Brevet FR3041345A1 (20170324)
REVENDICATIONS1. Composé caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (I) : -o Pl 0 pl 0 A-L -L1 (I) dans laquelle : - n est un entier allant de 1 à 3, - représente une liaison simple ou une liaison double, - chacun des Pl représente indépendamment l'un de l'autre H, un groupe protecteur acidolabile, basolabile, hydrogénolabile, photolabile, halogénolabile, notamment choisi parmi (CH3)3Si- ; tBuMe2Si- ; C6H5CH2- ; 4-CH30C6H5CH2- ; o- NO2C6H5CH2- ; CH3C0- ; C6H5C0- ou CF3C0- ; O X représente : 00 lorsque est une liaison simple : 000 le groupement phosphonate : zo- P ZO\ CH2 000 le groupement fluoro phosphonate : ZO--peo ZO' CHF 000 le groupement bi-fluoro phosphonate : o zo_pe zo- c2 -4, 000 le groupement carboxylate : zo-ceo cH2 Pl 0 o-o pl() pl 0 3041345 48 000 le groupement malonate : o ZO ZO~C~CH 00 lorsque est une liaison double : 000 le groupement phosphonate : ZO--Deo zoo CH 5 000 le groupement carboxylate : o \CH avec Z représentant indépendamment l'un de l'autre H ; un alkyle en Ci-05 ; 10 CF3CH2- ; C6H5CH2- ; C6H5- ; (CH3)3Si- ; un métal alcalin choisi parmi Na, Li ou K ; un ammonium NH4, 0 A représente un radical divalent choisi parmi -0-, -S-, -NH-, -CH2-, L représente : 00 -H ; -NH2 ; -(CH2).1-CH=CH2 ou -(CH2).1-CCH avec n1 représentant un 15 entier allant de 0 à 4, alors dans chacun de ces cas L1 est absent, 00 un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 30 atomes de carbone, un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 30 atomes de carbone, 20 00 un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus dont un ou plusieurs groupements -CH2-, -CH=CH- et/ou -CC- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est (sont) remplacé(s) indépendamment l'un de l'autre par un groupement -O- ; -NH- ; -NRi- avec R1 représentant un alkyle en Ci-C5 ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-00-0- ; -0-N=CH- ; -CO-NH-N=CH- ; un système cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non ; 0 L1 représente : -(CH2).1-CH=CH2 ; -(CH2).1-CCH ; -(CH2).1-N3 ; -(CH2).1-SH ; -(CH2).1-NH2 ; -(CH2).1-N=C=0 ; -(CH2).1-N=C=S ; -(CH2).1-NHRi ; -(CH2).1-NR1R2 ; 3041345 49 -(CH2).1-A1-NH2 ; -(CH2).1-A1-NHRi -(CH2).1-A1-NR1R2 -(CH2).1-NHCO-CH2Ha1 ; -(CH2).1-COZi ; -(CH2),1 -AiC OZ' ; -(CH2).1-0-N=CH2 ; -(CH2).1-CO-NH-N=CH2 ; -(CH2).1-H ; un système cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non ; un halogène choisi parmi F, 5 Cl, Br ou I; avec n1 tel que défini ci-dessus, R1 et R2 représentant indépendamment l'un de l'autre un alkyle en C1-05, Al représentant -0-, -NH-, Hal représentant Cl, Br ou I ; 10 Z1 représentant -OH, -NHRi, -NH-NF12, -NH-NHRi, -NH-NR1R2 avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus, un halogène choisi parmi F, Cl, Br ou I.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : L représente : 15 ° -NH2, -(CH2).1-CH=CH2 ou -(CH2).1-CCH, avec n1 tel que défini à la revendication 1, alors dans chacun de ces cas L1 est absent, 0 un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 10 atomes de 20 carbone, 0 un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus, dont un ou plusieurs groupements -CH2-, -CH=CH- et/ou -CC- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est(sont) remplacé(s) indépendamment l'un de l'autre par : 00 un groupement -0- ; -NH- ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-00-0- ; et/ou 25 00 un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi : "--^- 0 2 H 'N> 3041345 50 )1 2ZL(0)., Ir(s)Ç555 N NN cSçç oN)L rsjsses- Ys)L OU o L1 représente : 5 -(CH2).1-CH=CH2 ; -(CH2).1-CCH ; -(CH2).1-N3 ; -(CH2).1-SH ; -(CH2).1-NH2 ; -(CH2).1-N=C=0 ; -(CH2).1-N=C=S ; -(CH2).1-0-NH2 ; -(CH2).1-NHCO-CH2Hal ; -(CH2).1-COOH ; -(CH2).1-COORi ; -(CH2).1-CO-NH-NH2 ; -(CH2).1-H ; un halogène choisi parmi F, Cl, Br ou I ; - un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi : 10 o N I 2C-CH \o/ Y ou , avec n1, R1 et Hal tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\t3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : . le substituant L est choisi parmi : 15 o. -CH=CH2, -CCH ou -NH2 alors dans chacun de ces cas L1 est absent, -CH2- ; CH CH ; (CH 1 - (CH 1 - (CH 1 ; CH CH 0 CH CH - , ___2- , -,___2,3- , -,___2,4- , -,___2,5- , - ___2- ___2- - ___2- ___2- , -(CH2-CH2-0)2-CH2-CH2- ; -CH2-CH2-S-CH2-CH2- ; -CH2-CH2-S-CH2-CH2-0-CH2-CH2-; CHZ CH2 20 CH2- -H2C N-N CHZ CH2- N-N - ...''c1-12 o , cH2 N CH2_ - CH2 H i> o CH2- OU cH2 , et o le substituant L1 est choisi parmi : o. _CH=CH2 ; -CCH ; -N3 ; -SH ; -N1-12 ; -N=C=0 ; -N=C=S ;-O-NH2 ; 3041345 51 -NHCO-CH2C1 ; -COOH ; -COORi ; -CO-NH-1\1E12, un halogène choisi parmi F, Cl, Br ou I, oo un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi : 0 N I 2C-CH \/ Y o OU o , 5 avec R1 tel que défini à la revendication 1 ou\n<CLM>\1\t4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le composé de départ utilisé est un composé répondant à la formule (II) : n 10 A -I- -1-1 (II) dans laquelle Pl, A, L, Li et n sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à\n<CLM>\1\t5. Composé répondant à la formule générale (II) : n 15 A -I- -1-1 (II) dans laquelle Pl, A, L, Li et n sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à\n<CLM>\1\t6. Conjugué caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (III) : 3041345 52 (III') dans laquelle Pl, X, n, A et L sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, L1' représente le substituant Li tel que défini à l'une quelconque des 5 revendications 1 à 3 impliqué dans une liaison covalente avec un groupement fonctionnel porté par un composé d'intérêt 0, ledit composé d'intérêt 0 étant choisi parmi des enzymes, des nanoparticules, des protéines, des anticorps ou des agents cytotoxiques. 10\n<CLM>\1\tConjugué selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit conjugué présente une affinité IC50 pour le récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI) d'au moins 10-5 M, et de préférence allant de 10-6 à 10-9 M.\n<CLM>\1\tConjugué selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le composé 15 d'intérêt 0 est une enzyme lysosomale ou une nanoparticule.\n<CLM>\1\tConjugué selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, notamment choisie parmi l'enzymothérapie substitutive, la thérapie photodynamique 20 ou le traitement du cancer.\n<CLM>\1\tConjugué selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, pour son utilisation dans une méthode de diagnostic, notamment de maladies ou d'affections associées à une augmentation ou une diminution de l'expression du RM6P-CI. 25\n<CLM>\1\tUtilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 2 à 3, pour former au moins une liaison covalente 3041345 53 avec au moins un groupement fonctionnel porté par un composé d'intérêt 0, ledit composé d'intérêt 0 étant choisi parmi des enzymes, des nanoparticules, des protéines, des anticorps ou des agents cytotoxiques. 5\n<CLM>\1\tUtilisation selon la revendication 11 de n' composé(s) de formule (I) pour former n' liaison(s) covalente(s) avec n' groupement(s) fonctionnel(s) du composé d'intérêt 0, avec n' étant un entier allant de 1 à 1000, et de préférence de 1 à\n<CLM>\1\t13. Utilisation selon la revendication 11 ou 12 pour former le conjugué de formule 10 générale (IIIbis) : (IIIbis) dans laquelle Pl, X, n, A, L, L'l et 0 sont tels que définis à la revendication 6, n' est tel que défini à la revendication\n<CLM>\1\t15\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un conjugué de formule (III) tel que défini à la revendication 6 ou d'un conjugué de formule (IIIbis) tel que défini à la revendication 13, caractérisé en ce que l'on fait réagir : - au moins un groupement fonctionnel porté par un composé d'intérêt 0, ledit composé d'intérêt étant choisi parmi des enzymes, des nanoparticules, des protéines, 20 des anticorps ou des agents cytotoxiques, avec - au moins un composé répondant à la formule (I) : 3041345 54 dans laquelle Pl, X, A et n sont tels que définis à la revendication 1, L et Li sont tels que définis à la revendication 2 ou 3.