FR 2023474 A1 19700821 FR 6939250 A 19691114 6939250 -i- 2023474 La présente invention concerne un procédé de caractère chimique particulier, pour la production de 4-cyano-pyrazoles di-substitués en position 1, 5, en partie connus. On sait déjà obtenir le 4-cyano-5-phényl-pyrazole de formu- 5 le : ON 10 Î5 0 CH ov H (A> en faisant réagir l'anilinométhylène-benzoylacétonitrile avec l'hydrate d'hydrazine non substitué en présence d'un solvant (voir "Am. Soc.» .58, 1334-1336 (1936)) ; ?N /NHCgHc C=CH 6 5 NH2 _ Ç ÇH Q.0 + ^ _^ant > (D ^ y 2 20 H Il est en outre connu que, par réaction d1anilino-méthylène-25 benzoylacétonitrile avec la phénylhydrazine, c'est-à-dire une hy-drazine substituée, en présence d'un solvant, on ne peut pas obtenir le 1,5-diphényl-4-cyano-pyrazole de formule : 30 ON o 66H5 (B) mais on obtient par suite d'un type de réaction totalement diffé-35 rent, le 1-phényl-4-benzoyl-5-aminopyrazole de formule : 6939250 -2- 2023474 0=0 I 5 (c) 10 (voir "Am. Soc." ^58, 1334-1336 (1936), corrigé par "Tetrahedron Letters" 1966 (16), 1739-1744) : Il est enfin connu ("Tetrahedron Letters" 1966 (16). 1739-1744) qu'on obtient le 1,5-diphényl-4-cyano-pyrazole par condensation du chlorure de (3-phénylh.ydrazide de l'ester monoéthylique de 25 l'acide oxalique, que l'on doit préparer tout d'abord au moyen d'un procédé à plusieurs étapes (voir "Berichte" 27, 320-322 (1894)), a-rçec l'oméga-cyanoacétophénone, pour former le 1,5-diphényl-3-car-béthoxy-4-cyano-pyrazole qui est ensuite saponifiât décarboxylé. 30 d'un procédé à une seule étape, avec de bons rendements et une grande pureté, les 4-cyano-pyrazoles disubstitués en positions 1, 5, en partie connus, répondant à la formule générale : (2) 20 La Demanderesse vient de découvrir qu'on peut obtenir au moyen X 6939250 -3- 2023474 (dans laquelle X représente un reste d'hydrocarbure aliphatique éventuellement substitué, un reste cycloaliphatique, un reste araliphatique ou un reste aryle éventuellement substitué, et Y représente un reste aryle éventuellement substitué ou un reste hétérocyclique), en faisant réagir en présence d'acides carboxyli-ques, à des températures élevées, des dérivés de 0-cétonitriles de formule générale : 10 y-CO-C-CN CHR ( II ) (dans laquelle Y répond à la définition donnée ci-dessus et R représente un groupe alcoxy, alkylamino ou arylamino), avec des hy-15 drazines morio-substituées de formule : 2 ( III ) (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus). 20 ' Il est tout à fait surprenant de constater que, dans la réac tion conforme à l'invention, par analogie avec le schéma réactionnel (2), on n'obtient pas de produits réactionnels du type de la formule (C), mais on parvient exclusivement, par un processus réactionnel aisé, à des produits répondant à la formule (B), c'est-25 à-dire des 4-cyano-pyrazoles disubstitués en positions 1, 5. On ne pouvait pas prévoir que l'addition d'acides carboxyliques ferait prendre au processus réactionnel déjà connu une direction totalement différente. Il est alors particulièrement surprenant de constater qu'on 30 ne peut pas forcer le passage du mode réactionnel déjà connu avec formation de produits suivant (C) au processus réactionnel conforme à l'invention suivant le schéma réactionnel (2) avec formation de produits répondant à la formule (B), lorsqu'on ajoute soit des acides sulfoniques, soit des acides minéraux, à la place des acides 35 carboxyliques utilisés conformément à l'invention. Il est donc certain que la valeur de pH ne joue aucun rôle décisif, les acides carboxyliques exercent une action spécifique sur le processus réactionnel. 6939250 -4- 2023474 Le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir, d'une façon simple, les 4-cyano-pyrazoles disubstitués en positions 1, 5 et représentent,„pour cette raison, un enrichissement de la technique. 5 Si l'on part de l'éthoxyméthylène-benzoylacétonitrile et de la phénylhydrazine, on peut représenter la réaction conforme à l'invention par le schéma réactionnel suivant : 10 Les dérivés de P-cétonitriles sont caractérisés sans ambiguïté par la formule donnée ci-dessus. Dans cette formule, Y repré-20 sente de préférence un groupe phényle qui peut être substitué d'une à quatre fois par un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe (alkyle inférieur)-mercapto, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitrile, un groupe nitro et/ou un groupe sulfonamido, ainsi que des restes hétérocycliques ayant de 25 5 à 6 chaînons, qui contiennent de l'azote, de l'oxygène et/ou du soufre, par exemple les groupes furyle,• thiényle et pyridyle. R représente de préférence un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 •atomes de carbone, un groupe alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de • carbone, de même qu'un groupe phénylamino. 30 Les dérivés des cétonitriles de formule (II) ne sont qu'en partie connus. On donne ci-après d'autres indications concernant la préparation de ces composés de départ. Les p-cétonitriles nécessaires pour la préparation des compo-35 sés répondant à la formule (II) ne sont, eux aussi, qu'en partie connus. Toutefois, ils sont faciles à obtenir d'une façon connue par condensation de Claisen d'esters carboxyliques appropriés, par 6939250 -5- 2023474 èxemple d'ester d'acide benzoïque, avec-l'acétonitrile, en présence des catalyseurs basiques classiques, ou par traitement d1a-halogéno-cétones, par exemple l1 oméga-chloracétophénone, avec des cyanures alcalins. Les (3-cétonitriles qui conviennent sont le benzoylacéto-5 nitrile,les o-, m- et p-chlorobenzoylacétonitrile, le p-fluoroben-zoylacétonitrile, le p-bromobenzoylacétonitrile, le p-toluylacéto-nitrile, le p-méthoxybenzoylacétonitrile, le p-trifluorométhylben-zoylacétonitrile, le m- et le p-nitrobenzoylacétonitrile, le p-cya-nobenzoylacétonitrile, le p-méthylmercaptobenzoylacétonitrile, le 10 2,3- et le 2,4-dichlorobenzoylacétonitrile, le 2,4,5-trichloroben-zoylacétonitrile, le 2,3,4,5-tétrachlorobenzoylacétonitrile, le 2,4-dinitrobenzoylacétonitrile, le 2-chloro-4-nitrobenzoylacétonitrile, le 2-thiénoyl- et le 2-furoylacétonitrile, ainsi que le 4-pyridoyl-acétonitrile. 1 5 On réalise la transformatioij&es P-cétonitriles en éthers éno- liques et, respectivement, en énamines de formule (II), au moyen de procédés également connus, par l'action d'esters d'acide o—formique, en présence d'anhydride acétique et de traces de chlorure de zinc, à des températures de 100 à 130°C, o.u par ébullition avec une N,Nr-20 dialkylformamidine ou une ïf, ÎT1 -diarylformamidine dans un solvant indifférent, tel que le toluène, le xylène, ou le chlorobenzène. Il est recommandable de donner la préférence aux éthers énoli-ques dans la réaction conforme à l'invention, car leur préparation est moins coûteuse, et ils ne libèrent qu'un alcool facile à séparer, 25 en plus de lreau, dans la cyclisation du pyrazole. Les hydrazines utilisées pour la réaction sont caractérisées sans ambiguïté par la formule (III) donnée ci-dessus. Dans cette formule, X représente, de préférence, des restes d'hydrocarbures aliphatiques ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les restes peuvent 30 être saturés ou non saturés, de même qu'ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les reste^éilkyle et alcényle sont particulièrement importants. Tous ces restes peuvent être substitués d'une à quatre fois par des groupes hydroxy, alcoxy, sulfonamido, nitrile, ainsi que 35 par des restes hétérocycliques tels que furanyle et thiényle. - X représente en outre, de préférence, un groupe phényle ou naphtyle, substitué éventuellement par un groupe alkyle inférieur, 6939250 -6- 2023474 alcoxy inférieur, halogéno-alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano et/ou sulfonamido. Les hydrazines peuvent être utilisées tant sous la forme des bases que sous la forme de leurs sels carboxyliques. Il est moins 5 recommandable d'utiliser des sels d'acides minéraux, car ces sels doivent être neutralisés avant la mise en présence de l'éther éno-lique ou de l'énamine, cette neutralisation étant effectuée avec une base convenable qui est, de préférence, l'acétate de sodium. A titre d'exemples d'hydrazines utilisables conformément à 10 l'invention, lesquelles hydrazines .sont connues sans exception, on mentionne en particulier la. méthylhydrazine, l'éthylhydrazine, la n-propylhydrazine, 1'isopropylhydrazine, la n-butylhydrazine, l'iso-butylhydrazine, la n-amylhydrazine, la n-dodécylhydrazine, la 0-hy-droxyéthylhydrazine, la 0-hydroxypropylhydrazine, la P-méthoxy-15 éthylhydrazine, la P-cyanoéthylhydrazine, la P-sulfonamidoéthyl- hydrazine, l1allylhydrazine, la cyclopentylhydrazine, la cyclohexyl-hydrazine, la cyclohexénylhydrazine, la benzylhydrazine, la 4-tolyl-hydrazine, la phénylhydrazine, la 4-chlorophénylhydrazine, la 2,4-dichlorophénylhydrazine, la 2-trifluorométhyl-4-chloro-phénylhydra-20 zine, la 3-nitrophénylh.ydrazine, la 2,4-dinitrophénylhydrazine, la 4-trifluorométhylhydrazine, la 4-cyanophénylhydrazine, la tétra-hydrofurfurylhydrazine, la 2-({3-hydrazino.éthyl)-pyridine, la N-({3-hydrazinoéthyl)-pipéridine et la' N- ( (3-hydrazinoéthyl)-morpholine. On considère comme acides carboxyliques tous les acides gras 25 inférieurs ayant de 2 à 6 atomes de carbone, les acides hydroxycar-boxyliques simples et les acides dicarbôxyliques inférieurs, de même que des acides carboxyliques aromatiques. On mentionne en particulier l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide n-butyrique et l'acide isobutyrique, l'acide n-valérianique et l'acide isovalé-30 rianique, l'acide caproïque, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide benzoïque et l'acide salicylique. Parmi ces acides, on considère que l'acide acétique convient particulièrement,, car il peut aussi être utilisé sans inconvénient sous la forme technique. 35 De préférence, on utilise les acides carboxyliques liquides sans les diluer. Toutefois, on peut aussi les diluer dans un large mesure (en descendant, dans le cas limite, jusqu'à un rapport de 6939250 -7- 2023474 2 moles d'acide par mole d'hydrazine), arec des solvants organiques, mais ceci n'offre aucun avantage pratique ou économique. On considère, de préférence, comme diluants,des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, des éthers tels que le dio-5 xanne et le tétrahydrofuranne, des esters tels que l'acétate d'éthy-le, et des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le chlorobenzène, ainsi que l'eau. On utilise les acides carboxyliques solides, de préférence sous la forme de leurs ■ solutions alcooliques. 1O On peut faire varier les températures de réaction dans une large gamme. En-général, on opère entre 40 et 150°C, de préférence entre 80 et 100°C. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on opère de préférence de la façon suivante : on introduit tout d'abord une so-15 lution ou une suspension d'une mole de l'éther énolique ou de l'éna-mine de (3-cétonitriles de formule (II) dans une quantité représentant, de préférence, de cinq à dix fois le même poids d'acide acétique technique, et on ajoute au moins une mole, de préférence 1,1 mole, de l'hydrazine de formule (III) dissoute éventuellement dans 20 un solvant correct, tout en agitant et en refroidissant, de manière que la température qui règne dans le récipient de réaction ne dépasse pas 20°C. Ensuite, on chauffe lentement jusqu'à 80-100°C, on agite pendant une à deux heures à cette température et, finalemènt, on élimine aussi complètement que possible toutes les substances 25 volatiles sous vide, à des températures du bain s'élevant jusqu'à 100°C, après quoi le mélange réactionnel se solidifie fréquemment en un magma cristallin. Lorsqu'on utilise des matières premières à l'état pur, on obtient ainsi des produits très purs en un rendement pratiquement 30 quantitatif. Pour l'obtention d'un produit analytiquement pur, on recristallise le produit brut une ou deux fois dans un solvant correct, notamment des alcools inférieurs ou un mélange de benzène et d'éther de pétrole ; toutefois, en raison de la grande solubilité de ces 35 substances, cette opération est liée à de plus ou moins grandes baisses de rendement. Il arrive que les produits bruts ne montrent également aucune tendance à la cristallisation. Dans ce cas, il est 6939250 -8- 2023474 recommandable de procéder à une purification par distillation sous un vide poussé. Les 4-cyano-pyrazoles disubstitués en positions 1, 5 peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation 5 d'agents de protection des plantes. Indépendamment de ce qui précède, ces pyrazoles montrent aussi une activité fongitoxique vis-à-vis de champignons phyto-pathogènes. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés comme agents fongitoxiques dans la protection des plantes, en vue de combattre des champignons 10 phyto-pathogènes appartenant aux classes les plus diverses de champignons, par exemples des archimycètes, des phycomycètes, des asco-mycètes, des basidiomycètes et des champignons imparfaits (Fungi imperfecti). Les composés de l'invention sont utilisés de préférence contre 15 des champignons qui parasitent des parties aériennes de plantes. L'application des substances actives s'effectue de la manière usuelle, sous la forme de compositions fongitoxiques. L'activité fongitoxique des pyrazoles conformes à l'invention ressort également de l'exemple donné ci-après. 20 Les substances montrent en outre une activité anti-microbienne dans la désinfection industrielle. On se référera à la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° P 18 09 387.3 du 16 novembre 1968, déposée par la même Demanderesse, pour une autre possibilité d'application des substances pouvant être obtenues con-25 formément à l'invention. Exemple A Espai sur la croissance du mycélium Milieu nutritif utilisé : 20 parties en poids de gélose pulvérisée 30 30 parties en poids d'extrait de malt 950 parties en poids d'eau distillée Rapport du solvant au milieu nutritif : 2 parties en poids d'acétone 100 parties en poids de milieu nutritif à la gélose 35 On mélange la quantité de substance active nécessaire pour obtenir la concentration désirée de cette substance dans le milieu nutritif, avec la quantité indiquée de solvant. On mélange intime 6939250 -9- 2023474 ment le concentré, dans le rapport quantitatif mentionné, avec le milieu nutritif liquide, refroidi à 42°C, et on verse le mélange dans des boîtes de Pétri d'un diamètre de 9 cm. On prépare en outre des plaques témoin ne comportant pas d'addition du produit. 5 Lorsque le milieu nutritif s'est refroidi et solidifié, on ensemence les plaques avec les espèces de champignons indiquées sur le tableau, et on les fait incuber à environ 21°C. Les résultats sont interprétés suivant la vitesse de croissance des champignons au bout de 4 à 10 jours. Dans cette interpré-10 tation, on compare la croissance radiale du mycélium sur les milieux nutritifs traités avec la croissance sur le milieu nutritif témoin. L'estimation de la croissance des champignons est effectuée selon l'échelle de notation suivante : 0 pas de croissance des champignons 15 1 très forte inhibition de la croissance 2 inhibition moyennement forte de la croissance 3 faible inhibition de la croissance 4 même croissance que' les témoins non traités Les substances actives, leurs'concentrations et les résultats 20 obtenus ressortent du tableau suivant. TABLEAU Essai de croissance du mycélium ta «H iH CQ m O 3 ca S 0 H O ca 3 'H 3 -H •H a> •H >ri O -H H ,£> !4 +> •H ^ ca co ri rH ca o >S cq ca H m o •H d -H . © co o a Ti PM cq •H H S H 3 •h u O +3 Concentration £ -g g "g ^ £ g de la substance g £j> § ® h m ^ Substances actives active, ppm a & n ' ta î> ca ON O sO eu sO NJ Un O ca ra pH fî o (d .3 O ft cq o a) H h ca a) •r4 £ ca •H fH FH o ca cq mi H •H cq d cd +> o cd o m ■H o ca •H N fH fH cq •P cd S •H u O o a PH o m 0 1 2 0 0 3 K> O KJ OU ■fc* •^4 45» 6939250 -11- 2023474 La mise en oeuvre du procédé confdrme à l'invention est illustrée en détail à l'aide des exemples suivants. Exemple 1 On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, entre 15 et 20°, 10 5ê(0,11 mole) de méthylhydrazine à un mélange de 20,1 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylènebenzoylacétonitrile et 175 ml d'acide acétique cris tallisable. Ensuite, on chauffe lentement jusqu'à 80° et on continue d'agiter pendant environ 2 heures à cette température. Après que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on sou-15 met le résidu huileux à une distillation sous vide poussé. Il passe alors principalement une huile visqueuse incolore, qui.se solidifie immédiatement dans le ballon de réception. Par recristallisation dans une faible quantité d'alcool, on obtient 17 g de 1-méthyl-4-cyano-5-phénylpyrazole sous la forme, de cristaux incolores fondant 20 à 59-61°. On obtient le même produit en remplaçant l'acide acétique par de l'acide propionique, de l'acide butyrique ou de l'acide va-lérianique, les autres conditions restant les mêmes. Pour caractériser le produit réactionnel, on le saponifie par 25 chauffage pendant plusieurs heures avec un excès de lessive de potasse alcoolique (5 %) à 160°C dans un autoclave, pour former l'acide carboxylique qu'on décarboxyle thermiquement en présence de poudre de cuivre. Il se forme un liquide d'odeur analogue à celle de la pyridine 30 dont la pureté est démontrée par la chromatographie en phase gazeuse ce produit bout à 126-127°C et est identique au 1-méthyl-5-phényl-pyrazole obtenu au moyen d'un autre procédé (K.v. Auwerts et W. Schmidt, "Ber." 58, 528-543 (1925)). L'éthoxyméthylènebenzoylacétonitrile utilisé comme matière pre 35 mière peut être préparé de la façon suivante. On chauffe au bain d'huile à 110-120° le mélange de 100 g de benzoylacétonitrile, 125 g d'ester éthylique d'acide o-formique, 6939250 -12- 2023474 175 g d'anhydride acétique et 1-3 g de chlorure de.zinc, et on élimine toutes les substances volatiles par distillation sous pression normale dans cette gamme de températures. Lorsque plus rien ne passe, on laisse refroidir à 70-80° et on entraîne aussi 5 complètement que possible les restes d'ester d'acide formique et d'anhydride acétique, en utilisant une trompe à vide. Le résidu huileux de couleur brune est trituré à l'éther, en refroidissant à la glace, jusqu'à ce que la masse soit totalement cristallisée. On essore le magma cristallin, on le lave avec de l'alcool froid (-10°) 10 et on le recristallise dans un faible volume d'alcool. On obtient ainsi environ 70 g d'éthoxyméthylènebenzoylacéto-nitrile de couleur jaunâtre, qui est suffisamment pur pour d'autres réactions. Un échantillon purifié par distillation sous vide poussé, suivie d'une recristallisâtion dans l'alcool, est totalement incolore 15 et fond à 70-72°. Exemple 2 25 12 g (environ 0,11 mole) de phénylhydrazine, le mélange de 24,8 g (0,10 mole) d'anilinométhylènebenzoylacétonitrile et de 200 ml d'acide acétique cristallisable, puis on agite pendant 2 heures à te le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydri-30 que dilué. On concentre à sec par évaporation la phase organique déshydratée sur du chlorure de calcium, et on recristallise le résidu dans l'alcool. On obtient ainsi 20,5 g de 1,5-diphényl-4-cyano-pyrazole sous la forme d'une poudre cristalline incolore fondant à 100-101°C. Ces indications concordent avec celles qui sont données 35 dans la littérature. CN 20 En opérant en dessous de 20° 80°. Après élimination par évaporation de l'acide acétique, on trai- 6939250 _13_ 2023474 Exemple 3 On obtient des composés de formule générale : en faisant réagir le mélange de 23,6 g (0,10 mole) d1éthoxyméthy-lène-(p-chlorobenzoyl)-acétonitrile fondant à 102-105°C et 150-200 10 ml d'acide acétique cristallisable,.comme décrit dans l'exemple 1, avec au moins 0,11 mole d'une hydrazine quelconque, monosubstituée. Après élimination du solvant par évaporation sous vide, le produit réactionnel se solidifie dans la plupart des cas en donnant un magma cristallin que l'on essore à froid et que l'on fait éventuellement 15 recristalliser dans un solvant correct. Si le produit brut n'a pas tendance à se cristalliser, on effectue la purification par distillation sous vide poussé. Le tableau suivant donne une série de représentants typiques des 4-cyano-pyrazoles ainsi obtenus. 6939250 -14- 2023474 F° du composé P.P. (°C) P.E. (»o) Solvant de recristallisation 1 2 3 4 5 -CH. -c2H5 n-C^H^ x-Ojtt, "-C4Hg ~C12H25 -CHgGHgCIT 112-114 114-117 61-62 104-105 76-78 huile 114 185-190 (0,001 mm) alcool alcool benzène/éther de pétrole alcool benzène/éther de pétrole alcool 8 0 .129-130 alcool O 86-87 alcool 10 11 144-146 alcool alcool 12 h3c o2n(ch3)2 185-196 DMP/méthanol 13 O CH2- " 1 huile 170-175 (0,001 mm) 6939250 2023474 -15- DMF = diméthylformamide. L'éthoxyméthylène-(p-chlorobenzoyl)-acétonitrile utilisé comme matière première peut être obtenu comme le composé non substitué sur le reste phényle, décrit dans l'exemple 1, par réaction du p-chloro-5 benzoylacétonitrile avec un mélange d'ester d'acide o-formique et d'anhydride acétique. Après avoir été recristallisé deux fois dans l'alcool, il fond à 102-105°C et il est légèrement instable. Exemple 4 (0,11 mole) de méthylhydrazine, un mélange de 23,6 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylène-(m-chlorobenzoyl)-acétonitrile (point d'ébulli-tion de 170 à 172° sous un vide de 0,15 mm) et 175 ml d'acide pro-pionique. Après élimination complété du solvant par évaporation 20 sous vide, il reste une huile visqueuse qui se prend en masse par trituration avec un peu d'alcool. Le magma cristallin, convenablement refroidi, est essoré, lavé avec un. peu d'alcool glacé et dissous à chaud dans de l'alcool. Après clarification au charbon, le 1-méthyl-4-cyano-5-m-chlorophényl-pyrazole cristallise sous la forme 25 de prismes incolores scintillants, fondant à 110-112°. Le rendement est de 20 à 22 g. cn 10 15 On fait réagir,comme décrit dans l'exemple 1, avec 5,1 g Exemple 5 cn 30 :h2ch2cn 35 On addition goutte à goutte de 10,7 g (0,11 mole) de cyano- éthylhydrazine, tout en agitant et en refroidissant, un mélange de 6939250 -16- 2023474 20,1 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylènebenzoylacétonitrile dans 150 ml d'acide acétique. Après agitation pendant 2 heures à 80°, on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 4. On obtient 15,5 g de cristaux incolores très solubles dans l'alcool, de 1-({3-cyanoéthyl)-4-5 cyano-5-phénylpyrazole, fondant à 120-122°. La liqueur-mère alcoolique peut être concentrée sous vide pour améliorer le rendement. On obtient encore, de cette façon, une fraction de 2 à 3g d'un produit moins pur. Exemple 6 10 ch bH2CH2OH 15 On fait réagir à 80°C, 20,1 g (0,1 mole) d'éthoxyméthylène-benzoylacétonitrile dans 150 ml d'acid^cétique avec 8,4 g (0,11 mole) de 0-hydroxyéthylhydrazine. Après traitement, comme décrit dans l'exemple 4, on obtient 16 g de petites aiguilles pratiquement in- 20 colores, de 1-(0-hydroxyéthyl)-4-cyano-5-phényl-pyrazole fondant à 102-104° (alcool). Exemple 7 On additionne de 13,4 g (0,11 mole) de benzylhydrazine, eh 30 dessous de 25°, le mélange de 23,1 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylène-(p-anisoyl)-acétonitrile et 200 ml de toluène, contenant 15 g (0,25 mole) d'acide acétique, puis on agite à 80° pendant 2 heures. Après que le mélange de solvants a été chassé par évaporation, il reste une huile visqueuse qui ne montre aucune tendance à la cristallisa-35 tion. Par distillation sous vide poussé, on obtient 24 g de 1-benzyl-4-cyano-5-(p-anisoyl)-pyrazole sous la forme d'une huile visqueuse pratiquement incolore bouillant à 170-175° (0,00 mm de mercure). 6939250 -17- 2023474 Exemple 8 CN On fait réagir la solution de 21,5 g (0,10 mole) d'éthoxy-méthylène-(p-toluyl)-acétonitrile dans 175 ml de dioxanne et 18 g (0,50 mole) d'acide acétique, comme dans l'exemple 1, avec 5 g 10 (0,11 mole) de méthylhydrazine. Après élimination du mélange de solvants par évaporation, on obtient un résidu que l'on fait passer en solution dans un peu d'alcool ; en ajoutant de l'eau avec précau- un . tion et en frottant avec/agitateur de verre, on provoque la séparation du 1-méthyl-4-cyano-5-(p-toluyl)-pyrazole sous la forme de 15 cristaux pratiquement incolores fondant à 61-62°. Le rendement est de 15,5 g* Exemple 9 On fait réagir 27,0 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylène-(2,4-25 dichlorobenzoyl)-acétonitrile dans 125 ml d'acide n-butyrique, comme décrit dans l'exemple 1, avec 5 g (0,11 mole) de méthylhydrazine. On triture le résidu huileux d'évaporation avec un peu d'alcool, après quoi ce résidu se solidifie en un magma cristallin épais. Après recristallisation dans l'alcool, on obtient 24 g de 1-méthyl-50 4-cyano-5-(2,4-dichlorophényl)-pyrazole sous la forme de cristaux incolores fondant à 100-102°C. Exemple 10 6939250 -18- 2023474 On additionne goutte à goutte de 5 g (0,11 mole) de méthylhydrazine, en dessous de 25°C, la solution de 19,1 g (0,10 mole) d'éthoxyméthylène-(2-furyl)-acétonitrile -dans 300 ml d'alcool contenant en outre 27 g (0,10 mole) d'acide oxalique. Après ébullition 5 au reflux pendant 2 heures, on concentre largement la solution sous vide, et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On extrait la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation sous vide. Le résidu est recristallisé dans un faible vo-10 lume d'alcool. On obtient ainsi 14r5 g de cristaux incolores de 1 -méthyl-4-cyano-5-(2-furyl-)-pyrazole fondant à 66-67°. Exemple 11 On introduit, en dessous de 25°, 16 g (0,11 mole) de chlorhydrate de phénylhydrazine dans le mélange de 19,1 g (0,10 mole) 20 d,éthoxyméthylène-(2-furyl)-acétonitrile, 9 g (0,11 mole) d'acétate de sodium et 150 ml d'acide acétique cristallisable. On agite ensuite pendant 2 heures à 80°, puis on chasse largement l'acide acétique par évaporation sous vide et on traite le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'eau. On triture le résidu d'évaporation 25 de la phase organique avec de l'alcool. On obtient ainsi 21 g de 1-phényl-4-cyano-5-(2-furyl)-pyrazole, qui fond à une température constante de 131 à 135°, après recristallisation dans un peu d'al- cn 15 cool. Exemple 12 30 Cl cn 6939250 -19- 2023474 On fait réagir le mélange de 30,0 g (0,10 mole) d'éthoxy-méthylène-(2,5-dichloro-4-méthoxy-benzoyl)-acétonitrile et de 200 ml d'acide acétique technique, comme décrit dans l'exemple 1, avec 5,0 g (0,11 mole) de méthylhydrazine. On essore le magma. 5 cristallin obtenu par concentration sous vide, on le lave avec du méthanol et on le sèche. Le rendement est de 27,5 g- En vue d'une purification, on dissout le produit dans du di-méthylformamide et on ajoute du méthanol. Le 1-méthyl-4-cyano-5-(2,5-dichloro-4-méthoxy-phényl)-pyrazole précipite sous la forme 10 de cristaux incolores scintillants,, fondant à 208-210°C. Exemple 15 cn ci On fait réagir le mélange de 35,9 g (0,10 mole) d'éthoxy-méthylène-(2,3,4-tétrachlorobenzoyl)-acétonitrile dans 200 ml 20 d'acide acétique cristallisable, comme décrit dans l'exemple 4, avec 5,0 g (0,11 mole) de méthylhydrazine. Après un traitement analogue, on obtient, par recristallisation dans l'alcool, 28,5 g de 1-méthyl-4-cyano-5-(2,5,4,5-tétrachlorophényl)-pyrazole fondant à 205-204°. 25 Exemple 14 cn On transforme 21,5 g (0,10 mole) de m-trifluorométhylbenzoyl- acétonitrile fondant à 58°, comme décrit dans l'exemple 1, avec un de ester d'acide o-formique et/l'anhydride acétique en l'éther énolique qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse. On dissout cet 55 éther dans 175 ml d'acide acétique et on le fait réagir avec 5 g (0,11 mole) de méthylhydrazine, en procédant comme indiqué dans l'exemple 4. 6939250 -20- 2023474 On obtient de cette façon, après recristallisation dans l'alcool, 16 g de 1-méthyl-4-cyano-5-(m-trifluorométhyl-phényl)-pyrazole sous la forme d'aiguilles incolores bien formées, .-fondant à 124-1250. - 5 Exemple 15 10 On additionne le mélange de 21,9 g (0,10 mole) d'éthoxyméthy-lène-p-fluorobenzoylacétonitrile et 150 ml d'alcool, de 30 g (0,25 mole) d'une solution aqueuse à 50 fo d'acide acétique, puis on fait réagir ce composé, comme décrit dans 11 exemple 1, avec 5 g (0,11 15 mole) de méthylhydrazine. Après évaporation du mélange de- solvants, il reste un résidu solide que l'on fait recristalliser dans un peu d'alcool. On obtient ainsi 18 g de 1-méthyl-4-cyano-5-(p-fluorophé-nylj-pyrazole sous la forme de prismes incolores scintillants, fondant à 125-127°C. 20 Exemple 16 cn ch, 25 - - 3 ■ On introduit par portions dans le mélange de 150 ml d'acide acétique et 7 g (environ 0,15 mole) de méthylhydrazine, tout en refroidissant , 28 g d'éthoxyméthylène-5-p-bromobenzoylacétonitrile. Après chauffage pendant 2 heures à 80°, on concentre à sec sous vide 30 Par recristallisation du résidu solide cristallin, on obtient 23 g de 1-méthyl-4-cyano-5-(p-bromophényl)-pyrazole sous la forme de cristaux incolores fondant à 133-135°C. 6939250 -21- 2023474 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de 4-cyano-pyrazoles disubstitués en positions 1, 5, caractérisé par le fait qu'on fait réagir en pré sence d'acides carboxyliques, à des températures élevées, des déri-5 vés de {3-cétonitriles de formule générale : (dans laquelle Y représente un reste aryle éventuellement substitué 10 ou un reste hétéro-cyclique,et R représente un groupe alcoxy, alkyl amino, arylamino), avec des hydrazines mono-substituées de formule (dans laquelle X représente un reste d'hydrocarbure aliphatique 15 éventuellement substitué, un reste cyclo-aliphatique, un reste ara-liphatique ou un reste aryle éventuellement substitué). 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à des températures comprises entre 40 et 150°C. 20 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caracté risé par le fait qu'on utilise, comme acides carboxyliques, des acides gras ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide acétique comme acide carboxylique. 25 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caracté risé par le fait qu'on utilise les acides carboxyliques en mélange avec des solvants inertes. Y - CO - C - CN II CHR (II) X - NHN^ (III)