Brevet FR3041643A1 (20170331)
REVENDICATIONS1. Composé amphiphile de formule générale (II) : Ri R2R2 R1 H -(CH2) (CH CH CH2hCH CH CH2 ) (CI-12)-1-1 n \ / , 1 P cl CH3-(CH2) CH CH-CF12 CH-CH-CF-12 CF-14-1-2 I I I I P cl' R3 R4 ""' R4 R3 dans laquelle : Li et L2 représentent chacun indépendamment un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes alkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkyloxy, alkyloxycarbonyle ; L3 représente un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes alkyle, alkylphosphoramidates, alkylthiophosphoramidates, alkylphosphate, alkylthiophosphate, alkylphosphonite, alkylphosphonate, alkylthiophosphonate, alkylphosphoramide, alkylthiophosphoramide, alkyloxy ou amine ; Z est un groupe fonctionnel polaire, ledit groupe étant cationique, anionique, zwitterionique ou neutre ; a représente 0 ou 1 ; n, n', q et q' représentent chacun indépendamment un nombre entier de 1 à 15 ; m, m', p et p' représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 4 à condition que : - au moins un de m et p est différent de 0 ; - au moins un de m' et p' est différent de 0 ; 3041643 42 Ri et R2 représentent l'un un hydrogène et l'autre un groupe thioether de formule - S-1,4-Rs et R3 et R4 représentent l'un un hydrogène et l'autre un groupe thioether de formule -S-1,4-Rs tel que : L4 représente un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes 5 aminocarbonyle, acylamino, alkylaminocarbonyle, aminothiocarbonyle, alkyloxycarbonyle, alkyle, aryle, cycloalkyle, alkylaryle, arylalkyle, alkyloxy, polyéthylène glycol (PEG), polypropylène glycol (PPG), un peptide ou une combinaison de ceux-ci; éventuellement interrompu ou terminé par -0-, -S-, S02- ou une combinaison de ceux-ci; éventuellement comprenant en outre un 10 résidu d'un groupe réactif pars lequel L4 est relié à Rs ; Rs représente un atome d'hydrogène, ou : groupe polaire choisi dans le groupe des sels organiques de type ammonium, phosphonium, et imidazolium et des hétérocycles neutres protonables ; 15 un groupe réactif choisi dans le groupe comprenant le groupe N3, amino, alkylamino, COOH, amide, maléimide, alcyne, SH, OH, ester, ester activé, acide carboxylique activé, halogéno, nitro, nitrile, isonitriles, acrylamide, aldéhyde, cétone, acétals, cétals, anhydride, thiocyanate, isothiocyanate, isocyanate, hydrazines, hydrazides, hydrazones, éthers, oxydes, cyanates, 20 diazo, diazonium, sulfures, disulfures, sulfoxydes, sulfones, acides sulfoniques, acides sulfiniques, sulfates, acides sulféniques, amidines, imides, imines, imidates, nitrones, hydroxylamines, oximes, acides hydroxamiques, acides thiohydroxamique, allènes, ortho-esters, sulfites, énamines, ynamines, urées, pseudo-urées, semicarbazides, carbodiimides et carbamates ; ou un groupe bioactif choisi parmi les prodrogues, les amino-acides, les peptides, les protéines, les anticorps, les enzymes, les polysaccharides, les nucléosides, les nucléotides, les oligonucléotides, les fluorophores, les 3041643 43 chromophores, les radio-isotopes, les carboranes, et des combinaisons de ceux-ci.\n<CLM>\1\tComposé selon la revendication 1, de formule (IIa) R2 Ri CH-CH-CI-12C1-12)-0 0 / \ P cl N, I I P CH CH CH2) (cH2)--o ni---(cH2)--z / \ P cl' R6 dans laquelle Ri, R2, R3, Ra, Z, n, n', m, m', p, p', q et q' sont tels que définis dans la revendication 1 ; R6 représente un hydrogène ou un alkyle ; r représente un nombre entier de 1 à\n<CLM>\1\t3. Composé selon la revendication 1, de formule (IIb) R1 R2 CH3-(CH2) (CH-CH-CF-12 CH3-(CF12)n. (9F-1 91-1 C112 R3 R4 m' 144 R3 (11a) R2 R1 CH-CH-CH2 R1 R2 CH3-(CH2) (CH-6I-CH2 CH3-(CH2) @H CH CH2) (CH-CH-CH R3 R4 r3 n' I I P CH2 CI-12)-°\/L (11b)q.CF12)-Z dans laquelle Ri, R2, R3, Ra, Z, n, n', m, m', p, p', q et q' sont tels que définis dans la revendication 1 ; s représente un nombre entier de 1 à\n<CLM>\1\t3041643 44\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sélectionné dans le groupe comprenant les composés : II- la --------...--------....-------s 0 0 Nil S P (:),/ / \ 0 N H II- ..--"--,..-"-----^--s oNil0 lb '--..'------....,------'zS P ,o, e Oz \Nz-,..,. N ,, X H II- le ...'..--.......',---...',---s 0 0 \ , i i --,..'-----......"-....zS P ---,C).-- 0/ \N N 6 ' X H II- s °`P P 0 2a S Or \N N X H II- S °`P P -,...,,C)..- 0 2b S Oz \N ...------,,, IN .,.... X H II- S 0N9 2c S P ---,Ci Or \N '---...',' N 0 X H 3041643 45 II- s o N0 ; CD, 3a afr S '.. N ^-- ., ,.. 0 N....---..,, H H - 41 oN9 0 0 3b s O,, \N'..---,..._'N.,, X S H II- S o 0 3c 3c S \ H '--, C),"" ,, P \ ,,----,....'. N ,, ex 0 N H II- OE S oN9 -.Ci G 4a S ,,, ID\ .....---..'.. N,, X 0 N H H- OE S o 9 4b S Np-....e...- '. \ ...,..'.. N ,, X 0 N,- H 3041643 46 II-4c s 0 0 S \ Il P---.2.--- °/ \NN eX H H- S S o 1 5a o,,,,,N ® II- S s o 1 5b 0 8 ,-11%1 c). X II- S S 0 1 5c o,),,,,,'N -: 0 0 X II- S OH 6a S 0 Nil0 P --.....0.-- 9 ', \ ....-, ,IN,, X 0 N `-' H OH II- S OH 6b S °N9 -.. 0.- e d \NN'._. X H OH II- S OH Ox 9 6c S P --.9 / \ .N Ox pi-, 0 OH 3041643 47 H- s OH 7a S 0 N i i P--...C).-- e 0/ \N N X H OH II- S s OH 7b 0 o Nil P\ ,..,,C'N' 8 , x O/ N OH H II- S OH 7c S S 0 0N II e N --. X /P\ .., N--- 0X OH H H- S 0 Nil0 8a S G qs , o P\N '','NS'. 0 0 H II- S S 0 8b 0 N II 0S ,0 ' , /p \ ,...-,..,N.,..---- .,---..',oe 0 [N \.. H- S 0 0 8c S in ® 0, p p-..., --- .,.., , \ ....,, Pi '..,...'....",..', 0, G 0 N 0 H II- HO---''''''''S oNS? 9a HO',,,S OzP \N,..--.'...,...N., H 3041643 48 II- HOS o Nil0 9b HO--S P \ FN1 N H II- Hcr's ON9 I 9c HO,...___,--,,S P / \ .---..'.N,, 0 N H II- o oN9 10a . o 0,-P\N ,---.' N H s S / . 0-7 o II- o s 0,9 10b . o-\ P I S 0/ \N.---..',N,, 0 H . 0 II- o s 0,, o 10c - 0---\ S 0/P \NN H 0 * 0 dans lequel X- représente un contre-ion. 3041643 49\n<CLM>\1\tLiposome comprenant au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il présente une phase hexagonale.\n<CLM>\1\tLipoplexe comprenant au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il présente une phase hexagonale. 5\n<CLM>\1\tProcédé pour produire un composé de formule (II), 1:1 R2 \ /R2 Ri [CH3-(CH2) (CH CH CH2CH CH-CH2 ) (CH2)-L1 /rn' ID cl L3-Z (ID) CH3-(CH2) (CH CH CH2) (CH CF1-CH2ncH27-1-2 143 144 dans laquelle : Li et L2 représentent chacun indépendamment un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes alkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkyloxy, 10 alkyloxycarbonyle ; L3 représente un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes alkyle, alkylphosphoramidates, alkylthiophosphoramidates, alkylphosphate, alkylthiophosphate, alkylphosphonite, alkylphosphonate, alkylthiophosphonate, alkylphosphoramide, alkylthiophosphoramide, alkyloxy ou amine ; 15 Z est un groupe fonctionnel polaire, ledit groupe étant cationique, anionique, zwitterionique ou neutre ; a représente 0 ou 1 ; n, n', q et q' représentent chacun indépendamment un nombre entier de 1 à 15 ; m, m', p et p' représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 4 à 20 condition que : au moins un de m et p est différent de 0 ; au moins un de m' et p' est différent de 0 ; 3041643 50 Ri et R2 représentent l'un un hydrogène et l'autre un groupe thioether de formule S-L4-R5 et R3 et R4 représentent l'un un hydrogène et l'autre un groupe thioether de formule -S-1,4-R5 dans laquelle : 1.4 représente un linker, préférablement le linker est choisi parmi les groupes 5 aminocarbonyle, acylamino, alkylaminocarbonyle, aminothiocarbonyle, alkyloxycarbonyle, alkyle, aryle, cycloalkyle, alkylaryle, arylalkyle, alkyloxy, polyéthylène glycol (PEG), polypropylène glycol (PPG), un peptide ou une combinaison de ceux-ci; éventuellement interrompu ou terminé par -0-, -S-, S02- ou une combinaison de ceux-ci; éventuellement comprenant en outre un 10 résidu d'un groupe réactif à travers lequel L4 est relié à R5 ; R5 représente un atome d'hydrogène, ou : - groupe polaire choisi dans le groupe des sels organiques de type ammonium, phosphonium, et imidazolium et des hétérocycles neutres protonables ; 15 - un groupe réactif choisi dans le groupe comprenant le groupe N3, amino, alkylamino, COOH, amide, maléimide, alcyne, SH, OH, ester, ester activé, acide carboxylique activé, halogéno, nitro, nitrile, isonitriles, acrylamide, aldéhyde, cétone, acétals, cétals, anhydride, thiocyanate, isothiocyanate, isocyanate, hydrazines, hydrazides, 20 hydrazones, éthers, oxydes, cyanates, diazo, diazonium, sulfures, disulfures, sulfoxydes, sulfones, acides sulfoniques, acides sulfiniques, sulfates, acides sulféniques, amidines, imides, imines, imidates, nitrons, hydroxylamines, oximes, acides hydroxamiques, acides thiohydroxamique, allènes, ortho-esters, sulfites, énamines, ynamines, 25 urées, pseudo-urées, semicarbazides, carbodiimides, carbamates ; ou - un groupe bioactif choisi parmi les prodrogues, les amino-acides, les peptides, les protéines, les anticorps, les enzymes, les polysaccharides, les nucléosides, les nucléotides, les oligonucléotides, les fluorophores, 3041643 51 les chromophores, les radio-isotopes, les carboranes, et des combinaisons de ceux-ci ; comprenant les étapes suivantes : i) faire réagir un composé de formule (I) [CF13-(CH2) (Ci-iCI-1 CH2) (CH---CH CH2 ) (C1-12)-1-1 \ a L3-Z (I) dans laquelle a, Li, L2, L3, Z, n, n', m, m', p, p', q et q' sont tels que définis ci-dessus ; avec un composé Rs-L4-SH dans lequel L4 et Rs sont tels que défini ci-dessus, en présence d'au moins un initiateur de radicaux avec ; 10 ii) optionnellement, faire réagir le produit de la réaction (i) avec une molécule bioactive, choisie parmi les prodrogues, les amino-acides, les peptides, les protéines, les anticorps, les enzymes, les polysaccharides, les nucléosides, les nucléotides, les oligonucléotides, les fluorophores, les chromophores, les radio-isotopes, et les carboranes, et des combinaisons de ceux-ci. 15\n<CLM>\1\tComposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation en transfection, pour la délivrance de prodrogues, de sensibilisateurs ou d'agent de visualisation, pour la thérapie génique, des traitements topiques ou des activités bactéricides.\n<CLM>\1\tLiposome selon la revendication 5 pour son utilisation en transfection, pour la 20 délivrance de prodrogues, de sensibilisateurs ou d'agent de visualisation, pour la thérapie génique, des traitements topiques ou des activités bactéricides. CH3-(CH2) (CFICH-CH2) (CHCH-C1-12-`"(C1-12)-1- n ' m' P cl' 5 3041643 52\n<CLM>\1\tLipoplexe selon la revendication 6 pour son utilisation en transfection, pour la délivrance de prodrogues, de sensibilisateurs ou d'agent de visualisation, pour la thérapie génique, des traitements topiques ou des activités bactéricides.