FR 2015812 A1 19700430 FR 6928129 A 19690814 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hexahydro-1H-azépine, leur procédé de fabrication et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On sait depuis quelque temps que les composés contenant un noyau azépine ont une activité pharmaceutique, en particulier une action analgésique. Par exemple, il existe sur le marché un analgésique bien connu de ce type, qui n' est pas accompagné par un phénomène d'accoutumance, à savoir le 1-méthyl-4-phényl-hexahydroazépine-4-carboxylate d'éthyle, qui est désigné par éthoheptazine.La Demanderesse a découvert maintenant qu'une nouvelle série d'heiahydroazépines, qui sont substituées soit en position 3, soit en position 4, à la fois par un groule alkyle inférieur et par un radical phényle substitué en position méta par un substituant contenant de l'oxygène, comme un radical hydroxy, alcoxy inférieur, benzyloxy ou alcanoyloxy inférieur, présentent en général une activité pharmaceutique, plus précisément une action analgésique ou un antagonisme aux effets secondaires des analgésiques. Certains des composés, en particulier celui de l'exemple 34, présentent une nouvelle combinaison très intéressante des actions analgésiques et antagonistes aux effets secondaires des analgésiques. En outre, certains des nouveaux composés de l'invention peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation de composés analogues. Bes nouveaux composé de l'invention sont des dérivés d'hexahydroazépine de formule générale et de leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire, formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical benzyle ou un radical alcanoyl inférieur, R2 est un radical alkyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, cyclopropylséthyle, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle, formyle, phénacyle ou phénéthyle, qui peut être substitué sur le noyau benzénique ou un radical ss-benzoyléthyle qui peut etre substitué sur le noyau benzénique, n est le nombre entier 3 ou 4, m est 0 ou le nombre entier 1, à condition que la somme de n et m soit toujours égale à 4, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, lorsque m est égal à O ou un atome d'hydrogène seulement lorsque n est égal à 1, et le terme "inférieur" signifie que le radical contient jusqu'à 6,de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Lorsque R est un atome d'hydrogène, il n'existe qu'un atome de carbone asymétrique dans la molécule, et ainsi l'invention concerne aussi bien les isomères optiquement actifs que le racémate, mais lorsque R est un radical alkyle inférieur, il existe deux atomes d carbone asymétriques et l'invention concerne tous les isomères optiques, ainsi que les racémates. Si l'on désire un isomère optiquement actif, alors on peut effectuer la résolution en utilisant un procédé connu en soi. Lorsque n est égal à 3 et que m est égal à 1, les composés sont des hexahydroazépines 1,4,4-trisubstituées de formule générale Il, et lorsque n est égal à 4 et que m est égal à 0, les composés sont des hexahydroazépines 1,2,3,5-tétrasubstituées de formule générale III, dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont la mQme signification que ci-dessus. La Demanderesse a dénommé les composés de formule générale ci-dessus en utilisant le noyau hexahydro-1H-azépine comme motifs de base, et en numérotant à partir de l'atome d'azote de ce noyau. A titre d'exemples de ces composés, on peut citer a 3-(m-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H-azépine, la 3-(m-méthoxyphényl)-1,3-diméthylhexahydro-1H-azépine, la 3-(m-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H-azépine, et la 3-(m-méthoxyphényl)-1,3-diméthylhexahydro-1H-azépine, bien u! on se rende compte qu'on pourait dénommer les deux derniers composés d'une autre façon en utilisant ie radical m-hydroxyphénol comme motif de base. Par exemple, le dernier compose pourrait etre dénommé conformément à la nomenclature des abreviations chimiques. c'est-à-dire m-(hexahydro-1,3-diméthyl-1H-azépine-3-yl)phénol. Les composés préférés répondant aux formules générales ci-dessus (II) et (III) sont les hexahydro-1H-azépines, dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou acétyle, R2 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle ou n-butyle, et est est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, allyle, 3-méthyl-but-2-ényle (c'est-à-dire le radical communément connu diméthylallyle), propynyle, cyclopropylméthyle, phénacyle, phénéthyle, p-aminophénéthyle, ss-benzocyléthyle, ss-(p-chlorobenzolyléthyle), éthoxycarbonyle ou formyle. On peut préparer des composés répondant à la formule générale ci-dessus (I), dans laquelle R1 est différent d'un radical alcanoyle inférieur, et R est différent d'un atome d'hydro ène ou d'un radical alcanoyle inférieur, par "alkylation", comme défini ci-après, d'un composé de formule générale Le terme "alkylation"stel qu'il est utilisé dans la présente demande,indique l'introduction sur le noyau d'azote du noyau hexahydroazépine d'un radical R3 choisi parmi les radicaux alkyle, alcényle, cyclopropylméthyle, phénacyle, phénéthyle (qui peut être substitué sur le noyau benzénique ou P-benzoyl- éthyle (qui peut être substitué sur le noyau benzénique).On connaît de nombreux procédés d'aikylation des composés et-on peut utiliser le procédé le plus approprié pour obtenir un produit voulu, les procédés suivants étant généralement préférés. On peut faire réagir un composé de formule générale (IV), dans laquelle R est différent d'un radical alcanoyle inférieur, avec un halogénure d'alkyle de formule générale R3 - Hal (oú R3 a la signification qui lui a été donnée plus haut, mais est différent d'un radical alcanoyle inférieur ou formyle, et Hal est un atome d'halogène) en présence d'un accepteur d'acide comme un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de potassium), de préférence en solution dans un solvant organique, par exemple entre 250 et 100 C, de préférence entre 800 et 100 C. On peut introduire un groupe 1-méthyle dans un composé de formule générale (IV),dans laquelle R, R1, R2, n et ta ont la mEme signification que ci-dessus, par méthylation par réduction, par exemple en utilisant le formaldéhyde et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. En outre, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 4, m est égal à 0, R est un radical alkyle ou benzyle, R2 est un radical alkyle inférieur, R3 est un radical alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, cyclopropylméthyle, ou phénéthyle, et R est un atome d'hydrogène, en alkylant une hexahydro-2H-azépine-2-one répondant aux formules générales et en réduisant le groupe oxo en groupe méthylène. Par exemple, on peut transformer l'hexahydro-2H-azépine-2-one en un sel de métal alcalin (par exemple par réaction avec le sodium, le sodamide ou l'hydrure de sodium), on peut faire réagir le sel de métal alcalin avec un halogénure de formule générale R - Hal dans laquelle R est un rafdical alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, cyclopropylméthyle ou phénéthyle, et on peut réduire ensuite l'hexahydro-2H-azépine-2-one alkyléeen position 1. On peut préparer les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 est un radical différent d'un atome d'hydrogène et R3 est un radical alcanoyle inférieur, en acylant un composé correspondant de formule générale (IV),dans laquelle R1 est un radical différent d'un atome d'hydrogène. On peut préparer des composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est un radical formyle, en formylant un composé correspondant de formule générale (IV). Parmi les nombreux procédés connus pour la formylation, on préfère chauffer reflux un composé de formule (IV) avec l'acide formique. On peut préparer des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 est un radical alcanoyle inférieur, en acylant un composé correspondant, dans la formule duquel- R1 est un atome d'hydrogène. On peut obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R, R, R , n et m ont la même signification que ci-dessus, et R1 est un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule générale (I),dans laquelle R1 est un radical aryle inférieur ou benzyle, en scindant le groupe éther d'une façon connue, par exemple en traitant les éthers d'alkyle inférieur ou de benzyle avec de l1ide bromhydrique ou du tribromure de bore, ou bien en soumettant les éthers de benzyle à l'hydrogénolyse. Si on le désire, on peut ensuite acyler le produit obtenu (par exemple avec l'anhydride acétique) pour obtenir le composé correspondant, dans la formule duquel R1 est un radical alcanoyle inférieur. Un procédé préféré de préparation des composés de formule générale (III),dans laquelle R est un atome d'hydrogène, est représenté ci-après. Dans ce procédé, R2 et Hal ont la signification qui leur a été donnée plus haut, R1 est un radical alkyle inférieur et Alk est un radical alkyle inférieur qui est de pré férence le radical éthyle 1É;R lerTjol~éthyle. (viu) Rr C - 1?- c (vis > 1K V) X (v > YIJ (lX) o RC - CHa o (Ulz)l Co, \k on peut faire réagir un nitrile aliphatique substitué de formule (VII) avec le sodium dans de l'ammoniac liquéfié , puis avec un halogénobutyrate d'alkyle (de préférence le 4-iodobutyrate d'éthyle) pour obtenir un nitrile-ester de formule (VIII) ; ce nitrile-ester peut être réduit (par exemple, de préférence, avec l'hydrogène en présence de palladium sur du charbon à la température ambiante dans un solvant, comme l'alcool méthylique, contenant de l'acide sulfurique et, sous une pression d'environ 3,5 bars, ou avec de l'hydrogène en présence du nickel de Raney à des températures comprises entre 1000 et 1500C dans un solvant, comme le cyclohexane, et sous une pression comprise entre 56 et 84 barS). Les basses températures ont tendance à donner le produit à channe ouverte de formule (IX), tandis que des températures plus élevées ont tendance à donner le produit de formule (V) ; par conséquent, on peut chauffer le produit de formule (IX) (par exemple dans un solvant, comme du décahydronaphtalene ou du toluène bouillant au reflux, ou avec de l'éthylate de sodium dans de l'alcool absolu) pour obtenir l'hexahydro-2H-azépine-2-one de formule (V) que l'on peut réduire (par exemple avec le dihydro-bis-(2-méthoxyétho2y) aluminate de sodium ou avec l'hydrure de lithium-aluminium) pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle R et R3 sont des atomes d'hydrogène, ou bien on peut "l'alkyler" directement en la réduisant ensuite pour obtenir une hexahydroazépine de formule générale (III), dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R3 est un radical allyle inférieur, Icényle, alcynyle cyclopropylméthyle ou phénétnyle. Dès qu' un composé de formule (III), dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, a été préparé. on peut obtenir le composé correspondant, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène,en scindant le groupe éther, conformément aux indications données plus haut. Un procédé moins préféré pour préparer des composés de formule générale (III), dans laquelle R et R3 sont des atomes d'hydrogène, est illustré ci-après. Dans ce procédé, R1 peut être un radical alkyle inférieur ou benzyle. On peut faire réagir un nitrile aliphatique substitué de formule (VII) d'une façon analogue au procédé précedent, mais en utilisant le 4-iodobutyronitrile pour obtenir un dinitrile de formule (X), qui, après hydrolyse, (par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux) donne l'amido-acide de formule (XI) ; on peut réduire l'amido-acide (par exemple avec l'hydrure de lithiumaluminium) en composé amino-hydroxylé de formule (XII) qui peut être halogéné (par;exemple avec le chlorure de thionyle), puis cyclisé en présence d'une base (par exemple un carbonate de métal alcalin) pour obtenir le composé voulu de formule (III).A titre de variante de ce mode opératoire, l'on peut réduire un composé de formule (VIII) (par exemple avec l'hydrure de lithium-alumi- nium) en un composé de formule (XII). On peut égalemeniutiliser les trois procédés suivants pour préparer des composés de formule générale III dans laquelle R est un. atome d'hydrogène. Dans le premier et le troisième procédé , R1 est un radical alkyle inférieur, tandis que le second procédé R1 est' également un radical benzyle. On peut utiliser comme matière de départ un ester aliphatique substitué de formule (XIII) et le faire réagir, par exemple, avec le sodium dans de l'ammoniac liquéfié, puis avec le 4-iodobutyronitrile pour obtenir le nitrile-ester de formule (XIV) ; on peut cycliser le nitrile-ester,Somme décrit dans le procédé préféré décrit ci-dessus, pour obtenir l'hexahydro-2H-azépine-2-one de formule (VI) que l'on pedt réduire pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R et R3 sont des atomes d'hydrogène, ou bien que llon peut "alkyler" avec une réduction ultérieure pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R3 est un radical alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, cyclopropylméthyle ou phénéthyle. On fait réagir un ester aliphatique substitué de formule (XIII), par exemple avec le N-(4-iodbutyl)phtalamide (XV) pour obtenir un composé de formule générale (XVI) que l'on peut cycliser, après élimination du groupe protecteur phtaloyle, pour obtenir un composé de- formule (VI). La réduction du composé (VI) donne un composé de formule (III), dans laquelle R et R sont des atomes d'hydrogène, ou l'alkylation du composé (VI), suivie par une réduction, donne un composé de formule III, dans laquelle inférieur R est un atome d'hydrogène et R est un radical alkyle/, alcényle, alcynyle, cyclopropylméthyle ou phénéthyle. On transforme un nitrile aliphatique substitué de formule (VII) en un dérivé de métal alcalin de ce dernier (par exemple, par exemple par réaction avec un amidure de métal alcalin) et en le faisant réagir ensuite avec un dihalogéno-butane (par exemple le 1-bromo-4-chlorobutane) pour obtenir l'halogéno-nitrile de formule (XVII). La réduction de ce composé en halogénoamine est effectuée par hydrogénation catalytique, et elle est cyclisée à son tour en composé de formule générale (III) en la chauffant dans un solvant approprié. Si l'hexahydroazépine obtenue par l'un quelconque des procédés ci-dessus n'est pas celle qu'on désire, on peut alors la traiter éventuellement de l'une quelconque des façons décrites cidessus ou ci-après, pour obtenir le composé voulu. Un procédé préféré de préparation d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, R1 est un radical alkyle inférieur ou benzyle, et R3 est un atome d'hydrogène, est indiqué ci-après. Comme on peut le voir, un composé de formule générale (VII), qui peut être préparé par des procédés connus en pratique, est transformé en un de ses dérivés de métaux alcalins (par exemple, par réaction avec un amidure de métal alcalin) et il peut être ensuite mis en réaction avec un dihalogéno-butane (par exemple le 1-bromo-4-chlorobutane) pour obtenir un composé de formule générale (XVII). On peut effectuer la cyclisation de ce composé en composé non saturé de formule générale (XVIII) en le faisant réagir avec un réactif de Grignard.La réduction ultérieure donne un composé de formule générale (III) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé de formule (XIX). Si l'hexahydroazépine produite par ce procédé est celle qu'on désire, alors on peut éventuellement la traiter de l'une quelconque des laçons décrites ci-dessus ou ci-après pour obtenir le composé voulu. On peut préparer les composés de formule générale (II), dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur et R3 est un radical différent d' un atome d'hydrogène, en réduisant une hexa hydro-îH-azépine de formule générale (dans laquelle R1 et R3 ont la signification qui leur å été donnée ci-dessus, et R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone).La réduction peut être effectuée, par exemple, en chauffant en présence d'hydrazine dans une solution alcaline (par exemple, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin) dans un solvant organique, comme le diéthy- lène-glyeol. On peut utiliser d'autres procédés de réduction connus pour réduire un groupe céto en groupe méthylène et, à titre d'exemples, on peut citer ceux quiconsistent (a) à faire réagir le composé de formule générale (II) avec un éthanedithiol et à hydrogénolyser ensuite le groupe mercaptal en présence du nickel de Raney, ou (b) à faire réagir le-composé de formule générale (ii) avec la p-toluène-sulSonylhydrazine en procédant ensuite à la réduction, par exemple, avec le borodydrure de sodium ou l'hydrure de lithiumaluminium. On peut diméthyler un composé de formule générale (II) dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur et R3 est un radical méthyle sur l'atome d'azote, pour obtenir le composé correspondant dans la formule duquel R3 représente un atome d'hydrogène. Par exemple, on peut effectuer la diméthylation en utilisant le bromure de cyanogène ou le chloroformiate d'éthyle. Si on le désire, on peut transformer ce produit en un autre composé de même formule générale par l'un quelconque des procédés décrits cidessus. On peut préparer les matières de départ de formule générale (xX), dans laquelle R4 est un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en suivant les indications des brevets des Stats-Unis d'Amérique NO 2 775 583 et NO 2 740 779, dont un résumé est donné ci-après. es matières de départ de formule générale (XX), dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparées en réduisant les composés correspondants de formule (XXj, dans laquelle le radical COR4 est remplacé par CN (qui peuvent entre préparés suivant les indications données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités), par exemple par une réduction partielle au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium, de l'hydrure de di-iso butyl-aluminium ou d'un hydrure de lithium-trialcoxyaluminium [voir par exemple Quaterly Reviews, 20, 177 (1966)]. il est bien entendu que les composés de l'invention produits par les réactions ci-dessus sont des mélanges racémiques.Si l'on désire obtenir les isomères optiquement actifs purs, alors on peut effectuer une résolution de mélanges racémiques en utilisant des procédés classiques connus en pratique. La présente invention fournit un procédé général de préparation des composés de formule (I), dans lesquels un précurseur du système hétérocyclique est cyclisé. De nombreux exemples de précurseurs appropriés sont donnés plus haut. il peut être nécessaire d'effectuer une autre phase, comme une réduction, une N-alkylation ou une acylation pour obtenir le composé voulu. Ces autres phases sont décrites ci-dessus. La présente invention fournit également un procédé de préparation d'un dérivé d'hexahydro-lH-azépine de formule générale (I) comme défini ci-dessus, ou d'un de ses sels d'addition d'acides ou d'ammonium quaternaire, dans lequel on réduit un composé de formule dans laquelle X-Y est -N=CHR=, R3N-CH2-, ou R et étant comme défini plus haut, et Y1 représente -CH2-, ou X-Y représente R3N-CH2- et Y1 représente C=O, Z est R2 ou COR4, R2 étant comme défini plus haut, et R4 étant un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, p est égal à2 ou à 3 et m est égal à O ou à 1, et la somme de m et de 2 est égale à 3. Ce processus de réduction est décrit plus haut et dans les exemples qui suivent. Si l'on désire préparer un sel d'additiowl d'acide, on peut traiter un composé de formule générale ( T) par un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique ou maléique. Egalement, on peut préparer la base libre en neutralisant un sel d'addition diacide, par exemple au moyen dDun carbonate de métal alcalin. On peut préparer un sel d'ammonium quaternaire en faisant réagir la base libre avec un halo genre d'alkyle. Bes réactifs utilisés dans les réactions ci-dessus sont soit des composés connus, qui sont disponibles dans le commerce ou qui peuvent être préparés par des procédés connus en pratique, soit des dérivés desdits composés qui peuvent etre préparés par des processus chimiques bien connus, à partir de matières de départ appropriées en suivant les procédés décrits dans la technique antérieure pour les composés connus. L'invention concerne également une composition pharmaceutique qui contient un composé de formule (I), ou un de ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule peut être solide, liquide, ou analogue à une crème et on peut utiliser n'importe quel véhicule approprié connu en pratique. La composition peut Autre sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'une solution. Bes nouveaux composés de la présente invention sont doués d'une activité pharmacologique intéressante et/ou sont des intermédiaires utiles dans la préparation de composés analogues. En particulier, les nouveaux composés manifestent en général, dans les processus pharmacologiques classiques, la faculté d'atténuer la douleur, et pour cette raison ils peuvent être utilisés comme analgésiques. En outre, certains des composés ont la faculté d'inhiber les effets secondaires des analgésiques narcotiques. Pour estimer les propriétés des composés de la présente invention du point de vue pharmacologique, on vérifie les effets in vivo des composés sur des souris, en suivant la méthode de Haffner (voir F. Haffner, Deutsch. Led. Wschr. 55, 731 (1929)) ou la méthode d'application d'une chaleur radiante sur la queue D'Amour-Smith (J. Pharmacol, 72, 74 (1941). On peut vérifier l'antagonisme aux analgésiques par la méthode de Casy et ses col laborateurs décrite dans J. Phare. Pharmacol, 20, 768 (1968). Les composés de la présente invention, lorsqu'ils sont administrés par voie orale et/ou par voie intra-péritonéale à une dose comprise entre 10 et 200 mg/kg au cours des processus d'essais ci-dessus, manifestent d'une façon générale une activité analgésique . Lorsque les composés de la présente invention sont utilisés comme agents analgésiques, on peut les administrer à des animaux à sang,ehaud, par exemple les souris, les rats, les lapins, les chiens, les chats ou les singes, seuls ou en combinaison avec des véhicules pharmacologiquement acceptables, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique des composés, la voie d'administration choisie et la méthode biologique classique. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme contenant des excipients, par exemple de l'amidon,- du lait ou du sucre. On peut les administrer également par voie orale sous la forme de solutions, ou on peut les injecter par voie parentérale.Pour l'administration par voie parentérale, on peut les- utiliser sous la forme d'une solution ou suspension stérile contenant d'autres solutés, par exemple une quantité suffisante de sérum biologique ou de glucose pour rendre la solution isotonique. La dose des agents de la présente invention varie avec la voie d'administration et le composé particulier choisi. En outre, elle varie en fonction du sujet particulier soumis au-trai-- tement. D'une façon générale, le traitement est commencé avecune faible dose sensiblement inférieure à la dose optimale du composé. Ensuite, la dose est augmentée peu à peu, jusqu'à ce qu'on obtienne l'effet optimal dans le cas particulier. En général, les composés de la présente invention sont administrés le plus avan- tageusement à une concentration qui donne généralement des résultats efficaces, sans'avoir d'effets secondaires nocifs ou nuisibles. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, de l'invention. EXEMPLE 1 3-(m-méthOxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H-azépine (a) On ajoute 18,9 g de 2- ( m-mé thoxyphényl) pentanenitrile dans 20 mi d'éther anhydre, à une suspension agitée d'amidure de sodium (à partir de 2,35 g de sodium) dans 250 ml d'ammoniac liquéfié. On agite la solution ainsi obtenue pendant 30 minutes, et on ajoute goutte à goutte 20,5 g de 4-iodobutyronitrile dans 40 ml d'éther. A la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On ajoute 100 ml d'éther et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. On ajoute 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on élimine l'éther par distillation. On distille le résidu huileux visqueux à 158-1640C/0,3 mm pour obtenir le 5-cyano 5-(m-méthoxyphényl)octanenitrile sous forme d'un liquide visqueux incolore. (b) On chauffe au reflux 7,9 g du dinitrile ci-dessus avec un mélange de 30 ml d'éthylène glycol, de 2,3 ml d'eau et de 17 g d'hydroxyde de potassium pendant 3 heures et demie. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et l'extrait avec de l'éther. Après acidification, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore l'éther jusqu'à ce qu'on obtienne un petit volume, et l'acide 5-carbamoyl- 5-(m-méthoxyphényl)octanoTque cristallise pour donner 5,9 g d'ai guilles incolores, ayant un point de fusion de 172-1740C. (c) On ajoute goutte à goutte, en agitant, 6,2 g de cet acide dans du tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 7,0 g d'hy drure de lithium-aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange au reflux 'pendant 7 heures, le refroidit, et on ajoute avec précaution 16 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare la matière minérale par filtration et on élimine le tétrahydrofuranne pour obtenir le 5-aminométhyl-5-(m-méthoxyphényl) octane-1-ol sous forme d'une huile visqueuse, que l'on distille à 132-138 C/0,005 mm pour obtenir 3,2 g d'un verre incolore. On pourrait également préparer ce composé par une réduction analogue du 5-cyano-5-m-méthoxyphényloctanoate d'éthyle. (d) On dissout 4,14 g du 5-aminométhyl-5-(m-méthoxyphényl)octane 1-ol dans 20 ml de chloroforme anhydre refronA- Jusqu'à 0 C et saturé avec du gaz chlorhydrique. On ajoute goutte à goutte 3,8 g de chlorure de thionyle en maintenant la température à 0-50C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On enlève le- chloroforme sous pression réduite pour laisser une huile que l'on ajoute à 50 ml d'eau et on extrait la matière insoluble dans l'eau avec de l'éther, et la jette. On rend la phase aqueuse basique avec une solution de bicarbonate de sodium et l'extrait avec de l'éther.Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on élimine l'éther pour laisser 3,85 g d'une huile de couleur foncée qu'on dissout dans 100 ml de propane-2-ol, on ajoute 4,0 g de carbonate de potassium anhydre et an chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. L'élimination du carbonate de potassium et l'évaporation du propane-2-ol donnent une huile que l'on distille pour obtenir 1,8 g de 3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl- hexahydro-iR-azépine sous forme d'une huile mobile incolore, ayant un point d'ébullition de 118-1200C/0,001 mm. (e) On hydrogène 2,77 g de l'hexahydro-1H-azépine ci-dessus à 3,15 bars en présence de 2 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 %, de 2,0 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon et de 100 ml d'éthanol absolu. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 20 minutes. La séparation du catalyseur par filtration et l'évaporation du solvant laissent une huile mobile incolore, que l'on traite avec 1,3 g d'acide oxalique dans de l'acétone. On obtient 2,32 g d'aiguilles incolores d'oxalate de 3-(m-méthoxyphényl) -1 -méthyl-3-propyl-hexahydro-1H-azé pine, ayant un point de fusion de 124-1260C. Calculé pour C19H29NO5 : C, 64,9 ; H, 8,3 ; N, 4,0 % Trouvé : C, 64,8 ; H, 8,3 ; N, 4,0. EXEMPLE 2 3-(m-hydroxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 3,28 g de l'oxalate de l'exemple 1 avec 30 ml d'acide bromhydrique de 48 à 50 ffi pendant 3 heures. On enlève l'acide bromhydrique sous pression réduite et on déshydrate l'huile résiduelle en la réévaporant à plusieurs reprises avec 100 ml de propane-2-ol. On cristallise l'huile dans un mélange d'acétone et d'éther pour obtenir 2,28 g de fines aiguilles blanches, La recristallisation dans un mélange de propane-2-ol et d'éther donne le bromhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles hygroscopiques incolores ; point de fusion 118-1260C. (Trouvé : C, 58,35 H, 8,15 ; H, 4,35. Calculé pour C16H26J3rNO : C, 58,6 H, 8,0 ; N, 4,3 ). On pourrait transformer le bromhydrate en base libre en le traitant par une solution aqueuse de carbonate de sodium et en le recristallisant dans du pétrole léger (point d'ébullition 1001200C), point de fusion 119-t210C. (Trouvé : C, 77,8 ; H, 10,1 N, 5,3. Calculé pour C16H25NO : C, 77,9 ; H, 10,2 ; N, 5,7 %). EXEMPLE 3 3-(m-méthoxyphényl)-3-propylhexahydro-1H-azépine (a) On ajoute 75,6 g (0,4 mole) de 2-(m-méthoxyphényl)pentanenitrile dans 200 ml d'éther anhydre à une suspension agitée d'amidure de sodium (à partir- de 9,4 g de sodium) dans 400 ml d'ammoniac liquéfié. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte 99,25 g (0,4 mole) de 4-iodobutyrate d'éthyle dans 200 ml d'éther anhydre. On agite le mélange à la température de reflux de l'ammoniac liquéfié pendant 5 heures. On ajoute 10 g de. chlorure a'ammonium et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante.On ajoute 300 ml d'eau, on sépare la phase organique, la lave à l'eau, à l'acide sulfurique 2N et à l'eau. Après déshydratation sur le sulfate de magnésium et élimination de l'éther, on distille le produit pour obtenir 77,6 g de 5-cyano-5-((m-méthoxyphényl)octanoate d'éthyle ayant un point d'ébullition de 156-1750C à 0,02 mm, n/D3= 1,5020. On peut également préparer le 5-cyano-5-(m-méthoxyphé nyl)octanoate d'éthyle par hydrolyse du 5-cyano-5-((m-méthoxy- phényl)octanenitrile avec un mélange d'acide sulfurique et d'alcool éthylique (1:10, volume/volume) pendant 30 heures. (b) On hydrogène 32,0 g de 5-cyano-5-(m-méthoxyphényl)-octanoate d'éthyle à une pression initiale de 84 bars et à une température finale de 1400C dans 400 ml de cyclohexane avec un catalyseur à base de nickel (environ 8 g) pendant 17 heures. L'élimination du catalyseur et l'évaporation du cyclohexane laissent une huile visqueuse incolore que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 18,3 g d'aiguilles incolores-de 6-(m-méthoxyphényl)-6-propylhexahydro-2H-azépine-2-one, ayant un point de fusion de 109 à 11C C. Lorsqu'une réduction es-t effectuée à une température in inférieure, le produit se compose principalement de 5-aminométhyl-5- (m-méthoxyphényl)-octanoate d'éthyle. On pourrait effectuer la cyclisation de ce composé en chauffant au reflux pendant 18 heures dans la décaline ou en chauffant au reflux en présence d'une solution d'éthylate de sodium dans méthanol absolu. (c) On ajoute goutte à goutte de 3-(m-méthoxyphényl)-3-propylhexa hydro-2H-azépine-2-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspensiqn agitée de 12 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther, et ensuite on agite le mélange et le chauffe au reflux pendant 7 heures. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant 12 ml d'eau, 24 ml d'hydroxyde de sodium 2N,puis 12 ml d'eau. On sépare par filtration la matière organique qui précipite, on élimine les solvants et on distille l'huile incolore restante pour obtenir 9,8 g de 3-(m-méthoxyphényl)-3 propyIhexahydro-IH-azépine ayant un point d'ébullition de 123 1240C./0,15 mm. (d) On pourrait méthyler ce composé comme dans l'exemple l(e) pour obtenir le même produit que dans cet exemple, ou on pourrait le traiter par le bromure d'allyle pour obtenir la l-allyl-3-(m- méthoxyphényl)-3-propylhexahydro-1H-azépine. EXEMPLE 4 3-(m-méthoxyphényl)-1,3-diméthylhexahydro-LH-azépine (a) On fait réagir 25,2 g de 2-(m-méthoxyphényl)propionitrile avec de l'amidure de sodium (à partir de 3,6 g de sodium) dans 300 ml d'ammoniac liquéfiée et 38,5 g de 4-iodobutyrate d'éthyle en -suivant le procédé de l'exemple 3(a). Après un traitement analogue, on distille le produit pour obtenir 22,5 g de 5-cyano5-(m-méthoxyphényl)hexanoate méthyle ayant un point d'ébullition de 132-142 C./0,003 mm. (b) On hydrogène 15,2 g de ce composé à une pression initiale de 70 bars et à une température finale de 140 C. en présence d'un catalyseur à base de nickel (environ 6 g) dans 250 ml de cyclohexane pendant 20 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on enlève le cyclohexane pour obtenir 14,1 g d'une huile visqueuse et on la chauffe au reflux dans la décaline dans une atmosphère d'azote pendant 20 heures. On élimine la décaline sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 5,3 g d'aiguilles incolores de 6-(m-méthoxyphényl)-6-méthyl-hexahydro-2H-azépine-2-one ayant un point de fusion de 114-1150C. On pourrait obtenir 2,7 g supplémentaires de matière cristalline, en distillant les liqueurs-mères et en procédant ensuite à une recristallisation dans l'acétate d'éthyle. (c) On ajoute 11,7 g de l'hexahydro-2H-azépine-2-one dans du tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 12 g d'hydrure de lithium-ammonium dans 200 ml d'éther. On suit le processus décrit dans l'exemple 3(c) et la distillation du produit obtenu donne 8,9 g de 3-(m-méthoxyphényl)-3-méthylhexahydro-azépine ayant un point d'ébullition de 118-1250C./0,5 mm. (d) On fait réagir 8,75 g de 3-(m-méthoxyphényl)-3-méthylhexahydro lH-azépine avec 4 ml d'une solution-aqueuse de formaldéhyde à 40 r en présence de 1,5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon dans 100 ml d'éthanol dans une atmosphère d'hydrogène maintenue à une pression de 40 bars en suivant le processus décrit dans exemple l(e) pour obtenir 7,7 g de 3-(m-méthoxyphényl)- l,3-diméthylhexahydro-lH-azépine sous forme d'une huile incolore ayant ayant un point d'ébullition de 106-107 C./0,4 tam, nD3 = 1,5339 (trouvé : C, 76,8 ; H, 9,8 ; N, 5,9. Calculé pour C15H23N0 C, 77,2 ; H, 9,9 ; N, 6,0 ). On pourrait préparer le chlorhydrate ayant un point de fusion de 154-155 C. en traitant le composé ci-dessus par du propane-2ol et une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. (Trouvé : C, 66,7 ; H, 8,9 ; N, 5,0. Calculé pour C15H23NO.HC1 C, 66,7 ; H, 8,9 ; N, 5,2 0). EXAMPLE 5 3- (ta-hydroxyphényl) -1, 3-diméthyl-hexahydro-lH-azépine On chauffe au reflux 5,1 g du produit de l'exemple 4 avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48-50 % pendant 3-heures. On élimine l'acide bromhydrique sous pression réduite et on débarrasse l'huile résiduelle du propane-2-ol par -évaporation répétée - . Be composé du titre cristallise sous la forme du bromhydrate dans un mélange de propane-2-ol et d'éther, et on obtient 6,0 g diaiguilles incolores ayant un point de fusion de 174-175 C. (Trouvé C, 55,8 ; H, 7,2 ; N, 4,4. Calculé pour C14H21NO.HBr : C, 56,0 H, 7,4 ; N, 4,6 ). EXEMPLE 6 3-(m-acétoxyphényl)-1,3-diméthylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 2,0 g de produit de l'exemple 5 avec 6 ml d'anhydride acétique et 3 ml de pyridine pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile brune que l'on' dissout dans l'eau et qu'on rend basique avec une solution de bicarbonate- de sodium. On extrait la matière basique avec de l'éther, la déshydrate sur du sulfate de magnésium et l'évapore pour obtenir une huile incolore. On dissout l'huile dans du propane-2-ol et la traite par une solution de gaz chlorhydrique 't' dans de l'éther anhydre pour obtenir le chlorhydrate du composé du titre. Le rendement est de 1,7 g ; point de fusion 164-1650C. (trouvé : C, 64,3 ; H, 8,2 ; N, 4,6. Calculé pour C16H24 NOCl : C, 64,55 ; H, 8,1 ; N, 4,7 ). EXEMPlE 7 En remplaçant le bromure d'allyle utilisé dans l'exemple 3(d) par les réactifs indiqués ci-dessous, on peut préparer les composés suivants Réactif Produit Chlorure de propyle 3-(m-méthoxyphényl)-1,3-dipropyl- hexahydro-IR-azépine. Bromure de prop-2-ynyle 3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-1- (prop-2-ynyl)-hexahydro-1H-azépine. Chlorure de cyclopropylmé thyle 1-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxy- phényl ) -3-propylhexahydro-lH- azépine. Bromure de phénacyle 3-(m-méthoxyphényl-1-phénacyl-3- propylhexahydro-lH-azépine. Chlorure de phénéthyle 3-(m-méthoxyphényl)-1-phénéthyl 3-propylhexahydro-lH-azépine. Chlorure de p-nitrophénéthyle 1-(p-nitrophénéthyl-3-(m-méthoxy- phényl)-3-propyl-hexahydro-1H-azé pine qui peut être réduite en com posé D-aminé correspondant. (suite) Réactif Produit Chlorure de ss-benzoyléthyle 1-(ss-benzoyléthyl)-3-(méthoxy phényl)-3-propyIhexanhydro-lH- azépine Chlorure de 3-méthyl-but-2-ényle 3-(m-méthoxyphéyl)-1-(3-méthyl- but-2-ényl)-3-propylhexahydro- IH-azépine. EXEMPLE 8 3-(m-acétoxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H-azépine On suit le processus de l'exemple 6, mais en utilisant 1,5 g de 3-(m-hydroxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-1H azépine comme matière de départ pour obtenir 1,36 g du compose du titre après l'avoir rendu basique avec du carbonate de sodium; point d'ébullition 176-1780C./O,Ol min. (Trouvé : C, 74,8 ; H, 9,5 IT, 4,8. Calculé pour C18H27NO2 : C, 74,7 ; H, 9,4 ; N, 4,8 %). EXEMPLE 9 4- (m-méthoxyphényl)-l-taéthyl-4-propylhexahydro-lH-azépine On ajoute 17,1 g de chlorhydrate de 4-éthylcarbonyl-4-(mméthoxyphényl)-1-méthylhexahydro-1H-azépine à 184 ml d'une solution agitée d'hydrate d'hydrazine à 99 % et 46,2 g de chlorhydrate d'hydrazine dans 750 ml de diéthylène glycol. On maintient le mélange réactionnel à 120-1300C. pendant 3 heures puis on ajoute par portions 80 g de pastilles d'hydroxyde de potassium à 85 r. A la fin de l'addition, on distille lentement l'eau et l'hydrazine à partir du mélange réactionnel jusqu'à ce que la interne température / atteigne 220 C. On maintient cette température pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel, le verse dans un litre d'eau et l'extrait avec de l'éther. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium et élimination du solvant, on obtient 6,8 g d'une huile basique. Lorsqu'on la traite par une mole d'acide fumarique dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient au total 5 g de fumarate de 4-(m-méthoxyphényl)-l-méthyl 4-propylhe ahydro-lH-azépine ayant un point de fusion de 153155 C. (Trouvé : C, 66,9 ; H, 8,1 ; N, 3,9. Calculé pour C21R23NO5 : C, 66,8 ; H, 8,3 ; N, 3,7 ). EXEMPLE 10 4- (ta-hydroxyphényl ) -l-méthyl-4-propylhexahydro-lR-azépine On chauffe au reflux 5,5 g du fumarate de l'exemple 9, avec de l'acide bromhydrique à 48-50 % pendant 3 heures. On enlève l'acide en excès par évaporation sous pression réduite et on déshydrate par ré-évaporation en présence de plusieurs portions de butane-2-one. En dissolvant de nouveau huile résiduelle dans du butane-2-one, on obtint 4,5 g de cristaux du bromhydrate du composé du titre ayant un point de fusion de 157-1590C. La recristallisation dans un mélange d'acétone et de propane-2-ol le. porte/point de fusion à 159-161 C. (Trouvé : C, 58,3 ; H, 8,4 N, 4,2 ; Br, 24,2. Calculé pour C16H26BrNO : C, 58,6 ; H, 8,0 N, 4,3 ; Br, 24,4 %). EXEMPLE ll 4-(m-acdtophdnyl)-l-méthyl-4-propylhexahydro-IH-azépine On chauffe à 1100C. 984 mg du produit de l'exemple 10 avec 20 ml de pyridine et -4 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, le verse dans de l'eau, le rend basique avec du bicarbonate de sodium et l'extrait avec de l'éther. On distille le produit pour obtenir le composé du titre ayant un point d'ébullition de 140-1500C. à 10-4 mm. (Trouvé : C, 74,8 ; H, 9,4 ; N, 4,8. Calculé pour C18H27NO2 : C, 74,7 ; H, 9,4 ; N, 4,8 %). EXEMPLE 12 On peut suivre le processus de l'exemple 9, mais en remplaçant la matière de départ par l'un des composés indiqués ci-après, qui ont été préparés comme décrit dans la présente demande, pour obtenir les produits suivants. Matière de départ Produit 4-(m-méthoxyphényl)-1-méthyl-4- 4-n-butyl-4-(m-méthoxyphényl)- propylcarbonylhexahydro-lH-azépine l-méthylhexahydro-lH-azépine. 4-(m-méthoxyphényl)-1-méthyl-4-n- 4-hexyl-4-(m-méthoxyphényl)pentylcarbonylhexahydro-1H-azépine 1-méthylhexahydro-1H-azépine. 4-formyl-4-(m-méthoxyphényl)-1- 4-(m-méthoxyphényl)-1,4 méthylhexahydro-lH-azépine diméthylhexahydro-lH-azépine (Suite) Matière de départ Produit 4-éthylcarbonyl-4-(m-isoproxy- 4-(m-isopropoxyphényl)-1phényl)-1-méthylhexahydro-1H- méthyl-4-propylhexahydro-1Hazépine azépine. 4-éthylcarbonyl-4-(m-n-butoxy- 4-(m-n-butoxyphényl)-1-méthyl phényl)-l-méthylhexahydro-lH- 4-propylhexahydro-lH-azé pine azépine EXEMPLE 13 On peut déméthyler le produit de exemple 9 en le faisant réagir avec le bromure de cyanogène et on peut faire réagir la 4-(m-méthoxyphényl-4-propyl-hexahydro-1H-azépine formée avec l'un des halogénures mentionnés ci-dessous pour obtenir les produits indiqués. Réactif Produit Chlorure de propyle 4-(m-méthoxyphényl)-1,4-dipropyl- he xahydr o-lR-az épine. Bromure de prop-2-ynyle 4-(-méthoxyphényl-4-propyl-l- (prop-2-ynyl)hexahydro-1H-azépine. Chlorure de cyclopropylméthyle l-cyclopropylméthyl-4-(m-méthoxy phényl ) -4-propylhexahydro-lH azépine. Bromure de phénacyle 4-(-méthoxyphényl)-l-phénacyl-4- propylhexahydro-lR-azépine. Chlorure de phénéthyle 4-(m-méthoxyphényl)-1-phénéthyl- 4-propylhexahydro-lH-azépine. Chlorure de p-nitrophénéthyle 4-(m-méthoxyphényl)-1-(p-nitro phénéthyl)-4-propylhexahydro-1H azépine, qui peut être réduite en Chlorure de composé -aminé correspondant. Chlorure de ss-benzoyléthyle 1-(ss-benzoyléthyl)-4-(m-méthoxy- phényl)-4-propylhexahydro-1H-azépine. Chlorure de 3-méthylbut-2-ényle 4-(m-méthoxyphényl)-1-(3-méthylbut- 2-ényl)-4-propylhexahydro-1H-azépine. Bromure d'allyle 1-allyl-4-(m-méthoxyphényl)-4-propyl hexahydro-lH-azépine. Chlorure de n-hexyle 1-(n-hexyl)-4-(m-méthoxyphényl)-4- propylhexahydro-lH-azépine. EXEMPLE 14 3-(m-méthoxyphényl)-2,3-diméthylhexahydro-lH-azépine (a) On ajoute 64 g de 2-(m-méthoxyphényl)propionitrile à une suspension agitée de 18 g d'amidure de sodium, dans 160 ml de- toluène anhydre, à 600C. A la fin de ltaddition, on ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange à 800C. pendant une heure. Ensuite, on ajoute goutte à goutte ce mélange à une solution de 72 g de 1-bromo-4-chlorobutane dans 200 ml de toluène anhydre, à 5-100C., dans une atmosphère d'azote pendant deux heures, on laisse le mélange se réchauffer jusqu la température ambiante,. et on agite pendant 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans de liteau et on sépare la phase de toluène. On lave la phase organique successivement avec de placide chlorhydrique 2N et de l'eau. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium et évaporation du solvant, on obtient le 6-chloro-2-(-méthoxyphényl)- 2-méthyl-hexanenitrile après une distillation minutieuse sous forme d'une huile incolore (43,4 g), point d'ébullition 152-1540C. à 0,8 mm. (Trouvé : C, 67,0 ; H, 7,3 ; N, 5,7. Calculé pour C14H18CINO : C, 66,8 ; H, 7,2 ; N, 6,0 %). (b) On ajoute 3,13 g du chloronitrile de la partie (a) dans 100 ml de toluène à 0,0285 mole d'iodure de méthylmagnésium dans 20 ml d'éther sous un courant d'azote. A la fin de l'addition, on enlève l'éther du mélange réactionnel par distillation jusqu'à ce que la température interne atteigne 900C., et ensuite on chauffe lemélange à cette température pendant 24 heures. Après refroidis- sement, on verse mélange réactionnel sur un mélange de glace. et de chlorure d'ammonium, on sépare la phase aqueuse et l'extrait avec du benzène. On déshydrate les phases organiques combinées sur du sulfate de magnésium et les évapore sous pression réduite à 400C. pour obtenir une huile. visqueuse. On extrait l'huile à plusieurs reprises avec de l'éther bouillant, ce qui donne une gomme jaune qui dépose dans le propane-2-ol des losanges jaune pale d 'iodhydrate de 3-(m-méthoxyphényl)-2,3-diméthyl-4,5,6,7-tétrahy- dro-3H-azépine (1,0 g), point de fusion 164-1680C. On pourrait recristalliser le composé dans le propane-2-ol pour l'analyser. (Trouvé : C, 50,35 ; H, 6,2 ; N, 3,8. Calculé pour C15H21NO.HI C, 50,2 ; H, 6,0 ; N, 3,8 ). (c) On ajoute 6,1 g d'iodhydrate de tétrahydroazépine par portions à une solution chauffée au reflux de 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther A la fin de l'addition, on ajoute 100 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on décompose le mélange réactionnel en ajoutant 1,5 ml d'eau et 3 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La filtration et îrévapo ration donnent une huile que l'on distille pour obtenir 3,1 g du composé du titre sous forme d'une huile incolore axant un point d'ébullition de 128-1300C. à 0,5 mm. (Trouvé : C, 77,15 H, 9,9 ; N, 5,8. Calculé pour C15H23NO : C, 77,2 ; H, 9,9 N, 6,0 %). On dissout l'huile ci-dessus dans du propane-2-ol et la traite par une solution de gaz chlorhydrique dans de l'éther anhydre pour obtenir des aiguilles incolores du chlorhydrate ayant un point de fusion de 166-1670C. (Trouvé : C, 66,8 H, 8,8 ; N, 5,0. Calculé pour C15H23NO.HOl : C, 66,7 ; H, 9,0 N, 5,2 %). EXEMPLE 15 1,2,3-triméthyl-3-(m-méthoxyphényl)hexahydro-lH-azépine On hydrogène 3,0 g de l'azépine de l'exemple 14(c) dans 100 ml d'éthanol absolu contenant 2 ml de formaldéhyde aqueux à 40 % à une pression initiale de 3,36 bars. Après l'absorption de la quantité théorique de l'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration pour obtenir 2,21 g du produit sous forme d'une huile ayant un point d'ébullition de 104-110 C. à 0,01 mm. (Trouvé C, 78,0 ; H, 10,2 ; N, 5,4. Calculé pour C16H25N0 : C, 77,9 H, 10,2 ; N, 5,7 %). On transforme l'huile ci-dessus en bromhydrate dans le propane-2-ol avec une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 %. On recristallise le produit dans le propane-2-ol et il présente un point de fusion de 232-2550C. (Trouvé : C, 58,5 ; H, 8,0 N, 4,2. Calculé pour C16H25N0.HBr : C, 58,4 ; H, 8,0 ; N, 4,3 %). EXEMPLE 16 3-(m--hydroxyphényl) -1, 2 ,7-triméthylhexahyaro-1H-azépine On chauffe 2,1 g de l'azépine de l'exemple 15 au reflux avec de l'acide bromhydrique à 50 % pendant 2 heures. Après refroi dissement, on obtient des losanges incolores de grosse dimension du brodhydrate (2,06 g) ayant un point de fusion de 234-2360C. On pourrait obtenir le produit, soit sous forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 230-2310C., soit sous forme de losanges ayant un point de fusion de 234-2400C., s'éclaircissant à 2500C. après recristallisation dans le méthanol. Ces deux formes de cristaux se sont avérées identiques par conversion mutuelle, analyse, et spectre d'absorption des rayons infra-rouges. (Trouvé C, 57,3 ; H, 7,8 ; N, 4,2. Calculé pour C15H18NO.HBr : C, 57,3 H, 8,0 ; N, 4,6 %). EXEMPlE 17 3-butyl-3- (m-métnoxyphényî)-1-méthylhexahydro-iH-aze'pine (a) On prépare le 5-cyano-5-(m-méthoxyphényl)-nonanoate d'éthyle en suivant le processus. de l'exemple 3(a), en utilisant l'amidure de sodium (à partir de 5,36 g de sodium) dans 400 ml d'ammoniac liquéfié , 45 g de 2-(m-méthoxyphényl)-hexanitrile et 53,4 g-de 4-iodobutyrate d'éthyle. On obtient 48,7 g du produit sous forme d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de 150-166 C. à 0,01 mm. (b) On hydrogène 30,0 g du produit de l'exemple 17(a) en présence d'environ 6 g de nickel de Raney et de 400 ml de cyclohexane en suivant le processus de l'exemple 3(b). On recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 15,12 g de 6-butyl6-(m-méthoxyphényl)hexahydro-2H-azépine-2-one, ayant un point de fusion de 108-1090C. (c) On réduit 12,2 g du produit de l'exemple 17(b) dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 12 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther anhydre par le processus de l'exemple 3(c). On distille le produit ayant un point d'ébullition de l30-1400C. à 0,25 mm pour obtenir 7,14 g de 3-butyl-3-((m-méthoxy- phényl)hexahydro-lH-azépine, sous forme d'une huile mobile incolore. (d) On soumet 7,14 g de la base secondaire obtenue dans l'exemple 17(c) à une méthylation par réduction, comme décrit dans l'exemple 1(e). On transforme le composé du titre, obtenu sous forme d'une huile brute à partir du mélange réactionnel, en oxalate (5,01 g), point de fusion 147-1500C. (Trouvé : C, 65, 5 ; H, 8,6 ; N, 3,75. Calculé pour C18H29NO.C2H2O4 : C, 65,6 ; H, 8,6 ; N, 3,8 ). EXEMPLE 18 3-butyl-3-(m-hydroxyphényl)-1-méthylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 4,1 g de l'oxalate de-l'exemple 17(d) avec 40 ml d'acide bromhydrique à 50 % pendant 2 heures. On isole le produit en suivant le processus décrit dans ltedxemple 2 et le transforme en base libre. La recristallisation da du pétrole léger (point d'ébullition 80-100 C.) donne 1-,7 g du composé du titre ayant un point de fusion de 116-1180C. (Trouvé : C, 78,0 H, 10,5 ; N, 5,25. Calculé pour C17H27NO : C-, 78,1 ; R, 10,4 N, 5,4 %). EXEMPLE 19 3-éthyl-3-(m-méthoxyphényl)hexahydro-1H-azépine (a) On prépare le 5-cyano-5-m-méthoxyphényl)heptanoate d'éthyle en suivant le processus de l'exemple 3(a), en utilisant l'amidure de sodium (à partir de 3,74 g de sodium) dans 150 ml d'ammoniac liquéfié et 26,3 g de 2-(m-méthoxyphényl)butyronitrile. On distille le produit ayant un point d'ébullition de 148-1550C./O,0l mm pour obtenir 27,1 g d'un liquide incolore. (b) On hydrogène 20,5 g du produit de l'exemple 19(a) dans 200 ml de cyclohexane en présence d'environ 6 g de nickel de Raney et en suivant le processus de l'exemple 3(b). Après distillation, on recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 10,0 g de 6-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)hexahydro-2H-azépine- 2-one, ayant un point de fusion de 87-880C. (c) On ajoute goutte à goutte 9,1 g de l'azépinone de l'exemple 19 (b) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 50 ml d'éther, -à une suspension agitée de 7,5g d'hydrure de lithium-aluminium, dans 50 ml d'éther anhydre. Après l'avoir chauffé au reflux pendant 3 heures, on traite le mélange réactionnel en suivant le processus de l'exemple 3(c) et on le distille pour obtenir 7,66 g du composé du titre sous forme d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de l08-llO0C./O,O1 mm. EXEMPLE 20 3-éthyl-3-(m-méthoxyphényl)hexahydro-1H-azépine On chauffe 2,2 g du produit de l'exemple 19(c) au reflux avec de l'acide bromhydrique à so% pendant une heure et demie. On évapore le mélange réactionnel à siccité et le ré-évapore avec trois portions de propane-2-ol. On dissout l'huile obtenue dans du propane-2-ol et la dilue avec de l'éther. On obtient 2,5 g du composé du titre, sous forme de son bromhydrate ayant un point de fusion de 183-1850C. (Trouvé : C, 55,9 ; H, 7,43; N, 4,35. Calculé pour C14H21NO.HDr : C, 56,0 ; H, 7,4 ; N, 4,7 %). EXEMPLE 21 3-éthyl-3 (m-hydroxyphyl ) -l-méthylhexahydro-lH-azépine (a) On soumet 5,13 g de l'azépine de l'exemple 19(c) à une méthylatiùn par réduction par le processus de l'exemple l(e). On transforme l'huile brute obtenue en bromhydrate (4,9 g), point de fusion 142-1430C. La recristallisation dans le propane2-ol porte le point de fusion du bromhydrate de 3-éthyl-3-(m-mé- thoxyphényl)-1-méthylhexahydro-1H-azépine obtenu à 143-144 C. (Trouvé : C, 58,8 ; H, 8,2 ; N, 4,0 Calculé pour Ca5H23NO.HBr C, 58,6 ; R, 8,0 ; N, 4,3 %). (b) On chauffe au reflux 2,85 g du composé méthoxylé de l'exemple 21(a) avec 15 ml d'acide bromhydrique à 80 fio pendant deux heures et on le traite en suivant le processus décrit dans l'exemple 5. On obtient le composé du titre sous forme de 2,47 % de son bromhydrate ayant un point de fusion de 221-2220C. (Trouvé C, 57,4 ; H, 7,8 ; N, 4,3. Calculé pour C15H23NO.HBr : C, 57,4 R, 7,7 ; N, 4,5 fio) EXEMPLE 22 3-(m-hydroxyphényl)-3-propylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 6,1 g du produit de l'exemple 3(c) avec 40 ml d'acide bromhydrique à 50 % pendant deux heures et demie.On traite le produit comme décrit dans l'exemple 21(b) ci-dessus, pour obtenir 5,88 g du bromhydrate du composé du titre ayant un point de fusion de74-780C. sous forme d'une matière solide hygroscopique. (Trouvé : C, 57,4 ; H, 7,8 ; N, 4,5. Calculé pour C15H23NO.HBr : C, 57,4 ; H, 7,7 ; N, 4,5 ). EXEMPLE 23 1-carbéthoxy-3-(m-hydroxyphényl)-3-propyl-hexahydro-1H-azépine On ajoute 1 ml de chloroformiate d'éthyle dans 10 ml de chloroforme à une solution refroidie de 3,14 g du produit obtenu dans l'exemple 22, dans 10 ml de chloroforme et 203 g de triéthylamine. A la fin de 11 addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures. On ajoute de l'éther pour précipiter le chlorhydrate/bromhydrate de triéthylamine et on lave le filtrat à l'eau. L'évaporation donne un verre que l'on distille , point d'ébullition 210-2200C. (température du bain) à 0,005 mm, pour obtenir 1,54 g d'une huile visqueuse.(Trouaé : C, 70,2 ; H, 8,9 ; N, 4,3.Calculé pour C18H27NO3 : C, 70,8 H, 8,9 ; N, 4,6 ). 3 EXEMPLE 24 l-allyl-3- (m-hydroxyphényl) -3-propylhexahydro-lH-azépine On chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 16 heures, un mélange de 4,3 g du produit de l'exemple 22, de 1,655 g de 3-bromoprop-1-ène et de 8,1 g de carbonate de-potassium anhydre dans 100 ml de butane-2-one. On refroidit le mélange réactionnel et on enlève la matière solide par filtration. L'élimination du solvant donne une huile que l'on dissout dans un acide et que l'on extrait avec de l'éther. On jette ces extraits éthérés. On rend la phase acide basique avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait avec de l'éther.Après déshydratation, on élimine l'éther pour obtenir une huile visqueuse qui donne 2,5 g d'un toluène-p-sulfonate cristallin ayant un point de fusion de 126-1270C. (Trouvé : C, 67,5 ; H, 8,0 ; N, 3,0 . Calculé pour C18N27NO. C7R803S : C,67,4 ; H, 8,0 ; N, 3,0 %). EXEMPLE 25 3-m-hydroxyphényl)-3-méthylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux pendant une heure 12,64 g du produit de l'exemple 4(c) dans 120 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 %. On enlève l'acide par évaporation sous pression réduite et on déshydrate le produit en formant un azéotrope avec le propaner2-ol. 15,6 g du-produit cristallisent sous forme de son bromhydrate, une matière solide blanche, dans le propane-2-ol, point de fusion 203-2040C. (Trouvé : C, 54,3 ; H, 6,8; N, 4,75. Calculé pour C 13H29NO .HBr C, 54,55 ; H, 7,0 ; N, 4,5 . EXEMPLE 26 1-allyl-3-(m-hydroxyphényl)-3-méthyl-hexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux, tout en agitant, 2,86 g du produit de l'exemple 25 avec un mélange de 2,8 g de carbonate de potassium anhydre, de 1,21 g de 3-bromo-prop-l-ène et de 100 ml ae butane 2-one, pendant 20 heures. On enlève la matière solide par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir une huile visqueuse On dissout l'huile dans de l'éther et on isole la matière basique de la façon habituelle. La distillation donne 1,62 g d'une huile visqueuse ayant un point d'ébullition de l60-1650C./O,OOl mm. (Trouvé : C, 78,4 ; H, 9,5 ; N, 5,65. Calcule pour C16H23NO : C, 78,3 ; H, 9,45, N, 5,7 ). EXEMPLE 27 3-(m-hydroxyphényl) -2,3-diméthylhexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 4,6 g de l'azépine de l'exemple 14(c) avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 % pendant deux heures. On enlève le solvant sous pression réduite et on évapore à plusieurs reprises l'huile orangée avec du propane-2-ol. On cristallise le produit dans un mélange de propane-2-ol et d'éther, et on obtient 3,55 g de bromhydrate incolore ayant un-point de fusion de 163-165 C. (Trouvé C, 55,9 ; H,7,4 ; N, 4,7. Calculé pour C14H21NO.HBr : C, 5,60 ; H, 7,4 ; N, 4,7 %). EXEMPLE 28 1-allyl-2,3-diméthyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 1,5 g du bromhydrate de 2,3-diméthyl3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine avec 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et 0,61 g de 1-bromo-2-propène dans 75 mol de propane-2-one pendant 16 heures. On refroidit le mélange réactionnel, le filtre et l'évapore pour obtenir une huile que l'on dissout dans du propane-2-ol et qu'on acidifie avec une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 %. Une évaporation à plusieurs reprises avec de faibles quantités de propane-2-ol élimine les dernières traces d'eau, et on cristallise le produit dans du propane-2-ol' (800 mg),point de fusion 212-214 C. (Trouvé C, 60,0 ; H, 7,95 ; N, 4,0. Calculé pour C17H25NO.HBr : C, 59,9 H, 7,7 ; N, 4,1 %). EXEMPLE 29 3-(m-acétoxyphényl)-3-éthylhexahydro-1H-azépine On chauffe 1,5 g du bromhydrate d'azépine de l'exemple 20 dans un tube hermétiquement fermé avec un mélange d'acide bromhy drique dans 5 ml d'acide acétique cristallisable et 3 ml de bromure d'acétyle pendant 2 heures à 100 C. On refroidit le tube et on évapore le mélange réactionnel à siccité à la température am- biante et sous pression réduite. On ajoute 25 ml de propane-2-ol et le chasse également par évaporation à la température ambiante. On recristallise le résidu dans un mélange de propane-2-one et d'éther pour obtenir 1,36 g d'aiguilles d'un blanc légèrement sale ayant un point de fusion de 120-1250C. On recristallise le produit dans un mélange de propane-2-one et d'éther pour obtenir 725 mg du composé du titre ayant un point de fusion de 125-130 C. (ne s'éclaircit pas). (Trouvé : ", 56,1 ; H, 7,1 ; N, 4,0. Calculé pour C16H23N02.HBr : C, 56,15 ; H, 7,1 ; N,'4,l ). EXEMPLE 30 3- (m-acétoxyphényl)-l-acétyl-3-éthylhexahydro-lH-azépine On chauffe au reflux le bromhydrate d'azépine de l'exemple 20 pendant 3 heures avec 5 ml de bromure d'acétyle et de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (45 %, 10 ml). On élimine l'acide acétique et le bromure d'acétyle sous pression réduite et on élimine les dernières traces par co-distillation avec du toluène. On distille le résidu pour obtenir 0,47 g d'un verre jaune pale ayant un point d'ébullition de 170-18O0C. à 0,5 mm. (Trouvé : C, 71,25 ; H, 8,4 ; N, 4,6. Calculé pour C18H25NO3 C, 71,25 ; H, 8,31 ; N, 4,6 ). EXEMPLE 31 3- (m-hydroxyphényl )-3-iso-propylhexahydro-lR-azépins (a) On ajoute goutte à goutte 37,8 g de 2-(m-méthoxyphényl)-3méthylbutyronitrile à une suspension d'amidure de sodium (à partir de 4,6 g de sodium) dans 200 ml d'ammoniac liquéfié . A la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel à -300C. pendant une demi-heure, puis on ajoute goutte à goutte 50,8 g de 4-iodobutyrate d'éthyle dans 150 ml d'éther. On agite la réaction pendant 3 heures et la laisse reposer pendant 16 heures. On traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 3(a). On distille le produit pour obtenir 28,6 g de 5-cyano-5-m-méthoxyphényl-6-méthylheptanoate d'éthyle ayant un point d'ébullition de 146-1480C./O,Ol mm. (b) On hydrogène 24,8 g de l'ester ci-dessus dans 250 ml de cyclohexane en présence d'environ 6,0 g d'un catalyseur à base de nickel comme décrit dans l'exemple 4(b). L'élimination du sol vant donne 4,69 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 146-1480C. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores de 6-(m-méthoxyphényl)-6-éthylhexahydro- 2H-azépine-2-one ayant un point de fusion de 148-150 C. (Trouvé C, 73,7 ; H, 9,0 ; N, 5,2. Calculé pour C16H23N02 : C, 73,35 H, 8,9 ; N, 5,4 %). (c) On réduit 6,8 g de l'azépinone ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne, avec 5,0 g d'hydrure de lithium-aluminium, comme décrit dans l'exemple 3(c). On distille le produit pour obtenir 6,1 g d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de llO-1120C./O,Ol mm. On pourrait transformer le produit en bromhydrate et le recristalliser dans un mélange de propane-2-one et d'éther, point de fusion 170-1710C. (Trouvé : C, 58,65 ;R, 8,0 N, 4,3. Calculé pour C16H25NO.HBr : C, 58,6 ; H, 8,0 ; N, 4,3 %). (d) On chauffe au reflux 2,5 g de l'azépine de la partie (c) avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 50 % pendant une heure. On enlève le solvant sous pression réduite et on élimine les dernières traces d'eau par distillation azéotropique avec le propane-2-ol. On obtient 2,08 g du bromhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 95-980C. dans un mélange de propane-2-ol et d'éther. (Trouvé : C, 57,4 ; H, 8,1 ; N, 4,0. Calculé pour C15H23NO.HEr C, 57,3 ; X, 7,7 ; N, 4,5 %). EXEMPLE 32 3-(m-hydroxyphényl)-1-méthyl-3-iso-propylhexahydro-1H-azépine (a) On fait réagir 3,0 g de 3-(m-méthoxyphényl)-3-iso-propyl- hexahydro-lH-azépine, avec 3 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 % en présence de 2,0 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon dans 80 ml d'éthanol, dans un appareil d'hydrogénation de Parr, comme décrit dans l'exemple l(e). Après l'avoir traité, on utilise 3,0 g du produit brut dans l'ex- pérence suivante. (b) On chauffe au reflux 3,0 g du produit de la réaction cidessus avec une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 r pen dant une heure. On elimille le solvant sous pression réduite et on dissout le produit dans l'eau et le transforme en base libre. Après extraction avec du benzène, déshydratation et élimination du solvant, on obtent 3,0 g du composé du titre sous forme de fumarate ayant un point de fusion de 180-182 C. (Trouvé : C, 66 ; X, 8,3 ; N, 3,8. Calculé pour C16H25NO.C4H4O4 : C, 66,1 ; H, 8,0 N, 3,85). EXEMPLE 5 3-butyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine On chauffe au reflux 1,61 g de l'azépine de l'exemple 17(c) avec 5 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 % pendant une heure et demie. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile et on sèche le produit par évaporation répétée avec des portions de propane-2-ol. 9n obtient 1,64 g du bromhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles hygroscopiques d'un blanc légèrement sale ayant un point de fusion de 88-940C. (Trouvé : C, 58,)5 ; H, 8,2 N, 4,0. Calculé pour C66H25NO.HBr : C, 58,7 ; H, 8,0 ; N, 4,3 %). EXEMPLE 34 l-allyl-3-éthyl-3-(m-hyaroxyphényl)hexahydro-lH-azépine On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 3,0 g du bromhydrate de 3-éthyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine, de 1,2 g de bromure d'allyle et de 3,0 g de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétone. On élimine l'acétone en excès sous pression réduite, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique, on réchauffe pendant une heure jusqu'à 100 C. et on rend le mélange basique avec une solution de carbonate de sodium. On extrait l'huile précipitée dans de l'éther que l'on extrait à son tour avec de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite, on rend l'extrait acide basique et l'extrait de nouveau avec de l'éther. On déshydrate l'extrait organique (MgS04) et l'évapore sous vide pour obtenir 2,6 g du dérivé allylé brut. On dissout le résidu dans la quantité minimale d'isopropanol, puis on ajoute de l'acide bromhydrique jusqu'à 50 % jusqu'à ce que la solution devienne légèrement acide. On cristallise l'huile brune précipitée dans un~mélange d'acétone et d'éther, et ensuite on la recristallise dans un mélange d'ehanol et d'éther pour obtenir 1,55 g du composé du titre, sous forme de son bromhy drate, point de fusion 141-142 C. (Trouvé : C, 60,1 ; H, 7,7 N, 3,9. Calculé pour C17H25NO.HBr : C, 60,15 ; H, 7,7 ; N 4,1 %). EXEMPLE 35 3-éthyl-l-formyl-3- (m-hydroxyphényl)hexanydro-lH-azépine On chauffe à 1600C. pendant 16 heures un melange de 1,5 g de 3-éthyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine et de 10 ml dtacide ormiqe à 95 fo. L'évaporation de l'acide formique en excès sous vide donne un résidu huileux que l'on dissout dans du benzène, qu'on lave avec de l'eau, une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau, qu'on déshydrate (MgSO4) et quon évapore pour obtenir 1,2 g du produit brut. Ensuite, la distille tion fractionnée donne 0,5 g du produit ayant un point d'ébullition de 240-250 C./0,001 mm. (Trouvé : C, 72,4 ; H, 8,65 N, 5,6. Calculé pour C15H21NO2 : C, C, 72,8 ; H, 8,5 ; N,5,7%). EXEMPLE 36 l-carbéthoxy-3-éthyl-3- (m-hydroxyphényl )hexahydro-1H-azépine A une solution agitée et refroidie par de la glace, de 4,0 g du bromhydrate de 3-éthyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine dans 20 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 2,66 g de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme, et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 1,44 g de chloroformiate d'méthyle dans 10 ml de chloroforme. Après l'avoir agité pendant deux heures à la température de la glace, on laisse reposer le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures supplémentaires à la température ambiante. On ajoute de l'éther pour précipiter le mélange du chlorhydrate de triéthylamine et du bromhydrate de triéthylamine et on l'enlève ensuite par filtration. On lave le filtrat avec de l'eau, le déshydrate (MgS04), l'évapore sous- pression réduite, et on soumet l'huile rouge résiduelle à une distillation fractionnée pour obtenir 2,1 g du composé du titre ayant un point d'ébullition de 172-1800C./0,001 mm. (Trouvé : C, 70, 3 ; H, 8,8 ; N, 4,9. Calculé pour C17H24NQ3 : C,70,35 ; H, 8,3 ; N, 4,8%). EXEMPLE 37 3-éthyl-3-(m-méthoxyphényl)hexahydro-1H-azépine On ajoute goutte à goutte une solution de 12,3 g de 6-éthyl 6-(m-méthoxyphényl)hexahydro-2E-azépine-2-one dans 30 ml de benzène déshydraté sur du sodium à 56 ml d'une solution benzénique de 40,34 g de dihydro-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 5 heures et on décompose ensuite le complexe par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On sépare la couche organique et l'extrait ensuite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On rend basique l'extrait acide en ajoutant de l'ammoniaque à 0,880 et l'extrait avec de ltéther qu'on évapore sous pression réduite après l'avoir déshydraté (MgS04), pour obtenir 7,0 g du composé du titre. On prépare également ce composé par réduc tioide hydrure de lithium-aluminium de la même 2H-azépine-2- one, dont les détails sont donnés dans l'exemple 19. EXEMPLE '38 4- (m-hydroxyphényl) -4-propylhexahydro-lR-azépine (a) On traite 2,82 g de 1-méthyl-4-(m-méthoxyphényl)-4-propylhexahy- dro-lH-azépine dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre, en y ajoutant goutte à goutte à 50C., 1,63 g de chloroformiate de phényle. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le lave avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et de l'acide sulfurique 2N. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant pour obtenir 3,8 g d'une huile incolore. (b) On chauffe au reflux 1,3 g de l'huile brute obtenue ci-dessus avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 50 5S pendant une heure et demie. On enlève le solvant sous pression réduite, on dissout l'huile résiduelle dans liteau, la rend alcaline et l'extrait avec de l'éther. On distille le produit dans un tube à renflement pour obtenir 304 mg d'un verre incolore ayant un point d'ébullition de 180-2000C. à 0,003 mm. (Trouvé C, 76,9 ; H, 9,8 ; N, 5,8. Calculé pour C15H23NO: C, 77,2 H, 9,9 ; N, 6,0 %). EXEMPLE 39 6-éthyl-6- (m-méthoxyphényl )hexahydro-2H-azépine-2-one (a) On hydrogène un mélange de 16,0 g de 5-cyano-5-(m-méthoxy- phényl)heptanoate d'éthyle, de 11,9 ml d'acide sulfurique concentré, et de 2,0 g d'un catalyseur de palladium sur du charbon dans 125 ml de méthanol à la température ambiante et à une pression de 3,5 bars dans un appareil d'hydrogénation de Parr. On enlève le catalyseur par filtration, le lave avec du méthanol, et on combine le filtrat et les liqueurs de lavage et les évapore sous vide. On rend le résidu basique avec de l'ammoniaque àO,880, l'extrait avec de l'éther, le déshydrate (MgSOd) et l'évapore pour obtenir 15,2 g de 5-aminométhyl-5-(m-méthoxyphényl)hepta- noate d'éthyle. (b) On chauffe au reflux l'amino-ester ci-dessus dans 200 ml de toluène pendant 24 heures et on élimine l'azéotrope d'éthanol et de toluène libéré par distillation le long d'une colonne appropriée. On évapore le toluène en excès sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-8O0C.) pour obtenir 8,05 g du composé du titre ayant un point de fusion de 87-890C. On a également préparé ce composé par une phase de réduction et de cyclisation à haute température sans isoler lester aminométhylique intermédiaire de la partie (a) de cet exemple. Les dé tails de ce procédé en une seule phase sont donnés dans l'exemple 19(b). EXEMPLE 40 3- (m-méthoxyphényl )-3-éthyl-hexahydroazépine (par réduction catalytique (a) On ajoute goutte à goutte 70 g de 2-(m-méthoxyphdnyl)buty- ronitrile à une suspension agitée de 18 g d'amidure de sodium dans 160 ml de toluène anhydre à 700C. A la fin de l'addition, on agite le mélange à 800C. pendant une heure . On ajoute 20 ml de tétra hydrofuranne anhydre pour rendre la solution homogène, on la refroidit et l'ajoute lentement pendant 2 heures à une solution agitée de 72 g de 1-bromo-4-chlorobutane dans 200 ml de toluène, entre 100 et 150C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on le laisse reposer ensuite pendant 16 heures. On ajoute 100 ml d'eau, on sépare la phase organique et la lave avec de l'acide dilué, la déshydrate sur du sulfate de magnésium et la distille pour obtenir 69,5 g d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de lSO-1510C./0,005 mm. (b) On hydrogène 13,2 g du chloronitrile de la partie (a) cidessus, a une pression initiale de 3,5 bars en présence de 100 ml de méthanol contenant 75 ml d'acide sulfurique concentré, et 3 g d'un catalyseur à 10 r de palladium sur du charbon. L'absorption de l'hydrogène cesse lorsqu'une mole d'hydrogène a été absorbée. On sépare le catalyseur par filtration et le remplace par 3 g d'une portion fraîche et 5 ml supplémentaires d'acide sulfurique concentré. Une mole supplémentaire d'hydrogène est absorbée. Après avoir enlevé le catalyseur et après avoir évaporé le méthanol sous pression réduite, on dissout le produit dans l'eau, le reni basique avec de l'ammoniaque concentrée et l'extrait avec de l'éther et le déshydrate. L'évaporation donne 14 g d'huile. On dissout le produit dans de l'acide chlorhydrique 2N et l'ajoute goutte à goutte à 4 litres d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N à 500C. On porte la température à lOO0C. en deux heures, et on chauffe le mélange à 100 C. pendant trois heures.On refroidit le mélange réactionnel, le concentre à un litre et l'extrait avec de 1 t zther. On isole la matière basique par extraction acide-base de la solution éthérée et la distille pour obtenir 3,7 g d'une huile incolore ayant un point d'ébullition (0,05 mm) de 112-1200C. On obtient le bromhydrate de la façon habituelle et il est identique à celui de l'exemple 19(c). EXEMPLE 41 3-(m-benzyloxyphényl)-3-éthyl-hexahydro-1H-azépine On ajoute un équivalent du phénol de l'exemple 20 dans du diméthylformamide anhydre à une suspension d'hydrure de sodium (1 équivalent) d'une dispersion à 50 % dans de l'huile) dans le même solvant. Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on ajoute 1 équivalent de chlorure de benzyle à la solution agitée en maintenant la température entre 50 et lO0C. en refroidissant. A la fin de l'addition, on obtient le produit en versant la solution dans de l'eau, en l'extrayant avec du benzène et en distillant le produit ou en le transformant en sel voulu. EXEMPLE 42 3-éthyl-3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-lH-azépine 30 mg Lactose 120 mg Stéarate de magnésium 5 mg On prépare des capsules de la composition ci-dessus en mélangeant intimement des charges des ingrédients ci-dessus et en remplissant des capsules de gélatine dure (155 mg) avec le mélange. 3-éthyl-3- (m-hydroxyphényl )hexahydro-lR-azépine 3b mg Lactose , 100 mg "Avicel" 30 mg Amidon de mais-séché 40 mg Stéarate de magnésium 5 mg On prépare des comprimés de la composition ci-dessus en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,39 mm, en tamisant avec un tamis ayant une ouverture de maille de 0,39 mm, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants et en comprimanbte mélange pour former des comprimés. Comme indiqué plus haut, les nouveaux composés de la présente invention ont une action analgésique, comme indiqué par les essais classiques effectués sur des animaux de laboratoire. Un grand nombre des composés manifestent une action analgésique comparable à celle du phosphate de codéine et ne semblent pas avoir d'effet d'accoutumance et semblent entre exempts de certains effets secondaires indésirables qui se présentent fréquemment avec les analgésiques, comme une tendance à provoquer des convulsions et/ou la constipation. Bes tableaux suivants résument certains des essais phirma- cologiques que la Demanderesse a effectués. On classifie les composés en fonction.de leur action analgésique par une variante de la méthode d'Amour et Smith "j. Pharm. 12 : 74, 1941". On administre la matière d'essai par voie sous-cutanée à une dose de 25 mg/kg et on détermine l'analgésie chez les animaux en fonction du pourcentage de l'analgésie totale possible qui pourrait se produire pendant la période expérimentale. TABLEAU I Matière d'essai Pourcentage d'analgésie totale possible 20-30 30-40 40-50 50-60 60 Phosphate de codéine X Produit de l'exemple l(e) X Produit de l'exemple 2 (sel de RBr) X Produit de l'exemple 2 (base) X Produit de l'exemple 5 X Produit de l'exemple 6 X Produit de l'exemple 8 X Produit de l'exemple 10 X Produit de l'exemple ll X Produit de l'exemple 15 X Produit de l'exemple 16 X Produit de l'exemple 18 X Produit de l'exemple 20 X Produit de l'exemple 21(a) Produit de l'exemple 21(b) X Produit de l'exemple 22 X Produit de l'exemple 23 X Produit de l'exemple 24 X Produit de l'exemple 25 X Produit de l'exemple 26 X Produit de l'exemple 27 X Produit de l'exemple 28 X Produit de l'exemple 29 X Produit de l'exemple 31 X Produit de l'exemple 33 X Produit de l'exemple 34 X Produit de l'exemple 38 X Te tableau II permet de comparer la dose analgésique moyenne (DA50) , la dose convulsive moyenne (DO50) et la dose léthale moyenne (DL50) de certains composés de la présente invention avec les valeurs correspondantes du phosphate de codéine et du chlorhydrate de d-propoxyphène. Au cours de ces essais, on administre les matières d'essais à des souris par voie intra-péritonéale. TABLEAU II Matière d'essai DA DC 50 DC DA50 50 50 50 DA50 DA50 Phosphate de codéine 25,5 112 127 4,39 4,98 chlorhydrate de d-propoxyphène 45,5 120 190 2,64 4,18 Produit de l'exemple 2 25,5 28 95 1,10 3,73 Produit de l'exemple 8 22,8 53 150 2,32 6,58 Produit de l'exemple 10 24,3 100 105 4,12 4,32 Produit de l'exemplé 20 15,92 * 61,25 * 3,85 Produit de l'exemple 22 37 * 140 * 3,78 Produit de l'exemple 24 40,1 50,4 127,3 1,26 3,18 Produit de ltexemple 29 14,0 * 70 * 5,0 Produit de l'exemple 34 12,0 70,0 70,0 5,8 5,8 * Aucun signe de propriétés convulsives. Une comparaison-assez analogue des propriétés analgésiques et toxiques de ces composés en se fondant sur une administration par voie orale à des souris est donnée sur le tableau III. t X TABLEAU III Matière d'essai DA50 DC50 DL50 D 50 DA50 DA50 DA50 Phosphate de codéine 54 410 410 7,59 7,59 Chlorhydrate de d-propoxyphène 125 - 285 2,28 2,28 Produit de l'exemple 2 88 220 560 2,50 6,36 Produit de l'exemple 8 65 240 530 3,69 8,15 Produit de l'exemple 10 125 540 540 4,32 4,32 Produit de l'exemple 20 31,11 * 142,9 * 4,59 Produit de l'exemple 22 68 * 600 * 8,82 Produit de l'exemple 24 160,3 254,6 360 1,59 2,24 * Aucun signe de propriétés convulsives. D'après les tableaux ci-dessus, il ressort que les composés de la présente invention manifestent une action analgésique très puissante et qu'avec plusieurs d'entre eux au moins, l'effet analgésique est atteint à une dose très inférieure aux doses léthales ou convulsives. On a constaté que les composés des exemples 5, 6, 16, 26, 27, 28 et 34 manifestent également un antagonisme à la morphine ceci indique nettement que ces composés ne provoquent pas de phénomène d'accoutumance. On sait depuis longtemps,que de nombreux analgésiques , par exemple la codéine,ont un effet provoquant la constipation et ceci est habituellement indésirable. La Demanderesse a ef fectué des essais avec un certain nombre des composés de la présente invention par deux procédés pour apprécier cet effet. On a pris comme mesure de l'action constipante la réduction de la quantité de matières fécales évacuées par chaque rat après l'administration des composés de la présente invention. Un autre mode opératoire utilisé a consisté à déterminer la vitesse de déplacement d'une substance colorée inerte (charbon) le long du petit Intestin après l'administration du composé d'essai. Au cours de tous les essais effectués par la Demanderesse, les nouveaux composés de la présente invention se sont avérés moins constipants que la codéine. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : et les sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire dudit composé, formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical benzyle ou un radical alcanoyle inférieur ; R2 est un radical alkyle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcynyle, alcényle, alkyle. inférieur, cyclopropylméthyle, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle, formyle, phénacyle ou phénétyle, qui peut Etre subs- titué sur un noyau benzénique ou un radical ss-benzoyléthyle qui peut Etre substitué sur le noyau benzénique, n est égal à 3 ou à 4, m est égal à O ou'à 1, à condition que la somme de n + m soit toujours égale à 4; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, lorsque m est égal à O, ou un atomed'hydrogène seulement lorsque m est égal à 1, et le terme "inférieur" signifie que le radical contient jusqu'à 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. 2. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire , formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle 2 inférieur, benzyle ou alcanoyle inférieur ; R est un radical alkyle inférieur ; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcynyle, alcényle, alkyle inférieur, cyclopropylméthyle, alcanoyle inférieur, phénacyle ou phénéthyle, qui peut être substitué sur le noyau benzénique ou un radical ss-benzoyléthyle qui peut etre substitué sur le noyau benzénique , et le terme 1,inférieur" signifie que le radical contient jusqu'à 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. 3. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire , formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle 2 inférieur ou alcanoyle inférieur; R est un radical alkyle in- férieur et R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcynyle, alcényle, alkyle inférieur, cyclopropylméthyle, alcanoyle inférieur ou phénacyle ou phénéthyle, qui peut être substitué sur le noyau benzénique ou un groupe p-benzoyléthyle qui peut être substitué sur le noyau benzénique, et le terme "inférieur" signifie que le radical contient jusqu 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un radical acétyle. 5. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire, formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou alcanoyle inférieur ; R2 est un radical alkyle inférieur ; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcynyle, alcényle, alkyle inférieur, cyclopropylméthyle, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle, phénacyle ou phénéthyle, qui peut entre substitué sur le noyau benzénique, ou un radical p-benzoyléthyle qui peut être substitué sur le noyau benzénique, et le terme "inférieur" signifie que le radical contient jusqu'à 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 6, caractérisé en ce que R3 est un radical méthyle ou allyle. 8. Composé caractérisé en ce qu'il est la l-allyl-3-éthyl3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine, la 3-(m-acétoxyphényl)-3-éthylhexahydro-1H-azépine, la 3-éthyl- 3-(m-hydroxyphényl)hexahydro-1H-azépine, la l-allyl-3- (m-hydroxyphényl )-3-propylhexahydro-1R-azépine, la 3-(m-hydroxyphényl)-3-propylhexahydro-1H-azépine, la 3-(m-acétoxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-lH-azépine, la 3- (m-hydroxyphényl ) -l-méthyl-3-propylhexahydro-lR-azépine, la 3-(m-hydroxyphényl)-1-méthyl-3-propylhexahydro-lH-azépine , ou la 4-(m-acétoxyphényl)-1-méthyl-4-propylhexahydro-IH-azépine, et leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de fabrication d'une hexahydro-1H-azépine répondant à la formule I selon la revendieation l, caractérisé en ce qu'un précurseur du système hétérocyclique est cyclisé et, si nécessaire, en ce que le produit cyclisé est réduit et en ce qu'éventuellement le produit cyclisé ou qui est N-alkylé. 10. Procédé de fabrication d'une hexahydro-1H-azépine répondant à la formule I selon la revendication l, caractérisé en ce qu'un composé de formule dans laquelle X-Y est -N=CHR-, R N-CH2-, ou et R et R3 sont comme défini dans la revenaication 1, et Y est -CH2-, ou bien X-Y est R N-CH2- et y1 ess C=O, Z est p,2 ou COR4, R2 étant comme défini dans la revendication 1, et R4 étant un atome dthy- hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, p est égal à 2 ou à 3 et m est égal à O ou à 1 et la somme de m + p est égale à 3, est réduit et éventuellement alkylé ou acylé. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.