FR 3073425 A1 20190517 FR 1760831 A 20171116 PROCEDE DE SEPARATION D'UN MELANGE AVEC MESURE DE PURETE OU RENDEMENT SUR UNE CUVE INTERMEDIAIRE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé chromatographique de séparation d'un mélange. ARRIERE-PLAN TECHNIQUE La chromatographie est une technique de séparation basée sur la différence de distribution des composés d'un mélange entre une phase mobile et une phase stationnaire. Les composés sont séparés en percolant une phase mobile constituée par un solvant liquide, gazeux ou supercritique dans un dispositif (appelé colonne ou cellule) rempli de phase stationnaire, une séparation étant opérée lorsque tout ou partie des composés ont une vitesse de percolation différente les uns par rapport aux autres. Cette méthode est mise en oeuvre comme technique d'analyse afin d'identifier et de quantifier les composés d'un mélange. Elle peut également être mise en oeuvre comme technique de purification. Selon les besoins, différents procédés chromatographiques sont employés pour réaliser la purification de molécules. Quelques-uns sont décrits dans le document Large Scale Adsorption and Chromatography, P.C. Wankat, CRC press, Boca-Raton, 1986, le document Adsorption and Ion Exchange, M.D. Le Van et al., Perry's Chemical Engineers' Handbook 7ème édition, Section 16, Mac-Graw-Hill, N-1, 1997 et le document Choice and optimization of operating mode in industrial chromatography, R. M. Nicoud et al., Proceeding of the 9th International Symposium on preparative and industrial chromatography, PREP 92, Avril 1992, Nancy, p. 205-220. Ces procédés peuvent être classés suivant plusieurs critères : le procédé peut être soit discontinu, soit continu, les systèmes peuvent comporter une ou plusieurs colonnes, la composition de l'éluant peut être isocratique ou un gradient peut être employé. Plusieurs méthodes pour réguler ces procédés ont été décrites, notamment dans les documents FR 2699917, US 5,457,260, FR 2762793, DE 2 19842550, US 2005/0107895 et l'article Optimal operation of simulated moving bed chromatographic processes by means of simple feedback control, H. Schramm et al., Journal of Chromatography A, 2003, vol. 1006, p.3-13. Le document EP 0878222 décrit un dispositif SMB comportant au moins 5 un détecteur de concentration situé dans le passage de circulation du fluide, des moyens situés dans les lignes de sortie pour mesurer la concentration d'un composé dans l'extrait et/ou dans le raffinat et un contrôleur d'opération déterminant les conditions de commande du fonctionnement du dispositif sur la base des données de concentrations provenant du détecteur de 10 concentration et des moyens situés sur les lignes de sortie. Le document WO 2007/101944 décrit un procédé chromatographique dans lequel un détecteur détermine en un noeud du dispositif de chromatographie l'historique d'une variable. Sur cet historique, sont détectés un point caractéristique situé dans une zone comprise entre une collecte de 15 raffinat et une collecte d'extrait successives encadrant l'injection du mélange à séparer, un point caractéristique situé sur le front d'adsorption, un point caractéristique situé sur le front de désorption et les positions de ces points sont comparées à des positions cibles. La quantité de phase mobile dans les zones portant ces points caractéristiques est alors ajustée pour faire coïncider 20 la position des points caractéristiques avec leur position cible. Ce procédé permet notamment de maximiser la quantité de mélange traité mais présente l'inconvénient de ne pas permettre le contrôle de la quantité de phase mobile injectée. Or, dans certaines applications, il est utile de pouvoir maîtriser au plus près le volume de phase mobile utilisé pour la 25 séparation des composés d'un mélange, afin notamment de maitriser la consommation d'éluant ou la quantité d'énergie nécessaire à la concentration des produits purifiés. De plus, si le volume d'éluant injecté est trop faible, la viscosité des fractions collectées peut devenir trop élevée, ce qui peut être désavantageux en vue de leur traitement ultérieur, notamment par passage 30 dans un évaporateur. Il existe donc un besoin de fournir un procédé de régulation d'une séparation chromatographique, dans lequel les paramètres opératoires sont optimisés pour satisfaire à des contraintes de pureté ou de rendement tout en permettant un contrôle précis du volume de phase mobile injecté, et ne 35 nécessitant pas l'utilisation d'un modèle de séparation ou d'un algorithme complexe. En outre, dans un procédé de chromatographie multicolonne cyclique, en tout point du système chromatographique, les concentrations des espèces 3 évoluent sans cesse de façon périodique. Cependant, il peut exister des asymétries dans le système chromatographique qui induisent des disparités de composition des fractions collectées d'une colonne à l'autre. L'obtention de la pureté précise d'une fraction collectée nécessite alors 5 souvent l'utilisation d'un dispositif hors ligne de collecte d'échantillon qui effectue un prélèvement des fluides sortant du système chromatographique (c'est-à-dire des fluides dans les lignes de sortie), au moins sur une période et préférentiellement sur un cycle. Ce dispositif hors ligne permet de stocker un fluide représentatif, qui est isolé puis analysé, cette analyse nécessitant un 10 certain temps. Entre chaque analyse, le dispositif hors ligne de collecte d'échantillon est purgé, nettoyé et préparé pour une nouvelle mesure. En plus de complexifier le dispositif d'analyse, ces étapes de purge, nettoyage et préparation peuvent empêcher de réaliser une mesure à chaque cycle. Il existe donc un besoin de fournir un procédé de mesure de pureté 15 d'une fraction collectée simplifié, permettant de s'affranchir d'un dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse des échantillons prélevés dans les lignes de sortie. RESUME DE L'INVENTION 20 L'invention concerne en premier lieu un procédé de séparation d'un mélange dans une installation comprenant : - un premier système comprenant une pluralité de colonnes de chromatographie, une ligne de sortie pour la collecte d'un raffinat et une ligne de sortie pour la collecte d'un extrait ; 25 au moins un second système placé en aval du premier système ; et au moins une cuve alimentée par une desdites lignes de sortie du premier système, et alimentant le second système avec un flux continu ; le procédé comprenant successivement, de manière cyclique, dans une partie 30 donnée du dispositif : - une étape de collecte d'un raffinat, une étape d'injection du mélange à séparer, une étape de collecte d'un extrait et une étape d'injection de phase mobile ; le procédé comprenant par ailleurs la mesure de la pureté et/ou du rendement 35 d'au moins une fraction collectée choisie parmi l'extrait et le raffinat, ladite mesure de pureté et/ou de rendement comprenant les étapes suivantes: - la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du mélange à séparer dans la fraction collectée dans la cuve ; 4 - la détermination de la pureté et/ou du rendement en au moins une espèce de la fraction collectée dans la cuve. Selon des modes de réalisation, la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du mélange à séparer dans la fraction collectée dans 5 la cuve est effectuée au moyen d'au moins un détecteur. Selon des modes de réalisation, l'au moins un détecteur est choisi parmi les spectromètres proche infrarouge, les spectromètres infrarouge, les spectromètres infrarouge à transformée de Fourier et les spectromètres Raman ; ou parmi les systèmes de chromatographie analytique, tels que la 10 chromatographie en phase liquide à haute performance, la chromatographie en phase liquide à haute pression, la chromatographie en phase liquide à ultra haute pression, la chromatographie en phase gazeuse. Selon des modes de réalisation, le second système est une unité de chromatographie, une unité de transformation enzymatique, une unité de 15 transformation chimique, une unité de distillation, une unité de concentration membranaire, ou une unité d'évaporation, de préférence une unité d'évaporation. Selon des modes de réalisation, la cuve contient un volume de fraction égal au volume de la fraction collectée sur une durée d'une à cinq périodes, 20 de préférence sur trois périodes du procédé. Selon des modes de réalisation, les au moins deux espèces du mélange à séparer sont des monosaccharides, de préférence le glucose et le fructose, et l'extrait et le raffinat sont enrichis en des monosaccharides différents. 25 Selon des modes de réalisation, l'injection du mélange à séparer est continue ou quasi-continue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé. Selon des modes de réalisation, l'injection du mélange à séparer est discontinue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé 30 séquentiel. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; 35 - la détection sur l'historique d'un point caractéristique situé entre le début d'une étape de collecte du raffinat et la fin de l'étape suivante de collecte de l'extrait ; 5 - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique modifiant la position dudit point caractéristique pour la rapprocher de sa 5 position cible. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - la détection sur l'historique d'un premier point caractéristique entre le début de l'étape de collecte d'extrait et la fin de l'étape suivante d'injection de phase mobile ; 10 - la détection sur l'historique d'un deuxième point caractéristique entre le début de l'étape d'injection de phase mobile et la fin de l'étape suivante de collecte de raffinat ; - la comparaison de la position de chacun des points caractéristiques à une position cible respective ; 15 - l'ajustement du volume porteur du premier point caractéristique et du volume porteur du deuxième point caractéristique, modifiant la position du premier point caractéristique et du deuxième point caractéristique, pour les rapprocher de leurs positions cibles respectives. 20 Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique entre le 25 début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique, modifiant 30 la position dudit point caractéristique pour rapprocher la position dudit point caractéristique de sa position cible ; - le volume de la phase mobile injecté par cycle étant de préférence maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou égal à une borne maximale. 35 Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de comparaison de la pureté et/ou du rendement mesuré avec une pureté et/ou un rendement cible. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : 6 - une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de modification du volume de phase mobile injecté par 5 cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de définition de la ou des positions cibles en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté cible. 10 La présente invention permet de surmonter les inconvénients de l'état de la technique. Selon un premier aspect, elle repose sur une régulation d'un système de séparation chromatographique permettant d'optimiser les paramètres opératoires tels que les débits ou les périodes, ayant une ou plusieurs 15 propriétés avantageuses parmi les propriétés suivantes : - le procédé permet de répondre aux exigences de pureté et/ou de rendement des fractions collectées, - le procédé permet une adaptation aux variations des conditions chromatographiques en supportant les inerties intrinsèques aux 20 systèmes chromatographiques et/ou en supportant les éventuels délais d'analyse, en particulier d'analyse de pureté et de rendement, - le procédé permet de satisfaire à des contraintes de volume de phase mobile injecté, qu'il s'agisse d'un volume maximal à ne pas dépasser ou d'un volume minimal à respecter. 25 L'invention repose sur : - l'utilisation d'un point caractéristique dit « de basse concentration » localisé sur l'historique d'une variable représentative entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat, dont la position est ramenée vers une position 30 cible par un ajustement du volume porteur dudit point caractéristique ; en conjonction avec - la fixation d'une borne minimale et/ou d'une borne maximale pour le volume de phase mobile injectée, par cycle. Dans le document WO 2007/101944, deux points caractéristiques de 35 l'historique, respectivement dédiés à l'adsorption et la désorption, sont contrôlés (voir les figures 22 et 23 et le passage correspondant de la description). Selon l'invention, un unique point caractéristique est contrôlé à la place de ces deux points caractéristiques. Par rapport à l'enseignement du 7 document WO 2007/101944, ce contrôle de la position d'un point caractéristique unique, définissant moins parfaitement la position des deux fronts d'adsorption et de désorption, permet en contrepartie de contrôler la quantité de phase mobile injectée à chaque cycle de façon précise et 5 notamment d'en garantir une évolution contrôlée entre une quantité maximale et/ou minimale de phase mobile injectée. Selon un deuxième aspect, l'invention repose sur une mesure de pureté (et/ou de rendement) d'une ou plusieurs fractions collectées ne nécessitant pas de dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse de la pureté de la 10 fraction collectée. Elle présente une ou plusieurs propriétés avantageuses parmi les suivantes : le procédé permet une obtention rapide et simple de mesure de pureté de la fraction collectée, le procédé permet des économies en termes de nettoyage, le procédé permet de simplifier le dispositif nécessaire pour effectuer des mesures de pureté et permet également 15 d'augmenter la fréquence des mesures, car les étapes de collectes cycliques d'échantillon représentatif, de nettoyage et de préparation du dispositif sont éliminées Cela est accompli grâce à l'utilisation d'au moins un détecteur en ligne et à la détermination des historiques d'au moins deux variables 20 représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer au moyen de ce détecteur. Un détecteur comme par exemple un spectromètre peut mesurer plusieurs variables représentatives. Cette mesure de pureté peut être utilisée pour un suivi d'installation ou combinée à l'utilisation de différents algorithmes de contrôle. 25 Selon un troisième aspect, l'invention repose sur une mesure de pureté (et/ou de rendement) d'une ou plusieurs fractions collectées ne nécessitant pas de dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse de la pureté de la fraction collectée. L'invention présente un ou plusieurs avantages parmi les suivants : le procédé est adapté à l'emploi de détecteurs lents et peut être mis 30 en oeuvre lorsqu'une utilisation de détecteurs rapides n'est pas possible, le procédé peut être mis en oeuvre dans des installations classiques dans lesquelles une cuve de stockage précédant un autre système tel qu'un moyen de concentration est présente, le procédé n'exige pas de dispositif nécessitant d'être purgé et nettoyé entre chaque analyse de pureté. 35 Cela est accompli grâce à la mesure des concentrations des espèces de la fraction collectée dans une cuve intermédiaire présente sur la ligne de sortie de la fraction collectée. Ce dispositif de mesure de pureté peut être 8 utilisé pour un suivi d'installation ou combiné à l'utilisation de différents algorithmes de contrôle. Dans certains modes de réalisation, le premier aspect de l'invention est mis en oeuvre conjointement au deuxième aspect de l'invention. 5 Dans certains modes de réalisation, le premier aspect de l'invention est mis en oeuvre conjointement au troisième aspect de l'invention. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Les figures suivantes sont obtenues à partir de procédés 10 chromatographiques à accumulation, et plus particulièrement des procédés SMB ou SSMB. La figure 1 représente un historique de densité sur lequel sont représentés trois exemples de point caractéristique de basse concentration. L'axe des abscisses correspond à un indice de volume représentant le volume 15 observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la densité. La figure 2 représente un historique de pouvoir rotatoire sur lequel sont représentés trois exemples de point caractéristique de basse concentration. L'axe des abscisses correspond à un indice de volume représentant le volume 20 observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la polarité. Les figures 3 et 4 représentent un historique de densité obtenu lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention dans lequel une contrainte de volume d'éluant maximal (figure 3) ou minimal (figure 4) a été imposée. Sur 25 cet historique sont représentés la position de l'injection de l'éluant (PM), le point caractéristique d'adsorption (symbole « 0 » sur la partie droite de la figure), sa position cible (symbole « + » sur la partie droite de la figure), le point caractéristique de désorption (symbole « 0 » sur la partie gauche de la figure), sa position cible (symbole « + » sur la partie gauche de la figure), le point 30 caractéristique de basse concentration (symbole « 0 ») et sa position cible (symbole « x »). L'axe des abscisses correspond au ratio de volume observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la densité. La collecte de l'extrait est notée E, la collecte du raffinat est notée R. 35 Les figures 5.A, 5.B et 5.0 représentent les graphiques de concentration (en g/L) des espèces à séparer en fonction du ratio de volume d'avancement sur le volume de résine installé (volume de lit (BV)), obtenus par un modèle de simulation chromatographique conformément à la partie 9 exemples ci-dessous, avec différentes quantités injectées. Les espèces suivis sont un mélange de polymères de glucose (DPn (degré de polymérisation) supérieur à 1) (courbe constituée de losanges), le glucose (courbe constituée de carrés) et le fructose (courbe constituée de triangles). La figure 5.A 5 représente le graphique de concentration obtenu lors d'un pulse de charge, la figure 5.B représente le graphique de concentration obtenu lors d'une saturation à haute concentration et la figure 5.0 représente le graphique de concentration obtenu lors d'une saturation à basse concentration. Les figures 6, 7, 8 représentent l'évolution de la position des points 10 caractéristiques de désorption (Figure 6), d'adsorption (Figure 7), de basse concentration (Figure 8) mesurés et de la position cible respective de chacun de ces points caractéristiques (en ratio de volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en oeuvre des procédés décrits dans 15 l'exemple 1. La position cible du point caractéristique est représentée par le symbole « o », la position du point caractéristique mesurée lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption et sans contrainte de volume d'éluant est représentée par le symbole « + » et la position du point caractéristique 20 mesurée lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant maximal est représentée par le symbole « x ». Les figures 9 et 13 représentent la consommation d'éluant par cycle (en volume de lit (BV)) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en 25 oeuvre des procédés décrits dans les exemples 1 et 2. La valeur de la contrainte de volume d'éluant maximal (Figure 9) ou minimale (Figure 13) imposée est représentée par le symbole « o », la consommation réelle d'éluant par cycle lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption et sans contrainte de volume 30 d'éluant est représentée par le symbole « + » et la consommation réelle d'éluant par cycle lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant représentée par le symbole « x ». Les figures 10, 11 et 12 présentent les mêmes données (représentées 35 de la même manière) que les figures 6, 7 et 8, mais obtenues lors de la mise en oeuvre des procédés décrits dans l'exemple 2, les symboles « x » représentant la position du point caractéristique mesurée lors de la mise en 10 oeuvre d'un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant minimal. Les figures 14, 15, 16, 17,18 et 21 représentent l'évolution de la pureté et du rendement (axe des ordonnées à gauche, en pourcentage) et l'évolution 5 des volumes d'éluant et d'injection de mélange (axe des ordonnées à droite, en ratio de volume rapporté au volume de colonne (volume de lit - BV) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple 3 (figure 14), l'exemple 4 (figure 15), l'exemple 5 (figures 16, 17 et 18) et l'exemple 7 (figure 21). La pureté cible est représentée par le 10 symbole « D » gris (courbe 1), le rendement cible est représenté par le symbole « o » gris (courbe 2), la pureté mesurée est représentée par le symbole « - » gris (courbe 3), le rendement mesuré est représenté par le symbole « - » gris (courbe 4), le volume d'éluant injecté par cycle est représenté par le symbole « x » noir (courbe 5) et le volume de mélange à 15 séparer injecté par cycle est représenté par le symbole « + » (courbe 6). Les figures 19 et 20 représentent l'évolution du pouvoir rotatoire du glucose (figure 19) et du fructose (figure 20) en fonction de la température et de la concentration de glucose (figure 19) et de fructose (figure 20) obtenue lors de la calibration du polarimètre de l'exemple 6. L'axe des abscisses 20 correspond à la concentration de l'espèce (glucose ou fructose) en g/L. L'axe des ordonnées correspond au pouvoir rotatoire (ou angle de rotation). Les pouvoirs rotatoires sont mesurés à une température de 20°C (symbole « - »), 35°C (symbole « - »), 45°C (symbole « - »), 55°C (symbole «x ») et 65°C (symbole « i Ce qui a été énoncé ci-dessus au sujet des points caractéristiques d'adsorption et de désorption peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention 5 comprend en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique de basse 10 concentration entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position du point caractéristique de basse concentration par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur du point caractéristique de basse 15 concentration, modifiant la position du point caractéristique de basse concentration pour rapprocher la position du point caractéristique de basse concentration de sa position cible ; - de préférence, le volume de la phase mobile injecté par cycle étant maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou 20 égal à une borne maximale. Ce qui a été énoncé ci-dessus au sujet du point caractéristique de basse concentration peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend également une étape de comparaison de la pureté mesurée et/ou du rendement mesuré 25 avec une pureté cible. Si la pureté et/ou le rendement sont mesurés dans l'extrait et dans le raffinat, le procédé peut comprendre une étape de comparaison des deux puretés et/ou rendements mesurés avec une pureté et/ou un rendement cibles respectifs. Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention 30 comprend également une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention 35 comprend une étape de modification du volume de phase mobile injecté par cycle en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). 46 Dans certains modes de réalisation, le volume de mélange injecté par cycle et le volume de phase mobile injecté par cycle sont modifiés conjointement en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou 5 les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend une étape de définition de la position cible du ou des points caractéristiques en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les 10 rendements cibles). Il peut s'agir de la définition de la position cible du point caractéristique de haute concentration et/ou de la définition de la position cible du point caractéristique d'adsorption et/ou de celle du point caractéristique de désorption et/ou de celle du point caractéristique de basse concentration. Ce qui a été énoncé ci-dessus à propos de la comparaison d'une pureté 15 et/ou d'un rendement mesurés avec une pureté et/ou un rendement cibles, de la modification, en fonction de cette comparaison, du volume de mélange injecté et du volume de charge mobile et de la définition, en fonction de cette comparaison, de la position cible du point caractéristique peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. 20 Un autre objet de l'invention consiste en un programme d'ordinateur comprenant des instructions de code de programme pour l'exécution des étapes du procédé selon le troisième aspect de l'invention lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur. L'invention concerne aussi un support de stockage lisible par ordinateur 25 sur lequel est enregistré un programme d'ordinateur tel que défini ci-dessus. L'invention concerne aussi un système comprenant un processeur couplé à une mémoire sur laquelle est enregistré un programme d'ordinateur tel que défini ci-dessus. Ledit système peut également comprendre le système de séparation chromatographique tel que décrit ci-dessus ou être uniquement 30 un système de commande, connecté au système de séparation et distinct de celui-ci. EXEMPLES Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. 35 Dans les exemples 1 à 5 qui suivent, un modèle de simulation chromatographique a été utilisé avec les paramètres suivants : - espèces présentes dans le mélange à séparer : des polymères de glucose d'ordre supérieur ou égal à 2, le glucose et le fructose ; 47 - phase stationnaire : résine )(A2004/30 Ca de Novasep ; - phase mobile : eau ; - température d'élution : entre 55°C et 65°C. Des graphiques de concentration représentant un pulse de charge, une 5 saturation à haute concentration et une saturation à basse concentration, dans une colonne de 2 mètres de long et de 8,5 cm de diamètre, à un débit de 20 mL/min, sont représentés respectivement en figures 5.A, 5.B et 5.C. Ces données permettent de reconstruire le modèle utilisé, à l'aide de tout logiciel de simulation chromatographique, en utilisant par exemple les méthodes 10 décrites dans le manuel Preparative Chromatography of Fine Chemicals and Pharmaceutical Agents, Henner Schmidt-Traub, Wiley-VCH, ISBN-13 978-3- 527-30643-5. Le procédé appliqué dans les exemples 1, 2, 4 et 5 est un SSMB4 avec une hauteur totale de colonne de 8 mètres. 15 Le procédé appliqué dans l'exemple 3 est un SMB avec une hauteur totale de colonne de 8 mètres. Dans les exemples 6 à 7 qui suivent, une séparation chromatographique réelle sur pilote a été réalisée, avec les paramètres suivants : 20 - espèces présentes dans le mélange à séparer : des polymères de glucose d'ordre supérieur ou égal à 2, le glucose et le fructose ; - phase stationnaire : résine )(A2004/30 Ca de Novasep ; - phase mobile : eau ; - température d'élution : entre 55°C et 65°C; 25 - le pilote est composé de 4 colonnes de 2 mètres de long et de 8,5 cm de diamètre ; - les débits des produits et éluant sont situés entre 20 et 30 mL/m in ; - le procédé appliqué est un SSMB avec une hauteur totale de colonne de 8 mètres. 30 Exemple 1 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- dessus est réalisée. Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes 35 des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de phase mobile injecté est de 0,18 BV (volume de lit). A partir du cycle n°10, les zones sont régulées avec des positions cibles de points caractéristiques situées à + 0,17 pour la zone 4 (écart de la position 48 cible du point caractéristique d'adsorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant) et -0,17 pour la zone 1 (écart de la position cible du point caractéristique de désorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne 5 d'injection d'éluant). Cela correspond à une position cible du point caractéristique de basse concentration située sur le point moyen d'injection d'éluant. Une comparaison est alors réalisée entre un procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, sans limitation de 10 volume de phase mobile (tel que décrit dans le document WO 2007/101944), et un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon l'invention dans lequel un seuil de volume maximal a été imposée. Les résultats sont résumés dans les figures 6, 7, 8 et 9. On constate que lorsque le procédé est régulé à l'aide des deux points 15 caractéristiques d'adsorption et de désorption, les deux points caractéristiques atteignent chacun leur position cible. Il en est de même pour le point caractéristique de basse concentration. Afin d'atteindre ces objectifs de position de point caractéristique, le volume de phase mobile est augmenté à 0,27 BV. 20 Dans le second cas, le volume de phase mobile est limité à 0,22 BV et le procédé chromatographique est régulé selon l'invention à l'aide du point caractéristique de basse concentration. Le point caractéristique de basse concentration est inchangé. On constate que la position cible du point de basse concentration est atteinte, le point caractéristique atteint la position du 25 point d'injection d'éluant. Cependant, les positions cibles des points caractéristiques d'adsorption et de désorption ne sont pas atteintes. Le volume de phase mobile nécessaire pour parvenir à ces positions cibles n'est pas atteint et a été limité à la valeur maximale prédéfinie. Les points caractéristiques d'adsorption et de désorption se situent à + 0,143 et - 0,143 30 par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant (en volume rapporté au volume de cycle) respectivement. Les valeurs absolues des écarts entre chacun des points caractéristiques d'adsorption et de désorption et leur position cible sont identiques et la somme des écarts est nulle. Ainsi, le procédé selon l'invention permet de ne pas dépasser une limite 35 haute de volume de phase mobile utilisé, ce que ne permet pas un procédé régulé en tenant compte de deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption. 49 Exemple 2 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci-dessus est réalisée. Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes 5 des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de phase mobile est de 0,25 BV. A partir du cycle n°10, les zones sont régulées avec des positions cibles de points caractéristiques situées à + 0,10 pour la zone 4 (position du point caractéristique d'adsorption en volume rapporté au volume de cycle, par 10 rapport à la position moyenne d'injection d'éluant) et - 0,10 pour la zone 1 (position du point caractéristique de désorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant). Cela correspond à une position cible du point caractéristique de basse concentration située sur le point moyen d'injection d'éluant. 15 Une comparaison est alors réalisée entre un procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, sans limitation de volume de phase mobile (tel que décrit dans le document WO 2007/101944), et un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon l'invention dans lequel un seuil de volume minimal a été imposé. 20 Les résultats sont résumés dans les figures 10, 11, 12 et 13. On constate que lorsque le procédé est régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, les deux points caractéristiques atteignent chacun leur position cible (à + 0,10 et - 0,10). Il en est de même pour le point caractéristique de basse concentration. Afin d'atteindre ces 25 objectifs de position de point caractéristique, le volume de phase mobile est réduit à 0,18 BV. Dans le second cas, le volume de phase mobile est minimisé à 0,20 et le procédé chromatographique est régulé selon l'invention à l'aide du point caractéristique de basse concentration. Le point caractéristique de basse 30 concentration est inchangé. On constate que la position cible du point de basse concentration est atteinte, sur le point d'injection d'éluant. Cependant, les positions cibles des points caractéristiques d'adsorption et de désorption ne sont pas atteintes. Le volume de phase mobile pour parvenir à ces positions cibles n'est pas atteint et a été limité à la valeur minimale prédéfinie. 35 Les points caractéristiques d'adsorption et de désorption se situent à + 0,12 et - 0,12 par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant (en volume rapporté au volume du cycle). Les écarts entre chacun des points caractéristiques d'adsorption et de désorption et leur position cible sont identiques. Ainsi, le procédé selon l'invention permet de ne pas dépasser une limite basse de volume de phase mobile utilisé, ce que ne permet pas un procédé 5 régulé en tenant compte de deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption. Exemple 3 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- 10 dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait et de raffinat sont effectuées alors que ces fractions sont collectées dans des bacs placés en sortie de chromatographie et avec un soutirage continu sur chacun d'entre eux de sorte que le volume moyen dans les bacs 15 représente trois périodes Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de mélange à séparer (charge) injecté est de 0,175 BV. Le rendement est de 90,3% et la pureté est de 84,9%. La position cible du point caractéristique de 20 basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°10, les zones ainsi que le volume de charge injecté sont régulées avec des objectifs de pureté de 90% et de rendement de 85% pour la fraction d'extrait. Le volume de phase mobile est maintenu constant à la valeur de + 0,2 BV en utilisant la régulation à l'aide du point caractéristique 25 de basse concentration du procédé selon l'invention. Les résultats sont résumés en figure 14. Le point caractéristique de basse concentration est régulé sur la position moyenne d'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi maintenu constant et contrôlé. 30 Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de charge injecté est augmenté à + 0,179 BV. Exemple 4 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- 35 dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait sont effectuées. 51 Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de mélange à séparer (charge) injecté est de 0,175 BV. Le rendement est de 90,3% et la pureté est de 84,9%. Le volume de phase mobile est constant à la 5 valeur de + 0,2 BV. La position cible du point caractéristique de basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°10, le procédé est régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon le procédé de l'invention, avec des objectifs de pureté et de rendement de 90% et 85% respectivement et un 10 volume de charge injecté maintenu constant à la valeur de + 0,175 BV. Les résultats sont résumés en figure 15. Le point caractéristique de basse concentration est régulé à la position moyenne de l'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi contrôlé. 15 Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de phase mobile est réduit à + 0,194 BV. Exemple 5 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- 20 dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait sont effectuées. La position cible du point caractéristique de basse concentration est optimisée en fonction de la pureté et du rendement souhaités. 25 Dans un premier essai, la position cible du point caractéristique de basse concentration est fixée à - 0,1 BV (vers l'extrait) par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant et la régulation décrite dans l'exemple 4 est appliquée. Les résultats sont résumés en figure 16. On obtient un volume de 30 phase mobile de + 0,198 BV. Dans un second essai, la position cible du point caractéristique de basse concentration est fixée à + 0,1 BV (vers le raffinat) par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant et la régulation décrite dans l'exemple 4 est appliquée. 35 Les résultats sont résumés en figure 17. On obtient un volume de phase mobile de + 0,194 BV. Il est ainsi possible de positionner le point caractéristique de basse concentration pour obtenir le minimum de volume de phase mobile. Avec un 52 point caractéristique positionné à + 0,04 BV vers le raffinat par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant, on obtient le volume de phase mobile minimal de cette séparation (à une valeur de + 0,193 BV) avec un volume de charge injecté fixé à + 0,175 BV. Les résultats sont résumés en figure 18. 5 Exemple 6 Un test expérimental chromatographique tel que décrit ci-dessus est réalisé. Un procédé chromatographique est mis en oeuvre pour traiter un 10 mélange à séparer contenant du glucose, du fructose et une faible quantité de polymère de glucose (avec un degré de polymérisation de 2 (DP2), de 3 (DP3) et au-dessus). Une calibration d'un densimètre et un polarimètre est effectuée pour les deux espèces à séparer (glucose et fructose), en fonction de la température 15 et en fonction de la concentration de l'espèce. Les résultats de la calibration du polarimètre sont résumés en figure 19 et 20. Deux historiques sont ensuite mesurés à l'aide du densimètre et du polarimètre préalablement calibrés positionnés en ligne. Les figures 1 et 2 illustrent l'exemple car à partir de ces historiques, 20 sur un cycle, une intégration du signal de chaque détecteur est réalisée sur la portion de l'historique correspondant à une collecte de fraction, pour chaque fraction (l'extrait et le raffinat), afin de déterminer une densité « moyenne » et une polarité « moyenne » pour chaque fraction collectée. Le glucose et le mélange de polymères de glucose sont dextrogyres, 25 c'est-à-dire que l'angle de rotation induit par le glucose et les polymères de glucose mesuré par un polarimètre est positif. Le fructose est lévogyre, c'est-à-dire que l'angle de rotation induit par le fructose mesuré par un polarimètre est négatif. L'angle de rotation mesuré par un polarimètre lors d'une mesure sur un 30 mélange est la somme des angles de rotations induits par les différentes espèces contenues dans le mélange de façon unitaire. Ainsi, on peut établir l'équation suivante : a = aelucose rGlucose «TyructosecFructosi dans laquelle : 35 - a est l'angle du mélange glucose/fructose mesuré par le polarimètre, 53 - a(T) est l'angle de rotation de l'espèce à la température appliquée à la mesure, obtenu lors de la calibration du polarimètre, et - C est la concentration de l'espèce. La mesure de la densité d'un mélange de glucose et fructose par un 5 densimètre en fonction des concentrations de chaque sucre répond à l'équation suivante : Densité= P(T).(CG1' ±cFructose)+Dens ( 'Juant.T ) , dans laquelle - - Densité est la densité mesurée par le densimètre, 10 - DensitéEtuant (T) est la densité de l'éluant à la température de la mesure, - o(T) est le facteur de masse volumique du glucose et du fructose à la température appliquée à la mesure, ce facteur étant identique pour le glucose et le fructose purs à une température donnée, et 15 - C est la concentration de l'espèce. Ces deux équations permettent, à partir de la densité et de l'angle de rotation moyens caractérisant chaque fraction de calculer par la méthode du pivot de Gauss la concentration du glucose et du fructose dans le mélange. La pureté de chaque fraction en glucose et en fructose peut être ensuite 20 calculée à partir de ces concentrations. Cette méthode permet de mesurer les concentrations de glucose et de fructose d'une fraction collectée de manière relativement précise. Les puretés de l'extrait et du raffinat peuvent également être corrigés à la marge d'un terme correctif dépendant de la répartition d'autres impuretés minoritaires telles que 25 des polymères de glucose entre ces deux fractions collectées. Exemple 7 Un test expérimental chromatographique tel que décrit ci-dessus est réalisé. 30 Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait sont effectuées. Entre le cycle n°1 et le cycle n°20, le système est stabilisé et régulé. Le volume de mélange à séparer (charge) injecté est de 0,15 BV. Le rendement est de 90% et la pureté est de 90%. La position cible du point caractéristique 35 de basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°20, les zones ainsi que le volume de charge injecté sont régulées avec des objectifs de pureté de 86% et de rendement de 92%. 54 Le volume de phase mobile est maintenu constant à la valeur de + 0,18 BV en utilisant la régulation à l'aide du point caractéristique de basse concentration du procédé selon l'invention. A partir du cycle n°60, des oscillations sur la concentration de la charge injectée ont été effectuées et le procédé de contrôle 5 a maintenu les performances du système. Les résultats sont résumés en figure 21. Le point caractéristique de basse concentration est régulé sur la position moyenne d'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi maintenu constant et contrôlé. 10 Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de charge injecté est augmenté à + 0,16 REVENDICATIONS1. Procédé de séparation d'un mélange dans une installation comprenant : un premier système comprenant une pluralité de colonnes de chromatographie, une ligne de sortie pour la collecte d'un raffinat et une ligne de sortie pour la collecte d'un extrait ; au moins un second système placé en aval du premier système ; et au moins une cuve alimentée par une desdites lignes de sortie du premier système, et alimentant le second système avec un flux continu ; le procédé comprenant successivement, de manière cyclique, dans une partie donnée du dispositif : une étape de collecte d'un raffinat, une étape d'injection du mélange à séparer, une étape de collecte d'un extrait et une étape d'injection de phase mobile ; le procédé comprenant par ailleurs la mesure de la pureté et/ou du rendement d'au moins une fraction collectée choisie parmi l'extrait et le raffinat, ladite mesure de pureté et/ou de rendement comprenant les étapes suivantes: la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du mélange à séparer dans la fraction collectée dans la cuve ; la détermination de la pureté et/ou du rendement en au moins une espèce de la fraction collectée dans la cuve. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du mélange à séparer dans la fraction collectée dans la cuve est effectuée au moyen d'au moins un détecteur. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'au moins un détecteur est choisi parmi les spectromètres proche infrarouge, les spectromètres infrarouge, les spectromètres infrarouge à transformée de Fourier et les spectromètres Raman ; ou parmi les systèmes de chromatographie analytique, tels que la 56 5 4. 10 5. 15 6. 20 7. 25 8. 30 9. 35 chromatographie en phase liquide à haute performance, la chromatographie en phase liquide à haute pression, la chromatographie en phase liquide à ultra haute pression, la chromatographie en phase gazeuse. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le second système est une unité de chromatographie, une unité de transformation enzymatique, une unité de transformation chimique, une unité de distillation, une unité de concentration membranaire, ou une unité d'évaporation, de préférence une unité d'évaporation. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel la cuve contient un volume de fraction égal au volume de la fraction collectée sur une durée d'une à cinq périodes, de préférence sur trois périodes du procédé. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel les au moins deux espèces du mélange à séparer sont des monosaccharides, de préférence le glucose et le fructose, et dans lequel l'extrait et le raffinat sont enrichis en des monosaccharides différents. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'injection du mélange à séparer est continue ou quasi-continue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'injection du mélange à séparer est discontinue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé séquentiel. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, comprenant en outre : la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; la détection sur l'historique d'un point caractéristique situé entre le début d'une étape de collecte du raffinat et la fin de l'étape suivante de collecte de l'extrait ; 57 - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique modifiant la position dudit point caractéristique pour la 5 rapprocher de sa position cible. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, comprenant en outre : - la détection sur l'historique d'un premier point caractéristique 10 entre le début de l'étape de collecte d'extrait et la fin de l'étape suivante d'injection de phase mobile ; - la détection sur l'historique d'un deuxième point caractéristique entre le début de l'étape d'injection de phase mobile et la fin de l'étape suivante de collecte de raffinat ; 15 - la comparaison de la position de chacun des points caractéristiques à une position cible respective ; - l'ajustement du volume porteur du premier point caractéristique et du volume porteur du deuxième point caractéristique, modifiant la position du premier point 20 caractéristique et du deuxième point caractéristique, pour les rapprocher de leurs positions cibles respectives. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, comprenant en outre : 25 - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de 30 l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique, modifiant la position dudit point caractéristique pour 35 rapprocher la position dudit point caractéristique de sa position cible ; 58 - le volume de la phase mobile injecté par cycle étant de préférence maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou égal à une borne maximale. 5 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, comprenant en outre une étape de comparaison de la pureté et/ou du rendement mesuré avec une pureté et/ou un rendement cible. 13. Procédé selon la revendication 12, comprenant en outre : 10 - une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de modification du volume de phase mobile injecté 15 par cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de définition de la ou des positions cibles en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement 20 mesuré et la pureté cible.