Brevet FR3046792A1 (20170721)
REVENDICATIONS I. Composés de formule (I) : (I) dans lesquels : - Y représente un groupe -NH- ou un atome d'oxygène, - R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en C1-C6), un groupe polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en C1-C6), un groupe eyano, -NR9R9', -Cy1 ou un atome d'halogène, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en C1-C6), un groupe alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en C1-C6), un groupe cyano, un groupe nitro, -(alkyle en Co-C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1-C6)-NR9R9', -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9, -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1-C6)-NR9-C(0)-R9', 3046792 - 38 - -S02-NR9R9, -S02-(alkyle en Ci-C6), - R5 représente un atome d'hydrogène, - R6 représente le groupe CH/ N4 \ R7 R8 5 0 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, - R8 représente un groupe -0-P(0)(0-)(0-), un groupe -0-P(0)(0)(0R10), un groupe -0-P(0)(0R1o)(0R10'), un groupe -0-S02-0-, un groupe -O-S02-0R10, -Cy2, un groupe -O-C(0)-R9, un groupe -O-C(0)-0R9 ou un groupe -0-C(0)-NR9R9 ; 10 - R9 et R91 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe amino(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R10 et R10' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe aryl(alkyle en C1-C6), 15 - Cyl et Cy2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'il est possible pour l'ammonium ainsi défini d'exister sous une forme zwittérionique ou d'avoir un contre-ion anionique monovalent, étant entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle ou naphtyle; "hétéroaryle" désigne tout groupe mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons de cycle, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi- cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, 3046792 -39- "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lequel peut inclure des systèmes de cycles condensés, pontés ou spiro, 5 étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe afkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en Ci-C6 linéaire ou ramifié, (alkyle en Ci -C6)-S-, hydroxy, oxo (ou 10 N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des 15 substituants possibles qui précèdent peuvent être deutériés leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel Y représente un atome d'oxygène. 20\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel au moins l'un des groupes choisis parmi R2, R3 et R4 ne représente pas un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (D selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un atome 25 d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié. 3046792 -40-\n<CLM>\1\tComposé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire (Ri, R4) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques. 5\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R6 représente le groupe (CH 3 , dans lequel R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication1. . Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R7 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. 10\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R8 représente un groupe -0-P(0)(0)(0R10) dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe méthyle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R8 représente un groupe 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle ; un groupe -0-C(0)-CH3 ; un groupe -0-C(0)-tBu ; 15 un groupe -0-C(0)-CH2-NH2 ; un groupe -0-C(0)-CH[CH(CH3)2]-NH2 un groupe -O-C(0)-O-CH2CH3 ; ou un groupe -O-C(0)-N(CH2CH3)2.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, qui sont : l'hydrogénophosphate de {44244- {(5S,7)-4-[(1 R)- 1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phénypéthoxyl-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3 -cl] 20 pyrimidin-5-y1}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthy1]- 1 -méthylpipérazin-1 -ium- 1 - yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {44244- {(5S,)-4-[(1R)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)éthoxy1-6-(4-fluorophény1)- 3046792 -41 - thiéno[2,3-4pyrimidin-5-yll -2-chloro-3-méthylphénoxy) éthyl] - -méthylpipérazin1 -ium-1-y1} méthyle ; - le phosphate de {442-(4-{(551,)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)éthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3 - d]- 5 pyrimidin-5-y1}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthy1]-1-méthylpipérazin-1-ium-1- yllméthyle et de méthyle ; l'hydrogénophosphate de {44244- {(5S,)-4-[(1 R)-1-carboxy-2-(2-{ [2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yflméthoxy}phénypéthoxyl-6-(4-fluorophény1)- thiého[2,3-d]pyrimidin-5-y1} -2-chloro-3-éthylphénoxy)éthy11-1-méthylpipérazin-1- IO ium-1-yllméthyle ; - l'hydrogénophosphate de {412-(3-bromo-4-{(5S')-4-RIR)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phénypéthoxyl-6-(4-fluorophényl)- thiéno[2,3-ci]pyrimidin-5-yll -2-chlorophénoxy)éthy1]-1-méthylpipérazin-1-ium-1- y1}méthyle ; 15 - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(3-bromo-4-{(5S0)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxylphénypéthoxy]-6- (4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-5-yll -2-chlorophénoxy) éthy1]-1 -méthylpipérazin-1 - ium-1 -y1} méthyle ; - lé phosphate de méthyle et de {4-[2-(3-bromo-4- {(5S')-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- 20 1[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy}-6-(4-fluoro- phénypthiéno [2,3-d] pyrim idin-5-y1} -2-chlorophénoxy)éthyli-1-méthylpipérazin-lium-1-y1}méthyle ; - la N-R5S,,)-5- {3-chloro -4- [2-(4- { Rhydroxyphosphinato)oxylméthyl} -4-méthylpipérazin-4-ium-1-y1)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(4-fluorophényl)th éno [2,3-4 25 pyrimidin-4-yl]-2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} -D-phényl- alanine ; l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl] méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4 pyrimidin-5-y1} -2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-1-méthylpipérazin-1- ium-1-yll méthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1442-(4-{4-[(1 R)-1-carboxy-2-(24[2-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno[2, 3-d] 3046792 - 42 - pyrimidin-5-y1}-3,5-diméthylphénoxy)éthylj-l-méthylpipérazin-1-ium-1- yllméthyle ; - l'hydrogénophosphate de ([2-(4-{(5S,)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl] méthoxy}phénypéthoxy]-6-(4-flporophényl)thiéno[2,3-d] 5 pyrimidin-5-y11-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyll(diméthyl)ammonio}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1-{4-[2-(4-{(5S0)-4-[(1 R)- 1 -carboxy-2-(2-([2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)- thiéno [2,3 -d] pyrimidin-5 -yl }-2-chloro-3-rnéthylphénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin- 1 -ium- 1 -y1} éthyle ; 10 - I'hydrogénophosphate de 1-(442-(3-bromo-4-{(5Sa)-4-[(1 R)- 1-carboxy-2-(2-{[2- (2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl}méthoxylphényOéthoxy]-6-(4-fluorophény1)- thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5 -yl } -2-chlorophénoxy)éthyll- 1 -méthylpipérazi n-1 -ium- 1 - y1} éthyle ; - I'hydrogénophosphate de {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1 R)- 1 -carboxy-2-(2-( [2-(2- 15 méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxylphénypéthoxyl-6-(4-fluorophény1)- thiéno[2,3-4pyrimidin-5-y1}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl] -4-méthylpipérazin- 1-ium-1-y1 }méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {142-(3-bromo-4-{(5&)-4-[(1 R)- 1 -carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrirnidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophény1)- 20 thiéno [2,3-d]pyrimidin-5-y1} -2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin- 1 -ium- yllméthyle - le sulfate de (442-(4-{(5Sa)-4-[(1 R)- 1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phénypéthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4- pyrimidin-5-y1}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthy11-1-méthylpipérazin-1-ium-1- 25 yl}méthyle ; - le 1-[(acétyloxy)méthy1]-442-(4-{(58,)-4-[(1 R) - I-carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phénypéthoxy]-6-(4-fluorophény1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1}-2-chloro-3-méthylphénoxy) éthyli-1-méthylpipérazin- 1-ium ; 30 - le 4-[2-(4-{(5S'a)-4-[(1 R)- 1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxylphényl)éthoxyl-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cflpyrimidin-5-y1} -2- 3046792 - 43 -. chloro-3 -méthylphénoxy)éthylj- 1 - { Réthoxycarbonypoxyjméthyl1 -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4- {(5S,)-4-[(1 R) - 1 -carb oxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyph ényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy} phénypéthoxy]-6-(4-fluorophénypth éno[2,3pyrimidin-5-y1} -2- 5 chloro-3-méthylphénoxy)éthy1}- 1 - { Rdiéthylcarbamoyl)oxyjméthy11-1-méthyl- pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4- {(5S,i)-4-[(1 R) - 1 -carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxy}phényl)éthoxyl-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3pyrimidin-5 -y11 -2- chloro-3 -méthylphénoxy)éthyll-1 -[(glycyloxy)méthy1]-1 -méthylpip érazin- 1 -ium ; 10 - le 4-[2-(4-{(5.%)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy}phénypéthoxyl-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3 -djpyrimidin-5-y11-2- chloro-3 -méthylphénoxy)éthyll -1 - { 1 -[(diéthylcarbamoyl)oxy] éthy11-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4- {(5S')-4-[(1R)- 1 -carboxy-2-(2- [2-(2-méthoxyphényppyrimi din-4- yl] méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thi éno [2,3 -djpyrimidin-5-y11-2- chloro-3-méthylphénoxy)éthy11-1-méthyl-1-[(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-y1) - méthyl]pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4- {(5Sa)-4-[(1 R) - 1 -carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5-y1} -2- 20 chloro-3-méthylphénoxy)éthy11-1-méthy1-14(L-valyloxy) méthylipipérazin-1-ium ; - le 44244- {(5Sa)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl] méthoxylphénypéthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-djpyrimidin- 5-y11 -2- chloro-3-méthylphénoxy)éthy1]-1 - { [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl } -1 méthylpipérazin-1 -ium ; 25 - le 1 -[(acétyloxy)méthyl]-442-(3 -bromo-4- {(53%)-4- [(1 R)- 1-carboxy-2-(2- { [2-(2- méthoxyphényppyrim idin-4-yl]méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophény1)- thiéno [2,3 -djpyrimidin-5 -yl } -2-chlorophénoxy)éthy1]-1-méthylpipérazin-l-ium ; - le 44243 -bromo-4- {(551,7)-4-[(1 R)- 1 c arb o xy -2 - (2 - { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]- 30 pyrimi d i n-5-y11 -2-chlorophénoxy)éthyll-1 - Réthoxycarbonyl)oxyiméthy11-1- méthylpipérazin-1-ium ; 3046792 -44- - le 442-(3-bromo-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4- pyrimidin-5-yll -2-chlorophénoxy)éthy1}-1- { [(diéthylcarbarnoyDoxy]méthyl} - 1 - méthylpipérazin-l-iutn ; 5 - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5Sa)-4-[(1 R)- 1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphénypéthoxy}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4- pyrimidin-5-y1}-2-chlorophénoxy)éthy1]-1-[(glycyloxy)méthyl] -1-méthylpipérazin- 1-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4- {(5S,7)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 10 pyrimidin-4-yl]méthoxylphénypéthoxy]-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]- pyrimidin-5-yll -2-chlorophénoxy)éthy1]- 1 - { I -[(diéthylcarbamoyl)oxy] éthyl} - 1 - méthylpipérazin- 1 -ium ; - le 442-(3-bromo-4-{(5S,i)-4-[(1 R) - 1-carboxy-2-(2-{ [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4- 15 pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthy1]-1 -méthyl- 1 - [(5 -méthy1-2-oxo- 1 ,3-dioxo1- 4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5S,)-4-[(1R)-1-carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phénypéthoxy]-6-(4-fluomphénypthiéno[2,3-4- pyrimidin-5-y1}-2-chlorophénoxy)éthy1]-1-méthyl-1-[(L-valyloxy)méthyl]- 20 pipérazin-l-ium ; - le 4-12-(3-bromo-4-{(5Sa)-4-[(1 R) - 1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyl-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4- pyrimidin-5-yll -2-chlorophénoxy)éthy1]-1 - [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl }- 1-rnéthylpipérazin-l-ium. 25\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, qui est l'hydrogénophosphate de {442-(4-{(5&)-4- [(1R)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrinxidin-4-yl]méthoxy}phény1)- éthoxyl-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-5-y1} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)- éthyl] - 1 -méthylpipérazin- 1-ium-1 -y1} méthyle.\n<CLM>\1\tProcédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, 30 caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de 3046792 -45- formule (II) : dans lequel RI, R2, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis pour la formule (I), et R6' représente un groupe -N(CH3)2 ou un groupe 4-méthyl-pipérazinyle, 5 qui est soumis à une réaction protégeant la fonction acide carboxylique pour livrer le composé de formule (III) : dans lequel R1, R2, R3, R4, R6' et Y sont tels que définis ci-avant, et T représente un 3046792 -46- groupe protecteur pour la fonction acide carboxylique tel que, par exemple, un groupe para-méthoxybenzyle, qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (IV) : (IV) R8 5 dans lequel R7 et R8 sont tels que définis pour la formule (I), pour produire le composé de formule (V) : (V) dans lequel R1, R2, R3, R4, T et Y sont tels que définis ci-dessus, et R6 est tel que défini dans la revendication 1, 10 qui est ensuite soumis à une réaction déprotégeant la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare optionnellement les isomères selon une technique de séparation classique, 3046792 -47- étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés selon les besoins de la synthèse. 5\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou un sel d'addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation en tant 10 qu'agents pro-apoptotiques.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 16 pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 17 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies 15 lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'cesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 20\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la fabrication de médicaments pour utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 25\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la 3046792 -48- fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de rcesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des héTopathies malignes, des 5 myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou sel d'addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, 10 des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 15\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou d'un sel d'addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de Pcesophage et du foie, des leucémies 20 lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tCombinaison d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 25 1 à 13, avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase et les anticorps.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 24 3046792 -49- en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tCombinaison selon la revendication 24 pour utilisation dans le traitement des cancers.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une combinaison selon la revendication 24 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 5\n<CLM>\1\tComposé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothéraPie.