FR 2018077 A1 19700529 FR 6931200 A 19690912 69 31200 1 2018077 La présente invention concerne de nouveaux composés hété-rocycliques et plus particulièrement de nouvelles triazolo-pyri-midines qui sont capables de prévenir les bronchospasmes et donc utiles pour le traitement de maladies qui provoquent des spasmes 5 ou constrictions de la musculature bronchique3 par exemple l'asthme ou la bronchite. Ils provoquent aussi une diminution de la quantité des lipides contenus dans le corps et sont donc utiles pour le traitement de l'obésité. Certaines de ces nouvelles triazolo-pyrimidines ont aussi un effet sédatif et anorexique, de sor- 10 té qu'elles sont particulièrement utiles pour le traitement de « l'obésité et des états dans lesquels une diminution de l'appétit et/ou une perte de poids seraient désirables. En outrea ces nouvelles triazolo-pyrimidines ont des propriétés anti-allergiques. L'invention se rapporte à des s-triazolo-/ l.j5-a-_/pyri-15 midines dont la structure cyclique est la suivante: 7 1 6 20 1 o 4-3 et la numération est celle indiquée. L'invention a pour objet des triazolo-pyrimidines de formule: 25 " Y irxV 1 2 30 R où R"'" représente un radical amino3 un radical amino portant un ou deux radicaux acyle de formule R^.CO- ou R^.CS-* où R*1" représente un radical alkyle ou alkoxy comptant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle ou halophényle, un radical alkylamino 35 comptant 1 à 10 atomes de carbones un radical phénylalkylamino ou un radical (halothényl) alkylamino comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, un radical acylé dérivant des radicaux dé ces trois derniers types dont le radical acyle a la signification qui lui a été donnée ci-dessus j un radical dialkylamino comptant jusqu'à 12 atomes de car-ifO bone, un radical dérivant de l'urée portant éventuellement comme bad original 69 31200 2 2018077 substituant un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou halophényle3 un radical carboxyle, un radical hydroxyméthylea ou un radical carbamoyle ou carbazoyle portant éventuellement chacun comme substituant un radical aByle comptant p 5 1 à-6 atomes de carbone 5 R représente un radical alkyle comptant 1 à 10 atomes de carbones un radical cycloalkyle comptant 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle comptant jusqu'à *+ atomes de carbone; R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle comptant 1 à 10 atomes de 10 carbone; l'un des symboles X et Y représente un radical oxo ou thioxo, tandis que l'autre de ces symboles représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 1 à ^ atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un radical oxo ou thioxo, le noyau comporte une double liaison entre les atomes de carbone en 15 positions 6 et 7 et que lorsque Y représente un radical oxo ou thi-oxoj le noyau comporte une double liaison entre les atomes de carbone en positions 5 et 6S ainsi que les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables des triazolo-pyrimidines ci-dessus qui contiennent un radical acide. 20 Des radicaux acyle particulièrement appropriés qui peu vent être présents sur un radical amino représenté par R"*" sont un ou deux radicaux de formule R^".C0-, où R^" représente' un radical alkyle ou alkoxy comptant 1 à 4- atomes de carbone ou un radical phényle ou chlorophényle, ou bien m radical de for-25 mule R^.CS-jOÙ R^ représente un radical alkoxy de 1 à atomes de carbone. Des exemples de tels radicaux acylamino sont, en particulier les radicaux acétamido3 diacétylamino3 éthoxycarbonylamino» éthoxythiocarbonyle ou jD-chlorobenzamido. TJhe signification particulièrement appropriée pour R"*" représentant m ra-30 dical alkylamino est un tel radical comptant 1 à 6 atomes de carbones comme les radicaux méthylamino, éthylamino3 n-propylamino3 isopropylamino ou n-butylamino3 et une signification particulièrement appropriée pour R"*" représentant un radical phénylalkylamino ou(halophényl)alkylamino est un tel radical comptant 7 à 10 ato-35' mes de carbone., comme un radical benzylamino ou "p-dùorobenzylamino-jj et des radicaux* acylés p-articulièreaent convenables issus de tels radicaux sont des radicaux qui comprennent comme radical acyle3 un radical alkylcarbonyle ou alkoxycarbonyle comptant 2 à 5 atomes de carbone» par exemple un radical N-éthoxycarbonyl-N-méthyl-!f0 aai.in.Oj 13-ét'ho^ycarbony 1-îî-a-phény 1 éthylamino3 ïï-benzylacétamido ou bad Orignal 69 31200 3 2018077 N-éthylacétamido. Comme signification particulièrement convenable pour R représentant un radical dialkylamino» il convient de citer un tel radical dont chacune des chaînes alkyle compte 1 à 6 atomes 5 de carbone» par exemple un radical diméthylamino» di-n-propyl-amino ou di-n-butylamino» et» comme signification particulièrement appropriée pour R"*" représentant un radical dérivant de l'urée, il conviait de citer, par exemple, . un radical 3-phényluréido ou 3-méthyluréido. 10 Un radical alkyle particulièrement convenable qui peut occuper une position de substitution sur un radical carbamoyle ou carbazoyle représenté par R"1" est» par exemple» le radical mé-thy 1 e ou : é thy le. O Comme signification particulièrement convenable pour R 15 représentant un radical alkyle, il convient de citer un tel ra-. dical comptant 1 à 6 atomes de carbone» par exemple un radical méthyle» éthyle». n-propyle» isopropyle» n-butyle ou s-butyle et s 2 comme signification particulièrement convenable pour R représentant un radical alkényle ou cycloalkyle» il convient de citer» 20 par exemple» un radical allyle ou cyclopentyle. O Comme signification particulièrement convenable pour R représentant un atome d'halogène» il convient de citer un atome de chlore ou de brome et» comme signification particulièrement convenable pour représentant un radical alkyle ou hydroxyalky-25 le» il convient de citer un tel radical comptant 1 à 6 atomes de carbone» par exemple le radical méthyle» n-propyle, n-butyle ou ■ p -hydr oxy-éthy le. Comme signification particulièrement convenable pour X ou Y représentant un radical alkyle, il convient de citer» par exem-30 pie» le radical méthyle. Des exemples de sels d'addition de bases particulièrement convenables sont les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux comme ceux de sodium» de potassium et de calcium. Une classe préférée de triazolo-pyrimidines faisant l'ob-35 jet de l'invention comprend ces composés dans la formule desquels ■j * R représente un radical anino» un radical amino portant un k k k ou deux radicaux acyle de formule R ,C0- ou R . CS- ou R représente un radical alkyle ou alkoxy comptant là1* atomes de carbone ou un radical phényle ou chlorophényle» un radical alkylamino 1*0 de 1 à atomes de carbone» un radical benzylamino ou chloroben- bad original 69 31200 2018077 zylamino» un radical acylé dérivant des radicaux de ces trois derniers types dont le radical acyle répond à la formule r\cO-» où h. R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus» un radical dialkylamino dont les deux chaînes alkyle comptent 1 à 4 atomes 5 de carbone» un radical dérivant de l'urée portant éventuellement comme substituant un radical méthyle» phényle ou chlorophényle» un radical hydroxyméthyle» carbamoyle ou carbazoyle; R représente un radical alkyle comptant 1 à 't atomes de carbone ou un radical allyle ou cyclopentyle; R^ représente un atome d'hydrogène 10 ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle comptant là1* atomes de carbone;.X représente un radical oxo ou thioxo; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et le noyau comporte une double liaison entre les atomes de carbone occupant les positions 6 et 7. Dans cette classe» les composés particulièrement préfé- p 15 rés sont ceux dans lesquels R représente le radical n-propyle» le radical méthyle» X le radical oxo et Y l'atome d'hydrogène. Lés exemples illustrent des triazolo-pyrimidines spécifiques de l'invention parmi lesquelles des composés très efficaces pour prévenir le bronchospasme sont: 20 Des 5-0x0-4.,5-dihydro-s-triazolo/l,5-â7pyrimiddnes substituées comme suit 2-amino-6-méthyl-îf-n-propyl-2-acétamido-6-méthyl-J+-n-propyl-6-méthyl-!+-n-propyl-2-n-propylamino-2-amino-6-mé thy 1-4—n-buty 1-25 2-amino-6-méthyl-l*-allyl- 2-amino-7-méthyl-l*-n-propyl-2-diméthylamino-6-méthyl-l*-n-propyl-2-di-n-propylamino-6-méthyl-lf-n-propyl-2-isôpropylamino-6-méthyl-1*-n-propyl-30 2-]3-chlorobenzamido-6-méthyl-l*-n-propyl- 2-éthoxythiocarbonylamino-6-méthyl-l*-n-propyl-2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-l*-n-propyl-2-(3-phényluréido)-6-méthyl-^-n-propy1-2-amino-1*»6-di-n-propyl- • 35 2-N»N-diacétylamino-6-méthyl-l*-n-propyl- 2-N-éthoxycarbonyl-N-a-phényléthylamino-6-méthyl-1f-n-pro- pyi- 2-amino-6-méthyl-î+-s-butyl-2-amino-6-méthyl-l*-cyclopentyl-**0 2-amino-6-n-butyl-î+-n-propyl- fy. - . * „ .-/* * 4- - - BAD ORJGjfsjAL 69 31200 2018077 Des 7-0x0-^,7-dihydro-s-triazolo/"*l35-a_7pyrimidines subs tituées comme suit: 2-n-propylamino-6-méthyl-i*-n-propyl-2-amino-1f, 6-di-n-propyl- et la 5 2-amino-6-méthyl-lf-n-propyl-5-tliioxo-i+3 5-dih.ydro-s-tria- zolo-/-1 j 5-a-_7pyrimidine. Des composés présentant une aptitude élevée à réduire la quantité des lipides contenus dans le corps sont: . la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-lf-n-propyl-1+J5-dihydro-s-tria-10 zolo-/~1, 5-a_7pyrimidine j J.a 2-n-propylamino-6-méthyl-5~oxo-lf-n-propyl-if-3 5-dihydro- s-triazolo-/~ls5-a_7pyrimidines et la 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-lf-n-propyl-1+35-dihydro-s-triazolo/f 1j5-a_7pyrimidine. 15 Des composés qui présentent un effet anorexique particu lièrement utiles sont: la 2-amino-6-méthyl-5-°xo-1f-n~propyl-lfs5-âiliydro-s-tria-zolo-/~l35-a_7pyrimidines * . la 2-benzylamino-6-méthyl-5-oxo-If-n-propyl-lfJ 5-dihydro-20 s-triazolo-/~l,5-a__7pyrimidine3 et la 2—amino-^-36-di-n-propyl-5-oxo-ifa 5-dihydro-s-triazolo- /~1, 5-a_7pyrimidine. Suivant un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour préparer une triazolo-pyrimidine 25 conforme à l'invention et dans laquelle X ou Y représentent tin radical oxo, mais dans laquelle R"*" ne représente pas un radical carbazoyle ou un radical dérivant de l'urée et R^ ne représente pas un atome d'halogène3 suivant lequel on condense un dérivé de triazole de formule: 30 HIT —N y_8i r2bh- :IÏ où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus3 et R 35 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, mais ne représente ni'un radical carbazoyle» ni un radical dérivant de l'urée, avec un ester non saturé de formule: *fO bad or1gipl 69 31200 6 2018077. te', , \ COOR? où R-* a la signification qui lui a été donnée ci-dessus,mais ne 5 représente pas un atome d'halogène» R-* représente un radical alkyle comptant 1 à ^ atomes de carbone» et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 1 à >+ atomes de carbone. Lorsque la condensation ci-dessus est exécutée en milieu 10 basique» le produit qu'elle donne est une triazolo-pyrimidine faisant l'objet de l'invention et dans laquelle X représente le radical oxo. On peut assurer-l'alcalinité du milieu en exécutant la condensation en présence d'une base» par exemple un alcoolate % de métal alcalin» comme l'éthylate de sodium. La condensation en 15 milieu basique est avantageusement exécutée en présence d'un diluant ou d'un solvant» comme l'éthanol» et elle peut être accélérée ou amenée à son terme par chauffage, par exemple jusqu'à une température de 50 à 150°C. Au cas où la condensation est exécutée en milieu acide, 20 le produit qu'elle donne est une triazolo-pyrimidine faisant l'objet de l'invention dans laquelle Y représente un radical oxo. La condensation est avantageusement exécutée en présence d'un solvant acide» comme l'acide acétique» mais elle peut éventuellement être exécutée en présence d'un autre solvant, comme le diméthyl-25 formamide. La condensation peut être accélérée ou amenée à son terme par chauffage» par exemple jusqu'à me température de 50 à 150°C. Au cas où la condensation est exécutée en milieu sensiblement neutre, par exemple par condensation directe des réactifs dans 30 un solvant inerte, le produit obtenu est une triazolo-pyrimidme faisant l'objet de l'invention dans laquelle X représente le radical oxo. Il convient de noter que si les condensations sont exécutées à l'aide d'un dérivé de triazole. dans la formule duquel R"*" re- » présente un radical alkylamino, phénylalkylamino ou (halophényl)- A S 2 35 alkylamine^ différent du radical représenté par -îîïïR ,°lles don-nent un mélange de deux produits dans lesquels le radical R et le radical constituant une partie du radical amino substitué re-présenté par R sont inversés, un fractionnement, dû mélange pouvant alors e-tre nécessaire. ^î-O ' Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour objet **• •— bad original 69 31200 7 2018077 un procédé pour préparer une triazolo-pyrimidine de l'invention et dans la formule de laquelle Y représente un radical oxo,mais R"*" ne représente ni un radical carbazoyle ni un radical dérivant de l'urée» suivant lequel on condense un dérivé de triazole de for-5 mule: R2.MH. m v— —>—— V-R1 K * 1 où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R a 10 la signification qui lui a été donnée ci-dessus mais ne représente ni un radical carbazoyle ni un radical dérivant de l'urée» avec un p-cétoester de formule: R3— COOR5 1? où R^» r^ et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. La condensation peut être exécutée en milieu basique» par exemple en présence d'un alcoolate de métal alcalin» comme 20 l'éthylate de sodium» de préférence dans un diluant ou un solvant» comme l'éthanol» ou bien en milieu acide» par exemple en présence d'un solvant acide» comme l'acide acétique et évent uëHement en présence d'un autre solvant» comme le diméthylformamide. Dans chacun des cas» la réaction peut être accélérée ou' amenée à son ter-25 me par chauffage» par exemple jusqu'à une température de 50 à 150°C. Suivant un autre de ses aspects» l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une triazolo-pyrimidine conforme à l'invention et dans laquelle X ou Y représentent un radical 30 oxo,mais dans laquelle R1 ne représente ni un radical carbamoyle ni un radical carbazoyle ni encore un radical dérivant de l'urée» suivant lequel on fait réagir une triazolo-pyrimidine de formule: Y 3 R" II R- , ^ .. .a 35 j/ ou X et Y ont les significations qui leur ont ete données ci-des-sus, mais ne représentent pas un radical thioxo» RJ a la signifi- *-1-0 cation qui lui a été donnée ci-dessus» et R a la signification ——■ •+ •»— ^ bad original ryAtl 69 31200 8 2018077 ci-dessus^ mais ne représente ni un radical carbamoyle ni un radical carbazoyle ni encore un radical dérivant de l'urée» avec un p p composé de formule R -Q» où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et Q représente un atome d'halogènë, ou un radi-5 cal de formule -O.SC^.OR2 ou -0.S0o.R°» dans laquelle: Bp. représente un radical phényle portant éventuellement un ■ radical alkyle comptant 1 à 3 atomes de carbone» par exemple le radical £-tolyle. La réaction peut être exécutée en présence d'un diluant 10 ou d'un solvant» par exemple le diméthylformamide» et en présence d'une base» comme un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium. Si on le désire, la base peut être utilisée pour former un dérivé de métal alcalin de la triazolo-pyrimidine p de départ avant que le composé de formule R -Q soit ajouté au mé-15 lange de réaction. Les triazolo-pyrimidines de formule II dans laquelle R^" représente un radical amino et X un radical oxo utilisées comme composé de départ dans le procédé ci-dessus peuvent s'obtenir par condensation en milieu basique du guanazole c'est-à-dire du 3a5-di-20 amino-(l»2,1+)-triazole avec un ester de formule : R6x,/ OR^ CH(0R5), X I ' 2 il QU ' * ,3^ k R . CH. GOOR R-^VcOOR? , R .CH.GOOR" n çf /L où R-3» R? et R ont les significations qui leur ont été données 25 ci-dessus» ou bien avec un ester malonique non saturé de formule: R6. ^OR^ Jlc RyOOC V \C00R5 puis par hydrolyse du radical alkoxycarbonyle en position 6, en m 30 radical carboxyle et enfin décarboxylation de ce dernier radical donnant une triazolo-pyrimidine dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. Les triazolo-pyrimidines de formule II dans laquelle R"*" représente un radical amino et Y un radical oxo utilisées comme 35 composé de départ dans le procédé ci-dessus peuvent-s'obtenir par condensation du guanazole avec un ester de formule: CH(or5)2 r3.Ah.coor5 ko où R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données ci- bad original 69 31200 2018077 dessus, en milieu neutre, par exemple par chauffage des réactifs dans le diméthylformamide. Les triazolo-pyrimidines de formule II dans laquelle R"*" représente un radical amino portant un ou deux radicaux alkyle, 5 phénylalkyle ou acyle, ou représente un radical dérivant 3e l*urée, peuvent s'obtenir suivant des procédés classiques à partir du composé corre: cal amino. posé correspondant dans la formule duquel R"'" représente un radi- Les triazolo-pyrimidines de formule II dans laquelle R"*" 10 représente un radical carbamoyle ou carbazoyle peuvent d'obtenir . par des techniques classiques à partir des composés correspondants dans la formule desquels R"*" représente un radical carboxyle, lesquels composés s'obtiennent eux-mêmes par oxydation des composés correspondants dans la formule desquels R"1" représente un radical 15 hydroxyraéthyle. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une triazolo-pyrimidine conforme à l'invention et dans laquelle X ou Y représentent un radical 1 8 8 oxo et R représente un radical de formule -NHR , où R représen- 20 te un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 1 à 10 atomes de carbone, ou un radical phénylalkyle ou (halophényl)alkyle comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, à l'exception d'un radical - a-phénylalkyle ou a-(halophényl)alkyle, suivant lequel on soumet -à l'hydrogénolyse catalytique une triazolo-pyrimidine de formule: 25 30 V HR^R^ m où.X et Y ont les significations qui leur ont été.données ci- • p ^ 8 dessus.mais ne représentent pas un radical thioxo, R , RJ et R 7 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et R' représente un radical a-phénylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone, 35 par exemple le radical benzyle. Un catalyseur convenable est un catalyseur au palladium sur charbon et l'hydrogénolyse peut être exécutée en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour c-b-kO jet un procédé de préparation d'une triazolo-pyrimidine 4 bad original 69 31200 ' 10 2018077 conforme à l'invention dans laquelle R"1" représente un radical amino 3 alkylamino , phénylalkylamino ou (halophény1) alkylamino, suivant lequel on soumet à l'hydrolyse Une triazolo-pyrimidine de formule: COOR11 N.R10 IV 10 oà R2, R^, X et Y ont les significations qui leur ont été don- 10 v nées ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou bien,un radical alkyle comptant 1 à 10 atomes de carbone ou un radical phé-15 nylalkyle ou (halophényl)alkyle comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, et R11 représente un radical alkyle comptant l à 6 atomes de carbone. L'hydrolyse peut être avantageusement exécutée en milieu basique, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, 20 comme l'hydroxyde de sodium et éventuellement en présence d'un solvant organique, par exemple le méthanol. Les composés de départ de formule IV dans laquelle R"^ représente un atome d'hydrogène peuvent s'obtenir par réaction de la triazolo-pyrimidine correspondante de formule I,dans la-25 quelle R"*" représente un radical carbazoyle,avec de l'acide ni-treux donnant l'azide d'acide, puis par réaction de cet azide avec un alcool de formule R^.OH, et ce procédé entre aussi dans le cadre de l'invention. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour ob-30 jet un procédé pour préparer une triazolo-pyrimidine conforme à l'invention dans laquelle X. ou. Y représentent'un radical oxo et Rx représente un radical carboxyle, suivant lequel on oxyde une triazolo-pyrimidine" de formule: 0 ? * Y H \/ X R2 CH20H bad original 69 31200 îi 2018077 où X et. Y ont les significations qui leur ont été données ci-des- 2 ^ sus mais ne représentent pas un radical thioxo, et R et R-3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. L'oxydation est avantageusement exécutée à l'aide de 5 tout oxydant classique pour la conversion d'un alcool primaire en acide, par exemple le trioxyde de chrome dans l'acide sulfu-rique concentré. Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention dans lesquelles X ou Y représentent un radical thioxo, ou dans les-10 queUes R3 représente un atome d'halogène, ou bien dans lesquelles R1 représente un radical dérivant de l'urée, peuvent être obtenues en modifiant comme suit les produits que donnent les procédés décrits ci-dessus: (a) Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'inven-15 tion dans la formule desquelles X ou Y représentent un radical thioxo peuvent s'obtenir à partir des triazolo-pyrimidines correspondantes dans la formule desquelles X ou Y représentent un radical oxo, par chauffage de ces dernières - à 100-200°C en présence de pentasulfure de phosphore dans tua solvant, comme la tétraline, 20 pour autant qu'il n'y ait aucun autre radical carbonyle en présence. (b) Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention dans la formule desquelles R^ représente un atome d'halogène peuvent s'obtenir par halogénation nucléaire d^ triazolo-pyrimidines 25 coirespondantes dans laquelle E? représente un atone d'hydrogène à l'aide , par exemple,de chlore ou de brome dans l'acide acétique glacial. (c) Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention dans la formule desquelles R"'" représente un radical dérivant de l'urée peuvent s'obtenir par réaction avec un isocyanate des 30 triazolo-pyrimidines correspondantes dans la formule desquelles R^" représente un radical amino. II convient de noter qu'on peut transformer les uns dans les autres les divers radicaux R"1" de significations différentes par des techniques classiques en chimie organique et que ces pro-35 cédés constituent des variantes de ceux décrits ci-dessus à propos de la préparation des triazolo-pyrimidines de l'invention, les conversions exécutées de la sorte entrant dans le cadre de l'invention. Ainsi, un composé de formule I dans laquelle R"1" représen-Uo te un radical alkylamino, dialkylamino, phénylalkylamino ou (halo- 69 31200 12 2018077 phényl)alkylamino peut s'obtenir aussi par alkylation du dérivé correspondant dans la formule duquel représente'un radical amino. Une alkylation de ce genre peut être exécutée par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou'd'une base, par exemple 5 l'hydrure de sodium dans un solvant inerte, comme le diméthylfor-mamide. Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention dans la formule desquelles R1 représente un radical acylamino ou un radical acylé dérivant d'un radical amino monosubstitué peu-10 vent s'obtenir par acylation de la triazolo-pyrimidine correspondante dans la formule de laquelle R"*" représente un radical amino ou un radical amino monosubstitué, à l'aide d'un agent d'acylation convenable, par exemple un dérivé réactif d'un, acide de for- î ) ) mule R .COOH- ou R .CS.OH-, où R a la signification qui lui a été 15 donnée ci-dessus, par exemple l'anhydride acétique, le chlorure de jj-chlorobenzoyle ou le chloroformiate d'éthyle, éventuellement en présence de pyridine. En variante, les composés dans la formule desquels représente un radical alkoxy peuvent s'obtenir par réaction d'un 20 alcanol avec un isocyanate ou un isothiocyanate dérivant de la triazolo-pyrimidine correspondante dans la formule de laquelle R représente un radical amino. En variante encore, les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un radical acylé dérivant d'un radical alkylami-25 no, phénylalkylamino ou (halophényl)alkylamino peuvent s'obtenir par alkylation des composés correspondants dans la formule desquels r! représente un radical amino portant un radical acyle de formule R^CO- ou R^.CS-, où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. 30 Enfin, un composé de formule I dans laquelle R"*" représen te un radical carbamoyle ou carbazoylë peut s'obtenir par estéri-fication du composé correspondant dans la formule duquel' R"*" représente un radical carboxyle, puis conversion du dérivé alkoxy-carbonylé résultant en dérivé carbamovlé ou carbazoylé par réac-35 tion avec de l'ammoniac ou de 1'hydrazine,respectivement. L'activité des triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention pour la prévention des bronchospasmes est démontrée par leur aptitude à empêcher la mort de cobayes exposée à un aérosol d'histamine suivant la technique classique visant à met-kO tre une telle-activité en évidence. Dans cet essai, les triazolo- 69 31200 pyrimidines de l'invention sont au moins aussi actives que la théo-phylline, et de nombreuses d'entre elles sont plus efficaces. Pour le traitement de l'asthme chez l'homme, les composés sont administrés à des doses de 1 à 200 mg ou de 1 à 25 mg pour les plus actifs d'entre 5 eux, par voie orale ou parentérale, et par intervalles suivant l'état du patient en fonction du risque d'une attaque d'asthme. l'activité des triazolo-pyrimidines pour réduire la quantité des lipides contenus dans le corps est démontrée par leur aptitude à diminuer le dépôt de graisse dans l'utérus chez la souris et leur 10 activité anorexique est démontrée par leur aptitude à supprimer l'absorption de nourriture chez la souris et le rat. Lorsque ces composés sont utilisés comme anorexiques chez l'homme, ils sont administrés typiquecient à une dose quotidienne de 5 à 100 mg. Les effets anti-allergiques des nouveaux dérivés de tria-15 zolo-pyrimidine sont démontrés par leur aptitude à inhiber l'anaphyla-xie chez la souris ou le cobaye. Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention peuvent être administrées au patient sous la forme de compositions pharmaceutiques. 20 Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins une triazolo-pyrimidine faisant l'objet de l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent se présenter sous une forme se 25 prêtant à l'administration par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de sirops ou de collutoires à appliquer-dans la gorge ou bien par voie parentérale, par exemple sous- forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles. Les compositions préférées pour la prévention des bronchospasmes sont 30 administrées par voie orale et les compositions préférées comme anorexiques se présentent sous la forme de comprimés ou de capsules contenant éventuellement des vitamines ou de la carboxyméthylcellulose. Lorsqu'elles sont utilisées pour le traitement de réactions allergiques, spécialement "de la peau, les compositions peu-35vent se présenter sous une forme se prêtant à l'administration S topique, par exemple une pommade ou une crème. Lorsqu'elles sont utilisées pour la prévention des brop-chospasmes, les triazo]o-pyri'cidmes faisant l'octet de l'invention peuvent être administrées en association avec d'autres cors- 40 bad original 2018077 69 31200 2018077 posés dont on sait qu'ils préviennent les bronchospasmes. Ces autres composés sont, par exemple, l'aminophylline qui s'administre par voie orale ou par injection, l'éphédrine qui s'administre par voie orale, des aminés sympathomimétiques, comme l'iso-5 prénaline ou l'adrénaline qui s'administrent en aérosols, ou des corticostéroïdes utiles pour le traitement de l'asthme comme la prédnisolone. L'administration du composé de l'invention en association avec un anti-histaminique, par exemple la mépyramine, est particulièrement utile parce que les médicaments de ces deux ty-10 pes sont efficaces pour inhiber les bronchospasmes induits par l'histamine bien qu'ils agissent par des mécanismes différents. Les triazolo-pyrimidines faisant l'objet de l'invention peuvent être administrées aussi en association avec un agent de blocage p-adrénergique, par exemple le l-(1f-acétamidophénoxy)~3-15 isopropylamino-2-propanol, qui inhibe tout effet sympathomiméti-que de la triazolo-pyrimidine sur le coeur mais n'effecte pas l'action de ce composé sur la musculature des bronches. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. 20 EXEMPLE 1.- On dissout du 3-benzylamino-5-n-propylamino-(1,2,^)-triazole (12,5 g) et du p-méthoxy-a-méthylacrylate de méthyle (7,5 g) dans de l'éthanol anhydre (30 ml) contenant de l'éthyla-te de sodium dérivant d'une dispersion d'hydrure de sodium dans 25 l'huile (2,75 gj 50/2 poids/poids) et on chauffe la solution au reflux pendant *+8 heures. On chasse ensuite l'éthanol par éva-poration sous pression réduite, on ajoute de l'eau (25 ml) au résidu et on ajuste le pH a V à l'aide d'acide chlorhydrique 2ÏÏ. On extrait la suspension à l'aide de chloroforme (3 fractions de 50 ml), 30 puis on lave l'extrait à l'eau (25 rai)* on le sèche et on l'évaporé en une huile qu'on chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (Uoelm, qualité II; 300 g). Après élimination d'une huile au moyen d'hexane contenant 10% d'acétate d'éthyle (*ffractions de" ZC0 El), on élue un solide au moyen d'hexane à 30/C d'a-35 cétate d'éthyle (6 fractions de 200 ml), qu'on cristallise dans un mélange c'éther et d'hexane pour obtenir un mélange de 2-ben-sylamino-6-Gt-thyl-5-°":-'c-l+—n-propyl-^-, 5-dihydro-s-triasolo/l, 5-a/-P"rir.iid:.r>--:- (C-y) et d? 1+~benzyl-6-méthyl-5~oxo~2~n~propylamino-*+-5-dihydro-r-tria^clo/ls5-a/pyrimidine (3?/-)/ P.F. 82-8^°C. ho On prépare ccmr.e suit le 3-benzylamino-5~n-propylamino- j3ad origin/u. 69 31200 15 2018077 1» 2, 'f-triazole utilisé comme composé de départ: On dissout du bromhydrate de N-n-propyl-S-éthylisothio-urée (V5j^ g) dans de l'eau (100 ml) contenant de l'hydroxyde de sodium (8g) et, à cette solution agitée, on ajoute une solution 5 dJisothiocyanate de benzyle (30 g) dans de l'éthanol (100 ml). Après b heures, on arrête l'agitation et on conserve la suspension pendant 16 heures. On sépare la couche inférieure» on la dilue à l'éther (250 ml) et on lave la solution à l'eau (2 fractions de 50 ml), puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation, on obtient 10 à l'état d'huile, du l-benzyl-^-éthyl-J-n-propyl-V-isodithiobiu-ret dont on laisse reposer une fraction de *f0 g avec de l'iodure d'éthyle (*f5 g) dans de l'éthanol (500 ml) à la température ambiante pendant jours. On chasse le solvant par évaporation et on agite l'huile résultante avec du carbonate de sodium *fN 15 (50 ml) et de l'hexane (300 ml). On sépare la solution hexanique, on la lave à l'aide d'eau (50 ml) et on la sèche sur du sulfate de r,.agnésium. Par évaporation de l'hexane» on obtient à l'état d'huile» du l-benzyl-2,1f-diéthyl-5-n-propyl-2»V-diisodithiobiu-ret qu'on utilise pour le stade ultérieur sans autre purifica-20 tion. On ajoute de l'hydrate d'hydrazine' (20 ml; 6h-%) au diiso-dithiobiuret ci-dessus (23»5 g) dans de l'éthanol (75 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 16 heures. Par évaporation, on obtient un solide huileux qu'on agite avec de l'éther, 25 puis qu'on isole par filtration. On cristallise le solide résultant dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir du 3-benzylamino-5-n-propylanino-1,2,V-triazole, P.F. 161+°C, EXEMPLE 2.- On dissout le mélange des triazolo-pyrimidines isomères 30 (6 g) obtenues comme décrit dans l'exemple 1 dans de l'éthanol (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,1 ml) et on agite la solution en atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atmosphère et à la température ambiante en présence de charbon palladié à 5/-^ (3 g) pendant 10 jours. On isole alors le ca-35 talyseur par filtration, on évapore la solution et on chromato-graphie le résidu solide sur une colonne garnie de gel de silice (200 g). A l'aide d'acétate d'éthyle (!+ fractions de 100 ml), on élue me gomme qui cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour donner la lf-benzyl-6-méthyl-5-oxo-2-n-propylamino-if, 5-di-MD hydro-s-triazolo/l,5-a7pyriroidine, P.F. 102-10Li-oC. 69 31200 16 2018077 En poursuivant l'élution à l'aide d'acétate d'éthyle contenant 5Q'/o d'éthanol (4 fractions de 100 ml) on obtient un solide qui cristallise dans de l'éthanol pour obtenir la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1f-n-propyl-1fJ5-dihydro-s-triazolo/î35-a7pyrimidine qui, lorsqu' on 5 la chauffe, se décompose progressivement au-delà de 158°Ç. EXEMPLE 3.- . . On dissout du 3-benzylamino-5-n-propylamino-l3 2» ^-tria-zole (1235 g) et du p-méthoxy-a-méthylacrylate de méthyle (10 g) dans de l'acide acétique glacial (25 ml) et on chauffe la solu-10 tion au reflux pendant 50 heures. On refroidit ensuite la solution résultantes on la dilue à l'eau (100 ml) et on l'extrait à l'aide de chloroforme (3 fractions de 80 ml). On lave la solution chloroformique avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium (100 ml)3 puis avec de l'eau (30 ml) et on la sèche sur 15 du sulfate de magnésium. Par évaporation du chloroforme3 on obtient un résidu qu'on triture avec de l'hexane (50 ml) pour obtenir un solide qu'on isole par filtration. La cristallisation 4u solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne un mélange de 2-benzylamino-6-méthyl-7-oxo-lf-n-propyl-1fJ7-dihydro-20 s-triazolo/ï35-a7pyrimidine (environ 65/0 et de Wbenzyl-ô-méthyl-7-oxo-2-n-propylamino-lfâ7-dihydro-s-triazol9/TJ 5-a^.7pyrimidine . (environ 35/0* P.F. 8if-85°C. EXEMPLE *f.- On chauffe de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-lf-n-propyl-1+35- 25 dihydro-s-triazolo/T35-a_-7pyrimidine (0380 g) avec de l'anhydride acétique (230 g) à 100°C pendant 30 minutes. Après avoir laissé reposer le mélange avec de l'éthanol (^- ml) pendant 30 minutes3 on dilue la solution résultante au moyen d'eau (25 ml)3 puis on l'extrait au moyen de chloroforme (3 fractions de 50 ml). On lave 30 la solution chloroformique avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium (50 ml) puis avec de l'eau (25 ml) avant de la sécher sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du chloroforme et cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'he-xane3 on obtient de la 2-acétamido-6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-1+3 5-35 dihydro-s-triazolo/ï35-a7pyrimidine3 P.F. 165-167°C. EXEMPLE 5.- Onfait réagir pendant 5 heures le mélange de 2-benzylami-no-6-méthyl-5-oxo-!+-n-propyl-lf3 5-dihydro-s-triazolo/l3 5-a/pyrimi-dine et de ^-benzyl-ô-méthyl-5-oxo-2-n-propylamino-^5-dihydro-ifO triazolo/T3 5-â/pyrimiâine (10 g) obtenu comme décrit dans l'exem- 69 31200 x/ 2018077 pie 1, avec de l'anhydride acétique (10 ml) dans de la pyridine "bouillant au reflux (20 ml). On ajoute de l'éthanol (15 ml) et, après 30 minutes, on refroidit la solution, on la dilue à l'éther (250 ml) et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydri-5 que 2ÏÏ (2 fractions de 100 ml), avec de l'eau (25 ml), avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% (2 fractions de 50ml) et avec de l'eau (25 ml). Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther et par cristallisation du solide résultant dans le cyclohexane, puis dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 2-N-10 benzylacétamido-6-méthyl-5-oxo-!+-n-propyl-if, 5-dihydro-s-triazolo-/T,5-a/pyrimidine, P.P. 119-121°C,tandis que la if-benzyl-ô-méthyl-. 5-oxo-2-N~n-propylacétamido-if, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a7pyrimi-dine correspondante reste dans les liqueurs mères. EXEMPLE 6.- 15 On dissout du 3,5-di-(n-propylamino)-1,2,*+-triazole (5 g) dans de l'éthanol (30 ml) contenant de l'éthylate de sodium issu d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (1,44 Si poids/ poids), puis on ajoute du p-méthoxy-a-méthylacrylate de méthyle (3,9. g) à la solution. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 2^ heures,après quoi on y ajoute un supplément de 1,5 g de l'ester. On continue de faire bouillir le mélange pendant encore 1^ heures. On chasse alors l'éthanol par évaporation sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau (30 ml) et du chloroforme (100 ml) et on amène à 5 le pH de la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhy-25 drique 2N. On sépare la couche chloroformique et on lave la phase aqueuse à deux reprises à l'aide de chloroforme (50 ml). On lave les phases chloroformiques combinées à l'eau (25 ml) et on les sèche sur du sulfate de magnésium. On chromatographie sur une colonne garnie d'alumine neutre (200 g, Woelm, qualité II) le 30 produit recueilli après évaporation du solvant. Après élimination d'une huile de polarité peu marquée au moyen d'hexane contenant 20/o d'acétate d'éthyle (4fractions de 200 ml) on élue à l'aide d'hexane contenant 30/^ d'acétate d'éthyle (5 fractions de 200 ml) un solide qu'on cristallise dans le cyclohexane pour obtenir de la 6-mé-35 thyl-5-oxo-it-n-propyl-2-n-propylamino-1+, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a.7-pyrimidine, P.F. 127-128°C. On prépare comme suit le 3i5-di^r>propylamino)triazole, utilisé comme composé de départ: On ajoute à du bromhydrate de S-éthyl-H-n-propylisothio-*+0 urée (192 .g) une solution d'hydroxyde de sodium (33 g) dans de bad original 69 31200 18 2018077 l'eau (380 ml), puis une solution d'isothiocyanate de n-propyle (Ô2g)dans de l'éthanol■(382 ml). On agite le mélange pendant *f heures, puis on sépare les deux phases dont on dilue la phase supérieure à l'aide d'éther (200 ml) avant de la sécher sur du sul-5 fate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient le l,5-di-n-propyl-2-éthyl-2-isodithiobiuret sous la forme d'une huile qu'on utilise pour le stade ultérieur sans autre purification. On conserve pendant 6 jours à la.température ambiante 10 une solution de l'isodithiobiuret ci-dessus (188 g) et d'iodure d'éthyle (230 g) dans de l'éthanol (^000 ml), puis, on évapore le solvant sous pression réduite.- On agite l'huile résultante dans de l'hexane (500 ml) et une solution de carbonate de sQdium (lOCg) dans de l'eau (500 ml) pendant 30 minutes. On sépare la couche 15 hexanique, on la lave à l'aide d'eau (50 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation de l'hexane, on obtient du l,5-di-n-propyl-2,lf-diéthyl-2s1f-diisodithiobiuret sous la forme d'une huile qu'on utilise pour le stade ultérieur sans autre purification. 20 On.fait réagir le diisodithiobiuret ci-dessus (150 g) dans de l'éthanol (500 ml) avec de l'hydrate d'hydrazine (60 g) et on chauffe la solution au reflux pendant 16 heures. On évapore la solution et on agite la suspension huileuse résiduelle avec de l'éther (200 ml), puis on la filtre. On fait bouillir le soli-25 de pâteux ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), on laisse décanter l'ensemble et on cristallise le solide résiduel dans de. l'éthanol pour obtenir du 3,5-di-(n-propylamino)-l,2,4--triazole, P.P. 199-200°C. EXEMPLE 7.- 1 30 On dissout du 3s5-di-(n-propylamino)-l,2,*f-triazole (10 g) et du p-méthoxy-a-méthylacrylate de méthyle (6 g) dans de l'acide acétique glacial (20 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 50 heures. On ajoute un supplément de 6 g de l'ester après ion délai de 2k heures. On dilue la solution résultante à l'aide 35 d'eau (100 ml) et on extrait la suspension au-moyen de chloroforme (3 fractions de 80 ml). On lave les extraits chloroformiques combinés au moyen d'une solution à 5>» d'hydrogénocarbonate de sodium (2 fractions de 50 ml), puis à l'aide d'eau (25 ml) et on les sèche sur-du sulfate de magnésium. On chasse le-chloroforme hO par évaporation et on agite le résidu avec du. cyclohexane (30 ml). BAD ORIGINAL 69 31200 19 2018077 On filtre la suspension- et on cristallise le solide dans del'acéta-te d'éthyle pour obtenir de la 6-méthyl-7-oxo-1f-n-propyl-2-n-pro-pylamino-1*,7-dihydro-s-triazolo/T,5-a7pyrimidine, P.F.152-151+0C. EXEMPLE 8.- 5 On ajoute une solution de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1t,5-di- hydro-s-triazolo^, 5-a7pyrimidine (25 g) dans du diméthylforma-mide anhydre (600 ml) à 50°C à de l'hydrure de sodium (7*f g; dis-* persion à 50% dans l'huile lavée au préalable par décantation avec de l'éther de pétrole bouillant dans l'intervalle de 40 à 60°C) 10 et on agite le mélange à 60°C jusqu'à limpidité. On ajoute du 1-bromopropane (30 ml) en 2 heures sous agitation en maintenant la température à 60-70°C. Après 16 heures, on évapore la solu- -tion sous vide et par agitation avec de l'eau (5 Kl) on transforme le résidu en une pâte qu'on sèche par filtration sous vide. 15 On met alors le solide en suspension dans de l'éther (*+0 ml) et on filtre la suspension. On dissout le solide dans de l'acétate d'éthyle à 35% d'éthanol (*+00 ml) et on agite la solution avec de l'alumine neutre (250 g), après quoi on filtre la suspension. On lave l'alumine au moyen d'acétate d'éthyle à 50$ d'éthanol 20 (750 ml) et on évapore sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis dans l'éthanol pour obtenir de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1f-n-propyl-lf, 5-dihydro-s-triazolo/ï, 5-a_7pyrimidine, P. F. 16!+-165°C. 25 On prépare comme suit la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-}f, 5-di- hydro-s-triazolo/lû5-a/pyrimidine utiliséecomme composé de départ: On dissout du guanazole (60 g) dans de l'éthanol (**60 ml) contenant de l'éthylate de sodium (*fl,25 g), puis on ajoute du {3-méthoxy-a-méthylacrylate de méthyle (86.8 g) à la solution. On 30 agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 2 jours, puis on le refroidit à 1+C°C et on y ajoute de l'eau (330 ml). On ajuste le pH à *+ au moyen d'acide chlorhydrique concentré (5^5 ml), puis on recueille par filtration de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-!+, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a7pyrimidine, P.F. 325°C, qu'on lave au 35 moyen d'eau (150 ml) et d'acétone (150 ml). EXEMPLE Q.- • On répète le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 8,mais en remplaçant le 1-bromopropane par une quantité équivalente d'iodométhane, de 1-bromobutane ou de bromure d'ally-ifO le pour obtenir de la 2-amino-^, 6-diméthyl-5-oxo-1+, 5-dihydro- s- bad original 69 31200 20 2018077 triazolo/ï3 5-a7pyrimidine3 P.F. 230-232°G3 de .la .2^amino-6-méthyl-5-oxo-ît-n-butyl-lf35-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine3 P.F. l1fO-l1+2°C ou de la 2-amino-6-méthyl-5-pxo-i+-allyl-lf5 g-dihydro-s-triazolo/l3 5-a/pyrimidine3 P.F. 208-210°C respectivement. ? EXEMPLE 10.- Suivant la technique générale décrite dans la première partie de l'exemple 83 on alkyle de la 2-amino-7-méthyl-5-oxo-lf3 5-dihydro-s-triazolo/I3 5-a7pyrimidine (230 g) au moyen d'hydru-re de sodium (036 g; dispersion à 50$ dans l'huile) et de 1-bro-10 mopropane (3 ml) dans du diméthylformamide,pour obtenir de la - 2-amino-7-méthyl-5-oxo-1f-n-propyl-lf, 5-dihydro-s-triazolo/ï3 5-a/-pyrimidire3 P.F. 161-162°C. - . On prépare comme suit la 2-amino-7-méthyl-5-,oxo-!+a 5-dihy-dro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine: . - 1 15 Par le procédé général décrit dans la seconde partie de l'exemple 83 on fait réagir du guanazole (2031 g) et de l'a-étho-xyéthylidinemalonate de diéthyle (51a0 g) pour obtenir de la 2-amino-6-éthoxycarbonyl-7-méthyl-5-oxo-if3 5-dihydro-s-triazolo-5-a7pyrimidine3 P. F. 202-201+°C. 20 On fait bouillir ce dérivé éthoxycarbonylé (16 g) pendant 90 minutes avec, de l'hydrôxyde de sodium (70 ml). On refroi-. dit la solution et on l'acidifie jusqu'à pH 3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré3 puis on isole l'acide 2-amino-7-méthyl-5-0x0-^5 dihydro-s-triazolo/ï35-a7pyrimidine-6-carboxylique; 25 P.F. 366°C (avec décomposition)3 qu'on lave au moyen d'eau. On chauffe cet acide (1235 g) à 310°C sous-une pression dé 1 mm pendant 3 heures. On y ajoute de l'eau (200 ml) et on filtre la suspension. On recristallise le solide résultant dans dé l'eau pour obtenir de la 2-amino-7-méthyl-5-oxo-lf3 5-di-30 hydro-s-triazolo/T35~a7pyrimidine3 P.F. 31+8-350°C. EXEMPLE 11.- 0n agite avec de l'iodométhane (3 ml) pendant 1 minute de l'hydrure de sodium (3 g; dispersion à 50$ dans l'huile) avant d'y ajouter du diméthylformamide (25 ml) et de la 2-amino-6-mé-35 thyl-5-oxo-lf-n-propyl-i+3 5-dihydro-s-triazolo/l3 5-a/pyrimidine (3 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure3 puis on y ajoute de l'eau (75 ml) et on ajuste le pH à ** au moyen d'acide chlorhydrique,dilué. On extrait la suspension à l'aide d'éther (3 fractions de 150 ml) et on lave la solution éthé-kO rée avec de l'eau (3 fractions de 25 ml) avant de la sécher et de bad original 69 31200 21 2018077 l'évaporer sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle stir de l'alumine neutre (70 g ; qualité II). Après élimination de l'huile au moyen d'hexane3 on élue la colonne à l'aide d'hexane à 15$ d'acétate d'éthyle pour isoler de la 2-diméthylamino-6-mé-5 thyl-5-oxo-lf-n-propyl-lfi 5-dihydro-s-triazolo/ï', 5-a7pyrimidine, P.F. 128-130°C. EXEMPLE 12.- On répète le procédé décrit dans l'exemple 11,mais en remplaçant l'iodométhane par plus de deux équivalents de 1-bromopro-10 pane, de 1-bromobutane ou de 2-bromopropane pour obtenir de la 2-di-n-propylamino-6-méthyl-5-oxo-1+-n-propyl-ifa 5-dihydro-s-triazolo-^>5-â7pyi'imidineJ P.F. 86-88°C, de la 2->di-n-butylamino-6-méthyl- 5-oxo-!+-n-propyl-if, 5-âihydro-s-triazolOj/T, 5-a7pyrimidine3 P.F. 84—86°C ou de la 2-isopropylamino-6-méthyl-5-oxo-1+-n-propyl-1+, 5- 15 dihydro-s-triazolo/l,5-&7pyrimidine, P.F. 104—106°C,respectivement EXEMPLE H.- On ajoute du chlorure de £-chlorobenzoyle (3*6 g) à une solution de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-!+-n-propyl-1t3 5-dihydro-s-tria-zolo/î3 5-â7py.rimidine (4-, 2 g) dans la pyridine (10 ml) et on 20 chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On verse alors le mélange dans de l'acétate d'éthyle (500 ml)3 on filtre le précipité et on le lave au moyen d'eau. On recristallise l'huile résiduelle dans du benzène pour obtenir de la 2-p.-chlorobenzamido- 6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-!+35-âihydro-s-triazoloJ/ï3 5-a7pyrimidines 25 P.F. 186-187°C. EXEMPLE 14-.- Sous vive agitation, on met du thiophosgène (2,5 ml) en suspension dans de l'eau (50 ml), puis on ajoute, goutte à goutte, à la suspension de la 2-amino-6-méthyl-5~oxo-4~n-propyl-4-,5-di-30 hydro-s-triazolo^T, 5-a7pyrimidine (2 g) dans du chloroforme (25ml) Après 1 heure, on sépare la couche chloroformique qu'on sèche et qu'on évapore sous vide. On met 1'isothiocyanate résiduel à bouil lir dans de l'éthanol (20 ml) pendant 6 heures. On chasse alors l'éthanol par évaporation sous vide et on cristallise le résidu 35 successivement dans l'acétate d'éthyle et dans .l'hexane pour obtenir de là 2-éthoxythiocarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-*}-,5-dihydro-s-triazolo/r35-a7pyrimidine3 P.F. 122°C. EXEMPLE 15.- A une solution agitée de 2-amirso~6-méthyl-5-oxo-4-n-pro- 4-0 pyl-4-35-dihydro-s-triazolo/ï3>5~a7pyrimidine (2 g) dans la pyridi- -n bad original 69 31200 22 2018077 ne (20 ml), on ajoute, goutte à goutte, du chlûroformiate d'éthyle (2 ml) dans le benzène (5 ml). Après 3° minutes, on évapore le mélange sous vide et on ajoute au résidu de l'eau (10 ml), de l'acide chlorhydrique 2N (10 ml) et du chloroforme (100 ml). 5 On sépare la couche chloroformique qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore sous vide. On cristallise le solide résiduel dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-lt~n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/l,5-a/pyrimidineJ P.P. 173°C. 10 EXEMPLE 16.- On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1+-n-propyl-1+, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a/- -pyrimidine (2,0 g) et d'isocyanate de phényle (2,4- g) dans de l'acétate d'éthyle (70 mL). On refroidit la suspension résultante pour re-15 cueillir de la 6-méthyl-5-oxo-2-(3-phényluréido)-4~n-propyl-lf,5-dihydro-s-triazolo/ï,5-a7pyrimidine, P.P. 228-230°C qu'on lave au moyen d'acétate d'éthyle et d'éther. EXEMPLE 17.- En appliquant le procédé général décrit dans la première 20 partie de l'exemple 8, on alkyle de la 2-amino-5-oxo-6-n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/l,5-a7pyrimidine (8,0 g) au moyen d'hy-• drure de sodium (2*2 g; dispersion à 5°$ dans l'huile) et de 1-bromopropane (9*0 ml) dans le diméthylformamide (200 ml). On cristallise dans le benzène la 2-amino-if, 6-di-n-propyl-5-oxo-1t, 5-25 dihydro-s-triazolo/1,5-a7pyrimidine, P.P. 112-113°C. A partir de guanazole et d ' oc- (diéthoxyméthyl)valérate d'éthyle, on prépare par le procédé général décrit dans la seconde partie de l'exemple 8, la 2-amino-5-oxo-6-n-propyl-îf,5-ci-ih.y-dro-s-triazoloJ/T,5-a7pyrimidine, P.F. 236-237°C. 30 EXEMPLE 18.- En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 8, on alkyle de la 2-amino-7-oxo-6-n-propyl-4-, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a/pyrimidine (3,>i- g) au moyen d5hydrure de sodium (0,93 g; dispersion à. 50$ dans l'huile) et de 1-bro-35 mopropane (4- ml) dans le diméthylformamide (100 ml). On cristallise dans l'éthanol la 2-amino-4-,6-di-n-propyl-7-oxy-4-,7-dihydro-s-triazolo/1,5-a/pyrimidine résultante, P.F.206-208°C. En chauffant au reflux une solution de guanazole (2g) et d'à-(diéthoxyméthyl)valérate d'éthyle (5 g) dans le diméthyl-4-0 formamide (15 ml) pendant 3 jours, on prépare la 2-amino-7-oxo- bad original 69 31200 23 2018077 6-n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/l,5-a/pyrimidine. On refroidit la suspension, on la filtre et on recristallise le solide dans le diméthylformamide pour obtenir la 2-amino-7-oxo-6-n-propyl-4-, 5-di-hydro-s-triazolo/ï, 5-a/pyrimidine, P.F. 359°C (avec décomposition). 5 EXEMPLE 19.- ' En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 8, on alkyle de la 2-benzylamino-6-méthyl-5-oxo-^,5-dihydro-s-triazolo/r,5-a7pyrimidine (1,5 g) au moyend'hy-drure de sodium (0,3 g; dispersion à 50$ dans l'huile) et de 1-10 bromopropane (2,0 ml) dans le diméthylformamide pour obtenir de la 2-benzylamino-6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-1f,5- Par le procédé général décrit dans la seconde partie de l'exemple 8, on prépare la 2-benzylamino-6-méthyl-5-oxo-4-, 5-di-15 hydro-s-triazolo/ï,5-a7pyrimidine, P.F. 229-231°C à partir de 3-amino-5-'benzylamino-l, 2,4--triazôle et de p-méthoxy-à-méthylacry-late de méthyle. ' On prépare le 3-amino-5-benzylamino-l, 2,4—tr'iazole comme suit: . 20 On fait réagir du bromliydrate de S-éthylthiourée (137 g) dans de l'eau (200 ml) avec une solution d'hydroxyde de sodium (20 g) dans de l'eau (50 ml), puis 'immédiatement avec de l'isothiocyanate de benzyle (74-,5 g) dans de l'éthanol (200 ml). Après avoir agité le mélange pendant 4- heures, on l'extrait à l'éther 25 (3 fractions de 150 ml), puis, on lave la solution éthérée avec de l'eau (50 ml), on la sèche et on l'évaporé.' v 6n dissout le l-benzyl-4~éthyl-4~isodithiobiuret (127 g) résultant dans de l'é-tlianol (1000 ml) contènant de l'iodoéthane (200 ml) et on conserve la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On 30 chauffe alors la solution au reflux pendant 30 minutes, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir l'iodhydrate de l-benzyl-2,4—di-éthyl-2,4—diisodithiobiuret.On agite le sel de dithiobiuret avec de l'éther (500 ml) et une solution d'hydroxyde de sodium (27 g) dans de l'eau (250 ml). On isole alors la solution éthérée, on 35 la sèche sur du sulfate de magnésium, puis on en évapore l'éther. On ajoute de l'éthanol (150 ml) contenant de l'hydrate d'hydrazi-r.e (50 g) à l'huile résiduelle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On évapore alors la solution sous vide et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-4-0 amino-5-benzylamino-l,2,4~triazole, P.F. l4-8-l4-9°C. —« 8ad original 69 31200 2k 2018077 EXEMPLE 20.- SuLvant 3e procédé décrit dans la première partie *de l'exemple 6, on chauffe au reflux dans de l'éthanol contenant de l'é-thylate de sodium dérivant d'hydrure de sodium (1,62 g; disper-5 sion à 50 % dans l'huile), du 5-di(éthylamino)-1, 2, 4—triazole (5 g) et du p-méthoxy-cc-méthylacrylate de méthyle (6,3 g). On isole par chromatographie la 2-éthylamino-4—éthyl-6-méthyl-5-oxo-* 4-a5-dihydro-s-triazolo/ï,5-a7pyrimidine, P.F. 14-4--14-5°C et on la cristallise dans le cyclohexane. 10 Par le procédé décrit dans la seconde partie de l'exem ple 6, on prépare le 3a5-di(éthylamino)-l,2,4—triazole, P.F. 160-161°C à partir de bromhydrate de S-éthyl-îT-éthylisothiourée et d'isothiocyanate d'éthyle,au lieu des dérivés n-propylés correspondants. 15 EXEMPLE 21.- On dissout du 3a5-di(éthylamino)-!,2,4~triazole (2 g) dans de l'éthanol (20 ml) contenant de l'éthylate de sodium (1,8g) et de l'acétoacétate d'éthyle (1,85 g)• °n chauffe la solution au reflux jusqu'au lendemain. On chasse alors l'éthanol par éva-20 poration sous vide, on ajoute de l'eau (30 ml) au résidu et on porte le pH à 3 au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On extrait la suspension résultante au moyen de chloroforme (3 fractions de 100 ml) puis on lave la solution chloroformique avec de l'eau (.25 ml) avant de la sécher et de l'évaporer. On cristallise dans 25 l'éthanol le solide résultant pour obtenir de la 2-éthylamino-4~ éthyl-5-méthyl-7-oxo-1f,7-dihydro-s-triazolo/iî, 5-a7pyrimidine, P.F. 250-252°C. EXEMPLE 22.- On chauffe au reflux pendant une nuit du 3a5-di(éthylami-30 no)-1,2,4—triazole (2 g), de l'acétoacétate d'éthyle (1,85-g) et de l'acide acétique glacial (10 ml). On refroidit ensuite la solution résultante pour obtenir des cristaux de 2-éthylamino-1*-éthyl-5-méthy 1-7-0X0-4-, 7-dihydro-s-triazolo/l, 5-a7pyrimidine, P.F. 250-252°C qu'on recueille et qu'on rince au moyen d'éther. 35 EXEMPLE 23.- Par le procédé décrit dans l'exemple 5a on acétyle de la 2-éthy lamino-4~éthyl-6-méthyl-5-oxo-4-, 5-dihydro-s-triazolo/ï, 5-a7-pyrimidine au moyen d'anhydride acétique dans la pyridine pour obtenir de la 4—éthyl-2-N-éthylacétamido-6-méthyl-5-oxo-4-, 5-dihy-4-0 dro-s-triazolo/T,5-a7pyrimidine, P.F. 78-79°C qu'on cristallise OFtîQrNAL 69 31200 25 2018077 dans l'hexane. EXEMPLE 2b.- On chauffe au reflux pendant 16 heures de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1+-n-propyl-1+3 5-dihydro-s-triazolo/l,5-a/pyrimidine 5 (10 g)3 de l'anhydride acétique (7*5 g) et de la pyridine (15 ml) puis on conserve le mélange résultant à la température ambiante pendant b8 heures. On dilue ensuite la solution .au moyen d'acétate d'éthyle (100 ml)3 puis on l'extrait successivement à l'aide d'acide chlorhydrique 2N (2 fractions de 100 ml)3 d'eau 10 (100 ml)3 d'hydrogénocarbonate de sodium 2N (100 ml) et d'eau (100 ml). On sèche alors la solution dans l'acétate d'éthyle, on l'évaporé et on cristallise le solide résiduel dans l'éthanol pour obtenir de la 2-acétamido-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl-lf35-di-hydro-s-triazoloj/ïj5-a7pyrimidine3 P.F. 170-172°C. 15 On évapore les liqueurs mères et on chromatographie le résidu sur une colonne garnie de gel de silice (250 g) pour éluer lfeidedftexare (50$) et d'acétate d'éthyle (5û$)un solide qu'on cristal lise dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir de la 2-W3Iî-diacétylamino-6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-J+35-dihydro-s-triazo-20 lo/ïJ5-â/pyi'imidine3 P.F. 76-77°C. EXEMPLE 25.- En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 8, on alkyle de la 2-amino-5-oxo-Jf35-dihydro-s-triazolo/l35-a7pyrimidine (10,75 g) au moyen d'hydrure de so-25 dium (3*7 g; dispersion à 50$ dans l'huile) et de 1-bromopropane (15 ml) dans le diméthylformamide. On cristallise dans l'acétate d'éthyle la 2-amino-5-oxo-4~n-propyl-*f,5-dihydro-s-triazolo~ /T,5-a/pyrimidine résultante, P.F. 158-160°C. En appliquant le procédé général décrit dans la seconde 30 partie de l'exemple 83 on prépare la 2-amino-5-oxo-î+35-clih.ydro-s-triazolo/ï35-a7pyrimidine, P.F. 279-282°C à partir de guanazole et de p,(3,diéthoxypropionate d'éthyle. EXEMPLE 26.- En appliquant le procédé général décrit dans la première 35 partie de l'exemple 8, on alkyle de la 2-amino-6-n-butyl-5-oxo-1+35-dihydro-s-triazolo^T,5-a/pyrimidine (5*5 g) au moyen d'hydrure de sodium (1315 g; dispersion à 50/* dans l'huile) et de 1-bromopropane (3,5 ml) dans le diméthylformamide. On cristallise dans le cyclohexane la 2-amino-6~ri~butyl-5-oxo-if-n-propyl-!-f-35~di-*+0 hydro-s-triazoio/l35-a/pyrimidine résultante, P.F. 106-107°C. bad original 26 69 31200 2018077 En appliquant le procédé général décrit dans la seconde partie de l'exemple 83 on prépare la 2-amino-6-n-butyl-5-oxo-ifi5~ dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine3 P.F..255°C à partir de guanazole et d'a-(diéthoxyméthyl)hexanoate d'éthyle. .5 EXEMPLE 27.- On dissout de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4--n-propyl-4-35-dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine (10 g) dans de la tétraline bouillante (150 ml) et on ajoute du pentasulfure de phosphore (10 g) à la solution. Après 15 minutes de chauffage au reflux3 10 on refroidit le mélange de réaction et on le verse dans une colonne garnie d'alumine neutre (50 g; qualité II3 humidifiée au moyen d'éther de pétrole3 intervalle d'ébullition 1+0-60°C). On élue la colonne au moyen d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition *f0-60°C) pour éliminer la tétraline3 puis au moyen d'éther de pétro-15 le contenant 50$ d'acétate d'éthyle pour isoler un solide jaune. On cristallise ce solide dans le cyclohexane pour obtenir la 2-amino-6-méthyl-4~n-propyl-5-th.ioxo-4-3 5-dihydro-s-triazoloJ/ï3 5-a7-pyrimidine3 P.F. l82-l84-°C. EXEMPLE 28.- 20 On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de brome (0328 ml) et de 2-amino-5-oxo-lf-n-propyl-4-,5-di-hydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine (0397 g) dans de l'acide acétique glacial. On filtre le solide qui se sépare3 on le rince à l'éther et on le cristallise dans l'eau pour obtenir de la 2-ami-25 no-6-bromo-5-oxo-lf-n-propyl-1f3 5-dihydro-s-triazolo^T3 5-a/pyrimi-dine3 P.F. l$k-±95°C. EXEMPLE 29.- ' * On ajoute une solution de 2-amirro-6-méthyl-5-oxo-If3 5-di-hydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine (25 g) dans le diméthylformamide 30 (500 ml) à de l'hydrure de sodium (7a5 gj dispersion a 50$ dans l'huile} lavé au préalable au moyen d'éther de pétrole bouillant dans l'intervalle de 4-0 à 60°C) et on agite la solution résultante pendant 1 heure. On ajoute du 2-bromopropane (30 ml) à la solution qu'on chauffe à 100°C pendant k heures. On évapore alors 35 1© solvant sous vide3 on ajoute de l'eau (200 ml) au résidu et on acidifie la solution résultante au moyen d'acide chlorhydrique con centré. On extrait la suspension résultante au moyen de chlorofor me (3 fractions de 250 ml)9 puis on sèche sur du sulfate de magnésium la solution chloroformique et on l'évaporé sous vide. On 4-0 chromât0graphie ensuite le solide résiduel sur une colonne d'alu- BAD ORlG^t1 69 31200 27 2018077 mine (1000 g; qualité II). A l'aide d'acétate d'éthyle à 20$ d'hexane, on élue un solide qu'on cristallise dans l'écétate d'éthyle pour obtenir de la 2-amino-4~isopropyl-6-méthyl-5"-oxo-4-, 5-dihydro-s-triazolo/ï,5-a7pyrimidine3 P.F". 170-174-°C. 5 De façon semblable, en remplaçant le 2-bromopropane par du 2-bromobutane ou du bromure de cyclopentyle, on obtient de la 2-amino-!+-s-butyl-6-méthyl-5-°xo-i-b5-ûihydro-s-triazolo/l35-a/- pyrimidine3 P.F. 108-109°G ou de la 2-amino-4~cyclopentyl-6-mé-thyl-5-oxo-lf35-dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine3 P.F. 162-10 166°C respectivement. EXEMPLE 10. - Eh appliquant le 'procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 83 on alkyle de la 2-amino-6- iéthyl-5-oxo-if35-diliydro-s-triazoloJ/T35-a7pyrimidine (25 g) au moyen d'hydrure 15 de sodium ('7*5 gj dispersion à 50$ dans l'huile) et de 1-bromo-butane (30 ml) dans le diméthylformamide (400 ml). On chromato-graphie le produit brut total sur une colonne garnie d'alumine (500 g; qualité II). A l'aide d'hexane à 4-0$ d'acétate d'éthyle3 on élUe un solide qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'é 20 thyle et d'hexane pour obtenir de la 2-n-butylamino-4~n-butyl-6-méthyl-5-oxo-4-35-dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine3 P.F. 82-83 °C. En poursuivant l'élution au moyen d'acétate d'éthyle à 10$ d'éthanol3 on obtient de la 2-amino-4~n-butyl-6-méthyl-5-oxo-25 4-35- EXEMPLE 11.- En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 83 on alkyle de la 2-amino-5-oxo-6-n-propyl-30 4-35-dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine (336 g) au moyen d'hydrure de sodium (039 g; dispersion à 50$ dans l'huile) et d'iodomé-thane (2,7 g) dans le diméthylformamide (110 ml). On obtient ain si de la 2-amino-4~méthyl-5-oxo-6-n-propyl-4-, 5-dihydro-s-triazolo /T35-a7pyrimidine3 P.F. 206-207°C qu'on cristallise dans l'étha-35 nol. EXEMPLE 12.- On fait bouillir dans l'acide acétique glacial pendant 50 heures du 3,5-d'i( éthylamino)-1,2,4—triazole (5 g) et du p-méthoxy a-méthylacrylate de méthyle (6,3 g). On ajoute de l'eau (100 ml) 4-0 et on extrait la suspension résultante au moyen de chloroforme —» feAD ORIGINAL 69 31200 28 2018077 (3 fractions de 100 ml). On lave la solution chloroformique successivement au moyen d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium (2 fois 50 ml) et d'eau (50 ml) et on la sèche. On évapore le chloroforme et on fait bouillir le solide résiduel avec de 5 l'éther de pétrole (50 ml; intervalle d'ébullition 1+0-60°C) après quoi on filtre la suspension. On cristallise le solide deux fois dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 2-éthylamino-4— éthyl-6-méthyl-7-oxo-1fj7-dihydro-s-triazolo^3 5-a7pyi*imidines P.P. 153-15)+°C. 10 EXEMPLE ■On répète le procédé décrit dans l'exemple 16 en remplaçant 1'isocyanate de phényle par de 1'isocyanate de méthyle. On obtient ainsi de la 2-(3-méthyluréido)-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl- lfJ>5-dihydro-s-triazoloi/la5;-a7pyrimidinei P.F. 220-221°C. 15 EXEMPLE 14-.- On dissout de la 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-4~ n-propyl-if35-dihydro-s-triazolo^T35-a/pyrimidine (2,8 g) dans du diméthylformamide (25 ml) contenant de l'hydrure de sodium (0,5 g; dispersion à 5°> dans l'huile,lavé au préalable au moyen d'éther 20 de pétrole bouillant dans l'intervalle de 4-0 à 60°C). On ajoute du 1-bromoéthylbenzène (2,0 g) à la solution qu'on agite ensuite pendant 1 heure à la température ambiante. On'dilue alors la solution à l'éther (200 ml) et on la lave au moyen d'eau (4- fractions de 25 ml). On sèche la solution éthérée sûr du suif?te de 25 magnésium, puis on l'évaporé et on cristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 4-0-60°C) pour obtenir de la 2-H-éthoxycarbonyl-N-oc-phényléthylamino-6-méthyl-5-oxo-4~ n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/ï35-a7p3'3?imidine3 P.F. 99-101°C. On répète le procédé ei-dessus?mais en remplaçant le 1-30 bromoéthylbenzène par du chlorure de jD-chlorobenzyle pour obtenir de la 2-H-éthoxycarbonyl-N-^-chlorobenzylamino-6-méthyl-5-oxo-4— n-propyl-4-35-dihydro-s-triazolo/l35-a7pyrimidine3 P.P. 110°C. De façon analogue, mais en remplaçant le 1-bromoéthylbenzène par de 1'iodométhanes on obtient de la 2-IT-éthoxycarbonyl-35 N-jaéthylamino-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-4-3 5-dihydro-s-triazolo-/135-a/pyrinidine. EXEMPLE 15.- On laisse reposer à la température ambiante- pendant 50 heures une solution de 2-N~éthoxycarbonyl-N-£-ahlorobenzylamino-4-0 6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-4-, 5-3ihydro-3-triazolo/ï, 5-a7pyrimidine bad original 69 31200 29 2018077 (3 g) et d'hydroxyde de sodium (1,0 g) dans du méthanol (100 ml). On acidifie alors la solution au moyen d'acide chlorhydrique dilué puis on l'évaporé sous vide» On agite le résidu avec de l'éther (150 ml) et de l'eau 5 (50ml) et on isole la phase éthérée qu'on lave au moyen d'eau (50 ml) qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on évapore. On cristallise le résidu dans le cyclohexane pour obtenir la 2-jD-chlorobenzylamino-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-^-j 5-dihydro-s-tria-zolo/l,5-a7pyrimidine, P.F. 109-110°C. 10 EXEMPLE 16.- ,0n conserve à la température ambiante pendant' 18 heures une solution de 2-N-éthoxycarbonyl-N-méthylamino-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/1,5-a7pyrirnidine (5 g) et d'hydroxyde de sodium (1 g) dans du méthanol (50 ml). On réduit alors 15 le volume au tiers de sa valeur initiale par évaporation sous vide et on ajoute de l'eau (50 ml) au résidu. On extrait la suspension résultante à l'aide de chloroforme (3 fractions de 100 ml), puis on. sèche la solution chloroformique et on l'évaporé. On cristallise à deux reprises le solide résiduel dans l'acétate d'é-20 thyle pour obtenir la 2-méthylamino-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-4-, 5-dihydro-*-s-triazolo/l,5-a/pyrimidine (P.F. 162-164-°C). EXEMPLE 17.- On laisse reposer à la température ambiante pendant 4-8 heures une solution de 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-4~n-25 propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/ï,5-a/pyrimidine (2,07 g) et d'hy-. droxyde de sodium (0,8 g) dans du méthanol (100 ml). On acidifie ensuite la solution au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on l'évaporé sous vide. On agite le résidu avec du chloroforme (100 ml) et de l'eau (50 ml), puis on isole la phase chlorofor-30 mique qu'on lave à l'eau (25 ml), qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on évapore sous vide. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl-4-,5-dihydro-s-triazolo/T, 5-a7pyrimidine, P.F. 164-165°C. 35 EXEMPLE 18.- En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 8, on alkyle une solution de 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-5-oxo-4-, 5-dihydro-s-triazolo/1,5-â7pyrimidine (1,8 g) dans le diméthylformamide au moyen d'hydrure de sodium (0,5 g; 40 dispersion à 50$ dans l'huile) et de 1-bromopropane pour obtenir bad original % 69 31200 2018077 la 2-hydroxyméthyl-6~méthyl-5-oxo-4—n-propyl^^-dihydro-s-tria-zolo/ï^-aTpyrimidinej P.F. 154~156°C. En appliquant le procédé général décrit dans la seconde partie de l'exemple 83 on prépare la 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-5-5 oxo-1fJ5-dihydro-s-triazolo/l35_a7pyrimidine3 P.F. 26l°C3 à partir de 3-amino-5-hydroxyméthyI-l3234~triazole et de p-méthoxydi-méthylacrylate de méthyle. En appliquant le procédé décrit par Allen et collabora-, teurs dans J. Org. Chem.3 24;3 793, (1959)> on prépare le 3-amino-10 5-hydroxyméthyl-l323triazole3 P.F. 188-190°C. Le produit obtenu est le 3-amino-5-hydroxyméthyl-l323 4—triazole et non son ester glycolique3 P.F. 113-115°G décrit par Allen et collaborateurs. EXEMPLE 19.- On ajoute goutte à goutte sous agitation, 5 ml d'une so-15 lution de trioxyde de chrome (26372 g) dans l'acide sulfurique concentré (23 ml) et de l'eau (appoint jusqu'à 100 ml) à une solution de 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl-4-35-cLihydro-s-triazolo/l35-a7pyrim.idine (1394- g) dans de l'acétone (100 ml).On agi te la suspension pendant 20 minutes encore avant d'en évaporer l'acé-20 tone sous vide à la température ambiante. On agite le résidu avec de l'eau (20 ml) et on filtre la suspension résultantes puis on lave le solide avec de l'eau (20 ml) et de l'acétone avant de le. recristalliser dans de l'eau pour obtenir la 2-carboxy-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4-3 5-dihydro-s-triazolo/T, 5-a/pyrimidine, P.F. 25 223-224-°C. EXEMPLE 4-0.- 0n chauffe ensemble au bain de vapeur pendant 15 minutes de la 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl-4-3 5-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine (135 g) et une solution'ammoniacale con-30 centrée (densité 0,885 25 ml), On recueille un solide par filtration et on le lave au moyen d'eau et d'acétone, puis on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir de la 2-carbamoyl-6-méthyl-5-oxo-4--n-propyl-4-, 5-dihydro-s-triazolo/l, 5-a/pyrimidine3 P .F. 24-2-2^3°G. - 35 . On prépare le dérivé 2-méthoxycarbonylé de départ comme suit ; On traite une solution de 2-carboxy-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyI-4-.5-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine (630 g) dans du méthanol (100 ml) et du chloroforme (50 ml) par un léger excès de 4-0 diazométhane dans l'éther. On évapore le mélange de réaction pour • 3ad original 69 31200 31 2018077 obtenir de la 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl-4-3 5--di-hydro-s-triazolo/lj5-a/pyrimidine3 P.F. 196-197°C. EXEMPLE 4-1.- On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 2-5 méthoxycarbonyl-6-méthyl-5-oxo-4~n-propyl-4-3 5-dihydro-s-triazolo-/ïi5-a7pyrimidine (135 g) et d'hydrate d'hydrazine (130 ml) dans de l'éthanol (50 ml)3 après quoi on la refroidit. On isole le solide cristallin ainsi formé qui est la 2-carbazoyl-6-méthyl-5-Qxo- 4-n-propyl-4-3 5 dihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine3 P.F. 211-212°C. 10 EXEMPLE 4-2.- . ^ On ajoute sous agitation du nitrite de sodium (14- ml) à une solution de 2-carbazoyl-6-méthyl-5-oxo-4—n-propyl^^-dihydro-s-triazolo/T^-J^Pyrifflidi11^ (5° mg) dans de l'éthanol (1 ml)3 de l'eau (1 ml) et de l'acide chlorhydrique 2F (032 ml). Après 15 15 minutes3 on ajoute du chloroforme (3 ml) et de l'eau (3 ml) à la solution. On sépare la phase chloroformique3 on la lave à l'eau (2. ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On ajoute de l'éthanol (10 ml) à la solution chloroformique qu'on maintient à volume constant par addition continue d'éthanol, tandis que la so-20 lution est maintenue à l'ébullition sans condenseur pendant 1 heure. .On évapore alors la solution sous vide et on cristallise le résidu: dans du cyclohexane pour obtenir la 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-1f-n-propyl-lf35-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine3 P.F. 173°C. ' 25 EXEMPLE 4-3.- En appliquant le procédé général décrit dans la première partie de l'exemple 83 on alkyle de la 2-amino-6-p-hydroxyéthyl- 5-°xo-4-35-dihydro-s-triazolo/ls5-a/pyrimiâine (1335 g) au moyen d'hydrure de sodium (0336 g; dispersion à 50$ dans l'huile) et de 30 1-bromopropane (3 ni) dans du diméthylforriiaEide (100 ml). On obtient ainsi'de la 2-amino-6-(3-hydroxyéthyl-5-oxo-4—n-propyl~4-3 5-dihydro-s-triazolo/ï35-a/pyrimidine3 P.F. 3.4-3-14-5°C,qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. En appliquant le procédé général décrit dans la seconde 35 partie de l'exemple 83 on prépare la 2-ar:iino~6~p~hydroxyéthyl-5-oxo-4-35-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimxdj.ne3 P.F. 259-260°C à partir de guanazole et d'a-diéthoxyméthyl-ï-butyrolactone. EXEMPLE 4-4-.- ■ A partir de .toute s-triazolo/1,5--â/py2*iEiidine faisant 40 l'objet de l'invention3 on peut préparer par des techniques £^.as- bad originaè: 69 31200 2018077 siques -des compositions pharmaceutiques qui en contiennent comme constituant .actif, comme illustré ci-après dans le cas d'un constituant actif particulier qui est la 2-aiaino-6-méthyl-5-oxo-i:F-n-propyl-if3 5-dihydro-s-triazolo/l3 5-â7pyrimidine, 5 mais il convient de noter que ce constituant actif pris .en une certaine quantité peut être remplacé par toute autre s-triazolo-/l35-.§7pyrimidine de l'invention prise en une quantité assurant un effet équivalent. Composition à pulvériser en aérosols 10 On prépare à partir des constituants ci-après une composi tion à pulvérisér en aéroso contenant le constituant actif3 les quantités précisées étant rapportées à une dose unitaire: 2-amino-6-méthyl-5~oxo-if~n-propyl-if3 5-dihydro-s-triazolo/ï35-a7pyrimidine 1 mg 15 acide oléique 10 ^ug dichlorodifluorométhane 61 mg trichlorofluorométhane 2b mg On mélange le constituant actif3 l'acide oléique et une fraction du dichlorodifluorométhane. On dilue la suspension avec le reste 20 du dichlorodifluorométhane et on en introduit la quantité requise dans des récipients pour aérosols en aluminium qu'on scelle au moyen d'une valve doseuse convenable. On met alors le contenu des récipients sous pression au moyen du trichlorofluorométhane. Comprimés 25 a) On comprime un mélange intime de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-i+- n-propyl-i+j5-dihydro-s-triazolo/î35-a7pyrimidine (^5$ en poids)3 d'amidon de maïs (31$ en poids)3 de phosphate de calcium (63$ en poids) et de stéarate de magnésium (035$ en poids), puis on broie le mélange résultant en granules en le faisant passer au tamis à 30 mailles de 1 mm. On presse les granules résultants en comprimés qui peuvent contenir 1 à 10 mg du constituant actif et qui se prêtent à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. b) On presse en comprimés pouvant contenir 1 à 5 du consti tuant actif un mélange Intime de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1f-n-propyl-35 1+35-dihydro-s-triazolo/l35-a/pyrimidine (235$ en poids)3 mannitol en granules (9535$ en poids), de stéarate de magnésium (1$ en poids) et d'acide stéarique (lft en poids). On obtient ainsi des comprimés solubles à administrer en les faisant fondre sous la langue. Pommade *f0 On prépare un mélange de la composition ci-après: bad original 69 31200 33 2018077 2-amino~6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-Jf, 5- dihydro-s-triazolo/ï35-.â7pyrimidine 2$ en poids paraffine liquide 10$ en poids paraffine blanche molle 88$ en poids . 5 en ajoutant le constituant actif à un mélange agité des paraffines chauffées à 65°C. On laisse le mélange refroidir et on entretient l'agitation jusqu'à ce qu'il soit froid. On obtient ainsi une pommade se prêtant à l'application topique à des fins théra-peutiqties. 10 Crème On prépare un mélange de la composition suivante: ^-amino-ô-méthyl-^-oxo-^-n-propyl-1^ 5- dihydro-s-triazolo/ïj J-a/pyrirnidine 1$ en poids acide stéarique 20$ en poids 15 huile d'arachide l*f$ en poids paraffine liquide 5$ en poids alcool cétostéarylique 5$ en poids triéthanolamine 2*5$ en poids eau 53$ en poids 20 en ajoutant une solution à 60°C formée à partir du constituant acti4 de la triéthanolamine et de l'eau à un mélange agité de l'acide stéariquea de l'huile d'arachide3 de la paraffine liquide et de l'alcool cétostéarylique chauffé à 65°C. On poursuit l'agitation après l'exécution du mélange et on laisse la tempé-25 rature diminuer jusqu'à tf0°C. On homogéiiéise alors le mélange en le faisant passer au broyeur colloïdal pour obtenir une crème se prêtant à l'application topique à des fins thérapeutiques. bad original 69 31200 3*f 2018077 REVENDICATIONS 1.- Triazolo-pyrimidines répondant à la formule: Y 10 ou R represente un radical amino3 un radical amino portant un ou k k . k deux radicaux acyle de formule r .co- ou r .cs-, ou r represente un radical alkyle ou alkoxy comptant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle ou halophényle, un radical alkylamino comptant 1 à 10 atomes de carbone, un radical phénylalkylamino ou un radical 15 (halophényl)alkylamino cooptant jusqu'à 35 atomes de carbone, un radical acylé dérivant des radicaux de ces trois derniers types dont le radical acyle a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, un radical dialkylamino comptant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical dérivant de l'urée portant éventuellement comme substituant 20 un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou' halophényle, un radical carboxy, un radical hy-' droxyméthyle, ou un radical carbamoyle ou carbazoyle portant éventuellement chacun comme substituant un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone; R^ représente un radical alkyle comptant 1 à 10 25 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comptant 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle comptant jusqu'à ^ atomes de carbone; R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène .ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; l'un des symboles X et Y représente un radical oxo ou thioxo, tan.-30 dis que l'autre de ces symboles représente l'atome d'hydrogène ou lui radical alkyle comptant 1 à *+ atomes de carbone, étant- entendu que lorsque X représente un radical oxo ou thioxo, le noyau comporte une double liaison entre les atomes de carbone en positions 6©fc 7 et que lorsque Y représente un radical oxo ou thioxo, le noyau 35 comporte une double liaison entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 , ainsi que les sels d'addition de bases pharmaceuti-quement acceptables des triazolo-pyrimidines qui comportent un radical acide. 0AD Original 69 31200 35 2018077 2„- Triazolo-pyrimidines suivant la revendication 1 dans la formule desquelles R"*" représente un radical amino, un radical amino portant un ou deux radicaux acyle de formule R^CO-, où. R^ représente un radical alkyle ou alkoxy comptant 1 à 6 atomes de car 5 bone, ou. un radical phényle ou halophényle, un radical alkylamino comptant 1 à 10 atomes de carbone, un radical phénylalkylamino ou (halophényl)alkylamino comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, un radical acylé dérivant des radicaux de ces trois derniers types dont le radical acyle est tel que ci-dessus, un radical dialkyl-10 amino comptant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical dérivant de l'urée portant éventuellement comme substituant un radical alkyle comptant 1 & 6 atomes de carbone ou un radical phényle ou halophényle, un radical carboxy, ou un radical carbamoyle ou carbazoyle portant chaoun éventuellement comme substituant un radi- - p 15 cal alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone ; et R représente un radical alkyle comptant 1 à 10 atomes de carbone ou un radical alkényle comptant jusqu'à 4 atomes de carbone» 3.- Triazolo-pyrimidines suivant la revendication 1 dans la formule desquelles R"*" représente un radical amino, un radical 20 amino portant un ou deux radicaux acyle de formule R^.CO- ou R^oOS-, ou R^ représente un radical alkyle ou alkoxy comptant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou chlorophényle, un radical alkylamino comptant 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzylamino ou chlorobenzylamino, -un radical acylé dérivant des 25 radicaux de ces trois derniers types dont le radical acyle répond à la formule R^CO-, où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-deésus, un radical dialkylamino dont chaque chaîne alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, un radical dérivant de l'urée portant éventuellement comme substituant un radical méthyle, phé-30 nyle ou chlorophényle, un radical hydroxyméthyle, un radical car- ■ 2 bamoyle ou un radical carbazoyle ; R représente un radical alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical allyle ou cyclo-pentyle ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone, X représente 35 un radical oxo ou thioxo ; Y représente un atome d'hydrogène ou "un radical méthyle ; et le noyau comporte une double liaison entre les atomes de carbone en positions 6 et 7; 4.- Triazolo-pyrimidines suivant la revendication 3 dans 2 - 3 la formule desquelles R représente un radical n-propyle, R^ un 40 radical méthyle, X un radical oxo et Y un atome d'hydrogène» ^ bad original 69 31200 36 2018077 5*- La 2-amino-6-méthyl-5--oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo /L, 5Tâ7pyrinn.clirie. 6»- La 2-acétamido~6-méthyl-5-oxo-4-çi--propyl-4» 5-dihydro-s-triazolo^L,5-a7pyrimidine ou la 6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-2-n-5 propylamino-4»5-dihydro-s-triazolo/ï,5-a7pyrimidine; les 5-oxo-4>5-dihydro-s-triazolo/î,5-&7pyrimidines substituées comme suit: 2-amino-6-méthyl-4-n-butyl-, 2-amino-6-méthyl-4-allyl-, 2-amino-7-méthyl-4-n-propyl, 2-diméthylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-di-n-propylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-isopropylamino-6-méthyl-4- 10 n-propyl-, 2-£-chlorobenzamido-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-éthoxythio-carbonylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-éthpxycarbonylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-(3-phényluréido)-6-méthyl-4-n-propyl- ou 2-amino-4»6-di-n-propyl-; les 5-oxo-4>5-dihydro-s-triazolo/l,5-a7pyrimidines substituées comme suit: 2-N,N-diacétylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 15 2-N-éthoxycarbonyl-N-a-phénylétliylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-amino-6-méthyl-4-s-butyl-, 2-amino-6-méthyl-4-cyclopentyl- ou 2-amino-6-n-butyl-4-n-propyl-. 7.- La 2-benzylamino-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4»5-di-hydro-s-triazolo^[» 5-a7pyrimidine» 20 8.- Procédé de préparation d'une triazolo-pyrimidine sui vant la revendication 1, caractérisé en ce que: a) dans le•cas d'un dérivé de formule 1 dans laquelle X ou Y représente un radical oxo, R"^" a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, mais ne représente ni un radical car- 3 25 bazoyle ni un radical dérivant de l'urée, et R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, mais ne représente pas un atome d'halogène, on condense un dérivé de triazole de formule: HN N y*1 30 35 r2nh- N 1 2 où r a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et r a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, avec un ester non saturé de formule: r6 ^ or5 ^COOR5 «z " R où R a la signification qui lui a été donnée ci-d'essus, R re- 69 31200 37 2018077 £ présente un radical alkyle comptant 1 à V atomes de carbone et Pi représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 1 à atomes de carbone; b) . dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle Y- re-• 5 présente un radical oxo et R1 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, on condense un dérivé de triazole de formule: HN-N W r / 10 r2nh. :N' n o où R -et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un p-cétoester de formule: R3^_ ^COOR^ 15 v Ç 6 ou R-' et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et R^ a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1; 20 c) drans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle X ou Y représente un radical oxo et R^" a la signification qui lui a été donnée dans la revendication l,mais ne représente ni un radical carbamoyle ni un radical carbazoyle ni encore un radical dérivant de l'urée, on fait réagir une triazolo-pyrimidine de formule: 25 Y 30 où X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 3, mais ne représentent pas un radical thioxo, R^ a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et R"*" a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-des- p p 35 sus, avec un composé de formule R -Q, où R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et Q représente un atome d'halogène ou un radical de formule -O.SOpOR2 ou-0.S02R^s où R^ représente un radical phényle.portant éventuellement comme substituant un.radical alkyle comptant 1 à 3 atomes de carbone; 1+0 d) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle X ou Y bâd orîgwal. 69 31200 58 2018077 représente un radical oxo et îr représente un radical de formule -NHR®3 où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical allcy-le comptant 1 à 10 atomes de carbone, ou bien un radical phénylalkyle ou halophénylalkyle comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, 5 mais ne représente ni un radical a-phénylalkyle ni un ràiical Y 15 où X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication l,mais ne représentent pas un radical thioxo, R2 et RJ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R'' représente un radical a-phénylalkyle comptant 7 à 10 atomes 20 de carbone. e) dans le.cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R* re- . présente un radical alkyle de formule -NHR^"0, où R^° représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 1 à 10 atomes de carbone, ou bien un radical phénylalkyle ou (halophényl)alkyle 25 comptant jusqu'à 15 atomes de carbone, on soumet à l'hydrolyse une triazolo-pyrimidine de formule: Y ^ p *2 où R-, R-5, X et Y ont les significations qui leur or.t été données 10 3fs dans-la revendication 1, R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus., et R"^ représente un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone; f) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R"*" re présente un radical de formule -NH.COOR"1"1, on fait réagir le dé-M3 rivé correspondant de formule I dans laquelle R1 représente un ra bad original 69 31200 39 2018077 dical carbazoyle avec de l'acide nitreux pour former l'azide d'acide,puis on fait réagir cet azide avec un alcool de- formule R^OH g) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle X ou Y représente un radical oxo et R"1" représente un radical carboxyle, 5 on oxyde une triazolo-pyrimidine de formule: Y 10 ? r\ N N ' 2 R où x et Y ont les significations qui leur ont été données dans la 15 revendication l,.mais ne représentent pas un radical thioxo, et R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1; h) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R1 re présente un radical alkylamino, dialkylamino, phénylalkylamino 20 ou (halophényl)alkylamino, on alkyle le dérivé correspondant de formule I dans laquelle R1 représente un radical amino: ' n I) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R re présente un radical amino portant un ou deux radicaux acyle de formule R1*. CO- ou R^CS-, où R^ a la signification qui lui a été 25 donnée dans la revendication 1, ou bien un dérivé acylé d'un radical amino monosubstitué, comme.défini dans la revendication 1, on acyle le dérivé correspondant de formule I dans laquelle R^" représente un radical amino ou un radical amino monosubstitué à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide de formule 30 R^.COOH ou R^CS.OH; j) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R"*" re présente un radical amino portant un radical acyle de formule R^.CO- ou R^.CS-, ou R^ représente un radical alkoxy comptant 1 à 6 atomes de carbone, on fait réagir un alcanol de formule R^.OH 35 avec un isocyanate ou un isothiocyanate dérivant du composé correspondant de formule I dans laquelle R"3" représente un radical amino; k) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R"*" .re présente un radical acylé dérivant d'un radical amino monosubsti-*+0 tué, comme défini dans la revendication 1, on alkyle le dérivé 69 31200 40 2018077 correspondant de formule I dans laquelle R represente un radical h k- 1». amino portant un radical acyle de formule R .CO- ou R . CS-, où R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1; 1) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R1 re- 5 présente un radical carbamoyle ou carbazoyle, on estérifie le dérivé correspondant de formule I dans laquelle R"*" représente un radical carboxy, et on fait réagir le composé résultant avec un com- 12 ^ 12 posé de formule R NIL,, ou R représente un atome d'hydrogène ou un radical amino respectivement; 10 m) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle X ou Y représente un radical thioxo, aucun autre radical carbonyle n'étant présent, on chauffe le dérivé correspondant de formule I dans laquelle X ou Y représente un radical oxo avec du pentasul-fure de phosphore à 100-200°C en présence d'un solvant; 15 n) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R^ re présente un atome d'halogène, on soumet à une halogénation nucléaire le dérivé correspondant dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, ou bien o) dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R1 re- 20 présente un radical dérivant de l'urée, on fait réagir le composé correspondant dé formule I avec un isocyanate. 9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une triazolo-pyrimidine suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou véhicule pharma-25 ceutiquement acceptable. 10.- Composition suivant la revendication 9 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale.