FR 2028682 A1 19701016 FR 6901076 A 19690122 La présente invention concerne des esters de l'acide 2 thiophène carboxylique, qui sont des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement, ces nouveaux composés chimiques sont utiles comme médicaments, et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés. La demandéresse a déterminé notamment que les produits objets de l'invention sont utiles dans le traitement des affections bronchopulmonaires, des bronchites aigües ou chroniques et de nom- breux troubles articulaires d'origine inflammatoire. Les nouveaux esters de l'acide 2 thiophène carboxylique selon l'invention correspondent à la formule générale dans laquelle AR peut être soit une substance phénolique (halogénée ou non) par exemple : le 2-éthoxyphénol (guetol), le créosol, le thymol et le carvacrol, le ter-amyl galacol, le chlorothymol, soit le menthol lui aussi halogéné ou non. Elle concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques admînistrables notamment en applications cutanées, en aérosols, par voie orale et rectale. Les différents composés peuvent être préparés de la façon suivante : A une solution chloroformique du phénol ou menthol, (halogénés éventuellement par les procédés habituels d'halogénation} on ajoute, sous agitation, entre 0 et +5 , en présence de pyridine, une solution chloroformique de chlorure de 2-thenoyle. Après lavages et séchage, le solvant est distillé et le résidu rectifié sous vide. Les produits obtenus sont plus particulièrement 1. ester 2 théorique de 2 éthoxyphénol Formule brute C13H12O3S Formule développée Poids moléculaire 248 Solide blanc Point de fusion 47-48 C Point d'ébullition Eb 3,5 = 153-154 C Solubilités Le produit est soluble dans l'alcool mais insoluble dans l'eau L'enalyse élémentaire a donné les résultats suivants Carbone 62,5 % pour une valeur théorique de 62,89 % Hydrogène 4,91 % " " " " 4,86 % Oxygène 19,38 % " " " " 19,33 % Soufre 13,01 % " " " " 12,91 % 2.L'ester 2 thénolque de créosol Formule brute C13H12O3S Formule développée Poids moléculaire 248 Solide blanc Point de fusion 67 C Point d'ébullition Eb 3 = 170-172 C Solubilités Produit insoluble dans l'eau mais so luble dans l'alcool. t'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Carbone 62,15 % pour une valeur théorique de 62,89 % Hydrogène 4,82 % " " " " 4,86 % Oxygène 19,78 % " " " " 19,33 % Soufred 13,15 % " " " " 12,91 % 3. L'ester 2 @hénoïque de thymol Formule brute C15H16O2S Formule développée Poids moléculaire Huile visqueuse Point d'ébullition Eb 4 = 159-160 C Solubilités Insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Carbone 68,55 % pour une valeur théorique de 69,19 % Hydrogène 6,04 % " " n 1 6,18 % Oxygène 12,85 % " " " " 12,29 % Soufre 12,54 % t' " " " 12,31 % 4. L'ester 2 théorique de carvacrol Formule brute C15H16 2S Formule développée Poids moléculaire 260 Huile visqueuse incolore Point d'ébullition Eb 3,5 = 150 C Solubilités Produit insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. L'analyse élémentaire théorique a donné les résultats sui vants Carbone 69,10 % pour une valeur théorique de 69,19 7' Hydrogène 6,38 % " " " " 6,18 % Oxygène 12,71 % " " " " 12,29 % Soufre 12,51 % " " " " 12,31 % 5. L'ester 2 thénoique de ter-amyl-galacol Formule bruted C17H20O3S Formule développée Poids moléculaire Huile incolore, très visqueuse Point d'ébullition Eb 12 mm = 230 C Solubilités Insoluble dans l'eau, soluble dans le propylène glycol. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Garbone 67 % pour une valeur théorique de 67,1 % Hydrogène 6,6 % " " " " 6,57 % Oxygène 15,5 % " ' t' t' 15,78 % Soufre 10,55 % " " " " 10,55 % 6. L'ester 2 thénoïque de chlorothymol (ou thénoate d'isopropyl 2 chloro 4-méthyl-5 phényle) Formule brute C15H15ClO2S Formule développée Poids moléculaire Huile incolore, très visqueuse Point d'ébullition Eb 12 mm = 210-212 C Solubilités Produit insolùble dans l'eau, soluble dans le propylène glycol, le déoxane, diméthyl formamide et l'alcool à 950. L'analyse élémentaire adonné les résultats suivants Carbone 61 % pour une valeur théorique de 61,12 % Hydrogène 5,2 % " " " " 5, % Oxygène 10,80 % " " " " 10,86 % Soufre 10,91 % " " " " 10,86 % Chlore 12,1 % " " " " 12,01 % 7. Lt | ester 2 thénoïqued de menthol Formule brute C15H22O2S Formule développée Poids moléculaire 266 Huile visqueuse incolore Point d'ébullition Eb 11-13 = 168-170 C Solubilités Produit insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Carbone 67,54 % pour une valeur théorique de 67,63 % Hydrogène 8,17 % " " " " 8,31 % Oxygène 12,24 % " " " " 12,02 % Soufre 12,08 % " " " " 12,03 % L'expérimentation pharmacologique de ces produits a montré leur faible toxicité ; chez la souris, les DL 50 approximatives relevées 48 heures après l'administration orale de ces divers esters thénoiques solubilisés par addition de Tween, sont les suivantes, exprimées en mg/kg -ester 2 théorique de 2 éthoxyphénol 1800 -ester 2 théorique ae créosol 2950 -ester 2 théorique de thymol 1900 -ester 2 théorique de carvacrol 1800 -ester 2 théorique de ter-amyl gaïacol 1950 -ester 2 théorique de chlorothymol 1700 -ester 2 théorique de menthol 5400 L'intérêt majeur de ces nouveaux composés réside dans le fait que, par la présence dans leur molécule de soufre et d'antiseptiques divers, ils possèdent des propriétés antiseptiques pulmonaires en même temps qu'eutrophiques et désensibilisants.Il est remarquer également que les dérivés halogénés ont une activité anti-inflammatoire et immunodépressive. Ces produits utilisés en clinique ont vu leurs propriétés confirmées Dans 75 ffi des cas, on a constaté une aiminution de plus de 50 fla du volume de l'expectoration. Dans certains cas (10 40) l'expectoration a été facilitée ce qui donne une proportion de 85 % de cas favorables chez des malades qui ont pu être traités pendant trois semaines. Les toux allergiques, rhino-pharyngites et sinusites d'origine allergique, bronchites asthmatiformes ont été sensiblement améliorées. Certains malades atteints a'ahralgies diverses et rebelles aux traitements antérieurs ont été améliorés par cette thérapeutique, dans 3 cas, il s'agissait de polyarthrite chronique évolutive vraie. Une action antitussive assez nette avec l'ester 2 théorique du ter-amyl-galacol a été observée dans 60 % des cas. Mais, à ces actions sur l'expectoration, la toux et la désinfection de l'arbre pulmonaire s'ajoutent des actions désensibilisantes, immunodépressives et anti-inflammatoires qui apparaissent après un traitement de 15 jours environ, avec les dérivés halogénés notamment, de nombreux malades traités pour des affections respiratoires récidivantes ou trainantes, congestion et suppuration du rhinopharynx. Aucune réaction toxique à quelque niveau que ce soit n'a été relevée même après des traitements prolongés (3 semaines - 1 mois) et révérés. Les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux esters thénolques, seuls ou associés, peuvent être administrées notamment en applications cutanées, en aérosols, par voie orale et par voie rectale. On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions pharmaceutiques conformes à l'inven tion et contenant les nouveaux esters 2 théno\C5iques comme principes actifs Exemple 1 - Gouttes nasales Thénoate de menthol 1 g Vitamine A 500 000 UI Vitamine D 100 000 UI Excipient q.s.p. 100 ml Exemple 2 Thénoate de chlorothymol 0,1 g Paracétamol 0,3 4 à 6 capsules par jour Exemple 3 Thénoate de 2- éthoxyphénol 0,2 g Paracétamol 0,5 -g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire de 3 g. Exemple 4 Thénoate de créosol Thénoate de menthol Chlorhydrate d'amyléine Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire de 3 g. Comme dans le cas de l'exemple 3, la posologie peut tre de 1 à 3 suppositoires par jour. Revendications t. Nouveaux esters de l'acide 2 thiophène carboxylique ayant pour formule générale dans laquelle AR peut être soit une substance phénolique (halogénée ou non) par exemple : le 2 éthoxyphénol, créosol, thymol, carvacrol, ter-amyl gaTacol, chlorothymol, soit le menthol lui aussi halogéné ou non. 2. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des affections des voies respiratoires d'origine infectieuse allergique ou mixte d'une part, et de certaines affections rhumatologiques, d'autre part, les composés selon la revendication 1. 3. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes ac tifs les nouveaux esters selon la revendication 2, condition nés en vue de l'usage au poids médicinal. 4. Les compositions selon la revendication 3 administrables par voie orale, par voie cutanée, en aérosol ou par voie rec tale. 5. Les compositions selon les revendications 3 ou 4 contenant d'autres substances médicamenteuses telles que, des pansements gastriques, des vitamines, des analgsiques, des anti-inflam matoires majeurs, des sédatifs et des tranquillisants, accom pagnées des véhicules et excipients appropriés aux formes pharmaceutiques. 6. Un procédé de préparation de composés selon la revendication 1., dîns lequel on ajoute sous agitation entre O et +50C, une solution chloroformique de chlorure de 2-thénoyle en phase pyridinique au phénol ou menthol (halogéné ou pas) dont on peut faire l'ester.