Brevet FR3067028A1 (20181207)

REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; dans laquelle : RI représente H ou OH; R2 représente un radical Ci_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; C6loaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical Ci_salkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical Cl_ salkoxyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical Ci_shaloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical C1.5haloalkoxyle linéaire, ramifié ou cyclique ; un radical Cs_whétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical Cl_salkoxyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical C1- shaloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un radical Clealoalkoxyle linéaire, ramifié ou cyclique ; ou un radical C2_5hétérocycle, de préférence C4_5hétérocycle, saturé ou insaturé; de préférence insaturé, comprenant de 1 à 3 hétéroatome(s) choisi(s) dans le groupe comprenant 0, N et S, Y représente H ou un radical Ci_salkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; ou bien Y pris ensemble avec R2 forme un cycle à 5 ou 6 chainons ; n représente 0, 1, 2, 3 ou 4; Ar représente un hétérocyle bicyclique de structure : 3067028 85 dans laquelle : 5 R3 représente H, un atome d'halogène, un radical -0R6 ou -NR6AR6B ; dans lequel R6 représente un radical H, Ci_salkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; et R6A et R6B représentent indépendamment H, Cl_ salkyle linéaire, ramifié ou cyclique ou Csloaryle ; R4 représente H; un radical Ctsalkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; ou un 10 radical -C(=0)R7 dans lequel R7 représente un radical Cl_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; et X représente 0 ou S.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, ayant la configuration suivante: OU 15\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel n représente 2 ou\n<CLM>\1\t4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R1 20 représente OH. 3067028 86\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente H, méthyle ou bien Y pris ensemble avec R2 forme un cycle à 5 chainons ; de préférence Y représente H. 5\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel lorsque Y pris ensemble avec R2 forme un cycle à 5 ou 6 chainons ; le carbone en alpha de la fonction cétone qui porte Y est un centre de chiralité de configuration R ou S, ou bien racémique. 10\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel Ar répond à la formule suivante : dans laquelle 15 R3 représente H; un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br, de préférence Cl; un radical -0R5 où R5 représente H, méthyle ou éthyle ; ou un radical -NR6AR6B où R6A et R6B représentent indépendamment H, méthyle ou éthyle; et R4 représente H ou méthyle, ou 20 ee dans laquelle R3 représente H; un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br, de préférence Cl; un radical -0R5 où R5 représente H, méthyle ou éthyle ; ou un radical -NR6AR6B où R6A et R6B représentent indépendamment H, 25 méthyle ou éthyle.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 7, dans lequel Ar répond à la formule suivante : 3067028 87 R4 - dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 7,\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 7, dans lequel Ar répond à la formule 5 suivante : Jedie dans laquelle R3 représente H. 10\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel R2 représente : méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, iso-propyle, iso-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 substituants choisis parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3; un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3; ou 20 un radical benzofuryle de structure éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R choisis parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3. un radical furyle de structure 25 3067028 88 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R choisis parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3. un radical thiophene de structure 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R choisis parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3. un radical benzofuryle de structure S \ R éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R choisis 10 parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel R2 représente : méthyle, éthyle, iso-propyle, iso-butyle, cyclopropyle, ou cyclohexyle ; 15 un radical phényle non substitué ou mono-substitué en ortho, méta ou para par un substituant choisi parmi F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CN, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3; ou - un radical pyridyle N 20 éventuellement substitué par un substituant R choisi parmi H, F, Cl, Br, méthyle, éthyle, CF3, OH, méthoxy, NH2 ou OCF3, de préférence H; OU un radical benzofuryle de structure 25 un radical furyl de structure 3067028 89\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 répondant à l'une des structures suivantes: ?,..0 0 H -- N .° Ce 0 CI H 0 H ^ ?OH 0 0 N ..., 0 Br H s", ?OH0 N N 0 0 N . N , 0 °H. Fe H . N. 50 0 N r,1 o Me0 N --- N H 0 FIN ---- çîi0H 0 1-12N H HN s'- 0 0 N' 0 N N . 0 1 0 \ ..-N H 0 H ..., CI I CI a CI N -"4 0 * H .,., 0 % N A 10 0 ---^, NH 0 HO NH .,.., 0 i4 0 .. N 0 0 0 H e 0 N NH a N N a - 0 0 0 0 * f3 0 Q va H ., --"\--K1 ,e. -. O\n<CLM>\1\t1.1 \ i0 0ed N H 0 0 I .. N H 0 P40 N d V 0 N H 0 N Pi * 0\n<CLM>\1\tN HO °HO 413 N H t lV % 0 0 ... N H a, / 0 HO 0 HO N H 06 8ZOL90E 3067028 91 H N , H --- 0 OH MN N. OH 0 N 0 0 11?:,.. .,.,.. 0 0 N 0 H HN i ...... 0 Cl 0 N ?,0 0 0 0 H ?0 0 H OH N '.. 0 H OH ft 0 0 .. 0 0 o H I 0 0 C H 0 CI N . 0 C ni OH 0 C H 3 a H N. 0 itt Me ?OH 0 0 Ct 3067028 92 CI H 0 *(0 0 0 0 H ^ N ,', 0 H '%. N 4, H ^ 0 0 ...,0 0\n<CLM>\1\t9 0 / 0 0 0 0 HN '' N .' H '',. N 4., Me 0 e 0 OH 0 HN N . HN -- N\n<CLM>\1\tMe 0 OF OH 0 H N 4\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour son utilisation comme médicament.\n<CLM>\1\tComposé pour son utilisation selon la revendication 13 dans le traitement 10 de maladies ou pathologies impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du 3067028 93 système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et 5 d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure.