FR 2020127 A1 19700710 FR 6934178 A 19691007 La présente invention concerne un groupe de désoxy-3 cortico- des et en particulier les 11ss,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidènedio- xy-9a-haloprègne-4-ène-20-one et leurs esters en position 21. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R est, soit H soit un radical acyle inférieur, X étant ?, Cl ou Br. Les composés suivant l'invention sont préparés par des réactions chimiques classiques. On peut par exemple faire réagir la llp,21- dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidenedioxy-9&alpha;-fluoroprègne-4-ène-3,20- dione en solution dans le méthanol, sur l'éthanedithiol en présence d'un acide catalyseur, pour obtenir un monothioacétal, qui est la 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia-9&alpha;- fluoroprègne-4-ène-20-one. Le groupe cétonique en 20 n'est pas attaqué par le réactif formateur de thioacétal, en raison de l'emp8- chement stérique sur le carbonyle en 20, dû à l'importance des groupes voisins.Il était inattendu qu'il n'y eut pas perte du groupe acétonique, car il est connu que les radicaux acétal se séparent habituellement dans de telles conditions. Cela semble être dû à ce que le 3-monothioacétal est insoluble et se précipite aussitôt formé, par une réaction instantanée de condensation avec l'éthane- dithiol. L'étape suivante est une hydrogénation, par le nickel de Raney, du groupe thioacétal, avec désulfuration et formation du composé 3-désoxy, qui est une 11p,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidènedioxy- 9u-haloprègne-4-ene-20-one. On peut obtenir les esters en 21 par simple chauffage du dérivé 3-désoxy avec l'anhydride voulu en solution dans la pyridine, ce qui estérifie avec un bon rendement l'hy- droxyle primaire fixé a l'atome de carbone en 21. On peut également former l'ester plus tôt dans la suite des opérations, après la thio acétalisation, et effectuer l'hydrogénation sur cet ester en 21. On peut par exemple réaliser la suite de réactions ci-après (dans laquelle R désigne un radical acyle à faible poids moléculaire) IV R = radical acyle inférieur III Les composés III et IV (dans lesquels R est un acétyle ou un hexanoyle) présentent des propriétés anti-inflammatoires marquées lorsqu'ils sont administrés à des rats ayant subi la surrénalectomie, par application locale suivant la méthode de Tonelli, Thibault -et Ringler (Endocrinology 77625, 1965). L'agent inflammatoire appliqué seul provoque une augmentation notable du poids des tissus enflammés. Mais si l'on administre, en même temps que cet agent inflammatoire l'un des composés III et IV, le pourcentage d'augmentation de tissus enflammés décroît fortement sans aucune exception. Dans Itimplantation classique de boulettes de coton à des rats surrénalectomisés, les composés III et IV, admihistrés par voie souscutanée, diminuent fortement la formation de granulomes. Dans ces expériences sur l'activité anti-inflammatoire et la prévention des granulomes, les composés III et IV se montrent au moins deux fois aussi actifs que l'hydrocortisone, à quantités égales. Dans d'autres expériences sur des rats, pour ltétude de ces composés comme inhibiteurs de la formation de collagène, il a été trouvé que le composé III était environ 400 fois plus actif que la cortisone, 80 fois plus actif que l'hydrocortisone, 16 fois plus actif que la prednisolone, le composé IV étant environ 2 fois plus actif que le composé III.A la différence des autres corticostéroldes, le composé III ne présente qu'une faible activité catabolique et le composé IV une activité catabolique presque nulle, ce qui leur donne une haute valeur comme médicaments anti-rhumatismaux. Les composés de la présente invention sont donc intéressants pour le traitement, par exemple, du rhumatisme articulaire et de la dermatite atopique. Ils peuvent être associés aux excipients habituels des corticoMdes en pilules, capsules, cachets, etc., pour l'emploi par voie buccale, en pommades pour les applications locales-, et en solution ou suspension pour les injections. Les doses envisagées qui sont sensiblement les mêmes que les doses courantes pour les corticoïdes les plus actifs, comme la prednisolone sont en harmonie avec l'activité élevée des composés conformes à la présente invention. L'exemple de synthèse donné plus haut concerne un composé substitué en 9a par le fluor. Comme il a déjà été dit, les substitutions en 9a par le chlore ou le brome entrent également dans le cadre de l'invention. Pour les composés substitués en 9a par le chlore ou le brome conformément à l'invention, les matières de départ sont de préférence, respectivement le 9a-chloro-16a-hydroxycortisol et le 9abromo-16a-hydroxycortisol, composés décrits dans le brevet Etats Unis 2.773.080 de Beymour Bernstein et Robert H. Lenhard. Les dérivés dicétoniques en 16,17 sont préparés de la façon suivante. Dans 100 parties d'acétone, on dissout une partie de 9a-chloro 16-hydroxycortisol. En agitant à la température ordinaire, on ajoute 0,1 partie d'acide perchlorique commercial concentré (à 70 o). On poursuit la réaction pendant 50 minutes. On obtient une bouillie cristalline, qui est neutralisée par une solution 2 N de carbonate de sodium, filtrée, lavée à l'eau distillée avec un peu d'acétone. Le gâteau de filtration est séparé et séché. -Les dérivés cétoni ques sont obtenus avec de bons rendements et dans un état de pureté suffisante pour être ensuite transformés en les composés suivant l'invention. Pour l'obtention des dérivés fluorés en 9a correspondants, on peut partir du 9a-fluoro-16a-hydroxycortisol dicétoné en 16a,17a (c'est-à-dire du 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;- fluoro-prègn-4-ène-5,20-dione) décrit par F. Fried, h. Borman, W.B. Kessler, P. Grabowich et E.F. Sabo, (Jl of Amer. Chem. Soc. 80, 2338 (1958) ). L'invention sera mieux comprise grâce aux exemples suivants Exemple I 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia- fluoroprègn-4-ène-20-one. (II) On chauffe en agitant un mélange de 10 g de 11p,21-dihydroxy- 16&alpha;17&alpha;-isopropylidène-dioxy-9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-3,20-dione (I), 20 ml de dichlorométhane et 75 ml de méthanol, jusqu'à obtention d'une solution limpide. Après refroidissement à la température ambiante (25 C), on ajoute 2,5g d'éthanedithiol-1,2, puis 1 ml de HCl 3 N en solution dans l'éther. Lorsque le thioacétal commence à cristalliser, on refroidit à 09 et on maintient le mélange à cette température pendant 12 heures.On sépare le produit par filtration, on lave avec 10 ml de méthanol, on le sépare et on le sèche. On obtient 9,32 g de thioacétal fondant à 237,5-238,5 , [&alpha;]D25 = +1520 (dans le chloroforme, TIC : une tache (homogène), dans le mélange benzène-acétate d'éthyle 7:3. Bandes d'absorption principales dans l'infrarouge : # max : 2,88; 3,42; 5,91; 7,04; 7,31; 8,1; 8,3; 8,62; 9,3-9,4 (sommet); 9,48; 9,88; 10,17; 10,9; 11,35; 11,65 . Exemple II 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;17&alpha;-isopropylidène-dioxy-9&alpha;-fluoroprègn-4- 20-one. (III). On lave deux fois avec 300 mi de méthanol en atmosphère d'argon, une pite neutre aqueuse commerciale de nickel de Raney (63 g de poids humide). Au résidu décanté de nickel, on ajoute dans le ballon 240 ml de méthanol et 4,8 g du thioacétal II de l'exemple I. On chauffe à reflux avec agitation mécanique pendant 2 heures et demie. On refroidit le ballon, on ajoute 120 ml de dichlorométhane et on filtre sur Celite. On concentre le liquide à 40 ml, on refroidit à Og. Les cristaux qui se forment sont séparés par filtration, lavés avec 5 ml de méthanol, recueillis et séchés. On obtient trois grammes de produit désulfuré, fondant à 220-226Q, [&alpha;]D25 = +1180 (dans le chloroforme). Par recristallisation dans le méthanol, on obtient un produit purifié fondant à 229-231,5Q [&alpha;]D25 = +1160 (dans le chloroforme). TLC : une tache (homogène) dans le mélange benzène acétate d'éthyle 7:3.Bandes d'absorption principales dans l'infrarouge : 2,9; 3,44; 5,88; 6,92; 7,3; 8,0; 8,19; 8,52; 8,62; 9,15; 9,77; 10,13; 10,26; 10,8; 11,07; 11,60; 12,21; 13,2 . Exemple III 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoroprègn- 4-ène-20-one.(IV) On ajoute 6,25 ml de pyridine anhydre et 1,9 ml d'anhydride acétique à 2,5 g du produit désulfuré (III) de l'exemple II. On laisse la solution limpide au repos pendant 16 heures. On fait réagir l'excédent d'anhydride acétique en ajoutant très lentement goutte à goutte et en une heure 0,5 ml d'eau. On précipite le produit par addition de 25 ml d'eau. Il est séparé par filtration, lavé à l'eau sur le filtre, séparé et séché. On obtient 2,7 g de produit fondant à 145-148 [&alpha;]D25 = +114g (dans le chloroforme).En recristallisant dans le mélange acétone-hexane, on obtient un produit purifié fondant à 160-165 [&alpha;]D25 = +108 (dans le chloroforme). TIC : une tache (homogène), dans le mélange benzène-acétate d'éthyle 7:3. Les bandes principales dans l'infra-rouge sont en : 2,9; 3,42; 5,8; 5,85; 6,2; 6,98; 7,17; 7,35; 7,97 (sommet); 8,25; 7,61; 6,00; 9,32; 9,6; 9,9; 10,23; 10,9; 11,15; 11,25 (sommet); 11,7; 12,3; 12,75 . Exemple IV On ajoute 6,0 ml de pyridine anhydre et 2,0 ml d'anhydride propionique à 2,0 g du produit (III) préparé conformément à l'exem- ple II. On laisse la solution obtenue au repos pendant 17 heures et on la traite comme dans l'exemple III. On obtient 2,1 g de 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9-fluoroprègn- 4-ène-20-one (IV). Point de fusion : environ 124-128 [&alpha;]D25 = +111g (dans le chloroforme). TLC : une tache homogène dans le mélange benzène-acétate d'éthyle 7:3. Exemple V 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoro- prègn-4-ène-20-one. On ajoute 6,0 ml de pyridine anhydre et 6,0 g d'anhydride caproïque à 2,0 g de 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;- fluoroprègn-4-ène-20-one. On laisse la solution obtenue au repos à 23 pendant 4 jours. On ajoute 5 ml d'eau à la solution limpide légèrement colorée et on agite le mélange pendant 24 heures. On la fait passer avec 100 ml de dichlorométhane dans un entonnoir à séparation, dans lequel la solution est extraite par 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux en solution 0,5 N.On extrait-à nouveau 2 fois la phase aqueuse par 25 ml de dichlorométhane, qui sont recueillis séparément après décantation. l'extrait principal par le dichlorométhane est lavé successivement avec : 12) 200 parties d'eau distil lée; 2a) et 3 ) avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium; 4 ) avec 200 ml d'eau distillée. Les portions de 25 ml de dichlorométhane sont utilisées pour une nouvelle extraction sur chacune des couches aqueuses, et. enfin réunies à l'extrait principal. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu 10 ml de méthanol et on evapore à nouveau à sec de façon à chasser totalement le dichlorométhane solvant résiduel. On ajoute 20 ml de méthanol et l'on obtient une solution limpide, à laquelle on ajoute de l'eau jusqu'à début de trouble. On laisse le mélange au repos pendant deux jours, en frottant de temps en temps pour amorcer la cristallisation. Quand celle-ci est commencée, on agite le mélange pendant 30 minutes et on le laisse pendant une nuit en vase ouvert, de façon que le méthanol s'évapore partiellement. Au matin, on sépare les cristaux par filtration, on les lave au méthanol à 90 /o et on les sèche sous vide à la température ambiante. Cette première cristallisation donne 1,5 g de produit. Il est homogène sur une plaque TIC (solvant cyclohexane-acétate d'éthyle 1:1, Rf 0,76). Les bandes d'absorption principales dans l'infrarouge sont en . 2,90; 3,45; 5,76; 5,82; 6,94s 7,30; 8,30; 8,56; 9,28; 9,50 10,81; 11,64 . Point de fusion : 136-138 . Exemple VI 11ss.21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia-9&alpha;chloro orè- 4-ène-20-one. On agite à 250 un mélange de 5 g de 9a-chloro-16a-hydroxycorti- sol-16,17-acétonide, 10 ml de dichlorométhane et 45 ml de méthanol avec 1,3 g d'éthanedithiol-1,2 et 0,5 g de HCl,2,5N dans l'éther. Le thioacétal résultant de la réaction est isolé conformément à l'exemple I. On obtient environ 4,2 g de thioacétal. Exemple VII 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-chloroprègn-4-ène- 20-one. 4,2 g du thioacétal de l'exemple VI sont hydrogénés par le nickel de Raney (55 parties à l'état humide) dans le méthanol, conformément à l'exemple II. On obtient 2,8 g de produit désulfuré, qu'on purifie par deux recristallisations dans le méthanol. Exemple VIII 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-chloroprègn- 4-ène-20-one. On ajoute 6,5 ml d'anhydride acétique à 2,5 g du produit désulfuré de l'exemple VII, c'est-à-dire la 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidènedioxy-9a-chloroprègn-4-ène-20-one. On agite le mélange à 45Q pendant 2 heures. On ajoute 0,5 ml de pyridine et on agite encore pendant 2 heures à 45 . . On renouvelle l'addition de pyridine et les 2 heures d'agitation, et on fait réagir l'excès d'anhydride acétique par lente addition, goutte à goutte et en 2 heures, de 1,2 ml d'eau. On précipite en ajoutant 60 ml d'eau et on filtre pour séparer le produit. On obtient 2,6 g de produit brut qu'on purifie par cristallisation dans le mélange acétone-hexane. Exemple IX 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-17&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one. On ajoute 6,5 g d'anhydride caprolque à 2,5 g du produit désulfuré de l'exemple VII et on opère exactement comme dans l'exemple VIII. On obtient 2,0 g de caproate-20. exemple X 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia-9&alpha;- bromo-prègn-4-ène-20-one. On agite à 250 un mélange formé par 5 g du 9a-bromo-16a-hydroxy- cortisol-15,17-acétonide, 10 mi de dichlorométhane et 45 ml de méthanol avec 1,3 g d'éthanedithiol-1,2 et 0,5 g de HCl 2,5 N dans 1 'éther. Le thioacétal résultant de la réaction est isolé conformément aux indications de l'exemple I. Exemple XI 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-bromoprègn-4-ène- 20-one. On hydrogène par 48 g (poids humide) de nickel de Raney, dans le méthanol, 4,0 g du thioacétal de l'exemple X, suivant le procédé de l'exemple II. Le produit désulfuré obtenu (2,8 g de poids brut) est purifié sur une colonne chromatographique de gel de silice Cette purification est nécessaire car l'hydrogénation a réduit, quoique dans une faible mesure, le radical brome en 9a. Exemple XII 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-bromoprègn- 4-ène-20-one. Par réaction du composé de l'exemple XI, soit le diol en 11ss, 21, sur l'anhydride acétique, puis addition de pyridine, on obtient, dans les conditions de l'exemple VIII, le mono-acétate en position 21. Exemple XIII 1 1 hydroxY-21-proFionvlox-16a.17a-isopronylidènediogy-9-bromo- prègn-4-ène-20-one. Par réaction du composé de l'exemple XI, soit le diol en 11ss, 21 sur l'anhydride propionique, puis addition de pyridine, on obtient, dans les conditions de l'exemple VIII, le mono-propionate en position 21. Exemple XIV Les thioacétals indiqués dans la première colonne du tableau 1 (page 13)sont mis en réaction, dans les quantités indiquées et avec agitation avec les quantités de pyridine mentionnées dans la deuxième colonne, et avec les anhydrides indiqués dans la troisième colonne. On agite le mélange pendant 24 heures à 350 et on y ajoute lentement de l'eau, qui réagit avec l'anhydride en excès. On précipite l'ester en versant le mélange dans un grand volume d'eau (environ 10 fois le volume de pyridine) et on agite pendant une nuit à une température de O à 5 C pour amener la cristallisation. On filtre, on lave au méthanol les cristaux sur le filtre, on les sépare et on les sèche. On obtient ainsi les esters acylés en 21 avec de bons rendements.L'isolement des produits est facilité par la faible solubilité des thioacétals dans le méthanol; les composés obtenus sont indiqués dans la quatrième colonne. Exemple XV Les composés de l'exemple XIV sont hydrogénés par le nickel de Raney dans le méthanol, suivant le procédé de l'exemple II, mais en utilisant les quantités indiquées dans le tableau 2 (page 14). Exemple XVI Aotion anti-granulomes Conformément à la méthode d'essai utilisant des boulettes de coton, de Meir, Schuler et Desaulles (Experientia, 1950, Vol. 6, page 469), des rats miles âgés de 50 jours et ayant subi l'ablation de la surrénale reçoivent au moment de l'ablation un implant de 4 boulettes de coton. Les composés à expérimenter sont administrés par voie sous-cutanée en solution dans la carboxyméthylcellulose (CMO) une fois par jour pendant 7 jours. Le lendemain du dernier jour du traitement, les rats sont sacrifiés. Chaque granulome est séparé des tissus environnants et pesé. On déduit le poids de la boulette de coton pour obtenir le poids net du granulome.On fait la moyenne des poids des quatre granulomes de chaque rat. L'activité té anti-inflammatoire relative résulte de la différence entre les poids des granulomes chez les animaux traités et chez les animaux témoins. Pour comparaison, on traite un groupe de rats par l'hydrocortisone, agent anti-inflammatoire classique.Les résultats expérimentaux sont les suivants Nombre Dose quoti- Poids moyen net d'ani- dienne des granulomes maux (en m (en mfi CMC (Témoin) 5 157,7 Hydrocortisone 5 0,75 125,8 6 1,50 100,1 Ilg,21-dihydroxy-16a-17- isopropylidènedioxy-9afluoroprègn-4-ène-20-one 6 0,75 110,8 6 1,50- 110,2 1 1 p-hydroxy-21-acétoxy- 16a-17a-isopropylidènedioxy9a-fluoroprègn-4-ène-20-one 6 0,75 101,8 6 1,50 103,0 Exemple XVII Action aati-granulomes On utilise la même méthode que dans l'exemple XVI, sauf que les produits sont administrés par voie orale.On compare les composés conformes à l'invention avec des agents anti-inflammatoires, classiques : preduisolone, cortisone et hydrocortisone. les résultats sont indiqués dans le tableau suivant Composé expérimenté Nombre d'ani- Dose quoti- Poids moyen net maux dienne (en des granulomes mg par kg (en mg) de poids de l'animal Prednisolone~ 6 0,16 291,5 15 0,31 294,0 15 0,63 288,7 16 1,25 279,9 15 2,5 262,9 15 5,0 247,5 15 10,0 240,3 15 20,0 236,2 Cortisone 15 2,5 308,8 15 5,0 284,4 15 10,0 291,2 15 20,0 280,6 15 40,0 283,1 15 80,0 259,0 15 160,0 249,1 Hydrocortisone 6 0,63 294,8 15 1,25 296,6 15 2,5 288,5 15 5,0 277,3 15 10,0 265,1 15 20,0 255,3 15 40,0 239,4 15 80,0 235,5 11ss,21-dihydroxy 16a,17a-isopropylidène- dioxy-9a-fluoroprègn-4-ène- 20-one 10 0,02 290,4 10 0,04 301,9 10 0,08 277,2 10 0,16 268,7 10 0,31 345,9 10 0,63 242,4 10 1,25 232,9 1 1 p-hydroxy-21-acétoxy- 16a,17-isopropylidène- dioxy-9a-fluoroprègn-4ène-20-one 5 0,02 292,1 10 0,04 286,1 10 0,08 269,3 10 0,16 247,8 10 0,31 238,2 10 0,63 229,9 10 1,25 225,4 Exemple XVIII Action anti-inflammatoire locale Un agent inflammatoire et le produit expérimenté sont appliqués localement et en même temps à des rats surrénalectomisés, suivant la méthode de Tonelli, Thibault et Ringler (Endocrinology, 77:625, 1965). Au bout de 6 heures, on fait l'ablation des tissus enflammés et on les compare avec des tissus témoins non enflammés du meme animal. On utilise environ 0,05 ml de chaque produit expérimenté. En dehors du témoin, on compare les composés suivant l'invention avec l'hydrocortisone. Les doses utilisées sont, pour l'hydrocortî- sone, de 1,0 mg et de 4,0 mg par ml et pour les composés suivant l'invention, de 0,5 mg et 2,0 mg par ml. Les résultats obtenus sont les suivants Produit Dosage Nombre Poids moyen Augmen- % d'augmenexpéri- en mg/ d'ani- (en mg)de tissus tation tation dû à menté ml maux Non-en- Enflam- de poids l'inflamma flammés més (en mg) tion Témoin - 7 61,7 110,1 48,4 78,5 Xydrocorti- sone 1,0 7 61,7 83,6 21,9 35,4 4,0 7 58,8 73,1 14,3 24,2 11,ss,21-di- hydroxy-1 6a, 17a-isopropylidènedioxy 9-fluoroprègn- 4-ène-20-one 0,5 7 61,3 84,4 23,1 37,9 2,0 7 59,4 71,9 12,5 21,6 11ss-hydroxy-21 acétoxy-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidène dioxy-9&alpha;-fluoro- prègn-4-ène-20one 0,5 7 57,8 79,1 21,3 36,7 2,0 7 56,4 74,4 18,0 32,4 Tableau 1 (Exemple XIV) I II III IV Thioacétal de départ Pyridine Anhydride Ester acylé en 21 du thioacétal résul (poids en grammes) ml ml tant 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;- a) 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;,17&alpha;isopropylidenedioxy-3-éthylène isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia-9&alpha;-fluoro-prègn-4-ène- Acétique dithia-9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-20-one 20-one (2) 10 (2) Id 10 Propionique b) 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;,17&alpha;; (2,5) isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-20-one Id 12 Caproïque c) 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;-17&alpha; (4) isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-20-one 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17&alpha;- d) 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;,17&alpha;isopropylidènedioxy-3-éthylène- isopropylidènedioxy-3-éthylènedithiadithia-9&alpha;-chloro-prègn-4-ène- Acétique 9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one 20-one (2) 12 (2) Id 12 Propionique e) 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;,177alpha; (2,5) isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one Id 12 Caproïque f) 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;,17&alpha; (4) isopropylidènedioxy-3-éthylènedithia9&alpha;;-chloroprègn-4-ène-20-one Tableau 2 (Exemple XV) Esters de thioacétals, acylés en 21, Pâte humide de Ester acylé en 21, désulfuré, obtenu de départ. poids utilisé dans chaque nickel de cas = 4,8 g Raney (poids) a) 1ss-hydroxy-21-acétoxy-16a,17a- 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16a, 17asiopropylidènedioxy-3-éthylène isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoroprègndithoia-9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-20-one 63 g4-ène-20-one b) 11ss-hydroxy-21-propionoxy-167alpha;, 17&alpha;- 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;17&alpha;isopropylidènedioxy-3-éthylène- 58 g isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoroprègndithia-9&alpha;;-fluoroprègn-4-ène-20-one 4-ène-20-one c) 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;, 17&alpha;- 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;, 17&alpha;isopylidènedioxy-3-éthylène- isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoroprègndithia-9&alpha;-fluoroprègn-4-ène-20-one 53 g 4-ène-20-one d) 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;, 17&alpha;- 11ss-hydroxy021-acétoxy-16a,17&alpha;isopropylidènedioxy-3-éthylène- isopropylidènedioxy-9&alpha;-chloroprègndithia-9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one 61g 4-ène-20-one e) 11ss0hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;,17&alpha;- 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;,17&alpha;isopropylidènedioxy-3-éthylène isopropylidènedioxy-9&alpha;-chloroprègndithia-9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one 57 g 4-ène-20-one f) 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-17&alpha; ;,17&alpha;- 11ss-hydroxy-21-hexanoyloxy-16&alpha;,17&alpha;isopropylidènedioxy-3-éthylène- isopropylidènedioy-9&alpha;-chloroprègndithia-9&alpha;-chloroprègn-4-ène-20-one 52 g 4-ène-20-one REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule générale dans laquelle X est Cl, F ou Br, R est l'hydrogène ou un radical acyle à bas poids moléculaire A est, soit l'hydrogène, soit Ce procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec de l'éthanedithiol en présence d'un catalyseur acide, de façon à obtenir un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle A représente ce composé étant ensuite éventuellement hydrogéné pour donner un composé de formule géné- rale (I) dans laquelle A représente l'hydrogène, le groupe hydroxyle en positioii 21 étant d'autre part éventuellement estérifié par un agent d'acylation à faible poids moléculaire, soit avant, soit après ladite hydrogénation. 2 - Procédé de préparation de la 11ss,21-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoro-prègn-4-ène-20-one, caractérisé en ce que l'on fait reagir la 3-one correspondante sur l'6thanedithid- 1,2 en présence d'un catalyseur acide, le produit obtenu étant ensuite hydrogéné par le nickel de Raney. 3 - Procédé de préparation de la 11ss-hydroxy-21-acétoxy- 16&alpha;, 7&alpha;-isopropylidènedioxy-9&alpha;-fluoro-prègn-4-ène-20-one, carac térisé en ce que l'on estérifie par l'anhydride acétique le composé correspondant substitué en 21 par un hydroxyle. 4 - Procédé Qe préparation de la 11ss-hydroxy-21-propionoxy~ 16 ,17 -isopropylidènedioxy-9 -fluoro-prègn-4-ène-20-one, caractérisé en ce que l'on estérifie par l'anhydride propionique le composé correspondant substitué en 21 par un hydroxyle. D - Procédé de préparation de la 11ffi-hydroxy-21-hexanoyloxy- 16 w17a-isopropylidènedioxy-9 -fluoro-prègn-4-ène-20-one, caractérisé en ce que l'on estérifie par l'anhydride caproique le composé correspondant substitué en 21 par un hydroxyle. 6 - Composé répondant à la formule générale dans laquelle X est Cl, F ou Br R est l'hydrogène ou un radical acyle à bas poids moléculaire A est, soit l'hydrogène, soit préparé conformément à la revendication 1 ou par un procédé chimique évidemment équivalent. 7 - 11ffi,21-dihydroxy-16 ,17 -isopropylidènedioxy-9X-fluoro- prègn-4-ène-20-one préparé soit conformément à la revendication 2, soit par un procédé chimique évidemment équivalent. 8 - -hydroxy-2l-acétoxy-16 ,17 -isopropylidènedioxy-9 - fluoro-prègn-4-ène-20-one préparé, soit conformément à la revendication 3, soit par un procédé chimique évidemment équivalent. 9 - 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha;-isopropylidènedioxy- 9 -fluoro-prègn-4-ène-20-one, préparé soit conformément à la revendication 4, soit par un procédé chimique évidemment équivalent. 10 - 1l-hydroxy-21-hexanoyloxy-16 ,l7 -isopropylidènedioxy- 9&alpha;-fluoro-prègn-4-ène-20-one, préparé soit conformément à la revendication 5, soit par un procédé chimique évidemment équivalent. 11 - Composé répondant à la formule dans laquelle X est Cl, P ou Br R est l'hydrogène ou un radical acyle à bas poids moléculaire A est, soit l'hydrogène, soit 12 - Composé conforme à la revendication 11, et dans lequel A est l'hydrogène. 13 - Composé conforme à la revendication 11, et dans lequel A est l'hydrogène et X le fluor. 14 - a 11ss,21-dihydroxy-16z,17 -isopropylidènedioxy-9- fluoro-prègn-4-ène-20-one. 15 - La 11ss-hydroxy-21-acétoxy-16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidènedioxy- 9a-fluoro-prègn-4-ène-20-one, 16 - La 11ss-hydroxy-21-propionoxy-16&alpha; 17&alpha;-isopropylidène- dioxy-9&alpha;-fluoro-prègn-4-ène-20-one. 17 - La 11ss-hydroxy-21-hexanolyoxy-16&alpha;, 17 -isopropylidène- dioxy-9-fluoro-prègn-4-ène-20-one. 18 - Agent anti-inflammatoire répondant a la formule générale (I) supporté par un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.