FR 2018433 A1 19700529 FR 6931845 A 19690918 Les composés 4-androstène-3,17-dione, et 4,9 (ll)-androsta- diène-3,17-dione et 11ss-hydroxy-androst-4-éne-3,17-dione sont des intermédiaires dans la préparation de produits intéressants, tels que la 17 o( -méthyltestostérone, la 9 a -fluoro-110-hydroxy-17 a méthyl-testostérone et la 9 -fluoro-ll a-hydroxy-17oc -méthyltestostérone, obtenus par des procédés comprenant la 17-aIkylation au moyen de réactifs du type organo-métallique, par exemple lue'bromure de méthyl-magnésium ou le méthyl-lithium. La présente invention a pour objet un procédé au moyen duquel on peut 17-alkyler ces intermédiaires avec des rendements supérieurs. Dans la technique antérieure, on peut citer par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.793.218 qui illustre la réaction de la 3-pyrrolidyl-énamine de la 4,9(11)-androstadiène-3,17- dione avec le bromure de méthyl-magnésium en vue de produire la 9,11-déhydro-17-méthyltestostérone. On conduit la réaction dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne au reflux pendant plusieurs heures. On traite ensuite le mélange réactionnel avec un alcali, et on récupère le produit désiré du mélange réactionnel0 Malgré les longues périodes de chauffage au reflux, le taux de conversion en produit désiré est seulement d'environ 50 - 75 % du rendement théorique, et la récupération du mélange de la matière première n'ayant pas réagi est difficile à réaliser et onéreuse. Quand le groupe 3-céto est protégé par conversion en éther 3-énolique il se produit le même phénomène d'arrêt de la réaction et les mêmes difficultés pour récupérer la 17-cétone n'ayant pas réagi. Cette tendance de la réaction à s'arrêter dans de telles conversions augmente matériellement le prix des composés pharmaceutiques importants, tels que la 17N -méthyltestostérone, la 9 -fluoro-ll- hydroxy-17 -méthyl-testostérone et la 9 -fluoro-11-céto-17&alpha; -méthyl- testostérone. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré qu'on peut éviter l'arrêt de cette réaction de conversion, d'une façon simple et bon marché en ajoutant au mélange de la réaction après l'arrêt une certaine quantité de méthanol ou autre alcanol inférieur, puis une certaine quantité supplémentaire de réactif organo-métallique. L'addition de méthanol a apparemment comme effet de réactiver la réaction afin quelle se poursuive jusqu'à ce que la conversion du composé 17-céto par l'addition d'une quantité supplémentaire du réactif de Grignard ou d'alkyl-lithium soit complète. On peut répéter, conformément à la présente invention, le stade d'addition de quantité supplémentaire de méthanol, puis du réactif de Grignard ou d'alkyl-lithium, autant de fois qu'on le désire, car chaque répétition amène la réaction de plus en plus près de la conversion complète en produit désiré. Dans la pratique, on a constaté que deux de ces cycles d'addition d'alcanol inférieur et de réactif organo-métallique font que la réaction atteint un taux de conversion total voisin de 95 % ou plus. L'invention s'applique plus particulièrement à des matières premières telles que l'éther 3-alkyl-énolique.ou l'énamine, et est applicable quand la réaction est conduite dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, le benzène, l'éther, ou dans un mélange de ces solvants organiques irertes. Elle peut également ê+re appliquée quand on utilise n'importe quel alcanol inférieur, tel -que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol tertiaire. Dans la plupart des cas, on utilise de préférence le méthanol, étant donné sa facilité de traitement. On réalise commodément le procédé de l'invention en dissolvant 11 éther D-énolique ou l'étamine de la 4-androstène-3,17-dione, de la 11ss-hydroxy-androst-4-éne-3,17-dione ou de la 4,9 (il) -androstadiène-3,17-dione dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, et en aJoutant ensuite un léger excès molaire du réactif de Grignard alkylé ou du réac-tif alkyl-lithium. On laisse la réaction se développer jusqu'à ce qu'on ait atteint un équilibre, après quoi on ajoute suffisamment de méthanol ou autre alcanol inférieurpour réagir avec tout le réactif organo-métallique présent, plus un léger excès.On peut ajouter, suivant le degré de terminaison de la réaction désiré, une quantité supplémentaire de réactif organométallique, puis d'alcanol inférieur. On répète le cycle de traitement au méthanol ou autre alcanol infériel-ir suis par un réactif organométallique, jusqu'à ce que les quantités de matières premières n'ayant pas réagi pouvant être déterminées atteignent un certain minimum arbitraire basé sur les exigences de l'opérateur pour équilibrer des facteurs tels que les prix'par rapport au rendement final en produit-désiré. On a constaté qu'il est suffisant de répéter deux fois l'addition d'alcanol inférieur, puis de réactif organométallique, par exemple, un premier réactif de Grignard puis un alcanol inférieur, et un deuxième réactif de Grignard, puis un alcanol inférieur et un troisième réactif de Grignard, pour obtenir une conversion totale en produit 176 -alkyl-17F-hydroxy de l'ordre de 90 - 95 %. es préparations et les exemples suivants illustrent la présente invention. Préparation 1. Ether 3-méthyl-énoliqüe de la 4,9 (1l)-androstadiène-3,l7- dione. On ajoute à 50 g de 4,9 (11)-androstadiène-3,17-dione dissous dans 250 ml de diméthylformamide 1,5 g d'acide paratoluène-sulfonique hydraté, 10 ml de méthanol et 250 ml d d'acétone-diméthylacétal. On chauffe au reflux le mélange pendant deux heures, et on abandonne pendant 16 heures la solution jaune limpide. On ajoute à la solution 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange, et on ajoute la bouillie résultante à 2 litres d'eau et de glace, puis on récupère par filtration les cristaux précipités. Les cristaux précipités, à savoir l'éther 3-méthylenolique de la 4,9(11)-androstadiène-3,17-dione désiré pouvant être purifiés si on le désire par recristallisation. La matière purifiée a un point de fusion compris entre 151,1-158 C; [&alpha;] D 980 (dans du chloroforme contenant'1% de triéthylamine) et un coefficient d'extinction des ultra-violets ( i; = 19.822 à 241 m ). On peut de même produire d'autres éthers d'alkyle inférieur, comme par exemple les éthers éthyl, isopropyl- ou butyl-tert.-3énoliques de la 4,9 (11)-androstadiène-3,17-dione en utilisant ltal- canol et l'acétal correspondant. De même; en utilisant comme matières premières la 4-androstène-3,17-dione ou le composé llp-hydroxy correspondant, on produit respectivement les éthers 3-énoliques de la 4-androstene-3,17dione ou du composé 11ss-hydroxy correspondant. Préparation 2. 3-pyrrolidine-énamine de la 11ss-hydroxy-androst-4-éne-3,17- dione. On ajoute 7,1 g de pyrrolidine à une solution le =O g 11ss-hydroxy-androst-4-éne-3,17-dione dans environ 150 ml de méthanol au reflux. On refroidit la bouillie d'énamine résultante, on la filtre et on lave les cristaux avec du méthanol en vue de donner 28 g de l'narine désirée. EXEMPLE 1. Conversion de l'éther 3-énolique de la 4,9 (11)-androstadiène- 3,17-dione en 17ss-hydroxy-17&alpha;-méthyl-4,9-(11)-androstvadiéne-3-one. On ajoute 102 ml de bromure de méthyl-magnésium 2 M dans un mélange de tétrahydrofuranne et de benzène (50/50) a45 g de l'éther 3-méthylénolique de la 4,9-(11)-androstadiéne-3,17-dione-(3-métho- xyandrosta-3,5,9(11)-triéne-17-one), dans 525 ml de benzène et 630 ml d'éther, Le taux de conversion initial est de 70 % par rapport au taux obtenu quand la réaction est complète. A 30 minutes d'intervalles, on ajoute successivement les quantités de réactifs sui vantes, à la température ambiante, au moment où la réaction atteint dans chaque cas un état équilibre. Quantité Réactif Degré de termi naison de la réaction 7,7 ml. méthanol 123,5 ml. bromure de méthyl-magnésium 90 % 10,35 ml. méthanol 155,5 ml. bromure de méthyl-magnesium 96 % 18 ml. méthanol Après distillation de 1,0 litre de solvant, on ajoute une solution de 675 ml d'acide sulfurique à 10 %, et on agite le mélange pendant 20 minutes à 30 - 350C. On extrait la phase aqueuse, on l'extrait à nouveau avec du benzène, et on la jette.On extrait les solutions Ùenzeniques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium et on la concentre jusqu'à siccité. On cristallise dans une solution aqueuse de méthanol le produit, la 9(11)-dehydro-17-méthyl-testostérone. On'obtient 43 g de produit, qui fond à 161 - 165 C,[&alpha;] D + 550 (CHC13). On peut utiliser comme matière première dans l'exemple ci ossus un éthers 3-alkyl-inf.-énolique de la 4-androstène-3,17-dione (3-alcoxy-inférieur-androsta-D,5-diène-17-one), ainsi que d'autres 3-alcoxy-inf.androsta-3,5,9(11)-triène-17-ones afin d'obtenir des conversIons de 90 - 95 % ou plus. On peut réaliser la réaction avec d'autres halogénures d'alkyl- magnésium, tels que le bromure d'éthyl-magnésium ou le bromure de propyl-magnésium afin d'introduire le groupe 17&alpha;-alkylé correspondant dans les produits désirés, ainsi que l'utilisation d'alkyl-lithiums, tels que le méthyl-lithium ou ltéthyl-lithium. EXEMPLE 2. Conversion de la 3-pyrrolidyl-énamine de la 11ss-hydroxy-an- drost-4-éne-3-,17-dione en 11 ss , 17ss-dihydroxy-17&alpha;-méthyl-androst~ 4-én-3-one. On ajoute 40 ml de méthyl-lithium 1,67 N à 7,1 g d'énamine dans 100 ml de benzène et dans 50 ml de tétrahydrofuranne à - 20 à 10 C. On agite le mélange de la réaction pendant 30 minutes à -200C après l'addition du réactif organo-métallique. On laisse se réchauffer le mélange à la température ambiante pendant deux heures et demie. On ajoute 3 ml de méthanol à moins de 300C et on agite le mélange de la réaction pendant 30 minutes à 260C, puis on le refroidit à - 200C, et on ajoute 48 ml de méthyl-lithium et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute au mélange refroidit 50 mi d'eau, 35 ml d'acide acétique et 120 ml de méthanol.On ajoute de l'hydroxyde de sodium concentré (18 g de pastilles plus 25 ml d'eau). On élève la température à 550C (pH 11). On agite la solution pendant 30 minutes, on la refroidit à la température ambiante et on la neutralise à pH 6 avec de l'acide acétique. On sépare la phase aqueuse, on la lave avec deux fois 50 ml de benzène et on la jette. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on les concentre jusqu'à siccité. On recristallise le produit dans de l'acétone et on obtient 4,26 g de produit, point'de fusion : 209 - 2130C, [&alpha;] D D + 1300 (CHC13); A mas. UV : 242 m; : 15.750. I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif mais nullement limitatif, et qu'elle estsusceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de produits 17N -alkyl-17'ss-hydro- xylés dans lequel on fait réagir un agent organométallique tel qu'un halogénure d'alkyl-magnésium ou un alkyl-lithium avec l'éther 3-alkyl-énolique ou la 3-énamine de la 4-androstène-3,17-dione, de la 4,9(11)-androstadiène-3,17-dione ou de la 11ffi-hydroxy-androst-4-ène- 3,17-dione, caractérisé par le fait qu'on amène la première réaction à l'équilibre à un point très proche de la conversion totale, on ajoute un alcanol inférieur au mélange réactionnel, puis une quantité supplémentaire d'halogénure d'alkyl-magnésium en poussant ainsi la réaction à un nouveau point d'équilibre, et on répète l'addition d'alcanol inférieur et d'halogénure d'alkyl-magnésium jusqu'à ce qu'on ait atteint un degré désiré de conversion totale. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la matière de départ de l'exemple 1 est convertie en éther 3-méthyl-énolique de la 9 (11)-dehydro-17-méthyltestosterone par réaction avec le bromure de méthyl-magnésium. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la matière première de l'exemple 1 est convertie en 3-enamine de la 11ss-hydroxy-17&alpha;-méthyltestostérone par réaction avec le méthyl-lithium.