FR 3070264 A1 20190301 FR 1757860 A 20170824 SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS DE 5,8 A 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris de 5,8 à 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes. [0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas. [0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. [0006] Les GLP-1 RA, pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. [0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la 2 cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. 5 [0008] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie. [0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés 10 notamment pour améliorer leur stabilité. [00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action 15 rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). [00011] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline 20 humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Hunnalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI). [00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière 25 d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI). 30 [00013] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatare) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection 35 sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien 3 moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire. [00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide 5 et une action intermédiaire. NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) et Humalog Mix® (EU LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog® et Humalog®, complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien 10 l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c'est à dire une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections. 15 [00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées. [00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras 20 (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. [00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. 25 [00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu). [00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par 30 élongation de la partie C-terminale de la chaine B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pI (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique. 35 [00020] Aussi, la substitution de l'A21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. 4 La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. [00021] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule 5 injection par jour. [00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée. [00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, de type insuline glargine, 10 peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient notamment au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces 15 conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables. [00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de 20 solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du PH. [00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions 25 sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris de 5,8 à 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes. [00026] Ces compositions de l'art antérieur ont l'inconvénient majeur de ne pas être 30 suffisamment stables pour répondre aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques. [00027] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris de 5,8 à 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire 35 à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline. [00028] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon 5 l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de conférer une stabilité physique améliorée auxdites compositions sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée. 5 [00029] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale. [00030] Ainsi, de façon surprenante, les co-polyaminoacides selon l'invention permettent d'obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline 10 glargine à un ratio [Fly]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale. [00031] l'amélioration de ce ratio permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients. 15 [00032] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12). [00033] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de 20 Fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation. [00034] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, 25 comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris de 5,8 à 8,5 et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I. 30 [00035] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris de 5,8 à 35 8,5; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités 6 glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : *-(GpR) GpA (GpC) P Formule I 5 dans laquelle - GpR est un radical de formule II ou II' : *-CO-R-00-* II ou *-NH-R-00-* II'; - GpA est un radical de formule III ou III' : A-Nc,11-1-* *-Nr A'-Nct2H- III ou A-Natl * A' *-Np2 \A"-NOE2H-* HF; 20 - les -* indiquent les sites de rattachement des différents groupes, c'est-à-dire co-polyaminoacide, GpR, GpA et GpC, liés par des fonctions amides ; - b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - p est un entier égal à 2 ou à 3 et GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 10 15 7 o si p est égal à 2 alors GpA est un radical de formule III et, o si p est égal à 3 alors GpA est un radical de formule III'; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; 5 r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du copolyaminoacide et un des atomes d'azote du radical GpA, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une des fonctions amines, soit amine 10 primaire, soit amine secondaire du précurseur de GpA et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide, et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : - via une liaison covalente entre l'atome d'azote du radical GpR et 15 un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction de la fonction amine du précurseur de GpR et une fonction acide portée par le précurseur du copolyaminoacide ou - via une liaison covalente entre un carbonyl de GpR et un atome 20 d'azote en position N-terminale du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur de GpR et une fonction amine en position N-terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide ; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : 25 o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 11 atomes de carbone ;et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A, A' et A" sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyles linéaires ou 30 ramifiés comprenant de 2 à 6 atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : 35 o si p est égal à 2, x est compris de 9 à 15 (9 5 x 5 15), o si p est égal à 3, x est compris de 7 à 15 (7 5 x 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris de 0 à 0,5 (0 ). [000471] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le Tableau 5 et le Tableau 6. Composition Co-polyaminoacide Concentration en co- Stabilité polyaminoacide (jours) _ 15 >25 CB3-1 B1 5 CB3-3 B3 9 Tableau 5 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline 10 glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 U/mL) à 25°C en dynamique (sous agitation à 250 rpm) et contre-exemples. Composition Co-polyaminoacide Concentration en co- Stabilité polyaminoacide (jours) (mg/mL) CA3-1 B1 19 CA3-3 B3 9 > 25 Tableau 6 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) à 25°C en dynamique (sous agitation à 250 rpm) et contre-15 exemples. F efoole 02 : Solubilisation/précipitation ExertiDle CA4 : PréupltatIonde l'irisuline jlamne clEb compositions co- polyaminoacide / insuline glargine à 200 U/mL 20 [000472] 1 mL de solution de co-polyaminoacide/insuline glargine préparée à l'exemple CA3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000473] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du 25 surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée. 5 68 000474_j L ré5L, son-jprisentés dans le Tableau 7 : Composition Co- Concentratio Insuline glargin Solubilisatio Précipitation polyaminoacid n (en mg/mi) e en n de de l'insuline (U/mL) l'insuline glargine 200 glargine CA3-1 B1 OUI OUI CA3-2 B2 6 200 OUI OUI CA3-3 B3 9 200 OUI OUI CA3-4 B4 5 200 OUI OUI (200 U/mL); Tableau 7 : Compositions co-polyaminoacide /insuline glargine solubilisation/précipitation de l'insuline glargine. 5 Exemple CB4: Précipitation de l'insuline glargine dans les compositions copolyaminoacide / insuline glargine / insuline lispro à 200/66 U/mL [000475] 1 mL de solution de co-polyaminoacide /insuline glargine/insuline lispro préparée à l'exemple CB3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du 10 milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000476] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée. Les résultats sont présentés dans le Tableau . 15 Compositi Co- Concentratio Insulin Insuli Solubilisati Précipitati on polyaminoaci n en co- ne on de on de de polyaminoaci glargi Lispro l'insuline l'insuline de (en ne U/ml glargine glargine mg/mi) U/ml CB3-1 B1 5 200 66 OUI OUI CB3-2 B2 6 200 66 OUI OUI CB3-3 B3 9 200 66 OUI OUI CB3-4 B4 5 200 66 OUI OUI Tableau 8 : Compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) / insuline lispro (66 U/mL) ; solubilisation et précipitation d'insuline glargine. 69 Exemple D3 : Préparation d'une composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1. 5 [000477] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de copolyaminoacide de concentration Cmère co-polyaminoacide /excipients (mg/mL). La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide / insuline 10 glargine 65 U/mL à pH 7,1. [000478] Dans un pot stérile, un volume Vinsuline glargine d'une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée sous le nom de Lantus® à une concentration de 100 U/mL est ajouté à un volume Vmère co-polyaminoacide /excipients d'une solution de copolyaminoacide à la concentration Cmère co-polyaminoacide /excipients (mg/mL) de manière à 15 obtenir une composition diluée co-polyaminoacide Cco-polyaminoacide dilué (mg/mL) / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique dans une étuve à 40°C pendant 2h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à +4°C. 20 Exemple D4 : Précipitation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1, en faisant varier la concentration d'albumine [000479] Dans une cuve UV jetable sont introduits respectivement 0,3 mL d'une 25 solution de BSA (Bovine serum Albumine, sérum albumine bovine) dans un tampon PBS à pH 7,4 (Phosphate Buffer Saline, tampon phosphate salin) et 1 mL de composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL pH 7,1 de manière à obtenir un mélange contenant 50 U/mL d'insuline glargine, une concentration d'albumine CBsA (ring/mL) dans un tampon PBS. Plusieurs solutions de BSA dans un tampon PBS de 30 concentrations variables sont préparées de manière à faire varier la concentration d'albumine dans le mélange final entre 1 et 12,7 mg/mL (1 ; 2,9 ; 3,9 ; 6,8 ; 9,7 ; 12,7 mg/mL) et une concentration de sel physiologique par l'intermédiaire du tampon PBS. [000480] Après ajout de la solution de BSA dans le tampon PBS le mélange est 35 rapidement homogénéisé par quelques allez-retour de pipette. Une heure après le mélange, une mesure d'absorbance à 500 nm est réalisée à l'aide d'un spectrophotomètre UV visible JASCO V-530. [000481] La mesure d'absorbance à 500 nm permet d'évaluer la turbité du mélange émanant de la précipitation de l'insuline glargine. La turbidité augmente en fonction de la concentration d'albumine pour atteindre un plateau traduisant la précipitation complète de l'insuline glargine. 5 [000482] La concentration critique d'albumine permettant une précipitation quantitative est définie comme la concentration d'albumine pour laquelle la valeur d'absorbance à 500 nm atteint 80% de l'absorbance mesurée au plateau. [000483] On constate que dans les compositions de l'invention, la quantité de BSA critique est inférieure. 10 [000484] Les résultats sont reportés dans le Tableau . Concentration de co- polyaminoacide dans solution insuline glargine à 50 U/ml (en mg/mi) Co- Concentration d'albumine polyaminoacide critique (mg/mi) pour 80% de précipitation à 1h (insuline glargine à 50 U/ml) B1 REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris de 5,8 à 8,5 ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes 1-ly étant de formule I suivante : *-(GpR GpC) P Formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II': II ou *-NH-R-00-* GpA est un radical de formule III ou III': * --N/ A- Nal * W-Ncc2H-* III ou A-Nco[Fi--* * -Nr32 - les -* indiquent les sites de rattachement des différents groupes, c'est-à-dire co-polyaminoacide, GpR, GpA et GpC, liés par des fonctions amides ; 5 - b est un entier égal à 0 ou à 1; - p est un entier égal à 2 ou à 3 et o si p est égal à 2 alors GpA est un radical de formule III et, o si p est égal à 3 alors GpA est un radical de formule III'; - c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; 10 - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; - r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du copolyaminoacide et un des atomes d'azote du radical GpA, formant ainsi une 15 fonction amide issue de la réaction d'une des fonctions amines, soit amine primaire, soit amine secondaire du précurseur de GpA et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : 20 - via une liaison covalente entre l'atome d'azote du radical GpR et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction de la fonction amine du précurseur de GpR et une fonction acide portée par le précurseur du copolyaminoacide ou 25 - via une liaison covalente entre un carbonyl de GpR et un atome d'azote en position N-terminale du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur de GpR et une fonction amine en position N- terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide ; - R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 11 atomes de carbone ;et GpC est un radical de formule IV : o 73 IV; 74 o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A, A' et A" sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 2 à 6 atomes de carbone; 5 B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : o si p est égal à 2, x est compris de 9 à 15 (9 5 x 15), 10 o si p est égal à 3, x est compris de 7 à 15 (7 5 x 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris de 0 à 0,5 (0 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que Hy comprend de 34 à 70 atomes de carbone. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule I sont choisis parmi les 25 radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 2, représentée par la formule VI suivante : *--(GpR) GpA---(GpC) 2 Formule VI dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment. 30 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule I sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 3, représentée par la formule IX suivante : *--(-GpR GpA GpC) 3 Formule IX dans laquelle GpA est de Formule III' et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment. 75 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le arouoe constitué des radicaux Ma et Mb : *-NH Î Illa N NH-* i Mb 5 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : o Hy formule VII 10 dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX, 15 - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 20 - R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou 76 ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S ; X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ; n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités mononnériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 5 n + m :5_ 250; 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R`i et R2 = R'2, de formule VIIa suivante : O 15 Hy Formule Vila dans laquelle, - m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, - R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité 20 4: acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R12 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter 25 des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. 5 10 77 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX. o 5 rN Formule VIIb H 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VIIb dans laquelle Ri est un radical 10 hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8-9, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VIIb dans laquelle R2 est un radical 15 hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 20 8,5 est l'insuline glargine. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 est une insuline glargine biosimilaire. 25 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 40 à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5. 78 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co-polyaminoacide 5 /insuline basale, est compris de 0,2 à 8. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'insuline 10 prandiale est une insuline humaine recombinante. 17. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Hurnaloge), l'insuline 15 glulisine (Apidrae) et l'insuline aspart (NovoLoge). 18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale. 19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'hormone 20 gastrointestinale est un des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byettae(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victozae (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumiae (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeurne (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicitye (ELI LILLY 8t. CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.