FR 2003625 A1 19691114 FR 6906421 A 19690307 69 06421 1 2003625 La présente invention concerne tua procédé de fabrication de microcapsuies. Plus particulièrement, l'invention se-rapporte à un procédé de fabrication de microcapsuies par inversion d'une dispersion h.uile-dans-1 ' eau contenant une substance chimique. 5 On a proposé jusqu'alors plusieurs méthodes pour fabri quer des microcapsules. Par exemple, les brevets américains Nos 2 800 457, 2 800 458 et d'autres décrivent une méthode suivant laquelle, conformément à la méthode dite de "coacervation", une substance constituant les noyaux et une substance liquide constituant 10 les parois sont dispersées dans un solvant liquide, la substance constituant les parois étant déposée sous forme liquide sur la substance constituant les noyaux, et les parois liquides résultantes sont ensuite converties en parois solides par des méthodes telles qu ' une gélification par élévation de la température, une élimina-• 15 tion du solvant, l'emploi d'un liquide de lavage, une réticulation, . une chélation et similaires, ces méthodes étant employées isolément ou en combinaison. Gomme autre exemple, le brevet japonais publié ÏT° 19 574/1963 et d'autres brevets décrivent une méthode de fabrication de microcap suies conformément au procédé dit de polymé-20 risation, suivant lequel des monomères polymérisables sont polyméri-sés à la surface^des gouttelettes dispersées. - Toute fois , ces méthodes classiques ont divers inconvénients. Par exemple, dans la méthode dite de coacervation, le solvant liquide doit être incapable de dissoudre la substance des 25 noyaux mais il doit simultanément être capable de dissoudre la substance des parois formant les parois liquides ; la conversion des parois liquides en parois solides exige des conditions complexes et un temps très long; la microcapsule obtenue, suivant la méthode de coacervation a une paroi de faible résistance, si bien que la 30 microcapsule se rompra aisément au cours des manipulations et que son contenu exsudera. Par ailleurs, dans la méthode dite de polymérisation, il est difficile de régler les conditions de polymérisation de façon à obtenir une épaisseur de paroi -uniforme. 35 Dans chacune des méthodes susindiquées, la taille ou le diamètre des particules dépend essentiellement de la vitesse d'agitation du solvant liquide, si bien qu'il y a .. des problèmes 69 06421 2 2003625 t considérables de répartition des dimensions des particules, de reproductibilité,d'écaillage et similaire. Après de nombreuses investigations, la demanderesse a découvert une méthode permettant d'obtenir des microcapsules uni-5 formes par une opération simple et sans les inconvénients sus-indiqués. Un but de l'invention est de fournir des microcapsules sphériques stables. Un autre but de l'invention est de fournir de telles 10 microcapsules sous une forme apparemment sèche. Un autre but est de fournir un procédé de fabrication de microcapsules permettant de régler facilement la dimension des microcapsules par une méthode simple, sans qu'il soit nécessaire dérégla? et de contrôler les conditions complexes de 3a. fabrication, des microcapsules » . 15 I/invention a encore pour but de fournir des microcapsules à bas prix. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un procédé de fabrication de microcapsules d'une substance chimique active, qui comprend les étapes suivantes : 20 (1) formation d'une émulsion aqueuse ou d'une suspension aqueuse d'une substance chimique active avec un émulsifiant ou un agent dispersant, (2) addition d'une solution aqueuse d'une substance hydrophile gélifiable à ladite émulsion ou suspension obtenue dans 25 l'étape (1), (3) addition d'un agent tensio-actif à ladite émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (2) ou . (4) addition d'un agent tensio-actif à uh solvant non miscible à ladite émulsion ou suspension, 30 (5) dispersion d'un solvant liquide non miscible à ladite émulsion ou suspension dans ladite émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (3) ou dispersion du mélange consistant en un agent tensio-actif et un solvant liquide obtenu dans l'étape (4) dans ladite émulsion ou suspension obtenue dans 35 l'étape (2), • 3 2003625 (6) inversion de phase de ladite dispersion obtenue dans l'étape (5) pour former des gouttelettes (a) par addition d'une quantité suffisante d'un solvant liquide pour inverser les phases, ce solvant étant mis- 5 cible audit solvant utilisé dans l'étape (5) mais non miscible à 1'émulsion ou suspension, ou (b) par élévation de la température de ladite dispersion jusqu'à la température d'inversion de celle-ci, ou (c) lorsqu'un agent tensio-actif métallique monovalent est 10 utilisé comme agent tensio-actif 3ans l'étape (3) ou (4), par addition d'une solution aqueuse contenant un ion métallique multivalent, les étapes (1), (2), (3), (4), (5) et (6) étant réalisées à une température inférieure au point de gélification de 15 1'émulsion ou suspension aqueuse, (7) agitation puis refroidissement du mélange obtenu dans l'étape (6) jusqu'à une température inférieure au point de gélification de 1'émulsion ou suspension aqueuse, pour que les gouttelettes se'gélifient en formant des microcapsules, 20 (8) addition d'une solution aqueuse d'un électrolyte au mélan ge obtenu dans l'étape (7) pour durcir les microcapsules, ou (9) addition d'une substance absorbant l'eau au mélange obtenu dans l'étape (7) pour enrober les microcapsules, ou 25 (10) lavage et déshydratation par des alcools aliphatiques inférieurs des microcapsules obtenues dans l'étape (7), (11) séparation par filtration des microcapsules obtenues dans l'étape (8), (9) ou (10), et (12) séchage des microcapsules séparées dans l'étape (11). 30 La caractéristique de la présente invention est que la phase continue de 1 ' émulsion ou suspension aqueuse est changée en une phase discontinue de gouttelettes microsphériques par inversion de phase en présence d'un agent tensio-actif. Suivant l'invention, la substance chimique est n'importe 35 quelle sorte de substance chimique active capable de former une émulsion ou suspension, que cette substance soit soluble dans l'eau ou soluble 69 06421 4 2003625 Des exemples de cette substance chimique sont tous les composés obtenus par synthèse chimique, les extraits de substances animales ou végétales, les produits de fermentation des bactéries de toute nature. Il peut s'agir d'une huile ou d'une graisse, d'une 5 substance soluble dans les huiles ou de substances solides insolubles dans les huiles. Parmi les huiles ou les graisses non" miscibles à l'eau, il y a les huiles végétales comme l'huile de maïs, l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, 10 l'huile de coco et l'huile de ricin ; les huiles essentielles extraites des plantes; les huiles minérales telles que les fractions du pétrole ; les huiles animales comme l'huile de spermacéti; les huiles de poissons comme l'huile de foie de flétan ; les cires comme la cire d'abeille et la cire de laine ; des alcools ali-15 phatiques supérieurs comme l'alcool laurylique, l'alcool cétyliaue, l'alcool palmitylique, l'alcool stéarylique et l'alcool oléylique ; les acides aliphatiques supérieurs comme l'acide laurique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide oléique et l'acide linoléi-que ; et les huiles synthétiques comme le salicylate de méthyle 20 et le biphényle chloré. Parmi les substances solubles dans 'les huiles, il y a les pigments solubles dans les huiles, les adhésifs, les vitamines solubles dans les graisses et similaires. Parmi les substances solides insolubles dans les huiles, 25 il y a les pigments tels que ceux employés pour fabriquer les encres, les médicaments, les compléments alimentaires et les autres substances qu'il est souhaitable de protéger de l'environnement ou qu'il est souhaitable d'isoler pour d'autres raisons. Le procédé de fabrication des microcapsules suivant 30 l'invention sera expliqué ci-après dans l'ordre des étapes successives. Dans l'étape (1) c'est-à-dire l'étape de formation dune émulsion ou suspension aqueuse d'une substance chimique, une substance huileuse est émulsifiée suivant la méthode générale 35 d'émulsification au moyen d'un émulsifiant, une substance soluble dans les huiles est émulsifiée après avoir été dissoute dans une huile ou une graisse telles que mentionnées ci-dessus ou dans un 69 06421 5 2003625 solvant organique, et une substance solide insoluble dans les huiles est dispersée dans une huile ou une graisse telles que mentionnées ci-dessus^ après avoir été pulvérisée, de façon à former une suspension, ou bien une substance solide insoluble dans les huiles 5 et insoluble dans l'eau est dispersée directement dans l'eau de façon à former une suspension, après avoir été pulvérisée suivant la méthode classique. Dans la présente invention, on emploie les émul-sifiants ou les agents dispersants connus naturels ou synthétiques. Des exemples en sont là gomme arabique, la gomme adragante, la 10 méthylcellulose, la lécithine, le cholestérol et ses estei^ le trisilicate de magnésium, la bentonite et de nombreux agents tensio-actif s me ntionnés ci-après. Dans l'étape (2), une solution aqueuse d'une substance hydrophile gélifiable qui se gélifiera au froid est ajoutée à 15 1'émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (1). la substance chimique peut aussi être directement émulsionnée ou mise en suspension avec cette substance hydrophile gélifiable. De plus, lorsqu'il est nécessaire de renforcer le film des microcapsules suivant l'emploi auquel elles sont destinées, on peut ajouter,à 1'émulsion ou 20 suspension obtenue dans l'étape (1), un plastifiant choisi parmi • le sucrose, le sorbitol, les mélasses, la glycérine, le propylène glycol, ou similaires, ou un polymère tel que la méthylcellulose, la polyvinyl pyrrolidone, l'acétate phtalate de cellulose, l'alcool polyvinylique, l'acétate de polyvinyle, le shellac, l'acétate de 25 cellulose, l'acétate de vinyle carboxylé , l'acide polyacry-lique, l'acide polyméthacrylique ou similaires. Des exemples de la substance hydrophile gélifiable utilisée dans la présente invention .sont la gélatine, l'agar-agar, l'albumine, les alginates, la caséine, la pectine et le fibrino-30 gène. Ces substances hydrophiles gélifiables peuvent être employées seules ou en combinaison de deux ou plusieurs d'entre elles. Parmi ces substances, la gélatine dorme des résultats favorables, que cette gélatine ait été pré-traitée par un alcali ou par un acide. la substance hydrophile gélifiable peut être ajoutée 35 en une quantité supérieure à celle suffisante pour provoquer la gélification de la totalité*du mélange par refroidissement. Cette étape est réalisée à une température supérieure au point de gélifi- 69 06421 6 2003625 cation de lfémulsion ou suspension obtenue dans cette étape (2). Dans l'étape (3), on ajoute un agent tensio-actif à 1'émulsion ou suspension aqueuse obtenue dans l'étape (2). Des exemples des agents tensio-actifs utilisés dans la 5 présente invention sont les agents tensio-actifs anioniques tels que les sels de métaux alcalins des acides gras supérieurs, les esters d'acide sulfurique d'alcools supérieurs, les esters d'acides gras supérieur^ les alkylolamides d'acides gras supérieurs, les sul fonates d'alkyles et alkylaryles supérieurs, les amides d'acides 10 gras alkylés et les esters d'acides gras supérieurs, les esters phosphoriques d'alkyles supérieurs, les agents tensio-actifs cationiques tels que les sels d'aminés d'alkyles à longue chaîne, les sels d'ammonium quaternaires et' les sels de pyridinium,et les agents tensio-actifs amphotères ayant des radicaux amino et des 15 radicaux carboxyle ou des radicaux amino et des radicaux acide sulfurique ou sulfone. Des exemples des agents tensio-actifs non ioniques sont les polyoxyéthylène alkyléthers, les polyoxyéthylène alkylphé-nol éthers, les dérivés condensés du formaldéhyde avec les poly-20 oxyéthylène alkylphénols, les esters d'acides gras de polyoxyéthylène, les polyoxyéthylène alkylamides, les alkylolamides, les polyoxyéthylène alkylamines, l'alcool de lanoline polyoxy-éthyléné, les esters d'acides gras d'alcools polyhydriques comme l'éthylène glycol, le propylène glycol, la glycérine, le sucrose 25 et le sorbitol ou leurs anhydrides, et les dérivés polyoxyéthylénés d'esters d'acides gras des alcools polyhydriques mentionnés ci-dessus ou de leurs anhydrides, les dérivés polyoxyéthylénés d'huiles, graisses et cires naturelles comme l'huile de ricin, l'huile de ricin hydrogénée la lanoline, et la cire d'abeille^ 30 les polymères dits polymères-blocs tels que le "Pluronic" et le "Tetronic". Il n'est pas nécessaire que l'agent tensio-actif soit dissous,car,même lorsqu'il est à l'état dispersé^il peut fournir sans difficulté un bon résultat. La quantité employée de l'agent tensio-actif est fonction de la dimension désirée pour les micro-35 capsules et de la nature de l'agent tensio-actif, mais elle doit être suffisante pour que l'agent tensio-actif soit employé en une 69 06421 7 2003625 quantité de 0,1 à 10fo par rapport au poids de 1'émulsion ou suspension. Même lorsque l'agent tensio-actif employé dans l'étape (3) est le même que 1*émulsifiant ou l'agent dispersant employé dans 5 l'étape (1), les microcapsules peuvent être formées par augmentation de la quantité de 1'émulsifiant ou de l'agent dispersant dans 1'étape (1). les dimensions des microcapsules varient avec le degré d'activité de surface de l'agent tensio-actif employé. Lorsque 10 logent tensio-actif est fortement hydrophile, la dimension des microcapsules devient petite. L'emploi d'un agent tensio-actif dont l'hydrophilie est suffisamment forte fournit de très petites microcapsules d'une taille égale ou inférieure à 0,5 micron. D'autre part, l'emploi d'un agent tensio-actif ayant une forte 15 lipophilie fournltdes microcapsules d'une taille aussi grande que 10 millimètres. On peut toutefois aussi régler la taille des particules en contrôlant la quantité ajoutée de l'agent tensio-actif, dans une certaine gamme de dimensions des particules. Par conséquent, on règle la-taille des particules par un choix 20 convenable de la nature et de la quantité de l'agent tensio-actif. Dans l'étape (4), on prépare un mélange d'un solvant liquide non miscible à ladite émulsion ou suspension aqueuse et d'un agent tensio-actif. L'agent tensio-actif est utilisé de la même manière que dans l'étape (3). 25 Comme solvant liquide suivant la présente invention, on peut employer n'importe quel solvant liquide non miscible à 1'émulsion ou suspension, sans tenir compte de sa viscosité et de son poids spécifique. Des exemples du solvant liquide utilisé sont les huiles végétales comme l'huile de ricin, l'huile de maïs, 30 l'huile d'arachide, l'huile de sésame et similaires, les huiles minérales comme l'huile essentielle, la paraffine liquide et similaires, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le xylène et similaires, les hydrocarbures aliphatiques comme le cyclohexane, l'hexane normal et similaires, les hydrocarbures chlorés comme le 35 chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le trichloréthylène ou similaires et aussi des composés organiques habituellement employés 69 06421 8- 2003625 comme solvants tels que la méthyléthylcétone, le pétrole, le benzène tiré du pétrole, l'éther et similaires. L'emploi d'une huile minérale ou végétale visqueuse non seulement entraîne l'inconvénient de post-traitements tels qu'un lavage mais encore des 5 difficultés de récupération à cause du point d'ébullition élevé. Il est donc préférable d'employer un solvant organique tel que le benzène ,l!hexane et similaire, parc^11'il n'entraîne aucune nécessité de lavage et aussi parc^u'il est possible de le récupérer en vue de sa réutilisation . 10 Dans l'étape (5), un solvant est dispersé dans 1'émulsion ou suspension contenant la substance chimique à une température supérieure au point de gélification de 1'émulsion ou suspension. Dans l'étape (6), la dispersion obtenue dans l'étape (5) est soumise à l'inversion de phase du type huile-dans-eau au type 15 eau-dans-huile suivant l'une quelconque de trois méthodes, de telle sorte que 1'émulsion ou suspension aqueuse est dispersée sous forme de gouttelettes microsphériques dans le solvant liquide. La première méthode pour l'inversion de phase consiste à augmenter la quantité du solvant liquide à température constante. 20 Tandis que la quantité du solvant liquide ajouté augmente, la dispersion devient instable et, lorsqu'on continue d'ajouter du solvant, la dispersion huile-dans-eau est inversée en une dispersion eau-dans-huile avec formation de gouttelettes microscopiques de 1'émulsion ou suspension aqueuse. Dans ce cas, lafcjuantité de solvant 25 liquide requise pour que l'inversion de phase se produise varie en fonction de la quantité de 1'émulsion ou suspension aqueuse et de l'activité de surface de l'agent tensio-actif employé» Lorsque la quantité de.1'émulsion ou suspension aqueuse est constante, plus l'hydrophilie de l'agent tensio-actif est forte, plus il faut 30 de solvant liquide pour 1'inversion-de phase, et plus la lipophilie de l'agent tensio-actif est forte, moins il faut de solvant liquide pour l'inversion de phase. La seconde méthode consiste à élever la température de la dispersion du type huile-dans-eau jusqu'à la température d'inver-35 sion. 69 06421 9 2003625 Lorsqu'on emploie un agent tensio-actif métallique monovalent comme agent tensio-actif dans l'étape (3), on a recours à la troisième méthode consistant à ajouter une solution aqueuse contenant un ion métallique multivalent à la dispersion du type 5 huile-dans-eau. Des exemples d'ions métalliques multivalents sont l'aluminium, le chrome, le nickel, le plomb, le baryum, le strontium, le magnésium et similaires . On peut constater l'achèvement de l'inversion de phase de la/iispersion huile-dans-eau en observant la chute brutale de la 10 viscosité de la dispersion. Dans l'étape (7), on refroidit le mélange à une température ■ inférieure au point de gélification de 1'émulsion ou suspension pour provoquer la gélification des gouttelettes microsphériques dispersées de la solution aqueuse. 15 De point de gélification de 1'émulsion ou suspension varie en fonction de la concentration et de la nature de la substance hydrophile gélifiable et il est généralement compris entre 25°C et 35°C. Durant.les étapes (1) à (7), l'agitation du mélange peut être 20 assurée de façon suffisante par des agitateurs employés habituellement, tels qu'une turbine, une hélice ou un agitateur du type à ancre, aucun appareil d'agitation spécial n'étant nécessaire. Dans l'étape (8), on ajoute une solution aqueuse d'un électrolyte au mélange obtenu dans l'étape (7), pour durcir les 25 microcapsules. Comme solutions aqueuses d'électrolytes pouvant être utilisées dans la présente invention, on peut mentionner les solutions aqueuses de sels contenant des cations tels qxe le sodium, le potassium, le magnésium, l'aluminium, le calcium, le manganèse; 30 le cadmium, le cuivre, le fer, le lithium et l'ammonium et de sels à ânions organiques ou minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide formique, et l'iode» Parmi ces sels, des sulfates comme le sulfate de sodium, le sulfate. 35 d'aluminium et le sulfate d'ammonium donnent des résultats favorables» La quantité à ajouter d'une telle-solution aqueuse d'un électrolyte varie en fonction du degré de durcissement conféré par la 69 06421 10 2003625 solution de 1'électrolyte et on peut aussi régler la résistance de la paroi des microcapsules du fait des différences existant entre les degrés de durcissement conférés par les différents électrolytes. Dans l'étape (9), on ajoute une substance absorbant l'eau 5 au mélange obtenue dans l'étape (7),pour former un revêtement sur les microcapsules. Des exemples de substances absorbant l'eau sont l'amidon et ses dérivés, des substances organiques comme la caséine, la cellulose cristalline, le sel de calcium de la carboxyméthyl 10 cellulose, les oxydes de zinc, le silicium, le magnésium, le titane, l'aluminium et le sulfate de baryum, les carbonates de calcium et de magnésium, l'acide silicique, les silicates d'aluminium et de magnésium et leurs sels doubles mixtes , et il est préférable que la substance absorbant l'eau soit en particules d'une taille infé-15 rieure à 74 microns. Parmi ces substances, plus particulièrement l'amidon, le talc et l'acide silicique donne.des résultats favorables. Dans l'étape (10), on lave les microcapsules obtenues dans l'étape (7) avec un alcool aliphatique inférieur. Des exemples 20, de cet alcool sont le méthanol , l'éthanol, 1'isopropanol ou similaires. Le traitement mentionné dans l'étape (8), (9) ou (10) est efficace pour empêcher l'agrégation des microcapsules dans les étapes suivantes. 25 Dans l'étape (11), on sépare des microcapsules du mélange par filtration. Dans l'étape (12), on sèche les microcapsules. L'opération de séchage peut être effectuée à une température inférieure au point de gélification des microcapsules, dans 30 un séchoir ordinaire, tel qu'un séchoir à air soufflé, une étwe à vide, un séchoir-atomiseur ou un séchoir à lit fluidisé. Comme on le comprend clairement d'après la description qui précède, on peut obtenir facilement les microcapsules à bas prix, par le procédé suivant l'invention, sans employer aucun appareilla-35 ge spécial, et la taille des capsules peut varier largement entre 0,5 et 10 000 microns. Il convient en outre de noter que l'on peut 69 06421 n 2003625 régler à volonté la taille des capsuler en choisissant convenablement la nature ou la quantité de l'agent ■censio-actif. Les microcapsules suivant l'invention , étant donné leurs propriétés remarquables, entrent dans la formule de différentes 5 compositions dont les domaines d'emploi sont extrêmement divers. . Dans le domaine des cosmétiques, on peut préparer du savon en barres, des lotions et des crèmes contenant des ingrédients solubles dans l'eau et enrobés, qui seraient instables ou incompatibles sous la forme non enrobée,en présence des autres ingrédients 10 de la préparation particulière considérée. Par exemple, étant donné que certains antiseptiques tels que les phénols chlorés et le sulfate de néomycine sont incompatibles, lors d'un contact prolongé^ avec le savon, la présente invention rend possible la préparation d'un iiavon en barre contenant ces deux ingrédients et elle est 15 aussi utilisée pour fabriquer de la poudre de riz ou des parfums tels que le géraniol, le pinène ou l'essence.d'orange. On peut préparer avantageusement, dans le domaine agricole, des engrais, pesticides, compléments alimentaires et médicaments enrobés. Par exemple, des engrais solubles dans l'eau comme le 20 nitrate d'ammonium, l'urée et le supers-phosphate peuvent être enrobés en vue de leur application dans le sol, lorsqu'un dégagement lent ou une action étalée dans le temps est souhaitable, par exemple lorsqu'un dégagement rapide "brûlerait" la végétation. Pour la destruction des insectes nuisibles, on peut déposer sur la végé-25 tation ou dans le sol des insecticides enrobés tels que de l'arsé-niate de calcium etdel 'acétoarsénite de cuivre sans nuire à la végétation et en outre l'insecticide n'est ni dissous ni entraîné par l'humidité ou la pluie, mais il demeure là où il a été déposé jusqu'à ce qu'il soit abscrbé par les insectes., Les agents anthelmin -30 tiques, comme le phosphate ou citrate de pipérazine et le chlorure de méthyl-rosaline, lorsqu'ils sont enrobés, peuvent être incorporés à l'alimentation des animaux domestiques, l'agent anthelmintique ainsi revêtu n'ayant en effet aucun goût dans l'aliment et étant en outre protégé de la décomposition pendant le stockage de l'aliment. 35 Les rodenticides tels que le cyanure de calcium, le sulfate de thallium, le fluoroacétate de sodium et le "Norbolmide", qui sont instables en présence d'humidité ou qui ont une odeur ou un goût 69 06421 12 2003625 repoussant les rongeurs, sont avantageusement enrobés. Les vitamines, les sels minéraux, les acides aminés et les autres compléments alimentaires, lorsqu'ils sont enrobés, peuvent être incorporés aux aliments pour animaux et être protégés de la décomposition pendant 5 le stockage de ces aliments, des agents nuisibles étant l'air, l'humidité et les ingrédients incompatibles entrant dans la composition même de l'aliment ; on peut mentionner comme tels compléments alimentaires les vitamines solubles dans les graisses, la vitamine C, les caroténoïdes en tant que colorants, le chlorure de méthionine 10 ou de choline. De la même manière, les compléments alimentaires peuvent être incorporés aux compositions alimentaires destinées à l'homme. La présente invention est également applicable à la fabrication des médicaments à la fois pour l'animal et pour l'homme. 15 Les médicaments peuvent être enrobés par les méthodes suivant l'invention, ce qui assure une libération continue du remède apx-ès son ingestion, avec pour résultat une action thérapeutique soutenue; des médicaments relevant de cette technique sont le citrate de carbétopentane et 1® édisylate de caramiphène comme agents anti-20 tussifs,ou le maléate de chlorophéniranine et 1' "Andantol" comme agentsanti-histaminiques.On peut employer des revêtements qui ne se dissoudront pas dans l'estomac, pour résoudre le problème de l'irritation gastrique et deç/nausées provoquées par des médicaments comme le chlorhydrate d'émétine, le chlorhydrate de quinacrine 25 et l'acide para-amino-salicylique. Il est également avantageux d'enrober des médicaments tels que la pénicilline et certains extraits glandulaires, qui sont rendus inactifs par l'acidité ou les enzymes, présents dans l'estomac. - De plus, dans les industries d'ordre général, les microcap-30 suies suivant l'invention peuvent être utilisées pour fabriquer des compositions de revêtement du papier, qui forment uxl film de transfert, pour fabriquer un combustible sec ou pour, faire des photographies instantanéeso La présente invention est expliquée plus en détail dans 35 les exemple ^suivants, qui sont donnés à titre purement illustratif et aucunement limitatif 69 06421 13 2003625 EXEMPLE 1 ' On dissout 100 mg de 1'antioxydant B.H.T. et 10 mg de B.H.A. dans 21 g, c'est-à-dire 1.600.000 imités internationales par gramme (U.I./g)jde palmitate de vitamine A. On émulsifie la 5 solution résultante par un procédé ordinaire avec 200 ml d'une solution aqueuse contenant 20$ de gélatine .et 10$ de sucrose et on y ajoute 7 g de monopalmitate de sortitanne maintenu à la température de 50° à 60°C. On ajoute à la solution, sous agitation, 200 ml de n-hexane maintenu à la même température, pour 10 effectuer l'inversion de phase. Lorsque cette inversion de phase a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C, pour provoquer la gélification des gouttelettes microsphériques de 1'émulsion de vitamine A. On ajoute, pour enrober les capsules, un liquide qui est une dispersion de 13 g de sel 15 de calcium de la carboxyméthyl cellulose dans 50 ml de n-hexane. Après un certain temps d'agitation, on recueille les capsules par filtration et on les sèche dans une étuve à vide à 40°C pour obtenir des capsules sphériques contenant environ 325 000 U.I./g de vitamine A.. 20 L'analyse granulométrique des capsules obtenues est la suivante : > 350 e- 1,5$ 350 à 250 Ç4- 4,8$ 250 à 1771*- 65,3$ 25 177 à 149 23,4$ 149 ^ 5,0$ EXEMPLE 2 On dissout 2,5 g de (3-carotène, 0,25 g de B.H.I. et. 10 g d'huile d'arachide dans 60 ml de chloroforme. On émulsifie ce'cte 30 solution chloroformique par un procédé ordinaire avec 200 ml d'une solution aqueuse contenant 87 g de gélatine et 0,5 g d'acide citrique à une température de 50 à 60°Co On ajoute sous agitation à la solution ainsi obtenue et à la même température 200 ml de n-hexane dans lesquels 8 g de stéarate de sucrose ont été dispersés, ^ pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque cette inversion a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 100C» Ensuite, on recueille les capsules par filtration et on les sèche 69 06421 14 2003625 dans une étuve à vide à 40°C, pour obtenir un agent colorant dis-persable dans l'eau renfermant 2,5$ de [3-carotène et présentant la même analyse granulométrique que celle indiquée dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 5 On émulsifie par un procédé ordinaire 50 g d'acide lino- léique avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10$ de monostéarate de glycérine. Après avoir ajouté à 1'émulsion 100 ml d'une solution aqueuse contenant 10$ de glycérine et 30$ de gélatine et après une agitation suffisante, on maintient le mélange à une 10 température de 50 à 60°C et on lui ajoute sous agitation 100 ml de paraffine liquide à cette même température pour effectuer l'inversion de phase.- Lorsque cette inversion a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. La filtration, le lavage au méthanol et le séchage par insufflation d'air à environ 15 30°C fournissent des capsules contenant 50$ d'acide linoléique et ayant une taille de 5 à 10 mm. EXEMPLE 4 On dissout 1,25 g de vitamine (40.000o000,ÏÏ.Io/g) dans 10 g d'huile d1 arachide. On émulsifie la solution par un procédé 20 ordinaire avec 200 ml d'une solution aqueuse contenant 15$ de glycérine et 30$ de gélatine à une température de 50 à 60°.C. On ajoute ensuite au mélange sous agitation 150 ml d'une solution chloroformique à la même température, dans laquelle ont été dispersés 4 g d'un dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydro-25 génée, pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque cette inversion a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. La filtration et le séchage subséquent dans une étuve à vide à 40°C fournissent des capsules sphériques contenant 500 000 U.I./g de vitamine 3^. L'analyse granulométrique des capsules 30 ainsi obtenues est la suivante : • >250(^ ' 3,2$ ' 250 à 177 f*- 6,5$ 177 à 149 e- , 1V$ 149 à 105 t*- 6%4$ 35 69 06421 15 2003625 EXEMPLE 5 On disperse 10 g d'acide ascorbique dans 10g de graisse hydrogénée comestible fondue. On émulsifie la dispersion dans 100 ml d'eau par un procédé ordinaire avec 2 g d'ester d'acide 5 gras de propylène glycol et on ajoute au mélange 100 ml d'une solution à 60$ d'agar-agar maintenue à une température de 50 à 60°C. On ajoute au mélange sous agitation 100 ml de cyclohexane à la même température, dans lesquels 5 g de polyoxyéthylène cétyl éther ont été dissous, pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque celle-10 ci a eu lieu, on refroidit le mélange à une/fcempérature inférieure à 10°C, après quoi, tout en continuant d'agiter, on lui ajoute 18 g d'amidon séché pour effectuer l'enrobage, puis on filtre et on sèche dans un séchoir à lit fluidisé à 40°C, pour obtenir des capsules sphériques contenant 100 mg/g d'acide ascorbique. 15 L'analyse granulométrique des capsules ainsi obtenues est la suivante : 1 680 1 ,8$ 1 680 à 1 410^ 7,4# 1 410 à 1 190vw 68,8?$ 20 1 190 à 840n- 14,3$ 840 à 710 ^ 5 ,7$ ^710 ^ 2,0$ EXEMPLE 6 On répète la même opération que dans l'exemple 5, sauf 25 qu'on emploie 6 g d'hexastéarate de polyoxyéthylène sorbitol à 1 la place du polyoxyéthylène cétyl éther. On obtient dans ce cas des capsules d'acide ascorbique présentant la même analyse granulométrique que les capsules obtenues dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 30 On met en suspension par un procédé ordinaire 5 g d'acétate d'hydrocortisone dans 300 ml d'une solution aqueuse contenant en dissolution 32 g de gomme arabique et 60 g de gélatine. On ajoute à cette suspension scus agitation 3 g de stéarate de polyoxyéthylène à une température de 50 à 60°C , puis on ajoute sous agitation 35 au mélange 250 ml de cyclohexane à la même température, pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque celle-cj/a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. La filtration et le séchage subséquent dans une étuve à vide à 40°C 10 15 69 06421 " 2003625 fournissent des capsules sphériques contenant 50 mg/g d'acétate d'hydrocortisone. l'analyse granulométrique des capsules ainsi obtenues est la suivante : J^ 250(^ 5,9$ 250 à 177 ^ 10,8$ 177 à 149^ 57,4$ 149 à 105 ^ 19,4$ 105 p- 6,5$ EXEMPLE 8 Oniépète l'opération de l'exemple 7, sauf que l'on emploie de l'alcool de lanoline polyoxyéthylénésà lg&lace du stéarate de polyoxyéthylène. On obtient dans ces conditions des capsules d'acétate d'hydrocortisone présentant la même analyse granulométrique que dans l'exemple 7. EXEMPLE 9 On dissout 0,1 g de salicylate de mëthyle dans 10 g d'huile de coton. On émulsifie la solution dans 100 ml d'eau avec 2 g de Pluronic L-62 (ït) (Wyandotte Chemical Corp., U.S.A.)» On ajoute à 1'émulsion ainsi obtenue 200 ml d'une solution aqueuse contenant en dissolution 50 g d'agar-agar et 10 g de polyvinyl pyrrolidone, après quoi on maintient le mélange résultant à une température de 50 à 60°C » On ajoute sous agitation ..au mélange 200 ml de chloroforme àxla même température, dans lesquels 2 g de polyoxyéthylène nonylphénol éther ont été dispersés, pour effectuer l'inver-^ sion de phase. Lorsque celle-ci a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. Par séchage par atomisation suivant un procédé classique, on obtient des capsules de salicylate de méthyle présentant l'analyse granulométrique suivante : 30 ^> 350^ 1,4$ 350 à 250 ^ 10,8$ 250 à 177 M- 59,7$ 177 à 149 t*" 17,4$. 149 à 105 u- 8/6# 35 105 (j- 2,1 $ 20 17 2003625 69 06421 EXEMPLE 10 On répète l'opération de l'exemple 9, sauf qu'on emploie du phosphate d'alcool oléique et de la méthyl cellulose à la place du polyoxyéthylène nonylphénol éther et de la polyvinyl . 5 pyrrolidone, respectivement. On obtient dans ces conditions des capsules de salicylate de méthyle présentant la même analyse granulométrique que dans 1'exemple 9. EXEMPLE 11 On dissout 0,1 g d'essence de menthe dans 10 g d'huile 10 d'arachide. On émulsifie la solution par un procédé ordinaire dans 300 ml d'une solution aqueuse contenant en dissolution 52 g de gélatine, 20 g de pectine et 10 g de glycérine. A l'émulsion ainsi obtenue, on ajoute sous agitation 8 g d'ester de polyoxyéthylène oléylamide à une température de 50 à 60°C. On ajoute ensuite sous 15 agitation au mélange 250 ml de trichloréthylène à la même température, pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque celle-ci a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. Par séchage par atomisation suivant une méthode classique, on obtient des microcapsules contenant 0,1$ d'essence de menthe et dont 20 les dimensions sont comprises entre 149 et 74 microns. EXEMPLE 12 On répète l'opération décrite dans l'exemple 11, sauf qu'on emploie 4 g de Pluronic E-68 (S) (Wyandotte Chemical Corp., U.S.A.) à la place de l'ester de polyoxyéthylène oléylamide. On 25 obtient dans ces conditions des microcapsules d'essence de menthe présentant la même répartition des tailles que les microcapsules obtenues dans l'exemple 11„ EXEMPLE 15 On émulsifie par une méthode ordinaire 30 g d'nuile d'ara-30 chide dans 200 ml d'une solution aqueuse contenant en dissolution 65 g de gélatine. A 1'émulsion ainsi obtenue, on ajoute sous agitation 5 g de N-laurylamino propionate à une température de 50 à 60°C. On ajoute ensuite au mélange sous agitation 200 ml de- tétrachlorure de carbone à la même température, pour effectuer l'inversion de phase. 35 Lorsque celle-ci a eu lieu, on refroidit le mélange à une température inférieure à 10°C. Après refroidissement, on ajoute au mélange 20 ml d\ine solution aqueuse à 20$ de sulfate de sodium, puis on agite pen-dans le temps nécessaire. La filtration et le séchage subséquent dans 69 06421 18 2003625 ■un séchoir à lit fluidisé fournissent des microcapsules contenant 30$ d'huile d'arachide et dont la répartition des tailles est dans la gamme de 149 à 74 microns. EXEMPLE 14 5 On émulsifie par un procédé ordinaire 30 g d'essence dans 200 ml d'une solution aqueuse à 35$ de gélatine. A 1'émulsion ainsi obtenue, on ajoute sous agitation 1,0 g d'oléate de sodium à une température de 50 à 60°C. On ajoute ensuite sous agitation au mélange 100 ml de benzène à la même température, puis encore 10 ml 10 d'une solution aqueuse à 20$ de chlorure de magnésium, pour effectuer l1inversion de phase. Lorsque celle-ci a'eu lieu, on refroidit le mélange à une.température inférieure à 10°C. Après refroidissement, on ajoute au mélange de la formaline, pour durcir les capsules. Les capsules ainsi obtenues sont recueillies par fil-15 tration et séchées dans un séchoir à lit fluidisé pour fournir des microcapsules d'essence d'une dimension«inférieure à .74 microns. EXEMPLE 15 On répète l'opération décrite dans l'exemple 14, sauf qu'on emploie du lauryl sulfate de sodium à la place de l'oléate de 20 sodium. On obtient dans ces conditions des microcapsules d'essence d'une dimension inférieure à 74 microns. EXEMPLE 16 On émulsifie par un procédé ordinaire 10 g d'huile Red X0 dans 100 ml d'une solution aqueuse à 40$ de gélatine. On maintient 25 1'émulsion à environ 40°C. On ajoute à 1'émulsion sous agitation 70 ml de toluène, dans lesquels 0,5 g de dodécyl benzène sulfonate ont été dispersés, puis on agite pendant un temps suffisant^puis on chauffe le mélange à une température de 70 à 80°C, pour effectuer l'inversion de phase. Lorsque celle-ci a eu lieu, on refroidit le 30 mélange à une température' inférieure à 10°C. Après refroidissement, on ajoute au mélange de la formaline, pour durcir les capsules. On recueille par filtration les capsules ainsi obtenues et on les sèche dans un séchoir à lit fluidisé à 40°C, pour obtenir;des microcapsules rouges d'une dimension inférieure à 74 microns. 35 69 06421 19 2003625 EXEMPLE 17 On répète l'opération décrite dans l'exemple 16, sauf qu'on emploie 2 g d'acétate de dodécylamine à la place du dcdécyl benzène sulfonate. On obtient dans ces conditions des microcap-5 suies rouges similaires d'une dimension inférieure à 74 microns. EXEMPLE 18 En employant un homogèneiseur à ultra sons, on émulsifie 30 g de trichlorodiphényle dans 200 ml d'une solution aqueuse à 35% de gélatine, les dimensions des particules de 1'émulsion 10 étant d'environ 1 micron., On ajoute à l'émulsion 10 g de chlorure de lauryl triméthylammonium, après quoi on agite pendant un temps suffisant. On ajoute ensuite sous agitation au mélange 300 ml de trichloréthylène à une température de 50 à 60°C, pour effectuer l'inversion de phase, si bien que du trichlorodiphényle en parti-15 cules émulsifiées d'environ 1 micron est dispersé dans le trichloréthylène. On refroidit la dispersion à .une température inférieure à 10°C, pour effectuer la gélification. On ajoute ensuite de l'aldéhyde glutarique, pour durcir les particules. Les microcapsules de trichlorodiphényle sont ainsi formées. Le mélange 20 résultant est pulvérisé tel quel sur un support tel qu'un papier et il est séché pour fournir un papier de copie„ EXEMPLE 19 On répète l'opération décrite dans l'exemple 18, sauf 25 qu'on emploie du sulfosuccinate de di-2-éthylhexyle à la place du chlorure de lauryl triméthylammonium. On obtient dans ces conditions des microcapsules de trichlorodiphényle d'une dimension d'environ 1 micron » 69 06421 20 2003625 REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication de microcapsuies d'une substance 5 chimique active, qui comprend les étapes suivantes : (1) formation d'une émulsion aqueuse ou d'une suspension aqueuse d'une substance chimique active avec un émulsifiant ou un agent dispersant, (2) addition d'une solution aqueuse d'une substance hydrophile 10 gélifiable à ladite émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (1), (3) addition d'un agent tensio-actif à ladite émulsicn ou suspension obtenue dans l'étape (2) ou (4) addition d'un agent tensio-actif a un solvant non miscible 15 à ladite émulsion ou suspension, (5) dispersion d'un solvant liquide non miscible à ladite émulsion ou suspension dans ladite émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (3) ou dispersion du mélange consistant en un agent tensio-actif et un solvant liquide obtenu dans 20 l'étape (4) dans ladite émulsion ou suspension obtenue dans l'étape (2), (6) inversion de phase de ladite dispersion obtenue dans l'étape (5) pour former des gouttelettes (a) par addition d'une quantité suffisante d'un solvant li-25 quide pour inverser les phases, ce solvant étant mis cible audit solvant utilisé dans l'étape (5) mais non miscible à 1'émulsion ou suèpension, ou (X>). par élévation de la température de ladite dispersion jusqu'à la température inversionr^e^celle-ci, ou 30 (c) lorsqu'un agent tensio-actif métallique mcîrëvalent est utilisé comme agent'tensio-actif dans l'étape (3) ou-(4), par addition c?une solution aqueuse contenant un ion métallique multivalent, ' •> les étapes (1)', (2), (3), (4), (5) et (6) étant réalisées 35 à \ine température inférieure au point de gélification de 1'émulsion ou suspension aqueuse, 69 06421 21 2003625 (7) agitation puis refroidissement du mélange obtenu dans l'étape (6) jusqu'à une température inférieure au point de gélification de 1'émulsion ou suspension aqueuse, pour que les gouttelettes se gélifient en formant des microcapsules, 5 (8) addition d!une solution aqueuse d'un électrolyte au mélange obtenu dans l'étape (7) pour durcir les microcapsules, ou (9) addition d'une substance absorbant l'eau au mélange obtenu dans l'étape (7) pour enrober les microcapsuies, ou 10 (10) lavage et déshydratation par des alcools aliphatiques inférieurs des microcapsules obtenues dans l'étape (7), (11) séparation par filtration des microcapsules obtenues dans l'étape (8), (9) ou (10), et (12) séchage des microcapsules séparées dans l'étape (11). 15 2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la substan- c^fehimique est des vitamines solubles dans les huiles, des vitamines solubles dans l'eau ou des stéroïdes. 3.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la substance hydrophile gélifiable est la gélatine. 20 4.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant liquide est l'hexane. 5.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel 1'électrolyte est le sulfate de sodium. 6.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la subs-25 tance absorbant l'eau est l'amidon. 7.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'alcool aliphatique inférieur est le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.