Brevet FR3041641A1 (20170331)
REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CORS, S02R4 ou CONR5R6; ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chainons comprenant au moins un hétéroatome supplémentaire, 10 groupe C=O, groupe aryle ou groupe hétéroaryle ; - R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, ou un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène, OR7, NR8R9, SRio, S(0)Rii, S02R12, S02NRi3R14, OCOR15, NRi6COR17, NRi8C(0)0R19, 15 CO2R20, CONR21R22, 00O2R23, OCONR24R25, COR26, nitro (NO2), cyano (CN), oxo (=0) et CF3 ; et - R7 à R26 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 20\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de formules (II) ou (III) suivantes : 3041641 45 r--\\N_R27 dans laquelle R27 représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR3 ou SO2R4, R3 et R4 étant tels que définis dans la revendication 1, en particulier R27 représente un atome d' hydrogène. 5\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe COR3, SO2R4 ou CONR5R6 - R3, R4 et R5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe aryle, de préférence un phényle, optionnellement substitué par un groupe choisi parmi un atome halogène, de préférence Cl ou F, CF3 et SO2R12, avec R12 représentant un groupe (CiC6)alkyle, de préférence un méthyle ; et - R6 représente un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe COR3, SO2R4 ou CONR5R6, avec R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis dans l'une des revendications 1 ou\n<CLM>\1\t5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : 3041641 46 Composé (IA) o Composé (I13) 0 o ------- s 0 % / --...s., s 01 ss--o --_,,, s N Composé (IC) ...,----x Composé (ID) --- H ---, s o / °'s H N / 11> \\\ N ------- s S 0 \\ 0 0 N Ni Composé (IE) s...----- Composé (IF) NH2 NH S N N ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels X représente un atome d'hydrogène, un halogène ou CF3 . 3041641 47\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant les étapes suivantes : (i) condensation du 4-méthylthiobenzaldéhyde avec la 4-méthylthioaniline pour obtenir le composé de formule (IV) suivante : 5 (IV) ; (ii) cycloaddition de Staudinger entre le composé de formule (IV) obtenu et un cétène de formule (V) suivante : (V) pour obtenir le composé de formule (IA) suivante : 10 (IA) ; (iii) optionnellement, déprotection de la fonction amine phtaloylée du composé de formule (IA), de préférence par action de la méthylhydrazine, pour obtenir le composé de formule (IF) suivante : o 3041641 48 (IF), puis, optionnellement, couplage du composé de formule (IF) ainsi obtenu avec un composé de formule R1-X et/ou R2-X', dans laquelle R1-X et R2-X' sont des formes activées, telles que chlorures d'acyles, chlorures de sulfonyles et isocyanates d'aryles, 5 des groupements R1 et R2 tels que définis dans la revendication 1 ; et (iv) récupération du composé obtenu à l'étape (ii) ou à l'étape (iii).\n<CLM>\1\tUtilisation in vitro d'au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en tant qu'agoniste inverse des récepteurs 10 endocannabinoïdes CB1 périphériques.\n<CLM>\1\tComposé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation comme médicament. 15\n<CLM>\1\tComposé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de pathologies associées à une hyperactivité du système endocannabinoïde.\n<CLM>\1\tComposé pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisé en ce que les 20 dites pathologies sont sélectionnées parmi les troubles métaboliques associés à l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète et les complications associées, la stéatose hépatique, la fibrose hépatique, la cirrhose, la fibrose rénale, la néphropathie, les cardiomyopathies, la gastroparésie, la perte d'os et/ou de cartilage, la perte de muscle, et les troubles de la fertilité.