FR 2014292 A1 19700417 FR 6921416 A 19690626 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidasoles 2-substitués qui se sont révélés particulièrement intéressants comme agents anthelminthiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de production de 2-(4thiazolyl)-benzimidazoles substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5(6). les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques, tandis que dtautres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés appropriés permettant de préparer ces composés. les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent etre représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule. Par alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy à chaste droite ou à channe ramifiée contenant I à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés entrant dans la formule I ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle. Ces produits se sont révélés avoir une activité anthelminthique prononcée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies décrit en général comme helminthiase est dA à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques tels que les porcs, le bétail, les moutons, les chèvres, les chiens, et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contaminent souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostronvlus 09tertagia,-Nematodirus, CooPeria, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et AncYlostomaO Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooeria attaquent essentiellement l'appareil intestinal tandis que d'autres, tels que Eaemonchus et Ostertagia se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, une malnutrition, des signes de faiblesse, une perte de poids et des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on le les traite pas, elles entre nent souvent la mort des animaux-contaminése Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles produits par-le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Utilisés comme agents anthelminthiques, on peut les administrer par voie orale sous la forme de dose unitaire telle que capsules, bols, tablettes ou sous la forme d'une purge liquide. la purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autres excipients analogues. En général, les purges contiennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate di cal cique. Quand on doit administrer l'agent anthelminthique à la nourriture des animaux, on le disperse dans l'aliment ou on l'utilise comme assaisonnement, ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. Les composés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injection intra-musculaire, dans la panse ou la trachée-artère et dans ce cas, le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type ou de la gravité de l'infection helminthique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg par kg de poids du corps des animaux, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, -telle que 1 à 2 jours. Âvec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les techniques permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter lthelminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet, un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation de composés de benzimidazole de formule I. Â cet effet, selon le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole de formule I, on fait réagir un composé de formule : avec un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I, et X est un halogène, un groupe hydroxyle, amino, acyloxy, arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, alcoxy inférieur ou aryloxy, et on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles représentés par la formule I cidessus peuvent être produits directement par traitement des composé sés de formule II avec les réactifs indiqués dans les conditions décrites ici, Comme on peut le voir, le procédé de l'invention consiste d'une manière générale, à acyler le substituant amino se trouvant en position 5(6) de la molécule de benzimidazole avec un réactif qui réagit pour produire les composés de départ carbamateou amide-substitués correspondant à la formule I ci-dessus. Dans un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir le composé de départ aminé avec les agents ayant la formule suivante : III-A. R - CO - '1 dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, de préférence le groupe isopropoxy, phényle ou parafluorophényle et xl est un halogène (par exemple du chlore, du brome, etc..) ou un groupe alcoyl inf. sulfonyloxy tel que le groupe mésyloxy, arylsulfonyloxy tel que le groupe tosyloxy, et leurs dérivés substitués non réactifs. Les réactifs de ce type qui peuvent être utilisés comprennent ltisopropoxychloroformiate, le chlorure de benzoyle, le chlorure de p-fluorobenzoyle, le mésylcarbonate d'isopropyle, le tosylcarbonate d'isopropyle et les réactifs équivalents du type décrit ci-dessus. On effectue de préférence cette réaction en faisant réagit l'amine de départ de formule II avec une-quantité pratiquement équimolaire du réactif d'acylation dans un milieu de réaction favorable à la réaction Suivant l'invention, on a constaté qu'un milieu aqueux est satisfaisant, bien que la réaction puisse être réalisée dans n'importe quel solvant inerte tel que les éthers, les alcools comme l'isopropanol, les cétones comme l'acétone et les mélanges aqueux de ces composés, ainsi que d'autres réactifs de ce type. Des bases agissant comme accepteurs telles que les bicarbonates de métaux alcalins (par exemple le bicarbonate de sodium), la pyridine et les réactifs analogues peuvent être présents pendant la réaction, mais elles ont tendance à favoriser une diacylation (c'est-à-dire une acylation de N1 ainsi que de C5(6)-azote) quand des acides sont dégagés par les réactions. On conduit de préférence la réaction dans un excès de solvant et à des températures inférieures à la température ambiante. Une température préférée se situe entre environ -200C et 500C, et plus particulièrement entre 0 et 250C environ. Il est préférable d'incorporer le réactif amine dans le solvant à une température comprise entre environ 0 et 50C sous une atmosphère d'azote et d'ajouter le réactif dtacylation dans le mélange pendant une courte période de temps, tout en agitant convenablement le mélange. On notera que la bouillie de la réaction passe lentement en solution car l'acide sous forme de sousproduit se dégage quand la réaction évolue mais qu'à la fin de la réaction, le sel d'acide du produit précipite sous une forme dense. À ce stade, on ajoute ensuite une base au mélange afin de neutraliser l'acide qui se dégage. Les bases qui peuvent être utilisées comprennent les solutions de bicarbonate de métaux alcalins, tels que le bicarbonate de sodium ou de potassium, les carbonates de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins dilués, les carbonates, les bicarbonates et les hydroxydes de métaux alcalinoterreux, ainsi que les bases organiques servant d'accepteur telles que la pyridine, la picoline et les trialcoylamines. Après avoir ajouté la base, on laisse vieillir la bouillie résultante pendant un temps court, tout en maintenant le mélange aux températures de la réaction. On filtre ensuite les solides, on les lave et on les recristallise pour récupérer le produit pur. Dans un second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir le composé de départ de formule Il avec un réactif d'acylation ayant la formule suivante : dans laquelle R est un-groupe alcoxy inférieur, de préférence le groupe isopropoxy, phényle ou para-fluorophényle -et h est un groupe alcoxy inférieur ou aryloxy qui peut être encore substitué par des substituants inertes tels que des groupes alcoyle qui ne gênent pas le déroulement de la réaction, pour obtenir les produits finals désirés. Les réactifs de ce type comprennent de simples carbonates tels que le carbonate de diisopropyle et le phénylcarbonate d'isopropyle ainsi que leurs équivalents.Les réactifs de cette classe comprennent également les anhydrides, les amides et les esters d'alcoyle inférieur de l'acide benzoïque et de l'acide p-fluorobenzoique, ainsi que les acides libres eux-mOmes, les esters comprenant les esters de méthyle, d'éthyle, de propyle, d'isopropyle, etcs, tels que les benzoates et les para-fluorobenzoates. Dans ce mode de mise en oeuvre, on fait donc réagir le benzimidazole amino-substitué de formule II avec un carbonate pour préparer les composés carbamate-substitués et avec un ester pour préparer les benzimidazoles amide-substitués de formule I. Un mode de mise en oeuvre préféré consiste à incorporer le composé de départ aminé dans un réacteur contenant un excès important du réactif d'acylation carbonate ou ester et à chauffer à température élevée jusqu'à ce que l'alcool qui se dégage de la réaction soit éliminé par distillation. On utilise de préférence l'excès de carbonate ou d'ester dans un rapport molaire compris entre environ 2/1 et 25/1 en poids des amines de départ utilisées. On chauffe les réactifs à une température comprise entre environ 750C et la température de reflux du système, (selon les composés de départ utilisés) sous un condenseur à vapeurs refroidi et on les maintent dans cet état jusqu'à ce que l'alcool cesse de distiller, indiquant ainsi la fin de la réaction. On élimine ensuite sous vide l'excès de carbonate ou d'ester et on lave le résidu avec des quantités supplémentaires d'alcool. On dilue ensuite la suspension avec un excès d'eau et on l'agite pendant une courte période de temps pour éliminer toutes traces d'acides carbonique ou d'acide carboxylique. On peut ensuite récupérer le solvant résultant, par des méthodes de recristallisation et de filtration classiques. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est clair qu'on peut également utiliser des réactifs et des conditions de réaction équivalentes. En outre, bien que les réactions soient décrites comme réalisées en discontinu, il est bien entendu qutelles peuvent être réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes. De plus, il doit être entendu que les réactions décrites comme réalisées à la pression atmosphérique, peuvent être également réalisées si on le désire à des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthanesulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. Les sels d'amine peuvent également être préparés par réaction avec l'amine désirée. 1es sels non toxiques peuvent etre utilisés si on le désire, comme agents anthelminthiques. les composés aminés de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés de n'importe quelle manière désirée. Toutefois, on préfère procéder en utilisant comme composé de départ une phénylènediamine nitrosubstituée de formule dans laquelle le groupe nitro se trouve en position 4- ou 5- du noyau. On fait réagir ce composé avec un dérivé de thiazole de formule : afin de réaliser la cyclisation du noyau et produire l'intermédiaire benzimidazolique de formule On effectue cette réaction en faisant réagir la phénylène- diamine avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une solution aqueuse en présence d'un sel cuivrique tel que l'acide cuivrique. On conduit la réaction à une température voisine de la température de reflux du système jusqu'à ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparaisse. On neutralise ensuite l'excès de sel cuivreux avec de l'hydrogène sulfuré et on récupère le produit solide du mélange. On réduit ensuite ce dérivé nitro-substitué avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction tel que du palladium ou du platine sur du charbon dans un solvant alcoolique à une température comprise entre environ -10 et 100 C, jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène, afin de former le composé de départ de formule II, Il va de soi qu'on peut utiliser si on le désire, d'autres méthodes pour produire ces composés de départ. On préfère toutefois utiliser les méthodes ci-dessus. En outre, il n'est pas nécessaire dtisoler ni de purifier les composés de départ pour les utiliser ultérieurement. les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1- Préparation des intermédiaires nitro-substitués On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de para nitro-ortho-phénylènediamine et 0,1 mole de thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans 250 ml d'eau contenant un équivalent d'acétate cuivrique, jusqu'à ce que la couleur bleue du sel de cuivre disparaisse complètement. On élimine ensuite par filtration le sel cuivreux qui se sépare, puis on le remet en suspension dans 100 ml d'eau chaude (75 C). On introduit ensuite un excès d'hydrogène sulfuré sous la surface du mélange et on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau, puis on le sèche. Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 fe on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6)-ni- tro-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 2 Réduction en amine On réduit sous une pression de 3 atmosphères et à 250C en présence de 4,5 g de catalyseur de palladium à 5 % sur du charbon, une solution de 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-nitrobenzimidazole obtenu dans l'exemple I dans 750 ml d'éthanol, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (0,3 mole). On chauffe ensuite au reflux pendant 1/4 d'heure le mélange de réduction puis on élimine le catalyseur par filtration. On concentre sous vide le filtrat jusqu'à ce quton obtienne une bouillie aussi épaisse que possible, puis après un vieillissement à 0-50C pendant une heure, on filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol froid, puis on le sèche; on obtient le 5(6)-amino-2 (4-thiazolyl)-benzimidazole pur qui fond à 232-2330C. Exemple 3 PréParation du carbamate Par l'intermédiaire d'un haloformiate On ajoute 0,11 mole de chloroformiate d'isopropyle pendant 30 minutes tout en agitant convenablement à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5 (6 )-amino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2 en suspension dans 250 ml d'eau à 50C et sous azote. La bouillie passe lentement en solution et après une période de réaction totale de 2 heures, le sel d'uréthane précipite sous une forme dense.On ajoute ensuite une solution saturée de bicarbonate de sodium afin de neutraliser l'acide chlorhydrique et on laisse vieillir la bouillie pendant une heure à 50C. On -filtre les solides, on les lave à l'eau et on les recristallise dans de ltisopropanol chaud, on obtient le 2- (4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy carbonylamino-benzimidazole qui fond à 240-242 C. Exemple 4 PréParation de l'amide par l'intermédiaire dtun halogénure d'acyle On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 3, excepté qu'on utilise le chlorure de benzoyle à la place du chloroformiate d'isopropyle, qu'on utilise comme base la pyridine et que la réaction est réalisée dans l'acétone. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4 thiazolyl) -5(6 )-benzoylamino-benzimidazole qui fond 248-249 C. Exemple 5 Préparation de l'amide par l'intermédiaire dtun acide On procède comme décrit dans l'exemple 4, excepté qu'on utilise comme agent d'acylation l'acide p-fluorobenzoïque, et qu'on -utilise comme solvant et comme agent de deshydratation du xylène au reflux. Dans ces conditions, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6) p-fluorobenzoylamino-benzimidazole qui fond à 279-280 C. Exemple 6 Préparation de l'amide par l'intermédiaire d'un ester A - On chauffe à 1000C sous un condenseur à vapeurs refroidi une suspension de 0,10 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)amino-benzimidazole dans 100 ml de benzoate d'éthyle, jusqu'à ce que la distillation de l'éthanol cesse (3 heures).On élimine ensuite sous vide 11 excès de benzoate d'éthyle et on balaye rapidement le résidu avec 3 fois 50 ml d'isopropanol. On dilue ensuite la suspension avec 150 ml d'eau puis on l'agite pendant encore une heure à 50C. Onfiltre les solides, on les lave, puis on les recristallise dans de l'isopropanol chaud, et on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzxnidazole pur qui fond à 248 2490C. 3 - On procède comme decrit dans la réaction de l'exemple 6-Â, excepté que l'agent d'acylation est l'ester éthylique de l'acide p-fluorobenzoque. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoyl-amino-benzimidazole qui fond à 279-2800C. Exemple 7 PréParation du carbamate par l'intermédiaire de carbonates de dialcovle - On chauffe à 90 C sous un condenseur à vapeurs refroidi une suspension de 0,05 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-amino-benzimi dazole dans 100 ml de carbonate d'isopropyle (point d'ébullition 1450C)-jusqu'à ce que la distillation de l'isopropanol cesse (2 heures). On élimine ensuite sous vide l'excès de carbonate d'isopropyle puis on balaye le résidu avec 3 fois 50 ml d'isopropanol.On dilue ensuite la suspension avec 100 ml d'eau, puis on l'agite pendant encore une heure à 50C. On filtre les solides, on les lave et après recristallisation dans de l'isopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-242 C, Exemple 8 Préparation du carbamate par l'intermédiaire de carbonates d'aryle- On procède comme pour la réaction de l'exemple 7, excepté que le réactif d'acylation est le phényl-carbonate d'isopropyle. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 9 Préparation du carbamate par l'intermédiaire de tosyl-carbonates d'alcoyle On ajoute 0,11 mole de tosyl-carbonate d'isopropyle pendant 30 minutes tout en agitant, à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)5(6)-amino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2 en suspension dans 250 mi d'éther à 50C sous azote. La bouillie passe lentement en solution, puis après-une durée de réaction totale de 2 heures, l'uréthane produit précipite sous une forme dense.On ajoute ensuite une solution saturée de carbonate de sodium afin de neutraliser l'acide qui se dégage et on laisse vieillir la bouillie pendant 2 heures à 50C. On filtre les solides, on les lave à liteau, puis on les recristallise dans de l'isopropanol chaud et on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl amino-benzimidazole qui fond à 240-2420C, On peut préparer les sels d'acide et les sels d'amine des produits des exemples par réaction des bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. 1a température s'élève, lentement,à 350C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite- la bouillie à 0 C, on la filtre, on lave le solide à l'eau, puis on sèche. Autres sels peuvent être préparés de la mdme façon, ou bien les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl) -benzimida- zoles de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe : se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R est tel que défini ci-dessus- et X est un halogène, ou un groupe hydroxyle, amino, acyloxy, alcoxy inférieur, aryloxy, arylsulfonyloxy ou alcoylsulfonyloxy, et on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel X est un halogène ou un groupe acylogy, alcoyl-inf.sulfonyloxy ou aryl sulfowloxy et on effectue la réaction en mettant en contact les réactifs à une température comprise entre environ -20 et 500 C. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on utilise les réactifs en quantités pratiquement équimolaires en présence d'un solvant. 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le solvant est de liteau, un alcool, un éther, une cétone ou un mélange de -ces solvants avec de l'eau. 5 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel on ajoute comme accepteur une base avant ou après la réaction initiale afin de neutraliser l'acide qui se dégage, la base étant un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalino-terreut, la pyridine, la picoline, uoetrialcoylamine ou des mélanges de ces bases. 6 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel j est du chlore ou un groupe isopropoxy, mésyloxy ou tosyloxy et on conduit la réaction entre -10 et 400C dans un milieu aqueux. 7 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel x est un groupe hydroxyle, amino, alcoxy inférieur ou aryloxv. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le benzimidazole aminosubstitué avec un excès du réactif d'acylation à une température comprise entre environ 750C et la température de reflux du système. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel on utilise le carbonate, l'amide, l'acide ou l'ester dans un excès de 2/1 à 25/1 environ calculé sur la quantité de benzimidazole aminosubstitué. 10 - Procédé selon la revendication 9, dans lequel on maintient la réaction jusqu'à ce que toute la quantité dialcool, d'ammoniaque ou d'eau ait été éliminée par distillation.