FR 2000327 A1 19690905 FR 6900554 A 19690115 La @@@s @@@@@@@@@@@@@@@@@it @@@ nébulisats contenant de la prosta- glandine, utiles @@@@@ @@ @@@@odi@atateurs, et aux moyens pour les produire, @@ @@@@ @@@@@@@@@@teurs, c'est-à-dire les produits qui pro @@@@ @@@@ lean@@@ie lane @@ar@@ar@@@ bromchique, sont extrêmement @@ @@@@ @@ @@, @@@@@ par exemple chez les pa @@@@ d'as @@@@@ br@@@ect@@@@ ou d'emphysème. @@@@@ hr@@@@@@@@tat@@s les plus courant utilisés individuellement ou @ combinaison sous forme de préparations pharmaceutiques telles que solutions, et @aspensions injectables, comprimés pour voie orale, aérosols pour inhalation, suppe@itoires, on peut citer les dérivés de la xanthine, les conticostéro@des, les agents sympathe minêtiques et parmi ceaux-ci teut spécialement l'isoprénaline. On sait que ces produits produis@@@ @es. @@@ets secondaires qui com duisent très @@@ @@@ @ @@@ limitati@@ @@ même â une contre-indi@@@ion, de sorte que l'on recher@@ @@@@@@@@ no @@aux moy@@ de@@@@@quer le @@@@chodilatation. Les @@@@@@@@@@@@ @@@@@@@ famill. d'acides gres imsaturés d'origine turelle qui po@@èd@@t d'@@téres@antes activités p@@@@acologiques. Il en a été isolé actuellement plus d'une vingtaine à partir des animaux à sang chaud, y compris l'homme. La prostaglandine @@ (Gésignée ci-après par l'abréviation PGE,) de formule : fait partie de cette Fomille. Son isolement, sa préparation par des méthodes de semi-synthèse ainsi qu'un certain nombre de ses propriétés pharmacologiques ont été décrits dans la littérature. Il a maintenant été trouvé que les composés de formule générale : dans laquelle R repr@@@ente @@ radical alcoyle drcit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et @ préfére@@e de 1 à 4, cu un atoms d'hydrogène (soit done ainsi que dans oe cas les sels non toxiques correspondants peuvent être utilisés comme bronchodilatateurs si on les administre sous forme de nébulisats. a présente invention concerne donc des nébulisats caractérisés en que la phse dispersée contient au moins un produit de formule (II) ainsi @@@ dans le cas où R représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques corrac pondants, Elle comprend évidemment également lAs solsutions et suspensions rées en vue de la production de ces nébulisats et Ses conditionnements agemcés pour produire ces nébulisats. Comme produits de formule (II) dans laquelle E représemte un @@@@ alcoyle on peut citer comme préférentiels ceux pour lesquels R représente ga dical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-bntyle, tert-butyle, n-a n-hexyle, m6thyl-3 pentyle, dim6thyl-2,3 brtyle. Ces produits peuvent être préper6s à partir de PGE1 en utilisat la méthodes coanues d'est6rificstion. par cxcmple n pout Zaise agir sur PGE1 dans un solvant organique inerte convenable (tel que l'éthea digzhylége0 le diazoalcane convenble par exemple de diazométhne, le Diazoétane ou le diazo-iméthyl-2 pemtane. L'@@@@ outre isolé du milieu réactionnel pas distilletion du solvant et des autres r - osants qui peuvent être présents : par exemple le diaxoalcone en excén. Par excmple en ajoutent 1,5 ml d'une solution de diazométhane (4 0,84 @ de diazonéthane pire litre) à une solution de 3 mg de PGE1 dans 5 ml d'éther diéthylique, en lalesant repaser une haure à temp6rature ambiante, puis ex distillant l'éther par chanffage doux au bain-marie sous 20 mm de mercure oa obtient l'estor Dërbylique du PGE1 sous Porme @@ solide blanc. Comme il l'a été dit précédemment lorsque dans la formule (II), 8 @@ présente @@ atome d'hyorogème on peut employer @@it l'acide lui-même (c'ast-àdire PGE1) soit un sel nont oxique correspondant. Far sel non toxique on entend un sel dout le cation, qui, lorsqutes @@ lise le produit actif à des doses th6rapeutiques, cat pratiquement inerta vie-à vis de l'orgewieme, c'est-à-dire ne perturbe ps par des effets secondaires les effets bénéfiques dés à l'anion. De préférence on emploie les sols solubles à l'eau. Parmi ceux-ci ow peut citer les sels de métaux alcalins (sodium ou potssium), les sels d'amment et les sels d'amine Acceptables pharmaceutiquement. Les amines pouvant former des scls avec les acides carboxyliquee son bien connues. Ces amines r6sultent du remplacement dans l'atome d'ammonine des ou plusieurs atores d'hydrogène par un radical ou plusieurs radicaux identigtab ou différents choisis dans le groupe des rdicaux alcoyle comprotant du 1 é 6 abomes de carbone, hydroxyalcoyle comportant de 1,2,3, atomes de carbone, yoloalsoyls comportant de 3 à 6 lemes de narbaer, @@@@@@ ph6mylalcoyle comm@@@@ de 7 à 11 atimes de cmone, phé@@@lis@@yle @@@2 @@@ de 7 à 15 atomes de carbe dont la pastie floyle est @@@@@ @oxy. Les groupes alcoyle reliés au radical phényle peuvent entre droits ou ramifiés et le groupe phényle peut être non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle droits ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Comme amines convenables on peut encore citer celles dérivant du remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par un radical hydrocarboné qui peut être interrompu par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et qui forme avec l'atome d'azote auquel il est attaché un hétérocycle qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemples de cations aminés utilisables on peut citer les mono-, di-, tri-méthylammonium ; mono-, di-, tri-éthylammonium ; mono-, di-, tri-,propylammonium : mono-, di-, tri-isopropylammonium ; éthyldiméthylammonium mono-, di-, tri-hydroxy-2 éthyl ammonium ; éthyl bis (hydroxy-2 éthyl) ammonium; n-butyl(hydroxy-2 éthyl) ammonium ; tris (hydroxyméthyl) méthylammonium ; cyclo hexylaaoonium, benzylarnmonium, benzyldiméthylammonium ; dibenzylammonium, phényl-2 hydroxyéthylammoniun ; pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium ; pipérazinium : méthyl-1 pipéridinium ; éthyl-4 morpholinium ; isopropyl-1 pyrrolidinium ; diméthyl-1,4 pip6razinium ; n-butyl-1 pipéridinium ; méthyl-2 pipéridiniom ; éthyl-1 méthyl-2 pipéridinium. Les sels non toxiques peuvent être préparés par réaction des quantités stoechiométriques de PGE1 et d'une base appropriée telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, l'ammoniaque, le gaz ammoniac ou une amine, dans un solvant convenable. Ce solvant est préférentiellement de l'eau dans le cas de la préparation des sels de métaux alcalins ; l'eau ou l'isopropanol dans le cas des sels d'amine. Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, si necessaire, après élimination d'une partie du solvant. Si l'on utilise un solvant pharJaceutiquement acceptable dans la préparation des sels, la solution peut être directement utilisable pour la préparation des nébulisats. PGE1 peut être pr6paré par l'incubation d'acide di-homo-y-linol6nique avec une fraction en poudre lyophilisée de la glande vésicale du mouton en présence de glutathion (DH Nugteren ; RK Beerthuis ; et DA van Dorp ; (t967) "Biosynthesis o prostaglandines" - Prostaglandins - Nobel Symposium 2 Ed. Bergström et Samuelson, B. 45-50. London - Interscience.] La solution ou suspension à nébuliser contient de 0,05 à 5,0mg et de préférence de 0,05 à 0,5 ig de produit actif par ml dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable. Ces solutions peuvent etre mises sous forme de nébulisats à l'aide de nébuliseur mécanique ou grâce à leur pr6sentation sous forte de conditionnements sous pression. Les solutions ou suspensions préparées pour la production de nébuli sats font également partie de l'invention. De même les conditionnements chargés avec de telles solutions et agencés pour pouvoir produire les nébulisats décrits font également partie de l'invention. Comme conditionnements agencés pour pouvoir produire les nébulisats on peut citer les nébuliseurs mécaniques - tels que nébuliseurs de Vright. On charge ces nébuliseurs d'une solution contenant le produit actif à la concentration ci-dessus mentionnée, dans un solvant pharmaceutiquement acceptable par exemple l'eau. Ces solutions peuvent contenir en outre des agents de stabilisation tels que le bisulfite de sodium, des agents tampons ainsi que des produits rendant la solution isotonique tels que chlorure de sodium, citrate de sodium et acide citrique. Comme conditionnements agencés pour pouvoir produire les nébulisats on peut citer également les conditionnements sous pression munis d'une valve distributrice et spécialement d'une valve doseuse. Ces conditionnements sous pression peuvent en particulier entre chargés d'une solution ou suspension à la concentration mentionnée précèdemment dans un solvant permettant une autopropulsion de la solution. De telles solutions ou suspensions et de tels conditionnements constituent une mise en oeuvre préférentielle de l'invention. Ces solutions peuvent entre obtenues en dissolvant ou en mettant en suspension sous forme de poudre finement divisée,(de préférence micronisée jusqu'à une taille moyenne des particules, inférieure à 5 microns), les produits actifs dans des solvants pharmaceutiquenent acceptables (tel que ltéthanol) qui sont des cosolvants permettant la dissolution des produits actifs dans des propulseurs volatils liquides ; ou encore en utilisant des agents suspensifs ou dispersants pharmaceutiquement acceptables(par exemple des alcools aliphatiques tels que l'alcooldLéique) et en incorporant ces solutions ou dispersions à un propulseur volatil liquide pharmaceutiquement acceptable; puis en conditionnant ces compositions autopropulsives dans les emballages pressurisés usuels-en tout matériau convenable tel que métal, matière plastique, verre pouvant supporter la pression engendrée par le propulseur. De préférence ces récipients sous pres- sion sont équipés d'une valve doseuse qui permet de distribuer le liquide sous forme de doses unitaires de quantité determinée. On peut employer un gaz propulsif tel que l'atone eu des propulseurs volatils. Les propulseurs volatils sont bien connus, on peut citer tout particulièrement les alcanes fluorocarbonés contenant de un à quatre et de préférence de 1 à 2 atomes de carbone par exemple le dichloro difluorométhane, dichlore- tétrafluoroéthane, trichlorcmonofluorcm6thone, dichloromonofluorométhane, mos-.vw chlorotrifluorométhane. De préférence la tension de vapeur du propulseur est comprise e-ze @@@5 et 4,5 kg/@@@ @@ @@@ prtï@remce entre. 2,0 et 3,8 kg/cn2 à 21 @. Comme il @@ flusage @@@ @@@ @@@ pri@@@ di toncion de vapo@@ cifférents peuvent @tes mé cengés de fi0ot à Ga@@@ @@@ pr@@@laif présantont une tension de vaptar @@@@ant @ l frie @@@ @n prcéuetier @@@ r6@sal satisfaisant et pour @ résipieme employé. Ainsi le diciderodifluorométhne (tension de vapeur 5,9 kg/cm2 à 21 ) et le dichlorotétrafleourdeiune (lension de vapeur 1,9 kg/cm2 à 21 ) peu @@@ etle 6langes éant des proportiors diverses pore former des propulserus @@@@ @@@ @@@@ @@@ vap@@ ins@@@@ @@@ @@ple un mélange de dichlo @@@@ Enéti@@@ et de dichicrot@brafl@@@ éens la propretion de 38/62 % @a poids respecilvenent à nAe tewion de ripn @ 3,7 kg/one à 21 ). Les 2@@@ ou @@pensi un autep@@@@@lves pelyet être pr6parées en dissolvlant @@@ @@@@ @@@ pro@@@@ @@@@ @@@ le @@solu@@@ ou en in- corporant la quantité voulne du produit entif à une queatité détermin6e d'gent dispersant ou suspension. On introduit ensuite la quantité vweiwe du mêlange dans le récipient destin6 à être utilisé souv pressene GA rafroidit l'ansomble en dessous de la bempérature d'ébullition du proptleur @@latil et en ajoute la quantité voulue de propulseur préalablement refreidé en dessous de sa temp6rature d'ébullition. Le récipient est alens trellé et muni de sa valve tandis que la température est maintenue en daseurs de l tesnérature d'ébullitior du propulseur. On laisse alors le récipéurt fermé revente à la temp6rature ambisate tout en l'gitant de façon à assurce une homogénéité complète du centenu, on obtient ainsi une bombe pouvant délivrer le nébulisat selon l'invention. Altcrna@@@vment la solution du produit actif dans le cosolvant ou la combinaison du produit actif et de l'agent dispersant on suspensif est introduit dans le récipient ouvert ou éventuellement muni de sa valve et le propulseur introdui squs pression. Il est immprtant @ue le pH des solrt6ons ou suspensions servant à produire les nébulisats soit maintenu entre 3 et 8 et il est préférable qu'elles soient conservées au plus à 40 pour éviter une perte de l'activité physiologique du produit actif. Les composants utilisés pcur produire les nébulisats doivent être choisis selon les propriétés physiccchimiques du produit actif employé. Par exemple PGE1 est suffisamment soluble dans l'6thanol pour donner des solmtions facilement misciblen avec @@@ pr@@@iseur @@@croflueré par permettre la prépara- tion aisée des compositionas autopropulsives. les sels @@ métaux alralins de PGE, quoique suffisamment solubles dans l'eau pour donner des solutions utilisables avec les nébuliseurs m6caniques sont insuffisamment solubles dans les cosolvants utilisés normalement avec les opul@eurs volatils pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être micronisés de façon à obtenir une dimension des particules inférieure à 5 microns et mis en suspension dans les propulseurs volatils, en utilisant si nécessaire un agent suspensif ou dispersant tel que défini précédemment. Le terme pharmace@tiquement acceptable appliqué dans la présente description aux solvants: agents de suspension ou de dispersion, propulseurs et gaz, signifie que ces produits n'ont pas d'effet toxique quand on les utilise dans une thérapeutique par inhalation. Il est hautement désirable que les nébulisats soient formés ée particules de diamètre inférieur à 10 microns et de préférence à 5 microns, par exemple 0,5 à 3 mierons pour permet@re un distribution effect@@ du produit acti jusqu'au @ bronchioles les plus fines. Il est préférable que le nébulisat soit produit par quantités contrôlées, par exemple à l'aide de valves doseuses comme il l'a été mentionné. Les nébulisats selon l'invention sont utilisés par inhalation de préférence orale. Les quantités à utiliser pour combattre les bronchospasmes varient selon la gravité des aymptômes présentés par le patient et ses réacti@@ individuelles. En général des doses de nébulisats contenant une @uantité de produit act: allant de 0,04 g à 0,08 g par kilog de poids corporel, administrées par voie prale donnent une bonne réduction des symptômes, particulièrement avec la pros taglandine E1. Les exemples suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1 On produit un nébulisat à l'aide d'un @ébuliseur mécanique Wright chargé d'une solution aqueuse de prostaglandine @@ contenant 0,1 mg de produit actif par milli@@re de solution. Le nébulisat e@ @tilisé en inhalation came bronchodilatateur. EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais en remplaçant la solution aqueuse de PGE, par une solution éthanolique aqueuse du sel de sodium de PGE1 cont@@@@ 0,1 mg de PGE1 par ml de solution, obtenue en dissolvant le PGE1 dans la @@@@ té minimum d'éthanol, en ajoutant la quantité stoechiométrique de carbonst@ de sodium et en diluant avec de l'eau de façon à obtenir la concentration v@u@@e Le nébulisat ainsi obtenu est utilisable de la même façon comme bronchodilata@ teur par inhalation. EXEMP@@ 3 - On place une solation de 4 @@@2 de @@@ dans 0,45 ml d'éthanol abs@ @ dans un @@@@@ de @@@@@ de @@ ml @@@@ @@ chorure de polyvinyle. @@@@ froidit l'ensemble à - 600 C et on ajoute un mélange de 3,7 ml (499 g) de di chloro difluorométhane et de 4,85 ml (7,3 g) de dichlorotétrafluoroéthane refroidit de façon à etre conservé liquide. On obtient 9 ml d'une composition autopropulsive contenant 0,5 mg de PGE1 par ml de solution. On scelle le flacon avec une valve doseuse (avec tube plongeur) délivrant des doses de 55 2 et on homogénéise l'ensemble par agitation tandis qu'on laisse l'ensemble revenir à la température ambiante. Chaque bouffée de nébulisat contient 27,5 8 de PGE1. On produit de la même façon des bouffées de nébulisat contenant respectivement 2,75 ou 0,275 g de PGE1 en employant à la place de la solution de PGE1 mentionnée des solutions 10 et 100 fois plus diluées. EXEMPLE 4 On ajoute 9 mg de PGE1 à 0,9 ml d'une solution à 0,4% poids/volume de triéthanolamine dans l'éthanol absolu. On introduit 0,25 ml de la solution du sel de triéthanolamine du PGE1 ainsi obtenu dans un flacon de verre de 20 ml recouvert de chlorure de polyvinyle. On refroidit la bouteille et son contenu à - 600 C et on ajoute 1,93 ml (2,56 g) de dichlorodifluorométhane et 2,82 ml (4,16 g) de dichlorotétrafluoroéthane chacun à - 600. On obtient 5 ml d'une solution autopropulsive contenant 0,5 mg de PGE1 (calculée en acide libre par ml de solution). On scelle le flacon avec une valve doseuse délivrant des doses de 55 pl, et on laisse revenir à la température ambiante tout en agitant. Chaque bouffée de nébulisat produit contient 27$5 g de PGE1 (calculé en acide libre). EXEMPLE 5 On prépare des conditionnements pressurisés similaires à ceux décrits dans les exemples 3 et 4 mais en remplaçant le refroidissement et l:introduc- tion du dichlorodifluorométhane et dichlorotétrafluoroéthane à l'état liquide puis scellement du flacon avec sa valve, par le processus consistant à sceller le flacon avec sa valve doseuse et à introduire les propulseurs liquides sous pression à travers la valve. EXEMPLE 6 On produit unnébullsat à l'aide d'un nébuliseur mécanique Wright chargé d'une solution de prostaglandine préparée à partir d'une solution à 100 g par millilitre de l'ester méthylique de PGE1 préparé en dissolvant 3 mg d'ester méthylique de PGE1 dans 3 ml d'éthanol et en diluant cette solution avec un mélange à volunes égaux de polyéthylène glycol et d'eau de façon à avoir un volume total de 30 ml. Bien entendu les nébulisats comportent au moment ou ils sont formés une phase liquide dispersée de m & e composition que la solution qui a servi à les produire. Les nébulisats contenant des produits de formule (II) et lorsque R représente un atome d'hydrogène leurs sels non toxiques, se sont montrés très actifs comme bronchodilatateurs. En particulier dans des expériences eonduites sur le cobaye animal qui montre une bonne corrélation avec l'homme dans le domaine de l'étude des bronchodilatateurs (Herxheimer H. - The broncho constrictor action of propanolol aerosol in the guinea pig - J. Physiol. London 190, 41-42 P (1967)]. Les nébulisats contenant PGE1 se sont montrés environ de 10 à 100 fois plus actifs que les nébulisats contenant de l'isoprénaline alcool (dihy dr oxy-3 ,4 o'- (isopropylamino) méthyl]-benzylique] dans les bronchoconstrictions expérimentales provoquées par l'histamine, la bradykinin, l'hydroxy-5 triptamine. Ces résultats sont d'autant plus surprenants que PGE1 s'est montré moins actif dans les tests dans lesquels PGE1 et l'isoprénaline sont administrés par injection intra-veineuse. En outre sur l'homme sain il n'a pas été observé que des doses de nébulisats contenant 55 9 de PGE1 produisent de bronchoconstriction ou autre effet secondaire nuisible. Les nébulisats selon l'invention peuvent donc ttre utilisés dans les divers cas où il y a lieu de. lutter contre une bronchoconstriction. REVENDICATIONS @@ Nébulisats à action bronchodilatatrice caractérisés en ce qu'au @@ ent de leur émission la phase dispersée est une phase liquide contenant de 0,05 @ 3 mg par millili@@ l@au moins un produit de formule générale : dans laquelle R repr@sente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone ca un atome d'hydrogène et les sels de métaux alcalins, d'ammonium ou d'am@@es correspondants. 2) Solutions et suspensions pour production de nébulisats selon 1, caractériséesen ce qu'elles contiennent de 0,05 à 5 mg par millilitre d'au moins un produit de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et les sels de métaux alcalin, d'ammonium ou d'amine correspondants 3) Conditionnements permettant fia production de nébulisats selon 1, car actérisés en ce qu'ils centiennent une solution ou suspension selon 2 4) Conditionnements selon 3 comportant une solution ou suspension selon 2 caractérisés en ce que le solvant est constitué au moins partiellement par un liquide volatil propulsif.