FR 3075038 A1 20190621 FR 1762290 A 20171215 UTILISATION DE LA FLUOROETHYLNORMEMANTINE POUR LA PREVENTION DE L'APPARITION ET LE TRAITEMENT DE L'ANXIETE La presente invention est relative a la decouverte de ['utilisation d'un composant pharmaceutique dans le traitement de troubles lies a l'anxiete et la depression. Description de l'art anterieur : De nombreuses molecules ont ete developpees pour le traitement de l'anxiete associee ou non a la depression. Cependant ces molecules presentent de nombreux defauts, en particulier des effets secondaires importants, soit induisant une somnolence plus ou moins accrue, soit nnenne suscitant des etats psychotiques de type schizophrenique, soit demandant un temps significatif (plusieurs jours voire plusieurs semaines) de traitement avant ['apparition de l'effet therapeutique avec un risque d'effet anxiogene pendant la periode de raise en place du traitement. Anxiete L'anxiete chez l'homme se traduit par un sentiment d'inquietude, d'insecurite, de trouble physique ou psychique ou d'attente d'un danger indeternnine. Deux types d'anxiete sont aussi distingues : l'anxiete d'etat et l'anxiete de trait. L'anxiete d'etat est une anxiete - nornnale - liee a une situation ponctuelle dans laquelle se trouve le sujet. L'anxiete de trait est une anxiete - pathologique -, constitutive d'un sujet. Elle est permanente et independante d'une situation particuliere. Depression La depression se traduit par des episodes dits depressifs au cours desquels le patient presente un abaissement de l'humeur, une reduction de l'energie et une diminution de l'activite. ll existe aussi pendant une depression, une alteration de la capacite a eprouver du plaisir, une perte d'interet ainsi qu'une diminution rapide de la capacite a se concentrer. On observe egalennent une fatigue importante nnenne apres un effort minime, des troubles du sommeil... Les patients ressentent frequennnnent une diminution de l'estime de soi, des sentiments de culpabilite et de &valorisation qui 1 peuvent alter jusqu'a un desir de mort et ['elaboration de pensees suicidaires. Suivant le nombre et la gravite des synnptonnes, on definit trois degres de severite de la depression : depression Legere, moyenne et severe. Plusieurs troubles mentaux sont repertories dans la classification des maladies (CMI10) 5 proposee par ['Organisation Mondiale de la Sante (OMS) qui associent anxiete et depression : Les Troubles anxieux phobiques : F40 Le sujet presente des synnptonnes anxieux qui sont &clenches exclusivement ou essentiellement par une ou des situations bien precises et sans dangerosite. De ce fait, 10 le patient va chercher a eviter ces situations ou les endurer avec apprehension. Cette anxiete phobique est souvent associee a une depression. Le Trouble anxieux et depressif mixte :F41.2 Dans ce cas, le sujet presente a la fois des synnptonnes anxieux et des synnptonnes depressifs sans predominance nette de l'un ou de l'autre et sans que l'intensite de l'un 15 ou de l'autre justifie un diagnostic separe. Le Trouble obsessionnel cornpulsif (TOC) :F42 Ce trouble est caracterise par des idees obsedantes ou des comportements compulsifs recurrents. Les pensees obsessionnelles font irruption dans la conscience du sujet de 20 facon repetitive et stereotypee, nnenne lorsque celui cherche a les eviter. Les comportements compulsifs sont aussi des activites stereotypees repetitives pour lesquelles le sujet ne ressent aucun plaisir direct mais qu'il ne peut s'ennpecher d'accomplir. Its ont pour but d'ennpecher la survenue d'un evenennent, objectivement peu probable, impliquant un malheur pour le sujet. Ce dernier reconnait generalennent 25 l'absurdite de son comportement et fait des efforts repetes pour le faire cesser. Ce trouble s'accompagne presque toujours d'une anxiete et d'une depression. Etat de stress post-traumatique (ESPT) : F43.1 L'etat de stress post-traumatique se developpe a la suite de ['exposition (directe 30 ou indirecte) du sujet a un evenennent traumatique dans un contexte de mort, de menaces de mort, de blessures graves ou d'agression sexuelle... Par definition menacant et entrainant une reaction de peur intense, cet evenennent dit traumatique represente 2 une situation de stress extreme. ll se traduit par un ensemble de synnptonnes et de comportements specifiques. Par exennple : des reviviscences (souvenirs repetitifs et envahissants de l'evenennent, cauchemars...), des comportements d'evitennent (evitennent des souvenirs, des pensees, des personnes, des situations ... rappelant 5 l'evenennent traumatique), des alterations cognitives et ennotionnelles (tendance a se blamer, emotions negatives persistantes...) et enfin l'hyperactivation du systenne nerveux (hypervigilance, difficulte de sommeil...). Les personnes qui souffrent de ce syndrome developpent aussi souvent une depression profonde ou des idees suicidaires (Shalev, Am. J. Psychiatry 155,5, p 630-637, May 1998). Ce phenonnene d'etat de stress 10 post-traumatique est lie a une distorsion profonde de l'encodage nnennoriel des evenennents. Le souvenir est memorise a long terme mais de facon biaisee, avec une annnesie de certains aspects et une hypernnnesie d'autres details qui harcelent le sujet. ll existe donc un reel besoin de solutions nouvelles permettant d'adresser efficacement 15 les troubles anxieux, couples ou non a une depression. Traitement des troubles associant l'anxiete et la depression : Les traitements conventionnels de l'anxiete, associee ou non a la depression, incluent la therapie comportementale, le changement de mode de vie mais aussi une therapie 20 pharmaceutique. Cependant un grand nombre des medicaments utilises pour traiter ces desordres sont connus pour avoir soit des effets secondaires genants, soit sont responsables d'une accoutumance ou d'une dependance (These A. Dubois 2015 Universite de Bordeaux). On retrouve la nnajorite des solutions therapeutiques employees actuellement pour traiter les desordres lies a l'anxiete, ainsi que certains de 25 leur effets secondaires, dans la revue suivante: Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive - compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care, B. Bandelow, International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2012; 16: 77-84. 30 Parmi les toutes premieres substances utilisees, on peut par exemple citer les derives du barbital, appeles barbituriques, qui etaient largement utilises dans les annees 1950 mais presentaient de fort risques de dependance ou d'intolerance. 3 D'autres medicaments pour soigner l'anxiete et la depression furent ensuite developpes et notamment les benzodiazepines dont le chef de fil est le diazepam (Valium®...). Ces molecules presentees initialement comme efficaces et d'une relativement bonne tolerance ont ete et sont toujours beaucoup prescrites, notamment en France et aux 5 Etats-Unis. Les benzodiazepines ont le pouvoir de se fixer sur un recepteur cellulaire, normalement reserve au GABA (acide y-aminobutyrique). Ce compose chimique naturel est le principal inhibiteur du systenne nerveux central. En se fixant sur le recepteur cellulaire, les benzodiazepines augmentent l'affinite de ces recepteurs pour le GABA, et donc decuplent son pouvoir d'action. Cependant, it a ete mis en evidence une 10 importante pharnnacodependance a ces molecules ainsi que d'autres effets indesirables (alteration des fonctions cognitives, apparition de troubles de nature schizophrenique, somnolence, syndrome de sevrage et phenonnene de rebond...) et des solutions de remplacement ont donc ete recherchees. Par ailleurs les benzodiazepines n'ont pas ete trouvees efficaces dans le traitement des TOC et d'autres troubles associant anxiete et 15 depression. Une autre classe de molecules anti-anxiete et anti-depression a ensuite ete developpee fondee sur ['action d'un autre neurotransmetteur : la serotonine (5- hydroxytryptannine ou 5-HT). C'est un neurotransmetteur [there au moment de l'echange d'information entre un neurone ennetteur et un neurone recepteur. Les ISRS 20 sont des Inhibiteurs Selectifs de la Recapture de la Serotonine, on peut citer par exemple la fluoxetine (Prozac®) ou la vortioxetine (Trintellix®, Brintellix®). Une partie de l'information entre neurone ennetteur et recepteur se perd car le neurotransmetteur est re-capture par le neurone ennetteur et non disponible pour le neurone recepteur. Les ISRS agissent en ennpechant la recapture de la serotonine par le neurone 25 transmetteur, la probabilite que la serotonine soit reconnue par le neurone recepteur augmente, majorant ainsi la stimulation de ce neurone. Pour exploiter cette prophet& de nombreuses molecules ISRS ont ete developpees (voir par exemple le brevet EP0216555A2). Les resultats contre l'anxiete et la depression ont ete tres prometteurs, mais la encore des effets secondaires ont ete constates (en particulier la levee des 30 inhibitions comportementales...). Par ailleurs des preuves de l'efficacite des ISRS pour reduire la severite des synnptonnes de l'ESPT ont ete apportees tout particulierennent dans le cas de la paroxetine et de la sertraline (P Cartier, Annales medicopsychologiques 166, 2008, 747-754). Cependant la encore des effets secondaires sont apparus (paranoia, syndrome serotoninergique...) ainsi qu'un certain nombre 4 d'intolerances ou d'inefficacite justifiant la necessite d'associer les ISRS avec d'autres antidepresseurs (stabilisateur de l'humeur...). Un autre neurotransmetteur, le glutamate, fait aussi l'objet de recherches intensives pour developper de nouveaux medicaments. It est aujourd'hui admis que le glutamate 5 active plusieurs types de recepteurs (Mennoire EPHP de M. Teigell-Webb) : le glutamate agit sur trois recepteurs ionotropes, caracterises et denonnnnes par le nom de leur agoniste le plus selectif: les recepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA), kainate (KA), et a-amino-3-hydroxy-5-nnetyl-4-isoxazolepropionate (AMPA). L'etude du recepteur NMDA s'est developpee plus rapidement car les recherches ont nnontre que les recepteurs 10 NMDA etaient innpliques dans d'interessants aspects des fonctions cerebrates. Les recepteurs NMDA jouent des roles physiologiques tres varies : differentiation neuronale, formation des connections synaptiques au cours du developpennent, plasticite synaptique chez l'adulte. ll a en particulier etait nnontre chez l'adulte que le recepteur NMDA est innplique dans l'apprentissage et la nnennoire a court terme; it participe dans 15 certaines regions de l'hippocampe au renforcement de l'efficacite synaptique (ou potentialisation a long terme) qui servirait de support au stockage de l'information. Enfin l'implication du recepteur NMDA dans l'augmentation des comportement anxieux suite a ['exposition a un stress (R.E. Adamek et al, Physiology Et Behavior, Vol. 65, Nos. 4/5, pp. 723-737, 1999) en fait une cible de choix pour le developpennent de traitement 20 pour l'ESPT. Notons que l'originalite du recepteur glutamate est que, contrairement a d'autres recepteurs-canaux actives par un ligand, on observe la dependance duale de la liaison d'un agoniste (et d'un co-agoniste) et du potentiel de membrane pour ce recepteur. Sur le site du glutamate, se lient les agonistes et les antagonistes connpetitifs. Les antagonistes non-connpetitifs des recepteurs NMDA sont des molecules capables de 25 se her sur un site de regulation different de celui du glutamate. Ainsi, dans he cas du traitement de l'anxiete, ont ete develop* par exemple des peptides inhibiteurs du recepteur NMDA (Brevet EP2175873). Par ailleurs, les composes dits "bloqueurs de canal" sont des agents qui se lient a 30 l'interieur du canal associe au recepteur NMDA lorsque ce dernier est en position "ouvert" (cellule depolarisee et glutamate lie). Parmi les - bloqueurs de canaux - les plus connus, se trouvent la ketannine, la memantine... Cette derniere molecule a déjà nnontre des effets neuroprotecteurs. Elle est par exemple déjà utilisee pour he traitement de la nnaladie d'Alzheinner, mais elle a aussi ete testee pour traiter les 5 desordres comportementaux des enfants (autisme) comme par exemple dans le brevet US2010081723A1. Notons aussi que les antagonistes non-connpetitifs se liant sur le site de la phencyclidine 5 (PCP) du recepteur NMDA comme par exemple la ketannine, la dizocilpine, la memantine ont aussi ete testes pour soulager l'anxiete liee a l'etat de test posttraumatique (Arthur L. Womble, AANA Journal April 2013 Vol. 81, No. 2.). En ce qui concerne la ketannine et la dizocilpine, les resultats positifs de ces etudes sont fortement assombris par les effets secondaires (hallucinations, flashbacks, paranoia...). 10 Notons que la ketannine inhibe fortement le filtrage sensoriel. Le developpennent de la ketannine est neannnoins poursuivi par plusieurs equipes qui ont mis en evidence un effet prophylactique interessant quand la molecule est injectee en une seule fois, 1 semaine avant le conditionnement a la peur chez le rongeur (C. Denny 15 et al, in Neuropsychopharmacology (2017), 1-13), se traduisant par une reduction significative de la tetanie, durant la phase de stabilisation. Neannnoins, l'effet n'est visible qu'a des doses elevees pour ce nnodele (30mg/kg) et ne sont pas reproduites si le traitement est concomitant (ou precede juste) le conditionnement ou si le traitement protecteur est fait trop tot (1 mois a l'avance). 20 La memantine a elle aussi ete utilisee pour traiter les troubles de l'anxiete, associes ou non a une depression comme l'ESPT et les troubles obsessionnels compulsifs (G. Sani, review article CNS Drugs 2012; 26 (8): 663-690). De maniere generale, ['action de la memantine est positive lorsqu'elle est utilisee en association (therapie d'augmentation) 25 avec d'autres molecules. Son efficacite est beaucoup plus faible et controversee lorsqu'elle est utilisee en nnonotherapie. Par exemple pour traiter les TOC, la memantine a ete associee a des ISRS comme la fluoxetine ou le citalopram, ou bien avec d'autres antidepresseurs de type tricyclique comme la clomipramine. Generalennent ['utilisation de memantine comme traitement connplennentaire est bien 30 toleree pour de faibles doses journalieres (inferieures a 15 mg/jour environ). Mais des effets secondaires ont ete observes comme un etat dysphorique, de la somnolence, des nausees lorsque des doses trop importantes etaient adnninistrees. Dans le cas des traitements de l'ESPT, les resultats d'utilisation sur les modeles animaux de l'ESPT n'ont pas donne de resultats convaincants, mais pour quelques etudes de cas d'ESPT humain, la memantine utilisee comme traitement additif a sennble anneliorer les 6 synnptonnes de ces patients. Parmi, les utilisations en association avec d'autres molecules, notons aussi ['utilisation de la memantine associee a des inhibiteurs de la glycoproteine de la vesicule synaptique SV2A (brevet US 2016030391A1) ainsi que la combinaison nnennantine/nnelatonine (brevet EP 2905021 Al ). 5 Par ailleurs, nnenne si elle semble presenter peu d'effets secondaires et etre bien toleree, la memantine semble avoir des effets hyper-tranquillisants non recherches (somnolence, fatigue, apathie...), et entrainer aussi a haute dose une augmentation des etourdissennents (NR Swerdlow, Neuropsychopharma., 2009, 34, 1854-1864) ainsi qu'un 10 effet rebond maintes fois signals par des patients sur les forums internet. Enfin, dans le cas des recepteurs NMDA, it apparait que les differents antagonistes n'agissent pas d'une seule facon, de sorte que les interets et les desavantages d'un antagoniste ne se retrouvent pas necessairennent pour un autre antagoniste, et ce 15 nnenne si les structures sont proches. Pour le traitement secondaire des troubles de l'ESTP, une derniere classe de molecules a ete proposee : les agents catecholanninergiques (F. Ducrocq, L'Encephale, 2005 ; 31 : 212-26). Its ont ete mis en oeuvre dans des interventions pharmacologiques visant a 20 supprimer directement l'hyperreactivite noradrenergique, et studies au travers d'essais ouverts et en double aveugle sur de petits effectifs. Ces agents sont en particulier la clonidine, la guanfacine, la prazozine et le propranolol. Parmi ces molecules, le propranolol a fait l'objet a ce jour des travaux les plus determinants. Ce B-bloqueur adrenergique non selectif a ainsi ete theoriquennent considers des 1994 comme capable 25 de reduire les phenonnenes de consolidation de la nnennoire ennotionnelle dans les suites innnnediates de la confrontation a un evenennent traumatique (Cahill L., Nature 1994 ; 371 : 702-4.). Quelques annees auparavant, Famularo et ses collegues avaient tests la molecule dans le trouble constitue chez ['enfant en construisant une etude basee sur un design B-A-B (off-on-off) de 3 phases de 4 semaines de traitement entrecoupees de 30 phases de 2 semaines de sevrage. Dans cette etude, 8 des 11 enfants enroles ont presents une amelioration significative de leurs synnptonnes psychotraumatiques (repetition et hyperreactivite neurovegetative) lors des phases de traitement, mais cette amelioration disparait lors du sevrage (Famularo R, Am J Dis Child 1990 ; 142 : 1244-7.). Ce dernier element limite considerablennent l'interet du propranolol au-dela 35 de l'accompagnement de therapies cognitives de l'ESPT. 7 L'absence de solution efficiente pour le traitement de l'ESPT est egalennent dennontree par la situation des prescriptions. Une etude recente (Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. (TNXP) FORM 8-K I Current report Dec 8 2016. UNITED STATES SECURITIES AND 5 EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Pursuant to Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 ) a ainsi nnontre qu'aux Etats-Unis, alors que seule la classe des ISRS est autorisee par la FDA pour le traitement de l'ESTD, la premiere classe de medicaments prescrits est la classe des benzodiazepines pour 55% des patients, contre 53% pour les ISRS. 10 Face au besoin de solution efficientes du traitement de l'ESPT, la demanderesse a donc imagine d'utiliser une molecule derivee structurellement de la memantine mais presentant un moment dipolaire tres different genere par ['introduction d'un atome de fluor pour traiter l'anxiete, associee ou non a la depression. Dans le cas specifique de 15 l'ESPT, la demanderesse a decouvert de facon surprenante que la molecule pouvait agir aussi bien en protection, c'est-a-dire par une administration concomitante a l'evenennent traumatique, que pour un traitement ulterieur voire retarde. La demanderesse a en outre determine que la molecule ne presentait pas les nombreux effets secondaires non souhaites des traitements de l'etat de l'art ou proposes en cours 20 d'investigation. C'est ainsi un premier objet de l'invention que de proposer un compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement acceptable F 16-NH2 (I) 25 pour son utilisation pour le traitement ou la prevention d'un trouble anxieux chez un patient. Dans un second mode de realisation, l'invention vise un compose pour son utilisation selon le premier mode de realisation, caracterise en ce que le sel pharmaceutiquement 30 acceptable correspond a la formule (II) 8 NH3 x-(11) dans laquelle, X- designe un contre anion choisi dans le groupe constitue par les ions chlorure, bromure, iodure, acetate, methane sulfonate, benzene sulfonate, camphosulphonate, tartrate, dibenzoate, ascorbate, fumarate, citrate, phosphate, 5 salicylate, oxalate, bromohydrate et tosylate. C'est aussi un troisienne objet de l'invention que de proposer un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisations 1 ou 2, caracterise en ce que le trouble anxieux est associe a une depression. 10 C'est l'objet d'un quatrienne mode de realisation de l'invention que de fournir un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisations 1 ou 2, caracterise en ce que le trouble anxieux observe est associe a des insomnies. 15 L'invention vise aussi dans un cinquienne mode de realisation, un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisations 1 a 4, caracterise en ce que le trouble anxieux est choisi dans le groupe constitue par l'etat de stress post-traumatique (ESPT), la phobie specifique, la phobie sociale, le trouble d'anxiete generalisee, le trouble panique avec ou sans agoraphobie et le trouble obsessionnel compulsif. 20 Dans un sixienne mode de realisation, l'invention vise encore un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisations 1 a 5, caracterise en ce qu'il est utilise pour un traitement de prevention de ['apparition des troubles anxieux lies a un stress post traumatique. Le traitement des troubles anxieux lies a un stress post-traumatique comprend en particulier le traitement de toute combinaison d'au moins un des criteres du DSM 5 sur le PTSD choisi dans le groupe consistant en : la reviviscence, l'evitennent, les cognitions et l'humeur negatives et l'hyperreactivite. La reviviscence fait particulierennent reference aux cauchemars associes. Les cognition et l'humeur negatives font reference aux etats depressifs. 9 25 30 Selon les modes de realisation de l'invention, le compose (I) ou (II) peut etre adnninistre sous forme de doses comprenant 1 mg a 1000 mg de compose (I) ou (II), par exemple 5 a 250 mg, par exemple entre 5 a 100 mg et, de preference de 5 a 30 mg de compose (I) 5 ou (II). Les doses en questions peuvent etre adnninistrees par exemple de 1 a 4 fois par jour, par exemple 1 fois, par exemple 2 fois, en particulier 3 fois, voire encore 4 fois. Dans un septienne mode de realisation, l'invention vise un compose pour son utilisation selon le mode de realisation 6, caracterise en ce que le traitement comprend 10 l'administration du compose de maniere concomitante a l'evenennent traumatique causant le stress post traumatique. Un huitienne mode de realisation de l'invention vise aussi un compose pour son utilisation selon le mode de realisation 6, caracterise en ce que le traitement comprend 15 l'administration du compose pendant les 4 a 18 semaines suivant l'evenennent traumatique causant le stress post traumatique. Le compose pourra etre adnninistre pendant 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 semaines. 20 C'est un neuvienne mode de realisation que de fournir un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisation 1 a 5, caracterise en ce que le trouble anxieux est lie a un stress post traumatique, en particulier un stress post traumatique installe. Dans un dixienne mode de realisation, l'invention vise un compose pour son utilisation 25 selon le mode de realisation 9, caracterise en ce que le patient presentant un trouble anxieux suit une therapie antidepressive choisie parmi les therapies comportementales et les traitements pharmacologiques antidepresseurs. Par traitement pharmacologique antidepresseur it est entendu l'administration de d'au 30 moins une molecule chimique connue pour le traitement de la depression. Parmi celles- ci on peut citer les inhibiteurs de recapture de la serotonine tels que la fluoxetine, la vortioxetine, la fluvoxetine, la sertraline, la paroxetine, le citalopram, l'escitalopram, la duloxetine, le milnacipram, la venlafaxine, l'indalpine, la zimelidine, la dapoxetine. 10 Dans un onzienne mode de realisation, l'invention vise un compose pour son utilisation selon le mode de realisation 10, caracterise en ce que le patient suit un traitement a base de propanolol. 5 Selon un douzienne mode de realisation, l'invention vise un compose pour son utilisation selon l'un des modes de realisation 1 a 11, caracterise en ce que le trouble anxieux est acconnpagne de crises et d'episodes d'angoisse aigus. L'invention vise aussi, dans un treizienne mode de realisation, un produit de 10 combinaison, en particulier pour une utilisation sinnultanee, separee ou etalee dans le temps, comprenant les composants suivants : un composant (A) comprenant un compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement acceptable et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable F NH2 (I) ; 15 un composant (B) comprenant du propranolol et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. C'est un quatorzienne mode de realisation de l'invention que de fournir un produit de combinaison comprenant les composants suivants : un composant (A) comprenant un compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement acceptable F 20 NH2 (I) un composant (C) comprenant un antidepresseur en particulier un des inhibiteurs de recapture de la serotonine decrit dans le mode de realisation 10; dans lequel chacun des composants (A) et (C) est formule avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25 Dans un quinzienne mode de realisation, l'invention vise aussi un produit selon le mode de realisation 13, comprenant en outre en combinaison, un composant (D) comprenant de la ketamine fornnulee avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11 Dans un seizienne mode de realisation, ['invention vise aussi un produit selon le mode de realisation 14, comprenant en outre en combinaison, un composant (D) comprenant de la ketannine fornnulee avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5 Dans un dix-septienne mode de realisation, ['invention fournit aussi un produit selon le mode de realisation 13, dans lequel les composants (A) et (B) sont adaptes pour une administration sinnultanee, separee ou etalee dans le temps. 10 Dans un dix-huitienne mode de realisation, ['invention vise un produit selon le mode de realisation 14, dans lequel les composants (A) et (C) sont adaptes pour une administration sinnultanee, separee ou etalee dans le temps. Dans un dix-neuvienne mode de realisation, ['invention vise un produit selon le mode de 15 realisation 15, dans lequel les composants (A), (B) et (D) sont adaptes pour une administration sinnultanee, separee ou etalee dans le temps. Selon un vingtienne mode de realisation, ['invention vise un produit selon le mode de realisation 16, dans lequel les composants (A), (C) et (D) sont adaptes pour une 20 administration sinnultanee, separee ou etalee dans le temps. Dans un vingt-et-unienne mode de realisation, ['invention concerne un produit selon l'un des modes de realisation 13 a 20, pour son utilisation dans la prevention ou le traitement d'un trouble anxieux chez un patient. 25 Selon un vingt-deuxienne mode de realisation, ['invention concerne un produit pour son utilisation selon le mode de realisation 21, caracterise en ce que le patient suit une therapie cognitive comportementale. Selon un vingt-troisienne mode de realisation, ['invention vise encore un produit pour 30 son utilisation selon le mode de realisation 22, caracterise en ce que le traitement du trouble anxieux est posterieur a la therapie cognitive comportementale. Dans un vingt-quatrienne mode de realisation, ['invention vise un produit selon l'un des modes de realisation 13 ou 17, pour son utilisation dans la prevention ou le traitement 12 d'un trouble anxieux chez un patient, ledit patient ayant subi des abus repetes, en particulier durant l'enfance. Selon un vingt-cinquienne mode de realisation, l'invention fournit un produit pour son 5 utilisation selon le mode de realisation 24, caracterise en ce que ledit patient suit une therapie cognitive comportementale. Selon un vingt-sixienne mode de realisation, l'invention vise encore un produit pour son utilisation selon le mode de realisation 25, caracterise en ce que les composants (A) et 10 (B) sont utilises de maniere separes dans le temps et posterieurennent a la therapie cognitive comportementale. En effet, la demanderesse a decouvert recennnnent un derive polarise de la memantine, la 2-fluoroethylnornnennantine (FENM) (cf formule I) qui possede une affinite annelioree 15 pour les recepteurs NMDA (brevet W02014191424A1). F La molecule (I) peut-titre en equilibre avec une forme protonee de formule (II), dans laquelle X- designe un contre anion issu du milieu biologique ou choisi parmi les ions chlorure, bromure, iodure, acetate, methane sulfonate, benzene sulfonate, 20 camphosulphonate, tartrate, dibenzoate, ascorbate, fumarate, citrate, phosphate, salicylate, oxalate, bromohydrate, tosylate. Le produit de formule (II) est donc un sel pharmaceutiquement acceptable du produit de formule (I). F NH3 x-(II) On notera par exemple un sel pharmaceutique acceptable particulierennent prefere de 25 la fluoroethylnornnennantine dont le contre anion est un ion chlorure, i.e. FENM-HCI. 13 Les tests d'investigation conduits lors du developpennent de la FENM comme biomarqueur ont nnontre que cette molecule se lie de maniere efficiente sur le site PCP (phencyclidine) du recepteur NMDA lorsque le canal de celui-ci est dans l'etat ouvert -, ceci previent en particulier un afflux excessif de Ca2+ dans la cellule. De 5 facon interessante, cette affinite annelioree n'est pas due a une liaison forte avec le recepteur NMDA, mais a la grande specificite de la molecule pour les zones du cerveau oil se situe le recepteur, ainsi qu'a son temps de residence prolonge dans ces zones. De fait, la correlation existante entre la FENM et les anticorps monoclonaux dennontrant l'efficience du bio-marquage est perdue en cas d'injection de ketannine. Ces 10 explorations prelinninaires ont aussi nnontre un passage rapide de la barriere sang/cerveau. De maniere surprenante, la demanderesse a mis en evidence que le compose (I) (ou un de ses sets, particulierennent le FENM-HCl) peut etre utilise, pour le traitement de l'anxiete, associee ou non a la depression. Dans le cas specifique de l'ESPT, la 15 demanderesse a decouvert de facon surprenante que le compose (I) ou un de ses sets pharmaceutiques acceptable pouvait agir aussi bien en protection, c'est-a-dire par une administration concomitante a l'evenennent traumatique, que lors d'un traitement ulterieur voire retarde. La demanderesse a en outre determine que la molecule ne presentait pas les nombreux effets secondaires non souhaites des traitements de l'etat 20 de l'art ou proposes en cours d'investigation. Dans le cadre de la presente invention, ['expression - administration concomitante a l'evenennent traumatique -, on entend que le compose (I) est adnninistre dans une fenetre de temps allant de 48 heures avant l'evenennent traumatique a 72 heures apres l'evenennent traumatique. Cette - administration concomitante a l'evenennent 25 traumatique - pourra aussi etre comprise entre 48 heures avant et 48 heures apres l'evenennent traumatique, ou encore 48 heures avant et 24 heures apres l'evenennent traumatique, ou encore 24 heures avant et 24 heures apres l'evenennent traumatique, ou encore 24 heures avant et 48 heures apres l'evenennent traumatique ou encore 24 heures avant et 72 heures apres l'evenennent traumatique. Dans tous les cas, 30 l'administration concomitante pourra etre prolongee pendant 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 semaines pour aboutir a une protection plus efficiente. La presente invention a donc pour premier objet de fournir une nnethode pour traiter les patients souffrant de troubles de l'anxiete, associes ou non a une depression, en 14 administrant notamment un compose de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de formule (II). La presente invention a aussi pour objet ['utilisation un compose de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de formule (II), dans la fabrication d'un 5 medicament pour le traitement des troubles de l'anxiete, associes ou non a une depression. Comme decrit dans les exemples suivants, l'activite anxiolytique et possiblement antidepressive des composes de formule (I) peut etre evaluee en utilisant les paradigmes animaux appropries. 10 Ainsi, grace au paradigme experimental de la boite eclairee-obscure, la demanderesse a decouvert que les composes de formule (I) ou (II) selon la presente invention ont des proprietes anxiolytiques importantes et ce des la premiere injection pour un dosage de 10mg/kg, contrairement a la memantine qui induit un temps de presence augnnente dans le compartiment obscure. Pour comparaison, une molecule comme la fluoxetine 15 presente une telle activite anxiolytique pour des doses de 5mg/kg mais seulement au bout de 7 jours de traitement. Cette decouverte a ete verifiee, par la raise en oeuvre du test de l'espace ouvert en presence de gradient lumineux. Dans ces conditions, le compose selon l'invention limite significativement l'evitennent de la zone la plus eclairee du champ par le rongeur lors 20 de la phase d'exposition, voire l'annule connpletennent, en particulier a la dose 10mg/kg. De nnenne, grace au test de la nage forcee, la demanderesse a decouvert que le compose selon la presente invention induit une importante diminution du temps d'innnnobilite chez les rats comme lorsqu'ils sont traites avec la memantine ou la ketannine, ce qui traduit un comportement antidepresseur de ces molecules et 25 composes. La demanderesse a aussi confirnne cet inter-et surprenant d'un compose selon l'invention dans le traitement des troubles de l'anxiete, associes ou non a une depression en les utilisant dans un test de conditionnement a la peur avec phase d'extinction et de stabilisation. Ce paradigme utilise couramment pour tester l'efficacite des traitements 30 de l'ESPT, a nnontre qu'un compose selon la presente invention, de maniere surprenante, permet, en particulier aux doses de 10mg/kg et 20mg/kg de proteger le patient contre la rennanence des troubles lors de la phase de stabilisation, et ce plus particulierennent 15 lorsque le compose est adnninistre de facon concomitante a la phase de conditionnement. Dans le nnenne test, aucun effet n'est observe ou pour le propranolol. Les effets observes pour la FENM sont equivalents ou superieurs a ceux observe par C. Denny pour la ketamine injectee en quantite tres superieure, une semaine avant le 5 conditionnement. Toujours de maniere surprenante, la demanderesse a constate qu'un effet benefique similaire en intensite, et plus particulierennent pour les nnennes doses, pouvait etre observe quand le compose selon ['invention etait adnninistre avant la phase de stabilisation, soit lors d'un syndrome d'ESPT consolide. Dans le nnenne test, aucun effet n'est observe ou pour le propranolol. 10 Les composes selon ['invention sont, enfin, egalennent efficients pour ['elimination des troubles rennanents, en particulier lorsqu'ils sont adnninistres lors de la phase d'extinction, plus particulierennent a la dose de 20mg/kg. Dans ce test, le propranolol diminue la tetanie pendant la phase d'extinction mais cet effet benefique est perdu lors de la phase de stabilisation. 15 Par ailleurs, on notera egalennent qu'un effet rebond significatif est observe lors de la phase de stabilisation pour la memantine lorsqu'elle est adnninistree lors de la phase d'extinction. Cet effet, outre qu'il dennontre des nnecanisnnes d'action differents pour la memantine et la FENM, est en accord avec l'inefficacite observee en clinique de la memantine pour le traitement de l'ESPT. 20 Par ailleurs, la demanderesse a observe que lorsque les effets benefiques d'un compose selon ['invention etaient constates, aucun effet d'inhibition de l'effet pre-impulsion n'etait enregistre, tandis que la memantine produit un effet d'inhibition. Cette absence d'effet d'induction schizophrenique est tres favorable au developpennent d'un nouveau 25 traitement de l'anxiete, associee ou non a une depression, dans la mesure oil cet effet d'induction schizophrenique est, lui, observe pour la plupart des molecules proposees par ailleurs (dont les benzodiazepines en general et le diazepam en particulier, ainsi que la ketamine). Le compose selon ['invention peut etre adnninistre de diverses nnanieres afin d'obtenir 30 les effets anxiolytiques ou antidepressifs. Le compose selon ['invention peut etre adnninistre seul ou sous la forme de preparations pharmaceutiques, au patient a traiter, soit de maniere orate ou de maniere parenterale (sous-cutanee ou par intraveineuse...). 16 La quantite du compose adnninistree peut varier et peut etre n'importe quelle quantite responsable d'effets anxiolytiques ou/et antidepressifs. Suivant le patient et le mode d'administration, la quantite de compose adnninistree peut varier dans une large gamme entre 0.01 mg/kg jusqu'a 20 mg/kg, de preference entre 0.05 mg/kg et 15 mg/kg du 5 poids du patient par dose. Les doses unitaires de compose selon ['invention peuvent contenir par exemple de 5 mg a 1000 mg, de preference de 5 a 30 mg, et peuvent etre adnninistrees par exemple de 1 a 4 fois par jour. La presente invention a pour objet ['utilisation d'un medicament fornnule a partir du 10 compose selon ['invention en association avec une nnethode therapeutique pharmaceutique ou cognitive comportementale pour le traitement des troubles de l'anxiete, associes ou non a une depression. Par - therapie cognitive comportementale - it est entendu, au sens de la presente invention, les psychotherapies cognitives comportementales (ou therapies cognitivo- 15 comportementales, TCC) regroupant un ensemble de traitements des troubles psychiatriques (notamment addictions, psychoses, depressions et troubles anxieux) qui partagent une approche selon laquelle la therapeutique est basee sur les connaissances issues de la psychologie scientifique. Elle °belt a des protocoles relativement standardises. Elle evalue souvent ['evolution du patient au cours de la therapie. Elle 20 accepte la dennarche de nnedecine basee sur les faits. Les TCC ont pour particularite de s'attaquer aux difficultes du patient dans - l'ici et maintenant - par des exercices pratiques centres sur les synnptonnes observables au travers du comportement et par l'acconnpagnennent par le therapeute qui vise a intervenir sur les processus mentaux dits aussi processus cognitifs, conscients ou non, consider-es comme a l'origine des emotions 25 et de leurs desordres. La standardisation de la pratique des TCC a contribue a la reconnaissance de leur efficacite par leur caractere reproductible qui est une des exigences de la dennarche scientifique. Elles sont particulierennent indiquees pour les troubles anxieux (notamment les phobies) et les addictions. 30 En particulier, la demanderesse propose de mettre en ceuvre une combinaison de ['administration prophylactique de ketannine et d'un medicament contenant un compose selon ['invention posterieurennent a ['exposition traumatique, afin de traiter l'ESPT. De nnenne, la demanderesse propose de mettre en ceuvre une combinaison de 17 l'administration de propranolol associee a une therapie cognitive pendant une periode de traitement initial de l'ESPT et d'un traitement par un medicament contenant le compose selon ['invention pendant la phase de sevrage, afin de traiter les troubles de l'anxiete present chez les patients ayant subi des abus, en particulier durant l'enfance. 5 EXEMPLES Modeles animaux : La raise au point de medicaments pour traiter une maladie passe souvent par 10 l'utilisation de modeles animaux permettant de tester dans un premier temps leur efficacite et leur toxicite avant de la tester chez l'homme. Les modeles animaux sont reputes valides lorsqu'ils respectent les trois criteres suivants : la validite de prediction, l'isomorphisme des synnptonnes et la validite de construction. Bien entendu, les resultats issus de ces modeles animaux ne doivent pas 15 dependre des experinnentateurs et l'utilisation de moyens de conditionnement et d'observations autonnatisees est de plus en plus developpee (utilisation de cellules photoelectriques, videotracking...). Utilisation des modeles animaux pour l'anxiete 20 Dans le domaine de l'anxiete, les modeles animaux sont utilises depuis de tres nombreuses annees et anneliores au fur et a mesure du developpennent des nouvelles techniques d'observation ainsi que des biais observes dans leur validite (voir par exemple le cours de M Roy - Modeles animaux des pathologies anxieuses - disponible en ligne http://psychobiologierouen.free.fr/?page_id=40). La plupart des modeles animaux 25 sont developpes avec des rongeurs. Dans le cas de l'anxiete, plusieurs modeles animaux permettent de la provoquer et de la mesurer en assujettissant ces derniers a des situations de danger soit par une simple exposition a la nouveaute, soit en les soumettant a une situation prealablennent renforcee. Ces modeles animaux ont ete valides notamment en verifiant leur caractere 30 predictif de la reponse chez ['etre humain. 18 Ainsi pour tester l'anxiete d'etat, plusieurs modeles animaux sont couramment utilises et ont ete valides par de nombreuses etudes : - le test de l'espace ouvert ( REVENDICATIONS1. Compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement acceptable NH2 (I) pour son utilisation pour le traitement ou la prevention d'un trouble anxieux chez un patient. 2. Compose pour son utilisation selon la revendication 1, caracterise en ce que le set pharmaceutiquement acceptable correspond a la formule (II) NH3 (II) dans laquelle, X- designe un contre anion choisi dans le groupe constitue par les ions chlorure, bromure, iodure, acetate, methane sulfonate, benzene sulfonate, camphosulphonate, tartrate, dibenzoate, ascorbate, fumarate, citrate, phosphate, salicylate, oxalate, bromohydrate et tosylate. 3. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caracterise en ce que le trouble anxieux est associe a une depression. 4. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caracterise en ce que le trouble anxieux observe est associe a des insomnies. 5. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 a 4, caracterise en ce que le trouble anxieux est choisi dans le groupe constitue par l'etat de stress post- traumatique (ESPT), la phobie specifique, la phobie sociale, le trouble d'anxiete generalisee, le trouble panique avec ou sans agoraphobie et le trouble obsessionnel compulsif. 6. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 a 5, caracterise en ce qu'il est utilise pour un traitement de prevention de l'apparition des troubles anxieux lies a un stress post traumatique. 7. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 a 5, caracterise en ce que le trouble anxieux est lie a un stress post traumatique, en particulier un stress post traumatique installe. 32 8. Compose pour son utilisation selon l'une des revendications 1 a 7, caracterise en ce que le trouble anxieux est accompagne de crises et d'episodes d'angoisse aigus. 9. Produit de combinaison, comprenant les composants suivants : un composant (A) comprenant un compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement 5 acceptable et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable NH2 (I) ; un composant (B) comprenant du propranolol et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Produit de combinaison comprenant les composants suivants : un composant (A) 10 comprenant un compose de formule (I) ou un de ses sets pharmaceutiquement acceptable NH2 (I) ; un composant (C) comprenant un antidepresseur ; dans lequel chacun des composants (A) et (C) est formule avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15 11. Produit selon la revendication 9, comprenant en outre en combinaison, un composant (D) comprenant de la ketamine formule avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. produit selon la revendication 10, comprenant en outre en combinaison, un composant (D) comprenant de la ketamine formule avec un excipient 20 pharmaceutiquement acceptable. 13. Produit selon la revendication 9, dans lequel les composants (A) et (B) sont adaptes pour une administration simultanee, separee ou etalee dans le temps. 14. Produit selon la revendication 10, dans lequel les composants (A) et (C) sont adaptes pour une administration simultanee, separee ou etalee dans le temps. 25 15. Produit selon la revendication 11, dans lequel les composants (A), (B) et (D) sont adaptes pour une administration simultanee, separee ou etalee dans le temps. 16. Produit selon la revendication 12, dans lequel les composants (A), (C) et (D) sont adaptes pour une administration simultanee, separee ou etalee dans le temps. 33 17. Produit selon l'une des revendications 9 a 16, pour son utilisation dans la prevention ou le traitement d'un trouble anxieux chez un patient. 18. Produit selon l'une des revendications 9 ou 13, pour son utilisation dans la prevention ou le traitement d'un trouble anxieux chez un patient, ledit patient ayant 5 subi des abus repetes, en particulier durant l'enfance. 34