FR 2035787 A1 19701224 FR 6909315 A 19690328 La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes doués d'ativitd physiologique et leur procédé de prépara tion,ainsi que les nouveaux intermédiaires utiles dans ce procédé. Les produits selon l'invention sont des pyrazolo-A nor-stéroTdes de formules générales et leurs sels,dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ; X représente un atome d'hydrogène - ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, arylmonocylique, ou (aryl monocyclique)-alkyle inférieur ; et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical a@kyle inférieur et X représente un radical alkyle inférieur, cyeloalkyle ou aryle monocyclique. Les radicaux acyle préférés selon l'invention sont ceux dérivés d'acides carboxyliques hydrocarbonés ayant moins de 12 atomes de carbone et peuvent être illustrés par les acides alcanoïques inrérieurs (par exemple acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, trim6thylacé- tique, et caproTque), les acides alcénolques inférieurs (par exemple acides acrylique, méthacrylique, crotonique, 3-buté osque et sénéciolque), les acides (aryl monocyclique)-carboxyliques (par exemple acides benzoïque, et toluiques, les acides (aryl monocyclique)-alcanolques inférieurs (par exemple acides phénacétiques, a-phénylpropionique, a-phénylbutyrique et 5-(p-méthylphényl)-pentanoïque), les acides cycloalcanecarboxyliques (acides cyclobutane-carboxylique, cyclopentanecarboxylique et cyclohexane-carboxylique), les acides cyclo alcène-carboxyliques (par exemple acides 2-cyclobutène-carbo- xylique et 3-cyclopentèneoarboxylique), les acides cycloalkylet cycloalkényl-alcanoSques inférieurs (par exemple acides cyclohexylacétique, a-cyclopentylbutyrique, 2-cyclopentylacétique et 3-(3-cyclohexényl)-penténolque) et les analogues. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la présente description comprend les radicaux à chastes droite et ramifiée ayant moins de 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptXle, octyle, isopropyle, tertio-butyle, isobutyle, isohexyle, 4,4-diméthyl- pentyle, 2,2,4-triméthylpentyle et les analogues. Le terme "aryle monocyclique" utilisé dans-la:' présente description vise les radicaux aryle carbocydiques monocycliques, par exemple les radicaux phényle et phényle substitués tels que les radicaux (alkyl inférieur)-phényle (par exemple o-, m- ou p-tolyle, -éthylphényle, butylphényle et les analogues ), di-(alkyl infér-ieur)-phényle (par exemple 2,4 dimdthylphényle, ),5-diéthylphényle et les analogues), halogénophényle (par exemple chlorophényle, bromophényle, iodophényle, fluorophényle) o-, m- ou p-nitrophényle, dinitrophényle, (par exemple ),5-dinitrophényle, 2,6-dinitrophényle et les analogues), trinitrophényle (par exemple picryle). Les termes n cycloalkyle monocyclique" et "cycloalkényle monocyclique" utilisés dans la présente description comprennent les radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclobutényle et cyclohexényle). Les sels visés par l'invention comprennent les sels d'addition d'acide et les sels d'ammonium quaternaires. Les acides utiles pour la préparation des sels d'addition d'acide comprennent les acides organiques et minéraux. Les acides minéraux comprennent les acides halohydriques (par exemple acides chlorhydrique, et bromhydrique), sulfurique , sulfamique, nitrique et phosphorique.Les acides organiques comprennent les acides monocarboxyliques et aliphatiques tels que les acides formique, acétique, propionique, pivalique, stéarique et palmitique et les analogues ; les acides monocarboxyliques aliphatiques hydroxylés tels que les acides gltconique, glycolique et lactique et les analogues ; les acides (alkoxy inférieur)-monocarboxyliques aliphatiques tels que les acides méthoxyacétique, éthoxyacétique et les analogues @; les acides(alkancyle inférieur)-monocarboxyliques aliphatiques tels que l'acide pyruvique et les analogues ; les acides halogénomonocarboxyliques aliphatiques tels que les acides chloracétique, dichloracétique, trichloracétique et bromacétique et les analogues ; les acides dicarboxyliques aliphatiques tels que les acides oxalique, malonique, succinique, méthylsuccinique, diméthylsuccinique, glutarique, a-méthylglutarique, a, a-dimé- thylglutarique, ss-méthylglutarique, itaconique, homoitaconique, maléique, citraconique, homocitraconique, pyrocinconique, xéronique, et fumarique et les analogues les les acides hydroxy- d i c a r ooxyliques aliphatiques tels que les acides malique et tartrique et les analogues.Les acides(alkoxy inférieurs dicarboxyliques aliphatiques tels que les acides a,6-diméthoxy- succinique et éthoxymaléique et les analogues ; les acides halogénoAdicarboxyliques aliphatiques tels que les acides chlorosuccinique et bromosuccinique et les analogues ; les acides tricarboxyliques aliphatiques tels que les acides aconitique et tricarballylique et les analogues ; les acides hydroxy-tricarboxyliques aliphatiques tels que l'acide citrique et les analogues ; les acides monocarboxyliques aromatiques ou arylaliphatiques,tels que les acides benzoïque, p-aminobenzoïque, cinnamique, mandélique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoïque, 2-acétoxybenzoïque, et nicotinique et les analogues ; l'acide théophyllineacétique et les analogues ainsi que les acides 8-halogénothéophyllineacétiquestels que les acides 8-chlorothéophyllineacétique et 8-bromothéophylline- acétique les les acides dicarboxyliques aromatiques tels que les acides phta@ique et pamoique et les analogues les les amino- acides tels que méthionine, tryptophane, lysine, arginine, acides aspartique, glutamique, et hydroxyglutamique et les analogues s les acides sulfoniques organiques tels que les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène sulfoniqueg camphosulfonique et les analogues 9 les acides hydroxyalcane sulfoniques tels que l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique et les analogues ; les acides sulfamiques or ganiques tels que l'acide cyclohexanesulfamique et les analogues ainsi que l'acide ascorbique. Les sels quaternaires entrant dans le cadre de l'invention comprennent ceux formés à par- tir d'halogénure d'alkyle tels chlorure de méthyle, bromure d'isobutyle, chlorure de dodécyle, iodure de cétyle et les analogues ; les halogénures de benzyle tels que le chlorure de benzyle et les analogues ; et les sulrates de dialkyle inférieur tels que sulfate de diméthyle et les analogues. Les produits obtenus selon ltinvention sont des substances douées d'activités physiologiques utiles en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Ils sont des agents très utiles pour inhiber ou compenser les effets des androgènes (on les appele donc antiandrogènes) tels que latestostérone. Par exemple, on peut obtenir.la'disparition des éruptions cutanées dans les cas d'acné hyperandrogène (acné résultant de la surabondance d'un androgène tel que la testostérone) par administration orale des antiandrogènes de l'invention à des doses journalières d'environ 10 à 200 mg/kg de poids du corps.On peut aussi les administrer par voie systémique (par exemple par voie sous-cutanée) å une dose Journalière d'environ 2 à 60 mg/kg de poids du coips. En outre, on peut utiliser l'application topyque dans le traitement de cet etat, en utilisant pas exemple une crème ou une lotion contenant environ 1 à 25% du produit final selon l'invention. Comme antiandrogène, les produits obtenus selon l'invention se sont révélés utiles en médecine vétérinaire. La viande de porc est rendue souvent inacceptable par une cdeur caractéristique que dégage l'animal adulte et qui imprègne la viande; on peut traiter l'animal avec les produits selon I'invention pour'supprimer la formation de cette odeur.et rendre ainsi la viande plus savoureuse. De manière analogue, on peut réaliser castration des poulets sans intervention chirurgicale par l'administration des produits obtenus selon l'invention. A cet effet, on peut les administrer par voie orale à une dose journalière d'environ 10 à 200 mg/kg de poids du corps ou par vote parentérale à une dose journaliere d'environ 2 à 60 mg/kg de poids du corps. On peut préparer des formulation acceptables par voie orale de la manière habituelle pour obtenir une suspension aqueuse un élixir ou une dose unitaire solide (par exemple comprimés poudre ou capsules), par exemple des capsules de gélatine dure en deux morceaux remplies d'un mélange de l'ingrédient actif et d'excipient (par exemple amidon, talc, acide stéarique, et/ou stéarate de magnésium On peut aussi préparer des capsules de gélatine en un morceau contenant la même quantité de médicament en utilisant suffisamment d'huile de mais ou d'une autre huile végétale appropriée pour permettre l'encapsulation du compose. On peut préparer des comprimés en utilisant de l'amidon, du lactose ou d'autres excipients classiques et on peut les découper pour l'administration en doses fractionnées si on le désire. On peut utiliser l'un quelconque des matériaux utilisés dans la pratique pharmaceutique pour la préparation de comprimés. Les préparations liquides peuvent prendre la forme de suspension, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs contenant la substance active dans l'eau ou un autre milieu liquide couramment utilisé pour préparer des formulations pharmaceutiques a@ceptables par voie orale telles que la paraffine liquide, un sirop OÙ une base d'élixir. On peut formuler les produits selon l'invention dans une préparation appropriée pour l'admin.lstration topique de la manière habituelle au moyen d'un ou plusieurs supports ou excipients. Des exemples caractéristiques de formulations topiques comprennent les onguentsn crèmes pulvérisations, aérosols et les analohues. On peut formuler les onguents et les crèmes par exemple avec une base aqueuse ou huileuse avec addition d'agents épaississants et/ou gélifiants appropriés. Ces bases peuvent comprendre par exemple l'eau et/ou une huille telle que la paraffine liquide ou une huile végétale telle que l'huile de ricin l'huile d'arachide ou les analogues.On peut utiliser divers agents d'épaississement selon la nature de la base, par exemple paraffine mole, stéarate d'aluminium, alcools cétos téarylique, polyéthylèneglycols, suint lancine ne hydrogénée et les analogues. On peut de la même maniere formuler des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et comprenant en général aussi divers agents émulsifiants, agents dispers.ants3 agents de suspension, agents épaississants, agents colorants, parfums et les analogues. En outre, les composés selon l'invention (produits finals et intermédiaires) sont des agents tensioactifs que l'on peut donc utiliser comme tels dans diverses applications. Par exemple, on peut utiliser les composés selon l'invention comme agents émulsifiants dans la préparation de lubrifiants, d'adhésifs, de cirages, de compositions de cire et les analogues. En outre, ces composés absorbent les radiations ultraviolettes et on peut les utiliser comme agents filtrant la lumière solaire. On peut aussi les utiliser comme antioxydants et inhibiteurs de corrosion pour divers hydrocarbures et leurs mélanges A titre d'exemple de substances auxquelles on peut ajouter les composés de l'invention à cet effet, on peut mentionner l'essence, les huiles lubrifiantes hydrocarborées et les graisses, les solvants hydrocarbonés par temple toluène, et kérosène et les analogues. En outre, les intermédiaires hydroxyméthylène selon 1'invention sont utiles comme plastifiants dans diverses matières (par exemple éthylcellulose, nitrate de cellulose), par exemple dans la préparation de pellicules transparentes, de pellicules de vernis, de revêtements, comme revêtements d'étoffe, et les analogues. On prépare les produits selon l'invention par un procédé dans lequel on utilise comme produit de départ des composés de formule dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessuso A titre d'exemple de produits de départ convenables que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention on peut citer notamment la A-nortestostérone, la 17,&alpha;-méthyl-A-nortestosté- ronde, 17 acétate de 17,a-méthyl- 3-A-norandrostène-2-one-17ss-ol, le 17 acétate de #3-A-norandrostène-2-one-17ss-ol, et les analogues, connus dans la technique. On traite les composés A-nor de départ avec un formiate d'alkyle par exemple le formiate d'éthyle, et un hydrure de métal alcalin tel qu'hydrure de sodium ou hydrure de potassium pour obtenir les dérivés 1-hydroxyméthylène de formule dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, qui sont les nouveaux composés de l'invention. On traite ces dérivés l-hydroxyméthylène par une hydrazine de formule XHNNH2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, pour obtenir le produit visé par l'invention. Parmi les hydrazines que lton peut utiliser dans la pratique de l'invention on peut citer notamment l'hydrazine les alkylhydrazines telles que méthylhydrazine, éthylhydrazine, propylhydrazine, ou butylhydrazine, les cycloalkylhydrazines telles que cyclopropylhydrazine, cyclobutylhydrazine, les arylhydrazinestelles que phénylhydrazine, les halogénophénylhydrazines par exemple ehlorophénylhydrazine et bromophénylhydrazine, la tolylhydrazine, la dinitrophénylhydrazine, les alkylphénylhydrazines par exemple benzylphénylhydrazine, ou éthylphénylhydrazine, la naphtylhydrazine, la nitrophénylhydrazine, la picrylhydrazine, la xylylhydrazine et les analogues. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 l-hydroxyméthylène-#3-A-norandrostène-2-one-17ss-ol On traite un mélange de 1,0 g de A-nortestostérone et 1,25 ml de formiate d'éthyle dans 5 ml de dioxane et 25 ml de benzène par 45 mg d'hydrure de sodium (à 50 dans l'huile minérale) et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'hélium pendant 23 heures. On détruit l'excès d'hydrure par addition de 6 ml de méthanol et ensuite on ajoute 50 ml d'eau. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par le benzène, on acidifie la couche aqueuse à pH 1 et on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle.On lave les extraits d'acétate d'éthyle par une solution à 8% de sel, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à secite. La recristallisation du résidu dans 1 t éther donne 416 mg de l-hydroxyméthylène-#3-A-norandrostène- 2-one-17ss-ol, F 160-1645C. Après plusieurs recristallisations dans un mélange éther-acétate d'éthyle on obtient l'échantillon analytique, F 190-192 C; [ &alpha;]D29= -136 C (EtOH). Spectre UV #maxEtOH 252 m (# = 11 300), 287 m (# = 6 700), #maxEtOH + NaOH 233 m (# =17 300), épaulement à 243 m (# = 14 200) et 336m (g = 12 100). Analyse Calculé pour ClgH2603 ( PM 302,40) o C 15,46 H 8,67 Trouvé : C 75,41 H 8,60 Exemple 2 -------- #3-A-norandrostène-17ss-ol-[ 1,2-C ]-pyrazole On chauffe au reflux pendant 21 heures un mélange de 0,80 g de 1-hydroxyméthylène-#3-A-norandrostène-2-one-17ss-ol et 1 ml d'hydrate d'hydrazine dans 25 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel, on le dilue par l'eau et on extrait 4 fois par le chloroforme et 1 fois par l'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques on lave avec une solution de sel à 8%, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 0,61 g de résidu. La chromatographie du résidu sur 50 g de gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle-éther (2 : 1) donne après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 177 mg de #3-A-norandrostène-17ss-ol[ 1,2-C ]- pyrazole, F 223-2250C. Par recristallisation dans l'acétate de d'éthyle, on prépare l'échantillon analytique F 224-225,5 C, [&alpha;]D26 = -49 (EtOH).Spectre UV #maxEtOH 212 m (# = 11 400), épa.ulement 218 m/u (# = = 9 400), 249 mXu (# = 9 600), épaulement 300 m (# = 322), #maxEtOH + HCl 217 m (7 650), 262 m (# = 12000) et 300 m (# = 328) Spectre de RMN # Si(CH3)4 9,15 ( s, 18-Me) 8,83 (s, 19-Me) et 3,77 (s,3-H). Analyse Caculé pour ClgH26N20 ( PM 298,41) C 76,47 H H 8,78 C 9939 Trouvé C 76,36 H 9,00 C 9,32 Exemple 3 1-hydroxyméthylène-17&alpha;-méthyl-#3-A-norandrostène-2-one-17ss-ol En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant la A-nortestostérone par la 17&alpha;-A-nortestostérone on obtient le 1-hydroxyméthylène-17&alpha;-#3-A-norandrostène-2-one- 17ss-ol. Exemple 4 17&alpha;-méthyl-#3-A-norandrostène-17ss-ol-[ 1,2-C]-pyrazole En suivant le procédé de exemple 2, mais en rempla çant le 1-hydroxyméthylène-17&alpha;-méthyl-#3-A-no@androstène-2- one-17ss-ol par le 1-hydroxyméthylène-#3-A-no@androstène-2-one- 17ss-ol, on obtient le 17&alpha;-méthyl-#3-A-no@androxtène-17ss-ol- [ 1,2-C]-pyrazole. Exemple 5 En suivant le procédé de l'exemple 2, mais en rempla çant l'hydrazine non substituée par une hydrazine de formule NHNNH2, on obtient un composé final qui est unmélange de pro- duitsl'N et 2'N-X-substitués que l'on peut séparer en ses constituants individuels par chromatographie en couche mince sur gel de silice. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Hydrazine substituée Mélange de pyrazoles X-substitués XHNNH2 X X méthyle méthyle éthyle éthyle propyle propyle butyle butyle cyclopropyle cyclopropyle cyclobutyle cyclobutyle phényle phényle benzyle benzyle - o-chlorophényle o-chlorophényle p-bromophényle p-bromophényle m-tolyle m-tolyle m-nitrophényle m-nitrophényle 2,4-dinitrophényle 2,4-dinitrophényle 2,4,6-trinitrophényle 2,4,6-trinitrophényle 2,3-diméthylphényle 2,3-diméthylphényle Exemple 6 17 acétate de #3-no@androstène-17ss-ol-[ 1,2-C]-N-acétylpyrazole On chauffe on reflux pendant deux heures une solution de 900 mg de #3-A-no@androstène-17ss-ol-[ 1,2-C]-pyrazole dans 10 ml d'anhydride acétique, ensuite on verse le mélange dans de lteau glace et on extrait par le chloroforme.On lave ltex- trait chloroformique par une solutlon saturée de -bicarbonate de sodium, une solution de sel à 8%, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le 17. acétate de norandrostène-17ss-ol-[ 1,2-C]-N-acétylpyrzaole. Exemple 7 17-acétate de #3-A-norandrostène-17ss-[ 1,2-C]-pyrazole On chauffe au reflux pendant une heure trois quarts une solution de 500 mg de 17-acétate de #3-no@androstène-17ss- ol-[ 1,2-C]-N-acétylpyrazole dans 5 ml d'acide acétique à 75% en volume . On dilue la solution par lteau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique par une solution de bicarbonate de sodium saturé, une solution de sel à 8%, on s é c h e s u r sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le 17 acetate de#3-A-no@androstène-17ss-[ 1,2-C]-pyrazole. REVENDICATIONS 1 Un nouvel agent antiandrogène, utile en médecine humaine et en médecine vétérinaire, appartenant au groupe des pyrazolo A-norvstéroSdes de formule dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique hydrocarboné et ayant moins de 12 atomes de carbone, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical aîkyle inférieure et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou aryle carbocyclique monocyclique et leurs sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire, pharmaceutiquement acceptables. 2. Un composé selon la revendication I qui est leMX 3-Anorandrostène-17ss-ol-[ 1,2-C]-pyrazole. 3. Un composé selon la revendication 1 qui est le 17a-mdthyl- #3-A-no@androstène-17ss-ol-[ 1,2-C]-pyrazole. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs l'un au moins des composés selon la revendication 1 associées à un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 4, notamment en médecine humaine à des doses Journalières d'environ 10 à 200mg/kg de poids du corps par voie orale, ou de 2 à 60 mg/kg de poids du corps par voie systëmique, ou en application topique par exemple sous forme de crème ou de lotion contenant environ 20 à 25% de l'ingrédient actif, et en médecine vétérinaire à des doses journalières d'environ 10 à 200 mg/kg de poids du corps par voie orale ou de 2 à 60 mg/kg de poids du corps par voie parentérale. 6. Un composé de formule et ses sels utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1. 7. Un composé selon la revendication 6 qui est le l-hydro xyméthylène-#3-A-no@androstène-2-one-17ss-ol. 8. Un composé selon la revendication 6 qui est le 1-hydro xyméthylène-17&alpha;-méthyl-#3-A-no@androstène-2-one-17ss-ol. 9. L'application du dérivé l-hydroxyméthylène intermédiaire comme plastifiant, notamment pour les dérives cellulosiques. 10. Un procédé pour la préparation de composés de formule générale X OR I R X-N ou NN et de leurs sels sans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou aryle carbocyclique monocyclique et leurs sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule OR 0t ,R' O dans laquelle R et sont tels que définis ci-dessus, avec un formiate d'alkyle, par exemple le formiate d'éthyle, et un hydrure de métal alcalin tel que hydrure de sodium ou d'hydrure de potassium, pour obtenir un dérivé 1-hydroxyméthylène de formule et on traite ce dérivé 1-hydroxyméthylène par une hydrazine de formule XHNNH2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou aryle carbocyclique monocyclique et leurs sels d'addition d'acide et sels dtammo- nium quaternaire, pharmaceutiquement acceptables pour obtenir le produit final selon l'invention 11. Les applieations du dérive l-hydroxyméthylène intermédiaire selon la revendication-6 et du produit final obtenu par le procédé selon la revendication 10 comme agents tensio-actifs absorbeurs d'ultraviolets, antioxydantset inhibiteurs de corrosion.