FR 2007455 A1 19700109 FR 6911561 A 19690415 La présente invention fournit des compositions thérapeutiques contenant la coumermycine antibiotique comme principal ingrédient actif. On obtient la coumermycine antibiotique en cultivant des Streptomyces hazeliensis var. hazeliensis nov. sp., un organisme isoié à partir d'un échantillon de terre accessible à Tatane, Gaspe, Canada. Une culture de l'organisme a été déposée dans la collection de microorganismes du département d' agriculture des Etats-Unis (United States Department of Agriculture, Nothern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois) sous le No. de registre NRRL 2938. Les procédés pour la préparation d'antibiotiquesdécrib par exemple, dans le brevet belge No. 665 237 fournissent un mélange brut de composés antibiotiques. Au moins 5 composés actifs et une fraction inactive peuvent être isolés à partir de ce mélange. Parfiles composantes actives, le composé nommé coumermycine A1 est le plus actif. La coumermycine A1 est entièrement méthyl-pyrollée-et a la formule suivant: Dans le passé, l'utilité de la coumermycine était limitée du fait de son absorption faible et inconsistante dans le sang à partir du tractus gastro-intestinal lorsque l'administration se fait par voie orale. Par conséquent, de manière à compenser l'absorption insatisfaisante du médicament, il était nécessaire d'administrer la coumermycine à des doses orales élevées-de manière à atteindra des niveaux thérapeutiquement efficaces-dåns le sang. Cependant, cette solution au problème laisse beaucoup à désirer étant donné que l'administration de dosagesélevésde coumérmycine comporte le risque de réaction toxique importante, par exemple de troubles gastro-intestinaux. On a maintenant trouvé que des compositions contenant la coumermycine en mélange avec un composé choisi dans le groupe consistant en gluc osamine, N-ac étyl-gluco samine, N-ac étyl-galacto samine, des mélanges de deux ou plusieurs des amines précitées, un sel de tels amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de 2 ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydro-soluble, un mélange de phosphate polymère hydro-soluble avec une amine d'un sucre cu un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée, fournissent des niveaux élevés dans'le sang lorsqu'elles sont administrées par voie orale, même'à des doses relativement basses. Ainsi, les compositions de la présente invention sont caractérisées en ce qu'elles comprennent un mélange (t) d'acide libre coumermycine ou d'un sel correspondant avec une base pharmaceutique ment acceptable (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glycosamine, N-acétyl-glucosaminé, N-acétyl-galactosamine, des mélanges de 2 ou plusieurs des amines précitées, un sel de tels amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de deux ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydro-soluble, un mélange de phosphate polymère hydro-soluble avec une amine d'un sucre ou un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. Lorsqu'on réalise cette invention, on peut utiliser toute composante thérapeutiquement active du mélange de coumermycine. Une telle composante peut être employée sous forme de l'acide libre ou sous forme d'un sel de l'acide libre. Ainsi comme selsde coumermycine appropriésà l'utilisation, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple les.-sels de sodium, de potassium et de lithium. D'autre part on peut utiliser des sels d'amines de l'acide libre coumermyci,prr exemple le sel de diéthanolamine ou le sel de triéthanolamine de la coumermycine.Dans un mode d'exécution préféré de l'invention, on emploie la coumermycine AI sous forme d'acide libre ou sous forme de sel de métal alcalin, par exemple, de sel monosodique. I1 est évident que les sels susmentionnés de coumermycine ne sont cités qu'à titre d'exemple et que d'autres sels peuvent être utilisés dans la pratique de l'invention. En général, on peut utiliser un sel de coumermycine avec une base pharmaceutiquement acceptable Dans les paragraphes qui suivent, le terme "coumermycine" désigne, collectivement et individuellement lescomposantes actives du mélange de coumermycine sous forme d'acides libres ou sous forme de sels avec une base pharmaceutiquement acceptable. On prépare les compositions thérapeutiques en mélangeant la coumermycine avec les composés susmentionnés. La présente invention comprend donc aussi un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce -qu'on mélange (1) l'acide libre coumermycine ou un sel correspondant avec une base pharmaceutiquement acceptable et (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glucosamine, N-acétyl-glucosamine, N acétyl-galactosamine, des mélanges de deux ou plusieurs des amines précitées, un sel de tels amines avec un acide thérapeutiquement acceptable et des mélanges de deux ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydro-soluble, un mélange de phosphate polymère hydro-soluble avec une amine d'un sucre ou un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. Parmi les composés utiles pour le mélange avec la coumermycine on peut utiliser des sels d'addition d'acide de glucosamine, de Nacétyl-glucosamine et de N-acétyl-galactosamine de même que les bases libres elles-mêmes. En général on peut employer des sels de glucosamine, de N-acétyl-glucosamine et N-acétyl-galactosamine avec un acide pharmaceutiquement acceptable. De tels acides peuvent être inorganiques ou organiques et comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide palmitique, l'acide stéarique etc. Cependant, dans le mode d'exécution préféré de l'invention, l'amine est utilisée sous forme de base libre.Comme vu ci-dessus, on prépare rapidement les compositions de l'invention. la méthode de préparation est caractérisée en ce qu'on mélange simplement la coumermycine,par exemple, avec la glucosamine, la N-acétyl-glucosamine ou la N-acétyl-galactosamine ou avec un sel d'addition d'acide d'une telle amine ou avec un mélange de 2 ou plusieurs de telles amines ou de leurs sels. En général, on effectue le mélange sans l'aide d'un solvant. Cependant, le cas échéant, les ingrédients peuvent être mélangés dans un support liquide qui dissout les deux. La quantité de coumermycine et la quantité d'amine sous forme de base libre ou de son sel, utilisée dans la fabrication de telles compositions est variable dans certaines limites prescrites. En général les compositions de l'invention contiennent d'environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids d'amines ou de sels pour chaque partie en poids de coumermycine présente. Cependant, les compositions qui sont produites dans un mode d'exécution de l'invention contiennent d'environ 1 partie en poids à environ 10 parties en poids d'amines ou de sels pour chaque partie en poids de coumermycine présente. les phosphates polymères utilisés alternativement dans la pratique de cette invention sont des composés hydro-solubles. Lorsqu'ils se trouvent sous forme d'une solution aqueuse à 5 5a, ces sels ontun pH supérieur à environ 8,5. Dans le mode d'exécution préféré de l'invention, on utilise un phosphate polymère de métal alcalin qui est hydro-soluble. Comme phosphate particulièrement bien approprié à l'utilisation on peut citer, par exemple, le pyrophosphate de tétrasodium et le polyphosphate de trisodium. Cependant on peut aussi utiliser d'autres sels de métal alcalin, par exemple, le pyrophosphate de potassium. Comme vu cidessus, le phosphate polymère peut être utilisé seul ou en mélange avec une amine d'un sucre,- un mélange d'amines de sucre, un sel d'une amine de sucre avec un acide thérapeutiquement acceptable ou un mélange de tels sels. Ainsi, par exemple, le phasv phate polymère peut être utilisé en mélange avec la N-méthyl glucamine ou un sel d'addition d'acide de N-méthyl-glucamine; la glucosamine ou un sel d'addition d'acide de glucosamine; la N-acétylgluccsamine du un sel d'addition d'acide de N-acétyl-glucosamine; ou la N-acétyl-galactosamine ou un sel d'addition d'acide de N-acétylgalactosamine. Le cas échéant, on peut utiliser des mélanges de telles amines de sucre et de sels d'amines de sucre.En général, tout sel dey'amine de sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable peut être utilisé dans cette invention. Comme tels acides on peut citer, par exemple, des acides inorganiques ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide palmitique, l'acide stéarique etc. la quantité d'amines de sucre ou de sel d'amine de sucre utilisée dans un tel mode d'exécution de l'invention varie dans un large domaine. Généralement, cependant, la quantité d'amines de sucre ou de sels utilisés ne dépasse pas 10 fois la quantité du phosphate polymère utilisé. Pour les modes d'exécution de l'invention dans lesquels une amine de sucre ou un sel d'amine de sucre est employé, on préfère utiliser un mélange comprenant environ des parties égales en poids du phosphate hydro-soluble et de l'amide de sucre de son sel. la méthode pour la préparation de compositions contenant le phosphate polymère est caractérisée en ce qu'on mélange le phosphate polymère hydro-soluble, par exemple le pyrophosphate de tétrasodium, le polyphosphate de trisodium etc, seul ou en mélange avec l'amine de sucre ou le sel correspondant, avec la coumermycine. En général, le mélange est effectué sans l'aide d'un solvant. Le cas échéant, cependant, les ingrédients peuvent être mélangés dans un-support liquide qui est un solvant pour l'antibiotique et pour le phosphate polymère. les quantités de coumermycine et de phosphate polymère hydro-soluble utilisées dans la fabrication des compositions de l'invention varient entre certaines limites prescrites.En général, les compositions contiennent environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids du sulfate polymère hydro-soluble pour chaque partie en poids de coumermycine. les compositions préparées selon le mode d'exécution préféré de l'invention contiennent environ une partie en poids à environ une partie poids du phosphate polymère pour chaque partie en poids de coumermycine présente. Comme indiqué ci-dessus, l'amine de sucre, ou un sel d'addition d'acide- de celleci, peut être introduit dans le produit en une quantité ne 'dépassant pas environ 10 fois la quantité de sels polymères-hydro-soluble présents. Dans les produits préférés de l'invention, la-quåntite d'amine de sucre ou de son sel ne dépasse pas la quantité'de phosphate polymère présent. Ainsi, la préparation de compositions contenant-la coumermycine et le diméthylacétamide et/ou l'urée, comprend la mixtion ou la dissolution de ces composés. En général, le mélange-est effectué sans l'aide d'un solvant. Cependant, le cas échéant, les ingrédients peuvent être mélangés dans un support liquide qui est un solvant pour les deux. lorsqu'on utilise l'urée comme agent élevant le taux sanguin, l'urée peut être fondue par chauff.age à environ 1320 et la coumermycine peut être dissoute dans la masse en fusion. Par refroidissement et broyage, la masse solide fournit les particules fines avec de bonnes propriétés d'absorption. La quantité de coumermycine et la quantité de diméthylacétamide et/ou d'urée utilisées dans la fabrication des compositions varient entre certaines limites prescrites. En général, les compositions de l'invention contiennent environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids de diméthylacétamide, d'urée ou du mélange de diméthylacétamide et d'urée pour chaque partie en poids de coumermycine. Cependant, les compositions préparées dans le mode d'exécution préféré de l'invention contiennent environ une partie en poids à environ 10 parties en poids de diméthylacétamide, d'urée ou du mélange de diméthylacétamide et d'urée pour chaque partie en poids de coumermycine présente. les compositions de cette invention peuvent finalement être façonnées de manière à fournir des préparations pharmaceutiques appro 4 priées à l'administration orale Ces préparations pharmaceutiques peuvent se trouver sous forme solide, par exemple de 'comprimés, de dragées ou de capsules. les comprimés peuvent être à une seule couche ou à plusieurs couches et peuvent comporter un revêtement. les préparations- -peuvent aussi êtré -sous forme liquides, par exemple, sous forme de solutions, d'émulsions ou suspensions. On peut utiliser les adjuvants et excipients pharmaceutiquement acceptables conventionels, organiques ou inorganiques.Comme tels adjuvants et excipients on peut citer l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des gommes, la vaseline, le glycérol, l'alcool éthylique, le propylèneglycol etc. les méthodes et techniques de même que les adjuvants et les excipients, utilisés pour la préparation de formes de dosage solides pour l'administration orale sont bien connus des spécialistes. Par exemple, les compositions, avec ou sans excipient et adjuvant, peuvent être versées dans-des capsules de géla tinte dure ou molle. D'autre part, les compositions peuvent être pressées sous forme de comprimés qui, le cas échéant, peuvent être revêtus d'un film ou de sucre.La manière selon laquelle les compositions présentes sont mises sous forme de préparations pharmaceutiques liquides, par exemple de solutions pour l'administration orale, est également bien connue des spécialistes. Par exemple, dans la production de solutions, le mélange coumermycine/amine ou coumermycine/sel d'amines peut'être dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre mode d'exécution de l'invention, la coumermycine et l'amine, le- sel d'amine ou un mélange de 2 ou plusieurs amines ou sels d'amine peut être ajouté séparément aux excipients adjuvants pharmaceutiques, soit sous forme liquide, soit sous forme solide, de manière à former, in situ, le mélange désiré de médicaments et d'agents relevant le taux sanguin, plusieurs de ces agents pouvant aussi être utilisés. On peut opérer de.la même façon lorsqu'on fabrique des compositions pharmaceutiques contenant le mélange coumermycine/phosphate polymère, qui peut aussi contenir, comme composante facultative, des amines de sucre ou des sels d'amine de sucre, ou le mélange de coumermycine avec le diméthylacétamide 'ou avec l'urée pu avec un mélange diméthylacétamide/urée. En plus des composantes essentielles énumérées ci-dessus, les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres ingrédients dont quesques-uns semblent renforcer l'aptitude du diméthylacétamide et/ou de l'urée à réaliser des taux sanguins élevés de coumermycine. Parmi ces ingrédients figurent par exemple, des acides carboxyliques organiques et des sels d'acide cmbOxy]iques organiques. Parmi les acides qui peuvent etre utilisés comme composantes facultatives dans la pratique de cette invention, on peut citer les acides mono-carboxyliques aliphatiques avec une chaine de 2 à 20 atomes de carbone, tels que les acides acétiques, propioniques, oléiques, stéariques, lauriques etc. On peut aussi utiliser des sels d'acide gluconique, par exemple le gluconate de sodium. On peut aussi utiliser des huiles végétales telles que l'huile de blé,. l'huile. de cartame, de même que des mono-, di-, et tri-esters du glycérol, par exemple le monooléate de glycéryle, le monostéarate de glycéryle, le dioléate de glycéryle, le triacétate de glycéryle etc en mélange avec le diméthylacétamide et/ou l'urée. D'autre part, l'invention comprend l'utilisation d'esters de polyoxyéthylène sorbitan, par exemple, le monooléate de polyoxyéthylène 20 sorbitan qui se trouve dans le commerce sous le nom Twen 80, de monostéarate de polyoxyéthylène 20 sorbitan- qui se trouve dans le commerce sous le nomade Tween 60 et de certains éthers polyoxyéthylénique par exemple d'éther polyoxyéthylenique de l'huile de ricin qui se trouve dans le commerce-sous le nom Emulphor EL 620 en combinaison avec les ingrédients actifs susmentionnés. En outre, on peut utiliser comme adjuvants des polyéthylèneglycols et des' pro- duits obtenus par condensation d'oxyde d'éthylène avec un produit de condensation de propylèneglycol et d'oxyde de propylène. La quantité d'ingrédients facultatifs utilisés dans la pratique de l'invention varie dans certaines limites prescrites.Généralement, cependant, on préfère que la quantité de tels ingrédients facultatifs présents ne dépasse pas le poids de l'ingrédient mélangé avec la coumermycine. La quantité d'excipients pharmaceutiques inertes et d'adjuvants utilisés dans la production des différentes formes de dosage dépend des propriétés et des caractéristiques des excipients ou ad adjuvants utilisés et de la nature de la forme de dosage employée. En général, cependant, les préparations pharmaceutiques de la présente invention contiennent par unité de dosage environ 10 mg à environ 400 mg de coumermycine. La fréquence de l'administration des préparations de l'invention dépend du pourcentage de médicamens actifs présents et des besoins du malade traité. En général, cependant, dans le cas de capsules ou de comprimés contenant 50 mg de coumermycine, une dose typique pour adulte correspond à un comprimé. ou une capsule 4 fois par jour ou toutes~les 6 heures.Dans le cas d'une capsule ou d'un comprimé contenant 100 mg de coumermycine,-une dose typique pour adulte correspond à une capsule toutes les 12 heures ou 2 fois par jour. Les dosages précédents ne sont donnés qu'à titre d'exemples et, il est évident qu'ils ne limitent pas la portée de la présente invention La présente invention fournit des compositions pharmaceutiques, sous forme d'unités de dosage, contenant la coumermycine comme ingrédient actif. Les compositions ainsi préparées sont appropriées pour l'utilisation dans le traitement par voie orale d'infections microbiennes. On atteint de cette façon des taux sanguins élevés même avec des dosages relativement faibles. L'invention est donc importante étant donné que,grâce à elle, le malade peut s'administrer soit-même la coumermycine avec la. certitude que l'ingrédient actif sera absorbé de manière sûre et uniforme dans le sang.Dans le passé, l'administration de coumermycine n'était pas possible en l'absence de person personnel spécialisé, étant donné le-s dosages relativement élevés de coumermycine nécessaire pour réaliser des taux sanguins thérapeutiquement efficaces,sûrs et uniformes. En outre, l'invention a trait à une méthode pour. accroître l'absorption de coumermycine 'administrée oralement dans le sang à partir du tractus gastro-intestinal, caractérisée en ce q 'on administre (1) oralement la coumermycine en mélange- avec (2-) un composé choisi dans le groupe consistant èng1ucosam1ne-,- N-acéty',lgîucosamine, N-acétyl-galactosamine, des mélanges de 2 ou plusieurs des--amines susmentionnées, un sel de telles amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de 2 ou plusieurs de tels sels un phosphate polymère hydrosoluble, un mélange d'un phosphate polymère hydrosoluble avec une amine de sucre ou un sel d'une amine de sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. Exemple 1 Bes-ingrédients suivants sont placés-dans un récipient approprié Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine A1 So Glucosamine 200 Ces ingrédients sont broyés dans un mortier jusqu'à ce que le mélange soit uniforme; ensuite le mélange.est versé dans les capsules de gélatine. Exemple 2 les ingrédients salivant sont placés dans un récipient approprié Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine A1 50 N-acéty1g'1ucosamine 200 Les ingrédients susmentionnés sont broyés dans un mortier jusqu'à ce que le mélange soit uniforme. Ensuite le mélange est versé dans des capsules -de gélatine. Exemple 3 Bes-ingrédients suivants sont places dans un récipient approprié. Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine AI 50 N-acétyl-galactosamine 200 Ces ingrédients sont broyés dans un mortier jusqu a ce que le mélange soit uniforme Ensuite le mélange est versé dans des capsules de gélatine. Exemple 4 les compositions prépare comme -décrit dans les exemples 1 à 7 sont administrées par voie orale des chiens et des déterminations de taux sanguins sont réalisées à certains intervals de temps. On effectue les titrages du sang au moyen d'un test microbiologique en boîte de pétri en utilisant le Staphylococcus aureus comme organisme de test. La sensibilité du titrage est de 0,08 mcg/ml, et la précision du titrage dépasse + 20 %. les déterminations du taux sanguin sont faites 3 heures et 6 heures après l'administration orale de la composition. Des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine et pas d'amine de sucre ou de sel d'amine de sucre sont administrées oralement à des chiens et les taux sanguins sont déterminés 2 heures et 4 heures après l'administration orale. On calcule la moyennne de plusieurs de ces tests. le tableau suivant fournit les résultats dé la détermination du taux sanguin. Produit de Dose Taux sanguin mcg/ml mgjkg Heures après l'administration 2 3 4 6 Exemple 1 5 - 3.6 -- 3.0 Exemple 2 5 - 1.9 - 1.4 Exemple 3 5 - 2.9 - 2.3 Contrôle 5 0.4 ~ Q. les résultats font apparåître qutaprès administration orale de coumermycine, en mélange avec la glucosamine, la N-acétyl-gluco- samine et la N-acétyl-galactosamine, son absorption dans le sang est accrue. Exemple 5 Les ingrédients suivants sont placés dans un récipient approprié Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine 50 Polyphosphate trisodique 200 les ingrédients cités sont broyés dans un mortier jusqu a ce que le mélange soit uniforme. Ensuite on verse le mélange dans des capsules de gélatine. Exemple 6 Les ingrédients suivants sont placés dans un récipient approprié. Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine 50 Pyrophosphate tétrasodique 200 Ces ingrédients sont broyés dans un mortier jusqu'à ce que le mélange soit uniforme. Ensuite le mélange est versé dans des capsules de gélatine. Exemple 7 les ingrédients suivant sont placés dans un récipient approprié. Ingrédients mg par capsule Sel monosodique de coumermycine 50 - Pyrophosphate tétrasodique 100 N-méthyl glucamine 100 Ces ingrédients sont broyés dans un mortier jusqu'à ce que le mélange soit uniforme. Ensuite le mélange est versé dans des capsules de gélatine. Exemple 8 les compositions préparés comme vu dans-les exemples 5 à 7 sont administrées par voie orale à des chiens et les taux sanguins sont déterminés à certains intervals de temps. Les titrages sanguins sont effectués par un test microbiologique en boite de pétri, le Staphyloeoccus aureus étant utilisé comme organisme de test. la sensibilité du titrage est de 0,08 mg/ml dans le-sang et la précision du titrage est meilleure que i 20. On détermine les taux sanguins 3 heures et 6 heures après l'administration orale de -la composition.A titre de contro"le, on administre aussi' des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans phosphate polymère et sans amine de sucre par voie orale à une série de chiens et on détermine les taux sanguins 2 heures et 4 heures après l'administration orale. le tableau suivant fournit les résultatsSde la-détermination du taux sanguin. Produit de Dose Taux sanguin mcg/mî? mg/kg Heures après l'administration 2 7 4 Xi- 6 Exemple 5 5 5 - 1.9 - 1.7 Exemple 6 5 -- 2.4 - 1.2 Exemple 6 2,5 - 1.3 - 1.2 Exemple 7 5 - 3.2 - 2.0 Exemple 7 2.5 - 3.0 - 2.6 Contrôle 5 0.4 - 0.6 les résultats précédents font apparaître que l'administra- tion orale de c-oum.ermycine en mélange avec un phosphate polymère, seul ou en combinaison avec l'amine de sucre N-méthyl-glucamine, accroît son absorption dans le sang. Exemple 9 100 parties en poids du sel monosodique de coumermycine sont dissoutes dans 400 parties en poids de diméthylacétamide. La solution ainsi obtenue est versée dans des capsules de gélatine dure de manière à fournir des capsules contenant chacune 100 mg de sel monosodique de coumermycine et 400 mg de diméthylacétamide. La solution préparée comme décrit dans le paragraphe précédent est administrée. par voie orale à des chiens et les déterminations de taux sont effectuées à certains intervals de temps. On effectue les titrages du sang par un test microbiologique en boite de. pétri en utilisant le Staphylococcus aureus comme organisme de tst. les déterminations de taux sanguins sont effectuées 1, 2, 4, 7 et 24 heures après l'administration orale de capsules A titre de contrôle, on administre oralement des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans diméthylacétamide àÎ.-un chien et on effectue des déterminations du taux sanguin 2 heures et 4 heures après 1'ad- ministration orale;. Le tableau suivant fournit les résultats des déterminations de taux sanguins. Produit de Dose Taux sanguin mcg/ml mg/kg - Heures après l'administration 1 2 4 7 24 Exemple 9 50 0;1 0.3 30 3 1 Contrôle 5 - 0.3 0.6 - - Les résultats précédents font apparaitre que l'administration orale de coumermycine sous forme d'une solution dans le diméthylacétamide accroît l'absorption du médicament actif dans le sang. - Exemple 10 (a) On prépare une composition en mélangeant 50 parties en poids du sel monosodique de coumermycine avec 300 parties en-poidsd'urée. Le mélange sec est versé danses capsules de gélatine dure de manière à fournir des capsules contenant chacune 50 mg de sel monosodique de coumermycine et 500 mg d'urée. (b) On prépare une deuxième composition en utilisant 50 parties en poids de sel monosodique de coumermycine et 250 parties en poids d'urée. le mélange de sel monosodique de coumermycine et d'urée est chauffé à une température supérieure à son-poids de fusion, après quoi la masse en fusion est refroidie à la température ambiante. le produit solide qui est obtenu par refroidissement est-broyé jusqu'à obtention de particules fines. On-verse le produit dans des capsules de gélatine dure de manièr à obtenir des capsules contenant chacune 50 mg de sel monosodique de coumermycine et 250 ml d'urée. (c) On prépare un troisième produit en chauffant à une tempé- rature supérieure à son point de fusion un mélange de 10 parties en poids de sel monosodique de -coumermycine et 50 parties en poids d'urée On laisse le mélange refroidir à la température ambiante, après quoi on broye le produit solide -obtenu de manière à obtenir des particules relativement fines. Ces particules -sont Versées dans des capsules de gélatine dure de manière à fournir des capsules contenant chacune 10 mg de sel monosodique de coumermycine.et 50 mg d'urée. (d) Les compositions préparées comme décrit dans les paragraphes (a) à (c) sont administrées par voie orale à des chiens et les déterminations du taux sanguin sont effectuées à certains intervals. les titrages du sang sont effectués par un test microbiologique en boîte de pétri, le Staphylococcus aureus étant utilisé comme organisme de test. Les déterminations du taux sanguin sont effectuées 1, 2, 4, 7 et 24 heures après l'administration orale de capsules. A titre de contrôle, on administre aussi des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans urée à des chiens et on effectue des déterminations de taux sanguin 2 et 4 heures après l'administration orale. le tableau suivant fournit le résultat des déterminations de taux sanguin. Produit de Dose Taux sanguin mcg/ml mg/kg I Heures après l'administration 1 2 4 7 24 Exemple 9 (a) 5 - 2.5 0.08 - - Exemple 9 (c) 5 g 7 3 - - Exemple 9 (c) 1 - 1.5 1.5 - - Contrôle 5 - 0.4 0.6 - - Les résultats précédents font apparattre que l'administration orale de coumermycine en combinaison-avec l'urée accroît l'absorption du médicament actif dans le sang. Exemple 11 On prépare un mélange en utilisant 100 parties en poids de sel monosodique de coumermycine, 300 parties en poids de-diméthylacétamide et 100 parties en poids d'acide oléique. Le mélange ainsi prépare est versé dans des capsules de gélatine dure, puis.il est administré oralement à des chiens. On effectue des déterminations de taux sanguin de la manière décrite dans l'exemple 9. On effectue un essai de contrôle en utilisant des capsules de gélatine dure contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans diméthylacétamide ou acide oléique. le tableau suivant fournit les résultats des déterminations de taux sanguin. Produit de Dose Taux sanguin mcg/ml mg/kg Heures après l'administration 1 2 4 7 24 Exemple 11 50 10 3 3 1 0.1 Contrôle 5 - o.4 0.6 - Exemple 12 On mélange les ingrédients suivants et on verse les mélanges ainsi obtenus dans des capsules de gélatine dure. Ingrédients Quantité mg/capsules 1 2 3 4 5 coumermycine 100 100 100 50 10 Diméthylacétamide 250 250 250 200 200 Tween 80 250 - - - Emulphor EL-620 - 250 - - - Pluronic F-68 - -'' 250 Urée - - - 250 250 les produits ainsi obtenus sont administrés oralement à des chiens et les déterminations de taux sanguin sont effectuées comme décrit dans l'exemple 9.A titre de contrôle, on administre à des chiens des capsules contenant 50 mg de sel monosodique -de coumermycine sans agent élevant le taux sanguin et on effectue des déterminations de taux sanguin 2 et 4 heures après l'administration orale. le résultat de ces déterminations sont présentés dans le tableau suivant: Produit No Dosage Taux sanguin mcg/ml mg/kg Heures après l'administration 1 2 4 '7 24 l 50 2.7 2.7 2.7 - 1 2 50 - 3.3 3.3 10 10 ::3 3 50 3 3 3 1 1 4 5 - 3 3 - - 5 1- ND* 3 - - - Contrôle 5 - 0.4 0.6- - ND* = non- décelable(c'est-à-dire sous 0,08 mcg/ml) Exemple 13 On mélange les ingrédients suivants, puis on verse ces mélanges dans des capsules de gélatine dure. Ingrédients Quantité mg/capsule 1 .2 3 Sel monosodique de coumermycine 50 50 50 Diméthylacétamide 200 200 200 Triacétine -300 - - Triglycérides à longueur de chaîne moyenne*- -- 300 Huile-de blé - - 300 Eau *Triglycérides à longueur de chai ne moyenne - une ftàction liquide de l'huile de noix de coco. tes mélanges précédents sont administrés par voie orale à des chiens et les déterminations de niveau sanguin sont effectùées comme décrit dans l'exemple 9. A titre de contrôle, on administre à des chiens des capsules contenant 50 mg de sel monosodiquede coumermycine sans agent élevant le taux sanguin et on détermine les taux sanguins. lies résultats de ces déterminations sont présentés dans le tableau suivant: Produit No. Dosage Taux sanguin mg/kg Heures après l'administration 1 2 4 7 24 1 5 - 0,15 1,3 - 2 5 1 3 10 - 3 5 - 0,) 2,5 Contrôle 5 - 0,4 0,6 - Exemple 14 On prépare une solution du type élixir en p1açantles- ingrédients suivants dans un récipient approprié de manière à obtenir un produit contenant par ml de solution 25 mg de sel monosodique de coumermycine, 9 % en poids de diméthylacétamide, 35 % en poids de polyéthylène glycol, 35 % en poids d'alcool éthylique et 10 % en poids d'eau. lia solution est administrée par voie orale à des chiens à une dose de 50 mg/kg de poids vif et. les taux sanguins sont déterminés 1, 2, 4, 7 et 24 heures après l'administration. orale. les résultats des déterminations de taux sanguin. sont les suivants: : 1 heure 0,3 mcg/ml 2 heures 1,-3 mcg/ml 4 heures 2,5 mcg/ml 7 heures 0,04 mcg/ml 24 heures 0,04mcg/ml Exemple 15 On mélange 50 parties, en poids de sel monosodique de coumermycine avec 15 parties en poids de chlorure d'aluminium anhydre de manière à former un sel d'aluminium complexe de coumermycine. Ensuite, le complexe est ajouté à 400 parties en poids de diméthylacétamide contenant 25 parties poids de gluconate de soaium. lie produit ainsi obtenu est versé dans des capsules de gélatine dure de manière à fournir des capsules contenant chacune l'équivalent de 50 mg-de sel monosodique de coumermycine. lie produit préparé comme décrit dans le paragraphe précédent est administré oralement à des chiens et des déterminations de- taux sanguins sont effectuées comme décrit dans l'exemple 9. A titre de contrôle, des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans diméthylacétamide ou gluconate de sodium sont aussi administrées oralement à des chiens et les taux sanguins sont déterminés. lies résultats des déterminations de taux sanguin sont présentés dans le tableau suivant:: Produit de Dose Taux sanguin mgXkg Heures après l'administration 1 2 4 7 24 Exemple 15 1 50 0,3 1,3 4 2,5 0,04 0,04 Contrôle 5 - 0,4 - 0,6 - Exemple 16 On prépare un produit en mélangeant 50 parties en poids de sel monosodique de coumermycine, 100 parties en poids d'urée et 100 mg de N-méthylglucamine.On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de manière à fournir des capsules contenant chacune 50 mg de sel monosodique de coumermycine, 100 mg d'urée et l00mg de N-méthylgluc amine. La composition de cet exemple est administrée par voie orale à des chiens et des déterminations de taux sanguin sont effectuées comme vu dans l'exemple 9. A titre de contrôle, on administre oralement à des chiens des capsules contenant 50 mg de sel monosodique de coumermycine sans urée et sans N-méthylglucamine et on détermine le taux sanguin. lies résultats de ces déterminations sont présentés dans le tableau suivant: Produit de Dose Taux sanguin mcg/ml mg/kg Heures après l'administration 3 6 Exemple 16 5 2,6 1,8 Contrôle 5 0,4 0,6 Revendic at-ions 1. Une composition thérapeutiqlue consistant en un mélange (1) d'acide libre coumermycine ou d'un sel correspondant avec une baoe -pharmaceutiquement acceptable et (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glucosamine, N-àcétyl-glucosamine, N-acétyl galactosamine, des mélanges de deux ou plusieurs des amines précitées, un sel de telles amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de deux ou plusieurs de tels sels, un phosphate po polymère hydrosoluble, un mélange de phosphate polymère hydrosoluble avec une amine d'un sucre ou un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le dinéthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. 2. La composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids de l'ingrédient (2) pour chaque partie en poids de l'ingrédient (1). 3. La composition suivant la revendication l ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient l'acide libre coumermycine AI 4. lia composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient un sel de l'acide libre coumermycine A1 avec une base pharmaceutiquement acceptable. 5. La composition suivant la revendication 1, 2 ou 4, caracté- risée en ce qu'elle contient le sel monosodique de coumermycine k. 6. La composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce qu'elle contient B glucosamine. 7. la composition suivant l'une des revendications 1-5-, carac-térisée en ce qu'elle contient la N-acétyl-glucosamine. '8. La composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce qu'elle contient la N-acétyl-galactosamine. 9. La composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce qu'elle contient le polyphosphate trisodique. 10. La composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce qu'elle contient le pyrophosphate tétrasodique. 11. La composition suivant l'une des revendications 1-59 caractérisée en ce qu'elle contient le pyrophosphate tétrasodique en mélange avec la N-méthyl-gîucamine 12. la composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce quelle contient le diméthylacétamide. 13. lia composition suivant l'une des revendications 1-5, caractérisée en ce qu'elle contient de l'urée. 14. Ta composition suivant l'une des revendications 1r5, carac érisée en ce quelle contient un mélange de diméthylacétamide et d'urée. 15. Une composition pharmaceutique, suivant la revendication 1, sous forme d'unité de dosage, comprenant (1) environ 10 mg à environ 400 mg d'acide libre coumermycine ou un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable et (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glucosamine, N-acétyl-glucosamine, N-acétylgalactosamine, des mélanges de deux ou plusieurs des amines précitées, un sel de telles amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de 2 ou plusieurs de tels sels, un phosphate o1ymère hydrosoluble, un mélange de phosphate polymère hydrosoluble avec une amine d'un sucre ou un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, lé diméthylacétamide, l'urée et un mélange de diméthylacétamide et d'urée, et des adjuvants pharmaceutiques, la présente composition comprenant environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids de l'ingrédient (2) pour chaque partie en poids de 1'ingr-édient (1). 16. la composition suivant la revendication 15, caractérisée en ce que l'ingrédient (l) est l'acide libre coumermycine A1 ou un sel de celle-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable. 17. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on mélange (1) l'acide libre coumermycine ou un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable et (2) un composé choisi dans le groupé consistant en glucosamine, N-acétyl-glucosamine, N-acétyî-galactosamine,- des mélanges de 2 ou plusieurs des amines précitées, un sel de telles amines avec un acide thérapeutiquement acceptable et des mélanges de 2 ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydrosoluble, un mélange de phosphate polymère hydrosoluble avec une amine d'un sucre ou un sel d'une amine d'un sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. 13. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on utilise environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids de l'ingrédient (2) pour chaque partie en poids de l'ingrédient (1). 19. Procédé suivant la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide libre-coumermycine A. 20. Procédé suivant la revendication 17 ou 18, caractérise'-en ce qu'on utilise un sel de acide libre coumermycine A1 avec un base pharmaceutiquement acceptable. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce quton utilise le sel monosodique de coumermycine A1. 22. Procédé suivant liune des revendications 17-21, caractérisé en ce qu'on utilise la glucosamine. 23. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, caractérisé en ce qu'on utilise la N-acétyl-glucosamine. 24. Procédé suivant l'une des revendications 17-21; caractérisé en ce qu'on utilise la N-acétyl-galactosamine. 25. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, caractérisé en ce qu'on utilise le polyphosphate trisodique. 26. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, caractérisé en ce qu'on utilise le pyrophosphate tétrasodique. 27. Procédé suivant ltune des revendications 17-21, caractérisé en ce qu'on utilise le pyrophosrtetétrasodique en mélange avec la N-méthyl-glucamine. 28. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, caractéri en en ce qu'on utilise le diméthylacétamide. 29. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, earactérisé en ce qu'on utilise l'urée. 30. Procédé suivant l'une des revendications 17-21, caractéri sé en ce qu'on utilise un mélange de 'diméthylacétamide et d'urée. 31. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, sous forme d'unité de dosage, caractérisé en ce qu'on mélange (1) environ 10 mg à environ 400 mg d'acide libre coumermycine ou un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable et (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glucosamine, N acetyl-glucosamine, N-acétyl-galactosamine, des mélanges de 2 ou plusieurs des amines susmentionnées, un sel de telles amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de 2 ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydrosoluble, un mélange d'un phosphate polymère hydrosoluble avec une amine de sucre ou un sel d'une amine de sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacétamide, l'urée et un mélange de diméthylacétamide et d'urée, et des adjuvants pharmaceutiques, en utilisant environ 0,1 partie en poids à environ 50 parties en poids de l'ingrédient (2) pour chaque partie en poids de l'ingrédient (1). 32. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que l'ingrédient (1) est l'acide libre coumermycine A1 ou un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable. 33. Une méthode pour accroître l'absorption de coumermycine administrée oralement dans le sang à partir du tractus gastro-intestinal, caractérisée en ce qu'on administre (1) la coumermycine oralement en mélange avec (2) un composé choisi dans le groupe consistant en glucosamine, N-acétyl-glucosamine' N-acétyl-galactosamine, des mélanges de deux ou plusieurs des amines susmentionnées, un sel de ces amines avec un acide pharmaceutiquement acceptable et des mélanges de deux ou plusieurs de tels sels, un phosphate polymère hydrosolubleS un mélange d'un phosphate polymère hydrosoluble avec une amine de sucre ou un sel d'une amine de sucre avec un acide pharmaceutiquement acceptable, le diméthylacetamide, l'urée et des mélanges de diméthylacétamide et d'urée. 34. La méthode suivant la revendication 33, caractérisée en ce qu'on utilise l'acide libre coumermycine A1 du un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement acceptable. 35. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise la glucosamine. 36. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise la N-acétyl-glucosamine. 37. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise la N-acétyl-galactosamine 38. La méthode suivant- la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise le polyphosphate trisodique. 39. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce quton utilise le pyrophosphate tétrasodique. 40. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise un mélange de pyrophosphate tétrasodique et de Nméthyl-glucamine. 41. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise le diméthylacétamide. 42. La méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu'on utilise l'urée. 43. la méthode suivant la revendication 33 ou 34, caractérisée en ce qu!on utilise un mélange de diméthylacétamide et d'urée.