Brevet FR3041638A1 (20170331)
REVENDICATIONS1. Méthode pour améliorer la stabilité d'un composé portant au moins une fonction amine et sa capacité à traverser les membranes cellulaires, ladite méthode consistant à fixer sur au moins une fonction amine dudit composé, un motif de formule (I) : dans laquelle : - Ri est choisi parmi : - un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor et les groupes -CF3 ou -OCF3 et - les groupes biphényle, pyrènyle, naphtyle, et phénanthrènyle, - R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C4) alkyle, notamment un groupe méthyle.\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 1, dans laquelle Ri est choisi parmi les groupes : 3041638 30 CF3 CF3 O-CF3 , OU\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le motif fixé répond à la formule (Ia) (Ia) ou à la formule (Ib) 5 10 3041638 31 (Ib) dans lesquelles R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (CI.-C4) alkyle, notamment un groupe 5 méthyle.\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit composé portant au moins une fonction amine est choisi parmi un peptide, un pseudopeptide ou un composé à activité thérapeutique portant 10 au moins une fonction amine, ledit motif étant fixé sur : - au moins une fonction amine dudit composé à activité thérapeutique ou dudit pseudopeptide, ou - sur la fonction amine de l'acide aminé à l'extrémité N-terminale dudit 15 peptide ou, lorsque ledit peptide comporte au moins une lysine, sur une fonction amine de la chaîne latérale de ladite au moins une lysine.\n<CLM>\1\tMéthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour améliorer la stabilité d'un peptide et sa capacité à traverser la membrane cellulaire, 20 caractérisée en ce que le motif de formule I ou de formule (Ia) ou (Ib) est fixé à la fonction amine de l'acide aminé placé à l'extrémité N-terminale ou, lorsque ledit peptide comporte au moins une lysine, à la fonction amine de la chaîne latérale de ladite au moins une lysine.\n<CLM>\1\tMéthode selon la revendication 5, dans laquelle ledit motif remplace l'acide aminé en position N-terminale.\n<CLM>\1\tAnalogue d'un composé portant au moins une fonction amine, notamment d'un peptide, d'un pseudopeptide ou d'un composé à activité thérapeutique portant au moins une fonction amine, ledit analogue comportant au moins un motif de formule I : 3041638 32 (I) dans laquelle : - Ri est choisi parmi : 5 - un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor et les groupes -CF3 ou -OCF3 et, - les groupes biphényle, pyrènyle, naphtyle, et phénanthrènyle, - R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C4) alkyle, notamment un groupe méthyle, ledit motif étant fixé sur au moins une fonction amine dudit composé, notamment, ledit motif étant fixé sur : - au moins une fonction amine dudit composé à activité thérapeutique 15 ou dudit pseudopeptide, ou - sur la fonction amine de l'acide aminé à l'extrémité N-terminale dudit peptide ou, lorsque ledit peptide comporte au moins une lysine, sur une fonction amine de la chaîne latérale de ladite au moins une lysine. 20\n<CLM>\1\tAnalogue selon la revendication 7 d'un peptide, représenté par la formule II peptide (II) dans laquelle les substituants Ri, R2, et R3 sont respectivement définis tels 25 que la revendication\n<CLM>\1\t9. Analogue selon la revendication 8 caractérisé en ce que le peptide est un peptaïbol. 3041638 33\n<CLM>\1\tAnalogue selon la revendication 9 caractérisé en ce que le peptaïbol est une alaméthicine. 5\n<CLM>\1\tAnalogue de l'alaméthicine selon la revendication 10, répondant à la formule (IIa) Pep1 ou la formule (IIb) Pep1 F3C 10 (IIb) dans lesquelles : - R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène et un méthyle, et 15 - Pep1 est le peptide de séquence SEQ ID NO : 3 PUAUAQUVUGLUPVUUEQFol ou le peptide de séquence SEQ ID NO : 4 PUAUAQUVUGLUPVUUQQFol.\n<CLM>\1\tMéthode de préparation d'un analogue d'un composé portant au moins 20 une fonction amine selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, comprenant : (i) la formation par une réaction de cycloaddition azide-alcyne catalysée par du cuivre entre un composé de formule A 3041638 34 OH (A) dans laquelle R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C4) alkyle, notamment un groupe 5 méthyle, et un composé de formule B R1 (B) - dans laquelle Ri est choisi parmi : - un groupe phényle substitué par un à trois substituants 10 identiques ou différents choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor et les groupes -CF3 ou -OCF3 et, - les groupes biphényle, pyrènyle, naphtyle, et phénanthrènyle, pour obtenir un composé de formule III 15 (III) dans laquelle - Ri est choisi parmi : - un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis indépendamment l'un de l'autre 20 parmi l'atome de fluor et les groupes -CF3 ou -OCF3 et, - les groupes biphényle, pyrènyle, naphtyle, et phénanthrènyle, - R2 et R3 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C4) alkyle, notamment un groupe méthyle, 25 - R6 est le groupe hydroxyle ou un chlore, 3041638 (ii) la réaction, éventuellement en présence d'au moins un agent de couplage, entre un composé de formule III obtenue dans l'étape (i) et une fonction amine dudit composé pour obtenir un analogue dudit composé. 5