FR 3073737 A1 20190524 FR 1771251 A 20171123 DESCRIPTION. La rhinosinusite (RS) est une maladie inflammatoire de la cavité nasale et des cavités des sinus paranasaux, caractérisée par l'obstruction ou la congestion et écoulement nasal, les douleurs et une 5 pression au niveau du visage, la réduction ou la perte de l'odorat et/ou l'écoulement mucopurulent principalement du méat moyen, un oedème et l'obstruction de la muqueuse de la zone du méat moyen. La rhinosinusite est classifiée de la façon suivante: RS aiguë (RSA) avec une durée de la maladie 12 semaines, avec polype (RSCwNP) ou sans polype 10 nasal (RSCsNP). Dans le cadre de cette invention, la terminologie rhinosinusite comprend toutes les formes de la maladie, y compris les rhinites aiguë et chronique, les sinusites aiguë et chronique, avec ou sans polype nasal. 15 En tant qu'unité nosologique, la rhinosinusite n'existe pas dans la liste de la Classification Internationale des Maladies, éditée par l'Organisation Mondiale de la Santé. En revanche, les rhinites aiguë (J30) et chronique (J31), les sinusites aiguë (J01) et chronique (J32) ont été classifiées séparemment (IDC WHO, http://apps.whoint/classifications/icd10/browse/2016/en#J30- J39). Malgré cela, l'Académie Européenne d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, la Société 20 Européenne de Rhinologie et l'Académie Américaine d'Otorhinolaryngologie - Fondation de la Chirurgie de la Tête et du Cou, en éditant les lignes directrices pour la prise en charge de la rhinosinusite, se sont mises d'accord pour l'utilisation de la terminologie `rhinosinusite'. Or, dans la plupart des cas, rhinite et sinusite sont des maladies concomitantes, toujours coexistantes. «L'adoption de la terminologie `rhinosinusite' plus répandue, au lieu de 'sinusite', indirectement soutient l'idée que 25 la matière étrangère introduite par voie aérienne, ou probablement du nasopharynx, agit en premier lieu sur la muqueuse nasale, puis, en deuxième lieu, agit directement ou indirectement sur les muqueuses des sinus» (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012; Rhinology supplement 23 :1-298, 2012). 30 «Patient» ou «sujet»: le mammifère, comprenant l'animal ou l'humain, à qui la présente invention peut être appliquée. «La quantité thérapeutique efficace»: la quantité d'agent actif pouvant produire l'effet thérapeutique recherché chez les sujets traités. -2 «L'agent actif»: le composé ou l'ingrédient pouvant produire l'effet thérapeutique recherché. Dans le cadre de ce brevet les agents actifs comprennent: quercétine, quercétine-4'-glucoside, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et acide protocatéchique. «L'impureté»: le composé ou l'ingrédient sans effet thérapeutique, concomitant aux agents actifs, présent dans la composition d'un médicament en quantité mineure. CONTEXTE DE L'INVENTION La rhinosinusite est une des maladies les plus répandues dans le monde, avec une prévalence moyenne de plus de 10% de la population mondiale. Aux États-Unis, la rhinosinusite affecte 1 personne sur 8, avec une dépense annuelle pour la santé de plus de 11 milliards de dollars (Rosenfeld, RM et al. Clinical Practice Guideline (Update): Adult Sinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery Vol. 152(2S), 2015, ppl-39). Le coût total du traitement d'un patient affecté d'une rhinosinusite chronique est de $2609 par an aux États-Unis; le coût total du traitement d'un patient ayant une rhinosinusite chronique dans un hôpital universitaire est de $1861 par an en Europe. La rhinosinusite est une des maladies qui coûte le plus cher pour les employeurs aux États-Unis. Parmi les maladies chroniques, la rhinosinusite est la maladie qui engendre le plus de frais dus au traitement et au soin à domicile. La majeure partie des dépenses indirectes comprend l'absentéisme (arrêt maladie) et le présentéisme (productivité réduite au travail). Le résultat des études réalisées par l'Agence Nationale de Surveillance de la Santé (NHIS, USA) entre 1997 et 2006, comprenant 315 000 personnes, a montré que les citoyens américains sont en arrêt maladie en moyenne 5,7 jours par an, à cause de la rhinosinusite (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012; Rhinology supplement 23:1-298, 2012). Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique pour soigner la rhinosinusite. Certains antibiotiques ont une indication pour la rhinosinusite aiguë d'origine bactérienne; d'autres groupes de médicaments, par exemple les corticostéroïdes, antihistaminiques, décongestionnants alpha-adrénergiques, ont été recommandés, mais aucun de ces médicaments n'a été approuvé par la Food and Drug Administration (Guidance for Industry Sinusitis: Designing Clinical Development Programs of Nonantimicrobial Drugs for Treatment. U.S. DHHS FDA Center for Drug Evaluation and Research November 2006). - 3 - Le traitement de la rhinosinusite est guidé par les lignes directrices régies par des associations internationales telles que: l'Académie Européenne d'Allergologie et d'Immunologie Clinique et la Société Européenne de Rhinologie. Selon le protocole établi par ces associations (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal 5 Polyps 2012; Rhinology supplement 23 :1-298, 2012), les différentes formes de la rhinosinusite sont prises en charge de la façon suivante: La rhinosinusite aiguë (durée 12 semaines): malgré la présence ou l'absence de polype nasal, le 20 protocole du traitement est le suivant: après examen endoscopique et imagerie CT des cavités nasales et des sinus, des corticostéroïdes par voie intra-nasale sont prescrits. S'il n'y a pas eu d'amélioration de l'état du patient durant 3 mois, un traitement à long terme avec des antibiotiques peut être ajouté. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, l'intervention chirurgicale est recommandée. 25 L'efficacité des corticostéroïdes intranasales est très limitée: ils sont efficaces chez une personne parmi 14 traités (Hayward,G et al. Intranasal Corticosteroids in Management of Acute Sinusitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Fam Med Vol. 10: 2012, pp241-249). L'évaluation de l'effet modéré par rapport aux effet secondaires est particulièrement recommandée aux 30 médecins traitants avant de prescrire les antibiotiques. Les dernières lignes directrices américaines recommandent «la surveillance en attente» avant de prescrire les antibiotiques, même si l'origine bactérienne de la rhinosinusite est confirmée, car l'efficacité des antibiotiques en cas de rhinosinusite est très limitée: ils sont efficaces chez une personne parmi 20 traités (Rosenfeld, RM et al. Clinical - 4 - Practice Guideline (Update): Adult Sinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery Vol. 152(2S), 2015, pp1-39). Les décongestionnants nasaux peuvent être recommandés pour le traitement palliatif, mais 5 l'administration continue (supérieure à 3 - 5 jours) peut causer la rhinite médicamenteuse. Les solutions salines isotoniques ou hypertoniques pour l'irrigation nasale sont largement utilisées dans la pratique de l'hygiène au quotidien. En général, le sérum physiologique est le plus utilisé. Le volume de solution nasale varie de 5 mL à 500 mL. L'effet de la solution saline isotonique est expliqué par la 10 capacité des solutions à éliminer des matières étrangères irritantes et les médiateurs de l'inflammation de la cavité nasale. Actuellement, plusieurs formulations des solutions nasales, comprenant les différentes solutions tampons, sont en cours d'élaboration. Une des formulations pour le lavage nasal a été élaborée par Ted Keller (US2013/0156871, Keller Ted, 20 juin 2013), où il découvre la solution nasale comprenant du chlorure de sodium et un tampon constitué de sodium ascorbate et du sodium 15 bicarbonate. Après la dissolution dans l'eau, cette composition peut être utilisée pour nettoyer les cavités du nez et des sinus. Due à son activité anti-inflammatoire, la quercétine a été proposée pour le traitement de la rhinosinuisite, en mélange avec l'ascorbate de potassium. Dans notre recherche, nous avons déterminé que l'effet anti-inflammatoire n'est pas uniquement dû à la quercétine, mais aussi aux composés 20 dérivés de la quercétine, tels que quercétine-4'-glucoside, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy3(2H)-benzofuranone, acide protocatéchique. Nous avons déterminé que la présence de ces composés, en plus de la quercétine dans les compositions, augmente l'efficacité du traitement de la rhinosinusite. La présente invention a pour objet de fournir les compositions pour nettoyer la cavité du nez et des 25 sinus pour la prévention et le traitement des rhinosinusites aiguë et chronique comprenant du sel; et des agents actifs du groupe polyphénolique choisis parmi les composés: quercétine, quercétine-4'glucoside, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, acide protocatéchique; et pouvant contenir des impuretés dérivées de la quercétine, comprenant quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de quercétine, dimers de quercétine, en quantité 30 inférieure à 5% en masse de la quantité totale des agents actifs. Un autre objet de cette invention est de fournir les méthodes pour la préparation de ces compositions. Un autre objet de cette invention est de fournir la méthode de traitement de la rhinosinusite par ces compositions. - 5 - L'invention se rapporte à des compositions nasales, contenants des ingrédients actifs avec une efficacité prouvée pour le traitement de la rhinosinusite. Pour cela, quelques composés naturels ont été extraits de la pelure d'oignon. L'efficacité de l'extrait brut et des composés isolés a été étudiée sur les modèles de la rhinosinusite, développés sur les animaux. Les résultats de cette invention sont décrits 5 dans les exemples. Les résultats de ces recherches ont permis d'établir l'efficacité de l'extrait de pelure d'oignon et des composés isolés de cet extrait: quercétine, quercétine-4'-glucoside, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et acide protocatéchique pour la rhinosinusite, de développer les formulations contenant ces agents, et d'élaborer les méthodes du traitement. 10 En fonction des conditions d'extraction et de préparation, la quercétine peut être utilisée en forme anhydrique, avec une masse moléculaire approximative de 302 g/mol, ou sous forme de quercétine hydrate avec une masse moléculaire approximative de 320 g/mol, ou sous forme de quercétine dihydrate, avec une masse moléculaire approximative de 338 g/mol. 15 La composition nasale, comprenant le sel et la quercétine, la quercétine-4'-glucoside, la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide protocatéchique. Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel et un extrait de plantes contenant 20 des flavonoïdes: quercétine, quercétine-4'-glucoside, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy3(2H)-benzofuranone et acide protocatéchique. Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium, ou les deux, en quantité suffisante pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut être comprise entre 83 - 99,77% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la composition sèche peut comprendre entre 25 0,23 - 3% en masse. La quantité de quercétine-4'-glucoside dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. La quantité de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy3(2H)-benzofuranone dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. La quantité d'acide protocatéchique dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. 30 Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine, la quercétine-4'-glucoside, 2- (3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide protocatéchique peut être préparé par la méthode d'extraction de plantes contenant des flavonoïdes, par exemple de la pelure - 6 - d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; 5 - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut également contenir d'autres impuretés dérivées de la quercétine, 10 par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau, en proportion comprise entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette 15 méthode, la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en proportion de 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la chromatographie liquide à haute performance. 20 Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 pm, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de 25 UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes: 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 pm) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. 30 Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour toutes les compositions. - 7 - Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés disponibles commercialement: quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique et du sel choisi parmi les chlorure de sodium ou chlorure de potassium. 5 La composition sèche peut être préparée par un des procédés suivants: a). Dissolution de la quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de la quercétine-4'-glucoside, de l'acide protocatéchique avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 -100 °C. 10 Puis refroidissement de la solution à température ambiante, suivi par la congélation et la lyophilisation. b). Dissolution de la quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de la quercétine-4'-glucoside, de l'acide protocatéchique dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la 15 congélation et la lyophilisation. c). La quercétine, la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, la quercétine4'-glucoside et l'acide protocatéchique sont dissouts dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau peut varier entre 20 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Ensuite, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées. d). La poudre de quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de quercétine-4'-glucoside et de l'acide protocatéchique est mélangée avec de chlorure de sodium ou 25 chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée dans des conteneurs unidoses ou multidoses. La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs cohérents avec la 30 thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les huiles essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à thé ou du menthol. - 8 - Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. La solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine-4'glucoside, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- 5 benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse d'acide protocatéchique et d'autres impuretés, dérivées de quercétine jusqu'à 0,5% en masse totale des agents actifs. Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% - 10 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 30 °C et 38 °C. À cette température, certains composés, par exemple la quercétine, peuvent rester en suspension, d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et 15 stérilisée. Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, des préparations stériles sans conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à la présence d'excipients. La technique `blow-fill-seal', utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions 20 aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: Composition consistant en deux parties: - partie A: contenant la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium, I a quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, la quercétine-4'-- 25 glucoside et l'acide protocatéchique. - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. La composition nasale, comprenant le sel et la quercétine, la quercétine-4'-glucoside et 30 l'acide protocatéchique. Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel et un extrait de plantes contenant des flavonoïdes: quercétine, quercétine-4'-glucoside et acide protocatéchique. Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium, ou les deux, en quantité suffisante pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut être comprise - 9 - entre 86 - 99,77% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la composition sèche peut comprendre entre 0,23 - 3% en masse. La quantité de quercétine-4'-glucoside dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. La quantité d'acide protocatéchique dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. 5 Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine, la quercétine-4'-glucoside et l'acide protocatéchique peut être préparé par la méthode d'extraction de plantes contenant des flavonoïdes, par exemple de la pelure d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: 10 - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, quercétine-4'- 15 glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut contenir également d'autres impuretés dérivées de la quercétine, par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. 20 Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau, en proportion comprise entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette méthode, la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en proportion de 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la 25 chromatographie liquide à haute performance. Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 pm, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 30 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes: 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 pm) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: -10- ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour 5 toutes les compositions. Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés disponibles commercialement: quercétine, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique et de sel choisi parmi les chlorure de sodium ou chlorure de potassium. 10 La composition sèche peut être préparée par une des méthodes suivantes: a). Dissolution de la quercétine, de la quercétine-4'-glucoside, de l'acide protocatéchique avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, suivi 15 par la congélation et la lyophilisation. b). Dissolution de la quercétine, de la quercétine-4'-glucoside, de l'acide protocatéchique dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la congélation et la lyophilisation. c). La quercétine, la quercétine-4'-glucoside et l'acide protocatéchique sont dissouts dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau peut varier entre 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Ensuite, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées. d). La poudre de quercétine, de quercétine-4'-glucoside et de l'acide protocatéchique est mélangée avec de chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée 30 dans des conteneurs unidoses ou multidoses. La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs coherents avec la thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les 20 25 huiles essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à thé ou du menthol. Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. La solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de 5 potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine-4'glucoside et 0,00000001 - 0,03% en masse d'acide protocatéchique, et d'autres impuretés, dérivées de quercétine jusqu'à 0,5% en masse totale des agents actifs. Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium 10 ou le bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% - 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 30 et 38 °C. À cette température, certains composés, par exemple la quercétine, peuvent rester en suspension, d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. 15 L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et stérilisée. Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, des préparations stériles sans conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à la présence d'excipients. La technique `blow-fill-sear, 20 utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: Composition consistant en deux parties: - partie A: la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium, 1 a quercétine, 25 la quercétine-4'-glucoside et l'acide protocatéchique. - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. La composition nasale, comprenant le sel et la quercétine, 30 la 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide protocatéchique. Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel, de la quercétine, de 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et de l'acide protocatéchique. Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium ou les deux, en quantité suffisante -12- pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut comprendre entre 91 - 99,77% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la composition sèche peut comprendre entre 0,23 - 3% en masse. La quantité de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6- trihydroxy-3(2H)-benzofuranone dans la composition sèche peut comprendre entre 0,000001 - 3% en 5 masse. La quantité d'acide protocatéchique dans la composition sèche peut comprendre entre 0,000001 - 3% en masse. Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine, la 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)- 2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide protocatéchique peut être préparé par la méthode 10 d'extraction de plantes contenant des flavonoïdes, par exemple de la pelure d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. 15 Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut également contenir d'autres impuretés derivées de la quercétine, par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la 20 quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau en proportion comprenant entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette méthode, la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en 25 proportion 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la chromatographie liquide à haute performance. Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 30 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 }gym, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes: -13- 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 }gym) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. 5 Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour toutes les compositions. Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés 10 disponibles commercialement: quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone, acide protocatéchique et de sel choisi parmi les chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition sèche peut être préparée par une des méthodes suivantes: 15 a). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de l'acide protocatéchique avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, suivi par la congélation et la lyophilisation. 20 b). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de l'acide protocatéchique dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la congélation et la lyophilisation. c). La quercétine, la 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide 25 protocatéchique sont dissouts dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau peut varier entre 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Puis, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, congelées et lyophilisées. 30 d). La poudre de quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et de l'acide protocatéchique est mélangée avec de chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée dans des conteneurs unidoses ou multidoses. -14- La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs cohérents avec la thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les huiles 5 essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à thé ou du menthol. Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. L a solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de 10 potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse d'acide protocatéchique. Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium ou le 15 bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 30 et 38 °C. À cette température, certains composés, par exemple la quercétine, peuvent rester en suspension; d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. 20 L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et stérilisée. Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, les préparations stériles sans conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à la présence d'excipients. La technique `blow-fill-seal', 25 utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: 30 Composition consistant en deux parties: - partie A: la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium, 1 a quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et l'acide protocatéchique. - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. -15- La composition nasale, comprenant le sel et la quercétine, la quercétine-4'-glucoside et la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel et de la quercétine, de la 5 quercétine-4'-glucoside et de la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium, ou les deux, en quantité suffisante pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut être comprise entre 91 - 99,99% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la composition sèche peut comprendre entre 0,000001- 3% en masse. La quantité de 10 quercétine-4'-glucoside dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001 - 3% en masse. La quantité de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001- 3% en masse. Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine, la quercétine-4'-glucoside et le 215 (3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone peut être préparé par la méthode d'extraction de plantes contenant des flavonoïdes, par exemple, de la pelure d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; 20 - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut également contenir d'autres impuretés dérivées de la quercétine, 25 par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau en proportion comprise entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette méthode, 30 la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en proportion de 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la chromatographie liquide à haute performance. -16- Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 pm, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. 5 Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes : 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 pm) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans 10 un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour toutes les compositions. 15 Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés disponibles commercialement: quercétine, quercétine-4'-glucoside et de sel choisi parmi les chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition sèche peut être préparée par une des méthodes suivantes: 20 a). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de la quercétine-4'-glucoside avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, suivi par la congélation et la lyophilisation. 25 b). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de la quercétine-4'-glucoside dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la congélation et la lyophilisation. c). La quercétine, la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et la quercétine- 30 4'-glucoside sont dissoutes dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau peut varier entre 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Ensuite, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées. -17- d). La poudre de quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, de quercétine-4'-glucoside est mélangée avec de chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée 5 dans des conteneurs unidoses ou multidoses. La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs coherents avec la thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les 10 huiles essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à thé ou du menthol. Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. L a solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de 15 potassium, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine-4'-glucoside. Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium ou le 20 bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 30 et 38 °C. À cette température, certains composés, par exemple la quercétine, peuvent rester en suspension, d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. 25 L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et stérilisée. Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, des préparations stériles sans conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à la présence d'excipients. La technique `blow-fill-sear, 30 utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: Composition consistant en deux parties: -18- - partie A: la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium, la quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et la quercétine-4'-glucoside. - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. 5 La composition nasale, comprenant le sel, la quercétine et la 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. 10 Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel, de la quercétine et de la 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium, ou les deux, en quantité suffisante pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut être comprise entre 94 - 99,99% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la composition sèche peut comprendre 15 entre 0,000001 - 3% en masse. La quantité de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone dans la composition sèche peut être comprise entre 0,000001- 3% en masse. Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine et le 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)- 2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone peut être préparé par la méthode d'extraction de plantes 20 contenant des flavonoïdes, par exemple, de la pelure d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. 25 Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, 2-(3,4- dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, quercétine-4'-glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut également contenir d'autres impuretés dérivées de la quercetine, par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la 30 quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau en proportion comprise entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette méthode, la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en proportion -19- de 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la chromatographie liquide à haute performance. 5 Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 pm, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de 10 UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes: 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 pm) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. 15 Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour toutes les compositions. Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés 20 disponibles commercialement: quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone et de sel choisi parmi les chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition sèche peut être préparée par une des méthodes suivantes: 25 a). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, suivi par la congélation et la lyophilisation. b). Dissolution de la quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone 30 dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la congélation et la lyophilisation. c). La quercétine, le 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone sont dissoute dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La - 20 - proportion solvant organique/eau peut varier entre 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Ensuite, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées. d). La poudre de quercétine, de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone est 5 mélangée avec de chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée dans des conteneurs unidoses ou multidoses. La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs coherents avec la 10 thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les huiles essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à thé ou du menthol. 15 Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. La solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine et 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. 20 Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% - 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 30 et 38 °C. À cette température, certains composés, 25 par exemple la quercétine, peuvent rester en suspension, d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et stérilisée_ Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, des préparations stériles sans 30 conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à de la présence d'excipients. La technique `blow-fillseal', utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: -21- Composition consistant en deux parties: - partie A: la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium, la quercétine et 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. 5 - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. La composition nasale, comprenant le sel et la quercétine. 10 Selon un mode de réalisation, la formulation nasale comprend du sel et de la quercétine . Le sel peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium, ou les deux, en quantité suffisante pour produire la solution hypotonique, isotonique ou hypertonique. La quantité de sel peut être comprise entre 97 - 99,77% en masse de la composition sèche. La quantité de quercétine dans la 15 composition sèche peut comprendre entre 0,23 - 3% en masse. Selon un mode de réalisation, l'agent actif comprenant la quercétine peut être préparé par la méthode d'extraction de plantes contenant des flavonoïdes, par exemple, de la pelure d'oignon. La méthode de préparation de l'extrait contenant des agents actifs peut comprendre les étapes suivantes: 20 - mélanger la pelure d'oignon broyée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL (m/v); - amener le mélange à bouillir, et laisser frémir pendant 30 min à température d'ébullition; - refroidir le mélange, filtrer et lyophiliser. Cette méthode permet d'obtenir un extrait brut composé des agents actifs: quercétine, quercétine-4'- 25 glucoside, acide protocatéchique. L'extrait brut peut également contenir d'autres impuretés dérivées de quercetine, par exemple, quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la quercétine, dimers de quercétine, en quantité n'excédant pas 5% de la masse totale des agents actifs. 30 Une autre méthode d'extraction permet l'usage de solvants organiques, préférablement du méthanol ou de l'éthanol dilué avec de l'eau en proportion comprise entre 50/50 et 90/10 (v/v). Selon cette méthode, la quantité définie de poudre de pelure d'oignon est mélangée avec le solvant organique en proportion de 1-10 g / 30 mL (m/v), et agitée pendant 24 heures à température ambiante. La solution obtenue est -22- filtrée, puis évaporée à sec. L'extrait brut obtenu peut être séparé par la méthode de la chromatographie liquide à haute performance. Les conditions de séparation peuvent être les suivantes: 5 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 pm, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants suivants peuvent être utilisés: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit peut être: 15 mL/min. Les analyses qualitatives et quantitatives des compositions peuvent être réalisées par les techniques de UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution peuvent être les suivantes : 10 1 pL de solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 pm) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés peuvent être: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit peut être: 0,4 mL/min. Les composés isolés peuvent être détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. Les analyses de Spectrométrie de Masse peuvent être réalisées en mode négatif ou positif. Les 15 techniques de séparation et d'analyse par la méthode de UPLC-DAD-MS peuvent être les mêmes pour toutes les compositions. Selon un mode de réalisation, la composition peut être préparée en mélangeant les composés disponibles commercialement: de la quercétine et de sel choisi parmi les chlorure de sodium ou 20 chlorure de potassium. La composition sèche peut être préparée par une des méthodes suivantes: a). Dissolution de la quercétine avec du sel dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement 25 de la solution à température ambiante, suivi par la congélation et la lyophilisation. b). Dissolution de la quercétine dans de l'eau chauffée à 80 - 100 °C. Puis refroidissement de la solution à température ambiante, ajout et dissolution du sel, suivis par la congélation et la lyophilisation. 30 c). La quercétine est dissoute dans le solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau peut varier entre 50/50 et 90/10 (v/v). Le sel est dissout dans l'eau. Ensuite, les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées. - 23 - d). La poudre de quercétine est mélangée avec de chlorure de sodium ou chlorure de potassium. La composition peut être stérilisée ou non, peut être fournie sous forme sèche ou liquide, distribuée dans des conteneurs unidoses ou multidoses. 5 La composition peut comprendre un ou plusieurs ingrédients biologiquement actifs coherents avec la thérapie et des additifs choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisateurs, surfactants, conservateurs, et les huiles essentielles. Les ingrédients biologiquement actifs peuvent être choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes, et/ou les sels de cuivre, de manganèse et de soufre. Les huiles essentielles peuvent être choisies parmi l'huile d'eucalyptus, l'huile de romarin, l'huile d'arbre à 10 thé ou du menthol. Selon un mode de réalisation, la composition sèche peut par la suite être mélangée avec de l'eau. La solution ou suspension obtenue comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium et 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine. 15 Selon un autre mode de réalisation, la composition sèche peut être mélangée avec la solution contenant le sel de bicarbonate. Le sel de bicarbonate peut être choisi parmi le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ou les deux. La concentration- en sel de bicarbonate peut varier entre 0,1% 0,5% en masse, plus préférablement 0,25 - 0,5% en masse. La température de l'eau ou de la solution de bicarbonate peut être comprise entre 20 et 38 °C. À cette température, certains composés, par 20 exemple la quercétine, peuvent rester en suspension, d'autres peuvent être dissouts complètement. Selon une variante particulière, l'eau peut être bouillie puis refroidie à 37 °C avant de mélanger. L'eau utilisée pour la préparation de la composition liquide peut être distillée, dé-ionisée, purifiée et stérilisée. 25 Même si l'usage de conservateurs et d'autres excipients n'est pas exclu, des préparations stériles sans conservateurs peuvent être fabriquées. Cela permet de conserver les compositions dans des conditions stériles et de limiter les effets indésirables dus à la présence d'excipients. La technique `blow-fill-seal', utilisant des conteneurs unidoses en plastique ou des seringues pré-remplies dans des conditions 30 aseptiques, peut être préférée. Dans un mode de réalisation, la composition peut être présenté de façon suivante: Composition consistant en deux parties: -24- - partie A: la poudre sèche, comprenant le chlorure de sodium ou chlorure de potassium et la quercétine. - partie B: contenant 20 ml d'eau ou de solution de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Mais, on doit noter que la présente invention n'est pas limitée aux méthodes ou conditions expérimentales décrites; les méthodes et conditions peuvent varier. Les exemples décrits ici ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de cette invention. Exemple 1. L'extraction de la pelure d'oignon. 40 g de pelure d'oignon broyée a été mélangé avec 2L d'eau froide; amené à bouillir, et laissé frémir 15 pendant 30 min à température d'ébullition. Le liquide obtenu est refroidi, filtré et lyophilisé. 5 g d'extrait sec sont obtenus. L'extraction à l'éthanol. 200 g de pelure d'oignon a été extrait par 6L d'un mélange éthanol/eau en proportion 70/30 (v/v) 20 pendant 24 heures à température ambiante sous agitation. La solution obtenue est filtrée, puis évaporée à sec. 25,5 g d'extrait sec sont obtenus. Les analyses qualitatives et quantitatives des deux extraits ont été réalisées par les techniques de UPLC-DAD-MS (Agilent technologies, USA). Les conditions d'élution sont les suivantes: 1 }IL de 25 solution est injecté dans la colonne Agilent C18 (2,1 mm, 1,8 }gym) de UPLC à la température de 25 °C. Les solvants utilisés sont: Solvant A: H20/HCOOH 0,1% et Solvant B: ACN/HCOOH 0,1%. Le débit: 0,4 mL/min. Les composés isolés sont détectés dans un premier temps par le détecteur à barrette de diode, puis par l'analyseur de Spectrométrie de Masse. Les analyses de Spectrométrie de Masse ont été réalisées en modes négatif et positif. 30 Les spectres de LC-MAS sont acquis en «Full Scan», sur l'ensemble de la gamme des masses (m/z) allant de 100 à 1400. L'ensemble des données est ensuite collecté et traité par le logiciel Hystar version 3.0. 5 10 -25- Les résultats des analyses qualitatives et quantitatives des extraits alcoolique et à l'eau obtenus à partir de pelure d'oignon sont présentés dans les Tableaux 1 et 2. Tableau 1. Caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'extrait à l'eau de pelure d'oignon. Temps de Masse Nom du composé Teneur en % rétention moléculaire (Da) (min) 6,7 302 quercétine 4,85±0,05 5,5 464 quercétine-4'-glucoside 2,83±0,05 3,0 154 acide protocatéchique 7,22±0,17 4,1 626 quercétine-diglucoside 0,16±0,003 4,3 626 quercétine-diglucoside 0,2±0,01 Tableau 2. Caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'extrait alcoolique de pelure d'oignon. Temps de Masse Nom du composé Teneur en % rétention moléculaire (min) (Da) 3,0 154 acide protocatéchique 2,72±0,08 4,1 626 quercétine diglucoside 0,130±0,001 4,3 626 quercétine diglucoside 0,262±0,001 5,5 464 quercétine-4'-glucoside 2,58±0,04 6,5 454 quercétine+acide protocatéchique 0,320±0,002 6,5 454 quercétine+acide protocatéchique 0,241±0,003 6,7 302 quercétine 6,08±0,31 6,9 764 quercétine-quercétine glucoside 0,45±0,02 7,2 764 dimère de quercétine+glucoside 0,57±0,02 7,8 602 dimère de quercétine 1,28±0,04 8,2 902 trimère de quercétine 0,52±0,02 -26- Exemple 2. Isolation des composés purs. L'extrait brut alcoolique a été séparé par la technique de HPLC. 5 50 mg à 200 mg d'extrait brut sont injectés dans une colonne Phenomenex C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 }gym, 100 A) de l'appareil HPLC. Les solvants utilisés sont: Solvant A: H20/TFA 0,5% (1 L/ 5 mL); Solvant B: ACN. Le débit est: 15 mL/min. Trois composés majeurs ont été isolés: 10 1. acide protocatéchique (pureté - 98,6%), 92,5 mg; 2. quercétine (pureté - 98,9%) 295 mg; 3. quercétine-4'-glucoside (pureté - 96,5%), 143 mg. 15 Procédés pour préparer les compositions. 1. 40 mg de quercétine et 3 g de NaC1 ont été mélangés avec 150 mL d'eau bouillante. Puis, la solution a été refroidie, congelée et lyophilisée. La poudre obtenue a été distribuée par 197,6 mg dans des 20 conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 2. 40 mg de quercétine ont été mélangés avec 150 mL d'eau bouillante. Puis, la solution a été refroidie, et 3 g de NaC1 ont été ajoutés et dissouts. La solution obtenue a été congelée et lyophilisée. La poudre 25 obtenue a été distribuée par 197,6 mg dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 3. 50 mg de quercétine ont été dissouts dans 50 mL de Me0H/H20 (50/50:v/v). 3,75 g de NaC1 ont été dissouts dans 150 mL de H2O. Les deux solutions ont été mélangées à 30 température ambiante, puis congelées et lyophilisées. La poudre obtenue a été distribuée par 200 mg dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 4. -27- 40 mg de quercétine ont été mélangés avec 3 g de NaCl. La poudre obtenue a été distribuée par 200 mg dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. Exemple 3. 5 La préparation des solvants. Trois différents solvants ont été préparés: 10 1. 0,625 g de NaC1 a été dissout dans 250 mL d'eau distillée. La solution obtenue a été stérilisée par filtration à travers un filtre dont le diamètre des pores était de 0,22 pm et distribuée dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 2. 0,625 g de NaHCO3 a été dissout dans 250 mL d'eau distillée. La solution obtenue a été stérilisée par 15 filtration à travers un filtre dont le diamètre des pores était de 0,22 pm et distribuée dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 3. L'eau distillée a été distribuée dans des conteneurs unidoses dans des conditions stériles. 20 Formulations. En se basant sur les résultats expérimentaux décrits dans les exemples 1 et 2, les quantités initiales des ingrédients actifs dans 20 mL (le volume utilisé pour le traitement en une seule fois) de l'extrait à l'eau de pelure d'oignon ont été déterminées comme: extrait de pelure d'oignon - 10 mg/ 20 mL; quercétine - 0,485 mg/ 20 mL; quercétine-4'- glucoside - 0,283 mg/ 20 mL; acide protocatéchique - 0,722 mgi 20 mL. Différentes compositions pharmaceutiques ont été formulées à base d'eau, NaC1 ou NaCl+NaHCO3 et des agents actifs (extrait de pelure d'oignon, quercétine, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy3(2H)-benzofuranone, quercétine-4'-glucoside ou acide protocatéchique). 25 30 -28- Les caractéristiques qualitative et quantitative de quercétine utilisée pour cette expérimentation sont les suivantes: quercétine - 98% 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone - 0,5% 5 quercétine-4'-glucoside - 0,1%. Exemple 4. 10 Traitement de la rhinosinusite. Matériels et méthodes. Conception de l'étude. 15 42 lapins mâles ont été utilisés dans cette étude. Les animaux ont été séparés en sept groupes, chacun contenant six lapins. Le 1er groupe a servi comme contrôle non traité, le 2nd groupe a été traité avec une solution de 0,9% NaC1, et cinq groupes expérimentaux ont été utilisés pour tester les différentes formulations: extrait de pelure d'oignon, quercétine+2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone, quercétine, quercétine-4'-glucoside et l'acide protocatéchique. 20 Induction de la rhinosinusite. La rhinosinusite a été induite par l'introduction de 100 1.1L de 1% lipopolysaccharide (LPS) dans chaque narine des lapins pendant trois jours. 25 Composés. Les composés ont été utilisés en concentrations suivants : l'extrait à l'eau de pelure d'oignon -1 mg/mL ; la mélange de la quercétine - 0,009 mg/mL et de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)- benzofuranone - 0,001 mg/mL ; 30 quercetine - 0,01 mg/mL quercétine-4'-glucoside - 0,25 mg/mL ; l'acide protocatéchique - 0,25 mg/mL ; -29- Les composés ont été dilués dans les solutions de 0,9 - 1 % de chlorure de sodium ou dans la solution de 0,75 % NaC1+0,25%NaHCO3 chauffées à 37 °C avant l'administration. A l'exception de la mélange de quercétine+2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, qui est une suspension, les composés ont formé des solutions colorées faiblement opalescentes. 5 Régime de traitement. Les solutions ont été administrées par voie intranasale à la dose de 2 mL dans chaque cavité nasale, une fois par jour pendant sept jours. Afin d'obtenir un contact maximal des produits testés avec la surface de la cavité nasale, les lapins ont été maintenus en position « tête vers le bas » pendant 10 l' administration. L'examen après le traitement. Le jour suivant le dernier traitement, les animaux ont été sacrifiés par surdosage des anesthésiques généraux : Zoletil (Virbac, France) et Rometar (Bioveta, République Tchèque). 15 Les cavités nasales des animaux ont été soumises à l'examen visuel immédiatement après l'euthanasie. Après l'examen macroscopique, les parties nasales des têtes des lapins ont été fixées dans la solution de 10% formaldéhyde pendant 24 heures, puis ont été dé-calcinées pendant 14 jours dans la solution d'acide hydrochlorique/eau (25:1). Puis, les nez des animaux ont été sectionnés transversalement sur quatre niveaux: A - au niveau des dents incisives, B - au niveau postérieur des incisives, C - au niveau 20 de la seconde crête de l'os palatin, et D - au niveau des premières prémolaires. Ensuite, les tissus ont été nettoyés à l'eau pendant 12 heures et incorporés dans la cire de paraffine par la méthode conventionnelle. Les sections histologiques d'épaisseur de 3 - 5 pm ont été préparées à l'aide de microtome. Pour examiner les cellules caliciformes et leur contenu glucosamine, les sections de tissus ont été colorées par alcian bleu à pH 2,5. Par la suite, certaines sections des tissus ont été re-colorées 25 avec de l'hematoxylin-eosin pour les examens histologiques consécutifs. L'étude morphologique des préparations histologiques a été effectuée à l'aide de microscope optique CarlZeissAxioScopeAl (Allemagne) à des grossissements de 25X, 50X, 100X, 200X et 400X. La microphotographie des échantillons a été réalisée à l'aide de la caméra digitale AxioCamlCc 1 et du logiciel AxioVisionRe1.4.8 (Allemagne). Les mesures morphométriques ont été réalisées à l'aide du 30 logiciel AxioVisionRel.4.8 (Allemagne). Le nombre de cellules caliciformes a été compté dans 1 mm de la zone respiratoire de l'épithélium. L'apparence, la sévérité de la rhinosinusite catarrhale aiguë, de la rhinosinusite purulente aiguë et de l'occurrence de l'hyperplasie post-inflammatoire des cellules caliciformes ont été évaluées par -30- l'évaluation du degré des lésions inflammatoires dans différentes zones: vestibule, les régions respiratoires et olfactives, et les sinus para-nasaux. Le degré de desquamation épithéliale et des lésions des glandes mucociliaires a été évalué sur une échelle de 0 à 3, ou: 5 0 - absence de lésion; 1- faible lésion; 2 - lésion modérée; 3 - lésions fortes. 10 Le degré d'infiltration leucocytaire et mononucléaire a été évalué sur une échelle de 0 à 3, ou: 0 - les cellules absentes; 1- le nombre des cellules mononucléaires présentes dans la zone d'examen est entre 1 et 5; 2 - le nombre des cellules mononucléaires présentes dans la zone d'examen est entre 6 et 10; 3 - le nombre des cellules mononucléaires présentes dans la zone d'examen est supérieur à 10. 15 Analyses statistiques. Tous les données ont été analysées à l'aide de la statistique descriptive. La normalité de la distribution des données a été vérifiée par le test de Shapiro-Wilks. En cas de distribution normale des données, la moyenne et l'erreur standard de la moyenne ont été calculées et présentées ensemble en tableau avec n 20 (nombre de valeurs). Dans le cas où les données ne correspondent pas aux critères de normalité, la médiane et les 1er et 3eme interquartiles ont été calculés. Les différences entre les groupes ont été analysées par les tests paramétriques ou non-paramétriques, en fonction du type de distribution. L'analyse des données qui suivent la distribution normale a été réalisée par le test de dispersion unifactorielle (ANOVA), puis l'analyse post-hoc supplémentaire a été effectuée par la méthode de 25 Tukey. Les données qui ne suivent pas la distribution normale ont été analysées par le test non paramétrique de Kruskal-Wallis, et les différences entre les groupes ont été analysées par le test de Mann-Whitney. La différence a été déterminée à un niveau significatif de 0,05. Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel Statistica 10.0 (StatSoftInc, USA). 30 Résultats. Les résultats de l'examen visuel. Tous les groupes de lapins ont présenté les mêmes signes de rhinite après la première administration de LPS : éternuement et éraflures de nez, qui correspondent au premier signe de la rhinosinusite. Le -31- troisième jour d'administration, le LPS a déclenché une congestion nasale et un oedème de la membrane muqueuse dans des zones visibles de la cavité nasale. Après la première administration des composés sous étude, un oedème et un écoulement nasal ont été observés. Aux 9ème et 10ème jours d'étude, les cas rares (1 parmi 6) de sécheresse de la cavité nasale et d'éternuement sans écoulement 5 ont été observés dans les groupes traités. Les résultats de l'examen histologique. La membrane muqueuse du vestibule nasal a présenté la structure histologique typique, représentée par un épithélium squameux stratifié, progressivement transformé en épithélium simple respiratoire. 10 Le nez intérieur a été tapissé par deux types de membranes muqueuses correspondant aux régions respiratoire et olfactive. La muqueuse de la région respiratoire a été constituée de l'épithélium pseudostratifié prismatique cilié, de la membrane basale et du tissu conjonctif lâche sous-jacent. L'épithélium de la région respiratoire a été composé des épithéliocytes ciliés, des cellules basales et des cellules caliciformes. La coloration histochimique avec Paldan bleu a révélé la présence de vésicules larges 15 contenant des glucosamines dans la plupart des cellules caliciformes, qui se réfère à l'activité fonctionnelle accrue de ces cellules. Les nombreuses glandes séro-mucineuses ont été observées dans la membrane basale. La région olfactive a été localisée sur les zones dorsales des cornets et sur le toit de la cavité nasale. L'épithélium olfactif a été constitué des cellules de soutien, des cellules olfactives et des cellules 20 basales. Le Tableau 3 présente les données morphométriques de la muqueuse nasale. Tableau 3. Résultats de l'étude morphométrique des cellules caliciformes (M±m, n=6). Groupes de lapins Cellules caliciformes Proportion des cellules positives à la coloration par alcian rapportée au nombre Nombre de cellules Nombre de cellules total de cellules caliciformes dans positives à la coloration caliciformes, en % 1 mm d'épithélium par alcian dans 1 mm d'épithélium -32- Contrôle non traité 71,4±3,48 40,2±4,00 28,8±3,57 Placebo-traité 45,7±9,66 34,0±3,46 16,0±4,04 extrait de pelure d'oignon 31,7±7,96* 49,4±3,11 16,8±5,30 quercétine+ 2-(3,4- 31,6±4,80* 52,4±3,18 17,1±3,38 dihydroxybenzoy1)-2,4,6- tri hydroxy-3(2H)- benzofuranone quercétine 47,2±12,33 43,0±6,46 21,3±6,49 quercétine-4'-glucoside 35,8±11,13 65,6±6,03* 21,8±6,78 acide protocatéchique 35,0±9,01 44,0±6,76 16,3±5,82 Résultats de l'analyse F6,35 = 2,6 F6,35 = 4,2 F6,35 = 0,8 statistique ANOVA p REVENDICATIONS1. Composition pour rincer la cavité nasale et les cavités sinusiennes pour les traitements curatif ou prophylactique des rhinites aiguë et chronique, des sinusites aiguë et chronique, comprenant: du chlorure de sodium et/ou du chlorure de potassium; de la quercétine, et facultativement au moins un agent actif du groupe polyphénolique choisi parmi les composés: quercétine-4'-glucoside, 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone, acide protocatéchique; et dans laquelle la quercétine peut être sous forme anhydrique avec une masse moléculaire approximative de 302 g/mol, ou sous- forme de quercétine hydrate avec une masse moléculaire approximative de 320 g/mol, ou sous forme de quercétine dihydrate avec une masse moléculaire approximative de 338 g/mol. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des impuretés dérivées de la quercétine, choisi parmi: quercétine-3'-glucoside, quercétine-7'-glucoside, diglucosides et triglucosides de la quercétine, dimers de quercétine en quantité inférieure à 5% de la quantité totale des agents actifs. 3. Composition sèche, selon la revendication 1, comprenant 97 - 99,77% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium et 0,23 - 3% en masse de quercétine. 4. Composition sèche, selon la revendication 1, comprenant 94 - 99,99% en masse de chlorure 20 de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,000001 - 3% en masse de quercétine et 0,000001 - 3% en masse de 243,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. 5. Composition sèche, selon la revendication 1, comprenant 91 - 99,99% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,000001 - 3% en masse de quercétine, 0,000001 - 3% en 25 masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,000001 - 3% en masse de quercétine-4'-glucoside. 6. Composition sèche, selon la revendication 1, comprenant 91 - 99,77% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,23 - 3% en masse de quercétine, 0,000001 - 3% en masse de 30 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,000001- 3% en masse d'acide protocatéchique. - 40 - 7. Composition sèche, selon les revendications 1, 2 comprenant 86 - 99,77% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium et de l'extrait des plantes contenant des flavonoides: 0,23 - 3% en masse de quercétine, 0,000001 - 3% en masse de quercétine-4'-glucoside et 5 0,000001 - 3% en masse d'acide protocatéchique, et d'autres impuretés, dérivées de quercétine en quantité jusqu'à 5 % en masse totale des agents actifs. 8. Composition sèche, selon les revendications 1, 2 comprenant 83 - 99,77% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium et de l'extrait des plantes contenant les flavonoides: 10 0,23 - 3% en masse de quercétine, 0,000001 - 3% en masse de quercétine-4'-glucoside, 0,000001 - 3% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,000001- 3% en masse d'acide protocatéchique, et d'autres impuretés, dérivées de quercétine en quantité jusqu'à 5 % en masse totale des agents actifs. 15 9. Composition liquide à base d'eau comprenant une composition sèche selon la revendication 3, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium et 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine. 10. Composition liquide à base d'eau comprenant une composition sèche selon la 20 revendication 4, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine et 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone. 11. Composition liquide à base d'eau comprenant une composition sèche selon la revendication 5, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de 25 sodium et/ou chlorure de potassium, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine-4'-glucoside. 12. Composition liquide à base d'eau comprenant une composition sèche selon la 30 revendication 6, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-2,4,6-trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse d'acide protocatéchique. -41- 13. Composition liquide à base d'eau- comprenant une composition sèche selon la revendication 7, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de sodium et/ou chlorure de potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en 5 masse de quercétine-4'-glucoside et 0,00000001- 0,03% en masse d'acide- protocatéchique, et d'autres impuretés, dérivées de quercétine jusqu'à 0,5% en masse totale des agents actifs. 14. Composition liquide à base d'eau comprenant une composition sèche selon la revendication 8, dans laquelle la solution ou suspension comprend 0,4 - 2% en masse de chlorure de 10 sodium et/ou chlorure de potassium, 0,0023 - 0,03% en masse de quercétine, 0,00000001 - 0,03% en masse de quercétine-4'-glucoside, 0,00000001 - 0,03% en masse de 2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2,4,6trihydroxy-3(2H)-benzofuranone et 0,00000001 - 0,03% en masse d'acide protocatéchique et d'autres impuretés, dérivées de quercétine jusqu'à 0,5% en masse totale des agents actifs. 15 15. Composition liquide, selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, dans laquelle la solution ou suspension contient en outre 0,1 - 0,5% en masse de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium ou un mélange des deux. 16. Composition, selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, qui comprend en outre un ou plusieurs ingrédients thérapeutiques choisis parmi les antibiotiques, les corticostéroïdes et/ou les 20 sels de cuivre, de manganèse et de soufre, les huiles essentielles et les excipients choisis parmi les supports pharmaceutiques, stabilisants, surfactants, conservateurs. 17. Procédé de préparation de compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant: 25 a). La dissolution des agents actifs et de chlorure de sodium ou chlorure de potassium dans l'eau chauffée jusqu'à 80 - 100 °C. Puis, refroidissement de la solution, suivi de congélation et lyophilisation; ou b). La dissolution des agents actifs dans l'eau chauffée jusqu'à 80 - 100 °C. Puis, refroidissement de la 30 solution, ajout de chlorure de sodium ou chlorure de potassium, suivi de congélation et lyophilisation; ou - 42 - c). Les agents actifs sont dissouts dans un solvant organique, préférablement dans de l'éthanol ou du méthanol dilué avec de l'eau. La proportion solvant organique/eau étant comprise entre 50/50 et 90/10. Le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium est dissout dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées à température ambiante, puis congelées et lyophilisées; ou 5 d). La poudre de l'agent actif est mélangée avec du chlorure de sodium ou chlorure de potassium. 18. Procédé de préparation de compositions sèches selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'agent actif est issu d'un extrait qui est préparé en utilisant une pelure d'oignon broyée, qui est 10 mélangée avec de l'eau froide en proportion 0,1-2 g / 50 mL; amené à bouillir, et on laisse frémir pendant 30 min à température d'ébullition. Le liquide est refroidi, filtré et lyophilisé. 15 25 30