FR 2008952 A1 19700130 FR 6916406 A 19690520 La présente invention concerne de nouveaux esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique, qui présentent des propriétés cytostatiques,ainsi qu'un procédé destiné à leur fabrication. Il est déjà connu que des esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique, par exemple CH3-S02-0-(CH254-0-S02-CH3 sont doués d'activité cytostatique (voir le brevet britannique n 700677). La Demanderesse vient de découvrir qu'il est possible d'obtenir de nouveaux esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique en faisant réagir a) un composé diiodé de formule I - A - I (I) dans laquelle A représente-un reste aliphatique bifonctionnel,et si A représente un groupe méthylène, un atome d'hydrogène du groupe méthylène peut entre remplacé par un reste phényle ou cyclohexyle éventuellement substitué, avec la quantité stoechiométriquement nécessaire d'un sulfonate de formule dans laquelle X représente un halogène ou un pseudohalogène, Y et Z chacun représentent/un hydrogène ainsi qu'un halogène ou un pseudohalogène, Me représente un cation qui forme un iodure peu soluble, et n repré-- sente un nombre entier égal à 1 ou 2, ou bien b) un diol aliphatique de formule HO - A - OH dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus, avec la quantité stoechimétriquement nécessaire d'un anhydride d'acide sulfonique de formule dans laquelle X, Y et Z ont la signification donnée ci-dessus, dans la gamme de températures de 20 à 1500C, éventuellement en présence d'un diluant organique, puis en éliminant l'acide sulfonique ou le ou le sulfonate formé en tant que sous-produit, par lavage à l'eau. On entend par halogènes (X,Y,Z) le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; en tant que pseudohalogènes,on préfère CN ou SCN. Des cations qui forment des iodures peu solubles sont, par exemple, l'ion tétraalkylammonium (portant de préférence des restes alkyle inférieur), Tl+, mais de préférence Ag+. lies restes aliphatiques bifonctionnels (A) sont des restes comportant de 1 à 12, et de préférence de 4 à 8 atomes de carbone, qui peuvent être présents tant en channe droite qu'en chatte ramifiée,et qui peuvent contenir éventuellement une double ou une triple liaison. En tant que substituants du reste phényle ou cyclohexyle, on mentionne par exemples restes alkyle, alcoxy ou thioalkyleinférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de i ou 2 atomes de carbone. La réaction est conduite dans une gamme de températures d'environ 20 à environ 150 C de préférence d'environ 50 à environ 120 C. En général, les composants de réaction sont utilisés dans des proportions à peu près stoechiométriques. Toutefois, il peut aussi titre avantageux, le cas échéant, d'opérer en présence d'un exces de sulfonate. De préférence, on travaille en présence d'un diluant organique tel que l'acétonitrile, le nitrométhane ou le benzène. Les sulfonates servant de composés de départ sont connus et peuvent autre obtenus au moyen de procédés- connus. A titre d'exemple de sulfonates de ce type, on mentionne Cl-CH2-SO3-Ag+ (Point de fusion : 155,5 à 157,5 C), Br-CH2-SO3-Ag+ (Point de fusion 196 à 198 C, I-CH2-SO3-Ag+. t.Q façon correspondante, on peut aussi utiliser, par exemple, les suif onstes des acides sulfoniques suivants : CHCl2-SO3H, CH2(CN)-SO3H, CHBr2-SO3H, CHI2-SO3H, CI3-SO3H, CHBrCl-SO3H, CHClI-S03H, CCl3-SO3H, CF3-S03H, CRRrI-S03H, CBrI2-SO3H, CBr2I-SO3H, CHF2-SO3H. Les composés dfiodés servant de composés de départ sont également connus et peuvent Outre obtenus au moyen de procédée connus. Des exemples de ces composée iodée comprennent : I-CH2-I, I-(CH2)2-I, I-(CH2)3-I, I-(CH2)4-I, I-(CH2)5-I, I-(CH2)6-I, I-(CH2)7-I, I-(CH2)8-I, I-(CH2)9-I, I-(CH2)10-I, I-(CH2)11-I, I-(CH2)12-I, CH3-CHI-(CH2)2-CHI-CH3. Les anhydrides d'acide sulfoniques nécessaires pour le procédé b) sont également connus et peuvent être obtenus au moyen de procédés connus à partir des sulfonates dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus. A titre d'exemples de tels anhydrides d'acide sulfoniques, on men tionne CH2Cl-SO2-O-SO2-CH2Cl, (Point d'ébullition 102 C/O, 5 mm de mercure nD24 = 1,4860), nid CH2Br-SO2-O-SO2-CH2Br, (Point d'ébullition 142-144 C/0,25 mm de mercure; nD23 = 1,5287). Les nouveaux composés pouvant être obtenus au moyen des procédés (a,b) ci-dessus correspondent à la formule générale dans laquelle les restes A, X, Y, Z possèdent la définition donnée ci-dessus. lies nouveaux esters se présentent généralement sous la forme de composés cristallisés ou sous la forme d'huiles non distillables, et sont isolés de la manière classique. En ce qui concerne l'application, il s1 est révélé généralement avantageux d'administrer des quantités d'environ 10 à environ 300 mg par kg de poids corporel et par jour , pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut être éventuellement nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou de la voie d'administration, mais aussi en se basant sur l'espèce animsJe sur son comportement individuel vis-à-vis du médicament , de sa formulation et de l'instant ou de l'intervalle auquel l'administration est effectuée. Il peut arriver dans certains cas qu'on doive dépasser la limite supérieure mentionnée. Les médicaments peuvent autre utilisés soit telsquels soit en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique . Comme formes d'administration en combinaison avec divers supports inertes, on considère par exemple des comprimés, des capsules ou des dragées. De tels supports comprennent des diluants ou des charges solides, ainsi que divers solvants orge, niques non toxiques et leurs équivalents. Naturellement, les comprimés et autres formes considérés en vue d'une administration orale , peuvent être additionnés d'édulcorants et de substances analogues.Le composé doué d'activité thérapeutique doit autre présent dans le cas mentionné ci-dessus à une concentration d'environ 0,5 à 90 i e. po ds du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui sont suffisantes pour couvrir l'intervalle de doses mentionné ci-dessus. tans le cas d'une application orale, les comprimés et formes analogues peuvent naturellement contenir aussi des additifs tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique, en mEme temps que divers additifs tels que de l'amidon, de préférence de l'amidon de pomme de terre et des additifs analogues, ainsi que des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser en meme temps pour la formation des comprimés, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium et le talc. L'activité des nouveaux composés ressort des indications et des tableaux donnés ci-après. I. Leucémie de Rauscher Méthode : On inoculete virus de Rauscher à des animaux de souche NMRI (Ivanovas/Kisslegg) . Il jours après l'inoculation, on sacrifie 10 animaux. On contrtle le début de leucémie sur ces animaux par le degré de splénomégalie leucémique.Les animaux sont traités par groupes de 10 à partir du llème-Jour avec la substance d'essai pendant 3 Jours consécutifs, 20 autres animaux restant à titre de témoins non traités. Le 18ème Jour après l'infection, tous les animaux sont pesés et sacrifiés.On établit un indice T/C à partir des poids moyens de la rate des animaux traités0 L'indice d'activité T/C a la signification suivante Poids moyen de la rate des souris traitées avec la substance d'essai /Poids moyen de la rate des animaux témoins non traités. T/C = 1,0 signifie donc : aucune inhibition de la tumeurpar la substance d'essai T/C = 0,1 signifie donc : inhibition de croissance pour un témoin sur dix. lies préparations indiquées ci-après sont insolubles dans l'eau. Elles sont mises en suspension (5 parties d'alcool à 96%, 5 parties d'un émulsifiant nonionogène (huile de ricin polyoxyéthylée) 90 parties de solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,85%) et administrées par voie sous-eutanée. Résultat : Les valeurs de T/C et les variations de poids corporel après traitement avec les composés de la présente-invention et avec une substance de comparaison sont données sur le tableau I. A titre comparatif, on utilise dans tous les essais le composé de l'exemple 3 du brevet nO 700.677 précité (la substance de comparaison est appelée ci-après "V"). TABLEAU 1 Résultats obtenus pour la leucémie de Rauscher N de la Dose,mg/kg Pertes d'ani- Activité Poids des prépara- Composé voie sous- maux T/C animaux(g) tion cutanée Morts/Vivants T/C 1 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)4-O-SO2-CH2-Cl 3 x 50 5/5 0,1 20,6/26,2 3 x 25 3/7 0,1 20,1/26,2 3 x 20 0/10 0,2 22,6/25,6 CH3 CH3 3 x 10 0/10 0,5 23,4/24,1 2 Cl-CH2-SO2-O-CH-CH2-CH2-CH-O-SO2-CH2-Cl 3 x 100 3/7 0,1 17,4/24,0 3 x 50 0/10 0,2 23,0/25,8 3 x 25 0/10 0,5 23,5/24,0 3 Cl-CH2-SO2-O-CH2-O-SO2-CH2Cl 3 x 400 7/3 0,03 16,8/26,2 3 x 200 5/5 0,1 18,3/26,2 3 x 100 0/10 0,1 20,9/25,3 3 x 50 0/10 0,7 23,5/25,0 4 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)2-O-SO2-CH2-Cl 3 x 200 6/4 0,2 21,5/25,3 3 x 100 5/5 0,9 24,8/25,0 3 x 100 2/8 0,7 25,2/25,8 5 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)3-O-SO2-CH2-Cl 1 x 200 7/3 0,05 18,4/25,3 3 x 100 6/4 0,05 17,6/25,8 3 x 50 1/9 0,07 20,6/25,8 3 x 25 0/10 0,4 24,3/25,0 3 x 12,5 1/9 0,9 25,3/25,0 6 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)5-O-SO2-CH2-Cl 3 x 200 10/0 - 3 x 100 6/4 0,05 17,8/25,8 3 x 50 1/9 0,07 20,6/25,8 3 x 25 0/10 0,4 24,3/25,0 3 x 12,5 1/9 0,9 25,3/25,0 TABLEAU 1 (Suite) N de la préparation Composé Dose, mg/kg Perte d'ani- Activité Poids des voie sous- maux T/C animaux(g) cutanée Morts/vivants T/C 7 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)6-O-SO2-CH2-Cl 3 x 50 3/7 0,2 21,7/26,2 3 x 25 0/10 0,2 22,9/26,2 3 x 12,5 1/9 0,3 23,9/25,0 8 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)7-O-SO2-CH2-Cl 3 x 100 8/2 0,03 18,5/25,3 3 x 50 2/8 0,6 24,6/25,2 3 x 25 0/10 0,6 24,2/25,2 9 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)8-O-SO2-CH2-Cl 3 x 200 0/10 0,06 18,8/26,2 3 x 100 0/10 0,1 21,1/25,3 3 x 50 0/10 0,3 23,2/25,0 3 x 20 0/10 0,6 24,9/25,0 10 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)9-O-SO2-CH2-Cl 3 x 300 0/10 0,2 21,5/25,0 3 x 200 0/10 0,1 21,1/26,2 3 x 100 0/10 0,4 23,1/25,0 11 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)10-O-SO2-CH2-Cl 3 x 400 0/10 0,3 23,1/26,2 3 x 200 0/10 0,6 24,7/26,2 12 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)11-O-SO2-CH2-Cl 3 x 200 6/4 0,2 21,5/25,3 3 x 100 5/5 0,9 24,8/25,0 3 x 100 2/8 0,7 25,2/25,8 13 Cl-CH2-SO2-O-(CH2)12-O-SO2-CH2-Cl 3 x 400 1/9 0,9 25,4/26,2 3 x 200 1/9 0,7 25,4/26,2 14 Br-CH2-SO2-O-(CH2)4-O-SO2-CH2-Br 1 x 100 5/5 0,03 18,7/26,3 3 x 50 0/10 0,1 21,5/26,3 3 x 25 0/10 0,3 23,4/26,3 3 x 10 0/10 0,6 22,3/25,2 Substance de comparaison V CH3-SO2-O-(CH2)4-O-SO2-CH3 3 x 60 3/7 0,1 20,4/26,3 3 x 40 0/10 0,1 21,5/27,8 3 x 20 0/10 0,3 23,4/26,0 3 x 10 0/10 1,0 25,1/26,0 II. Essais sur le carcinome solide d'Ehrlich Méthode :On injecte du liquide tumoral d'Ehrlich par voie intramusculaire à des souris NMRI (Spiegel/Hannover) dans la patte postérieure droite. lies substances d'essais sont injectées le len demain pour la première fois par voie intrapéritonéale. Ce traitement est conduit au total pendant 4 jours consécutifs. 7 jours après l'inoculation de la tumeur, on sacrifie les souris. On détermine le poids de tumeur des souris traitées (5 animaux par groupe) en faisant la différence du poids de la patte droite atteinte de tumeur et du poids de la patte gauche sans tumeur. Le poids de tumeur de souris témoins traitées seulement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium àO,85 %, de l'alcool à 96 % et un émulsifiant, se détermine de la meme façon. A partir des poids de tumeur, on forme également un indice T/C. lies résultats de ces essais sont récapitulés sur le tableau 2. On indique en outre des doses compatibles et les indices T/C correspondants. A des doses plus fortes, on obtient généralement de meilleurs ind4cenj qui sont cependant liés, je échéant, avec des pertes d'animaux. Tableau 2 Résultats obtenus dans le carcinome d'Ehrlich et la leucémie L 1210 N0 de la Carcinome d'Ehrlich X 1210 prépara- mg/kg,Voie intr. per., ProlongationXhaximale tion Doses T/C de survie % 1 4 x 30 0,2 100 - 120 5 4 x 16 0,6 100 - 120 6 4 x 30 0,8 140 - 170 9 4 x 150 0,2 140 - 170 10 4 x 150 0,2 120 - 140 V 4 x 30 0,3 100 - 120 III. Essais sur la Leucémie 1210 Méthode : Des souris de souche B6D2F1 (Friis/Danemark) sont traitées par injection intrapéritonéale pendant 4 jours consécutifs, 1 jour après repiquage intrapéritonéal d'une suspension de 2 x 106 cellules de leucémie L 1210 de la souris. On détermine l'activité anti-leucémique par le calcul d'un indice tiré des temps moyens de survie (TS50) des groupes traités et des groupes témoins. En fixant à 100 % la valeur du temps moyen de survie du groupe témoin, des valeurs inférieures à 100 % signifient un TE50 raccourci (éventuellement sous l'effet d'influences toxiques de la substance d'essai ), et des valeurs supérieures à 100 % signifient un TS50 prolongé du groupe traité. Résultat: On a indiqué sur le tableau 2 les temps maximaux de survie pouvant autre obtenus avec les préparations individuelles, à différentes doses. La préparation de comparaison V connue n'a pas d'activité dans la leucémie 1210. Contrairement aux résultats obtenus sur la leucémie de Rauscher, les meilleurs temps de survie peuvent être acquis par exemple avec des préparations du type de composé 9. Essais de survie sur la leucémie de Rauscher En vue d'une application clinique éventuelle, les composés essayés ( à 14) et le composé de comparaison V connu sontadmi- nistrés exclusivement par voie orale. I. Détermination de la dose DL50 Chez la souris et le rat, pour une seule administration orale, on détermine, pour la DL50 les valeurs suivantes Espèce Composé N01 - Composé n 14 - Composé de compa animale raison V Souris environ 160 mg/kg 210 mg/kg 60 mg/kg Rat environ 115 mg/kg 240 mg/kg 80 mg/kg II. Essais de survie Méthode : On inocule le virus de Rauscher à des souris BALB/c (Friis/Danemark). Chaque groupe d'essai se compose- de 20 animaux.Entre le dixième et le douzième jour après l'inoculation, on traite par voie orale les animaux d'une seule série de traitement. lies résultats des essais comme pour la leucémie L 1210, sont exprimés par les temps moyens de survie. Résultats: Le tableau 3 en donne une récapitulation. Un traitement efficace avec la préparation de comparaison V connue n'est possible que dans une gamme de doses de 3 x 10 mg/kg à 3 x 30 mg/kg. Le temps maximal moyeide survie s'élève à 200 %. Avec le composé 1, on obtient à faible dose de 3 x 10 mg/kg une activité à peu près égale à celle de la préparation de comparaison V connue. Mais même des doses de 3 x 40 mg/kg, pour lesquelles la préparation V provoque par sa toxicité un raccourcissement des temps de survie, sont supportées par les animaux. On obtient là aussi une valeur maximale de 200 %. De composé 1 conforme à la présente invention se caractérise donc, par rapport à la préparation de comparaison V , par une plus grande portée thérapeutique. Avec le composé 14 conforme à la présente invention, on peut obtenir une autre amélioration de cette portée thérapeutique. La faible dose de 3 x 10 mg/kg correspond de nouveau, dans son activité, à la préparation de comparaison V connue. Une prolengation du temps moyen de survie a environ 200 Xo stobtient avec des doses comprises entre 3 x 20 et 3 x 50 mg/kg. Des doses supérieures à 3 I 30 mg/kg sont par contre toxiques, dans le cas de V. TABLEAU 3 Examens comparatifs dans des essais de survie concernant la Leucémie de Rauscher On indique les temps moyens de survie des témoins et des animaux traités en nombre de jours après l'infection virale et la prolongation de survie (%) qui en résulte (Témoin = 100%) Le traitement est effectué entre le dixième et la douzième jour après l'infection Dose Composé V Composé n 1 Composé n 14 mg/kg jours jours jours Voie orale Témoin-traité % Témoin-traité % Témoin-traité % 3 x 5 32,5-34,5 106 32,5-34,5 112 36,0-40,0 111 3 x 10 32,5-47,0 145 32,5-44,5 137 31,0-47,5 153 37,0-52,5 142 37,0-60,5 164 3 x 20 37,0-57,5 155 37,0-67,0 181 31,0-59,0 190 33,0-52,5 159 33,0-59,5 180 31,0-59,0 36,0-68,5 190 3 x 30 30,0-59,5 198 30,0-52,0 173 36,0- > 60,0 > 167 33,0-29,0 88* 33,0-49,0 148 36,0-72,0 200 33,0-28,0 85* 32,0- > 200 32,0-23,5 73* 30,0-58,5 195 33,0-52,5 159 36,0-59,5 165 3 x 50 28,5-62,5 219 * Effet toxique. Essais "cliniques de traitement avec les composés 1 et 14 de la présente invention comparativement au composé V sur la leucémie de Rauscher: Dans des essais effectués sur une série unique de traitement,il est apparu que les nouveaux composés (par exemple NO 1 et nO 14) se caractérisent par leur portée thérapeutique. Beur plus faible toxicité par rapport à la préparation de comparaison V connue représente un autre avantage considérable. En utilisant les nouvelles substances (par exemple nO 1 et N 14), on a effectué des essais sur la leucémie de Rauscher dans lesquels on a déterminé le nombre de cellules nucléées dans le sang périphérique après la première série de traitement du dixième au douzième jour , à des intervalles d'une semaine, et on a traité de nouveau des animaux dont les nombres de se trouve cellule dans la gamme à coup str pathologique de plus de 10.000 cellules/mm3. Suivant ltétat des animaux, on fait durer ,usnwutà 8 semaines un tel contr8le in vivo. Dans ces essais de traitement, qui doivent correspondre à la façon de procéder en clinique, les doses s'établissent d'après " l'impression clinique" des animaux, c'est-à-dire leur aspect, leur vitalité, les pertes de poids subies et une leucopénie possible. On a reproduit sur les figures 1 à 3, les résultats d'essais obtenus avec les composés N i et 14, choisis comme exemples, (voir figures 2 et 3) par comparaison avec le composé V connu (voir figure 1). La figure 1 représente la courbe de mortalité avec le composé V la figure 2 représente la courbe de mortalité avec le composé 1 la figure 3 représente la courbe de mortalité avec le composé 14. La courbe en trait plein correspond au témoin. La courbe en traits interrompus représente la courbe obtenue après-traitement avec le composé 1 et respectivement le composé 14. En ordonnée : n = nombre d'animaux traités En abscisse : nombre de jours après l'inoculation Des traits verticaux (() en dessous des abscisses désignent le nombre de traitements (avec V : 20 mg/kg par voie orale; avec 1 : 30 mg/kg par voie orale ; avec 14 : d'abord 3 fois 50, puis chaque fois 30 mg/kg par voie orale). Des nombres placés en dessous des traits verticaux désignent les nombres d'animaux traités présentant des cellules nucléées à raison de plus de 10.000/mm3. Il statère que les avantages offerts par les nouveaux composés, par exemple le composé du type 14 ( plus faible toxicité et plus grande portée thérapeutique) dans ces essais, conduisent à des temps de survie bien meilleurs que cela n'a été possible avec la préparation de comparaison V connue De même, le nouveau composé 1, par exemple, offre de meilleurs résultats. La toxicité beaucoup plus faible des composés 1 et 14 a permis les doses plus fréquentes de même que plus fortes qui sont nécessaires dans ce cas.Uoutefoisss de plus fortes doses de V ne seraient pas tolérées par les animaux. La figure 4 représente la chance de survie de souris atteintes de leucémie de Rauscher après une série de traitement portant sur 3 jours avec le composé 14. Sur cette figure, n et les traits verticaux en dessous des abscisses de même que la ligne en trait plein,ont la même signification que sur les figures 1 à 3.La ligne en traits interrompus indique la courbe de mortalité dans le cas de l'utilisation du composé 14. Exemple 1 On dissout 11,9 g de chlorométhane sulfonate d'argent et 7,75 g de 1 ,4-diiodobutane dans 80 ml d'acétonitrile anhydre, et on chauffe au flux pendant 2 heures. Il se forme un précipité de iodure d'argent pesant 10,9 g,quton sépare par filtration. Après avoir chassé le solvant du filtrat par distillation sous vide, il reste un résidu qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 6,2 g de 1,4-bischlorométhanesulfonyloxy) butane. Point de fusion 82 à 840C. Exemple 2 On dissout 42,7 g de chlorométhanesulfonate d'argent et 30,4 g de 2,5-diiodohexane dans 300 ml d'acétonitrile anhydre et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On sépare par filtration l'iodure d'argent précipité et on chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide. On fait digérer le résidu avec de l'eau, on déshydrate et on recristallise dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,8 g de 2,5-bis-(chlorométhanesulfonyloxy)-hexane. Point de fusion 102 à 1040C On obtient, d'une manière analogue Point de fusion, C 3. Cl-CH2-S02-0-CH2-0-S02-CH2Cl 73-74,5 4. Cl-CH2-SO2-O-(CH2)2-O-SO2-CH2Cl 57-59 5. Cl-CH2-S02-0-(CH253-0-S02-CH2Cl 44,5-47 6. Cl-CH2-SO2-O-(CH2)5-O-SO2-CH2Cl 32-33 7. Cl-CH2-SO2-O-(CH2)6-O-SO2-CH2Cl 62,5-63,5 8. Cl-CH2-SO2-O-(CH2)7-O-SO2-CH2Cl Le mode opératoire b est expliqué ci-après pour le composé 4. On fait bouillir au reflux sous agitation pendant 3 heures, 14,58 g d'anhydride d'acide chlorométhane sulfonique, 100 ml d'acéto nitrile anhydre, 1,86 g de 1,2-éthane-diol et 4,14 g de carbonate de potassium anhydre. Après refroidissement, on sépare par filtration les sels insolubles et on concentre le filtrat par évaporation. On reprend à l'éther et on lave à l'eau. Après séchage et concentration de la solution d'éther, on obtient 2,0 g d'ester éthylénique d'acide chlorométhane sulfonique. REVENDICATIONS 1. Esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle A représente un reste aliphatique bifonctionnel et, si A représente un groupe méthylène, un atome d'hydrogène du groupe méthylène peut être remplacé par un reste phényle ou cyclohexyle éventuellement substitué, X représente un halogène ou un pseudohalogène et Y et Z représentent chacun de l'hydrogène, de même qu'un halogène ou un pseudohalogène. 2. Esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle A représente un reste aliphatique bifonctionnel, portant jusqu'à 12 atomes de carbone, contenant éventuellement une double ou une triple liaison , et' dans le cas où A représente un groupe méthylène, un atome d'hydrogène du groupe méthylène peut autre remplacé par un reste phényle ou cyclohexyle éventuellement substitué par des restes alkyle, alcoxy ou thioalkyle inferieurs, et les restes X représenter un groupe CN, ou un groupe SCN, et Y et Z , outre qu'ils répondent à la définition donnée pour X, peuvent aussi représenter de l'hydrogène. 3. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule Cl-CH2-SO2-O-(CH2)4-O-SO2-CH2-Cl. 4. Composé caractérisé par le fait qutil répond à la formule Br CH2 S02-S (CH2) 4-0-S02-CH2-Br. 5. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient un ester aliphatique bifonctionnel d'acide sulfonique suivant la revendication 1. 6. Procédé de fabrication d'esters aliphatiques bifonctionnels d'acide sulfonique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir a) un composé diiodé de formule I-A-I dans laquelle A représente un reste aliphatique bifonctionnel et, si A représente un groupe méthylène, un atome dthydrogène du groupe méthylène peut autre remplacé par un reste phényle ou cyclohexyle éventuellement substitué, avec la quantité stoecrhfo- métriquement nécessaire d'un sulfonate de formule dans laquelle X représente un halogène ou un pseudohalogène, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, de mEme qu'un halogène ou un pseudohalogène , Me est un cation qui forme un iodure peu soluble, et n est un nombre entier égal à 1 ou 2 , ou bien (b) un diol aliphatique de formule HO - A - OH dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus, avec la quantité stoechiométriquement nécessaire d'un anhydride d'acide sulfonique de formule dans laquelle X, Y et Z ont la définition donnée ci-dessus, dans une gamme de températures de 20 à 1500C, éventuellement en présence d'un diluant organique , puis on élimine l'acide sulfonique ou le sulfonate formé en tant que sous-produit par lavage à l'eau.