FR 2009257 A1 19700130 FR 6916882 A 19690523 69 16882 1 2009257 La présente invention est relative à un procédé de préparation de stéroïdes aromatiques portant un groupe formyle, plus particulièrement un groupe formyle en "position 1 ou 4. La Demanderesse a découvert que les stéroïdes ayant un cycle 5 aromatique A et substitués sur le cycle A à la fois par un groupe méthvle et un groupe éther peuvent être oxydés par un agent oxydant de transfert de 1 électron tel qu'un composé cérique ou argentique, de manière à transformer le groupe méthyle aromatique en un groupe formyle. Le groupe formyle peut ensuite être décarbonylé pour obte-10 nir le nor—stéroïde correspondant ou peut être soumis à d'autres réactions aldêhydicrues , permettant ainsi d'introduire des groupements utiles. C'est ainsi que le nouveau procédé selon l'invention est utilisable, d'une façon générale, pour la synthèse de stéroïdes aromatiques dont beaucoup se sont révélés présenter une 15 activité physiologique utile, comme c'est particulièrement le cas, par exemple, dans la série de l'oestrane. Le nouveau procédé selon l'invention est particulièrement utilisable pour la préparation de 19-nor-stéroïdes auxquels on a consacré de nombreux travaux, ces dernières années, pour étudier leur 20 activité progestative et oestrogène. On a préparé des 19-nor—stéro-ïdes à partir de 10—méthyl-1,4-diène-3-ones et de l0-méthyl-1,4,6-triène-3-ones par transposition diénone-phénol, mais le proupe méthyle qui est déplacé de la position 10 dans la réaction s'est toujours rélévé émigrer vers 3sa position 1 ou la position 4. 25 La transposition diénone-phénol s'effectue normalement en mi lieu acide, en présence d'un réactif estérifiant ou éthérifiant tel que l'anhydride acétique ou 1'orthoformiate d'éthyle. Dans ces.conditions, la fonction 3-oxygène est transformée en un groupe éther ou ester qui, toutefois, peut apparaître à la position 1. C'est ain-30 si, par exemple, que la cholesta-1,4-diène-3-one donne, avec l'anhydride acétique en milieu acide, le 1-acétoxy—4—méthyl—19—nor— cholesta—1,3,5(10)—triène tandis que, dans les mêmes conditions, 1' androsta-1,4,6-triène-3,17-dione donne la 3-acétoxv-1-méthvloestra-1,3,5(10),6-tétraène-17-one. 35 Lorsqu'un groupe ester est initialement formé dans le cycle A, il est nécessaire de le transformer en un groupe éther, par exemple par hydrolyse et réaction avec un agent éthérifiant tel qu'un ester réactif d'un alcool approprié, par exemple, un halogénure d'alcoyle, 69 16882 2 2009257 un sulfate d'alcoyle ou un hydrocarbo-sulfonate d'alcoyle. D'autre part, coririfi indiqué ci—dessus, le groupe- éther peut être introduit directement dans la transposition diénone-phénol, par exemple la cholesta-1,4-diène-3-one donne, avec 1'orthoformiate d'éthvle et 1* 5 acide sulfurique dans le méthanol, du 1—méthoxy-4—méthyl-19—norcho— 1 p.sta-1 , 3., 5 (1 0 )—triène en mélange avec le composé 3— méthoxv-1 — mé— thyliquo correspondant; l'utilisation d'éthanol donne les composés éthoxv (J. Elks, J.F. Oughton et L-Stephenson. J.C.S., 1961, 4531 — 4534). 10 Cependant, les groupes méthyle sur le cycle- A ne sont pas habi tuels dans les stéroïdes physiologiquement actifs connus, et il est en conséquence désirable de disposer de procédés pour leur élimination. Le substituant éther sur le cycle A peut être, par exemple, un 15 groupe alcoxv, aralcoxy ou aryloxv (par exemple méthoxy, éthoxy, benzyloxv ou phénoxv) qui, d'une façon générale, se trouve sur la position 1 ou 3 de la molécule de stéroïde. Les groupes alcoxy sont •préférables. Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour 20 objet un procédé de préparation de stéroïdes ayant un cycle aromatique A et qui sont substitués sur 1p cycle A à la fois par un gfoupe éther et un groupe formyle, dans lequel un stéroïde ayant un cycle aromatique A et qui est substitué sur le cycle A à la fois par un groupe méthyle et un substituant éther est oxydé par un agent oxy-25 dant de transfert de 1 électron. Le procédé selon la présente invention, suivant lequel un groupe méthyle aromatique est oxydé en un groupe formyle qui peut ensuite être décarbonvlé, fournit ainsi un moyen utile permettant de préparer une gamme étendue de 19-nor-stéroïdes physiologiquement actifs 30 connus. Les stéroïdes aromatiques initialement produits peuvent éventuellement être transformés en les stéroïdes non aromatiques correspondants, par exemple par réduction selon Birch, en utilisant des agents réducteurs métal alcalin/amnoniac et/ou aminé. La transformation du groupe méthyle aromatique en groupe formy— 35 le peut être effectuée à l'aide de sels cériques, par exemple de nitrate d'ammonium cérique ou de nerchlorate cérique, ou de sels argentines comme, par exemple, le picolinate argentique ou l'oxyde argentique. On peut également avantageusement utiliser d'autres" BAD ORIGINAL 69 16882 3 2009257 agents oxydants de transfert de 1 électron dont le potentiel d'oxydation est environ du même ordre, que (ou est supérieur à) celui des sels cériques et argentiques. Il est préférable d'effectuer l'oxydation cérique en milieu acide, par exemple dans une solution.aqueuse 5 d'un acide inorganique ou organique, par exemple un acide aliphati— que tel que l'acide acétique ou propionique, ou l'acide phosphori-que, nitrique ou sulfurique, ou dans un solvant de type éther cyclique tel que le dioxane, ou de type nitrile tel que l'acétonitrile; normalement, le sel cérique lui—même rend le milieu acide. On peut 10 avantageusement effectuer l'oxydation argentique en milieu acide ou basique. On peut ajuster le temps de réaction de manière qu'une oxyda-tion ultérieure du groupe formyle en un groupe carboxy soit réduite au minimum, ce temps pouvant, par exemple, être de l'ordre de 10 heures 15 On peut effectuer la réaction , de manière appropriée, à une température élevée qui peut, par exemple, être comprise entre 40 et 100°C Toutefois, il est préférable d'effectuer la réaction à température ambiante. On peut facilement effectuer l'oxydation sélectivement, afin d' 20 éviter l'oxydation d'autres groupes au sein de la molécule de stéroïde. Il est remarquable que les 1,3,5(10)-triènes stéroïdes qui sont insubstitués en position 6 ne sont pas transformés en 6-oxo-stéroï— des, bien que l'atome de carbone en 6 présente la même relation, vis -à-vis du cycle aromatique, que le groupe méthyle en 1 ou en 4. En 25 outre, le.s groupes éther et ester restent non affectés dans les conditions d'oxydation normalement utilisées, tout comme les groupes méthylène endocycliques activés ou inactivés, par exemple sur C-6 ou C-16. Si nécessaire, tous groupes hydroxyle présents dans le stéroï-30 de peuvent être protégés avant l'oxydation, par exemple par transformation en éthers ou en esters, par exemple en éthers alcovliques inférieurs (par exemple méthylique ou éthylique) ou en esters al-canoyliques inférieurs (par exemple en acétates ou en propionates). Ces groupes hydroxyle peuvent, par exemple, se trouver sur les posi— 35 tions 6, 11, 12, 16 ou 17 ou peuvent être un substituant sur une chaîne latérale alcoylique en C-17. Par "stéroïdes" on entend ici des composés qui ont la structure cyclopentanoperhydrophénanthrène et qui peuvent porter divers subs- 69 16882 4 2009257 tituairfcs sur la structure cyclique comme indiqué ci—dessous de manière plus détaillée. La molécule de stéroïde peut être substituée sur diverses positions et le procédé selon l'invention est applicable à des stéroïdes 5 contenant une grande variété de substituants. La position 6 peut être insubstituée ou substituée, par exemple par un groupe alcoyle, en particulier un groupe méthyle, ou un atome d'halogène. La position 9 peut, par exemple, porter un atome d'halogène, 10 mais est de préférence insubstituée. La position 13 peut être insubstituée mais, plus couramment, porte un groupe alcoyle, par exemple méthyle, présent dans les an-drostanes et les prégnanes. Les positions 11 et 12 peuvent être insubstituées ou substitu-15 ées, par exemple, par des groupes acyloxy ou éther, ou des atomes d' halogène. Les groupes hydroxyle sur ces positions peuvent être protégés, par exemple par estérification ou éthérification et les groupes oxo peuvent également être protégés, par exemple par réduction en hydroxyle suivie de protection ou par transformation en un cétal. 20 II est préférable que tous atomes d'halogènes pouvant être présents soient des atomes de fluor, de chlore ou de brome. La position 16 peut être insubstituée ou peut, par exemple, porter un substituant alcoyle, (par exemple un groupe méthyle ou éthyle) un groupe méthylène exocyclique ou un groupe éther ou ester. 25 Les substituants présents en position 17 peuvent n'importe les quels de ceux normalement rencontrés dans la chimie des stéroïdes; i]s peuvent, par exemple, être des groupes hydroxyle ou céto, libres ou protégés de manière appropriée, par exemple sous forme d'esters d'un groupe hydroxyle (par exemple d'.acétates ou de propionates) ; 30 des groupes acyle (par exemple acétyle ou acétoxyacétyle); des groupes alcoyle, alcénvle ou alcynyle (par exemple méthyle, prop-2-ényle, 2-méthylprop-2-énvle, 1-méthylprop-2-ényle, but-2-ényle, éthynyle ou chloroéthynyle) ou les chaînes latérales en 16,17 des sapogénines, par exemple de la diosgénine ou de 1'hécogénine, ou d' 35 alcaloïdes stéroïdiens, par exemple de la solasodine. Des doubles liaisons oléfiniques peuvent être présentes au sein de la molécule de stéroïde bien que l'on doive faire attention avec les composés ^ qu'il est préférable de réduire avant la réaction d' 69 16882 5 2009257 oxydation. C'est ainsi, par exemple, que,lorsqu'une 1,4,6-triène-3-one est soumise à une transposition diénone-phénol, dans l'anhydride acétique et l'acide sulfurique,le produit est un 1 —méthyl—3—acétoxv— 1,3,5( 10),6-tétraène. et il est alors préférable de réduire la dou-5 ble liaison en 6, par exemple par hydrogénation sur un catalyseur tel que le palladium, avantageusement après hydrolyse du proune 3-acétoxy et éthérification pour obtenir un 3-éther. Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention fournit un procédé de décarbonvlation d'un stéroïde avant un cycle 10 aromatique A et nui est substitué sur le cycle A par un groupe formyle, procédé dans lequel ledit stéroïde formylique aromatique est mis en contact avec un agent décarbonylant à base de métal noble. A titre d'exemples appropriés de réactifs utilisables pouT effectuer la décarbonvlation des groupes formyle formés le cas échéant 15 on citera des agents décarbonylants à base de métaux nobles tels que le palladium métallique ou un agent décarbonylant à base de rhodium, par exemple un sel de tris—(tripliénylphosphine)-rhodium formé avec un chlorure, par exemple. Il est préférable d'utiliser le réactif èïï quantité sensiblement stoéchiouiétrique • 20 On peut effectuer la réaction de décarbonvlation dans un sol vant approprié, par exemple un hydrocarbure (tel que le benzène, le toluène, le xvlène, etc.), ou un nitrile (tel que le benzonitrile, 1'acétonitrile, etc..) avantageusement à température ambiante ou à température élevée, par exemple au point d'ébullition du solvant 25 compris, par exemple, entre 40 et 100°C. Il est préférable que le composé formylique ne soit pas purifié avant le processus de décarbonvlation. Le produit décarbonylé peut être purifié par les procédés classiques tels que la chromatographie sur alumine qui sépare l'agent 30 décarbonylant ou ses dérivés carbonylés, par exemple le bis(triphé— nylphosphine)-rhodium chlorocarbonyle. Les composés formyliques décrits ci-dessus peuvent éventuellement être oxydés en les composés carboxyliques correspondants, par exemple en utilisant des réactifs classiques pour 1'oxydation des 35 aldéhydes, par exemple le permanganate de potassium, etc.. Il est intéressant de remarquer que l'on aurait pu s'attendre à ce que"les composés carboxyliques ainsi obtenus se décarboxylent aisément, fournissant ainsi un autre moyen pour remplacer ïe groupe formyle 69 16882 6 2009257 par de l'hydrogène, mais, en fait, cette décarboxylation ne peut pas être effectuée dans les conditions classiques. Les 1,3,5(10)—■triènes stéroïdes ayant un groupe éther dans le cycle A et ayant un groupe1 formyle ou carboxyle en position 1 ou 4, 5 le groupe formyle n'étant pas en position 4 lorsque le groupe éther est en position 3, sont des composés nouveaux et constituent encore une autre caractéristique de la présente invention. Les deux types de composés peuvent servir utilement d'intermédiaires pour la préparation de produits apparentés, par transformation des groupes for— 10 mvle ou carboxyle en leurs dérivés. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration non limitative de l'invention. Toutes les températures sont en °C. Kxemple 1 On prépare le 1—méthoxy—4—méthyl—1 9—nor—cholesta—1 ,3 , 5-( 10) — 1e" triène suivant les modes de préparation suivants décrits dans la li ttérature: (1) A.L. Vilds et C. Djerassi, J. Amer. Ghem. Soc., 68, 1712 (1946) ( 2 ) C. Djerassi, G. Itosenlcrantz, J. ic ufïû , u . x-aoaj\.i ei oi« 20 Kaufmann, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72^ 4540. (a) 4-Formyl-l-méthoxy-19-nor-cholesta~1,3,5(10)-triène On dissout 1,0 g de 1-méthoxy-4-méthyl-19-nor-cholesta-1 ,3,0) -triène dans 100 ml d'acide acétique et on ajoute lentement, en 2 heures, une solution de nitrate d'ammonium cérique (5,4 g) dans 1' 25 acide acétique (20 ml) et l'eau (20 ml). On agite la solution à température ambiante pendant 16 heures, on la verse sur de l'eau et on extrait les stéroïdes a 1'éther. On lave la solution éthérée au carbonate de sodium, puis à l'eau et on la sèche (MgSO^). Par éva-poration du solvant on obtient un verre jaune pâle (0,93 g), qu'on ne 30 peut cristalliser. On chromatographie le produit sur alumine, obtenant ainsi un solide blanc, élue au benzène (0,11 f?). On ne cristallise pas le stéroïde, mais on l'identifie comme étant le produit désiré par ses spectres, -) max. 2.700 (aldéhyde), 1695 (car.bonylé al-drhvdinue), 1630 (0=0 aromatique), 1230 (éther), 1080 et 805 cm"^(H 35 aromatique); ltMN "t" —0,03 (H aldéhydique), 2,32—3,34 (il aromatique), 6,17 (méthoxyle), 9,09, 9,18 et 9,28 (méthvles). (b) 1-Méthoxv-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène On traite l'aldéhyde préparé ci-dessus (0,05 g), dans du benBAD ORIGINAL 69 16882 7 2009257 zène (10 ml), par le chlorure de tris-(triphénylphosphine)-rhodium (0,15 g) et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution et on la filtre sur alumine, en poursuivant 1' élution au benzène. Par évaporation du solvant on obtient un verre 5 clair (0,012 g) qu'on ne peut cristalliser , mais que ses spectres révèlent être le 19-nor-stéroïde désiré, max. 1630 (C=C aromatique), 1260 (éther), 830 et 740 cm- (noyau benzénique 1:2:3 trisub-stitué), RMN f'6,20 (méthoxyle), 9,09, 9,18 et 9,27 (méthyles). On ne peut voir les hydrogènes aromatiques que sous forme d'une élé-10 vation de la ligne de base et ils ne peuvent être intégrés du fait d'un manque de produit. Exemple 2 (a) 3-Méthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10),6-tétraèhe-17-one On traite 3,1 g d'androsta-1,4,6-triène-3,17-dione, dans 100 ml 15 d'anhydride acétique, par 0,J. ml d'acide sulfurique dans 10 ml d'anhydride acétique, et on met de côté pendant 10 heures, à température ambiante. On verse la solution sur une solution d'hydroxyde de potassium (à 40%; 100 ml) et de la glace. On extrait le stéroïde par le dichlorométhane et on lave la solution à l'eau, on la sèche (MgSO^ 20 et on évapore le solvant. On dissout le produit brut (2,7^ dans le méthanol (100 ml) et on ajoute de l'hydroxyde de potassium (4,5 g). On chauffe la solution au reflux pendant une heure, on la verse sur de l'eau et on élimine le méthanol par distillation. On extrait le stéroïde par le dichlorométhane -et on lave la solution à l'eau, on 25 la sèche (MgSO^) et on évapore le solvant. On agite ce produit brut dans du méthanol (20 ml), à 90°, avec une solution d'hydroxyde de potassium (à 15/°; 30 ml) et du toluène p-sulfonate de méthyle (4g) pendant 4 heures. Puis on ajoute de l'eau, on extrait le stéroïde par le dichlorométhane et on lave cette solution à l'acide dilué, 30 puis à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore le solvant. On chroma-tographie le produit réactionnel brut sur alumine désactivée. Par élution au benzène on obtient 0,54 g de 3-méthoxy-1 -méthyloestra-1,3,5(10),6-tétraène-17-one, p.f. 151,5-152° (méthanol); S) max. 1735 1320, 1080, 890, 870 et 700 cm"1 RMN 1H 9,07 (C-18 méthyle), 7,47 35 (1-méthyle), 6,23 (méthoxyle), 3,75, quadruplet, J = 9 c.p.s. (protons 6- et 7-oléfiniques) et 3,48, singulet (protons 2- et 4-aroma-tiques). (Trouvé: C, 80,9; H, 8,2. Calculé pour ^20^24^2 : H, 8,2!*). 69 16882 8 2009257 L'élution à l'aide de benzène-éther 98-2 donne la substance de départ (1,22 g). (b) 3-Héthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10)-triène-1 7-one On dissout 0,3 g de 3-méthoxy-1-méthyloestra-1 ,3,5(1 0),6-tétra-5 ène-17-one dans 20 ml d'éthanol et on hydrogène sous une pression d' une atmosphère, sur charbon palladié à 10c/o comme catalyseur, une mole d'hydrogène étant absorbée en 10 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant. Par cristallisation dans le méthanol on obtient la, 3-méthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10)-10 triène-17-one, p.f. 128-130°. (c) Oxydation au cériuni^ de la 3-méthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10)— triène—17-one. On traite 210 mg de 3-méthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10)-triène-17—one, dans 10 ml d'acide acétique, par 1,58 g de nitrate d'ammo— 15 nium cérique dans 10 ml d'acide acétique à 90fo, en 30 minutes, en agitant la solution à température ambiante. On continue à agiter pendant encore une heure puis on prélève un échantillon (4 ml) du mélange réactionnel, on le verse sur de l'eau et on extrait le stéroïde par 1'éther. On lave la solution étherée au carbonate do so— \ 20 dium aqueux, à l'eau, puis on sèche (MgSO ) et on évapore le solvant 1 4 Les spectres infrarouge et de RMN H montrent que cet échantillon est surtout constitué par de la substance de départ inchangée, bien que le signal à î"7,85 (groupe méthyle aromatique) ait légèrement diminué. Au bout de 4,5 heures, on prélève un deuxième échantillon 25 (4,0 ml) sur le mélange réactionnel et on isole le stéroïde comme décrit ci-dessus. Les spectres indiquent la présence d'encore un peu de substance de départ (environ 40^é), mais un aldéhyde est également présent (environ 60L/o, a en juger d'après les signaux intégrés de iiMN) liMN 1H pics à 9,08 (C—18 méthyle), 7,85 (C—1 méthyle), 6,18 30 (méthoxyle) et -0,03 (C-1 proton formyle). On prélève un troisième échantillon de produit réactionnel au bout de 10 heures, et on isole à nouveau lo stéroïde. Il n'y a pas présence de substance de départ et cette fraction s'avère être la 1 —formyl-3—méthoxyoestra-1,3,5(10) -triène-17-one, J max. 2700, 1700, 1630, 1245 et 820 cm"1; RMN 1H 35 pics à f9,10 (C-18 méthyle), 6,18 (méthoxyle) et -0,03 (C-1 proton formyle). Au bout d'un temps de réaction total de 22 heures, on reprend le restant du produit réactionnel comme ci-dessus et les spectres de cette substance indiquent qu'elle contient un aldéhyde et un 69 16882 9 2009257 acide en quantités à peu près égales. -0 max. 3400 (large bande), 2700, 1735, 1700, 1630, 1250 et 815 cm-1 RMN 1H absorptions à 9,10 (C-18 méthyle), 6,18 (méthoxyle) et -0,03 (intégration pour environ la moitié du proton C-1 formyle)o(Les spectres de IcMN de tou-5 tes les substances ci—dessus présentent un multiplet complexe entre 2,3 et 3,4 des protons aromatiques C—2 et C-4). (d) 3—héthoxvoestra—1,3,5(10)—triène—17—one On chauffe au reflux, pendant 2 heures, 20 nu: de 1-formyl-3-méthoxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-one et 60 mg de chlorure de tris-10 (triphénylphosphine)-rhodium dans 5 ml de benzène. Puis on refroidit la solution et on la fait adsorber par de l'alumine (uualité II), lkr élution à l'aide d'un système benzène-éther 1—1 on obtient 15 mg de 3-méthoxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-one dont le p.f., les spectres I.R. et de RMN sont tous identiques à ceux d'un échantillon 15 authentique d'éther méthylique d'oestrone. Exemple 3 (a) 17fi-Acétoxy-3-méthoxy-1-méthyloestra-1.3,5(10),6-tétraène On traite 5,7 g de 17|?>-acétoxyandrosta-1 ,4,6-triène-3-one, dans 150 ml d'anhydride acétique, par 1,5 ml d'acide sulfurioue concentré 20 dans 20 ml d'anhydride acétique, et on met de côté pendant 3 heures. On ajoute encore 1,0 ml d'acide sulfurique concentré dans 10 ml d* anhydride acétique et, au bout d'encore une heure, on verse la solution sur une solution d'hydroxyde de potassium (à 40^o, 200 ml) et de la glace. On extrait le stéroïde au dichlorométhane et on lave cette 25 solution à l'eau et on la sèche (MgSO^), puis on évapore le solvant. On chauffe le produit brut, dans 100 ml de méthanol, au reflux, pendant une heure, avec une solution d'hydroxyde de potassium (à 45/î, 25 ml), puis "on ajoute de l'eau et on extrait à nouveau le stéroïde au dichlortfréthane. On lave soigneusement cette solution à l'eau, on 30 sèche (MgSO^)et on évapore le solvant. On dissout le phénol brut (5,2 g) dans le méthanol (30 ml) et on ajoute la solution à du toluène -p- suif onate de méthyle (6 g) dans de 1 'liydroxyde de potassium aqueux (à. 15/<>, 150 ml) et on agite la suspension à 90° pendant 3 heures. On extrait ensuite le stéroïde au dichlorométhane et on lave 35 la solution à l'acide dilué et à l'eau, on sèche (îlgSO^) et on évapore à sec. On dissout le produit brut dans la pyridine (30 ml) et l'anhydride acétique. Au bout de 26 heures de repos à température ambiante, on verse cette solution sur de la glace et on extrait le 69 16882 10 2009257 stéroïde à 11éther. On lave la solution éthérée à l'eau, à l'acide dilué et bu bicarbonate de sodium aqueux, on sèche (MgSO^) et on évapore à sec. On cristallise le produit dans un mélange acétone— méthanol, obtenant ainsi 3,6 g de l7ft-acétoxy-3-méthoxy-1 -méthvl-oestra-1 ,3,5(10), 6-tétraène, p.f. 128-133°, V* max. 1740, 1630, 1265, 1245, 1085 et 830 cm-1, KMN absorptions à f 9,16 (C-18 méthyle), 7,98 (C-17 acétate), 7,51 (C—1 méthyle), 6,28 (méthoxyle), 3,77 et 4,10, quadruplet J = 8 c.p.s. (II-6 et II-7) et 3,52, singulet (H-2 et H—4 ). ( Trouvé : C, 74,4; H, 8,5. Calculé pour C^^g^' ^4® : 10 74,2; II, 8,7/°). (b) 17ft-Acétoxy-3—méthoxy-1-méthyloestra-1,3,5(10)—triène On hydrogène 3,0 g de 17ji-acétoxv—3— méthoxy—1 — méthyloestra— 1,3,5(10),6—tétraène, dans 40 ml d'éthanol, à température ambiante, sur catalyseur au charbon palladié à 10/o. On sépare le catalyseur 15 par filtration et 011 évapore le solvant. Par cristallisation dans le méthanol on obtient 2,8 g de 17ft-acétoxy—3—méthoxy—1—méthyloestra— 1,3,5(10)-triène, p.f. 159-161°, ^ max. 1735, 1245, 1 140, 1050, 1030 et 820 cm 1 , liMN absorptions à "fc" 9,16 (C-18 méthyle), 7,96 (C—17 acétate), 7,48 (C-1 méthyle), 6,34 (méthoxyle) et 3,52, singulet 20 (II—2 et H-4 ). (Trouvé: C,77,0; H, 8,9. Calculé pour ^22^30^3 ! 77,2; II, 8, 8/0), (c) 17ft-Acétoxy-1 —f orin,vl-3-méthoxyoestra-1 , 3 , 5-( 10)—triène On traite 2,6 g de 1 y^-acétoxy-3-méthoxy-1-méthyloestra-1,3, 5(10)—■triène, dans 100 ml d'acide acétique, en une heure, par 20 g 25 de nitrate d'ammonium cérique dans 10 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau, en agitant fortement. On poursuit l'agitation, à température ambiante, pendant 10 heures puis on verse la solution sur de l'eau et on extrait le stéroïde à 1'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore à température ambiante, obte-30 nant ainsi l'aldéhyde (1,8 g) qui ne cristallise pas. L'aldéhyde ne présente qu'une tache à la chromatographie en couche mince en utilisant un système pétrole léger-éther 2/1 comme solvant. ^)max. 2700, 1740, 1700, 1635, 1240, 1135 et 820 cm ltMN absorptions à f(T 9,18 (C-18 méthvle). 7,96 (C-17 acétate), 6,29 (méthoxvle), 3,16, 3S singulet (H-2 et II-4)et -0,04 (1 proton formyle). (d ) T7/^-Acétoxv-3-méthoxyopstra-1 ,3,5(1 0)-triène On traite l'aldéhyde (0,7 g) provenant de (c) ci-dessus, dis- s se sous dans 100 ml de benzène'', par 2,1 g de chlorure de tris-(tri- BAD ORIGINAL 69 16882 n 2009257 phénylphosphine)-rhodium, et on chauffe la solution au reflux pendant une heure. On réduit le volume du benzène à 20 ml et on fait adsorber la solution par de l'alumine. Par élution au benzène on obtient une Imile jaune pâle qu'on cristallise dans l'éthanol, obte— 5 nant ainsi 0,47 g de 17^-acétoxy-3-méthoxyoestra-1,3,5(10)-triène, p.f. 101-103°. Ce produit présente des spectres lit et de RMN identiques à ceux d'un échantillon authentique d'acétate en 17/^ d'éther méthylique d'oestradiol. On élimine le groupe 17^-acétate par saponification à l'alcali, obtenant ainsi 1'éther méthylique d'oestra-10 diol, p.f. 120-121°. Exemple 4 (a) 3-Méthoxy-1-méthyl-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène On hydrogène 1,04 g de 3-méthoxy-1-méthyl-19-nor-cholesta-1,3,5(10),6-tétraène, dissous dans 15 ml d' éthanol, sur catalyseur au 15 charbon palladié à 10%. Au bout de 30 minutes, l'absorption d'hydrogène a cessé et on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant. Par cristallisation du produit dans l'acétone on obtient 0,93 g de 3-méthoxy-1-méthvl-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène. p.f. 7=5-770 l~Zk~? , chloroforme '3 a > LUD _93o (c o,1/). ^ max. 1620, 1305, 1150, 1070 et 865 20 cm-1; RMN absorptions à ^"9,26 (C-18 méthyle), 9,17, 9,08 (groupes méthyle en chaîne latérale), 7,69 (C-1 méthyle), 6,26 (méthoxyle) et 3,48 singulet (H-2 et H-4). (Trouvé: C, 84,5; II, 11,2. Calculé pour ^28^44^ : 1^»2%). (b) 1-Formyl-3-méthoxy-l9-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène 25 On traite 0,70 g de 3-méthoxy-1-méthyl-19-nor-cholesta-1 ,3 , 5(10)- triène, dans 100 ml d'acide acétique, goutte à goutte, en agitant, en trois heures, à température ambiante, par une solution de nitrate d'ammonium cérique (4,08 g) dans l'eau (2 ml) et l'acide acétique (10 ml). On continue à agiter pendant 10 heures puis on verse la so-30 lution sur de l'eau et on extrait le stéroïde à 1'éther. On lave la solution éthérée à l'aide d'une solution de carbonate de sodium et à l'eau, on sèche (MgSO^), on évapore 1'éther et on obtient ainsi un verre brun qu'on chromatographie sur alumine. Par élution au benzène on obtient un verre clair qu'on identifie comme l'aldéhyde, par ses 35 spectres. La substance (0,55 g) ne solidifie pas et on ne tente pas de la cristalliser. max. 2700, 1710, 1630, 1285, 1110, 865 et 680 cm \ RMN 1H pics à f 9,30 (C-18 méthyle), 9,18, 9,09 (méthyles en chaîne latérale), 6,19 (méthoxyle), 3,50, singulet (H-2 et H-4) e% 16882 12 2009257 —0,05 (1 proton formyle). (c) 3-Méthoxy-l9-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène On chauffe ensemble, au reflux, pendant 1,5 heure, 200 mg de 1-formyl-3-méthoxv-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-triène et 686 mg de 5 chlorure de tris—(triphénylphosphine)—rhodium dans 35 ml de benzène. Puis on élimine le benzène et on extrait le résidu solide, plusieurs fois, au pétrole léger, on concentre ensuite cette solution et on la fait adsorber par de l'alumine (Qualité II). Par élution à l'aide d'un système benzène-éther (9/1) on obtient un solide 10 brun pâle qu'on cristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 125 mg de 3-méthoxy—19—nor—cholesta—1,3,5(10)—triène, p.f. 89—910 -18 méthyle), 9,10 (méthvles en chaîne latérale), 6,16 (méthoxyle) et 3,05 à 3,45 multiplet non résolu (II—1 , H-2 et H-4). (Trouvé: C, 84,75; II, 11,3. Calculé, pour C^H^O 15 C, 84,75; II, 11,1%). ' Exemple 5 Acide 1-méthoxy-19-nor-cholesta-l,3,5(10)-triène-4-carboxylique On dissout le produit vitreux brut de l'example 1(a) (0,46 g) dans de l'acétone (40 ml) contenant 5c/° d'eau, et on traite par le 20 permanganate de potassium (0,1 g). On obtient ainsi une solution qu1 on agite à température ambiante pendant 5 heures, et qu'on verse ensuite sur de l'eau. On ajoute du bisulfite de sodium et on extrait les stéroïdes à 1'éther. On lave la solution éthérée à l'acide dilu$ puis à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore. Par cristallisation 25 dans l'acétone on obtient l'acide (0,28 g), p.f. 143-147°, S) max. 3400 (large bande, acide), 1700 (acide), 1260 (éther), 1090, 830 (II aromatique). RMN 2,43 à 3,30 (multiplet complexe, deux H aromatiques), 6,18 (méthoxyle), 9,10, 9,20, 9,31 (méthyles). Exemple 6 30 Transformation, du 1-méthyl-3-méthoxy-17^—acétyloestrane en 3-méthoxy—1 7^—acétyloestrane ( a ) 1 -Pormyl—3— méthoxy— 1 7ft~acétyloestra—1 ,3,5(10)—triène On traite 300 mg de 1-méthvl-3-méthoxy-1 7j3-acétyloestra-1 ,3 , 5(lO)-triène, dans 10 ml d'acide acétique, à environ 20°C, avec 2 g 35 de nitrate d'ammonium cérique: dans l'acide acétique aqueux (15 ml), en 30 minutes. La solution est homogène et on ne l'agite pas. Au bout de 10 heures, on verse la solution sur de l'eau et on extrait les stéroïdes à l'éther. On lave la solution éthérée au bicarbonate 69 16882 13 2009257 de sodium aqueux, puis à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore à température ambiante, obtenant ainsi le 1—formyl—3—méthoxy—17y3— acétyl oestra-1 ,3, 5 ( 10)—triène, -0 max; 2700, 1700—1710 (aldéhyde et groupe 20-carbonyle); RMN t~ 9,31 (C-18 méthyle), 6,16(3-méthoxvle), 5 7,88 (C-21 méthyle) et -0,01 (II 1-formvle). On filtre rapidement 1' aldéhyde brut sur une courte colonne de l-'lorisil en utilisant le benzène comme solvant d'élution, préalablement à sa décarbonvlation. On obtient 120 mg d'aldéhyde. On prépare la substance de départ à partir de progestérone,par 10 le procédé de Djerassi (J. Amer. Chem. Soc., 1951 , 73, 1523). (b) 3-Héthoxv-17ft-acétyloestra-1,3,5(10)—triène On traite 120 mg de 1—formvl—3—méthoxy—17^—acétyloestra—1,3,5 (10)-triène, dissous dans 50 ml de benzène sec, par 0,4 g de chlorure de tris-(triphénvlphosphine)-rhodium et on chauffe la solution au 15 reflux pendant une heure. Puis on réduit le volume du benzène à 5 ml et on fait adsorber la solution par de l'alumine. Par élution au benzène on obtient une huile qui cristallise dans un mélange acétone pétrole léger en donnant 45 mg de 3-méthoxv-17p-acétvloestra-1,3.5 (lO)-triène, p.f. 134-136°. + ^5°/l 8 méthyle), 20 7j88 (C-21 méthyle), 6,15 (C-3 méthoxyle) 3,05 à 3,45 (multiplet non résolu, 3 hydrogènes aromatiques). Le p.f. et le pouvoir rotatoire sont en accord avec les valeurs indiquées dans la littérature pour ce composé (voir J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1523). Exemple 7 25 (a) 17s(-Hvdroxy-3-méthoxy-1 -méthyl-1 9-norprégna-1 ,3. 5 (10) ,9 (11 ) — tétraène-20-one On traite 10,67 g de 17o(—hydroxyprégna-1 f4,9(l 1 )-tri ène-3 ,20-dione, dans 500 ml de méthanol et 70 ml d'orthoformiate de triéthyle reâistillé , par 0,5 ml d'acide sulfurique dans 10 ml de méthanol et 30 on agite la solution, à température ambiante, pendant 3 heures. On verse la solution rouge intense sur une solution 0,5N de carbona,te de sodium ( 1 1 ), on concentre et on extrait à l'éther. On lave la. solution éthérée à l'eau, on sèche (HgSO^)et on évapore le solvant, obtenant ainsi une gomme jaune pâle. Par chromatograpftie sur alumine 3 5 suivie de cristallisation dans 1 ' étlianol on obtient 7,87 g (71/°) de 17^—hydroxy—3—méthoxy—1—méthyl—19—norprégna—1 ,3,5(10),9(11 )—tétra— ène—20—one, p.f. 130-131°, + 96<>5 (c> 0,368; CIIC13), X max. 253 nm (B 16.600), RMN signaux à 2~9,19 (C—18 méthyle), 7.72 69 16882 14 2009257 (C-21 méthvle), 7,64 (C-1 méthyle), 6,25 (C-3 méthoxy), 4,38 (C-11 proton oléfinique). 3,50-3,18 (multiplet, deux protons aromatiques), (h) 1 7p(-iIydroxy-3-méthoxy-l -méthyl-1 ^-norprégna-l .3 , 5 ( 1 0)-triène-20—one 5 On secoue 10 g de 1 7ot -hydroxy-3-métlioxv—1 -méthyl-1 9-norprépna- 1 ,3 , 5 ( 1 0) , 9 (11 )-t«'traène-20-one et 2 g de charbon palladié à 10^, dans 230 ml d'acétate d'éthyle, avec de 1'hvdrorène, à température ambiante et sous pression jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on réduit le volume 10 du solvant et on laisse cristalliser le produit, obtenant ainsi 6,39 g( 80^) de 17J. -hydroxy-3-méthoxv-1 -méthyl-1 9-norprégna-1 ,3 , 5 ( 10*)—tr iène-20-one, p.f. 184-185°; +118° (c, 0,46; CIICl^); X max. 280 nm ( i 1650), 287 nm ( C* ( c ) 1 7oi.-Acétoxv-3-méthoxy-1 -rnéthyl-1 9-norprégna-1 ,3,5(1 Q)-triène-20-one On agite une solution de 17o«-hydroxy-3-méthoxy-1-méthyl-19-norprégna—1,3,5(Iu)—triène—20-ono (2 g) et d'acide p—toluène sulfo— 20 ninue (1 g) dans l'anhydride acétique (16 ml ) et l'acide acétique (40 ml), à température ambiante, pendant une heure. On ajoute 200 ml d'eau et on sépare par filtration le stéroïde qui a précipité, on le lave h l'eau et on le cristallise dans 1'éther, obtenant ainsi 1,48 g (66>u) de 17i~acétoxy-3-méthoxy-1-méthyl-19-norprégna-1,3,5(10)-25 tr iène—20—one, p.f. 153—154° , + 110°, (c, 0,96; CIICl^), À max 280 nm (£ 1650), 2u7 (£ 1750); ÛMN II signaux à Tq,29 (C-18 méthyle) 7,93 + 7.85 (C-21 et C^-acétate-méthyles), 7,63 (C-1 méthyle), 6,24 (C-3 méthoxyle), 3,5 (multiplet, 2 protons aromatiques)» (d) Oxydation par le nitrate d'ammonium cérique de la 17d—acétoxv— 30 3-iriéthoxv~1 -méthyl -1 9-norpr épna-1,3,5(10 )-triène-20-one On traite le composé ci-dessus (0,50 gr), dans l'acide acétique (40 ml), en 30 minutes, par une solution de nitrate d'ammonium cérique (2,85 g) dans l'acide acétique-(10 ml) ex l'eau (20 ml). On agite la solution - température ambiante pendant 8 heures. On ajoute 35 de l'eau et on extrait les stéroïdes à l'acétate d'éthvlp. On lave la solution organique à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis n. l'eau, on sèche (MgSO^) et on évnpore le solvant, et il reste un solide iaune pâ.le (0,385 g). La chromntographie de cette BAD ORIGINAL 69 16882 15 2009257 substance sur une couche épaisse de gel de silice, développée à 1' aide d'un système éther de pétrole—acétone (3/1) donne deux fractions majeures. La fraction la moins polaire, représentant 58% du produit, con-5 tient de la 17el-acétoxy-1 -f ormyl-3-méthoxy-1 9-norprégna-1 ,3 , 5 (10)-triène-20-one (environ 65% d'après les signaux intégrés de RMN) RMN pics à f9,24 (C-18 méthyle), 7,97, 7,84 (C-21 méthyle, 17À-acétate), 6,24 (C-3 méthoxy) et -0,50 (C-1 proton formyle). -f max. 2700, 1710, 1700, 1595, 1250, 860 cm L'impureté de cette fraction 10 et le constituant principal de la fraction la plus polaire (environ 38% du produit total) est la 17ol-acétoxv-1 -carboxy-3-méthoxy-19-norprégna—1,3,5(10)—triène—20—one. RMN H pics à t 9,34 (C—18 méthyle), 7,96, 7,91 (C-21 méthyle, 17dl-acétate), 6,26 (C-3 méthoxy). "Y^max. 3450 (large bande), 1730, 1705, 1660, 1595, 1250, 890 cm . 15 Exemple 8 Oxydation par le perchlorate cérique de la 17c On traite 0,106 g de 17el-acétoxy-3-méthoxy-1-méthyl-19-nor-prégna-1,3,5(10)-triène-20-one, dans 10 ml d'acide acétique, en une 2D heure, par une solution 0,4 N de perchlorate cérique dans l'acide perchlorique N(4 ml). On agite la solution rouge foncé à température ambiante, pendant 3 heures. On ajoute de l'eau et on extrait les stéroïdes par l'acétate d'éthvle. On lave la solution organique à 1' aide d'une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche, 25 et on évapore le solvant, obtenant ainsi un solide jaune (0,101 g). Le constituant majeur (environ 70%) de ce produit a un Rf identique à celui de la 17d-acétoxy-1-formyl-3-méthoxy-19-norprégna-1,3,5(10)-triène-20-one. (Rf = 0,18 sur gel de silice, développé à l'aide d* éther de pétrole (3/1). 69 16882 16 2009257 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de stéroïdes ayant un cycle A aromatique et substitués sur le cycle A à la fois par un groupe éther et un groupe formyle, caractérisé en ce qu'on oxyde un stéroïde 5 ayant un cycle A aromatique et substitué.sur le cycle A à la fois par un groupe méthyle et un substituant éther à l'aide d'un agent oxydant de transfert de 1 électron. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un sel cérique, un sel argentique ou 1' 10 oxyde argentique. 3. Un procédé suivant la revandication 2, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un sel d'ammonium cérique, le perchlorate cérique ou le picolinate argentique. 4. Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que 15 le sel d'ammonium cérique est le nitrate d'ammonium cérique. 5. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on effectue l'oxydation à l'aide d'un sel cérique en milieu acide. 6. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on effectue l'oxydation pendant un laps de temps pouvant atteindre 20 jusqu'à 10 heures. 7. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est un 1-méthyl-3-éther ou un 4-méthyl-l-éther 8. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce > que le stéroïde possède un groupe alcoxy comme substituant éther du 25 cycle A, en position 6 un substituant choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle et les halogènes, en position 9 un substituant choisi parmi l'hydrogène et les halogènes, en position 13 un substituant choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, en position 11 el/ou 12 un substituant choisi parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy, 30 céto, acyloxy, cétaletéther et les halogènes, en position 16 un substituant choisi parmi l'hydrogèneetles groupes alcoyle, méthylène exocyclique, éther et ester et en position 17 un substituant choisi parmi l'hvdrogèneetles groupes hydroxy, céto, acyle, acylo.xy, alcoyle, alcényle et alcvnyle. 35 9.Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde a un substituant éther sur le cycle A choisi parmi les groupes méthoxy, étlioxy, benzvloxy et phénoxv, en position 6 un substituant choisi parmi l'hydrogène et un groupe méthyle, en posi— 69 16882 17 2009257 tion 13 un substituant choisi parmi l'hydrogène et un groupe méthyl en position 11 et/ou 12 un substituant choisi parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et le brome, en position 16 un substituant choisi parmi 1'hydrogène etles groupes méthylc et éthyle, en position 17 un 5 substituant choisi parmi 1'hvdrogèneetles groupes acétoxv, propio— nyloxv, acétvle, acétoxvacétyle, méthyl prop-2-énvle, 2-méthyl prop-2-énvle, 1-méthylprop-2-ényle, but-2-énvle, éthvnyle et chloro éthynyle. 10. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 que le stéroïde présente sur les positions 16 et 17 un substituant choisi parmi les chaînes latérales des sapogénines et des alcaloïde stéroïdiens. 11. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé formyliciue aromatique initialement obtenu est décar— 15 bonvlé par un agent décarbonylant à base de métal noble. 12. Un procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent décarbonylant est le palladium métallique ou un agent décarbonylant au rhodium. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 20 que l'agent décarbonylant au rhodium est un sel de tris-(triphénvl- phosphine)-rhodium. 14. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le sel est le chlorure de tris—(triphénylphosphine)-rhodium. 15. Un procédé de préparation de stéroïdes ayant un cycle A 25 aromatique et substitués sur le cycle A à la fois par un groupe carboxvle et un groupe éther, caractérisé en ce qu'on oxyde un stéroïde ayant un groupe formyle sur le cycle A, tel que défini à la revendication 1. 16. Un stéroïde ayant un cycle A aromatique et ayant sur le 30 cycle A un groupe éther et un groupe formyle ou carboxyle en position 1 ou 4, le groupe formyle n'étant pas en position 4 lorsque le groupe éther est en position 3. 17. Un stéroïde suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le groupe formyle ou carboxyle est en position 1 tandis que le 35 groupe éther est en position 3. 18. Un stéroïde suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le groupe formyle ou carboxyle est en position 4 tandis que le groupe éther est en position 1» 69 16882 18 2009257 19. Un stéroïde suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il présente un groupe alcoxy comme substituant éther du cycle A, en position 6 un substituant choisi parmi l'hydrogène, les groupes aloovle et les halogènes, en position 9 un substituant choisi parmi 5 1'hydrogène et les halogènes, en position 13 un substituant choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, en position 11 et/ou 12 un subsxituant choisi parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy, céto, acyloxv, cétaletéther et les halogènes, en position 16 un substituant choisi parmi 1'hydrogène efclos groupes alcoyle, méthylène exocvclique, 10 éther et ester et en position 17 un substituant choisi parmi 1'hydrogène etl os groiipes hydroxy, céto, acylo, acv^oxy, alcoyle, alcé-nyle et alcvnyle. 20. Un stéroïde suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il présente, sur le cycle A, un substituant éther choisi parmi 15 les groupes méthoxy, éthoxv. benzyloxv et phénoxy, en position 6 un substituant choisi parmi l'hydrogène et un groupe méthyle, en position 13 un substituant choisi parmi l'hydrogène et un groupe méthyle, en positbn 11 et/ou 12 un siibstituant choisi parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et le brome, en position 16 un substi-20 tuant choisi parmi 1'hydrogène et les groupes méthyle et éthvle et, en position 17, un substituant choisi parmi 1'hydrogèneëtles groupes acétoxy. propionvl oxv, aeétyle, acétoxyacétvle, méthyl prop-2—énvle, 2-méthylprop-2-énvle, 1-méthyl-prop-2-ényle, but-2-énvle, éthynyle et chloroéthvle. 25 21. Un stéroïde suivant la revendication 16$ caractérisé en ce qu'il présente, aux positions 16 et 17, un substituant choisi parmi les chaînes latérales des sapogénines et des alcaloïdes stéroïdiens. BAD ORIGINAL