FR 2035750 A1 19701224 FR 6902938 A 19690207 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de produits oestrogènes actifs agissant par voie orale. On connatt déjà des procédés selon lesquels l'activité par voie orale peut entre obtenue par l'éthinylation ou bien par l'alcoylation du groupe céto en position 17 de composés stéroEdes actifs par eux-m8mes.Ainsi, par exemple, la méthylation de l'atome de carbone en position 17 du 4-androstène-3,17-dione conduit à l'obtention d'une substance androgène active agissant par voie orale, qu'est la 17ss-méthyl-testostérone. L'éthinylation d'oestrone donnant le 17-éthinyl-oestradiol, fortement oestrogène et adninis- trable par voie orale, de même que celle de l'éther oestroneméthylique donnant l'éther 17&alpha;-éthinyl-oestradiol-3-méthylique, introduit dans la thérapeutique sous le nom de Mestranol, sont également connues. En raison de grands efforts matériels nécessairoe pour effectuer la réaction, les procédés d'alcoylation et d'éthinylation conviennent peu à l'utilisation technique. Ainsi, par exemple, l'éthinylation d'un 17-céto-stéroïde avec de l'éthine est effectuée dans l'ammoniaque liquide ou en présence d'un alcoolate alcalin sensible à l'oxygène et à l'hydrolyse, de sorte que la réaction doit être conduite rigoureusement à l'abri de l'air et de l'humi- dité, ce qui est difficile à réaliser dans les conditions industrielles courantes. L'invention a pour tâche la mise au point d'un procédé pour la synthèse d'oestrogènes agissant par voie orale, permettant d'obtenir, d'une manière aussi simple que possible, des composés très actifs dont l'intensité d'action soit au moins équivalente à celle des substances connues, plus difficiles à préparer. Selon l'invention, on fait réagir des composés de 3-hydroxy1,3,5(10)-oestra-triène avec le bromure de cyanogène dans un solvant indifférent aux agents d'acylation, de préférence dans du tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -5 et 0 C et en éliminant l'acide bromhydrique libéré, de l'équilibre de la réaction, avec la triéthylamine sous la forme de triéthylamine-HBr. Il a été en outre découvert que les esters 3-cyaniques de composés 1,3,5(10)-oestra-triéniques, administrés par voie orale, présentent, contrairement aux esters 3-carboxyliques, dans des essais effectués sur la souris, une forte action oestrogène. On obtient aussi un accroissement de l'effet de l'administration par voie parentérale, en comparaison avec l'oestrone et le Mestranol. Le tableau annexé indiQue la dose libérant l'oestre de l'es- ter oestrone-cyanhydrique administré par voie orale, en comparaison avec le benzoate d'oestradiol et avec le Mestranol, utilisés dans les mêmes conditions. Les effets techniques et économiques de l'invention se manifestent par le fait que les substances oestrogènes agissant par voie orale, et plus particulièrement les composés éthinyles ou alcoylés en position 17, relativement difficiles à préparer, peuvent être remplacées par des esters de l'acide cyanique fixé en position 3, qu'on obtient aisément et qui dépassent mdme par leur activité les composés précités. La mise en oeuvre de l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après. Exemple 1 PréParation de cyanate d'oestrone Dans une solution de 9,75 g (36,6 m moles) d'oestrone et de 7 g (66,1 m moles) de bromure de cyanogène dans 1000 ml de tétrahydrofuranne absolu on verse goutte à goutte, tout en agitant, à une température comprise entre -5 et OOC, 6,34 g (62,6 m moles) de triéthylamine absolue. On poursuit l'agitation pendant encore une heure à la température ambiante, on sépare par filtration à la trompe, 7,4 g de bromhydrate de triéthylamine et on condense le fil- trat jusqu'à la siccité. Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient 6,64 g d'une poudre jaune de cyanate d'oestrone qui fond entre 160 et1680C. Exemple 2 3-cyanate d'éthinyl-oestradiol Dans une solution de 1,85 g (6,24 m moles) d'éthinyl-oestradiol et de 1,37 g (13,0 m moles) de bromure de cyanogène dans 90 ml de tétrahydrofuranne absolu, on verse goutte à goutte, tout en agitant à -5gC une solution de 1,26 g (12,5 m moles) de triéthylamine absolue dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. On poursuit l'agitation pendant une heure à la température ambiante, on sépare, par aspiration à la trompe 1,68 g (74 %) de bromhydrate de triéthyla mine et on condense le filtrat sous vide à 3000 jusqu'à la siccité. L'huile résiduelle brune se solidifie par sa digestion avec de l'eau. Après sa précipitation dans un mélange de méthanol et d'eau on obtient 1,17 g (56,8 0 de semi-hydrate-de cyanate-3 d'éthinyloestradiol qu'on purifie en le reprécipitant encore à deux reprises dans un mélange d'eau et de méthanol et en le séchant intensément sur P4010. Le produit fond entre 121 et 126 C. Son spectre infrarouge (KBr) V0-C=N 2280 cm-. Exemple 3 Cyanate-3 d'oestradiol Dans une solution de 2,80 g (10,3 m moles) de D-oestradiol et de 2,22 g (21,0 m moles) de bromure de cyanogène dans 70 mi de tétrahydrofuranne absolu, on verse goutte à goutte, à une température comprise entre -5 et -109C, tout en agitant, 2,08 g (20,6 m moles) de triéthylamine absolue dissoute dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on sépare par filtration 2,59 g (69 %) de bromhydrate de triéthylamine et on. condense le filtrat à siccité, sous vide à 30 C. L'huile résiduelle est soumise à digestion avec de la glace et puis précipitée dans un mélange méthanol/eau. On obtient 0,98 g (3t %) de cyanate-3 d'oestradiol qu'on reprécipite encore à deux reprises dans un mélange méthanol/eau aux fins de purification et qu'on sèche ensuite rigoureusement sur du Le produit fond entre 121 et 130 C. Son spectre infrarouge (KBr) V0-c=N 2290 cm-. 2262 cm- (Sch). Exemple 4 n-valérianate-cyanate d'oestradiol-176 Dans une solution de 4,63 g (t3 m moles) de n-valérianate d'oestradiol 17B et de 2,75 g (26 m moles) de bromure de cyanogène dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on verse goutte à goutte, à une température comprise entre -5 et -10 C, tout en agitant, une solution de 2,63 g (26 m moles) de triéthylamine absolue dans 10 mi de tétrahydrofuranne absolu. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine et on condense le filtrat dans un évaporateur rotatif àla température ambiante.L'huile résiduelle est soumise à digestion avec 50 g de glace, le produit solide formé est séparé par filtration à la trompe, essoré sur de l'argile et séché au dessiccateur sur du P40 10. On traite avec de l'éther de pétrole (P.E. 30 à 50 C), on sépare par filtration le résidu gluant, on condense sous vide, l'huile incolore formée se cristallisant lentement. Après l'essorage sur de l'argile on obtient 3,02 g (60,9 % du rendement théorique) de substance qui présente les caractéristiques suivantes point de fusion : 56 à 61oC; [&alpha;] +449 (c = t dans du méthanol); spectre infrarouge (huile de vaseline) V0-C=N 2282 cm-; 2258 cm- (Sch), 2318 cm- (Sch). Exemple 5 Oyanate d'oestriol Dans une solution de 1,5 g (5,2 m moles) d'oestriol et de 5,9 g (5,58 m moles) de bromure de cyanogène dans 270 ml de tétrahydrofuranne absolu, on vetse gentte à goutte, à une température comprise entre -5R et 09C, tout en agitant, 5,46 g (5,39 m moles) de tridthylsmine absolue. On agite pendant une heure à la température ambiante, on sépare le bromhydrate de triéthylamine précipité, par filtration à la trompe et on condense le filtrat jusqu'à siccité. Après recristallisatio à deux reprises dans l'acétone, on obtient 0,8 g d'une poudre blanche de cyanate d'oestriol, qui fond entre 183 et 18700. [&alpha;]D = +56 (c = 0,5, dans le méthanol). Exemple 6 17ss-benzoate-3-cyanate d'oestradiol Dans une solution de 2 g (5,3 m moles) de 17ss-benzoate dtoes- tradiol et de 3,14 g (2,97 m moles) de bromure de cyanogène dans 370 ml de tétrahydrofuranne absolu, on verse goutte à goutte à une température comprise entre -5 et 0 C, tout en agitant, 3,01 g (2,97 m moles) de triéthylamine absolue. On poursuit l'agitation pendant une heure à la température ambiante, on sépare par filtration à la trompe le bromhydrate de triéthylamine précipité et on condense le filtrat à siccité. Par recristallisation dans l'acétone on obtient 1 g d'une poudre blanche de 170-benzoate-3-cyanate d'oestradiol qui fond entre 241 et 146 C. [&alpha;]D = +639 (c = i; dans le chloroforme). Tableau Doses libérant l'oestre, par voie orale cyanate d'oestrone 8 benzoate d'oestradiol 40 g Mestranol 10 g. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Le produit que constituent des esters cyaniques de la série d'oestratriène, ayant la formule générale suivante dans laquelle R signifie et R' un groupe acyle. 2 - Le produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce -qu'il est utilisé comme produit oestrogène actif, le traitement étant administré par voie orale sous toute forme pharmaceutique acceptable. 3 - Un procédé de préparation d'oestrogènes visés sous 1, caractérisé par le fait qu'on transforme des composés de 3hydroxy-1,3,5(10)- oestratriène de manière connue en esters de l'acide cyanique fixé en position 5. Un procédé de préparation d'oestrogènes suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme des composés 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratriène en estes d'acide cyanhydrique fixé en position 3.