FR 2015199 A1 19700424 FR 6922745 A 19690704 La présente invention concerne fes compositions contenant des sels d'indolylpyridinium, des sels de furylpyridinium, des sels de thiénylpyridinium et des sels de pyrrolylpyridinium ainsi qu'un procédé d'utilisation de ces compositions pour abaisser les teneurs en glucose du sang chez les animaux à sang chaud. On peut iU4ustrer les constituants actifs des nouvelles compositions par la formule suivante dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur; R1 est l'un des deux groupes suivants dans lesquels A est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, B est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur ou un groupe (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, C est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Z est un atome de soufre ou d'oxygène ou encore un groupe N-H; X est un anion pharmaceutiquement acceptable, par exemple chlorure, bromure, iodure et analogues. En général, les constituants actifs sont des solides cristallisés solubles dans l'eau. On peut préparer les constituants actifs de l'invention par réaction d'un 3-(4-pyridyl)-indole, d'une thiénylpyridine, d'une furylpyri dine ou d'une pyrrolylpyridine avec un halogénure d'alkyle inférieur, d'alkényle inférieur, de cycloalkylalkyle inférieur ou d'(alcoxy inférieur)alkyle inférieur à une température comprise entre O et 1500C environ avec ou sans solvant, par exemple un alcool ou l'acétonitrile; on opère pendant un laps de temps de plusieurs minutes à 24 heures dans un récipient ouvert ou une bombe fermée. Le temps nécessaire pour achever la réaction dépend de la température et d'autres conditions de la réaction. Les compositions de l'invention présentent une activité hypo glycémique;elless'avèrent donc être des médicaments utiles pour abaisser les teneurs en sucre du sang chez les animaux à sang chaud. Quand on administre les compositions par voie orale à des souris normales, on constate une réduction des teneurs en sucre du sang. On utilise les composés actifs de l'invention sous la forme de solutions salines ou de suspensions aqueuses de carboxyméthylcellulose, que l'on administre à des souris CF-I ("Carworth * rus", 25-30 grammes, 4-6 animaux). Les animaux témoins reçoivent un volume équivalent de solutions ou de suspensions ex tues de composés actifs.On refuse la nourriture aux animaux après traDexnt.On détermine le glucose du sang sur des échantillons de 0,05 ml de sang selon le procédé de Hoffman / J. Biol. Chem., 120, 51 (1937)7 que l'on utilise avec l'Auto-Analyseur Technicon; le glucose dans le sang est exprimé en pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales. Le tableau I annexé résume les résultats obtenus. Les résultats du tableau I annexé montrent que l'on utilise les constituants actifs de l'invention pour abaisser la concentration en glucose du sang chez les animaux à sang chaud. On peut utiliser les compositions de l'invention pour abaisser les teneurs en sucre du sang chez les animaux à sang chaud à raison d'une dose de 0,1 à 100 mu bar kg de poids de corps et par jour. On peut les administrer en opérant avec des doses unitaires de 5 à 500 mg. Bien entendu, on peut administrer plusieurs doses unitaires, ou chaque dose peut être subdivisée en plusieurs doses plus petites. On peut utiliser les constituants actifs de l'invention avec les supports pharmaceutiquement acceptables en opérant avec des compositions sous forme de comprimés, dans lesquels on mélange l'ingrédient actif principal à des ingrédients de comprimés classiques,tels que l'amidon de mats, le lactose, le saccharose, le sorbitol, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le phosphate bicalcique, des gommes, et par fractions des substances analogues utilisées comme diluants ou supports pharmaceutiques. Les comprimés ou les pilules des nouvelles compositions peuvent être stratifiés ou autrement formulés de manière à obtenir un type de dosage présentant l'avantage de fournir une action prolongée ou retardée ou une action ultérieure déterminée à l'avance pour le médicament incorporé. Par exemple, le comprimé ou la gilule peuvent contenir un constituant de dosage interne et un constituant de dosage externe, le dernier constituant enveloppant 1 premier. Les deux constituants peuvent être séparés par une couche entérique servant à résister à la désagrégation dans l'estomac et permettant au constituant interne de passer intact dans le duodénum ou d'être libéré avec un certain retard. On peut utiliser différentes substances pour réaliser ces couches ou ces revêtez s entériques; ces substances compren- nent un certain nombre d'acides polymères ou de mélanges d'acides polymères avec des produits,tels que la gomme laque, un mélange de gomme-laque et d'alcool cétylique, l'acétate de cellulose et analogues.On peut utiliser un revêtement entérique particulièrement avantageux qui consiste en un copolymère de styrène-acide maléique combiné à des substances connues qui contribuent aux propriétés entériques du revêtement. L'expression"type de dosage"utilisée dans cette description se rapporte à des unités physiquement distinctes et qui conviennent en dosagesunitairespour des sujets animaux à sang chaud; chacune de ces unités contient une quantité prédéterminée de produit actif calculée pour obtenir l'effet thérapeutique recherché en combinaison avec le diluant, le support ou l'excipient pharmaceutique voulu. Comme exemples de types de dosage par voie orale convenables selon l'inven tion, on peut citer des comprimés, des capsules, des pilules, des sachets de poudre, des granulés, des cachets, des petites cuillérées, le goutte-àgoutte, les ampoules, les fioles et analogues. Les exemples suivantsillustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation de l-benzoyl-l , 4-dihydro-4-(3-indolyl)-pyridine. On ajoute à une solution de 23,4 g d'indole dans 250 ml de pyridine 28,1 g de chlorure de benzoyle; on opère goutte à goutte en agitant en atmosphère d'azote. On stocke la solution à la température ambiante pendant 1 heure,puis on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 6N. On extrait à l'éther la phase aqueuse , et on sèche le mélange de solutions éthérées sur du sulfate de magnésium. On évapore la solution éthérée pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique; on obtient ainsi des cristaux jaune brun fondant à 123-126 C (décomposition). EXEMPLE 2 Préparation de 3-(4-pyridyl)-indole. On chauffe à 210 C pendant 5 heures, tout en agitant dans une atmosphère d'azotessun mélange de 6,0 g de l-benzoyl-l, 4-dihydro-4-( 3-indolyl)- pyridine (exemple 1) et de 0,3 g d'un catalyseur à 1070 de palladium sur du carbone dans 5Q ml d'éther diphénylique. On filtre le mélange, et l'on ajoute au gâteau de filtre de l'acide chlorhydrique 2N,puis on agite l'ensemble. On filtre le mélange acidewet on alcalinise le filtrat par de l'hydroxyde de sodium aqueux. I1 se forme un précipité que l'on recueille pour obtenir des cristaux de couleur crème, de point de fusion 214-216 C. EXEMPLE 3 Préparation de 3-(4-pyridyl)-indole. On ajoute lentement à 2,3 g d'indole 7,3,ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther. On ajoute une solution éthérée de 4-chloropyridine et, on chauffe ce mélange dans une bombe à 160"C pendant 20 heures. On traite le résidu au chlorure d'ammonium aqueux et on sépare la phase éther. On extrait la solution aqueuse au chloroforme. On sèche le mélange de phases organiques sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un mélange de liquide brun et de cristaux. On dissout en partie ce mélange dans du benzèneZet on le filtre pour recueillir des cristaux de / te chamois, de point de fusion 207-211 C. EXEMPLE 4 Préparation de chlorure de 1-méthyl-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe un mélange de 5,0 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) et de 10 ml de chlorure de méthyle dans une bombe à 100"C pendant 20 heures. On laisse évaporer le chlorure de méthyle en excès et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour obtenir des cristaux jaune pâle de point de fusion 248-251 C (décomposition). EXEMPLE 5 Préparation d'iodure de l-éthyl-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange en agitation de 3,9 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) et de 3,1 g d'iodure d'éthyle dans 100 ml dtéthanol. Le produit cristallise par refroidissement pour donner des cristaux brun clair de point de fusion 242-245 C. (décomposition). EXEMPLE 6 Préparation de bromure de 1-cyclopropylméthyl-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe à 1300C pendant 30 minutes un mélange de 3,8 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) et de 15 ml de bromure de cyclopropylméthyle. On évapore à pression réduite le bromure de cyclopropylméthyle en excès; on obtient ainsi une substance solide, que l'on dissout en partie dans de l'eau chaude et que l'on filtre. On évapore à pression réduite le filtrat aqueux pour obtenir une substance solide jaune que l'on recristallise dans l'acéto nitrile, ce qui donne des cristaux jauns de point de fusion 195-1970C. EXEMPLE 7 Préparation de chlorure de l-allyl-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe dans une bombe à 900C pendant 20 heures un mélange de 3,0 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) et de 10 ml de 3-chloropropène. On laisse s'évaporer le 3-chloropropène en excès, et on recristallite le résidu solide dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour obtenir des cristaux jaune point de fusion 214-218 C. (décomposition). EXEMPLE 8 Préparation de chlorure de l-méthallyl-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe dans une bombe à 100 C pendant 20 heures un mélange de 3,0 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple CS et de 10 ml de chlorure de méthallyle. On laisse s'évaporer le chlorure de méthallyle en excès, et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'éthanol et d'hexane pour obtenir des cristaux jaunes de-point de fusion 243-247"C (décomposition). EXEMPLE 9 Préparation de chlorure de 1-(2-éthoxyéthyl)-4-(3-indolyl)-pyridinium. On chauffe dans une bombe à 12O0C pendant 20 heures un mélange de 2,5 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2)tet de 10 ml d'éther (2-chloréthyl)éthylique. On laisse s'évaporer à pression réduite l'éther (2-chloréthyl)éthylique, et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour obtenir des cristaux jaunes de point de fusion 165-169"C. EXEMPLE 10 Préparation de 2-méthyl-3-( 4-pyridyl) -indole. On ajoute lentement à une solution éthérée de 5,2 g de 2 méthylindole 15,0 ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther. On ajoute une solution éthérée de 4-chloropyridine, et on chauffe ce mélange dans une bombe à 155"C pendant 20 heures. On traite le résidu par du chlo- rure d'ammonium aqueux,et on sépare la phase éthérée. On extrait au chloroforme la solution aqueuse. On sèche le mélange de phases organiques sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore à pression réduite pour obtenir une substance solide brune. On recristallise cette substance solide dans l'acétonitrile pour obtenir des cristaux de couleur pâle; leur point de fusion est de 192-1930C. EXEMPLE 11 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-(2-méthyl-3-indolyl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 1,43 g de 2-méthyl-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 10) et de 5 ml d'iodure de méthyle dans 30 ml d'éthanol. On refroidit la réaction)et on recueille la substance solide qui se forme pour obtenir des cristaux orange de point de fusion 324-327 C (décomposition). EXEMPLE 12 Préparation de l-méthyl-3-(4-pyridyl)-indole. On part d'un mélange en agitation constitué par 1,25 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans une huile minérale) et par 4,85 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) dans AO ml de diméthylformamide; on y ajoute lentement une solution de 3,5 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures1 puis on le verse sur de la glace pilée. On filtre le mélange pour recueillir une substance solide. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient des cristaux blancs de point de fusion 103-1060C. EXEMPLE 13 Préparation de chlorure de l-méthvl-4-(l-méthvl-3-indolvlnvridinium. On chauffe dans une bombe à 1050C pendant 20 heures un mélange de 1,2 g de l-méthyl-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 12) et de 5 ml de chlorure de méthyle. On laisse s'évaporer le chlorure de méthyle en excès,et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour obtenir des cristaux jaunes de point de fusion 274-278"C (décomposition). EXEMPLE 14 Préparation d'iodure de l-éthyl-4-(1-méthyl-3-indolyl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange en agitation de 3,0 g de 1-méthyl-a-(4-pyridyl)-indole (exemple 12) et de 2,3 g d'iodure d'éthyle dans 50 ml d'éthanol. On refroidit la solution et on la filtre pour recueillir des cristaux brun clair, de point de fusion 208-2150C (décomposition). La recristallisation de ces cristaux dans du méthanol donne des aiguilles brun clair, de point de fusion 229-231"C (décomposition). EXEMPLE 15 Préparation de chlorure de l-allyl-4-(1-méthyl-3-indolyl)-pyridinium. On chauffe dans une bombe à 90"C pendant 20 heures un mélange de 3,5 g de l-méthyl-3-(4-pyrididyl)-indole (exemple 12) et de 10 ml de 3-chloropropène. On distille le 3-chloropropène en excès, et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour donner des cristaux jaune terne de point de fusion 235-2380C (décompositin). EXEMPLE 16 Préparation de l-cyclopropylméthyl-3-( 4-pyridyl ) -indole. On ajoute lentement 7,6 g de 3-(4 pyridyl)-indole (exemple 2) à un mélange en agitation -de 3,5 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans de l'huile minérale) et de 30 ml de diméthylformamide. On ajoute à ce mélange 5,4 g de bromure de cyclopropylméthyle dans 10 ml de diméthylforma mide; cette addition s'effectue goutte à- goutte pendant 15 minutes. On stocke le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le mélange à de la glace pilée. On acidifie le mélange aqueux par de l'acide chlorhydrique dilué; on le lave à l'éther et on l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 5N. On extrait au chloroforme le mélange aqueux. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un liquide mobile brun.On distille le liquide sous 0,20 mm de mercure1 et on obtient un liquide visqueux brun clair de point d'ébullition l9l-l950C. EXEMPLE 17 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-(l-cyclopropylméthyl-3-indolYl) -pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 2,0 g de l-cyclopropylméthyl-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 16) et de 5,0 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éthanol. I1 se forme par refroidissement un produit solide que l'on recueille et que l'on recristallise dans de l'acétonitriîe pour obtenir des cristaux jaunes, de point de fusion 214-216 C.(décomposition). EXEMPLE 18 Préparation de l-allyl-3-( 4-pyridyl ) -indole. On ajoute lentement 7,6 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) à un mélange en agitation de 3,5 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans de l'huile minérale) dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute à ce mélange une solution de 3,1 g de 3-chloropropène dans 10 ml de diméthylformamide; cette addition s'effectue goutte à goutte pendant 5 minutes. On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le mélange à de la glace pilée. On acidifie le mélange aqueux par de l'acide chlorhydrique dilué, on le lave à l'éther et on l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 5N. On extrait au chloroforme le mélange aqueux, on sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium,et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un liquide brun légèrement visqueux.On distille le liquide sous 0,15 mm de mercure pour obtenir un liquide brun visqeux,de point d'ébullition 165-1780C. EXEMPLE 19 Préparation d'iodure de 1-méthyl-4-(1-allyl-3-indolyl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 1,3 g de l-allyl-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 18) et de 5,0 ml d'iodure de méthyle dans 25 ml d'éthanol. On refroidit la solution réactionnelle et on recueille le produit solide qui se forme; on obtient des cristaux jaunes de point de fusion 212-2150C (décomposition). EXEMPLE 20 Préparation de 1-(2-éthoxyéthyl)-3-(4-pyridyl)-indole. On ajoute lentement~7,6 g de 3-(4-pyridyl)-indole (exemple 2) à un mélange en agitation de 3,5 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans de l'huile minérale) et de 30 ml de diméthylformamide. On ajoute à ce mélange 4,3 g d'éther (2-chloréthyl)-éthylique dans 10 ml de diméthylformamide; cette addition s'effectue goutte à goutte pendant 5 minutes. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on y ajoute de la glace pilée. On acidifie le mélange aqueux par de l'acide chlorhydrique dilué, on le lave à l'éther et on l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 5N. On extrait au chloroforme le mélange basique. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium, et on-l'évapore à pression réduite pour obtenir un liquide mobile brun clair.Ce liquide distille sous 0,10 mm de mercute; on obtient ainsi un liquide visqueux brun clair, de point d'ébullition 185-2050C. EXEMPLE 21 Préparation d'iodure de 1-méthyl-4-[1-(2-éthoxyéthyl)-3-indolyl]-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 2,0 g de 1-(2-éthoxyéthyl)-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 20) et de 5,0 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éthanol. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à pression réduite pour obtenir un produit solide brun. On recristallisele produit solide dans de l'méthanol pour obtenir des cristaux brun clair, de point de fusion 141-145"C EXEMPLE 22 Préparation de 7-méthyl-3-(4-pyridyl)-indole. On ajoute lentement à une solution éthérée (5,0 ml) de 5,2 g de 7-méthylindole 15,0 ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther. On ajoute une solution éthérée de 4-chloropyridine, et on chauffe ce mélange dans une bombe à 1600C pendant 20 heures. On traite le résidu par du chlorure d'ammonium aqueux, et on sépare la phase éthérée. On extrait la solution aqueuse par du chloroforme. On sèche le mélange de phases organiques sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un liquide brun. On ajoute du benzène à ce liquide1 et il précipite un produit solide que l'on recueille et que l'on recristallise dans l'acétone pour obtenir des cristaux de couleur crème et de point de fusion 221-223 C (décomposition). EXEMPLE 23 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-(7-méthyl-3-indolyl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution éthanolique (25 ml) de 0,296 g de 7-méthyl-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 22) et de 1,0 ml d'iodure de méthyle. On évapore la solution à pression réduite pour obtenir un produit solide visqueux de couleur orange. On recristallise ce produit solide dans l'éthanol pour obtenir des cristaux orange pâle, de point de fusion 249-251 C (décomposition). EXEMPLE 24 Préparation de 5-méthoxy-3-(4-pyridyl)-indole. On ajoute lentement à 5,8 g de 5-méthoxyindole 15,0 ml de bromure de méthylmagnésium 3M. On ajoute une solution dans l'éther de 4chloropyridine, et on chauffe ce mélange dans une bombe à 16O0C pendant 20 heures. On traite le résidu par du chlorure d'ammonium aqueux, et on sépare la phase éthérée. On extrait au chloroforme la solution aqueuse. On sèche le mélange de phases organiques sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un liquide brun. On chromatographie le liquide sur de l'alumine pour obtenir un produit solide de couleur brune et de consistance huileuse. Le produit solide se sublime sous 0,05 mm de mercure par chauffage à 140"C pour donner ensuite une substance solide jaune, de point de fusion 30-35"C. Le produit solide jaune forme un picrate qui se présente sous forme de cristaux orange, de point de fusion 244-247"C (décomposition). EXEMPLE 25 Préparation de chlorure de l-méthyl-4-( 5-méthoxy-3-indolyl) -pyridinium. On chauffe dans une bombe à 90 C pendant 20 heures un mélange de 0,347 g de 5-méthoxy-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 24) et de 5 ml de chlorure de méthyle. On laisse s'évaporer le chlorure de méthyle en excès, et on dissout le résidu dans de l'alcool isopropylique chaud, puis on procède à la filtration. On ajoute de l'hexane au filtrat le produit précipite sous la forme de cristaux de couleur chamois et de point de fusion 156-1610C (décomposition). EXEMPLE 26 Préparation de 4-pyr id 4-pyridy-ácétone-p-nitrophénylhydrazone. On ajoute 1,35 g de 4-pyridylacéfone à une solution en agitation de 1,9 g de-chlorhydrate de p-nitrophénylhydrazine dans 25 ml d'eau. Il se sépare un produit solide saune que l'on recueille et que l'on agite avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé. On filtre le mélange, et on recristallise le produit solide dans 1'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes, de point de fusion 219-2200C (décomposition). EXEMPLE 27 Préparation de 2-méthyl-5-nitro-3-( 4-pyridyl)-indole. On chauffe pendant heure un mélaage de 4-pyridylacétone-pnitrophénylhydrazone et; d'acide polyphosphorique; on refroidit rapidement le mélange à l'eau, et on le neutralise par du bicarbonate de sodium. On recueille le produit solide qui se sépare et on le recristallise. EXEMPLE 28 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-(2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)-pyridinium. En suivant le mode opératoire de l'exemple 23 et en substituant le 2-méthyl-5-nitro-3-(4-pyridyl)-indole au 7-méthyl-3-( 4-pyridyl)- indole, on obtient le produit'indiqué. EXEMPLE 29 Préparation de 5-fluoro-3-(4-pyridyl)-indole. On ajoute lentement 12,0 ml de bromure de méthylmagnésium 3M à un mélange de 4,4 g de 5-fluoroindole et de 5,0 ml d'éther. On ajoute une solution éthérée de 4-chloropyridine, et on chauffe le mélange dans une bombe à 1600C pendant 16~heures. On traite le résidu par du chlorure d'ammonium aqueux et on sépare la phase éthérée. On extrait au chloroforme la solution aqueuse. On sèche le mélange de phases organiques sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore à pression réduite pour obtenir un produit solide brun visqueux. On dissout en partie ce produit dans du benzène, et on procède à la filtration pour recueillir des cristaux que l'on recristallise dans du chloroforme pour obtenir des cristaux d'un blanc légèrement sale et de point de fusion 200-2010C (décomposition). EXEMPLE 30 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-( 5-fluoro-3-indolyl) -pyridinium. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 0,867 g de 5-fluoro-3-(4-pyridyl)-indole (exemple 29) et de 2,0 ml d'iodure de méthyle dans40 mol dtéthanol. On refroidit la réactioniet on filtre pour recueillir des cristaux jaunes, de point de fusion 315-2170C (décomposition). EXEMPLE 31 Préparation de 4-(2-thiényl) -pyridine. On chauffe à 1600C dans une bombe pendant 16 heures un mélange de bromure de 2-thiénylmagnésium (préparé à partir de 0,8 g de magnésium et de 5,0 g de 2-bromothiophène), de 35 ml d'éther et de 2,3 ml de pyridine. On refroidit le mélange, on le refroidit rapidement avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé, et on l'extrait à l'éther. On sèche la physe éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre)et on la concentre pour obtenir une huile brune que l'on extrait à 1'hexane. On distille l'hexane, et on sublime le résidu solide à la température de 60"C et sous 15 mm de mercure pour obtenir un produit solide jaune pâle. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient des cristaux tabulaires incolores fondant à 87-88 C. EXEMPLE 32 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-( 2-thiényl )-pytidinium. On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 230 mg de 4-(2-thiényl)-pyridine, de 2,5 ml d'acétonitrile et de 500 mg d'iodure de méthyle, et on la verse dans 15 ml d'éther. On recueille le produit solide jaune qui se sépare et on le recristallise dans le 2-propanol pour obtenir des aiguilles jaunes fondant à 181"C. EXEMPLE 33 Préparation de 3-(4-pyridyl)-thiophan-3-ol. On part d'une suspension en agitation de 4-pyridyllithium (préparée à partir de 40 ml de butyllithium 1,6M dans dé l'hexane et de 16 g de 4-bromopyridiné) dans 450 ml d'éther; on y ajoute à -30 C 6,4 g de 3-thiophanone dans 50 ml d'éther. Après 5 heures, on augmente la températüre à 25"C et on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N. On sépare la phase aqueuse, on l'alealinise par de l'hydroxyde d'ammonium et on l'extrait à l'éther et au chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre à sec. On triture le résidu dans l'éther et on obtient des cristaux d'un blanc légèrement sale et de point de fusion 123-125"C. EXEMPLE 34 Préparation de 4-( 3-thiényl) -pyridine. On fait fondre à 2250C pendant 1 heure un mélange de 3,8 g de 3-(4-pyridyl)-thiophan-3-ol, de. 1,5 g de soufre et de 1,5 g de bisulfate de potassium; on le refroidit et on le traite à l'eau. On alcalinise le mélange par de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther et au chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydré et on la concentre à sec. La chromatographie de partage,du résidu solide permet d'obtenir des cristaux jaunet pâleS fondant à 135-138 C. LE 35 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-( 3-thiényî)-pyridiniuia. On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 2,0. g de 4-(3-thiényl)-pyridine, de 5 ml d'iodure de méthyle et de 100 mld'étha- nol; On distille le solvant, et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'acétonitrile et d'éther. On obtient ainsi des cristaux jaunes fondant à 176-177"C (décomposition). EXEMPLE 36 Préparation de chlorure de l-allyl-4-(3-thiényl)-pyridinium. On chauffe à 1200C dans une bombe pendant 18 heures un mélange de 0,6 g de 4-(3-thiényl)-pyridine et de 2 ml de chlorure d'allyle. On élimine le chlorure d'allyle en excès, et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir des cristaux jaunes de point de fusion 199-201"C (décomposition). EXEMPLE 37 Préparation de bromure -de 1-cyclopropylméthyl-4-(3-thiényl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 20 minutes un mélange de 0,6 g de 4-(3-thiényl)-pyridine et de 2 ml de bromure de cyclopropylléthyle. On recueille le produit solide ainsi obtenu, et on le recristallise dans de l'acétonitrile pour obtenir des cristaux jaunes, de point de fusion 242-2430C (décomposition). EXEMPLE 38 Préparation de chlorure de l-( 2-éthoxyéthyl)-4-(3-thiényl) -pyridinium. On chauffe à llO"C dans une bombe pendant 18 heures un mélange de 0,6 g de 4-(3-thiénylSpyridine et de 3 ml d'éther (2-chloréthyl)-éthylique. On élimine l'éther (chloréthyl)-éthylique en excès, et on recristallise le résidu solide dans de l'acétonitrile pour obtenir des cristaux dsun blanc légèrement sale et de point de fusion 248"C (décomposition). EXEMPLE 39 Préparation de chlorhydrate de 5-méthyl-3-(4-pyridyl)-thiophan-3-ol. On part d'une suspension en agitation de 4-pyridyllithium (préparée à partir de 40 ml de butyllithium 1,6M dans l'hexane et de 16 g de 4-bromopyridine) dans 450 ml d'éther; on y ajoute à la température de -300C'7,3 g de 5-méthylthiophan-3-one dans 50 ml d'éther. Après 5 heures, on élève la température à 250C, et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N. On sépare la phase aqueuse et on l'alcalinise par de l'hydroxyde d'ammonium; on l'extrait ensuite au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre pour obtenir une huile foncée. On procède ensuite à une distillation par évaporation à la température de 1400C et sous un vide de 15 mm de mercure; on obtient ainsi une huile jaune visqueuse que l'on dissout dans de l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition d'éther à la solution permet de précipiter un produit solide d'un blanc légèrement sale et de point de fusion 198-200"C (décomposition). EXEMPLE 40 Préparation de 4-( 5-méthyl-3-thiényl) -pyridine. On part d'un mélange contenant 0,5 g de chlorhydrate de 5 méthyl-3-(4-pyridyl)-thiOphan-3-ol, 0,1 g de soufre et 0,1 g de bisulfate de potassium; on fait fondre ce mélange à la température de 225"C, on le refroidit et on le traite à l'eau. On l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait par du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre pour obtenir un produit solide de couleur jaune. Une chromatographie sur gel de silice suivie de sublimation à la température de 950C et sous un vide de 12 mm permet d'obtenir des aiguilles incolores, de point de fusion 100-1010C. EXEMPLE 41 Préparation d'iodure de lXméthyl-4-(S-méthyl-3-thiényl)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution contenant 45 mg de 4-(5-méthyl-3-thiényl)-pyridine, 1 ml d'iodure de méthyle et 5 ml d'éthanol. L'addition d'éther à la solution permet d'obtenir des cristaux jaunes, de point de fusion 197-200"C (décomposition). EXEMPLE 42 Préparation de chlorure de 3-(4-pyridyl)-tétrahydrofuran-3-ol. On part d'une suspension en agitation de 4-pyridyllithium (préparée à partir de 40 ml de butyllithium 1,6M dans l'hexane et de 16 g de 4-bromopyridine) dans 450 ml d'éther; on y ajoute à la température de -30 C 5,4 g de tétrahydrofuran- 3-one dans 50 ml d'éther. Après 5 heures, on élève Ia température à 250C et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N. On sépare la phase aqueuse et on l'alcalinise par de l'hydroxyde d'ammoniu, puis on l'extrait au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre pour obtenir une huile brune. On procède ensuite à une distillation par évaporation à la température de 130"C et sous un vide de 12 mm de mercure; on obtient ainsi une huile que l'on dissout dans de l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition d'éther à la solution permet de précipiter un produit solide d'un blanc légèrement sale1 due point de fusion 167-168 C (décomposition). EXEMPLE 43 Préparation de 4-(3-furyl)-pyridine. On part d'un mélange contenant 2,4 g de chlorhydrate de 3-(4 pyridil)-tétrahydrtfuran - 3-ol, 0,5 g de soufre et 0,5 g de bisulfate de potassium, que l'on fait fondre à la température de 225"C pendant 30 minutes; on refroidit ensuite le-mélange et on le traite à l'eau. On l'alcalinise ensuite par de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre, ce qui entraîne la formation d'un produit semi-solide. Une chromatographie sur gel de silice permet d'obtenir une substance solide d'un blanc légèrement sale. EXEMPt 44 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-(3-furyI)-pyridinium. On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution contenant 250 mg de 4-(3-furyl)-pyridine, 3 ml d'iodure de méthyle et 20 ml d'acétonitrile. On élimine le solvant et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir des cristaux jaunes, de point de fusion 216-218 C (décomposition). EXEMPLE 45 Préparation de (2-isonicotinoyl-1-méthylvinyl)-aminomalonate de diéthyle. On part d'un mélange contenant 7,7 g de 4-acétoacétylpyridine, 10,6 g de chlorhydrate d'aminomalonate de diéthyle, 125 ml de benzène et 5 ml de triéthylamine que l'on chauffe au reflux tout en agitant pendant 3 heures et demie; on filtre ensuite ce mélange. On concentre le filtrat pour obtenir un produit solide huileux. La cristallisation dans le 2-propanol permet d'obtenir des plaques incolores, de point de fusion 90-910C. EXEMPLE 46 Préparation de 4-( 2-éthoxycarbonyl-5-méthyl-3-pyrroîyl) -pyridine On part d'un mélange contenant 8,0 g de (2-isonicotinoyl-lméthylvinyl)-aminomalonate de diéthyle et 30 g d'acide polyphosphorique que l'on chauffe à 90"C pendant 30 minutes; on refroidit ensuite brusquement le mélange à l'eau et on le neutralise par du carbonate de sodium. On recueille le produit solide qui se sépare et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir des cristaux jaune pâle, fondant à 165-166 C. EXEMPLE 47 Préparation de 4-(2-carboxy-5-méthyl-3-pyrrolyl)-pyridine On part d'une solution contenant 4,5 g de 4-(2-éthoxycarbonyl- 5-méthyl-3-pyrrolyl)-pyridine, 4,5 g d'hydroxyde de sodium, 40 ml d'éthanol et 40 ml d'eau que l'on chauffe au reflux pendant 4 heures; on concentre ensuite la solution à un volume de 60 ml et on acidifie par de l'acide acétique. I1 se sépare un produit solide que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir des cristaux incolores, fondant à 2140C (décomposition). EXEMPLE 48 Préparation de 4-( 5-méthyl-3-pyrrolyll-pyr idine. On chauffe un échantillon de 1,9 g de 4 (2 carboxy-5"méthyl-2- pyrrolyl)-pyridine à la température de 180"C et sous un vide de 15 mm de mercure. L'opération dure 3 heures. On recristallise le produit solide qui se sublime dans de l'acétonitrile, et on obtient ainsi-des cristaux incolores, de point de fusion 228-2290C (décomposition). EXEMPLE 49 Préparation d'iodure de l-méthyl-4-( 5-méthyl-3-pyrrolyl)-pyridinium-. On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 0,9 g de 4-( 5-méthyl-3-pyrrolyl) -pyridine, 0,7 ml d'iodure de méthyle et 10 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à la température ambiante, il se sépare un produit solide que l'on recueille et que l'on recristallise dans de 1'acétonitrile pour obtenir des aiguilles jaunes, de point de fusion 218 C (décomposition) . - EXEMPLE 50 Chlorure de lméthy1-4-(3-indolyl)-pyridinium 5 g Carboxyméthyleellulose sodique 5% Eau complément à 100 ml La solution ci-dessus contient environ 5 millimoles par ml, de produit. EXEMPLE -51 On peut répartir les composés de l'invention dans des unités de dosage,telles que des capsules dures ou des capsules molles. La formule suivante s'avère utile dans la préparation de ces capsules Chlorure de l-éthyl-4-(3-indolyl)-pyridinium 2,00 > g Lactose, U.S.P. 300,00-g Stéarate de magnésium (0,5%) ' 3,125 g Total 305,125 g On réalise un mélange parfait de cette préparation, et on la répartit en quantités égales dans 100 capsules. EXEMPLE 52 L'exemple suivant représente une formulation que lton utilise dans la préparation de comprimés. On peut découper et diviser en deux des comprimés de plus grande dimension; ou on peut les réduire en quantités permettant des administrations plus fréquentes. Bien entendu on peut également utiliser des comprimés de dimension plus petite en doses multiples pour obtenir la quantité journalière de produit actif. La formulation suivante s'est avérée utile. Chlorure de l-méthyl-4-(l-méthyl-3-indolyl)-pyridinium 5,0 g Amidon de mats 21,0 g Méthylcellulose 400 35,0 g Stéarate de magnésium (1%) 18,2 g Total 79,20 g On prépare avec cette formulation 100 comprimés. Chacun des comprimés ci-dessus contient 50 mg de produit. EXEMPLE 53 tes composés de l'invention peuvent également se présenter sous la forme de comprimés contenant d'autres formulations,telles que la formulation suivante Chlorure de l-méthyl-4-(3-indolyl)-pyridinium 50,0 g Amidon de mats 300,0 g Ethylcellulose N 10 5, 0 g Stéarate de magnésium (1%) 1,6 g Total 356,6 g On prépare avec cette formulation 1000 comprimés. On peut faire varier la formulation ci-dessus en augmentant ou en diminuant la quantité d'amidon de mats et en ajoutant d'autres ingrédients. De même, on peut utiliser à la place de l'amidon de mats d'autres agents de décomposition,tels que l'amidon de pomme de terre. On peut faire appel à d'autres lubrifiants,tels que l'acide stéarique, le talc et analogues. On peut utiliser des édulcorants tels que la saccharine ou le cyclohexylsulfamate de sodium, et des parfums,tels que l'essence de menthe poivrée, l'huile de wintergreen, l'orange ou la cerise. EXEMPLE 54 Iodure de l-méthyl-4-(2-thiényl)-pyridinium 5 g Carboxyméthylcellulose sodique 5% Eau Complément à 100 ml La solution ci-dessus, contient environ 5 millimoles par ml de produit. EXEMPLE 55 On peut répartir les composés de l'invention dans des unités de dosage,telles que des capsules dures ou des capsules molles. La formulation suivante s'est avérée utile dans la préparation de ces capsules. Iodure de l-méthyl-4-(3-furyl)-pyridinium 2,000 g Lactose, U.S.P. 300,000 g Stéarate de magnésium (0,5%) 3,125 g Total 305,125 g On réalise un mélange parfait de la formulation, et on la répartit en quantités égales dans 100 capsules. EXEMPLE 56 L'exemple suivant représente une -formulation utile pour la préparation de comprimés. On peut découper et diviser en deux des comprimés de plus grande dimension, ou encore on peut préparer des quantités telles que lton puisse les administrer plus fréquemment. Bien entendu, on peut également utiliser des comprimés de plus petite dimension en doses multiples pour obtenir la quantité journalière de produit actif. La formulation suivante s'est avéréettile. Iodure de l-méthyl-4-(5-méthyl-3-pyrrolyl)-pyridinium 5,0 g Amidon de mats 21,0 g Méthylcellulose 400 35,0 g Stéarate de magnésium (1%) 18,2 g Total 79,20 g On prépare avec cette formulation 100 comprimés. Chacun d'eux contient 50 mg de produit actif. EXEMPLE 57 Les composés de l'invention peuvent également se présenter sous la forme de comprimés contenant d'autres formulations, t elles que la suivante Iodure de l-méthyl-4-(5-méthyl-3rthiényl)-pyridinium 50,0 g Amidon de mats 300,0 g Ethylcellulose N 10. 5,0 g Stéarate de magnésium (1%) 1,6 g Total 356,6 g On prépare avec cette formulation 1000 comprimés. On peut faire varier la formulation ci-dessus en augmentant ou en diminuant l'amidon de mars ou en ajoutant d'autres ingrédients. De même, on peut utiliser à la place de l'amidon de mats d'autres agents de décomposition, tels que l'amidon de pomme de terre. On peut utiliser d'autres lubrifiants1 tels que l'acide stéarique, le talc et analogues. On peut faire appel à des édulcorants1 tels que la saccharine ou le cyclohexylsulfamate de sodium et à des parfumsltels que l'essence de menthe poivrée, l'huile de wintergreen, l'orange ou la cerise. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés qui sont des sels de pyridinium, ayant une activité hypoglycémique, de formule générale dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, RI est l'un des deux groupes suivants dans lesquels A est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, B est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur ou un groupe(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, C est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Z est un atome de soufre ou d'oxygène ou encore un groupe N-H, X est un anion pharmaceutiquement acceptable, par exemple chlorure, bromure, iodure et analogues. 2. Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la revendication 1 en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable, utiles pour abaisser les teneurs en sucre du sang chez l'homme et les animaux à sang chaud. 3. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 2, notamment pour l'administration par voie orale,telles que comprimés, capsules, pilules, sachets, granulés, cachets, solutions salines ou suspens ions aqueuses de carboxyméthylcellulose utilisées en goutte-à-goutte,en ampoules ou en fioles, à la dose de 0,1 à 100 mg/kg de poids de corps et par jour. 4. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on mélange une sel de pyridinium de formule selon la revendication 1 à un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé pour abaisser la teneur en glucose du sang chez l'homme et les animaux à sang chaud, caractérisé par l'administration d'un sel de pyridinium de formule selon la revendication 1, ledit sel de pyridinium étant le composé actif d'une composition thérapeutique préparée selon la revendication 4.