Brevet FR3044311A1 (20170602)
REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C), dans laquelle : OR2 R4 N H R3OH (C) - Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome, - R2 représente un alkyle en Ci-C4, de préférence R2 est un méthyle, - R3 représente un alkyle en Ci-C2, de préférence R3 est un méthyle, - R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) mise en réaction dans un solvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formule (A) : O R4 HO R3 /OH (A) en présence d'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de N,N-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5°C, c) addition d'un intermédiaire aromatique de formule (B) : OR2 (B) en solution dans un solvant halogéné en présence d'une base organique aminée, d) addition d'un acide organique ou minéral en solution dans un alcool, 3044311 35 e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l'étape d) comprenant: i. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et ii. une étape de cristallisation, suite à l'addition d'un hydrocarbure 5 saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C).\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 dans lequel Ri représente un atome de brome, R2 représente un méthyle, R3 représente un 10 méthyle et R4 représente un isobutyle.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l'halotrialkylsilane et la base organique aminée utilisés à l'étape a) sont respectivement le chlorure de trimethylsilane et la 4-dimethylaminopyridine. 15\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel l'agent de chloration des acides carboxyliques utilisé à l'étape b) est le chlorure d' oxalyle.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur 20 répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel l'hydrocarbure saturé utilisé à l'étape e)ii est le cyclohexane.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation de l'intermédiaire ci-hydroxy acide chiral de formule générale (A), o R4 H0( R /OH 3 (A) 25 dans laquelle : - R3 représente un alkyle en Ci-C2, de préférence R3 est un méthyle, - R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, et ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : 3044311 36 a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (A1) : R3 R4 0 (A1) dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, 5 optionnellement à une température comprise entre 15 et 25°C en présence de 2,2'4(1E, 1 'E)-(((lR,2R)-cyclohexane-1,2-diy1) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromophénolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de N,N-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle, 10 b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de l'a-hydroxy acide de formule générale (V), 0 R HO 4 R3 OH (V) c) ajouter une amine chirale de structure (A2) R6 R»iNH2 (A2) 15 dans laquelle R5 représente un cycle aromatique phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et R6 représente un alkyl en Ci-C3, 20 jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a), R6 0 R5 /NH3+- R4 (A3a) d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de l'ahydroxy acide chiral de formule générale (A). 3044311 37\n<CLM>\1\tProcédé de préparation de l'intermédiaire ci-hydroxy acide chiral de formule générale (A) selon la revendication 6 dans lequel la température utilisée au cours des étapes a) et b) est comprise entre 20 et 23°C lorsque l'étape a) est réalisée en présence de 2,2'4(1E, l'E)-(((lR,2R)-cyclohexane- 5 1,2-diy1) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene))bis-4-bromophenolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de N,N-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation de l'intermédiaire ci-hydroxy acide chiral 10 de formule générale (A) selon la revendication 6 ou 7 dans lequel l'amine chirale de structure (A2) est la (S)-1-phenylethylamine ou la (R)-1-(2- naphtyl)éthylamine.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B), 15 R1 NH2 dans laquelle : - Ri représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et - R2 représente un alkyl en Ci-C4, de préférence un méthyle, 20 ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle dans du sulfolane, b) introduire un alcool R2-OH jusqu'à obtention du produit 25 intermédiaire di halogéné de formule générale (B1), R2 représentant un radical alkyle en Ci-C4, 3044311 38 R2 O (B1) c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate R20- jusqu'à obtention du produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2), R2 représentant un radical alkyle en Ci-C4, R2 O 0 5 (B2) d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention de l'amide intermédiaire de formule générale (B3), NH2 0 (B3) e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B).\n<CLM>\1\tProcédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B) selon la revendication 9 dans lequel les conditions de 15 l'étape a) sont les suivantes: - 1 équivalent molaire d'acide citrazinique, - 1 à 2 équivalents molaires de bromure de phosphoryle, et - 4 à 6 volumes de sulfolane.