Brevet FR3072281A1 (20190419)

REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un nanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme ou l'animal, ledit procédé comprenant le mélange de deux solutions administrables chez l'homme ou l'animal: a. une première solution comprenant des nanoparticules, lesdites nanoparticules étant choisies parmi des nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et b. une deuxième solution comprenant une substance active ou un mélange de substances actives choisies parmi les molécules organiques d'une masse moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse de ladite nanoparticule, dans des conditions de ratios de concentrations, de pH, et de température permettant une interaction par physisoiption des substances actives à la surface desdites nanoparticules.\n<CLM>\1\tProcédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ratio de concentration massique [substances actives dans la deuxième solution] : [nanoparticules dans la première solution] est supérieur à 0,5 mg/g, de préférence supérieur à lmg/g, et en particulier compris entre 0.5 mg/g et 100 mg/g.\n<CLM>\1\tProcédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les substances actives sont choisies parmi les petites molécules organiques d'une masse molaire inférieure à 5000, de préférence comprise entre 100 et 2000 g.mole-1.\n<CLM>\1\tProcédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les substances actives sont choisies parmi l'une des substances anti-cancéreuses suivantes : actinomycine, acide rétinoique ail-trans, azacitidine, azathioprine, bléomycine, bortezomib, carboplatine, capecitabine, cisplatine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicine, docetaxel, doxifluridine, doxorubicine, epirubicine, epothilone, etoposide, fluorouracil, gemcitabine, hydroxyured, darubicine, imatinib, irinotecane, mechlorethamine, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, oxaliplatine, paclitaxel, pemetrexed, teniposide, tioguanine, topotecan, valrubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine. lenalidomide, ibrutinib, abiratérone, erlotinib, everolimus, nilotinib, sunitinib, 2 sorafénib, goserelin, nedaplatine, laboplatine et heptaplatine, ou leurs mélanges, et de préférence parmi la doxorubicine, le peptide TATE et le cis platine ou leurs mélanges.\n<CLM>\1\tProcédé selon l'une des revendications 1 à 4, comprenant une étape de purification des 5 nanovecteurs obtenus après mélange des solutions, de sorte à éliminer les éventuelles substances actives restées libres en solution, et la récupération des nanovecteurs comprenant des nanoparticules à la surface desquelles sont liées les substances actives par physisorption. 10\n<CLM>\1\tNanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme, comprenant une nanoparticule à la surface de laquelle sont liées des substances actives par physisorption, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est choisie parmi les nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et les substances actives sont choisies parmi les molécules organiques d'une masse 15 moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse totale de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse totale de ladite nanoparticule.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon la revendication 6, caractérisé en ce que le taux de charge exprimé en milligramme de substances actives par gramme de nanovecteurs est supérieur à 0,5 mg/g, 20 de préférence compris entre 1 mg/g et 100 mg/g.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que ladite nanoparticule comprend : a. des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d'au moins 8% de la 25 masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, c. le cas échéant, des éléments métalliques, par exemple dans une proportion 30 comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la nanoparticule est de formule (I) suivante : 3 Sin [0],n [OFI]0 [Chila [Ch211, [Ch3]c [M'Id [Dzle [Gf]i- (I) dans laquelle: - n est compris entre 20 et 5000 préférentiellement entre 20 et\n<CLM>\1\t- m est supérieur à n et inférieur à 4 n 5 - o est compris entre 0 et 2 n - Chi, Ch2 et Ch3 sont des agents chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si-C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, 10 - MY+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et à 6; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou égal à a + b + c, - Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d'une molécule de ciblage permettant 15 le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d'intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le ou les agents chélatants sont obtenus par greffage sur la nanoparticule de l'une des molécules 20 complexantes suivantes DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, et DTPABA, ou leurs mélanges.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend un élément métallique choisi par les éléments de numéro atomique Z supérieur à 40, par 25 exemple choisi parmi le gadolinium, le bismuth ou leurs mélanges.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d'un diamètre moyen compris entre 1 et 5 nrn, comprenant le gadolinium complexé à l'agent chélatant obtenu par 30 greffage de DOTAGA sur la nanoparticule.\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 6 à 12, caractérisé en ce que la substance active est choisie parmi les petites molécules organiques d'une masse molaire inférieure à 5000, de préférence comprise entre 100 et 2000 g.mo1-1. 4\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisé en ce que lesdites nanoparticules comprennent des agents de ciblage greffés aux polysiloxane de manière covalente et permettant le ciblage actifs de zones biologiques d'intérêt. 5\n<CLM>\1\tNanovecteur selon l'une des revendications 6 à 14, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à\n<CLM>\1\t16. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 14, pour son utilisation pour le traitement du cancer chez l'homme ou l'animal. 10\n<CLM>\1\tNanovecteur pour son utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite substance active est choisie parmi les substances anti-cancéreuses, et en particulier les substances cytotoxiques. 15\n<CLM>\1\tNanovecteur pour son utilisation selon les revendications 16 ou 17, caractérisé en ce que ladite substance anti-cancéreuse est choisie parmi les substances suivantes : actinomycine, acide rétinoique all-trans, azacitidine, azathioprine, bléomycine, bortezomib, carboplatine, capecitabine, cisplatine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicine, docetaxel, doxifluridine, doxorubicine, epirubicine, epothilone, etoposide, fluorouracil, 20 gemcitabine, hydroxyureat darubicine, imatinib, irinotecane, mechlorethamine, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, oxaliplatine, paclitaxel, pemetrexed, teniposide, tioguanine, topotecan, valrubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine. lenalidomide, ibrutinib, abiratérone, erlotinib, everolimus, nilotinib, sunitinib, sorafénib, goserelin, nedaplatine, laboplatine et heptaplatine, ou leurs mélanges, et de 25 préférence parmi la doxorubicine, le peptide TATE et le cis platine ou leurs mélanges.\n<CLM>\1\tSolution pharmaceutique injectable comprenant un nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 15, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 30\n<CLM>\1\tSolution pharmaceutique injectable selon la revendication 19, caractérisé en ce que le nanovecteur comprend un élément de numéro atomique Z élevé supérieur à 40, de préférence le bismuth ou le gadolinium, et en ce que ledit élément à Z élevé est à une concentration comprise entre 10 et 200 mM dans ladite solution. 5\n<CLM>\1\tSolution pharmaceutique injectable selon l'une des revendications 19 à 20, caractérisée en ce que la substance active du nanovecteur est choisie parmi la doxorubicine, le cis-platine et le peptide TATE.\n<CLM>\1\tSolution pharmaceutique injectable selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle est directement obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 5.