FR 3062797 A1 20180817 FR 1751101 A 20170210 1 Gélule à libération gastro-intestinale destinée à être utilisée dans une méthode permettant de désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide 1. Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui de la composition pharmaceutique et des indications médicales. Plus précisément, l'invention concerne une gélule à libération gastro-intestinale comprenant un coeur et une enveloppe, ledit coeur comprenant une composition d'arachides, ladite gélule étant destinée à être utilisée dans une méthode d'immunothérapie orale permettant de désensibiliser un sujet allergique à l'arachide, et/ou d'induire une tolérance à l'arachide chez un sujet allergique à cet allergène. Ladite gélule est également destinée à diagnostiquer une allergie à l'arachide chez un sujet. 2. Art antérieur L'allergie à l'arachide touche 1% à 2 % de la population pédiatrique. Elle occupe la première place des allergies alimentaires chez l'enfant de plus de 3 ans. Contrairement à l'allergie à l'oeuf de poule ou au lait de vache, l'allergie à l'arachide ne disparaît que dans 20 % des cas (Rancé et al, Clin. Exp. Allergy, 2005, 35 :167-172). Elle est potentiellement grave : l'ingestion de petites quantités d'arachide peut en effet conduire à des réactions graves voire létales. Ces réactions sont consécutives d'un mécanisme médié par les Immunoglobulines de type E (IgE), tant pour la réaction princeps - qui conduit au diagnostic d'allergie à l'arachide - que pour les réactions ultérieures et imprévisibles lors d'ingestions accidentelles ou masquées. Ces réactions allergiques survenant après l'ingestion de l'allergène comprennent des manifestations respiratoires (toux spasmodique, dyspnée, crise d'asthme), cutanées (urticaire, chémosis, angio-oedème atteignant la peau ou les muqueuses des voies aériennes supérieures responsable de dyspnée laryngée), digestives (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées) ou générales, allant du simple malaise à l'anaphylaxie aiguë avec ou sans collapsus cardio-vasculaire générateur de 3062797 2 choc. Ces symptômes sévères sont en particulier rapportés à la fraction allergénique ara h2 de l'arachide, mais aussi aux autres allergènes de stockage de l'arachide tels que ara hl et ara h3. Il peut aussi s'agir d'atteinte des voies aériennes supérieures (rhinite, conjonctivite, ou syndrome oral avec prurit, érythème ou oedème atteignant 5 la cavité buccale, voire le pharynx) ou digestives supérieures dont l'oesophagite à éosinophiles. Le dégoût vis-à-vis de l'arachide fait partie des signes classiques de la maladie. Ces signes sont souvent associés et des stades de gravité ont été décrits dans la littérature (Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J et al, The diagnosis and management of anaphylaxis:an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol. 10 2010;126:477-80). Les enfants allergiques à l'arachide sont donc exposés en permanence au risque anaphylactique qui fait régulièrement l'objet de mises au point dans la littérature médicale (Food allergy and Anaphylaxisguidelines ; European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2014). Le diagnostic d'allergie à l'arachide ne pose pas de problème devant une histoire 15 clinique évocatrice de réaction après ingestion, chez un patient sensibilisé par un contact préalable avec l'arachide. La positivité d'un test cutané et d'un dosage d'IgE spécifiques sériques à l'arachide témoigne de la sensibilité du patient à l'arachide. En cas de doute sur la responsabilité de l'arachide, la pratique d'un test de provocation par voie orale (TPO) est nécessaire pour étayer la relation entre l'allergène et la 20 réaction qu'il provoque. Ainsi le TPO est considéré comme « l'étalon-or » pour poser le diagnostic de certitude de l'allergie à l'arachide, surtout s'il est pratiqué en double aveugle et contre placebo (DACP). Il est aussi utilisé pour déterminer le seuil réactogène à l'arachide et permettre ainsi d'adapter les mesures d'éviction. Sa pratique implique des mesures particulières de prévention. Il doit être réalisé dans un 25 service habitué à sa réalisation (protocole précis, mesures thérapeutiques anticipées) et apte à faire face à une réaction suraiguë (service de réanimation à proximité). Pour pallier l'effet nocebo, le recours à la technique du double aveugle (patient et médecin aveugles) est recommandé. Le goût et l'odeur spécifiques de l'arachide sous forme native rendent cependant cette pratique difficile, considérant notamment 30 la pratique consistant à mélanger la composition d'arachide au bol alimentaire. A titre 3062797 3 de précision, l'effet nocebo est le pendant négatif de l'effet placébo. Il est de nature psychologique. Plus précisément, il apparaît lorsque le patient développe des effets secondaires nuisibles même en consommant une substance inerte. Le développement de ces effets secondaires néfastes vient du fait que le patient est convaincu que la 5 substance qu'on lui présente est nuisible ou qu'elle va avoir des effets nuisibles sur sa personne. Dans le cas de l'arachide, les patients seraient prompts à développer des allergies s'ils pensent être allergiques à l'arachide, ou à tout le moins à déclencher une réaction allergique à des seuils bien moindres. La prise en charge thérapeutique de l'allergie à l'arachide était jusqu'à ces 10 dernières années limitée à l'éviction alimentaire stricte de l'arachide. Le constat de la fréquence plus élevée des réactions graves après ingestion accidentelle d'arachide, chez les patients suivant une éviction stricte comparée à celle des enfants qui suivent une éviction relative, a conduit à pratiquer ces dernières années des protocoles d'induction de tolérance à l'arachide. Une évaluation selon la méthode Cochrane n'a 15 cependant pas permis de valider complètement le concept, malgré les résultats de plusieurs études, en l'absence de contrôle par placebo. Les méthodes d'immunothérapie ont pour but réduire le risque de réaction sévère voire mortelle après ingestion accidentelle d'arachide et d'améliorer la qualité de vie des patients atteins de cette maladie. Les méthodes les plus répandues 20 consistent en l'administration d'arachide par voie orale. Elles comportent une phase d'incrémentation des ingesta qui a pour but une désensibilisation à l'allergène (qui impose au patient de continuer à ingérer des petites d'allergène pour être protégé), puis une phase de tolérance qui protège le patient alors qu'il n'ingère plus l'allergène au quotidien. Tel que rapporté dans de nombreuses publications scientifiques, ces 25 inductions de tolérance par voie orale sont conventionnellement réalisées par mélange de la composition d'arachide ou équivalent au bol alimentaire. En effet, il est communément reconnu qu'il est préféré, voire indispensable, d'exposer les cellules immunitaires de la cavité buccale et de l'oesophage à la composition d'arachide. Par ailleurs, des travaux sont en cours soit avec de faibles doses appliquées sur la 30 muqueuse buccale par voie sublinguale, soit sous forme de doses plus importantes 3062797 4 ingérées au sein du bol alimentaire. En l'état actuel de la littérature l'immunothérapie n'est pas validée comme une technique de traitement de l'allergie à l'arachide, pour des raisons tenant à l'acceptabilité du traitement et la compliance des patients, et surtout aux effets secondaires de ces techniques d'immunothérapie orale, notamment 5 aux effets secondaires secondaires digestifs, dont l'cesophagite à Eosinophiles, et aux réactions anaphylactiques. D'autres méthodes basées sur l'application épicutanée sous forme de patchs contenant de l'arachide ont été récemment développés. Cependant, la pénétration transdermique de l'allergène arachide est moindre que celle de l'immunothérapie par voie orale et peut varier en fonction de la qualité fonctionnelle 10 de la peau (déficit en filaggrine mis en évidence chez les sujets atopiques, âge, sexe race,...). Après ingestion accidentelle, les doses qui pénètrent dans l'organisme sont souvent élevées : on peut donc douter de l'efficacité de la désensibilisation transcutanée dans ce cas. Il existe donc un besoin de proposer un moyen simple, efficace et sécurisé de 15 désensibiliser les patients à l'arachide. 3. Objectifs de l'invention L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur, notamment en matière d'acceptabilité, d'efficacité et de sécurité par la 20 réduction des effets secondaires. Plus précisément, un objectif de l'invention est de fournir, dans au moins un mode de réalisation, une composition permettant de désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez les sujets allergiques à l'arachide. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de 25 réalisation, une composition permettant de diagnostiquer une allergie chez un sujet. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de réalisation, une composition permettant de désensibiliser un sujet allergique à l'arachide de manière exhaustive et définitive. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de 30 réalisation, une composition destinée à être utilisée dans une méthode permettant de 3062797 5 désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide, tout en masquant efficacement le goût, la couleur et l'odeur, en éliminant ainsi le dégoût alimentaire vis à vis de cet allergène. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de 5 réalisation, une composition destinée à être utilisée dans une méthode permettant de désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide, en réduisant les effets secondaires, notamment le risque d'oesophagite à éosinophile et de réaction anaphylactique. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de 10 réalisation, une composition destinée à être utilisée dans une méthode permettant de désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide, tout en minimisant la survenue de l'effet nocebo. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de réalisation, une composition destinée à être utilisée dans une méthode permettant de 15 désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide âgé de 1à 18 ans. 4. Exposé de l'invention Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à 20 l'aide d'une gélule ingérée par voie orale à libération gastro-intestinale, destinée à être utilisée dans une méthode permettant de désensibiliser un sujet allergique à l'arachide et/ou d'induire une tolérance à l'arachide chez un sujet allergique à cet allergène, ladite gélule comprenant une enveloppe et un coeur, ledit coeur comprenant une composition comprenant de l'arachide, au moins une huile, au moins un premier 25 excipient pulvérulent, et optionnellement au moins un second excipient prébiotique. Par « gélule », on entend une forme galénique telle qu'une gélule ou une capsule, à enveloppe dure ou molle, contenant en son coeur une quantité fixe de composition d'arachide ainsi qu'une quantité fixe d'excipients. La composition d'arachide est donc isolée au sein de la gélule, et n'est rendue disponible qu'après 30 ouverture de la gélule et/ou rupture de l'enveloppe. Les gélules selon l'invention se 3062797 6 distinguent donc des formes ingérées isolement ou au sein du bol alimentaire sous forme de comprimés non-enveloppés, des poudres et suspensions liquides, en ce que le principe actif (à savoir l'arachide présentement) n'est pas immédiatement disponible. 5 Par « à libération gastro-intestinale », on entend une gélule dont l'ouverture de la gélule et/ou la rupture de l'enveloppe se produit au niveau de l'estomac et/ou de l'intestin grêle. En d'autres termes, l'intégrité de la gélule est préservée lors de l'ingestion par la bouche et son passage via l'oesophage. L'ouverture de la gélule et/ou la rupture de l'enveloppe se produit sous l'action mécanique et physiologique de 10 l'estomac et/ou de l'intestin grêle. On calcule le pourcentage massique par la formule suivante : Pourcentage massique d'un composé A (%) = (masse de A/ masse totale de la composition) x 100. Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait nouvelle et originale d'administrer par voie orale de l'arachide tout en masquant l'odeur, la couleur et la 15 saveur caractéristiques de l'arachide et en minimisant le risque de réaction allergique ou de choc anaphylactique. En particulier, la gélule selon l'invention est destinée à être utilisée dans une méthode permettant de désensibiliser et/ou de rendre tolérant (induire une tolérance chez) un sujet allergique, tout en évitant le contact avec les muqueuses buccale, 20 pharyngée et de l'oesophage, lesquelles sont riches en cellules immunitaires et en cellules présentatrices de l'antigène notamment. Les cellules présentatrices de l'antigène sont des cellules du système immunitaire qui présentent à leur surface un fragment antigénique de la molécule ou de l'organisme étranger, ici l'allergène. Ces cellules peuvent être des monocytes, des 25 macrophages, des lymphocytes B ou des cellules dendritiques. Schématiquement, cette présentation de l'antigène par des cellules immunitaires permet une activation spécifique des lymphocytes T qui vont reconnaître l'épitope de la molécule ou de l'organisme étranger(e) pour pouvoir ensuite l'éliminer. Les inventeurs proposent donc de shunter la cavité buccale, le pharynx et 30 l'oesophage, et leur système immunitaire réactif pour éviter la survenue de réaction 3062797 7 allergique chez le patient à chaque tentative de désensibilisation, ce qui mettrait de fait un terme à la démarche thérapeutique. En effet, les patients allergiques à l'arachide déclenchent des réactions plus ou moins violentes en cas de mise en contact. L'imprévisibilité de ces réactions et de leur intensité implique de s'entourer de 5 précautions particulières lors d'un protocole d'immunothérapie à l'arachide. De plus, la survenue d'une réaction allergique répétée ou sévère implique l'arrêt du protocole de désensibilisation. L'évitement d'une réaction allergique trop violente est donc crucial pour la poursuite et le succès d'un procédé de diagnostic d'une allergie et/ou de désensibilisation aux arachides. En plus de ces réactions aigues à l'ingestion, le 10 shunt décrit ci-dessus permettra de réduire le risque de survenue de manifestations chroniques de l'allergie, en particulier au niveau local de l'cesophagite à éosinophiles. A noter que cette approche va à l'encontre de nombreuses approches actuellement pratiquées, qui consiste à mélanger la composition d'arachide avec le bol alimentaire. Par ailleurs, la muqueuse de l'intestin grêle est dotée de nombreuses cellules 15 présentatrices d'antigène spécialisées, notamment de phagocytes mononucléés à type de macrophages ou de cellules dendritiques. Les cellules dendritiques intestinales constituent ainsi un ensemble de sous-populations hétérogènes exprimant de façon différentielle un certain nombre de marqueurs phénotypiques, dont CD103, CD11b, CD172a/SIRPa et CX3CR1. Ces sous-populations ont des caractéristiques fonctionnelles 20 différentes, en particulier certaines seraient fondamentales dans la mise en place de la tolérance orale aux antigènes alimentaires, notamment les cellules dendritiques migratrices CD103+CD1113- et dans une moindre mesure CD103+CD11b+. En effet, en condition homéostasique, après migration dans les ganglions lymphatique mésentériques, ces cellules auraient la capacité de produire de l'acide rétinoïque grâce 25 à une enzyme, la RALDH2 (retinaldehyde dehydrogenase 2), ainsi que du TGF-13 et exprimeraient l'IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase). L'ensemble de ces éléments permettraient la conversion des lymphocytes T naïfs en T régulateurs périphériques CD4+CD25+FoxP3 et leur homing dans la muqueuse intestinale. Ces lymphocytes seraient ensuite eux-mêmes impliqués dans l'inhibition des réponses Th2 et IgE 30 spécifiques aux antigènes alimentaires, et dans la promotion des réponses IgG4. Les 3062797 8 cellules dendritiques pourraient également favoriser le fonctionnement d'autres lymphocytes T régulateurs, de type Th3 par exemple, ainsi que celui des ILC (Innate Lymphoïd cells) ou des lymphocytes B régulateurs. Une perturbation du fonctionnement des cellules dendritiques pourra ainsi rompre l'équilibre délicat 5 immunité vs tolérance, générant l'apparition d'une réponse de type Th2 et d'une hypersensibilité aux allergènes alimentaires. La gélule selon l'invention permet de libérer l'arachide au niveau de l'intestin grêle et de mettre en contact ces cellules dendritiques intestinales avec l'antigène contenu dans la composition d'arachide. Ainsi, en ciblant ces cellules dendritiques intestinales (sans l'intervention des cellules 10 présentatrices de l'oropharynx), notre immunothérapie « à libération gastro- intestinale » joue directement sur les cellules supportant réellement in vivo l'induction de tolérance orale et permet d'optimiser notre protocole d'immunothérapie. A noter que le contact entre les cellules dendritiques intestinales et les allergènes pourra avoir lieu selon trois voies préférentielles, 1) par contact direct grâce à l'émission 15 d'extensions cytoplasmiques par les cellules dendritiques CX3CR1+ et CD11b+ de la Lamina proprio passant entre les cellules épithéliales et capturant les allergènes alimentaires directement dans la lumière intestinale ; 2) par contact indirect suite à la transcytose des allergènes au travers des cellules M situées au-dessus des plaques de Peyer ; 3) par contact indirect via les cellules épithéliales intestinales capables 20 d'internaliser les allergènes à leur pôle apical, de sécréter ensuite un environnement cytokinique tolérogène à leur pôle basal au contact des cellules dendritiques, ainsi que des exosomes portant des peptides allergéniques. Par conséquent, la stimulation des cellules présentatrices de l'antigène au niveau de l'intestin grêle est une voie intéressante pour stimuler le système immunitaire du 25 patient en limitant les risques de réaction allergique. En évitant le contact avec les muqueuses buccale, pharyngée et de l'oesophage, la composition selon l'invention permet d'une part de rendre possible la désensibilisation, et d'autre part d'alléger les précautions prises lors des tests de désensibilisation ou de l'ingestion du traitement. Le masquage du goût, de la couleur et de l'odeur caractéristiques de l'arachide 30 permet en outre de réduire considérablement, sinon de supprimer, l'effet nocébo. En 3062797 9 effet, il est notable que les patients souffrant d'allergie à l'arachide présentent une aversion alimentaire qui constitue un symptôme caractéristique de la maladie. En ingérant de façon consciente et visible de l'arachide, dont ils connaissent l'effet délétère, ils sont susceptibles de développer des symptômes en tout point identiques 5 à ceux d'une réaction allergique. Selon l'invention, la gélule permet aussi de respecter au mieux le principe du test en double aveugle. Si nécessaire, tel qu'illustré présentement, l'arachide peut être conditionnée au préalable. Par exemple, l'arachide peut être conditionnée sous forme de pâte, par exemple par ajout d'une huile. La pâte d'arachide constituera alors la matière 10 première de la composition d'arachide. La présence d'un premier excipient pulvérulent est utile en ce qu'il permet d'obtenir une composition d'arachide sous forme pulvérulente (poudre), indépendamment de la matière première utilisée, telle qu'une pâte d'arachide. Cette forme facilite la préparation et le conditionnement de la composition d'arachide. 15 La présence d'un second excipient prébiotique permet de renforcer la flore commensale et de contribuer à renforcer l'immunité du sujet traité. La formulation de la composition d'arachide avec ces premier et second excipients permet également de modifier l'absorption de l'arachide par la muqueuse intestinale. 20 La gélule ainsi optimisée permet de garder une présentation de l'allergène sous forme intacte et de répondre ainsi à l'objectif d'immunothérapie à l'arachide. La gélule selon l'invention comprend préférentiellement une composition d'arachides grillées, très préférentiellement une composition d'arachides grillées et 25 non-dégraissées. La gélule selon l'invention comprend préférentiellement entre 10 mg et 1000 mg, très préférentiellement entre 10 mg et 750 mg, encore très préférentiellement entre 10 mg et 500 mg d'arachide. Ladite composition selon l'invention peut comprendre entre 5% et 70% 30 d'arachide, par rapport au poids total de la composition. En outre, ladite composition 3062797 10 peut comprendre entre 15% et 55% du premier excipient pulvérulent, par rapport au poids total de la composition. De même, ladite composition peut comprend entre 10% et 75% du second excipient prébiotique, si présent, par rapport au poids total de la composition. 5 La gélule peut prendre différentes tailles. La taille de la gélule peut être adaptée à sa masse, tout en respectant la notion d'aveugle pharmaceutique. Ainsi, en ce qui concerne les principes actifs, excipients et autres composés, leurs proportions respectives pourront être ajustées de telle sorte à ce que la dose appropriée de principes actifs soit ingérée par le sujet à traiter, en fonction de l'étape en cours. 10 De manière avantageuse, la composition d'arachide comprend entre 10% et 40%, préférentiellement entre 10% et 30%, très préférentiellement entre 15% et 25%, de protéines allergéniques par rapport au poids total de ladite composition. En effet, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était préférable, pour éviter les réactions allergiques au cours du protocole d'immunothérapie, et afin d'assurer une 15 désensibilisation effective, d'utiliser des arachides ayant une proportion limitée en protéines allergéniques, c'est-à-dire inférieure à 40%, en lieu et place d'arachides ayant une proportion élevée en protéines allergéniques. En corollaire, ladite composition en arachide comprend entre 10% et 15% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara hl, entre 2% et 10% des protéines 20 totales pour la fraction allergénique Ara h2 et entre 10% et 20% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara h3 ; préférentiellement environ 12% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara hl, environ 6% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara h2 et environ 15% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara h3, en poids de la fraction protéique de ladite composition. Cette 25 composition particulière en allergènes, présents dans des proportions limitées permet de réunir les fractions allergéniques les plus fréquentes parmi la grande diversité des variétés d'arachide. Ainsi, la gélule selon l'invention présente un caractère exhaustif et universel pour la désensibilisation à l'allergie aux arachides. Il est en effet intéressant qu'un patient/sujet puisse être désensibilisé à différentes fractions allergéniques 30 simultanément, de sorte qu'il puisse reprendre une vie normale sans se soucier de la 3062797 11 variété d'arachide utilisée dans un plat ou ayant potentiellement contaminé le produit alimentaire. Ladite gélule comprend préférentiellement une huile étant de l'huile de 5 tournesol. L'allergie à l'huile de tournesol est exceptionnelle et n'expose pas au risque de réaction sévère. Il n'est en effet pas rare que les patients allergiques à l'arachide présentent d'autres sensibilisations ou allergies alimentaires, et en particulier à l'huile de noix, de noisette voire de colza. Ladite composition peut comprendre entre 0,5% et 5% de ladite huile, par rapport au poids totale de ladite composition. 10 Ladite gélule comprend un premier excipient pulvérulent étant préférentiellement le phosphate tricalcique, très préférentiellement un premier excipient pulvérulent choisi parmi le phosphate tricalcique bêta, le phosphate tricalcique alpha, et leur mélange ; alternativement le phosphate tricalcique bêta ou le phosphate tricalcique alpha. La formulation de la composition d'arachide avec le 15 phosphate tricalcique est avantageuse, en comparaison des autres excipients pulvérulents. En effet, le phosphate tricalcique est un adjuvant potentiel de l'immunité. Cette fonction contribue donc à la désensibilisation du sujet traité. Ladite gélule peut comprendre en outre un second excipient prébiotique étant préférentiellement le lactose, très préférentiellement le lactose monohydratée. La 20 formulation de la composition d'arachide avec un second excipient prébiotique, notamment le lactose, est avantageuse en ce que ledit second excipient prébiotique contribue à améliorer la qualité de la flore commensale digestive, laquelle est essentielle en ce qu'elle contribue grandement à « l'éducation » du système immunitaire, et en ce qu'elle est un facteur essentielle dans la limitation de la 25 survenue de phénomènes allergiques (à l'échelle de la population). Ladite gélule selon l'invention comprend entre 20 mg et 315 mg du premier excipient pulvérulent et/ou entre 0 mg et 100 mg du second excipient prébiotique . 3062797 12 L'enveloppe de ladite gélule est préférentiellement opaque ce qui permet d'éviter que le patient et/ou le praticien ne distingue la gélule contenant la composition d'arachides d'un placebo par exemple. A ce titre, la gélule selon l'invention peut également comprendre un opacifiant et/ou des colorants dans son 5 enveloppe, dans la mesure de leur inertie au plan allergénique. L'enveloppe de la gélule peut comprend un corps et une tête, la tête étant fixée sur le corps pour refermer la gélule. En particulier, la gélule fermée peut avoir une longueur comprise entre 5 mm et 30 mm. La tête de l'enveloppe peut présenter une 10 longueur comprise entre 5 mm et 15 mm et un diamètre compris entre 4,5 mm et 10 mm. Le corps de l'enveloppe peut présenter une longueur comprise entre 5 mm et 25 mm et un diamètre compris entre 4,5 mm et 10 mm. La gélule telle que définie précédemment peut être utilisée pour la 15 détermination du seuil de réaction d'une allergie à l'arachide. Ce seuil est déterminé in vivo par la pratique d'un test de provocation. Celui-ci justifie des mesures de prévention particulières et une équipe habituée ainsi que la présence d'un service de réanimation à proximité. La survenue d'une réaction clinique objective, même isolée, définit le seuil de reactivité (tableau 4), (Rancé F., Deschildre A, Villard-Truc F, Gomez 20 SA, Paty E, Santos C, Couderc L, Fauquert JL, De Blic J, Bidat E, Dupont C, Eigenmann P, Lack G, Scheinmann P, SFAIC and SP2A workgroup on OFC in children. Oral food challenge in children : an expert review. Position paper of the Section of Pediatrics of the French Society of Allergology and Clinical Immunology (SFAIC) and of the Pediatric Society of Pulmunology and Allergology (SP2A). Eur Ann Allergy Clin Immunol 25 2009;41;2:35-49.). Le diagnostic de l'allergie à l'arachide doit être préférentiellement basé sur la pratique d'un test de provocation orale (TPO) en double aveugle au cours duquel de l'arachide ou ses allergènes sont administrés au patient. L'odeur et la saveur caractéristique de l'arachide rendent le respect du double aveugle ou le diagnostic 30 difficile. Par ailleurs, la possibilité qu'une réaction survienne ou soit intensifiée par la 3062797 13 connaissance de la présence de l'allergène n'est jamais à exclure. La gélule, en dissimulant l'aspect, l'odeur, la couleur et la saveur de son contenu, permet d'éviter tous ces inconvénients. De plus, la présence d'au moins un premier excipient pulvérulent et optionnellement d'au moins un second excipient permet d'améliorer 5 son absorption intestinale. Ceci est particulièrement intéressant lorsqu'il s'agit de déterminer avec précision la valeur seuil de réactivité. L'invention concerne tout particulièrement la gélule telle que définie précédemment pour son utilisation dans une méthode permettant de désensibiliser 10 et/ou de rendre tolérant (induire une tolérance chez) un sujet allergique à l'arachide. La démarche de désensibilisation peut également être désignée par les expressions « immunothérapie spécifique » ou « vaccinothérapie des allergies ». La désensibilisation consiste à réhabituer l'organisme à un allergène progressivement, par le biais d'une administration de doses croissantes d'une composition comprenant 15 l'allergène, jusqu'à obtention de la dose efficace. Le patient désensibilisé présente ensuite des réactions allergiques beaucoup plus modérées en présence du ou des allergènes en cause. Dans le cas des patients allergiques à l'arachide, la désensibilisation leur permet de consommer des aliments potentiellement en contact avec des arachides, voire des aliments en contenant. 20 Le sujet à désensibiliser est préférentiellement âgé de 1 an à 18 ans. Les enfants et les adolescents sont particulièrement exposés à l'ingestion accidentelle d'arachide. Par exemple, les enfants ou adolescents peuvent être exposés à l'arachide en mangeant à la cantine, en partageant des friandises avec leurs camarades d'école ou 25 par eux-mêmes car non conscients de la présence potentielle de l'arachide ou de ses traces dans les produits alimentaires. La démarche de désensibilisation présente donc un intérêt tout particulier chez les enfants et les adolescents. Alternativement, le sujet peut être âgé de 18 ans ou plus. 3062797 14 De manière avantageuse, la gélule selon l'invention est fournie et administrée oralement (ingérée) sous une forme non-ouverte et non-mélangée au bol alimentaire. Le maintien de l'intégrité de la gélule lors de l'ingestion est essentielle présentement en ce qu'elle évite de mettre en contact les cellules immunitaires présentes au niveau 5 de la cavité buccale, du pharynx et de l'oesophage avec l'arachide. Ainsi, l'arachide n'est mis au contact que des cellules immunitaires de l'estomac et de l'intestin grêle. Bien que de nombreux protocoles imposent l'ouverture des gélules et/ou la rupture des enveloppes avant ingestion, pour mélange au bol alimentaire, les inventeurs ont démontré que « court-circuiter » le système immunitaire de la cavité buccale, du 10 pharynx et de l'oesophage, et ciblé spécifiquement le système immunitaire de l'estomac et de l'intestin grêle, permet d'obtenir une méthode de désensibilisation efficace, tout en minimisant les risques de réactions allergiques. La méthode d'immunothérapie selon l'invention consiste en une phase 15 d'induction d'une réponse tolérogène du système immunitaire et/ou désensibilisation, suivie d'une phase d'entretien ou maintenance. La phase de désensibilisation peut consister en l'administration quotidienne par au moins une gélule d'une dose moyenne croissante d'arachide de 10mg à 2g pendant 20 à 28 semaines, préférentiellement pendant 24 semaines. La dose moyenne 20 d'arachide est préférentiellement augmentée jusqu'à un facteur maximum de 2 par palier tous les 10 à 18 jours, préférentiellement tous les 14 jours. Les doses moyennes croissantes d'arachide peuvent être, par exemple : 10mg/jour, 20mg/jour, 40mg/jour, 80mg/jour, 160 mg/jour, 300mg/jour, 500mg/jour, 750mg/jour, 1000mg/jour, 1250mg/jour, 1500mg/jour, et 2000mg/jour. 25 La phase d'entretien peut consister en l'administration d'une dose moyenne quotidienne d'arachide de l'ordre de 2g, préférentiellement une dose moyenne quotidienne d'arachide comprise entre 2g et 5g. La phase d'entretien est mise en oeuvre avec des sujets âgés de 1 à 18 ans, alternativement des sujets de 18 ans ou plus, tolérant une dose cumulée d'arachide supérieure à 2g. 30 3062797 15 Dans un autre aspect, la présente invention concerne également une gélule à libération gastro-intestinale, telle que définie ci-contre, destinée à être utilisée par voie orale dans une méthode permettant de diagnostiquer une allergie à l'arachide chez un sujet. 5 5. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation préférentiel, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et de la figure annexée 10 présentant un synoptique du déroulement du protocole de l'étude clinique. La Figure 1 représente un premier diagramme schématisant le déroulement de l'étude. La Figure 1 représente un premier diagramme schématisant le déroulement de l'étude. 15 6. Description d'un mode de réalisation de l'invention Le principe général de l'invention repose sur la formulation de gélules comprenant une pâte d'arachide pouvant servir d'une part au diagnostic fiable et précis d'une allergie aux arachides et du seuil de déclenchement de l'allergie, et d'autre part à la désensibilisation de l'allergie aux arachides. La formulation sous forme 20 de gélules permet donc d'éviter, ou à tout le moins de fortement réduire, l'effet nocebo pouvant fausser les tests de diagnostic d'une allergie aux arachides. Elle permet également de connaître de manière précise et simple la dose d'arachide administrée au patient. Enfin, elle facilite le protocole de désensibilisation du patient, notamment en évitant tout contact avec la muqueuse buccale riche en cellules 25 immunitaires. 6.1. Exemples de compositions de gélules selon l'invention La pâte d'arachide servant de matière première est composée à 95.7% de cacahuètes, 4.3% d'huile de tournesol ainsi qu'au moins un excipient, à savoir le 30 phosphate tricalcique (excipient pulvérulent), et optionnellement le lactose (excipient 3062797 16 prébiotique). La pâte d'arachide est obtenue par mélange de l'arachide avec ladite huile, afin d'obtenir une matière première. Cette pâte d'arachide est ensuite mélangé à des excipients, afin d'obtenir une composition d'arachide selon l'invention. Ainsi, la pâte d'arachide est incorporée sous forme de poudre dans des gélules de différentes 5 tailles. Les tailles des gélules correspondent à des standards bien précis. L'enveloppe de chaque gélule est composée d'une tête et d'un corps, le corps étant rempli de la pâte d'arachide avant que la tête ne vienne refermer le corps. Les gélules selon l'invention peuvent prendre toutes les tailles de la taille 000 (la 10 plus grande) à la taille 4 (plus petite). Tableau 1- Détail du standard des tailles de gélules 000 00 0 1 2 3 4 Longueur gélule fermée 26,1 23,3 21,7 19,4 18,0 15,9 14,3 (mm) Longueur du corps (mm) 22,2 20,2 18,4 16,6 15,3 13 ,6 12,2 Longueur de la tête 12,9 11,7 10,7 9,8 8,9 8,1 7,2 (mm) Diamètre du corps (mm) 9,5 8,2 7,3 6,6 6,1 5,6 5,0 Diamètre de la tête 9,9 8,5 7,6 6,9 6,3 5,8 5,3 (mm) Source : Technical Reference File, 1ère Edition CAPSUGEL- Gélules Coni-Snap 15 On formule selon toute méthode bien connue de l'homme de l'art différentes gélules renfermant la pâte d'arachide et un excipient. Tableau 2 - Exemples de composition de gélules selon l'invention Pâte Phosphate Lactose Taille de la Dosage (mg) d'arachide tricalcique (mg par gélule) gélule 3062797 17 (mg par gélule) (mg par gélule) 10 10.43 20.86 90 4 20 20.86 41.72 50 4 40 41.72 41.72 20 3 80 83.44 83.44 0 3 160 166.88 166.88 0 0 250 260.75 260.75 100 00 300 312.9 312.9 0 00 500 521.5 180 100 00 La teneur en protéines de la pâte d'arachide est quantifiée à partir d'échantillons d'arachide brute non grillée. Ceci permet, d'une part, de rendre accessible à l'extraction les protéines de réserve contenues dans la graine et d'autre 5 part, d'éviter les réactions de Maillard nuisibles au dosage. Les extraits protéiques sont ensuite quantifiés par la méthode à l'acide bicinchoninique. Pour l'arachis hypogeae L utilisée, la composition en allergènes principaux de la pâte de cacahuète a été analysée et quantifiée par la méthode Elisa. Elle s'élève respectivement à 12%, 15% et 6% pour les taux d'Ara h 1, d'Ara h 3 et d'Ara h 2. 10 Tableau 3 - Teneurs en fractions allergéniques Ara hl, Ara h2 et Ara h3. Dosage Pâte Protéine Ara h 1 Ara h 3 Ara h 2 Taille de (mg) d'arachide (mg) (mg) (mg) (mg) la gélule (mg par gélule) 10 10.43 2,2 0,26 0,33 0,13 4 20 20.86 4,38 0,53 0,66 0,26 4 40 41.72 8,76 1,05 1,3 0,53 3 80 83.44 17,52 2,1 2,63 1,05 3 160 166.88 35,04 4,2 5,26 2,1 0 3062797 18 250 260.75 54,76 6,6 8,2 3,3 00 300 312.9 65,71 7,9 9,86 3,9 00 500 521.5 109,52 13,1 16,4 6,6 00 6.2. Essai clinique sur une population adolescente L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité d'un protocole de 5 désensibilisation à l'arachide par ingestion de doses croissantes d'arachide jusqu'à un maximum de 2 grammes par jour. La désensibilisation vis-à-vis de l'arachide sera définie par l'absence de symptôme objectif clinique après ingestion d'une dose cumulée de 2 g d'arachide lors d'un Test de Provocation Orale (TPO) en Double Aveugle Contre Placebo (DACP) au terme de la phase d'induction du protocole (TPO2). 10 Choix de la population étudiée Les protocoles d'induction de tolérance à l'arachide se sont intéressés à des populations très hétérogènes d'enfants âgés de 1 à 18 ans. A ce jour, le déposant ne connaît pas d'étude clinique ayant inclus uniquement des adolescents. Or, 15 l'adolescence est une période particulièrement à risque de réaction après ingestion accidentelle. En effet, l'adolescent est moins sujet à guérison spontanée que l'enfant plus jeune. Par ailleurs, l'utilisation de doses fixes d'arachide, dans des protocoles d'induction de tolérance ou des tests diagnostic (TPO), sont plus homogènes en rapport à la surface corporelle. 20 Le seuil de 500 mg d'arachide détermine l'état de traces pour une quantité de 1000 g d'aliment natif (ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/010/y4705f/y4705f02.pdf). La dose de 2 g, soit le quadruple du seuil de « trace », permet de caractériser l'acquisition d'une tolérance aux traces d'arachide. Ainsi, les patients qui tolèrent l'ingestion de 2 g d'arachide sont supposés exempts de risque de réaction avec un régime alimentaire 25 contenant des traces d'arachide. Description de la méthodologie de recherche 3062797 19 L'étude est multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo et composée de deux phases. Les figures 1 et 2 présentent un synoptique du déroulement du protocole et de la méthodologie employée. 5 La première phase est une phase de désensibilisation. Les patients reçoivent pendant 24 semaines des doses croissantes soit de placébo, soit de la gélule selon l'invention. Le traitement débute à 10 mg/jour jusqu'à atteindre 2g/ jour, d'arachide ou de placébo, au terme des 24 semaines. L'augmentation de la dose se fait par paliers, tous les 14 jours. En fonction de la survenue et de l'intensité des effets 10 secondaires, il est possible de faire des stagnations (de 14 jours) à la dose induisant les effets secondaires. Les paliers sont les suivants : 10 mg/jour, 20 mg/jour, 40 mg/jour, 80 mg/jour, 160 mg/jour, 300 mg/jour, 500 mg/jour, 750 mg/jour, 1000 mg/jour, 1250 mg/jour, 1500 mg/jour et 2000 mg/jour. 15 L'utilisation de la gélule selon l'invention permet le maintien du double aveugle. Ainsi, on attenue chez le patient les effets psychogènes qui pourraient être associés à la prise d'allergène ainsi que l'aversion pour l'arachide native. Par ailleurs le clinicien, qui évalue et grade les effets secondaires, reste objectif dans ses évaluations. Enfin, les cellules immunitaires de la cavité buccale ne sont pas sollicitées. 20 La seconde phase est une phase d'entretien. Pour être éligibles à la phase d'entretien, les patients doivent tolérer l'ingestion d'une dose cumulée supérieure à 2g d'arachide à la fin de la phase de désensibilisation. 25 6.2.1. Tests de provocation par voie orale (TPO) Les TPO consistent à ingérer une dose croissante d'arachide, toutes les 30 minutes, jusqu'à 5 grammes. Dans le cadre de ce protocole, tous les TPO seront réalisés en DACP, et permettront de déterminer la dose maximale tolérée. La réaction lors du TPO est définie par la survenue d'une manifestation clinique objective. 30 L'aveugle est levé après la pratique de chaque TPO, ce qui permet ainsi de confirmer 3062797 20 ou non le diagnostic d'allergie à l'arachide. Il est pratiqué avant la phase de désensibilisation (TPO1) et au terme de cette période de 24 semaines (TPO2), indépendamment du protocole d'induction de tolérance avec lequel il n'a aucune relation. Les évènements indésirables attendus sont ceux décrits comme conséquence 5 éventuelle d'un test de provocation orale. Ils sont listés dans le tableau 4 ci-dessous. 3062797 21 Tableau 4 - Effets indésirables et traitements autorisés Signes objectifs Traitement Traitement Signes Signes subjectifs Locaux 2 ± 3 Conjonctivite Prurit isolé : labial, oral, voile du palais, pharyngé 0 ou 3 0 ou 3 Syndrome oral: prurit vélo palatin, oedème des lèvres et dysphagie Dysphagie 3 Enanthème 0 ou 3 Angio-oedème 3 ± 5 Eczéma 1 ± 3 Nausées Vomissements 0 ou 1 Modification de la voix Respiratoires 3 Rhinite; éternuements répétés; 2 ± 3 obstruction nasale ; rhinorrhée aqueuse CEdème de la luette 3 ± 5 Prurit Cutanés 0 ou 3 Généralisé ou Palmo-plantaire Isolé 3 Erythème Rash maculo-papuleux 0 ou 3 Urticaire 3 Douleurs abdominales Digestifs Isolées 0 ou 1 Répétées ou associées 0 ou 3 Diarrhée Dyspnée laryngée, stridor 3 ± 5 Toux, sifflements, dyspnée, crise 4 ± 5 d'asthme Diminution du VEMS >15% 3062797 22 Diminution du DEP >20% Généraux Fatigabilité 0 ou 1 Pâleur anormale 0 Troubles du 0 Accélération du pouls >20% 0 ou 5 comportement Céphalées 0 ou 1 Diminution de la TA >20 mmHg Appréhension, 0 ou 1 Diminution de la Sa02 4 ± 5 refus de prendre la dose suivante Malaise 5 ± 6 Choc anaphylactique Les traitements autorisés sont classifiés de la manière suivante: O. Abstention thérapeutique 1. Traitement symptomatique : émollients ou dermocorticoïdes, 5 antiémétiques, anti spasmodiques, paracétamol 2. Antihistaminiques par voie locale 3. Antihistaminiques par voie générale 4. Beta deux mimétiques inhalés 5. Glucocorticoïdes systémiques 10 6. Adrénaline L'anaphylaxie est définie comme l'apparition rapide (quelques minutes à quelques heures), après exposition à un probable allergène, de symptômes témoignant d'une atteinte de 2 organes (Sampson et al. J. All. Clin. Immunol., Février 15 2006 ; 117(2):391-397). A titre d'exemple, les symptômes dermatologiques en cause sont le prurit ou rash généralisé, l'oedème des lèvres, de la langue ou de la luette. Les symptômes respiratoires sont la dyspnée, les sifflements, la toux laryngée, la diminution du débit expiratoire de pointe et l'hypoxémie. Les symptômes digestifs sont les crampes abdominales, les vomissements et la diarrhée. Les symptômes 3062797 23 généraux sont la chute de la tension artérielle ou l'association de symptômes de défaillance d'organe : hypotonie, perte de connaissance, incontinence... Ces symptômes sont classés par stade de gravité selon la classification de Ring et 5 Messmer modifiée (The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115:5483-523) : - Grade 1 : conjonctivite, rhinite, syndrome d'allergie orale, urticaire généralisée simple, oedème des lèvres et/ou du visage sans symptômes d'asphyxie (gêne respiratoire), toux ou sifflements isolés, nausées ou douleurs abdominales ; 10 - Grade 2 : Atteinte multiviscérale modérée avec signes cutanéo-muqueux (angio-oedeme) ± signes digestifs (vomissements, diarrhée) ± asthme (bronchospasme aigu) : toux, dyspnée, sifflements, chute du débit expiratoire de pointe (15 % ou plus des valeurs, attendues ou connues) ± fatigabilité et tachycardie ; - Grade 3 : Atteinte multiviscérale sévère menaçant la vie et imposant une 15 thérapeutique spécifique : bronchospasme ou signes d'oedème laryngé avec signes d'asphyxie, anaphylaxie (symptômes d'atteinte de plusieurs organes, incluant des symptômes respiratoires) et choc anaphylactique (malaise, agitation, perte de connaissance, collapsus), collapsus cardiovasculaire, tachycardie ou bradycardie, troubles du rythme cardiaque ; et 20 - Grade 4 : arrêt cardiorespiratoire. L'analyse statistique est réalisée sous STATA12 (StataCorp, College Station, TX) et R (http://cran.r-project.org/). 6.2.2. Résultats 25 Parmi les 60 patients testés, 30 patients ont été inclus car ils présentaient un seuil de développement de l'allergie compris entre 100 mg et 2000 mg d'arachide. Au début de l'étude, aucune différence statistique significative n'apparaît entre le groupe test et le groupe témoin en termes d'âge, de sexe, d'indice de masse corporelle, de mesure des dosages d'IgE totales et spécifiques, d'IgG4 totales et spécifiques, de type 30 de réaction observée au diagnostic ou de nombre de survenue de réaction sévère 3062797 24 après diagnostic, de pathologies respiratoires ou associés à l'alimentation ni même de passé médical. Efficacité clinique 5 Les résultats d'efficacité clinique sont présentés au tableau 5. Parmi les 30 patients inclus, 28 patients ont suivis la seconde phase du test de provocation orale dont 19 ont été exposé à l'arachide et 9 au placébo. 17 des 21 patients du groupe arachide sont parvenus au seuil de tolérance de 2 g cumulés d'arachide. Ce seuil n'a été atteint que pour 1 patient sur 9 avec le placébo (p REVENDICATIONS1. Gélule à libération gastro-intestinale destinée à être utilisée par voie orale dans une méthode permettant de désensibiliser et/ou d'induire une tolérance chez un sujet allergique à l'arachide, ladite gélule comprenant une enveloppe et un coeur, ledit coeur comprenant une composition d'arachides comprenant de l'arachide, au moins une huile, au moins un premier excipient pulvérulent, et optionnellement au moins un second excipent prébiotique. 2. Gélule selon la revendication 1, caractérisée en ce que les arachides sont des arachides grillées, préférentiellement des arachides grillées et non-dégraissées. 3. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 10 mg et 1000 mg d'arachide, préférentiellement entre 10 mg et 750 mg d'arachide, très préférentiellement entre 10 mg et 500 mg d'arachide. 4. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 5% et 70% d'arachide, par rapport au poids total de ladite composition. 5. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 10% et 40%, préférentiellement entre 10% et 30%, très préférentiellement entre 15% et 25%, de protéines allergéniques, par rapport au poids total de ladite composition. 6. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 10% et 15% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara hl, entre 2% et 10% des protéines totales pour la fraction allergénique Ara h2, et entre 10% et 20% des protéines totales pour la fraction 3062797 2 allergénique ARA h3, par rapport au poids total de protéines de ladite composition. 7. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite huile est de l'huile de tournesol. 5 8. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit premier excipient pulvérulent est le phosphate tricalcique ; préférentiellement le premier excipient pulvérulent est choisi parmi le phosphate tricalcique bêta, le phosphate tricalcique alpha, et leur mélange ; alternativement le 10 premier excipient pulvérulent est le phosphate tricalcique bêta ou le phosphate tricalcique alpha. 9. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit second excipient prébiotique est le lactose, préférentiellement le 15 lactose monohydraté. 10. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 20 mg et 315 mg du premier excipient pulvérulent, et/ou entre 0 mg et 100 mg du second excipient prébiotique. 20 11. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 15% et 55% du premier excipient pulvérulent, par rapport au poids total de ladite composition. 25 12. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 10% et 75% du second excipient prébiotique, si présent, par rapport au poids total de ladite composition. 13. Gélule selon l'une quelconque_cles revendications précédentes, caractérisée 30 en ce que l'enveloppe de ladite gélule est opaque. 3062797 3 14. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sujet est âgé de 1 à 18 ans. 5 15. Gélule selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le sujet est âgé de 18 ans ou plus. 16. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la gélule est fournie et ingérée sous une forme non-ouverte, préférentiellement 10 sous une forme non-ouverte et non-mélangée au bol alimentaire. 17. Gélule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthode d'immunothérapie consiste en une phase désensibilisation et/ou d'induction d'une réponse tolérogène du système immunitaire, suivie d'une phase 15 d'entretien et/ou de maintenance de la tolérance. 18. Gélule selon la revendication 17, caractérisée en ce que la phase de désensibilisation et/ou d'induction d'une réponse tolérogène consiste en l'administration quotidienne par au moins une gélule d'une dose moyenne croissante 20 d'arachide de 10 mg à 2 g pendant 20 à 28 semaines, préférentiellement pendant 24 semaines. 19. Gélule selon l'une des revendications 17 et 18, caractérisée en ce que la phase d'entretien et/ou de maintenance de tolérance consiste en l'administration d'une dose 25 moyenne quotidienne d'arachide supérieure ou égale à 2g, préférentiellement une dose moyenne quotidienne d'arachide comprise entre 2g et 5g. 20. Gélule selon la revendication 19, caractérisée en ce que la phase d'entretien et/ou de maintenance de tolérance est mise en oeuvre avec des sujets âgés de 1 à 18 30 ans tolérant une dose cumulée d'arachide supérieure à 2g. 3062797 4 21. Gélule à libération gastro-intestinale destinée à être utilisée par voie orale dans une méthode permettant de diagnostiquer une allergie à l'arachide chez un sujet, ladite gélule comprenant une enveloppe et un coeur, ledit coeur comprenant une 5 composition d'arachides comprenant de l'arachide, au moins une huile, au moins un premier excipient pulvérulent, et optionnellement au moins un second excipent prébiotique.