FR 2018219 A1 19700529 FR 6931525 A 19690916 La présente invention concerne la préparation de pénicillines et de céphalosporines, et en particulier la préparation de nouvelles 2-amidopénicillines et 2-amidocéphalosporines ayant une action antibiotique, et leur hydrolyse pour obtenir leurs formes acide correspondantes.L'invention concerne en outre la préparation de ces composés 2-amido par amidation de pénicillines ou céphalosporines ou par acylation d'un acide 2-amido-6-aminopénicil- lanique ou d'un acide 2-amido-7-aminocéphalosporinique. L'invention concerne également la préparation des acides 2-amido-6-amido- pénicillaniques et des acides 2-amido-7-aminocdphalosporiniques sus-mentionnés au moyen de 2-amido-6-halogénoimidopénicillines, de 2-amido-6-alcoxyimidopénicillines, de 2-amido 7-halogénoimido- céphalosporines et de 2-amido-7-alcoxyimidocAphalosporines, et elle se rapporte également à la préparation de l'acide 6-aminopénicillanique et des acides 7-aminocéphalosporiniques par hydrolyse respective des acides 2-amido-6-aminopénicillaniques ou des acides 2-amido-7-aminocéphalosporiniques. Par conséquent, l'invention fournit un procédé de préparation d'une pénicilline ou d'une céphalosporine, ou d'un de leurs dérivés 2-amido, de formules générales dans lesquelles R1 est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine, X est un groupe de prélèvement des électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'électrons, ou bien X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'élec- trons, et R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle;; réaction dans laquelle on fait réagir une pénicilline ou une céphalosporine, apyres avoir trans- formé d'abord, si on le désire, le groupe 2-carboxy en un groupe dérivé fonctionnel, avec un dérivé d'amine réactive pour remplacer le fragment hydroxyle du groupe 2-carboxy initial par un groupe amido de formule si on le désire, la 2-amidopénicilline ou la 2-amidocéphalosporine obtenue peut réagir dans un solvant aprotique réactionnel inerte avec un penta-halogénure de phosphore en présence d'une base pour fournir une 2-amido-6halogénoimidopénicilline ou 2-amido-7-halogénoimidocéphalosporine correspondante que l'on fait réagir avec un alcanol pour obtenir l'halogénhydrate d'une 2-amido-6-alcoxyimidopénicilline ou 2 amido-7-alcoxyimidocéphalosporine correspondante, que l'on hydrolyse a son tour avec de l'eau pour obtenir l'halogénhydrate d'acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou d'acide 2-amido-7-amino cdphalosporinique;; que l'on neutralise si on le désire et on fait réagir l'acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou l'acide 2-amido 7-aminocéphalosporinique su un de leurs sels d'addition d'acides avec un agent d'acylation pour obtenir une autre 2-amidopénicilline ou 2-amidocéphalosporine que l'on hydrolyse, si on le désire, pour obtenir la pEnicilline ou la céphalosporine correspondante. Les nouvelles 2-amidopénicillines et 2-amidocéphalosporines fournies par l'invention sont les 2-amidopénicillines et 2-arnido- céphalosporines à action antibiotique et leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables dans lesquels le groupe amido est représenté par la formule où X est un groupe de prélèvement /d'électronsr Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'élec- trons, ou X et V sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons (pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés).L'invention fournit également les dérivés 6 ou 7-amino, halogénoimide ou alcoxyimido, respectivement, de ces composés. Ainsi, l'invention fournit une 2-amidopénicilline ou une 2 amidocéphalosporine ou son dérivé 6 ou 7-amino, halogénoimido ou alcoxyimido, respectivement, de formules générales dans lesquelles R1 est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine, un groupe amino ou un groupe halogénoimido ou al- coxyimido dérivant d'un groupe pénicilline ou céphalosporinamide, R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniusylmethyle ou alcanoyloxyméthyle, X est un groupe de prélèvement des électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'électrons, ou X et Y peuvent être réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons ; ou un de leurs sels d'addition d'acides. Les groupes amide de pénicilline ou de céphalosporine sont bien connus des spécialistes des pénicillines et céphalosporines naturelles et synthétiques, et comprennent par exemple ceux choisis parmi les formules générales suivantes dans lesquelles R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle ; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène,, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle ou phénoxy ;R9 et R10, lorsqu'ils sont pris séparément, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, complètent un noyau choisi parmi un groupe cycloalkyle de 4 à 8 atomes de carbone environ et la pipéridine a est un nombre entier de O ou 1 ; b est un nombre entier de O å 5 ; c est un nombre entier de 1 à 3, pourvu que lorsque a est e- gal à 0, c soit supérieur à 1, et que lorsque a est égal à 1, c soit inférieur à 3 ; et X et Y sont comme définis plus haut. Telle qu'on l'utilise dans la présente demande, l'expression "pénicillines naturelles" englobe les pénicillines produites par fermentation ainsi que celles qui sont préparées par voie biosynthétique par addition de certains précurseurs au bouillon de fermentation. Des exemples de ces types Ue pénicillins sont : la Pénicilline O, qui est désignée par le dérivé 2-carboxylé du composé de formule (VI) ci-après où R20 est le groupe allylmercaptométhyle ; la Pénicilline S, dans laquelle R20 est le groupe gammachlorocrotylmercaptométhyle ; la Pénicilline V, dans laquelle R20 est le groupe phénoxyméthyle ; la Pénicilline G, dans laquelle R20 est le groupe benzyle ; la Péicilline F dans laquelle R20 est le groupe 2-pentényle ; la Dihydropénicilline F, dans laquelle R20 20 est le groupe amyle ; la Pénicilline K dans laquelle R est le 20 groupe heptyle ; et la Pénicilline X dans laquelle R est le groupe p-hydroxybenzyle. L'expression "pénicillines synthétiques" est utilisée pour englober toute pénicilline qui peut être préparée par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique. Des exemples de ces types de pénicillines sont : l'Ampicilline, qui est dési gnée par le dérivé 2-carboxylé du composé de formule (VI), dans laquelle R20 est le groupe alpha-aminobenzyle ; la Nafcilline, dans laquelle R20 est le groupe 2-éthoxynaphtyle et la Dicloxacilline, dans laquelle R20 est le 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl- 4-isoxazole.On doit noter que bien qu'il soit très souhaitable d'utiliser les "pénicillines naturelles" comme matières de depart dans le procédé de l'invention, le procédé n'est pas limité à ces matières de départ et fonctionne également bien en utilisant comme réactifs des "pénicillines synthétiques" Comme le savent les spécialistes de la technique des cépha losporinescomme composés fournis par la présente invention, on peut citer les composés de formule (t I) dans laquelle le groupe "acétoxyméthyle" R18 en position 3 est modifié par des processus chimiques connus pour fourni des composés qui sont substitués Qn position 3 par d'autres substituants de R181 par exemple les groupes N-pyridiniumylméthyle, méthyle, hydroxyméthyle ou autres groupes alcanoyloxyméthyle Par le terme céphalosporines", la Demanderesse désigne des dérivés connus de l'acide céphalosporanique, par exemple la cé phalothine, ainsi que les composés dans lesquels le groupe "acétoxyméthyle" en position 3 a été modifié comme mentionné ci-dessus. Comme le savent les spécialiste de la technique de la chimie, les groupes de prélèvement d'électrons lorsque x et V sont pris séparément, comprennent par exemple les groupes cyano, nitro, trifluorométhylsulfonyle, 2,4,6-triméthylbenzoyle ; 2,3,5,6tétraméthylbenzoyle ; carb(alcoxy inférieur) ; di(allyl inférieur)carbamyle, (alkyl inférieur)sulfonyle ; di(alkyl inférieur)sulfamyle, di(alkyl inférieur)amino(alkyl inférieur)sulfonyle ; alcanoyle inférieur, par exemple tertio-butyryle ; cyclo (alcanoyle inférieur) aroyle, par exemple naphtoyle et furoyle ; aroyle substitué ; arylsulfonyle, par exemple naphthylsulfonyle, pyridylsulfonyle, furylsulfonyle ; arylsulfonyle substitué : où R11 et R12 représentent, par exemple, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle, alcoxy inférieur, phényle, phénoxy, nitro, (alkyl inférieur)sulfonyle, di(alkyl inférieur)sulfamyle, R13 R14 et R15 peuvent représenter un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, (alkyl inférieur)sulfonyle, (alkyl inférieur)thio, di(alkyl inférieur)sulfamyle, di(alkyl inférieur)carbamyle, cyano ou carb(alcoxy inférieur) ; et le nombre entier d est compris entre O et 6 environ Comme le savent également les spécialistes de la technique de la chimie, les groupes cycliques de prélèvement des électrons, lorsque X et Y sont pris ensemble, comprennent par exemple les groupes s où R16 et R17, lorsqu'il sont pris ensemble, peuvent représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, le z groupe phényle, un groupe phén(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)phényle, aryle, hétérocyclyle, par exemple 2-pyridyle, 4-pyridyle, trihalogénométhyle, par exemple trifluorométhyle, nitro, di(alkyl inférieur)amine, sulfonamido, carb(alcoxy inférieur), cyano, (alkyl inférieur)thio ou (alkyl inférieur)sulfonyle, et lorsque R16 et R17 sont réunis, ils forment un noyau benzénique condensé sur le noyau benzénique existant pour former aven lui un noyau naphtalénique g Z est un groupe sulfonyle ou carbonyle ; W est un groupe sulfonyle, carbonyle ou méthylène, V est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe méthylène; est un groupe carbonyle ou méthylène ; et le pointillé indique la présence d'une liaison simple ou double entre ces deux position.Bien que Y puisse être n'importe quel résidu organique qui n'est pas un groupe de prélèvement d'électrons, comme un reste alkyle, alcényle, cycloalkyle, aryle, hétérocyclyle ou aralkyle, dont n'importe lequel peut être substitué par un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, carbo(alcoxy inférieur) alkyle inférieur, (alkyl inférieur) sulfonyle, di(alkyl inferieur)sulfamoyle, di (aikyl inférieur)- amino(alkyl inférieur) sulfonyl-cyano, sulfamido, di(alkyl inférieur) carbamoyle, alcoxy inférieur, di di(alkyl inférieur)amino, (alkyl inférieur)sulfonyle ou (alkyl inférieur)thio, ou un reste acyle, par exemple un groupe alcanoyle inférieur, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, il est préférable que comme X, il s'agisse également d'un groupe de prélèvement d'6- lectrons. Comme le savent les spécialistes, les groupes qui sont défi nis comme des groupes "halogenoimidoyle " (par exemple chloroimi- doyle et bromoimidoyle) comprennent les substituants halogénoimido dérivant de pénicillines et de céphalosporines naturelles et synthétiques, par exemple R1, lorsqu'il est utilisé dans la formule (I) de la pénicilline, peut être défini comme étant un groupe 2-allylmercapto-1-halogénoéthylidèneamine, 1-halogéno-2 (gamma-chlorocrotylmercapto)-éthylidèneamine, 1-halogéno-2phénoxyéthylidèneamine, alpha-halogénophénéthylidèneamine, 1 halogéno-3-hexénylidèneamine, l-halogénohexylidèneamine, l-halo- génooctylidèneamine et alpha-chloro-hydroxyphénéthylidèneamine, et R1, tel qu'il est utilisé dans la formAi(II) de la céphalosporine, peut être un groupe 1-halogéno-2(2-thiényl)éthylidèneamine. Comme le savent également les spécialistes, les groupes qui sont définis par "alcoximido" comprennent les substituants (alcoxy inférieur)imidc dérivant de pénicillines et de céphalosporines naturelles et synthétiques. Des exemples, lorsque R1 est utilisé dans la formule I de la pénicilline, en sont : les groupes 1-(alcoxy inférieur)-2-allylmercaptoéthylidèneamine, 1-(alcoxy inferieur)-2-(gamma-chlorocrotylmercapto)ethylidèneamine, 1-(alcoxy inférieur)-2-phénoxyéthylidèneamine, alpha-(alcoxy inférieur)phénéthylidèneamine, l-(alcoxy inférieur) 3-hexénylidène- amine, l-(alcoxy inférieur)hexylidèneamine, l-(alcoxy inférieur)octylidèneamine, et alpha-(alcoxy inférieur) -p-hydroxyphénéthyl- idèneamine, et R1, tel qu'il est utilisé dans la formule (II) de la céphalosporine, peut être un groupe l-(alcoxy inférieur)-2- (2-thiényl) éthylidèneamine. Les composés préférés fournis par la présente invention sont les composés de formule (III) dans laquelle X et Y sont liés pour former un groupe saccharyle ou saccharyle substitué. Ces composés sont désignés par la formule suivante et leurs sels d'addition d'acides ; dans laquelle R1, R16 et R17 sont comme définis ci-dessus. Parmi les céphalosporines, on préfère d'une façon analogue les saccharyl-céphalosporines (IIIa) dont le groupe saccharyle est substitué ou non. L'expression "aikyle inférieur", telle qu'on l'utilise dans la présente demande, seule ou conjointement aux autres groupes désignés, englobe les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, 2-éthylpropyle, hexyle, 2-propylpropyle, etc. D'une façon analogue, les expressions "alcoxy inférieur11 et "alcanoyle inférieur", telles qu'on les utilise dans la présente demande, seules ou conjointement à d'autres groupes désignés, englobent les groupes à channe droite ou ramifiée contenant également de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "halogène", tel qu'on l'utilise dans la présente demande, seul ou lié à d'autres groupes désignés, englobe le chlore, le brome, l'iode et le fluor.Ainsi qu'il est également evident, les substituants sur le noyau, qu'il s'agisse de groupes carbocycliques, par exemple phényle, benzyle, etc., ou hétérocycliques, par exemple 2-pyridyle, 4-pyridyle, etc., peuvent également être substitués par un ou plusieurs des substituants habituels tels que ceux indiqués pour R16 et R17 ci-dessus. D'une façon analogue, le noyau de naphtalene résultant lorsque R16 et R17 sont réunis comme indiqué ci-dessus, peut également p orter un ou plusieurs des mêmes substituants également désignés ci-dessus.Par la phrase "groupe de prélèvement d'électrons", la Demanderesse dé- signe un groupe électrophile qui retire inductivement des électrons de la partie carbonyle des groupes 2-amido des composés de la présente invention, en rendant ainsi ces groupes plus susceptibles d'un clivage par un agent nucléophile, par exemple l'eau, les hydroxydes de métal alcalin, les amines tertiaires, la quinoléine, etc., pour produire un groupe acide carboxylique. Les nouvelles 2-amidopénicillines et 2-amidocéphalosporines fournies par la présente invention peuvent être préparées d'une façon générale en faisant réagir une pénicilline ou céphalosporine, par exemple un acide pénicillanique 6=acylE ou un acide céphalosporanique 7-acylé avec un composé d'azote réactif approprié qui remplace le fragment hydroxy du groupe carboxyle de la pénicilline ou de la céphalosporine par un groupe de formule dans laquelle X et Y ont la meme signification que ci-dessus. Cs réactions sont bien connues des spécialistes, et plusieurs d'en- tre elles sont illustrées schématiquement ci-après pour la préparation des 2-amidopenicillines de la présente invention.On doit noter que les nouvelles 2-amidoc8phalosporines de la pré- sente invention peuvent également être préparées par ces réactions en remplaçant simplement la pénicilline de départ par une cEpha- losporine appropriée. i.) CCW)aN,cacei 1.) -C- f R' s x r \ Y O 0 co. A n Q 1 L o J=0 M o So o= O SK V -z o o U Il 3 d o z XY Scoiri dS K s R o Nco Q tL Tr( ≈ > 8 W O S 0 w 9 V V d U > e H WZ Wz 80 80 ~Y eg ons S 5 g d > i, Cq V 5 u UH Z a a sooe,p't > 1 R' s O A o f1' n s Llr f lsl tL o V s I C I Z A0 \t o s o X s v =o z s s d 0 l 0 u l > 2 > Z s 2 ,Aû 40 o }t > cttti i v z F ll X qz s T I SÇ O Vl A0 J V n tu00=O wS O U r 2 CQL cNS-c=C=hIC3 Q q cNC11-C441C o O s . > Oar'ouc'"1'b X MCo d '. > K u u tJ ^ s > d W I W o s T S s S K 0 O > !e l o Ainsi, par exemple, les composés préférés (III) de la présen- te invention peuvent être préparés d'une façon générale en faisant réagir, de préférence dans une atmosphère froide, un dérivé de 3-halogénosaccharine, par exemple le l,l-bioxyde de 3-chloro-1,2benzisothiazole, ou un de ses dérivés substitué d'une façon appropriée, avec une pénicilline ou un de ses sels de métal alcalin, dans un solvant comme le chlorure de méthylène anhydre qui contient un accepteur dgaclde, par exemple la triéthylamine, lorsque la pénicilline de départ est sous sa forme acide. Lorsque la réaction de condensation est achevée, on peut récupérer la 2 saccharimidopénicilline par des processus classiques ; par exemple, on lave le mélange réactionnel, on le sèche et le concentre, par exemple sous vide a des températures supérieures a la température ambiante. On peut ensuite redissoudre le résidu et le cristalliser dans un système de solvant organique approprié, par exemple l'éther (par exemple 25 %) dans du benzène. Le 1,1-bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole utilisé comme matière de départ est disponible dans le commerce, tandis que les substituants R16 et R17 du fragment benzo des dérivés de saccharine peuvent être introduits par des processus classiques bien connus. Les pénicillines et les céphalosporines sont ou bien disponibles dans le commerce, ou bien peuvent être préparées par des processus bien connus dans la littérature. Simplement à titre d'exemple, on peut citer les brevets des Etats-Unis d'AmErique N 2.996.501, N 3.157.639, N 3.159.617, N 3.239.507, qui décrivent des procédés de préparation des diverses pénicillines utilisées comme matières de départ D'une façon analogue, les composés d'azote réactif utilises pour produire les groupes amido sus-mentionnés peuvent également être obtenus dans le commerce ou, dans les cas où ils ne zont pas disponibles, on peut faire leur synthèse fa cilement par des processus organiques classiques décrits dans la littérature de la chimie et connus des spécialistes es 2saccharyl-céphalosporines ou les saccharyl-céphalosporines substituées (IITa) peuvent être préparées d'une façon analogue. L'invention fournit également un procédé de préparation d'a- cides 2-amino-6-aminopénicillaniques (IV) ou d'acides 2-amido-7 aminocéphalosporiniques (V) de formules générales dans lesquelles R18 est comme défini plus haut, X est un groupe de prélèvement d'électrons, Y est ou non un groupe de prélèvement d'électrons ou bien X et Y, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, complètent un groupe cyclique de prélèvement d'électrons ; procédé qui consiste à mettre en contact un pentahalogénure de phosphore comme le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore, avec un dérivé 2-amido d'une pénicilline naturelle ou synthétique (VI) ou une céphalosporine (VII) de formules générales dans lesquelles R18 X et Y sont comme défini plus haut ;R20 est un substituant choisi parmi ceux contenus dans des pénicillines naturelles et synthétiques, par exemple les groupes allylmercaptométhyle, gamma-chlorocrotylmercaptométhyle, phénoxyméthyle, benzyle, 2-pentényle, amyle, heptyle et p-hydroxybenzyle ; et R21 est un substituant choisi parmi ceux contenus dans les céphalosporines naturelles et synthétiques, par exemple le groupe 2-thiénylméthyle ; dans un solvant aprotique inerte vis-à-vis de la réaction, en présence d'une base pour produire un composé 2-amido-halogénoimido ayant l'une des formules générales respectives dans lesquelles R20, R21, X et Y sont comme défini plus haut et Z est un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome.Les nouveaux composés 2-amido-halogénoimido de la présente invention, en particulier les 2-amido-6-halogénoimidopénicillines (VIII) et les 2-amido-6-halogénoimidocéphalosporines (IX) préparés par la réaction ci-dessus peuvent être séparés par des processus de récupération classiques, par exemple en filtrant le mélange réactionnel et en séchant la matière solide recueillie pour obtenir le produit (VIII ou IX). Selon une variante, on utilise directement le produit non séparé dans la réaction suivante. On met en contact le composé 2-amidohalogénoimido préparé ci-dessus (VIII ou IX) avec un alcanol pour obtenir le 2-amidoalcoxy-imido-halogénhydrate correspondant, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate ayant l'une des formules générales respectives dans lesqueles R20, R21, X, Y et #Z sont comme défini plus haut et R22 est un groupe alkyle inférieur.Les nouveaux 2 amido alcoxyimidohalogénhydrates de la présente invention, en partlcu lier les halogénhydrates de 2-amido-6-a3xyimidopénicilline (X) et les halogénhydrates de 2-amido-7-alcoxyimidocéphalosporine (XI), préparés par la réaction de substitution sus-décrite, peuvent être utilisés directement dans la réaction suivante, ou être récupérés par des processus de séparation classiques, par exemple par filtration et séchage du précipité recueilli. On hydrolyse ensuite le 2-amido-alcoxyimido-halogénhydrate (X ou XI) comme préparé ci-dessus par des processus de routine, par exemple par contact avec de l'eau pour fournir lghalogOn hydrate correspondant du composé de 2-amido-amine. On peut ensuite facilement transformer cet halogEnhydrate, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate, en sa forme basique correspondante (IV ou V) par des procédés de neutralisation qui sont bien connus des spécialistes du domaine de la chimie. Par exemple, on traite l'halogénhydrate pendant une courte période de temps avec de l'eau contenant une base, par exemple la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, etc., de préférence en présence d'un sol vant miscible a l'eau. L'expression "solvant aprotique inerte vis-a-vis de la réac- tion" englobe les liquides qui ne cèdent pas de protons et qui dissolvent les réactifs sans gêner leur réaction mutuelle, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dloxanne,le tétrahydrofuranne, l'éther, le dimethoxyéthaae, le benzène, le xylène et le toluène. Le terme "base" désigne les accepteurs de protons organiques et minéraux qui peuvent arracher des protons, par exemple la quinoléine, la diméthylaniline, la pyridine, la N-éthylmorphol-'.ne et le carbonate de potassium.Etant donné que de nombreux composes (I et 11) fournis par l'invention sont basiques, on peut tirer profit de la solubilité dans l'eau des sels de ces composés formés avec les acides pour isoler et purifier les composés ci-dessus et pour préparer des solutions aqueuses de ces composés. Ces acides sont bien connus en pratique, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, méthylsulfonique, éthylsulfonique ete. On peut préparer ces sels par des processus couramment utilisés en pratique, par exemple en faisant réagir le composé avec un équivalent de l'acide choisi en solution aqueuse et en conoentrant la solution.On peut égale- ment utiliser d'autres processus connus. Un autre procédé suivant l'invention concerne la préparation de l'acide 6-aminopénicillanique (XII) et de l'acide 7-aminocéphalosporanique (XIII) ayant les formules générales respectives suivantes du composé de 2-carboxy-amine qui consiste à mettre en contact un composé de 2-amino-amine (IV ou V) de formules dans lesquelles R18 X er Y sont comme défini plus haut, avec de l'eau, en présence d'un catalyseur hydrolitique, jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée.Telle qu'on l'utilise dans la présente demande, l'expression "catalyseur hydrolytique" désigne des substance qui favorisent l'hydrolyse du fragment 2-amido des composes de 2-amido amine de la présente invention. Beaucoup de ces substance se suggèrent facilement d'elles-mêmes aux spécialistes du domaine de la chimie, par exemple la quinoléine, la pyridine, l'imidazole et les acétates de métal alcalin, par exemple l'acétate de sodium. On peut préparer les composés de diamide de départ, par exemple les 2-amidopénicillines et les 2-amidocéphalosporines, en faisant réagir des halogénures d'imidoyle avec des pénicillines et des céphalosporines naturelles ou synthétiques. Ainsi, par exemple, on effectue la synthèse des 2-saccharimido-pénicillines de départ pour la préparation des composés préférés (III) dans la formule desquels R est un groupe amine, en faisant réagir une pénicilline avec un dérivé de 3-halogénosaccharine, ou un derivé substitué d'une façon appropriée, comme indiqué plus haut. Les pénicillines et les céphalosporines naturelles ou synthétiques utilisées dans la synthèse des matières de départ sus-décrites sont disponibles dans le commerce ou sont prépares facilement par des processus bien connus.D'une façon analogue, les halogénures d'imidoyle sont disponibles dans le commerce, ou dans les cas où ils ne sont pas disponibles, on peut en faire facilement la synthèse par des processus organiques classiques décrits dans la littérature de la chimie et connus des spécialistes. Un procédé préféré fourni par l'invention concerne la préparation des composés de 2-saccharimido-amine désignés ci-dessus, par exemple les acides 2-saccharimido-6-aminopénicillaniques (III). On effectue la synthèse de ces composés (III) en préparant d'abord le saccharimide d'une pénicilline naturelle ou synthétique, par exemple la benzylpénicilline, la phFnoxyméthyl-pénicilline, etc., comme décrit plus haut. On dissout le composé de 2-saccharimido-amido dans un solvant aprotique inerte a l'égard de la réaction, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la quino léine, puis en mélangeant avec du pentachlorure de phosphore pour obtenir les composés correspondants de 2-saccharimido-chloroimido, par exemple la 2-saccharimido-6-chloroimidopénicilline que l'on fait ensuite réagir avec un alcanol, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool butylique, etc., de façon que l'atome de chlore du fragment imidochlorure soit remplacé par le groupe alcoxy fourni par l'alcanol utilisé pour fournir le chlorhydrate approprié d'un composé de 2-saccharimido-alcoxyimido, par exemple le chlorhydrate de 2saccharimido-6-alcoxyimidopénicilline. Ensuite, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel pour hydrolyser le sel sus-décrit, de façon a obtenir un chlorhydrate d'un composé de 2-saccharimido-amine, comme le chlorhydrate de l'acide 2-saccharimido-6-aminopénicillanique que lton peut ensuite transformer en sa base correspondante par traitement avec une base aqueuse, par exemple la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, etc., de préférence en présence d'un solvant miscible à l'eau. On transforme ensuite rapidement le composé de 2-saccharimidoamine préparé ci-dessus en composé correspondant de 2-carboxyamine par contact avec l'eau en présence d'un catalyseur hydrolytique. Par exemple, on traite l'acide 2-saccharimido-6-aminopénicillanique à un pH compris entre 1,5 et 9 environ dans l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée afin d'obtenir l'acide 6-amino pénici llanique. Le procédé préféré de la présente invention permettant de préparer les acides 2-saccharimido-6-aminopénicillaniques (III) et l'acide 6-aminopénicillanique (XII) qui ont été décrits jus qu'à présent, peut être représenté par le schéma de réaction suivant a sS A ut s fs n 7 ; Z B }NCt1 "o t " tnD | z 9- n r 3s ?' S c: o '7 o M K (gh 3 -x D O X C, \nL t t ss o s q s X z S o zd oS eq ce On dispose également d'une variante de procédé de préparation des nouvelles 2-amidopenicillines et 2-amidocéphalosporines de la présente invention. Cette nouvelle variante de procédé est particulièrement utile pour préparer les nouveaux composés de la présente invention qui sont des dérivés d'alpha-amino- et l-amino- pénicillines et céphalosporines synthétiques, qui contiennent un autre groupe réactif auquel les dérivés d'halogénoimine des autres réactifs pourraient également se rattacher.Dans ce procédé, le fragment de 2-amido est déjà présent sur l'acide 6-aminopénicillanique utilisé comme matière de départ, que l'on acyle ensuite dans la position 6 de la façon habituelle. Généralement, ce procédé consiste à préparer d'abord un dérivé de 2-amido d'une pénicilline, par exemple la benzylpénicilline, la phénoxypénicilline, la pénicilline K, etc. On le réalise en mélangeant une pénicilline de depart particulière avec un solvant organique approprié, par exemple le chlorure de méthylène, puis en ajoutant un accepteur d'acide, par exemple la triéthylamine, la triméthylamine, etc., pour former une solution. Ensuite, on mélange cette solution, de préférence dans une atmosphère froide, avec un dérivé d'imino-halogénure approprié.Lorsque l'amidation est achevée, on lave la solution, on la seche et la concentre sous vide pour obtenir un résidu du dérivé 2-amido de la pénicilline de départ, que l'on peut ensuite cristalliser dans un système de solvant organique approprié, par exemple de l'éther dans du benzène. Ensuite, on dissout le dérivé 2-amido de la pénicilline soit sous forme du résidu, soit sous la forme cristallisée, dans du chlorure de méthylène contenant une base organique, par exemple la N,Ndiméthylaniline, la quinoléine, la N-éthylmorpholine, etc., et en faisant réagir ensuite avec un pentahalogénure de phosphore, comme le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore pour obtenir le 6-halogénoimide correspondant. Selon une variante, on ajoute de préférence la base organique directement au mélange réactionnel initial après 1 t addition du dérivé d'iminohalogénure pour supprimer l'isolement et la cristallisation susdécrits. On mélange ensuite ce dérivé de 2-amido-6-halogénoimido de la pénicilline avec un alcanol inférieur, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool butylique, etc., pour former un sel d'addition d'hydracide halogéné du dérivé 6-alcoxyimido-2-amido de la pénicilline dans lequel l'atome d'halogène du fragment de 6-imido a été remplacé par la portion alcoxy de l'alcanol inférieur utilisé. Ensuite, on soumet le mélange réactionnel à une hydrolyse aqueuse pour obtenir l'acide 2-amido-6-aminopénicillanique correspondant sous forme de l'halogénhydrate. On obtient la forme basique de ce sel en traitant l'halogénhydrate pendant une courte période de temps avec l'accepteur d'acide, par exemple la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, etc., dans un solvant, de préférence l'eau. On peut ensuite entreprendre l'acylation de cet acide 2-amido6-aminopénicillanique par des processus classiques, comme indiqué ci-dessus, pour obtenir les 2-amidopénicillines à action antibiotique de la présente invention. Ces processus classiques concernent généralement la réaction du groupe 6-amino de l'acide 6-aminopénicillanique soit tel quel, soit sous la forme d'un dérivé fonctionnel comme le dérive organosilylé ou un de ses sels, ou d'une façon correspondante dans la série des céphalosporines, avec un agent d'acylation pour former le groupe amide voulu de la pénicilline ou céphalosporine, et dans la présente demande, les expressions "réaction avec un agent d'acylation1, ou "acylation" englobent et impliquent toutes ces réactions.Les spécialistes de la technique des peptides et des pénicillines se rendront également compte que si le reste de l'amide de pénicilline contient un autre groupe fonctionnel réactif, celui-ci est commodément protégé dans l'agent d'acylation, et on retire le groupe protecteur par des procédés bien connus en pratique ; par exemple, un groupe amine peut être protégé par protonation comme un sel d'addition d'acide ou un N-carboxyanhydrique, et ces stades classiques entrent également, et sont impliqués, lorsque cela est nécessaire, dans les expressions cidessus.Par exemple, on peut faire réagir un acide 2-amido-6- amino pénicillanique avec un chlorure d'acide pour obtenir les dérivés 2-amido de la 2-éthoxy-naphtyl-pénicilline, ou un Ncarboxy-anhydride pour obtenir les dérivés 2-amido de D(-)-alpha- aminbenzylpénicilline ayant tous deux une action antibiotique puis-ant-e et continue ches les anomaux à saig chaude E.n utilisant ces mêmes processus, on obtient les 2-amido-pénicillines et céphalosporines synthétiques qui possèdent une action entretenue intéressante à l'encontre des bactéries Gram-positives et Gramnégatives.Dans les cas où il semble souhaitable d'obtenir les formes acide des pénicillines en soi, c'est-à-d.re sans le substituant 2-amido, ces formes acide peuvent être obtenues par simple hydrolyse. Par exemple, la 2-amido-pénicilline,après traitement pendant une durée suffisante avec de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible, par exemple à un pH compris entre 1,5 et 9, fournit la pénicilline sans substituant amido, ou "déamidée". Par exemple les dérivés amidés de nafeilline peuvent être traités avec de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à un pH compris entre 1,5 et 9 pendant une période de temps suffisante.Par des processus analogues, on peut préparer l'ampicilline à partir du dérivé amide de l'ampicilline. On doit noter que bien que le procédé sus-décrit ait été expliqué en ce qui concerne les 2-amido-penicillines, il s'applique également aux 2-amidocéphalosporines de la présente invention. Ainsi, les nouveaux acides 2-amido-6-aminopenicillaniques, les nouvelles 2-amido-6-halogénoimidopénicillines, 2-amido-6alcoxyimidopénicillines, 2-amino-6-alcoxyimidopénicillines, le nouvel acide 2-amido-7-aminocéphalosporanique, les nouvelles 2 -amino-7-halogénoimidocéphalosporines et 2 -amido- 7-alcoxy- imidocéphalosporines, et leurs sels d'addition d'acides, sont des intermédiaires extrêmement utiles dans la préparation de l'acide 6-aminopénicillanique et de l'acide 6-aminocéphalospora- nique qui, par les processus qui sont maintenant classiques en pratique, peuvent être acylEs pour préparer les pénicillines et céphalosporines synthétiques.Par exemple, on peut acyler l'acide 6-aminopénicillanique avec un chlorure d'acide par les processus décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NC 3.248.386 pour obtenir la 2-éthoxy-naphthyl-pénicilline ou nafcilline, ou un N-carboxy-anhydride, comme décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique N 3.206.455 afin d'obtenir la D(-)-alpha-amino- benzyl-pénicilline ou ampicilline. Ces deux pénicillines ont une action antibiotique puissante chez les aniinaux a sang chaud. En utilisant ces mêmes processus, on prepare de nombreuses pénicillines et céphalosporines synthétiques qui possèdent une action intéressante à l'encontre des bactéries Gram-positives et Gram négatives.Ils sont également utiles pour préparer les nouvelles 2-amidopénicillines et 2-amidocéphalosporines synthétiques en utilisant des processus d'acylation classiques comme sus-mentionné. Les 2-aminodopênicillines et 2-amidocéphalosporines à action antibiotique de la présente invention possèdent une actionbiolo- gique intéressante. En particulier, dans des essais biologiques classiques et acceptés, ces composés présentent une action à l'encontre des bactéries Gram-positives et Gram-néyatives. A ce sujet, ces composés sont par conséquent intéressants comme agents antibactériens comme compléments nutritifs dans l'alimentation des animaux ; comme agents de traitement de la mastite du bétail; et comme agents thérapeutiques pour les volailles et les animaux, dans le traitement des maladies infectieuses causées par les bactéries Gram-positives et sram-négatives, après administration parentérale ou orale.En outre, après administration parentérale, par exemple une administration intramusculaire des composés de la présente invention, on obtent une action antibactérienne entretenue par leur lente hydrolyse in situ pour obtenir les pénicillines déamidées correspondantes qui sont absorbées ensuite facilement. Comme il est évident pour les spécialistes, on peut utiliser les 2-amidopénicillines et 2-amidocéphalosporines de la présente invention telles quelles, ou dans le cas des composés du type alpha-amino ou 1-amino, ils peuvent être sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables, préparés en faisant réagir le composé choisi à action antibiotique avec un acide organique ou minéral approprié, par exemple chlorhydrique, bromhydrique, , furarique, citrique, etc., comme cela est courant en pratique Comme s'en rendront également compte les spécialistes, les pénicillines et céphalosporines, les 2-amidopénicillines et 2aminocéphalosporines fournies par la présente invention, peuvent être utilisées dans les compositions pharmacologiques en association avec des véhicules pharmacologiquement acceptables, par exemple sous forme injectable appropriés, somprenant des solutions et suspnsions, ou par voie orale sous forme de comprimes, de capsules,etc., en utilisant da solvants, suspensoldes, excipients, etc., classiques précédemment indiqué, lorsqu'on utilise les composés de la pressente invention, on peut les dministerer par voie orale ou parentérale. Naturellement, le dosage de ces composés varie quelque peu avec le mode d'administration et le composé particulier choisis.En général, les composés de la présente invention sont administrés de la façon la plus avantageuse en des quantités dosées correspondant à celles des pénicillines et céphalosporines disponibles dans le commerce. Bien qu'on puisse faire varier ces doses, elles fournissent généralement des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nocifs. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, de l'invention ; les températures sont exprimées en OC. EXEMPLE 1 Saccharimide de phénoxyméthyl-pénicilline On ajoute 17,5 g (0,05 mole) d'acide 3,3-diméthyl-7-oxo-6 (2-phenoxyacétamido)-4-thia-1-azabicylo-[3.2.0]heptane-2carboxylique (phénoxyméthyl-pénicilline) à 750 mi de chlorure de méthylène anhydre, puis 5,05 g (0,05 mole) de triéthylamine, ce qui donne une solution. On refroidit la solution agitée magnétiquement jusqu'à 30 dans l'eau glacée. On ajoute en une seule fois 10,05 g (0,05 mole) de l,l-bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole, ce qui donne une solution jaune pâle. Après une agitation d'une demi-heure dans l'eau glacée, on maintient la solution pendant 16 heures à la température ambiante.On lave la solution avec 700 ml d'eau froide, 500 ml de (K2HPO4/KH2/PO4) froid 0,13 M/pH 7,4, et on sèche sur du sulfate de sodium. On sèche le filtrat sur du sulfate de calcium, puis le contentre à 400 sous vide, ce qui donne 24,2 g d'une mousse. On dissout la mousse dans 25 % d'éther dans du benzène (environ 80 ml), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux pesant 18,6 g (70 %) point de fusion, 1710 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C23H21N3O7S2.O.7H2O: C, 52,30 ; H, 4,27 ; N,7,96 ; S, 12,14;H2O,2,38 Trouvé : C, 52,22 ; H, 3,91 ; N,7,89 ; S, 12,18;H2O,2,35 EXEMPLE 2 Saccharimide de 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phénylimidazolin-1-yl) Pénicilline On ajoute 3,90 g (0,01 mole) d'acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo- 4-phénylimidazolin-1-yl)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicylo [3.2.0]heptane-2-carboxylique-[6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl imidazolidin-î-yl)pénicilline7 à 150 ml de chlorure de méthylène anhydre, puis 1,01 g (0,01 mole) de triéthylamine, ce qui donne une solution. On refroidit la solution agitée magnétiquement jusqu'à 30 dans de l'eau glacée.On ajoute en une seule fois 2,02 g (0,01 mole) de l,l-bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole, et on fait réagir la solution résultante et la traite de la même manière que dans l'Exemple 1, ce qui donne le composé du titre sous forme de solide de couleur jaune pâle pesant 3,7 g (67 %); point de fusion de 1820 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C26H26N4O6S2 : C, 56,30 ; H, 4,72 ; N, 10,10 ; S, 11,57 Trouvé : C, 56,08 ; H, 4,52 ; N, 10,21 ; S, 11,78 EXEMPLE 3 En suivant le processus décrit dans l'Exemple 1, on fait réagir une série de pénicillines avec divers dérivés de chlorure de saccharine pour obtenir les saccharimides correspondants de pénicillines, présentant une action antibiotique puissante.Les réactifs et les saccharimides de pénicillines résultants sont indiqués ci-dessous sur le Tableau A Tableau A Dérivés de chlorure Saccharimides de Pénicillines de saccharine pénicillines phénoxyméthyl 1,1-bioxyde de 3- 4-éthyl-saccharimide de pénicilline chloro-4-éthyl-1,2- phénoxyméthyl-phényl benzisothiazole cilline 6-(2,2-diméthyl- 1,1-bioxyde de 3,5- 4-propyl-5-chloro-sacchar 5-oxo-4-phbnyl- dichloro-4-propyl- imide de 6-(2,2-diméthyl-5 imidazolidin-l- i ,2-benzisothiazole oxo-4-phénylimidazolidinyl)-pénicilline 1-yl)phénicilline 2,6-diméthoxy- 1,1-bioxyde de 3- 5,6-diamino-saccharphényl-péni- chloro-5,6-dianino- imide de 2,6-diméthoxycilline 1,2-benzisothiazole phényl-pénicilline 2-éthoxy- 1,1-bioxyde de 3- 4-nitro-saccharimide de naphtyl- chloro-4-nitro-1,2- 2-éthoxy-naphtylpénicilline benzisothiazole pénicilline phénoxyprop-1- 1,1-bioxyde de 3- 4,5-dibromo-saccharyl-pénicilline chloro-4,5-dibrorno- imide de phenoxyprop-l- 1,2-benzithiazole yl-pénicilline Dérivés de chlorure Saccharimides de Pénicillines de saccharine pénicillines 3-(2,6-dichloro- 1,l-bioxyde de 3- 4-hexyl-saccharimide de phényl)-5-méthyl- chloro-4-hexyl-1,2 3(2,6-dichlorophényl)4-isoxazoyl-péni- benzisothiazole 5-méthyl-4-isoxazoylcilline pénicilline 3-phényl-5- l,l-bioxyde de 3- 4-butoxy-5-phénylméthyl-4-isox- chloro-4-butoxy-5- saccharimide de 3azoyl-phénicilline phényl-1,2-benziso- phényl-5-méthyl-4 thiazole isoxazoyl-pénicilline 3-p-chlorophényl- 1,l-bioxyde de 3- 5-(p-méthoxy)-phényl5-méthyl-4-isox- chloro-5-(p-méthoxy)- saccharimide de 3-p azoyl-pénicilline phényl-1,2-benziso- chlorophényl-5-méthyl thiazole 4-isoxazoyl-pénicilline benzyl-pénicilline l,l-bioxyde de 3- 4-phényl-saccharimide de chloro-4-phényl-1,2- benzyl-pénicilline benzisothiazole phénoxyéthyl- 1,l-bioxyde de 3- 5-benzyl-saccharimide de pénicilline chloro-5-benzyl-1,2- phénoxyéthyl-péni benzisothiazole cilline 2-méthoxy- l,l-bioxyde de 3- 7-(m-propoxyphényl)naphtyl-péni- chloro-7-(m-propoxy- saccharimide de 2cilline phényl)-1,2-benziso- méthoxy-naphtyl-péni thiazole cilline 3-o-chlorophényl- 1,l-bioxyde de 3- 4-butyl-5-fluoro- 5-méthyl-4-isox- chloro-4-butyl-5- saccharimide de 3-oazolyl-pénicilline fluoro-1,2-benziso- chlorophEnyl-5-méthyl- thiazole 4-isoxazolyl-pénicilline 3,5-diphényl-4- 1,l-bioxyde de 3- 4,5-diméthyl-saccharisoxazolyl-péni- chloro-4,5-diméthyl- imide de 3,5-diphXnyl- cilline 1,2-benzisothiazole 4-isoxazolyl-pénicilliene &alpha;-phénoxybenzyl- l,l-bioxyde de 3- 4- (2-pyridyl) -sacchar- pénicilline chloro-4- (2-pyridyl) - imide de méthylalpha;-phénoxybenzyl- 1,2-benzisothiazole pénicilline &alpha;-phénoxyéthyl 1,1-bioxyde de 3- 5-diméthylamino-saccharpénicilline chloro-5-diméthyl- imide de &alpha; ;-phénoxyéthyl amino-1 ,2-benzisothia- pénicilline zole 2,6-diméthoxy- 1,1-bioxyde de 3- 6-trifluorométhylbenzyl-péni- chloro-6-trifluoro- saccharimide de 2,6 cilline méthyl-1 , 2-benziso- diméthoxybenzyl-péni- thiazole cilline EXEMPLE 4 Saccharimide d'ampicilline On dissout 5,5 g (0,01 mole) du sel d'acide p-tolubne-sulfo- nique (le saccharimide de sel d'acide p-toluènesulfonique de l'acide 6-aminopénicillanique) de 1,1-bioxyde de 2-(6 amino-3,3- diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-yl-carbonyl)1,2-benzisothiazol-3(2H)-one dans 230 ml d'un mélange à 80 % d'acétone et d'eau à 0 , ce qui donne une solution à pH de 2,2. Ensuite, on ajoute 3,1 g (0,015 mole) de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-alpha-aminophényl-acétyle à la solution agitee magnétiquement en dix fois environ pendant une demi-heure à OOC, en maintenant le pH à 2-3 avec une solution à 50 % d'hydroxyde de sodium. On agite la solution pendant 15 minutes supplémentaires à OOC, et on ajuste le pH à 4,5 avec une solution à 50 % d'hydroxyde de sodium. On retire ensuite l'acetone à Oc sous vide, et on ajuste le volume de l'eau résiduelle a 100 ml. On ajuste le pH à 0 à 6,8 avec une solution à 50 % d'hydroxyde de sodium, ce qui donne le compose du titre sous forme d'un solide de couleur jaune clair pesant 3,2 g (62 %) ; point de fusion, 1780 avec décomposition (non corrigé). EXEMPLE 5 En suivant le processus de l'Exemple 4, dans ce cas, on fait réagir une serie de saccharimides d'acide 6-aminopénicillanique avec divers agents d'acylation pour obtenir les saccharimides de pénicillines ayant une action antibiotique. Les réactifs et les saccharimides de pénicillines résultants sont indiqués sur le Tableau B ci-dessous Tableau B Saccharimides de Agents d'acylation Saccharimides de l'acide 6-amino- pénicillines pénicillanique 4-(4-pyridyl)-5- N-carboxyanhydride 4-(4-pyridyl)-5-méthylméthyl-saccharimide d'acide 1-aminocyclo- saccharimide de 1de 6-APA pantane-carboxylique aminocyclopentane pénicilline 5-trichlorométhyl- N-carboxyanhidride 5-trichlorométhylsaccharimide de d'acide 1-aminocyclo- saccharimide de 16-APA hexane-carboxylique aminocyclohexane-péni- cilline Saccharimides de Agents d'acylation Saccharimides de l'acide 6-amino pénicillines pénicillanique 6-diméthylamino- Chlorhydrate de 6-diméthylamino-77-méthyl-sacchar- chlorure phényl- méthyl-saccharimide de imide de 6-APA glycine l-aminobenzylpénicil line 6-sulfamido- N-carboxyanhydride 6-sulfamido-saccharsachharimide de de l-amino-l-indane- imide de l-amino-l6-APA carboxylique indane-pénicilline 4-carbéthoxy- N-carboxyanhydride 4-carbéthoxy-saccharsaccharimide de d'acide l-amino-1,2, imide, de 1-amino-1,26-APA 3,4-tétrahydro-naph- 3,4-tétrahydro-naph torque tyl-pénicilline 4-cyano-sacchar- N-carboxyanhydride 4-cyano-saccharimide de imide de 6-APA d'acide l-amino-1,2, 1-amino-1,2,3,4 3,4-tétrahydro-7- tétrahydro-7-6thoxy-1- éthoxy-1-naphtolïque naphtyl-pénicilline 4-(prop-2-yl)-thio- N-carboxyanhydride 4-(prop-2-yl)-thiosaccharimide de d'acide l-amino-4- saccharimide de 16-APA phényl-l-indane- amino-4-phényl-1-in carboxylique dane-pénicilline 5-éthylsulfonyl- N-carboxyanhydride 5-éthylsulfonylsaccharimide de d'acide 2-amino-3- saccharimide de 26-APA phénoxy-2-indane- amino-3-phénoxy-2 carboxylique indane-pénicilline 4,5-benzo- N-carboxyanhydride 4,5-benzo-saccharimide saccharimide de d'acide l-amino-1,2, de 1-amino-1,2,3,46-APA 3,4-tétrahydro-3,6- tétrahydro-3,6-di diméthyl-l-naph- méthyl-l-naphtyl- toïque pénicilline EXEMPLE 6 Diméthylcarbamoyl-diméthylsulfamoyl-imide d' ampicilline On dissout 7,81 g (0,02 mole) de 6-amino-3,3-diméthyl-N diméthylcarbamoyl-N-diméthyl-sulfamoyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxamide (N-diméthylcarbamoyl-N-diméthylsulfamoylimide d'acide 6-aminopénicillanique) dans 200 ml d'un mélange à 60 % d'eau et de tétrahydrofuranne contenant 5,32 g (0,03 mole) d'anhydride de N-carboxay-D=phenylglycine à 0-5 , et on ajuste le pH à 5 avec de l'acide acétique glacial. On agite la solution pendant 3 heures à 0,50 et on filtre.On retire le tétrahydrofuranne à O0 sous vide, et on ajuste le pH du résidu aqueux 7 environ à00. On filtre le mélange, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un solide de couleur jaune clair. EXEMPLE 7 En utilisant le processus général de l'Exemple 6, mais en utilisant une série d'amides d'acide 6-aminopénicillanique autres que celle utilisée dans l'Exemple 6, pour l'acylation du N-carboxyanhydride de phényl-glycine, on obtient les dérivés amido correspondants d'ampicilline, comme indiqué sur le Tableau C ci-dessous sur lequel les substituants X et Y du dérivé amido sont comme indiqué Tableau C X Y -CN -CN -CN -NO2 -CN -SO2CF3 -CN -CO2C5H11 -CN -CON(CH3)2 -CN -SO2C2H5 -CN -SO2N(C2H5)2 -NO2 -SO2CF3 -NO2 -CO2C2H5 -NO2 -CON(C3H7)2 -NO2 -SO2CH3 -NO2 -SO2CF3 -SO2CF3 -SO2CF3 -CO2CH6H13 -SO2CF3 -SO2CF3 -SO2C3H7 -SO2CF3 -SO2N(CH3)2 X Y -CO2CH3 -CON(C5H11)2 -CO2CH3 -SO2CH3 -CO2CH3 -SO2N(CH3)2 -CON(CH3)2 -CON(C2H5)2 -CON(CH3)2 -SO2C5H11 -CON(CH3)2 -SO2N(CH3)2 -CON(CH3)2 -CON(CH3)2 -SO2N(CH3)2 -SO2N(CH3)2 -CN -CN -CN -SO2CH3 -SO2CH3 -CO2C2H5 -CO2C2H5 -CON(CH3)2 -CO2C4H9 -NO2 x l NO NO, NO2 C CF3 - O2 C NO ÉÉNO2 -OOC mC/Àl cI'3 -30 CF - coso2N Z/ \caJ C2H 5 -CO e CF3 H .3H 3 25 -C 2CH3 -COoCF3 Cl -CN t CF3 -CN À -S02CF3 eN02 ~CON(CH3)2 9 C1 Br -S 2CH3 oN02 Cl -I i CON(C5)2 -3O2N (CH3)2 À -C02C6E3 e02CH3 -C02C2H5 02N(CH3)2 -30 CF CN C1 -CN eFN02 -S02C51i1 OC02C4g9 -COC(CH ) 3 3 CS -COC(C%)3 t t (GE3)3 O c3 -C0C(C113)3 c H3 -C6CH, -CH CH C"4 CH3 CB, CH CH3 X r CH3 -CO sCH3 (3 CCH3H3 CH3 .-OÉÉ;H3 OCH3 CH i::oC(CH3)3 eN(CH3)2 -Coc(cI5)J -OH2cN2N(C)a CH3 CH3 C2H5 33 -COC(CH,, -C6H13 3 3 -OoC(CH3)3 NO CoC(CH3)3 -CH C Cff -C2H5 -C 2CE3 -C -SO CE -CE 23 2 -3020F3 H2 H2t x -CON(CH3)2 -SOaN(CH3)2 EXEMPLE 8 Maléidimide de 1-aminocyclohexyl-pénicilline On dissout 5,90 g (0,02 mole) de 1-(6-amino-3,3-diméthyl-7- oxy-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-ylcarbonyl)-#3,4-pyrro- line-2,5-dione (le maléimide d'acide 6-aminopénicillanique) dans 200 ml d'un mélange à 60 % d'eau et de tétrahydrofuranne conte- nant 5,07 g (0,03 mole)d'anhydride N-carboxyl-l-aminocyclohexanecarboxylique à 0-5 , et on ajuste le pH à 5 avec de l'acide acétique glacial. On agite la solution pendant 3 heures à 0-5 et la filtre. On retire le tétrahydrofuranne à 0 sous vide, et on ajus- te le pH du résidu aqueux à 7 environ à 0 . On filtre le mélange, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un solide de couleur jaune clair. EXEMPLE 9 En suivant le processus général de l'Exemple 8, mais en utilisant maintenant une série d'amides d'acide 6-amidopénicillanique présentant des fragments amido cyclique, on acyle ces amides avec les N-carboxy-anhydrides d'acide l-aminocyclohexane-carboxylique pour obtenir les dérivés correspondants d'amido-pénicilline indiqués sur le Tableau D ci-dessous Tableau D -s C -C-NH O O /w2 z C-N O Z N- Z N o 50 C M 2 a 2 a iC \ N O o o o il 1.! \N I \ > II 11 o 502 É5% jN AC/ AC/ Ir ii O O 50 50 M MU oÉo o CE C g zens M I; CHI- e N C. O u M N O CR3 q 3 O Z N Z N- fiN O O C É1s1NCo o II O | oCsO I O O II O C C a \ t C\ N M CH2 o II c S02 / CH2 CH2 3 =0 0 z QB 5 2 2 O O CH3 $-6 \N y c,5 CH2 C % 2 EXEMPLE 10 Saccharimide de I-aminocyclohexyl-pénicilline On ajoute 23,4 g (0,0685 mole) d'acide 6-(alpha-aminocyclo- hexanecarboxamido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique (1-amino-cyclohexyl-pénicilline) à 1 litre de chlorure de méthylène, puis on ajoute 6,93 g (0,0685 mole) de triéthylamine, ce qui donne une solution. On refroidit la solution agitée magnétiquement jusqu'à 30 dans l'eau glacée. On ajoute en une seule fois 13,8 g (0,0685 mole) de 1,1-bioxyde de 3chloro-1,2-benzisothiazole, et on fait réagir la solution résultante et la traite de la façon indiquée dans l'Exemple 1, ce qui donne le composé du titre sous forme de 16,5 g (48 %) de solide de couleur jaune clair ; point de fusion, 1740 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C22H26W406S2 : C, 52,16 ; H, 5,17 ; N, 11,06 ; S, 12,66 Trouvé : C, 51,12 ; H, 5,06 ; N, 10,82 ; S, 11,28 51,06 4,90 EXEMPLE 11 Saccharimide de dicloxacilline On ajoute 47,03 g (0,1 mole) d'acide 6-L3-(2,6-dichlorophényl)- 5-méthylisoxazol-4-carboxamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique (dicloxacilline) à 1,5 litre de chlorure de méthylène anhydre, puis on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, ce qui donne une solution. On refroidit la solution agitée magnétiquement jusqu'd 30 dans de l'eau glacée, et on ajoute en une fois 20,2 g (0,1 mole) de l bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole. On fait réagir la solution résultante et la traite comme dans l'Exemple 1, ce qui donne une mousse brute de couleur jaune clair.On cristallise la mousse dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 10 g (16 %} de cristaux blancs du composé du titre ; point de fusion, 1920 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C26H20Cl2N4O7S2 : C, 49,14; H, 3,17; N, 8,81; S, 10,09; C1,11,16 Trouvé : C, 49,15; H, 3,30i N, 8,72; S, 9,83; C1,11,15 EXEMPLE 12 Saccharimide de benzy 1-pénicilline On dissout 105 g (0,222 mole) de 3,3-diméthyl-7-oxo-6-(2- phénylacétamido)-4-thia-1-azabycyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de triethylammonium (benzyl-pénicilline) dans 2,5 litres de chlorure de méthylène, et on refroidit la solution jusqu'à 30 dans l'eau glacée. Ensuite, on ajoute en une fois 44,8 g (0,222 mole) de l,l-bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole à la solution agitée magnétiquement..On fait réagir la solution résultante et la traite de la même manière que dans l'Exemple 1. On concentre la solution résultante à 400 sous vide, ce qui donne 70 g (63 %) de cristaux blancs du composé du titre ayant un point de fusion de 1980 (non corrigé), que l'on lave avec du chlorure de méthylène froid et de l'éther anhydre. Le filtrat des cristaux donne une quantité supplémentaire de 19,5 g de solide brut de couleur jaune. Analyse : Calculé pour C23H21N3O6S2 : C, 55,30 ; H, 4,23 ; N, 8,41 ; S, 12,84 Trouvé : C, 55,21 ; H, 4,12 ; N, 8,41 ; S, 12,65 H2O, 0,16. EXEMPLE 13 Saccharimide de phénoxyméthyl-pEnicilline On ajoute 2,21 g (0,004 mole) du sel d'acide p-tolubnesulfo- nique de 1,1-bioxyde de 2-(6-amino-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1 azabicycloZ 3.2.0~/heptan-2-ylcarbonyl)1,2-benzisothiazol-3-(2H)- one (saccharimide du sel d'acide p-toluènesulfonique de l'acide 6-aminopénicillanique) à un mélange de 15 ml d'éthanol, de 15 ml de chlorure de méthylène, de 8 ml d'eau, et de 1,01 g (0,012 mole) de bicarbonate de sodium agité à 0-3 Ensuite, on ajoute en quelques minutes, 1,36 g (0,008 mole) de chlorure de phénoxyacétyle dans 3 ml de chlorure de méthylène, puis 1,01 g (0,Q12 .mole) de bicarbonate de sodium supplémentaire, et on agite le mélange à 0-3 pendant 1 heure. On ajoute 25 ml d'eau, et on extrait le mélange à deux reprises avec du chlorure de méthylène. Ensuite, on lave à deux reprises la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau, une fois avec du sel saturé, et on sèche sur du sulfate de sodium. On l'évapore ensuite sous vide et le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite la solution sous vide à 200 jusqu'à un faible volume, et on ajoute environ 25 ml d'éther anhydre, ce qui donne 0,75 g (35 %) d'un solide blanc du composé du titre. Le spectre dans l'infrarouge est identique à celui du composé du titre authentique de l'Exemple 1. EXEMPLE 14 Phénoxyméthyl-pénici iline On dissout 5,16 g (0,01 mole) de l,l-bioxyde de 2-t 3,3- diméthyl-7-oxo-6-(2-phénoxyacétamido)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-ylcarbonyl 7-1 ,2-benzisothiazol-3(2H)-one (saccharimide de phénoxyméthylpénicilline) dans 30 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 1,68 g (0,02 mole) d'une solution de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau. On agite magnétiquement le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demie dans une atmosphère d'azote et on ajoute 15 ml d'eau. On retire une certaine partie du tétrahydrofuranne à 300 sous vide jusqu a ce qu'on obtienne une solution trouble.On agite la solution pendant une demi-heure supplémentaire, puis on retire la totalité du tétrahydrofuranne à 300 sous vide. On lave le mélange à deux reprises avec du chlorure de méthylène, et on retire la totalité du chlorure de méthyle à 300 sous vide. Ensuite, on ajoute 2,4 ml d'acide acétique glacial, et on agite le mélange dans de la glace pendant 20 minutes, et on sépare par filtration une gomme brune et la lave avec 15 ml d'eau. Après repos à la température ambiante pendant 2 heures environ, il se forme des cristaux blancs dans la liqueur-mère qui pèsent 1,2 g (34 %). Le spectre dans l'infrarouge est identique à celui de l'acide authentique de phénoxyméthyl pénicilline. EXEMPLE 15 Saccharimide du chlorhydrate d'acide 6-aminopénicillanique On dissout 10,3 g (0,02 mole) de 1,1-bioxyde de 2-g 3,3- diméthyl-7-oxo-6- (2-phénoxyacétamido) -4-thia-l-azabicyclo- 3.2.O/- heptan-2-ylcarbonyl 7-1 ,2-benzisothiazol-3(2H3-one (le saccharimide de phénoxyméthyl-pénicilline) dans 75 ml de chlorure de mé- thylène anhydre, et on ajoute 8,5 g (0,07 mole) de N,N-diméthylaniline. On refroidit la solution jusqu'à -40 C au moyen d'un bain d'acétone et de neige carbonique, et on ajoute 4,54 g (0,218 mole) de pentachlorure de phosphore en quelques minutes dans une atmosphère d'azote. On maintient la solution entre -35 et -400C pendant 3 heures, tout en agitant mécaniquement.Au bout d'une demi-heure à 1 heure environ à cette température, le saccharimide de 6-chloroimidophénoxyméthyl-pénicilline se forme sous forme d'une matière cristalline blanche. Ensuite, on ajoute 75 ml de l-butanol en 5 minutes environ entre -350 et -400C, et on maintient cette température pendant 3 heures pour obtenir le chlorhydrate de saccharimide de 6-butoxyimidophénoxyméthyl-pénicilline. On ajoute ensuite 40 ml d'eau au mélange agité rapidement en laissant la température atteindre 0-5 . On agite le mélange à 0-50C pendant 1 heure, et on le maintient ensuite à 0 pendant 16 heures, sans agiter. On filtre le mélange, et on lave le solide avec de l'éther anhydre, ce qui donne un solide blanc du composé du titre pesant 2,5 g (29%) ayant un point de fusion de 1720 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C15H15N3O5S2.HCl.1/2H2O C, 42,20 ; H,4,01 ; N, 9,84 ; S, 15,02 ; H2O, 2,10 Trouvé: C, 42,57 ; H,3,99 ; N, 9,14 j S, 13,40 ; H2O, 1,99 EXEMPLE 16 Acide 6-aminopénicillanique On dissout 7,64 g (0,02 mole de l,l-bioxyde de 2-(6-amino3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ylcarbonyl)1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (saccharimide d'acide 6-aminopénicillanique) dans 60 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute en une seule fois une solution de 3,36 g (0,04 mole) de bicarbonate de sodium dans 40 ml d'eau. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à la température ambiante, ce qui donne une solution. Ensuite, on rectifie le tétrahydrofuranne à 300 sous vide, et on lave le mélange résultant avec du chlorure de méthylène.On place ensuite la fraction aqueuse sur un évaporateur rotatif à 300, et on retire le chlorure de méthylène dissous. On filtre la solution et on ajuste le pH à 3,8 avec de l'acide acétique glacial. On agite le mélange dans de l'eau glacée pendan-t 20 minutes, puis on le filtre pour obtenir des cristaux blancs d'acide 6-aminopénicillanique. EXEMPLE 17 En suivant le processus de l'Exemple 15, on utilise une série de dérivés de saccharimide de phenoxymÇthyl-pXnicilline comme précurseurs pour obtenir les saccharimides correspondants d'acide 6-aminopénicillaniquE comme indiqué sur lé Tableau E ci-dessous. Le chlorure de saccharine en soi (par exemple le l,1-bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole nécessaire pour obtenir les saccharimides de la pénicilline) est disponible dans le commerce. Les substituants du noyau benzénique R2 et R3 sont introduits dans le fragment du benzène condensé du chlorure de saccharine par des processus classiques connus dans ce but. Tableau E Dérivé de saccharimide de Dérivé de saccharimide d'acide Phénoxyméthyl-péniciIline 6-aminopénicillanique 4-éthyl-saccharimide de 4-Ethyl-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 4-propyl-5-chloro-saccharimide 4-propyl-5-chloro-saccharimide de phénoxyméthyl-pénicilline de l'acide 6-aminopénicillanique 4-nitro-saccharimide de 4-nitro-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 4,5-dibromo-saccharimide de 4,5-dibromo-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 4-hexyl-saccharimide de 4-hexyl-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 4-butoxy-5-phényl-saccharimide 4-butoxy-5-phényl-saccharimide de phénoxyméthyl-pénicilline de l'acide 6-aminopénicillanique 5- (p-méthoxy) -phényl-sacchar- 5- (p-méthoxy) -phényl-saccharimide de phénoxyméthyl- imide de l'acide 6-aminopénicillapénicilline nique 4-phényl-saccharimide de 4-phényl-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-benzyl-saccharimide de 5-benzyl-saccharimide de l'acide phénoxyméthyl-péniciIline 6-aminopénicillanique 7-(m-propoxy)-phényl-sacchar- 7-(m-propoxy)-phényl-sacchar- imide de phénoxyméthyl- imide de l'acide 6-aminopénicilpénicilline lanique 4-butyl-5-fluoro-saccharimide 4-butyl-5-fluoro-saccharimide de de phénoxyméthyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique EXEMPLE 18 En suivant de nouveau le processus de l'Exemple 15, mais en utilisant dans ce cas une série de dérivés de saccharimides de benzyl-pénicilline comme précurseurs, on obtient les dérivés de saccharimide correspondants d'acide 6-aminopénicillanique, comme indiqué sur le Tableau F ci-dessous Tableau F Dérivés de saccharimide Dérivé de saccharimide d'acide de benzyl-pénici lline 6-aminopénicillanique 4-(2-pyridyl)-5-méthyl-sacchar- 4-(2-pyroidyl)-5-méthyl-saccharimide de benzyl-pénicilline imide de l'acide 6-aminopénicil lanique 5-trifluorométhyl-saccharimide 5-trifluorméthyl-saccharimide de benzyl-pénicilline de l'acide 6-aminopénicillanique 6-(diméthylamino)-7-méthyl- 6-(diméthyl)-amino-7-méthylsaccharimide de benzyl-péni- saccharimide de l'acide 6-aminocilline . pénicillanique 7-(diméthylamino)-saccharimide 7-(diméthyl)-amino-saccharimide de benzyl-pénicilline de l'acide 6-aminopénicillanique 4-carbamoyl-saccharimide de 4-carbamoyl-saccharimide de l'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 6-sulfamido-saccharimide de 6-sulfamido-saccharimide de l'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 4-carbéthoxy-saccharimide de 4-carbéthoxy-saccharimide de benzyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique 4-cyano-saccharimide de benzyl- 4-cyano-saccharimide de l'acide pénicilline 6 -aminopénici llanique 4-(propyl-2)-thio-saccharimide 4-(propyl-2)-thio-sacchatimide de benzyl-pénicilline de l'acide 6-aminopénicillanique 5-éthylsulfonyl-saccharimide 5-éthylsulfonyl-saccharimide de de benzyl-penicilline l'acide 6-aminopénicillanique 4- (4-pyridyl) -saccharimide de 4-(4-pyridyl)-saccharimide de benzyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique 4,5-benzo-saccharimide de 4,5-benzo-saccharimide de l'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique EXEMPLE 19 En utilisant le processus général de l'Exemple 15, mais en utilisart une série d'amido-phénoxyméthyl-pénicillines autres que leurs saccharimides, on obtient les dérivés correspondants proté- gés par un groupe acyle d'aciae 6-aminopénicillanique, comme indiqué dans la formule (ï), dans lesquels les substituants séparés X et Y sont indiqués sur le Tableau C et les substituants cycliques sont indiqués sur le Tableau D des Exemples 7 et 9 ci-dessus, respectivement. EXEMPLE 20 Saccharimide de céphalothine On dissout 3,3 g (0,00663 mole) de 3-acétoxyméthyl-8-oxo-5- thia-7-(thiophène-2-acetamido)-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-én-2carboxylate de triéthylammonium dans 100 ml de chlorure de mé méthylène, et on refroidit jusqu'à 30C. Ensuite, on ajoute en une seule fois 1,33 g (0,00663 mole) de l,l-bioxyde de 3-chloro-1,2benzisothiazole à la solution agitée magnétiquement.On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 16 heures, ce qui donne des cristaux blancs qu'on lave avec du chlorure de méthylène froid pour obtenir l'acétate de 1,1bioxyde de 2-[(3-hydroxyméthyl-8-oxo-7-[2-thiophèneacétamido]5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-én-2-yl)catbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de céphalothine pesant 1,8 g (48 % ) ; point de fusion, 1600C avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C23HlgN308S3 C, 49,19 ; H, 3,41 ; N, 7,48 ; S, 17,13 Trouvé : C, 49,49 ; H, 4,07 ; N, 7,76 ; S, 17,01. 3,99 En répétant le processus ci-dessus pour faire réagir le sel de triéthylammonium de céphalothine avec un saccharimide substitué d'une façon appropriée, on obtient les composés suivants 5-méthoxysaccharimide de céphalothine, 5,6-dichlorosaccharimide de céphalothine ; 4-chloro-6-isdosaccharimide de céphalotine 7-fluoro-5-phénéthylsaccharimide de céphalothine 5-éthoxyphénylsaccharimide de céphalothine ; 5-(N-éthyl-N-méthylamino)saccharmide de céphalothine 6-carbométhoxysaccharimide de céphalothine 5-chloro-6-méthylthiosaccharimide de céphalothine 6-carbéthoxysaccharimide de céphalothine ; et 6-méthylsulfonylsaccharimide de céphalothine. EXEMPLE 21 Saccharimide de 2-éthoxynaphtyl-pénicilline On ajoute 20,7 g (0,050 mole) d'acide 6-(2-éthoxy-1-naphtamido)- 3,3-diméthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique, également connu sous le nom de 2-éthoxynaphtyl-pénicilline, à 750 ml de chlorure de méthyle,.puis on ajoute. S,05 g (0,050 mole) de triéthylamine. On ajoute 10,1 g (0,050 mole) de 1,1bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole à la solution refroidie (environ 30C) en une seule portion en agitant, et on traite le mélange réactionnel d'une façon analogue à celle de l'Exemple 1. On obtient le produit sous forme d'une mousse que l'on transforme en un solide gommeux par chauffage avec 300 ml environ d'éthanol absolu, et en refroidissant et frottant. On recristallise le produit brut dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (charbon de bois), ce qui donne des cristaux blancs de 1,1-bioxyde de 2 [(6-[2-éthoxy-1-naphtamide]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazolin-3one, également désignée par saccharimide de 2-éthoxynaphtyl-pé- nicilline, pesant 1,5 g ; point de fusion, 1800C avec décomposition (valeur non corrigée). Analyse : Calculé pour C28H25N307S2 : C, 58,02 ; H, 4,34 ; N, 7,25 ; S, 11,07 Trouvé : C, 58,17 ; H,'4,51 ; N, 7,50 ; S, 10,90. EXEMPLE 22 En suivant les processus décrits dans les Exemples 1, 2, 20 et 21, on fait réagir une série de pénicillines avec divers dérivés de chlorure de saccharine pour obtenir les saccharimides correspondants de pénicillines ayant une puissante action antibiotique. Les réactifs et les sacch-arimides de pénicillines résultants sont indiqués sur le Tableau G ci-dessous Tableau G Pénicillines Dérivés de chlorure Saccharimides de de de saccharine pénicillines phénoxyméthyl- 1,1-bioxyde de 3- 5-éthylsaccharimide pénicilline chloro-5-éthyl-1,2- de phénoxyméthyl benzisothiazole pénicilline Acide 6-(z2- 1,1-bioxyde de 3,5- 4-propyl-6-chloro diméthyl-5-oxo-4- dichloro-6-propyl- saccharmide de l'acide phényl-imidazolin- 1,2-benzisothiazole 6-(2,2-diméthyl-51-yl)pénicillianique oxo-4-phénylimida zolidin-1-yl) pénicil- lanique Dérivés de chlorure Saccharimides de Pénicillines de saccharine pénicillines 2-éthoxy- 1,1-bioxyde de 3- 5-nitrosaccharimide naphtyl- chloro-5-nitro-1,2- de 2-éthoxynaphtylpénicilline benzisothiazole pénicilline phénoxyprop-l- l,l-bioxyde de 4,5- 4,5-dibromosaccharyl-pénicilline dibromo-3-chloro- imide de phénoxyprop 1,2-benzisothiazole 1-yl-péhicilline 3-(2,6-dichloro- l,l-bioxyde de 3- 5-hexylsaccharimide phényl)-5-méthyl chloro-5-hexyl-1,2- de 3-(2,6-dichloro -4-isoxazoyl- benzisothiazole phényl)-5-méthyl-4pénicilline isoxazoyl-pénicilline 3-phényl-5- l,l-bioxyde de 6- 6-butoxy-5-phénylméthyl-4-isox- butoxy-3-chloro-5- saccharimide de 3azoyl-pénicilline phényl-1,2-benziso- phényl-5-mXthyl-4- thiazole isoxazoyl-pénicilline 3-(p-chloro- 1,l-bioxyde de 3- 5-(-méthoxyphényl)- phényl)-5-méthyl- chloro-5-(p-méthoxy- saccharimide de 3 -4-isoxazoyl- phényl)-1,2-benzoiso- (p-chlorophényl)-5pénicilline thiazole méEhyl-4-isoxazoyl- pénicilline benzyl-pénicil- l,l-bioxyde de 3- 6-phénylsaccharimide de line chloro-6-phényl-1,2- benzyl-pénicilline benzisothiazole phénoxyéthyl- l,l-bioxyde de 5- 5-benzylsaccharimide pénicilline benzyl-3-chloro-1,2- de phénoxyéthyl- benzysothiazole pénicilline 2-méthoxy- 1,l-bioxyde de 3- 7- thiazole pénicilline 3-(o-chloro- 1,l-bioxyde de 6-butyl-5-fluorophényl)-5-méthyl 6-butyl-3-chloro-5- saccharimide de 3 -4-isoxazoyl- fluoro-1 ,2-benziso- (o-chlorophenylt-5- pénicilline thiazole méthyl-4-isoxazoyl pénicilline 3,5-diphényl-4- l,l-bioxyde de 3- 5,6-dimOthylsacchar- isoxazoyl-péni- chloro-5,6-diméthyl- imide de 3,5-diphénylcilline 1 ,2-benzisothiazole 4-isoxazoyl-pénicilline méthylalpha;-phénoxybenzyl- 1,1-bioxyde de 3- 4-(2-pyridyl)pénicilline chloro-4- (2-pyridyl) - saccharimide de méthylalpha;- 1,2-benzisothiazole phénoxybenzyl-pénicilline Dérives de chlorure Saccharimides de Pénicillines de saccharine pénicillines méthylalpha;;-phéoxyéthyl- 1,l-bioxyde de 3- 5-diméthylaminopénicilline chloro-5-diméthyl- saccharimide de méthylalpha; amino-1 ,2-benziso- phénoxyéthyl-pénicilline thiazole 2,6-diméthoxy- 1,1-bioxyde de 3- 6-trifluorométhylbenzyl-péni- chloro-6-trifluoro- saccharimide de 2,6cilline méthyl-1,2-benziso- diméthoxybenzyl thiazole pénicilline EXEMPLE 23 S accharimide de 1 -aininocyclohexane-pénici iline On dissout 1,91 g (0,005 mole) de 1,1-bioxyde de 2-[(6-amino- 3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]1,2-benzisothiazol-3(2H)-one dans 100 mi de chlorure de méthylène, et on refroidit la solution agitée a -5 C dans un bain de glace et de sel.On ajoute 0,403 ml (0,005 mole) de pyridine, puis 1,02 g (0,005 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide 1-amino- cyclohexane-carboxylique, et on agite le mélange à -5 C pendant 20 minutes. On laisse la solution résultante se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant deux heures, ce qui donne un précipité solide blanc.On divise le mélange en deux, et on filtre la première moitié et la lave avec du chlorure de méthylène pour obtenir le chlorhydrate de 1,1-bioxyde de 2-t (6- (1-aminocyclohexancarbomido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)corbonyl]-1,2-benzothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide de chlorhydrate de 1-amino- cyclohexane-pénicilline, sous forme d'un solide blanc pesant 1,15 g, 85 % par rapport à la moitié du rendement total point de fusion : 153 C avec décomposition (non corrige). Analyse : Calculé pour C22H26N4O6S2-HCl C, 48,65 ; 11, 5,01 ; N, 10,32 ; S, 11,81 ; Cl, 5,01 Trouvé: C, 48,71 ; H, 5,12 ; N, 10,14 ; S, 10,25 ; Cl, 9,83 On évapore l'autre moitié du mélange jusqu'à siccité sous vide à 30GCB ce qui donne 1,7 g d'un solide blanc. On réduit le solide en poudre et on ajoute 15 ml d'eau à 30C que l'on maintient constamment à un pH de 9,4 avec de l'hydroxyde de sodium 1 N.On filtre le mélange dix minutes après la dernière addition, et on - le lave à l'eau, ce qui donne le l,l-bioxyde de 2-/ (6-[1-amino- cyclohexanecarboxamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, éga lement désigné par saccharimide de l-aminocyclohexane-pénicilline, sous forme d'un solide blanc pesant 1,25 g (99 % par rapport à la moitié du rendement total) ; point de fusion, 1459 avec décom position (non corrigé). Analyse : Calculé pour C22H26N406S2. : C, 50,37 ; H, 5,38 ; , 10,68 ; S, 12,23 ; H2O;3,44 Trouvé: C, 49,78 ; H, 5,54 ; N, 11,11 ; S, 12,59 ; 1I20,3,34 EXEMPLE 24 En suivant les processus des Exemples 4 et 23, on fait réagir une série de saccharimides d'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) avec divers agents d'acylation pour obtenir les saccharimides de pénidillines ayant une puissante action antibiotique. Les réac tifs et le saccharimide résultant des pénicillines sont indiqués sur le Tableau H ci-dessous. Tableau H Saccharimides Agents d'acylation Saccharimides de d'acide 6-amino- pénicillines pénici llanique ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 5-méthyl-4- (4- N-carboxyanhydride 5-méthyl-4- (4- pyridyl)-sacchari- d'acide l-aminocyclo- pyridyl)saccharimide mide de 6-APA pentane-carboxylique de l-aminocyclopentane pénicilline 5.trifuorométhyl- N-carboxyanhydride 5-trifluorométhyl saccharimide de 6-APA d'acide l-aminocyclo- saccharimide de 1 hexane-carboxylique aminocyclohexane pénicilline 6-diméthylamino-7- Chlorhydrate de chlo- 6-diméthylamino-7 méthylsaccharimide rure de phénylglycine méthylsaccharimide de 6-APA de 1-aminobenzyl pénicilline 6-sulfamido- N-carboxyanhydride 6-sulfamidosacchar- saccharimide de d'acide l-amino-l- imide de l-amino-l 6-APA indane-carboxyligue indane-pénicilline 5-carbéthoxy- N-carboxyanhydride 5-carbéthoxy saccharimide de d'acide l-amino-1,2, saccharimide de 1 6-APA 3,4-tétrahydronaph- amino-1,2,3,4-tétra toque hydronaphtyl pénicilline Saccharimides Agents d'acylation Saccharimides de d'acide 6-amino- pénicillines pénicillanique 5-cyanosaccharimide N-carboxyanhydride 5-cyanosaccharimide de 6-APA d'acide l-amino-7- de 1-amino-7-éthoxy éthoxy-1,2,3,4-tétra- 1,2,3,4-tétrahydro-1 hydro-l-naphtolque naphtyl-pénicilline 6-(prop-2-yl)thio- N-carboxyanhydride 6-(prop-2-yl)thiosaccharimide de d'acide l-amino-4- saccharimide de 16-APA phényl-l-indane- amino-4-phényl-1- carboxylique indane-pénicilline 5-éthylsulfonyl- N-carboxyanhydride 5-éthylsulfonylsaccharimide de d'acide 2-amino-3- saccharimide de 26-APA phénoxy-2-indane- amino-3-phénoxy-2 carboxylique indane-pénicilline 5,6-benzosacchari- N-carboxyanhydride 5,6-benzosaccharimide mide de 6-APA d'acide l-amino-1,2, de 1-amino-1,2,3,4 3,4-tétrahydro-3,6- tétrahydro-3,6 diméthyl-l-naphto;;- diméthyl-l-naphtyl que pénicilline EXEMPLE 25 En répétant le processus des Exemples 6 et 7, pour acyler l'acide 2-amido-6-aminopénicillanique et les acides 2-amido-7aminocéphalosporaniques par réaction avec des N-carboxyanhydrides appropriés, on obtient les composés des Tableaux I, J, K, L et M Tableau I où X et Y, lorsqu'ils sont considérés séparément, sont comme déintis ci-après X Y p-nitrophénylsulfonyle m-nitrobenzoyle -trifluorométhylphényl- -méthylsulfonylbenzoyle sulfonyle 2,4-dinitrophenylsulfonyle -toluyle p-chlorophénylsulfonyle p-méthoxybenzoyle trifluorométhylsulfonyle p-(N,N-diméthylsulfamyl)benzoyle m-(N,N-diéthylsulfamyl)- p-triflourométhylbenzoyle benzoyle carbométhoxy p-trifluorométhylbenzoyle cyano o-chlorophénylsulfonyle cyano m-trifluorométhylphénylsulfonyle trifluorométhylsulfonyl p-nitrophénylsulfonyle N,N-diméthylcarbamyle 2-bromo-4-chlorophénylsulfonyle Tableau J où X et Y, lorsqu'ils sont considérés séparément, sont comme défini ci-après X y méthylsulfonyle 2-bromo-4-nitrophénylsulfonyle N,N-diméthylsulfamyle m-(N,N-diméthylcarbamyl)phényl sulfonyle carbohexoxy p-méthylsulfonylphénylsulfonyle carbéthoxy p-(N,N-diéthylsulfamyl)phényl sulfonyle trifluorométhylsulfonyle 4-cyano-2-iodophénylsulfonyle cyano 2-fluoro-4-nitrophénylsulfonyle pentylsulfonyle p-carbobutoxyphénylsulfonyle Tableau X où X et Y, considérés séparément, sont comme défine ci-après :: X Y propionyle p-iodobenzylsulfonyle acétyle butyryle propionyle benzoyle cyano phénylsulfonyle 2,4,6-triebenzoyle phénéthylsulfonyle 2,4,6-triméthylbenzoyle p-méthoxyphénylsulfonyle N,N-diméthylcarbamyle N,N-diméthylaminoéthylsulfonyle 2,3,5,6-tétraméthylbenzoyle p-méthylthiophénylsulfonyle cyclovaléryle m-nitrophénéthyosulfonyle Tableau L où X et Y, considérés séparément, sont somme défini ci-après X Y N,N-dipropxlaminobutyle 2-nahptyle sulfonyle cyano 2,4-diméthylbenzoyle cyclobutyryle - fluorophEnacetyle cyclocaproyle trifluorométhylsulfonyle furoyle ., cyano X Y N ,N-diméthylsulfamylphén- carbopropoxy propionyle p-propylphénylsulfonyle acétyle 2-naphtylsulfonyle p-butoxybenzoyl phénbutyryle nitro 2-furylsulfonyle caproyle Tableau M où X et Y, considérés séparément, sont comme défini ci-après X Y 2-pyridylsulfonyle méthylsulfonyle phéncaproyle cyano phénpropylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle p-propylsulfonylphényl- cyano sulfonyle nitro p-(N,N-bibutylcarbamyl)phényl sulfonyle m-carbométhoxyphénsulfonyle carbéthoxy p-propoxyphénylsulfonyle méthylsulfonyle cyano -pentylthiophinylsulfonyle EXEMPLE 26 En suivant le processus général de l'Exemple 8, pour acyler une série d'acides 2-cycloamido-6-aminopénicillaniques par réaction avec le N-carboxyanhydride d'acide l-aminocyclohexane-carboxylique, on obtient les dérivés correspondants de 2-cycloamidopénicilline indiqués sur le Tableau N ci-dessous Tableau N où X et Y, lorsqu'ils sont considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment les groupes suivants cycliques de prélèvement d'électrons 1,l-bioxyde de 5-éthyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-2-yle 4-méthoxyphtalimido ; 1,1-bioxyde de 6,7-dichloro-3-oxo-4,1,2-benzoxatriazin-2(3H)-yle; 1,l-bioxyde de 3-oxo-6-nitro-1,4,2-benzodithiazin-2(3H) ; 1,1-bioxyde de 6-cyano-3,4-dihydro-4-méthyl-3-oxo-2H-1,2,4 benzothiadiazin-2-yle 3,3,4,4-tétraméthyl-2-oxo-1-pyrrolidinyle 6-bromo-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H--1,3-benzoxazin-3-yle 7-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzothiazin 3-yle ;; 7-éthylsulEonyl-1,4-dihydro-1-méthyl-2,4-dioxo-3(2H)- quinazolinyle l,l-bioxyde de 6-fluoro-1,2-benzisothiazolin-2-yle 5-benzyl-1-oxo-2-isoindolinyle l bioxyde de 2-isothiazolidinyle 1,1-bioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-7-méthyl-3-oxo-2H-1,2 benzothiazin-2-yle ; 7-carbométnoxy-3 '4 -dihydro-1 3-dioxo-2 (1H) -isoquinolyle o-benzènedisulfonimido ; et o-(3-brombenzène)disulfonimido. EXEMPLE 27 En répétant le processus général de l'Exemple 8, pour acyler une série de 2-cycloamido-7-aminocéphalosporines par réaction avec le N-carboxyanhydride d'acide l-aminocyclohexane-carboxylique, on obtient les dérivés correspondants de 2-cycloamidocéphalosporine indiqués sur le Tableau O ci-dessous Tableau O où X et Y, lorsqu'ils sont considérés ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment les groupes cycliques suivants de prélèvement d'électrons 1,1-bioxyde de 5-éthyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-2-yle phtalimido succinimido l,l-bioxyde de 3-oxo-2-isothiazolidinyle l,l-bioxyde de 3-oxo-4-isothiazolin-2-yle 1,1-bioxyde de 6,7-dichloro-3-oxo-4,1,2-benzoxathiazin-2(3H)-yle;; 1,1-bioxyde de 3-oxo-1,4,2-benzodithiazin-2(3H)-yle ; 1,1-bioxyde de 6-cyano-3,4-dihydro-4-méthyl-3-oxo-2H-1,2,4 benzothiadiazin-2-yle tétraméthylsuccinimido ; 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxadizin-3-yle 7-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2Hl,3-benzo thiazin-3-yle 1,4-dihydro-1-méthyl-dioxo-3(2H)quinazolinyle ; l,l-bioxyde de 1,2-benzisothiazolin-2-yle 5-benzyl-1-oxo-2-isoindolinyle ; l,l-bioxyde de 2-isothiazolidinyle 2-oxo-1-pyrrolidinyle l,l-bioxyde de 3 ,4-dihydro-3-oxo-2H-1 ,2-benzothiazin-2-yle 7-carbométhoxy-3,4-dihydro-1,3-dioxo-2(3H)-isoquinolyle; et o-benzènedisulfonimido. EXEMPLE 23 Saccharimides de pénicillines 1-aminocycloaliphatiques D'une façon analogue à celle de l'Exemple 10, en faisant ré- agir les 1-aminocycloalcane-pénicilines appropriées avec le 1,1bioxyde de 3-chloro-1,2-benzisothiazole, on prépare les composés suivants saccharimide de l-aminocycloheptaze-penicilline saccharimide de 1-aminocyclooctane-pénicilline ; et saccharimide de l-aminocyclononane-pénicilline. EXEMPLE 29 Saccharimides de diverses pénicillines Lorsqu'on répète le processus de l'Exemple 13 en utilisant les réactifs appropriés , on prépare les composés suivants Saccharimide de 2,6-dipropoxybenzyl-pénicilline Saccharimide de 4-}utoxynapheyl-pUnicilline Saccharimide de naphtyl-pénicilline Saccharimide de 3-(2,6-dibromophényl)-4-isoxazoyl-pénicilline ; Saccharimide de 3-(2-fluoro-4-iodophényl)-5-propl-4-isoxazoyl pénicilline ; Saccharimide de 5-éthyl-3-(p-fluorophényl)-4-isoxazoyl-pénicil line ; Saccharimide de 1-amino-4-chloro-1,2,3,4-tétrahydronaphtyl pénicilline ; Saccharimide de 1-amino-4-bromo-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro naphtyl-pénicilline ; Saccharimide d'acide 6-(2,2-dibutyl-5-oxo-4-phénylimidazolidin l-yl)pénicillanique Saccharimide d'acide 6-(2-éthyl-5-oxo-4-phénylimidazolidin-1-yl) pénicillanique ; ; Saccharimide d'acide 6[5-oxo-4-phényl-2-(4-pipéridine) imidazolidin-1-yl]pénicillanique Saccharimide d'acide 6-(2-cyclobutyl-5-oxo-4-phénylimidazolidin l-yl)-pénicillanique ; et Saccharimide d'acide 6-(2-cyclohexyl-5-oxo-4-phénylimidazolidin l-yl)pénicillanique. EXEMPLE 30 Lorsqu'on répète le processus de l'Exemple 13 pour faire réagir l'acétate de l,l-bioxyde de 2t (7-amino-3-hydroxymethyl-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-èn-2-yl)-carbonyl]-1,2benzisothiazol-3(2H)-one avec un chlorure d'acyle approprié, on prépare les composés énumérés sur le Tableau P Tableau P où R1 est défini de la façon suivante 2-phénoxyacétamido ; 2,2-diméthyl-5-oxo-4-phénylimidazolidin-1-yle thiophène-2-acétamido 2-éthoxy-1-naphtamido ; 2-amino-2-phénylacétamido l-aminocyclohexanecarboxamido ; 2-phénylacétamido l-aminocyclopentanecarboxamido l-naphtamido ; et 3-(2,6-dichlorophényl)-5-methyl-4-isoxazolecarboxamido. EXEMPLE 31 Diverses pénicillines et céphalosporines Lorsqu'on met en oeuvre le processus de l'Exemple 14 en substituant, comme matières de départ, les saccharimides des Exemples 1 à 5, 10 à 13, 17, 18, 20 à 24, 26 à 30, 35 à 37 et 41, on obtient les acides 3-acétoxyméthyl-8-oxo-5-thia-7-substitué-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-èn-2-carboxylique et les acides 3,3-diméthyl-7-oxo-6substitué-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique correspondants. EXEMPLE 32 l-amino-cyclohexane-pénicilline On ajoute 80 g (0,1715 mole sur la base d'une pureté de 98 %) de chlorhydrate de l,l-bioxyde de 2-L (6-amino-3,3-diméthy1-7- oxo-4-thia-1-azabicyclot 3.2.0~/hept-2-yl)carbonyl~/-1,2-benziso- thiazol-3(2H)-one à une solution de 1200 ml d'acétonitrile et de 300 ml d'eau préalablement chauffée jusqu'à 350C. On agite rapidement le mélange pendant trente secondes environ, ce qui provoque la dissolution du solide. On agite la solution et la refroidit dans un bain de glace et de sel, et à 11 C, on ajuste le pH à 2,5-3,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %. On ajoute 43,6 g (0,22 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide l-aminocyclohexanecarboxylique en dix portions environ pendant 15 minutes environ.On maintient la température à 8-100C, et simultanément, en ajoutant le chlorure d'acide, on ajoute de l'hydroxyde de sodium à 35 % pour maintenir le pH à 2,5-3. Après avoir ajouté la totalité du chlorure d'acide, on agite le mélange à pH de 2,75 à 0-100C pendant 20 minutes, et on ajuste le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On interrompt l'agitation, et on retire par décantation la couche supérieure. On ajoute 2,4 litres d'éther anhydre à la couche supérieure et on refroidit le mélange jusqu'à 50C dans un bain de glace et de sel et on agite pendant une heure. On filtre le solide et on retire par évaporation les solvants organiques. On reduit en poudre le solide résultant, l'agite avec 140 ml d'eau froide, le filtre et le lave une fois avec de l'eau froide.On étale le gâteau de filtre pâteux sur du papier-filtre, le sèche à l'air jusqu'à ce qu'il soit solide, le réduit en poudre et le sèche sur P 205 sous vide, ce qui donne une poudre blanche qui est le chlorhydrate de 1,l-bioxyde de 2-[(6-[1-aminocyclohexanecarboxamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol3(2H)-one, également désigné par saccharimide de chlorhydrate de 1-aminocyclohexane-pénicilline pesant 21 g (22 %). On ajoute 130 ml d'eau froide à la couche inférieure et on filtre le solide en utilisant un entonnoir. On lave le gâteau de filtre à deux reprises avec de l'eau froide, on étale le gâteau de filtre pâteux sur du papier-filtre, et le sèche. On réduit le solide en poudre et le sèche sur P2O5 sous vide pour obtenir une poudre blanche qui est également le saccharimide de chlorhydrate de 1-amino-cyclohexane-pénicilline pesant 50 g (52 %). On mélange 4,0 g (0,00737 mole) du saccharimide préparé cidessus de chlorhydrate de 1-aminocyclohexane-pénicilline avec 20 ml d'eau jusqu'à complète suspension. On-verse 4 ml de quinoléine en trois minutes environ, ce qui donne une pâte blanche épaisse. On poursuit le mélange pendant une heure, en provoquant la dissolution de la plus grande partie du solide, mais en laissant une gomme sur les cotés du ballon qui est remise dans la solution. On filtre-le mélange et le lave avec 5 ml d'eau. On refroidit le filtrat jusqu'à OOC, et on porte le pH à 7,6 avec NaOH à 25 %. On lave le mélange à deux reprises avec de l'éther, et on ajoute 1,2 g (0,0064 mole) d'antipyrine. On refroidit la solution jusqu'à -3 à -50C, et on ajuste le pli à 1,5 tandis qu'il se forme des cristaux. Au bout de 10 minutes, on filtre le mélange, et on lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On porte le pH de la phase aqueuse à 5,2 avec de l'hydroxyde de sodium à 25 , et on concentre la solution à 300C jusqu'à 7,5 ml. On ensemence la solution avec quelques cristaux de 1-aminocyclohexane-pénicilline dehydratée et quelques cristaux de 1-aminocyclohexane-pénicilline anhydre. On ajoute 1 ml environ d'isopropanol, et après frottement, il se forme des cristaux.On maintient les cristaux à OeC pendant 16 heures, les filtre, et les lave avec un minimum d'eau froide, pour obtenir 1,37 g (51 Xo) de cristaux blancs d'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxlique dihydraté. EXEMPLE 33 On ajoute 15,1 g (0,043 mole) diacide 3,3-diméthyl-7-oxo-6- (2-phénoxyacétamido)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] xylique, également décrit comme étant la phénoxyméthyl-pénicilline, à 150 ml de chlorure de méthylène anhydre contenu dans un ballon à fond rond à trois tubulures d'une contenance de 500 ml à l'état sec, muni d'un agitateur, d'un tube de séchage et d'un thermomètre traversant une entrée d'azote d'un tube en U. Ensuite, on ajoute 4,34 g (0,043 mole) de triéthylamine, et on refroidit la solution jusqu'à 50C dans de la glace. On ajoute en une seule fois 8,7 g (0,043 mole) de chlorure de pseudo-saccharine, ce qui donne une solution de couleur jaune canari. On agite la solution pendant une demi-heure à 5 C, et la maintient à la température ambiante pendant 16 heures. On porte ensuite la température de la solution au point d'ébullition pendant 5 minutes, et on laisse la solution refroidir-jusqu'à la température ambiante pour obtenir le 1,1-bioxyde de 2-[(3,3-diméthyl-7-oxo-6-[2-phénoxy acetamido7-4-thia-1-azabicyclo-/3.2.O/hept-2-yl)carbonyl71,2- benzysothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide de phénoxy-pénicilline. Ensuite, on ajoute 14,5 g (0,112 mole) de quinoléine et on refroidit jusqu -30 C la solution agitée contenant le saccharimide et le mélange, et on ajoute en quelques minutes 11,6 g (0,056 mole) de pentachlorure de phosphore, en maintenant la tem pérature à -30 C. On agite le mélange pendant trois heures à -300C pour obtenir le 1,1-bioxyde de 2-[(6-[1-chloro-2-pnénoxyéthylidèneamino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-this-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benziothiazol-3(2H)-one, également connu sous le nom de saccharimide de 6-chloroimidophénoxyméthylpénicilline. On sépare une petite portion de ce mélange et on isole le 6-chloroimide. Analyse : Calculé pour C23H20CIN3O6S2 : C, 51,73 ; H, 3,78 ; Cl, 6,64 ; X, 7,87 ; S, 12,01 Trouvé: C, 51,92 ; H, 3,91 ; Cl, 6,16 ; N, 7,76 ; S, 11,69. Au reste du mélange sus-décrit contenant le 6-chloroimide, on ajoute 6,6 ml (0,056 mole) de quinoléine, puis 100 ml d'éthanol absolu en quelques minutes, en maintenant la température à -30 + 30C. Après avoir agité le mélange pendant une heure à -30C, on porte rapidement la température à +20 C avec de l'eau chaude, et on ramène immédiatement la température à -300C, et on agite pendant une autre heure. Ensuite, on ramène la température à 92QQC, avec de l'eau chaude, et la ramène immédiatement à -10 C, et sn agite pendant une heure de plus pour obtenir le e chlorhydrate de 1,1- bioxyde de 2-[(6-[1-éthoxy-2-phénoxyéthylidène-amino]-3,3diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)-carbonyl]1,2-benzothiazol-3(2H)-one, également connu sous le nom de saccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimidophénoxyméthyl-pénicilline. Ensuite, on ajouts 75 ml d'eau au mélange sus-décrit contenant le chlorhydrate de 6-éthoxyimide, et on abaisse la tmepérature jusqu'à 0 C, puis on agite pendant 20 minutes. On maintient le mélange à 0 C pendant 16 heures, et le filtre. On lave le sc lide avec 30 ml d'eau froide à 50C sans mettre le solide en suspension dans l'eau, et le sèche à siccité.On lave ensuite le solide avec 2 portions de 30 ml de chlorure de méthylène froid (50C), on le met en suspension dans éther absolu, et le sèche à siccité sur l'entonnoir, le sèche sur P205 sous vide, ce qui donne des cristaux blancs de chlorhydrate de l,l-bioxyde de 2 [(6-amino-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également connu sous le nom de saccharimide de chlorhydrate d'acide 6-aminopénicillanique pesant 11,1 à 12,6 g (62 à 75 %) ; point de fusion, 1760 avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C15H15N3O5S2.HCl.1/2H2O C, 42,40 ; H, 4,01 ; N, 9,84 ; S, 15,02 ; C1, 8,30 Trouvé: C, 42,25 ; H, 3,83 ; N, 9,73 ; S, 15,11 ; C1,11,40 EXEMPLE 34 On réduit en poudre 8,6 g (0,0206 mole) de chlorhydrate de 1,1-bioxyde de 2-[(6-amino-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-yl)-carbonyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one comme préparée dans l'Exemple 33, on les ajoute à 75 ml d'eau en quatre portions, et on agite à OOC. On ajuste le pH à 6,9 après chaque addition avec une solution saturée à 600C de bicarbonate de sodium. Après la seconde addition, on ajoute une certaine quantité d'éther pour régler le moussage. Après avoir ajusté finalement le pH à 6,9, on agite le mélange à 0-20C pendant dix minutes, et le pH s'élève lentement jusqu'à 7,1.On filtre le solide et le lave avec deux portions d'eau froide, et le sèche dans un dessiccateur sur P205 sous vide à 50C, ce qui donne un solide blanc qui est le l,l-bioxyde de 2-[(6-amino-3,3-diméthyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo .2.0~7hept-2-yl) carbonyl~7-1,2-benziso- thiazol-3(2H)-one, également connu comme étant le saccharimide d'acide 6-aminopénicillanique pesant 7,0 g (90 %) ; point de fusion, 1580C avec décomposition (non corrigé). Analyse : Calculé pour C15H15N305S2 : C, 47,23 ; H, 3,97 ; N, 11,02 ; S, 16,81 Trouvé : C, 47,43 ; H, 3,94 ; N, 11,21 ; S, 16,60 EXEMPLE 35 En suivant le processus des Exemples 15, 16, 33 et 34, on fait réagir la phénoxyméthyl-pénicilline avec une série de dérivés de saccharimides pour obtenir les dérivés de saccharimides énumérés ci-après de phénoxyméthyl-pénicilline, que l'on met en contact avec du pentachlorure de phosphore pour obtenir les saccharimides correspondants de 6-chloroimidophénoxyméthyl-pénicilline, que l'on met en contact avec un alcanol pour obtenir les saccharimides appropriés d'halogénhydrates de 6-alcoxyimidophénoxyméthyl- pénicilline, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les saccharimides suivants d'acide 6-aminopénicillanique Tableau Q Dérivés de saccharimides Dérives de saccharimides d'acide de phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-éthylsaccharimide de 5-éthylsaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline' 6-aminopénicillanique 5-chloro-6-propylsaccharimide 5-chloro-6-propylsaccharimide de de phénoxyméthyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique 6-nitrosaccharimide de 6-nitrosaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5,6-dibromosaccharimide de 5,6-dibromosaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-hexylsaccharimide de 5-hexylsaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-butoxy-6-phénylsaccharimide 5-butoxy-6-phénylsaccharamide de de phénoxyméthyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique 5-(p-méthoxyphényl)sacchar- 5-(p-méthoxyphényl)sacchar imide de phénoxyméthyl- imide de l'acide 6-aminopénicilpénicilline lanique 5-phEnylsaccharimide de 5-phénylsaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillinaique 6-benzylsaccharimide de 6-benzylsaccharimide de l'acide phénoxyméthyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 7-(m-propoxyphényl)sacchar- 7-(m-propoxyphényl)sacchar imide de phénoxyméthyl- imide de l'acide 6-aminopénicilpénicilline lanique 4-butyl-5-fluorosaccharimide 4-butyl-5-fluorosaccharimlde de e phénoxyméthyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique EXEMPLE 36 En répétant le processus des exemples 15, 16, 33 et 34 pour faire réagir une série de dérivés de saccharimide avec la benzyl-pénicilline, on obtient les dérivés de saccharimides indiqués ci-après de benzyl-pénicilline, que l'on met en contact avec le pentabromure de phosphore /pour obtenir les saccharimides correspondants de 6-bromoimidobenzyl pénicilline, que l'on met en contact avec un alcanol pour obtenir les saccharimides appropriés de bromhydrate de 6-alcoxyimidobenzylpénicilline, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les saccharimides suivants d'acide 6-amino-pénicillanique :: Tableau R Dérivés de saccharimides Dérivés de saccharimides d'acide de benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-méthyl-6-(2-pyridyl)- 5-méthyl-6-(2-pyridyl)saccharsaccharimide de benzyl- imide de l'acide 6-aminopénipénicilline cillanique 5-trifluorométhylsacchar- 5-trifluorométhylsaccharimide de imide de benzyl-pénicilline l'acide 6-aminopénicillanique 6-diméthylamino-7-méthyl 6-diméthylamino-7-méthyl- saccharimide de benzyl- saccharimide d'acide 6-aminopénicilline pénicillanique 7-diéthylaminosaccharimide 7-diéthylaminosaccharimide de benzyl-pénicilline d'acide 6-aminopénicillanique 5-carbométhoxysaccharimide 5- carbométhoxysaccharimide de benzyl-pénicilline d'acide 6-aminopénicillanique 6-sulfamidosaccharimide de 6-sulfamidosaccharimide d'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-carbéthoxysaccharimide de 5-carbéthoxysaccharimide d'acide benzyl-pénicilline 6 -aminopénicillanique 6-cyanosaccharimide de benzyl- 6-cyanosaccharimide d'acide pénicilline 6-aminopénicillanique 5-propylthiosaccharimide de 5-propylthiosaccharamide d'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5-éthylsulfonylsaccharimide de 5-éthylsulfonylsaccharimide d'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 6-(4-pyridyl)saccharimide de 6- (4-pyridyl) saccharimide d'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique 5,6-benzosaccharimide de 5,6-benzosaccharimide d'acide benzyl-pénicilline 6-aminopénicillanique EXEMPLE 37 On ajoute 0,040 mole d'acide 6-(3-hexènamido)-3,3-diméthyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique, également désigné par 2-pentényl-pénicilline, à 150 mi de chlorure de méthylène anhydre contenu dans un ballon à fond rond à trois tubulures d'une contenance de 500 mi et à l'état sec, muni d'un agitateur, d'un tube de séchage et d'un thermomètre ménagé dans une entrée d'azote du tube en U.Ensuite, on ajoute 0,040 mole de triéthylamine, et on refroidit la solution jusqu'à 5-C dans de la glace.On ajoute en une seule fois O, 040 mole de chlorure de pseudosaccharine, ce qui donne une solution jaune. On agite la solution pendant une demi-heure à sec, et la maintient à la température ambinate pendant 16 heures. Ensuite, on porte la solution au point d'ébullition pendant 5 minutes, on la laisse refroidir jusqu la température ambiante, la filtre, et le solide resueilli est le 1,1-bioxyde de 2-[(6-[2-hexènamido]-3,3diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de 2-pentényl-pénicilline. En répetant le processus ci-dessus, pour faire réagir les pénicillines appropriées avec divers dérivés de chlorure de sac charine, on obtient les saccharimides de pénicillines suivants 1,1-bioxyde de 2-[6-[2-allylmercaptoacétamido]-3,3diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicylco[-3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]5-chloro-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également désigné par 5-chlorosaccharimide d'allylmercaptométhyl-pénicilline ; 1,1-bioxyde de 2-[(6-[2-&gamma;-chlorocrotylmercapto-acétamido]- 3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)-carbonyl]1,2-benzisothiasol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de &gamma;-chlorocrotylmercaptométhyl-pénicilline ;; 1,1-bioxyde de 2-[(3,3-diméthyl-7-oxo-6-[2-phénylacétamido]4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol 3(2H)-one, également désigné par saccharimide de benzyl-pénicilline 1,1-bioxyde de 2-[(6-hexanamido-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)one, également désigné par saccharimide d'amyl-péniciline 1,1-bioxyde de 2-[(3,3-diméthyl-6-octanamido-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)one, également désigné par saccharimide d'heptyl-pénicilline ;et 1,1-bioxyde de 2[(6-[2-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3.3diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide d'hydroxybenzyl-pénicilline. EXEMPLE 38 On mélange le saccharimide de 2-pentyl-pénicilline, comme préparé dans l'Exemple 37, avec 150 ml de chlorure de méthylène, 0,110 mole de quinoléine, on refroidit le mélange agité jusqu'à -100C, et on ajoute en quelques minutes 0,055 mole de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange résultant à -100C, puis on sépare le précipité par filtration pour obtenir le saccharimide de la 6-chloroimido-2-pentényl-pénicilline. De la même manière, on fait réagir les autres saccharimides de pénicilline de l'Exemple 37, avec des pentahalogénures de phosphore pour obtenir les 5-chlorosaccharamide de 6-chloroimidoallyl-mercaptométhyl pénicilline saccharimide de 6-bromo- t-chlorocrotyl-mercaptomethyl- pénicilline saccharimide de 6-chloroimidobenzyl-pénicilline saccharimide de 6-chloroimidoamyl-pénicilline saccharimide de 6-chloroimidoheptyl-pénicilline ; et saccharimide de 6-chloroimidohydroxybenzyl-pénicilline. EXEMPLE 39 On mélange le saccharimide de la 6-chloroimido-2-penténylpénicilline, comme préparé dans l'Exemple 38, avec 150 ml de chlorure de méthylèen, 0,055 mole de quinoléine, et 100 ml de méthanol absolu, en maintenant la température à -300 + 30C. Après avoir agité le mélange pendant une heure à -300C, on porte rapidement la température à +200avec de l'eau chaude, et la ramène à -300C, et l'agite pendant une autre heure. Ensuite, on porte la température à +200C avec de l'eau chaude, et la ramène rapidement à -100C et l'agite pendant une heure de plus pour obtenir le saccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxyimido-2-pentenyl penicilline, que l'on sépare par filtration. De façon analogue, on fait réagir les saccharimides de 6-halo génoimido-pénicilline de l'Exemple 38 avec divers alcanols pour obtenir les saccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimido-2-pentényl- pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-pentoxyimido-2-penténylpénicilline 5-chlorosaccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxyimidoallyl- mercaptomethyl-pénici Iline 5-chlorosaccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimidoallyl mercaptométhyl-pénicilline 5-chlorosaccharimide de chlorhydrate de 6-butoxyimidoallylmercaptométhyl-pénicilline ; saccharimide de bromhydrate de 6-méthoxyimido- &gamma;;-chlorocro- tylmercaptométhyl-pénicilline saccharimide de bromhydrate de 6-éthoxyimido- t-chlorocrotyl- mercaptométhyl-pénicilline saccharimide de bromhydrate de 6-hexoxyimido- &gamma;-chlorocrotyl- mercaptométhyl-pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimidobenzyl-pénicilline; saccharimide de chlorhydrate de 6-butoxyimidobenzyl-pénicilline; saccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimidoamyl-pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-propxyimidoamyl-pénicilline ; saccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxyimidoamyl-pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxyimidoheptyl-pénicilline;; saccharimide de chlorhydrate de 6-éthoxyimiodheptyl-pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-butoxyimidoheptyl-pénicilline saccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxyimidohydroxybenzyl- pénicilline ; saccharimide de chlorohydrate de 6-éthoxyimidohydroxybenzylpénicilline; et saccharimide de chlorohydrate de 6-butoxyimidohydroxybenzylpénicilline. EXEMPLE 40 On ajoute le saccharimide de chlorhydrate de 6-méthoxy-2- pentényl-pénicilline, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 39, à 100 ml de méthanol, et 75 ml d'eau, et on ramène la température à OOC pendant 16 heures et on filtre. On lave le solide avec 30 ml d'eau froide à 50C, sans mettre le solide en suspension dans l'eau, et on sèche. On lave ensuite le solide avec deux portions de 30 ml de chlorure de méthylène froid (50C), on le met en suspension dans de l'éther absolu, et on sèche sur l'entonnoir, on sèche sur P2O5 sous vide, ce qui donne des cristaux du saccharimide de chlorhydrate d'acide 6-aminopénicillanique. De la même manière, on transforme les autres halogénhydrates de saccharimide de 6-alcoxyimido-pénicilline de l'Exemple 39 en saccharimide correspondant des halogénhydrates d'acide 6-aminopénicillanique. Lorsqu'on neutralise les halogénhydrates préparés ci-dessus par le processus de l'Exemple 34, on obtient les saccharimides appropriés de l'acide 6-aminopénicillanique. EXEMPLE 41 On ajoute 0,040 mole de 3-acétoxyméthyl-8-oxo-5-thia-7-(thio- phène-2-acétamido)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-2-carboxylate de triéthylammonium à 150 ntl de chlorure de méthylène anhydre contenus dans un ballon à fond rond à trois tubulures d'une con- tenance de 500 ml et à l'état sec, muni d'un agitateur, d'un tube de sechage et d'un thermomètre. Ensuite, on refroidit la solution jusqu'à 50C dans ae la glace, et on ajoute en une seule fois 0,040 mole de chlorure de pseudosaccharine, ce qui donne une solution jaune. On agite la solution pendant une demi-heure à 5 C, et la maintient à la température ambiante pendant 16 heures.On porte ensuite la solution au point d'ébullition pendant 5 minutes, et la laisse refroidir jusqu'à la température ambiante pour ob- tenir l'acétate de 1,1-bioxyde de 2-[3-hydroxyméthyl-8-oxo-7 (2-thiophènacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-2-yl carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide de céphalothine, ayant un point de fusion de 160 C avec décomposition (non corrige). Ensuite, on ajoute 0,110 mole de quinoléine à la solution agitée contenant le saccharimide. On refroidit le mélange jusqu -300C, et on ajoute en quelques minutes 11,6 g (0,056 mole) de pentachlorure de phosphore, en maintenant la température à -30 C. On agite le mélange pendant trois heures à -30 C pour obtenir l'acétate de 1,1-bioxyde de 2-[7-(a-chloro-2-[2-thiényl]éthylidèneamino)-3-hydroxyméthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn2-ylcarbonyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également onnu sous le nom de saccharimide de 7-chloroimidocéphalothine. Au mélange sus-décrit contenant le 7-chloroimide, on ajoute 0,055 mole de quinoléine puis 100 ml d'éthanol absolu pendant quelques minutes, en maintenant la température à -30 + 30C. Après avoir agité le mélange pendant une heure à -300C, on porte rapidement la température à +20 C avec de l'eau chaude, et la ramène immédiatement à -30 C, et agite pendant une autre heure. Ensuite, on porte la température à +20 C avec de l'eau chaude et la ramène immédiatement à -10 C, t et on agite pendant une heure supplémen- taire pour obtenir le chlorhydrate d'acétate de 1,1-bioxyde de 2-[7-(1-éthoxy-2-[2-thiényl]-éthylidèneamino)-3-hydoxyméthyl8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-2-ylcarbonyl]-1,2benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de chlorhydrate de 7-éthoxyimidocéphalothine. Ensuite, on ajoute 75 ml d'eau au mélange sus-décrit conte- nant le chlorhydrate de 7-éthoxyimide, et on abaisse la température jusqu'à 0 C puis on agite pendant 20 minutes. On maintient le mélange à 0 C penderlt 16 heures et on filtre.On lave le solide avec 30 ml d'eau froide (5 C) sans mettre le solide en suspension dans l'eau, et le séche à siccité. On lave ensuite le solide avec deux portions de 30 ml de chlorure de méthylène froid (5 C), le met en suspension dans l'éther absolu, et le sèche sur l'entonnoir, le sèche sur P2O5 sous vide, ce qui donne des cristal de chlorhydrate d'acétate de 1,1-bioxyde de 2-[7-amino-3-hydroxy méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-èn-2-ylcarbonyl]1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de chlorhydrate d'acide 7-aminocéphalosporanique. EXEMPLE 42 On réduit en poudre 0,02 mole de chlorhydrate d'acétate de 1,1-bioxyde de 2[7-amino-3-hydrométhyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-èn-2-ylcarbonyl]-1,2-benzoisothiazol-3 (2H)one, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 41, et on l'ajoute à 75 ml d'eau en quatre portions, en agitant à 0 C. On ajuste le pH à 6,9 après chaque addition avec une solution de bicarbonate de sodium saturée à 600C. Après la seconde addition, on ajoute une certaine quantité d'éther pour combattre le moussage. Après avoir ajusté finalement le pH à 6,9, on agite le mélange à 0-20C pendant 10 minutes, et le pH monte lentement à 7,1.On filtre le solide, et le lave avec deux portions d'eau froide, et le sèche dans un dessiccateur sur P205 sous vide à 50C, ce qui donne un solide blanc qui est l'acétate de l,l-bioxyde de 2-/ 7-amino-3- hydroxyméthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-2-yl carbonyl~71,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide d'acide 7-aminocéphalosporanique. EXEMPLE 43 On dissout l'acétate de l,l-bioxyde de 2-/-7-amino-3-hydroxy- méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-ylcarbonyl]1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 42, dans 60 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute en une seule fois une solution de 0,04 mole de bicarbonate de sodium dans 40 ml d'eau. On agite le mélange pendant trois heures à la température ambiante pour obtenir une solution. Ensuite, on retire le tétrahydrofuranne à 300C sous vide, et on lave le mélange résultant avec du chlorure de méthylène. On place ensuite la fraction aqueuse sur un évaporateur rotatif à 300C, et on retire le chlorure de méthylène dissous. On filtre la solution, et on ajuste le pH à 3,8 avec de l'acide acétique glacial.On agite le mélange dans de l'eau glacée pendant une demi-heure, puis on le filtre pour obtenir des cristaux d'acétate d'acide 7-amino-3 (hydroxyméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-2carboxylique, également connu par acide 7-amino-céphalosporanique EXEMPLE 44 En utilisant les processus généraux des Exemples 37 à 4O, on prépare une série de dérivés 2-amido de pénicillines naturelles que l'on fait réagir avec le pentachlorure de phosphore pour obtenir leurs 2-amido-6-chloroimidopénicillines correspondantes; que l'on fait réagir ensuite avec un alcanol pour obtenir les chlorhydrates de 2-amido-6-alcoxyimldopénicilline appropriés, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les acides 2-amido-6-aminopénicillaniques de formule dans laquelle X et Y, lorsqu'ils sont considérés séparément, sont comme défini ci-après Tableau S X Y cyano cyano cyano nitro cyano trifluorométhylsulfonyle cyano carbopentoxy cyano N,N-diméthylcarbamyle cyano éthylsulfonyle cyano- N,N-diéthylsulfamyl nitro trifluorométhylsulfonyle nitro carbéthoxy nitro N,N-dipropylcarbamyle nitro méthylsulfonyle nitro N-éthyl-N-méthylsulfamyle trifluorométhylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle carbohexoxy trifluorométhylsulfonyle N-éthyl-N-méthylcarbamyle trifluorométhylsulfonyle propylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle N,N-dméthylsulfamyle carbométhoxy N,N-dipentylcarbamyle carbométhoxy méthylsulfonyle carbométhoxy N,N-diméthylsulfamyle N,N-diméthylcarbamyle pentylsulfonyle N,N-diméthylcarbamyle N,N-diméthylsulfamyle N,N-diméthylcarbamyle N,N-diméthylcarbamyle N,N-diméthylsulfamyle N,N-diméthylsulfamyle cyano p-butylbenzoyle cyano m-toluyle X Y cyano p-phénoxybenzoyle méthylsulfonyle o-chlorobenzoyle méthylsulfonyle 2,4-dibromobenzoyle carbéthoxy p-chloro-m-toluyle carbéthoxy p-iodobenzoyle N,N-diméthylcarbamyle -éthylbenzoyle carbobutoxy -méthoxybenzoyle nitro p-phénylbenzoyle -ni trophénylsulfonyle m-nitrobenzoyle p-trifluorométhylphényl- p-méthylsulfonylbenzoyle sulfonyle 2,4-dinitrophénylsulfonyle 2-toluyle -chlorophénylsulfonyle -méthoxybenzoyle trifluorométhylsulfonyle p- (N ,N-diméthylsulfamyl) - benzoyle m- (N,N-diéthylsulfamyl) - méthylsulfonyle benzoyle carbométhoxy p-trifluorométhylbenzoyle cyano o-chlorophénylsulfonyle cyano m-trifluorométhoxyphényl sulfonyle trifluorométhylsulfonyle p-nitrophénylsulfonyle N,N-dimethylcarbamyle 2-bromo-4-chlorophényl sulfonyle EXEMPLE 45 Lorsqu'on répète les processus des Exemples 41 à 43, on pré- pare une série de dérivés 2-amido de céphalothine que l'on fait réagir avec un pentahalogénure de phosphore pour obtenir leurs 2-amido-7-halogénoimidocéphalothines correspondantes, que l'on fait réagir avec un alcanol pour obtenir les halogénhydrates de 2-amido-7-alcoxyimido-céphalothine appropriés, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les acides 2-amido-7amino-céphalosporaniques de formule dans laquelle X et Y, lorsqu''tls sont considérés séparément, sont comme défini ci-après Tableau T X Y méthylsulfonyle 2-bromç-4-nitrophényl- sulfonyle N,N-diméthylsulfamyle m-(N,N-diméthylcarbamyl) phénylsulfonyle carbohexoxy p-méthylsulfonylphényl sulfonyle carbéthoxy p-(N,N-diéthylsulfamyl) phénylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle 4-cyano-2-iodophényl sulfonyle cyano 2-fluoro-4-nitrophényl sulfonyle pentylsulfonyle p-carbobutoxyphénylsulfonyle cyano p-iodobenzylsulfonyle cyano butyryle nitro acétyle cyano benzoyle propionyle phénylsulfonyle 2,4,6-triméthylbenzoyle phénéthylsulfonyle 2,4,6-triméthylbenzoyle p-méthoxyphénylsulfonyle N,N-diméthylcarbamyle N,N-diméthylaminoéthly sulfonyle 2,3,5,6-tétraméthylbenzoyle p-méthylthiophénylsulfonyle cyclovaléryle m-nitrophénéthylsulfonyle N,N-dipropylaminobutylsulfonyle 2-naphthoyle X Y cyano 2,4-diméthylbenzoyle nitro p-fluorophénacetyle cyclocaproyle trifluorométhylsulfonyle furoyle cyano N,N-diméthylsulfamylphén- carbopropoxy propionyle p-propylphénylsulfonyle cyclobutyryle 2-naphtylsulfonyle -butoxybenzoyle phénbutyryle nitro 2-furylsulfonyle caproyle 2-pyridylsulfonyle méthylsulfonyle phéncaproy le cyano phénpropylsulfonyle trifluorométhylsulfonyle p-propylsulfonylphénylsulfonyle cyano nito p-(N,N-dibutylcarbamyl) phénylsulfonyle m-carbométhoxyphény lsul fonyle carbéthoxy -propoxyphénylsulfonyle méthylsulfonyle cyano p-penthylthiophénylsulfonyle EXEMPLE 46 Lorsqu'on répète les processus des Exemples 37 à 40, on prépare une série de dérivés 2-cycloamido de pénicillines naturelles que l'on fait réagir avec le pentachlorure de phosphore pour obtenir leurs 2-cycyloamido-6-chloroimidopénicillines correspondantes, que l'on fait ensuite réagir avec un alcanol pour obtenir les chlorhydrates de 2-cycloamido-6-alcoxyimidopénicilline appropriés, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les acides 3-cycloamido-6-amido-pénicillaniques de formule dans laquelle X et Y, lorsqu'ils sont considérés ensemble, sont comme défini ci-après Tableau U 1,1-bioxyde de 3-oxo-1,2-benzisothiazolin-2-yle 4-méthoxyphthalimido; maléimido ; succinimido 1,1-boxyde de 3-oxo-4,1,2-benzoxathiazin-2-(3H)-yle ; 1,1-bioxyde de 3-oxo-6-nitro-1,4,2-benzodithiazin-2(3H)-yle ;; 1,1-bioxyde de 3,4-dihydro-4-méthyl-3-oxo-2H-1,2,4-benzothia diazin-2-yle; 3,3,4,4,-tétraaméthyl-2-oxo-1-pyrroldinyle ; 6-bromo-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yle ; 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzothiazin-3-yle 7-éthylsulfonyl-1,4-dihydro-1-méthyl-2,4-dioxo-3(2H) quinazolinyle 1,1-bioxyde de 6-fluoro-1,2-benzisothiazolin-2-yle ; 1-oxo-2-isoindolinyle ; 2-oo-3-pyrrolin-1-yle ; 1,1-bioxyde de 4-isothiazolin-2-yle; 1,1-bioxyde de 6 chloro-3,4-dihydro-7-méthyl-3-oxo-2HZ-1,2benzothiazin-2-yle; 3,4-dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isoquinolyle ; et o-(3-bromobenzène)disulfonimido. EXEMPLE 47 Lorsqu'on répète les processus des Exemples 41 à 43, on pre- pare une série d derives 2-cycloamido de céphalothine Que L4on fait réagir avec le pentabromure de phosphore pour ou tenir leurs 2-cycloamido-7-bromoimidocéphalothines que l'on fait réagir avec un alcanol pour obtenir les bromhydrates de 2-cycloamiode-7-alcoxy- imidocéphalothine appropriés, que l'on hydrolyse ensuite et neutralise pour obtenir les acides 2-cycloamido-7-aminocéphalospo- raniques de formule dans laquelle X et Y, lorsqu'ils sont considérés ensemble, sont définis de la façon suivante Tableau V 1,1-bioxyde de 5-éthyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-2-yle ; phtalimido succinimido l,l-bioxyde de 3-oxo-2-isothiazolidinyle l,l-bioxyde de 3-oxo-4-isothiazolin-2-yle 1,1-bioxyde de 6,7-dichloro-3-oxo-4,1,2-benzoxathiazin-2-(3H)-yle; 1,1-bioxyde de 3-oxo-1,4,2-benzothiazin-2-(3H)-yle ; 1,1-bioxyde de 6-cyano-3,4-dihydro-4-méthyl-3-oxo-2H-1,2,4benzothiadiazin-2-yle; tétraméthylsuccinimido ; 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-bnzoxazin-3-yle 7-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2,4-dloxo-2H-1,3-benzothiazin-3- yle 1,4-dihydro-1-méthyl-2,4-dioxo-3(2H)-quinauolinyle ; l,l-bioxyde de 1,2-benzisothiazolin-2-yle 5-benzyl-1-oxo-2-isoindolinyle ;; 1,l-bioxyde de 2-isothiazolidinyle 2-oxo-1-pyrrolidinyle ; 1,1-bioxyde de 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-2-yle ; 7-carbométhoxy-3,4-dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isoquinolyle ; et o-benzènedisulfonimido. EXEMPLE 48 On ajoute 256 g (0,73 mole) d'acide 3,3-diméthyl-7-oxo-6 (2-pénoxyacétamido)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2 carboxylique, également désigné par phénoxyméthyl-pénicilline, à 2 litres de chlorure de méthylène anhydre, et on agite le mélange et le refroidit dans la glace jusqu'à 6 C. Ensuite, on ajoute 78,8 g (0,73 mole) de triéthylamine, et on lave avec 250 ml de chlorure de méthylène anhydre pour provoquer la dissolution du solide. On refroidit la solution jusqu'à 5 C, et on ajoute 147 g (0,73 mole) de chlorure de # -saccharine, et on lave avec 250 ml de chlorure de méthylène anhydre.On agite la solution de couleur jaune clair 5-10 pendant une demi-heure, puis la maintient à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 213 ml (1,8 mole) de quinoléine à la solution agitée, on abaisse rapidement la température interne jusqu'a -30 C.- Dès que la température atteint -300C, on ajoute 187 g (0,90 mole) de pentachlorure de phosphore en poudre en trois minutes environ, tout en maintenant la température entre 2-28 et -300C.On agite le mélange pendant trois heures à -30 C, et on ajoute 105 mi (0,90 mole) de quinoléine dans 850 ml d'méthanol absolu en 10 minutes environ, tout en maintenant la température entre -27 et -30 C. Après avoir agité pendant une heure à -30 C, on porte rapidement la température à +20 C, puis l'abaisse immédiatement à -300C. Après avoir agité pendant une heure supplémentaire à -30 C, on porte rapidement la température à +200C, puis la ramène z immédia- tement à -10 C. On maintient la température à -10 C pendant une heure, on ajoute 650 ml d'eau, et on agite le mélange à 00C pendant 20 minutes. On emmagasine le mélange à 0 C pendant 16 heures, et le filtre à travers un entonnoir fritté grossier. On met en suspension le solide d'un blanc sale à trois reprises avec du chlorure de méthylène froid (5 C), à trois reprises avec de l'eau froide (juste assez pour couvrir le solide), et à deux reprises avec de l'éther anhydre.On étale le solide blanc résultant sur du papier maintenu sous une hotte et le sèche à l'air pendant 16 heures pour obtenir un solide blanc pulvérulent qui est le chlorhydrate de 1,1-bioxyde de 2-[(6-amino-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)-carbonyl]-1,2benzoisothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide de chlorhydrate d'acide 6-aminopénicillanique pesant 189 g (62 %). EXEMPLE 49 On dissout 0,02 mole de 1,1-bioxyde de 2-[(D-[2-amino-2- phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également désigné par saccharimide d'ampicilline, dans 75 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on ajoute 0,07 mole de N,N-diméthylaniline. On refroidit la solution jusqu'à -400C au moyen d'un bain d'acétone et de neige carbonique, et on ajoute 0,218 mole de pentabromure de phosphore pendant quelques minutes sous azote. On maintient la solution entre-350 et -400C pendant trois heures en agitant mécaniquement.Au bout d'une demi-heure à une heure environ à cette température, il se forme une matière cristalline blanche qui est le 1,1-bioxyde de 2[D-[2-amino-1-bromo-2-phényléthyli- dèneamino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one, également connu par saccharimide de 6-bromoimidopénicilline. Ensuite, on ajoute 75 ml de l-butanol pendant 5 minutes environ entre -35 et -400C, et on maintient cette température pendant trois heures pour obtenir le bromhydrate de 1,1-bioxyde de 2[D-[2-amino-1-butoxy2-phényléthylidèneamino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H9-one, également désigné par saccharimide de bromhydrate de 6-butoxyimidoampicilline.Ensuite, on ajoute 40 ml d'eau au mélange agité rapidement en laissant la température tomber jusqu'à O-50C. On agite le mélange à 0-5 C pendant une heure, puis le maintient à 0 C pendant 16 heures, sans agiter. On filtre le mélange et on lave le solide avec de l'éther anhydre, pour obtenir un solide blanc qui est le bromhydrate de 1,1-bioxyde de 2-[(6-amino-3,3-diméthyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de bromhydrate d'acide 6-aminopénicillanique. EXEMPLE 50 On dissout 0,02 mole de bromhydrate de 1,1-bioxyde de 2-[(6- amino-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl)carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one, également désigné par saccharimide de bromhydrate d'acide 6-aminopénicillanique, dans 60 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute en une seule fois une solution de 3,36 g (0,04 mole) de bicarbonate de sodium dans 40 ml d'eau. On agite le mélange pendant trois heures et demie à la température ambiante pour obtenir une solution. Ensuite, on rectifie le tétrahydrofuranne à 300C sous vide, et on lave le mélange résultant avec du chlorure de méthylène. On place ensuite la fraction aqueuse sur un évaporateur rotatif à 300C, et on enlève le chlorure de méthylène. On filtre la solution, et on ajuste le pH à 3,8 avec de l'acide acétique glacial. On agite le mélange dans un mélange de glace et d'eau pendant 20 minutes, puis on le filtre pour obtenir des cristaux blancs d'acide 6-amino-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique, également connu par acide 6-aminopénicillanique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une pénicilline ou céphalosporine ou d'une de leurs dérivés 2-amido de formules générales : dans lesquelles R1 est un groupe amide de pénicilline ou céphalosporine, X est un groupe de prélèvement d'électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'électrons, ou bien X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons, et R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyrîdiniumyl- méthyle ou alcanoyloxyméthyle ; procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une pénicilline ou céphalosporine, si on le désire après une première transformation du groupe 2-carboxy en groupe dérivé fonctionnel, avec un dérivé d'amine réactive pour remplacer le fragment d'hydroxyle du groupe 2-carboxy initial par un groupe amido de formule on fait réagir, si on le désire, la 2 amido-pénicilline ou 2-amidocéphalosporine dans un solvant aprotique inerte à l'égard de la réaction avec un pentahalogénure de phosphore en présence d'une base pour obtenir une 2-amido-6halogénoimidopénicilline ou 2-amido-7-halogénoimidocéphalosporine correspondante, que l'on fait réagir avec un alcanol pour donner l'halogènhydrate de 2-amido-6-alcoxyimido-pénicilline ou 2-amido7-alcoxyimido-céphalosporine correspondante, que l'on hydrolyse à son tour avec de l'eau pour obtenir un halogénhydrate d'un acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou d'un acide 2-amido-7-amino- céphalosporinique, que l'on neutralise, si on le désire, et on fait réagir l'acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou l'acide 2-amido-7-aminocéphalosporinique ou un de leurs sels d'addition d'acide avec un agent d'acylation pour obtenir une autre 2- amidopénicilline ou 2-amidocéphalosporine que l'on hydrolyse, si on le désire, en pénicilline ou céphalosporine correspondante. 2. Procédé selon la revendication 1, destiné à la préparation d'une pénicilline ou céphalosporine ou d'une pénicilline ou céphalosporine substitée par un groupe 2-saccharyle, ou saccharyle substitué de formules générales: respectivement dans lesquelles 16 et R17 sont comme définis ci-après , et R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle, et Rl est un groupe amide de pénicilline ou céphalosporine ;; procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une pénicilline ou céphalosporine, si on le désire, après avoir d'abord transformé le groupe 2-carboxy en un groupe de dérivé fonctionnel, avec un dérivé d'amine réactive qui est wie saccharine ou une saccharine substituée de formule générale :: ou son dérivé fonctionnel, dans laquelle R16 et R17, lorsq'ils sont pris séparément, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'hylogène, u groupe phényle, phén(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)phényle, aryle, hétérocyclyle, trihalogénométhyle, nitro, di(alkyl inférieur)amine, sulfamido, carb-(alcoxy inférieur), cyano, (alkyl inférieur)thio su (alkyl inférieur)sulfonyle, ou lorsqu'ils sont réunis ils complètent un noyau benzénique condensé sur le noyau benzénique existant pour former avec lui un noyau naphthalénique ; et si on le désire, on hydrolyse le composé 2-saccharylé ou saccharyle substitué suivant la revendication 1 pour obtenir un acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporinique 2-saccharylique ou saccharylique substitué, que l'on acyle pour obtenir une autre pénicilline ou céphalosporine -saccharylique ou . saccharylique substituée, que l'on hydrolyse, si on le désire, en pénicilline ou céphalosporine correspondante. 3. Procédé de préparation d'une 2-amidopénicilline ou 2-amidocéphalosporine de formules générales S :-== R'8 respectiYemen ou b respectivement 'i o o y 'Y dans lesquelles R1 est un groupe amide de pénicilline ou céphalosporine, R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle, X est un groupe de prélèvement d'électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'électrons, ou X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons, procédé caractérisé en ce qu'on fait reagir un acide 2-amido-6-aminopénic::illanique ou acide 7-aminocé- phalosporinique correspondant de formule ou un de ses sels d'addition d'acide, avec un agent d'acylation pour former le groupe R voulu. 4. Procédé de préparation d'une pénicilline ou céphalosporine présentant un groupe 2-saccharyle ou saccharyle substitué, de formules général es: respectivement dans lesquelles R1 est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine et R16, R17 et R18 sont comme définis dans la revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporinique présentant un groupe 2-saccharyle ou saccharyle substitué, de formules générales: su un d leurs sels d'addition d'acide, avec un agent d'acylation pour former le groupe R voulu. 5. Procédé de préparation d t un acide 2-amido-6-aminopénicil- lanique ou 2-amido-7-aminocéphalosporinique de formules générales: dans lesquelles X est un groupe de prélèvement d'électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d'électrons, ou X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'é lectrons, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-amidopénicilline ou 2-amido-céphalosporine de formules générales 1 amide de dans lesquelles R1 est un groupe/penicilline ou céphalosporine R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridinium ylméthyle ou alcanoyloxyméthyle, et X et Y sont comme définis plus haut, dans un solvant aprotique inerte à l'égard de la réaction avec un pentahalogénure de phosphore en présence d'une base pour obtenir une 2-amido-6-halogénoimidoyl-pénicilline ou 2-amido-7-halogénoimidoylcéphalosporine correspondante, que l'on fait réagir avec un alcanol pour obtenir l'halogénhydrate d'une 2-amido-6-iminoéther-pénicilcorrespondante line ou 2-amido-7-iminoéther-céphalolsporine, que I"on hydrolyse à son tour avec de l'eau pour obtenir un halogénhydrate d'acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou d'acide 2-amido-7-aminocéphalo- sporinique, que l'on neutralise si on le désire. 6. Procédé destiné à la préparation d'une pénicilline ou céphalosporine de formule générale dans laquele R est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine, et R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle, ou alcanoyloxyméthyle ; caractérisé en ce qu'on hydrolyse avec de l'eau une 2-amido-pénicilline ou cêphalosporine de formule générale: dans laquelle R et R18 sont comme défini plus haut, X est un substituant de prélèvement d'électrons, Y peut être ou non un substituant de prélèvement d'électrons, ou X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons. 7. Procédé de préparation d'une pénicilline de formule géné- ralle dans laquelle R est comme défini dans la revendication 3, caractérisé en ce qu'on hydrolyse une 2-saccharyl-pénicilline ou une pénicilline présentant un groupe saccharyle le substitué de formule générale dans laquelle R est comme défini dans la revendication 3, et R16 et R17 sont comme défini dans la revendication 4, par traitment avec de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau à un pH de 1,5 à 9 environ. 8. Procédé de préparation d'acide 6-aminopénicillanique ou d'acide 7-aminocéphalosporinique de formule générale : dans laquelle R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide 2-amido-6-aminopénicillanique ou 2-amido-7-aminocéphalosporinique de formule générale dans lesquelles X et Y, lorsqu'ils sont considérés séparément, sont tous deux des groupes de prélèvement d'électrons, et lorsqu'ils sont considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ils complètent un groupe cyclique de prélèvement d'électrons, avec de l'eau en présence d'un catalyseur hydrolytique jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée. 9. 2-amidopénicilline ou 2-amidocéphalosporine ou leur dérivé amino, halogénoimido, ou alcoxyimido 6 ou 7, caractérisée en ce qu 'elle~prnte~respectivement la formule générale dans laquelle R1 est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine,. un groupe amino ou un groupe halogénoimido ou alcoxyimido dérivant d'un groupe de pénicilline ou de céphalosporine, R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle, X est un groupe de prélèvement d'électrons, Y peut être ou non un groupe de prélèvement d d'électrons, ou X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons ; ou un de leurs sels d'addition d'acides. 10. Pénicilline ou céphalosporine 2-sâccharylé ou saccharyle substitué, ou son dérivé 6 ou 7, respective- ment aminé, halogénoimido, ou alcoxyimido, caractérisées en ce qu'elles ont la formule générale dans laquelle R1 est un groupe amide de pénicilline ou de cépha- losporine, un groupe amino ou un groupe halogénoimido ou alcoxy- imido dérivant d'un groupe amide de pénicilline ou céphalosporine, R16 et R1, lorsqu'ils sont considérés séparément, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe phényle, phén(alkyle infé- rieur), (alcoxy inférieur)phényle, aryle, hétérocyclyle, trihalogénométhyle, nitro, di(alkyl inférieur)amino, sulfamido, cai'.b- (alcoxy inférieur), cyano, (alkyl inférieur)thio, ou (alkyl inférieur)sulfonyle, ou lorsqu'ils sont réunis, ils complètent un noyau benzénique condensé sur le noyau benzénique existant pour former avec lui un noyau naphtalénique, et r18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridinamylméthyle ou alcanoyloxyméthyle; ou un de leurs sels d'addition d'acides. 11. 2-amidopénicilline ou 2-amidocéphalosporine, caractérisée en ce qu'elle a la formule générale : dans laquelle R1 est un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine, R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumyl méthyle, ou alcanoylocxyméthyle, X est un groupe de prélèvement d'électrons, et Y peut être ou non un groupe de prélèvement d ' électrons, ou X et Y sont réunis pour former un groupe cyclique de prélèvement d'électrons ; ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 12. Péniciline ou céphalosporine 2-saccharylé ou présentant un groupe saccharyle substitué, caractérisée en ce qu'elle a la formule générale dans laquelle R1 est un groupe amide de pénicilline ou de cépha losporine, R16 et R17, lorsqu'ils sont considérés séparément, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe phényle, phén(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)phényle, aryle, hétérocyclyle, trihalogénométhyle, nitro, di(alkyl inférieur) amine, sulfamido, carb (alcoxy inférieur), cyano, (alkyl inférieur) thio, ou (alkyl inférieur)sulfonyle, ou lorsqu'ils sont réunis, ils complètent un noyau benzénique condensé sur le noyau benzénique existant pour former avec lui un noyau naphtalénique, et R18 est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, N-pyridiniumylméthyle ou alcanoyloxyméthyle ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une 2-aminopénicilline ou 2-amidocéphalosporine suivant la revendication 11 ou 12 en association avec un véhicule phar- macologiquement acceptable.