FR 2014048 A1 19700410 FR 6925918 A 19690729 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole répondant à la formule I dans laquelle R2, R3 et R4, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor,l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrogène, R1 représente un groupe allyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone1 n signifie le nombre 1 ou 2, A représente un atome dthydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule Ia dans laquelle R1, R2, R3,R4 et n ont les significations déjà données, on soumet des composés de formule Ib dans laquelle R1, R2, R3 > R4 et n ont les significations déjà données, à une élimination d'eau à une température supérieure à 500, ou b) pour préparer les composés répondant à la formule Ib, représen tée ci-dessus, i) on fait réagir, dans un solvant inerte et à une température inférieuré à 50 , des composés de formule III dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule II dans laquelle n a la signification déjà-donnée, ou ii) on fait réagir dans un solvant inerte, en l'absence d'oxygène et à une température inférieure à 500, des composés de formule VI dans laquelle R1 et n ont les-significations déjà données, avec des composés de formule VII dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et-M représente un atome de lithium ou un groupe -MgBr, et on hydrolyse ensuite les produits de la réaction ainsi obtenus, ou iii) on fait réagir, dans un solvant inerte et à une température inférieure à 400, des- composés de formule VIII dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX dans laquelle X-représente un atome de chlore ou de brome et n a -la signification déjà donnée, ou iv) on oxyde des composés de formule X dans laquelle R1, R2 > - R3, R4 et n ont les significations déjà données, dans un solvant inerte et à une température inférieure à 30 . Pour réaliser le procédé indiqué sous a), on traite les composésde formule Ib,sous forme de bases libres ou de sels, par un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou de préférence l'acide acétique. On peut effectuer la réaction à une température allant jusqu'à environ 100 , de préférence à une température comprise entre-environ 50 et 70 . La déshydratation peut autre effectuée dans un solvant inerte, comme par exemple un alcanol inférieur, tel que l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone inférieure, telle que 1'acétone, un éther, tel que le tétrahydrofuranne, ou de préférence l'eau.Si on le désire, on peut effectuer la réaction simplement en chauffant un sel du composé de formule-lb dans un-solvant approprié; comme sel du composé de formule Ib on peut utiliser un sel minéral, par exemple le chlorhydrate, è bromhydraté, le sulfate ou le phosphate, ou un sel organique, par exemple le succinate, le benzoate, l'acetate, le p-toluènesulfonate ou le benzènesulfonate. Dans le procédé indiqué sous b)i) on peut utiliser, comme solvant inerte, par exemple l'acétone ou un alcanol inférieur-contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction est effectuée à une température comprise entre 20 et 500, de préférence comprise entre 25 et 350 et elle dure environ entre 3 et 48 heures. Comme cela a été indiqué, les composés de formule II peuvent se présenter sous deux formes tautomères. Le solvant utilisé dans le procédé indiqué sous b)ii) peut être un solvant ordinairement employé dans les réactions de composés organométalliques, par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Pour pouvoir opérer en l'absence d'oxygène, on effectue la réaction sous une atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. On fait réagir les composés de formule VI avec les composés de formule VII à une température comprise entre environ 0 et 500, de préférence à la température ambiante (200) et pendant une durée d'environ 3 à 24 heures.On effectue l'hydrolyse des produits de la réaction selon des méthodes usuelles > par exemple àun pH d'environ 6 à 8 et à une température d'environ -10 à +200, en utilisant par exemple une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Selon le prodécé indiqué sous b)iii) on fait réagir, dans un solvant inerte, les composés de formule VIII avec les composés de formule IX à une température comprise entre environ 10 et 400, de préférence à la température ambiante, et pendant une durée d'environ 12 à 48 heures. Comme solvant inerte, on peut utiliser un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, tel que méthanol ou l'isopropanol. Dans le procédé indiqué sous b)iv) on peut utiliser, comme solvant, un hydrocarbure halogéné, par exemple un composé de formule CHX3 ou CH2X2, dans lesquelles X représente le brome ou de préférence le chlore. On peut effectuer l'oxydation à une température comprise entre 0 et 300, de préférence comprise entre 20 et 300, et pendant une durée d'environ 12 à 60 heures. Comme agent d'oxydation, on utilise de préférence le bioxyde de manganèse activé. Les composés de formule X peuvent etre utilisés sous forme de sels d'addition d'acides, par exemple sous forme de sels minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate ou le phosphate, ou sous forme de sels organiques, tels que le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluène-sulfonate ou le benzènesulfonate. Dans les procédés indiqués ci-dessus sous b)i), b)ii) et b)iii), les composés de formules II, VI et IX ne doivent pas être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides. Les procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule Ib peuvent fournir également une certaine proportion du composé déshydraté répondant à la formule Ia,surtout lorsqu'on opère à la limite supérieure des domaines de température indiqués. Les composés de formule I, dans laquelle B représente un groupe hydroxylique, ont été représentés par la formule Ib ci-dessus. Ces composés cependant peuvent exister également sous une forme tautomère représentée par la formule Ic dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations déjà données, laquelle forme tautomère à son tour peut exister sous une forme énolique à chalne ouverte. Les formes tautomères peuvent coexister en équilibre, la prédominance d'un tautomère dépendant du fait que le composé est à l'état solide ou en solution, ainsi que due la polarité ou du pH environnant. La présente invention concerne aussi bien les composés tautomères de formule Ic que les composés de formule Ib; cependant, pour des raisons de simplification, on se référera dans la suite de la description uniquement à la formule Ib. Les composés de formule Ib peuvent exister également sous forme d'isomères géométriques. Ces isomères font également partie de la présente invention. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus en faisant réagir dans un solvant inerte des composés de formule V (formule V voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R3 et R ont les significations déjà données, avec le chlore ou le brome. Comme solvant, on peut utiliser un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre O et 50 , de préférence entre 20 et 350 > et pendant une durée d'environ 1 à 8 heures. On peut préparer les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, en faisant réagir des composés de formule XI dans laquelle R1 et X ont les significations déjà données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbonate, avec des composés de formule II dans un solvant inerte-en présence d'un accepteur d'acides. Comme solvant inerte, on peut utiliser un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre environ 50 et 1250, de préférence comprise entre 80 et 1100. Comme accepteur d'acides, on peut utiliser un carbonate ou un bicarbonate alcalin, par exemple le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, lequel est transformé au cours de la réaction en halogénure alca lin -- correspondant. On peut préparer les composés de formule VIII, utilisés comme corps de départ, en faisant réagir dans un solvant inerte des composés de formule XII dans laquelle R1 > R2 > R3, R4 et X ont les significations déjà données,avec un suîfhydrate alcalin. Comme sulfhydrate alcalins on peut utiliser par exemple- le sulfhydrate de sodium ou de potassium, et, comme solvant inerte, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut- efèctuer la réaction à une température comprise entre environ 10 et 450, de préférence à la température ambiante (20 ), et pendant une durée environ 12 à 48 heures. On peut préparer les composés de formule X, utilisés comme produits de départ, en faisant réagir dans un solvant inerte des- composés de formule XIII dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X ont les significations déjà données, avec des composés de formule II. Comme solvant, on peut utiliser par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On opère avantageusement à une température comprise' entre O et 400, de préférence à la température ambiante (200), et pendant environ 12 à 48 heures. Les composés de formules V, VII, XI, XII et XIII sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partir de substances connues. Les composés de formules V, VIII et VI peuvent exister sous leur forme énolique correspondante. On peut isoler les composés de formules I, VIII et X et les purifier selon des méthodes connues. On peut transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Si on le désire, on peut libérer les bases en traitant une suspension ou une solution aqueuse du sel par une base faible, par exemple le carbonate de sodium. A la température ambiante, les composés de formule I sont des bases cristallines, amorphes ou huileuses, qui forment des sels bien cristallisés avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Pour la formation de sels on utilisera, comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, et, comme acides organiques, l'acide succinique, l'acide benzorque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, etc.. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe éthyle ou méthyle, R3 représente un atome de chlore, n signifie le nombre 2 et R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, et en particulier de tels composés répondant à la formule Ib. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro 5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine Dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on introduit 54 g (0,30 mole) de 4'-chlorobutyrophénone et 250 ml de chloroforme. On agite la solution ainsi obtenue et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) et de 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 350 On agite la solution ainsi obtenue pendant une heure et on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml d'isopropanol et on ajoute en une fois la solution ainsi obtenue à une bouillie de 30,6 g (0,3 mole) de 3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-2-thiol et 500 ml d'isopropanol. La réaction est exothermique et il se forme une solution.Au bout d'une heure environ, un produit solide précipite de la solution. On continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante, puis on sépare par filtration le bromhydrate de la 3-(4-chlorophényl)-2 éthyl-3-hydroxy.2,3,6,-tétrahydro-5H-thiazo1o [3,2-a]pyrimidine qui s'est formé; le produit fond à 181-181,5 . En opérant de manière analogue on obtient, à partir des phénones appropriées, les composés décrits dans le tableau I -suivant. TABLEAU I Produit final Exemple Produit de départ (point de fusion du bromhydrate) 1a) 3'-chlorobutyrophénone 3-(3-chlorophényl)-2-éthyl-3hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H thiazolo [3,2-alpyrimidine (202-203 ) 1b) 4'-fluorobutyrophénone 2-éthyl-3-hydroxy-3-(4-fluoro phényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5H thiazolo[3,2-alpyrimidine (195-196 ) 1c) 3',4'-dichlorobutyro- 3-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl phénone 3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H thiazolo (3,2-alpyrimidine (222 ) 1d) 4'-chlorovalérophénone 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-n propyl-2,3,6,7-tétrahydro-5H thiazolo[3,2-a]pyrimidine (180-182 ) 1e) 4'-chlorohexanophénone 2-n-butyl-3-(4-chlorophényl)-3 hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H thiazolo [3,2-a]pyrimidine (214-215 ) EXEMPLE 2: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-ajpyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures un mélange de 30 g de bromnydrate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl 3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine et de 250 ml d'acide acétique. On chasse ensuite le solvant-sous pres sion réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol. On sépare par filtration le bromhydrate de la 3-(4-chlorophényl)-2 éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolot),2-a]pyrimidine qui s'est formé; le produit fond à 221-2230. En opérant de manière analogue, on obtient les composés décrits dans le tableau II. T A B L E A U II xemple Produit de départ Produit final (point de fusion du bromhydrate) 2a) Bromhydrate de la 3- 3-(3-chlorophényl)-2-éthyl-6,7- (3-chlorophényl)-2- dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-pyrimidine tétrahydro-5H-thiazolo (206-209 ) [3,2-a]pyrimidine 2b) Bromhydrate de la 2- 2-éthyl-3-(4-fluorophényl)-6,7- éthyl-3-hydroxy-3- dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] (4-fluorophényl)-2,3, pyrimidine 6,7-tétrahydro-5H- (220-222 ) thiazolo[3,2-a]pyri midine 2c) Bromhyarate de la 3- 3-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl- (3,4-dichlorophényl)-2- 6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-pyrimidine tétrahydro-5H-thiazolo (258-259 ) [3,2-a]pyrimidine 2d) Bromhydrate de la 3- '3-(4-chlorophényl)-2-n-propyl- (4-chlorophényl)-3- 6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] hydroxy-2-n-propyl-2 > - pyrimidine 3,6,7-tétrahydro-5H- (220-223 ) thiazolo [3,2-a]pyri midine 2e) Bromhydrate de la 2-n- 2-n-butyl-3-(4-chlorophényl) butyl-3-(4-chloro- 6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] phényl)-3-hydroxy-2,3, pyrimidine 6,7-tétrahydro-5H- (247-249 ) thiazolo[3,2-a]pyri mi dinde EXEMPLE 3 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro- 5H-thiazolo [3, 2-ajpyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 48 heures, tout en agitant, un mélange de 0,10 mole d'a-bromobutyrate d'éthyle, de 0,10 mole de 3,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine-2-thiol, de 0,10 mole de carbonate de potassium anhydre et de 500 ml d'isopropanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite.On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 2:1, ce qui donne la 2-éthyl 6,7-dShydro-5H-thiazolo[3,2-ajpyrimidine-3-(2H)-one. On aboute goutte à goutte, en l'espace de deux heures et à la température ambiante, une solution de 0,10 mole du produit obtenu précédemment, à savoir la 2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine-3-(2H)-one dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 0,11 mole de p-chloro-phényl-lithium dans 500 ml de téstrahydrofuranne anhydre maintenue sous agitation et sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 50 ml d'une solutipn saturée de chlorure d'ammonium. On élimine les produits solides par filtration et on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium.On traite ensuite le filtrat par de l'acide bromhydrique gazeux anhydre; on obtient ainsi le bromhydrate de la 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy- 2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-alpyrimidine fondant à 181 181,50 On obtient également le même composé lorsqu'on utilise du bromure de p-chlorophényl-magnésium au lieu du p-chlorophényllithium. EXEMPLE 4: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-)-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro- 5H-t-hiazolo[3,2-a]pyrimidine On agite un mélange de 0,10 mole de 2-bromo-4'-chlorobutyrophénone, de 0,20-mole de sulfhydrate de sodium et de 200 ml de diméthylformamide anhydre pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore le solvant-sous pression réduite et on traite le résidu par 50 ml d'eau et 200 ml-de-chloroforme. On sépare la phase chioroformique de la phase aqueuse, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi la 2-mercapto-4-'-chlorobutyrophénone sous forme d'une huile.On ajoute le produit brut obtenu à 0,10 mole de 2bromo-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine dans 150 ml d ' isopropanol et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On sépare par filtration le bromhydrate de la 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl 3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolot3,2-a]pyrlmidine qui s'est formé; le produit fond à 181-181,5 . EXEMPLE 5: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro SH-thiazolo[3,2-a]pyrimidine On agite un mélange de 0,10 mole de 2-bromo-l-(p-chlorophényl)butanol, de 0,10 mole de 3,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine-2- thiol et de 150 ml d'isopropanol-pendant 18 heures à la température ambiante. On sépare par filtration le produit solide ainsi obtenu, ce qui donne le bromhydrate de l'alcool p-chloro-a-[l (1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyl-2-thio)propyl|benzylique. On dissout 5 g de ce produit dans 250 ml de chlorure de méthylène, on traite la solution ainsi obtenue par 50 g de bioxyde de manganèse activé et on agite pendant 32 heures à la température ambiante. On élimine les sels de manganèse par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient le bromhydrate de la 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-)-hydroxy-2,3,6,7-tétra- hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine fondant à 181-181,50. EXEMPLE 6: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-6,7-dShydro-5H-thiazolo [3,2-ajpyrimidine On ajoute sous agitation une solution de 44 g de bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine dans 250 ml d'eau à une solution,refroidie par de la glace,de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une heure et demie, on sépare par filtration le produit ainsi formé c'est-à-dire la 3 (4-chlorophényl)-2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine sous forme de base libre. EXEMPLE 7: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole Dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome on introduit 54 g (0,30 mole) de 4'-chlorobutyrophénone et 250 ml de chloroforme. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole)-de brome (soit 16 -ml) et de 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne-dépasse pas 350 On agite la solution ainsi obtenue pendant une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml d'isopropanol et on verse en une fois la solution ainsi obtenue à une bouillie de 30,6 g (0,30 mole) d'imidazoline-2-thione et de 500 ml d'isopropanol.La réaction est exothermique et il se forme une solution. Au bout d'une heure environ, un produit solide précipite de la solution. On continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante, puis on sépare par filtration le bromhydrate du 3-(4- chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole qui s'est formé; il fond à 280-2830, EXEMPLE 8: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures un mélange de 30 g de bromhydrate de 3-(4-chlorphényl)-2-éthyl-3- hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol.On sépare par filtration le bromhydrate du 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-5,6dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole qui s'est formé; le produit fond à 281-2840. EXEMPLE 9 )-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,D,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-b]thiazole Dans un ballon muni d'un agitateur.et d'une ampoule à brome on introduit 54 g (0,30 mole) de 4'-chloropropiophénone et 250 ml de chloroforme. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 39 . On agite la solution ainsi obtenue pendant une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml d'isopropanol et on verse en une fois la solution ainsi obtenue à une bouillie- de 30,6 g (0,3 mole) d'imidazoline-2-thione et de 500 ml d'isopropanol.La réaction est exothermique et il se forme une solution. Au bout d'une heure environ un produit solide précipite de la solution. On continue d'agiter pendant 24 heures à-la température ambiante, puis on sépare par filtration le bromhydrate du 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy~2-méthyl-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole; il fond à 171-1720. En opérant de manière analogue, on obtient les composés décrits dans le tableau III. T A B L E A U III Produit final Exemple Produit de départ (point de fusion du bromhydrate) 9a) 4'-fluorobutyrophénone 2-éthyl-3-(4-fluorophényl)-3 hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole (165-166 ) 9b) 3',4'-dichlorobutyro- 3-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl phénone 3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole (177-178 ) 9c) 3'-chlorobutyrophénone 3-(3-chlorophényl)-2-éthyl-3 hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole (179-180 ) 9d) 4'-chlorovalérophénone 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2 n-propyl-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole (253-255 ) 9e) 4'-chlorohexanophénone 2-n-butyl-3-(4 -chlorophényl) 3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-b]thiazole (157-158 ) EXEMPLE 10: 3-(4-chlorophényl)-2-méthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures un mélange de 30 g de bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-3hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol. On recueille par filtration le bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-2méthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole sous forme d'un produit solide fondant à 289-2900. En procédant de manière analogue, on obtient les composés décrits dans le tableau IV. T A B L E A U IV Produit final Exemple Produit de départ (point de fusion du bromhydrate) 10a) Bromhydrate de 2- 2-éthyl-3-(4-fluorophényl)-5,6 éthyl-3-(4-fluoro- dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole phényl)-3-hydroxy-2,3, - (262-263 ) 5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole lOb) Bromhydrate de 3-(3,4- - 3-(),4-dichlorophényl)-2-éthyl- dichlorophényl)-2-éthyl- 5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] 3-hydroxy-2,3,5,6- thiazole tétrahydro-imidazo[2,1- (255-257 ) b]thiazole lOc) Bromhydrate de 3-(3- 3-(3-chlorophényl)-2-éthyl-5,6- chlorophényl)-2-éthyl- dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole 3-hydroxy-2,3,5,6- (239-241 ) tétranydro-imidazo [2,1- blthiazole lOd) Bromhydrate de 3-(4- 3-(4-chlorophényl)-2-n-propyl- chlorophényl)-3-hydroxy- 5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] 2-n-propyl-2,3,5,6- thiazole tétrahydro-imidazo[2,1- (253-255 ) b ithiazole 10e) Bromhydrate de 2-n- 2-n-butyl-3-(4-chlorophényl) butyl-3-(4-chlorophényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] 3-hydroxy-2,3,5,6-tétra- thiazole hydro-imidazo[2,l-bi (1950) thiazole EXEMPLE 11: : 7-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-b]thiazole On ajoute une solution de 45 g de bromhydrate de 3 (4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-bjthiazole dans 250 ml d'eau à une solution maintenue sous agitation et refroidie par.de la glace, de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau. Après avoir agité pendant une heure et demie, on sépare par filtration le produit solide qui s'est formé; on obtient ainsi le 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy 2,3,5,6-tétrahydro-imidazot2,1-bjthiazole sous forme de base libre. I1 fond à 165-1660. EXEMPLE 12: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-b]thiazole A une solution de 5,8 g (0,05 mole) d'acide maléique dans 100 ml de méthanol maintenue sous agitation, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes, une solution de 14,îg (0,05 mole) de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole dans 400 ml de méthanol.Après avoir agité pendant une heure, on concentre la solution sous pression réduite jusqu'au tiers environ du volume initial, on traite par 300 ml d'éther diéthylique et on refroidit ensuite dans un bain de glace, ce qui donne le maléate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole fondant à 89-920, Lorsqu'on effectue la réaction décrite ci-dessus en utilisant de l'acide fumarique, de l'acide tartrique, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide citrique au lieu de l'acide maléique, on obtient respectivement le fumarate (point de fusion 270-2720), le tartrate (point de fusion 128-1300), le chlorhydrate (point de fusion 270-2720) ou le citrate (point de fusion 146-147 ) correspondants. EXEMPLE 13: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-bthiazole On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 48 heures, tout en agitant, un mélange de 0,10 mole d'a-bromobutyrate d'éthyle,de 0,10 mole d'imidazoline-2-thione, de 0,10 mole de carbonate de potassium anhydre et de 500 ml d 'isopropanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 2:1, on obtient la 2-éthyl-5,6 dihydro-2H-imidazo[2,1-43thiazol-3-one. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de deux heures et à la température ambiante, une solution de 0,10 mole de 2 éthyl-5,6-dShydro-2H-imidazo[2,1-b]thiazol-3-one dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 0,11 mole de pchlorophényl-lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne maintenue sous agitation et sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On élimine par filtration les produits solides qui se sont formés et on sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium.On traite ensuite le filtrat par de l'acide bromhydrique gazeux anhydre, ce qui fournit le bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo [2,1-bithiazole fondant à 280-2830. On obtient également le même composé lorsqu'on remplace dans le procédé exposé ci-dessus le p-chlorophényl-lithium par du bromure de p-chlorophényl-magnésium. EXEMPLE 14: 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imidazo [2,1-bithiazole On agite un mélange de 0,10 mole de 2-bromo-4'-chlorobutyrophénone, de 0,20 mole de sulrhydrate de sodium et de 200 ml de diméthylformamide anhydre pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par 50 ml d'eau et 200 ml de chloroforme. On sépare la phase chloroformique de la phase aqueuse, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite, ce qui donne la 2-mercapto-4'-chlorobutyrophénone sous forme d'une huile. On ajoute le produit brut obtenu à 0,10 mole de 2-bromo-1-imidazoline dans 150 ml d'isopropanol et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le produit solide qui s'est formé; on obtient ainsi le bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3 hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2 > l-bithiazole fondant à 2802830. EXEMPLE 15 : 3-(4-chlorophényl)2-éthy]-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro imid@zo [2,1-b] thiazole. On @@it@ un @é]ange de 0,10 @@]@ de @@-b@@@@-1-(@ @@@@@@@@@@@l)-butano], de 0,10 mole @@imidazoline-2-thione et de 150 ml d'isopropanol pendant 18 beures à l@ température @mbia@te. On recueille par filtration le bromhvdrate de l'@@cool p-chloro @[1-(1-imidazolinyl-2-thio)propyl]benzyli@ue sous forme d'un produit solide. On dissout 5 g du produit ainsi obte@@ dans 250 ml de chlorure de méthylène, on traite l@ solution par 50 g de bioxyde de manganèse activé et @@ agite pendant 32 heures à la température ambiante. On élimine les sels de manganèse par filtration et on concentre le filtrat sous pression @éduite.@@ès cristallisation du résidu dans du métbanol, on obtient le bromhydrate de 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b] thiazole fondant à 280-283 . EXEMPLE 16 : 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahy dro-imidazo [2,1-b] thiazole. On opère de la manière décrite à l'exemple 13, mais on utilise de l'@-bromopropionate de méthyle au lieu de l'@-bromo- butyrate d'éthyle. On obtient ainsi le bromhydrate de 3-(4-chloro phényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-i@idazo [2,1-b] thiazole fondant à 171 EXEMPLE 17 : 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétra hydro-imidazo [2,1-b] thiazole. On @@@@ède de la ma@ière ex@@@ée à l'exemple 14, m@is on remplace la 2-bromo-4'-chlorobutyrophénone par la 2-bromo-4'chloropropiophénone. On obtient ainsi @@ b@@@@@@@ate de 3-(4 chlorophényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b] thizaole fondant à 171-172 . EXEMPLE 18 : 3-(4-chlorophényl)-@-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétra- hydro-i@i@@@o [2,1-b] thiazole. On procède de la manière décrite à l'exemple 15, mais on utilise le 2-bromo-1-(p-chlorophényl)-propanol au lieu du 2bromo-l-(p-chlorophényl)-butanol. On obtient ainsi le bromhydrate de )-(4-chlorophényl)-D-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo [2,1-b]thiazole fondant à 171-1720. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature; ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de ltexposé suivant. Action anorexigène On a déterminé, chez le rat mâle Wistar, l'effet que les composés exercent sur la consommation de nourriture. La méthode utilisée est décrite entre autres par L.O. Randall et coll. [J. Pharmacol.exp.Therapeut., 129, 163 (1960)]. Les animaux, répartis par groupes de 10, sont privés de nourriture pendant 20 heures mais peuvent boire de liteau "ad libitum". On administre le composé à essayer par voie orale, on fournit à nouveau de la nourriture et on détermine, pendant une période de 1 et 4 heures, la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation des animaux soumis à l'essai-à celle d'animaux témoins, traités uniquement avec le véhicule utilisé pour dissoudre la substance à essayer.On constate que les composés exercent une action anorexigène; les doses administrées sont indiquées dans le tableau V. TABLEAU V Action anorexigène Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 2 25 Composé de - l'exemple 2a 50 Composé de l'exemple 2b 50 Composé de l'exemple 2c 25 Composé de l'exemple 7 15 TABLEAU V (suite) Composé de l'exemple 8 37,5 Composé de l'exemple 9 25 Composé de l'exemple 9a 25 Composé de l'exemple 9b 25 Composé de l'exemple 9c 50 Composé de l'exemple 9d 25 Composé de l'exemple 10 25 Composé de l'exemple 10a 25 Composé de l'exemple 10b 25 Composé de l'exemple 10c 25 Composé de l'exemple 10d 25 Effet stimulant sur le système nerveux central a) Cet effet peut être mis en évidence, chez le rat ou la souris, par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie orale ou intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S.Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les composés exercent un effet stimulant sur le système nerveux central; les doses administrées sont indiquées dans le tableau VI. T A B L E A U VI Effet stimulant sur le système nerveux central Substance Dose administrée en mg/kg (mode d'administration et espèce animale) Composé de l'exemple 2c 50 (voie orale, rat) Composé de 5-25 (voie intrapéritonéale l'exemple 7 souris) Composé de 30 (voie intrapéritonéale, l'exemple 8 souris) Composé de 50 (voie intrapéritonéale, l'exemple 9 souris) Composé de l'exemple 9a 20 (voie orale, rat) Composé de 100 (voie @rale rat) l'exemple 9b Composé de | 50 (voie orale, rat) l'exemple 9c Composé de 25 (voie orale, rat) l'exemple 9d Composé de 1 (voie orale, rat) l'exemple 9e Composé de 125(voie orale rat) l'exemple 10a Composé de l'exemple 10c 50 (voie orale, rat) Composé de 50 (voie orale, rat) l'exemple lOd b) Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine La réserpine administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,790 - 0,22 qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs.On mesure la température rectale 2 heures et 1 heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 heures après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le système nerveux central lorsqu'elle inhibe de 50 au moins lthypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. Les composés inhibent 1'hypothermie provoquée par la réserpine; les doses administrées sont indiquées dans le tableau VII. T A B L E A U VII Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de l'exemple 1 6,4 Composé de l'exemple la 6,4 Composé de l'exemple 1b 15 Composé de l'exemple 1c 10 Composé de l'exemple 1d 7,5 Composé de l'exemple le 20 Composé de l'exemple 2 25 Composé de l'exemple 2a 6,4 Composé de l'exemple 2b 25 Composé de l'exemple 2c 6,4 TABLEAU VII (suite) Composé de 10 l'exemple 2d Composé de 25 l'exemple 2e Composé de 6,4 l'exemple 7 Composé de 25 l'exemple 8 Composé de 6,4 l'exemple 9 Composé de 25 l'exemple 9a Composé de 5 l'exemple 9b Composé de 6,4 l'exemple 9c Composé de 25 l'exemple 9d Composé de 6,4 l'exemple 9e Composé de 6,4 l'exemple 10 Composé de 10 l'exemple 10b Composé de 15 l'exemple 10c Composé de 15 l'exemple 10d Composé de 25 l'exemple 10e Action diurétique On a déterminé l'action diurétique chez le rat après administration de la substance par voie orale. On opère selon une modification de la méthode décrite par Roy Aston [Toxicol. appl.Pharmacol. 1, 277 (1959)1. La détermination du sodium et du potassium est effectuée au moyen d'un photomètre à flamme. On constate que les composés de formule Ib dans laquelle n signifie le nombre 1, exercent une action diurétique. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau VIII. T A B L E A U VIII Action diurétique Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 7 25 Composé de l'exemple 9 50 Composé de l'exemple 9d 50 Effet lipolytique On a déterminé l'effet lipolytique chez le rat après administration de la substance par voi orale ou intrapéritonéale. On opère selon la méthode décrite par Dole et coll. [J.Biol.Chem. 235, 2595(1960)i. On extrait les échantillons de plasma avec un mélange acide sulfurique/heptane/isopropanol et on titre les acides gras non estérifiés. Dans cet essai, le 3-(4-chlorophényl)2-éthyl-3-hydroxy02,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole et le 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro imidazo[2,1-bthiazole exercent un effet lipolytique; la dose administrée est de 10 mg/kg (voie orale), respectivement de 37,5 mg/kg (voie intrapéritonéale). Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/lOg de poids corporel, par voie intrapéritonéale chez la souris ou par voie orale chez le rat. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493(1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177(1941)]. Les valeurs obtenues pour la DL50 sont rassemblées dans le tableau IX. T A B L E A U IX DL50 en mg/kg Substance (mode d'administration et espèce animale Composé de 162,5 (voie intrapéritonéale, l'exemple 1b souris) Composé de 77,8 (voie intrapéritonéale, l'exemple 1c souris) Composé de 400 (voie orale, rat) l'exemple 7 Composé de 34,4 (voie intrapéritonéale, l'exemple 8 souris) Composé de 333,3 (voie orale, rat) l'exemple 9 Composé de l'exemple 9a 300 (voie orale, rat) Composé de l'exemple 9b 400 (voie orale, rat) Comopsé de 400 (voie orale, rat) l'exemple 9d Composé de l'exemple 10 133,4 (voie orale, rat) En résumé, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent en particulier, et spécialement les composés de formule Ia, une action anorexigène. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeute que comme frénateurs de l'appétit (anorexiants). Les composés de formule I se signalent en outre par des propriétés propres aux substances antidépressives Ils peuvent donc être employés en thérapeutique comme agents antidépresseurs.On administrera des doses quotidiennes comprises entre 35 et 300 mg pour les composés de formule I dans laquelle n signifie le nombre 2, et entre 15 et 150 mg pour les composés de formule I dans laquelle n signifie le nombre 1, éventuellement réparties en 2 à 4 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Le 3-(4-chlorophényl)-2-éthy1-3-hydroxy-2,3,5,6-tétra- hydro-imidazo[2,1-b ]thiazole et le 3- (4-chlorophényl) -3-hydroxy- 2-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b-]thiazole exercent également un effet lipolytique. Ils pourront être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'obésité. Ils seront prescrits, dans ce cas, à des doses quotidiennes comprises entre 15 et 150 mg, éventuellement réparties en 2 à 4 fractions, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule Ib, dans laquelle n signifie le nombre 1, exercent une action diurétique. Ils peuvent être employés en thérapeutique comme diurétiques. Ils seront administrés à des doses quotidiennes comprises- entre 50 et 500 mg, éventuellement réparties en 2 à 4 fractions, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour preparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimes et dés dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé rol, des huiles végétales, etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent, en outre, contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3 d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 d'amidon, de 2 à 10 dé talc, de 0,25 à 1 de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, ctest-à-dire jusqu a 100 , une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,l-bjthiazole 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 g Amidon de mars 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de substance active à administrer. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du thiazole caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R2, R et R4, qui peuvent être identiques ou diffé 3 R4 > rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle à channe droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie le nombre 1 ou 2, A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés organiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule VIII dans laquelle R1 représente un groupe alkyle à chalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, R2, R3 et R4,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrogène. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés par le fait qutils répondent à la formule X dans laquelle R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou differents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle à chalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, et n signifie le nombre 1 ou 2. 4.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés du thiazole spécifiés à la revendication 1, caractérisé par le fait que a) pour préparer les composés de formule Ia dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations données à la revendication 1, on soumet des composés de formule Ib dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations déjà données, à une élimination d'eau à une température supérieure à 500, ou b) pour préparer les composés répondant à la formule Ib, représen tée ci-dessus, i) on fait réagir, dans un solvant inerte et à une température inférieure à 50 , des composés de formule III dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule II dans laquelle n a la signification déjà donnée, ou ii) on fait réagir dans un solvant inerte, en l'absence d'oxygène et à une température inférieure à 500, des composés de formule VX dans laquelle R1 et n ont les significations déjà données, avec des composés de formule VII dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et M représente un atome de lithium ou un groupe -MgBr, et on hydrolyse ensuite les produits de la réaction ainsi obtenus, ou iii) on fait réagir, dans un solvant inerte et à une température inférieure à 400, des composés de formule VIII dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà donne'es, avec des composés de formule IX dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et n a la signification déjà donnée, ou iv) on oxyde des composés de formule X dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations déjà données, dans un solvant inerte et à une température inférieure à 300, et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule I représentée à la revendication 1, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des composés organiques spécifiés à la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir dans un solvant inerte des composés répondant à la formule XII dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 2, et X signifie le chlore ou le brome, avec des sulfhydrates alcalins. 6. - Un procédé de préparation des composés hétérocycliques spécifiés à la revendication 3, caractérisé-par le fait qu'on fait réagir dans un solvant inerte des composés de formule XIII (formule XIII voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 3, et X signifie le chlore ou le brome, avec des composés de formule II dans laquelle n signifie le nombre 1 ou 2. 7. - Un médicament utilisable, notamment, comme anorexiant ou comme antidépresseur, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des nouveaux dérivés du thiazole répondant à la formule I dans laquelle R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signifi- cation autre que l'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle à chalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie le nombre 1 ou 2, A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle à chalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone-et R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des- symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrogène, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le principe actif est la 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-3 hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, la 3-(3 (chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo [3,2-alpyrimidine, la 2-éthyl-3-hydroxy-3-(4-fluorophényl)-2,3,6, 7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-ajpyrimidine, la 3-(3,4-dichloro phényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,6 > 7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine, la 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7- tétrahydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine ou la 2-n-butyl-3-(4 chlorophényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle a chaine droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2, -R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre-que l'hydrogène, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point devue pharmaceutique. 11.- Un médicament selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le principe actif est la 3-(4-chorophény)-2-éthyl- 6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, la 3-(3-chlorophényl)2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, la 2-éthyl-3 (4-fluorophényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-1]pyrimidine, la 3 (3,4-dichlorophényl)-2-éthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine, la 3-(4-chlorophényl)-2-n-propyl-6,7-dihydro-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidine ou la 2-n-butyl-3-(4-chlorophényl)-6,7 dShydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, ou un sel que ce-s composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 12,- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule (formule voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moint des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que l'hydrpgène, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 13. - Un médicament selon la revendication 12, caractérisé par le fait que le principe actif est le 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl 3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-bjthiazole, le 3-(4 chlorophényl) -3-hydroxy-2-méthyl-2,3, 5, 6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole, le 2-éthyl-3-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole, le 3-(3,4-dichlorophényl)-2éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole, le 3-(3-chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-bthiazole, le 3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3, 5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole ou le 2-n-butyl-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule (formule voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle à ehalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2, R3 et R4, qui peuvent Aetre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R2, R3 et R4 ayant une signification autre que lthydrogène, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux-ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 15. - Un médicament selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le principe actif est le 3-(4-chlorophényl)-2-éthyl-5,6dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole, le 3-(4-chlorophényl)-2-méthyl 5,6-dShydro-imidazo[2,1-b]thiazole, le 2-éthyl-3-(4-fluorophényl)- 5,6-dihydro-imidazo2,1-b]thiazole, le 3-(3,4-dichlorophényl)-2- éthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole, le 3-(3-chlorophényl)2-éthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole, le 3-(4-chlorophényl 2-n-propyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole ou le 2-n-butyl-3 (4-chlorophényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament utilisable en thérapeutique comme anorexiant, antidépresseur, diurétique ou comme agent lipolytique, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, le 3-(4chlorophényl)-2-éthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole, ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique.