Brevet FR3042191A1 (20170414)
REVENDICATIONS1 Composé de formule (I) suivante : N R2 R1 (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère, ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, dans laquelle : représente une liaison simple ou double, de préférence une liaison double, Xi représente : - NRia lorsque représente une liaison simple, et - N lorsque représente une liaison double, X2 représente : - CR2aR2b lorsque représente une liaison simple, et - CRu lorsque représente une liaison double, Ri et R2 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, brome ou fluor ; une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 10, de préférence 1 à 6 atomes de carbone ; un aryle éventuellement substitué ; ou un hétéroaryle éventuellement substitué, Ria et Ru représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, et R2a et R2b représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, un groupe (CiC6)alkyle. 3042191 41\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule (Ia) suivante : R2 N R1 (Ia) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère, ou un 5 mélange de stéréoisomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R1 10 et R2 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le chlore, le fluor et le brome, un (Ci-C6)alkyle, un (C2-C6)alkynyle, comportant avantageusement une et une seule triple liaison, 15 - un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH-((C1- C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (CiC6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (Ci-C6)alcoxy et OH, ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un 20 atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH- ((Ci-C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (Ci-C6)alcoxy et OH.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 25 et R2 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C6)alkyle ; ou un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou 3042191 42 plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH-((Ci-C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (CiC6)alcoxy et OH. 5\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun chacun, indépendemment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C6)alkyle ; ou un groupe phényle, naphtyle, pyridyle, quinoxalyle ou quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, 10 (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH-((Ci-C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (Ci-C6)alcoxy et OH.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 15 représente un hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle et R2 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, de préférence aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH-((Ci-C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (Ci-C6)alcoxy et OH. 20\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un groupe phényle, naphtyle, pyridyle, quinoxalyle ou quinolyle, de préférence phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, aryle, N3, NO2, OH, NH2, et -NH-((Ci-C6)alkyle) ; de préférence choisis parmi 25 un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, OH et aryle ; notamment choisis parmi (Ci-C6)alcoxy et OH.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : 3042191 43 Iac N le N Iaf N le N OMe OMe N / I. OMe N Iaa N * N Iag N le N\ ,N, N% N Iad N N Cl Iam N 101 N N el N % / Iae N le N OH Iah N gOl N F / / lai N le N Iaj N 101 N le / / N N Iak N N IV Ibn N le N le N / Ibl N go N OMe Ibf Nj e N OMe OMe N / OMe 3042191 44 Ibo N e N CI Ibp N gOl N li CI / N a N Ibh N e N / Ibq / N N F N Ibj N 0 N 1.01 Xbc HN gOl N / el N N et leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant que médicament neurotrophique ou 5 neuroprotecteur.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie neurodégénérative. 10\n<CLM>\1\tComposé pour son utilisation selon la revendication 10, caractérisé en ce que la maladie neurodégénérative est la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou la sclérose latérale amyotrophique, et en particulier la maladie de Parkinson.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon 15 l'une quelconque des revendications 1 à 8 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3042191 5 45\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 comprenant les étapes successives suivantes : (al) couplage entre une amino-quinoxaline de formule (II) suivante : N/ R2 NR1 (II) pour laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, avec un halogénure propargylique de formule CWC-CHRuHal ou CWC-CR2aR2bHal dans laquelle R2a, R2b et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène tel que Cl, Br ou I, pour donner un composé de formule (Ma) ou (Illb) suivante : H2N HN N R2c HN 10 R1 (IIIa) ou (Illb) pour laquelle RI, R2, R2a, R2b et R2 sont tels que définis à la revendication 1, (Dl) cycloisomérisation du composé de formule (IIIa) ou (Illb) obtenu à l'étape précédente et aromatisation lorsque représente une liaison double pour donner un composé de formule (I), et 15 (cl) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour 20 lequel au moins l'un de R1 et R2 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 10 atomes de carbone ; un aryle éventuellement substitué ; ou un hétéroaryle éventuellement substitué, comprenant les étapes successives suivantes : 3042191 46 (a2) couplage d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel au moins l'un de R1 et R2 représente un atome d'halogène, tel que Cl, Br ou I, avec un dérivé d'acide boronique de formule R3-B(R4)2 ou R3-BF3X+ pour lequel R3 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, 5 comportant de 1 à 10 atomes de carbone ; un aryle éventuellement substitué ; ou un hétéroaryle éventuellement substitué, et R4 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, OH ou (Ci-C6)alcoxy, ou avec un dérivé zincique de formule R3-Zn-Hal pour lequel R3 est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène tel que Cl, Br ou I, 10 ou avec un dérivé stannane de formule R3-SnA1A2A3 pour lequel R3 est tel que défini ci-dessus et A1, A2 et A3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe (Ci-C6)alkyle, ou avec un dérivé magnésien de formule R3-Mg-Hal pour lequel R3 et Hal sont tels que définis ci-dessus, 15 ou avec un derivé silicié de formule R3 - SiMe2OH, R3 - SiF3 ou R3-Si(0A1)(0A2)(0A3) pour lequel R3, A1, A2 et A3 sont tels que définis ci-dessus, ou avec un alcyne de formule R'-CCH pour lequel R' représente un groupe protecteur ou une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 8 atomes de carbone, 20 (b2) lorsque l'étape (a2) a été réalisée avec un alcyne de formule R'-CCH pour lequel R' représente un groupe protecteur, déprotection du groupe protecteur de la fonction alcyne, et (c2) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable 25 du composé de formule (I).