FR 2000889 A1 19690919 FR 6901627 A 19690128 La présente invention concerne de nouvelles benzoquinones telles que les 2,5-bis-(1-aziridinyl)-1,4-benzoquinones, ainsi que leur procédé de fabrication. L'invention concerne plus particulièrement les nouvelles 2,5 (1 aziridinyl)-3,6-di ubstituées-1,4-benzoquinones , de formule géndrale : ù R1 est un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et R2 est un groupe 2-carbamoyloxyéthyle ,dont le reste éthyle peut être substitué par un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy- de 1 à 5 atomes de carbone, en position 1, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en position 2; ou encore E et R2 représentent un groupe 2-[N,N-di(alkyl)carbamoyloxy] éthyle de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque reste alkyle, ou un groupe 2-hydroxyéthyle ou 2-alcoxy-éthyle , de 1 à 5.atomes de carbone dans le reste alcoxy. Dans la formule I ci-dessus, lorsque R1 et R2 sont différents, ils peuvent avoir la nature suivante : R1 peut entre par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, n-penty- le et R2 peut entre un radical carbamoyloxyéthyle, l-alcoxy-2- carbamoyloxyéthyle, comme 1-méthoxy-, -éthoxy-, -n-proxy-, -nbutoxy- ou -n-pentoxy-2-carbamoyloxyéthyle ; 2-alkyl-2-carbamoyl oxydthyle, comme 2-carbamoyloxypropyle, 2-carbamoyloxybutyle, 2carbamoyloxypentyle, 2-carbamoyloxyhexyle ou 2-carbamoyloxyheptyle l-alkyl-2-carbamoyloxyéthyle , comme 1-méthyle-2-carbamoyloxyéthyle, 1-éthyl-2-carbamoyloxyéthyle, 1-n-propyl-2-carbamoyloxyéthyle, 1-nbutyl-2-carbamoyloxyéthyle ou 1-n-pentyl-2-carbamoyloxyéthyle. Lersque dans la formule I, Ri et R2 sont semblables, ils peuvent avoir la nature des radicaux suivants : 2-N,N-di(alkyl)-car- bamoyloxyéthyle , comme 2-N,N-dim4thyle, -diéthyle, -di-(n-propyle), -di(tert-butyle) ou -di(n-pentyl)-carbamoyloxyéthyle ; 2-hydroxyéthyle; ou 2-alcoxyéthyle comme 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-n-propoxyéthyle, 2-i-butoxyéthyle ou 2-n-pentoxyéthyle. Les 1,4-benzoquinones de l'invention sont des-corps nouveaux, présentant une activité anti-leucémitique intense, et ils aQnsti- tuent, de ce fait, des agents thérapeutiques importants dans le traitement des leucémies de divers types. Un grand nombre de 2,5-bis(l-aziridinyl)-1,4-benzoquinones sont déjà connues, et un certain nombre d'entre elles, comme par exemple les 2,5,6-tris (l-aziridinyl)-l, 4-benzoquinone et 2,5-bis(l aziridinyl)-3,6-dimethoxy-1,4-benzoquinone, sont connues pour leur activité antileucémitique, ainsi du reste qu'un grand nombre d'agents chemothérapeutiques. Mais le besoin se faisait encore sentir pour des agents antileucémitiques efficaces, qui ne présentent pas de dangers dans leurs applications. Les composés de formule I de l'invention ont donné des résultats excellents dans le traitement de leucémies et de tumeurs chez l'animal, notamment de la leucémie lymphoïde L 1210 chez la souris (selon les normes américaines du Cancer Chemotherapy National Service Center ,National Institute of HealtX et des tumeurs dites Ehrlich ascites, Sarcoma 180, Adenocarcinoma 755 chez d'autres animaux ; on obtient une survie prolongée des animaux d'essai, et dans certains cas, un effet curatif des tumeurs. En conséquence les composés de formule I de l'invention constituent des agents antileucémitiques pour la rémission et le traitement de divers types de leucémies humaines lymphatiques ou myelogéniques, bénignes, aigues ou chroniques. Les composés de l'invention sont généralement administrés par voie parentérale, notamment par injections intraveineuses. Pour les applications cliniques, on peut utiliser des dosages unitaires de types divers; il est cependant préférable d'employer une dose unique du composé actif lyophilisé, scellé dans un récipient stérile approprié, tel qu'une ampoule, puis de dissoudre aseptiquement le contenu de l'ampoule dans un solvant physiologique,sa3in par exemple, au moment de l'administration parentérale. Ces doses uniques sont généralement de l'ordre d'environ 0,05 à 3 mg, de préférence environ 0,1 à 1,5 mg, pour une administration, pour un adulte.On peut les administrer dans les traitements intermit tents des malades, en cycles convenables et à des intervalles appropriés, par exemple en plusieurs cycles et à des intervalles de 1 à 10 jours, selon le type et la gravité de la leucémie, et en tenant compte de tous effets secondaires toxiques possibles. Selon l'invention , on prépare les l,4-benzoquinones de formule I, en faisant réagir une 3,6-disubstituée-l,4-benzoquinone, de formule où R1 et R2 ont la même signification que précédemment, avec l'aziridine. Il est préférable de mettre la benzoquinone II de départ en contact intime avec l'aziridine dans un solvant inerte convenable comme : les alcanols inférieurs , tels que le méthanol, éthanol ou inopropanol; les di (alkyl inférieur) cétones, comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, les éthers cycliques, comme le dioxane ou le tétrabydrofurane; les amides, comme le diméthylacétamide; les di (aItyl-inférieur) sulfoxydes, comme le diméthyl-sulfoxyde; ou les lutes solvants précités, employés à l'état aqueux. Les alcanols in férieurs constituent les solvants préférables pour le procédé de l'invention.Bien que la température réactionnelle ne soit pas critique, il est préférable d'effectuer la réaction à température ambiante, ou au-dessous, des températures supérieures pouvant être employées, mais sans avantage additionnel. La durée de la réaction n'est pas non plus critique, et peut varier dans de larges limites, selon la nature des produits de départ. Selon un autre mode de réalisation, on effectue la réaction en présence d'un sel cuprique d'acide organique ou minéral, comme l'acétate ou le sulfate cuprique, sous atmosphère d'oxygène; on obtient ainsi un rendement plus élevé du produit désiré, grâce à une utilisation plus efficace de la benzoquinone II de départ, l'hydroquinone correspondante, formée comme sous-produit dans la réaction du produit de départ Il avec l'aziridine, étant oxydée en benzoquinone II de départ. Après la fin de la réaction, on recueille le produit I obtenu, selon les moyens usuels. Par exemple le produit cristallin, préci pité in situ, peut entre filtré et, si nécessaire, purifié par recristallisation dans un solvant convenable, comme l'éthanol. Les 1,4-benzoquinones II, utilisées comme produits de départ dans le procédé de l'invention, sont des corps nouveaux, à l'ex- ception des l,4-benzoquinones Il où les deux radicaux RI et R2 sont des groupes 2-hydroxyéthyles. Ces nouveaux composés sont préparés selon les procédés suivants: a) Préparation des 1,4-benzoquinones II où R1 est un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 est un groupe 2-carbamoyloxyéthyle, dont le résidu éthyle peut entre substitué par un groupe alkyle ou alcoxy- de 1 à 5 atomes de carbone en position 1, ou par un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en position 2; on fait réagir une hydroquinone de formule où EJ est un groupe alkyle de 1 à 5 carbones, et R2 est un groupe 2-hdroxyéthyle, dont le résidu éthyle peut être substitué comme décrit ci-dessus, avec le phosgène ou un aryl-chloroformiate,puis avec l'ammoniac, pour former 1'hydroquinone diméthyl-éther ,de formule où R1, a la même signification que ci-dessus, et R2" est un groupe 2-carbamoyloxyéthyle , dont le résidu éthyle peut être substitué comme décrit précédemment; on oxyde ensuite l'éther IV par l'acide nitrique. b) Préparation des 1,4-benzoquinones II où les deux radicaux R1 et R2 représentent un groupe 2-alcoxyéthyle, contenant 1 à 5 carbones dans le résidu alcoxy; on fait réagir le 2,5-bis(2-hydroxyéthyl) hydroquinone diméthyléther avec un oidure d'alcoyle, puis @@ par HNO30 c) Préparation des 1,4-benzoquinones II où les deux radicaux R1 et R2 représentent un groupe 2-tN,N-di (alkyl)carbamoyloxy] éthyle, contenant 1 à 5 carbones dans chaque résidu alkyle : on fait réagir le 2,5-bis(2-hydroxyéthyl)-hydroquinone diméthyléther avec le phosgène ou un aryl-chloroformiate, puis avec une dialkylamine, pour former l'hydroquinone diméthyléther,de formule où R représente un groupe 2- CN,N-di (alkyl)carbamoyloxyS -éthyle contenant 1 à 5 carbones dans chaque résidu alkyle, puis on oxyde le produit V par HN03. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. Dans ces exemples le point de fusion est indiqué par l'abréviation P.F. EXEMPLE 1 Préparation de la 2,5-bis(1-aziridinyl)-2-(2-carbamoyloxyéthyl)- 6-méthyl-1,4-benzoquinone. s une solution de 1 g de 2-méthyl-5-(2-carbamoyloxyéthyl)-1,4- benzoquinone dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml d'aziridine,puis on laisse reposer à température ambiante pendant 4 jours .On filtre le précipité cristallin, qu'on fait recristalliser dans l'éthanol, pour obtenir 0,3 g du produit cherché, sous forme de cristaux orangé-rouge,de PP = 196 C (décomposition). Analyse : Calculé pour C14H17O4N3 : C, 57,72 ; H, 5,88 ; N, 14,43 Trouvé : C, 57,54 ; H, 6,09 ; N, 14,50. EXEMPLE 2 Préparation de la 2,5-bis (1-aziridinyl) -3- (l-méthoxy-2-carbamoyloxy éthyl)-6-méthyl-1,4-benzoquinone. On dissout à chaud 200 mg de 2-méthyl-5-(1-méthoxy-2-carbamoyl- ozyéthyl)-1,4-benzoquinone dans 10 ml d'éthanol, puis on refroidit, on ajoute 0,5 ml d'aziridine, et laisse reposer pendant 4 jours au réfrigérateur à 5 - 8 C. Le précipité cristallin est filtré, puis lavé à l'éthanol. On obtient 50 mg du produit cherché, sous forme de cristaux rouges, PF = 2000C (décomposition). Analyse Calculé pour C15Hl905N3 : C, 56,06 ; H, 5,96 ; N, 13,08. Trouvé : C, 55,94 ; H, 6,15 ; N, 13,11. EXEMPLE 3 Préparation de la 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-propyl)- 6-méthyl-1,4-benzoquinone o Une solution de 230 mg de 2-méthyl-5-(2-carbamoyloxypropyl)-1,4- benzoquinone dans 4 ml d'éthanol est additionnée de 0,2 ml d'aziridine, puis on laisse reposer 4 heures à température ambiante,ensuite au réfrigérateur pendant 2 jours. Le précipité cristallin formé est filtré et recristallisé dans 1' éthanol, pour donner 80 mg du produit cherché sous forme d'aiguilles orangé-rouge, de PF= 1830 C. Analyse Calculé pour C15H19O4N3 : C, 59,00 ; H, 6,27 ; N, 13,76. Trouvé : C, 59,19 ; H, 6,23 ; N, 13,51 EXEMPLE 4 Préparation de la 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(1-éthoxy-2-carbamoyloxy éthyl)-6-méthyl-1,4-benzoquinone. A une solution de 0,5 g de 2-méthyl-5-(1-éthoxy-2-carbamoyloxy- éthyl)-l,4-benzoquinone dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'aziridine, puis on laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours. Le précipité cristallin formé est filtré, puis recristallisé dans l'éthanol, pour donner 0,1 g du produit cherché sons forme de cristaux rouge orangé, PP = 1990C (décomposition). Analyse Calculé pour C16H21O15N3 : C, 57,30 ; H, 6,31 ; N, 12,53 Trouvé : C, 57,31 ; H, 6,28 ; N, 12,39. Selon le même processus, on peut obtenir les 2,5-bis(l-aziridi nyl)-l,4-benzoquinones à partir des 1,4-benzoquinones correspondantes 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(1-méthoxy-2-carbamoyloxyéthyl)-6-éthyl l,4-benzoquinone,sous forme de cristaux rouge orangé, PF = 1480C. Analyse Calculé pour C16H2105N3 : C, 57,30 ; H, 6,31 ; N, 12,53 Trouvé : C, 57,10 ; H, 6,39 ; N, 12,52. et 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxyéthyl)-6-éthl-1,4-benzoquinone, sous forme de cristaux rouge orangé, PF = 184 C. Analyse Calculé pour N3 : C, 59,00 ; H, 6,27 ; N, 13,76. Trouvé : C, 59,44 ; H, 6,61 ; N, 13,67. EXEMPLE 5 Préparation de la 2,5-bis91-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxyéthyl)-6 n-propyl-l, 4-benzoquinone. A une solution de 1 g de 2-n-propyl-5-(2-carbamoyloxyéthyl)- 1,4-benzoquinone dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml d1aziridine, et on laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours. On chasse ensuite méthanol par distillation sous pression réduite,et le résidu est recristallisé dans l'éthanol, pour donner 0,2 g du produit cherché, sous forme de cristaux rouge orangé,PR= 1760C. Analyse Calculé pour C16H2104N3:C 60,17 ; H, 6,63 ; N,13,16. Trouvé : C 60,60 ; H, 6,85 ; N,13,59. EXEMPLE 6 Préparation de la 2,5-bis(l-aziridinyl)-3,6-bis(2^méthoxyéthyl)- 1,4-benzoquinone. Une solution de 0,5 g de 2,5-bis(2-méthoxyéthyl)-l,4-benzoquino- ne dans 5 ml d'éthanol est additionnée de 0,3 ml d'aziridine,puis on laisse reposer pendant la nuit à température ambiante. Le précipité cristallin est filtré et recristallisé dans l'éthanol, pour donner le produit cherché, sous forme de cristaux rouge orangé, PP = 1440C. Analyse Calculé pour C16H2204g2 : C, 62,72 ; H, 7,24 ; N , 9,14. Trouvé : C, 62,63 ; H, 7,50 ; N , 9,45. Selon un autre mode de réalisation, à un mélange de 2 g d'acétate cuprique en poudre, 50 ml de méthanol et 2 ml dlaziridine,on ajoute goutte à goutte, sous un courant continu de bulles d'oxygène, une solution de 2 g de 2,5-bis(2-méthoxyéthyl)benzoquinone dans 20 ml de méthanol, sous agitation, et en maintenant la température interne du système réactionnel à 20 - 30oC. Après la fin de lladdi- tion goutte à goutte, on continue à faire passer l'oxygène gazeux pendant encore 2 heures 1/2 ,tout en agitant à température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite, à température ambiante, puis le résidu est extrait dans plusieurs portions de chloroforme; les extraits réunis sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis le chloroforme est chassé par distillation. Après recristallisation du résidu cristallin dans 1'éthanol, on obtient le produit cherché, de PF = 1440 C ,qu'on identifie avec celui obtenu ci-dessus, par la méthode de la diminution du point de fusion mixte. EXEMPLE 7 Préparation de la 2,5-bis(1-aziridinyl)-3,6-bis(2-hydroxyéthyl)- 1,4-benzoquinone. À une solution de 0,9 g de 2,5-bis(2-hydroxyéthyl)-1,4-benzo- quinone dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,5 ml d'aziridine, et on laisse reposer pendant la nuit dans le réfrigérateur à environ 50C0 Le précipité cristallin est filtré et recristallisé dans méthanol, pour donner le produit cherché, sous forme de cristaux brun rou geâtre, PF = 1850C (décomposition). Analyse Calculé pour C14H18O4H2 : C, 60,42 ; H, 6,52 ; N , 10,07 Trouvé : C, 60,57 ; H, 6,79 ; N , 10,19. EXEMPLE 8 Préparation de la 2,5-bis(1-aziridinyl)-3,6-bis [2-(N,N-diméthyl carbamoyloxy) éthyl]-1,4-benzoquinone. Une solution de 0,5 g de 2,5-bis[2-N,N-diméthylcarbamoyloxy) éthyl]-1,4-benzoquinone dans 10 ml d'éthanol est additionnée de 0,3 ml d'aziridine, puis on laisse reposer à température ambiante pendant 5 heures. Le précipité cristallin est filtré, on lui ajoute 10 ml de chloroforme, puis après une agitation faible, on filtre la substance insoluble. On chasse ensuite le solvant du filtrat, par distillation sous pression réduite, et on fait recristalliser le résidu dans méthanol pour obtenir le produit cherché, sous forme d'aiguilles brun rouge, PF = 175 C. Analyse Calculé pour C20H2806N4 : C, 57,13 ; H, 6,71 ; N, 15,33 Trouvé : C, 56,89 ; H, 6,75 ; N, 13,48. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits; elle est susceptible de nombreuses variantes. accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, et sans qu'on s'écarte pour cela ,du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1- Nouveauxcomposés à activité antileucémitique de formule où h est un groupe aIkyle de 1 à 5 atomes de carbone et R2 est un groupe 2-carbamoyloxyéthyle dont le résidu éthyle peut être substitué par un groupe alkyle ou alco y- de 1 à 5 carbones, en position 1, ou par un groupe alkyle de 1 à 5 carbones en position 2 ; ou encore RI et R2 représentent un groupe 2-[N,N-di(alkyl) carbamoyloxy 2 éthyle ,contenant 1 à 5 carbones dans chaque résidu alkyle, ou un groupe 2-hydroxyétbyleou 2-alcoxvéthyle, contenant 1 à 5 carbones dans le résidu alcoxy. 2.- Composés suivant 1 et notamment les : 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(1-méthoxy-2-carbamoyloxyéthyl)-6-méthyl1, 4-benzoquinone, 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(1-éthoxy-2-carbamoyloxyéthyl)-6-méthyl 1, 4-benzoquinone, 2,5-bis(l-aziridinyl)-3-(1-méthoxy-2-carbamoyloxyéthyl)-6-éthyl- 1, 4-benzoquinone, 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxypropyl)-6-méthyl-1,4-benzoquinone, 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(3-carbamoyloxyéthyl)-6-méthyl-1,4-benzoquinone, 2,5-bis(l-aziridinyl)-3-(2-carbamoylogyéthyl)-6-éthyl-1,4-benzo- quinone, 2,5-bis(1-aziridinyl)-3,6-bis[2-(N,N-diméthylcarbamoyloxy)-éthyl] 1, 4-benzoquinone, 2,5-bis(1-aziridinyl)-3,6-bis(2-hydroxyéthyl)-1,4-benzoquinone, 2,5-bi8(1-aziridinyl)-5,6-bis(2-méthoxyéthyl)-ls4-benzoquinone. 3.- Procédé de fabrication des composés décrits en 1 ou 2,selon lequel on fait réagir un composé de formule : où RI et R2 ont la même signification que précédemment, avec l'aziridine. 4.- Procédé suivant 3, caractérisé en ce luron effectue la réaction en présence du sel cuprique d'un acide organique ou minéral, sous atmosphère d'oxygène. 5.- Application en thérapeutique des composés suivant 1 ou 2 pour le traitement des leucémies chez l'homme et l'animal.