FR 2017318 A1 19700522 FR 6930117 A 19690903 La présente invention concerne des compositions consistant en une émulsion de polymère, et elle se rapporte notamment à des compositions pharmaceutiques nouvelles doués de propriétés qui permettent une libération réglée,- c'est-à-dire, à titre non limitatif une libération continue, entérique ou retardée, et des procédés de préparation'de ces compositions. La libération contrôlée permet de régler la vitesse de dissolution et la disponibilité du médicament en favorisant ainsi la quantité de médicament qui est libérée à un moment ou à un endroit particulier. Jusqu'à présent, on a utilisé diverses techniques pour former des revêtements protecteurs sur des médicaments de manière à-permettre une libération continue ou contrôlée ou à rendre l'administration par voie orale plus-agréable au goat ou même réalisable. Ces procédés de préparation pharmaceutiques de la-technique antérieure comprennent l'encapsulage du médicament, l'enrobage de granules ou comprimés du médicament avec des pellicules de matières appropriées, la combinaison du médicament avec une résine d'échange d'ions, la combinaison chimique d'un médicament de base dans un gel polymère acide ou l'emprisonnement physique du médicament dans une matrice polymère. La très grande diversité des procédés disponibles montre elle-même à la fois l'étendue des problèmes posés par la formulation de matières à action pharmaceutique et la nécessité de trouver des procédés perfectionnés offrant de meilleures caractéristiques de contrôle, de souplesse et d'économie. De nombreux médicaments utilisés sous des formes liquides pour l'administration orale, par exemple des préparations pour la tous comme des solutions, des sirops ou des suspensions, sont absorbés d'une façon incontrôlée et sans choix possible dans l'orga- nisme humain, et leur administration est renduè difficile, désagréable et peut-être plus dangereuse que cela n'est nécessaire. L'incidence des effets secondaires indésirables, tels que nausées, étourdissements, troubles de la vue ou sueurs profuses, accompagne de nombreux médicaments, en particulier lorsqu'une adsorption rapide produit des taux sanguins à fort maximum qui rejoint la gamme toxique. Dans de telles préparations orales, certains médicaments laissent un goût amer ou produisent un engourdissement de la langue et des membranes muqueuses voisines.Ces effets secondaires rendent ces préparations pharmaceutiques orales de la technique antérieure très désagréables au goal, déplaisantes, éventuellement toxiques et plus 'dangereuses que cela n'est nécessaire. EnFnhibant ou en rendant progressive la libération du médicament aux sites d'absorption, (à) le maximum indésirable des taux sanguins est réduit et la sécurité du médicament peut-être améliorée, (b) la dissolution du médicament peut autre retardée jusqu'à ce que le médicament ait franchi les sites de forte acidité où le médicament est plus suet à se décomposer, (c) la libération du médicament peut être retardée pour éviter une irritation de l'estomac, ou un effet émétique dû à la dissolution du médicament dans l'estomac, ou (d) la libération du médicament peut être retardée pour rendre le médicament disponible à des sites désirables d'absorption à une forte concentration du médicament, en vue d'une meilleure absorption. En utilisant la présente invention, les problèmes et d-ifficultés susmentionnés de la technique antérieure, entre autres, sont sensiblement surmontés au moyen des procédés nouveaux- et perfectionnés qui sont offerts. Les compositions préparées par les procédés de l'invention peuvent présenter des propriétés de libération continue, entérique, retardée ou contrôlée.Du point de vue de la production, les procédés et compositions de la présente invention sont beaucoup moins coûteux que les procédés et les compositions de la technique antérieure; la nécessité d'un appareil d'enrobage cob- teux et d'un personnel spécialisé dans l'enrobage est éliminée, et le pouvoir d'adaptation des procédés de la présente invention permet leur application à toutes les classes de médicaments caractérisés par 1a présence d'un groupe basique ou acide dans la structure du médicament, comme décrit de façon plus détaillée dans ce qui suit. En outre, la présente invention peut être adaptée à l'application de ce que l'on appelle, en pratique, des "groupes de pontage" pour favoriser la sorption de groupes cationiques de médicaments et pour faciliter la sorption de médicaments anioniques ou amphotères, Des compositions pharmaceutiques préparées conformément à la présente invention peuvent être adaptées avantageusement à l'administration par voie orale, sous des formes posologiques appropriées, par exemple en comprimés, capsules, poudres ou suspensions de poudres dans un véhicule liquide. Les procédés et compositions de la présente invention ont en outre l'avantage d'être aussi adaptables à la production de compositions pharmaceutiques à libération entérique, retardée, continue ou contr8lée, sous la forme posologique en préparation solide ou liquide, compositions qui se sont révélées, dans certains cas, être plus stables que les sels organiques ou minéraux classiques des mêmes médicaments, lorsque ces compositions sont préparées avec les sels de médicaments classiques. Les nouveaux procédés de la présente invention fournissent non seulement des compositions qui peuvent entre utilisées sous forme liquide à libération continue ou contrôlée, mais peuvent aussi donner des produits pharmaceutiques ayant de plus lentes vitesses d'absorption qui, sous la forme destinée à l'administration par voie orale, sont pratiquement exempts de goût amer ou d'effets d'engourdisserment Les procédés de la présente invention conviennent remarquablement pour la préparation de doses unitaires précises de médicaments très puissants, car ces procédés sont caractérisés par leur aptitude à la sorption et au mélange à l'échelle moléculaire ou ionique. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre et des exemples donnés à titre illustratif, mais non limitatif. Dans le procédé de l'invention, on met en contact ut latex aqueux d'un polymère portant des groupes acides et/ou basiques, avec une matière douée d'activité pharmaceutique (désignée ci-après par "médicament") portant des groupes basiques et/ou acides, en présence d'un acide carboxylique. Dans une forme de réalisation pré- férée, on élimine ensuite l'eau, et on formule le produit en lui faisant prendre une forme posologique qui convient. On pense que les molécules du médicament sont liées chimiquement ou physico-chimiquèment aux channes de polymère. On suppose, en outre, que la très grande surface spécifique que présente le polymère en raison de la grosseur colloldale des particules de polymère est la cause de l'absorption des molécules de médicament, sur la surface des particules de polymère. On a constaté que des acides carboxyliques favorisent la sorption du médicament pendant le processus d'emprisonnement de ce dernier, de même qu'ils offrent un autre mécanisme qui permet de régler la libération subséquente du médicament. tes acides peuvent agir comme des ions antagonistes ou protecteurs, retardant la floculation ou la coagulation du polymère, et/ou comme groupes de pontage" facilitant la sorption du médicament à la surface du polymère. Comme indiqué, les polymères utilisés dans l'invention se trouvent sous la forme d'un latex aqueux. On entend par "latex" une dispersion aqueuse de particules de polymère colloIdales ou presque colloTdales. D'une façon classique, un latex polymère s'obtient par polymérisation en émulsion et présente des dimensions particulaires de l'ordre du micron ou inférieures au micron. Des quantités plus faibles de liquides organiques, par exemple des alcanols inférieurs, qui ne g8nent pas la réaction entre le polymère et le médicament, peuvent autre présentes pendant la réaction.Si le polymère contient à la fois des groupes basiques et acides, il peut être utilisé pour réagir avec des médicaments basiques ou les médicaments acides, et si le médicament est à la fois acide et basique, le polymère peut autre ou basique ou acide. Toutefois, lorsque le polymère ne contient que des groupes acides, le médicament doit contenir des groupes basiques pour que la chimisorption se produise bien qu'il puisse exister une adsorption physique limitée. D'une façon analogue, lorsque le polymère est basique, le médicament doit être acide, excepté lorsque l'acide carboxylique ajouté est un acide carboxylique, par exemple dicarboxylique, auquel cas le polymère et le médicament peuvent être basiques tous les deux. Comme autre moyen de contr8ler la libération du médicament, les médicaments peuvent être emprisonnés en présence d'un composant diluant soluble, ou bien le diluant soluble peut être ajouté par la suite en broyant le produit anhydre de polymère et de médicament avec le composant soluble qui sert à faciliter et accélérer la libération ultérieure du médicament par dissolution. Des excipients appropriés comprennent par exemple, le mannitol, le lactose, l'urée, le sorbitol, les polyoxyéthylène-glycols, le chlorure de sodium, etc. tes procédés de l'invention sont des techniques stoechiométriques très reproductibles pour l'emprisonnement du médicament dans lesquelles son degré d'emprisonnement, de même que l'uniformité et le degré de sa dispersion, peut s'approcher de l'échelle moléculaire ou l'atteindre. Bes polymères utiles dans la présente invention sont largemment disponibles dans le commerce. Généralement, ces polymères sont obtenus par une polymérisation classique en émulsion et contiennent un ou plusieurs monomères portant des groupes soit basiques, soit acides. Des groupes acides appropriés comprennent, par exemple, le carboxylate, le sulfonate et le phosphonate.Des monomères appropriés portant de tels radicaux acides comprennent l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide -crotonique, l'acide itaconique, l'acide maléique, les semi-esters d'aeide maléique, l'anhydride maléique, le styrène sulfoné, le styrène phosphoné, etc. Des monomères appropriés à fonctionnalité basique comprennent par exemple une.polyvinyl-amine, les esters amino-alkyliques, de n'importe lequel des acides susmentionnés comme le méthacrylate d'aminoéthyle, etc.Ces monomères sont copolymérisés avec n'importe quel autre monomère copolymérisable pour autant que le polymère qui en résulte ne produit pas de réaction physiologique contraire Des polymères utiles dans l'invention comprennent , par exemple, ceux qui sont obtenus par copolymérisation d'un ou plusieurs des monomères acides ou basiques ci-dessus avec l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle, les éthers vinyliques, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, l'acrylonitrile, l'éthylène, le styrène, le chlorure de vinyle, et un ou plusieurs acrylates ou méthacrylates d'alkyle monomères. La quantité maximale d'acide contenue dans le copolymère est déterminée par-les caractéristiques de solubilité de la composition copolymère globale, c'est-à-dire qu'au-dessus d'un certain taux d'acide, il n'est pas possible de former un latex. Ce taux varie avec la nature de l'acide et des autres monomères. Ainsi, l'acide méthacrylique pourrait être présent dans le copolymère jusqu'à une proportion d'environ 75 % en poids lorsqu'il est copolymérisé avec d'autres monomères ayant des propriétés hydrophobes moyennes comme les esters d'alkyle inférieur et des acides acrylique et méthacrylique, alors qu'on pourrait utiliser légèrement plus d'acide si les autres monomères étaient fortement hydrophobes, comme c'est le cas du styrène.Inversement, le taux maximal d'acide serait plus faible pour des acides qui sont plus fortement hydrophiles que l'acide méthacrylique, comme l'acide maléique, l'acide acrylique, etc. La présence de groupes hydrophiles non ioniques, comme les liaisons -éther, les groupes hydroxyle, etc., agit également pour réduire le taux maximal d'acide. Le taux minimal d'acide du copolymère est déterminé à la fois- par l'aptitude du- polymère à- emprisonner une quantité suffisante de médicament et par l'aptitude du polymère à être hydraté, par exemple gonflé ou même dissous, par les liquides de digestion, soit dans l'estomac (pH acide), soit dans l'intestin grole (pH légèrement basique). Il nsest pas nécessaire que le gonflement soit important. Le polymère a une teneur suffisante en acide si une poudre séchée obtenue à partir du polymère double environ de volume dans le liquide stomacal ou intestinal à 370C. Cette action aide à la dispersion du médicament en le rendant disponible pour le corps plus facilement que ce ne serait le cas si le polymère était inerte à l'égard du liquide de digestion.Ceci est une particularité importante des produits de polymère et de médicament de l'invention, en raison de l'échelle moléculaire d'emprisonnements en contraste avec les "veines" de médicament engendrées lorsque le polymère et le médicament anhydres sont mélangés et mis en comprimés. Là encore, la quantité minimale d'acide varie avec la nature de l'acide et des autres monomères. Ainsi, pour des copolymères d'acide méthacrylique et de monomères ayant des propriétés hydrophobes moyennes, comme défini plus haut, la présence de 10 % d'acide est convenable. Des comonomères plus hydrophobes exigeraient une plus forte teneur en acide, tandis que des comonomères plus hydrophiles (comme les groupes de solubilisation non ioniques) ou des acides plus hydrophiles (acrylique, maléique, etc.) permettraient l'utilisation de plus faibles teneurs en acide. Les latex qui se sont révélés utiles dan-s la -mise en oeuvre de la présente invention sont des produits polymères obtenus par un procédé en émulsion, qui sont des dispersions colloTdales de polymère, habituellement vendues sur le marché sous formé de dispersions à 20 à 60 % en poids de matières solides. Les latex de col loTde dispersé des émulsions polymères utiles dans la mise en oeuvre de l'invention présentent un système polymère dispersé très concentré de matière de haut poids moléculaire, dont la forte concentration n'est pas reproductible en solution en raison des limitations de solubilité et de viscosité.Par exemple, on a estimé que cette émulsion polymère typique,contient de l'ordre de 1014 ou 100 trillions de particules de polymère par centimètre cube de dispersion En raison de leur facile disponibilité dans le commerce et de leur forme physique convenable, il est préférable d'utiliser des polymères obtenus par polymérisation en émulsion. Les dispersions de polymère obtenues par d'autres procédés peuvent être utilisées. Par exemple, on peut produire des copolymères par polymérisation en dispersion non aqueuse et remplacer ensuite la phase organique par de l'eau. Ces techniques de polymérisation, ainsi que d'autres, sont bien connues des spécialistes, et ne font pas partie de l'invention. Comme mentionné ci-dessus, les procédés de la présente invention peuvent être appliqués à toutes les classes de médicaments portant des groupes acides et/ou basiques. Lorsque le médicament contient un groupe à azote basique, le médicament peut être utilisé soit sous la forme d'amine.libre, soit sous forme d'un sel, par exemple un chlorhydrate ou un sulfate. Les médicaments basiques comprennent, par exemple, la dextro-amphétamine, l'amphétamine racémique, la d-désoxyéphédrine, la chlorpromazine, la prochlorpérazine, la trifluopérazine, le méthapyrilène, la diphénylhydramine, la chlorprophénpyridamine, la chlorphéniramine, la codéine, l'atropine, la réserpine, la strychnine, la phényléphrine, la phénazocine, la pilocarpine, la morphine, l'homatropine, l'éphédrine, la dihydrocodéinone, la pyrilamine, etc. On peut également utiliser des médicaments amphotères comprenant, par exemple, les pénicillines et leurs sels, les céphalosporines et leurs sels et dérivés. Des médicaments acides utiles dans 11 invention comprennent, par exemple, les barbiturates, l'aspirine, etc. La grande majorité des médicaments, peut-etre 90 , comportent une fonctionnalité basique. Par conséquent, l'invention sera décrite en fonction d'un médicament basique et d'un polymère acide, mais il est évident qu'elle est également applicable à un polymère basique avec un médicament acide, comme décrit plus haut. Les acides utilisés dans la présente invention comprennent des acides monocarboxyliques, de mEme que des acides polyearboxy- liques, pourvu qu'ils soient suffisamment solubles dans le système réactionnel pour former des sels avec les médicaments. On peut même utiliser des acides qui ne sont que légèrement hydrosolubles, car à mesure que de l'acide dissous est consommé dans la réaction, une quantité supplémentaire de cet acide passe en solution. Des exemples typiques d'acides monocarboxyliques intéressants comprennent l'acide acétique et l'acide aminoacétique (glycine).Des acides polycarboxyliques intéressants comprennent des acides aliphatiques saturés tels que l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique; des acides aliphatiques insaturés tels que l'acide maléique et l'acide fumarique; des hydroxyacides tels que l'acide citrique et l'acide tartarique; des acides de fonctionnalité plus complexe tels que l'acide ascorbique; et des acides carbocycliques tels que les acides phtaliques. Les acides carboxyliques utilisés comme additifs peuvent être introduits directement dans le système formé du polymère et du médicament, ou bien on peut les faire réagir préalablement, et les ajouter sous la forme d'un carboxylate. Ainsi, l'acide peut être mélangé avec la solution d'un médicament sous la forme de son chlorhydrate et le polymère peut être introduit dans le mélange puis floculé. A titre de variante, on peut ajouter l'acide à une solution du médicament et le faire réagir avec lui, puis faire cristalliser dans la solution le carboxylate du médicament et de l'acide; typiquement, les carboxylates sont recristallisés d'une à trois fois dans une solution d'isopropanol et d'éther, puis séchés sous vide. Les carboxylates cristallisés sont ensuite mélangés en solution avec les polymères en vue de l'opération de sorption et de floculation. En général, l'acide et le médicament sont mélangés et/ou amenés à réagir à des concentrations à peu près équimolaires (comme dans les exemples, sauf indications contraires). Toutefois, l'acide carboxylique, par exemple un acide dicarboxylique, peut être ajouté à une concentration inférieure à l'équimolarité, mais ltaugmenta tion de sorption qui en résulte est légèrement inférieure au maximum possible, quoique supérieure à ce qu'elle serait si on n'utilisait pas d'acide carboxylique. Le choix d'un procédé par lequel le médicament, l'acide et le polymère sont mis en contact pour réagir ensemble afin de produire la composition finale à libération continue, retardée, contrôlée ou entérique, est très souple et comprend un mélange au sein de conduites, un mélange à contre-courant de courants de fluide à sens contraires, un mélange de courants injectés (c'est-à-dire une injection de courant d'une phase liquide dans l'autre ou dans un contre-courant de l'autre), un mélange dans un réservoir, ou toute opération apparentée de mélange de fluides. On a constaté également que le fait qu'un tel mélange soit à fort ou à faible cisaillement pendant le processus de sorption et d'emprisonnement du médicament, et que la vitesse de mélange d'un composant avec l'autre soit grande ou faible, exerce peu d'effet général sur le processus de sorption et d'emprisonnement.Lorsqu'on désire une sorption maximale du médicament, il s'est montré judicieux d'ajouter le médicament et l'acide en solution à l'émulsion de polymère. I1 n'est pas essentiel que le médicament ou son sel soit entièrement soluble dans la phase aqueuse, mais il suffit qu'il fournisse une plus forte concentration des ions que le produit de réaction du polymère et du médicament. Lorsque le médicament ou son sel n'est que partiellement soluble, les ions en solution réagissent avec le polymère. A mesure que la réaction enlève des ions de la solution, une quantité supplémentaire de médicament se dissout jusqu'à ce que la réaction soit terminée. I1 n'est pas nécessaire que le médicament et le polymère réagissent en proportions stoechiométriques. Ainsi, une quantité de médicament supérieure à celle qui peut réagir avec le polymère peut être utilisée. La présence d'une telle fraction de médicament dans les compositions de la présente invention, qui est physiquement et mécaniquement emprisonnée, c'est-à-dire qui n'est pas fixée par adsorption chimique au polymère, et qui n'est généralement pas impliquée dans la dissipation de charge ionique de l'émulsion de polymère pour provoquer la coagulation de l'émulsion, peut être utilisée pour 1. Augmenter la vitesse totale de libération du médicament, si un tel médicament emprisonné physiquement et mécanique ment possède de bonnes propriétés de solubilité dans les voies gastro-intestinales supérieures. 2. Réduire la vitesse totale de libération du médicament de la composition finale, si la fraction emprisonnée mécani quement ne présente pas de bonnes propriétés de solubilité dans les voies gastro-intestinales supérieures, ou 3. Permettre l'utilisation d'un médicament qui se trouve sous une forme qui ne peut être emprisonnée que mécaniquement pour être combinée dans ce processus avec le même médica ment ou un médicament différent qui peut être moléculaire ment emprisonné, pour élever la concentration totale du médicament dans la composition finale au-dessus de 60 %, ce qui est la limite habituelle supérieure de la concentration du médicament qui peut être obtenue par sorption à l'échelle moléculaire du médicament à partir d'une solution, ou pour permettre des combinaisons intéressantes des médicaments, chacun avec la vitesse réglée de libération que le calcul lui attribue. L'addition d'un médicament ou d'un sel de médicament qui n1 est pas en solution ou qui ne peut pas se dissoudre facilement dans l'émulsion de polymère ou dans un solvant miscible à l'émulsion de polymère et qui ne peut pas être emprisonné autrement que par un moyen mécanique, n'est habituellement pas le but principal de la présente invention, car cet emprisonnement serait moins uniforme et moins sûr que la particularité essentielle de la présente invention, c'est-à-dire une sorption du médicament à une échelle allant de moléculaire à ionique, à partir de la solution. Toutefois, la combinaison de la sorption du médicament à l'échelle moléculaire et d'un emprisonnement à une échelle grossièrement physique peut également être utilisée dans la mise en oeuvre de la présente invention pour obtenir des produits remarquables. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, on ajoute le médicament à un excès considérable du polymère. Certains médicaments doivent être administrés à des doses -unitaires très précises ne contenant chacune que quelques microgrammes de médicament. Une trop faible quantité de ce médicament dans chaque dose unitaire pourrait aboutir à un échec du- traitement de la maladie, tandis qu'un excès du médicament par rapport à la quantité requise peut aboutir à une plus grande manifestation d'effets secondaires indésirables ou directement à une toxicité aiguë. De même, lorsque la différence entre une dose efficace et une dose toxique est faible, une extrême précision de la formulation est essentielle. Les techniques actuelles du mélange mécanique de poudres finement broyées présentent évidemment des problèmes dans le réglage précis du taux d'ingrédient actif de chaque dose unitaire. Les variables résident dans le diamètre de particules auquel le médicament a été réduit, les répartitions relatives de diamètres des particules du médicament et du polymère et l'homogénéité du mélange inter-particulaire.La présente invention permet un réglage aisé et précis de la dispersion du médicament et une répartition beaucoup plus uniforme du médicament, ce qui se base sur des principes physico-chimiques plutôt que sur des facteurs mécaniques. On y parvient en mettant en contact une solution aqueuse du médicament avec un excès très important de polymère. Le médicament, qui est en solution, est réparti dans toute la masse de l'émulsion sous forme de molécules ou d'ions séparés qui sont répartis statistiquement au hasard dans l'ensemble du polymère.Ainsi, au lieu de diviser un gramme de médicament en 100 000 particules à peu près égales par un fin broyage, la présente invention permet une répartition très uniforme du médicament en 6 x 1023 molécules/mole dans l'ensemble du polymère, par exemple à un taux d'un gramme de médicament par kilogramme de polymère, ce qui simplifie ainsi le problème de formulation, améliore grandement la sûreté du mélange, et réduit de nombreux ordres de grandeur la masse de médicament dispersée. Un médicament typique ayant un poids moléculaire de 300 produirait 2 x 1021 molécules ou ions pour chaque gramme en solution, contre 1 x 105 à 1 x 107 particules broyées par gramme. Comme précédemment indiqué, le médicament peut le plus couramment être emprisonné à un taux d'ordre moléculaire lorsqu'il est combiné avec l'émulsion de polymère sous forme d'une solution aqueuse ou principalement aqueuse du sel du médicament. Cependant, dans certains cas, il peut être plus commode de combiner le médicament sous sa forme de base libre ou d'acide non salifié et l'acide carboxylique libre avec l'émulsion de polymère, la base libre étant ajoutée sous. forme d'une solution aqueuse, de solution dans un solvant organique, ou de dispersion aqueuse. Si la base du médicament est légèrement soluble, comme c'est le cas de la phénylpropanolamine, le médicament sous forme d'une solution aqueuse peut être combiné avec l'émulsion de polymère.La plupart des médicaments cationiques sous la forme de base libre ou des médicaments anioniques sous la forme acide sont insolubles dans l'eau, et peuvent être ajoutés à l'émulsion de polymère directement sous forme de la base libre ou de l'acide à consistance de liquide huileux ou de poudre insoluble, ou sous forme d'une dispersion de la base libre ou de l'acide dans un milieu aqueux, ou sous forme d'une solution de la base libre ou de l'acide dans un solvant organique qui ne gêne pas la réaction entre le médicament et le polymère. Comme précédemment décrit, la forme la plus avantageuse d'addition est souvent le médicament sous sa forme /disponible au maximum, c'est-à-dire en solution. Etant donné que le pK des émulsions de polymère les plus stables du point de vue physique, contenant un polymère porteur d'un groupe fonctionnel acide, est principalement acide, une base de médicament qui est combinée avec de telles émulsions de polymère sera transformée, au moins en partie, en sel de médicament, (espèce ionisée), et ne pourra pas être distinguée, quant au résultat du procédé ou aux caractéristiques de la composition finale, du procédé et des caractéristiques de la composition finale lorsqu'on ajoute le sel du médicament initialement en solution. Naturellement, on se rendra compte que la transformation substantielle de la base du médicament en l'espèce ionisée doit se produire avant que la coagulation de la dispersion du polymère ne soit terminée. La solution ou dispersion aqueuse obtenue par la mise en contact du médicament et du polymère comme décrit peut être utilisée telle quelle pour formuler une composition pharmaceutique, par exemple en ajustant le pH, en ajoutant des agents colorants et/ou parfums, etc. Toutefois, il est préférable de séparer le produit réactionnel de la phase liquide, puis de formuler le produit en comprimés, poudre, ou Xomposition pharmaceutique analogue, en utilisant des procédés et des ingrédients classiques de formulation. Lorsque le produit est lui-même insoluble, on peut le séparer facilement par filtration, centrifugation, etc. D'autres procédés de séparation du produit de médicament et de polymère comprennent la coagulation, par exemple par addition d'un électrolyte ou polymère approprié de charge électrique correcte, suivie d'une filtration ou d'une centrifugation; un séchage par pulvérisation; un séchage par congélation; une évaporation sous vide; etc. Les techniques d'addition d'un électrolyte non médicamenteux pour accélérer le processus de coagulation peuvent être utilisées, de préférence, soit lorsque l'emprisonnement en cours porte sur de fables quantités de médicaments (10 Xo ou moins, et habituellement 2 ffi ou moins de médicament dans le produit final anhydre de polymère et de médicament) qui n'atteignent pas d'eux-m8mes l'indice requis de floculation de l'émulsion de polymère, soit lorsque la sorption complète du médicament ntest pas désirable en raison du désir d'éviter une libération excessivement retardée du médicament.L'indice de floculation (concentration ionique nécessaire pour obtenir une coagulation persistante au bout d'un certain intervalle de temps spécifié, habituellement 5 ou 10 minutes), pour un ion donné, varie fortement pour les différentes émulsions de polymères anioniques ou cationiques. Les facteurs impliqués comprennent l'intensité de la charge portée par les particules colloldales du polymère, le pK, les autres additifs ou stabilisants, la température, l'agitation, l'addition de solvants de désolvatation, et autres effets. D'une façon analogue, la quantité des différents médicaments nécessaires pour produire la coagulation d'une seule émulsion de polymère varie fortement de même que la concentration de l'électrolyte.Le premier cas ci-dessus, à savoir l'addition d'un électrolyte non médicamen teux pour accélérer la coagulation, à de faibles quantités de médicaments, est la cause habituelle de l'addition d'un autre électrolyte non médicamenteux. On remarque que les cations polyvalents sont les plus efficaces pour la coagulation de colloldes anioniques, et que lorsqu'on les utilise, ils se retrouvent dans la composition finale. Les électrolytes tels que le sulfate de magnésium, le phosphate de sodium et le chlorure d'aluminium se sont révélés particulièrement efficaces comme coagulants dans la mise en oeuvre de la présente invention. On peut également utiliser un latex de polymère anionique pour coaguler un latex de polymère cationique, et un latex de polymère cationique pour coaguler un latex de polymère anionique. Si le système coagulé de médicament et de polymère n'est pas séparé immédiatement de la phase liquide, seule une quantité insignifiante du médicament repasse en sqlution, c'est-à-dire se désorbe. Ainsi, lorsque le produit réactionn=el nta pas été séparé de la phase aqueuse depuis 72heures, seule une quantité négligeable du médicament retourne à-la phase aqueuse. La vitesse d'interaction de sorption des médicaments entre certains médicaments et polymères de la présente invention, est rapide, l'équilibre étant atteint en une demi-heure ou moins à la température ambiante (200C environ). La chimisorpti-on semble ainsi se produire rapidement, étant suivie d'une désorption ultérieure dans des conditions de floculation, très lente si tant est qu'elle se produise, suivant la concentration du médicament et du polymère. Les polymères des systèmes d'émulsions de polymères qui se sont révélés intéressants dans la mise en oeuvre de l'invention présentent un degré d'hydratation, comme le montrent les caractéristiques de gonflement ou de solubilité dans la gamme de pH physiologique des sucs gastro-intestinaux des fluides à des températures normales du corps (370C). Le taux de solubilité d'un polymère typique présentant un motif de libération retardée ou entretenue est indiqué sur le Tableau I. TABLEAU I Taux de solubilité du "Latex A" * Nombre total Pourcentage cumulatif d'heures d'immersion de latex dissous pH du fluide 1 7,4 1,4 2 7,1 1,4 3 7,7 2,1 4 7,7 2,6 5 11,2 5,5 6 60,0 6,9 8 100,00 7,4 Le "Latex A" est un copolymère acrylique ayant une fonctionnalité d'acide carboxylique de 35 % environ. I1 est vendu par la firme Rohm and Haas Company sous la marque de fabrique ACRYSOL ASE-75". Ce latex contient 40 % de matières solIdes. La température ne semble également pas exercer d'effet important sur le procédé de sorption proprement dit. Ainsi, la réaction entre le Latex A et le méthapyrilène s'effectue avec le même rendement à 40 et à 250C. Pour une raison de commodité, le procédé de l'invention est conduit normalement à la température ambiante. Cependant, lorsque la solubilité ou la stabilité du médicament constitue un facteur, on peut opérer à des températures plus hautes ou plus basses, par exemple comprises entre 00 et 1000C, selon ce qui convient le mieux. Le système de dispersion de médicament et de polymère que permet d'obtenir le procédé de sorption de l'invention peut être commodément séparé de la phase globale restante ou du liquide surnageant par des procédés classiques comme décrit, puis par séchage et broyage jusqu'à obtention d'une poudre granulaire ou fine s'écoulant librement, que l'on peut facilement encapsuler ou mettre sous la forme de comprimés à la dose d'administration par voie orale ou en suspension dans un véhicule liquide. On peut utiliser tout procédé pratique de séchage pour obtenir le produit anhydre, impliquant aussi bien la chaleur directe, le vide, une pulvérisation, que d'autres moyens. I1 est à remarquer que des températures de séchage qui dépassent le point de transition de l'état vitreux du polymère suffisent à densifier la composition du système de polymère et de médicament. Une telle densification peut avoir pour effet de retarder la libération du médicament en réduisant les surfaces efficaces totales des sites de libération. Le procédé de sorption permet l'utilisation efficace de médicaments adsorbés à partir d'une solution. Le filtrat qui reste après la récupération du produit floculé peut être réutilisé, avec- ou sans incorporation d'un autre médicament. L'efficacité de l'utilisation de plusieurs médicaments, à la suite d'une floculation répétée des filtrats qui restent après les séparations précédentes des produits floculés sans incorporation d'autre médicament, subit une forte augmentation grâce à la pratique de la présente invention, comme le montrent des essais comparatifs. Ainsi, en utilisant l'acide maléique comme acide ajouté, la concentration du médicament peut être réduite de 10 ffi à 0,3 % dans deux floculations seulement.En l'absence de l'acide ajouté, il faut effectuer au trois moins/et généralement quatre floculations pour réaliser le même degré de récupération du médicament. L'addition d'un électrolyte non médicamenteux, à côté du médicament et de l'acide, à l'émulsion de polymère, peut être exploitée de préférence pour accélérer le processus de coagulation, soit lorsque de faibles quantités de médicaments sont en cours d'emprisonnement (10 % ou moins et habituellement 2 % ou moins de médicament dans le produit final anhydre du polymère et du médicament), médicaments qui ne sont pas capables en eux-mêmes d'atteindre l'indice désiré de floculation de l'émulsion du polymère, soit aussi lorsqu'une sorption complète du médicament n'est pas souhaitable, du fait qu'on désire éviter une libération trop retardée du médicament. Des cations polyvalents offrent le maximum d'efficacité dans la coagulation de colloides anioniques (règle de Schultz-Harcy) et lorsqu'on en utilise, ils se retrouvent donc dans la composition finale en tant qu'impuretés. Des électrolytes tels que le sulfate de magnésium, le phosphate de sodium et le chlorure de sodium se sont montrés particulièrement efficaces à cette fin dans la pratique'de la présente invention. Les caractéristiques inédites et désirables de la présente invention sont mises en évidence par les exemples qui suivant EXEMPLE 1 On prépare des solutions aqueuses de médicaments à partir de sels de méthapyrilène. On ajoute à des portions de 50 ml de ces solutions, 50 ml de latex A (défini ci-dessus), en agitant sans interruption. On filtre par succion les mélanges obtenus, on effectue des dosages sur les filtrats et on détermine la quantité de médicament contenue dans le filtrat et le produit floculé.Les résultats sont récapitulés sur le tableau il TABLEAU II Solution initiale du médicament Pourcentage du médicament initial Dans le Dans le produit filtrat floculé Méthapyrilène-HCl 0,07 M 45,8 54,2 Méthapyrile'ne-liCl 0,08 M IvI 36 64 Acide succinique 0,08 M Méthapyrilène-HCl 0,08 M 9 91 Acide succinique 0,08 M !TaOH 0,08 M Succinate de méthapyrilène 0,08 M 9 91 L'effet de l'acide dicarboxylique ou du dicarboxylate du médicament sur la concentration du médicament emprisonné par le polymère en présence du carboxylate ou de l'acide dicarboxylique, est évident.Une quantité d'environ 54 % seulement du médicament contenu dans la solution de chlorhydrate de médicament O,OT M a été sorbée et enlevée de la solution, tandis que plus de 90 % du carboxylate (succinate) de médicament sont sorbés dans les mômes conditions, sauf à une plus forte concentration du médicament dans la solution (0,08 M au lieu de 0,07 M). Il y a lieu de remarquer que la proportion du médicament initial trouvée dans le produit floculé diminue généralement avec l'augmentation de la concentration initiale du médicament. EXEMPLE 2 En suivant les processus exposés ci-dessus, on ajoute 100 ml de la solution de médicament à 100 ml d'une émulsion de polymère, on agite la masse floculée pendant 30 minutes à la température ambiante, et cette opération est suivie d'une filtration sous vide et d'un séchage. Les résultats du tableau III montrent clairement l'affinité chimique qui existe entre les sels d'acide carboxylique du médicament et le polymère, car une quantité de 80 à 98 % des sels d'acide carboxylique a été éliminée de la solution de médicament, tandis qu'une quantité d'environ 50 % seulement du chlorhydrate a été éliminée par le processus de floculation. Le succinate possèdc ~ affinité remarquable pour le polymère, et il est emprisonné avec une perte inférieure à 2 % dans le cas de la solution dqiédicament à 2 %.L'adipate, sous la forme d'une solution de médicament à 2 %, ne parvient pas à faire floculer le polymère en l'absence de l'ad- dition d'un électrolyte, par exemple du sulfate de magnésium à 5 %, et la concentration d'adipate de chlorpnéniramine est donc augmentée à 5 %. TABLEAU III Influence de l'anion d'acidé sur la absorption de la chlorPhéniramine par l'Acrysol ASE-75 Groupe anionique Concentration Pourcentage de Pourcentage de de l'acide initiale de médicament médicament dans la solution initial sorbé le produit de médicament, floculé sec en poids/volume Chlorhydrate 2 54 3,3 Maléate 2 91 5,7 Oxalate 2 80 3,7 italonate 2 90 3,9 Succinate 2 98 4,5 Succinate 5 93 10,0 Succinate 10 86 17,5 Adipate 5 96 10,4 EXEMPLE 7 Pour montrer l'effet du médicament -sous la forme d'un sel et l'influence de la concentration du médicament, on prépare différentes combinaisons d'un médicament et d'un sel dlacide, et on les fait floculer avec le polymère (Acrysol ASE-75) comme décrit ci-dessus. On soumet ensuite ces combinaisons à des essais pour déterminer la vitesse de libération en plaçant 5 g de la matière contenant le polymère et le médicament dans 50 ml d'un liquide contenu dans un ballon à fond rond d'environ 85 ml de capacitë,~quto fait tourner à 37C pendant les périodes de temps spécifiées, avant le dosage. Les caractéristiques de libération sont représentées sur le tableau IV. Sur ce tableau, "S.G.S." désigne le suc gastrique simulé(U.S.P.), dont l'enzyme a été omis ; "tampon" désigne un tampon au phosphate (U.S.P.) à un pH de 4,5 ; e8'S.I.S." désigne le suc intestinal simulé (U.S.P.), dont l'enzyme a été omis. TABLEAU IV Sel du médicament Milieu de Pourcentage de médicament pli final et sa concentra- suspension libéré en de la tion 24 hres 48 heures 120 hres suspension Sels de chlorphéniramine Succinate S.G.S. 57 62 69 1,4 4,3 fiv tampon 3 3 3 4,1 S.I.S. 99 97 7,1 Succinate S.G.S. 86 84 84 1,4 10 o tampon 12 12 12 4,5 S.I.S. 91 97 7,4 Succinate S.G.S. 81 83 85 1,4 18,9 % tampon 18 19 21 4,9 S.I.S. 89 94 8,0 Chlorhydrate S.G.S. 38 36 38 1,4 3,5 % tampon 8 8 9 3,2 S.I.S. 66 74 6,9 Oxalate S.G.S. 50 56 56 1,4 4,3 ffi tampon 6 6 6 3,8 S.I.S. 86 92 7,0 Malonate S.G.S. 62 67 68 1,4 4,1 % tampon 5 5 5 3,6 S.I.S. 88 98 7,0 Maléate S.G.S. 55 58 67 1,4 3,9 % tampon 5 6 6 3,9 S.I.S. 91 100 7,0 Adipate S.G.S. 82 81 85 1,4 tampon 13 10 10 4,4 S.I.S. 92 95 7,7 Sels de méthantyrilène Chlorhydrate S.G.S. 56 65 1,8 3,2 % tampon 7 7 4,0 Fumarate S.G.S. 46 62 1,7 2,5 r tampon. 10 8 3,6 Succinate S.G.S. 64 65 1,8 3,3 % tampon 5 3 4,3 La relation qui existe entre la libération du médicament et de sa concentration dans le système/polymère et de médicament,est nettement démontrée par les trois systèmes au succinate de chlorphéniramide dans le tampon au phosphate. Ordinairement, on ne préparerait pas de systèmes de polymère et de médicament contenant plus de 10 ffi d'un médicament du type de l'antihistamine, sur la base de la dose de médicaments de ce type. Les données de libération des sels d'acide carboxylique du médicament correspondent étroitement au résultat d'emprisonnement et au degré probable d'affinité du se de médicament pour le polymère. Le degré de libération peut être ordonné de la façon suivante adipate, succinate, malonate, maléate, oxalate et chlorhydrate. La libération par dialyse du système de polymère et médicament de l'Acrysol ASE-75 a été étudiée pour déterminer si le médicament est fixé de façon irréversible au polymère. Le polymère est incapable de se dialyser à travers la membrane semi-perméable utilisée, mais le médicament se dialyse librement. La libération par dialyse du système d'emprisonnement du médicament dans le polymère est ensuite déterminée, et on constate que le médicament est disponible pour la dialyse en quantité de 87 à 98 %. En d'autres termes, une analyse de la dialyse en équilibre indique qu'une quantité de médicament emprisonné s'abaissant jusqu'à 2 ffi et n'excédant pas 17 % du médicament est fixée de façon permanente par le polymère, et serait indisponible pour l'absorption.Ainsi, par exemple, un système de polymère et de maléate de chlorphéniramine libère le médicament à une vitesse notablement plus faible dans le ne suc gastrique que/le fait le système au chlorhydrate, bien que le maléate du médicament et son chlorhydrate puissent avoir des propriétés à peu près identiques de solubilité dans l'eau, la concentration du maléate de médicament dans la matrice d'emprisonnement étant plus forte, et on peut utiliser un échantillon plus petit pour déterminer la libération. Tous ces facteurs tendraient à provoquer une libération plus rapide du maléate de chlorphéniramine. La plus lente libération du sel de chlorphéniramine est le résultat de l'interaction entre le polymère et le médicament, qui est moins prononcée ou inexistante dans le cas du chlorhydrate. Les vitesses de libération par dialyse dans le suc intestinal sont plus grandes pour le maléate que pour le chlorhydrate, mais ces résultats sont difficiles à interpréter en raison de la solubilisation du polymère au pH du liquide intestinal. Le polymère dissous donne une solution très visqueuse dans les sacs de dialyse et tend également à obturer les pores de la membrane. L'effet du rapport du polymère au médicament sur les vitesses de libération par dialyse est également important. Un produit formé de maléate de chlorphéniramine et de polymère, contenant 96,7 Xo de ce dernier et seulement 3,3 Xo de médicament, ne libère au bout de 24 heures qu'une fraction du médicament qui est libéré par un produit à 16,7 % du médicament. Le rapport du polymère au médi- cament semble être une variable très intéressante pour modifier les vitesses de libération du médicament. Les essais de dialyse illustrent la disponibilité pratiquement complète du médicament que l'invention permet d'obtenir. La liaison permanente du médicament qui empêcherait ce dernier d'être disponible dans le corps serait indésirable, car la posologie du médicament aurait une efficacité réduite. EXEMPLE 4 Pour illustrer encore la libération du maléate de chlorphéniramine par le polymère, on met en suspension 5,0 g d'un produit de floculation de maléate de chlorphéniramine et d'Acrysol ASE-75, contrenant 3,7 % de médicament, sous la forme d'une poudre en particules inférieures à 0,250 mm , dans 100 ml d'un véhicule contenu dans un flacon à réactifs d'une capacité de 115 mi environ. Loe flacons sont initialement secoués avec force, puis une fois par jour pendant la période d'essai. Les résultats des produits expérimentés périodiquement sont donnés sur le tableau V. Ces résultats indiquent que la lixiviation prématurée du médicament dans les véhicules liquides est réglable et que des produits à libération entretenue, en suspension liquide, sont réalisables. TABLEAU V Libération du maléate de chlorphéniramine d'une matrice d'Acrysol dans divers tampons et véhicules pH de la sus- Pourcentage cumulatif de pension fraî- libération du médicament Véhicule chement pré- au bout de parée 2 7-8 14-15 30 ,jours ~~~~~~~~~~~~ jours jours jours jo's Tampon au phosphate, pH 4,5 4,3 2,4 2,5 2,3 3,6 Tampon au phosphate, pH 6,0 5,6 0 3,8 4,2 ),6 Tampon au phosphate, pH 8,0 6,1 32,3 42,4 45,3 60,0 Sirop orange (U.S.P.) 2,4 1,6 2,0 2,4 2,7 Solution d'acide citrique à 1 % 2,3 11,7 23,1 27,0 35,4 Eau distillée - agitation continue pendant 30 jours à l'agitateur magnétique 3,3 6,4 7,1 7,5 9,6 Eau distillée 3,3 4,6 6,2 6,8 7,0 Solution témoin de 200 g de maléate anhydre de médicament par 100 ml d'eau 4,5 100 100 100 100 Comme le montre le tableau, la libération du médicament est retardée entre des ph d'environ 2,5 et 5,6 à 6. Une agitation continue d'une suspension dans l'eau distillée en une période db 30 jours ne produit pas d'augmentation de la libération par rapport. à une suspension identique, qui n'est agitée par secousses qu'une fois par jour. La libération est donc un facteur réglable. EXEMPLE 5 Sorption d'un sel d'acide dicarboxylique et d'antihistamine Dans un autre exemple, on mélange 2 g de succinate de chlor- phéniramine dans 50 ml d'eau et on agite en permanence. On ajoute à ce mélange 50 ml d'une émulsion de copolymère acrylique-acrylate (Acrysol ASE-75) - (rapport carboxyle:ester d'environ 2:5) période de temps de 10 minutes, à la température ambiante. mélange floculé est ensuite agité pendant environ 30 minutes, filtré sous vide puis séché. Le produit séché de floculation et le filtra sont ensuite soumis à un dosage du médicament. On trouve que la quantité du médicament contenu dans le filtrat (non emprisomnéX est de 1,7 % et que la quantité de médicament dans le produit flccu (emprisonné) est de 98,3 % de la quantité initialement présente. Le produit peut être encapsulé ou directement transformé en comprimés pour donner un produit à libération entretenue, ou mis en suspension pour obtenir un produit liquide. EXEMPLE 6 Sorption d'un chlorhydrate de médicament en présence d1un acide dicarboxylique et d'une quantité équimolaire d'une base Ingrédients Quantité Chlorhydrate de phényléphrine 5,0 g Acide maléique 1,6 g Hydroxyde de sodium 1,0 g Eau distillée 50,0 ml "Neocryl BT4" (émulsion de copolymère acrylique anionique) 50,0 ml La phényléphrine, l'acide maléique et l'hydroxyde de sodium sont dissous dans 50 ml d'eau à 250, et la solution est ajoutée lentement (en une demi-minute environ), sous agitation constante, à l'émulsion de polymère (également à 250), c'est-à-dire le "Neocryl BU4". Le produit obtenu est filtré et séché.La présence de l'hydroxyde de sodium a pour but de favoriser la solubilité et l'ionisation de l'acide dicarboxylique dans la solution du médicament. Le produit peut être transformé en une suspension à libération entretenue, de la manière suivante Ingrédients Quantité Phényléphrine 1,00 g Glycérine 10,00 ml Carboxyméthylcellulose sodique 2,00 g Méthylparaben 0,0625 g Propyparaben 0,0125 g Sirop de sucre, USP 50,0 ml Parfum synthétique de cola 0,1 ml Parfum soluble citron-tilleul 0,03 ml Eau purifiée, USP., quantité suffisante pour 100,00 ml Les parabens sont dissous eichauffant dans la glycérine, et la carboxyméthylcellulose sodique est ajoutée à la solution de glycérine. Le mélange glycériné est ensuite ajouté à un mélange d'eau, de sirop et de phényléphrine, et on agite jusqu'à ce que la suspension soit homogène.On ajoute les parfums et on ajuste la suspension au volume désiré par addition d'une quantité suffisante d'eau. EXEMPLE 7 Sorption d'un chlorhydrate de médicament en présence d'acide mono carboxylique Ingrédients Quantité Chlorhydrate de phénylpropanolamine 20,0 g Acide acétique Quantité équimolaire Eau purifiée U.S.P. 100,0 ml "Acrysol ASE-75" 100,0 mi On dissout le médicament dans l'eau à la température ambiante (250C), on ajoute l'acide et on combine rapidement cette solution (en la versant directement en 15 à 25 secondes) avec l'émulsion de polymère, également à 250, tout en agitant. On filtre par succion le produit floculé obtenu, et on le sèche à l'étuve à 37 C. Le produit obtenu contient 9,7 % du médicament et donne une libération entretenue, chez l'homme, correspondant à une période biologique, déterminée par ltezerétion urinaire, d'une moyenne de 8,5 heures. La période biologique moyenne du témoin, c'est-à-dire le chlorhydrate de médicament U.S.P. non emprisonné et non modifié, est de 4,7 heures. EXEMPLE 8 Des résultats concernant une libération directe par solubilité non dialytique d'un système comprenant un maléate de chlorphéniramine et un polymère, sont obtenus en fonction de la grosseur des particules. Des échantillons de 0,5 g de chaque fraction granulométrique des particules de polymère et de medicament,- sont placés soit dans 50 ml de suc gastrique, soit dans 50 ml de suc intestinal, puis on les fait tourner et on procède à des dosages aux époques mentioimées. Le tableau VI montre que la grosseur des particules exerce peu def- fet sur la vitesse de libération. TABLEAU VI Libération par solubilité en équilibre du maléate de chlorphéniramine d'un système de floculation à base d'Acrysol ASE-75 (4,1 % de médicament) dans un milieu d'essai, en fonction de la grosseur des particules Grosseur des Pourcentage de médicament Pourcentage libéré particules libéré en 24 heures en 96 heures à un (Fraction granu- à un pH à un pH pli de 1,2 lométrique) de 1,2 de 7,4 > 0,59 mm 62 91,5 67 0,59/0,42 mm 65 92,0 70 0,42/0250 mm 67 91,0 72 0,250/0,j25 mm 69 92,5 75 0,125/0,088 mm 71 90,5 75 0,088/0,062 mm 75 92,5 80 Bien que la sorption, la liaison et l'emprisonnement dù sel d'acide carboxylique du médicament par le polymère soit favo risés, une quantité égale ou supérieure à 90 du médicament est disponible dans le suc intestinal, dans l'essai in vitro, et la grosseur des particules a exercé un faible effet sur la solubilité en équilibre des fractions granulométriques dans le milieu gastrique, mais non dans le milieu intestinal. EXEMPLE 9 Emprisonnement d'un sel soluble et d'un sel insoluble du même médicament Ingrédients Quantité Pamoate de chlorphéniramine (mel insoluble) 2,0 g Succinate de chlorphéniramine (sel soluble) 2,0 g Eau, purifiée 100,0 ml Charge de "Neocryl BT4" 100,0 ml On disperse le paomate dans l'émulsion de polymère, on dissout le succinate dans l'eau et on ajoute lentement le système d'émulsion du polymère à la solution aqueuse, tout en agitant. On sépare la matière coagulée par filtration, on la sèche et on la broie en particules de grosseur désirée. Le pamoate de chlorphéniramine est mécaniquement et grossièrement emprisonné ; le succinate de chlorphéniramine est emprisonné à une écuelle allant d'ionique à moléculaire.La vitesse de libération du produit obtenu (vitesse de libération par dissolution), dans le liquide gastrique, est inférieure de 33 et 50 ffi à celle que l'on observe pour le produit à base de polymère et de médicament ne contenant que le succinate de chlorphéniramine soluble, à la même concentration. Des émulsions de polymère sous la forme réticulée sont éga lement disponibles dans le commerce, certaines contenant des groupes COOH résiduels. Exemples Produit Pourcentage de Pourcentage de COOH par matières solides rapport aux matières solides "Acrysol ASE 60" 27,7 21 "Acrysol 108" 20,0 36 (Produits vendus par la firme Rolim and Haas Co.) Des polymère dits "auto-réticulants" tels que le "X-Link 2802", vendu par la firme National Starch and Chem. Corp., New York, New York, sont aussi disponibles dans le commerce, et se sont montrés intéressants dans la pratique de la-présente invention. L'utilisation de telles matières est illustrée par l'exemple suivant EXEMPLE 10 Ingrédients Quantité Maléate de pyrilamine 100 g Sulfate de magnésium 50 g Eau purifiée 750 ml "Acrys ol ASE-60" 2000 ml (Emulsion modifiée de polymère acrylique anionique partiellement réticulé , à 28 % en poids/poids de matières solides, pH 3,5, Rohm and Haas Co.) On dissout les deux premiers ingrédients dans l'eau, on ajoute la solution lentement, tout en agitant, à l'émulsion de polymère, on sépare, on sèche et on broie. Dans les exemples suivants, tous les composants,excepté le copolymère, sont tout d'abord dissous dans l'eau,- la solution obtenue est versée lentement, tout en agitant, dans l'émulsion de polymère, et le produit floculé est séparé par filtration sous vide, séché à. 500C, puis broyé en particules de grosseur désirée. EXEMPLE 1 1 Ingrédients Quantité Sulfate d'atropine 10 g Acide malonique 20 g Sulfate de magnésium 15 g Eau distillée 200 ml "Acrysol ASE-95 500 ml (Emulsion modifiée de polymère acrylique à 20 % en poids/poids de matières solides, pH 3,0, Robin and Havas Co.) EXEMPLE 12 Sorption d'un médicament amphotère (sous la forme du chlorhy drate), facilitée par un acide dicarboxylique en utilisant une émulsion de polymère Ingrédients Quantité Chlorhydrate d'oxytétracycline 250 g Acide succinique 120 g Hydroxyde de sodium 40 g Eau 2000 ml "Emulsion 4-E J S-35" 2000 ml (Emulsion de polymère anionique composée d'acrylate d'éthyle et d'acide acrylique dans un rapport de 60:40). EXEMPLE 13 Sorption d'un médicament amphotère (sous la forme de sel de sodium) facilitée par un acide dicarboxylique en utilisant une émulsion de polymère Ingrédients Quantité Sel disodique dihydraté d'oxytétracycline 100 g Acide maléique 50 g Eau 600 ml "Acri-Flo 150" (Emulsion de polymère non ionique de styrène et de composé acrylique, Département de Chimie de la firme General Tire and Liber Co., Akron, Ohio). EXEMPLE 14 Sorption d'un médicament anionique par un polymère, avec l'aide d'un cation difonctionnel Ingrédients Quantité Phénobarbital 150 g Acide aminoacétique 50 g Eau purifiée 800 ml "Rhoplex AC-200" 1000 ml (Emulsion modifiée de polymère acrylique non-ionique, à 46 % en poids/poids de matières solides, pH 9-10) Dans une série d'essais effectués in vivo sur des sujets humains, le produit à base d'acétate de phénylepropanolamine et de polymère de l'exemple 7 a été utilisé et comparé avec de la phénylpropanolamine U.S.P. en suspension dans un simple sirop. La dose efficace de médicament est de 50 mg dans chaque cas.La durée de l'efficacité, pour le produit de médicament et de polymère, est presque le double du médicament U.S.P., avec une période moyenne d'excrétion urinaire de 8 heures pour le premier, compa rativement à une période de 4,75 heures pour le second. En outre, on n'observe pratiquement pas de variation de la disponibilité et de l'élimination du médicament avec le médicament U.S.P. La transformation en comprimés du produit de polymère et du médicament réduit les vitesses de libération, offre un autre moyen de libération, et permet d'utiliser une plus forte concen tration du médicament, tout en maintenant des vitesses satisfaisan ~~ tes de libéra%iota La dissolution des comprimés obtenus peut être déclenchée à divers intervalles de temps, avec une excellente uniformité-du pourcentage de libération horaire du sédicament. Comme on l'a montré par des exemples, la libération d'un médicament dans un milieuzgastrique peut aussi être réglée en uti lisant une combinaison de sels solubles et insolubles du médicament. Pour réduire le pourcentage d'un médicament libéré dans le contenu gastrique, on peut utiliser un plus grand rapport du sel insoluble au sel soluble du médicament. La totalité du médicament est physio logiquement disponible dans le milieu intestinal, en raison de la solubilité progressive mais totale du polymère dans ce milieu. Dans le produit final de la présente invention, la combinaison d'un acide carboxylique et d'un médicament est uniformément distrisuédans toute la matrice du polymère, le médicament restant associé avec le polymère sans modification après un broyage à grande vitesse dans un appareil pulvérisateur, et il est contenu dans les diverses fractions granulométriques de particules à la même concentration. Ceci est un autre avantage de l'invention et suggère d'autres applications de cette dernière. Des matrices de polymères utilisées comme diluants permettent la préparation de dilutions du médicament ou d'autres ingrédients actifs, à un degré d'uniformité qui ne peut pas être atteint dans des mélanges ordinaires de poudres.Les diverses fractions granulométriques des particules des systèmes d'ingrédients actifs emprisonnés dans un polymère sont identiques par les pourcentages de l'ingrédientactif. Il n'en est pas ainsi des dilutions normales de poudres car, en règle générale, dans la technologie du mélange des poudres, l'ingrédient actif et l'excipient de dilution ont à peu près la même grosseur de particules. Pourtant, ceci n'assure pas une dilution uniforme des poudres, car des charges-superficielles, des effets électrostatiques ou d'autres phénomènes physicochimiques peuvent empêcher la préparation de dilutions de poudre à distribution uniforme. On remédie à ces problèmes en appliquant la présente invention pour produire une dispersion à l'échelle allant de moléculaire à ionique (ce qui est impossible dans des mélanges de poudres) d'ingrédients actifs dans toute la masse d'un véhicule solide. Grâce à la présente invention, on constate que le médicament est présent dans le produit floculé séché du polymère, en une quantité allant d'environ 0,5 %, ou moins, à environ 60 %. Aucune limite inférieure n'a été trouvée pour le degré de concentration du médicament qui peut être uniformément sorbé sur la base de l'échel- le de sorption du médicament allant de moléculaire à ionique,-ce qui est un principe fondamental et un avantage essentiel de ce procédé. Des taux de concentration du médicament égaux ou infé- rieurs à 0,001 % ont été sorbés uniformément et avec succès, en employant ou non une coagulation du colloïde de polymère pour extraire- ce dernier.A des taux de concentration du médicament inférieurs à environ 3 à 10 % dans le système anhydre de polymère et de médicament, il est possible, en fonction de l'indice de flo- culation du médicament et de la stabilité du collolde polymère, de sorber le médicament sans floculation du système. Pour obtenir un système anhydre de polymère et de médicament, on peut utiliser dans de tels cas une ultracentrifugation, une congélation ou d'autres moyens mécaniques pour séparer le polymère de la phase globale en effectuant ensuite un séchage. Par conséquent, on se rendra compte que, suivant la composition des comonomères de l'émulsion de polymère et sa fonctionnalité, en particulier sa teneur en groupes carboxyle attachés et la présence d'autres groupes facilement hydratés, la nature du médicament, et sa concentration dans le système final polymère-médicament, ainsi que d'autres facteurs physico-chimiques facilement réglables et notamment l'acide carboxylique choisi ajouté au système, la présente invention permet d'obtenir des produits et formes posologiques contenant le médicament moléculairement sorbé, emprisonné et dispersé en vue de l'un ou l'autre des buts suivants 1.Permettre une libération entretenue réelle du médicament d'un type de libération uniforme de huit heures ou plus, ce qui donne des durées d'activité thérapeutique de 8 à t2 heu res avec une moindre toxicité, 2. Permettre une libération retardée ou entérique du médicament, avec un peu ou pas de libération du médicament dans l'esto mac, le reste du médicament étant libéré dans les voies in testinales, 3. Masques des médicaments désagréables au goût, réduire les odeurs médicamenteuses déplaisantes, empêcher l'engourdis- sement ou les autres effets locaux du médicament sur les mu queuses buccales, et réduire ou éliminer les nausées provo quées par une irritation de l'estomac par les médicaments, 4.Réduire ou émpêcher les incompatibilités physiques et/ou chimiques entre les médicaments ou autres produits chimiques par l'emprisonnement efficace à l'échelle moléculaire de l'un des réactifs, 5. Réduire les propriétés de toxicité du médicament et amélio rer la sécurité du médicament, 6. Préparer les dispersions très uniformes de très petites quan tités de médicament sur la base de l'échelle moléculaire à et ionique de répartition/ d'aptitude au mélange. D'après ce qui précède, on voit que le Demandeur a découvert qu'un certain nombre de sites de chimisorption sur certains polymères, ou émulsions de polymères et la présence d'un autre électrolyte de coagulation dans la solution de médicament (en particulier les cations polyvalents) sont des variables qui peuvent soit favoriser soit empê cher une sorption du médicament sur les particules colloïdales du polymère, en influençant et en réglant à la fois l'emprisonnement du médicament et sa dissolution ultérieure et sa libération du système médicament-polymère.Un tel réglage est une particularité très avantageuse de l'invention, étant donné qu'il permet de réaliser les produits de manière qu'ils libèrent le médicament ou d'autres types de matières très lentement, avec une grande vitesse initiale et de façon continue avec une fraction de libération plus lente, ou à une vitesse intermédiaire, suivant le but auquel le produit final est destiné. Les variables sus-mentionnées réglant la sorption et la libération sont physiques ou chimiques par leur nature et leur mécanisme d'action sur le processus, et peuvent être réglées avec précision. D'autres facteurs tels que la température, la vitesse de mélange pendant la combinaison polymère-médicament, la longueur de l'intervalle de temps entre l'interaction et la séparation du polymère coagulé, n'ont pas paru exercer d'effet important sur les résultats ou l'uniformité des résultats.Ceci est un avantage net et évident sur les procédés pharmaceutiques de revêtement connus, ainsi que sur d'autres moyens connus, plus analytiques, visant à réaliser l'inclusion, l'emprisonnement et la liaison d'un médicament et d'une substance chimique. Le procédé décrit est supérieur aux autres procédés de -mi---- sorption, par exemple l'échange d'ions, en ce sens que le polymère, dans ce procédé, est au degré maximal de dispersion en particules de petit diamètre, au maximum de surface et à forte concentration, et le processus de sorption qui en résulte est par conséquent beaucoup plus rapidej-sûr effieaee. -~~~ -------- ------- Le procédé de la présente invention diffère d'un simple échange d'ions en ce sens qu'il implique à la fois une sorption et un emprisonnement, ce dernier résultant du processus de coagulation. Les polymères utilisés par ce procédé sont différents de ceux couramment utilisés dans les procédés de chitisorption pure, par exemple un échange d'ions, en ce sens que les polymères sont solubles ou sont hydratés aux pH physiologiques. Etant donné que les polymères-utilisés par le procédé ne sont pas inertes dans des conditions gastro-intestinales, ceci assure une libération plus complète du médicament que ce n'est le cas lorsqu'on utilise des polymères inertes dont la libération du médicament se base sur une lixiviation. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes, sans sortir de son cadre. Il ressort des exemples et de la description qui précèdent que les acides polyfonctionnels, par exemple la glycine, l'acide adipique, etc, et notamment les acides polyearboxyliques, par exemple l'acide succinique, etc, sont préférables. Ils sont capables de se comporter tant comme des électrolytes protecteurs que comme des anions de pontage en améliorant les produits pharmaceut-iques. Les acides monofonctionnels, par exemple placide acétique, bien qu'apportant une amélioration, ne sont pas capables de produire l'effet de pontage qui contribue notablement au succès de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Compositian pharmaceutique pour l'administration par voie orale permettant une libération réglée et comprenant un médicament doué d'activité pharmaceutique, fixé par chimisorption à des particules de latex d'un polymère non toxique qui est hydratable dans les voies gastro-intestinales, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité notable d'acide carboxylique non toxique fixé par chimisorption avec le médicament aux particules de latex, cette composition étant capable d'une plus longue libération, à un pH tamponné de 4,5, que la composition exempte d'acide. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'acide est polyfonctionnel. 3. Composition suivan-t la revendication 2, caractérisée par le fait que l'acide est un acide polycarboxylique. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'acide est un acide dicarboxylique aliphatique soluble dans l'eau. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le polymère est un polymère acrylique ayant une fonctionnalité acide, et le médicament est un médicament basique contenant un groupe à azote basique. 6. Procédé de préparation atune composition pharmaceutique sous une forme posologique, cap amble d'une libération réglée, dans laquelle un médicament est fixé par sorption sur des particules de polymère dans un latex aqueux, caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer cette sorption en présence d'un acide carboxylique non toxique. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'acide est un acide polycarboxylique. 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'acide est un acide dicarboxylique aliphatique soluble dans l'eau.