Brevet FR3046416A1 (20170707)
REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : R3 R2 (I) dans laquelle - R2 et R3 sont différents et l'un des deux parmi R2 et R3 représente un groupement Al de formule générale suivante : Z2 G-(L)nB dans lequel : - B représente un groupement chélatant du zinc ; - n représente un entier choisi parmi 0 ou 1 ; L représente : - -(CI-12)r- ; - -CH=CH-(CH2),- ; -CH=CH-CH=CH-(CH2)r- ; - C=C-CI-ImCH-(CH2)r- ; - CmC-(CH2)r- ; C=C-CH=CH-(CH2),-- ; où r est un entier allant de 0 à 6, de préférence allant de 0 à 4 ; Z1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ; Z2 représente un atome choisi parmi un hydrogène, et un halogène, un groupement choisi parmi un nitrile, et un groupement B, à la condition que si Z2=B alors le groupement -(L)n-B est absent de G ; les liaisons signifient que la double liaison portant Z1, respectivement, Z2 est de stéréochimie E ou Z ; * est l'atome de carbone portant R2 ou R3 ; G représente un phényle ou un hétéroaryle : - Lorsque G est un phényle, il est substitué par un groupement R20 choisi parmi OMe et SMe en position para, relativement à la position de la double liaison portant Zl et Z2 ; 3046416 45 Lorsque G est un hétéroaryle, il est choisi parmi pyridines, indoles, 1-méthylindoles, indolines, carbazoles, benzothiphènes et benzofuranes ; l'autre parmi R2 et R3 représente : 5 un groupement OMe, lorsque X=Y=Z est un atome de carbone ; lorsque l'un de X, Y, Z est un atome d'azote ; ^ un atome d'hydrogène ; ^ un atome d'halogène ; ^ un groupe hydroxyle ; 10 - un groupe cyano ; ^ un groupe -COYR10 avec Y désignant O ou N et R10 désignant H ou un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe alcényle en C2 à C4, un groupe alcynyle en C2 à C4 ; ^ un groupe -SO2NR1oR11 avec R10, R11, désignant chacun, 15 indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyle en C1 .à C6, un groupe alcényle en C2 à C4, un groupe alcynyle en C2 à C4 ^ un groupe -NHSO2R12 avec R12 désignant un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe alcényle en C2 à C4, un groupe alcynyle en 20 C2 à C4, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ; ^ un groupe alkyle en C1 à C6 ; ^ un groupe alcényle en C2 à C4 ; ^ un groupe alcynyle en C2 à C4 ; ^ un groupe alkoxy en C1 à C6 ; ou 25 ^ un groupe -NR13R14 avec R13 et R14 représentant, indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 ; X, Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou d'azote à la condition que si X et Z représentent un atome d'azote, Y 30 représente un atome de carbone; E représente : un atome d'hydrogène, un groupement -OMe, lorsque X=Y=Z= carbone et R2 = A1; - un atome d'hydrogène, d'halogène, lorsque X=Y=Z= carbone et R3 = A1 ; - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement nitrile, lorsque l'un de X, Y ou Z = azote ; 3046416 46 A représente : un groupement -OMe, lorsque X=Y=Z= carbone ; un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement nitrile, lorsque l'un de X, Y ou Z = azote ; 5 R1 représente : un atome d'hydrogène, un groupement -OMe, lorsque X=Y=Z= carbone et R3 = Al ; un atome d'hydrogène, d'halogène, lorsque X=Y=Z= carbone et R2 = ; 10 un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement nitrile, lorsque l'un de X, Y ou Z = azote ; ou bien, A et E participent ensemble à un cycle aromatique accolé de formule suivante : R6 I , DE,R7 15 Alors A, E, D représentent : - un atome de carbone ou d'azote ; R1, R4, R5, R6, R7, si présents, représentent, indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ; - un atome d'halogène ; 20 - un groupe hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à C6 ; - un groupe alcényle en C2 à C4 ; - un groupe alcynyle en C2 à C4; - un groupe alkoxy en C1 à C6 ; ou 25 - un groupe -NR13R14 avec R13 et R14 représentant, indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à Cs; q représente un entier compris entre 0 et 2 ; et au moins un de A, D, E, X, Y et Z représente Lin atome d'azote à la condition 30 que si X et Z représentent un atome d'azote, Y représente un atome de carbone ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses stéréoisomères et ses prodrogues de conjugaison avec un antigène. 3046416 47\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que B est un groupement un groupement choisi parmi un amide de formule générale suivant : 0 -)LN H NH2, un acide hydroxamique, de préference . B est un acide hydroxamique.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : E OMe (11-a) 10 E, R1 et Al sont tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\t4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : 15 R3 où au moins un de X, Y, Z représente un atome d'azote et A, E, R1, R2, R3 sont tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\t20\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : où A, E, R2, Al sont tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\tAlE E A Al (III-ai) 3046416 48\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : R6 R5 (6), ,... A R3 X , Z R( Y R2 (III-b) 5 où au moins l'un de A, D, E, X, Y et Z représente un atome d'azote, et X, Y, Z, A, E, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et q sont tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\t7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : 10 où R2, A1, R4, R5, R6, R7, sont tels que définis à la revendication\n<CLM>\1\t8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupement Al est choisi parmi les groupements de formule générale suivante : Z1 1.,,,,r Z2 Zi -I, je. Z2 Z1 Z2 ,,,,(L)n-B I (L) -B _.-_N ô '2 ...---._...1,, n ,,,, '.....,..,.. N I ; I _, \ '''.'-'. R20 ''A--..s R20 n A1-1 A1-2 A1-3 Z1 Z2 / Z1 Z2 \ Z1 Z2 N. la \ * 5 N la N \ il-)n-B (1)n-13 A1-4 A1-5 A1-6 Al R2 (III-b1) R6 Al (III-b2) 3046416 49 où : Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore et le brome, de préférence le fluor, ou un groupement nitrile ; R20, B, L et n sont tel que définis à l'une quelconque des revendications précédentes, et ; les liaisons -r-rs' signifient que la double liaison portant Z1, respectivement, Z2 est de stéréochimie E ou Z ; * est l'atome de carbone portant R2 ou R3.\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le groupement Al est choisi parmi les groupements de formule générales suivantes : Z1 B R21 Z",'B go R20 '....-g,,H Ni,,.. A1-7 _, -"--->"' R20 Ars Zi B N Zi B el A1-9 \ tel \ A1-10 où- 15 Z1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le fluo.r, le chlore et le brome, de préférence le fluor, ou un groupement nitrile ; R20, B, sont tel que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ; R21 représente un atome d'hydrogène, un groupement choisi parmi -OH, -NH2, F N3, -CE-CH, -C..-C(CH2)m0H, où m est un entier compris entre 0 et 5, (E)- 20 CH=CHCH2OH, (E)-CH=CHCOOR, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C4, et ; les liaisons signifient que la double liaison portant Z1, respectivement, Z2 est de stéréochimie E ou Z ; * est l'atome de carbone portant R2 ou R3. 25\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : 5 10 3046416 50 MeO O O la N _OH MeO di \ N ,OH Me0 H lei H OMe OMe MeO el Ille OMe 1 OMe 2 Me0 MeO 3 lei OMe 0 MeO H N. Me0 la OMe 01 1 1 ' 01 1\ H1- Me0 OMe 0 OMe 4 Me0 la OMe . OMe O Me0 ®00 \ 0 Me0 5 N _01 H MeO OMe \ N ,OH OMe H 6 Me0 Cl la \ 0 N ,OH H O H N Me0 110 OMe 7 OMe MeO 'OH MeO 1111 el OMe OMe 8 Me0 1110 OMe le 0 H N Me0 HO, Me0 11 \ 'OH \ NH N Me0 * el N / 1 OMe 12 1 0 Me0 F I le O''''Me 0 N-°1-1 F 0 MeO I. 13 Me0 lio I el Hm ,OH OMe MeO OMe OMe 14 3046416 51 MeO CN MeO CN 1110 0 MeO 001 0 MeO ', N -OH OMe 'OH OMe el H H OMe el N 15 OMe 16 MeO 0 MeO N 0 el1 N \OH MeO 11°1 18 ,OH MeO N' H OMe H OMe OMe OMe 17 MeO O .. MeO o (110 _Of Me0 el°1 \ N -0H Me0 ,-/ N OMe N Fi OMe N ---" H OMe OMe 20 19 MeO 0 Me0 0 OH lb N "., \N-Of la NH MeO --- H Me0 el N OMe OMe OMe \ 21 25 Me0 O Me0 el O pH 0101 NH lb 27 NH Me0 - CDH Me0 11/ N\ OMe 00 - OMe N 26 IP N. ,N N .1.,,, to 0 0 ,,,'- N I 29 _OH N _OH N H H OMe el OMe 28 3046416 52 30 31 38 MeO MeO MeO MeO MeO MeO MeO MeO N..011 H N 0 MeO MeO OMe OMe 35 N H NH2 OMe 42 OMe OMe OMe 34 39 41 32 33 3046416 53\n<CLM>\1\tProcédé de préparation d'un composé de formule (II), (III-a) et (III-b1) comprenant les étapes successives suivantes :\n<CLM>\1\tRéaction du composé de formule générale suivante : E A Z1 1 X Ri' 'Y R2 5 avec la tosylhydrazine pour conduire à la tosylhydrazone de formule générale suivante : E NNHTs A RiX'Y- Z Z2 R2 Où Zi, Z2, X, Y, Z, A, E, R1, R2, sont tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ;\n<CLM>\1\tCouplage métallo-catalysé de la tosylhydrazone obtenue à l'étape précédente avec un composé de formule générale I-G-Hal pour l'obtention du composé de formule générale suivante : 10 Z2 E^,''-- Z2 1 G-Hal Ri X 'Y 15 le couplage métallo-catalysé étant avantageusement réalisé avec du palladium, et Hal représente un halogène choisi parmi un atome de brorrie ou un atome de chlore, où G est tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes ; 20\n<CLM>\1\tCouplage métallo-catalysé réalisé sur le composé obtenu à l'étape précédente suivi d'un traitement permettant l'introduction du groupement - (L),-B et l'obtention du composé de formule générale suivante : A G-(L)n-B X. -,Z Rj R2 3046416 54 avantageusement le couplage métallo catalysé est réalisé avec du palladium ou du cuivre, et où L, n et B sont tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes.\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le 15 topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le meiphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la 20 vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L- asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-342,4-diméthy1-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)- 25 1H-pyrrol-3-y1]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényI)-5H- pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yDamino)benzoïque, l'acide 5,6- diméthylxanthénone-4-acétique et l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-1- ényl)phényl)acrylique. 30\n<CLM>\1\tComposition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et (ii) au moins un autre principe actif, 35 en tant que produit de combinaison, avantageusement pour son utilisation dans la prévention ou le traitement du cancer, en particulier les lymphomes malins et les leucémies humaines. 3046416 55\n<CLM>\1\tComposé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 14 utilisé à la fois pour diminuer ou inhiber la polymérisation de la tubuline, et diminuer ou 5 inhiber les H DAC, notamment in vitro et également in vivo.\n<CLM>\1\tComposé ou composition selon la revendication 15 utilisé dans la prévention ou le traitement du cancer, typiquement les lymphomes malins, les leucémies humaines, le carcinome colorectal, le cancer du poumon, les leucémies myéloïdes 10 chroniques, les leucémies myéloïdes chroniques résistantes à I'imatinib, le cancer du sein, le cancer de la prostate, les glioblastomes, les ostéosarcomes, et lignées cellulaires tumorales pancréatiques.\n<CLM>\1\tConjugué comprenant l'association de : 15 un anticorps, un fragment d'anticorps ou un équivalent, de préférence l'anticorps est un anticorps monoclonal ; - une molécule de liaison, et ; un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ; liés entre eux de façon covalente.