Brevet FR3041640A1 (20170331)
REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) :(I)dans laquelle : - Ri et R2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -NR5R5' ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - W3 représente un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -0-alkyle (Co-C6)-Cyl, -O-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRaRb, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyl, -NRa-alkyle (Co-C6)- Cyl-Cy2, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi-O-alkyle (Ci-C6)-Cy2, -Cyl, -Cyi-alkyle (CoC6)-Cy2, -Cyi-O-alkyle (Co-C6)-Cy2, -alkyle (Ci-C6)-Cyl, -alkényle (C2-C6)-Cyi, -alkynyle (C2-C6)-Cyl, -alkyle (Ci-C6)-0-Cy1, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, - W4 représente un groupe cyano, un groupe cycloalkyle, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-Co) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle, - R5 et R5' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra et Rb représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ai et A2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, CH ou un atome d'azote, Cyz et Cy3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocydoalkyle, un groupe aryle ou un groupe 3041640 - 131 - hétéroaryle, étant entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 5 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 4 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou hi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 11 chaînons de noyau, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, 10 "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe condensé ou spiro, mono- ou bi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes ou groupes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et 15 hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, d'être substitués par de 1 à. 4 groupes sélectionnés parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par -NRcRd ou par de 1 à 3 atomes d'halogène, alkyle (Ci-C6)-S- linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas 20 échéant), nitro, cyan, -C(0)-ORc, -C(0)-Rc, -O-C(0)-Rd, -C(0)-NRcRd, -NRc-C(0)-Rd, -NRcRd, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou halogéno, étant entendu que Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, -un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe -NH2. 3041640 - 132 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Ai représente un groupe CH. , Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Al représente un atome d'azote. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 représente un atome d'azote. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 représente un groupe CH. 10 7 Composé de formule (I) selon la revendication 6, dans lequel A2 représente un groupe CH et Ai représente un groupe CH. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel W3 représente un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -O-alkyle (Co-05)-Cyi, -0-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRa-alkyle (Ci-C6)-Cyi', -NRa-alkyle (C1-C6)-Cyl-Cy2, -NRa- 15 Cyl-Cy2', -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi-0-alkyle (Ci-C6)-Cy2, -Cyi -0-alkyle (Co-C6)-Cyz, -alkyle (Ci-C6)-Cyi, -alkényle (C2-C6)-Cyl, -alkynyle (C2-C6)-Cyi, -alkyle (Ci-C6)-0- aryle, étant entendu que : (i) les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, (ii) Cyi' et Cy2' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. 20 / Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel W3 représente -0-alkyle (Ci-C6)-Cyi ou -NRa-alkyle (Ci-C6)-CyI, où Cyi est un phényle ou une pyridine, ce dernier groupe étant éventuellement substitué par un ou deux groupes sélectionnés parmi méthoxy, méthyle ou halogéno. 111, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 25 lequel les groupes W4 sont les suivants : méthyle ; propan-2-yle ; prop-1-én-2-yle ; éthényle ; cyan ; éthynyle ; cyclopropyle ; cyclopropyléthynyle. 3041640 - 133 - IL Composé de formule (I) selon la revendication 10, dans lequel W4 est un groupe méthyle. a Composé de formule (I) selon la revendication 1, sélectionné parmi les groupes suivants : 5 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-méthoxybenzyl)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, 412-méthy1-4-(thiophén-3-ylrnéthoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl] pyridin-2- amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-dichlorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- 10 d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-(2-méthylbenzy1)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin4-amine, 15 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-chloro-6-fluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-[(3-méthylpyridin-2-yl)méthyl] -7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(3-fluoropyridin-2-y1)méthyl]-2-méthyl-7H- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que Ies sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. 25 1 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : 3041640 - 134 - (0) dans laquelle T représente un atome d'halogène, un groupe méthane-sulfanyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et A2 est tel que défini dans la formule (I), 5 ce composé étant soumis à une substitution nucléophile en présence d'un dérivé d'alcool ou d'amine approprié, ou soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, pour livrer le composé de formule (III) : w3 T/e. H dans laquelle T est tel que défini ci-dessous, A2 et W3 sont tels que définis dans la formule ce composé de formule (III) étant soit : (ii) transformé en son dérivé de méthanesulfonyle lorsque T représente un groupe méthanesulfanyle, puis mis à réagir avec NaCN et soumis de plus à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 15 (iv) ou directement soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, (v) ou soumis à un couplage avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolane pour livrer : 3041640 - 135 - ce composé de formule (III') étant de plus mis à réagir avec l'halogénure approprié, pour livrer le composé de formule (IV) : dans laquelle T' représente un atome d'halogène, un groupe cyan, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Ai, A2, Ri, R2 et W3 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (IV) : - pouvant être soumis à un couplage avec un dérivé d'acide alkynyle (ou alkényl) 10 boronique ou sel dérivé d'alkynyle (ou alkényl) (trifluoro)borate approprié, lorsque T' représente un atonie d'halogène, pour livrer les composés de formule (I), R r N H 0V) Rt (V) 3041640 - 136 - ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 5 étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce que Ibn utilise comme produit de départ le composé de 10 formule (II) : CI H dans laquelle W4 et A2 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 15 pour livrer le composé de formule (V) : v v4 H (10 CI 3041640 - 137 - dans laquelle Ai, A2, R1, R2, et W4 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (V) étant soit soumis à une substitution nucléophile, soit soumis à une réaction de couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, ou soumis à un couplage avec un composé de formule R3 , dans laquelle R3 représente un 5 atome d'hydrogène ou Cyi, pour livrer les composés de formule (1), ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une 10 technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. 1.5. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une 15 quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. il Composition pharmaceutique selon la revendication 15, pour utilisation dans le 20 traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. IL Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le cancer est sélectionné parmi la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs 25 stromales gastro-intestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. 3041640 - 138 - 11, Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle les troubles neurodégénératifs sont sélectionnés parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. 5 12L Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. Z.Q± Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle le cancer est choisi parmi la o leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. n Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle les troubles neurodégénératifs 15 sont sélectionnés parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. ZZ,,, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour 20 utilisation dans le traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des 25 troubles neurodégénératifs. 21 Combinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec un agent anticancéreux sélectionné parmi les agents génoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs de voies de signalisation, les inhibiteurs de phosphatase, les inducteurs d'apoptose et les anticorps. 3041640 - 139 - 21 Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 24, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Zfb Combinaison selon la revendication 24, pour utilisation dans le traitement du 5 cancer. ri Utilisation d'une combinaison selon la revendication 24 dans la fabrication d'un médicament pour utilisation dans le traitement du cancer. 10 2 Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour utilisation dans le traitement d'un cancer nécessitant une radiothérapie.