. Les exemples suivants illustrent mieux les compositions pharmaceutiques qui sont caractéristiques de cette invention. Exemple 68 On prépare des cachets pesant 500 mg et ayant la composition suivante Acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique, sel de sodium, dihydraté 250 mg amidon 190 mg Silice colloïdale 50 mg Stéarate de magnésium 10 mg Exemple 69 On prépare des cachets pesant 200 mg et ayant la composition suivante Acide 2- 2-(3-phénoxyphényl)acétique 50 mg Amidon 120 mg Silice colloïdale 27 mg Stéarate de magnésium 3 mg Exemple 70 On prépare des cachets pesant 500 mg et ayant 9a composition suivante Acide 2-(3,5-dichloro-4-phénoxyphénylEacétique, sel de sodium 5C mg Amidon 190 mg Silice colloidale 50 mg Stéarate de magnésium 10 mg Exemple 71 On prépare des cachets pesant 200 mg et ayant la composition suivante Acide 2- (3-méthyl-4-phénoxyphényl)propionique 50 mg Amidon 120 mg Silice colloïdale 27 mg Stéarate de magnésium 3 mg On peut préparer des cachets analogues à ceux décrits dans les Exemples 68 à 71 en remplaçant les ingrédients actifs ci-dessu par le même poids de tout autre composé entrant dans le champ d'application de cette invention. Ces cachets peuvent être revêtus d'enduit entérique et peuvent comprendre,en plus, des agents tampons, etc... REVENDICATIONS 1. Un composé ayant la formule Y1 CH . (CH2)n-Z ,\V GH - (CH2) X M et les sels d'addition d'acide, acceptables du point de vue phar- maceutique, de leurs membres basiques; dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre; Y1 est l'hydrogène, un radical hydroxyle, amine, nitro, halogène, méthyle, éthyle, alcoxy en C3, méthanesulfonyle, méthanesulfonamide, trifluorométhyle, acétamide, méthylmercapto, ou phénoxy; R1 est l'hydrogène, un radical alcoyle en C1- C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5, ou cycloalcoyle en C3-C6; et, lorsque la partie est en position para, n = O; Y2 est l'hydrogène, un radical hydroxyle, halogene (chlore, fluor , brome, iode), alcoyle en C1-C5, ou alcoxy en C1-C3; et ni Y1 ni Y2 ne peuvent être l'hydrogène lorsque R1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; Z est (a) ou bien -COOR2, R2 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, di(alcoyl en Cl-C3)amino-alcoyle en C1-C4, ou métal alcalin, un métal alcalino-terreux, le cation ammonium, ou un cation ammonium substitué:: où chacun des R3 est un terme identique ou différent choisi dans le groupe de l'hydrogène, des radicaux hydroxyle, alcoyle en C1-C5, cyclopropylméthyle, ou -CH2-COOR2; (c) ou bien -CH2OR4, R4 étant l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C5, acétyle. propionyle, carbamyle, N-méthylcarbamyle, N,N-diméthylcarbamyle, ou alcoxyalcoyle en C3-C;; ou bien et, lorsque la partie est en position muta, n est un entier de O à 3, Y2 est l'hydrogène, un radical hydroxyle, halogène, méthyle, ou éthyle, mais est l'hydrogène lorsque Y1 est le radical hydroxyle ou un radical alcoxy en C1-C3; R2 est le radical 2-(3-phénoxyphényl)propyle en plus des radicaux énumérés ci-dessus; et Z peut être aussi (e) lorsque n = 1-3, où chacun des R5 représente individuellement (1) l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C- le radical cyclopropyle, ou cyclopropylméthyle; ou (2) un radical acétyle, propionyle, N-méthylcarbamyle, N,N-diméthylcarbamyle. 2. Le composé de la revendication 1 dans lequel Z est -COOR2. 3. Le composé de la revendication 1 dans lequel n est 1-3 et Z est 4. L'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique ou un de ses sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 5. L'acide 2-(3-phénoxyphEnyl)acégjque ou un de ses sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 6. La 2-(3-phénoxyphényl)propylamine ou un de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. La N-méthyl-2-(3-phénoxyphényl)propylamine ou un de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 8. L'acide 2-(3-chloro-4-phénoxyphényl)propionique, l'acide 2-(2-chloro-4-phénoxyphényl)propionique, ou un de leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 9. L'acide 2- 10. L'acide 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl)acétique ou un de ses sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 11. L'acide 2-(3,5-dichloro-4-phénoxyphényl)acétique ou un de ses sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 12. L'acide 2-(3,5-diméthyl-4-phénoxyphényl)acétique ou un de ses sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 13. Une composition thérapeutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de la revendication 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 14 Un onmnoné de formule Y À2 Rî CH- (CH2) nZ / Formule I Formule I M dans laquelle X, Y1, Y2, Z, R1 et n sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 1, sensiblement tel qu'il a été décrit précédemment ici avec référence particulière aux exemples. 15. Une composition thérapeutique selon la revendication 13, sensiblement telle qu'elle a été décrite précédemment ici, avec référence particulière aux exemples.