FR 3074581 A1 20190607 FR 1761596 A 20171204 ABX3 1 .FRD Dispositif de preparation de reactif pour dispositifs d' analyse de particules L'invention concerne le domaine des dispositifs medicaux de diagnostic in vitro et plus precisement de la preparation de reactif. La gestion optimale du flux des echantillons est devenue un element important dans l' organisation des laboratoires. Plus un laboratoire est grand, plus cette optimisation devient complexe et critique. Deux criteres sont particulierement importants considerer : le temps de traitement des echantillons (egalement appele TAT pour Turn Around Time en anglais) et la charge de travail que chaque action induit sur le personnel de laboratoire (communement mesure en FTE pour Full Time Equivalent en anglais). L' approvisionnement en reactif influence ces deux parametres, ainsi que l'impact carbone (transport des cubitainers), les coats de stockage et les procedures d' achat. Dans les laboratoires modernes, le reactif est souvent contenu dans de grands recipients appeles cubitainers, qui sont directement relies aux analyseurs. Le reactif est classiquement utilise notamment pour diluer et preparer les echantillons, comme solution de gainage en cytometrie en flux, ou comme solution de rincage dans l'analyseur et l' etaleur de lame. Les cubitainers sont lourds et imposants et doivent etre changes regulierement par le personnel lorsqu'ils sont vides. Les cubitainers de reactif dilue etant composes d'environ 80% d' eau, des preparateurs de reactif ont ete develop* afin de changer moins souvent ces cubitainers en les remplissant avec du reactif dilue produit a partir de reactif concentre et d'eau disponible sur place dans le laboratoire. Ainsi, certains dispositifs de preparation sur le marche utilisent un systeme de reconstitution exterieur aux analyseurs a partir d'un cubitainer de reactif concentre en x25. Le dispositif de preparation distribue ensuite le reactif aux appareils. 2 Le reactif doit presenter des caracteristiques precises afin de ne pas fausser les mesures des appareils dans lequel it est utilise. Pour cette raison, it est crucial que les dispositifs de preparation produisent un reactif qui presente la concentration recherchee de maniere fiable. Or l'eau ou le diluant utilise et le reactif concentre presentent souvent des 5 temperatures differentes, temperatures qui peuvent d'ailleurs grandement varier selon les laboratoires et methodes de travail. Ces &arts sont sources d'erreurs liees a la dilatation des volumes des solutions en fonction de la temperature dans les systemes de dosage. En effet, pour une meme quantite d'un meme liquide, le volume de celui-ci peut etre different en fonction de la temperature. Pour contourner ce probleme et d'autres sources d'erreur 10 sur le dosage, les dispositifs existants se basent sur un panel de mesures physiques afin de valider la dilution realisee dans le dispositif de preparation telle la conductivite et le pH. La conductivite constitue le parametre le plus representatif de la concentration d'une 15 solution conductrice. De plus, la mesure de conductivite est une methode facile a mettre en place et adaptee a un processus de mesure continu. Ainsi, les dispositifs existants sont des systemes regules agences pour maintenir une consigne de conductivite dans le reactif produit. La conductivite est mesuree au sein d'un 20 reservoir et est comparee a une valeur de reference. Puis le systeme ajoute petit a petit de l'eau /diluant et/ou du reactif concentre jusqu'd obtention de la conductivite cible. Les dispositifs existants utilisent donc une boucle de regulation permettant d'ajuster les volumes d'eau et/ou de reactif concentre jusqu'd ce que la solution atteigne la conductivite cible. 25 Ce fonctionnement presente neanmoins plusieurs inconvenients. Tout d'abord, it est necessaire d'attendre la stabilisation de la mesure de conductivite. La conception actuelle des sondes de conductivite ne permet pas de repondre a des variations rapides de temperature de la solution (indirectement de conductivite) dans le cas de l'utilisation 30 d'une boucle de regulation. Le temps de reponse des conductivimetres et leur precision de mesure ne permettent donc pas d'offrir une boucle de regulation rapide avec un ajustement selon la mesure de conductivite. 3 En effet, certains dispositifs sont parametres pour tenir compte de situations extremes. Pour ne pas fournir trop de quantite de matiere de diluant initial (dans le cas d'un diluant froid et un reactif chaud), il est par exemple programme dans la boucle de regulation une quantite de diluant faible au &manage. Ceci permet d'eviter de ne pas pouvoir atteindre 5 la cible de conductivite, mais au prix d'une grande perte de temps. Ensuite, dans le cas d'une mesure de conductivite statique, cette derniere n' est pas representative de l'ensemble du volume reconstitue. Ainsi, une heterogeneite de la preparation est difficilement detectable. Pour pallier cela, une boucle de recirculation du 10 volume du reactif reconstitue est souvent mise en place mais cela rallonge encore le temps de reconstitution du reactif. Une sonde de conductivite en flux peut etre integree a cette boucle de recirculation. Cependant lorsqu'il y a un &art important de temperature entre celle de l' eau et du concentre, l'homogeneisation en temperature du mélange est long et peut etre inefficace. Par consequent, le risque est que le mélange ne soit pas homogene 15 impactant sur la precision de la mesure de la conductivite. De plus, il s'agit d'un processus encombrant qui necessite un reservoir tampon au sein du dispositif de preparation. En effet, pour mesurer la conductivite, le reservoir doit etre rempli et ensuite, si besoin une regulation est operee en fonction de la mesure de 20 conductivite. En attendant que cette regulation soit operee, la solution n' est pas disponible et ne peut donc etre fournie aux dispositifs du laboratoire. De ce fait il est necessaire d'avoir un reservoir supplementaire avec du reactif reconstitue pour permettre aux dispositifs du laboratoire d' etre approvisionnes en permanence. 25 Outre la nature de la mesure de conductivite, le procede de reconstitution selon une boucle de regulation reste un processus long et sequentiel. En effet, des &apes supplementaires doivent etre prevues ajoutant une complexite supplementaire. L' invention vient ameliorer la situation. 30 A cet effet, l'invention propose un dispositif de preparation de reactif pour dispositifs d' analyse de particules, comprenant une entrée pour du diluant, une entrée pour du reactif 4 concentre, un premier circuit relie a l' entree pour du diluant, un deuxieme circuit relie a une entrée pour du reactif concentre, et un melangeur relie au premier circuit et au deuxieme circuit et agence pour produire un reactif en melangeant du diluant et du reactif concentre. 5 Ce dispositif comprend en outre un echangeur de chaleur relie au premier circuit et au deuxieme circuit, en amont du melangeur et en aval de l'entree pour du diluant et de l'entree pour du reactif concentre et agence pour realiser un echange thermique entre du diluant du premier circuit et du reactif concentre du deuxieme circuit. 10 Ce dispositif est particulierement avantageux car it permet de s'affranchir des boucles de regulation utilisees dans les dispositifs connus, ainsi que des conductivimetres que ces boucles utilisent. Cela permet de gagner beaucoup de temps de preparation, et donc d' efficacite. 15 En variante, le dispositif pourra presenter une ou plusieurs des caracteristiques suivantes : - l' echangeur de chaleur presente une entrée pour du diluant reliee a l' entree pour du diluant du dispositif, une entrée pour du reactif concentre reliee a l'entree pour du reactif concentre du dispositif, une sortie pour du diluant reliee a une entrée du melangeur, et 20 une sortie pour du reactif concentre reliee a une autre entrée du melangeur, - l' echangeur de chaleur comprend une chambre principale recevant le diluant et un tuyau agence a l'interieur de la chambre principale et recevant le reactif concentre, - le tuyau est un serpentin et/ou dans lequel l' echangeur de chaleur comprend des ailettes, - l' echangeur de chaleur presente une entrée pour du diluant reliee a l' entree pour du 25 diluant du dispositif formant une entrée du melangeur, une entrée pour du reactif concentre reliee a l'entree pour du reactif concentre du dispositif, et une sortie pour du reactif concentre reliee a l'entree du melangeur, - le premier circuit comprend un agencement de pompe dispose entre l' echangeur de chaleur et le melangeur, 30 - le deuxieme circuit comprend un agencement de pompe dispose entre l' echangeur de chaleur et le melangeur, 5 - l'agencement de pompe comprend un ou plusieurs des elements choisis dans le groupe comprenant au moins une pompe a membrane et une seringue, et - le melangeur comprend un systeme d'agitation choisi dans le groupe comprenant une pale entrainee par un moteur, un agitateur statique et une boucle de recirculation. 5 L'invention concerne egalement un procede de preparation de reactif comprenant les operations suivantes : - recevoir du diluant et du reactif concentre, - realiser un echange de chaleur entre le diluant et le reactif concentre, et 10 - realiser un mélange volumique du diluant et du reactif concentre pour produire un reactif dilue. D'autres caracteristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux a la lecture de la description qui suit, tiree d' exemples donnes a titre illustratif et non limitatif, tires des 15 dessins sur lesquels : - la figure 1 represente un schema de principe d'un dispositif selon l'invention, - la figure 2 represente un premier mode de realisation du dispositif de la figure 1, et - la figure 3 represente un deuxieme mode de realisation du dispositif de la figure 1. 20 Les dessins et la description ci-apres contiennent, pour l'essentiel, des elements de caractere certain. Its pourront donc non seulement servir a mieux faire comprendre la presente invention, mais aussi contribuer a sa definition, le cas echeant. Dans les exemples decrits ci-apres, les dispositifs d'analyses sont du type analyseur 25 biologique, par exemple pour la preparation, le comptage et/ou l'identification de particules. On entend par particule tout produit pouvant faire l'objet d'analyse et necessitant, dans le cadre de cette analyse, l'utilisation d'au moins un reactif. Sont notamment des particules : des cellules sanguines, des cristaux ou d'autres molecules composant l'urine. 30 La figure 1 represente une vue de principe de la circulation fluidique d'un dispositif de preparation de reactif 2 selon l'invention. Dans l'exemple represente sur les figures 2 et 3, 6 le dispositif de preparation de reactif 2 est une unite totalement separee des autres dispositifs du laboratoire, auxquels it peut etre relie fluidiquement pour fournir du reactif. Neanmoins, it apparait clairement de ce qui suit que ce dispositif pourrait etre integre completement a l'interieur d'un analyseur biologique, soit en etant entierement integre a 5 celui-ci, soit en formant un sous-ensemble modulaire de celui-ci. Le dispositif de preparation de reactif 2 comprend un premier circuit 4, un deuxieme circuit 6, une entrée pour un premier liquide qui sera dans cet exemple de l'eau osmosee 8, une entrée pour un second liquide qui sera dans cet exemple du reactif concentre 10, un 10 echangeur de chaleur 12, un melangeur 14 et une sortie de reactif 16. Le premier circuit 4 est dedie a la circulation d' eau servant a diluer du reactif concentre en vue d'obtenir un reactif a concentration cible en sortie. Ainsi, le premier circuit 4 est relie a l' entree pour de l'eau osmosee 8. L' entree pour de l' eau osmosee 8 peut etre une 15 ouverture reliee a une source de diluant telle qu'une centrale de production de diluant, ou etre un cubitainer de diluant, ou etre un recipient quelconque relie a une source de diluant. Dans ce qui suit, it sera fait reference a des exemples dans lequel le diluant est de l'eau osmosee, mais l'eau osmosee pourrait etre remplacee par un autre diluant. 20 Le deuxieme circuit 6 est dedie a la circulation de reactif concentre destine a etre dilue pour obtenir le reactif a. concentration cible en sortie. Ainsi, le deuxieme circuit 6 est relie a l' entree pour du reactif concentre 10. L' entree pour du reactif 10 peut etre une ouverture reliee a une source de reactif concentre, ou etre un cubitainer de reactif concentre, ou etre un recipient quelconque relie a une source de reactif concentre. 25 Le premier circuit 4 et le deuxieme circuit 6 sont tous les deux relies a l'echangeur de chaleur 12, de sorte que celui-ci permet un echange de chaleur entre de l' eau osmosee et du reactif concentre. 30 L' echangeur de chaleur 12 est dispose en amont du melangeur 14, de sorte que le mélange realise par le melangeur 14 se fait entre de l'eau osmosee issue du premier circuit 4 et du 7 reactif concentre issu du deuxieme circuit 6 qui ont echange de la chaleur au sein de echangeur de chaleur 12. Ainsi, quelle que soit la temperature de l' eau osmosee a l' entree pour de l' eau osmosee 8 5 et la temperature du reactif concentre a l' entree pour du reactif concentre 10, l' eau osmosee et le reactif concentre qui sont doses a une temperature proche pour etre ensuite mélanges dans le melangeur 12. Cela est tres avantageux. En effet, la Demanderesse a decouvert que, lorsque l'eau 10 osmosee et le reactif concentre ont des temperatures suffisamment proches, it est possible de realiser un mélange volumique avec une precision suffisante tout en s'affranchissant de l'utilisation d'une boucle de regulation selon la conductivite. En effet, les dispositifs de 1' art anterieur utilisent une boucle de regulation afin d'obtenir un mélange eau osmosee et reactif concentre a une temperature suffisamment stable avant de pouvoir realiser la 15 mesure de la conductivite. La figure 2 represente un premier mode de realisation du dispositif de preparation de reactif de la figure 1. 20 Dans ce mode de realisation, chaque element decrit avec la figure 1 est realise par un element distinct. Ainsi, entree pour de l'eau osmosee 8 est dans l'exemple decrit ici, une centrale d'eau produisant de l'eau pure de Type 2 de qualite superieure et constante a partir d'eau potable 25 du robinet. Elle permet en outre l'elimination de particules et colloides, du chlore libre et de la durete avant la purification par osmose inverse (0.I.). Elle permet l'elimination des ions jusqu'd atteindre, par exemple une resistivite de preference superieure a 1 MS2,-cm (a 20 °C). 30 La centrale d' eau peut etre associee a un reservoir de stockage. La conception du reservoir preserve la purete de l'eau stockee. L'eau peut etre prelevee du reservoir par une pompe de distribution. En variante, dans le cas ou la qualite d' eau potable n' est pas suffisante 8 pour obtenir de l'eau pure de type 2, le systeme peut fonctionner avec un cubitainer d'eau osmosee de type 1. L' eau osmosee est stockee dans un reservoir du dispositif de preparation de reactif 2, et 5 est dans l'exemple decrit ici chauffee ou refroidie au moyen d'un element 18 afin que l'eau osmosee presente une temperature comprise entre 10°C et 40°C, et de preference entre 15°C et 30°C, en entrée de l' echangeur de chaleur 12. En variante, l' element 18 peut etre omis. L' eau peut egalement etre chauffee ou refroidie a une temperature de consigne correspondant a la temperature des elements de dosages (pompes ou seringues) 10 par exemple a l'aide de capteur de temperature sur ces elements. En effet, lorsque le dosage est realise, la temperature de l' eau osmosee et/ou du reactif concentre peut etre tres differente de celle des elements de dosage. Ainsi, en chauffant ou refroidissant l' eau a la temperature des elements de dosage, une precision encore accrue est atteinte. 15 Le reservoir d'eau osmosee peut comprendre un capteur de temperature et un ou plusieurs capteurs de niveau. Les capteurs de niveau definissent le niveau maximal a atteindre pour le remplissage du reservoir. En variante, le reservoir peut etre fait d'un materiau ayant une resistance thermique faible pour eviter un systeme de chauffe. 20 L'entree pour du reactif concentre 10 est dans l'exemple decrit ici realisee par un cubitainer de reactif concentre dont la concentration est x25. Une canne d' aspiration munie d'un flotteur permet le raccordement dans le cubitainer avec le deuxieme circuit 6. Le flotteur permet de renseigner l'atteinte du niveau bas du cubitainer. En variante, la canne d' aspiration peut egalement etre munie d'un clapet anti-retour afin de ne pas 25 desamorcer la ligne de concentre. Pour aller du cubitainer a l' echangeur de chaleur 12, le reactif concentre est directement aspire par une ou plusieurs pompes a membrane. D'autres agencements pourraient etre utilises pour faire circuler le reactif concentre dans le deuxieme circuit 10. 30 Dans l'exemple decrit ici, l'echangeur de chaleur 12 est un echangeur de chaleur fluide/fluide dont une entrée est reliee au premier circuit 4 et se &verse dans une chambre 9 principale, qui est traversee par un tuyau de diametre faible relie a une entrée reliee au deuxieme circuit 6. Le taux de transfert thermique entre deux fluides a un endroit dans un echangeur depend 5 de l'amplitude de la difference de temperature a cet endroit, qui vane le long de l'echangeur. Par exemple, dans un echangeur de chaleur concentrique, avec au centre un fluide froid et entoure de fluide chaud, la chaleur est transferee du fluide chaud a la paroi par 10 convection, a travers la paroi via de la conduction et finalement de la paroi au fluide froid par convection. Cet echange depend du coefficient de transmission thermique surfacique moyen de la paroi, des chaleurs specifiques des liquides et de leurs debits massiques. En variante, echangeur de chaleur 12 pourrait renfermer par exemple un serpentin dans 15 la chambre principale. Ce serpentin recoit le reactif concentre et permet d'offrir une plus grande surface d' echange de chaleur. Toujours en variante, l'echangeur de chaleur 12 pourrait egalement presenter des ailettes, toujours en vue d'augmenter la surface d'echange de chaleur. L' echangeur 12 pourrait egalement avoir des ailettes avec exterieur pour etre mis a la temperature ambiante. 20 En sortie de l'echangeur de chaleur 12, le premier circuit 4 comprend un agencement de pompe 20 et le deuxieme circuit 6 comprend un agencement de pompe 22. L'agencement de pompe 20 decrit ici est avantageusement compose d'une pluralite de pompes membrane dont le debit total peut etre compris entre 1 et 10 mL.s-1, preferentiellement 25 3,5 mL.s-1, et d'une ou plusieurs pompes ajustables en volume ce qui permet de lisser les erreurs de justesse de chaque pompe et d'alimenter le melangeur 14 avec precision. En variante, des seringues pourraient etre utilisees, ou tout autre element approprie permettant de prelever avec precision de l'eau pour l'introduire dans le melangeur 14. Toujours en variante, une unique pompe sert a alimenter le melangeur 14. 30 L'agencement de pompe 20 et l'agencement de pompe 22 sont combines pour introduire dans le melangeur 14 une quantite d'eau osmosee et de reactif concentre dont les 10 temperatures ont ete harmonisees par l'echangeur de chaleur 12 dans un rapport volumique correspondant a la concentration souhaitee pour le reactif a la sortie 16. Par exemple, l'agencement de pompe 20 et l'agencement de pompe 22 peuvent etre actives de maniere synchrone, asynchrone ou parallele. En particulier dans le cas de l'activation 5 synchrone, un avantage obtenu est le maintien de la conductivite cible pour le reactif a la sortie 16. Dans l'exemple decrit ici, le melangeur 14 comprend une chambre de mélange comprenant un capteur de niveau haut et un capteur de niveau bas et un systeme 10 d'agitation. Le systeme d'agitation est ici une pale qui est animee par un moteur pendant une duree predeterminee. En variante, le systeme d'agitation pourrait etre realise au moyen d'une boucle de recirculation du reactif produit comprenant un filtre optionnel et une pompe du type pompe a membrane ou centrifuge. Toujours en variante, un agitateur statique pourrait etre utilise. 15 Grace a ce dispositif, le reactif est realise a partir d'une pure dilution volumique, sans boucle de retroaction ni autre equipement complexe necessitant des tests pouvant ralentir la production de reactif. Ainsi le dispositif de preparation de reactif de l'invention est particulierement avantageux car it est plus simple, fiable, rapide et occupe moins de place, 20 necessite moins de maintenance tout en offrant un meilleur rendement. La figure 3 represente un deuxieme mode de realisation du dispositif selon l'invention. Dans ce deuxieme mode de realisation, l'objectif poursuivi est d'augmenter encore la compacite du dispositif de preparation de reactif 2. 25 Pour cela, echangeur de chaleur 12 et le melangeur 14 sont partiellement combines. Pour cela, la chambre principale de l'echangeur de chaleur 12 qui recoit l'eau osmosee est egalement la chambre de mélange du melangeur 14. 30 Ainsi, l'agencement de pompe 20 du premier circuit 4 introduit le volume d' eau osmosee necessaire. Dans l'exemple decrit ici, l'agencement de pompe 20 est une pompe membrane telle que decrite plus haut. En variante, une pluralite de pompes a membranes 11 pourrait etre utilisee. Une variante consisterait a employer des blocs seringue ou encore a utiliser a la fois des pompes a membrane et des blocs seringues. L'echangeur de chaleur 12 comprend au moins un serpentin qui est relie a l'entree pour 5 du reactif concentre 8. Le serpentin est plonge dans la chambre de mélange, de sorte que celui-ci est immerge dans une grande masse d'eau osmosee. Le serpentin sort ensuite de la chambre de mélange, on il est relie a l'agencement de pompe 22 qui est dans l'exemple decrit ici une pompe a membrane telle que &erne plus haut. La sortie de l'agencement de pompe 22 est relie a 1' entree de la chambre de mélange, de sorte que le reactif concentre 10 qui a echange de la chaleur avec l'eau osmosee dans l'echangeur de chaleur 12 est introduit dans celle-ci pour le mélange par une pale 24 disposee en partie basse. En variante, la chambre de mélange pourrait comprendre un melangeur statique. En variante, la chambre de mélange pourrait recevoir un element pour chauffer ou refroidir l' eau dans la chambre de mélange. 15 Comme on l'a vu plus haut, le dispositif de l'invention peut etre integre dans un analyseur biologique ou etre un dispositif independant. Dans tous les cas, REVENDICATIONS1. Dispositif de preparation de reactif pour dispositifs d' analyse de particules, comprenant une entrée pour du diluant (8), une entrée pour du reactif concentre (10), un premier circuit (4) relie a l' entree pour du diluant (8), un deuxieme circuit (6) relie a une entrée pour du reactif concentre (10), et un melangeur (14) relie au premier circuit (4) et au deuxieme circuit (6) et agence pour produire un reactif en melangeant du diluant et du reactif concentre, caracterise en ce qu'il comprend en outre un echangeur de chaleur (12) relie au premier circuit (4) et au deuxieme circuit (6), en amont du melangeur (14) et en aval de l' entree pour du diluant (8) et de l' entree pour du reactif concentre (10) et agence pour realiser un echange thermique entre du diluant du premier circuit (4) et du reactif concentre du deuxieme circuit (6). 2. Dispositif selon la revendication 1, dans lequel l'echangeur de chaleur (12) presente une entrée pour du diluant reliee a l' entree pour du diluant du dispositif (8), une entrée pour du reactif concentre reliee a l' entree pour du reactif concentre du dispositif (10), une sortie pour du diluant reliee a une entrée du melangeur (14), et une sortie pour du reactif concentre reliee a une autre entrée du melangeur (14). 3. Dispositif selon la revendication 2, dans lequel l'echangeur de chaleur (12) comprend une chambre principale recevant le diluant et un tuyau agence l'interieur de la chambre principale et recevant le reactif concentre. 4. Dispositif selon la revendication 3, dans lequel le tuyau est un serpentin et/ou dans lequel l'echangeur de chaleur (12) comprend des ailettes. 5. Dispositif selon la revendication 1, dans lequel l'echangeur de chaleur (12) presente une entrée pour du diluant reliee a l' entree pour du diluant du dispositif (8) formant une entrée du melangeur (14), une entrée pour du reactif 12 13 concentre reliee a 1' entrée pour du reactif concentre du dispositif (10), et une sortie pour du reactif concentre reliee a l'entree du melangeur (14). 6. Dispositif selon l'une des revendications precedentes, dans lequel le premier 5 circuit (4) comprend un agencement de pompe (20) dispose entre l' echangeur de chaleur (12) et le melangeur (14). 7. Dispositif selon l'une des revendications precedentes, dans lequel le deuxieme circuit (6) comprend un agencement de pompe (22) dispose entre l' echangeur de 10 chaleur (12) et le melangeur (14). 8. Dispositif selon la revendication 6 ou 7, dans lequel l'agencement de pompe (20, 22) comprend un ou plusieurs des elements choisis dans le groupe comprenant au moins une pompe a membrane et une seringue. 15 9. Dispositif selon l'une des revendications precedentes, dans lequel le melangeur (14) comprend un systeme d'agitation choisi dans le groupe comprenant une pale entrainee par un moteur, un agitateur statique et une boucle de recirculation. 20 10. Procede de preparation de reactif comprenant les operations suivantes : - recevoir du diluant et du reactif concentre, - realiser un echange de chaleur entre le diluant et le reactif concentre, et - realiser un mélange volumique du diluant et du reactif concentre pour produire 25 un reactif dilue.