FR 2038145 A1 19710108 FR 7010513 A 19700324 La présente invention est relative à un procédé de préparation de #4,6-ou #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes, en partant de #4,6-3-oxo-stéroïde-19-aldéhydes. On connaît déjà un procédé suivant lequel on peut décarbonyler des #4-3-oxo-stéroïde-19-aldéhydes sans double liaison en position 6 pour obtenir les 19-nor-stéroïdes correspondants. L'élimination du groupe aldéhyde sous la forme d'acide formique a lieu, par exemple, en chauffant la substance de départ, par exemple dans un alcool, avec de l'hydroxyde de sodium (J. Kalveda, K. Heusler, G. Anner et A. Wettstein, "Helv. Chim. Acta" 46, 1017 (1963). Suivant le brevet Japonais 309 105, on peut éliminer le groupe 19-aldéhyde dans des 4- 19-aldéhydes aussi bien avec des alcalis qu'avec des acides, en solution aqueuse ou dans un solvant organique tel qu'un alcool inférieur, une cétone ou un éther aliphatique, à la température ambiante ou à température élevée. Suivant le procédé de la présente invention, il est maintenant possible d'effectuer aussi cette élimination dans le cas de stéroïdes comportant une double liaison complémentaire en position 6, et à vrai-dire l'élimination du groupe 19-aldéhyde se déroule très facilement et avec un bon rendement, de sorte qu'on ouvre ainsi une nouvelle voie pour préparer des #4,6-3-oxo-19-nor-stéroïdes, parmi lesquels différents composés - importants du point de vue pharmacologique, en particulier des gestagènes et des anabolique. Jusqu'à présent de tels stéroïdes devaient être préparés soit en décarboxylant les 4,6-3-oxo- stéroïde-19-oïques correspondants, soit en déshydrogénant des #4-3-oxo-19-nor-stéroïdes en position 6, à l'aide d'une quinone exerçant un effet déshydrogénant, comme le chloranile Le procédé cité en premier lieu se déroule à vrai-dire avec de bons rendements, mais les #4,6-3-oxo-19-aldéhydes sont plus faciles à préparer que les acides correspondants et on obtient; lorsqu'on les utilise comme substances de départ, des rendements encore meilleurs qu'avec les acides. Le procédé mentionné ci-dessus pour la déshydrogénation en position 6 avec une quinone fournit des rendements qui sont fort peu satisfaisants. L'application avec succès aux 4'6-3-oxo-composés du 4 pr@@@@@ @@nnu, @@@@ @@ @as des # -y-oxo-aldéhydes, pour l'éli- mination du groupe aldéhyde, est surprenante, du fait que premièrement -le groupe aldéhyde dans de tels composés ne se trouve pas à l'extrémité du système de doubles liaisons conjuguées comme dans les #4-3-oxo-stéroïde-19-aldéhydes, mais bien plus se trouve entre les extrémités d'un tel système, notamment des doubles liaisons en position 4,5 et- 6, 7, et deuxièmement du fait que l'élimination connue (provoquée par un alcali) du formaldéhyde dans des #4-3-oxo-19-hydroxy-stéroïde n'a pas lieu dans le cas des composés comportant complémentairement une double liaison en position 6. Le procédé conforme à l'invention pour préparer des #4,6- ou #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes est donc caractérisé par le fait qu'on traite par une base ou un acide un 3,19-dioxo-stéroïde, et qu'on isomérise, d'une manière connue en soi les #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes éventuellement obtenus, pour obtenir les #4,6-3-oxo-19-nor-stéroïdes. Les produits intermédiaires du procédé conforme à l'invention sont les #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes qui, la plupart du temps, s'isomérisent toutefois directement dans les conditions de la réaction pour donner les #4,6-3-oxo-19-nor- stéroides. La transformation des #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes isolés en les #4,6-composés isomères peut être effectuée d'une manière connue en soi, avec un alcali ou avec des acides. L'élimination conforme au-procédé du groupe aldéhyde se déroule d'une façon particulièrement bonne avec des bases. Comme telles, on envisage en premier lieu des bases minérales telles que des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, des alcoolates de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins ou des sels de métaux alcalins et d'un autre acide carboxylique faible, ainsi que les composés correspondsnts de métaux alcalino-terreux, et les alcoolats d'aluminium. Le cas échéant, elles peuvent être utilisées en solution aqueuse-ou dans un solvant organique tel qu'on alcool ou une cétone, en particulier dans un alcool ou une cétone aliphatique inférieure comme le méthanol ou l'éthanol ou bien l'acétone, le cas échéant en ajoutant de liteau. On peut cependant aussi utiliser des bases organiques telles que des bases tortes azotées, comme l'éthylamine ou la diéthylamine, ou par exemple la pyridine en présence d'un anhydride d'un acide organique, comme l'anhydride acétique. Comme acides, on envisage des acides minéraux ou organiques forts, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, également des acides de Lewis comme le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium, dans des solvants organiques convenables, ou des acides organiques faibles comme l'acide acétiqueglacial ou l'acide propionique ; ces derniers sont, de préférence, utiliséssans-addition d'un autre solvant. Lorsqu'on utilise des agents plus faiblement basiques ou plus faiblement acides, en particulier à une température assez basse, les #5(10),6-3-oxo-19-nor-stéroïdes indiqués ci-dessus peuvent être isolés et être transformés en les #4,6-2-oxo-19-nor- stéroêdes isomères, par utilisation d'agents acides ou basiques, par exemple de ceux indiqués ci-dessus. La décarbonylation conforme au procédé peut être effec- tuée à la température ambiante ou à température élevée. Comme substances de départ pour le procédé conforme à l'invention conviennent des #4,6-3-oxo-stéroïde-19-aldéhydes, par exemple de la-série du prégnane, de l'an.drostane,- du cholane, du cholestane, du spirostane et du cardanolide, qui dans le système cyclique ou dans la channe latérale, en particulier dans l'une ou plusieurs des positions 1 2, 4,-6,.7, 8, 9, Il, 12, 14, 15, 16, 17, 20 et 21-peuvent présenter d'autres substituants tels que des groupes oxo libres ou fonctionnellement modifiés, des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, des groupes alcoyle, par exemple des groupes méthyle, et/ou des atomes d'halogéne. Il y a lieu de citer, par exemple, les #4,6-3,19,20-trioxo- prégnadiènes qui sont non substitués en position 17 etXou 21, ou présentent dons ces-positions-un groupe hydroxy-libre-ou estérifié. Les substances de départ peuvent présenter des doubles liaisons complémentaires, par exemple en position 16, 17 dans la chaîne latérales ou également des groupes oxydo. Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à lgun quelconque de ses stades ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 On dissout 5 g de #4,6-17&alpha;-acétoxy-3,19,20-trioxo- prégnadiène dans 20-ml de chlorure de méthylène et ajoute ensuite à la solution 30 ml de méthanol, puis chauffe à l'ébullition. Tout en agitant, on ajoute ensuite goutte-à-goutte, au cours de 15 minutes, 5,5 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. Quinze minutes plus tard, on refroidit à la température ambiante et acidifie avec de l'acide acétique à un pH d'une valeur de 4 à 5. On élimine le solvant sous vide et le remplace progressivement par 45 ml d'eau. Lorsque le solvant est complètement éliminé, on refroidit avec de l'eau, ce qui fait que le #4,6-17&alpha;- acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-prégnadiène brut se sépare sous forme cristalline. On le dissout dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrolè ( 1 s 1), puis le filtre à travers de l'oxyde d'aluminium, et obtient ainsi un produit qui fond à 238 - 2420 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [&alpha;]D20 = 56 à - 60 dans le chloroforme. La substance de départ peut être préparée de la façon suivante : On saponifie pendant 6 heures 10 g de #4,6-17&alpha;,19- diacétoxy-3,20-dioxo-prégnadiène avec un mélange constitué par 80 ml de méthanol et 3,5 ml d'une solution à 20 % de bicarbonate de potassium, à une température interne de 20 à 250. On neutralise ensuite avec de l'acide acétique, concentre complètement sous vide à une température externe de 50 au maximums puis dissout le résidu dans 60 ml de chlorure de méthylène0 On chauffe au réfrigérant à reflux la solution de chlorure de méthylène jusqu'à l'ébullition et y ajoute ensuite par petites portions 15 ml d'une solution de Eiliani. On fait alors bouillir au reflux pendant deux heures et demie (y compris le temps de l'addition), refroidit ensuite et lave la phase organique avec de l'eau et avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium. On élimine alors le chlorure de méthylène par distillation et le remplace simultanément par de l'acétate d'éthyle. En refroidissant lentement avec de l'eau glacée ou une solution saline à OOC, on obtient le #4,6-17&alpha;-acétoxy-3,19,20-trioxo-prégnadiène sous forme cristalline. Il fond à 252 - 258 . EXEMPLE 2 On dissout 5 g de #4,6-17&alpha;-acétoxy-3,19,20-trioxo- prégnadiène dans 20 ml de chlorure de méthylène, ajoute 30 ml d'acétone et chauffe à l'ébullition. On ajoute ensuite goutteà-goutte, au cours de 15 minutes, 5,5 ml d'une solution à 100 % d'hydroxyde de sodium, refroidit 15 minutes plus tard à la température ambiante et ajuste à un pH d'une valeur de 4 à 5 avec de l'acide acétique. On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et le remplace en continu par 45 ml d'eau. Le #4,6-17&alpha;-acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-prégnadiène brut précipite alors sous forme cristalline. Le produit purifié comme dans l'exemple 1 sur de l'oxy- de d'aluminium présente les constantes physiques qui sont indiquées dans ledit exemple. EXEMPLE 3 On dissout 5 g de #4,6-17&alpha;-acétoxy-3,19,20-trioxo- prégnadiène dans 20 ml de chlorure de méthylène, chauffe à 11 ébullition et ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 minutes, une solution d'un gramme de méthylate de sodium dans 30 ml de méthanol. Quinze minutes plus tard, on refroidit à la température ambiante et ajuste à un pH de 4 à 5 environ avec de l'acide acétique. On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et le remplace en continu par 45 ml d'eau. Le #4,6-17&alpha;- acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-prégnadiène brut précipite alors sous forme cristalline. Le produit purifié sur de l'oxyde d'aluminium comme dans l'exemple 1 présente les constantes physiques qui sont indiquées dans ledit exemple. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 4,6 ou #5(10),6-3-oxo- 19-nor-stéroides, caractérisé par le fait qu'on traite par une base ou un acide un #4,6-3,19-dioxo-stéroïde et qu'on isomérise les 5(10)6 -oxo-19-nor-stéroides éventuellement obtenus, d'une manière connue en soi, pour obtenir les #4,6-3-oxo-19-nor- stéroïdes. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise une base minérale. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise un hydroxyde de métal alcalin. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise un alcoolate de métal alcalin. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on effectue le traitement avec une base en solution aqueuse. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on effectue le traitement avec une base dans un solvant organique. 70 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on effectue le traitement avec une base dans un alcool. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisépar2e fait qu'on utilise comme base une base organique forte azotée. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme base de la pyridine en présence d'un anhydride d'un acide organique. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme acide un acide minéral ou organique fort. 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme acide un acide organique faible. 12. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme acide un acide de Lewis. 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ un stéroïde de la série du prégnane. 14. Procédé suivant le revendication 13, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ le #4,6-17&alpha;- acétoxy-3,19,20-trioxo-prégnadiène.