FR 2036989 A1 19701231 FR 6913403 A 19690428 La présente invention concerne des produits à activité anti-virale à base d'amidino-hydrazones. La caractéristique de ces produits est de renfermer une amidino hydrazone répondant à la formule dans laquelle X désigne H et Y désigne lJun des radicaux Sauf celle pour laquelle Y représente c'est-à-dire sauf la p-nitro benzaldéhyde amidino-hydrazone, ces amidino-hydraznes sont nouvelles et font partie de l'invention. Sont également nouveaux et font partie de l'invention les sels de toutes les amidino-hydrazones répondant à la formule I, même ceux de la p-nitrobenzaldéhyde amidino-bydrazone, plus spécialement les chlorhydrates et les salicylates. Les amidino-hydrazones peuvent, notamment, figurer sous la forme l'un de ces sels dans les produits anti-viraux. Les produits anti-viraux peuvent comprendre les amidino-hydrazones, notamment sous forme de sels, en association avec des véhicules ou supports, en particulier des véhicules aqueux. Ainsi, peuvent-ils être présentés-, en tant qu'agents désinfectants, sous la forme de dispersions aqueuses (solutions, émulsions ou suspensions) à 2 à 3 %, On peut préparer les amidino-hydrazones répondant à la formule I par application de méthodes générales connues d'obtention d'amidino-hydrazones, en particulier par réaction d'amino guanidine, de préférence sous forme de bicarbonate, avec l'aldéhyde ou la cétone correspondante. Il y a avantage à opérer dans un diluant alcoolique, en particulier l'éthanol, et à isoler le composé basique désiré sous forme de chlorhydrate, que l'on peut obtenir à l'état cristallin. A partir du chlorhydrate, on peut ensuite préparer la base puis le cas échéant la transformer en un autre sel. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la fabrication des amidino-hydrazones. EXEMPLE 1 Géréphtalaldéhyde bis-(amidino-hydrazone), son dichlorhydra te ( nom de code M 422) et son salicylate. a) Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on introduit13,4g de téréphtalaldéhyde dans 250 ml d'éthanol et 13,5 g de bicarbonate d'amino guanidine. On verse par petites fractions 50 ml d'HCl. On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures, on laisse refroidir et on essore. Dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau le dichlorhydrate cristallise en microcristaux jaune paille F = 335-340 . : C10H16N8Cl2 (319) Calc. % : N 35.10 Tr. % : 34,70 b) On dissout le chlorhydrate dans lteau et on ajoute la quantité équimolaire de soude diluées la base précipite. On l'essore et on la~lave à l'eau. Dans l'alcool éthylique elle cristallise en microcristaux jaunes. F = 300-305 . ANALYSE pour 610H14N8 (246) Calc. ss : N 45,52 Tr. : 45,62 c) Par réaction de l'acide salicylique et de la base dans la proportion moléculaire 2 : 1, on obtient le disalicylate fondant au-dessus de 300 . EXEMPLE 2 p-nitro benzaldéhyde amidino-hydrazone, son thlor- hydrate (N de code if 428). a) On opère comme dans l'exemple la mais en remplaçant les 13,4 g de téréphtalaldéhyde par 15,1 g de p-nitro benzaldéhyde. Le chlorhydrate de l'amidino-hydrazone se présente en microcristaux de couleur jaune paille, fondant à 225 . ANALYSE : C8H10N5O2Cl (243,5) Calc.% : N 28,74 Tr. % : 28,60 b) En opérant comme sous lb, on obtient la base (déjà décrite dans la littérature) en microcristaux rouges, fondant à 2040. EXEMPLE 3 Tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo [b] thiophène oxo-4 amidino-hydrazone et ton chlorhydrate (N de code M438); a) On opère comme sous la mais avec de lloxo-4 tétrahydro- 4,5,6,7 benzo [b] thiophène (15,2 g) au lieu de téréphtalaldéhyde. Le chlorhydrate de l'amidino-hydrazone se présente en microcristaux incolores, fondant à 2380. ANALYSE : C9H13N4SCl (244,5) Calc. % : N 22,90 Tr. % : 23,08 b) En opérant comme sous lb, on obtient l'amidino-hydrazone en microcristaux incolores fondant à 211 . EXEMPLE 4 Benzo [b] thiophène dione-2,3 amidino-hydrazone-3, son chlorhydrate (N de code R 46) et son salicylate. a) Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on introduit 6,5 g de benzo [b] thiophène dione-2,3 dissoute dans 20 ml d'éthanol et 6 g de bicarbonate d'amino guanidine. On verse par petites fractions 25 ml d'HCl, on chauffe à l'ébulli- tion pendant 2 heures, on laisse refroidir et on essore. Dans un mélange d'alcool et d'eau, le chlorhydrate obtenu oristallise en microcristaux jaunes, fondant à 2460, ANALYSE : C9H9ON4SOl(256,5) Calc.% ; S 12,47 12,47 En opérant comme sous lb, on obtient llamidino- hydrazone en microcristaux jaune orangé, fondant à 2020c c) A partir de la base et d'acide salieylique, on obtient le salicylate fondant à 1770. EXEMPLE 5 : Indoline dione-2,3, amidino-hydrazone-3, son chlorhydrate (N de code M 339). a) Dans un ballon rmuîi d'un réfrigérant on introduit 147 g (1 mole) d'isatine dissoute dans de l'éthanol puis 136 g (1 mole) de bicarbonate d'amino guanidine. On ajoute 450 ml d'acide chlorhydrique par petites fractions et on main tlent à reflux pendant 1 heure; on évapore un peu d'alcool et on essore.Dans un mélange d'éthanol et d'eau, le chlorhydrate cristallise en fines paillettes brillantes, jaune orangé F = 2810 ANALYSE : C9H1oN50C1 (239s5) Calc. % : C 45,09 H E 4,17 Cl 14,82 45,00 4,37 14,56 b) En opérant comme sous lb, on obtient l'amidinohydrazone en microcristaux jaune orangé, fondant à 202 . Quatre des amidino-hydrazones ont été étudiées, sous la forme de leurschlorhydrates, quant à leur action sur le développement du virus de la poliomyélite. On a utilisé à cet effet, la cellule XB, cellule épithéliale maligne d'origine humaine, isolée en 1955 par H. EALE, le poliovirus type I, souche Sabin LSc2ab, et un mutant de ce virus, le G 81. Les cellules ont été infectées et mises en suspension dans du milieu de EARLE, additionné de 1 % d'extrait embryonnaire. Les chlorhydrates dlamidino guanidine ont été ajoutés à ce milieu aux concentrations indiquées ci-après. La cinétique du développement viral a été suivie au cours d'un cycle unique de 8 heures selon une technique déjà décrite (LWOFF et LWOFF, Ann. Inst. Past., 1960, 98, 173-203). Le rendement en virions a été évalué en unités formatrices de plages (U.F.P.) et le pourcent d'inhibition provoqué par les composés étudiés a été calculé d'après-le rendement en unités formant des plages selon la formule 100 (1 - n/N), N étant le nombre d'unités formatrices de plages (U.F.P.) obtenues dans le milieu témoin, tandis que n est le nombre d'U.F.P. dans le milieu étudié. La toxicité des composés à l'égard des cellules KB a été contôlée. L'effet de ces composés sur le développement du poliovirus ne sera évidemment indiqué que pour les concentrations non toxiques M 422 - A 100#/ml, il est toxique en 24 heures - A la concentration de 50# /ml, la toxicité est presque nulle en 24 heures. Elle n'intervient pro bablement pas dans l'effet du composé sur le développement du virus dont le cycle est de 8 heures - A 10# /ml la toxicité est nulle. M 428 - A 100#/ml et 7 50#/ml il est toxique pour les cellules KB en 24 heures - A 10#/ml il n'est plus toxique en 24 heures. M 438 - A 100# /ml il n'est pas toxique pour les cellules KB en 24 heures. R 46 - A 100#/ml, il n'est pas toxique pour les cellules KB en 24 heures. Les résultats sont exposés dans le tableau suivant Taux d'inhibition de la multiplication du poliovi rus à la concentration indiquée Composé Taux Concentration en# par ml M 422 99 % 10 (3,3 x 10-5 M) M 428 99 % 10 (4 x 10-5M) M 438 90 % 100 (4 x 10-4M) R 46 80 % 100 (3,9 x 10-4M) Ainsi les amidino-hydrazones décrites ici inhibent, in vitro, le développement de poliovirus souche LSc2ab dans les proportions de 90 à 99 %, par rapport au témoin pour des concentrations allant de (4.10-4M à 3.10-5M). Pour obtenir dans les mêmes conditions une inhibition du même ordre aveo la guanidine, inhibiteur très actif du poliovirus in vitras la concentration nécessaire est de 2.10-4M. On a également étudié l'activité des amidino-hydrazones définies ci-dessus dans l'infection expérimentale du cobaye par le virus de la fièvre aphteuse : chez le cobaye la malade se manifeste par l'apparition d'aphtes primaires au point d'inoculation et, ultérieurement, par celle aphtes secondaires au coussinet plantaire de la patte oppbsée, puis aux pattes antérieures. La technique et l'appréciation des résultats sont décrites en détail dans les Comptes Rendus à l'Académie des Sciences, tome 262, pages 1657 à 1660 (13 avril 1960)ê On a trouvé ainsi que les composés M 422 et M 428, à la dose de 40 mg/kg et par jour, entrainaient un retard important dans l'apparition des aphtes primaires, que le composé M 438 s'opposait à l'apparition d'aphtes secondaires à la dose de 30 mg/kg et que le composé R 46, à la dose de 100 mg/kg, en tramait un retard dans l'apparition des aphtes secondaires. REVENDICATIONS 10) Produit à activité antivirale, caractérisé par le fait qu'il comprend une amidino hydrazone répondant à la formule dans laquelle X désigne H et Y désigne l'un des radicaux représente 20- Produit selon la revendication 1, dans lequel l'amidinohydrazone figure sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous forme de chlorhydrate ou de salicylate. 3 - Amidino-hydrazone répondant à la formule dans laquelle représente 40) Les sels, en particulier les chlorhydrates et les salicylates, des amidino-hydrazones spécifiées dans la revendication 1.50) Procédé de préparation des amidino-hydrazones définies sous l et leurs chlorhydrates, caractérisé par l'application d'une des méthodes générales connues d'obtention d'amidino-hydrazones, en particulier par réaction d'amino guanidine, de préférence sous forme de bicarbonate, avec l'aldéhyde ou la cétone correspondante, puis, le cas échéant, addition d'acide chlorhydrique pour la production du chlorhydrate.