Brevet FR3046793A1 (20170721)
REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : 0 HO II R5 O OH (I) Aki R1'\)( R \ R3 dans laquelle : Aki représente une chaîne alkyle en Ci-C6, X représente -(CH2).,-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CE12-, m représente 0 ou un entier de 1 à 4, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi alkyle C1-C6, -Akz-Ari, - Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2, -Ak2-cycloalkyle ou -Ak2-OH, Ak2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C6, Ari et Are, identiques ou différents, représentent chacun un groupement aryle ou hétéroaryle, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque X représente -(CH2)',-, CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- ou -N(R)-CH2-, ou bien forment ensemble une liaison lorsque X représente -CH2-N(R)-CH2-, R3 représente NH2, Cy-NH2, Cy-A1(3-NH2 ou pipéridin-4-yle, Cy représente un groupement choisi parmi cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, Ak3 représente une chaîne alkyle en C1-C3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3046793 -212-\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente NH2, X représente -N(R)-, - CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CH2-, et R représente un groupe choisi parmi Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2, où Ak2, Ari et Ar2 sont tels que définis dans la 5 revendication\n<CLM>\1\t3. Composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 : 10 dans laquelle Ra représente un groupe choisi parmi -CH2-Ari et -CH2-Ari-Ar2, où Ari et Ar2 sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- 15 [[2-(3,4-diméthoxyphény1)-4-fluorophényl]méthyl]-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3 S)-3-(4-aminobuty1)-1- 20 [[4-fluoro-2-(4-méthylphényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- 25 [[4-fluoro-2-(4-méthoxyphényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3046793 -213-\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [[4-fluoro-2-(4-fluorophényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 5 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-phénylphényl)méthyl]-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 10 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[2-(6-méthoxypyridin-3-yl)benzy1]-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 15 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [[2-(4-chlorophény1)-4-fluorophényl]méthyl]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 20 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [4-fluoro-2-(1-méthy1-1H-imidazol-5-yl)benzyl]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 25 pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [2-(1,2-diméthy1-1H-imidazol-5-y1)-4-fluorobenzyl]-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-14[4-hydroxy-2-(4-méthylphényl)phényl]méthyl]-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 3046793 -214- pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[4-hydroxy-2-(imidazo[1,2-c]pyridin-3-y1)benzyl]-4-oxo-1, 4-azaphosphinane- 5 3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou 1() véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un fibrinolytique, un anticoagulant ou un antiplaquettaire. 15\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé en tant qu'inhibiteur de TAFIa.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé dans la prévention, la prévention secondaire ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de 20 l'angine de poitrine, de l'artérite des membres inférieurs, des thromboses veineuses, de l'embolie pulmonaire, des accidents vasculaires cérébraux, des anévrismes aortiques ou des démences.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé selon la 25 revendication 17 ou 18, en association avec un fibrinolytique, un anticoagulant ou un antiplaquettaire.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé selon la revendication 19, en association avec un fibrinolytique injectable choisi parmi l'altéplase 30 et la tenectéplase.