FR 3066494 A1 20181123 FR 1758091 A 20170901 1 POLYACETALS PHENOLIQUES BIODEGRADABLES AYANT DES PROPRIETES ANTIRADICALAIRES, ANTIOXYDANTES ET ANTIMICROBIENNES La présente invention a trait à des polymères phénoliques. Elle concerne plus particulièrement des polyacétals phénoliques, leur procédé de préparation et leurs applications. A titre d'exemple, ces polymères peuvent être obtenus à partir de vanilline ou d'eugénol. Dans un mode de réalisation particulier, les fonctions phénoliques des polyacétals sont libres. Les polyacétals selon l'invention peuvent être obtenus à partir de matières premières biosourcées. La vanilline (C8H803) est un métabolite, principalement connu pour ses propriétés aromatiques. Elle a une large gamme d'applications dans l'industrie alimentaire comme agent aromatisant et en parfumerie comme additif. Elle est aussi utilisée comme antioxydant, antimousse, inhibiteur de vulcanisation et précurseur pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques. L'eugénol, composant principal de l'huile essentielle de clou de girofle (Eugenia caryophyllata L.), est un phénylpropène peu coûteux et facilement disponible, connu depuis l'antiquité, et utilisé comme agent médicinal, mais aussi pour l'assaisonnement et la préservation des aliments. L'eugénol est considéré comme un antimicrobien naturel, mais il est aussi utilisé comme parfum et agent aromatisant dans différentes variétés de cosmétiques et de produits alimentaires. En outre, l'eugénol a montré plusieurs autres activités biologiques intéressantes, en agissant comme anti-oxydant, anti-inflammatoire, antispasmodique, antidépresseur, antigénotoxique et anticancer. La vanilline et l'eugénol sont tous deux largement exploités, servant de matière première pour la synthèse d'autres produits naturels et de leurs analogues, de composés bioactifs, d'hétérocycles, de macrocycles et surtout de polymères. Toutefois, les propriétés anti-radicalaires, anti-oxydantes et anti-microbiennes de ces composés phénoliques sont généralement perdues lors de la synthèse de polymères. Or il serait intéressant de combiner les propriétés des composés phénoliques avec celles des polymères, connus pour leur stabilité thermique. 35 De plus, dans une démarche de développement durable, il est souhaitable de privilégier les matières premières biosourcées pour fabriquer de tels polymères. 3066494 2 Etat de l'art antérieur et ses inconvénients La polymérisation de composés phénoliques peut être obtenue par différentes 5 méthodes connues de l'homme du métier telles que qu'une mono- ou di-fonctionnalisation directe du composé, un greffage du composé sur un polymère existant ou un couplage de deux composés pour donner un monomère bi-aromatique. A titre d'exemple, une méthode de dimérisation des composés phénoliques en présence de laccase a été décrite dans le brevet US 2016/257846. 10 Des procédés de polymérisation par formation d'acétals ont été décrits. Les demandes US 2015/0025278 et US 2015/0031847 décrivent la préparation de polyacétals aromatiques ; ceux-ci sont toutefois dépourvus de fonction phénol, et ne présentent donc pas les propriétés liées à ces fonctions. A ce jour, seule l'équipe de Miller a décrit des 15 polyacétals aromatiques biosourcés (Pemba A. G. et al., Polym. Chem., 2014, 5, 3214). Cependant, au moment de la formation des dimères initiaux, les fonctions phénoliques sont engagées dans des liaisons éthers, annihilant leurs propriétés antiradicalaires, antioxydantes et antibactériennes. Les fonctions phénols ainsi protégées ne peuvent pas être libérées sans détruire les polymères. 20 Solution apportée par l'invention Les inventeurs ont mis à disposition de nouvelles structures polymériques aromatiques biodégradables en milieu aqueux et dont les fonctions phénols sont libres leur 25 conférant des propriétés antiradicalaires, antioxydantes et antimicrobiennes, ainsi qu'un procédé de préparation de tels polymères. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 30 Dans le cadre de travaux sur les composés phénoliques biosourcés, les inventeurs ont mis au point une synthèse enzymatique d'un dimère aryl-aryl de la vanilline, la bisvanilline, en présence d'oxydase (e.g., laccase, peroxydase) (Figure 2). La particularité de cette molécule réside dans le fait que ses fonctions phénols sont libres ; or les fonctions phénols de cette molécule sont bien connues et documentées dans la littérature pour leurs nombreuses propriétés antiradicalaires, antioxydantes, antimicrobiennes etc... D'autre part, la bisvanilline possède deux fonctions aldéhydes. Les inventeurs ont montré qu'il est possible de former des polymères de type polyacétals en engageant ces fonctions aldéhydes 3066494 3 dans des liaisons acétals (liaisons labiles en conditions aqueuses) avec des polyols tels que le pentaérythritol, le di(triméthylolpropane), le tréhalose, le 3,3'-(6,6'-dihydroxy-5,5'- diméthoxy-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diy1)bis(propane-1,2-diol) ou le 1,2,4,5-benzènetétraol. Les liaisons acétals étant labiles en conditions aqueuses, les polymères de type polyacétals sont 5 biodégradables en conditions aqueuses. De plus, ils présentent les mêmes propriétés que les phénols dont ils sont issus (e.g., antioxydant, antimicrobien) (Figure 2). Les propriétés de ces nouveaux polymères polyacétals sont donc très intéressantes. Les inventeurs ont par exemple montré que des polyacétals peuvent également être 10 obtenus à partir d'eugénol. Un premier objet de la présente invention concerne un procédé de préparation de composés polyacétals phénoliques de formule (I) : 15 (I) dans laquelle : R1, R'1, R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- 20 alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', NO2, S-R'-O ou S02_R', où X représente N, O, S ou P et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle, R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle (méthyle, 25 éthyle...) ou benzyle (Bn). Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe 3066494 4 déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol, et Z représente tout type de tétraol, 5 comprenant les étapes suivantes : a. oxydation d'un composé phénolique pour permettre la formation d'un dimère phénolique, puis b. acétylation et/ou alkylation et/ou benzylation du dimère phénolique obtenu à l'étape a. pour former un monomère dont les fonctions phénoliques sont 10 protégées, puis c. polycondensation des monomères protégés obtenus à l'étape b. avec des polyols pour former des polyacétals. Un procédé selon l'invention comportant les étapes a. à c. permet de préparer des 15 polyacétals dont les fonctions phénoliques sont protégées. Dans ce mode de réalisation, R4 et R4' représentent tous deux un groupe protecteur et les fonctions phénoliques du polymère sont donc protégées. Le procédé selon l'invention peut en outre comporter une étape d. correspondant à 20 une étape de déacétylation et/ou déalkylation et/ou hydrogénation des polyacétals formés à l'étape c. pour former des polyacétals dont au moins une partie des fonctions phénols sont libres. Dans un mode de réalisation préféré, toutes les fonctions phénoliques du polymère sont libres, R4 et R4' représentant un H. 25 A titre d'exemple, les groupes déconjuguant Y et Y' peuvent correspondre à une chaine alkyle saturée, cycle carboné saturé. La Figure 1 résume, à titre illustratif, les différentes étapes d'un tel procédé. 30 Au sens de l'invention, le fait que les polyacétals comportent des « fonctions phénols libres » signifie qu'au moins une partie des fonctions phénols des polymères sont libres. Elles peuvent être toutes libres, ou certaines peuvent être protégées. Dans un mode de réalisation particulier, les polyacétals selon l'invention comprennent 35 au moins une fonction phénolique libre. 3066494 5 Au sens de l'invention, une « fonction phénolique protégée » est une fonction phénolique comportant un groupe protecteur « clivable » choisi parmi un groupe alkyle (méthyle, éthyle...), un groupe benzyle (Bn) ou un groupe acétyle. La protection à l'aide d'un groupe acétyle a l'avantage de permettre la déprotection 5 de la fonction phénolique en milieu aqueux, sans apport de réactif particulier. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, la fonction phénolique est protégée par acétylation. La réaction d'oxydation de l'étape a. peut être réalisée en présence de péroxydase (HRP), de métaux (e.g., cuivre, fer tel que le sulfate de fer), ou d'oxydases telle que les 10 laccases. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction d'oxydation de l'étape a. est réalisée en présence de laccase. A titre d'exemple, les structures dimériques obtenues à l'étape a. d'un procédé mis en oeuvre à partir de vanilline et d'eugénol sont représentées à la Figure 2. 15 Dans un autre mode de réalisation préféré, les conditions de dimérisation enzymatique appliquées à l'étape a. sont les suivantes : pH compris entre 3 et 6 acétone compris entre 0 et 20 % 20 phénol compris entre 0,02M et 0,1M ratio enzyme/phénol compris entre 0,25 et 5,5 U.mmo1-1 température comprise entre 25 et 50 °C L'étape b. de protection des fonctions phénols peut consister en une alkylation (en 25 particulier une méthylation ou une éthylation) ou en une acétylation ou en une benzylation, ou en une combinaison de deux ou trois de ces réactions. Dans un mode de réalisation préféré, les fonctions phénols sont acétylées pour permettre de « libérer » par déacétylation (notamment en conditions aqueuses) ces fonctions après polycondensation. Un exemple de procédé engageant une acétylation puis une 30 déacétylation est illustré à la Figure 3. Il est également possible de libérer les polyacétals protégés par méthylation par une réaction de déméthylation, et de libérer les polyacétals protégés par benzylation par une réaction d'hydrogénation. 35 La polycondensation de l'étape c. peut être réalisée sous pression réduite et peut être catalysée par un acide tel que l'acide para-toluènesulfonique, des résines acides, du pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS). Cette étape nécessite la présence de poylalcools dont 3066494 6 le nombre de fonction alcool est supérieur ou égal à 4. De manière préférée, l'étape de polycondensation est réalisée en présence de tétraols. De tels tétraols peuvent être par exemple di-triméthylolpropane, pentaérythritol. 5 L'étape d. de déacétylation et/ou de déméthylation et/ou de débenzylation des polyacétals peut être réalisée : - pour une déacétylation, dans l'éthanol avec une base, par exemple pyrrolidine ou carbonate, - pour une déméthylation, en présence de tribromure de bore, 10 - pour une débenzylation, en présence de palladium et d'hydrogène. Ce procédé a la particularité de nécessiter une étape de protection des phénols avant formation des polymères. 15 La Figure 3 illustre un exemple de procédé de préparation de polyacétals phénoliques à partir de vanilline. Par rapport aux procédés décrits jusqu'ici, le procédé selon l'invention présente les caractéristiques et avantages suivants : 20 1) Il ne nécessite pas d'utilisation de formaldéhyde (composé toxique) pour la formation des polyacétals. 2) Il permet la préparation de polyacétals avec des fonctions phénols libres, ce qui n'avant jamais été décrit auparavant. 25 3) Les polyacétals obtenus présentent des propriétés thermiques intéressantes, en particulier une très grande stabilité à des températures supérieures à 170 °C, voire au-delà jusqu'à 300 °C. 4) Les polyacétals obtenus présentent des propriétés biologiques d'intérêt liées à la présence de phénols libres : ils conservent les propriétés des composés 30 phénoliques de départ, notamment leurs propriétés anti-oxydantes, anti-radicalaires et anti-microbiennes. 5) Il permet également de préparer des polyacétals phénoliques dont les fonctions phénoliques sont protégées, mais dont la déprotection n'entrainent pas la destruction des polymères. Les polymères « protégés » présentant une stabilité 35 accrue par rapport aux polymères dont les fonctions phénoliques sont libres, ils peuvent donc être conservés plus longtemps ; il suffit de libérer les fonctions phénols pour bénéficier des activités intéressantes qui leur sont associées. Cette déprotection 3066494 7 est particulièrement facile lorsque les fonctions phénoliques sont acétylées, puisqu'il suffit de placer les polymères dans une solution aqueuse. Par rapport aux composés dimériques phénoliques, les polymères polyacétals 5 présentent une très grande biodégradabilité, c'est-à-dire que leur dégradation catalytique est obtenue en milieu aqueux par simple catalyse acide (pH REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de composés polyacétals phénoliques de formule (I) (I) dans laquelle : R1, R'1, R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NO2, S-R'-O ou S02.1T, où X représente N, O, S ou P et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle, R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle (Bn). Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol, et Z représente tout type de tétraol, comprenant les étapes suivantes : a. oxydation d'un composé phénolique pour permettre la formation d'un dimère phénolique, puis 3066494 12 b. acétylation et/ou alkylation et/ou benzylation du dimère phénolique obtenu à l'étape a. pour former un monomère dont les fonctions phénoliques sont protégées, puis c. polycondensation des monomères protégés obtenus à l'étape b. avec des polyols pour former des polyacétals. 2. Procédé selon la revendication 1 comprenant en outre une étape d. de déacétylation et/ou déalkylation et/ou hydrogénation des polyacétals formés à l'étape c. pour former des polyacétals dont au moins une partie des fonctions phénols sont libres. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel l'étape b. correspond à une acétylation. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la 15 polycondensation de l'étape c. est réalisée en présence de tétraols. 5. Composé polyacétal phénolique de formule générale (I) dans lequel : 20 R1, R'1, R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X-alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', NO2, S-R'-O ou S02_R', où X représente N, O, S ou P et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle, 5 10 3066494 13 R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle, Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement 5 phénol, et Z représente tout type de tétraol. 6. Composé polyacétal phénolique selon la revendication 5 dans lequel les fonctions phénols sont libres et R4 et R'4 représentent H. 10 7. Composé polyacétal phénolique selon la revendication 5 dans lequel les fonctions phénols sont protégées et R4 et R'4 représentent un groupe protecteur. 8. Composé polyacétal phénolique selon la revendication 5 dans lequel ledit 15 groupe protecteur est un groupe acétyle. 9. Utilisation d'un composé polyacétal phénolique tel que défini à l'une des revendications 5 à 7, dans des systèmes d'encapsulation ou d'emballage pour l'agro-alimentaire. 20 10. Composé polyacétal phénolique tel que défini à l'une des revendications 5 à 7, pour son utilisation en tant qu'agent thérapeutique. 11. Système d'encapsulation comprenant des composés polyacétal phénoliques 25 tels que définis à l'une des revendications 5 à 7.