FR 2035773 A1 19701224 FR 6907869 A 19690319 La présente invention a pour objet à titre de médicaments nouveaux, des dérivés de la pyrazolidine dione-3,5 de formule I dans laquelle Â représente une channe alcoyle droite ou ramifiée contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un groupe alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote un noyau monocyclique saturé ou non, pouvant en outre renfermer un hétéro-atome supplémentaire, substitué ou non par un radical aliphatique ou hydrozy-aliphatique, ainsi que les sels que forment ceux-ci avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également le procédé de préparation de ces dérivés caractérisé par ce qu'on fait réagir la diphényl-2,4 méthyl -1 pyrazolidine dione-3,5 (II) avec l'hydrure de sodium et qu'on ajoute au milieu un halogénure de dialkylami;ioal3le en chauffant au reflux pendant 24 heures ; on isole soit directement la base obtenue, soit son sel formé par addition d'un acide minéral ou organique, convenable pour une utilisation thérapeutique. Le produit de départ Il, peut entre préparé par exemple de façon connue, en condensant le diester éthylique de l'acide phénylmalo- nique avec la N-phényl-N-méthyl-hydrazine en présence de sodium. Les nouveaux composés selon l'invention et leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, car tout en possédant une activité anti-inflammatoire supérieure à celle de la phénylbutazone, ils montrent une action analgésique importante et de ce fait sont utiles en thérapeutique dans le traitement des affections inflammatoires de toute origine, ainsi que dans celui des algies diverses, algies rhumatismales L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. Svnthèse du chlorhydrate de la diméthyiaminoétbyl-4 dihévI-2.4 métkyl-1 vrazolidine dione-3. 5 a) Préparation de la diphényl-2,4 méthyl-1 pyrazolidine dione-3, 5. Dans un ballon de 250 ml contenant 50 ml de benzène et 4,6 g de sodium, on introduit 47,2 g d'ester diéthyle de l'acide phénylmalonique. Une légère effervescence se produit pendant quelques minutes en chauffant à 120 . On ajoute alors 24,4 g de N-méthyl Nphényl-hydrazine.Ensuite on chasse le benzène (48 ml) et rajoute 47,2 g de diester malonique qui tient lieu de solvant de la réaction On chauffe 19 heures à 1150 et ajoute 500 ml d'eau, On extrait à l'éther, la couche aqueuse alcaline est acidifiée, il se forme un précipité huileux que l'on extrait avec beaucoup d'éther On ajoute très peu de sulfate de soude pour amorcer la précipitation de pyrazolidine dione. On obtient 35 g du produit désiré dont le point de fusion est 118-20 C. b) Dans un ballon de 250 mi, on introduit 12 ml de dioxanne, 100 mg Nail à 50 % dans l'huile et 550 mg de diphényl-2,4 méthyl-1 pyrazolidine dione-3,5, on observe une effervescence due au dégagement d'hydrogène0 On chauffe alors à 1200, pendant une heure ét demie pour obtenir le dérivé sodique et on ajoute ensuite le chlorure de diméthylaminoéthyle (préparé à. partir de 2 g de chlorhydrate). On chauffe à reflux pendant 24 heures et enfin on chasse sous vide le solvant et on reprend par 400 mi d'eau. On extrait er suite à l'éther, la base huileuse obtenue est séchée sur sulfate de sodium et additionnée d' éther chlorhydrique.On obtient 675 mg de chlorhydrate qu'on recristallise dans l'isopropanol. Le point de fusion F = 2350 C. Dosage d'azote : 25 % (calc.) ; 11,20 % (trou- vé). Selon le méme mode opératoire, on a obtenu le composé suivant le chlorhydrate de diméthylaminoisopropyl-4 diphényl-2,4 méthyl-1 pyrazolidine dione-3,5 dont le point de fusion est 1620 C. Les tests pharmacologiques des nouveaux produits décrits ont mis en évidence une activité anti-inflammatoire nette, associée à une activité analgésique. Les résultats indiqués ci-dessous sont donnés à titre d'exemple, pour le chlorhydrate de -la diméthylaminoéthyl-4 diphényl-2,4 méthyl i pyrazoldine dione-3,5 (appelé dans ce qui suit Bo 854) qui se montre le produit le plus actif de la série. 1) Toxicité : la toxicité aiguë du Bo 854 a été étudiée sur la souris apres administration orale. Â doses croissantes allant jusqu'à 500 mg/kg, on n' a observé aucune mortalité. 2)- Etude pharmacologique a) Activité anti-inflammatoire : elle a été établie d'après le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 3, 544). Le Bo 854 montre-une action plus intense que celle de la phénylbutazone mais de durée pratiquement analogue. Pourcentage d'activité (dlxiii produit Doses per os mg1kg nution du volume patte par (20 (20 animaux par rapport aux témoins carra groupe). génine). 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr 30 854 90 67,6 60,4 b) Activité analgésique : elle est mise en évidence par le test de la plaque chauffante (technique de Woolf et Mc. Donald - J. Pharmacol. Exp. Uhérap. 1944, 80, 300) effectuée sur des souris moles de 5 semaines. Le Bo 854 montre une activité intermédiaire entre celles de la phénylbutazone et de l'amidopyrine. Doses per os inkg Pourcentage d'activité (aug Produit (20 animaux par mentation du temps de répons groupe). par rapport aux témoins). Phénylbutazone 100 20 Bo 854 100 30 Amidopyrine 1 qo 45 Les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques des produits, selon l'invention ont été retrouvées chez l'homme par administration orale de doses allant de 0,1 à 0,5 g par 24 heures. Revendications i) Nouveaux dérivés de la pyrazolidine dione-3,5 répondant à la formule générale (I) dans laquelle A représente une chaste alcoyle droite ou ramifiée, contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un groupe alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote un noyau monocyclique saturé ou non pouvant en outre renfermer un hétéroatome supplémentaire, substitué ou non par un radical aliphatique ou hydroxyaliphatique. 2) La diméthylaminoéthyl-4 diphényl-2, méthyl-1 pyrazolidine dione-3,5. 3) Les sels d'addition que forment les acides minéraux ou organiques avec les dérivés revendiqués sous 1). 4) Médicament à propriétés anti-inflammatoires et analgésiques renfermant comme substance actiye un dérivé de la diphényl-2,4 mdthyl-1 pyrazolidine-dione-3,5 répondant à la formule I. 5) Médicament ayant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques et renfermant comme substance active la diméthylaminoéthyl-4 diphényl-2, 4 méthyl-1 pyrazolidine dione-3,5e 6) Médicament ayant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques et renfermant comme substance active un sel d'addition d'un dérivé de la diphényl-2,4 méthyl-1 pyrazolidine dione-3,5 revendiqué en 1), avec un acide minéral ou organique -pharmaceutiquement acceptable. 7) Formes pharmaceutiques convenables pour une utilisation orale et contenant comme principe actif l'un des composés revendiqués sous 1) et 3) à la dose unitaire de 200 mg.