FR 3062569 A1 20180810 FR 1750981 A 20170206 1 COMPOSITIONS DERMATOLOGIQUES ET COSMÉTIQUES DÉPIGMENTANTES La présente invention a pour objet une composition dermatologique ou cosmétique à action dépigmentante contenant, en tant que substance active, l'association de six composés dépigmentants. La dépigmentation de la peau peut être souhaitée dans diverses circonstances, soit pour un éclaircissement global de celle-ci ou soit pour éliminer ou atténuer des taches provoquées par des troubles locaux de la pigmentation dans le cadre de la cosmétique, soit encore pour traiter des hyperpigmentations dans le cadre de la dermatologie. La peau comprend plusieurs couches intégrées, allant de la couche superficielle, l'épiderme (tissu épithélial), jusqu'aux couches plus profondes, le derme et l'hypoderme (tissu conjonctif), et chacune possède des propriétés spécifiques permettant à l'ensemble de réagir et de s'adapter aux conditions de son environnement. La pigmentation de la peau résulte de la présence de mélanine dans l'épiderme et le derme. La mélanine est produite par les mélanocytes situés principalement dans la couche basale, en présence de la tyrosinase (ou monophénol mono- oxygénase), une enzyme cupro-protéique qui catalyse la transformation de la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (dopa) qui est ensuite transformée en dopaquinone, puis en dopachrome, pour aboutir à la mélanine suivant un mécanisme complexe. Cette biosynthèse, ou mélanogenèse, est un processus complexe qui est aujourd'hui relativement bien connu. Il existe des pathologies associées au mauvais fonctionnement des mélanocytes engendrant une hyperpigmentation comme les taches de vieillesse (lentigo actinique) ou le mélasma. Ces défauts pigmentaires ne mettent pas en danger la vie des personnes atteintes mais ont un impact psychologique important. Le lentigo actinique (lentigo sénile, tache de vieillesse) est une hyperpigmentation acquise commune caractérisée par des petites taches brunes sur les régions photo-exposées (visage, dos, main, bras). Il peut être considéré comme un signe du vieillissement de la peau, causé par une exposition exagérée au rayon ultra-violet de la lumière solaire. Du point de vue histologique le lentigo actinique est caractérisé par une augmentation de la charge mélanique, du nombre de mélanocytes et de la surface de l'épiderme (hyperplasie des bourgeons inter-papillaires). Le mélasma fréquemment appelé « masque de grossesse » est une hyperpigmentation acquise commune caractérisée par des taches brunes sur le visage qui affecte 90% des femmes enceintes. Les facteurs déclenchant sont la grossesse, la contraception hormonale et l'exposition au 3062569 2 soleil. Cependant, la pathogénie du mélasma n'est pas encore bien connue. Le mélasma est causé par une augmentation des dépôts de mélanine dans l'épiderme. Les mélanocytes dans la peau affectée sont plus grands, plus dendritique, et contiennent plus de mélanosomes dans les mélanocytes de la peau affectée, ce qui suggère que les mélanocytes sont plus actifs, plus 5 différenciés dans les zones lésionnelles de mélasma. On note également une augmentation du nombre de mélanocytes dans les régions hyperpigmentées. Une autre hyperpigmentation de la peau connue est l'hyperpigmentation post inflammatoire. Cette hyperpigmentation est induite par une lésion cutanée ou une inflammation de la peau d'origine exogène suite à une intervention cosmétique telles que la dermabrasion, les 10 traitements au laser et les abrasions chimiques, ou bien d'origine endogène comme les dermatoses. Ce risque de rebond pigmentaire est plus répandu chez les phototypes IV, V et VI de Fitzpatrick. (hispanique, asiatique et africain respectivement). Elle se caractérise par des tâches disgracieuses. De nombreux produits sont actuellement disponibles sur le marché pour pallier à ces problèmes d'hyperpigmentation. La plupart de ces produits comportent dans leurs formules un 15 ou plusieurs ingrédients aujourd'hui controversés car responsables d'effets indésirables. En effets, ces produits contiennent des ingrédients dont l'innocuité est sévèrement remise en question par les autorités sanitaires de différents pays ou communautés. Par exemple, d'après la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (voir http://www.economie.gouv.fr/dgccrf/Publications/Vie- 20 pratique/Fiches-pratiques/Produits-de-blanchiment-de-la-peau), certains produits de dépigmentation, principalement utilisés par des femmes, font courir à ces dernières d'importants risques sanitaires. Ainsi, dans près de 60 % à 70 % des cas, ces pratiques provoquent des effets nocifs pour la peau générant des affections de sévérités variables allant de légères brûlures à l'apparition d'eczéma, d'acné, de vergetures irréversibles, d'hyperpilosité ou encore de cas 25 fréquents de fragilisation structurelle de la peau entrainant des difficultés à cicatriser. Les causes principales de ces effets indésirables sont l'utilisation dans les formules cosmétiques d'ingrédients qui sont soit interdits ou bien réglementés dans leur dosage par les réglementations cosmétiques européennes et étrangères. Tel est le cas de l'hydroquinone dont d'utilisation est interdite dans les compositions 30 cosmétiques dépigmentantes depuis 2001 en Europe car cette molécule est avérée cytotoxique et a été classée CMIR (carcinogénique, mutagénique, reprotoxique) catégorie 2 susceptible de provoquer le cancer. On connaît par ailleurs la préparation dermatologique dépigmentante du Trio Kligman pour traiter les hyperpigmentations qui comprend de l'acide rétinoïque en solution à 0,2 % (6,0 ml), de l'hydroquinone 5 % (2,0 g) et de l'hydrocortisone 1 % (0,5 g). Cette 35 préparation ne doit être effectuée que sur prescription médicale, avec une teneur moyenne entre 4 3062569 3 et 5 'Vo d'hydroquinone. Les quantités prescrites doivent impérativement être respectées, car les principes actifs sont très agressifs pour la peau, et les poudres doivent être parfaitement solubilisées pour éviter qu'il y ait le moindre microcristal au contact direct avec la peau, et ce pour éviter une irritation de la peau provoquée par la vitamine A acide induisant une 5 hypervitaminose A. Tel est le cas aussi de l'acide kojique désormais interdit pour un usage cosmétique par les autorités en Suisse (RS 817.023.31 Ordonnance du DFI sur les cosmétiques annexe 4 - 2015). Il est considéré qu'une utilisation à 1% est sans danger pour le consommateur, toutefois sur de large surface de peau ou bien lorsque la barrière cutanée est altérée comme c'est le cas 10 après une exfoliation, l'utilisation de l'acide kojique met en danger la santé des consommateurs (Scientific Commitee on Consumer Product, SCCP/1481/12, 22.5.12). Le panel d'expert du CIR (Cosmetic Ingredient Review) dans son rapport final (Burnett CL et al. Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics, International Journal of Toxicology 2010; 29 (Supplement 4) 244S-273S) sur l'utilisation de l'acide kojique en cosmétique affirme 15 qu'a 1% il n'y a aucune activité dépigmentante de l'acide kojique et que seul un dosage à 4% démontre un effet dépigmentant. On peut citer encore l'acide azélaïque qui est aussi fortement utilisé en cosmétique dans la plupart des pays mais dont l'utilisation cosmétique est interdite dans tous les pays de l'Asie du Sud Est (ASEAN), inscrit en annexe II partie 1 de l'ASEAN cosmetic directive, de 20 même qu'en Suisse (RS 817.023.31 Ordonnance du DFI sur les cosmétiques annexe 4 - 2015). De ce fait, il existe donc bien un besoin de compositions dermatologiques et cosmétiques ayant une activité dépigmentante, compositions excluant l'usage de l'hydroquinone, l'acide kojique et l'acide azélaïque, et qui agissent sur toutes les étapes en amont et en aval de la tyrosinase en garantissant une très bonne efficacité et une bonne tolérance. 25 Par conséquent, le problème que se propose de résoudre la présente invention est de mettre au point de nouvelles compositions dermatologiques et cosmétiques possédant des propriétés de dépigmentation, particulièrement des compositions topiques susceptible d'avoir des effets dépigmentants efficaces sur la peau tout en présentant une bonne tolérance. Les inventeurs de la présente invention ont mis au point de nouvelles compositions 30 dermatologiques et cosmétiques avec une association particulière de six constituants agissant en combinaison sur la mélanogénèse et dont les quantités efficaces utilisées permettent d'obtenir des résultats supérieurs à ceux des compositions connues de l'art antérieur en terme d'efficacité, et ce tout en évitant les effets secondaires évoqués pour lesdites compositions de l'art antérieur. 35 La présente invention a donc pour objet une composition dermatologique ou 3062569 4 cosmétique à action dépigmentante par application topique et comprenant au moins une quantité efficace de l'association particulière des six constituants suivant agissant en combinaison sur la mélanogénèse : a) un extrait de racine de Glycirrizha glabra, 5 b) de l'undecylénoyl phénylalanine, c) du resvératrol, d) de la niacinamide, e) de l'a-arbutine, f) de l'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique, 10 dans un véhicule approprié pour une telle application. Dans cette description, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement dans le texte, il est entendu que: - lorsqu'un intervalle est donné, il inclut les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle, ainsi que toutes les valeurs numériques comprises entre les bornes de l'intervalle. 15 - les % sont exprimés en poids/poids dans le texte, sauf indication contraire. Dans la présente invention, on entend par : - « application topique », le fait d'appliquer ou d'étaler les compositions selon l'invention à la surface de la peau, - « cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable », que la composition selon l'invention 20 est appropriée pour entrer en contact avec la peau sans provoquer de réactions de toxicité ou d'intolérance, - « quantité efficace » et « quantité suffisante » les quantités nécessaires soit des constituants soit de la composition qu'il convient d'utiliser pour obtenir une efficacité dépigmentante sur la peau sans engendrer d'effet indésirable, 25 - « l'association particulière des six constituants agissant en combinaison sur la mélanogénèse » que seuls les six constituants cités agissent sur la mélanogénèse par une activité combinée dépigmentante, - « Les hyperpigmentations régionales » les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou secondaires à la contraception oestro- 30 progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigos actiniques, - « Les hyperpigmentations accidentelles » la photosensibilisation et la cicatrisation post-lésionnelle, - « traitement cosmétique » la dépigmentation de la peau dans les cas suivants : uniformisation 35 du teint, atténuation des tâches, éclaircissement de la peau. 3062569 5 Les constituants des compositions selon l'invention sont décrits plus en détail ci-dessous. L'extrait de racine de Glycirrizha glabra (nomenclarure INCI glycyrrhiza glabra (licorice) root extract) est commercialisée par MARUZEN PHARMACEUTICALS CO.,LTD sous le nom de LICORICE EXTRACT P-T(40) et contient 40% de glabridine, le prinicpal 5 ingrédient de la partie hydrophobique répondant à la formule suivante : La Glabridine fait partie des flavonoïdes, elle possède des propriétés éclaircissantes en diminuant l'activité des tyrosinases et démontre une activité anti-inflammatoire (Yokota T et al. Pigment Cell Res. 1998 Dec ;11(6) :335-61). Le produit LICORICE EXTRACT P-T(40) est 10 une poudre jaune claire sans conservateur et soluble dans le propylène glycol. L'undécylénoyl phénylalanine ou undécénoylphénylalanine (nomenclature INCI: undecylenoylphénylalanine) est comercialisée par la société SEPPIC sous la marque SEPIWHITE MSH®. L'undécenoylphénylalanine est une lipoamine amphiphile bi ov ect eu r de phénylalanine, c' est un composé pur qui répond à la formule suivante : o L'undécenoylphénylalanine est un antagoniste de l'a-MSH, ce qui lui confère des propriétés éclaircissantes. Elle se présente sous forme lipo-aminée et présente une affinité cutanée élevée. Elle est facile à incorporer dans les formulations dépigmentantes, 20 incorporable dans tout type de formule, d'une parfaite stabilité et de présentation incolore et faiblement parfumée. (CH2)8 -CH =CH2 CO2H NH 15 3062569 6 Le trans-resveratrol (nomenclature INCI RESVERATROL), dont le nom commercial est REGUFADE®, est commercialisé par la société DSM et répond à la formule suivante : HO OH HO 5 Le trans-resveratrol revêt un intérêt tout particulier, il fait partie de la famille des polyphénols avec des propriétés anti-radicalaire. Cette molécule a fait l'objet de nombreuses études sur ces propriétés anti-oxydante. Plus récemment des études sur la mélanogénèse ont démontré son potentiel éclaircissant d'une part grâce à sa capacité à interférer dans les étapes de 10 maturation de la tyrosinase rendant ainsi les tyrosinases synthétisées de novo inopérantes (Newton RA et al . J Invest Dermatol. 2007 Sep;127(9):2216-27) et d'autre part sa capacité à réduire l'activité du facteur de transcription MITF (Lin, C.B., Babiarz, L., Liebel, F.et al. J Invest Dermatol 119 :1330-1340,2002). Le Trans-resveratrol se présente sous forme de poudre pure à 99% sans conservateurs, de couleur gris pâle à ambre, soluble dans les polyéthylènes glycols et 15 les propylènes glycols. La niacinamide ou vitamine B3 (nomenclature INCI niacinamide) commercialisée par la société DSM sous le nom de Niacinamide PC répond à la formule suivante : o NH2 20 La Niacinamide PC possède des propriétés éclaircissantes grâce à l'inhibition du transfert des mélanosomes du mélanocyte aux kératinocytes. (Hakozaki T et al. J Dermatol. 2002 Jul;147(1):20-31.) La niacinamide se présente sous forme de poudre cristalline sans conservateur de couleur blanche pure à 99% facilement soluble dans l'eau, l'alcool ou bien 25 le glycérol. L'a-arbutine (nomenclature INCI alpha-arbutine) est commercialisée par la société DSM et répond à la formule : 3062569 7 Cette molécule est produite par glycosylation enzymatique de l'hydroquinone en présence d'a-amylase et de dextrine. Cette configuration améliore son efficacité. Son activité éclaircissante résulte de l'inhibition directe de la tyrosinase par sa parfaite affinité avec le site 5 actif de l'enzyme, contrairement aux autres dérivés d'arbutine comme la 13-arbutine (Kazuhisa Sugimoto et al. Chem Pharm. Bull.51 (7) 798 -801 2003). Grâce à cette configuration elle ne peut être le substrat des P-glucosidases limitant la libération d'hydroquinone. L'a-arbutine se présente sous forme de poudre blanche sans conservateur avec une teneur supérieure à 97%. Cette poudre est facilement soluble dans l'eau. 10 L'acide 3-0-éthyl-L-ascorbique est un dérivé stabilisé de vitamine C (nomenclature INCI Ethyl-L-ascorbic acid ) commercialisé par la société CosMol Co.Ltd sous le nom de COSVCE®. L'estérification en position 3 de l'acide ascorbique protège la vitamine C d'une dégradation par des températures élevées, par le pH ou d'autres mécanismes de dégradation. 15 L'acide 3-0-éthyl-L-ascorbique est plus stable que l'acide ascorbique et ses autres dérivés sur une large plage de pH allant de pH 4 à pH 6, ce qui représente la plage de pH habituelle pour la formulation de produits éclaircissants. L'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique se présente sous forme de poudre blanche sans conservateur avec une teneur supérieure à 98%. L'acide 3-0 éthyl-Lascorbique est soluble dans l'eau et l'alcool et est de formule suivante : 20 Les inventeurs ont donc mis en évidence que l'association d'une quantité efficace des six constituants précités agissent en combinaison pour inhiber la mélanogénèse au niveau de la peau. 25 Dans un mode de réalisation préférentiel selon l'invention, les concentrations des quantités efficaces de l'association particulière des six constituants sont les suivantes, exprimées 3062569 8 en poids par rapport au poids total de la composition: a) de 0,001 à 1% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0,1 à 10% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,01 à 2% de resvératrol, 5 d) de 0,5 à 10% de niacinamide, e) de 0,1 à 10% d' a-arbutine, f) de 0,5 à 20% d'acide 3-0-éthyl-L-ascorbique. Dans un mode de réalisation très préférentiel selon l'invention, les concentrations des 10 quantités efficaces de l'association particulière des six constituants sont les suivantes, exprimées en poids par rapport au poids total de la composition: a) de 0,01 à 0,5% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0,5 à 4% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,05 à 1% de resvératrol, 15 d) de 2 à 6% de niacinamide, e) de 1 à 5% d'a-arbutine, f) de 1 à 5% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. Comme cela est démontré dans les exemples 5 et 6, les compositions dermatologiques et cosmétiques selon l'invention présentent une activité supérieure sur la 20 pigmentation superficielle et la production de mélanine tissulaire en comparaison des compositions de l'art antérieur. Les inventeurs ont découvert que les quantités efficaces indiquées de l'association particulière de ces six constituants dépigmentant permettent de résoudre le problème des compositions de l'art antérieur. Les compositions dermatologiques selon l'invention comprennent préférentiellement 25 les concentrations suivantes des six constituants: a) de 0,1 à 0,5% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 2 à 4% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,2 à 1% de resvératrol, d) de 4 à 6% de niacinamide, 30 e) de 2 à 5% d'a-arbutine, f) de 2 à 5% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. Pour une application dermatologique, le nombre d'application sera de préférence d'une durée de 6 à 9 mois au moins tous les soirs. Les compositions cosmétiques selon l'invention comprennent préférentiellement les 35 concentrations suivantes des six constituants: 3062569 9 a) de 0,01 à 0,1% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0.5 à 2% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,05 à 0.2% de resvératrol, d) de 2 à 4% de niacinamide, 5 e) de 1 à 2% d'a-arbutine, f) de 1 à 2% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. Pour une application cosmétique, le nombre d'application sera de préférence d'une durée de 2 mois avec au moins trois applications par semaine. Selon un mode de réalisation préféré, les compositions dermatologiques ou 10 cosmétiques dépigmentantes selon l'invention peuvent comprendre d'autres constituants ou ingrédients ou adjuvants ou additifs tels que notamment des constituants exfoliants ou kératolytiques, de la vitamine A, de la vitamine C stabilisée, un ou plusieurs ingrédient anti-inflammatoires, un ingrédient photoprotecteur organique et/ou un agent photoprotecteur inorganique. 15 Par ingrédients exfoliants ou kératolytiques on peut citer tout ingrédient qui favorise l'exfoliation tel que les a-hydroxyacides tels que les acides glycolique, lactique, mandélique, citric, tartrique ou malique ; les P-hydroxyacides en particulier l'acide salicylique et ses dérivés. Par Vitamine A on peut citer le rétinol et ses différentes formes rétinyl palmitate... Par Vitamine C on peut citer différentes formes de vitamine C stabilisées comme 20 magnesium ascorbyl phosphate, Sodium Ascorbyl phosphate, Ascorbyl Glucoside, acide ascorbique, tetrahexyldecyl ascorbate. Par ingrédient anti-inflammatoire ou apaisant on peut citer l'acide 18 beta glycyrrhetinique et le bisabobol. Par ingrédient photoprotecteur on entend un filtre organique hydrophile UVB ou 25 mixte UVA et UVB, au moins un filtre organique lipophile UVB ou mixte UVA et UVB et au moins un filtre inorganique. Les filtres peuvent être choisis parmi Homosalate, Bis-Ethylhexyloxy-phenol Methoxy-phenyl Triazine et Polymethyl-methacrylat, Ethylhexyl Methoxycinnamate,Trisbiphenyl triazine, Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate, Diethyhexyl Butamino 30 Triazone, Disodium Phenyl Dibenzimidazole tetrasulfonate, Ethylhexyl Triazone, Octocrylene, Ethylhexyl Dimethyl PABA, Isoamyl P-Methoxycinnamate, Zinc Oxide et Triethoxycaprylylsilane, Phenylbenzimidazole Sulfuric Acid, Benzophenone-3, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, Ethylhexyl Salicylate, Butyl Methoxydibenzoyl Methane, Titanium Dioxide, Zinc Oxide. 3062569 10 Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, au moins un filtre est choisi parmi le Zinc oxide et ses dérivés, le Titanium Dioxide, l'Ethylhexyl salicylate, l'acide Phenylbenzimidazole sulfurique, l'Ethylhexyl methoxycinnamate, le Butyl methoxydibenzoyl méthane et l'octocrylène. 5 Dans les compositions selon l'invention, lorsque les ingrédients photoprotecteurs sont présents, ils représentent une teneur allant de 1 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence de 5 à 25%. Ces ingrédients photoprotecteurs seront préférentiellement présents dans les compositions dermatologiques selon l'invention afin de protéger la peau du soleil. Ils peuvent également être présents dans les compositions cosmétiques 10 excepté si l'application recommandée s'effectue le soir seulement. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients usuels en cosmétologie ou en dermatologie, tels que des agents humectants, des conservateurs, des colorants, des parfums, des agents de pénétration tels que le monoéthyléther de diéthylèneglycol, etc. 15 Les compositions selon l'invention comprendront un véhicule approprié ou des excipients appropriés pour une administration topique externe, en particulier des excipients acceptables sur le plan dermatologique et cosmétologique. Ces excipients appropriés pour la formulation sont bien connus de l'homme du métier et comprennent en particulier des agents de pénétration tels que l'éthoxydiphénol, le phytantriol, l'octyl dodécanol et l'escine ; les 20 épaississants tels que les gommes naturelles et les polymères de synthèse ; les émollients et les tensioactifs tels que l'octanoate de cétéaryle, le myristate d' isopropyle, 1 'isononanoate de cétéaryle, la diméthicone, la cyclométhicone, le 3-diisostéarate de polyglycéryle, le polyisobutène hydrogéné, l'alcool cétylique, le palmitate cétylique, le phosphate cétylique, des triglycérides d'acide caprique et caprylique ; les émulsionnants tels que des esters de sorbitane, 25 des dérivés d'acide stéarique ou palmitique, des sucro-esters ou glucolipides du type myristyl glucoside ou stéaryl glucoside ; les conservateurs tels que le phénoxy- éthanol, le parahydroxybenzoate de méthyle (méthylparaben) , le parahydroxybenzoate d'éthyle (éthylparaben) , le parahydroxybenzoate de propyle (propylparaben) et le Phenonipe associant du phénoxyéthanol et des parahydroxybenzoates de méthyle, éthyle, butyle et isobutyle ; une 30 association à effet antimicrobien d'un lipoaminoacide, d'un acide gras hydroxylé de 8 à 12 atomes de carbone et d'un alkyléther de glycérine; les colorants ; les parfums ; etc. Les compositions selon l'invention sont présentes sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétiques et dermatologique convenant pour l'application topique comme par exemples: lotion sérum, émulsion de consistance plus ou moins 35 fluide, blanche ou colorée, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans un phase acqueuse, 3062569 11 emulsion huile dans eau (HIE) ou inversement émulsion eau dans huile (E/H) de type lait, crème, gel, gel-emulsion, d'un masque ou d'un produit anhydre huile baume, poudre. Elles peuvent également se présenter sous forme de bâtonnet. Parmi ces préparations on préfère les crèmes, les gels fluides ou épais, ou le 5 vaporisateur dont l'application est simple et facile sur toutes les parties du corps. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions décrites ci-dessus, par mélange, selon les méthodes usuelles, des constituants actifs avec le véhicule et les autres ingrédients éventuellement présents. Les compositions selon l'invention sont appliquées par voie topique en quantité 10 suffisante chez l'homme, c'est à dire en quantité correspondant aux doses d'application usuelles pour le type de composition considéré (gel, crème, lotion, etc.). Par exemple, dans le cas d'une crème, on utilise de 0,5 à 3 mg, et notamment de 1 à 2 mg de crème par cm2 de peau et par application, à raison d'une ou cinq applications par jour selon le traitement souhaité. L'invention a en outre pour objet l'utilisation particulière des six constituants suivant 15 agissant en combinaison sur la mélanogénèse, a) un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de l'undecylénoyl phénylalanine, c) du resvératrol, d) de la niacinamide, 20 e) de l'a-arbutine, f) de l'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique, comme composés actifs pour la préparation d'une composition dermatologique destinée au traitement des hyperpigmentations pathologiques ou accidentelles. Dans un mode de réalisation préférentiel, l'utilisation précédente est effectuée avec 25 une composition dermatologique selon l'invention comprenant les concentrations suivantes des six constituants : a) de 0,1 à 0,5% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 2 à 4% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,2 à 1% de resvératrol, 30 d) de 4 à 6% de niacinamide, e) de 2 à 5% d'a-arbutine, f) de 2 à 5% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'utilisation dermatologique des six constituants en vue de l'application sur la peau s'effectue à raison de 1 à 2 applications 35 par jour pendant 6 mois minimum pour obtenir une dépigmentation durable de l'épiderme. 3062569 12 L'invention a en outre pour objet un procédé de traitement cosmétique en vue d'améliorer l'aspect esthétique de la peau et consistant à appliquer sur la peau une quantité suffisante d'une composition selon l'invention. Selon un mode de réalisation préféré, dans le procédé de traitement cosmétique selon 5 l'invention, l'application sur la peau s'effectue à raison de 1 application par jour, de préférence le soir, pendant 2 mois, pour obtenir une dépigmentation durable de l'épiderme. L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, rédigée au regard des figures annexées dans lesquelles: 10 - La figure A (exemple 6) présente l'évolution de la pigmentation superficielle du test in vitro décrit, exprimée en % de Densité Optique (DO) à 492 nm entre TO et T+10 jours. - La figure B (exemple 6) présente l'évolution de la quantité de mélanine tissulaire du test in vitro décrit, exprimée en % entre TO et T+10 jours. - La figure C (exemple 7) présente l'indice mélanique de peau du test in vivo de 15 l'exemple 7. Exemple 1 : Crème visage éclaircissante On procède de la façon suivante pour préparer la crème : 20 On pèse les différentes phases. On chauffe la phase A à 70°C. On chauffe la phase B à 70°C et on ajoute la gomme de xantham sous agitation, jusqu'à l'obtention d'un système homogène. On verse la phase A dans B sous agitation rapide jusqu'à l'obtention d'un système homogène. 25 On laisse refroidir jusqu'à température ambiante sous agitation. On ajoute ensuite les phases C et D sous agitation. Nom INCI* % P/P PHASE A Glyceril stea rate (and) PEG-100 stea rate 3 à 10% Cetearyl alcohol 0.5 à 2% Octyldodecanol 1 à 5% Olea europaea (olive) extract 0.5 à 4% Dicaprylyl ether 1 à 5% Glycirrizha glabra (licorice) root extract 0.01 à 0.1% Undecylenoyl phenylalanine 0.5 à 2% Resveratrol 0.05 à 0.2% Dimethicone 0.5 à 3% PHASE B 3062569 13 Aqua QS Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Xanthan Gum 0.1 à 2% Gluconolactone (and) sodium benzoate (and) calcium gluconate 0.5 à 2% PHASE C Aqua 4 à 8% Niacinamide 2 à 4% Alpha-Arbutin 1 à 2% 3-0-Ethyl-Ascorbic acid 1 à 2% PHASE D Conservateurs 0.1 à 2% *INCI : International Nomenclature of Cosmetic Ingredients 5 Exemple 2 : Lotion corps éclaircissante On procède de la façon suivante pour préparer le masque: On pèse les différentes phases. On chauffe la phase A à 70°C. 10 On chauffe la phase B à 70°C. On verse la phase A dans B sous agitation rapide jusqu'à l'obtention d'un système homogène. On laisse refroidir jusqu'à température ambiante sous agitation. On ajoute enfin les phases C et D sous agitation. Nom INCI* % P/P PHASE A Potassium palmitoyl, hydrolyzed wheat protein, glyceryl stearate, cetearyl alcohol 2 à 10% Cetearyl alcohol 0.5 à 2% Prunus amigdalus dulcis oil 2 à 5% Coco-caprylate/caprate 0.5 à 3% Glycirrizha glabra (licorice) root extract 0.01 à 0.1% Undecylenoyl phenylalanine 0.5 à 2% Resveratrol 0.05 à 0.2% Tocopheryl acetate 0.05 à 0.5% Dimeth icone 0.5 à 3% PHASE B Aqua QS Glycerin 0.5 à 3% Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Carbomer 0.1 à 1% 3062569 14 PHASE C Aqua 4 à 8% Niacinamide 2 à 4% Alpha-Arbutin 1 à 2% 3-0-Ethyl-Ascorbic acid 1 à 2% PHASE D Conservateurs 0.1 à 2% Exemple 3 : Masque visage éclaircissant 5 On procède de la même façon que pour l'exemple 2. Nom INCI* % P/P PHASE A stearate (and) PEG-100 stearate A 3 à 9% Cetearyl alcohol 0.5 à 2% Prunus amigdalus dulcis ou l 2 à 5% Heliantuus annuus seed ou l 0.5 à 4% Dicaprylyl ether 1 à 5% Glycirrizha glabra (licorice) root extract 0.01 à 0.1% Undecylenoyl phenylalanine 0.5 à 2% Resveratrol 0.05 à 0.2% Tocopheryl acetate 0.05 à 0.5% Dimethicone 0.5 à 3% PHASE B Aqua QS Glycerin 0.5 à 3% Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Carbomer 0.1 à 1% PHASE C Aqua 4 à 8% Niacinamide 2 à 4% Alpha-Arbutin 1 à 2% 3-0-Ethyl Ascorbic acid 1 à 2% PHASE D Conservateurs 0.1 à 2% Exemple 4 : Sérum éclaircissant On procède de la même façon que pour l'exemple 2. 10 3062569 15 Nom INCI* % P/P PHASE A Dicaprylyl ether 1 à 5% Caprilic capric triglycerides 1 à 5% Isononil isononanoate 0.5 à 5% Glycirrizha glabra (licorice) root extract 0.01 à 0.1% Undecylenoyl phenylalanine 0.5 à 2% Resveratrol 0.05 à 0.2% Tocopheryl acetate 0.05 à 0.5% PHASE B Aqua QS Glycerin 0.5 à 3% Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Carbomer Acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer 0.01 à 1% PHASE C Aqua 4 à 8% Niacinamide 2 à 4% Alpha-Arbutin 1 à 2% 3-0-Ethyl-Ascorbic acid 1 à 2% Conservateurs 0.1 à 2% Exemple 5 : Crème éclaircissante protection SPF 30 5 On procède de la même façon que dans l'exemple 1. Nom INCI* % P/P PHASE A Polyglycery1-6 distearate (and) jojoba esters (and) polyglycery1-3 beeswax (and) cetyl alcohol 3 à 9% Cetearyl alcohol 0.5 à 2% Coco- caprylate 0.5 à 2% Ethylhexyl palmitate 0.5 à 3% Butyl methoxydibenzoylmethane 4 à 8% Ethylhexyl salicylate 3 à 8% Homosalate 5 à 10% Ehtylhexyl methoxycinnamate 2 à 8% Octocrylene 2 à 10% Glycirrizha glabra (licorice) root extract 0.01 à 0.1% Undecylenoyl phenylalanine 0.5 à 2% Resveratrol 0.05 à 0.2% Tocopheryl acetate 0.05 à 0.5% Dimethicone 0.5 à 3% PHASE B 3062569 16 Aqua QS Glycerin 0.5 à 3% Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Xanthan gum 0.1 à 2% PHASE C Aqua 4 à 8% Niacinamide 2 à 4% Alpha-Arbutin 1 à 2% 3-0-Ethyl Ascorbic acid 1 à 2% PHASE D Conservateurs 0.1 à 2% Exemple 6 : Evaluation de l'effet dépigmentant in vitro d'une crème selon l'invention 5 L'effet dépigmentant a été évalué in vitro sur des épidermes humains reconstruits pigmentés de phototype VI âgés de 10 jours. La crème visage éclaircissante décrite dans l'exemple 1 est la formule utilisée dans le test in vitro sur épiderme reconstitué. Tissus humains reconstruits 10 Le modèle épiderme pigmenté est reconstruit à partir de cultures primaires de kératinocytes et de mélanocytes en utilisant un procédé de reconstruction à l'interface air-liquide sur du milieu défini. Méthodologie Il a été mis en contact les éléments tests sur les tissus reconstruits pendant 10 15 jours par application topique à raison de 45 minutes pendant 10 jours. Pour chaque condition, les tissus sont mis en contact avec une quantité unique d'élément test et sont incubés à 36.5°C / 5% CO2. Après 10 jours de traitement, 3 tissus/condition sont utilisés pour le dosage de mélanine. Les 3 tissus sont utilisés au préalable pour la mesure de l'indice mélanique 20 superficiel. Matériel Quatre compositions ont été préparées pour effectuer les différents essais de ce test. La base commune de trois des quatre compositions est la suivante : 25 Base de formulation 3062569 17 Nom INCI* % P/P PHASE A Glyceril stearate (and) PEG-100 stearate 3 à 15% Cetearyl alcohol 0.5 à 5% Octyldodecanol 1 à 5% Olea europaea (olive) extract 0.5 à 5% Dicaprylyl ether 0.5 à 5% Dimeth icone 0.5 à 5% PHASE B Aqua QS Disodium EDTA 0.05 à 0.5% Xanthan Gum 0.1 à 2% Gluconolactone (and) sodium benzoate (and) calcium gluconate 0.5 à 3% Les 4 compositions testées sont : - Une composition selon l'invention correspondant à la crème selon l'exemple 1 ci- 5 dessus. - L'acide kojique à 1%: Cette composition correspond au contrôle positif , elle comprend une crème constituée de la base commune et 1% d'acide kojique. - Une référence cosmétique : Elle constitue la référence marché cosmétique dans les résultats ci-après. Elle correspond à une composition contenant 4% d'acide kojique, 2% de 10 Magnesium Ascorbyl Phosphate et 2% de niacinamide ainsi que 0.1 % de l'extrait de racine de Glycirrizha glabra et de la base commune. - Une référence dermatologique : la crème nommée « trio KLIGMAN » est la préparation magistrale fabriqué par les laboratoires Delpech Fabre et est formulée avec 4% d'hydroquinone, 0.1% d'acétate dexaméthasone, 0.03 % d'acide rétinoïque et la base 15 NOURIVAN TM ANTIOX (Q SP). Le milieu de culture : Le milieu de culture 1610EM068 utilisé dans le présent test est un milieu spécifique pour la reconstruction d'épidermes pigmentés : il contient tous les facteurs de croissance 20 nécessaires aux kératinocytes et mélanocytes primaires. Protocole de l'essai a) Application des produits sur les tissus reconstruits Les tissus sont traités pendant 10 jours à raison de 45 minutes à 36.5°C /5% CO2. Pour le contrôle négatif, les tissus sont incubés dans le milieu de culture. 25 Chaque condition est réalisée sur 4 tissus et tous les tissus sont disposés dans lml de 3062569 18 milieu/jour. b) Rinçage des tissus reconstruits Après 15 minutes d'incubation à 36.5°C / 5% CO2, les tissus sont rincés avec 10mL de solution tampon phosphate (PBS) et laissés au repos jusqu'à l'application 5 suivante. c) Mesure de la pigmentation superficielle La mesure de la pigmentation superficielle des tissus est réalisée à l'aide du mexamètre MX18 sur les 4 tissus de chaque condition. d) Test de viabilité MTT 10 Après 10 jours de traitement 1 tissu/condition est utilisé pour vérifier la viabilité. Ils sont disposés dans 300pL de solution de MTT a 0,5mg/m1 : incubation pendant 3 heures à 36.5°C / 5% CO2. Chaque tissu est transféré dans un puits contenant 1,5mL d'isopropanol : incubation pendant 1 heure minimum à température ambiante. Apres incubation, les tissus sont retirés des puits. 15 Après homogénéisation, 200pL de chaque puits sont transférés en triplicata dans une plaque 96 puits et une lecture de l'absorbance est réalisée à 550 nm. Pour chaque condition, le rapport de la moyenne des densités optiques des tissus sur la moyenne des densités optiques des contrôles négatifs détermine le taux de viabilité. 20 d) Dosage de mélanine La mélanine est quantifiée par le dosage colorimétrique sur 3 tissus/condition. Les tissus sont disposés dans 4001.it de solution de SolvableTM de Perkin Elmer La mélanine tissulaire est extraite à chaud pendant 1 heure à 100°C. Après extraction, une lecture de l'absorbance est réalisée à 492 nm. 25 Pour chaque condition, la concentration de mélanine est calculée à l'aide de la courbe étalon de mélanine. Résultats - La qualité des tissus utilisés pour l'étude est conforme aux critères: à J10, les 30 épidermes pigmentés présentent une DO supérieure à 0,8 (DO = 1,333) ainsi qu'une bonne cohésion tissulaire, et la présence de mélanine est confirmée par la coloration Fontana Masson. - L'évolution de la pigmentation superficielle du test in vitro est exprimée en % de Densité Optique (DO) à 492 nm entre TO et T+10 jours dans la figure A. - Le contrôle négatif (non traité) confirme une augmentation de la pigmentation 35 superficielle de + 28% en 10 jours. Le contrôle positif 1% d'acide kojique confirme un 3062569 19 ralentissement de la pigmentation superficielle avec une augmentation de + 18%. Ces résultats attendus valident l'essai. En ce qui concerne les produits testés, la composition éclaircissant selon l'invention a démontré la meilleure efficacité dans le ralentissement de la pigmentation superficielle avec 5 une augmentation de seulement + 3% après 10 jours de traitement. Cette efficacité est supérieure à la référence cosmétique ainsi qu'à la référence dermatologique, respectivement +20 % et +21% (voir figure A). - L'évolution de la quantité de mélanine tissulaire est exprimée en % entre TO et T+10 jours dans la figure B. 10 - Le contrôle négatif (non traité) confirme l'augmentation de la mélanine tissulaire de +203 % en 10 jours. Quant au contrôle positif (1% d'acide kojique) il présente bien un ralentissement de la synthèse de mélanine avec une augmentation de +133%. Ces résultats attendus valident l'essai (voir figure B). Dans les produits testés la composition éclaircissante selon l'invention démontre une 15 plus grande efficacité avec une augmentation de seulement +35% alors que les références cosmétique et dermatologique ont une augmentation de mélanine tissulaire respectivement de +107% et + 80%. Ce test met en évidence la supériorité des compositions cosmétiques sur les deux paramètres que sont la pigmentation superficielle et la production de mélanine tissulaire. Il 20 corrobore le fait que les quantités efficaces de l'association particulière des six constituants des compositions selon l'invention agissent en combinaison sur la mélanogénèse avec une efficacité bien meilleure que l'acide kojique et les références cosmétique et dermatologique de l'art antérieur. 25 Exemple 7 : Evaluation de l'effet dépigmentant in vivo d'une crème selon l'invention Cette étude a été menée sur un panel de 22 femmes volontaires âgées de 34 à 65 ans, en moyenne de 46 ans, de phototype III à V selon la classification de Fitzpatrick. 10 sujets présentaient un mélasma, 10 autres sujets présentaient des lentigos et 2 sujets mélasma et lentigo. 30 Ces volontaires ont suivi un protocole de soins combinant 4 exfoliations chimiques superficielles réalisées par une professionnelle à intervalle régulier de 15 jours suivi de l'application le soir de la crème, dont la composition est décrite ci-dessous, pendant une durée de 56 jours. Durant la journée il est appliqué un filtre solaire SPF 15 associé à une émulsion hydratante. 35 3062569 20 Nom INCI* % P/P AQUA QS 3-0-ETHYL ASCORBIC ACID 2 à 5% ALPHA-ARBUTIN 2 à 5% AMINOMETHYL PROPANOL 0.1 à 2% CETEARYL ALCOHOL 0.5 à 3% CYCLOPENTASILOXANE 2 à 8% DIMETHICONE 0.5 à 3% DISODIUM EDTA 0.05 à 1% GLUCONOLACTONE 0.5 à 3% GLYCERYL STEARATE 3 à 10% GLYCYRRHETINIC ACID 0.1 à 2% GLYCYRRHIZA GLABRA (LICORICE) ROOT EXTRACT 0.1 à 0.5% LECITHIN 0.5 à 3% MANDELIC ACID 5 à 15% NIACINAMIDE 4 à 6 % OCTYLDODECANOL 1 à 5% OLEA EUROPAEA OIL UNSAPONIFIABLES 0.5 à 4% PEG-100 STEARATE 3 à 10% POLYSORBATE 20 0.05 à 1% PROPYLENE GLYCOL 0.5 à 3% RESVERATROL 0.2 à 1% RETINOL 0.05 à 1% SALICYLIC ACID 1 à 5% SODIUM BENZOATE 0.1 à 2% UN DECYLENOYL P H ENYLALAN IN E 2 à 4% XANTHAN GUM 0.1 à 2% Données Expérimentales : Des mesures réalisées à l'aide d'un mexamètre ont permis de mettre en évidence une 5 réduction de l'indice mélanique très significative en moyenne de -9.2% à 28 jours (p REVENDICATIONS1. Composition cosmétique à action dépigmentante par application topique et comprenant au moins une quantité efficace de l'association particulière des six constituants suivant agissant en combinaison sur la mélanogénèse: a) un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de l'undecylénoyl phénylalanine, c) du resvératrol, d) de la niacinamide, e) de l'a-arbutine, f) de l'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique, dans un véhicule approprié pour une telle application. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que les concentrations des six constituants sont les suivantes, exprimées en poids par rapport au poids total de la composition: a) de 0,001 à 1% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0,1 à 10% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,01 à 2% de resvératrol, d) de 0,5 à 10% de niacinamide, e) de 0,1 à 10% d'a-arbutine, f) de 0,5 à 20% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. 3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que les concentrations des six constituants sont les suivantes, exprimées en poids par rapport au poids total de la composition: a) de 0,01 à 0,5% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0,5 à 4% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,05 à 1% de resvératrol, d) de 2 à 6% de niacinamide, e) de 1 à 5% d'a-arbutine, f) de 1 à 5% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que les concentrations des six constituants sont les suivantes, exprimées en poids par rapport au poids total de la composition: 3062569 a) de 0,01 à 0,1% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 0,5 à 2% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,05 à 0,2% de resvératrol, d) de 2 à 4% de niacinamide, e) de 1 à 2% d'a-arbutine, f) de 1 à 2% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est présente sous forme de crème, de gel fluide ou épais ou de vaporisateur. 6. Procédé de traitement cosmétique en vue d'améliorer l'aspect esthétique de la peau, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau une quantité suffisante d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 6 en vue de l'application sur la peau à raison de 1 application par jour, de préférence le soir, pendant 2 mois, pour obtenir une dépigmentation durable de l'épiderme. 8. Utilisation d'une quantité efficace d'une association particulière des six constituants suivant agissant en combinaison sur la mélanogénèse : a) de 0,1 à 0,5% d'un extrait de racine de Glycirrizha glabra, b) de 2 à 4% d'undecylénoyl phénylalanine, c) de 0,2 à 1% de resvératrol, d) de 4 à 6% de niacinamide, e) de 2 à 5% d'a-arbutine, f) de 2 à 5% d'acide 3-0 éthyl-L-ascorbique, comme composés actifs pour la préparation d'une composition dermatologique destinée au traitement des hyperpigmentations pathologiques ou accidentelles.