Brevet FR3037956A1 (20161230)
REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R7 0 0 n H R12 (I) dans laquelle : Rs - A représente le groupement dans lequel 1 est lié au groupement -NH- et 2 est lié au cycle aromatique, - E représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéro-aryle, - X représente un atome d'azote ou un groupement C-R4, - Y représente un atome d'azote ou un groupement C-R3, - R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', 3037956 - 174 - -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', --(alkyle en Ci à C6)-NR,-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), + R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 5 un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-Rio, 10 -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atonies de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant 15 entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en CO à C6)-NR9R9', -NR11R1 I -(alkyle en Co à C6)-Cyl ou un oxo, - R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cy1, -(alkényle en C2 à C6)-Cy1, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy1, -O-(alkyle en Ci à C6)-R10, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en C1 à CO, - R7 représente un atonie d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en C1 à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en Ci à C6), - R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 3037956 - 175 - linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R11 ou R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 5 ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 10 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3, -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-0R9, -802-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R9, - R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 15 ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R12 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 20 - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Ra, un groupement -0-C(0)-NRaR,' ou un groupement -0-P(0)(0R9)2, - Ra et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(allcyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en C1 à 25 C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement 30 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 3037956 - 176 - Cy1, Cy2, Cy3 et Cy4 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, 5 étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 10 par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut 15 comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement 20 substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, hydroxy(alkyle en C1 à C6), oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -0-P(0)(OR')2, -0-P(0)(01V1+)2, poly-halogénoalkyle en. Ci à C6 linéaire 25 ou ramifié, trifluorométhoxy, halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR' R' 0 OR' L1 OR' où chaque R' est indépendant ; 3037956 - 177 - étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et 1\4÷ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 5 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement. hydroxy, un groupement. 10 hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 atomes d'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, alkyle en C1 à Cc linéaire ou ramifié ou (alkyle en 15 Co à C6)-NR9R9', - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', - R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un 20 atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou 25 ramifié, un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cyl, -O-(alkyle en C1 à C6)-R10 ou -C(0)-NR9R9', - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - R8 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un 30 groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène ou -C(0)-R11, 3037956 - 178 - - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de.l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 5 l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3 ou -Cy3-(alkyle en CO à C6)-Cy4, - R11 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi un alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un hydroxy, un oxo (ou un N-oxyde le cas échéant), -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", 15 -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -O-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, un polyhalogéno-alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un halogène ou un aldohexose de formule : OU OR' OR' -'-' OR' 20 où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et IVI+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 25\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels n est un nombre entier égal à\n<CLM>\1\t4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 3037956 -179-\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R12 représente un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupement 5 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène. 10\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels X représente un groupement C-R4.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un groupement C-R3. 15\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire 20 (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels : représente R9' où R1, R2, R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t25 3037956 -180\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels représente 5 où R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels E représente un groupement phényle, un pyridin-2-yle, un groupement cyclohexyle, un groupement pyrazol-1-yle, un groupement cyclopentyle, un groupement indol-4-yle, un groupement cyclopropyle, un 10 groupement pyridin-3-yle, un groupement indol-3-yle, un groupement napht- 1 -yle, un groupement imidazol-4-yle ou un groupement pyridin-4-yle.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, qui sont des composés de formule (I-b) : 15 dans laquelle RI, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A et n sont tels que définis pour la formule (I). 3037956 -181-\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un atome de chlore ; un atome de brome ; un groupement méthyle ; un groupement trifluorornéthyle ; un groupement hydroxy ; un groupement méthoxy ; un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire substitué par des atomes d'halogène, 5 un groupement -C(0)-NR'R" ou un groupement -NR'R" ; un cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminométhyle ; un groupement benzyle ; -O-(alkyle en C1 à C6)-R10 ; -C(0)-NR9R9'.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome 10 d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement -CHRaRb ou un groupement hétéroaryl-(alkyle en C1 à C6).\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R8 représente un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement 15 hétéroaryle.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un 20 cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R10 représente -Cy3 ou 25 -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 20, dans lesquels Cy3 représente un groupement cycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. 30\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 20, dans lesquels Cy4 représente un groupement phényle ou un groupement morpholinyle. 3037956 - 182 -\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 20, dans lesquels R10 représente R15 5 dans lequel p est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R15 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -0-(CHR16-CHR17-0)q-R', un groupement -O-P(0)(OR')2, un groupement -0-P(0)(014+)2, un groupement -0-C(0)-NRI8R19, un groupement di(alkyle en C1 à 10 C6)amino(alkoxy en C1 à C6), un atome d'halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR.' OU OR.' où chaque R' est indépendant ; 15 étant entendu que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, - R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), 20 - R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6)) + R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), - R19 représente un groupement (alkoxy en C1 à C6)-(alkyle en Ci à C6), un 25 groupement -(CH2),-NR9R9' ou un groupement -(CH2),-0-(CHR16-CHR17-0)9R', 3037956 - 183 - - q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et r est un nombre entier égal à 0 ou 1, # M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 23, dans lesquels l'aldexose est le D-mannose. 5\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, qui sont : - la N- [5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphényl} fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyri m idin-4 -y1]-2- [(1 -méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-méthoxy] -D-phénylalanine, 10 - la N- [5- {3 -ch loro-2 -méthy1-4-12-(4-méthyl-pipérazin-1 -ypéthoxylphényl } -644- fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -2-[(2-éthoxypyrimidin-4-y1)-méthoxy] -D-phénylalanine, - la N-[5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazi n-1 -ypéthoxy]phényl } -6-(4- fluorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4 -y11-2- [2-(2-méthoxyphény1)-pyri midin-4- 15 yl] méthoxy } -D-phénylalanine, - la N45- {3 -chloro-2 -méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1) éthoxylphényl } -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1]-2 -méthoxy-D-phénylalanine, - la N45- { 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl } -645- fl uoro furan-2-y1)-thi éno [2,3-d] pyrimid in-4-yl] -2-méthox y-D-phénylalanine, 20 - la N-[5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl -p ipérazin-l-ypéthoxy]phényl } -645- tluorofuran-2 -y1)-thi éno {2,3-4 pyrim i d in-4-yl] -2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)-D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -chl oro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazi n-1 -yOéthoxylphényl } -645 - fluorofuran-2-y1)-th iéno [2,3-d] pyrim -2-(pyridi n-2 -ylméthoxy)-D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -645- 25 fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-4 primidin-4 -y1]-2- [(1 -méthy1-1H-pyrazol-5 -yl)méthoxy] -D- phénylalanine, - la N-[5- {3-chlom-2-méthy1442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényl} -645- fluorofuran-2-yI)-thiéno [2,3-d] pyiimidin-4-yl] -2- [(1 -éthy1-11/-pyrazol-5-yl)méthoxy] -D-phénylalanine, 30 - la N- [5- (3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthyl-pipérazin-1 -y1) éthoxy]phényl } -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-a]pyrimidin-4-yl] -2- [(2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy] -D-phénylalanine, 3037956 -184- - la 24( I -buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxyl-N45- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1-ypéthoxy]-phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11- D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -ehloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl -6-(5- 5 fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11 -2- { [2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)pyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- {[2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy}-D-phénylalanine, 10 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-yOéthoxylphényll -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-méthoxy-D-phénylalanine, - la 2-[(1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-N45- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)-éthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-l-y1)thi éno [2,3 -d] pyrimidin-4-y1]-Dphénylalanine, 15 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2- [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-m éthyl-pipérazin- I -y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-yOthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yI]-2- { [1-(2,2,2-trifluométhyl)-1H-pyrazol-5 - 20 yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-[5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- {[2-(molpholin-4-yppyrimidin-4- yl]méthoxy) -D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy}phényl} -6- 25 (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3 -cl]pyri midin-4-y1]-2- { [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-pyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-{5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy) -D-phénylalanine, 30 - la N- [5- {3-chloro-4- [2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl 1-6-(prop-1-yn-1- ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-y11-2- { [1 -(2,2,2-trilluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-y1]-méthoxyl -D-phénylalanine, 3037956 -185- - la N-[5- {3 -chloro-4-[2-(diméthyl amino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(prop-1-yn-lyOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- [2-(moipholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} -D- phénylalanine, - la N- [5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(prop- 1-yn-1 5 ypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-y1]-2- [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]-méthoxyl -D- phénylalanine, - la N-[5- (3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl) -6-(prop-1-yn-1- yl)thiéno [2,3-4 pyrirnidi n-4-y1]-2- [2-(2-méthoxyphényl)pyri rn idin-4-yl]méthoxy } -D- phénylalanine, 10 - la N45-{3-ch loro-442-(diméthylamino)éthoxy1-2-méthylphényl} -6-(4- fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrim id in-4-y11-24 {242-(2-méthoxyéthoxy)phényl] pyrimidin- 4-y1}-méthoxy)-D-phénylalanine - le N-R5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-yOéthoxylphényl } - 6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1}-2- [2-(2-méthoxyph ény1)-pyrimidi n-4- 15 yl]méthoxyl-D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-R5S,,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-ypéthoxylphényll 6-(prop-1-yn-1 -ypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -2- { [2-(2-rnéthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy } -D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-R5S,,)-5- {3 -chloro-442-(di méthylamino)-éthoxy] -2-m éthylphényl } -6-(prop- 20 1-yn-l-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalaninate d'éthyle.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-a) : 25 A (11-a) Clé ~Z dans laquelle Z représente un brome ou un iode et A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié au groupement Z, 30 ledit composé de formule (II-a) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037956 - 186 - R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : lo dans laquelle R6, R12, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Z et Alk sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : XY R2 R5 Ri (V) RB20 ORBI 15 3037956 - 187 - dans laquelle RI, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle RI, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la 10 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-Cl, où R7 est tel que défini pour la formule (I), 15 pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-b) : 3037956 -188- A (II-b) Cie ~I dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) dans laquelle 1 est lié à 5 l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome d'iode, ledit composé de formule (II-b) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : Y R2 RS R1 B RB2O'0R131 10 dans laquelle R1, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RB I et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnelleorent méthylé, 15 pour obtenir le composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2, R5, A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I), 20 ledit composé de formule (VII) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (III) : (V) 3037956 - 189 - Alk 0 0 H2 (III) n R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk (VI) 10 dans laquelle R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-C1, où R7 est tel que défini pour la 15 formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié,selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 3037956 - 190 - étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 5\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 28, pour son utilisation comme agent pro-apoptotique.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 29, pour son utilisation 15 dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 30, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies 20 lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 25\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des 30 maladies auto-immunes et du système immunitaire. 3037956 - 191 -\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes 5 aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 25, ou un de ses sels 10 d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à 15 petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base 20 pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à 25 petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tAssociation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, 30 les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 3037956 - 192 -\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 37 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tAssociation selon la revendication 37, pour son utilisation dans le traitement 5 des cancers.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une association selon la revendication 37, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 10\n<CLM>\1\tComposé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, pour son utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.