FR 3071495 A1 20190329 FR 1758801 A 20170922 NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION DU RESORCINOL OBJET DE LT:VENTION La présente invention concerne un procédé d'obtention du 1,3 dihydroxybenzène, aussi nommé résorcinol, permettant d'obtenir des grades de qualité pharmaceutique de ce produit avec notamment de très faibles quantités d'impuretés pour un coût du procédé intéressant. Ce nouveau procédé permet de produire le résorcinol par hydroxylation d'un dérivé 3-halogénophénol catalysée par un complexe de cuivre, sans ligand, en conditions douces de température et de pression avec de très bons rendements et des taux faibles d'impuretés. Le résorcinol est utilisé industriellement ou scientifiquement comme intermédiaire de synthèse ou comme brique élémentaire dans la synthèse de polymères, dans la santé humaine, animale, ou végétale ainsi que dans bien d'autres domaines. La plus grande partie de la production du résorcinol est obtenue de manière industrielle par deux voies de synthèse à savoir : la disulfonation du benzène et l'hydroperoxydation du méta-diisopropylbenzène (m-DIPB). Ces deux voies de synthèse bien qu'économiquement intéressantes nécessitent cependant de très lourds investissements liés à des conditions de synthèse dures (hautes pressions et/ou hautes températures et/ou produits dangereux tels que la soude, l'acide phosphorique, l'ammoniac liquide...) et ne permettent pas d'obtenir directement un produit de grade pharmaceutique. Notons tout particulièrement la présence de goudrons résultant de la formation d'oligomères du résorcinol, et nécessitant une purification ultérieure afin de satisfaire aux exigences réglementaires des divers domaines d'application notamment en vue d'une application pharmaceutique. Les unités industrielles pour la fabrication de tels produits sont des unités 30 de grande capacité de production de manière à amortir les investissements et moins de 1% de leur capacité serait utilisé pour des applications pharmaceutiques. Or, pour de telles applications, il est nécessaire que le procédé soit maîtrisé selon des Bonnes Pratiques de Fabrication. Mais il n'est pas 2 raisonnablement concevable de convertir de telles unités à de telles pratiques pour satisfaire une part si infime du marché. La mise au point d'un procédé de production du résorcinol permettant 5 d'obtenir à moindre coût, dans des conditions douces des grades de résorcinol de qualité BPF (Bonnes pratiques de Fabrication) ou CGMP (« Current Good Manufacturing Practices ») est donc très intéressante notamment dans les domaines d'applications pharmaceutiques ou alimentaires. En effet, un procédé par lots (« batch ») et non continu, praticable dans des unités polyvalentes présenterait l'intérêt d'être maîtrisable à faible coût. ETAT DE L'ART D'autres voies de synthèse, que celles les plus exploitées industriellement, 15 ont été proposées pour produire le résorcinol par exemple : l'hydrolyse de la méta- phénylène diamine (MPDA), la cyclisation céto-acide et déshydrogénation, l'oxydation de la cyclohexanone... Parmi ces autres voies de synthèse, de nombreuses recherches ont porté 20 sur les réactions d'hydroxylation par voie catalytique de composés halogénés pour obtenir différents phénols dont le résorcinol. Différents systèmes catalytiques ont ainsi été testés pour obtenir le résorcinol par hydroxylation. 25 La catalyse par le palladium ou ses dérivés a ainsi fait l'objet de dépôts de brevets ou de publications comme par exemple dans la communication de K. W. Anderson (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694-10695). Cependant, le palladium et ses dérivés sont des catalyseurs qui sont économiquement peu rentables du fait de leur coût et de leur grande toxicité. L'hydroxylation par catalyse au cuivre a naturellement fait, elle aussi, l'objet de nombreuses publications ou dépôts de brevet notamment du fait du moindre 3 coût des catalyseurs à base de cuivre par rapport au palladium et de leur plus faible toxicité. Ainsi l'équipe de M. Taillefer (FR2946339A1) obtient les composés aryle 5 halogénés selon le schéma réactionnel décrit ci-dessous (schéma 1) : MOU OH Schéma 1 où R est choisi parmi les groupes à effet inductif accepteur et les groupes à effet mésomères donneurs ; 10 où M est choisi parmi les cations alcalins ou alcalinoterreux ; où X est un atome d'halogène ; où r est compris entre 0 et 5 où le ligand L est choisi parmi les composés de formule (I) Formule I 15 Dans lequel X' et X" sont choisis parmi l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe OS et le groupe C-OH. R1 à R8 représentent un groupe H, un groupe hydrocarboné, une amine ou un groupe hydroxyle. Dans J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496, S Xia rapporte les très 20 bons rendements obtenus dans la synthèse de différents phénols par hydroxylation d'halogénure d'hétéroaryles en conditions douces avec un système catalytique formé d'une combinaison d'acétylacétonate de cuivre Cu(acac)2 avec 4 le N,N'-bis(4-hydroxy1-2,6-diméthylphényl)oxalam ide (BHMPO) utilisé comme ligand. Les réactions sont réalisées à relativement basses températures entre 60 et 130°C, avec de bons rendements et des taux de charges catalytiques faibles (0.5 mol% de Cu). 5 Dans J. Org. Chem., 2013, 78 (11), pp 5804-5809, Y. Xiao décrit une nouvelle méthode d'hydroxylation de iodures et de bromures d'aryle employant 6 équivalents de NaOH, en présence du système catalytique Cu(OH)2 / acide glycolique et dans un mélange DMSO/H20 à 120°C en tube scellé. Dans ces conditions, le résorcinol a pu être obtenu avec un rendement de 90% en partant 10 du 3-iodophénol. D'autres résultats d'hydroxylation catalytique au cuivre pour obtenir le résorcinol à partir de composés dihalogénés ont aussi été publiés, mais là encore en condition dures ou en présence d'un ligand. - Par exemple, dans US3413341 est décrite la synthèse du 15 résorcinol via une hydroxylation du méta-dichlorobenzène, catalysée par l'oxyde de cuivre(I). Cette synthèse qui conduit à l'obtention de la molécule cible avec une sélectivité modérée de 85.5%, s'effectue cependant dans un autoclave sous pression, où l'eau (le solvant de la réaction) est chauffée à 325°C . 20 - Un autre exemple est donné par K. Takur, dans Chem. Commun., 2011, 6692-6694, où est décrite une synthèse du résorcinol à partir du 1,3- diodobenzène catalysée par l'acétate de cuivre(II) en conditions douces mais en présence d'une quantité sub-stoechiométrique D-Glucose qui joue le rôle de ligand. 25 Cet état de l'art des procédés de production du résorcinol par hydroxylation d'halogénure d'aryles par catalyse au cuivre met en avant l'importance de la 30 présence d'un ligand dans l'utilisation du catalyseur ou bien des conditions de synthèse dures (haute température et/ou haute pression) pour obtenir de bons rendements. 5 Cependant quelques publications montrent qu'il est possible de s'affranchir de la présence du ligand ou des conditions dures : - soit en utilisant un support catalytique comme l'a montré le groupe de Lee (Eur. J. Org. Chem. 2011, 7288-7293). Il a décrit l'hydroxylation 5 d'iodures d'aryle promue par l'utilisation de l'oxyde de cuivre(II) (1 %mol) imprégné sur une silice mésoporeuse, employant 4 équivalents de Cs0H.H20 dans un mélange DMSO/H20 à 120°C en tube scellé. Dans ces conditions et à partir du 3-iodophénol, le résorcinol a pu être isolé avec un rendement de 90%. 10 - soit en utilisant des conditions particulières de synthèse : haute pression comme dans le brevet US 3413341 ou en assistant la catalyse par des ultrasons comme dans la publication de C. Kormos (Tetrahedron, 2006, 62, 4728-4732). 15 La demanderesse a donc trouvé qu'il était possible, de manière surprenante, de produire du résorcinol par hydroxylation catalytique en présence d'halogénure de cuivre, d'un dérivé halogénophénol de type 3-bromophénol, 3- iodophénol, ou 3-chlorophénol, avec de bons rendements et des taux faibles d'impuretés, sans ligand, en choisissant précisément les conditions douces de zo température et de pression, sans apport énergétique autres (pas d'ultrasons) et sans support de catalyse particulier. L'avantage d'un tel procédé par rapport à tous ceux cités précédemment est qu'il est extrapolable simplement dans des réacteurs agités sous pression atmosphérique et conduit à des dihydroxybenzènes de grande pureté. 25 DESCRIPTION DU PROCÉDÉ Ce procédé nouveau est caractérisé en ce qu'on transforme le 3halogénophénol, produit facilement accessible, par hydroxylation catalytique au 30 cuivre en conditions douces de température et de pression. 6 Ainsi, selon un premier mode de réalisation, l'objet de la présente invention concerne un procédé de préparation du résorcinol par hydroxylation catalytique d'un 3-halogéno-phénol comprenant les étapes suivantes: dans un réacteur sous atmosphère inerte d'azote ou d'argon, introduction 5 d'un catalyseur Cat choisi parmi les dihalogénures de cuivre et les monohalogénures de cuivre, de préférence CuBr ; ajout d'un excès molaire d'une base BM en solution aqueuse, sous agitation ; ajout d'un 3-halogéno-phénol de formule 3-X-phénol, où X est un halogène choisi parmi le brome, l'iode et le chlore ; 10 chauffage du milieu réactionnel, sous agitation, à une température T supérieure à 70°C jusqu'à formation du résorcinol ; récupération du résorcinol après lavage et séchage. La température T peut être supérieure à 80°C, particulièrement supérieure à 15 90°c, particulièrement encore elle peut être comprise entre 80 et 100°C, particulièrement entre 90°C et 100°C. De manière avantageuse la température est de 100°C environ. Cette température T est indiquée pour une réaction menée à pression atmosphérique (i.e. 760 mm Hg) et donc la température de 100°C correspond 20 à la température d'ébullition du solvant, i.e. l'eau. On peut tout à fait concevoir une température légèrement supérieure, de l'ordre de 105 ou 110°C si l'on travaille avec un réacteur sous pression avec une pression de 1 à 3 bars au-dessus de la pression atmosphérique. 25 Selon un second mode de réalisation, l'invention concerne aussi un procédé selon le premier mode de réalisation, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est compris entre 0.001 et 2. 30 Selon un troisième mode de réalisation, l'invention vise un procédé selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio 7 molaire entre le nombre de moles de base BM et le nombre de moles de 3- halogénol-phénol est compris entre 2 et 10. Selon un quatrième mode de réalisation, l'invention vise un procédé selon 5 l'un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio massique entre la quantité d'eau de la solution aqueuse de base BM et la quantité de 3-halogéno-phénol est compris entre 1 et 10. Selon un cinquième mode de réalisation, l'invention vise un procédé selon l'un des 10 modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la base BM est composée d'un anion B choisi parmi les ions hydroxylate, carbonate, hydrogénocarbonate ou phosphate et d'un cation monovalent M choisi parmi les ions alcalins. Dans un sixième mode de réalisation, l'invention vise encore un procédé selon l'un 15 des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la base BM est choisie dans le groupe constitué de l'hydroxyde de potassium KOH, l'hydroxyde de sodium NaOH, l'hydroxyde de césium Cs0H, l'hydroxyde de lithium LiOH, le dihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4), l'hydrogénophosphate de potassium (K2HPO4), le phosphate de potassium (K3PO4), de préférence le KOH. 20 Dans un septième mode de réalisation, l'invention vise encore un procédé selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la température T est de 100°C et correspond à un chauffage à reflux sous pression atmosphérique. 25 Dans un mode de réalisation particulier, l'invention vise encore un procédé selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénophénol est compris entre 0.005 et 0.1, de préférence 0.01. 30 Dans un huitième mode de réalisation, l'invention vise encore un procédé selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le temps de réaction à la température T et sous agitation est compris entre 1h et 25h, de préférence entre 5h et 20h. 8 Dans un neuvième mode de réalisation, l'invention vise encore un procédé selon l'un des modes de réalisation précédents caractérisé en ce que le taux de cuivre dans le résorcinol obtenu est inférieur à 1.5 mg/kg, particulièrement compris entre 5 0.1 et 1.5 mg/kg. Le taux d'impuretés est défini par kg de résorcinol. 10 Par atmosphère inerte, on entend ici une atmosphère d'azote ou d'argon, par exemple. Le procédé de préparation du résorcinol par hydrogénation catalytique d'un 3-halogéno-phénol selon l'invention, est plus précisément décrit par le protocole suivant : 15 a) On introduit, dans un réacteur sous agitation et sous atmosphère inerte d'azote ou d'argon, une quantité comprise entre 0.001 et 0.2 équivalent molaire de catalyseur Cat, pour 1 équivalent molaire de 3-X-Phénol, b) On ajoute ensuite 2 à 10 équivalents molaires d'une base BM pour 1 équivalent molaire de 3-halogéno-Phénol, la base BM étant diluée dans un 20 masse d'eau de 1 à 10 fois la masse de 3-halogéno-Phénol - où B désigne un ion choisi parmi hydroxylate, carbonate, hydrogénocarbonate et phosphate et où M est un cation monovalent choisi parmi les ions alcalins, c) On ajoute ensuite au milieu réactionnel, sous pression atmosphérique et sous agitation le 3-halogénophénol, 25 d) La température du milieu réactionnel est amenée à une température T comprise entre 70°C et 100°C, particulièrement entre 80 et 100°C, particulièrement encore entre 90 et 100°C et de préférence encore T=100°C (par chauffage à reflux par exemple) e) On maintient sous agitation à la température T, le temps que le 30 résorcinol soit formé pendant un temps t qui dépend de la quantité de catalyseur. f) Le milieu réactionnel est lavé, par exemple avec une solution aqueuse acide à un pH de 1. La phase organique est récupérée, lavée puis concentrée sous vide pour récupérer le résorcinol brut. 9 g) Le résorcinol peut ensuite être recristallisé afin de minimiser le taux d'impuretés. Le temps d'agitation à la température T pourra être compris entre 1h et 25h, de préférence entre 5h et 20h. 5 Selon une variante particulière de l'invention, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que le catalyseur Cat est choisi parmi les dihalogénures de cuivre et les monohalogénures de cuivre ;plus particulièrement 10 parmi CuCI, CuBr et Cul, et plus particulièrement encore il s'agit de CuBr. La quantité de catalyseur Cat pourra être telle que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3- halogénol-phénol est compris entre 0.001 et 0.1, particulièrement entre 0.005 et 0.05, plus particulièrement encore environ 0.01. 15 De manière encore plus particulière, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que le catalyseur Cat est le CuBr et la quantité de catalyseur est telle que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est de 0.01, ce qui est plus faible que les quantités habituellement employées (utilisation typique de 0.1 et 0.2 20 eq. de catalyseur allant jusqu'à des quantités stoechiométriques). Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de synthèse du résorcinol selon la présente invention est caractérisé en ce que la base BM est choisie dans le groupe constitué de l'hydroxyde de potassium KOH, l'hydroxyde 25 de sodium NaOH, l'hydroxyde de césium Cs0H, l'hydroxyde de lithium LiOH, le dihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4), l'hydrogénophosphate de potassium (K2HPO4), et le phosphate de potassium (K3PO4). De manière avantageuse, la base BM est choisie parmi KOH et NaOH, plus particulièrement encore KOH. 30 La base BM pourra être dissoute dans une quantité d'eau compris entre 1 et 10 fois la masse de 3-halogéno-phénol. Selon une variante particulière de l'invention, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que la base choisie est KOH et que 4 10 équivalents molaires (pour 1 mole de 3-halogéno-phénol ; i.e. le ratio molaire entre le nombre de moles de base BM et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est de 4) de cette base sont utilisés, après dissolution dans 1.5 volume d'eau, c'est-à-dire que le ratio massique entre la quantité d'eau de la solution aqueuse de base 5 BM et la quantité de 3-halogéno-phénol est de 1.5 (i.e. 1.5 ml d'eau pour 1 gramme de 3-halogéno-Phénol). En fonction de la pureté requise, on peut purifier le résorcinol brut. La purification du produit se fait par exemple par recristallisation. 10 Avec ce procédé, la demanderesse obtient des rendements et des coûts de production bien meilleurs que tout ce qui est connu de l'homme du métier. AVANTAGES DU PROCÉDÉ 15 Les conditions de synthèses douces (pression atmosphérique, température peu élevée (reflux), réaction dans l'eau) constituent des avantages de ce nouveau procédé d'obtention du résorcinol et donnent la possibilité de l'utiliser à l'échelle industrielle. Concernant les avantages économiques de ce procédé, on prendra en 20 particulier en compte le faible coût des matières premières : solvant (eau), base (KOH), catalyseur (au cuivre), produit de départ (3 bromophénol), et l'absence de traitement lourd pour la purification. En outre, l'absence de ligand évite de trop solubiliser le catalyseur et les faibles quantités (préférentiellement 0.01éq) de catalyseur utilisées permettent 25 aussi de minimiser les quantités de métal résiduel présentes dans le résorcinol et d'ainsi atteindre les taux d'impuretés compatibles avec une utilisation dans le domaine pharmaceutique. Notons aussi les très faibles taux de formation de phénol grâce à ce procédé qui permettent là encore d'atteindre une qualité BPF. 30 EXEMPLES : 11 Les matières premières et solvants sont disponibles chez de nombreux fournisseurs. Dans les exemples suivants, les matières premières ont été achetées chez Molekula pour le 3-bromophénol, chez Unid pour l'hydroxyde de potassium, chez Quimidroga pour le méthyl tert-butyl éther (MTBE), chez Ciron 5 pour le toluène chez Sigma Aldrich pour le bromure de cuivre et l'acide chlorhydrique. La méthode analytique consiste en une analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) sur un appareil Thermo Separation Products (1003) équipé d'un détecteur UV à barrette d'iode, Max Plot. La colonne 10 chromatographique est une colonne Ascentis RP Amide 25cm x 4.6 mm. La température du four est de 40°C. L'éluant utilisé est un mélange H2O 20mM H3PO4./ Acétonitrile. Le volume injecté est de 1 pl. La concentration de l'échantillon est de 1 mg/mL dans l'acétonitrile (CH3CN). 15 Les réactions sont réalisées dans un réacteur de 1L à double enveloppe muni d'un réfrigérant, d'une ampoule de coulée, d'un thermomètre et d'une agitation mécanique, sous atmosphère inerte. Exemple 1 : Procédé de préparation du résorcinol par hydroxylation du 20 3-bromophénol en présence de KOH, catalysée par CuBr, dans l'eau, à reflux sous atmosphère inerte d'Ar. Schéma et déroulement de la synthèse : HO, OH 25 Schéma 2 On introduit dans le réacteur, sous flux de gaz (gaz=Ar), et muni d'une agitation, x=0.01eq soit 0.497g (3.47millimoles) de catalyseur CuBr. Dans un deuxième temps, on introduit la solution de la base BM 30 préalablement préparée avec 91.60g (4 eq, soit 1.3872 moles) d'hydroxyde de potassium (B =OH et M = K) dilués dans un volume V d'eau, avec V=1.5 volumes 12 d'eau (90m L). On observe une légère exothermie et une coloration progressive en marron. Dans un troisième temps, on ajoute goutte à goutte via l'ampoule de coulée 60g du 3-Xphénol = 3-bromophénol (1 eq, 0.3468 moles). 5 A la fin de cette opération, la température du milieu réactionnel est portée à la valeur T = 100°C (chauffage à reflux). La réaction est maintenue à cette température et agitée pendant un temps t = 18 heures. Enfin, un échantillon pour analyse HPLC est prélevé. Cette analyse HPLC ne permet pas de détecter de 3-Bromophénol résiduel 10 et le pourcentage relatif de résorcinol mesuré vaut 99.1%aire. Le chauffage est ensuite arrêté et la température redescendue à température ambiante (25°C). Traitement : Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec 1.7 volumes d'une solution 15 d'acide chlorhydrique concentré 33%. Les sels formés sont récupérés sur fritté et rincés avec du MTBE (2 vol.). La phase aqueuse est extraite avec MTBE, elle devient jaune clair, la phase organique est marron foncée. Les différentes phases organiques sont combinées puis relavées avec une 20 solution aqueuse saturée de NaHCO3, leur couleur s'éclaircit. La phase organique globale est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée sur coton et concentrée sous vide. On récupère ainsi 35.5g de produit brut (solide jaune clair), soit un rendement massique de 93%. La teneur en métaux résiduels dans le résorcinol brut est donnée dans le 25 tableau suivant : Métal Résultat Cadmium REVENDICATIONS1. Procédé de préparation du résorcinol par hydroxylation catalytique d'un 3- halogéno-phénol comprenant les étapes suivantes: dans un réacteur sous atmosphère inerte d'azote ou d'argon, introduction d'un catalyseur Cat choisi parmi les dihalogénures de cuivre et les monohalogénures de cuivre, de préférence CuBr ; - ajout d'un excès molaire d'une base BM en solution aqueuse, sous agitation ; - ajout d'un 3-halogéno-phénol de formule 3-X-phénol, où X est un halogène choisi parmi le brome, l'iode et le chlore ; chauffage du milieu réactionnel, sous agitation, à une température T supérieure à 70°C jusqu'à formation du résorcinol ; - récupération du résorcinol après lavage et séchage. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3- halogénol-phénol est compris entre 0.001 et 2. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de base BM et le nombre de moles de 3- halogénol-phénol est compris entre 2 et 10. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le ratio massique entre la quantité d'eau de la solution aqueuse de base BM et la quantité de 3-halogéno-phénol est compris entre 1 et 10. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la base BM est composée d'un anion B choisi parmi les ions hydroxylate, carbonate, hydrogénocarbonate ou phosphate et d'un cation monovalent M choisi parmi les ions alcalins. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la base BM est choisie dans le groupe constitué de l'hydroxyde de potassium KOH, l'hydroxyde de sodium NaOH, l'hydroxyde de césium Cs0H, l'hydroxyde de lithium LiOH, le dihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4), 19 l'hydrogénophosphate de potassium (K2HPO4), le phosphate de potassium (K3PO4), de préférence le KOH. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la température T est de 100°C et correspond à un chauffage à reflux sous 5 pression atmosphérique. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le temps de réaction à la température T et sous agitation est compris entre 1 h et 25h, de préférence entre 5h et 20h. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le taux de cuivre dans le résorcinol obtenu est inférieur à 1.5 mg/kg, particulièrement compris entre 0.1 et 1.5 mg/kg.