Brevet FR3041639A1 (20170331)
REVENDICATIONS1 Composé de formule (1) : (I) clans laquelle : - Ri représente un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, - R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2 à C6 linéaire ou. ramifié, Cyi, un groupe cycloalkyle substitué par un groupe aryl-(alkyle en Co à C6), un groupe Cyi-[0]n-(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-[0]n-(alkényle en Ci à C6), un groupe Cyi-NR-(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-S-(alkyle en C1 à C6), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co à C6) ou un groupe Cyi-(alkyle en Ci à C6)- Cy2-, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-dessus peuvent être linéaires ou ramifiés, o R représente un hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -NR6R6', -NH-(alkyle en Co à C6)-Cy3, -NH-CO-(alkyle en Co à C6)-Cy3, -NH-CO-(alkyle en Co à C6)-0- Cy3, - R4 et R5, chacun indépendamment de l'autre, représentent un hydrogène ou un atome d'halogène, 3041639 - 103 - - R6 et R6', chacun indépendamment de l'autre, représentent un hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - Cyi, Cy2 et Cy3, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un aryle ou un groupe hétéroaryle, 5 étant entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, - "hétéroaryle" désigne n'importe quel groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 10 - "cycloalkyle" désigne n'importe quel groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 11 chaînons de noyau, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, - "hétérocycloalkyle" désigne n'importe quel groupe condensé ou spiro, non aromatique, mono- ou bi-cyclique, composé de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 15 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle pouvant être substitués par 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupe 20 alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, (alkyle en C1 à C6)-S- linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-OR', -C(0)-R', -0-C(0)-R ', -C(0)-NR'R", -NR' -C(0)-R", -NR 'R", polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, difluorométhoxy, trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié substitué, ses énantiomères et diastéréoisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3041639 - 104 - - Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Ri représente un groupe méthyle ou cyano. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. 5 4 Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R3 représente un groupe NH2. - Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans 10 lequel R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle substitué par un groupe aryl-(alkyle en Co à C6), un groupe Cy1-0-(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-[0],-(alkényle en Cr à C6), un groupe Cyi-NR(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-S-(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co 15 à C6) ou un groupe Cyi-(alkyle en C2 à C6)-Cyz-, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-dessus peuvent être linéaires ou ramifiés. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R2 représente Cyi, un groupe Cyi-(alkyle en Ci à C6), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co à C6) ou un groupe Cyi-(alkyle en Ci à C6)-Cy2-. 20 - Composé de formule (I) selon la revendication 7, dans lequel R2 représente un groupe cycloalkyle, - ou un groupe cycloalkyl-(alkyle en Ci à C6) ou phényl-(alkyle en Cr à C6), ou un groupe phényl-cycloalkyle ou un groupe phényl-(alkyle en Ci à C6 cycloalkyle, 3041639 - 105 - dans lequel les groupes cycloalkyle et phényle ainsi définis peuvent être optionnellement substitués selon les définitions de la formule (I). Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R2 représente un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, dans lequel le groupe 5 alkyle ainsi défini peut être optionnellement substitué selon les définitions de la formule (D. 1.1 Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R2 représente un groupe Cy1-0-(alkyle en Ci à C6). 11, Composé de formule (I) selon la revendication 10, dans lequel R2 représente un 10 groupe pyridine-0-(alkyle en C1 à C6), dans lequel le groupe pyridine ainsi défini peut être optionnellement substitué selon les définitions de la formule (I). ni Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi dans le groupe suivant : - la 4-12-méthy1-3-(3-phénylcyclobuty1)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine2,6-diamine, 15 - la 413-(3,3-difluorocyclobuty1)-2-méthy -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine, la 4-(3-{2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]éthy1}-2-méthyl-3H-imidazo[4, 5-Mpyriclin-5- y1)pyricline-2,6-diamine, la 4-{3-[(1R,2R)-2-benzylcyclopropy1]-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-5- 20 yl}pyridine-2,6-diamine, la 443-(3-fluorocyclobuty1)-2-méthy1-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-5-yllpyridine-2,6- diamine, - la 4-(3-hexy1-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yOpyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-cyclobuty1-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2, 6-diamine, 25 - la 4-[3-(2-{[6-(difluorométhyl)pyridin-2-yljoxyléthyl)-2-méthyl-3H-imidazo[4, 5- b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, la 413-(5-méthoxy-2,3-dihydro-1H-indèn-2-y1)-2-méthyl-3H-imidazo [4,5- b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, 3041639 - 106 - la 4-(3-éthy1-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5 -yl)pyridine-2,6-diamine, la 412-méthy1-3-(2-{[6-(trifluorométhyl)pyridin-2-ylloxyléthyl)-31-/--imidazo [4,5- b]pyridin-5-ylipyridine-2,6-diamine, la 4-{3-[2-(2-méthox ycyclohexyl)éthy1]-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-blpyridin-5- 5 yl}pyridine-2,6-diamine, la 4-(2-méthy1-3-pentyI-3H-imidazo[4,5-b}pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, la 4-(3-cyclohexy1-2-méthy1-31/-imidazo[4,5-b]pyridin-5-y1)pyridine-2, 6-diamine, la 4-{2-méthy1-343-(méthylsulfanyl)propyli-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- yllpyridine-2,6-diamine, 10 la 4-{3-[(1R,2S)-2-benzylcyclopropy1]-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- yllpyridine-2,6-diamine, la 4-{2-méthy1-342-(2-méthylphényl)éthyl]-3H-imiclazo[4,5-b]pyridin-5- yl)pyridine-2,6-diamine, la 4-(3-{2-[(6-chloropyridin-2-yl)oxy]éthy1}-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin- 15 5-yl)pyridine-2,6-diamine, la 4-(3-{(2R)-2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]propy1)--2-méthyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-5-yppyridine-2,6-diamine, la 442-méthy1-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-5-yllpyridine-2,6- diamine, 20 la 3-cyclopenty1-5-(2,6-diaminopyridin-4-3/1)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2- carbonitrile, la 4-(3-cyclopropy1-2-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2, 6-diamine, ses énantiomères et diastéréoisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 25 13 Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il est utilisé comme produit de départ le composé de formule (II) : 3041639 - 107 - dans laquelle A représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, X représentent un atome d'halogène et R2 est tel que défini dans la formule (I), ledit composé de formule (II) est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : Re OR. N. V R5R4 R83 N N H2 dans laquelle : R81 et R82 représentent un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou R81 et R82 forment avec les atomes d'oxygène les portant un cycle 10 optionnellement méthylé, RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour donner le composé de formule (IV) : R2 3041639 - 108 - R2 (IV) dans laquelle A représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, et R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (IV) : 5 - peut être mis à réagir avec EtaNCN quand A représente un halogène pour donner les composés de formule (I) dans laquelle Ri = -CN, ou - peut être soumis à une substitution nucléophile aromatique quand R2 représente un groupe HO-(alkyle en Ci à C6) linéaire ou ramifié, et/ou - peut être soumis à une acylation en présence d'un dérivé d'acide, 10 pour donner les composés de formule (I), ledit composé de formule (I) peut être purifié selon une technique de séparation classique, lequel est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et lequel est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 15 étant entendu que, à tout moment approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés selon les besoins de la synthèse. 3041639 - 109 - 1_4_, Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il est utilisé comme produit de départ le composé de formule (II') : o H N A' dans laquelle A' représente un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié 5 optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, et X représente un atome d'halogène, ledit composé de formule (II') est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : R_112O ORBI R5R4 F183 N NF H2 dans laquelle : 10 Rsi et RB2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et Itu2 forment avec les atomes d'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), CI 15 pour donner le composé de formule (IV') : 3041639 - 110 - N (IV') dans laquelle : - A' représente un groupe alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, - RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, 5 - R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (IV') est : A) soit soumis à une substitution nucléophile en présence d'un composé de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour donner le composé de formule (V') : 3041639 N 0 (V') dans laquelle : - A' représente un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, - RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R2, RI et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (V') est soumis à une réaction intramoléculaire (fermeture de cycle) en milieu acide, pour donner le composé de formule (I), B) soit converti en dérivé d'imino sulfonate correspondant de formule (VI') : 3041639 dans laquelle : - R est un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un aryle optionnellement substitué ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié et polyhalogéné, 5 - A' représente un groupe alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, - RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (VI') est soumis en outre à une substitution nucléophile 10 en présence d'un composé de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), pour donner le composé de formule (VII') : R63 NH2 - 112 - A' N 0-S02-R CI (VI') 3041639 - 113 - N A' R83 NH2 CI VII') dans laquelle : - A' représente un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d'halogène, 5 - RB3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (VII') est soumis à une réaction de couplage organométallique intramoléculaire, pour donner le composé de formule (I) dans laquelle la définition de R1 est limitée à celle de A', 10 ledit composé de formule (I) peut être purifié selon une technique de séparation classique, lequel est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et lequel est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains 15 groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés selon les besoins de la synthèse. Mir Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une 3041639 - 114 - base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. j Composition pharmaceutique selon la revendication 15, pour utilisation dans le traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. 5 1.7. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le cancer est choisi parmi la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. 10 IL Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle les troubles neurodégénératifs sont choisis parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. 12,, Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des troubles 15 neurodégénératifs. al Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle le cancer est choisi parmi la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. 20 al,. Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle les troubles neurodégénératifs sont choisis parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. L2, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour 25 utilisation dans le traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. 3041639 -115- Z1, Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. 5 ZeL Combinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs de voies de signalisation, les inhibiteurs de phosphatase, les inducteurs d'apoptose et les anticorps. 10 .2.5i Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 24, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Combinaison selon la revendication 24, pour utilisation dans le traitement du cancer. aiL Utilisation d'une combinaison selon la revendication 24, dans la préparation d'un 15 médicament pour son utilisation dans le traitement du cancer. la, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour utilisation dans le traitement d'un cancer nécessitant une radiothérapie.