FR 3072281 A1 20190419 FR 1759607 A 20171013 NANO VECTEURS ET UTILISATIONS, EN PARTICULIER POUR LE TRAITEMENT DE TUMEURS DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine des nanovecteurs pour la délivrance de substances 5 actives dans l'organisme, notamment pour le traitement de tumeurs. En particulier, l'utilisation de ces nanovecteurs permet d'améliorer la pharmacocinétique des substances actives avec une délivrance plus sélective, par exemple dans les tissus tumoraux. CONTEXTE Depuis l'arrivée sur le marché de la première nanoparticule commerciale en 1990 (Adagen®, 10 Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc., MD, USA), un grand nombre de recherches ont été menées pour utiliser les nanoparticules à des fins biomédicales (C. A. Schültz et al., Nanomedicine, 2013). Parmi ces nanosystèmes, plus de 20 % d'entre eux sont dédiés au traitement du cancer grâce à la délivrance de médicaments. L'utilisation de nanoparticules pour la délivrance de médicaments possède en effet un certain nombre d'avantages sur l'injection intraveineuse 15 directe de chimiothérapie libre : (i) augmentation de la solubilité du médicament, (ii) amélioration de la pharmacocinétique, (iii) temps de demi-vie dans la circulation sanguine prolongé (45 heures pour le Doxil® en comparaison avec 10 heures pour la doxorubicine libre) (A. C. Anselmo et al., Journal of Controlled Release, 2015), (iV) minimisation des effets secondaires liés à une délivrance dans les organes non visés (Q. Qu et al., Advanced 20 Drug Delivery Reviews, 2016). A la connaissance des inventeurs, à ce jour, la grande majorité des systèmes encapsulant un médicament anticancéreux approuvés au niveau règlementaire sont à base de liposomes, pégylés ou non (sauf l'Abraxane® qui est à base d'albumine) (A. C. Anselmo, Bioenineering & Translationnal Medicine, 2016) (Tableau 1). Nom Type de Indications Année particule approuvées d'approbation Doxil®/Caelyx® (Janssen) Liposome Cancer des FDA (1995) pégylé ovaires ; EMA (1996) (doxorubicine) sarcome de Kaposi associé au Sida, myelomes... DaunoXome® Liposome non Sarcome de FDA (1996) (Galen) pégylé Kaposi associé 2 (daunorubicine) au Sida Myocete (Teva Liposome non Cancer du sein EMA (2000) UK) pégylé métastatique Abraxanee Albumine Cancer du FDA (2005) (Celgene) (paclitaxel) poumon non à EMA (2008) petites cellules, Marquiboe Liposome non Leucémie FDA (2012) (Spectrum) pégylé (vincristine) MEPAC Te Liposome non Ostéosarcome EMA (2009) (Millenium) pégylé (miamurtide) Onivyde MM- Liposome Cancer du FDA (2015) 398e pégylé pancréas (Merrimack) (irinotécan) métastatique Tableau 1 : Nanoparticules approuvées pour la cancérologie Malgré ces quelques réussites, le nombre de nanosystèmes en clinique est faible en comparaison des efforts de recherche consentis. Des études récentes ont montré que même si les formulations de doxorubicine encapsulées dans les liposomes ont montré leur efficacité chez l'animal, elles peinent à présenter un bénéfice clinique pour l'homme (G. H. Petersen et al., Journal of Controled Release, 2016). En plus de ces difficultés à montrer chez l'homme une efficacité, ces systèmes s'avèrent en général complexes d'un point de vue chimique ce qui rend les synthèses coûteuses et difficiles à transposer à l'échelle industrielle (J. Shi et al., Nature Reviews Cancer, 2017). De nouvelles études conduisent à penser que de nombreux nanosystèmes possèdent une taille trop importante pour permettre une extravasation efficace dans la tumeur. Ainsi même pour des liposomes possédant un diamètre hydrodynamique autour de 100 nm, la pénétration dans la tumeur est limitée à quelques couches cellulaires à partir du vaisseau sanguin (A. A. Manzoor et al., Cancer Research, 2012). Cette limitation, combinée à un relargage relativement lent des substances actives de la nanoparticule peut rendre difficile la délivrance de substances actives à une concentration efficace. En parallèle des travaux sur les nanoparticules organiques, des nanoparticules inorganiques ont également été développées. A l'exception des oxydes de fer pour l'IRM (Endoreme, GastroMARKTm, Resoviste...), aucune n'avait cependant encore atteint le marché en 2013 3 (C. A. Schültz et al., Nanomedicine, 2013) souvent pour des raisons de toxicité potentielle. L'une des motivations pour développer des nanoparticules inorganiques pour des applications biomédicales est de tirer parti des propriétés pouvant émerger à l'échelle nano : hyperthermie magnétique pour les oxydes de fer (Nanotherme) (K. Maier-Hauff et al., Journal of 5 Neurooncology, 2011), hyperthermie optique pour les nanoparticules d'or (AuroShelle) (J. M. Stem et al., International Journal of Toxicology, 2016)... En parallèle de ces applications, des nanosystèmes inorganiques poreux ont été développés pour la délivrance de médicaments. Parmi ces systèmes poreux, de nombreux développements ont eu lieu sur les nanoparticules de silice mésoporeuse, lesquelles ont été proposées pour des 10 applications en oncologie au début des années 2000 (M. Vallet-Regi et al., Chem. Mater., 2001) en raison de leur bonne biocompatibilité et de leur faible cytotoxicité. Les pores de ces nanoparticules peuvent être obtenus entre 2 et 50 nm pour des objets possédant des tailles allant de 10 nm au micron (Y. Yang, Nanomedicine :NBM, 2016) pour des surfaces spécifiques comprises entre 200 et 1000 m2.g-1. Néanmoins, il est à noter que les 15 nanoparticules de silice mésoporeuse possédant une taille inférieure à 50 nm restent difficiles à synthétiser et ont tendance à s'agréger (F. Lu et al., Small, 2009). Afin d'augmenter l'extravasation et la pénétration tumorale, la diminution de la taille des nanosystèmes est donc de plus en plus mise en avant par les chercheurs (Z. Popovic et al., Angew. Chem. Int. Ecl.., 2010). Cependant, une diminution de la taille des nanoparticules en dessous de 10 nm empêche la synthèse de structures poreuses stables. A ce jour, il existe donc toujours un besoin de développer de nouveaux nanovecteurs pour la délivrance de substances actives, et qui présenteraient un ou plusieurs des avantages suivants : - un rapport surface/volume très important favorable à un fort taux de charge en substances actives, - une élimination rénale rapide des nanovecteurs limitant les problèmes de toxicité, - une extravasation et pénétration en profondeur dans les tumeurs après administration pour le traitement des tumeurs par les substances actives, - un relargage in vivo rapide et efficace des substances actives, - une possibilité de suivre les nanovecteurs après administration in vivo par imagerie (IRM, scanner, ou scintigraphie) 4 - une possibilité de procéder à une action curative complémentaire par radiothérapie grâce à l'aspect radiosensibilisant des chélates métalliques de haut Z réunis au sein d'un même nano-objet. L'action combinée de la chimiothérapie et de la radiothérapie pouvant permettre de vaincre la radiorésistance des cellules multi-résistantes. 5 Ces avantages et bien d'autres sont obtenus par les nanovecteurs décrits dans la présente divulgation. DESCRIPTION DETAILLEE Dans ce contexte, les inventeurs ont en effet constaté qu'il était possible d'utiliser les récentes stratégies de synthèses de nanoparticules stables de polysiloxane d'un diamètre 10 hydrodynamique inférieur à 5 nm (par exemple F. Lux et al., Angewandte Chemistry International Edition, 2010) en vue du développement de nouveaux nanovecteurs pour la délivrance de médicaments, lesdits nanovecteurs étant chargés par simple physisorption des substances actives à la surface des nanoparticules ultrafines à base de polysiloxane. Le rapport surface/volume important de ces nanoparticules ultrafines permet d'obtenir un fort taux de 15 charge en surface active pour les nanovecteurs. Dans un mode de réalisation avantageux, les nanoparticules possèdent également des chélates métalliques à leur surface leur assurant une multi-modalité, notamment comme agent de contraste ou radiosensibilisant. La présente divulgation porte ainsi sur un procédé de préparation d'un nanovecteur pour la 20 délivrance de substances actives chez l'homme ou l'animal, ledit procédé comprenant le mélange de deux solutions administrables chez l'homme ou l'animal: - une première solution comprenant des nanoparticules, lesdites nanoparticules étant choisies parmi des nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et 25 - une deuxième solution comprenant une substance active ou un mélange de substances actives choisies parmi les molécules organiques, de préférence de masse moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse moléculaire de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse moléculaire de ladite nanoparticule dans des conditions de ratios de concentrations, de pH, et de température permettant une interaction par 30 physisorption des substances actives à la surface desdites nanoparticules. 5 Au sens de l'invention, le terme « nanovecteur » désigne un système pharmaceutique particulaire, caractérisé par : - une structure biocompatible (qui n'induit pas de réactions toxiques), - une élimination facile de l'organisme, 5 - une charge de substances actives, afin d'assurer le transport, et la libération desdites substances actives préférentiellement au niveau d'une cible biologique, - une taille inférieure à 100 nm. Le terme « nanovecteur » selon la présente divulgation désigne le nanovecteur avec sa charge en substance active. 10 Les nanoparticules utilisables dans la préparation des nanovecteurs Les nanoparticules utilisables dans la préparation des nanovecteurs comprennent deux caractéristiques essentielles: - elles sont à base de polysiloxane, - elles ont un diamètre moyen de très petite taille, par exemple un diamètre 15 hydrodynamique inférieur à 10 nm, de préférence inférieure à 5 nm. Au sens de l'invention, par « diamètre moyen » on entend la moyenne harmonique des diamètres des particules. La distribution de taille de nanoparticules est par exemple mesurée à l'aide d'un granulomètre commercial, tel qu'un granulomètre Malvern Zêta Sizer Nano-S basé sur la PCS (Photon Correlation Spectroscopy) qui se caractérise par un diamètre 20 hydrodynamique moyen. Une méthode de mesure de ce paramètre est également décrite dans la norme ISO 13321 :1996. Par « nanoparticules à base de polysiloxane », on entend des nanoparticules caractérisées par un pourcentage massique en silicium d'au moins 8%. Par « polysiloxane », on désigne un polymère réticulé inorganique consistant en un 25 enchainement de siloxanes. Les unités structurales du polysiloxane, identiques ou différentes, sont de formule suivante : Si(OSi).R4-n 6 dans laquelle R est une molécule organique liée au silicium par une liaison covalente Si-C n est un entier compris entre 1 et 4. A titre d'exemple préféré, le terme « polysiloxane » englobe notamment les polymères issus 5 de la condensation par procédé sol gel de tetraéthylorthosilicate (TEOS) et de aminopropyltriethoxysilane (APTES). Dans un mode de réalisation spécifique, les nanoparticules utilisables dans la préparation des nanovecteurs sont des nanoparticules à base de polysiloxane et chélates complexés ou non avec des éléments métalliques. 10 Dans ce mode préféré, elles comprennent ou sont constitués essentiellement des éléments suivants : (i) des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d'au moins 8% de la masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, 15 (ii) des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, (iii) le cas échéant, des éléments métalliques, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 100, et par exemple entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants. 20 Par « agent chélatant », au sens de la présente divulgation, on entend un groupement organique capable de complexer un cation métallique. Par exemple, dans un mode de réalisation spécifique, l'agent chélatant est sélectionné parmi ceux dont la constante de complexation log(Kci) est supérieure à 15, préférentiellement 20 vis-à-vis du cation métallique ciblé. 25 Ainsi, l'agent chélatant a pour fonction de complexer les éventuels éléments inorganiques du nanovecteur (cations métalliques par exemple) et de réduire leur libération après l'administration du nanovecteur chez l'homme ou animal. 7 L'agent chélatant peut être obtenu par greffage (liaison covalente) sur la nanoparticule de l'un des produits suivants (avant greffage sur la nanoparticule): o les acides polycarboxyliques polyaminés et leurs dérivés, et, plus préférentiellement encore dans le groupe constitué de: DOTA (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane- 5 N,N',N",N"'-tétraacétique), DTPA (acide diéthylène triamine penta-acétique), DO3A-pyridine de formule (I) ci-dessous: EDTA (acide 2,2',2:',2m-(ethane-1,2-diyldinitrilo)tétraacétique), EGTA(acid éthylène 10 glycol-bis(2-aminoéthyléther)-N,N,N',Ni-tétraacetique), BAPTA (acide 1,2-bis(o- aminophénoxy)éthane-N,N,Ni,Ni-tétraacetique), NOTA (acide 1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triacétique), PCTA (acide 3,6,9,15- tétraa7abicyclo[9.3.11pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-triacétique), DOTAGA (acide 2-(4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tétraazacyc lododecan-1- 15 yl)pentanedioic)' et TMPAC de formula (II) ci-dessous: HO OFI DTPABA, et leurs mélanges ; o les produits du groupe comprenant porphyrine, chlorine, 1,10-phénanthroline, bipyridine, terpyridine, cyclam, triazacyclononane, leurs dérivés et leurs mélanges; 20 et leurs mélanges, 8 De préférence, lesdits agents chélatants ci-dessus sont liés directement ou indirectement par liaison covalente aux siliciums des polysiloxanes de la nanoparticule. Par liaison « indirecte », on entend la présence d'un « linker » moléculaire ou « espaceur » entre la nanoparticule et l'agent chélatant, ledit linker ou espaceur étant lié de manière covalente à 5 l'un des constituants de la nanoparticule. Dans un mode plus préféré, l'agent chélatant est obtenu par greffage du DOTAGA sur la nanoparticule. Dans un mode de réalisation, les nanoparticules utilisables pour la préparation des nanovecteurs ne comprennent pas d'éléments métalliques. 10 Dans un autre mode de réalisation, les nanoparticules peuvent comprendre des éléments métalliques, sous une forme ionique, par exemple un cation, ou non. A titre d'exemples de cations métalliques, on pourra choisir de préférence les cations métalliques susceptibles d'être complexés par des agents chélatants et notamment, selon les applications souhaitées, 15 - les cations métalliques alcalino-terreux, - les cations métalliques alcalins et leurs isotopes radioactifs, - les cations de métaux de transition et leurs isotopes radioactifs, - les cations de métaux de post-transition et leurs isotopes radioactifs, - les cations de terres rares et leurs isotopes radioactifs, 20 - et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation, les éléments métalliques sont choisis parmi les cations métalliques alcalino-terreux et notamment le magnésium et/ou le calcium. En particulier, selon les applications souhaitées, les éléments métalliques sont choisis parmi les cations métalliques de numéro atomique Z élevé. 25 Dans le texte qui suit, par « élément Z élevé », on fera référence à un élément (sous sa forme ionique ou non) de numéro atomique Z au moins supérieur à 40, de préférence supérieur à 50. Les éléments métalliques de numéro atomique Z élevé sont utiles notamment pour des utilisations combinées des nanovecteurs pour une délivrance de substances anti-cancéreuses et 9 une action comme agent de contraste en scanner ou comme agent radiosensibilisant en radiothérapie. Pour une utilisation combinée du nanovecteur pour une délivrance de substances anticancéreuses et une action en curiethérapie ou scintigraphie, les éléments métalliques peuvent 5 également être choisis parmi les isotopes appropriés. Pour une utilisation combinée du nanovecteur pour une délivrance de substances anticancéreuses et en imagerie par résonance magnétique, on pourra également choisir des éléments métalliques aux propriétés magnétiques appropriées. Les métaux de transition comprennent notamment Hf, Cu, Pt, Au, Tc, Y, Mn, Ru, Fe, Zr, et 10 leurs mélanges. Les métaux de post-transition incluent Bi, Ga, In et leurs mélanges. Les métaux de terres rares incluent les lanthanides tels que Gd, Dy, Eu, Tb, Nd, Yb, Er, Ho, Lu et leurs mélanges, et de préférence Gd. Gd, Dy, Mn et Fe sont plus particulièrement utiles pour une utilisation comme agent de 15 contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Eu, Tb, Nd, Yb et Er sont plus particulièrement utiles pour une utilisation comme agent de fluorescence en imagerie. Ho, Bi, Y et Lu sont particulièrement utiles pour une utilisation comme agent en curiethérapie. 20 Lu, Yb, Gd, Bi, Hf, et Ho sont particulièrement utiles pour une utilisation comme agent radiosensibilisant. Cu, Ga, Tc, Y, In et Zr sont particulièrement utiles pour une utilisation comme sonde en scintigraphie. Dans un mode de réalisation particulier, le rapport en élément Z élevé par nanoparticule (par 25 exemple, un lanthanide, par exemple le Gd), est compris entre 5 et 100 éléments Z élevés par nanoparticule, de préférence entre 5 et 20. 10 Dans un mode encore plus préféré, les nanoparticules comprennent : - des polysiloxanes, - le DOTAGA comme agent chélatant lié de manière covalente aux polysiloxanes, - des cations Gd+ complexés aux agents chélatants. 5 Les nanoparticules à base de polysiloxane et de chélates d'élément métalliques sont bien connues de l'homme du métier. Des modes de réalisation préférés sont décrits notamment dans les publications suivantes : W02011/135101, W02013/153197. Nanoparticules ultrafines Un mode de réalisation plus particulièrement préféré pour la préparation des nanovecteurs 10 selon la présente divulgation sont les nanoparticules dites « ultrafines » ou « sans coeur inorganique », à base de polysiloxane et d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, voire inférieur à 5 nm. Ces nanoparticules ultrafines cumulent en effet les avantages de multi-modalité et de ciblage passif des tumeurs (sans la présence de molécules de ciblage à leur surface), notamment par 15 effet EPR (« Enhanced Permeability and Retention »). Elles sont donc particulièrement appropriées pour la préparation des nanovecteurs selon la présente divulgation, notamment en association avec des substances anticancéreuses pour des applications en thérapie anticancéreuse, et notamment en chimiothérapie ou combinant chimiothérapie et au moins une autre thérapie choisie parmi la radiothérapie ou la curiethérapie. 20 Outre leur faible dimension, elle se caractérise par l'absence d'un coeur inorganique à base d'élément métallique, contrairement à de nombreuses nanoparticules de type coeur-coquille. Les nanoparticules ultrafines peuvent être caractérisées par la formule (I) suivante : Sin [0]., [OH], [Chda [Chqb [Chqc [MY]d [Dzle [Gf]f (I) dans laquelle : 25 - n est compris entre 20 et 5000 préférentiellement entre 20 et 200. - m est supérieur à n et inférieur à 4 n - o est compris entre 0 et 2 n Ch2 et Ch3 sont des groupements organiques potentiellement chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si- 11 C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, - My+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et z=1 à 6; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou 5 égal à a + b + c, - Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d'une molécule de ciblage permettant le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d'intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n. 10 Dans un mode de réalisation particulier, la nanoparticule ultrafine à la formule chimique (II) suivante : Gd5-20 S i20-100C150-600N25-1500100-500Hx H étant dépendant du nombre des autres atomes et difficilement mesurable, par exemple par analyse élémentaire, le nombre x (entier) n'est pas indiqué dans la formule (II). 15 Ces nanoparticules présentent de préférence un diamètre moyen inférieur à 5 nm. Par commodité, les nanoparticules de formule (I) ou (II) sont appelées ci-après « nanoparticules ultrafines ». Ces nanoparticules de formule générale ci-dessus sont obtenues avantageusement selon l'un des modes décrits ci-dessous. 20 Procédés d'obtention des nanoparticules ultrafines Les nanoparticules ultrafines peuvent être obtenues par un procédé original « top-down » dont les étapes essentielles sont les suivantes : a. la préparation d'un coeur inorganique d'oxyde d'élément métallique (M), M étant de préférence choisi parmi, les terres rares, et les éléments de transition, 25 éventuellement dopé avec un dopant (D), D étant un élément métallique différent de M choisi parmi les terres rares, et/ou les éléments de transition. b. la synthèse d'une coquille de polysiloxane autour du coeur d'oxyde d'éléments métalliques (M), par condensation sol-gel, c. le greffage d'un agent chélatant sur le polysiloxane, par liaison covalente -Si- 30 C-, de sorte à obtenir une nanoparticule précurseur coeur-coquille, et, 12 d. le transfert de la nanoparticule précurseur coeur-coquille dans une solution aqueuse, ledit agent chélatant étant dans une quantité suffisante pour induire la dissolution du coeur inorganique d'oxyde d'élément métallique (M) et former des complexes avec ledit élément métallique (M) et le cas échéant le dopant 5 (D), ladite dissolution du coeur inorganique entrainant une réduction du diamètre de la nanoparticule finale par rapport à la nanoparticule précurseur, pour un diamètre moyen final de la nanoparticule ultrafine compris entre 1 et 5 nm. En pratique, on procédera de la manière suivante : 10 On prépare une nanoparticule précurseur de type coeur/coquille avec un coeur d'oxyde d'élément métallique, par exemple, d'oxyde de terres rares, par voie polyol modifiée avec une coquille de polysiloxane par synthèse sol/gel, cet objet a par exemple une taille comprise entre 5 et 10 nm. Plus précisément, un coeur inorganique d'oxyde d'élément métallique de taille très petite 15 (adaptable, inférieure à 10 nm) peut être élaboré dans un alcool par un des procédés décrits dans les publications suivantes (P. Perriat et al., I Coll. Int. Sci, 2004, 273, 191 ; O. Tillement et al., I Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5076 et P. Perriat et al., I Phys. Chem. C, 2009, 113, 4038). Après l'étape de synthèse du coeur inorganique, ces coeurs inorganiques peuvent être enrobés par une couche de polysiloxane en suivant par exemple un protocole décrit dans les 20 publications suivantes : C. Louis et al., Chem. Mat., 2005, 17, 1673 et O. Tillement et al., I Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5076. Ensuite, on greffe à la surface du polysiloxane des chélatants spécifiques des éléments métalliques visés ; on peut également en insérer une partie à l'intérieur de la couche mais le contrôle de la formation du polysiloxane est complexe et le simple greffage extérieur donne, à 25 ces très faibles tailles, une proportion de greffage suffisante. On peut séparer ensuite les nanoparticules des résidus de synthèse par une méthode de dialyse ou de filtration tangentielle, sur une membrane comportant des pores de taille adaptée. Dans une étape ultérieure, le coeur inorganique est détruit par dissolution après transfert en milieu aqueux (par exemple en modifiant le pH ou en apportant des agents chélatants dans la 30 solution). Cette destruction du coeur inorganique permet alors un éparpillement de la couche de polysiloxane (selon un mécanisme d'effondrement ou de corrosion lente), ce qui permet d'obtenir en final la nanoparticule ultrafine, c'est-à-dire un objet en polysiloxane de 13 morphologie complexe dont les dimensions caractéristiques sont de l'ordre de grandeur de l'épaisseur de la couche de polysiloxane initiale. La nanoparticule ultrafine présente une forte teneur en agent chélatant et en élément métallique puisque ceux-ci sont greffés initialement à la surface du polysiloxane et qu'à ces 5 très faibles tailles, la surface concerne une très forte proportion de la matière de la particule, le rapport surface sur volume varie en fonction de la taille en 1/r (rayon). Au cours du mécanisme d'effondrement de cette structure, d'autres complexes peuvent se fixer également jusqu'à saturation sur les surfaces « fraîches » nouvellement formées. On atteint ainsi des teneurs en complexants largement supérieures à celles qui auraient été obtenues par une 10 classique fonctionnalisation de surface de particules de silice plus fines, sous réserve de la disponibilité de telles particules. En particulier, le ratio agent chélatant par nanoparticule peut être compris entre 5 et 100 et préférentiellement entre 5 et 20. Le fait de retirer le coeur permet ainsi de passer d'un diamètre moyen de particules d'environ 5 nanomètres ou plus, à des tailles inférieures à 5 nm. De plus, cette opération permet 15 d'augmenter le nombre d'élément métallique M (e.g. gadolinium) par nm3 en comparaison d'une nanoparticule de polysiloxane théorique de même taille mais comprenant du M (e.g. gadolinium) uniquement en surface. Le nombre d'élément métallique M pour une taille de nanoparticule est évaluable grâce au rapport atomique M/Si mesuré par EDX ou par analyse élémentaire. Il est généralement 20 sensiblement similaire au nombre d'agent chélatant par nanoparticule, et par exemple compris entre 5 et 100 et préférentiellement entre 5 et 20. Plus de détails concernant ces nanoparticules ultrafines, leurs procédés de synthèse et leurs applications sont décrits dans la demande de brevet W02011/135101, qui est incorporée par référence et dans l'article de Mignot et al 2013, Chem. Eur. 1 2013, 19, 6122-6136. 25 Nanoparticules par synthèse « one pot » Dans un autre mode de réalisation, les nanoparticules ultrafines sans coeur inorganique d'un diamètre inférieure à 10 nm et comprenant des polysiloxanes, le cas échéant des chélates d'éléments métalliques, sont susceptibles d'être obtenus par le procédé suivant : La méthode par synthèse « one pot » consiste à mélanger au moins un silane négativement 30 chargé à pH physiologique avec - au moins un silane neutre à pH physiologique, et/ou 14 - au moins un silane positivement chargé à pH physiologique, où : - le ratio molaire A du nombre de silanes neutres sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 A 6, préférentiellement 0.5 A 2; 5 - le ratio molaire B du nombre de silanes positivement chargés sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0,25 B 3, préférentiellement 0.5 B 2; - le ratio molaire C du nombre de silanes positivement chargés ou neutre sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 C 8, préférentiellement 1 C 4; 10 Lesdites nanoparticules peuvent ensuite incorporer des molécules additionnelles comme des agents chélatants ou greffons de ciblages. Le terme pH physiologique correspond à un pH de 7.4. Le terme de silane se réfère à des composés comprenant un atome de silicium entouré de 4 substituants. 15 Dans les modes de réalisation préférés, les silanes sont choisis parmi les alkoxysilanes, les hydroxysilanes et leurs mélanges. Les exemples suivants sont des exemples de silanes pouvant être utilisés dans cette méthode de réalisation : orthosilicate de tétraéthyl (Si(0C2H5)4, également appelé TEOS), orthosilicate de tétraméthyl (Si(OCH3)4, également appelé TMOS), (3-aminopropyl)triéthoxy silane (H2N(CH2)3-Si(0C2H5)3, également appelé 20 APTES), APTES-DOTAGA, le sel trisodique de triacide acétique N- (triméthoxysilylpropyl)éthylènediamine ((CH30)3Si- (CH2)3N(CH2COONa)(CH2)2N(CH2COONa)2, également appelé TANED) et le sel de sodium carboxyéthylsilanetriol, ((H0)3Si-(CH2)2COONa, également appelé CEST). Le terme silane utilisé ici comprend également les composés silanes comprenant un cation 25 métallique chélaté. Le terme silane utilisé ici comprend en outre les composés issus du greffage covalent de tout agent ciblant décrit plus bas à un précurseur silane. Le terme alkoxysilane désigne ici des composés de formule (III) : 15 R'Si(OR,)4' (III) Où: R est un groupement organique - R, est un groupement alkyle comprenant 1 à 12 carbones, préférentiellement 1 à 6 5 carbones. - n est égal à 0, 1, 2 et 3 Selon un mode de réalisation spécifique, n est égal à 0 ou 1. Le terme hydroxysilane désigne ici des composés de formule (IV) : R'Si(OH)4, (IV) 10 Où: - R est un groupement organique - n est égal à 0, 1, 2 et 3 Selon un mode de réalisation spécifique, n est égal à 0 ou 1. Le terme groupement organique utilisé ici se réfère à n'importe quel groupement organique 15 quel que soit les groupements fonctionnels mis en jeu liés à l'atome de silicium par une liaison Si-C. Un exemple de groupement organique comprend sans limitation les alkylamines. Le terme groupement alkyle utilisé ici se réfère à des groupements alkyl linéaire ou réticulé. Les groupements alkyles souhaités incluent : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, 20 i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (cad n-pentyle et iso-pentyle) ainsi que l'hexyle et ses isomères (cad n-hexyle et iso-hexyle). Suivant un mode de réalisation préférentiel, les nanoparticules obtenues ont un diamètre moyen compris entre 0.5 et 15 nm et préférentiellement entre 0.5 et 10 nm. Dans certains modes de réalisation spécifiques, les silanes (choisis parmi les alkoxysilanes, 25 les hydroxysilanes et leurs mélanges) peuvent représenter au moins 80, 85 ou 90% du poids 16 total des réactifs. Les réactifs étant les composés chimiques de départ utilisés pour la synthèse des nanoparticules. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique, comme un alcool ou une solution aqueuse. Dans un mode de réalisation spécifique, le seul solvant utilisé est de l'eau. Dans 5 d'autres modes de réalisation, la réaction est réalisée dans un alcool ou bien dans des mélanges d'alcool. Les alcools pouvant être utilisés pour cette méthode de réalisation sont compris dans la liste : éthanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, tert-butanol, n-pentanol, ethylène glycol et diéthylène glycol. La réaction est préférentiellement réalisée en solution colloïdale, ce qui permet un meilleur 10 contrôle de la taille des nanoparticules. Ainsi la réaction n'est pas réalisée par un processus classique de sol gel pour éviter la formation de gels réticulés. L'un des avantages de cette méthode est sa possible réalisation par une réaction en une seule étape : « one pot », permettant d'éviter les étapes de purification et d'isolation de produits intermédiaires. 15 Un autre avantage est que le choix de ratio spécifiques A, B et C permet un contrôle de la charge de surface ainsi que de la taille des particules de silice, spécialement pour la production de nanoparticules de diamètres hydrodynamiques compris entre 0.5 et 15 nm. En particulier, pour réduire la taille des nanoparticules en dessous de 10 nm, il est préférable d'avoir un ratio, par exemple en dessous de 2 et plus préférentiellement en dessous de 1.5. 20 Selon un mode de réalisation spécifique, les étapes de mélange comprennent au moins un silane positivement chargé, le silane positivement chargé comprenant au moins une fonction amine positivement chargée. L'APTES est un exemple de silane comprenant une fonction amine positivement chargée. Dans un mode de réalisation, la réaction comprend le mélange d'au moins un hydroxysilane 25 ou alkoxysilane négativement chargé à pH physiologique et comprenant au moins un agent chélatant avec : - au moins un hydroxysilane ou alkoxysilane neutre à pH physiologique, et/ou - au moins un hydroxysilane ou alkoxysilane positivement chargé à pH physiologique et comprenant une fonction amine, 17 où : - le ratio molaire A du nombre de silanes neutres sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 A 6, préférentiellement 0.5 A 2; - le ratio molaire B du nombre de silanes positivement chargés sur le nombre de silanes 5 négativement chargés est compris entre : 0 B 5, préférentiellement 0.25 B 4; - le ratio molaire C du nombre de silanes positivement chargés ou neutre sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 C 8, préférentiellement 1 C 4; En accord avec un mode de réalisation spécifique, la synthèse comprend un mélange d'au 10 moins un alkoxysilane négativement chargé à pH physiologique, ledit alkoxysilane étant choisi parmi APTES-DOTAGA, TANED et CEST et leurs mélanges avec : - au moins un alkoxysilane neutre à pH physiologique, ledit alkoxysilane étant choisi parmi TMOS, TEOS et leurs mélanges, et/ou - l'APTES qui est positivement chargé à pH physiologique 15 où : - le ratio molaire A du nombre de silanes neutres sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 A 6, préférentiellement 0.5 A 2; - le ratio molaire B du nombre de silanes positivement chargés sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 B 5, préférentiellement 0.25 B 4; 20 - le ratio molaire C du nombre de silanes positivement chargés ou neutre sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 C 8, préférentiellement 1 C 4; En accord avec un mode de réalisation spécifique, la synthèse comprend le mélange d'APTES-DOTAGA qui est négativement chargé à pH physiologique et de : 25 - au moins un alkoxysilane neutre à pH physiologique, ledit alkoxysilane étant choisi parmi TMOS, TEOS et leurs mélanges, et/ou - l'APTES qui est positivement chargé à pH physiologique où : 18 - le ratio molaire A du nombre de silanes neutres sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 A 6, préférentiellement 0.5 A 2; - le ratio molaire B du nombre de silanes positivement chargés sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 B 5, préférentiellement 0.25 B 4; 5 - le ratio molaire C du nombre de silanes positivement chargés ou neutre sur le nombre de silanes négativement chargés est compris entre : 0 C 8, préférentiellement 1 C 4; Les molécules ciblantes Les nanoparticules peuvent comprendre en outre des agents de ciblage liés de manière 10 covalente, directement ou indirectement aux siliciums des nanoparticules. Des exemples de molécules de ciblage sont décrits ci-après. Les agents de ciblage sont greffés à la surface des nanoparticules et sont présents dans une proportion comprise entre 1 et 20 agents de ciblages par nanoparticule, et de préférence entre 1 et 5 agents de ciblages. Pour le greffage en surface des molécules ciblantes, on pourra utiliser un couplage classique 15 avec des groupes réactifs présents, éventuellement précédé d'une étape d'activation. Les réactions de couplage sont connues de l'homme du métier et seront choisies en fonction de la structure de la couche superficielle de la nanoparticule et des groupements fonctionnels de la molécule ciblante. Voir par exemple, « Bioconjugate Techniques », G.T Hermanson, Academic Press, 1996, dans « Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity », 20 Second Edition, W.T Mason, cd. Academic Press, 1999. Des méthodes de couplage préférées sont décrites plus loin. De préférence, ces molécules ciblantes sont greffées aux agents chélatants de nanoparticules selon la variante des nanoparticules ultrafines « sans coeur » telle que décrite au paragraphe précédent. On choisira les molécules ciblantes en fonction de l'application envisagée. 25 Dans un mode de réalisation particulier, on choisira des molécules appropriées pour le ciblage actif des tumeurs. A titre d'exemple de molécules ciblantes pouvant être greffées sur les nanoparticules, on peut citer les molécules contenant le tripeptide RGD capable de reconnaitre l'intégrine av133. De tels peptides et leurs dérivés (notamment pentapeptide cyclique) sont décrits notamment dans W02004/026894. 30 Des molécules ciblantes appropriées pour le ciblage des tissus tumoraux ont été décrites par exemple dans la publication internationale W001/00621 et incluent, les dérivés d'ammonium quaternaires, aptamères, polypeptides, anticorps... 19 Les substances actives utilisables dans la préparation des nanovecteurs Au sens de la présente invention, par « substance active » on entend: (i) toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, 5 (ii) toute substance pouvant être utilisée chez l'homme ou l'animal ou pouvant lui être administrée en vue de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. De préférence, les substances actives utilisables dans la préparation des nanovecteurs selon la 10 présente divulgation sont des molécules organiques. Par « molécule organique », on entend dans la présente divulgation une molécule constituée essentiellement des éléments suivants : C, H, 0, N, P, S. Il peut s'agir de molécules d'origine biologique ou synthétique. Le terme « molécule organique » englobe également au sens de la présente invention des composés organiques chélatant un métal, en particulier un métal choisi 15 parmi Pt, Ti, Ru, Au et Rh. En particulier, les substances actives utilisables dans la préparation des nanovecteurs sont choisies parmi les molécules organiques de masse moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse de la nanoparticule et de préférence entre 5 et 25% de la masse de la nanoparticule. Dans un mode de réalisation spécifique, les substances actives utilisables dans la préparation 20 des nanovecteurs sont des molécules organiques de masse molaire d'au plus 5000 g.mo1-1 et de préférence comprise entre 100 et 2000 g.mo1-1 (ci-après désigné « petite molécule »). Dans un autre mode de réalisation, il s'agit d'acides nucléiques, et notamment des oligonucléotides, des acides ribonucéiques (ARN), des microARN, des siARN (short interfering ARN), ou ARNi (ARN à interférence). 25 Dans un autre mode de réalisation, il s'agit de peptides d'au plus 50 acides aminés, par exemple entre 5 et 30 acides aminés. Dans un mode de réalisation particulier, la substance active est choisie parmi les substances anti-cancéreuses. 20 A titre d'exemples de substances anti-cancéreuses, on peut citer les molécules suivantes : actinomycine, acide rétinoique all-trans, azacitidine, azathioprine, bléomycine, bortezomib, carboplatine, capecitabine, cisplatine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicine, docetaxel, doxifluridine, doxorubicine, epirubicine, epothilone, etoposide, 5 fluorouracil, gemcitabine, hydroxyureaf, darubicine, imatinib, irinotecane, mechlorethamine, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, oxaliplatine, paclitaxel, pemetrexed, teniposide, tioguanine, topotecan, valrubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine. lenalidomide, ibrutinib, abiratérone, erlotinib, everolimus, nilotinib, sunitinib, sorafénib, goserelin, nedaplatine, laboplatine et heptaplatine, ou leurs mélanges. 10 Dans un mode de réalisation spécifique, la substance active est choisie parmi le doxorubicine, le peptide TATE et le cis platine ou leurs mélanges. Préparation des nanovecteurs selon la présente divulgation Le procédé de préparation des nanovecteurs selon la présente divulgation consiste à mélanger deux solutions administrables chez l'homme ou l'animal: 15 - une première solution comprenant une nanoparticule à base de polysiloxane d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et - une deuxième solution comprenant une substance active ou un mélange de substances actives dans des conditions de ratios de concentrations, de pH, et de température permettant une 20 interaction par physisorption des substances actives à la surface desdites nanoparticules. Au sens de la présente divulgation, on entend par interaction par physisorption, des interactions de Van der Waals, excluant notamment les interactions protéine/protéine spécifique de type ligand/récepteur, antigène/anticorps ou autres interactions molécules-molécules spécifiques.... 25 Les nanoparticules et substances actives utilisables pour la préparation des nanovecteurs et notamment certains modes préférés ont été décrites aux paragraphes précédents. Au sens de la présente divulgation, le taux de charge correspond à la quantité de substances actives associées au nanovecteur exprimée en mg par gramme de nanoparticules. 21 Dans un mode de réalisation spécifique, le ratio de concentration massique [substances actives dans la deuxième solution] : [nanoparticules dans la première solution] est déterminé pour permettre un taux de charge en substance active supérieur à 0.5 mg/g préférentiellement 1 mg/g de nanoparticules, par exemple compris entre 1 mg/g et 100 mg/g. 5 L'homme du métier pourra aisément déterminer les ratios optimales de concentration, de pH et de température, selon la structure des nanoparticules et substances actives choisies, en particulier afin d'optimiser le taux de charge de substances actives. Dans un mode de réalisation particulier, la première solution est une suspension colloïdale aqueuse de nanoparticules (par exemple nanoparticules ultrafines) à une concentration 10 comprise entre 5 et 500 g.L-1, à un pH compris entre 6 et 8. Dans un mode de réalisation particulier, qui peut être combiné préférentiellement au mode précédent, la deuxième solution est une solution aqueuse de substances actives à une - concentration comprise entre 1 mg.L-1 et 10 g.L1 a un pH compris entre 6 et 8. Les inventeurs ont démontré que les substances actives pouvaient s'associer par physisorption 15 à la surface des nanoparticules à base de polysiloxane, par simple mélange des deux solutions. Ainsi, avantageusement, il n'est pas nécessaire de purifier les nanovecteurs obtenus après l'étape de mélange avant de les administrer chez le sujet. On peut toutefois réaliser si besoin une étape de purification des nanovecteurs obtenus après mélange des solutions, de sorte à éliminer les éventuelles substances actives restées libres en 20 solution, afin de récupérer des nanovecteurs comprenant des nanoparticules à la surface desquelles sont liées les substances actives par physisorption. Nanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme La présente divulgation porte ainsi sur un nanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme, comprenant une nanoparticule à la surface de laquelle sont liées des 25 substances actives par physisorption, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est choisie parmi les nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et les substances actives sont choisies parmi les molécules 22 organiques d'une masse molaire comprise entre 2 et 40% de la masse de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse moléculaire de ladite nanoparticule. De tels nanovecteurs peuvent être obtenues directement ou indirectement par le simple procédé de mélange des 2 solutions décrit ci-dessus. 5 Dans un mode de réalisation particulier, le nanovecteur comprend (i) des nanoparticules constituées essentiellement des éléments suivants : a. des polysiloxanes, caractérisés par un pourcentage massique en silicium compris entre 8 et 50% b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 10 100 par nanoparticule, et plus préférentiellement entre 5 et 20, c. le cas échéant, des éléments métallique, par exemple Gd ou Bi, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 100, et plus préférentiellement entre 5 et 20, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants ; et (ii) des substances actives liées à la surface des nanoparticules par physisorption. 15 Dans un mode plus préféré du mode précédent, les nanoparticules sont des nanoparticules ultrafines telles que décrites plus haut. Dans un mode encore plus spécifique utilisant des nanoparticules ultrafines, les nanoparticules ultrafines comprennent le DOTAGA greffé à la surface des nanoparticules ultrafines, comme agent chélatant et le Gd ou Bi comme élément métallique complexé au DOTAGA. 20 Composition pharmaceutique comprenant les nanovecteurs Les nanovecteurs tels que décrits ci-dessus sont avantageusement formulés pour l'administration chez l'homme avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, l'invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant des nanovecteurs selon la présente divulgation et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25 En particulier, la composition pharmaceutique est une solution pharmaceutique injectable comprenant un nanovecteur tel que décrit plus haut, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable avec une dose efficace de substances actives. 23 Les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent inclure tout constituant administrable chez l'homme ou l'animal et qui ne modifient pas sensiblement l'activité biologique des substances actives dans l'organisme. Elles sont décrites notamment dans l'ouvrage de référence Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company. 5 Dans un mode de réalisation, ladite solution pharmaceutique injectable est caractérisée en ce que le nanovecteur comprend un élément de numéro atomique Z élevé supérieur à 40, de préférence le bismuth ou le gadolinium, et en ce que ledit élément à Z élevé est à une concentration comprise entre 10 et 200 mM dans ladite solution. Dans un mode de réalisation particulier, ladite solution pharmaceutique injectable est 10 caractérisée en ce que le nanovecteur comprend un élément métallique, de préférence le bismuth ou le gadolinium, et en ce que ledit élément métallique est à une concentration comprise entre 5 et 200 mM. Dans un mode de réalisation, qui peut être combiné avec le précédent, la solution pharmaceutique injectable est caractérisée en ce que le nanovecteur comprend une substance 15 active anti-cancéreuse. Dans un mode de réalisation spécifique, qui peut être combiné avec le ou les modes précédents, la substance active du nanovecteur est choisie parmi la doxorubicine, le cisplatine et le peptide TATE. Avantageusement, les solutions pharmaceutiques injectables sont directement obtenues par 20 l'étape de mélange des deux solutions pour la préparation des nanovecteurs comme décrits plus haut, sans étape de purification ultérieure. Elles peuvent être préparées en avance, puis stockées avant administration au patient, ou préparées juste avant son administration au mélange (par exemple moins de 4 heures, moins de 3 heures, moins d'une heure, ou moins de 30 minutes, ou encore moins de 15 minutes avant son administration au patient), par mélange 25 des 2 solutions. Aussi l'invention porte sur un kit pour la préparation des nanovecteurs ou solution injectables tels que décrits plus haut, le kit comprenant au moins deux containers séparés, l'un comprenant la première solution avec les nanoparticules, dans une forme prête au mélange, ou concentrée, et l'autre contenant une deuxième solution contenant la ou les substances actives. 30 Le cas échéant, une ou les deux solutions peuvent être remplacées par des lyophilisats, prêts à être dilué dans une solution de dilution pour obtenir les solutions aqueuses aptes au mélange. La ou lesdites solutions de dilution éventuellement comprises dans le kit peuvent comprendre en outre des tampons ou autres excipients pharmaceutiquement acceptables en vue de l'administration chez l'homme. 24 Utilisations des nanovecteurs et solutions injectables selon la présente divulgation Du fait des propriétés de ciblage passif des nanoparticules en particulier vers les tumeurs, les nanovecteurs et solutions injectables décrits plus hauts sont utiles en particulier pour le traitement du cancer chez l'homme ou l'animal, ladite substance active étant choisie parmi les 5 substances anti-cancéreuses, et en particulier les substances cytotoxiques. Le ciblage passif de tumeurs par des nanoparticules à base de polysiloxane, en particulier des nanoparticules ultrafines, a été décrit dans Detappe et al., Nano Letters 2017; C. Verry et al., Nanomedicine, 2016 ; Dufort et al., Small 2015 Bianchi et al., PNAS, 2014. Ainsi, la présente divulgation vise également un procédé de traitement du cancer chez un 10 patient, comprenant l'administration audit patient desdits nanovecteurs comprenant une dose efficace de substance anti-cancéreuse comme substance active pour le traitement dudit cancer. Des exemples de substances anti-cancéreuses ont été fournis aux paragraphes précédents. Les nanovecteurs selon la présente divulgation sont utiles en particulier dans le traitement par chimiothérapie des tumeurs solides et notamment: les tumeurs du système nerveux central, du 15 poumon, de la prostate, de l'utérus, du colon, du pancréas, du foie, du rein, du sein, tête et cou, ou encore du colon. Cette liste n'étant bien sûr pas limitative. Les nanovecteurs, outre leur taux de charge élevé en substances actives, peuvent également comprendre un taux de charge élevé en agent radiosensibilisant, sous la forme de chélate de cations métalliques. Ainsi, dans un mode de réalisation spécifique, le nanovecteur pour son 20 utilisation dans le traitement du cancer est caractérisé en ce qu'il comprend des nanoparticules comprenant des chélates d'élément de numéro atomique supérieur à 40, à effet radiosensibilisant, de préférence des nanoparticules ultrafines comme décrites plus haut, et en ce que l'administration d'une dose efficace dudit nanovecteur chez le sujet à traiter permet un traitement du cancer par effet combiné de chimiothérapie et radiothérapie. 25 Avantageusement, du fait de la physisorption des substances actives sur les nanoparticules, les substances actives devraient présenter une pharmacocinétique améliorée et notamment un meilleur ciblage de la tumeur par effet EPR tel que constaté pour les nanoparticules de polysiloxane ultrafines sur de nombreux modèles précliniques et décrit dans Detappe et al., 25 Nano Letters 2017; C. Verry et al., Nanomedicine, 2016; Dufort et al., Small 2015 ; Bianchi et al., PNAS, 2014. Le nanovecteur (ou solution injectable) selon la présente divulgation peut être administrée de préférence par voie intraveineuse, intratumorale, intrapéritonéale, intraartérielle ou par les 5 voies aériennes (par exemple intranasale ou intratrachéale), notamment comme décrit dans la publication W02013153197. Le nanovecteur peut permettre en outre un traitement par radiothérapie en choisissant des nanoparticules comprenant des chélates d'élément métallique, pour une utilisation en tant qu'agent de contraste, notamment en IRM, scanner ou scintigraphie. 10 Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, dans lequel, le nanovecteur comprend des nanoparticules comprenant des agents de contraste pour une imagerie par résonance magnétique, scanner, ou scintigraphie, et l'administration d'une dose efficace dudit nanovecteur chez le sujet à traiter permet le suivi de l'action curative du traitement. La présente divulgation a trait également à une méthode de suivi de l'efficacité thérapeutique 15 d'un traitement thérapeutique chez l'homme ou l'animal, ladite méthode comprenant les étapes suivantes : (i) à l'initiation du traitement, on administre au patient, des nanovecteurs tels que définis ci-dessus, et comprenant une dose efficace d'agent de contraste et une dose efficace de substances actives, 20 (ii) on capture les images par une technique d'imagerie appropriée afin de visualiser les lésions à l'aide de l'agent de contraste, (iii) on répète les étapes (i) et (ii) au cours du traitement du sujet, autant que nécessaire, (iv) on déduit l'efficacité thérapeutique du traitement en comparant l'évolution des 25 lésions au cours du traitement. Une application particulière de cette méthode porte sur le suivi de l'efficacité thérapeutique d'un traitement chez l'homme ou l'animal, par exemple d'un traitement anti-tumoral, par exemple par chimiothérapie, radiothérapie, curiethérapie, photothérapie ou thermothérapie, contre les tumeurs solides. 26 Dans un mode de réalisation préféré, l'invention vise une méthode de suivi de l'efficacité thérapeutique d'un traitement anti-tumoral chez l'homme ou l'animal, notamment un traitement en chimiothérapie, et le cas échéant combiné à un traitement par radiothérapie, curiethérapie, photothérapie ou thermothérapie, dirigé contre les tumeurs solides, ladite 5 méthode comprenant les étapes suivantes : (i) on administre au patient atteint d'un cancer avec tumeurs solides, à l'initiation du traitement, des nanovecteurs, tels que définis dans les paragraphes précédents, de préférence à base de nanoparticules ultrafines, comprenant une dose efficace d'agent de contraste et de substances anti-cancéreuses, 10 (ii) on capture les images par une technique d'imagerie appropriée afin de détecter les tumeurs, (iii) on répète le cas échéant les étapes (i) et (ii) au cours du traitement du patient, (iv)on suit l'efficacité thérapeutique des substances anti-cancéreuses en comparant les images des tumeurs obtenues au cours du traitement. 15 Ainsi, on peut suivre l'évolution des tumeurs, notamment de la taille des tumeurs au cours du temps, leur nombre et leur répartition, avant, pendant, et après le traitement du patient. Avantageusement dans les méthodes décrites ci-dessus, les nanovecteurs peuvent comprendre à la fois une dose efficace de substances actives aux tumeurs, et le cas échéant, une dose efficace d'agent radio-sensibilisant, photosensibilisant ou radioactif pour le traitement des 20 tumeurs et/ou une dose efficace d'agent de contraste. Ainsi, dans la méthode décrite ci-dessus, dans un mode de réalisation particulier, les nanoparticules utilisées à titre d'agent de contraste sont les mêmes que celles utilisées à titre d'agent radiosensibili sant. D'autres utilisations et modes de réalisations sont également illustrés dans les exemples qui 25 suivent. Description des figures Figure 1 : Principe général de la physisorption sur les nanovecteurs. La substance active est ajoutée aux nanoparticules. Etape 1 : la substance active interagit par physisorption à la surface des nanoparticules. Etape 2 : la substance active sature la sphère d'interaction des 27 nanoparticules. Etape 3 : la substance active ne peut plus interagir avec la surface des nanoparticules et reste libre en solution. Figure 2 : Courbe représentant l'évolution de la concentration en espèce active du sous nageant en fonction de la concentration de médicament mise en présence des nanoparticules à 5 base de polysiloxane. Figure 3 : Spectres d'absorption des sous-nageants de l'exemple 1 et 2. Figure 4 : Spectres d'absorption des sous-nageants de l'exemple 3 et 4. Figure 5 : Valeurs d'absorption à 497 nm des sous-nageants des solutions de doxorubicine en présence d'AGuIX à 100 mM en fonction de la quantité de doxorubicine introduite. 10 Figure 6: Spectres d'absorption des sous-nageants des exemples 6 et 7 dilués 20 fois. Figure 7 : Spectres d'absorption des sous-nageants des exemples 9 et 10 dilués 20 fois. Figure 8 : Spectre d'absorbance du sous-nageant de l'exemple 8 dilué 20 fois. Figure 9 : Spectre de fluorescence des sous- nageants des exemples 6 et 7 dilués 20 fois. Figure 10 : Spectre de fluorescence des sous- nageants des exemples 9 et 10 dilués 20 fois. 15 Figure 11 : Spectre de fluorescence du sous-nagent de l'exemple 8 dilué 20 fois. Figure 12: Valeurs d'absorption à 280 nm des sous-nageants des solutions de peptide TATE (diluées 20 fois) en présence d'AGuIX à 100 mM en fonction de la quantité de peptide TATE introduite. Figure 13 : Spectre d'absorbance des sous-nageants des exemples 12, 13 et 14 après 20 traitement tels que décrits dans les exemples. Figure 14 : Spectre d'absorbance des sous- nageants des exemples 15 et 16 après traitement tels que décrits dans les exemples. Figure 15 : Spectre d'absorbance des sous- nageants des exemples 17 et 18 après traitement tels que décrits dans les exemples. 28 Figure 16 : Valeurs d'absorption à 706 nm des sous-nageants des solutions de Cis-platine en présence d'AGuIX® à 100 mM en fonction de la quantité de Cis-platine introduite. Les sous-nageants ont subi au préalable un traitement tel que décrits dans les exemples pour permettre la détection du Cis-platine en absorption. 5 Figure 17 : Spectres d'absorbance des sous- nageants des exemples 18 et 19 après traitement tels que décrits dans les exemples précédents. Figure 18 : Spectre d'absorbance des sous- nageants des exemples 18 et 20 après traitement tels que décrits dans les exemples. Exemples 10 Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'invention mais n'ont aucun caractère limitatif Les différents exemples présentés ci-dessous ont pour but d'illustrer la possibilité pour les nanoparticules de polysiloxane d'agir comme transporteur de molécules utilisées en chimiothérapie. Les molécules visées s'adsorbent à la surface des nanoparticules suivant le mécanisme proposé sur la figure 1. Les exemples ci-dessous permettent également de 15 déterminer la limite en concentration de médicament au-delà de laquelle les médicaments ne sont plus retenus à la surface de la nanoparticule. Lors des différents exemples, on a déterminé le taux de charge maximum de médicaments sur des nanoparticules de polysiloxane, lorsque celles-ci sont présentes à une concentration correspondant à une concentration employée lors d'essais cliniques pour la nanoparticule 20 considérée. Des concentrations croissantes en substances actives ont ainsi été mises au contact des nanoparticules. Les solutions sont purifiées par filtration tangentielle. Les molécules n'ayant pas pu s'adsorber à la surface des nanoparticules traversent la membrane et sont retrouvées dans le sous-nageant où elles peuvent être détectées par des techniques spectroscopiques comme l'absorption UV/Visible ou bien la spectroscopie de fluorescence 25 (Figure 2). Préparation d'une solution de nanoparticules ultrafines à base de polysiloxane. 29 La solution de nanoparticules ultrafines à base de polysiloxane (AGuIX ) a été synthétisée suivant la procédure décrite dans la publication G. Le Duc et al., Cancer Nanotechnology, 2014. Une solution dAGuIX® à une concentration de 10 mM en gadolinium est analysée par DLS 5 avec un laser à 633 nm. Un diamètre hydrodynamique en nombre de 3.2 nm est obtenu. Nanovecteurs pour la délivrance de doxorubicine Exemple 1: 50 amol (Gd) de nanoparticules AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Ge]). 2,85 mg de doxorubicine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,1 mL d'eau ultra-pure sont ajouté au flacon qui est agité 10 jusqu'à dissolution complète de la doxorubicine. Une solution à 2,6 g/L de doxorubicine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 215 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 160 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 112 mg/L en doxorubicine est donc obtenue. 15 Cette solution est placée dans un Vivaspine 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 200 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le surnageant est dilué par 50 et est analysé par UV-visible. Exemple 2 (comparatif) : Une solution de doxorubicine à 112 mg/L est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la solution d'AGuIXe par de l'eau 20 ultra-pure. Exemple 3 : 50 amol (Gd) de nanoparticules AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM [Ge]. 2,85 mg de doxorubicine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,1 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité jusqu'à dissolution complète de la doxorubicine. Une solution à 2,6 g/L de doxorubicine est alors 25 obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 327 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX() ainsi que 48 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 170 mg/L en doxorubicine est donc obtenue. 30 Cette solution est placée dans un Vivaspine 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 200 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le surnageant est dilué par 50 et est analysé par UV-visible. Exemple 4 (comparatif): Une solution de doxorubicine à 170 mg/L est préparée selon le 5 mode opératoire décrit dans l'exemple 3 en remplaçant la solution dAGuIX® par de l'eau ultra-pure. Résultats comparatifs exemples 1 / 2 et 3 / 4 : Les figures 3 et 4 représentent respectivement les spectres d'absorption des sous-nageants des solutions des exemples 1 et 2, et des solutions des exemples 3 et 4. Ces données montrent que 10 la doxorubicine interagit avec les AGuIX®. En effet, pour la solution à 100 mM ([Gd3]) dAGuIX® et 112 mg/L, la doxorubicine est adsorbée à la surface de la nanoparticule et n'est pas détectée dans le sous-nageant après filtration tangentielle contrairement à une solution de doxorubicine seule. Pour la solution à 100 mM ([Gd3]) d'AGuIX® et 170 mg/L, un très faible signal est détecté par spectrophotométrie UV/VIS indiquant que la majorité de la 15 doxorubicine est adsorbée à la surface des nanoparticules et qu'un faible taux passe à travers la membrane. Une solution obtenue par le mode opératoire de l'exemple 3 (doxorubicine à 170 mg/L et AGuIX® à 100 mM [Ge]) est diluée par 50 et analysé par DLS avec un laser à 633 nm. Un diamètre hydrodynamique en nombre de 3,7 nm est obtenu supérieur au diamètre de 3.2 nm 20 obtenu pour les nanoparticules AGuIX® indiquant une interaction en surface des nanoparticules avec la doxorubicine. Pour une solution de nanoparticules AGuIX® à 100 mM ([GdI) correspondant à 100 g/L de nanoparticules, on observe une rétention de la doxorubicine jusqu'à une concentration minimale de 112 mg/L ce qui correspond à un taux de charge massique supérieur à 1.12 mg/g 25 de nanoparticules (Figure 5). Nanovecteurs pour la délivrance du peptide TATE Exemple 6 : 50 amol (Gd) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd3]). 14,94 mg de peptide tyr3-octreotate (TATE) sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 498 !IL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité 31 jusqu'à dissolution complète du peptide. Une solution à 30 g/L de peptide est alors obtenue. 48 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 328 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 2,90 g/L en peptide est donc obtenue. 5 Cette solution est placée dans un Vivaspine 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 200 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible et fluorométrie après dilution par 20. Exemple 7 (comparatif): Une solution de peptide TATE à 2,90 g/L est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 en remplaçant la solution dAGuIX® par de l'eau ultra-10 pure. Exemple 8 : 50 amol (Gd3+) de nanoparticules AGuIXe ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd31). 6,1 mg de peptide tyr3- octreotate (TATE) sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 203,3 !IL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité jusqu'à dissolution complète du peptide. Une solution à 30 g/L 15 de peptide est alors obtenue. 97 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 279 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 5,80 g/L en peptide est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspine 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est 20 effectué pour obtenir un surnagent de 320 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible (dilution par 20) et fluorométrie (dilution par 40). Exemple 9 : 50 amol (Gd3+) de nanoparticules AGuIX® ont été redispersées dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Ge]). 14,94 mg de peptide tyr3- octreotate (TATE) sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 498 1.1.L d'eau ultra-pure sont ajoutés 25 au flacon qui est agité jusqu'à dissolution complète du peptide. Une solution à 30 g/L de peptide est alors obtenue. 193 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 182 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 11,60 g/L en peptide est donc obtenue. 30 Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un sur-nagent de 200 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible et fluorométrie après dilution par 20. 32 Exemple 10 (comparatif) : Une solution de peptide TATE à 11,60 g/L est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 en remplaçant la solution dAGuIX® par de l'eau ultra-pure. Exemple 11: 50 amol (Gd) de nanoparticules AGuIX® ont été redispersées dans 250 !IL 5 d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 200 mM ([Gd31). 0,6 mg de peptide tyr3- octreotate (TATE) sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 20 1.1.L d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité jusqu'à dissolution complète du peptide. Une solution à 30 g/L de peptide est alors obtenue. 20 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 230 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes. Une 10 solution à 100 mM en gadolinium, et 1,20 g/L en peptide est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 320 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible (dilution par 20) et fluorométrie (dilution par 40). Résultats des exemples 6 à 10. 15 Les figures 6, 7 et 8 représentent respectivement les spectres d'absorption des sous-nageants dilués 20 fois des solutions des exemples 6 et 7, des solutions des exemples 9 et 10 et de la solution de l'exemple 8. Ces données montrent que le peptide TATE s'adsorbe à la surface des nanoparticules jusqu'à une concentration d'environ 2 g.L1 (Figure 12). En effet, avant cette concentration limite le peptide TATE n'est pas détecté par spectrophotométrie UV/VIS 20 dans les sous-nageants des solutions purifiées par filtration tangentielle. Les figures 9, 10 et 11 représentent respectivement les spectres de fluorescence des sous-nageants dilués 20 fois des exemples 6 et 7, des exemples 9 et 10 et de l'exemple 8. De la même manière que pour la détection par spectrophotométrie UV/VIS, ces données montrent que le peptide TATE interagit avec les AGuIX®. 25 Une solution obtenue par le mode opératoire de l'exemple 8 (TATE à 2,90 g/L) est diluée par 10 et analysé par DLS avec un laser à 633 nm. Un diamètre hydrodynamique en nombre de 3,4 nm est obtenu supérieur au diamètre de 3.2 nm obtenu pour les nanoparticules AGuIX® indiquant une interaction en surface des nanoparticules avec le peptide TATE. 33 Pour une solution de nanoparticules AGuIX® à 100 mM ([Gd3]) correspondant à 100 g/L de nanoparticules, on observe une rétention du peptide TATE jusqu'à une concentration minimale de 2 g/L ce qui correspond à un taux de charge massique supérieur à 20 mg/g de nanoparticules (Figure 12). 5 Nanovecteurs pour la délivrance de Cis Platine Exemple 12 : 50 amol (Gd3+) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM [Gd3]. 3,1 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,2 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution 10 complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 24 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 351 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 120 mg/L en cis platine est donc obtenue. 15 Cette solution est placée dans un Vivaspine 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un sur-nageant de 160 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 20 !IL de cette solution est ajoutée à 200 !IL de tampon et 100 !IL d'ODPA. La solution résultante est chauffée à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à température ambiante, 560 !IL de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysée par UV-visible. Exemple 13 : 50 amol (Gd3+) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin 25 d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd31). 3,1 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,2 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 36 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi 30 que 339 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de 34 la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 180 mg/L en cis platine est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 160 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. 5 Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 !IL de cette solution sont ajoutés à 200 !IL de tampon et 100 !IL d'ODPA. La solution résultante est chauffée à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à 10 température ambiante, 560 !IL de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysée par spectrophotométrie UV/VIS. Exemple 14 : 50 amol (Gd3+) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd31). 3,1 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,2 mL d'eau ultra-pure est ajouté au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas 15 très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 72 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 303 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 360 mg/L en cis platine est donc 20 obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin@ 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 160 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 25 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparésUne Le sous-nagent est dilué par 5. 140 !IL de cette solution sontajoutés à 200 !IL de tampon et 100 !IL d'ODPA. La solution résultante est chauffée à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à température ambiante, 560 !IL de DMI est ajouté. La solution finale est filtrée puis analysé par UV-visible. 30 Exemple 15 : 50 amol (Gd3+) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd31). 2.8 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 35 2,5 mL. 1,1 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 142 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® 5 ainsi que 233 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 720 mg/L en cis platine est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 140 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. 10 Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 !IL de cette solution sont ajoutés à 200 !IL de tampon et 100 !IL d'ODPA. La solution résultante est chauffée à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à température 15 ambiante, 560 !IL de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysé par UV- visible. Exemple 16 (comparatif): Une solution de cis platine à 720 mg/L est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 15 en remplaçant la solution dAGuIX® par de l'eau ultra-pure. 20 Exemple 17: 50 amol (Gd3+) d'AGuIX® ont été redispersés dans 125 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM ([Gd31). 2.8 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1,1 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière 25 par de l'aluminium. 229 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX® ainsi que 146 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en gadolinium, et 1160 mg/L en cis platine est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est 30 effectué pour obtenir un surnageant de 160 !IL. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après 36 réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 !IL de cette solution sont ajoutés à 200 !IL de tampon et 100 !IL d'ODPA. La solution résultante est chauffée à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à 5 température ambiante, 560 !IL de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysé par UV-visible. Résultats (exemples 12, 13, 14, 15 et 17) Les exemples 12, 13, 14, 15 et 17 (Cis Platine à 120-180-360-720-1160 mg/L) sont analysés par DLS (échantillons dilués par 10) avec un laser à 633 nm. Les diamètres hydrodynamiques 10 respectifs en nombre sont : 3,8; 3,7; 3,8; 3,4; 3,7 nm. Ils sont supérieurs au diamètre de 3.2 nm obtenu pour les nanoparticules AGuIX® indiquant une interaction en surface des nanoparticules avec la cis platine. Exemple 18 (comparatif) : Une solution de cis platine à 1160 mg/L est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 15 en remplaçant la solution dAGuIX® par de l'eau ultra- 15 pure. Résultats exemples 15/16 et 17/18 La figure 13 représente l'absorbance des sous-nageants des exemples 12, 13 et 14 après traitements tels que décrits dans les exemples. Les figures 14 et 15 représentent respectivement les spectres d'absorption des sous-nageants 20 des solutions des exemples 15 et 16, et des solutions des exemples 17 et 18. Ces données montrent que le cis platine s'adsorbe à la surface des nanoparticules jusqu'à une concentration d'environ 240 mg.L-1 (Figure 16). En effet, avant cette concentration limite le signal détecté dans les sous-nageants traités à l'ODPA par spectrophotométrie UV/VIS à 706 nm n'est pas modifié. 25 Pour une solution de nanoparticules AGuIX® à 100 mM ([Gd3]) correspondant à 100 g/L de nanoparticules, on observe une rétention du cis platine jusqu'à une concentration minimale de 240 mg/L ce qui correspond à un taux de charge massique supérieur à 2.4 mg/g de nanoparticules (Figure 16). 37 Exemple 19 : Nanoparticules à base de polysiloxane et de chélates libres pour la délivrance de cis platine Pour la synthèse de ces nanoparticules, 6,187 mL (26.17 mmol) d'APTES sont ajoutés à 90 mL de diéthylène glycol. La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante avant 5 l'ajout de 10 g (17.45 mmol) de DOTAGA anhydride. La solution est laissée sous agitation pour 5 jours. A la suite de cela, 7.952 mL de TEOS (34.90 mmol) sont ajoutés à la solution qui est agitée pendant 1 heure. Puis, 900 mL d'eau ultrapure sont ajoutés avant un chauffage à 50°C sous agitation pendant 18 h. La solution est ensuite concentrée à 200 mL sur cassette Vivaflow avec des membranes de seuil de coupure 5 kDa. Le pH est ajusté à 2 par ajout 10 d'acide chlorhydrique. La solution est purifiée d'un facteur 50 par Vivaflow avant d'être neutralisée à pH 7.4 par addition contrôlée de soude 1 M. La solution est filtrée puis lyophilisée. Après re-dispersion dans l'eau, les nanoparticules présentent un diamètre hydrodynamique de 5.2 nm. 50 tmol (DOTAGA) de nanoparticules de silice (62.5 mg) ont été re-dispersés dans 141 1.1L 15 d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 354 mM en DOTAGA et 443 mg/L. 3 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1.2 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 229 1.1L de cette solution sont 20 ensuite ajoutés à la solution de nanoparticules de silice ainsi que 130 1.1L d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en chélate libre (125 g/L en nanoparticules), et 1160 mg/L en cis platine est donc obtenue. Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est 25 effectué pour obtenir un sur-nageant de 200 1.1L. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d'ODPA à 1.4 mg/mL et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 1.1L de cette solution sont ajoutés à 2001.1L de tampon et 1001.1L d'ODPA. Cette nouvelle solution est 30 mise à chauffer à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à température ambiante, 560 1.1L de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysé par UV-visible. 38 La figure 17 représente les spectres d'absorption des sous-nageants des solutions des exemples 18 et 19. On peut observer dans les sous-nageants un signal plus faible pour le cis platine ajouté à la solution de nanoparticules de silice. Le signal à 706 nm des deux spectres UV permet d'estimer une rétention d'une concentration en cis platine de 260 mg/L pour une 5 solution de nanoparticules à 125 g/L correspondant à un taux de charge massique de 2.1 mg/g de nanoparticules. Exemple 20 : Possibilité de varier le taux de charge en modifiant la surface des nanoparticules par chélation d'ions bismuth. Les nanoparticules décrites dans l'exemple 19 sont dispersées dans l'eau (283 mg, 227 amol 10 en DOTAGA) afin d'avoir une concentration en DOTAGA d'environ 200 mM. Le pH de la solution est ajusté à 5.5 par ajout de NaOH. 817 !IL d'une solution de BiC13 à 250 mM dans HC1 6M sont ajoutés lentement en 3 fois sous agitation à une température de 70°C pour accélérer la complexation. Entre chaque ajout, le pH est rajusté à 5.5 par ajout lent d'une solution de soude 10 M. La solution est ensuite chauffée à 80°C pendant 1 heure après le 15 dernier ajout. A la suite de cela, de l'eau ultrapure est ajoutée jusqu'à atteindre une concentration en chélate de 100 mM à un pH de 5.5. La solution est ensuite chauffée à 80°C pendant 18 h. L'excès de Bi3+ est éliminé par filtration tangentielle, puis la solution est neutralisée pour atteindre un pH de 7 par ajout de soude avant filtration sur membrane 0.2 i.tm et lyophilisation. Après re-dispersion dans l'eau, les nanoparticules présentent un diamètre 20 hydrodynamique de 6.0 nm. 30 amol d'AGuIX@DOTA@Bi (Bi3+) (67.8 mg) ont été re-dispersées dans 75 !IL d'eau ultra-pure afin d'obtenir une solution à 400 mM (904 g/L en nanoparticules). 3 mg de cis platine sont placés dans un flacon de 2,5 mL. 1.2 mL d'eau ultra-pure sont ajoutés au flacon qui est agité. Le cis platine n'étant pas très soluble à température ambiance, il est nécessaire 25 de chauffer à 40°C jusqu'à dissolution complète. Une solution à 2,5 g/L de cis platine est alors obtenue, et est protégée de la lumière par de l'aluminium. 118 !IL de cette solution sont ensuite ajoutés à la solution d'AGuIX@DOTA@Bi ainsi que 107 !IL d'eau ultra-pure. Le flacon est placé sous agitation pendant 30 minutes à l'abri de la lumière. Une solution à 100 mM en bismuth (226 g/L en nanoparticules), et 1000 mg/L en cis platine est donc 30 obtenue. 39 Cette solution est placée dans un Vivaspin 3 kDa, et un cycle de filtration tangentielle est effectué pour obtenir un surnageant de 80 1.1L. Le sous-nageant est analysé par UV-visible. Le cis platine est détectable par absorption UV/VIS à une longueur d'onde de 706 nm après réaction avec l'ODPA. Pour la réaction avec le cis platine, une solution d' ODPA à 1.4 mg/mL 5 et un tampon phosphate (pH 6.8) sont préparés. Le sous-nageant est dilué par 5. 140 1.1L de cette solution sont ajoutés à 2001.1L de tampon et 1001.1L d' ODPA. Cette nouvelle solution est mise à chauffer à 100°C pendant 15 min. Une fois la réaction finie et le retour à température ambiante, 560 1.1L de DMI sont ajoutés. La solution finale est filtrée puis analysé par UVvi sibl e. 10 Résultats des exemples 18 et 20 La figure 18 représente les spectres d'absorption des sous-nageants des solutions des exemples 18 et 20. Comme le montre la figure 18, la chélation du bismuth à la surface des nanoparticules entraine une non rétention du cis platine à la surface des nanoparticules prouvant que des 15 changements sur le nombre d'éléments REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un nanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme ou l'animal, ledit procédé comprenant le mélange de deux solutions administrables chez l'homme ou l'animal: a. une première solution comprenant des nanoparticules, lesdites nanoparticules étant choisies parmi des nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et b. une deuxième solution comprenant une substance active ou un mélange de substances actives choisies parmi les molécules organiques d'une masse moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse de ladite nanoparticule, dans des conditions de ratios de concentrations, de pH, et de température permettant une interaction par physisoiption des substances actives à la surface desdites nanoparticules. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ratio de concentration massique [substances actives dans la deuxième solution] : [nanoparticules dans la première solution] est supérieur à 0,5 mg/g, de préférence supérieur à lmg/g, et en particulier compris entre 0.5 mg/g et 100 mg/g. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les substances actives sont choisies parmi les petites molécules organiques d'une masse molaire inférieure à 5000, de préférence comprise entre 100 et 2000 g.mole-1. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les substances actives sont choisies parmi l'une des substances anti-cancéreuses suivantes : actinomycine, acide rétinoique ail-trans, azacitidine, azathioprine, bléomycine, bortezomib, carboplatine, capecitabine, cisplatine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicine, docetaxel, doxifluridine, doxorubicine, epirubicine, epothilone, etoposide, fluorouracil, gemcitabine, hydroxyured, darubicine, imatinib, irinotecane, mechlorethamine, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, oxaliplatine, paclitaxel, pemetrexed, teniposide, tioguanine, topotecan, valrubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine. lenalidomide, ibrutinib, abiratérone, erlotinib, everolimus, nilotinib, sunitinib, 2 sorafénib, goserelin, nedaplatine, laboplatine et heptaplatine, ou leurs mélanges, et de préférence parmi la doxorubicine, le peptide TATE et le cis platine ou leurs mélanges. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, comprenant une étape de purification des 5 nanovecteurs obtenus après mélange des solutions, de sorte à éliminer les éventuelles substances actives restées libres en solution, et la récupération des nanovecteurs comprenant des nanoparticules à la surface desquelles sont liées les substances actives par physisorption. 10 6. Nanovecteur pour la délivrance de substances actives chez l'homme, comprenant une nanoparticule à la surface de laquelle sont liées des substances actives par physisorption, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est choisie parmi les nanoparticules à base de polysiloxane, d'un diamètre moyen inférieur à 10 nm, de préférence inférieur à 5 nm, et les substances actives sont choisies parmi les molécules organiques d'une masse 15 moléculaire comprise entre 2 et 40% de la masse totale de ladite nanoparticule, de préférence entre 5 et 25% de la masse totale de ladite nanoparticule. 7. Nanovecteur selon la revendication 6, caractérisé en ce que le taux de charge exprimé en milligramme de substances actives par gramme de nanovecteurs est supérieur à 0,5 mg/g, 20 de préférence compris entre 1 mg/g et 100 mg/g. 8. Nanovecteur selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que ladite nanoparticule comprend : a. des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d'au moins 8% de la 25 masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, c. le cas échéant, des éléments métalliques, par exemple dans une proportion 30 comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants. 9. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la nanoparticule est de formule (I) suivante : 3 Sin [0],n [OFI]0 [Chila [Ch211, [Ch3]c [M'Id [Dzle [Gf]i- (I) dans laquelle: - n est compris entre 20 et 5000 préférentiellement entre 20 et 200. - m est supérieur à n et inférieur à 4 n 5 - o est compris entre 0 et 2 n - Chi, Ch2 et Ch3 sont des agents chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si-C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, 10 - MY+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et à 6; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou égal à a + b + c, - Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d'une molécule de ciblage permettant 15 le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d'intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n. 10. Nanovecteur selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le ou les agents chélatants sont obtenus par greffage sur la nanoparticule de l'une des molécules 20 complexantes suivantes DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, et DTPABA, ou leurs mélanges. 11. Nanovecteur selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend un élément métallique choisi par les éléments de numéro atomique Z supérieur à 40, par 25 exemple choisi parmi le gadolinium, le bismuth ou leurs mélanges. 12. Nanovecteur selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d'un diamètre moyen compris entre 1 et 5 nrn, comprenant le gadolinium complexé à l'agent chélatant obtenu par 30 greffage de DOTAGA sur la nanoparticule. 13. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 12, caractérisé en ce que la substance active est choisie parmi les petites molécules organiques d'une masse molaire inférieure à 5000, de préférence comprise entre 100 et 2000 g.mo1-1. 4 14. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisé en ce que lesdites nanoparticules comprennent des agents de ciblage greffés aux polysiloxane de manière covalente et permettant le ciblage actifs de zones biologiques d'intérêt. 5 15. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 14, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 5. 16. Nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 14, pour son utilisation pour le traitement du cancer chez l'homme ou l'animal. 10 17. Nanovecteur pour son utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite substance active est choisie parmi les substances anti-cancéreuses, et en particulier les substances cytotoxiques. 15 18. Nanovecteur pour son utilisation selon les revendications 16 ou 17, caractérisé en ce que ladite substance anti-cancéreuse est choisie parmi les substances suivantes : actinomycine, acide rétinoique all-trans, azacitidine, azathioprine, bléomycine, bortezomib, carboplatine, capecitabine, cisplatine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicine, docetaxel, doxifluridine, doxorubicine, epirubicine, epothilone, etoposide, fluorouracil, 20 gemcitabine, hydroxyureat darubicine, imatinib, irinotecane, mechlorethamine, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, oxaliplatine, paclitaxel, pemetrexed, teniposide, tioguanine, topotecan, valrubicin, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine. lenalidomide, ibrutinib, abiratérone, erlotinib, everolimus, nilotinib, sunitinib, sorafénib, goserelin, nedaplatine, laboplatine et heptaplatine, ou leurs mélanges, et de 25 préférence parmi la doxorubicine, le peptide TATE et le cis platine ou leurs mélanges. 19. Solution pharmaceutique injectable comprenant un nanovecteur selon l'une des revendications 6 à 15, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 30 20. Solution pharmaceutique injectable selon la revendication 19, caractérisé en ce que le nanovecteur comprend un élément de numéro atomique Z élevé supérieur à 40, de préférence le bismuth ou le gadolinium, et en ce que ledit élément à Z élevé est à une concentration comprise entre 10 et 200 mM dans ladite solution. 5 21. Solution pharmaceutique injectable selon l'une des revendications 19 à 20, caractérisée en ce que la substance active du nanovecteur est choisie parmi la doxorubicine, le cis-platine et le peptide TATE. 22. Solution pharmaceutique injectable selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle est directement obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 5.