FR 2014324 A1 19700417 FR 6921700 A 19690627 La présente invention a pour objet des procédés de prépara- tion de certains dérivés de benzimidazoles 2-substitués qui ae sont révélés intéressants tomme agents anthélmintiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe smide ou carbamate en position 5 (6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier, les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus oomme possédant des propriétés anthelmintiques, tandis que dtau- tres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédé approprié permettant de produire ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent entre repréventés par la formule générale suivante t dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluoro-phényle. Par "alcoxy inférieur" dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à charnu droite ou ramifiée conte nant 1 à 10 atomes de carbone environ. Le groupe alcoxy inférieur préféré est le groupe isopropoxy. Le groupe se trouve en position 5 (6) sur la partie phényle de la molécule de benzimida zone. On a constaté que ces produits sont très actifs comme agents anthelmintiques et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un probleme économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques tels que les porcs, le bétail, les moutons, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelé nématodes infecte souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de némato- des contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Ceoperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que dtautres, tels que Haemonchus et Ostertagia contaminent surtout l'estomac.Les infections parasitaires connuea sou. le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, des pertes de poids, et des troubles sérieux sur la paroi de l'appareil intestinal, et Si on ns los traitent pas, elles entrainent souvent la mort des animaux contaminés. Les carbamates et les acyalamino-benzimidazolea produits dans le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, on les administre par voie orale sous forme de doses unitaires, telles que capsules, bols tablettes, ou sons la forme de purgea liquides. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif dans un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue En géné ral, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Le. capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support, tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magné sium OU le phosphate dicalciquev Quand l'agent anthelmintique doit être administré dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise comme assaisonnement ou sous forme de pillules que l'on ajoute à aliment ter miné. On peut encore administrer aux animaux les composés anthél mantiques produits par le prcédé de ltinvention-par injection intra-mtisculaire, dans la panse ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèces d'animal à traiter et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de invention en les administrant par voie orale à raison de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant donnée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en leur administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Des méthodes permettant dtadministrer ces composés aux animaux sont connues des spécialistes on médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement et/ou pour provenir l'helminthiase chez des animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole, Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole substitué par un groupe amide ou carbonate en position 5 (6) selon la formule le Â cet eRfet, suivant le nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on fait réagir un dérivé de N~nmi dine de formule t dans laquelle fl est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényle, le groupe se trouvant en position 5 (6) et I est un halogène, de l'hydrogène, ou un groupe alcoyl-sulfonyle ou arylsulfonyle, avec une base ou un initiateur de radicaux libres quand x est un halogène, ou un groupe alcoyl-sulfonyle ou arylsulfonyle avec un agent oxydant quand I est de l'hydrogène, afin de réaliser la cyclisation du noyau, et on réoupère les produits formés. L'invention concerne également les sels de ces com- poaés et les procédés permettant de les préparer. bes recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles représentés par la formule I cidessus peuvent être directement produits en traitant un composé de formule II aveo une base ou un initiateur de radicaux libres quand X est un halogène, ou un groupe alocyl-sulfonyle ou aryl sulfonyle, et avec un agent oxydant quand X est de l'hydrogène, afin de réaliser la cyclisation du noyau comme représenté s@héma- tiquement par L'équation suivante : dans laquelle R et x sont comme indique ci-dessus. Comme indiqué, on peut effectuer le procédé de l'invention en mettant en contact un composé de formule II avec un réactif basique quand I est un halogène, ou un groupe alcoyl-sulfonyle ou aryl-sulfonyle, ou avec un initiateur chimique de radicaux libres Quand X dans la formule II est de l'hydrogène, on réalise de préférence la cyclisation par réaction avec un réactif oxydant, ce dernier étant de préférence un sel de métal comme décrit ci-apris. Quand T dans la formule Il est un halogène, un alcoyl-sulfonyle ou un aryl-sulfonyle, on réalise de préférence la réaction en mettant en contact un composé de formule II avec un réactif basique comprenant des bases minérales telles que les hydroxydes de métaflx alcalins, l'hydroxyde d1ammonium, les hydroxydes de mé taxx alcalino-terreux, les carbonates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalino-terreux ou les hydrures de métaux alcalins, ainsi que les bases organiques.Ces réactifs sont par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, lthydro xyde de lithium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de calcium le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium, les amines organiques telles que la diméthylamine, les trialcoylamines, la butylamine et la méthylamine. On peut, bien entendu, également utiliser des mélanges de ces composés et autres équivalents tombant sous le sens de ces composés. Parmi ces divers réactifs, on préfère utiliser les hydroxydes de métaux alcalins, et en particulier l'hydroxyde de sodium. Dans un autre mode de réalisation dans lequel X est un halogène, un alcoyl-sulfonyle ou un aryl-sulfonyle, on peut réaliser la cyclisation du noyau en mettant en contact le composé de formule II avec des initiateurs chimiques ou physiques de radicaux libres, tels que les péroxydes, ou les hydropéroxydes ou des substances qui produisent des péroxydes ou des hydropéroxydes dans les conditions de la réaction ou en présence de lumière, Les sources lumineuses appropriees comprennent l'utilisation de rayons ultraviolets comportant ceux ayant une longueur d'onde inférieure à 3.000 i environ0 Comme indiqué, les composés de départ de formule II peuvent contenir dans ce mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, sur l'atome ' de la partie imidazole de la molécule, un groupe halogéné réactif tel que du chlore, du brome, de l'iodle ou du fluor ou un radical sulfonyle organique tel qu'un radical alcoylsulfonyle dans lequel le radical alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone, ou aryl-sulfonyle dans lequel le radical aryle peut etre un groupe phényle, naphtyle ou aryle substitué.Ce dernier groupe est par exemple le groupe tosyle (para-toluènesulfonyle) et para-bromobenzène-sulfonyle. Toutefois, le substituant en Nt peut être n'importe quel groupe réactif chimiquement équivalent à ceux mentionnés, capable de réaliser la réaction0 La quantité de composés à utiliser peut varier dans des larges limites bien qu'il soit préférable d'utiliser des rapports approximativement stoéchiométriquesO Quand la cyclisation du noyau est effectuée avec une base, il estpréférable que le rapport molaire base composé de départ de formule II soit compris entre environ 1/1 et un excès de 3/1 environs On conduit de préférence la réaction en présence dtun solvant, bien que la réaction puisse titre effectuée en l'absence de solvant La quantité de solvant utilisée est telle qu'elle donne des solutions concentrées à diluées comme désiré pour les réactifs particuliers utilisés0 Le solvant convenant particulièrement dans la réaction est l'eau, et on utilise de préférence de leau mélangée à des solvants miscibles à leeau, tels que les alcools, l'acétone, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. On peut également conduire la réaction dans des conditions non aqueuses et, dans ce cas, on peut utiliser un solvant polaire tel qu'un alcool, En outre, quand la réaction est effectuée avec une base, telle que l'hydrure de sodium, on a constaté qutil est avantageux d'utiliser comme solvant dans la réaction des solvants hydrocarbonés tels que le benzène, le xylène et le toluène, ainsi le choix du solvant dépend des autres conditions et des autres réactifs du procédé. On conduit de préférence la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système utilisé, et la température exacte à appliquer dépend bien entendu des solvants utilisés. En général, on emploie, de préférence, des températures comprises entre 25 et 1500C environ, et plus particulièrement entre 50 et 1200 C0 On peut conduire, si on le désire, la réaction à la pression atmosphérique ou à des pressions supérieures ou inférieures qui dépendront, bien entendu, des autres conditions de la réaction. En général, il est toutefois préférable d'opérer à la pression atmosphérique. lia durée de la réaction est de préférence inférieure à environ une heure, bien qu'on puisse obtenir des rendements maxima Quand on opère avec des durées de réaction supérieures à trois heures. Celles-ci dépendent, bien entendu, des composés de départ et des conditions utilisés. Be préférence, on met en oeuvre la réaction en introduisant la quantité nécessaire de composé de départ dans un réacteur approprié dans le.solvant désiré, et en ajoutant la quantité nécessaire de base0 On chauffe ensuite le mélange de préférence au reflux. Quand la réaction est terminée, on peut récupérer le produit par des moyens classiques, Si on utilise un solvant, il peut titre éliminé du produit par concentration ou par une distillation sous vide ; on peut ensuite filtrer le produit. La recristallisation du produit brut peut être réalisée à volonté par des moyens clas situes. Bien que la réaction ci-dessus soit décrite en marche continue, il est bie entendu qu'on peut la réaliser si on le désire, de façon continue. Quand on effectue le procédé en présence d'un initiateur de radicaux libres, on met de préférence le composé de départ dans un solvant approprié, comprenant ceux mentionnés ci-dessus, et on chauffe à température élevée en présence de l'initiateur pour réaliser la cyclisation0 Les températures élevées appropriées sont comprises entre 250C environ et la température de reflux du système, et de préférence entre 50 et 100 C. Quand on utilise un initiateur de radicaux libres chimiques, tels qu'un péroxyde ou un hydropéroxydet il est présent dans le mélange en quantité catalytique, car cette quantité s'est montrée suffisante pour réaliser avec efficacité la réaction. Les initia tueurs chimiques qui peuvent être utilisés dans la réaction sont par exemple les péroxydes de di-alocyle, les hydro-péroxydes dtalcoyle, les péroxydes de diacyle et les péroxydes minéraux On a également trouvé que les péroxydes peuvent être produits in situ en faisant passer en continu dans le système de l'air ou de ltoxy- gène moléculaire, En outre, on peut également utiliser pour réaliser la réaction d'autres initiateurs de radicaux libres tels que les péroxydes de métaux alcalins les acides péroxygénés minéraux tels que ltacide perborique, persulfurique ou peracétique ou leurs sels le chlorure ferreux, le triohlorure de titane, lozone, des catalyseurs du type azo, ou autres composés analogues connus dans la technique. Le produit résultant peut être récupéré comme décrit ci-dessus. Quand x dans la formule II est de l'hydrogène, on peut réaliser la réaction en mettant en contact la N-amidine de formule II avec un réactif oxydant à température élevée, la réaction étant de préférence réalisée en présence d'un solvants L'agent oxydant est, de préférence, un sel de métal. Les agents oxydants qui peuvent être utilisés sont le bioxyde de manganèse, le tétra-acétate.de plomb, le bioxyde de plomb, l'oxyde mercurique, l'oxyde ferrique, l'oxyde de vanadium, et autres catalyseurs d'oxydation analogues permettant une cyclisation0 On utilise le catalyseur en quantité environ égale à 2 à 10 excès molaires, basée sur la quantité de composé de départ utilisée. On utilise de préférence un rapport catalyseur/composé de départ de 5/1 environ. On conduit, de préférence, la réaction en présence d'un solvant et plus particulièrement dans un système solvant comprenant un hydrocarbure aromatique, Les solvants préférés sont le benzène, le toluène, le xylène, les halobenzènes, etc.. sse volume de sol ayant à utiliser n'est tas critique. On effectue la réaction à une @empérature comprise entre environ 50 C et 150 C ou à la tempérapare de reflux du système. A ces températures, on a constaté que la réaction @ealisée en discontinu est complète au bout de 3 à 24 heures en@iron, qu'à ce stade on peut récupérer par filtration le produit @ lidifié. Bien que le procédé de l'invention soit réalisé ci-dessus en discontinu et à la pression atmosphérique, il est bien entendu que les réactions peuvent être également réalisées par des métho- des continues connues et à des pressions inférieures ou supérieu res à la pression atmosphérique avec des méthodes équivalentes con nues des spécialistes dans ce domaine. On peut préparer les sels d'addition diacides des composés de formule I en faisant réagir par des méthodes connues les composés avec des acides appropriés tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide pamoique, l'acide sulfonique, l'acide acétique, l'acide benzoique et autres acides analogues0 On peut également préparer les sels d'amines par réaction du composé libre avec l'amine désirée. On peut utiliser si on le désire comme agents anthelmintiques les sels non toxiques. On peut produire, par n'importe quelle méthode désirée, les composés de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention. Un procédé qui convient tout particulièrement consiste à utiliser comme composés de départ, les méta- ou les para-phénylène-diamines, car ces composés sont facilement disponibles et bon marché. Dans ce procédé, on monoacyle tout dtabord la méta- ou la para-phénylène-diamine pour former le carbamate ou l'amide désiré.L'acylation peut être réalisée en mettant en contact la diamine avec un haloformiate d'alcoxy inférieur, tel qu'un chloroformiate dtalcoxy inférieur pour produire le carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide. On met en oeuvre la réaction par des moyens connus dans des conditions peu sévères dans lesquelles on obtient le de'ri-'ré monoacylé. Il est bien entendu ue les acides, les anhydrides t les esters correspondants aux haloformiates et aux halogénures l'acyle mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés de manière connue pour réaliser la réaction d'acylation. Qn fait ensuite réagir cette N-acylé-phénylène-diamine aver le chlorhydrate de thiazolyl-4-carboxamidate de méthyle, le 4-cya- nothiazole, l'amidine de 4-cyanothiazole (préparée par réaction de l'éther imino avec 12ammoniac) ou un thiazole équivalent, pour i1i1oduire le noyau thiazole et donner un composé ayant la for- mule suivante : dans laquelle R est tel que défini dans la formule I ci-dessus, qui est naturellement le chlorhydrate du composé de formule II quand I est de l'hydrogène0 On peut obtenir la base libre de n'im- porte quelle manière classique. On peut former le composé de formule II, quand I est un halogène, en faisant réagir le composé de formule IV avec un hypohalogénite de métal alcalin, par exemple lShypochlorite de sodium, le N-haloamide ou le N-haloimide, dans le cas du dérivé N-chloro, à la température ambiante. Quand on doit utiliser d'autres halogènes pour former le dérivé de formule IV il est bien entendu qu' on peut employer d'autres hypohalogénites de métaux alcalins pour réaliser la réaction Quand on veut produire des composés de formule II où T est un groupe alcoyl-sulfonyle ou aryl-sulfonyle comme composés de départ on fait réagir le composé de formule Il avec un halogénure d'alcoyl-sulfonyle ou un halogénure d'aryl-sulfonyle au lieu de l'hypohalogénite de métal alcalin mentionné ci-dessus. Il est bien entendu que d'autres méthodes peuvent être utilisées si on le désire pour produire les composés de départ employés dans la présente réaction. Toutefois, on préfère procéder comme décrit oi-dessus. En outre, il nest pas nécessaire que les compesés de départ soient isolés ou purifiés pour titre utilisés dans les stades ultérieurs du procédé. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Les exemples 1 à 9 concernent la production des intermédiaires; tandis que les exemples 4 - 10 sont relatifs au procédé de l'invention. EXEMPLE 1. Préparation des intermédiaires. Acylation de l'amine avec du chloroformiate disopropyle. s - On désoxygène une solution de 0,15 mole de bicarbonate de sodium et de 100 ml d'eau en la chauffant au reflux pendant une demi-heure et en introduisant sous sa surface un courant d'azote gazeux. On refroidit la solution de bicarbonate à 50C et on ajoute, en une seule fois sous une atmosphère d'azote, 0,1 mole de para-phénylène-diamine. Quand la dissolution de la diamine est complète, on ajoute goutte à goutte 0,105 mole de chloroformiate dtisopropyle pendant une heure. On agite ensuite le mélange réactionnel à O - 50C pendant 5 heures, puis on le filtre. On lave deux fois le gâteau de filtre avec 10 ml d'eau froide, puis on le sèche à l'air. On recristallise le produit brut dans de l'eau désoxygénée et on obtient la N-isopropoxycarbonyl-pphénulène-diamine. B - On procède comme décrit dans l'exemple 1-A, en utilisant comme composés de départ la para-phénylène-diamine et le chlorure de benzoyle, En appliquant les mêmes conditions de réactions et les mêmes téchniques, on obtient la N-benzoyl-p-phénylène-diamine pure. a - On procède comme décrit dans l'exemple 1-A, en utilisant comme composés de départ la méta-phénylène-diamine et le chlorure de para-fluorobenzoyle et comme base le bicarbonate de potassium. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on o bt i ent la N-para-fluorobenzoyl-m-phénylènediamine pure. EXEMPLE 2. Formation de l'amidine. s - On introduit dans 50 ml méthanol, un mélange de 0,1 mole de chlorhydrate de thiazoîyî-4-carboximidate de méthyle et 0,1 mole de N-isopropoxycarbonyl-p-phénylène-diamine obtenue dans l'exemple 1-A et on l'agite à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le produit cristallin, on le lave avec de l'é- thanol puis on le sèche sous vide jusqu'à ce quton obtienne un poids constant. Le produit brut, après recristallisation dans du méthanol et de li éther, donne la N-isopropoxycarbonyl-N'-(thia- zole-4-iminocarbonyl)-p-phénylène-diamine pure. B - En utilisant les mêmes conditions de réaction que dans l'exemple 2-A, mais avec, comme composé de départ, la E-benzoyl- p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-3 et comme réactif thiazolique l'amidine du 4-cyanothiazole, on obtient le chlorhydrate de N-benzoyl-N'-(thiazole-4-iminocarbonyl)-p-phénylène diamine. C - En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes réactifs que dans l'exemple 2-A, mais en utilisant comme composés de départ la N-para(fluoro-bzneoyl-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-C et le 4-cyanothiazole, on obtient la N-para-fluorobenzoyl-N'-(thiazole-4-iminocarbonyl)-m-phénylènediamine pure. EXEMPLE 3. Formation de l'amidine A - On agite à la température ambiante une solution de 0,1 mole du chlorhydrate de H-isopropoxycarbonyl-p-phénylène-diamine obtenu dans l'exemple 3-A dans un mélange de 200 ml d'eau et de 200 ml de chlorure de méthylène, avec 35,1 mu dune solution d'hypochlorite de sodium 2,85 fois molaire (0,1 mole) pendant 1/4 dsheure. La couche organique se sépare, et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. On combine les solutions organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les filtre, et on concentre le filtrat par distillation Jusqu'à un faible volume.On filtre le produit cristallisé par addition d'éther de pétrole, on le lave avec de l'éther de pétrole, puis on le sèche à l'air. Par recristallisation du produit brut, on obtient la N-isopropoxycarbonyl-N'-(thiazole-4- chloriminocarbonyl)-p-phénylènediamine pure. B - On opère comme décrit dans l'exemple 3-A en utilisant comme composé de départ le chlorhydrate de N-benzoyl-N'-(tliiazole 4- iminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenu dans l'exemple 2-3 et, à la place de l'hypochlorite de sodium, le chlorure de para-to- luène-sulfonyle. On obtient dans cet exemple la B-benzoyl-N'-(thi- azole-4-p-toluènesulfonyliminocarbonyl)-phénylènediamine pure C - On procède comme décrit dans l'exemple 3-A en utilisant comme composé de départ la N-para-fluorobenzoyl-N'-(thiazole-4- iminocarbonyl)-m-phénylène-diamine obtenue dans l'exemple 2-C et comme agent dsamidation le chlorure de méthane-sulfonyle. On obtient la N-para-fluorobenzoyl-N'-(thiazole-4-méthylsulfonyl carbonyl)-m-phénylènediamine pure. EXEMPLE 4. On traite avec 0,105 mole d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau une suspension de 0,1 mole de N-isopropoxycarbonyl-N'-(thia- zole-4-chloroiminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-A dans 250 ml d'une solution aqueuse d'isopropanol à 50%. On chauffe au reflux le mélange pendant 1/4 d'heure, puis on le refroidit à 250C et on ajuste le pH à 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré4 On concentre le mélange à la moitié de son volume initial par une distillation sous vide, puis on le filtre. On lave le solide trois fois avec 50 ml dgeau, puis on le sèche jusqu'à un poids constant, à 500C, et sous une pression de 5 mm de Hg. Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on obtient le 2-(4-thiazolyl)- 5(6)isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240 - 242 C. EXEMPLE 5. On traite une suspension de 0,1 mole de N-benzoyl-N'-(thia zole-4-p-toluène-sulfonyîiznino carbonyl) -p-phényîènediamine obtenue dans l'exemple 3-B dans 250 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 50% avec 0,105 mole dihydroxyde de calcium dans 10 ml d'eau. On chauffe au reflux le mélange pendant 1/4 d'heure, puis on le refroidit à 25 C et on ajuste le pH à 6 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On concentre le mélange jusqu'à la moitié de son volume initial par une distillation sous vide, puis on filtre0 On lave le solide trois fois avec 50 ml dteau, puis on sèche jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant, à 500C et sous une pression de 5 mm. Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)- benzoylamino-benzimidazole pur qui font à 248 - 249 C. EXEMPLE 6. On traite une suspension de 0,1 mole de N-para-fluorobenzoyl- N'-(thiazole-4-méthanesulfonyliminocarbonyl)-m-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-C dans 300 ml de benzène, avec 0,105 mole d'hydrure de sodium. On chauffe au reflux pendant une demi-heure, on refroidit à 250C et on ajuste le pH à 6 de l'acide chlorhydrique dilué. On concentre le mélange jusqu'à la moitié de son volume initial par une distillation sous vide, on l'introduit brusquement dans de l'eau froide, puis on filtre. On lave le solide trois fois avec 50 ml d'eau, puis on sèche jusqu'à un poids constant, à 5000 et sous une pression de 5 mm.Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on ob- tient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-para- n uorobonzoylamino-benzimida- sole pur qui fond à 279 - 280 C. EXEMPLE 7. On chauffe à 600C une suspension de 0,1 mole de N-isopropo- xycarbonyl N'-(thiazole-4-chloroiminocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-A dans 250 ml d'une solution aqueuse disopropanol à 50% en présence de 0,001 mole de péroxyde de benzoyle. On chauffe au reflux le mélange pendant une demi-heure, puis on le refroidit à 2500. On eoncentre le mélange jusqu'à la moitié de son volume initial par une distillation sons vide, puis on Filtre On lave le solide trois fois aveo 50 mi d'eau, puis on sèche jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant, à 500C et sous une pression de 5 mm.Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50%, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240 - 242 C. EXEMPLE 8. On procède comme décrit dans l'exemple 7, excepté que le composé de départ est la N-benzoyl-N'-(thiazole-4-p-toluène-sulfony- liminocarbonyl) -p-phényLène-diamine obtenue dans l'exemple 3-3 et on réalise la réaction à 750C en présence de lumière ultra-violette ayant une longueur d'onde de 2.000 #. En utilisant les mêmes techniques de récupération, on obtient le 2-(4-thiasolyl)-5 (C)-benzoylnmino-benzimidazole pur qui fond à 248 - 249 C. EX 9 On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 7, excepté que le composé de départ est la N-para-fluorobenzoyl-N'- (thiazole-4-chloroiminocarbonyl)-m-phénylènsdiamine obtenue dans l'exemple 3-C, on effectue la réaction en présence de 0,001 mole de chlorure ferreux comme initiateur de radicaux libres et on utilise comme solvant une solution aqueuse de méthanol. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-parafluorobenzoylamino-benzo- midazole pur qui fond à 279 - 280 C. EXEMPLE 10. A - On chauffe au reflux pendant 6 heures, une suspension de 0,1 mole de N-isopropoxycarbonyl-N'-(thiazole-4-iminocarbonyl)-p- phénylène-diamine, la base libre de l'exemple 2-At 0,5 mole de bioxyde de manganèse fraîchement préparé et 150 ml de benzène.On dlimine par filtration les matières insolubles, puis on les retransforme en bouillie dans 200 ml dtéthanol chaud, On élimine par filtration les matières solides, puis on dilae le filtrat avec un volume égal d'eau, Après élimination du méthanol par une distillation sous vide, on refroidit la bouillie aqueuse à 0 C, puis on le recristallise dans de l'alcool isopropylique, ce qui donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240 - 242 C. B - On procède commue décrit dans le procédé de l'exemple 10-A en utilisant la N-para-fluorobenzoyl-N'-(thiazole-4-iminocar- bonyl)-m-phénylène-diamine, la base libre de l'exemple 2-Ct comme agent oxydant le tétra-acétate de plomb* et comme solvant le to luène. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-para-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279 - 280 C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples par réaction des bases libres avec un acide ou une amines Par exemple, on peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base dans un solvant tel que l'acétone et en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate cristallise et peut titre récupéré par filtration. REVENDICBTIpNS 1) Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para O fluorophényle et dans lequel le groupe B-CNH est en position 5 (6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : où R est tel que précisé ci-dessus et I est un halogène, ou un groupe alcoyl-sulfonyle ou aryl-sulfonyle ou de l'hydrogène, avec un composé qui est une base minérale, une base organique ou un initiateur de radicaux libres et quand, I est l'hydrogène, un agent oxydant, et on récupère les produits formés. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel I est un halogène, ou un groupe alcoyl-sulfonyle ou arylsulfonyleO 3) Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les carbonates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalino-terreux et les amines organiques. 4) Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un initiateur de radicaux libres, qui est un initiateur chimique ou physiques 5) Procédé selon la revendication 3, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant, 6) Procédé selon la revendication 5, dans lequel le solvant est un solvant aqueux ou un solvant non aqueux. 7) Procédé selon la revendication 6, dans lequel le solvant est l'eau, un alcool, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, des mélanges d'eau avec des alcools, de ltacétone, du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide et des solvants hydrocarbonés0 8) Procédé selon la revendication 2 dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 200C et 150 C. 9) Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un initiateur de radicaux libres choisi parmi les peroxydes, les hydropéroxydes, oxacide perborique, ltacide persulfurique, l'acide péracétique, l'ozone, les composés azoSques, le chlorure ferreux, le trichlorure de titane, des substances qui réagissent pour former des péroxydes et des hydropéroxydes, et la lumière, et on conduit la réaction dans un milieu aqueux. 10) Procédé selon la revendication 9, dans lequel on effectue la réaction à une température comprise entre 250C et la température de reflux du système. 11) Procéda selon la revéndication 1, dans lequel I est de 19hydrogène et la réaction est effectuée en présence d'un oxyde de métal comme agent oxydant0 12) Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'agent oxydant est du bioxyde de manganèse, du tétra-acétate de plomb, du bioxyde de plomb, de l'oxyde mercurique, de l'oxyde ferrique ou de l'oxyde de vanadium, 13) Procédé selon la revendication 12, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant à une température comprise entre 500C et la température de reflux du système, 14)'Procédé selon la revendication 13, dans lequel le solvant est un hydrocarbure aromatique.