Brevet FR3044676A1 (20170609)
REVENDICATIONS1. Composé chimique photosensibilisateur biphotonique constitué par un dendrimère de formule générale A-(13,-(C-(Di-(E)p)q).). où : - A représente un coeur phosphoré choisi parmi m correspondant à la valence du coeur phosphoré A et étant un entier non nul compris de 3 à 8; - B représente un premier motif, non chromophorique, directement lié m fois audit coeur phosphoré et choisi parmi M X ,, S 0 NP N N-Ne , H i P P H H P N 1 OU P est choisi parmi , P -" 11 II Me NiP NEP N-N,z OÙ z est choisi parmi _A 11 'Ph H2C4 Ph Ph' 'Ph X S N'P ' N 11 11 11 i OÙ P est choisi parmi P P'NP Me / N-N I N , 11 ph Ph n correspondant à la valence du premier motif B et étant un entier non nul compris de 2 à 5 ; i représentant le nombre d'unités de répétition successives du premier motif B greffée sur une branche et étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 10, notamment de 1 à 4 ; X' P\ Ph Ph 74 3044676 - C représente un second motif, chromophorique, présentant des propriétés d'absorption à deux photons, et étant lié n fois directement audit premier motif B lorsque i est différent de 0 ou étant lié m fois directement audit coeur phosphoré A lorsque i est égal à 0 ; ledit second motif C étant de formule Et S of-rN Ir a a, f3, a' et 13' représentant indépendamment les uns des autres soit un groupement -CH=CH- soit un groupement -CC- ; t et u représentant indépendamment l'un de l'autre un entier compris de 0 à 9 ; X1 et X2, identiques ou différents, représentant chacun un groupement alkyle en Ci à C25, avantageusement en C1 à C12, de préférence en C4, (CH2)x-S03M, (CH2)xNAlk3+, (CH2)x-(OCH2-CH2)y-OH, M étant un métal alcalin et x étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 12, préférentiellement de 1 à 6, y étant un entier compris de 1 à 25 ; q correspondant à la valence du second motif C et étant un entier non nul, notamment égal à 1 ; - D représente un appendice d'agrafage rattaché q fois directement audit second motif C, et choisi parmi Me est choisi parmi P. N-N X S 0 I N Il où II P P P ,P ( P X' Me où z est choisi parmi Ph' 'Ph Ph' 'Ph N-N / \Z X S N'P ',N I I I r où P est choisi parmi P p,',p N' P, Ph Ph Me 1\1-N 3044676 75 p correspondant à la valence de l'appendice d'agrafage D et étant un entier non nul compris de 2 à 5, notamment égal à 2 ; j représentant le nombre d'unités de répétition successives de l'appendice d'agrafage D greffée sur une branche et étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 5 ; notamment de 1 à 2 ; - E représente un groupement hydrosolubilisant et/ou une fonction de ciblage, l'ensemble de ces groupements hydrosolubilisants et/ou fonctions de ciblage formant une couche périphérique sur le dendrimère ; ledit groupement hydrosolubilisant et/ou ladite fonction de ciblage étant directement liés p fois audit appendice d'agrafage D lorsque j est différent de 0 ou étant directement liés q fois audit second motif C lorsque j est égal à\n<CLM>\1\t2. Composé chimique photosensibilisateur biphotonique selon la revendication 1, dans lequel ledit dendrimère possède a. une section efficace d'absorption à deux photons supérieure à 5 000 GM, avantageusement supérieure à 10 000 GM, plus avantageusement supérieure à 15 000 GM, de préférence supérieure à 20 000 GM pour au moins une valeur de longueurs d'ondes comprise de 700 à 900 mn, en particulier à 730 nm ; et/ou b. un rendement quantique de production d'oxygène singulet compris de 5 à 30 %, de préférence compris de 10 à 20 % ; et/ou c. un rendement quantique de fluorescence supérieur à 10 %.\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel ledit dendrimère n'est pas phototoxique sous une excitation comprise de 400 à 700 nm avec un éclairement compris de 200 à 3 000 lx, avantageusement de 1 000 à 2 000 lx, de préférence de 1 000 lx.\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 3, constitué par un dendrimère de formule générale A-(13;-(C-(Dr(E)p)q)n)ni, dans lequel le coeur phosphoré A de valence m, m étant égal à 6, est de formule Al. 3044676 76 Al\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 4, constitué par un dendrimère de formule générale A-(Bi-(C-(Di-(E)p)q)n)'' dans lequel ledit premier motif B de valence n répété i fois est de formule Bl, n étant égal à 2 et i étant égal à 1 ; ou ledit premier motif B de valence n répété i fois est de formule B2, n étant égal à 2 et i étant égal à 2 ; ou ledit premier motif B de valence n répété i fois est de formule B3, n étant égal à 2 et i étant égal à\n<CLM>\1\t6. Composé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 5, constitué par un dendrimère de formule générale A-(Bi-(C-(Dr(E)p)q).)m, dans lequel le second motif C de valence q, q étant égal à 1, est de formule Cl, C2 ou C3. B2 Me N-N 11 B1 Me N- N s N Me 'N' S=--P O \ Me N-N Me S -N\ N-P Me \\ S B3 3044676 77 Et C1 C2 Et N C3 o\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 6, constitué par un dendrimère de formule générale A-(13;-(C-(Di-(E)p)q),i)m, dans lequel ledit appendice d'agrafage D de valence p répété j fois, est de formule Dl, p étant égal à 2 et j étant égal à 1 ; ou ledit appendice d'agrafage D de valence p répété j fois est absent et est noté D2, j étant égal à O. Me N-N D1\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 7, constitué par un dendrimère de formule générale A-(Bi-(C-(Di-(E)p)q)')'' dans lequel ledit ensemble des groupements hydrosolubilisants et/ou fonctions de ciblage E a. est tel que tous les E sont identiques et est de formule El ; ou b. est tel que tous les E sont identiques et est de formule E2 ; ou c. est tel que tous les E sont identiques et est de formule E3 ; ou d. est tel que tous les E sont identiques et est de formule E4 ; ou e. est tel que tous les E ne sont pas identiques et est de formule E5. El ; 3044676 Me / N- N E2 ; - NH - PEG750 - OMe E3 ; xo 78 OX o ox E4, X étant égal à H ou Ac ; E5 o E4 ; soit El et E4 ; soit - NH - PEG750 - OMe E3 et E4.\n<CLM>\1\tComposé chimique photosensibilisateur biphotonique selon l'une des revendications 1 à 8, constitué par un dendrimère de formule générale A-(Bi-(C-(Dr(E)p)q)n)m dans lequel : - A est de formule Al; - B est choisi parmi B I, B2 ou B3; - C est choisi parmi Cl, C2 ou C3; - D est choisi parmi Dl ou D2; 79 3044676 - E est choisi parmi El, E2, E3, E4 ou E5 ; ledit dendrimère étant notamment choisi parmi Me NMe Et n-Bu h-Bu Ét )2 )1 )2)6 soit N3P3 ,NN 'S' n-Btin-Bu N NMe S,-P4 / MeNOO N Me Nf Et Et )2)1)2)6; soit N3P3- Me b; - ,.. ,..j , Et N NMe OMe Et - n-Bu n-Bu S'i-PEG75')2)1)2)6 ; soit N3P3-(n 0 Me Et rrtr. X0, o. n-Bu rt-Bti ox )2)1 )2)6 , étant égal à H ou Ac ; soit NaP341---(. (-4 n-Bu'in.Bu xo ;p , , o ;19.4- 00Xx N N '" Me Et étant égal à\n<CLM>\1\t10. Procédé d'obtention du dendrimère selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant a. une étape de dissymétrisation d'un chromophore C' de formule Et sr Et N N OH S H 0 pour former un chromophore dissymétrique C" de formule 80 3044676 H0 CHO X1 et X2, identiques ou différents, représentant chacun un groupement alkyle en C1 à C25, avantageusement en C1 à C12, de préférence en C4, (CH2)x-S03M, (CH2)xNAlk3+, (CH2)x-(OCH2-CH2)y-OH, M étant un métal alcalin et x étant égal à 0 ou étant un entier de 1 à 12, préférentiellement de 1 à 6, y étant un entier de 1 à 25 ; ladite étape de dissymétrisation permettant d'augmenter la section efficace d'absorption à deux photons du chromophore dissymétrique C" d'au moins 20 %, avantageusement d'au moins 40 % par rapport à C'. b. une étape de greffage du chromophore dissymétrique C" sur une entité centrale A-(B;')ff, de sorte à former un premier dendrimère intermédiaire A-(Bi(C")n)', ; A-(Bi')m représentant une espèce réactive correspondant à A-(Bi)yi m étant la valence du groupement A et étant un entier non nul compris de 3 à 8 ; n étant la valence de B' dans l'entité centrale A-(I3,')', et étant un entier non nul compris de 2 à 5 ; i étant le nombre d'unités de répétition successives du premier motif B greffée sur une branche et étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 10, notamment de 1 à 4; c. une étape de formation du dendrimère A-(Bi-(C-(Di-(E)p)q)n)m réalisée soit i. en plusieurs étapes consistant en : une étape de formation d'un second dendrimère intermédiaire A-(B1-(C(Di)q)'). par la réaction, réalisée q fois, d'un appendice d'agrafage D' sur le premier dendrimère intermédiaire A-(Bi-(C")')ni et réalisée j fois successivement ; D' correspondant à une première espèce réactive de l'appendice d'agrafage D ; q étant la valence du second motif C et étant un entier non nul, notamment égal à 1 ; j étant le nombre d'unités de répétition successives de l'appendice d'agrafage D greffée sur une branche et étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 5, notamment de 1 à 2 ; une étape de fonctionnalisation du second dendrimère intermédiaire A-(Bi(C-(Di')q)n)m obtenu à l'étape précédente avec un groupement 81 3044676 hydrosolubilisant et/ou une fonction de ciblage E' pour former le dendrimère A-(Bi-(C-(DJ-(E)p)q)n)iii, ledit groupement hydrosolubilisant et/ou ladite fonction de ciblage E' représentant une espèce réactive correspondant à E et étant de formule - H 0 ; soit Me N_N - HO ; soit - H2N - PEG750 - OMe ; soit HO - HO - ; soit - un mélange de ceux-ci. p étant la valence de l'appendice d'agrafage D et étant un entier non nul compris de 2 à 5, notamment égal à 2 ; soit ii. en une étape consistant en une fonctionnalisation du premier dendrimère intermédiaire A-(B-(C")'). par sa réaction, réalisée q fois, avec une entité Di"-(E)p préformée ; D" correspondant à une seconde espèce réactive de l'appendice d'agrafage D ; j étant le nombre d'unités de répétition successives de la seconde espèce réactive D" et étant égal à 0 ou étant un entier compris de 1 à 5, notamment de 1 à 2 ; q étant la valence du second motif C et étant un entier non nul, notamment égal à 1 ; p étant la valence de l'appendice d'agrafage D et étant un entier non nul compris de 2 à 5, notamment égal à\n<CLM>\1\t11. Utilisation du dendrimère selon l'une des revendications 1 à 10, dans un dispositif de thérapie photodynamique, notamment mettant en oeuvre une absorption à deux Ac0 OAc 0A6Ac ; soit 82 3044676 photons, ou d'imagerie de fluorescence, notamment mettant en oeuvre une absorption à un ou à deux photons.