FR 2035025 A1 19701218 FR 7008818 A 19700312 7008818 i 2035025 20 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 substitués en 3, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale : ^R1 CH2 - CH - CH2 - 0 -C0 - N-^ E2 (I) î dans laquelle' : R est soit un atome d'hydrogène, soit un halogène, soit un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe trifluorométhyle; R^ et R^ représentent soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne dialkyla-15 minoalkyle, soit, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe méthyl-pipérazino. Le procédé selon l'invention consiste à traiter une oxazolidinone de formule (il): R CH2 - CH - CH20H x° (II) S 0 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (i), par le phos-gène, en présence d'ammoniac ou d'une aminé de formule : HN 25 R2 dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que dans la formule (i). L'oxazolidinone de formule (il) est préparée en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2, 3 de formule : NH - CH2 - CHOH - CH^OH (ill) 35 R dans laquelle R a la même signification que dans la formule (il Les préparations suivantes sont données, à titre d'exemples non limitatifs, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 40 Carbamoyloxy-5 m- trifluorométhyl phényl-3 oxazolidinone -2 (n° de code 68175) 7008818 2035025 1° - Préparation de 1'hydroxyméthyl-5 m-trifluorométhyl phényl-3 oxazolidi-none-2 (n° de code 68121). Dans un appareil à distiller, on introduit 59 g de m- trifluorométhyl phénylamino-1 propanediol-2,3 et 118 g de carbonate d'éthyle; on chauffe pro-5 gressivement jusqu'à 110° C pour obtenir la dissolution, puis on ajoute 12 ml d'une solution à 5 % de mêthylate de sodium dans le méthanol; on observe alors la distillation de l'éthanol formé au cours de la réaction. En fin d'opération, on élimine l'excès de carbonate d'éthyle, sous pression réduite; le résidu solide obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique. 10 Point de fusion Rendement Formule brute Analyse élémentaire C H N 15 Calculé : 50,58 3,86 5,36 Trouvé : 50,74 3,76 5,56 2" - Préparation du carbamoyloxyméthyl-5 m-trifluorométhyl phényl-3 oxazolidinone- 2. On prépare une solution de 100 g d'hydroxyméthyl-5 m- trifluorométhyl 20 phényl-3 oxazolidinone-2 dans 250 ml de benzène, que l'on ajoute rapidement à 300 ml d'une .solution à 20 % de phosgène dans le toluène. On introduit alors lentement sous agitation 63 g de N,N-diéthylaniline. Le chlorhydrate qui précipite est essoré et la solution organique limpide ainsi obtenue est traitée par un rapide courant d'ammoniac gazeux. On traite ensuite par l'eau, puis 25 décante et concentre la phase organique. Le résidu solide obtenu est cristallisé dans l'éthanol absolu. 30 80° C 80 % CUH10F3 N °3 Point de fusion Rendement Formule brute Analyse élémentaire 123° C 50 % C12H11F3N2°4 c H N Calculé : 47,37 3,64 9,21 Trouvé : 47,50 3,86 9,39 Le tableau I suivant répertorie un certain nombre d'intermédiaires de syn-35 - thèse de formule (il) préparé selon le point 1° de l'exemple précédent. Le tableau II qui lui fait suite énumère un certain nombre de composés de formule (i) préparés selon le point 2° de l'exemple précédent. TABLEAU I CH - CH2OH O O 00 c» m 00 Numéro de code R Formule brute Masse molaire Point . de fusion °C Rendement en % A n a 1 y s e é 1 émentaire C a 1 c u ! é T i o u v é C H N C H N 67360 H C10H11 N °3 193,20 129 75 62,16 5,74 7,25 62,20 5,87 7,40 68292 m.F. C10H10F N °3 211,19 96 87 56,87 4,77 6,63 56,88 4,92 6,79 69155 p.F C10H10F N °3 211,19 116 68 56,87 4,77 6,63 56,97 4,77 6,83 69275 o.F C10H10F N °3 211,19 94 60 56,87 4,77 6,63 56,75 4,73 6,67 6922 p .Cl C10H10C1 N °3 227,64 104 55 52,75 4,43 6,15 53,01 4,53 6,05 69204 p.CH3 C11H13 N °3 207,22 145 66 63,75 6,32 6,76 63,93 6,10 6,88 69276 m. CHg C11H13 N °3 207,22 76 70 63,75 6,32 6,76 63,70 6,43 6,78 69217 0.CH3 C11H13 N °3 207,22 64 69 63,75 6,32 6,76 63,71 6,37 6,88 co M O LM U1 O ro «Jl Numéro 1 • de r Formule brute code 6878 ■ H C,,H ,U 0 11 12 2 4 6978 °„cf3 C12H11F3N2°4 68291 m. Cl G11H11C1 N2°4 6902 p. Cl C11H11C1 N2°4 6945 m„Br CllHllBr N2°4 6901 m,F C11H11F N2°4 69254 p. F C11HUF N2°4 69263 o „ F C1Ih11f N2°4 69252 p.ch3 ■ C12H14N2°4 69237 m.CH3 C12H14N2°4 69239 o.CH3 C12H14N2°4 TABLEAU II CH„ CH // \s CH„ NH„ NX /° sc il 0 Masse Point Rende A nalyse él émentaire molaire de ment C £ 1 c u 1 é Tr o u v é fusion en °C en 7o C 1 H 1 N C H N 236,22 130 50 55,93 5,12 11,86 55,73 5,27 11,72 '304,22 135 47,37 ■ 3,64 9,21 47,40 3,82 9,41 270,67 102 40 48,81 4,10 10,35 48,80 3,88 10,22 270,67 120 74 48,81 4,10 10,35 49,01 4,25 10,35 315,12 132 50 41,92 3,52 8,89 42,01 3,72 9,06 254,21 110 70 51,97 4,36 11,02 51,93 4,44 11,13 254,21 140 60 51,97 4,36 11,02 52,07 4,34 10,82 254,21 80 40 51,97 4,36 11,02 52,16 4,34 10,94 250,25 148 60 57,59 5,64 11,20 57,40 5,56 11,40 250,25 105 70 57,59 5,64 11,20 57,40 5,44 11,13 250,25 126 35 57,59 5,64 11,20 57,79 5,72 11,26 \r o o 00 oo 1—* oo N). O VJTT O ro Ln Numéro de code R Sel 68327 H HCl 6985 m.CF^ 69253 m.F HCl Formule brute C15H21N3°4 C15H22C1 W C16H20F3N3°4 C15H20F N3°4 C15H21C1 F N3°4 TABLEAU II (Suite 1) CH. - CH - CH. - O - C - N' i H ■CH2 - CH2 - N' • CH. // II O CH. Masse Point Rende A n a lys e é 1 é m e n t a i r a molaire de ment Cal c u 1 é T r o u v é fusion 0 C en % C H N C H N 307,34 77 50 58,62 6,89 19,67 59,18 7,14 343,80 168 90 52,40 6,45 12,22 52,32 6,68 12,43 3.75,34 78 40 51,20 5,37 11,20 51,18 5,52 11,40 325,33 78 35 55,37 6,20 12,92 55,27 6,13 12,96 361,80 140 ' 49,79 5,85 11,62 49,59 5,97 11,50 Vj O O OO CD I—^ 00 Ln ho o UJ VJ1 o ro KJl M o ■ O ' 00 TABLEAU 2 (Suite 2.' qq I-* 00 GH2 - CH - CH2 - 0 - C - - CH3 Numé- Masse Point Rende A n a 1 y s e é . é m en t a ire to de. R Sel Formule brute molaire de ment C a 1 c u 1 é T r o u \ é code ' fusion °C en % C H N Cl C H N Cl 68306 H C16H21N3°4 319,35 70 50 60,17 6,63 13,16 59,98 6,42 13,36 HCl C16H22C1 N3°4 355,82 220 98 54,01 6,23 11,81 9,96 53,81 6,39 11,78 10,13 6989 m.CF^ C17H20P3N3°4 359,34 66 52,71 5,20 10,85 52,71 5,33 10,76 raalé-ate: C21H24F3N3°8 503,43 120 80 50,10 4,81 8,35 49,96 5,12 8,54 69235 m.F C16H20F N3°4 337,34 75 31 56,96 5,98 12,46 56,77 5,79 12,58 . HCl C16H21 F N3°4 373,81 210 40 51,41 5,66 11,24 51,33 5,46 11,26 O 1 U1 O 1ND UT 7008818 7 2035025 Les composés de formule (I ) exercent expérimentalement des activités antidépressives, myorelaxantes, tranquillisantes, sédatives, analgésiques, anti-convulsivantes, antipyrétiques, antiinflammatoires et uricosuriques. De plus, leurs effets toxiques chez l'animal de laboratoire sont peu marqués. 5 I - PROPRIETES ANTIDEPRESSIVES Les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à l'hypothermie et à la ptôse provoquée par la réserpine chez le rat et la souris, ainsi qu'aux ulcères provoqués par la réserpine chez le rat. De plus, elles s'opposent à la catalepsie provoquée par la prochlorpérazine chez le rat. 10 A titre d'exemples, quelques résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau III suivant: TABLEAU III 15 20 25 30 Numéro de code Hypothermie PtOi rat se souris Ulcères Catalepsie dose* effet dose* effet dose" effet dose'" effet dose* effet 6878 200 -3,4°C 200 53 7= 200 55 % 200 -50 % 68175 100 -4°C 100 85 % 6901 100 -2,4°C 100 50 7o 100 60 % 100 55 7o 200 35 7= 68291 100 -3°C 100 60 % 100 50 % 6902 100 -2,7°C 100 45 % 100 50 % 6945 100 -2,5°C 100 55 % 100 45 7o 69237 100 45 % 100 45 % 69252 100 50 7= 100 50 7o 6985 100 -2°C 69254 100 54 % 69263 100 50 7, 35 X exprimée en mg/kg/P.O, II - PROPRIETES MYORELAXANTES Les composés de formule (I) provoquent chez la souris la perte du réflexe de redressement et inhibent les réflexes de la traction et le maintien sur une 40 tige tournante. 7008818 8 2035025 A titre d'exemple, pdur le composé n° 68 175, la D E 50 dans le test de la traction et celui de la tige tournante est de 130 mg/kg/P.O. III - ACTION TRANQUILLISANTE ET SEDATIVE Ces effets se traduisent par une diminution de la curiosité d'exploration 5 dans les enceintes de l'actimétrie, de l'évasion et de l'open field. Les composés de formule Cl) diminuent l'agressivité provoquée par le passage d'un courant électrique et abaissent la température corporelle des animaux. Les effets narcotiques du penthiobarbital sont également renforcés. Les résultats obtenus avec deux des composés de formule I figurent dans 10 le tableau IV suivant : TABLEAU IV Numéro Actimétrie Test de l'évasion Potentialisation du penthiobarbital ciose effet dose * effet dose * f effet , 6878 * 180 . 50 % 68175 95 50 % 200 50 7o 100 60 % 20 * exprimée en mg/kg/P.O. IV - ACTIVITE ANALGESIQUE Cette activité est particulièrement prononcée vis-à-vis des étirements douloureux provoqués chez la souris par l'administration intrapéritonéale de phényl benzoquinone ou d'acide acétique. 25 Les résultats obtenus avec deux des composés de formule (i) sont exprimés dans le tableau V suivant : TABLEAU V Numéro de code Protection vis-à-vis de la phényl benzoquinone dose en mg/kg/P.O. effet 68 175 62 50 % 6 902 100 40 % 35 ' V ~ PROPRIETES ANTICONVULSIVAKTES Les composés de formule (I) exercent chez la souris un antagonisme vis-à-vis des effets léthaux du cardiasol, de la strychnine et de la nicotine. Ils se montrent également actifs vis-à-vis de 1'hyperextension tonique de l'électrochoc supramaximal. 40 A titre d'exemples les résultats obtenus avec plusieurs composés de for 7008818 9 mule (I) sont répertoriés dans le tableau VI suivant TABLEAU VI 2035025 Numéro de (code Antagoni sme vis- à - v i s : du cardiazol de la strychnine de la nicotine de l'életrochoc dose* effet dose* effet dose* effet dose * effet 6878 43 50 7= - 68175 90 50 % 20 50 7o 100 90 7o 100 80 7o 6901 9 50 90 % 68291 100 100 % 100 90 7o 6902 100 60 7o 100 100 7o 100 80 7o 6945 100 100 % 100 75 7» 69239 100 40 % 69237 100 80 % 69252 100 80 7= 6985 100 70 7» 69254 100 100 7, 100 55 7o 69263 100 90 7, 10 15 20 25 exprimée en mg/kg/P.Q. VI - ACTION ANTIPYRETIQUE 30 Cet effet se manifeste par une diminution de la fièvre expérimentale provoquée par l'administration de levure àe bière chez le chat. VII - EFFET ANTIINFLAMMATOIRE L'oedème sous-plantaire provoqué chez le rat par l'administration de carraghenine est diminué par ces substances. 35 Les résultats obtenus avec deux des composés de formule I figurent dans le tableau VII suivant : 7008818 10 2035025 TABLEAU VII Numéro de code dose en mg/kg/P.O. réduction de l'oedème 68175 200 65 % 68291 100 40 % VIII - ACTION URICOSURIQUE Après administration orale répétée chez le rat, les composés de formule 10 (I) provoquent une augmentation de l'élimination urinaire d'acide urique. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et des valeurs figurant dans le tableau VIII suivant, l'écart entre les doses pharmacologi-quement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour que les composés de formule (i) puissent, être utilisés en thérapeutique. 15 TABLEAU VIII Numéro de code D.L. 50 P.O. (souris) 6878 2700 mg/kg 68175 2100 mg/kg 6901 2800 mg/kg 68291 ^3200 mg/kg 6902 1500 mg/kg 6945 ^>3200 mg/kg 69239 ^4000 mg/kg 69237 4000 mg/kg 69252 ^4000 mg/kg 6985 1350 mg/kg 69254 2500 mg/kg 69263 3400 mg/kg 35 Les composés de formule (I) sont indiqués dans les cas de dépression et de névroses à composantes dépressive et anxieuse. Ils possèdent également un effet favorable dans les douleurs avec contracture ou inflammation, avec ou sans hyperthermie. Ils seront administrés sous forme de comprimés et de gélules contenant 50 à 250 mg de principe actif. 7008818 11 2035025 Quelques cas cliniques montrant bien l'activité des composés de formule (I) sont exposés ci-après : EXEMPLE 1 : composé n° 6901 1ère observation : Monsieur M... 46 ans . 5 Intellectuel, travaillant dans un domaine scientifique de haute précision, cet homme est atteint d'un torticolis spasmodique greffé sur un terrain anxieux et hypoch>ondriaque. Il se plaint de douleurs cervicales l'empêchant de garder sa tête droite et de se concentrer sur son travail. De ce fait, il devient apathique, déprimé et profondément inquiet sur son avenir. 10 Le 6901, dosé à 100 mg par comprimé, et administré à raison de 3 comprimés par jour pendaftt 15 jours, provoque la disparition de ses douleurs cervicales et le redressement de la position de sa tête qui redevient normala En dehors de cette action myorelaxante, on a constaté également une nette sédation de son état dépressif anxieux. 15 2ème observation : Monsieur Z .... 55 ans. Des ennuis professionnels et financiers ont provoqué chez ce commerçant une névrose réactionnelle, se manifestant par une irritabilité importante rendant la vie familiale très pénible. Il se plaint en outre d'insomnies rebelles et surtout de symptômes divers se caractérisant par des extra-systoles et par-20 fois des tachycardies paroxystiques, des sensations de boule êpigastrique et des troubles du transit intestinal. Ses mains sont agitées d'un tremblement qu'il ne parvient pas à dominer. Il a parfois des idées d'autolyse. 3 comprimés par jour de 6901 dosé à 100 mg, pendant 3 semaines, ont ramené ce malade à son état d'équilibre normal : les mains ne tremblent plus, le som-25 meil est redevenu normal; il n'a plus de troubles cardiaques ni digestifs. Ses angoisses ont disparu et il a repris le courage de s'attaquer à ses problèmes commerciaux. EXEMPLE 2 : composé n° 68 175 Observation : Madame A .... 48 ans. 30 Cette femme est en phase de pré-ménopause. Depuis deux ans, elle se plaint, en dehors de troubles menstruels, de nervosité exacerbée, de sensation de tension intérieure, d'angoisses avec striction précordiale. Elle se plaint également d'insomnie et d'une certaine impatience dans les jambes en position couchée. Le 68 175, dosé à 100 mg par comprimé, lui a été administré à raison de 3 35 comprimés par jour pendant 12 jours. L'action sédative et tranquillisante s'est rapidement manifestée, faisant disparaître l'irritabilité, les angoisses et l'insomnie. Parallèlement, l'action myorelaxante a également été évidente, car la tension intérieure et l'impatience des jambes ont complètement disparu. De plus, le sommeil estre-40 devenu normal. 7008818 12 2035025 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 35 ' 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 substitués en 3, de formule : R, CH„ CH - CH2 - ° CO - N r \ R„ JD>-k (I) « dans laquelle : R est soit un atome d'hydrogène, soit un halogène, soit un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe trifluorométhyle; R^ et R^ représentent soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne dialkyla-minoalkyle, soit, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe méthylpipérazino. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que lé radical R de la formule (I) est un atome de chlore, de brome ou de fluor. 3.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des radicaux et R^ représente un groupe diméthylaminoéthyle. 4.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables comme antidépresseurs,. myorelaxants, tranquillisants, sédatifs, analgésiques, anticon-vulsivants, antipyrétiques, antiinflammatoires et uricosuriques, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à traiter une oxazolidinone de formule (II) : CH„ - CH R' ch2OH v° 0 (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (i), par le phosgène, en présence d'ammoniac ou d'une aminé de formule : RI / HN' R-, dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que dans la formule I,