Brevet FR3077201A1 (20190802)

REVENDICATIONS1. Sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier sel d'addition d'acide, d'un composé de formule (I), pour utilisation pour la prévention ou le traitement d'une douleur relative au nerf trijumeau : H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I) dans laquelle : o R1 représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement-substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, - un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R2 représente : - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; 26 o R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment, - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 5 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. 10 et o OR4 représente - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', dans chacun de ces radicaux R' représente : - une alkyle en C1-Cs, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par 15 un groupement alkoxy en Cl-C3, de préférence un groupe alkyle en Cr C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupement cycloalkyle de Cs-Cs, de préférence un groupe cycloalkyle en C5-C6, - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; 20 - un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', dans chacun de ces radicaux R' a la même signification que précédemment et R" représente : - un atome d'hydrogène, - une chaîne alkyle en Cl-Cs linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement alkoxy de Cl-C3, de préférence un 25 groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupe cycloalkyle de Cs-Cs, de préférence un groupe cycloalkyle en Cs-Cs, - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; 30 - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment ; - un radical glycoside tel que D-glucose, 0-D-glucopyranose, a- ou [3-galactopyranose ; - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3; - un radical OCH(CH2OH)2. 35 27\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R étant tel que défini dans la revendication 1, et représentant en particulier une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. 5\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. 10\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical OH ou SH. 15\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que OR4 représente un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', le radical R' représentant une chaîne alkyle en C1-C4, et le radical R" représentant un radical méthyle, CH(CH3)2, cyclohexyle ou phényle. 20\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est sous forme de sel de fumarate.\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) suivante : 25 K, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II) dans laquelle : o K représente un anion phosphate, chlorure, acétate, méthanesulfonate, borate, lactate, fumarate, succinate, hémisuccinate, citrate, tartrate, hémitartrate, maléate, ascorbate, hemifumarate, hexanoate, heptanoate, hippurate, hydrocinnamate, phénylglyoxylate ou 30 nicotinate, de préférence K représente un anion fumarate ; o R1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbones, substituée ou non par un groupement OR, SR ou S(0)R dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, un radical phényle ou benzyle ; 35 o R2 représente : 28 un groupe phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : *1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, un hydroxyle ou un thiol, un éther OR ou un thio-ether SR, R ayant la même signification que ci-dessus, *un cycle aromatique ou hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome 5 étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R3 représente : 10 - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe OH, OR, SH ou SR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un groupe phényle ou benzyle substitué ou non par 1 à 5 halogènes notamment le 15 fluor, par un groupe OR ou SR, R ayant la même définition que ci-dessus ; o OR4 représente : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', - un groupement OCH2OCOR' ou OCH(CH3)OCOOR', ou - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', 20 R' représentant un alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés suivants : 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl 25 disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-amine, 1-(2-(1-(2-méthanesulfonyléthoxycarbonyI)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbony1))-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-epropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 30 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbony1)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-thiophèn3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-l-acétoxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 35 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 29 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(3,4,5,6-tétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbony1) -éthylcarbamoy1)- 3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 5 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonyI)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbony1) -2-hydroxypropylcarbamoy1)-3- phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl-propyl 10 disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 3-(2-amino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfany1)-2-benzyl-N-(5-éthyl-(1,3,4) -thiadiazol-2- y1)-propionamide, 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-2-méthyl-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 15 1-(24(cyclohexyl-éthoxycarbonyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl- propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((éthoxycarbonyloxy-phényl-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-2-((1-propionyloxy-éthoxycarbonylméthyl) -carbamoy1)- 20 propyldisulfanylméthyl)-propyl-amine, 1-(2-((2-méthy1-1-propionyloxy-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((cyclohexyl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 25 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-2-( (phényl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1)- propyl disulfanylméthyl)-propyl-amine.\n<CLM>\1\tSel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (5S, 10S)-10-benzy1-16-methy1-11, 14, 18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5- 30 aminium fumarate.\n<CLM>\1\tComposition pour utilisation pour la prévention ou le traitement d'une douleur relative au nerf trijumeau, comprenant à titre de principe actif au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des 30 revendications 1 à 6, 8 et 9 ou au moins un sel de formule (II) tel que défini dans la revendication 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposition pour utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle 5 comprend en outre un second principe actif utile pour traiter la douleur relative au nerf trijumeau choisi parmi les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les opioïdes, les triptans, les modulateurs de GABA, les inhibiteurs ds canaux sodiques Nav 1.7, les inhibiteurs de l'action du CGRP et/ou les cannabinoïdes. 10\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 11, caractérisé en ce que le second principe actif est choisi parmi choisi parmi la morphine, le A9 THC, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine, la gabapentine ou la prégabaline. 15\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou composition selon les revendications 10, 11 ou 12, pour utilisation pour traiter ou prévenir la migraine ou la névralgie du trijumeau.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou composition selon les 20 revendications 10, 11 ou 12, pour utilisation pour traiter ou prévenir la névralgie essentielle du trijumeau, la névralgie symptomatique du trijumeau, la migraine, l'allodynie cutanée céphalique, l'algie vasculaire de la face, ou la douleur périphérique trigéminale associée à la sclérose en plaques.