FR 2014293 A1 19700417 FR 6921417 A 19690626 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certaine dérivés de benzimidazoles -2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents antheimînthiques dans le traitement de l'helminthiase-. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de production de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe carbamate en position 5(6). les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. Il manque toutefois dans la technique antérieure de méthodes appropriées permettant de produire ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'inven- tion sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent les mieux être décrits par la formule générale suivante dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule. On entend par alcoyle inférieur dans la définition de R, des radicaux alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Le groupe alcoyle inférieur préféré est le groupe isopropyle. Ces produits ont une activité antheirnînthique marquée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladie appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contaminent souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme en particulier dans les climats tropicaux. Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongvlus Ostertagia, Nematodirus, CooPeria, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris (whipworm), Ascaris, Catpillaria, Heterakîs et Bncslostomao Certains de ces nématodes, tels que Trichostronplus, Nematodirus et CooPeria attaquent essentiellement l'appareil intestinal tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom dtherminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, à une perte de poids, des troubles sérieux sur la paroi de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraRnent souvent la mort des animaux contaminés. Les benzimidazoles carbamatesubstitués produits par le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelminthiques, ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de dose unitaire, telle que capsules, bols, tablettes ou sous la forme d'une purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent antimoussantO Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélange à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalcique. Quand l'agent anthelminthique doit être administré dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou on l'utilise encore sous la forme d'un assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute ensuite à l'aliment terminé. Les compo sés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injections intra-musculaires, dans la panse, ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale de l'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèce des animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helminthique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps des animaux, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. Âvec les composés préférés de l'invention, on obtient un centrale excellent de lthenminthiase chez les animaux domestiques en leur administrant en une seule fois 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les méthodes permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés pour traiter et/ou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces dans le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux vivants. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazoles. Elle a également pour objet un nouveau procédé deproduction de composés de benzimidazoles de formule I. Â cet effet, selon le procédé de préparation de 2-(4thiazolyl)benzimidazoles de formule I on fait réagir un composé de formule avec un alcool de formule III. ROH dans laquelle R1 est un groupe halogénure de carbamyle, isocyanato ou carbamide et R est un radical alcoyle inférieur, les sels de métaux alcalins ou les dérivés ortho-ester de cet alcool, et on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré qu'on peut produire directement les benzimidazoles correspondant à la formule I ci-dessus en traitant les composés de formule II avec les réactifs mentionnés dans les conditions décri- tes ici. Comme on peut le voir, le procédé de l'invention comprend d'une manière générale la réaction du substituant en position 5(6) de la molécule de benzimidazole avec un réactif alcoolique qui réagit pour produire les composés de départ carbamate-substitués ayant la formule I ci-dessus. Dans le procédé de ltinvention, on on remarquera que le composé de départ benzimidazole contient en position 5(6) un groupe réactif qui réagit avec le réactif alcoolique spécifié, dans les conditions décrites ci-aprèsO Le groupe réactif contenu en position 5(6) de la molécule du benzimidazole peut être un groupe halogénure de carbamyle dans lequel X est un halogène tel que le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, mais de préfé- rence le chlore), un groupe isocyanate ( -NCO ) ou un groupe carbamide car tous ces substituants réactifs réagissent conformément au procédé de l'invention avec le réactif alcoolique et forment le produit désiré de formule I.Il est bien entendu qu'on peut utiliser si on le désire, des réactifs R1 analogues, autres que ceux décrits ci-dessus, réagissant de la même façon; ces réactifs entrent donc dans le domaine de llinvention. On fait réagir ce composé de départ avec un alcool de formule ROK dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et de préférence le groupe isopropyle, l'alcool isopropylique étant le réactif préféré de ce type. Toutefois, on peut également utiliser comme réactif alcoolique, les dérivés alcoxydes de métaux alcalins de ces alcools, ainsi que leurs ortho-esters, tels que par exemple, l'ortho-ester de l'alcool isopropylique, l'orthoformate de triisopropyleO Dans la réaction du composé de formule II, où R1 est un groupe halogénure de carbamyle, et de préférence le chlorure de carbamyle, on a déterminé que la réaction se déroule de façon satisfaisante si l'on met en contact des rapports équimolaires d'halogénure de carbamyle et d'alcool dans un solvant et si lton chauffe à température élevée pendant une courte période de temps permettant de réaliser la réaction. Il est préférable que cette gamme de température élevée se situe entre O et 1000C environ et plus particulièrement entre 00C environ et le point d'ébullition du solvant utilisé dans la réaction. la réaction est complète au bout de 5 minutes à 2 heures environ. On préfère effectuer la réaction en utilisant comme réactif, l'alcool ou les dérivés alcoxydes de métaux alcalins, tels que les alcoxydes de sodium ou de potassium, en présence de n'importe quel solvant inerte non réactif tel que les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, les cétones et les éthers, et autres solvants analogues. Les solvants préférés comprennent le benzène, le toluène, le xylène, la tétraline, l'acétone, le dioxane et le diméthylsulfoxyde. On peut mettre en oeuvre la réaction en présence ou en ltabsence d'un accepteur de l'acide qui se dégage. A cet effet, llaccepteur doit réagir comme accepteur de l'acide minéral produit pendant la réaction. Les accepteurs basiques qui peuvent être utilisés comprennent les bases organiques telles que la pyridine, la picoline et les trialcoylamines, ainsi que les bases minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les bicarbonates de métaux alcalins, et les hydroxydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalino-terreux. Toutefois, on a constaté que la réaction se déroule de façon satisfaisante en l'absence d'un tel accepteur basique. Il est préférable d'introduire le composé de départ halogénure de carbamyle dans le solvant et d'ajouter l'alcool pendant une courte période de temps au cours de laquelle on observe une réaction légèrement exothermique0 On chauffe ensuite au reflux le mélange pendant une courte période de temps, puis on le refroidit à OOC environ afin d'obtenir une précipitation complète. On filtre ensuite la bouillie, on la lave et on la sèche, afin d'obtenir le carbamate désiré. Quand le composé de départ contient comme groupe R1 un groupe isocyanate ( -NCO ), il est préférable d'introduire le composé de départ dans un solvant à basse température (environ -10 à 200C) pour obtenir une solution. Les solvants préférés sont les alcools et plus particulièrement l'alcool qui doit réagir avec l'isocyanate car il élimine les difficultés ultérieures de séparation0 Naturellement, on peut utiliser ;;n'importe quel véhicule inerte non réactif tel que les hydrocarbures aromatiques et aliphatiques, les éthers, les cétones, etc.., bien que ltutilisa- tion d'alcools comme solvant représente un aspect préféré de l'invention. Après avoir obtenu la solution à une température comprise entre environ -10 et 200C, on ajoute lentement encore un excès de l'alcool désiré pendant une courte période de temps, telle que 15 minutes à 24 heures environ0 L'addition terminée, on peut retirer les dispositifs de refroidissement et agiter la bouillie pendant un certain temps à une température voisine de la température ambiante On filtre ensuite les solides qui ont précipité, on les lave et on les sèche afin de former un produit pur. Quand le substituant R1 sur le composé de départ de formule II est le groupe carbamido, on peut effectuer la réaction en utilisant l'alcool libre, ses dérivés alcoxydes de métaux alcalins ou leurs dérivés ortho-esters, bien qu'avec les différents réactifs alcooliques on utilise des conditions de réaction légèrement différentes. Quand on utilise comme réactif l'alcool libre ou un alcoxyde de métal alcalin, il est préférable de mettre le dérivé carbamido dans un solvant inerte, ce solvant pouvant être n'importe quel véhicule inerte comprenant les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, les éthers, les cétones, le diméthylsùifoxyde, et autres solvants analogues; toutefois, on préfère utiliser le même solvant que le réactif alcool, car ainsi le prix de l'opération et les problèmes de récupération sont réduits. Ainsi, quand on fait réagir le composé de départ avec l'alcool isopropylique, il est préférable d'utiliser comme solvant l'alcool isopropylique. Pour réaliser cette réaction, on incorpore le composé de départ dans le solvant de préférence dans un autoclave et on le chauffe à une température comprise entre environ 90 et 2000C sous une pression comprise entre environ 1 et 10 atmosphères-et on le maintient à cette température pendant une période de temps de 1 à 24 heures environ, la durée de la réaction variant en fonction de la température et de la pression. Quand la réaction est terminée, on refroidit le mélange à une température voisine de la température ambiante et on filtre la bouillie, on la lave et on la sèche, pour obtenir le produit désiré. Pour réaliser la réaction avec ltortho-ester, on préfère opérer en incorporant le composé de départ carbamido dans un excès de l'ortho-ester désiré. Il n'est pas nécessaire d'utiliser un milieu solvant dans le procédé. Toutefois, si on désire utiliser un solvant, on peut recourir à n'importe quel véhicule inerte à haut point d'ébullition, tel que les hydrocarbures aromatiques, comprenant le benzène, le toluène, le xylène, etc... la tétraline, le dioxine et autres solvants analogues. Après avoir combiné les réactifs, on chauffe le mélange entre 100 et 1800C environ, ou à la température de reflux du système pendant une période de temps comprise entre environ 1 et 12 heures, puis on élimine sous vide l'excès de formiate; on obtient ainsi un résidu qui, par recristallisation donne le produit uréthane pur. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est bien entendu que des réactifs et des conditions équivalentes peuvent également être utilisés. Il est également évident que les réactions bien que réalisées ci-dessus en discontinu, peuvent également être réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes. En outre, bien que les réactions soient décrites comme étant réalisées à la pression atmosphérique, on peut utiliser si on le désire des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques ou minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphate, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, ltascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. On peut également préparer les sels d'amine pour réaction avec l'ai ai ne désirée. On peut utiliser si on le désire ces sels non toxiques comme agents anthelminthiques. On peut préparer les composés de formule II utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention par n'importe quelle méthode désirée. Toutefois, il est préférable dEtili- ser comme composé de départ, une phénylènediamine nitro-substituée de formule dans laquelle le groupe nitro se trouve en position 4- ou en position 5- du noyau. On fait réagir ce composé avec un dérivé de thiazole de formule : afin d'effectuer la cyclisation du noyau et produire l'intermédiaire benzimidazole de formule À cet effet, on fait réagir la phénylènediamine avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une solution aqueuse en présence d'un sel cuivrique, tel que l'acétate cuivrique.On conduit la réaction à une temp4rature voisine de la température de reflux du système jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparais se. On neutralise ensuite l'excès de sel cuivreux avec de l'hydrogène sulfuré et on récupère du mélange le produit solide. On réduit ensuite le dérivé nitro-substitué avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction tel que du palladium ou du platine sur du charbon dans un solvant alcoolique à une température comprise entre environ -10 et 1000C jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé afin de former le composé de départ de formule Il. Pour obtenir le composé de départ de formule II dans lequel R1 est un groupe halogénure de carbamyle, on peut faire réagir le dérivé amino obtenu comme ci-dessus avec du phosgène ou autre halogénure de carbamyle en ajoutant lthalogénure au dérivé amino afin de conduire la réaction à une température comprise entre environ 25 et 500C dans un solvant inerte. On peut ensuite récupérer le produit, quand la réaction est terminée, sous la forme d'une substance solide, par concentration de la solution et par filtration. Pour préparer le dérivé isocyanate dans lequel R1 est -NCO , on fait réagir l'amine avec le phosgène ou autre halogénure de carbamyle comme ci-dessus. Toutefois, dans cette réaction, après avoir ajouté l'halogénure, on chauffe au reflux le mélange pendant encore un certain temps, par exemple 1 à 5 heures environ et on le concentre ensuite sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie dense. De la bouillie, on peut récupérer par filtration l'intermédiaire isocyanate. On peut également préparer le dérivé isocyanate par une carbonylation du benzimidazole nitro-substitué par réaction avec l'oxyde de carbone en présence d'un catalyseur cobalt-carbonyle par des méthodes classiques. On prépare le dérivé carbamido par réaction de l'amine avec l'urée en présence d'acide chlorhydrique 2N environ en mettant en contact les composés à la température de reflux du système. Une fois la réaction terminée, on élimine par filtration le mélange afin de séparer le carbaniliate et on refroidit le filtrat à OOC environ pour précipiter l'urée. On filtre ensuite la bouillie résultante, on la lave et on la sèche; on obtient alors le dérivé d'urée. On peut également produire le dérivé d'urée en traitant l'isocyanate ou le chlorure de carbamyle avec de l'ammoniac par des méthodes connues. Il va de soi qu'on peut utiliser, si on le désire, d'aux tres méthodes pour produire ces composés de départ. Toutefois, on préfère procéder comme ci-dessus. En outre, il n'est pas nécessaire d'isoler ni de purifier les composés de départ pour les utiliser par la suite Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention0 Exemple 1- Préparation des intermédiaires nitro-substituésO On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de 4(5)nitro-ortho-phénylènediamine et 0,1 mole de thiazolyl-4-carbo xaldéhyde dans 250 ml d'veau contenant un équivalent d'acétate cuivrique jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparais se complètement.On élimine ensuite par filtration le sel cuivreux qui s'est séparé et on le remet en suspension dans 100 mi d'eau chaude (750C). On introduit ensuite un excès d'hydrogène sulfuré sous la surface du mélange et on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau et on le sèche0 Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient le 2-(4 thiazolyl)-5(6)-nitro-benzimidazole qui fond à 240-2420C, Exemple 2 Réduction en amine. On réduit une solution de 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl) 5(6)-nitrobenzîmidazole obtenu dans l'exemple 1 dans 750 ml dléthanol sous une pression de 3 atmosphères et à 250C en présence de 4,5 g de catalyseur, du palladium à 5 ss sur du charbon jusqu'à ce-que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée (0,3 mole) On chauffe ensuite au reflux le mélange de réduction pendant 1/4 d'heure et on élimine par filtration le catalyseur0 On concentre le filtrat sous vide sous la forme d'une bouillie aussi épaisse que possible puis, après un vieillissement à 0-50C pendant 1 heure, on filtre le solide, on le lave avec del'éthanol froid, et on le sèche, on obtient le 5(6)-amino-2-(4-thiazolyl)benzimidazole qui fond à 232-2330C, Exemple 3 Préparation de l'intermédiaire chlorure de carbamvle. On fait barboter 0,05 mole de phosgène dans 0,05 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-aminobenzimidazole obtenu dans l'exemple 2 dans 100 ml de benzène à 400C. On réalise la réduction sous une atmosphère d'azoteo l'addition terminée, on neutralise la solution et on la concentre sous vide et on récupère le 2-(4-thiazolyl) 5(6) -chloro-carbonylamino-benzimidazole solide par filtration et recristallisation. Exemple 4 Préparation de l'intermédiaire isocyanate. On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 3, sauf que lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux le mélange pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie épaisse. Par filtration, lavage, et séchage, on obtient l'intermédiaire, le 2-(4-thiazolyl)-5(6) isocynnato-benzimidazole. Exemple 5 Préparation de l'intermédiaire carbamide. On ajoute 0,5 mole d'urée à 0,5 mole de 2-(4-thiazolyl) 5(6)-aminobenzimidazole obtenu dans l'exemple 2 dans 250 ml de HCl 2N, et on chauffe au reflux le mélange tout en agitant pendant 3 heures. On filtre à chaud le mélange afin d'éliminer le carbanilate et on refroidit lentement le filtrat à 50C environ afin de précipiter l'urée. On filtre la bouillie résultante, on la lave et on la sèche, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-carbamido- benzimidazole. Exemple 6 Préparation du chlorure de carbamvle. À - On ajoute 0,1 mole d'isopropanol pendant 15 minutes à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl) -5(6) -chlorocarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3 dans 500 ml de benzène. Pendant l'addition, on observe une réaction légèrement exothermique. On chauffe au reflux le mélange pendant 30 minutes, puis on le refroidit à OOC jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On filtre la bouillie, on la lave avec un peu de benzène, et on la sèche; on obtient l'uréthane brut qui fond à 238-2410C. Par recristallisation dans l'isopropanol chaud, le point de fusion du 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole s'élève à 240-2420C. B - On opère comme décrit pour la réaction de l'exemple 6-À, excepté qu'on réalise la réaction dans du xylène et qu'on ajoute 0,05 mole de pyridine comme accepteur basique de l'acide chlorhydrique qui se dégage. les techniques de récupération sont les mêmes sauf qu'on lave le solide avec de l'eau afin d'éliminer le sel. On récupère par recristallisation le 2-(4-thiazolyl)-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 242-244 C. C - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 6-A9 excepté qu'on effectue la réaction avec l'isopropylate de sodium comme réactif alcoolique, qu'on ajoute 0,05 mole de carbonate de sodium comme accepteur basique de l'acide chlorhydrique produit, et qu'on conduit la réaction à 90 C. Après lavage à l'eau et recristallisation, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy- carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 7 Préparation à partir de l'isoovanate. À - On ajoute lentement à 0,05 mole de 2-(4-thiazolyl) 5(6)-isocyanato-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4 dans 25 ml d'isopropanol à OOC, 100 ml d'isopropanol; pendant une heure dans un bain de glace. On retire la glace et on agite la bouillie pendant 16 heures à la température ambiante On filtre les solides, on les lave avec un peu d'isopropanol et on les sèche, on obtient l'uréthane brut qui fond à 237-240 Co Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud, le point de fusion du 2-(4-thiazolyl)5(6)-isopropoxycarbonyl-amino-benzimidazole s 'élève à 240-2420C. B - On opère comme pour la réaction de l'exemple 7, excepté qu'on utilise comme solvant le benzène, qu'on conduit la réaction-à 20 O et qu'on ajoute ltisopropanol en l'espace de 1 heure et demie. On récupère le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy- carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 8 Préparation à partir du carbamide. À - On ajoute 275 ml d'ortho-formate de tri-isopropyle dans 0,33 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-carbamido-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5. On chauffe au reflux ( ~ 175 C) pendant 4 heures le mélange et on élimine sous vide l'excès de formiate, on obtient un résidu qui par recristallisation dans de l'isopropanol chaud donne l'uréthane, le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy- carbonylamino-benzimidazole qui fond à 240-2420C. B - On opère comme décrit pour la réaction de l'exemple 8, exceptésqu'on utilise comme solvant 200 ml de xylène, qu'on ajoute l'ortho-formiate à la solution, et qu'on effectue la réaction en chauffant au reflux pendant 6 heures. Après élimina tion du solvant et de l'excès de formiate, on récupère le 2-(4 thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 9 PréParation à Partir du carbamate. À - On chauffe au reflux à 1000C dans un autoclave pendant 8 heures et sous une pression de 5 atmosphères, une suspension de 0,33 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-carbamido-benzimi- dazole obtenu dans l'exemple 5 dans 200 ml d'isopropanol. On refroidit le mélange à 250C et on filtre la bouillie, on lave et on sèche, et on obtient l'uréthane brut qui fond à 237-241 C, Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On opère comme décrit pour la réaction de 11 exemple 9, excepté qu'on conduit la réaction à 900C et sous une pression de 10 atmosphères pendant 10 heures. En utilisant les mêmes conditions et les memes méthodes de récupération, on obtient le 2-(4-thiasolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. la température s'élève lentement jusqu'à 350C et un solide se sépare rapidement. On refroidit la bouillie à OOC, on la filtre et on lave le solide à l'eau puis on le sèche. D'autres sels peuvent être préparés de la même façon ou encore les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDI CÂTI ONS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule : dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R1 est un groupe -NHCOX, -NCO ou -NHCO F et X est un halogène, avec un alcool, un alcoxyde de métal alcalin ou un de ses dérivés ortho-ester, et on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est -NECOX et X est un halogène et on effectue la réaction en mettant en contact les réactifs à une température comprise entre environ O et IOO0C.- 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on utilise les réactifs en quantités sensiblement équimolaires. 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel on utilise un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, les cétones, les éthers et le diméthyl formamideO 5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise un accepteur basique9 la base étant la pyridine, la picoline, une trialcoylamine, un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalino-terreux ou un bicarbonate de métal alcalino-terreux. 6 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le réactif alcoolique est l'alcool isopropylique et on conduit la réaction à une température comprise entre O et 200 C. 7 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est -NCO et le réactif alcoolique est un alcool libre de formule R-OH où R est un radical alcoyle inférieur. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on met en oeuvre le procédé en présence d'un solvant à une température comprise entre -10 C et 2O0C. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel le solvant et le réactif alcoolique sont identiques. 10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est -NECO % et on conduit la réaction à une température comprise entre environ 100 et 18O0C avec comme réactif alcoolique un orthoester d'alcool. Il - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le procédé est mis en oeuvre en présence d'un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques et le dioxane. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel le réactif alcoolique est l'orthoformiate de tri-isopropyle. 13 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le réactif alcoolique est un alcool libre de formule R-OH où R est un radical alcoyle inférieur et on conduit la réaction à une température comprise entre environ 90 et 2000C sous pression. 14 - Procédé selon la revendication 13, dans lequel on effectue la réaction dans un solvant alcoolique à une pression comprise entre environ 1 et 10 atmosphères. 15 - Procédé selon la revendication 14, dans lequel le réactif alcoolique est l'alcool isopropylique et le solvant est l'alcool isopropylique.