FR 3066391 A1 20181123 FR 1755620 A 20170620 1 UTILISATION DE COMPOSES OLIGOSACCHARIDIQUES POUR TRAITER LES PLAIES DES PATIENTS DIABETIQUES ARTERIOPATIQUES La présente invention a pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques, en particulier pour activer la cicatrisation de l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. La cicatrisation d'une plaie est un phénomène biologique naturel, les tissus mammifères étant capables de réparer des lésions localisées par des processus de réparation et de régénération qui leur sont propres. La rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de l'état général de l'organisme atteint, de l'étiologie de la plaie, de l'état et de la localisation de la plaie, et de la survenue ou non d'une infection, ainsi que des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation. La cicatrisation naturelle d'une plaie se déroule principalement selon trois phases successives, chacune de ces phases étant caractérisée par des activités cellulaires spécifiques qui font progresser le processus de réparation selon des séquences chronologiques précises : la phase inflammatoire, la phase de granulation (ou phase proliférative), et la phase de maturation. La première phase, la phase inflammatoire, débute dès la rupture des vaisseaux sanguins qui déclenche la formation d'un caillot (coagulation du sang) principalement composé de fibrine et de fibronectine, et qui va constituer une matrice provisoire. Cette matrice comble en partie la lésion et va permettre la migration au sein de la zone lésée des cellules inflammatoires recrutées pour assurer la détersion de la plaie. Les plaquettes présentes vont également libérer des facteurs (par exemple cytokine, facteurs de croissance) permettant le recrutement des cellules de la cicatrisation comme les cellules inflammatoires (les polynucléaires neutrophiles et les macrophages), les fibroblastes et les cellules endothéliales. La seconde phase correspond au développement du tissu de granulation. On observe d'abord une colonisation de la blessure par prolifération des fibroblastes. Puis, la migration des cellules endothéliales à partir des vaisseaux sains va permettre la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation), ou angiogénèse, du tissu lésé. Cette étape 3066391 2 d'angiogenèse est fondamentale pour amorcer la cicatrisation. Dans le tissu de granulation, les fibroblastes sont activés et vont se différencier en myofibroblastes présentant des propriétés contractiles importantes, générées par les microfilaments d'actine, permettant la contraction de la plaie. 5 La troisième phase du processus de réparation, la maturation, s'accompagne d'un remodelage du tissu de granulation. Une partie de la matrice extracellulaire est digérée par des protéases (essentiellement des métallo-protéases matricielles (MMP) et des élastases), et on observe une réorganisation progressive de la matrice extracellulaire. Progressivement, le collagène de type III, majoritaire dans le tissu de granulation, est remplacé par le collagène de 10 type I, principal composant matriciel du derme. A la fin de la phase de maturation, les fibroblastes, myofibroblastes et cellules vasculaires voient leur prolifération et/ou leur activité réduites. Puis les cellules excédentaires meurent par apoptose. Parallèlement au remodelage de la matrice extracellulaire et à l'apoptose des cellules excédentaires, l'état inflammatoire diminue progressivement. Cette phase est la plus longue : au bout d'un an environ, la cicatrice 15 se remodèle, elle n'est plus rouge, ni rigide, ne provoque plus de douleur et elle s'aplanie. Néanmoins, certains types de plaies ne cicatrisent pas correctement, les 3 étapes clés du processus se déroulant de manière anormale et ce, malgré la mise en place des meilleures conditions physico-chimiques et biologiques possibles. En effet la rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de facteurs intrinsèques et extrinsèques. Ce processus de 20 réparation peut donc être anormalement prolongé selon : - l'étiologie de la plaie ; - son état et sa localisation ; - la survenue d'une infection causée par la présence de certains agent infectieux comme Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa ; 25 - l'existence d'une pathologie préexistante (comme le diabète, une déficience immunitaire, une insuffisance veineuse, etc...) ; - l'environnement extérieur ; ou - des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation. Parmi ces plaies, on retrouve les plaies chroniques telles que les ulcères veineux, les 30 escarres ou les plaies caractéristiques des sujets diabétiques. Les plaies chroniques se définissent par une absence de cicatrisation après un délai de 6 semaines à compter de l'apparition de la plaie et ce quel que soit le traitement appliqué. Pour traiter ce type de plaies, il peut être crucial d'accélérer le processus de cicatrisation. 3066391 3 Les plaies du diabétique sont caractérisées comme étant un type très particulier de plaies chroniques, présentant des spécificités propres. Le diabète est une maladie toujours plus répandue. Selon de récentes estimations, 5 environ 285 millions de personnes dans le monde en souffrent, un chiffre qui devrait atteindre 439 millions d'individus d'ici 2030. Les diabétiques sont exposés à différentes complications liées à leur maladie. Parmi celles-ci figurent l'augmentation de l'incidence des accidents cardiovasculaires tels que les infarctus du myocarde, les AVC et des complications microvasculaires telles que la rétinopathie (pouvant aboutir à la cécité) et la néphropathie 10 (pouvant aboutir à une insuffisance rénale). L'une des complications les plus dramatiques du diabète est l'amputation. On estime qu'à travers le monde, une personne est amputée d'un membre inférieur du fait du diabète toutes les 30 secondes et que 85 % de ces amputations sont précédées d'un ulcère du pied (Fédération Internationale du Diabète, FID 2005). Environ 15 % des personnes atteintes de diabète développeront un ulcère du pied au cours de leur vie. 15 L'ulcère du pied diabétique (UPD ou DFU en anglais) est défini par « une plaie profonde localisée sous la cheville chez un patient diabétique, indépendamment de sa durée » (FID, 2005). En effet, la cause première de l'absence de cicatrisation de ces plaies diabétiques est liée à une biodisponibilité du glucose exacerbée. Celle-ci induit de nombreuses modifications physiologiques et métaboliques, telles qu'un épaississement de la peau, un 20 stress oxydatif important pouvant conduire à une neuropathie ou à une artériopathie. L'artériopathie et la neuropathie sont donc deux facteurs de risque majeurs distincts de retard de la cicatrisation des plaies diabétiques, et plus particulièrement des plaies du pied diabétique. Les ulcères du pied du diabétique sont classés en différentes catégories. On retrouve 25 d'un côté les ulcères du pied diabétique du patient neuropathique et d'un autre côté les ulcères du pied diabétique des patients artériopathiques qui se distinguent nettement des ulcères du pied diabétique du patient neuropathique par la présence d'une atteinte ischémique (caractérisée notamment par la diminution de l'apport sanguin artériel à un organe). Ainsi, le pied diabétique du patient neuropathique se caractérise généralement par un pied chaud, bien 30 perfusé et un pouls pédieux palpable. De plus, le patient neuropathique présente une perte de sensibilité très nette, voire totale au niveau de sa lésion. L'ulcération est souvent localisée sur la plante du pied, sous une callosité négligée soumise à une forte pression plantaire. A 3066391 4 l'inverse, le pied diabétique du patient artériopathique est quant à lui froid avec un pouls pédieux qui n'est pas palpable. En général, il est douloureux, car la sensibilité du patient n'est ici peu ou pas altérée. Néanmoins, ce type de patient présente une altération plus ou moins prononcée au niveau des vaisseaux de la plaie, allant d'une simple diminution de l'apport 5 sanguin à une nécrose irréversible des différents tissus vasculaires pouvant conduire à une amputation au niveau de la zone altérée voire au-delà. Pour ce type de patient, les ulcères se situent en partie au niveau de la plante du pied, mais aussi fréquemment au bout des orteils ou dans des zones situées derrière le talon. Les différences cliniques majeures entre les formes d'ulcères du pied du diabétique imposent donc des traitements bien distincts. Pour le 10 traitement de l'ulcère neuropathique, il est souhaitable d'éliminer le plus possible de tissus nécrotiques et de callosités afin de relancer le processus cicatriciel. A l'inverse, il convient de ne pas débrider un ulcère ischémique sous peine d'altérer la phase de néoangiogénèse préalable à la reprise du processus de cicatrisation classique. De plus, les patients atteints d'ulcères neuropathiques cicatrisent en moyenne deux à quatre fois plus rapidement que les 15 patients atteint d'ulcère ischémique, l'ischémie entravant significativement le processus de cicatrisation et augmentaient les risques infectieux, comme il ressort par exemple de l'étude « Comparison of characteristics and healing course of diabetic foot ulcers by etiological classification : neuropathic, ischemic and neuroischemic », Totsu RR et al., J Diabetes Compplications, 2014 Jul Aug ; 28(4) :528-35. Ainsi, les traitements proposés à ce jour pour 20 l'ulcère du pied du diabétique chez des patients neuropathiques sont inadaptés et non transposables aux patients artériopathiques. A ce jour, pour les plaies ischémiques, aucun traitement (substitut cutané, facteur de croissance, pansement ou dispositif médical) n'a fait la preuve de son efficacité. On reste donc à la recherche d'un traitement efficace de l'ulcère du pied du diabétique 25 chez des patients artériopathiques dont l'ischémie complexifie significativement la guérison. L'invention a pour objet, selon un premier aspect, un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. L'invention a également pour objet, selon un deuxième aspect, une composition 30 pharmaceutique comprenant un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. 3066391 5 Patients artériopathiques On entend par « patients artériopathiques » au sens de la présente demande, des patients diabétiques présentant une ischémie. La distinction entre les patients neuropathiques et les patients présentant une ischémie 5 est clairement établie par la classification du Texas décrite dans les publications « A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems ». Oyibo SO et al. , Diabetes Care. 2001 Jan;24(1): 848 et «A new classification of diabetic foot complications : a simple and effective teaching tool », Dr Amit Kumar C Jain et al. , The Journal of Diabetic Foot Complications, 2012; 10 Volume 4, Issue 1, No. 1, Pages 1-5], qui procède à une classification en deux dimensions comme repris dans les tableaux ci-après : DEGRE DE PROFONDEUR DE L'ATTEINTE 0 I II III Lésion pré- ou post- ulcérée, totalement épithélialisée Plaie superficielle n'atteignant pas les tendons, la capsule ou l'os Plaie pénétrant les tendons, la capsule Plaie pénétrant l'os ou l'articulation STADE CONSTATATION CLINIQUE A Pas d'infection ni d'ischémie B Infection mais pas d'ischémie C Ischémie mais pas d'infection D Infection et ischémie 15 Les patients artériopathiques objets de la présente demande se trouvent dans des catégories IC et IIC alors que les patients neuropathiques se trouvent dans la classe IA. L'ischémie peut être confirmée, en premier lieu, par la mesure de l'index de pression brachiale à la cheville inférieur ou égale à 0,9, de préférence inférieur à 0,8 et/ou la mesure de l'index de pression brachiale du gros orteil inférieur ou égale à 0,7. 20 L'ischémie peut encore être confirmée une pression systolique de la cheville supérieure ou égale à 70 mmHg et/ou une pression systolique du gros orteil supérieure ou égale à 50 mmHg 3066391 6 La mesure de l'un ou plus de ces paramètres permet d'identifier la population de les patients artériopathies objets de l'invention. Selon un mode particulier de réalisation, les patients artériopathiques objets de la présente demande présentent : 5 - un index de pression brachiale à la cheville inférieur ou égale à 0,9, de préférence inférieur à 0,8 ou la mesure de l'index de pression brachiale du gros orteil inférieur ou égale à 0,7, et - une pression systolique de la cheville supérieure ou égale à 70 mmHg et/ou une 10 pression systolique du gros orteil supérieure ou égale à 50 mmHg Selon un mode préféré de réalisation, les patients artériopathiques objets de la présente demande présentent : - soit un index de pression brachiale à la cheville à 50 mmHg ou, si la mesure au gros orteil 15 n'est pas possible (amputation), à une pression systolique de la cheville > à 70 mmHg ; - soit un index de pression brachiale à la cheville > à 0,9, combiné à une pression systolique du gros orteil > à 50 mmHg et à un index de pression brachiale du gros orteil à 50 mmHg ou, si la mesure au gros orteil n'est pas possible 5 (amputation), à une pression systolique de la cheville > à 70 mmHg ; - Soit par un index de pression brachiale à la cheville > à 0,9 combiné à une pression systolique du gros orteil > à 50 mmHg et à un index de pression brachiale du gros orteil à 5 27,3% (3/11) 41,7% (5/12) 14.4 cm2 et d'existence inférieure à 6 mois (n=23) Plaies de surfaces à 5 14,3% (1/7) 23,1% (3/13) 8.8 cm2 et d'existence supérieure à 6 mois (n=20) 3066391 18 Il ressort de ce tableau que les patients présentant un ulcère non récalcitrant (formé depuis moins de 6 mois) de dimension inférieure à 5 cm2 présentent une cicatrisation particulièrement améliorée lorsqu'ils sont traités par le pansement selon l'invention 5 comprenant un sel de potassium du sucrose octasulfate. Il ressort du tableau 2 suivant que les patients traités par le pansement selon l'invention présentent une réduction significative de leur surface de plaie traitée (exprimée en % de réduction ou en cm2 de réduction de la surface), ladite surface des plaies traitées présentant en effet une réduction médiane de 1.76 cm2 pour les patients se voyant appliquer le pansement 10 selon l'invention, contre une réduction médiane de 1,23 cm2 pour les patients sur lesquels est appliqué le pansement contrôle. Tableau 2 : Groupe contrôle pansement Groupe pansement + KSOS (n=126) neutre (n=114) Réduction de la surface de la plaie de JO à fin de semaine 20 (en % de surface) -42,3 +/- 114,8 -71,7 +/- 46,5 Valeur médiane -89,9 -98,1 Valeurs limites -100 à 707,8 -100 à 222,1 Réduction de la surface de la plaie de JO à fin de semaine 20 (en cm2 de surface) -2,28 +/- 5,51 -3,17 +/- 5,22 Valeur médiane -1,23 -1,76 Valeurs limites -28,80 à 14,44 -32,12 à 15,53 Enfin, il ressort du tableau 3 suivant que le délai moyen de fermeture de plaie entre les 15 patients traités par le pansement objet de l'invention est significativement plus rapide (119,7 +/- 4,7 jours en moyenne) que celui de groupe de patients traités par le pansement contrôle (180,5 +/- 8,7 jours en moyenne) : 3066391 19 Tableau 3 : Groupe contrôle Groupe pansement + KSOS (n=126) Différence entre le pansement neutre Groupe pansement + KSOS (n=126) et le (n=114) groupe contrôle pansement neutre (n=114) Délai de fermeture de plaie (en jours) 180,5 +/- 8,7 119,7 +/- 4,7 60,8 Ainsi, la présente étude a permis de mettre en évidence que, quel que soit le sexe des patients traités, qu'ils présentent ou non un ulcère récalcitrant, et quelle que soit la taille de 5 l'ulcère traité, un nombre significativement plus important de patients traités par le pansement selon l'invention comprenant un sel de potassium du sucrose octasulfate présentent une cicatrisation complète de l'ulcère par rapport aux patients traités par le pansement comparatif présentant la même structure mais ne contenant pas d'oligosaccharide polysulfaté. En outre, la cicatrisation des plaies traitées par le pansement selon l'invention est plus rapide que celle des 10 plaies traitées par le pansement comparatif ne contenant pas d'oligosaccharide polysulfaté, ce qui est démontré par les mesures de pourcentage de fermeture de plaie réalisées. L'intégralité des résultats de la présente étude fera l'objet d'une publication sous la référence « Etude Explorer ». Il en résulte que les oligosaccharides polysulfatés, et en particulier le sel de potassium 15 du sucrose octasulfate permet un traitement rapide et efficace de l'ulcère du pied du diabétique chez les patients artéripathiques, en particulier présentant une ischémie. REVENDICATIONS1. Oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients 5 artériopathiques. 2. Oligosaccharide selon la revendication 1, pour son utilisation pour activer la cicatrisation de l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. 3. Oligosaccharide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que sa concentration est supérieure ou égale à 70 mg/mL, de préférence 100 mg/mL, et plus 10 préférentiellement comprise entre 100 et 1000 mg/mL 4. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend 1 à 3 unités oses, 1 ou 2 unités oses choisies de préférence parmi les pentoses et les hexoses, ainsi que les sels et complexes de ces composés. 5. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - le sel de potassium du sucrose octasulfate ; - le sel d'argent du sucrose octasulfate ; et - le complexe hydroxyaluminium du sucrose octasulfate. 6. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes 20 caractérisé en ce que ce soit le sel de potassium de sucrose octasulfate. 7. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre sous la forme d'une composition telle qu'un gel, une solution, une émulsion, une crème, des granules ou des capsules permettant une application directement au niveau de la plaie. 25 8. Composition pharmaceutique comprenant un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. 9. Pansement comprenant un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, en particulier un sel de potassium de sucrose 3066391 21 octasulfate, pour son utilisation pour traiter l'ulcère du pied du diabétique chez des patients artériopathiques. 10. Pansement selon la revendication 9, comprenant une trame textile enduite d'une matrice élastométique, ladite matrice comprenant ledit oligosaccharide polysulfaté 5 synthétique.