FR 2036864 A1 19701231 FR 6911248 A 19690411 La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes physiologiquement actifs, leur procédés de préparation et les nouveaux intermédiaires utiles dans cette préparation, répondant aux formules développées suivantes dans lesquelles les lignes courbes indiquent que le radical correspondant est en position a ou ss, R représente un atome d'hydrogène ou ou un groupe a-hydroxy, ss-hydroxy, a-acyloxy, ss-acyloxy ou a-alkoxy (par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, n-pentoxy et n-hexoxy) ; R1 représente un radical hydroxy; R2 représente un atome d'hydrogène ou R1 et R2 pris ensemble représentent un reste oxo (0=); R3 représente -un radical f3-hydroxy, R4 un atome d'hydrogène ou R3 et R4 pris ensemble représentent un reste oxo (O=);X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (par exemple, chlore ou brome); Y représente 0=0 ou P représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, carboxyalkyleinférieur (ou sel ou ester), cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique, (aryl monocycliquepalkyle inférieur, hétérocycle monocyclique ou (hétérocycle monocyliquepalkyle inférieur, et Q représente un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur ( ou son sel ou ester), cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique, (aryl monocyclique)-alkyle inférieur, hétérocycle monocyclique ou(hétérocycle monocyclique)alkyle inférieur, ou bien P et Q pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un radical cyclo alkyle ou hétérocyclique monocyclique. On prérere en particulier les composés dans lesquels P est un radical alkyle inférieur et Q un radical alkyle inférieur ou aryle monocyclique. Les radicaux acyloxy préférés sont ceux dérivés d'acides carboxyliques hydrocarbonés ayant moins de 12 atomes de carbone, par exemple les acides alkanoSques inférieurs (par exemple, acétique, propionique, butyrique et tertio pentanoTque), les acides alkenoNques inférieurs, les acides (arylmonocycliquescarboxylXques (par exemple, benzoIque et toluique ), les acides (aryl monocyclique)-alkanoïques inférieurs (par exemple, phénacetique et ss-phénylpropionique ), les acides cycloalcane-carboxyliques et les acides cycloalkène- carboxylique s. Les composés selon l'invention sont des stéroTdes pharmacologiquement actifs utiles comme agents progestatifs. On peut donc utiliser les nouveaux composés de l'invention à la place des stéroïdes pgestatifs connus dans le traitement du saignement utérin fonctionnel, par exemple à une concentration et/ou une dose basées sur l'activité du composé particulier. Les composés de l'invention sont également des agents antiandrogènes actifs. On peutpréperer les nouveaux composés de l'invention par un pro c é dé c o m p o r t a n t u n certain nombre d'étapes commençant avec une 9&alpha;-halogéno-11ss-hydroxy-A-norprogestérone, telle que le dérivé 9a-bromo. Les étapes du procédé selon l'invention peuvent être représentées par les équations réactionnelles indiquées dans la planche annexée, dans lesquelles Rs P et Q sont tels que définis ci-dessus. On peut préparer les stéroïdes selon l'invention en traitant la 9&alpha;-bromo-11-hydroxy-A-norprogestérone (composé A) par un composé de chrome hexavalent tel que l'anhydride chromique pour donner la 9&alpha;-bromo-11-céto-A-norprogestérone correspondante (composé B). On traite ensuite ce composé par un alkylate inférieur de métal alcalin dans un alcanol inférieur (par exemple, méthylate de sodium dans le méthanol) et on obtient ainsi la 12a-(alkoxy inférieur)-ll-céto-A-norprogestérone çorrespondante (composé D).On peut préparer la 12a-hydroxy-1I-céto-A-nor- progestérone intermédiaire de l'invention (composé C) en traitant le composé B avec une solution d'hydroxyde de métal alcalin (par exemple, soude) et le dioxane. On- épimérise ensuite le composé C avec un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la potasse) dans un alcanol ;our former la 12ss-hydroxy- 11-céto-A-norprogestérone. On peut ensuite réduire les intermédiaires 12ahydroxy et 12ss-hydroxy de l'invention par llhydrure de lithium aluminium pour obtenir le A-norprégna-3-ène-2, 1 la, 12&alpha;20ss- tétrol (composé F) et le A-norprégna-3-ène-2ss,11ss,12ss,20ss- tétrol (composé I) correspondants . Lorsque l'on réduit de manière analogue la 12&alpha;-(alkoxy inférieur)-11-céto-A-nor- progestérone (composé D), on obtient le A-norprégna-3-ène 12&alpha;-alcoxy-2ss, 11&alpha;,20ss-triol. On fait ensuite réagirles imposés F et I avec une cétone ou un aldéhyde ayant au moins 2-atomes de carbone, de préférence en traitant une suspension ou solution du stéroïde dans la cétone ou l'aldéhyde (ou dans un solvant organique si la cétone ou l'aldéhyde est un solide) avec un acide comme catalyseur (par exemple, acide perchlorique, acide p-toluènesulfonique et acide chlorhydrique) en neutralisant l'acide et en récupérant le 11&alpha; 12&alpha;-cétal ou acétal cyclique du composé F et les 11&alpha;12ss- cétals ou acétals cycliques du composé I formés, composés G et J respectivement. On peut ensuite traiter les composés G et J par un composé de chrome hexavalent pour obtenir les composés H et K. Parmi les cétones et aldéhydes appropriés que lton peut utiliser dans cette étape du procédé de l'invention, on peut mentionner lesalcanals inférieurs ayant au molns 2 atomes de carbone, tels que paraldéhyde, propalaL et hexanai; les di (alkyL inférieur)-cétones, telles qu'acétone, diéthylcétone, dibutylcétone, méthyléthylcétone et méthylisobutylcétone; les cycloalcanones, telles que cyclobutanone, cyclopentanone, cyclohexanone, subérone et cyclohexylméthylcétone et dicyclopropylcétone, les halogénoalcanals inférieurs, tels qu'hydrate de chloral,hémiacétal éthylique de trifluoroacétaldéhyde et l'hémiacétaléthylique de l'heptafluorobutanal; les-halogénoalcanones infé rieurestefles que l,l,l-trifluoroacétones; les aldéhydes aromatiques carbocycliquesmonocycliques, tels que benzaldéhyde, halogénobenzaldéhydes (par exemple, p-chlorobenzandéhyde-et p-fluoro benzaldéhyde), les (alkxy inférieur)-benzaldéhydes (par exemple, o-anisaldéhyde), les di(alkoxy inférieur)-benzaldéhydes (par exemple, vératradéhyde),les hydroxybenzaldéhydes (par exemple, salicylaldéhyde), les dihydroxybenzaldéhydes (par exemple, résorcylaldéhyde ) , les (alkyl inférieur)-benzaldéhydes (par exemple, m-tolualdéhyde et p-éthylbenzaldéhyde), les di-(alkyl inférieur)-benzaldéhydes (par exemple o,p-diméthylbenzaldéhyde), les nitrobenzaldéhydes, les acylamidobenzaldéhydes (par exemple, N-acétylanthranilaldéhyde), et les cyanobenzaldéhydes; les (arylcarbocylique monocyclique )-alcanals inférieurs, tels que phénylacétaldéhyde, a-phénylpropionaldéhyde, ss-phényl- propionaldéhyde, &gamma;-phénylbutyraldéhyde et leurs dérivés subsitués au noyau par des restes halogéno, alcoxy inférieur, hydroxy, alkyle inférieur, nitro, acylamido et cyano; les aldéhydes hétérocycliques monocycliques tels que picoline aldéhydes, furfural, thiophène-aldéhydes et leurs dérivés halogéno-, alcoxy inférieur-, hydroxy, alkyle inférieur, nitro et cyano; les (hétérocycle monocyclique)-alcanals inférieurs; les 1-(arylcarboxyclique monocyclique)-alcanals inférieurs, tels qu'acétophénone, a, a, a-trifluoroacéto- phénone, propiophénone, butyrophénone, valérophénone, isocaprophénone, halogénophényl-(alkyl inférieur)-cétones (par exemple p-chloroacétophénone et p-chloropropiophénone), les (alkoxy inférieur)phényl-(alkyl inférieur)-cétones, (par exemple p-anisylméthylcétone), di(alkoxy inférieur)phényl-(alkyl inférieurcétones, hydroxyphényl-(alkyl inférieur)-cétones, dihydroxyphényl-(alkyl inférieur)-cétones (par exemple, résacétophénone), (alkyl inférieur)-(phénylalkyl- inférieur)- cétones (par exemple,ométhyl-p-tolylcétone), di (alkyl inférieur )phényl (alkyl inférieur)cétones( par exemple, o,p-xylylméthylcétone), nitrophényl-(alkyl inférieur)-cétones (par exemple, p-nitroacétophénone )s acylamidophényl-(alkylinférieur)-cétones (par exemple, acétylanilines), et cyanophényl-(alkyl inférieur)-cétones; benzophénone, et ses dérivés mono- ou bi-substitués par des restes halogéno,- alcoxy inférieur, hydroxy, alkyle inférieur, nitro, acylamido et cyano; (arWlcarbocyclique monocyclique)-alcanones inférieures, telles que 1-phényl-) butanone et 1-phényl-4-pentancne, et leurs dérivés de substitution au noyau; 1-(hétérocycle monocyclique)-alcanals inférieurs, tels que 2-acétylfuranne, 2-benzoylfuranne et 2-acétylthiophène; hétérocycles monocycliques oxo-substitués, tels-qutalloxane; (hétérocycle monocyclique )-alcanones inférieures et acides oxoalcanoSques inférieurs, tels que les acides glyoxylique, pyruvique, acétylacétique, -cétopropionique a-cétobutyrique, lévulinique, ss-céto-caproïque et ss-cétocaprylique , ainsi que leurs sels et esters, tels que les esters d'alkyle inférieur (par exemple, ester de méthyle et d'éthyle). Si on utilise un acide cétonique comme agent d'acétalisation ou de cétalisation, bien que l'on puisse utiliser l'acide libre tel que, ce qui donne directement le dérivé de l'acide libre, un mode de mise en oeuvre préféré pour former ces dérivés comprend une réaction initiale avec un ester de l'acide cétonique désiré et lthydrolyse ultérieure du dérivé ester, par exemple par traitement par un acide minéral dilué, pour obtenir le dérivé de l'acide libre.On peut ensuite, si on le désire, neutraliser l'acide libre par une base désirée quelconque ( de préférence l'ammoniaque ou un hydroxyde de métal alcalin tel que soude ou potasse), pour obtenir le dérivé salin, ou estérifié par réaction avec l'alcool désiré, de préférence un alcanol inférieur tel que le méthanol, de la manière habituelle pour donner un dérivé ester, différant de l'ester initial utilisé comme réactif. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 9&alpha;-bromo-11-céto-A-norprogestérone A une solution de 2,0 g de 9&alpha;-bromo-11ss-hydroxy-A- norprogestérone dans 100 ml d'acétone de qualité'réactif", on ajoute goutte a goutte en agitant 1,75 ml d'une solution aqueuse contenant 200 mg d'anhydride chromique et 320 mg d'acide sulfurique par ml. On décompose l'excès d'agent oxydant par addition de quelques gouttes de méthanol et on dilue le mélange par l'eau, puis on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique par l'eau et on évapore sous pression réduite.La cristallisation du résidu dans l'acétone donne 1,0 g de ga-bromo-ll-céto-A-norprogestérone, F. environ 173-1750C, [&alpha;]D22 + 217 (chloroforme); # spectre UV maxEtOH 229 m # = 16.800); spectre de RMN # CDCl3Si(ME)4 4,13 (s, 3-H), 6,61 (d, J= 14, 12-H), 7,89 (s, 21-Me), 8,48 (s, 19-Me); 9,34 (s, 18-Me). Analyse Calculé pour C20H25O3Br (PM 393,31): C 61,07, H 6,41, Br 20,31 Trouvé : : C 61,28, H 6,28, Br 21,33 Exemple 2 12&alpha;-méthoxy-11-céto-A-norprogestérone A une solution de 500 mg de 9&alpha;-bromo-11-céto-A- norprogestérone dans 15 mi de méthanol, on ajoute 0,75 mi de méthylate de sodium 2N dans le méthanol et on agite la solution sous atmosphére d'azote à la température ambiante pendant 24 h. On neutralise ensuite par l'acide acétique à 10%, on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave la couche chioroformique à à l'eau, on la sèche sur sulfate demagnésium et on évapore sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans un mélange acétone-hexane on obtient 280 mg de 12&alpha;-méthoxy-11-céto- A-norprogestérone, F. environ 163-165 C; [&alpha;]D22 =+142 (CHCl3), spectre UV # maxEtOH 227 m (# = 14.500); spectre de RMN # CDCL3SiMe4 4,20 (S, 3-H), 6,59 (S, 12ss-H), 6,69 (s, O-Me); 7,92 (s, 21-Me), 8,83 (s, 19-Me) 9,39 (s, 18-Me). Analyse Calculé pour C21H2804 (PM 344,44) : C 73,22, H 8,19 Trouvé : C 73,35, H 8,30 Exemple 3 12&alpha;-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone A une solution de 700 mg de 9&alpha;-bromo-11-céto-A- norprogestérone dans 35 mi de dioxane et 7 ml d'eau, on ajoute 14 ml de soude 2N et-on agite le mélange sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. On neutralise ensuite la solution par l'acide acétique à 10%. On dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau et on évapore sous pression réduite.Par recristallisation du résidu dans le méthanol on obtient 380 mg de 12&alpha;-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone, F. environ 253-155 C, [&alpha;]D22 = + 130 C (CHCl3), D spectre UV # maxEtOH 227 m (# = 16.900), spectre de RMN # CDCl3SiMe4 4,21 (s, 3-H), 5,46 (d, J= 3,5, 12&alpha;-OH), 6,06 (d, J = 3,5, 12ss-H), 7,86 (s, 21-Me), 8,67 (s,19-Me), 9,39 (s, 18-Me). Analyse Calculé pour C20H2604( PM 330,41) : C 72,70, H 7,93 Trouvé : C 72,55, H 8,04 Exemple 4 12ss-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone A une solution de 2,5 g de potasse dans un mélange de 43,7 ml de méthanol et 6,3 ml d'eau, on ajoute 500 mg de 12ahydroxy-11-céto-A-norprogestérone et on chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Après refroidissement on neutralise la solution par l'acide acétique à 10%, on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait chloroformique sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie sur plaque d'alumine (activité V) à partir de laquelle on obtient la 12ss-hydroxy11-céto-A-norprogestérone. Exemple 5 A-norprégna-3-ène-2ss, 11&alpha;, 12&alpha;,20ss-tétrol A une solution de 100 mg de 12a-hydroxy-11-céto-Anorprogestérone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 100 mg d'hydrure de lithium aluminium par faibles portions en 5 minutes. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on décompose avec soin L'excès de réactif par addition d'acétate d'éthyle. On dilue ensuite le mélange par l'eau et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait chloroformique à siccité sous pression réduite et le résidu donne par recristallisation le A-norprégna-3-ène-2ss, 11&alpha;,12&alpha;20ss-tétrol Exemple 6 A-norprégna-3-ène-2ss, 11ss, 12ss, 20ss-tétrol En suivant le procédé de exemple 5, mais en remplaçant la 12a-hydroxy-?l-céto-A-norprogestérone par la 12ss-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone, on obtient le A-norprégna-3-ène-2ss, 11ss, 12ss,-tétrol. Exemple 7 A-norprégna-3-ène-2ss,11&alpha;,12&alpha;,20ss-tétrol-11,12-acétonide On conserve a la température ambiante pendant 16 heures une solution de 100 mg de A-norprégna-3-ène-2P, 110h12at20P- tétrol dans 20 mi d'acétone contenant 0,02 ml d'acide perchlorique. On neutralise ensuite par le bicarbonate de sodium dilué, on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait chloroformique sous pression réduite et par recristallisation du résidu on obtient le A-norprégna-3-ene-2ss, 11&alpha;12&alpha;- 20ss-tétrol-11, 12-acétonide. Exemple 8 A-norprégna-3-ène-2ss, 11ss, 12ss, 20ss-tétrol-11,12-acétonide En suivant Le procédé de l'exemple 7, mais en remplaçant le A-norprégna-3-ène-2ss, 11&alpha;, 12&alpha;, 20ss-tétrol par le Anorprégna-3-ène-2ss, 11ss, 12ss, 20ss-tétrol. on obtient le A-norprégna-3-ène-2ss,11ss,12ss,20ss,tétrol-11,12-acétonide Exemple 9 11&alpha;,12&alpha;-dihydroxy-A-norprogestérone-1l, 12-acétonide A une solution de 100 mg de A-norprégna-3-ène-2ss, 11&alpha;- 12&alpha;,20ss-tétrol-11,12-acétonide dans 10 mi d'acétone de qualité pour réactif , on ajoute goutte à goutte 0,25 ml d'une solution aqueuse contenant 200 mg d'anhydride chromique et 320 mg d'acide sulfurique par ml. On agite le mélange pendant 10 minutes et après l'addition de quelques gouttes de méthanol, on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On évapore le chloroforme sous pression réduite et par recristallisation du résidu, on obtient le 11&alpha; 12&alpha;-dihydroxy-A-norprogestérone-11,12-acétonide. Exemple 10 11ss,12ss-dihydroxy-A-norprogestérone-11,12-acétonide En suivant le procédé de exemple 9, mais en utilisant le A-norprégna-3-ène-2ss, 11ss, 12ss, 20ss-tétrol-11,12-acétonide, on obtient le 11ss,12ss-dShydroxy-A-norprogestérone-11,12-acétonide. 1 - Un nouveau médicament utile comme agent progestatif choisi parmi les stéroides de formules dans lesquelles les lignes courbes indiquent que le radical corres pondant est en position otou B, ss, R représente un groupe d-hydroxy, ss-hydroxy, &alpha;-acyloxy, ss-acyloxy ou &alpha;-alkoxy ; R1 représente un radical hydroxy2 R2 représente un atome d'hydrogène ou R1 et R2 pris ensemble représentent un reste oxo (O=) ; R3 représente un radical ss-hydroxy, R4 un atome dthydrogène ou R3 et R4 pris ensemble représentent un reste oxo (O=) ; X représente un atome dthydrogène ou dthalogène ;Y représente C=O ou P représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur2 cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique2 (aryl monocyclique) - alkyle inférieur, hétérocycle monocyclique ou (hétérocycle monocyclique) -alkyle inférieur, et Q représente un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur carboxy-alkyle inférieur cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique, (aryl monocyclique) - alkyle inférieur, hétérocycle monocyclique (hétérocycle monocyclique) - alkyle inférieur, ou bien P et Q pris ensemble avec atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un radical cycloalkyle ou hétérocyclique monocyclique 2 - Un composé de formule I selon la revendication l dans lequel R représente un reste &alpha;-méthoxy, R1 et R2 pris ensemble représentent un reste oxo2 R3 et R4 pris ensemble représentent un reste oxo, X est un atome dthydrogène et Y un reste C=O, et qui est la 12&alpha;-méthoxy-11-céto-A-norprogestérone. 3 - Un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R représente un reste &alpha;-hydroxy, R1. R2, R3, R4 et Y sont tels que définis dans la revendication 2, et qui est la 12&alpha;-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone. 4 - Un composé de formule l selon la revendication 1, dans laquelle R représente un reste ss-hydroxy, R1, R2, R3, R4 et Y sont tels oue définis dans la revendication 2 et Qui est la 12ss-hydroxy-11-céto-A-norprogestérone. 5 - Un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R représente un reste &alpha;-hydroxy, R1 un reste &alpha;-hydroxy, R2 un atome d'hydrogène, R3 un reste ss-hydroxy, R4 un atome d'hydrogène, X un atome d'hydrogène et Y un reste H-C-OH et qui est le A-norprégna-3-ène-2ss,11&alpha;,12&alpha;,20ss-tétrol. 6 - Un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R représente un reste ss-hydroxy, R1 un reste ss-hydroxy, R- un atome d'hydrogène, R3 R4, X et Y sont tels que définis dans la revendication 5, et qui est le A-norprégna-3-ène- 2ss,11ss,12ss,20ss-tétrol. 7 - Un composé de formule II selon.la revendication 1, dans laquelle R3 représente un reste ss-hydroxy, R4 un atome d'hydrogène, P et Q des restes méthyle et Y un reste H-C-OH et les lignes courbes représentent des liaisons en position , et qui est le A-norprégna-3-ène-2ss,11&alpha;,12&alpha;,20ss-tétrol-11,12-acétonide. 8 - Un composé de formule II selon la revendication 1, dans laquelle R3, R , P, Q et Y sont tels que définis dans la revendication 7 et les lignes courbes représentent des liaisons en configuration Br et qui est le A-norprégna-3-ène-2ss,11ss,12ss,20ss-tétrol- 11, l2-ac étonide. 9 - Un composé de formule II selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R4 pris ensemble représentent un reste oxo, Y un reste C=O, P et Q sont des restes méthyle et les lignes courbes indiquent des liaisons en configuration q et qui est le 11&alpha;,12&alpha;- dihydroxy-A-norprogest6rone-11,12-acétonide. 10 - Un composé de formule II selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R4 pris ensemble représentent un reste oxo, Y un reste C=O, P et Q des restes méthyle et les lignes courbes indiquent des liaisons dans la configuration , et qui est le 11ss, 12ss-dihydroxy- A-norprogestérone-11,12-acétonide. 11 - Les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif l'un des composés de formule I ou II selon la revendication 1, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 12 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 1.