FR 2003616 A1 19691114 FR 6906078 A 19690305 L'invention se rapporte à de nouveaux composés du 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène de formule où R1 est un radical alcoyle de C2 à C8, un alcoyle de à à C4 méthoxy- ou éthoxy-substitué, un alcoyle de C2 à C4, ta, # diméthoxy-substitué, un radi cal hydroxyalcoyle de C2 à C4, un propinyle, allyle, benzyle, acétoxy-éthyle, trifluoroacéto xyéthyle ou méthylthioéthyle et R2 est un radical méthyle, t-alcoyle de C4 à t-chloroalcoyle de C4 à C8, cycloalcoyle de C3 à C5, cycloalcoyle de C3 à C5 1-alcoyle (C1 à C3) substitué, i -adamantanyle, 1 -phénylcyclopropyle, t-phénylcyclobutyle ou alcoyle de C1 à C6 1,1-di chloro-substitué. Pour les buts de l'invention, R1 est de préférence un radical isopentyle, n-butyle, 2-méthoxy-éthyle ou hydroxyéthyle et R2 est un radical t-butyle ou cyclopropyle. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés peuvent être préparés en faisant réagir une thiazolyl-carboxamide de formule. avec un composé R1X, en présence d'une base, où R1 et R2 sont conformes à la définition ci-dessus et X est un groupement halogénure, sulfate, alcoylsulfonate ou arylsulfonate .- La réac tion s'effectue en présence d'une base telle qu'un hydrure, une amide ou un alcoxyde de métal alcalin. L'hydrure de sodium est une base préférée pour la réaction. De plus, la réaction s'effectue en présence d > un solvant non réactif tel qu'une amide tertiaire (N,N-diméthylformiamide, N,N-diméthyl-acétamide ou Nméthyl-2-pyrrolidone), un éther (l'éther de méthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'éther de diméthyl-diéthylèneglycol ou le diméthylsulfoxyde) ou un mélange de ces solvants. En général, les solvants aprotiques sont préférables, en particulier la N,Ndiméthylformiamide et le tétrahydrofuranne.On peut utiliser des quantités équimolaires des corps réagissants, bien qu'il soit préférable d'utiliser un léger excès du réactif R1I et de la base. la durée et la température de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier considérablement. En général, l'intervalle de température de O à 1500C est satisfaisant et à ces températures, la réaction est habituellement totale en l'espace d'environ 1 à 48 heures. Le produit voulu peut autre isolé de la réaction par extraction avec un solvant approprié (par exemple le toluène) et en éliminant le solvant de l'extrait. Une autre possibilité est de faire précipiter le produit dans le mélange réactionnel par dilution avec de l'eau. On peut utiliser d'autres moyens de séparation. Selon une autre forme de réalisation de l'invention, les produits peuvent être préparés en faisant réagir les 5-desnitro4-triazolin-2-ylidène carboxamides de formule avec un agent de nitration, où R1 et R2 sont tels qu'ils sont définis ci-dessus. L'agent de nitration préféré est l'acide nitrique fumant dans l'acide sulfurique. L'acide sulfurique agit comme solvant. Il n'est pas nécessaire, ni souhaitable d'utiliser du solvant supplémentaire. On peut utiliser des quantités équimolaires de carboxamide qui est la matière de départ et de l'agent de nitration, bien qu'il soit préférable d'utiliser un excès léger ou modéré de l'agent de nitration jusqutà environ 10%. Les excès plus grands sont indésirables. La réaction se poursuit à une vitesse satisfaisante à des températures relativement faibles et elle est exothermique. Un chauffage extérieur n'est pas nécessaire. En général, la réaction s'effectue à des températures de l'ordre d'environ -20 à 400C pendant des durées de l'ordre d'environ 15 minutes à 4 heures. Selon une technique préférée, on ajoute l'acide nitrique à la solution de carboxamide dans l'acide sulfurique concentré et on maintient la température du milieu de réaction entre environ O et 1000. On peut obtenir le produit sous forme solide en versant le mélange réactionnel dans de l'eau et en filtrant la suspension obtenue.Une autre possibilité est d'extraire le produit du mélange réactionnel à l'aide d'un solvant adéquat et de le séparer de l'extrait sous forme de résidu qui reste après élimination du solvant. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le composé dont R1 est un hydroxyalcoyle peut entre préparé en faisant réagir un éther de trityle de formule avec un réactif acide, où n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 et R2 est tel qu'il est défini ci-dessus. Pour la réaction, tous les divers réactifs acides capables de couper des éthers peuvent être utilisés. Ces réactifs comprennent des acides minéraux, le chlorure d'aluminium, le tribromure de bore, le chlorhydrate de pyridine, des acides alcanoiques inférieurs aqueux et et des réactifs similaires.De préférence, on utilise un réactif acide doux tel qu'un acide alcanolque inférieur aqueux, en particulier l'acide acétique et pour les résultats les meilleurs de l'acide acétique aqueux à 80 ,. Si on utilise l'acide acétique aqueux comme agent de coupure, il n'est pas nécessaire dsa,jouter du solvant supplémentaire et en fait, cela est contre-indiqúé. La durée et la température de réaction ne sont pas déterminantes en générale En utilisant de l'acide acétique aqueux à 80 %, les températures de réaction de l'ordre de 25 à 100 C pendant des durées de 1 à 24 heures conviennent et de préférence, les températures de 75 à 10000 pendant 1 à 4 heures Le réactif acide est habituellement utilisé en grand excès e Le produit est convenablement isolé du mélange réactionnel par refroidissement, filtration et dilution du filtrat pour précipiter le produit désiré afin de le recueillir0 Une autre possibilité consiste à faire évaporer le filtrat pour obtenir le produit à l'état de résidu. On peut aussi utiliser d'autres modes opératoires de séparation. Dans les exemples détaillés qui suivent, des descriptions spécifiques de la préparation des matières de départ sont exposées pour chacun des procédés de l'invention0 Ces descriptions, comme on le constatera, ont une application généraleOAinsi, on prépare les 2-thiazolyl-carboxamides de formule II en faisant réagir le 2-amino-5-nitrothiazole et le chlorure d'acide correspondant R2COCl en présence d'un amide tertaire ; les 5-desnitro thiazolinylidène-carboxamides idène-carboxamides de formule III se préparent en faisant réagir d'abord le 2-amino-thiazole et le réactif R1X, et ensuite la 2-imino-thiazoline obtenue avec le chlorure d'acide approprié R2COCl en présence d'amine tertiaire ; les éthers due trityle de formule IV se préparent en faisant réagir une solution nme aqueuse de 2-triazolyl-carboxamide de formule II et d'hydrure de sodium avec l'halogénoalcoyléther Cl(CH2)n-OCO#3 ; R1, R2, X et n étant définis ci-dessus0 Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes Ils ont, en particulier, une activité anti-schistosome et anti-trichomonas En particulier, les composés comme l'agent connu, le chlorhydrate de lucailthone, sont mortels à faible concentration vis à vis de l'espèce Schistosoma mansoni selon les modes opératoires d'essai normalisés. Les caractéristiques de l'essai sont les suivantes : des souris femelles CF-I pesant 13 à 15 g chacuneisont infectées par voie intra-péri tonéale par 60 cercariae (souche portoricaine mansoni, provenant du porteur, l'escargot Australorbis glabratus), 6 semaines avant le traitement. Les groupes expérimentaux consistent en environ 5à 10 souris, tandis que les groupes témoins médicamentés fictivement sont environ 10 à 15 souris par expérience0 Toutes les souris sont alimentées avec de l'aliment de souris de Rockland depuis l'infection jusqu'à la mort. Les composés à l'essai sont administrés selon un des modes opératoires d'essai dans la nourriture, et selon un autre mode opératoire par gavage. Après le traitement pendant une période déterminée, les animaux sont tués, autopsiés, et l'activité du composé à l'essai est évaluée en mesurant la répartition et le nombre des vers vivants et morts dans le foie, dans les veines portes et dans les veines mésentériques. Cette activité est exprimée en termes de pourcentage de schistosmes trouvés morts après la période de traitement, au degré de posologie choisi. La posologie est déterminée soit en pourcentage de composé dans la nourriture, soit si l'on procède par gavage, en milligrammes de composé par kilog de poids corporel par jour de traitement. Les activités de quelques composés préférés de l'invention, déterminées par ces modes opératoires, sont indiquées dans le ta bleau ci-après. les composés du tableau sont identifiés en se référant aux exemples particuliers qui suivent et qui indiquent la préparation des composés. ACTIVITE SChISTOSOMICIJ)E Composé % de schistosomes morts, % de schistosomes par % de la nourriture, morts à la dose de et nombre de jours gavage (mg/kg/jour) pendant 5 jours Exemple 1 a) 93/0,25/14 98/200 Exemple 1 c) 100/0,25/14 76/200 Exemple 2 a) 96/0,25/7 100/200 0,063/7 Exemple 2 b) 100/0,25/7 93/100 0,063/7 Exemple 2 c) 98/0,25/7 100/100 0,063/7 Exemple 2 g) 100/0,25/14 97/100 Exemple 9 b) 51/0,125/14 92/200 ~ les composés de l'invention, tels que l'agent connu le furazolidone sont mortels à concentration faible (c'est à-dire environ 25 gamma parjnl ou moins) vis-à-vis des trichomo nades par essai standard (dont les modes opératoires généraux sont décrits dans "Trussels" Trichomonas vaginalis et Trichomoniasis, nage 54 et autres, Thomas Springfield, Illinois, E.U.A. 1947 et aussi dans l'ouvrage "Antibiotics et Chemotherapy, 9, 611). Les composés peuvent donc strie utilisés en tant qu'agents schistoso micides et trichomonicides. Pour être utilisé comme remède dans le traitement de l'infection par les schistosomes chez l'adulte normal, on adminis tre un composé type de l'invention uu un mélange de tels composés, dans une formulation adéquate, par voie orale ou parentérale et de préférence orale, en doses divisées pour fournir une dose journalière totale d'environ 250 mg à 2 grammes, pendant 5 à 10 jours ou pendant des périodes plus longues sicela est nécessaire.Les composés préférés pour ce but sont N-(5-Nitro-3-propyl-4-thiazolin-2-ylidène) cyclopropanecarboxamide N-(3-Butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) cyclopropanecarboxamide N-g -(2-Hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidènS cyclopropanecarboxamide N- -(2-Méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidènS cyclopropanecarboxamide N-[3-Isopentyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène] cyclopropanecarboxamide N-[3-(2-Méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène] 2-2-diméthylpropionamide Pour l'usage en tant que médicament pour traiter ou enrayer l'infection par les trichomonas chez l'adulte normal, on administre un composé type de l'invention ou un mélange dè ces composés dans une formulation adéquate par voie orale ou parentérale et de préférence par voie orale, en doses divisées pour obtenir une dose totale journalière d'environ 100 mg à 3 grammes, pendant environ 5 à 10 jours ou pendant des modes plus longues si cela est nécessaire. Dans le cas de malades féminines, une partie de la posologie journalière peut entre administrée localement. Les composés anti-trichomon-s sont 2,2-diméthyl-N-[5-nitro-3-(2-propynyl)-4 thiazolin-2-ylidèng/propionamide N-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) 2,2-diméthylpropionamide N-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) 2,2-diméthylpropionamide N-[3-(éthoxyméthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidènv -2,2-dimethylpropionamide On s'apercevra que pour les indications ci-dessus, la posologie de l'homme varie suivant ltetat, le poids, etc. du malade particulier.Les formes appropriées pour l'administration comprennent des tablettes, des capsules, des suspensions, des solutions, des pommades et autres préparations similaires dont les diverses formes peuvent renfermer des supports, des excipients, des diluants ou des véhicules L'invention est mise en évidence par les exemples suivants. EXEMPLE 1 a) On ajoute une dispersion à 57 % d'hydrure e sodium (9,25 g) dans l'huile minerale à une solution sous agitation de 2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)propionamide (45,8 g) dans la N,N-diméthyl-formiamide (130 ml) maintenue à 5-100C. On chauffe la solution obtenue à 800C et on ajoute lentement 55,8 g de 2-méthoxyéthyl-p-tolu@ne-sulfonate. Après addition totale, le mélange est agité et chauffé à 8005 pendant 30 minutes et ensuite abandonné jusqu'au lendemain à la température ambiante.On traite le mélange réactionnel par l'acide acétique glacial (1,2 ml), on le dilue avec du toluène et on lave la solution de toluène avec des portions d'eau, On sèche la solution de toluène on la concentre sous pression réduite et on lave le produit résiduel, la N-[3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène] -2,2-diméthylpropionamide avec de l'isooctane ; -oint de fusion: 99-101, 5 C, après recristallisation dans le 2-propanel. D'une manière similaire mais en partant d'un halogène organique à la place de l'alcoxyalcoyl-p-toluène-sulfonate, on obtient les composés de la 3-alcoyl-thiazolinylidène-propiona- mide. HALOGENURE ORGANIQUE, R1X PRODUIT b) Iodure d'éthyle N-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin- 2-ylidène)-2,2-diméthylpropio namide p.f. 62-63 C, avec le 2-propanol c) 1-iodobubane -!-butyl-5-nitro-thiazolin- 2-ylidène)-2,2-diméthylpropio namide p.f. 74-750C, avec le cyclohexane d) sulfure de 2-chloroéthyle 2,2-diméthyl-N- 3-È2-(méthylthio) méthyle -éthyLJ-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène propionamide, p.f. 74,5 - 760C, après recristallisation dans le 2-propanol e) 1-iodo-3,3-diméthyl-butane N-3,3-diméthylbutyl)-5-nitro-4 thiaz@lin-2-ylidène]-2,2-dimé- thyl-propionamice, p.f. 77-780C, après recristallisation dans l'isooctane. f) 3-bromo-1-propine 2,3-diméthyl-N-[6-nitro-3-(2 propylyl)-4-thiazolin-2-ylidène] -propionamide, p.f. 100-1020C, avec le cyclohexane. g) chlorure de benzyle N-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin -2-ylidène)2,2-diméthyl-propio- namide, p.f. 137 -138 C, avec le mélange toluène-cyclohexane. h) On ajoute du chlorure de triméthylacétyle (25,3 g) à une suspension refroidie et sous agitation de 2-amino-5-nitrothiazole (29 g) et de pyridine (16,6g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 50QC, on ajoute 100 ml d'acétonitrile et on refroidit la solution à la température ambiante et on la verse dans l'eau glacée. le produit obtenu qui se sépare, la 2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)propionamide est receuilli, lavé à l'eau etséché ; point de fusion : 136 1380C, après recristallisation dans i'éthanol et dans le benzène. EXEMPLE 2 On ajoute une dispersion à 57 % d'hydrure de sodium (4,6 g) dans de l'huile minérale à une solution sous agitation de N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclopropanecarboxamide (21,3g) dans 130 mi de N,N-diméthylf ormiamide maintenue à 5-100C. On chauffe la solution obtenue à 800C et on ajoute lentement le 2-méthoxy éthyl-p-toluène-sulfonate (27,9 g). Après addition totale, on agite et on chauffe le mélange à 80 C pendant une demi-heure et ensuite on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On isole le produit selon le mode opératoire de l'exemple 1. le produit est la N- g -(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidènS - cyclopropanecarboxamide ; p.f. 109-111 C, après recristallisation dans le toluène.Par ce mode opératoire en partant du 2-acétatmido-5-nitrothiazole (46g) et de l'hydrure (6,5g) et du composé de p-tosyl (68,5g), le produit est la N-[3-(2-méthoxy- éthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène] acétamide p.f. 125-127 C, avec le benzène. D'une manière similaire, on obtient des produits correspondants en utilisant un halogènure organique à la place de l'alcoxyalcoyl-p-toluène-sulfonate du mode opératoire précédent, comme il suit HALOGENURE ORGANIQUE R1X PRODUIT b) 1-iodopropane N-(5-nitro-3-propyl-4-thiazolin-2 ylidène)cyclopropanecarboxamide, p.f. 115-118 C, avec le toluène. c) 1-iodobutane N-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène)cyclopropanecarboxamide, p.f. 108-109,50C, avec le 2-propa nol. d) 1-idopentane N-(5-nitro-3-pentyl-4-thiazolin-2 ylidène)cyclopropanecarboxymide, p.f. 81-840C, avec le méthanol. e) 4-bromo-1-butèns N-[3-3-butényl)-5-nitro-4-thiazo lin-2-ylidène]cyclopropanecarbo xamide, p.f. 103,5-105,5 C, avec le toluène. f) 1-iodo-2-méthylpropane N-(3-isobutyl-5-nitro-4-thiazolin 2-ylidène)cyclopropanecarboxamide, p.f. 110-112 C, avec le toluène. g) 1-bromo-3-méthylbutane N-[3-isopentyl-5-nitro-4-thiazolin -2-ylidène]cyclopropanecarboxamide, p.f. 100-1020C, avec le toluène. h) éther de 2-bromoéthyle éthyle N-[3-(2-éthoxyéthyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidène]cyclopropane carboxamide, p.f. 112-1140C, avec le 2-propanol. i) 1-iodo-3,3-diméthylbutane N-[3-(3,3-diméthylbutyl)-5-nitro 4-thiazolin-2-ylidène]cyclopropa necarboxamide, p.f. 147,5-149,5 C avec le toluènecyclohexanane. j) ) 1-iodohexane N-(3-hexyl-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène)cyclopropanecarboxamide, p.f. 54-560C, avec le 2-propanel. k) iodure d'éthyle N-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène)cyclopropanecarboxamide, p.f. 140-142 C, avec le 2-propa nol. 1) La matière de départ du mode opératoire de 2 a) se prépare tomme il suit Avec agitation et refroidissement extérieur pour maintenir la température à 3 à 70C, on ajoute une solution de chlorure de cyclopropanecarbonyle (12,5g) dans 50 ml d'acétone, en l'espace de 15 minutes, à une solution de 2-amino-5-nitrothiazole (14,5g) et de pyridine (9,7 ml) dans 70 ml de N,Ndiméthylformiamide. On laisse s'échauffer le mélange ortenu à la température ambiante en l'espace d'une heure et ensuite on le verse dans 1,5 litres d'eau glacée. le produit insoluble est recueilli sur un filtre lavé à l'eau et séché. Le produit est la N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclopropanecarboxamide ; p.f. 235237 C, avec le mélange acétate d'éthyle-isooctane. EXENiPLE 3 a) En suivant le mode opératoire selon l'exemple 1 a) mais en utilisant la 1-méthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)-cyclopro panecarboxamide (5,68g), une dispersion à 55 % d'hydrure de sodium (1,2g) dans de l'nuile minérale et du 2-méthoxyéthyl-ptolène-sulfonate (7g), le produit obtenu est la N-[3-(2-méthoxy- éthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-1-méthylcyclopropanecarboxamide. p.f. 109,5-110,5 C, avec le mélange toluène-cyclohexane. b) La matière de départ, la carboxamide pour le mode opératoire du paragraphe a) peut être préparée comme il suit. On ajoute du chlorure d'oxalyle (50g), goutte à goutte, à une solution sous agitation oxacide 1-méthylcyclopropanecarboxylique (15,1g) X onatsh. 42, 227-44 (1921J et de pyridine (0,1 ml) dans 60 ml de benzène. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, concentré à un volume de 25 ml par distilla tio/et dilué à un volume de 100 ml avec du tétrahydrofuranne. On ajoute simultanément cette solution et une solution de 16,2 g de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, en 1 'espace de 1,5 heures, à une solution de 2-amino-5-nitrothiazole (22 g) dans 250 ml Qe tétralydrofuranne. On filtre le mélange et on verse le filtrat dans 800 ml ae glace et d'eau.Le produit solide est repis par du chloroforme et purin par passage sur une colonne de gel de silice. Ce produit est la 1-méthyl-N-(5-nitro-2-thia zolyl)-cyclopropane-carboxamide. p.f. 173-1750C, avec de l'éthanol à 95 %. EXEMPLE 4 a) En suivant le mode opératoire de l'Example 1 a) mais en utilisant de la N-(5-nitro-2-thiazolyl)-1-phénylcyclopropanecarboxamide (35g), une dispersicn à 55 % d'hydrure de sodium (5,8g) dans de l'huile minérale et de l'iodure de n-botyle (26,7 g), le duit obtenu est la -LSJ-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-1-phénylcyclopropanecarboxemide ; point de fusion 117 119 OC, avec le 2-propanol. La matière de départ : la carboxamide, pour le mode opératoire du paragraphe a) se prépare comme il suit : on ajoute goutte à goutte du chlorure d'acide 1-phénylcyclopropanecarboxy- lique (37,9g) / . Org. Chem. 24, 616-20 (1959J à une solution maintenue sous agitation de 2-amino-5-nitrothiazole (27,6g) et de pyri de pyridine (16,6g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne maintenue à 0-5 C. Après l'addition, on retire le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante et l'on ajoute 200 ml d'acétonitrile. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite et versée dans 3 litres de glace et d'eau.On recueille le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait recristalliser dans l'éthanol. Le produit est la N-(5-nitro-2-thiazolyl)-1-phényl- cyclopropanecarboxamide ; point de fusion : 141-143 C. EXEMPLE 5 a) Par le mode opératoire décrlt dans l'Exemple 1 a), mais en utilisant de la N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclobutanecarbo- xamide (35,2g), une dispersion à 57 % d'hydrure de-sodium (7,15g) dans l'huile minérale, du 2-méthoxyéthyle-p-toluène sulfate (43,2g) et 100 ml de N,N-diméthylformiamide, le produit obtenu est la N-g -(2-méthoxy-éthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidèn v cyclobutanecarboxamide ; point de fusion : 70 - 720C, avec le 2-propanol. b) La matière de départ : lacarboxamide, pour le mode opératire du paragraphe a), peut être obtenue comme suit : On prépare une solution en dissolvant 14,3 g de 2 amino-5-nitrothiazole et 9 ml de pyridine dans 70 ml de diméthylformiamide. On agite et on refroidit, et on ajoute une solution de 12,3g de chlorure de cyclobutanecarbonyle dans 50 ml d'acétone en l'espace de 20 minutes à 3 - 70C. On fait chauffer le mélange obtenu à la température ambiante en 1'espace d'une heure et on le verse dans 1,5 litres d'eau glacée. On recueille le produit insoluble sur un filtre, on le lave à l'eau et on le sèche. Ce produit est la N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclobutanecarboxamide ; point de fusion 200-203 %, avec le mélange acétate d'éthyle-isooctane. E'EMPLE 6 a) En suivant le mode opératoire selon l'exemple 1 a) mais en utilisant de la N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclopentane-car boxamide (15g), une dispersion à 57 r d'hydrure de sodium (2,86g) dans l'huile minérale, de l'iodure d'éthyle (14,5g) et 65 ml de N,N-diméthylformiamide, le produit obtenu est la N-(3-éthyl-5- nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-cyclopentanecarboxamide ; point de fusion : 80 à 81 CC, avec de l'éthanol. b) La matière de départ : la carboxamide, pour le mode opératoire du paragraphe a), peut être préparée selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 b) mais en utilisant du 2-ami no-5-nitrothiazole (29g), ae la pyridine (17,4g) et du chlorure d'acide cyclopentanecarboxylique (28,2g). Le produit est la N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclopentanecarboxamide ; point de fusion : 207-209 C, avec le mélange acétate d'éthyle- isooctane. Exemple 7 a) En suivant le mode opératoire selon l'exemple 1 a) mais en utilisant de la N-(5-nitro-2-thiazolyl)-1-adamantanecarboxamide (17,7g), une dispersion à 57% dthydrure de sodium (2,67g) dans l'huile minérale et du 2-méthoxyéthyl-p-toluine-sulfonate (15,9g) le produit obtenu est la N-(3-(2-méthoxy-éthyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]-1-adamantanecarboxamide point de fus ion 116-118 C, avec du 2-propanol. b) On ajoute du chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique (25g) à une solution de 2-amino-5-nitrothiazole (16,6g) et de pyridine (9,95g) dans 95 mi de tétrahydrofuranne0 On chauffe le mélange réactionnel à 5000 et on ajoute 85 ml d'acétonitrile. Après abandon jusqu'au lendemain à la temmérature ambiante on filtre le mélange et on lave le produit qui précipite avec de l'eau puis on le sècheCe produit est la -(5-nitro-2-thiazolyli- adamantanecarboxamide ; point de fusion 174-176 C, avec de l'éthanol. Exemple 8 a) On ajoute une dispersion à 55% d'hydrure de sodium (2,64g) dans l'huile minérale à une solution sous agitation de 2t2- diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)butyramide (14,4g) dans 30 ml de N,N-diméthylformiamide. On chauffe la solution obtenue i 80 C et on ajoute lentement du 1-iodobutane (13,1g). On laisse refroidir le mélange et on l'abandonne jusquau lendemain puis on le-dilue avec du toluène. La solution dans le toluène est ensuite lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. On lave le produit résiduel avec de l'isoectane, on le reprend dans l'éthanol et on refroifit la solution à -60 C.Le produit solide qui se sépare est la N-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) -2,2-diméthylbutyramide ; point de fusion 39-40,50C après recristallisation dans l'isooctanee Par un mode opératoire similaire, en utilisant un bromure d'allyle (14,5g) de la 2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thia- zolyl)propionamide (14,5g) et de hydrure de sodium (4,8g), le produit obtenu est la N-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) -2,2-diméthylpropionamide ; point de fusion 40-420C, avec l'éthanol. De plus, en utilisant de la propionamide (19g) de l'hydrure (4,98 g) et de éther de chlorométhyle méthyle (10,5g) le produit obtenu est la N-(3-méthoxy)-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène]-2,2-diméthyl-propionamide ; point de fusion 56-58 C, avec l'isopropanol. Le produit obtenu à partir de la propionamide et de éther de 4-bromobutyle méthyle (20g) est la N-[3-(4-méthoxy- butyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-2,2-diméthylpropionemide ; point de fusion s 55-570C, avec le cyclohexane0 b) La matière de départ, la butyramide pour le mode opératoire du paragraphe a) peut être préparée comme il suit : on ajoute du chlorure de thionyle (33,3g), goutte à goutte, à une solution d'acide 2,2-diméthylbutyrique (31,9g) dans 100 ml de chloroforme me, On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain et on le chauffe au reflux pendant plusieurs heures.Le solvant est éliminé sous pression et le résidu, combiné à 32,4g de 2-amino5-nitrothiazole et 21,6g de pyridine, est traité selon le mode opératoire de l'exemple 1 f). Le produit obtenu t lamie, est la 2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)butyramide ; point de fusion s 111-113,5 C, avec le mélange acétate d'éthyle-isoocta- ne. Exemple 9 a) On ajoute une dispersion à 55% d'hydrure de sodium (4,8g) dans de l'huile minérale à une solution sous agitation de 2,2diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)propionamide (22,9g) dans 50 ml de N,-diméthylformismide maintenue à 5-10 C. On traite la solution obtenue par 18,7g de 2-bromoéthanol, on l'agite jusqu'au lendemain et ensuite on la chauffe à 900C en l'espace de 1,5 heures. On ajoute du toluène (400 mi) et on lave la solution avec de leau, on la sèche et on l'évapors sous pression réduite jusqu'à ce que l'on obtienne un résidu solide. On lave le produit résiduel, la N-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro- 4-thiazolin-2-ylidène]-2,2-diméthylpropionamide, avec de l'isooctane et on la fait recristalliser dans le 2-propanol point de fusion t 138(140 C. Parle procédé ci-dessue, mais en utilisant de lé- ther de chlorométhyle éthyle (11,3g) à la place du bromoUtha- nol, le produit obtenu est la N-[3-éthoxyméthyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]-2,2-diméthylpropionamide ; point de fusion 75-770C, avec le 2-propanol4 b) En suivant le moRo opératoire selon le paragraphe a); mais en utilisant 21,3g de N-(5-nitro-2-thiazolyl)cyclopropanecar baxamide, 4,63g d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et 9,65g de 2-chloroéthanol, le produit obtenu est la N-5-(2- ylidène]cyclopropanecarboxamide ; point de fusion 169-171 C, avec de léthanol.Pour transformer le produit en ester correspondant, l'ester éthylique du 2-(2-[cyclopropylcarbonyl)imine] -5-nitro-4-thiazolin-3-y, de l'acide trifluoracétique on laisse reposer un mélange de la carboxamide, (1,9g) de 30 ml de tétrahydrofuranne sec et de (CP3CO)2O, (1,62g) pendant 16 heures à 27 C. Par addition d'isooctane (65 ml), le produit précipite et on le recueille. Par le même mode opératoire, mais en utilisant 25,2g de propionamide, 5,28g de la suspension hydrure de sodium dans l'huile minérale et 22,8g de bromoacétaldéhyde diméthylacé tal, le produit est le N-[3-formylméthyl-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidèlle7-2,2-aiméthylpropionamide, diméthylacétal ; point de fusion : 92-94 C, avec le cyclohexane. Parle même mode opératoire, mais en utilisant 25,2g de propionamide, 6,25g de dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 19,8 de 1-bromo-2-propanol, le produit est la N-[3-(2-hydroxypropyl)-5nitro-4-thiazolin-2-ylidè- ne]-2;2-diméthylpropionamide ; point de fusion ; 115,5-158 C, avec le 2-propanol0 a) On ajoute une dispersion à 57% d'hydrure de sodium (5,1g) dans l'huile minérale à une solution maintenue sous agitation de 29g de 3-chloro-2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl) propionamide dans 75 ml de N,N-diméthylformiamide maintenue à 5-10 C. On traite la solution obtenue par 30,4g de 1-iodobutane et on l'agite jusqu'au lendemain à la température ambiante. On dilue le mélange avec 500 ml de toluène et on lave à l'eau la solution obtenue, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite, On lave l'huile résiduelle avec de l'isooctane, on la dissout dans léthanol et on la refroidit à -60 o. Le produit qui préci- pite est la N-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3-chloro- 2,2-diméthylpropionamide ; point de fusion 68-70 C, avec le cyclohexane.Par ce mode opératoire, en partant de la N-(5- nitro-2-thiazolyl)-1-phénylcyclobutanecarboxamide (4,8g), de 0,76g de dispersion d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile minérale et 3,7g de 1-iodobutane, le produit est la N-(5-butyl- 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-1-phényloyclobutanecarboxamide ; point de fusion 70-720C, avec ltisopropanol. b) On peut préparer la matière de départ, la propionamide pour le mode opératoire du paragraphe a) comme il suit : On ajoute du chlorure de thionyle (96t4g) à 109g d'acide 3-chloro-2,2- diméthylpropionique dans 30Q ml de chloroforme0 On laisse reposer le mélange jusqutau lendemain et ensuite on le chauffe au reflux pendant plusieurs heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute l'huile résiduelle à un mélange de 96,6g de 2-amino-5-nitrothiazole, 63,2g de pyridine et 500 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange obtenu à 50 C, on ajoute 350 ml d'acétonitrile et on amintient le mélange à 50 C pendant 2 heures et finalement on le filtre.On concentre le filtrat par élimination du solvant sous pression réduite et on lave l'hule résiduelle avec du toluène. Ce produit est la 3-chloro-2,2-diméthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)- propionamide N point de fusion t 116-118 C, après recristallisation dans le 2-propanol aqueux et le toluène. Le carboxamide du mode opératoire ci-dessus se prépare comme il suit : On met sous agitation une solution de 29g d'acide 1-phénylcyclobutanecaboxylique, 0,9 ml de pyridine, 12,8 ml de chlorure de thionyle et 150 ml de chloroforme, jusqu'au lendemain, à la température ambiante et on la chauffe lentement à la température de reflux. Après 3 jours de reflux chauffage, le dégagement des gaz cesse et on concentre le mélan ge sur un évaporateur rotatif, On dissout acide chlorhydrique résiduel dans 60 ml de tétrahydrofuranne que l'on ajoute à une solution de 21,8g de 2-amino-5-nitrothiazole dans 250 ml de térahydrofuranne à 5 C.Puis on ajoute encore 23 ml de triéthylamine. On maintient le mélange à 5 C jusqu'au lendemain, on le filtre et on l'évapore jusqu ce qu'on obtienne 60g d'un produit huileux que l'on dissout dans le chloroforme et purifie par passage sur une colonne chromatographique de gel de silice. Après élimination du solvant et recritallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient de la N-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin020ylidène)-1-phénylcyclobutane-carboxamide sous forme de cristaux jaunes, point de fusion n 143-145,5 C Exemple i1 A une dispersion à 57% d'hydrure de sodium (7,9g) dans l'huile minérale, on ajoute un mélange sous agitation de N-(5-nitro-2-thiazolyl)-2,2-dichloroacétamide (43,9g) LJ, Pharm. and Pharmacel., 7,112-17 (1955)] dans 110 ml de N,N-diméthyl formiamide maintenue à 5-10 C. On chauffe la solution obtenue à 20 C, on ajoute 39,4g de 1-iodobutane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On lave avec de liteau une solution du mélange réactionnel dans le toluène, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On lave le produit résiduel avec de l'isooctane, on le dissout dans du chloroforme et on purifie la solution de chloroforme par chromatographie sur une colonne d'alumine activée. Le produit est la N-(30butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-2,2-dichloroacétamide ; point de fusion t 65-670C après recristallisation dans le 2-propanol. a) On ajoute goutte à goutte de l'acide nitrique fumant (5,2 ml) avec agitation, en l'espace de 1,5 heures, à une solution de N-(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2,2-diméthylpropionemide (25t4g) dans 60 ml d'acide sulfurique concentré maintenue à -4 - -8 C. Le mélange est mis sous agitation pendant 2 heure. en laissant s'élever la température de -5 à 25 C et ensuite on le verse dans 1,5 litres d'eau et de glacez on recueille le précipité qui se forme, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans le toluène0 On lave la solution de toluène avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporez Le produit résiduel est la N-(3-isopentyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-2,2-diméthylpropionamide ; point de fusion : 60-61 C, après recristallisation dans l'isooctane et l'éthanol à 95%. b) La matière de départ, le propionamide pour le mode opératoire du paragraphe a), peut être préparée comme suit t on chauffe à la température de reflux une solution de 2-aminothiazole (30g) et de 1-bromo-3-méthylbutane (50g) dans du 2-propanol (100 ml) pendant 30 heures et ensuite on évapore à sec soue pression réduite0 On lave le résidu avec de éther et ensuite on le fait cristalliser dans l'acétonitrile pout obtenir du bromhydrate de 2-imino-3-isopentyl-4-thiazoline ; point de fusion : 139-14100. On dissout le produit dans 200 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On extrait à l'éther la solution basique et on lave les extraits à léther avec de l'eau on les sèche et on les évapore pour obtenir de la 2-imino-3-isopentyl-4-thiazoline sous forme d'une huile. On ajoute une quantité de produit de 22,5g et de la triéthylamine (19 ml) sous forme de solution dans 150 mi de tétrahydrofuranne, en l'espace de 2 heures, à une solution sous agitation dechlorure de pivaloyle (17 ml) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) maintenue à 0-5 C. On agite le mélange obtenu pendant 3 heures en laissant s'élever la température de 5 à 250C et on filtre la mélange pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine.On évapore à sec le filtrat, on dissout l'huile résiduelle dans 400 ml d'éther et on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir de la N-(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)*2,2-dimdthylpro- pionamide : point de fusion : 6263,50C après recristallisation dans l'isooctane. Exemple 13 a) On chauffe de la N[5-nitro-3-[2-(triphénylméthoxy)éthyl] 4-thiazolin-2-ylidèneJ cyclopropanecarboxamide (0,5 g) et de l'acide acétique à 80 % (15 ml), à 95 C, pendant 1,5 heure et on refroidit la solution obtenue pour précipiter le triphénylcarbinol. On dilue le mélange avec de l'eau et le produit se sépare, on le recueille et on le lave avec du toluène. Le produit est la N-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin- 2-ylidène]-cyclopropancoarboxamide ; point de fusion 168-171 C. b) La matière de départ, la carboxamide pour le mode opératoire du paragraphe a) peut être préparée de la manière suivante : on ajoute une dispersion à 57 % dthydrure de sodium (9,25 g) dans l'huile minérale à une solution sous agitation de N-(5-nitro2-thiazolyl)cyclopropenocarboxamide (42,6 g) dans la N,N-di- méthylformiamide (225 ml). On ajoute de l'éther de 2-chloroéthyltriphénylméthyl (71 g) à la solution obtenue, à 50 C, et on agite le mélange pendant 24 heures à 800C et pendant 4 heures à 9000o On élimine environ 100 il de solvant sous pression rd- duite, on filtre le mélange résiduel et on dilue le filtrat jusqu'à un volume d'un litre avec du toluène.On lave la solution avec de l'eau on la sèche et on l'évapore pour obtenir de la N-[5-nitro-3-[2-(triphénylméthoxy)-éthyl]-4-thiazolin-2ylidène]-cyolopropanecarboxamide ; point de fusion : 202-204O, après recristallisation dans le toluène. Exemple 14 a) A une solution de 25,6 g de N-(5nitro-2-thiazoll)-cyclo propanecarboxamide dans 75 ml de N,N-diméthylformamide, mainte- nue à 5-10 C, on ajoute 5,76 g d'une dispersion à 55 % d'hydro- re de sodium dans l'huile minérale. On chauffe la solution obtenue à 25 C et on ajoute 23,4 g d'acétate de 2-bromoéthyle. On agite le mélange à 25 C jusqu'au lendemain, ensuite on le chauffe à 80 C pendant 30 minutes. On dilue le mélange obtenu, refroidi à la température ambiante, avec 500 ml de toluène, on le lave à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'isooctane et on le fait cristalliser dans 30 ml d'alcool isopropylique.On sépare le précipité cristallin par filtrationO Le produit, l'ester acétique de. la N-[3-(2-hydro- xyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène] cyclopropanecarboxamide se sépare du filtrat sous forme de précipité ; point de fusion 119,5-121,50C, par recristallisation dans le toluène et dans ltéthanol. b) La matière de départ, la carboxamide, peut être préparée de la manière suivante : On ajoute goutte-à-goutte 25 g de chlorure de cyclopropane carbonyle, avec agitation et en l # espace d'une heure, à une suspension de 24 g de 2-aminothiazole et 19,3 ml de pyridine dans 120 ml de benzène. Pendant l'addition, la température s'élève de la température ambiante jusqu'à environ 530C et un produit solide précipite. On laisse reposer le mélange åusRutau lendemain et on recueille le produit solide sur un filtre, on le met en suspension dans l'eau froide et on le recueille de nouveau sur un filtre et on le sèche.C'est la N-(20thiazolyl)-oyolopropanecarboxamide, point de fusion 163-164,5 C, par cristallisation dans l'alcool isopropyliqueO On prépare une solution en dissolvant 5 g de N-(2 thiazolyl)cyclopropanecarboxamide dans 15 ml d'acide sulfurique concentré à 000. On ajoute goutte-à-goutte en l'espace dtune heure, 1,74 ml d'acide nitrique fumant, avec agitation et refroidissement extérieur, pour maintenir la température à 0 C. On agite le mélange obtenu et on le laisse s'échauffer à la température ambiante en l'espace de 3 heures, puis on le verse dans de l'eau glacée.Le produit insoluble est recueilli, lavé à l'eau et séchée C'est la N-(5-nitro-2-thiazolyl)-cyclopropanecrboxa mide, point de fusion 235-237,5 C, après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-isooctane. Exemple 15 a) A une solution sous agitation de 18,7 g de 2-éthyl-2méthyl-N-(5-nitro-2-thiazolyl)butyremide dans 40 ml de N;N-di méthylformiamide, à 5-10 C, on ajoute 3,52 g d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. On chauffe la solution obtenue à 80 C et on ajoute 20,2 g de 2-méthoxyéthyl-P- toluène sulfate pendant 5 minutes On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 250 ml de toluène, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium.Le solvant est éliminé sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'isooctane, on le dissout dans du chloroforme et on le purifie par passage sur une colonne à chromatographie de gel de silices On concentre l'éluat et on le fait recristalliser dans l'alcool éthylique avec refroidissement à -60 C. La recristallisation dans l'isooctane donne la 3-éthyl-N-[3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-yli dène 7-2-méthylbutyramide ; point de fusion : 45-46 C. b) La matière de départ pour le paragraphe a) se prépare comme il suit : À une solution sous agitation de 50 g d'acide 2-éthyl-2-méthylbutyrique dans 300 ml de benzène et 0,3 ml de pyridine, on ajoute 98 g de chlorure d'osalyle en l'espace de 2 heures On fait reposer le mélange jusqu'au lendemain, puis on le chauffe lentement à la température de reflux, et on poursuit le reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on l'évapore sous pression réduite. On ajoute le résidu de chlorure d'acide (54,3 g) à une suspension de 48 g de 2-amino-5-nitrothiazole dans 450 ml de tétrahydrofuranne à 5 C et ensuite on ajoute 51 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu en réfrigération jusqu'au lendemain, filtré, et le solvant est éliminé sous pression réduite On lave le résidu avec de l'eau, on le filtre et on le sèche sur du sulfate de magnésium, puis on le purifie par passage sur une colonne à chromatographie de gel de silices On obtient le produit, la 2-éthyl-2-méthyl-N-(5-nitro~ 2-thiazolyl)butyramide par concentration dans l'éluat, point de fusion : 149-150,5 C, après recristallisation dans l'éthanol à 95 %/ REVENDICATIONS lo Un composé de formule = dans laquelle R1 est un radical alcoyle de C2 à C, un alcoyle de C, à C4 méthoxy- ou éthoxy-substitué, un alcoyle de X2 à C4 #,#-diméthoxy substitué, hydroxyalcoyle de C2 à C4, propynyle, allyle, benzyle, acétoxyéthyle, trifluoroacétoxyéthyle, ou méthylthiodthyle, et R2 est un radical méthyle, t-alcoyle de 04 à C8, t-chloroalcoyle de C4 à C8, cycloalcoyle de C3 à C5, cycloalcoyle de C3 à C5 1-alcoyl(C1 à C)-substitué, 1-adaman- tanyl, 1-phénylcyclorpopyle, 1 1-phénylcyclobutyle, ou alcoyle de C1 à C6 ou 1,1-dichloro-substitué. 2. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-(5-nitro-3-propyl-4-thiazolin-2-ylidène)cyclopropanecarboxamide. 3. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)cyclopropanecarboxamide. 4. Un composé selon la revendication 1 qui est la N [3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]cyclopropane carboxamide. 5. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-[3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-cyclo propanecarbokamide. 6. Un composé selon la revendication? qui est la N-[3-isopentyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]cyclopropane carboxamide. 7. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-[3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin020ylidène]-2-2,2diméthylpropionamide. 8. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-[3-(éthoxyméthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-2,2-diméthylpropionamide. 9. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-(30henzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-2,2-diméthylpropionamide. 10. Un composé selon la revendication 1 qui est la N-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-2,2-diméthylpropiona- mide. 11. A titre de médicament, un composé de formule dans lequel les termes R1, R2 sont tels qu'ils sont définis dans la revendication lo