Brevet FR3052452A1 (20171215)
REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) 0 H (RA W - C H2 II) O Ri dans lequel : - Ri représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -C(0)-R8, un groupe -C(0)-0R8, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, 0 , dans lequel : R5 - A représente un cycle hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe oxo, un groupe -Yi-Cyi, un groupe -Cyi-R7, un groupe -CyI-OR7, ou un groupe -Y1-NR6-C(0)-R7, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyano, ou un groupe -hydroxy(alkyle en C1- C6), - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou - W représente le groupe 3052452 -99- ramifié, ou un groupe Y2-Si[alkyle en Ci-C4]3, ^ R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe -Y2-Cy2, ^ Y1 et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupe 5 alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, - Cyi et Cy2 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, 10 étant entendu que : par "aryle", on entend un groupe phényle, naphtyle ou indanyle, par "hétéroaryle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé composé de 5 à 10 chaînons de cycle, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 15 par "cycloalkyle", on entend tout groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique condensé, contenant de 3 à 7 chaînons de cycle, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé non aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 20 les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", -Yi-S(0),,-R', oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -Yi-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2- 3052452 - 100 - C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(CiC6)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en C1-C6)(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe phényle, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe tétrahydropyranyle, 5 ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, 10 et étant entendu que m est un nombre entier égal à 0, 1 et 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe 15 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe O dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupe phényle. 3052452 - 101 -\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe -CH2-CH(CH3)2, un groupe -CH2-CF3, un groupe -C(0)-CH3, un groupe -C(0)-CH(CH3)2, un groupe -C(0)-CH2-C(CH3)3 ou un groupe 5 -C(0)-OC(CH3)3.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe 10 -Yi-Cyl, un groupe -Cyl-R7 ou un groupe -Cyi-ORS.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'iode, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe -CH2-OH.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -(CH2)2-Si(CH3)3. 15\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -CH2-Cy2.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, qui sont : - le (3S,45)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxothiéno[2,3-4pyrimidin-3(4H)- yl)méthyllpipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tent-butyle ; 20 - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-1[4-oxo-7-(pyridin-2-y1)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- a]pyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-l-y1) carbony11-3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[7-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3Hpyrrolo [2,3-cflpyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- 25 carboxylate de tert-butyle ; 3052452 - 102 - - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5Hpyrazolo [3,4-d]pyrimidin-5-yl]méthyl}pipéridin-l-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-1[7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3- 5 d]pyrimidin-3-yl]méthy11-4-hydroxypipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-4-oxo-1, 4-dihydro-5Hpyrazo lo [3 ,4-d]pyrimid in-5-yl] méthyl } -4-hydroxyp ipéridin-l-yl)carbonyll -3 - phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 5- [(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl Ipipéridin-4- yl)méthyl]-1-phény1-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- 15 yl)méthy11-7-(pyridin-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(2,2,2-trifluoroéthyppipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-cipyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yDrnéthyll-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ R3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyl}pipéridin-4- 25 yl)méthy1]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyll-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- Acarbonyllpipéridin-4-y1)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; 3052452 - 103 - - la 3-[(1-{ R3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yDméthyl]-7 -(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 5 - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R) -3-phénylpipéridin-4- 10 yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(2-méthylpropy1)-3-phénylpipéridin-4- yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin4-one ; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-5-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-1, 5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4- d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-(4-fluorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{ [1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5H- 20 pyrazolo[3,4-4pyrimidin-5-yl]méthyl}pipéridin-1-yl)carbonyl]-1, 1-diméthyl-3- phénylpipéridinium ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(2-méthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4- yllcarbonylIpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin4-one ; 25 - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyll-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{ [(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll -4-hydroxypipéridin-4- 30 yl)méthy1]-7-(3-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-(4-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-ci] pyrimidin-4-one ; 3052452 - 104 - - la 3-[(1- { [(3R,4R)-1-(2,2-diméthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl } -4- hydroxypipérid in-4-yl)méthyl] -7-phény1-3 ,7- dihydro-4H-pyrro lo [2,3 -d] pyrimidin-4- one ; - la 3- [(1- { [(3R,4R)-1-(3,3-diméthylbutanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl } -4 - 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - one.\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme matériau de départ le composé de formule (II) : H 10 dans lequel R2 et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : R3' HO dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et R3' représente un groupe -C(0)- 15 OR8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) : O (R211 3052452 - 105 - dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (V) : (R2)11 R3' 1\1 (v) dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : H dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), 10 pour obtenir le composé de formule (I-a), un cas particulier des composés de formule (I) : 0 H (R2)n W-C O dans lequel R1, R2, R3', n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (Va) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une 15 réaction éliminant le groupe R3', 3052452 - 106 - pour obtenir le composé de formule (I-b), un cas particulier des composés de formule (I) : OH (R2). H W-C H2,..,..',.,^)ç O R1 dans lequel R1, R2, n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (I/b) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une réaction de couplage avec le composé de formule R3"-Cl dans lequel R3" représente un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe -C(0)-R8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I-c), un cas particulier des composés de formule 10 (I) : W-C 0 H (R2)11 R3" O Rl dans lequel R1, R2, R3", n et W sont tels que définis précédemment, ces composés de formules (I/a) à (I/c), qui constituent la totalité des composés de formule (I), pouvant ensuite être purifiés selon une technique de séparation classique, 15 puis convertis, si cela est souhaité, en leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et optionnellement séparés en leurs isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 3052452 - 107 - intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou 5 une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 13 pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératifs.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 14 pour utilisation dans le 10 traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des 15 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti- 20 prolifératifs.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la 25 fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, 3052452 - 108 - du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du 5 cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de 10 la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 11 ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des 20 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tCombinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 avec des agents anticancéreux sélectionnés parmi les agents génotoxiques, les 25 poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs d'interactions protéine-protéine, les immunomodulateurs, les inhibiteurs de la E3-ligase, la thérapie avec des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques et les anticorps. 3052452 - 109 -\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 22 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tCombinaison selon la revendication 22 pour utilisation dans le traitement des cancers.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une combinaison selon la revendication 22 dans la fabrication de 5 médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.