Brevet FR3074420A1 (20190607)

REVENDICATIONS1. Nanoplateforme active constituoe : d'une nanoplateforme (NPC2) comprenant ou constituoe de carbone, d'hydrogene, d'oxygene, et d'azote, d'une molecule active antitumorale (M), d'un oventuel fluorophore (F), et d'un oventuel agent d'adressage (A), et dans laquelle NPC2 est hoe par liaisons covalentes avec M via un linker L, ladite nanoplateforme NPC2 possedant les proprietes suivantes : la solubilito de NPC2 en milieu aqueux est de 25 a 500 g/L le module de Young de NPC2 est de 1 a 4 GPa, la densito de NPC2 est de 1 a 3, la taille seche de NPC2 est de 10 a 40 nm, le diametre hydrodynamique de NPC2 est de 10 a 150 nm, NPC2 est substantiellement amorphe ladite nanoplateforme NPC2 possedant un nombre de fonctions amine primaire de greffage en surface de 0.3 a 7 mmol par gramme de nanoplateforme, ladite molecule active antitumorale M ayant une solubilito en milieu aqueux inferieure a 200 mg/I, ladite nanoplateforme active ayant une solubilito en milieu aqueux de 5 a 500 g/I, avec la reserve que : - NPC2 soit substantiellement depourvue de lipides, d'acides nucleiques, de proteines et de peptides.\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon la revendication 1, dans laquelle : o ladite nanoplateforme active comprend un fluorophore F et dans laquelle NPC2 est hoe par liaisons covalentes avec F, via un linker LF, ou o ladite nanoplateforme active comprend un agent d'adressage A et dans laquelle NPC2 est hoe par liaisons covalentes avec A, via un linker LA, ou o dans laquelle ladite nanoplateforme active comprend un fluorophore F et un agent d'adressage A et dans laquelle NPC2 est hoe par liaisons covalentes avec F via un linker LF et NPC2 est hoe par liaisons covalentes avec A via un linker LA.\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule I 69 (L,) ( F) f f N c L M (LA) (A) a a Formule I dans laquelle : - NPR reprosente le cceur de la nanoplateforme NPC2 sans les fonctions de 5 greffage situees en surface, NPC2 ayant la signification de la revendication 1 - M, F et A ayant les significations de la revendication 1, - f et a sont des nombres entiers valant indopendamment 0 ou 1, - LF, L et LA representent les linkers liant par l'intermediaire de liaisons 10 covalentes le cceur de la nanoplateforme NIDc avec les composes F, M et A de Formule II, Formule Ila et Formule Ilb, ZF-RF-QF )IF Formule II T Z-R-Q 15 Formule Ila dans TA ZA-RA-QA IA Formule Ilb lesquelles : o TF, T et TA representent les fonctions de greffage de la 20 nanoplateforme NPC2 apres leur integration dans les linkers LF, L et o o LA, ZF, Z et ZA representent les fonctions de liaison des linkers LF, L et LA apres leur liaison sur les fonctions de greffage TF, T et TA, RF, R et RA representent les chaines fonctionnelles des linkers LF, L 25 o et LA, QF, Q et QA representent les fonctions de liaison des linkers LF, L et o LA apres leur liaison sur le fluorophore, la molecule active antitumorale et ('agent d'adressage, I, IF et IA sont des nombres entiers egaux ou differents entre eux et 30 valant 0 ou\n<CLM>\1\tTF 70\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon I'une quelconque des revendications 1 a 3, dans laquelle : ladite nanoplateforme active est de Formule III, 5 N R CO- M I Formule III dans laquelle : - NIDc, T, Z, R, Q et I ont les significations de la revendication 3, ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule IV, NPc T Z R Q M 10 Formule IV 15 dans laquelle : - TF, ZF, RF, QF et IF ont les significations de la revendication 3 ou, dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule VI, TF F Z RQ M Formule VI 20 ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule VII, ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule V, F-RF-QF F IF R Q Formule V IA Formule VII dans laquelle : - TA, ZA, RA, QA et IA ont les significations de la revendication\n<CLM>\1\t5 ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule VIII, Z RQ M I TA ZA-RA-QA-A Formule VIII ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule IX, 10 Formule IX ou dans laquelle ladite nanoplateforme active est de Formule X, R Q A-RA-QA 71 TF ZF-RF-QF-F 1 Z RQ M ZA-RA-QA-A Formule X 72\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, dans laquelle ladite molecule active antitumorale M est choisie parmi les taxanes comme le paclitaxel ou les anthracyclines comme la doxorubicine.\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, dans 5 laquelle ledit fluorophore F est choisi parmi la Rhodamine B, la Fluoresceine isocyanate, la Lucifer Yellow cadaverine, la famille des Alexa Fluor ou la famille des cyanines NIR.\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, dans laquelle lesdits linkers L, LF et LA sont choisis parmi les composes de Formule 10 XI. o O 0 R3 R3 O 7 RA1 \ Formule XI dans laquelle : - R1 et R2 sont indopendamment choisis parmi : -NH-, -COO, -NHCO-, -0-, - 15 OCO-, -NHCSNH- et -NHCONH-. - R3 est choisi parmi : -NH- ; -COO- ;-0-...\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon l'une quelconque des revendications 1 a 7 repondant a la Formule XII ou a la Formule XIIA, HN Rhodamine B 0 N Paclitaxel o 0 20 Formule XII 0 HN Rhodamine B N c NH Doxorubicine 0 73 Formule XIIA dans laquelle : - NP, a la signification de la revendication\n<CLM>\1\t9. Procede de preparation d'une nanoplateforme active telle que definie dans les 5 revendications 1 a 8, comprenant une otape de greffage d'une molecule active antitumorale, - par une oventuelle mise en contact d'une nanoplateforme NPC2 avec un precurseur L' dudit linker L, pour obtenir une nanoplateforme hoe par liaison covalente audit linker L, suivie 10 - par la mise en contact de ladite nanoplateforme hoe par liaison covalente audit linker L avec une molecule active antitumorale M, dans lequel NPC2, L et M ont les significations des revendications 1 et 3, pour obtenir une nanoplateforme active constituoe d'une nanoplateforme hoe par liaison covalente a ladite molecule active antitumorale. 15\n<CLM>\1\tProcede de preparation d'une nanoplateforme active, selon la revendication 9, comprenant les otapes suivantes : a. une oventuelle otape de refonctionnalisation d'une nanoplateforme, - par la mise en contact d'une nanoplateforme avec une molecule organique de type a-co diamino-alcane, comportant deux fonctions 20 amine de preference deux fonctions amine primaire et/ou secondaire et de fawn encore plus preforentielle deux fonctions amine primaire pour accroltre le taux de fonctions de greffage comportant des groupements amine en surface de ladite nanoplateforme et ainsi obtenir une nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe, 25 b. une oventuelle otape de liaison d'un fluorophore, - par une oventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe avec precurseur LF' dudit linker LF, pour obtenir une nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit linker LF, suivie 30 - par une oventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit linker LF avec un fluorophore F, pour obtenir une nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit fluorophore F, 35 c. une otape de greffage d'une molecule active antitumorale, - par une oventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit fluorophore F, avec un precurseur L' dudit linker L, pour obtenir une nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe, oventuellement hoe audit fluorophore F et hoe par liaison covalente audit linker L, suivie 74 - par la mise en contact de ladite nanoplateforme oventuellement refonctionnalisoe, oventuellement hoe audit fluorophore F et hoe par liaison covalente audit linker L avec une molecule active antitumorale M, pour obtenir une nanoplateforme active constituoe d'une 5 nanoplateforme hoe par liaison covalente a ladite molecule active antitumorale M, oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit fluorophore F, d. une oventuelle otape de liaison d'un agent d'adressage, - par une oventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme hoe par 10 liaison covalente a ladite molecule active antitumorale M, oventuellement refonctionnalisoe et oventuellement hoe audit fluorophore F avec un precurseur LA' dudit linker LA, pour obtenir une nanoplateforme hoe par liaison covalente a ladite molecule active antitumorale M, oventuellement refonctionnalisoe, oventuellement 15 hoe audit fluorophore F et oventuellement lie audit linker LA, suivie - par une oventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme hoe par liaison covalente a ladite molecule active antitumorale M, oventuellement refonctionnalisoe, oventuellement hoe audit fluorophore F et oventuellement lie audit linker LA avec un d'agent 20 d'adressage A, dans lequel NPC2, LF, L, LA, F, M et A ont les significations des revendications 1 et 3, pour obtenir une nanoplateforme active constituoe d'une nanoplateforme hoe 25 par liaison covalente a ladite molecule active antitumorale M, oventuellement refonctionnalisoe, oventuellement hoe audit fluorophore F et oventuellement hoe audit agent d'adressage A.\n<CLM>\1\tProcede de preparation d'une nanoplateforme active, selon l'une quelconque 30 des revendications 9 et 10, ladite nanoplateforme active otant de Formule I, (LF) ( F ) I f f NPc L M (LA) (A) a a Formule I dans laquelle : - NIDc, F, M, A, T, TF, TA, Z, ZF, ZA, R, RF, RA, Q, QF, QA, I, IF, IA, a et f ont 35 les significations de la revendication 3, 75 ledit procede comprenant : a. une oventuelle otape de refonctionnalisation par mise en contact d'une nanoplateforme NPC1 de Formule a NH2 NPc -COOH Formule a OH 5 avec une molecule organique de type a-co diamino-alcane, comportant deux fonctions amine de preference deux fonctions amine primaire et/ou secondaire et de fawn encore plus preforentielle deux fonctions amine primaire, pour obtenir une nanoplateforme NPC2 de Formule b ou de Formule B, (NH 2)( +b+d) (7-1 f NPc -T Formule B NPc -COOH(1-b) Formule b 10 OH (1-d) dans lesquelles : - b et d sont des nombres reels compris entre 0 et 1 correspondant respectivement au taux de refonctionnalisation des fonctions de greffage COOH en NH2 au taux de refonctionnalisation des fonctions 15 de greffage OH en NH2, - les fonctions de greffage TF, T et TA sont choisies parmi les fonctions de greffage de la nanoplateforme de Formule b (NH2, COOH, OH), - a et f sont des nombres entiers valant 0 ou 1, egaux ou differents. b. une oventuelle otape de liaison d'un fluorophore par l'eventuelle mise en 20 contact d'un precurseur de linker LF' de Formule 1 ZF-RF-QF Formule 1 avec une nanoplateforme NPC2 de Formule B pour obtenir une nanoplateforme de Formule C (LF 1 f 25 Formule C suivie par la mise en contact de ladite nanoplateforme de Formule C avec ledit fluorophore F pour obtenir une nanoplateforme de Formule D, 76 Formule D c. une otape de greffage d'une molecule active antitumorale par l'eventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme de Formule D avec un precurseur de linker L' de Formule 2 5 Formule 2 pour obtenir une nanoplateforme de Formule E, (L Formule E (TA)a suivie par la mise en contact de ladite nanoplateforme de Formule E avec 10 ladite molecule active antitumorale M pour obtenir une nanoplateforme active de Formule F, (LF f -M Formule F (TA a d. une oventuelle otape de liaison d'un agent d'adressage par l'eventuelle mise en contact de ladite nanoplateforme active de Formule F avec un 15 precurseur de linker LA' de Formule 3 ZA-RA-QA Formule 3 pour obtenir une nanoplateforme active de Formule G, 77 L-M Formule G suivie par la mise en contact de ladite nanoplateforme active de Formule G avec ledit agent d'adressage A pour obtenir ladite nanoplateforme active de Formule I. 5\n<CLM>\1\tProcede de preparation d'une nanoplateforme active selon I'une quelconque des revendications 9 a 11, ladite nanoplateforme active otant de Formule XII, HN Rhodamine B 0 N Paclitaxel o 0 Formule XII dans laquelle : 10 - NPc a la signification de la revendication\n<CLM>\1\tledit procede comprenant : a. une otape de synthese d'une nanoplateforme NPC1 de Formule a, NH2 NPc -COOH Formule a OH par la mise en contact d'acide citrique avec du diethylenetriamine dans 15 l'eau sous micro-ondes avec une puissance de 500 a 1000 W, notamment 600 W, pendant un temps de 1 a 5 minutes, notamment 2 minutes, pour obtenir ladite nanoplateforme de Formule a, b. une otape de refonctionnalisation de ladite nanoplateforme NPC1 de Formule a, par la mise en contact de ladite nanoplateforme NPC1 de 20 Formule a avec un exces de 1,2-6thylenediamine a une temperature comprise de 100 a 150°C pendant 2 a 24 heures, notamment 12 heures, pour obtenir une nanoplateforme NPC2 de Formule b ou de Formule AE, V 5 78 (NH2)(i+b+d) NH2 -COOH(t-b) Formule b -NH2 Formule AE OH(i_d) dans laquelle : - b et d ont la signification de la revendication\n<CLM>\1\tselon le schema, c. une etape de liaison d'un fluorophore par la mise en contact d'un fluorophore F constitue par de la Rhodamine B, avec ladite nanoplateforme NPC2 de Formule AE, pour obtenir une nanoplateforme de Formule AF HN Rhodamine B aliff NH2 Formule AF 10 d. une etape de greffage d'une molecule active antitumorale par la mise en contact de ladite nanoplateforme de Formule AF avec un precurseur de linker L', de l'anhydre succinique et une base, du Na2CO3, pour obtenir Ia nanoplateforme de Formule AG HN Rhodamine B 0 NH OH Formule AG 0 15 suivie par Ia mise en contact de ladite nanoplateforme de Formule AG avec ladite molecule active antitumorale M, du paclitaxel, pour obtenir ladite nanoplateforme active de Formule XII,\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon I'une quelconque des revendications 1 a 8, pour son utilisation comme medicament. 20\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant au moins une nanoplateforme active selon I'une quelconque des revendications 1 a 8, oil ladite molecule active antitumorale M est du paclitaxel ou de la doxorubicine et ladite nanoplateforme active etant en association avec un excipient pharmacologiquement acceptable.\n<CLM>\1\tNanoplateforme active selon I'une quelconque des revendications 1 a 8, pour son 25 utilisation dans le traitement de cancers et des tumeurs cerebrales plus particulierement le glioblastome et les metastases cerebrales issues de differentes tumeurs primaires.