Brevet FR3072679A1 (20190426)

REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) dans laquelle : - Ai et A2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle, ou bien A1 et A2 forment ensemble avec les atomes qui les portent un hétérocycle Het, aromatique ou non, constitué de 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir, en plus de l'azote, un à 3 hétéroatomes choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement -C(0)-0-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - G représente un groupe -NR7-, un groupe 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinylène éventuellement substitué par un groupement T, un groupe 2,3-dihydro-1Hisoindolylène éventuellement substitué par un groupement T, ou un groupe pipéridinylène, - T représente un atome d'hydrogène, un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié - 159 - éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène, un groupement alkyl(Ci-C4)-NR1R2, ou un groupement alkyl(Ci-C4)-0R6, * X représente un groupe (C2-C8)alkylène, dont 1 à 3 chaînons peuvent être remplacés par un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et N-R5, ou par un 5 groupe arylène ou hétéroarylène, * Y représente un groupe -CH2- ou * R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle, 10 - R3 et R4 sont tels que : - l'un d'entre eux représente un groupement phényl de formule suivante: dans lequel W représente un groupe hydroxy ou un groupe phosphate choisi parmi -0P0(0M)(0M'), -0P0(0M)(0-1\41+), -0P0(0-1\41)(0-M2+), -0P0(0)(0- 15 )M32+, -0P0(0M)(0[CH2CH2O]CH3), et -0P0(0-M1+)(0[CH2CH2O]CH3), dans lesquels M et M' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle, tous deux constitués de 5 à 6 chaînons, tandis que M1+ et M2+ représentent indépendamment l'un de l'autre un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, M32+ représente un cation divalent pharmaceutiquement acceptable et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, - tandis que l'autre représente un groupement aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents, ou de leurs éventuels substituants, peut(vent) être deutéré(s), . R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - 160 - - R6 et R7 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra, Rb, Rc et Rd représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un atome 5 d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhoxy, ou bien les substituants de l'un des couples (Ra,Rb), (Rb,R,) ou (R,,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 2 hétéroatomes choisis parmi 10 oxygène et soufre, étant aussi entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s) ou substitués par un à 3 groupements choisis parmi halogène ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, 15 - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, azote et azote quaternaire, - par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 3 à 10 chaînons, 20 - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique, fusionné ou spiro, constitué de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, SO, S02 ou azote, - par arylène, hétéroarylène, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinylène, 2,3-dihydro-1H- isoindolylène ou pipéridinylène, on entend un groupe aryl, hétéroaryl, 1,2,3,4- 25 tétrahydroisoquinoléine ou pipéridine divalent, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi : alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe hydroxy, morpholinyl, 3-3-difluoropiperidinyl ou 3-3-difluoropyrrolidinyl ; spiro (C3-C6) ; alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe - 161 - morpholinyl ; (Ci-C6)alkyl-S- ; hydroxy ; 0x0; N-oxyde ; nitro ; cyano ; -COOR' ; -OCOR' ; NR'R" ; polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; trifluorométhoxy ; (Ci-C6)alkylsulfonyl ; halogène ; aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; hétéroaryle ; aryloxy ; arylthio ; cycloalkyle ; hétérocycloalkyle 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyles (Ci-C6) linéaires ou ramifiés ; étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe méthoxy, ses énantiomères, diastéréoisomères, ou ses sels d'addition à un acide ou à une base 10 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A1 et A2 représentent chacun un groupement méthyle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A1 et A2 forment ensemble avec les atomes qui les portent un hétérocycle constitué de 6 chaînons. 15\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel Ra, R, et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel Y représente un groupe -CO- 20\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel G représente un groupe choisi parmi les groupes suivants: - 162 - où T représente un groupe méthyle ou un groupe (4-morpholinyl)méthyle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel X représente un groupe choisi parmi les groupes suivants : L\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel l'un des groupes R3 OU R4 représente un groupe 4-hydroxyphényl tandis que l'autre représente un groupe choisi dans la liste suivante : - un groupe phényl éventuellement substituté par un groupement cyano, - 163 - - un groupe pyrazolyl, - un groupe 1-méthy1-1H-pyrazolyl, - un groupe 1-(tétrahydrofuran-3-y1)-1H-pyrazolyl, - un groupe 5-méthy1-2-cyano-1H-pyrrolyl, 5 - un groupe 1-méthy1-2-cyano-1H-pyrrolyl, - un groupe 1,2-diméthy1-1H-pyrrolyl, - un groupe 1,5-diméthy1-2-cyano-1H-pyrrolyl, - un groupe pyrimidinyl, - un groupe éthyl, 10 - un groupe pyridinium.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 8 dans lequel R4 représente un groupe 4-hydroxyphényl.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 8 dans lequel R3 représente un groupe 4-hydroxyphényl. 15\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel R3 représente un groupe 4-hydroxyphényl et G représente un groupe pipéridinylène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi le groupe suivant : 6-chloro-14-(4-hydroxyphény1)-10,11-diméthy1-2,13-dioxo-20,23-dioxa-1, 10,14- triazahexacyclo[26.3.1.1-9,12-.1-15,19-.0-3,8-.0-24,29-]tétratriaconta- 20 3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undécaène-17-carbonitrile, 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8-triméthy1-4,16,17,23,24, 25-hexahydro1H,14H-15,18-méthano-6,9-(méthéno)dibenzo[b,h]pyrazolo[4,3- p][1,6,11,15]oxatriazacycloicosine-5,14(8H)-dione, 6-chloro-14-(4-hydroxyphény1)-10,11-diméthy1-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14- 25 triazahexacyclo[26.3.1.1-9,12-.1-15,19-.0-3,8-.0-24,29-]tétratriaconta- 3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undécaène-17-carbonitrile, 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8-triméthy1-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23, 24,25- octahydro-1H,14H-15,18-méthano-6,9-(méthéno)dibenzo[b,h]pyrrolo[3,2- p][1,6,11,15]oxatriazacycloicosine-2-carbonitrile, 30 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8-triméthy1-5,14-dioxo-1,4,5,8,16,17, 23,24- octahydro-14H-15,18-méthano-6,9-(méthéno)dibenzo[1,r]pyrrolo[2,3- d][1,6,10,15]oxatriazacyclononadécine-2-carbonitrile, - 164 - 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8-triméthy1-1,4,16,21,22, 23-hexahydro-14H15,21-méthano-6,9-(méthéno)dibenzo[j,o]pyrazolo[3,4- b][1,4,8,13]oxatriazacyclononadécine-5,14(8H)-dione, (16S ou R)- 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8,16-tétraméthy1-5,14-dioxo- 5 4,5,8,16,17,23,24,25-octahydro-1H,14H-15,18-méthano-6,9- (méthéno)dibenzo[b,h]pyrrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacycloicosine-2- carbonitrile, 4-[16-chloro-3-hydroxy-19,20-diméthy1-13,22-dioxo-6,7,8,9,10,11,19,22- octahydro-13H,23H-8,12-méthano-21,18- 10 (méthéno)dibenzo[b,j ] [1,4,8,13 ] oxatriazacyclononadécin-23 -y1]-1,5-diméthy1-1H- pyrrole-2-carbonitrile, 10-fluoro-2-(4-hydroxyphény1)-5,6-diméthy1-24,27,30-trioxa-2,6,15,32,35- pentaazahexacyclo[29.2.2.1-4,7-.1-15,19-.0-8,13-.0-18,23-]heptatriaconta1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undécaène-3,14-dione, 15 10-chloro-2-(4-hydroxyphény1)-5,6-diméthy1-24,30-dioxa-2,6,15,32,35- pentaazahexacyclo[29.2.2.1-4,7-.1-15,19-.0-8,13-.0-18,23-]heptatriaconta1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undécaène-3,14-dione, 10-chloro-2-(4-hydroxyphény1)-5,6,27-triméthy1-24,30-dioxa-2,6,15,27,32, 35- hexaazahexacyclo[29.2.2.1-4,7-.1-15,19-.0-8,13-.0-18,23-]heptatriaconta- 20 1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undécaène-3,14-dione, 11-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-1,7,8-triméthy1-1,4,16,17,23, 24-hexahydro-14H15,18-méthano-6,9-(méthéno)dibenzo[1,r]pyrazolo[3,4- d][1,6,10,15]oxatriazacyclononadécine-5,14(8H)-dione.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 25 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) - 165 - Rc dans lequel A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y et G ont la même signification que dans la formule (I) définie dans la revendication 1, et Alk représente un groupe (Ci-C6)alkyl linéaire ou ramifié, 5 composé de formule (II) dont la fonction ester -0Alk est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en le chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant, avant d'être couplé avec une amine NHR3AR4, dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), et R3A représente : 10 - un groupement R3 tel que défini dans la formule (I) - ou un groupement R3-0-Alk'-Z, R3-Alk'-Z ou R3-Z dans lequel Alk' représente un groupe (Ci-C6)alkyl linéaire ou ramifié, et Z représente un atome d'halogène ou un groupe -OH, pour former le composé de formule (III) : Rc dans lequel A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R4, Y et G ont la même signification que dans la formule (I), lequel est soumis à une réaction de déprotection de la fonction alcool, suivie soit d'une substitution nucléophile intramoléculaire, soit d'une réaction de Mitsunobu, ou bien d'une 5 substitution nucléophile aromatique, pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, qui peut être transformé en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une 10 technique classique de séparation, étant entendu qu'a tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, les groupements hydroxy et amino des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 15 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (IV) - 166 - R,A /0 R4 - 167 - (IV) dans lequel R3, R4 et X ont la même signification que dans la formule (I), et GA représente un groupe choisi parmi la liste suivante : composé de formule (IV) qui est ensuite couplé à un composé de formule (V) : (V) Rc dans lequel A1, A2, Ra, Rb, Rc, et Rd ont la même signification que dans la formule (I), - 168 - pour conduire au composé de formule (VI) : dans lequel A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et X ont la même signification que dans la formule (I), lequel est soumis à une réaction de déprotection suivie d'un couplage intramoléculaire 5 pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que peut être transformé en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, 10 étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, les groupements hydroxy et amino des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une 15 base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 1 Composition pharmaceutique selon la revendication 15 pour son utilisation en tant - 169 - qu'agent pro-apoptotique.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 15 pour son utilisation dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 17 dans laquelle le cancer est 5 choisi parmi la liste suivante : cancer de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, leucémie lymphoïde chronique, cancer colorectal, cancer de l'oesophage, du foie, leucémie lymphoblastique, lymphome non hodgkinien, mélanome, hémopathie maligne, myélome, cancer de l'ovaire, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de la prostate et cancer du poumon à petites cellules. 10\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament utile en tant qu'agent pro-apoptotique. 20 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes. 15\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 20 dans laquelle le cancer est choisi parmi la liste suivante : cancer de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, leucémie lymphoïde chronique, cancer colorectal, cancer de l'oesophage, du foie, leucémie lymphoblastique, lymphome non hodgkinien, mélanome, hémopathie maligne, myélome, cancer de l'ovaire, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de la 20 prostate et cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tAssociation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases ou les anticorps. 25\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 22 - 170 - en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceuti uement acceptables.\n<CLM>\1\tAssociation selon la revendication 22 pour son utilisation dans le traitement des can\n<CLM>\1\tUtilisation d'une association selon la revendication 22 pour la fabrication d'un 5 médicament utile dans le traitement des cancers.