Brevet FR3050297A1 (20171020)
REVENDICATIONS1. Méthode ex vivo pour la génération d'un algorithme permettant de générer une valeur quantitative associée à l'apparition de signe ECG déterminant une inhibition d'IKr, c'est-à-dire un risque d'épisode de torsade de pointes à QT long, comprenant les étapes i) obtenir les valeurs .àQTc, ATamp et ATpTe correspondant à la différence, en pourcentage ou valeur absolue, entre les valeurs QTc, Tamp et TpTe obtenues avant et après administration d'un médicament allongeant le QT, de préférence en inhibant le canal IKr, pour chacun des patients d'une cohorte, avec a) QTc = intervalle QT corrigé sur la fréquence cardiaque b) TAmp = Amplitude maximale du premier pic de l'onde T c) TpTe = Intervalle entre le premier pic maximal de l'onde T et la fin de l'onde T ii) effectuer une analyse en composantes principales sur ces valeurs ,,QTc, iTamp et ATpTe afin de générer trois nouvelles variables quantitatives PC1, PC2 et PC3 ledit algorithme étant la formule permettant d'obtenir la variable PC1 à partir des AQTc, ATamp et ATpTe, la variable PC1 étant la variable la mieux corrélée à chacun des AQTc, ATamp et ATpTe.\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que TAmp a été mesuré sur les dérivations D2, V2, V3.\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que TpTe a été mesuré sur les dérivations V2, V3, V4.\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que QTcF a été mesuré sur la dérivation D2.\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'au moins une valeur TAmp, TpTe ou QTcF a été mesurée sur un complexe moyenné. 3050297 31\n<CLM>\1\tMéthode ex vivo pour déterminer le risque d'induction d'un effet torsadogénique après administration d'une composition chez un patient comprenant les étapes : Il. Combiner, les valeurs iQTc, ATamp et TpTe correspondant à la 5 différence, en pourcentage ou valeur absolue, entre les valeurs QTc, Tamp et TpTe obtenues avant et après administration de ladite composition, dans un algorithme, obtenu par la méthode selon l'une des revendications 1 à 5 III. Obtenir un résultat final de cette combinaison ; 10 IV. Comparer la valeur de ce résultat final à une valeur de référence.\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit algorithme est : al x iTAmp(%) + a2 x 3,QTcf(%) + a3 x ATpTe(%) + b, avec -0,05 5 al 5 -0,03 ; -0,2 5 a2 5 -0,1 ; -0,04 5 a3 5 -0,02 ; 1,5 5 b\n<CLM>\1\t15\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que ledit algorithme est : al x ATAmp(%) + a2 x AQTcf(%) + a3 x ATpTe(%) + b, avec al = -0,038 ± 0,002 ; a2 = -0,15 ± 0,001 ; a3 = -0,031 ± 0,002 ; b = 1,79 ± 0,05. 20\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite composition est le sotalol, et qu'elle permet de déterminer le risque individuel d'un patient de présenter un trouble de la repolarisation ventriculaire en cas d'administration d'une substance connue pour 25 présenter un effet torsadogénique.\n<CLM>\1\tUtilisation de la méthode selon l'une des revendications 6 à 8, ladite composition étant une substance d'intérêt, pour déterminer si la substance d'intérêt présente, en tant que telle, un caractère torsadogénique, 30 caractérisée en ce que l'on répète ladite méthode sur une cohorte de patient contenant nombre de patients supérieur ou égal à\n<CLM>\1\t11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la méthode est répétée, sur chaque patient, avec la substance d'intérêt et au moins une 3050297 32 autre composition choisie dans le groupe constitué d'un placébo et d'un contrôle positif.\n<CLM>\1\tUtilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le contrôle 5 positif est choisi parmi le sotalol et la moxifloxacine.\n<CLM>\1\tUtilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que le contrôle positif est le sotalol, utilisé à 80 mg en prise unique, et que ladite substance d'intérêt présente un caractère plus torsadogénique que le sotalol si la 10 moyenne des résultats finaux obtenus pour les patients de la cohorte après administration de la substance d'intérêt est inférieure à la moyenne des résultats finaux obtenus pour les patients de la cohorte après administration du sotalol. 15