FR 2012171 A1 19700313 FR 6922291 A 19690702 la présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazole 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles, sont connus comme ayant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique manque toutefois de procédés appropriés permettant de préparer ces composés. les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, et le groupe est en position 5(6) de la molécule. On entend par alcoyle inférieur dans la définition de R, des radicaux alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Le groupe alcoyle inférieur préféré est le radical isopropyle. Ces produits ont une activité anthelmintique prononcée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helmin thiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes entrain une infection répandue et grave chez diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux. Les espèces les plus c ourantes de nématodes qui infectent les animaux mentionnés ci-dessus sont : Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Ileterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia, se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, à des pertes de poids et à des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraient souvent la morts des animaux contaminés. Les benzimidazoles carbamate-substitués produits par le procédé de l'invention se sont révélés exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Quand ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de doses unitaires, telles que capsules, bols, tablettes, ou sous forme de purges liquides. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que I'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalcique. Quand on doit administrer l'agent anthelmintique dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment, ou encore on l'utilise comme assaisonnement superficiel ou sous forme de pilules que l'on ajoute ensuite à l'aliment fini. Les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés par injection intramusculaire, dans la panse et dans la trachéeartère, et dans ce cas, on disperse ou on dissout le benzimidazole dans un véhicule support liquide. La quantité maximale de l'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèce des animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1-2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose de 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les méthodes pour administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le- traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de préparation des composés 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I. A cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule dans lequel le groupe nitro se trouve en position 5(6) de la molécule, avec de l'oxyde de carbone et un alcool en présence d'un catalyseur de carbonylation, à une température élevée, et on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré qu'on peut produire directement les benzimidazoles correspondant à formule I en traitant les composés de formule II avec les réactifs mentionnés dans les con longs indiquées ici. Dans le procédé de l'inventions on fait réagir le 5(6) nitro-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole de formule II avec de l'oxyde de carbone et un alcool, sous pression et à une température élevée, en présence d'un catalyseur, pour produire les produits 5(6)carbamate substitués de formulo I. an cette réaction, l'alcool utilisé peut entre en général représenté par la formule ROH, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur à chaise droite ou ra- mifiée, la partie RO- de l'alcool formant la partie carbonyle du radical carbamate dans le produit final de formule I. Ainsi, R dans le réactif alcooliqué est le meAme radical que R dans les composés de formule I. Un groupe R référé est le groupe isopropyle car les composés conteront ce groupe sont particulièrement intéressants comme agents anthelmintiques. Le réactif alcoolique sert également de solvant pour la réaction et est donc utilisé en excès pour remplir ces deux fonctions. L'alcool doit être utilisé en excès suffisant pour produire une quantité suffisante d'alcool comme milieu de réaction. Par conséquent, la quantité d'alcool utilisée peut varier entre de larges limites. On met le 5(6)-nitro-2(4)-thiazolyl-benzimidazole dans la quantité convenable d'alcool et on ajoute un catalyseur. Le catalyseur utilisé peut être n'importe quel agent catalytique efficace, mais on préfère utiliser les catalyseurs du type métal-carbonyle. Un catalyseur particulièrement actif est le rhodiumchlorocarbonyle. Toutefois, on peut également utiliser d'autres catalyseurs, tels que le rhodium, le rhodium-carbonyle, les niekel-carbonyle, les fer-carbonyle et les autres catalyseurs de ce type. On peut aussi utiliser des catalyseurs équivalents. Le catalyseur peut entre, si on le désire, déposé sur un support inerte pouvant être utilisé dans la réaction, tel que le charbon, la pierre ponce, la terre d'infusoire et autres supports de catalyseurs classiques de ce type. La quantité de catalyseur utilisée est comprise entre environ 0,1 et 25 % en poids basés sur la quantité de composé benzimidazole utilisé. les catalyseurs peuvent également être utilisés en combinaison avec un co-catalyseur, dans le même rapport ou dans un rapport différent suivant des méthodes connues. Les co-catalyseurs qui peuvent être utilisés comprennent des composés tels que le chlorure ferrique, le chlorure cuivrique, la poudre de fer et autres matières catalytiques agissant de façon équivalente On effectue la réaction sous une pression d'oxyde de carbone comprise entre environ 50 et 500 atmosphères, et de préférence voisine de 100 atmosphères, et à une température élevée comprise entre environ 100 et 200nu, et de préférence entre environ 125 et 175QC. On incorpore le benzimidazole nitro-substitué dans le solvant alcool,dans un réacteur fonctionnant sous pression, tel qu'un autoclave équipé d'un dispositif d'agitation, et on ajoute le catalyseur. On chauffe ensuite le mélange à la température désirée, on le met sous pression avec de l'oxyde de carbone et on l'agite sous pression pendant un certain temps jusqu'à ce que la quantité théorique d'oxyde de carbone soit consommée On refroidit ensuite le mélange entre 50 et 1 100qu et on le filtre afin d 'éliminer le catalyseur et autres matières insolubles. On concentre ensuite le filtrat pour obtenir le produit substitué par ;un carbeiaate. On peut préparer les sels d'addition avec des acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer les sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphate, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. On peut égaiement préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine désirée. On peut utiliser, si on le désire, comme agents anthelmintiques les sels non toxiques. On peut préparer les composés de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention de n'importe quelle manière désirée. Toutefois, on préfère procéder en utilisant comme composé de départ, une phénylènediamine nitro-substituée de formule dans laquelle le groupe nitro est en position 4(5) du noyau. On fait réagir ce composé avec un dérivé thiazolique de formule afin de réaliser une cyclisation et produire l'intermédiaire 5(6)nitro-substitué-benzimidazole de formule II. On effectue en général cette réaction en faisant réagir la phénylènediamine avec du thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une solution aqueuse en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate cuivrique. On opère à une température voisine du point de reflux du système jusqu'à ce que la couleur bleu du sel cuivrique disparaisse. On neutralise ensuite l'excès de sel cuivrellx avec de l'hyw drogène sulfuré et on récupèrè du mélange, le produit solide. On peut préparerles composés de départ en faisant réa gir de la p-nitro-aniline avec du 4-cyanothiazole dans des conditions de réaction semblables ou autres moyens connus. I1 est bien entendu qu'on peut utiliser, si on le désire, d'autres méthodes pour produire ces composés de départ. Toutefois, on préfère utiliser celle décrite ci-dessus. En outre, les composés de départ n'ont pas besoin d'être isolés ni purifiés pour être utilisés ultérieurement. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation des composés spécifiques de l'invention. Exemple 1 PréParation de l'intermédiaire nitro-substitué. On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de 4(5)-nitro- orthophénylènediamine et 0,1 mole de thiazolyl-4-carboxaldéhyde, dans 250 ml d'eau contenant un équivalent dgacétate cuivrique jus qu a ce que la couleur bleu du sel acétate cuivrique disparaisse complètement. On élimine ensuite par filtration le sel cuivreux qui s'est séparé et on le remet en suspension dans 100 ml d'eau chaude (75 C), On introduit ensuite un excès d'hydrogène sulfuré sous la surface du mélange, et on filtre le solile résultant, on le lave à l'eau et on le sèche.Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, 0ïl obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-nitro-benzimidazole pur qui fond à 24-292oC, Exemple 2 On ajoute 5 g de rhodium-chlorocarbonyle dans 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-nitro-benzimidasole de l'exemple 1 dans 100 ml d'isopropanol dans un autoclave maintenu sous agitation. On chauffe à 150QC le mélange et on le met sous pression à cette température avec de l'oxyde de carbone jusqutà 500 atmosphères. On agite ensuite le mélange pendant 10 heures dans ces conditions, on le refroidit à 75 C et on filtre. On concentre le filtrat pour précipiter l'uréthane brut. Par recristallisation dans de lBisopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-S(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-242QC. Exemple 3 On ajoute 7 g de catalyseur, à savoir 5 ffi de rhodium sur du charbon, à 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-nitro-benzimidazole dans 150 ml d'isopropanol, dans un autoclave maintenu sous agitation. On chauffe ensuite le mélange à 175 C et on le met sous pression jusqu'à 125 atmosphères avec de l'oxyde de carbone gazeux. On maintient ensuite le mélange dans ces conditions pendant 12 heures, puis on le refroidit à 900-C et on filtre. Par concentration, l'uréthane brut précipite, et par recristallisation dans l'isopropanol chaud, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonyl- amino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. Exemple 4 On procède comme décrit dans l'exemple 3, excepté que le catalyseur utilisé comprend 5 g de rhodium-chlorocarbonyle et 2 g de co-catalyseur chlorure ferrique. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4 thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimidazola pur qui fond à 240-2429C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples par réaction des bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base (o,î mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d acide chlorhydrique concentre. La température s' élève lentement Jusqu'à 55 C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie a 0 C, on la filtre et on lave le solide avec de l'eau, puis on le sècbe. On peut préparer d'autres sels de la merle façon ou encore les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine ecllangeuse dXien . Revendications 1. Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, et le groupe est en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où le groupe nitro est en position 5(6) de la ole'cule, avec de l'oxyde de carbone et un alcool de formule R-OR dans la- quelle R est tel que défini ci-dessus, en présence dsuD cata lyseur de carbonylation et à une température élevée, et on ré- cupère les produits formés. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on -effectue la réaction en mettant en contact les réactifs à une température comprise entre environ 100 et 200 C. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction sous une pression d'oxyde de carbone comprise entre environ 50-et 500 atmosphères. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on utilise un excès d'alcool afin de fournir un milieu pour la réaction. 5. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le catalyseur est choisi parmi le rhodium-chlorocarbonyle, le rhodium, le rho dium-carbonyle, le nickel-carbonyle, le cobalt-carbonyle et le fer-carbonyle. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on utilise également un co-catalyseur choisi parmi le chlorure ferrique, le chlorure cuivrique et la poudre de fer. 7. Procédé selon la revendica-sion ndans lequel R est le groupe isopropyle, le catalyseur utilisé est le rhodium-chlorocarbo nyle, et on met en oeuvre le procédé sous une pression d'oxyde de carbone voisine de 100 atmosphères et à une température de 150oC environ.