FR 2000070 A1 19690829 FR 6900135 A 19690108 La présente invention concerne des 2'-amino alkylthio- et aminoalkoxy-2,3, 4, 5, 6-pentafluorocinnamanilides de formule générale R alkylène inférieur-N NH-C-CH=CH ss F R1 F F F F dans laquelle R et R1 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou arylalkyle et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les groupes alkyle et alkylène inférieurs ont des charnels hydrocarbonées droites ou ramifiées contenant jusqu'à environ 7 atomes de carbone.Les groupes arylalkyle sont de préférence des groupes phényl-alkyle inférieurs tels que benzyle, phénethyle et les analogues, et des groupes phényl-alkyle inférieurs simplement substitués, c'est à-dire dans lesquels le noyau phényle porte 1 ou 2 halogènes, en particulier le chlore ou le brome ou groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou amino, et leurs sels d'addition d'acides. Les sels comprennent les sels d'addition d'acides avec les acides minéraux et organiques. Ces sels comprennent par exemple les halohydrates, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc..., sulfate, nitrate, phosphate et les analogues et les sels d'acides organiques tels que citrate, acétate, oxalate, pamoate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, méthanesulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc... Les bases de formule I forment également des sels d'ammonium quaternaires, par exemple avec les agents d'alkylation tels que les halogénures d'alkyle, les alkylsulfates, les alkylsulfonates, les arylsulfonates, par exemple, iodométhylate, chlorométhylate, iodoéthylate, méthylsulfate, méthanesulfonate, toluènesulfonate et les analogues.Ces sels sont fréquemment utiles pour récupérer et isoler le composé du mélange réactionnel dans lequel il est produit, par exemple par précipitation du sel dans un milieu liquide dans lequel il est insoluble. On prépare les composés de formule I dans lesquels R et R1 représentent des radicaux alkyle inférieurs ou arylalkyle en faisant réagir un halogénure de pentafluorocinnamoyle tel que le chlorure avec une o-aminoalkylthio- ou aminoalkoxy-aniline substituée dans un solvant aprotique tel que le chloroforme. On prépare les composés de formule I dans lesquels R et/ou R1 sont des atomes d'hydrogène en faisant réagir la o-aminoalkylthio- ou aminoalkoxy-aniline appropriée dans laquelle le groupe amino est protégé,par exemple par un groupe phtalimido ou benzylméthylamino, avec un halogénure de pentafluorocinnamoyle dans un solvant aprotique et ensuite en éliminant le groupement protecteur par traitement par l'hydrazine ou le chloroformiate d'éthyle, suivi d'hydrolyse. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme agents immuno-suppresseurs, ctest-à-dire pour supprimer la réponse d'immunisation qui est un mécanisme de défense chez les espèces animales contre les corps étrangers. Ainsi, on peut les utiliser par exemple pour éviter le rejet des organes transplantés ou des greffes de peau tels que les greffons de reins ou de peau chez les chiens ou les souris ou la réponse de production d'anticorps chez les souris à une injection de globules rouges de mouton. On peut tdmin admin--ctrer les composés par voie orale ou parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée en quantités d'environ 2 à 10 mg/kg journellement en doses uniques ou divisées en 2 ou 4 doses. Ces composés sont semblables par leur action et leur dosage à l'azathioprine mais peuvent être utilisés à des doses plus élevées pendant des périodes plus longues si on le désire à cause de leur plus faible toxicité et leur plus grande spécificité d'action. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 a) Chlorure de pentafluoroeinnamozle On met en suspension 5,0 g d'acide pentafluorocinnamique dans 50 ml de chlorure de thionyle et on agite à la température ambiante jusqu a cessation du dégagement de HC1 (20 minutes). On chauffe ensuite le mélange réaetionnel lente ment au reflux et on le maintient au reflux pendant 2 heures. Il se forme presque immédiatement par chauffage une solution limpide. On élimine le chlorure de thionyle sous vide, on dissout le résidu visqueux dans le benzène anhydre, on filtre, on élimine le benzène par distillation et on fractionne le résidu pour obtenir le chlorure de pentafluorocinnamoyle désiré, point d'ébullition 108-1090C sous 8 mm Hg. b) Chlorhydrate de 2'-diméthylamino-propylthio)-2,3 ,4,5,6- pentafluorocinnamanilide On ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de o-(3-diméthylamino-propylthio)-aniline dans 20 ml de chloroforme anhydre à 250C goutte à goutte à une solution de 2,3 g de chlorure de pentafluorocinnamoyle dans 30 ml de chloroforme anhydre. Il se forme rapidement un précipité cristallisé blanc mais celui-ci se redissout après que l'on a ajouté environ 1/5 de l'amine. La température s'élève spontanément à 360C. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une demi-heure et ensuite on chauffe au reflux pendant 2 heures. On refroidit la solution et on élimine le chloroforme sous vide dans un évaporateur rotatif.On dissout le résidu visqueux dans 30 ml d'acétonitrile anhydre et on ajoute environ 80 ml d'éther anhydre. On filtre le précipité cristallisé qui se sépare et on le lave à l'éther anhydre pour obtenir environ 3,2 g de chlorhydrate de 2'-(3-diméthylamino-propylthio)-2,3,4,5,6-pentafluorocinna- manilide fondant à environ 160-163 C. Après recristallisation dans l'acétonitrile, le composé fond à l65-l670C. On obtient la base en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau chaude et en traitant la solution par un excès de bicarbonate de sodium solide. On extrait le mélange par l'éther, on sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat pour obtenir la base désirée sous forme d'un solide fondant à 74-75 C après recristallisation dans l'hexane. Exemple 2 2'-(3-diméthylamino-propoxy)-2,3,4,5,6-pentafluorocinnamanilide A une solution de 12,8 g de chlorure de pentafluorocinnamoyle dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusement une solution de 9,7 g de o-(3-diméthylamino-propoxy)-aniline dans 100 ml de chloroforme anhydre. La température du mé-lange réactionnel s'élève de 250C à environ 350C pendant l'addition et il précipite un solide blanc. On chauffe ensuite le mélange au reflux en agitant pendant 2 heures, on refroidit et on filtre le solide. Après lavage à l'éther, le produit brut fond à 226-2280C; le produit pur obtenu après recristallisation dans l'isopropanol fond à 230-232 C. On obtient la base en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau, en traitant par une solution diluée de soude aqueuse et en extrayant le mélange par l'éther. On sèche et on filtre la solution éthérée et on la concentre pour obtenir la base, fondant à 136-1370C après recristallisation dans le cyclohexane. Exemple 3 Iodométhylate de 2'-(3-diméthylamino-propylthio)-2,3,4,5,6- pentafluorocinnamanilide A une solution de 5,0 g de 2'-(3-diméthylamino propylthio)-2,3,4,5,6-pentafluorocinnamanilide dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,0 g d'iodure de méthyle et-on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures. Après l'addition de 500 ml d'éther anhydre, on filtre le précipité, on le lave à l'éther anhydre et on le sèche à l'air pour obtenir le produit. Exemples 4 à 8 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant les anilines substituées appropriées au lieu de la o-(3-diméthylamino-propylthio)-aniline, on obtient les 2,3,4,5,6-pentafluorocinnamanilides 2'-substitués suivants. Exemple o- Z-thioaniline 2'-Z'-2,3,4,5,6-penta- ( Z) fluorocinnamanilide ( z) 4 2-diméthylaminoéthylè 2-diméthylaminoéthylthio 5 3-diéthylaminopropyle 3-diethylamino-propylthio 6 2-diallylamino-éthyle 2-diallylamino-éthylthio 7 2-(N-benzyl,N-méthyl- 2-(N-benzyl,N-méthylamino) amino)-éthyle éthylthio 8 2-(N-méthyl,N-phénéthyl- 2-(N-méthyl,N-phénethyl- amino)éthyle amino)éthylthio Exemple 9 a) 2'-( 2-phtalimido-éthylthio)-2,3,4,5,6-pentafluorocinnama- nilide A une solution de 25,6 g de chlorure de 2,3,4, 5,6-pentafluorocinnamoyle dans 200 ml de chloroforme anhydre refroidi à PORC, on ajoute goutte à goutte- en agitant vigoureusement une solution de 30,0 g de N-f2-(o-aminophénylthio)- éthyJlphtalimide et 10 g de triéthylamine dans 150 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante et on chauffe ensuite au reflux pendant encore 1 heure. On lave à l'eau le mélange réactionnel refroidi, on le sèche sur sulfate de mangésium anhydre, on filtre, on- concentre le filtrat et on dilue le résidu par l'hexane. On filtre le solide et on le lave à l'hexane pour obtenir le produit que lton utilise directement sans traitement ultérieur. b) Chlorhydrate de 2'-(2-aminoéthylthio)-2,3,4,5,6-penta- fluorocinnamanilide A une solution de 15,0 g de 2'-(2"phtalimido- éthylthio)-2,3,4,5,6-pentafluorocinnamanilide dans 160 ml de chloroforme et 80 ml de méthanol, on ajoute 4,0 g d'hydrate dthydrazine à 85%. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et ensuite on concentre sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans l'eau et on alcalinise fortement le mélange par une solution de potasse à 40%. On extrait l'amine libérée du mélange par l'éther et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre. On traite la solution filtrée par une solution éthérée d'acide chlorhydrique et on filtre le solide précipité et on le lave à l'éther anhydre. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2'-(2-aminoéthylthio)-2,3,4,5,6-pentafluorocinnama- nilide que l'on purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Exemple 10 a) 2'-[2-(N-carboéthoxy-N-méthylamino)éthylthio]-2,3,4,5,6- pentafluorocinnamanilide A une solution de 36,0 g de 2'--(N-benzyl-N méthylamino)éthylthio]-2,3,4,5,6-pentafluorocinnamalinide dans 35O ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 20,0 g de chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de benzène anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi par l'acide chlorhydrique à 5% et par l'eau. On sèche la solution benzénique sur sulfate de magnésium anhydre et ensuite on la concentre et on la chauffe enfin à 80-9O0C sous 1 mm Hg. On obtient un produit huileux que l'on utilise directement sans autre purification. b) Chlorhydrate de 2'-(2-méthylamino-éthylthio)-2,3,4,5,6 pentafluorocinnamanilide A une solution de 30,0 g de 2'-[2-(N-benzyl-N- méthylamino)éthylthio]-2,3,4,5,6-pentafluorocinnamanilide dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 90 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 32 dans l'acide acétique. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 72 heures et ensuite on le verse en agitant vigoureusement et en refroidissant dans I litre d'éther anhydre On décante la couche éthérée et on dissout le résidu dans 11eau. On alcalinise la solution aqueuse par addition de soude aqueuse et on extrait le mélange plusieurs fois par l'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on traite par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On filtre le solide précipité, on le lave à l'éther et on le recristallise d'abord dans l'acétone et ensuite dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de 2' - 2-méthylamino-éthylthio)-2,3,4,5,6-pentafluoroeinna- manilide désiré. En transformant le o-aminophénol substitué approprié en o-aminoaalkoxyaniline correspondante et en opérant ensuite comme décrit dans 1'exemple 2, en utilisant cette substance au lieu de la o-(3-diméthylamino-propoxy)-aniline, on obtient des produits correspondant à ceux des exemples 1 et 3 à l0,respectivement, contenant un atome d'oxygène au-lieu d'un atome de soufre (composés de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène au lieu d'un atome de soufre). R E V E N D -I C A~T~I~O N S 1 - Le procédé de préparation d'un dérivé de pentafluorocinnamanilide de formule /R X alkylène infdrieur-N - MR1 NH-C-GH=CH F F F dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou arylalkyle, et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aniline o-substituée de formule alkylène inférieur dans laquelle X, R et R1 sont tels que définis ci-dessus avec un halogénure de pentafluorocinnamoyle et on fait réagir le composé ainsi formé-avec un acide pour former le sel d'addition d'acide ou avec un agent d'alkylation pour former le sel d'ammonium quaternaire. 2 - Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R1 représentent chacun un radical alkyle inférieur. 3 - Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de soufre. 4 - Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'oxygène. 5 - Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur renferme 3 atomes de carbone. 6 - Un dérivé de pentafluorocinnamanilide de formule : R X-alkylène infdrieur-N À F F R1 NH-C-CH=CH / F 0 FF dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou arylalkyle, et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires. 7 - Un composé selon la revendication 6 dans lequel R et R1 représentent chacun un radical alkyle inférieur. 8 - Un composé selon la revendication 7 dans lequel X est un atome de soufre. 9 - Un composé selon la revendication 7 dans lequel X est un atome d'oxygène. 10 - Un composé selon la revendication 8 dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur renferme 3 atomes de carbone. 11 - Un composé selon la revendication 9 dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur renferme 3 atomes de carbone. 12 - Un composé selon la revendication 6 dans lequel R et R1 représentent chacun un groupe phényl-alkyle inférieur. 13 - Un composé selon la revendication 6 dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur et R1 représente un groupe phényl-alkyle inférieur. 14 - Un composé selon la revendication 13 dans lequel R représente un groupe méthyle et R1 un groupe benzyle. 15 - Un agent immuno-suppresseur utile pour combattre les phénomènes de rejet dans les transplantations d'organes ou les greffes de peau, contenant comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 6 à 14. 16- Les formes d'administration des médicaments selon la revendication 15, notamment par voie orale ou parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, en doses Journa- hères de 2 à 10 mg/kg.