Brevet FR3052071A1 (20171208)
REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins : a) du glucagon humain ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyarninoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : *G G P Formule I dans laquelle - GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H Il H *-N-R-N-* II ou * - GpA est un radical de formules III ou III' : HN-* * IL A/ 0 A-N-* III'; * III ou HN- - les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et - GpC est un radical de formule IV : 0 H b 0 IV; 3052071 125 o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; 5 c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à O alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical 10 hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- 15 polyaminoacide : via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par 20 le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction 25 amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; 3052071 126 B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; - Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : 5 o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 5 x 5\n<CLM>\1\t: o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 5 x 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : 20 G R G A) GpC a formule V GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 25\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : - GpR GpA GpC) 2 Formule VI 30 dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 3052071 127\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : 0 Hy formule VII 5 dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 10 formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un 15 groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutarnate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis 20 dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, 25 - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; 3052071 128 n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités mononnériques par chaîne de copolyaminoacide et 5\n<CLM>\1\tn + m 5 250 ; 5\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = et R2 = R'2, de formule Vila suivante : R'1 Hy Formule VIIa 10 dans laquelle, groupe acyle m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 15 R'2 est un radical -NR`R", R` et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R` et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. 20\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = O de formule VIIb suivante : 3052071 129 0 Formule VIIb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. 5\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VIIb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II'. 10\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vila ou VIIb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels 15 le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vila ou VIIb dans lesquels le 20 au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges 25 carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 nng/mL.\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/nnL. 30 3052071 130\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à\n<CLM>\1\t5\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.\n<CLM>\1\tComposition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le 10 lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.\n<CLM>\1\tComposition selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle 15 de 0,01 à 10 mg/mL.