FR 3068695 A1 20190111 FR 1756329 A 20170705 Composés utiles comme agent d'imagerie de l'hypoxie La présente invention concerne des composés utiles comme agent d'imagerie de l'hypoxie, leurs procédés de préparation, des méthodes d'imagerie les mettant en oeuvre et des composés intermédiaires utiles pour les préparer. L'hypoxie, à savoir une concentration faible en oxygène, est associée à de nombreuses pathologies, notamment des maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires, les crises d'apoplexie et les cancers. Dans le cadre des tumeurs, elle est aussi considérée comme à l'origine de la résistance des traitements, qu'ils soient chimio- ou radio-thérapeutiques. Des méthodes simples à mettre en oeuvre et reproductibles pour détecter et quantifier l'hypoxie sont donc requises pour améliorer la prise en charge des patients, suivre l'évolution des maladies et sélectionner les thérapies les plus adéquates. Différentes techniques ont été développées dans ce but. Parmi elles, les méthodes d'imagerie par tomographie par émission de positons (PET) fournissent des informations sur l'hypoxie intracellulaire, sont avantageusement non invasives et utilisent des agents d'imagerie qui informent directement sur les taux d'oxygène. Dans ce cadre, Fleming et al. (British Journal of Cancer, 2015, 112, 238-250) et Lopci et al. (Am. J ; Nucl. Med. Mol. Imaging., 2014, 4(4), 365-384) décrivent les agents d'imagerie de formules suivantes pour détecter l'hypoxie par PET: ATSM LflTP14S) FRP-170 LiogP:0,094) FEFrJ]M P:-O77 NO2 OH OH NO, rmiso NO, , CF, EF3 (loq H:0)05 NO_ CH- 2 Comme expliqué dans ces deux revues, chacun de ces agents d'imagerie présente des avantages et inconvénients (prix de revient et/ou profil pharmacocinétique lent et/ou mauvaise élimination des tissus et/ou faible sensibilité et/ou rapport signal/bruit faible donnant des images avec peu de contraste et difficiles à interpréter et/ou délais 5 d'imagerie post-injection qui peuvent atteindre plus de deux heures). Il n'existe pas à ce jour d'agent d'imagerie idéal pour tout type d'hypoxie, quel que soit le patient. Le développement de nouveaux agents d'imagerie ne présentant pas ces inconvénients (ou au moins dans une moindre mesure) est donc requis. 10 A cet effet, selon un premier objet, l'invention concerne un composé de formule (I) suivante : -X N-N 3 L6 \ N R2 R p SO3H F115 x3 X4 . (I) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -0R11 ou un halogène, sous 15 réserve qu'au moins l'un des R1, R2 OU R3 représente NO2, - X1 représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -0-, -S-, -(C=0)-, -(CONR14)-, -(NR15C0)-, -NR16R17-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués 20 par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0),R18 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -R19, -0R20, -NR21R22 et un halogène, - X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23, -000R24, -00NR25R26, -NR27R28, -S(0)R29 où p représente un nombre entier de 0 à 2, -R30, -0R31, un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chainons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(0)pR4, où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -0R43, -NR44R45 et un halogène, 3 - X3 représente une chaine hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -0-, -S-, -(0=0)- , -(CONR32)-, -(NR3300)-, -NR34R35-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement 5 substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0),R36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -0R38, -NR39R40 et un halogène, _ R4 représente -H, -01:112 ou un halogène, ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent, 10 - X4 représente -CR7R8- ou -CR7R8-CR9R10-, _ R5, R6, R7, R8, R9 et R10 représentent indépendamment -H, -01=113, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, R6, R7, R8, R9 et R10 représente un radionucléide, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R19, R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20 Le composé de formule (I) comprend : - au moins un radionucléide (au moins l'un des R5, R6, R7, Rg, R9 et R10) qui permet qu'il soit détectable par tomographie par émission de positons. Le radionucléide est de préférence choisi parmi 75Br, 1201, 1231, 1241, 1251, 1311 76Br, 18F, 211At, 110, 130, 140, 991c et 3H, où 18F est particulièrement préféré, et 25 - un imidazole et un groupe -S03H (éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable), qui lui confèrent des propriétés très hydrophiles (log P faible). Les composés de formule (I) peuvent être sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple ceux dérivés de sel d'ammonium, par exemple de sel d'ammonium (NH4), de trométhamine, de méglumine, d'épolamine, ou de sels métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le zinc ou le magnésium. L' « arylène comprenant de 5 à 6 atomes » comprend de préférence au moins un atome de carbone, les autres atomes étant choisis parmi C, N, 0 et S. On peut citer par exemple un phénylène, un furanylène, un thiophénylène, un pyrrolylène, un isoxazolylène, un isothiazolylène, un imidazolylène, un triazolylène, un pyridynylène ou un pyrimidynylène. 15 4 Un halogène est typiquement Cl, Br, I ou F. L'alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou s-propyle, un t-butyle ou un cyclopropylméthyle, de préférence un méthyle. 5 Dans un mode de réalisation préférentiel de la formule (I) ci-dessus : - R1, R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -0F111 ou un halogène, sous réserve qu'au moins l'un des R1, R2 OU R3 représente NO2, - X1 représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -0-, -S-, -NR16R17-, 10 - X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, - X3 représente une chaine hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement interrompue un groupe choisi parmi -0-, -S- et -NR34R35 - R4 représente -H, -01:112 ou un halogène, ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de 15 carbone qui les portent, X4, R5, R6, R11, R12, R165 R17, R34 et R35 étant tels que définis ci-dessus. Les modes de réalisation suivant, pris seuls ou combinés les uns aux autres, sont particulièrement préférés dans la formule (I) ou dans le mode préférentiel de la formule (I) décrit ci-dessus : 20 - R1, R2 et R3 représentent indépendamment -H ou -NO2, sous réserve qu'au moins l'un des R1, R2 OU R3 représente NO2, de préférence R1 représente NO2 et R2 et R3 représentent -H, et/ou - X1 représente un groupe -(CH2),-, ou -(CH2)p-0-(CH2)q-, où n représente un nombre entier de 1 à 4, de préférence 1, et p et q représentent indépendamment 1 ou 2, de 25 préférence 1, le groupe X1 = -CH2- étant particulièrement préféré, et/ou - R5, R6, R7, R8, R9 et Rlo représentent indépendamment -H ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, R6, R7, R85 R9 et R10 représente un radionucléide, de préférence R1 représente -H, et/ou 30 - X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou - X3 représente une chaine hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et/ou - R11, R12, R13, R14, R15, R16 et/ou R17 représentent -H. Dans un mode de réalisation : 35 - R1 représente NO2 et R2, R3 et R6 représentent -H, et - X1 représente un groupe -CH2-, 5 et le composé a alors la formule (Il) suivante : NO2 N \-\---17-\N-N so3H y, 2 X3 4 R4 (Il) çV\\ \ N dans laquelle X2, X3, X4, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus. RA Dans les formules de la présente demande, "F signifie : 5 - soit que X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. La liaison entre 0X3 et CR4 est simple. x-'---3 Ce groupe représente alors R4 et la formule (I) se lit : so3H y, 2 X3 R4 dans laquelle X1, X2, X3, X45 R15 R25 R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis ci-dessus (cas de la première alternative détaillée ci-dessous), 10 - soit que X3 et R4 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent (cas de la seconde alternative détaillée ci-dessous). Selon une première alternative, dans les formules (I) ou (Il), X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. R4 représente alors -H, -01:112 ou un halogène, de préférence -H. X3 est alors une chaine hydrocarbonée divalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone 15 éventuellement interrompue par un oxygène, un souffre ou un groupe NR161:117. De préférence, X3 représente -CH2- . Le composé a typiquement la formule suivante : 6 SO3H y, XX4 R4 (III) dans laquelle X2, X4, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, dans la formule (111) : _ X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou 5 R4 représente H, et/ou _ X4 représente -CH2- ou -CH2-CH2- et R5 représente un radionucléide, de préférence 1 8F. Par exemple, le composé a l'une des formules (111a), (111b), (111c) ou (111d) suivantes : NO2 N LI/N---\N-N \\ N N SO3H R 5 (111b) SO3H R5 (111a), 10 SO3H R5 (MC), SO3H R 5 (111d), dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 18F. Selon une seconde alternative, dans les formules (I) ou (II), X3 et R4 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent. X3 5 représente alors une chaine hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone non interrompue. R4 est alors une chaine hydrocarbonée comprenant 1 à 3 atomes de carbone reliée à X3 (le nombre d'atomes de carbone de R4 dépend du nombre d'atome de carbone de X3 et de quel carbone de X3 est lié R4). De préférence : 10 - X2 représente une liaison simple, et/ou - X4 représente -CH2- et R5 représente un radionucléide. Par exemple, X2 représente une liaison simple, X4 représente -CH2-, X3 représente une chaine hydrocarbonée trivalente comprenant 3 atomes de carbone (le ler carbone étant relié à la fois au groupe triazolyle et à R4, et le 3ème carbone étant relié à 15 -C(503H)-), et R4 est =CH-, et le composé a alors la formule (IV) suivante : NO2 N "\----1/N----\N-N \\ \ N SO3H 8 dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 18F. Selon un deuxième objet, l'invention concerne le procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus. 5 Deux alternatives sont possibles pour préparer le composé de formule (I). Selon une première alternative (alternative 1), le procédé comprend une étape b) de réaction d'un radionucléide et d'un composé de formule (XI) suivante : N-N 3 \\ R6 /ç " z N N 0 R2 R S 0 0' I 4 '3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus. 10 Typiquement, le procédé comprend, avant l'étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d'un composé de formule (X) suivante : (X) dans laquelle R1, R2, R3 et X1 sont tels que définis ci-dessus, 15 avec un composé de formule (XX) suivante : R4 (XX) dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Selon une deuxième alternative (alternative 2), le procédé comprend une étape [3) de réaction d'un composé de formule (X) suivante : (XI) 9 (X) dans laquelle R1, R2, R3 et X1, sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (XXI) suivante : so3H y, X2 /Xzt 3 R( R4 (XXI) 5 dans laquelle X2, X3, X4, R4, R6 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Typiquement, le procédé comprend, avant l'étape [3), une étape a) de préparation du composé de formule (XXI) comprenant la réaction d'un radionucléide avec un composé de formule (XX) tel que défini ci-dessus. Les deux alternatives mettent en oeuvre un composé de formule (XX), qui peut 10 être préparé par des méthodes connues de l'homme du métier, typiquement à partir de la sultone correspondante, qui est déprotonée par une base forte (telle que le n-butyllithium) sur le carbone en alpha de la sultone puis mise en contact d'un groupe électrophile permettant de greffer le groupe R6CEC-X2-X3. 15 Le schéma réactionnel 1 suivant illustre les deux voies de préparation du composé de formule (I) : X\ N3 ALTERNATIVE 1 ALTERNATIVE 2 X 1\ N3 a) 10 SO3H 75 X.. R4 3 R4 (XXI) (XI) (I) Schéma réactionnel 1 : Voies de synthèse des composés de formule (I) 11 Les étapes b) ou a) conduisent à l'ouverture du cycle sultone par attaque nucléophile du radionucléide, qui est généralement sous forme d'anion. Par exemple, lorsque le radionucléide est 18F, ces étapes mettent en oeuvre l'anion 18F, typiquement en utilisant fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium ([18MTBAF) ou le complexe [18MKF/K222 (Kryptofix 5 2.2.2). Ces étapes b) ou a) permettent ainsi de libérer la fonction sulfonate (éventuellement sous forme de sel) et d'introduire le radionucléide. Quelle que soit l'alternative du procédé utilisée, le procédé ne met en oeuvre qu'une seule étape pour introduire le radionucléide. La séparation du composé marqué (composé de formule (I) dans l'alternative 1 / composé de formule (XXI) dans l'alternative 10 2) de son précurseur (composé de formule (XI) dans l'alternative 1 / composé de formule (XX) dans l'alternative 2) est très simple. La préparation des composés de formule (I) à partir de la sultone (XX) est donc très facile, ce qui permet avantageusement que les composés de formule (I) soient peu coûteux. En particulier, grâce à leur procédé de préparation très simple, les composés de 15 formule (I) sont généralement moins coûteux que les agents d'imagerie de l'art antérieur décrits ci-dessus. La simplicité du procédé le rend également très facile à automatiser. Selon un troisième objet, l'invention concerne les composés de formule (XX), (XI) ou (XXI) telles que définies ci-dessus, sous forme de base ou de sel. Ces composés sont 20 utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les modes de réalisation préférés décrits ci-dessus pour la formule (I) sont bien sûr applicables pour les composés de formule (XX), (XI) et (XXI). Notamment, parmi les composés de formule (XI), ceux de formule (XII) sont préférés : NO2 \ N 11 0=S-0 X 2 X3 \ 4 25 R4 dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus, 12 et en particulier les composés de formules (X111a), (X111b), (XII1c), (X111d) et (XIV) suivantes: 0 (X111a), 0 \/ (X111b) 0 (XII1c), NO2 N L---e--\ N-N \\ N N (X111d), 0=S-0 Il 0 (XIV). 13 Parmi les composés de formules (XXI), les composés de formules (XXIIIa), (XXIIIb), (XXIIIc), (XXIIId) ou (XXIV) suivantes sont préférés: dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 18F. Ces composés peuvent être sous forme de sel, par exemple sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable comme défini ci-dessus, mais aussi sous forme de sel avec un cation issu de la réaction avec le radionucléide lors de l'étape b) ou a), par exemple avec le tétra-n-butylammonium 10 comme cation. Parmi les composés de formules (XX), les composés de formules 10, 10bis, 11, 12 ou 13 suivantes sont préférés: (SO3H R5 5 (XXIIIb) 7S03H R5----...,, 5 SO3H (XXIV), 0 0 0 10bis, / 10 13 14 Selon un quatrième objet, l'invention concerne un agent d'imagerie, notamment pour PET, comprenant le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En raison de sa grande hydrophilie, le composé de formule (I) est très facile à formuler dans un milieu physiologique. L'agent d'imagerie 5 comprend typiquement le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un milieu physiologique. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable comme agent 10 d'imagerie, notamment pour PET. Selon un cinquième objet, l'invention concerne un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo » de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie, telle qu'un cancer, une maladie cardiaque, une maladie ischémique, une 15 maladie vasculaire, une crise d'apoplexie ou un accident vasculaire cérébral. L'invention concerne également une méthode de détection de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie dans les cellules comprenant les étapes de : - administration à un mammifère, tel qu'un humain, d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, puis 20 - détection par tomographie par émission de positons de la présence du radionucléide dans les cellules hypoxiques du mammifère. Le composé de formule (I) est particulièrement adapté pour être administré par voir intraveineuse. Il présente en condition physiologique une grande stabilité métabolique et une 25 pharmacocinétique très rapide. Son élimination rénale et urinaire est quasi-exclusive, sans captation par les organes digestifs. L'absence de marquage compétitif des organes digestifs permet d'obtenir des images par PET avec un rapport signal sur bruit élevé et donc de bons contrastes, ce qui n'est pas toujours le cas des agents d'imagerie de l'art antérieur décrits ci-dessus. 30 Les composés de formule (I) sont avantageusement biocompatibles et biodisponibles. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs supposent que la présence des groupes imidazole et sulfonate très hydrophiles seraient à l'origine de ces bonnes propriétés. Par ailleurs, certains agents d'imagerie de l'art antérieur nécessitent des délais 35 post-injection d'au moins deux heures pour réaliser l'imagerie. Or, certaines pathologies, comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC), nécessitent un diagnostic fin et 15 précoce ou une prise en charge rapide du patient. Les composés de formule (I) sont très avantageux en ce qu'ils permettent de réaliser des images par PET juste après injection. Typiquement, le signal issu des composés de formule (I), est excellent dès 20 min après injection et reste optimal au moins 60 min post-injection. 5 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Exemples 10 Réactifs et solvants Tous les réactifs disponibles dans le commerce ont été fourni par Sigma Aldrich, Alfa Aesar, Apollo Scientific et ont été utilisé tels que reçus, sans purification ultérieure. Les peptides cRGD ont été fournis par Peptides International, Human Serum Albumdans 15 a été fourni par Sigma Aldrich et EPO (rhEPO) recombinant a été fourni par Proteogenix. Le THF anhydre, le diéthyl éther et le dichlorométhane (ci-après DOM) ont été obtenus avec le système de délivrance de solvants Mbraun SPS-800. Les autres solvants anhydres ont été fournis par Sigma Aldrich. Les solvants qualités HPLC et LCMS ont été fournis par Sigma Aldrich et les solvants deutérés ont été fournis par Euriso-top. 20 Spectroscopie Les spectres RMN 1H (400 MHz), RMN 130 (100 MHz), RMN 19F (376 MHz) et RMN 11B (128 MHz) ont été enregistrés sur un appareil Brücker DPX 400 et les spectres RMN 15N (50 MHz) sur un Brücker Advance III 500 MHz. Les échantillons ont été dissous 25 dans solvant deutéré approprié (0D0I3, CD3CN, CD30D, D20 ou DMSO-d6). Les déplacements chimiques Ô ont été reportés en parties par million (ppm) en référence aux résonances du proton provenant de la deutération incomplète du solvant RMN. Les déplacements chimiques 11B ont été reportés avec BF3.Et20 comme standard externe et les déplacements chimiques 15N ont été reportés avec l'ammoniaque aqueux comme 30 référence externe. Les constantes de couplage (J) sont fournies en Hertz (Hz). Les abréviations des constants de couplage sont les suivantes: s (singulet), bs (singulet large), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), qt (quintuplet), m (multiplet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de triplet), etc... Les spectres infrarouges (IR ci-après) ont été enregistrés sur un spectromètre 35 Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR ATR. Seules les absorbances sélectionnées ont été reportées (en cm-1). 16 Spectrométrie de masse Les analyses GCMS ont été enregistrés sur un spectromètre varian GCMS Saturn 2000 par impact électronique (El) et ont été réalisé avec une colonne BPX5 SGE (0.25 mm x 30 m, 0.25 lm) avec comme phase stationnaire : 5% phényle et 95% polysiloxane 5 de diméthyle, comme gaz vecteur : l'hélium et le gradient suivant : 3 min à 50°C, puis gradient linéaire de 50°C à 250°C à 15°C.mii1i et 10 min à 250°C à un flux de 1 mL.miril. Les spectres de masse haute résolution (HRMS) ont été obtenus avec un microspectromètre Waters Q-10F à ionisation par électronébulisation (ESI). Les 10 intensités relatives sont données entre crochets. Les analyses LCMS ont été réalisées sur un appareil LC Waters Acquity UPLC équipé d'une colonne à phase inverse Waters Acquity UPLC BEH 018 (2.1 x 75 mm, 1.7 lm) avec le gradient suivant : (A: Me0H, B: H20-0.1% acide formique) 0-20 min : gradient linéaire de 10% A à 90% A; 20-30 min: 10% A isocratique à 0.3 mL/min. L'appareil LC a 15 été couplé à un microspectromètre à ionisation par électronébulisation MS Waters Q- TOF. La température source était de 300°C et les aralyses ont été réalisées dans le mode d'ionisation approprié (ES+ ou ES-) dans la gamme de masse de 100 à 1500 Da. Les conversions et quantifications LCMS ont été déterminées en calculant le ratio de l'intensité de masse entre le composé désiré et le produit de départ. 20 Point de fusion Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil Barnstead Electrothermal IA 9100 et n'ont pas été corrigés. 25 Analyse élémentaire Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil ThermoQuest NA2500 CHNS et étaient dans une gamme de ± 0.4% par rapport aux valeurs calculées. Chromatographie 30 Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice (Merck Kieselgel 60 F2545 40-63 lm). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques plastiques Merck recouvertes de gel de silice 60F254. Les spots ont été révélés à la lampe UV à 254 nm et/ou à la vanilline, au KMn04 (pour la visualisation de la sultone) ou à la ninhydrine. Pour la révélation azoture, les plaques ont 35 été séchées et plongées dans une solution à 10% de triphénylphosphine dans du DOM, séchées, plongées dans une solution à 0.3% de ninhydrine dans un mélange 17 éthanol/AcOH (100:3 v/v) et finalement séchées. Les CCM radioactives ont été mesurées sur un appareil Instant Imager® Packard. Les chromatographies liquides hautes performances (HPLC) ont été réalisées sur un système Waters 600 pump et controller Waters 717 plus autosampler et détecteur à 5 photodiode Waters 996 (198-380 nm) couplé à un détecteur avec une source radioactive intégrée au cristal Nal (détecteur Novolec [3±-flow) ou un module Waters Alliance séparation e2695, détecteur à photodiodes Waters 2998 (190-380 nm) et détecteur Berthold Herm LB 500 activity. Les systèmes chromatographiques suivants ont été utilisés pour la détection des produits : 10 Système A: HPLC analytique, Macherey-Nagel Nucleodur 100-3 Hilic, 150 x 4.6 mm, 3pm, 1 mL/min Gradient 1: (A: acétonitrile (ci-après ACN), B: acétate d'ammonium aqueux 100 mM) 0-15 min: 3% B isocratique; 15-35 min: 3% B à 30% B augmentation linéaire; 35-40 min: 30% 15 B isocratique. Gradient 2: (A: ACN, B: acétate d'ammonium aqueux 100 mM) 0-3 min: 3% B isocratique; 3-5 min: 3% B à 50% B augmentation linéaire; 5-10 min: 50% B isocratique. Système B: HPLC analytique, Waters XTerra RP 18, 4.6x250 mm, 5 lm, 1 mL/min Gradient 1: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-5 min: 95% B isocratique; 20 5-7 min: 95% B à 60% B augmentation linéaire; 7-25 min: 60% B isocratique; 25-27 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 27-40 min: 20% B isocratique. Gradient 2: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-4 min: 80% B isocratique; 4-15 min: 80% B à 10% B augmentation linéaire; 15-25 min: 10% B isocratique. Gradient 3: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-10 min: 100% B 25 isocratique; 10-15 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 15-20 min: 60% B isocratique; 20-22 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique. Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-15 min: 100% B isocratique; 15-20 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 20-22 min: 60% B à 20% 30 B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique. Gradient 5: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-6 min: 60% B isocratique; 6-10 min: 20% B isocratique. Gradient 6: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-10 min: 100% to 20% B augmentation linéaire. 35 Système C: HPLC semi-préparative, Waters XTerra RP 18, 10x250 mm 10 11m, 5 mL/min 18 Gradient 1: (A: ACN, B: H20) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-30 min: 20% B isocratique. UV-detection À = 254 nm Gradient 2: (A: ACN, B: H20) 0-3 min: 100% B isocratique; 3-8 min: 80% B isocratique; 820 min: 20% B isocratique. UV-detection À = 316 nm 5 Gradient 3: (A: Et0H, B: H20) 0-30 min: 90% B isocratique. UV-detection À = 316 nm Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux0.1%) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-40 min: 100% B to 20% B augmentation linéaire; 40-45 min: 20% B isocratique. Système D: HPLC analytique, Phenomenex BioSep-SEC-s2000, 7.8x300 avec élution isocratique de 50 mM phosphate de sodium et 300 mM de NaCI, pH 6.8 (6.9 g de 10 monohydrate de phosphate de sodium monobasique (NaH2PO4.H20) et 17.5 g de NaCI dans 900 mL de H20 ajusté à un pH 6.8 avec 50% NaOH et complété à 1000 mL avec H20) à 1 mL/min. L'identité des composés marqués a été déterminée par comparaison avec le 15 composé référence non marqué par HPLC ou par radio-00M. Détermination du coefficient de partage: Du n-Octanol (1 mL) et de l'H20 (1 mL) ont été mélangés pendant 20 min à température ambiante avant d'ajouter 10 pl_ de composé radiomarqué. Le tube a été 20 vigoureusement agité par un mélangeur à vortex pendant 30 min à température ambiante. Trois aliquots de 100 pl_ ont été prélevés de chaque phase et comptés dans un compteur Packard Cobra Gamma. Le logP a été calculé comme suit: logP = log (concentration de radioactivité dans la phase n-octanol / concentration de radioactivité dans la phase aqueuse). Les valeurs fournies sont une moyenne de trois mesures effectuées. 25 Imagerie in vivo: Les évaluations des radiotraceurs ont été réalisées dans le modèle animal de rhabdomyosarcome fourni par le Biomedical Magnetic Resonance Research Group (REMA) - Université Catholique de Louvain (UCL) - Belgique selon Peeters et al. (Int J 30 Radiat Oncol, 2015) dans l'étude comparative du [18MHX-4, [18F]FMISO et [18F]FAZA. Les imageries in vivo ont été réalisées sur une caméra Inveon pTEP/pTDM (Siemens). Les animaux ont été manipulés sous anesthésie gazeuse par isoflurane (induction à 5%, maintient entre 1,5% et 2,5% dans 70% N20 / 30% 02). La température corporelle des animaux a été maintenue au-dessus de 37,5°C tandis que le rythme respiratoire a été 35 contrôlé en permanence, afin d'obtenir une anesthésie stable et reproductible d'un animal à l'autre. Un cathéter a été posé sans chirurgie (Insight Autoguard 24Ga) au niveau de la 19 veine caudale afin de permettre l'administration des radiotraceurs. Une acquisition TDM est systématiquement réalisée avant l'imagerie TEP et utilisée pour les corrections d'atténuation et de diffusion des photons ainsi que l'obtention de données anatomiques. Les acquisitions et reconstructions ont été réalisées avec un temps de coïncidence de 3,4 5 ns, une fenêtre d'énergie de 350 à 650 keV, l'algorithme de reconstruction OSEM3D - MAP (respectivement 2 et 18 itérations) avec l'option « fastMAP », une variance uniforme et une résolution demandée de 2,26 mm. 128 x 128 x 159 pixels par images, avec une taille de voxel de 0.776 x 0.776 x 0.796 mm3. Les images ont été normalisées en SUV (Standardized Uptake Value) et analysées avec le logiciel PMOD (3.6 PMOD- 10 Technologies), par délimitation manuelle des volumes d'intérêt (VOls) « tumeur entière » et « muscle » et en utilisant simultanément les 2 modalités d'imagerie. 20 Exem le 1 : Pré .aration d'un com osé de formule Illb avec R5 = 18F 1.1. en suivant le procédé selon l'alternative 1 (étapes a) et b) décrites ci-dessus) NO2 Nr N'\ _N \_/ N ' 5 SO3H F = 18F: [18MAEL-3156 1) Synthèse de précurseurs 2-4: NO2 NO2 NO2 d NO2 )N a NN N r - N NH CI 1.13 / C 1 2 101 / / 0 O^ / 0 d° i 0 3 0 Schéma réactionnel 1: voie de synthèse du composé 4 (composé répondant à la formule 10 (XI)). 1-(Chlorométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 1 (étape a du schéma réactionnel 1) Formule: C4H4CIN302 Masse moléculaire: 161.55 g.mo1-1 Apparence: huile jaune À une solution de 2-nitroimidazole (0.2 mg, 1.77 mmol, 1 équiv) dans du DMF anhydre (5 mL) ont été ajoutés du bromochlorométhane (2.3 mL, 35.4 mmol, 20 équiv) et du 15 carbonate de césium (1.15 g, 3.54 mmol, 2 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et dilué dans Et0Ac et H20. La phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur Mg504 et concentrée sous pression réduite, ce qui a conduit au composé 1 désiré se présentant comme une huile jaune pâle, qui a été utilisée sans purification ultérieure (236 mg, 81%). 21 Numéro CAS: 1569296-82-7 Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Bonnet et al, Bioorg Med Chem 2014, 22 (7), 2123-2132. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): Ô 6.17 (s, 2H), 7.15 (d, 3J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, 3J= 1.0 Hz, 1H). RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz): Ô 55.2, 127.1, 5 127.9, 128.8. RMN 15N (DMS0- d6, 50 MHz): Ô 173.5, 271.5. HRMS (ESI+): calculé pour C4H4CIN3Na02: 184.9889 [M+Na]; trouvé: 185.1156 1-(Azidométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 2 (étape b du schéma réactionnel 1) NO2 Formule: C4H4N602 \- N3 Masse moléculaire: 168.11 g.mo1-1 (composé répondant à la formule Apparence: solide jaune (X)) À une solution de chlorométhylnitroimidazole 1(0.2 g, 1.2 mmol, 1 équiv) dans H20 (10 10 mL) a été ajouté de l'iodure de potassium (0.1 g, 0.6 mmol, 0.5 équiv) et de l'azoture de sodium (234 mg, 3.6 mmol, 3 équiv). Le milieu réactionnel a été porté à reflux pendant 24 h et séparé entre Et0Ac et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/Me0H 1:0 à 9:1 comme éluant a conduit au 15 composé 2 désiré se présentant sous forme d'huile jaune (0.19 g, 91%). pf: 52°C. Hf: 0.41 (DCM/Me0H 9:1). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): Ô 5.83 (s, 2H), 7.26 (d, 3J= 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, 3J= 1.0 Hz, 1 H). RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz): Ô 62.6, 127.8, 128.6, 139.8. RMN 15N (CDCI3, 50 MHz): Ô 77.3, 173.5, 246.5, 270.6. 20 3-Prop-2-vnyl-,1,21oxathiane 22-dioxide 3 (étape c du schéma réactionnel 1) Formule: C7H1003S Masse moléculaire: 174.22 g.mo1-1 (composé répondant à la Apparence: pale solide jaune formule (XX) Dans un ballon bicol sous azote ont été introduits de la 1,4-butanesultone (0.75 mL, 7.3 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (80 mL). Le mélange a été refroidi à -78°C et du nbutyllithium (1.6M dans hexane, 3.2 mL, 8.03 mmol, 1.1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 15 min et du bromure de propargyle 25 (0.81 mL, 7.3 mmol, 1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à - 78°C pendant 4 h, puis laissé réchauffé doucement à 0°C puis traité avec II2O. Après 22 extraction avec Et0Ac, les phases organiques combinées ont été lavées avec H20, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et20 1:1 comme éluant a conduit au composé 3 désiré sous forme d'une huile jaune (350 mg, 31%). pf: 66°C. Hf: 0.48 (Pentane/ Et20 1:1). RMN 1H (CDCI3, 5 400 MHz): Ô 1.86-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H,), 2.10 (t, 4J= 2.7 Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.53 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J= /0 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1H), 2.93 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J= 4.2 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 18.4, 23.5, 27.5, 57.4, 71.9, 74.2, 78.0. HRMS (ESI+): calculé pour C7H10Na03S: 197.0248 [M+Na]; trouvé: 197.0241. 10 3414(2-Nitro-1H-imidazol-1-vaméthvI)-1H-123-triazol-4-vaméthvI)-1, 2-oxathiane 22-dioxide 4 (étape d du schéma réactionnel 1, qui correspond à l'étape a) du procédé selon l'alternative 1) NO2 Formule: C111-114N605S N\ -N Masse moléculaire: 342.33g.mor1 Apparence: solide blanc \=/ 1\1 (composé répondant à la formule (XI)) À une solution d'azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1,4-dioxane (10 15 mL) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 3 (415 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l'iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 1.11_, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre Et0Ac et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une 20 purification sur gel de silice avec DCM/Me0H 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 4 sous forme d'un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 120°C. Hf: 0.43 (DCM/Me0H 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 1.82-1.88 (m, 2H), 1.89-2.25 (m, 2H), 3.00 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1H), 3.48-3.50 (m, 1H), 4.454.57 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 25 100 MHz): Ô 23.8, 24.9, 28.5, 58.8, 59.4, 74.0, 123.5, 126.2, 129.4, 143.6, 144.0. RMN 15N (CDCI3, 50 MHz): Ô 166.6, 240.5, 269.7, 359.1, 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour C111-115N605S: 343.0825 [M+H]+; trouvé: 343.0825. 2) Synthèse de [18MAEL-3156 : 23 NO2 NO2 /L 1\1\ -N N- N"\ N _N ' 4 C) 0 Schéma réactionnel 2: voie de synthèse du composé [18MAEL-3156 (composé répondant à la formule (111b) avec R5 = 18F). 5 Radiosvnthèse monoétape du l48F1AEL-3156 (étape f du schéma réactionnel Z qui correspond à l'étape b) du procédé selon l'alternative 1) Le précurseur sultone 4 (15 mg) dans ACN (500 pL) a été ajouté au complexe [18MKF/K222 séché et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à 110°C pendant 15 10 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. [18MAEL-3156 (tR = 22.1 min), précurseur sultone 4 (tR = 24.4 min). 1.2. en suivant le procédé selon l'alternative 2 (étapes a) et 13) décrites ci-dessus) 15 [18MAEL-3156 18F SO3H g 0 o 3 18F SO3H [18F]5 NO2 hN'\N _N ' [18MAEL-3156 SO3H Schéma réactionnel 3: voie de synthèse du composé [18MAEL-3156 (composé répondant à la formule (111b) avec R5 = 18F) par l'intermédiaire du composé [18F]5 20 (composé répondant à la formule (XI)). Radiosvnthèse en deux étapes de l48F1AEL-3156 (étapes q et h du schéma récationnel 3, qui correspondent aux étapes a) et a) du procédé selon l'alternative 25 La sultone acétylénique 3 (5 mg) dans ACN (500 1..1L) a été ajouté au complexe [18MKF/K222 séché ou à fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium (ci-après [18MTBAF) et 24 l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à la température désirée (ta, 50°C, 75°C ou 110°C) pendant 15 min. ACN a été éliminé à tempéralure ambiante sous courant d'azote, ce qui a conduit au [18F]5 brut, qui a été dilué dans H20 (0.5 mL). La solution a été absorbée sur une cartouche tC18 (Sep-Pak plus®, Waters). La fraction radioactive a été 5 récupérée avec 1 mL de H20 comme éluant. ACN (2 x 500 pL) a été ajouté afin d'éliminer l'eau du [18F]5 de façon azéotropique. De l'H20 (500 pL), du CuSO4TBTA (10 mM, 100 pL), de l'ascorbate de sodium (100 mM, 50 pL) et du azidométhylnitroimidazole 2 (6 mg) ont été ajoutés au [18F]5 séché. Le milieu réactionnel a été mélangé à 90°C pendant 30 min. Une purification par HPLC a 10 conduit au produit désiré [18F]AEL-3156 avec des rendements radiochimiques de 75- 85%. HPLC: Système B, gradient 3. [18F]5 (tR = 7.6 min), [18F]AEL-3156 (tR = 22.1 min), précurseur sultone 3 (tR = 20.5 min). Valeur de LogP : -2.9 15 Exemple 2: Préparation de composés de formules (XX) 2.1. Synthèse de la sultone 10: 10 (composé répondant à la formule (XX)) 20 3-Proo-2-vnyl-f1,21oxathiolane 2,2-dioxide 10 Formule: C6H8025 Masse moléculaire: 160.19 g.mol- (composé répondant à la Apparence: huile incolore formule (XI)) Dans un bicol ballon (A) sous azote ont été introduits du HMDS (0.84 mL, 4.0 mmol, 1.7 équiv) et du THF anhydre (5 mL). Après avoir refroidi à 0°C, du n-butyllithium (1.6M dans l'hexane, 2.5 mL, 4.0 mmol, 1.7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 15 min et puis à -78°C pendarb 10 min. Dans un second ballon 25 bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1,3-sultone (0.40 g, 3.3 mmol, 1.5 équiv), du bromure de propargyle (0.25 mL, 2.2 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (45 mL). Le mélange a été refroidi jusque -98°C. Du Lil-MDS a été transféré du ballon A au 25 ballon B par une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C pendant 4 h, laissé réchauffé doucement à 000 et puis traité avec Après addition de Et0Ac, la phase organique a été lavée avec de l'eau puis de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et20 1:1 comme 5 éluant a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (112 mg, 32%). Rf: 0.31 (pentane/Et0Ac 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 2.14 (t, 446= 2.7 Hz, 1H), 2.45 (dq, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 1H), 2.60 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J= 8.8 Hz, 4J= 2.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 3J= 5.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J= 5.8 Hz, 4J= 2.6 Hz, 1H), 3.46 (dq, 3J= 8.2 Hz, 3J= 5.9 Hz, 1H), 4.35-4.49 (m, 2H). RMN 13C 10 (CDCI3, 100 MHz): Ô 19.2, 28.9, 53.6, 66.7, 71.8, 77.3. HRMS (ESI+): calculé pour 06H902S: 161.0275 [M+H]; trouvé: 161.0272. 2.2. Synthèse de précurseurs sultane acétylénique aromatique 11-12 -S--0 0- 0 n = 1 11 n = 2 12 (composé répondant à la formule (XX)) Le schéma réactionnel 4 a été suivi : CO2H OH j OH TMS 14 15 15 TMS TMS 16 n = 1 17 n = 2 18 17 ou 18 S-0 0 n = 1 11 n = 2 12 20 Schéma réactionnel 4: Voie de synthèse des sultones 11 et 12 15 26 4-lodobenzvl alcohol 14 (étape i du schéma réactionnel 4) Formule: C7H710 OH Masse moléculaire: 234.03 g.mo1-1 Apparence: solide blanc À une solution d'acide 4-iodo-benzoique (3.00 g, 12.1 mmol, 1 équiv) dans du THF (20 mL) a été ajoutée goutte à goutte une solution du complexe borane tétrahydrofurane (1M dans THF, 23.1 mL, 242.0 mmol, 20 équiv). Le mélange a été mélangé à température 5 ambiante pendant 24 h et traité avec précaution avec 2N HCI. Après extraction avec du DOM, les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et0Ac 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré 14 sous forme d'un solide blanc (2.57 g, 91%). 10 Numéro CAS: 18282-51-4 Données spectroscopiques en accord avec celles décrites by Yang et al, Chem Eur J 2011, 17, 5652-5660. pf: 69°C (litt 71-73°C).Rf: 0.15 (Pent/Et0Ac 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 4.65 (s, 2H), 7.11 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 64.7, 93.0, 128.7, 137.6, 140.4. GCMS: calculé pour 07H710: 234; 15 trouvé 234 (12.3 min). (4-TriméthvIsilanvlethvnvl-phenvI)-méthanol 15 (étape j du schéma réactionnel 4) TMS OH Formule: C12H160Si Masse moléculaire: 204.34 g.mo1-1 Apparence: orange solid À une solution de (4-iodophenyI)-méthanol 14 (0.70 g, 3.0 mmol, 1 équiv) dans le 1,4- dioxane anhydre (10 mL) ont été ajoutés de l'éthynyltriméthylsilane (0.5 mL, 3.6 mmol, 1.2 20 équiv), de la triéthylamine (5.0 mL, 35.9 mmol, 12 équiv), de l'iodure de cuivre (57 mg, 0.30 mmol, 0.1 équiv) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (105 mg, 0.15 mmol, 0.05 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 12 h, puis filtré sur célite. Après addition de DOM, la phase organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel 25 de silice avec pentane/Et0Ac 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'un solide orange (0.55 g, 90%). Numéro CAS: 275386-60-2 27 Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Hiraoka et al, Angew Chem Int Ed 2004, 43, 3814-3818. pf: 69°C (litt 66°C) Hf: 0.62 (Pent/EtOAC 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 0.25 (s, 9H), 1.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.29 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 0.0, 64.9, 94.2, 104.9, 122.4, 5 126.6, 132.2, 141.2. HRMS (ESI+): calculé pour C12H16Na0Si: 227.0868 [M+Na]; trouvé: 227.0873. Analyse élémentaire: calculé pour C12H160Si: C, 70.53; H, 7.89 trouvé C, 70.57; H, 8.75. (4-Bromométhyl-phenvlethynyl)-triméthyl-silane 16 (étape k du schéma réactionnel 10 12 Formule: C12H15BrSi Masse moléculaire: 267.24 g.mol- TMS Apparence: huile incolore À une solution de bromure de benzyle 15(0.30 g, 1.5 mmol, 1 équiv) dans Et20 anhydre (10 mL) ont été ajoutés du tétrabromure de carbone (0.61 g, 1.8 mmol, 1.25 équiv) et de la triphénylphosphine (0.47 g, 1.8 mmol, 1.25 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 4 h, filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. 15 Une purification sur gel de silice avec heptane/Et0Ac 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (325 mg, 84%). Numéro CAS: 686275-89-8 Données spectroscopiques dans accord avec celles décrites by Leventis et al, Chem Mater 2004, 16, 1493-1506. Rf: 0.74 (Hetp/Et0Ac 8:2). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 20 0.25 (s, 9H), 4.45 (s, 2H), 7.31 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 0.0, 32.9, 95.3, 104.5, 123.3, 128.9, 132.4, 138.0. GCMS: calculé pour C12H15BrSi: 267; trouvé: 266 (13.8 min). 14-(Z2-Dioxo-T1,21oxathiolan-3-vIméthvI)-phenvlethvnyll-triméthvl-silane 17 (étape I 25 du schéma réactionnel 4) TMS Formule: C15H2003SSi Masse moléculaire: 308.47 g.mol- Apparence: huile incolore Dans un ballon bicol (A) sous azote ont été introduites du HMDS (1.55 mL, 7.65 mmol, 1.7 équiv) et du THF anhydre (10 mL). Après avoir refroidi à 0°C, du n-butyllithium (1.6M 28 dans hexane, 4.8 mL, 7.65 mmol, 1.7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 000 pendant 15 min, puis à -78°C penaint 10 min. Dans un second ballon bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1,3-sultone (820 mg, 6.7 mmol, 1.5 équiv), du bromure de benzyle 17 (1.20 g, 4.5 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (90 mL). 5 Le mélange a été refroidi à -98°C. Du LiHMDS a ététransféré du ballon A au ballon B via une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C pendant 4 h, laissé réchauffer doucement à 0°C et puis traité à Après addition de Et0Ac, la phase organique a été lavée à l'eau puis à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec heptane/Et0Ac 1:1 comme éluant a conduit au 10 composé désiré 17 sous forme d'une huile incolore (1.11 g, 80%). Rf: 0.14 (Pent/Et0Ac 8:2). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 0.08 (s, 9H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 7.02 (d, 3,1= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, 3,1= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 0.05, 29.2, 34.5, 56.3, 66.9, 94.9, 104.5, 125.9, 128.8, 132.5, 136.4. HRMS (ESI+): calculé pour 15 C15H2103SSi: 309.0981 [M+H]; trouvé: 309.0995. MS/MS (ESI+): m/z (°/0) 309.2 (100) 155.1 (75). 3-(4-Ethvnyl-benzvl)-f1,21oxathiolane Z2-dioxide 11 (étape m du schéma réactionnel 42 Formule: C12H1203S Masse moléculaire: 236.29 g.mo1-1 Apparence: solide blanc 20 À une solution de triméthylsilylsultone 17 (0.91 g, 2.9 mmol, 1 équiv) dans du THF (5 mL) a été ajouté au goutte à goutte à 0°C du TBAF (1M dans THF, 0.30 mL, 0.30 mmol, 0.1 équiv). Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 2 h. Une purification sur gel de silice avec heptane/Et20 1:1 comme éluant et une recristallisation à température ambiante dans de l'éther de pétrole a conduit au composé désiré 11 sous forme d'un solide blanc (340 25 mg, 50%). mp : 118°C. Ri 0.54 (pentane/ Et20 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): Ô 2.30- 2.36 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.89 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3,1= 9.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.38 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3,1= 5.7 Hz, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 4.34 (dt, 2J= 8.7 Hz, 3,1= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (dt, 2J= 8.8 Hz, 3,1= 3.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, 3,1= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, 3,1= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): Ô 29.2, 34.5, 56.3, 66.8, 77.7, 121.4, 121.4, 128.9, 30 132.8, 136.3. HRMS (ESI+): calculé pour C12H1303S: 237.0585 [M+H]; trouvé: 237.0583. 29 2.3. Synthèse de précurseurs sultane acétylenique aromatique 13 13 (composé répondant à la formule (XX)) Le schéma réactionnel 5 a été suivi : NH a n P 0 0=S=0 19 NH 0==0 TMS 20 NH 0==0 TMS 22 NH 0=S=0 0 TMS 21 _ _ NH2 0 0==0 22 r OH S OH t TMS TMS 13 23 24 Schéma réactionnel 5: Voie de synthèse de la sultone 13 30 N-tert-Butvl-4-iodo-benzenesulfonamide 19 (étape n du schéma réactionnel 5) HN REVENDICATIONS1.- Composé de formule (I) suivante : dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -0R11 ou un halogène, sous réserve qu'au moins l'un des R1, R2 OU R3 représente NO2, X1 représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -0-, -S-, -(CO)-, -(CONR14)-, -(NR18C0)-, -NR18R17-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0),R18 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -R19, -0R20, -NR24R22 et un halogène, X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23, -COOR24, -00NR25R26, -NR27R28, -S(0)R29 OÙ p représente un nombre entier de 0 à 2, -R30, -0R31, un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chainons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(0),,R41 où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -0R43, -NR44R48 et un halogène, X3 représente une chaine hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -0-, -S-, -(C=0)- , -(CONR32)-, -(NR33C0)-, -NR34R38-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0)R36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -0R38, -NR39R40 et un halogène, R4 représente -H, -0R12 ou un halogène, ou bien R.4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent, (I) 40 X4 représente -CR7R0- ou -CR7R8-CR9R10-, R5, R6, R7, Rg, R9 et R10 représentent indépendamment -H, -0R13, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, R6, R7, Rg, R9 et R10 représente un radionucléide, 5 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22 R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R19, R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, 10 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé selon la revendication 1, de formule (11) suivante : NO2 N( IL/7-N SO3H R5 X4 R4 (Il) dans laquelle X2, X3, X4e R4, et R5 sont tels que définis à la revendication 1. 15 3.- Composé selon la revendication 2, de formule (111a), (111b), (111c), (111d) ou (IV) suivantes : N-N N R5 (111b) SO3H R5 (111a), SO3H 20 41 NO2 N)\ Le-NN-N \\ N N SO3H R5 (h11C), SO3H R5 (111d), (IV), dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 18F. 4.- Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape b) de réaction d'un radionucléide et d'un composé de formule (XI) suivante : R 3 R6 (XI) SO3H 42 dans laquelle R1, R2, R3 X1, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 5.- Procédé de préparation selon la revendication 4, comprenant, avant l'étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d'un 5 composé de formule (X) suivante : (X) dans laquelle R1, R2, R3 et X1, sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule (XX) suivante : 4 (XX) 10 dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 6.- Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape f3) de réaction d'un composé de formule (X) suivante : X 1\ N3 R2 N-X 1\ N3 15 (X) dans laquelle R1, R2, R3 et X1, sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule (XXI) suivante : 20 SO H R I 5 x3 X4 R4 (XXI ) 43 - dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 7.- Procédé de préparation selon la revendication 6, comprenant, avant l'étape 6), une étape a) de préparation du composé de formule 0(X1) comprenant la réaction d'un radionucléide avec un composé de formule (XX) suivante : 0 \\ -S 0 0- 2 )(3 R6 R4 (XX) dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 8.- Composé de formule (XX), (XI) ou (XXI) suivante, sous forme de base ou de 10 sel : o \\ 0 )( X 2 4 (XX) dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, R6 R6 SO3H FIZ6 X4 R4 (XXI) 15 dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, ou 3 R6 -X 1\N-N çr\\ 0 N \\ s X4 X3 (XI) 44 dans laquelle R1, R2, R3 , X1, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 9.- Agent d'imagerie, notamment par tomographie par émission de positons, comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses 5 sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo » de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie, telle qu'un cancer, une 10 maladie cardiaque, une maladie ischémique, une maladie vasculaire, une crise d'apoplexie ou un accident vasculaire cérébral.