Brevet FR3037957A1 (20161230)
REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : Ra Rb (1) où : - A représente le groupement où 1 est lié à l'atome d'oxygène et 2 est lié au cycle phényle, - R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, -Cy6 ouun atome d'halogène, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome I5 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement Wroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un /0 groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', 3037957 -47- -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants d'une des paires (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de 5 carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NRI IR' -(alkyle en Co à C6)-Cy1 ou un oxo, 10 - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-Cyj, -(alkyle en Co à C6)-Cy1, -(alkényle en C2 à C6)-Cy1, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy1, -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (R6, R7), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NR11R11', -(alkyle en C.o à C6)-Cyi ou un oxo, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement allcényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy3, un -(alkyle en C1 à C6)-Cy3, utr -(alkényle en C2 à C6)-Cy3, un -(alkynyle en C2 à C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, un -(alkynyle en _C2 à C6)-0-Cy3, -Cy3--(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R12 ou -C(0)-NRI2R12', 3037957 -48- - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un -(alkyle en Co à C6)-CY1, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut 5 contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des substituants possibles peut/peuvent être deutérés, 10 - Rio représente -Cyi , -Cyi-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-(alkyle en Co à C6)-NR9-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-Cy2-O-(alkyle en Co à C6)-Cy5, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-0R9, -S02-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R7, - Ri 1 , R11', R12 et R12' représentent indépendamment les uns des autres un atome 15 d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R13 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire 20 ou ramifié, - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Ra, un groupement -0-C(0)-NR,Ra' ou un groupement -0-P(0)(0Ra)2, - R, et Ra' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C3 linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un 25 groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que 30 l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 3037957 - 49 - - Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cys et Cy6 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, n est un nombre entier égal à 0 ou 1, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 10 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 15 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, 20 alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", poly-halogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 25 trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des précédents substituants possibles peuvent être deutérés, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 30 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3037957 -50-\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où au moins l'un dés groupements sélectionnés parmi R2, R3, R4 et. R5 ne représente pas un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où n est un nombre entier égal à\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où RI représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. 10\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où RI3 représente un atome d'hydrogène.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 15\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où représente 20 où RI, R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où 3037957 -51- représente R9' OÙ R9 et Ro' sont tels que définis dans la revendication\n<CLM>\1\t5\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R6 représente un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un 10 groupement -O-(alkyle en C1 à C6)-R1o.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R7 représente un atome d'hydrogène. 15\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où représente' où R10 est tel que défini dans la revendication\n<CLM>\1\t20\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 3037957 - 52 - linéaire ou ramifié,,un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où-lk.9 et R9' représentent 5 indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question' peut être substitué par un groupement représentant un atome 10 d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R10 représente -Cyi, -Cyj-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2 ou -CyKalkyle en Co à C6)-Cy2. 15\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où Cyl représente de préférence un groupement hétéroaryle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où Cy2 représente de préférence un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazolyle, 20 un groupement morpholinyle, un groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où R10 représente -Cyi-Cy2 où Cy1 représente un groupement pyrimidinyle et Cy2 représente un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement morpholinyle, un 25 groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle.\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication 1, où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 30\n<CLM>\1\tComposé de formule (I) selon la revendication I, où Rb représente un groupement -0-C(0)-0-(alkyle en Cr à C8) ; un groupement -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR,Rc', où Rc et indépendamment l'un de l'autre représentent un 3037957 - 53 - atome d'hydrogène, un groupement (alkyle en C1 à Cs) linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkYle en Ci à C6), un groupement (alkoxycarbonyle en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus 5 de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ; ou un groupement -O-P(0)(OH)2.\n<CLM>\1\tComposés selon la revendication 1, qui sont - le (2R)-2- [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- 10 phényl} -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- (2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-Rméthoxycarbonyl)oxyléthyle ; - le (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxY]- phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-[(éthoxycarbonypoxy]éthyle ; 15 - le (2R)-2- R5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-rnéthylpipérazin-l-ypéthoxyl- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-{[(propan-2-yloxy)carbonyl]oxyl éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]- phényl }-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ylioxy} -342- { [2-(2-méthoxyphény1)- 20 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoate de 1-Rtert-butoxycarbonypoxyléthyle - te (2R)-2- { [(5Sa)-5- (3-chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yliméthoxy}phényl)propanoate de 1- {[(cyclopentyloxy)carbonyl]oxy} éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S,7)-5-{3-chloro-2-rnéthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- 25 phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoate de 1- { [(octyloxy)carbonyl]oxy} éthyle - le (2R)-2-{[(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrirnidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(diinéthylcarbamoy1)oxy]éthy1e ; 30 - le (2R)-2- [(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrirnidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyle ; 3037957 -54-. - le rnorpholine-4-carboxylate de 1- { [(2R)-2- { [(5Sa)-..5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y11- oxy} -3-(24[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxyl phényl)propanoyl] oxy} éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] - 5 phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl}méthoxy}phényl)propanoate de 1-{ [(2-méthoxyéthyl)carbamoy1]- oxy} éthyle ; - le (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]- phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 10 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1- { [bis(2-méthoxyéthyl)carbamoyI]- oxy} éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxyl phényl)propano ate de 1 -{ [(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(méthyl)- 15 carbamoyl]oxy} éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de (phosphonooxy)méthyle ; - le (2R)-2- { [5- {2,6-diméthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll -6-(4- 20 fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxylphényl)propanoate de 1 -[(éthoxycarbonypoxy] éthyle ; - le (2R)-2-{ [5- {3,5-dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- PYrimidin-4-y1]méthoxy)phényl)propanoate de 1-Kéthoxycarbonyl)oxyléthyle ; 25 - le (2R)-2-{ [5- {2,6-diméthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yOéthoxy]ph ényl} -6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yliméthoxy} phényl)propanoate de 1 -[(diméthylcarbamoyDoxy] éthyle ; - le (2R)-2- 115- {3,5 -dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]- phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ilpyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)30pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-RdiméthylcarbamoyDoxyléthyle. 3037957 - 55 -\n<CLM>\1\tProcédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II) : A Clé Br 5 où A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et .2 est lié à l'atome de brome, ledit composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un coi/IF-osé de 10 formule (III) : R13 Où R6, R7, R13 et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un 15 groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, pour obtenir le composé de formule (IV) : R13. 3037957 -56- où R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk est tel que défini précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V). : 5 (V) R.B20"- ORBI, Où R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 ou RB1 et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, pour obtenir le composé de formule (VI) (VI) 15 où R1, R2, R3, R4> R5> R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique de formule (VII) : 3037957 -57- (VII) Où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un-composé de formule (VIII) : 5 Rb Cl (VIII) Ra où Ra et Rb sont tels que définis pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de 10 séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 15 intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse.\n<CLM>\1\tComposé dé formule (VIA), un cas particulier du composé de formule (VI) selon la revendication 22 : 3037957 -58- (VIA) où - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle 5 en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, Io -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR.9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en Ci à C6, un groupement (carbonyloxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) ou un groupement di(alkyle en C1 à C6)aminocarbonyl(alkyle en C1 à C6), 15 - R1, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIA) selon la revendication 2-1, où les substituants de la 20 paire (R1, R5') sont identiques et les substituants de la paire (R2', R4') sont identiques.\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIIA), un cas particulier du composé de, formule (VII) selon là revendication 22 3037957 -59- (VIIA) R2' Où : - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome 5 d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en 10 Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - RI, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 15 acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de fiemule (VIIA) selon la revendication 25, où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques et les substituants de la paire (R2', R4') sont identiques. 20\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIIA) selon la revendication 26, qui est l'acide (2R)-2- {[5-{3,5-dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphény1} -6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl) pyriinidin-4- yl]méthoxy}phényl)propanoïque. 25\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIB), un cas particulier du composé de formule (VI) selon la revendication 22 3037957 - 60 - (VIB) où : 5 * R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un groupement 10 cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en Ci à C6, un groupement (carbonyloxy en 15 Ci à C6)(alkyle en Ci à C6) ou un groupement di(alkyle en Ci à C6)aminocarbonyl(alkyle en Ci à C6), R1, R3, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pottekrformule (I), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 20 acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIIB), un cas particulier du composé de formule (VII) selon la revendication 22 : 3037957 -61- (VIIB) Où - R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 5 ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', 10 -0-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', _s02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à Co - R1, R3, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, 15 ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.\n<CLM>\1\tComposé de formule (VIIB) selon la revendication 29, qui est l'acide (2R)-2- { [5- {2,6-diméthy1-4-12-(4-méthylpipérazin- l-y1)éthoxyiphényll -6-(4-fluorophény1)- 20 thiéno[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy} -3424 [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yllméthoxyl phézyl)propanoïque.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1à 21 ou des 25 revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3037957 - 62 -\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 31 pour son utilisation comme agent pro-apoptotique. 5\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 32 pour son utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 33 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies 10 lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 15\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la 20 fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.\n<CLM>\1\tUtilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du 25 cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 30\n<CLM>\1\tComposé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci 3037957 - 63 - avec un acide ou une base_ pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des 5 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tUtilisation d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon 1-0 l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes 15 aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.\n<CLM>\1\tAssociation d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB), selon 20 l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les antimétabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 25 40 en combinaison avec un ou plusieurs excipients phamiaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tAssociation selon la revendication 40 pour son utilisation dans le traitement des cancers. 30\n<CLM>\1\tUtilisation d'une association selon la revendication 40 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 3037957 - 64 -\n<CLM>\1\tComposé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, pour utilisation dans le traitement-des cancers nécessitant une radiothérapie.