FR 3074680 A1 20190614 FR 1761806 A 20171207 COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN CO-POLYAMINIOACIDE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des copolyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline. [0003] Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients. [0004] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du 2 pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène. 5 [0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline. [0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les 10 exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, AeBIU, Kistler J : Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biot 119:17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été 15 nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité. [0007] Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre. [0008] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, 20 pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie postprandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de 25 la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411. [0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. [00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline 30 humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre. [00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse 35 l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- 3 sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale. [00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible 5 d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité. [00013] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce 10 brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir. [00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en 15 employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés. 20 [00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dinnyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser 25 un problème de tolérance locale. A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. 30 [00016] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [00017] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- 35 polyaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l'invention 4 présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique. [00018] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline 5 prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée. [00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et 10 d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt. 15 [00020] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré. [00021] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : 20 a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : *--(GpR GpA GpC) P Formule I 25 dans laquelle GpR est un radical de formules II ou IF : 0 H H H ou * R N IF; 30 GpA est un radical de formules III ou III' : O HN-* * Il A/ 0 H HN-* III ou * A N *III; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; 5 b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; 10 - c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- 15 polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et 20 o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide : - via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du 25 précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une 30 fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; - R est un radical choisi dans le groupe constitué par : GpC est un radical de formule IV : 0 5 IV; 6 o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un 5 radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; 10 A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le 15 nombre d'atomes de carbone et : o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 x 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 5 x 5 15), - le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 20 glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 faisant référence à l'injection ( ) (faisant référence à selon USP 35 et précisé dans selon USP 35 et dans , 5 et USP 38 (à partir du ter aout 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20. [00027] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I 10 dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 (x 5 14) alors r = 0 ou r = 1. [00028] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 (15 5 x 5 16), alors r 15 =1. [00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 (17 5 x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther. 20 [00030] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 5 x 5 25). [00031] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I 25 dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : *--(GpR GpA)-- GpC a formule V GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 30 [00032] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle : r est égal à 1 (r=1) et a est égal à 0 (a = 0). [00033] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r est égal à 1 (r=1) et a est égal à 1 (a=1). 8 [00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II. [00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00036] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 10 formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00037] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 15 atomes de carbone. [00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. 20 [00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. [00041] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 30 formule II'. [00042] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. 35 [00043] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 9 [00044] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). 5 [00045] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II' ou II, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 15 [00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2). [00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 25 formule II ou II', dans laquelle R est un radical éther. [00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. 30 [00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 10 formule II ou II' dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule [00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 5 formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyéther. [00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. 10 [00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 0 15 [00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 20 [00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0). [00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le 25 radical GpA de formule III' est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous : 11 CH3 CH3 CH 'CH3 H3C CH3 Fl3C- [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après 5 représentées : [00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa. [00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans [00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B 10 est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 12 lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées : Formule IVd 13 [00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux 5 représentés par les formules ci-dessous : H3 [00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 10 groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. [00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. 15 [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le aroupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule 14 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : * x=15 3 [00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule 5 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux eprésentés par les formules ci-dessous : CH 3 x=16 C F13 [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 10 groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. 15 [00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : x=17 CH3 [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule 25 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué per les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : ^-'>_ ' CH3 "NNz NVNV` x= 19 x = 21 15 [00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : *--(GpR GpA-(GpC) 2 Formule VI 5 dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. [00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II. [00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 15 atomes de carbone. [00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. 20 [00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 30 atomes de carbone. [00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone. 35 [00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II'. 16 [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. 5 [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de 15 formule II ou II', dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les 20 radicaux représentés par les formules ci-dessous : [00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle la fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GpR au 25 co-polyaminoacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2). [00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué 30 comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. 17 [00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical éther. [00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. [00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther est [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de 10 formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyéther. [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. 15 [00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 20 [00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Ma et Mb ci-après représentées : Formule fila NH HN \* 18 HN NH Formule Illb \* [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Mb ci-après représente : 0 Formule Illb HN \* 5 [000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées : 10 [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa. [000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans Formule IVc [000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd. [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 10 groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 15 groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 20 groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone. [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. 19 lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées : Formule IVd Formule IVe Formule IVf 20 [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. 5 [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : I * CH3 x=9 X =11 x = 13 - 10 [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux repreentés par les formules ci-dessous : x=15 [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : o Hy formule VII 21 dans laquelle, - 5 - 10 - 15 20 - - 25 D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r=1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutarnate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 n + m 250 ; [000113] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description. [000114] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur 30 de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule VIIa. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 35 choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule VIIa suivante : 22 Hy Formule Vila dans laquelle, - m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, - R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle 5 linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des 10 cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. [000116] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de 15 formule VIIb. [000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb suivante : 20 Formule VIIb 23 dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 10 choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VIIb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 15 choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VIIb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II. [000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et 20 un pyroglutamate. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio. [000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, VIIa ou VIIb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 30 choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, VIIa ou VIIb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. 35 [000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. 24 [000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. [000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15. [000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux 10 hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. [000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 15 et 0,08. [000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15. 20 [000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1. [000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 30 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. [000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 35 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. [000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux 25 hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. [000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux 5 hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 10 et 0,2. [000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. 15 [000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15. [000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06. [000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 25 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. [000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 30 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. [000144] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250. [000145] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200. 35 [000146] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. [000147] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100. 26 [000148] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80. [000149] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65. 5 [000150] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60. [000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50. [000152] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 10 caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40. [000153] L'amyline, ou polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100:1. L'annyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange 15 gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques post- prandiales dans les niveaux de glucose sanguin. [000154] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 20 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline. [000155] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906. [000156] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide 25 ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un 30 analogue est de 50 °h. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques. [000157] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un 35 substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide. 27 [000158] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline. [000159] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006. 5 [000160] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [000161] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511. [000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 10 l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlino) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB. [000163] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75. 15 [000164] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000165] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 20 2 et 35. [000166] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000167] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 25 amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30. [000168] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30. 30 [000169] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30. [000170] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 35 5 et 30. [000171] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30. 28 [000172] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30. [000173] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 5 amyline sont compris entre 3 et 75. [000174] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 7 et 50. [000175] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 30. 10 [000176] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30. [000177] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75. [000178] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 15 pramlintide sont compris entre 2 et 50. [000179] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000180] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30. 20 [000181] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000182] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30. [000183] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 25 pramlintide sont compris entre 10 et 30. [000184] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150. [000185] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / 30 amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100. [000186] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70. 35 [000187] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60. 29 [000188] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60. [000189] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / 5 amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60. [000190] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60. 10 [000191] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60. [000192] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 15 7 et 60. [000193] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60. [000194] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / 20 amyline sont compris entre 5 et 60. [000195] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60. [000196] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60. 25 [000197] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000198] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60. [000199] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / 30 pramlintide sont compris entre 3 et 60. [000200] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60. [000201] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60. 35 [000202] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60. [000203] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60. 30 [000204] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70. 5 [000205] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45. [000206] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont 10 compris entre 1,3 et 30. [000207] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27. [000208] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- 15 polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27. [000209] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27. 20 [000210] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27. [000211] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont 25 compris entre 3,3 et 27. [000212] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27. [000213] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- 30 polyanninoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27. [000214] Dans un mode de réalisation, polyaminoacide/amyline sont compris entre 2,0 et 67. [000215] Dans un mode de réalisation, 35 polyaminoacide/annyline sont compris entre 4,7 et 27. [000216] Dans un mode de réalisation, polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,7 et 27. les ratios massiques co- les ratios massiques co- les ratios massiques co- 31 [000217] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27. [000218] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67. 5 [000219] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 45. [000220] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27. [000221] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ 10 pramlintide sont compris entre 3,3 et 27. [000222] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5,3 et 27. [000223] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,7 et 27. 15 [000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline. [000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [000226] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». 20 [000227] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000228] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. 25 [000229] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000230] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK). 30 [000231] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000232] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog8), l'insuline 35 glulisine (Apidra0) et l'insuline aspart (NovoLog8). [000233] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [000234] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000235] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. 32 [000236] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau 40 ci-après avec leurs correspondances en mg : Insuline Aspart Lisp ro Humaine Pharmacopée EP 8.0 (2014) 1U= 0,0350 mg d'insuline aspart 1U= 0,0347 mg d'insuline lispro 1UI = 0,0347 mg d'insuline humaine Pharmacopée US - USP38 (2015) 1 USP = 0,0350 mg insulin aspart 1 USP = 0,0347 mg d'insuline lispro 1 USP = 0,0347 mg d'insuline humaine Tableau 40 : Unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines 5 [000237] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine (d'après "Annex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA®). [000238] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs 10 exprimées en U, UI ou USP. [000239] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 pM (40 à 500 U/mL). [000240] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 15 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 pM (100 à 500 U/mL). [000241] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM (100 à 400 U/mL). 20 [000242] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 pM (100 à 300 U/mL). [000243] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 25 600 et 1200 pM (100 à 200 U/mL). [000244] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM (100 U/mL). [000245] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 30 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 U/mL). [000246] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pM (300 U/mL). 33 [000247] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL). [000248] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 5 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/mL). [000249] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75. 10 [000250] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000251] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 15 d'amyline sont compris entre 2 et 35. [000252] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000253] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30. [000254] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30. 25 [000255] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30. [000256] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 30 d'amyline sont compris entre 5 et 30. [000257] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30. [000258] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30. [000259] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 5 et 75. 34 [000260] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 50. [000261] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30. 5 [000262] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75. [000263] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50. 10 [000264] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000265] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30. [000266] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 15 molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000267] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30. [000268] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30. 20 [000269] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150. [000270] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 25 molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100. [000271] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70. 30 [000272] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60. [000273] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou 35 analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60. [000274] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60. 35 [000275] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60. [000276] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60. [000277] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. 10 [000278] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60. [000279] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60. 15 [000280] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60. [000281] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60. [000282] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000283] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60. [000284] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60. 25 [000285] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60. [000286] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe 1-ly / pramlintide sont compris entre 5 et 60. [000287] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 30 molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60. [000288] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000289] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 massiques co-polyaminoacidefamyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70. 36 [000290] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45. [000291] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30. [000292] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27. 10 [000293] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27. [000294] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 15 d'amyline sont compris entre 2,3 et 27. [000295] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27. [000296] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27. [000297] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27. 25 [000298] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27. [000299] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 30 massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67. [000300] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,6 et 27. [000301] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27. 35 [000302] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67. [000303] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,2 et 45. 37 [000304] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 27. [000305] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,7 et 27. 5 [000306] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,0 et 27. [000307] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,3 et 27. [000308] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 10 massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27. [000309] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3,3 et 27. [000310] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4,7 et 27. 15 [000311] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000312] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non 20 avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète. [000313] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA 25 sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide. 30 [000314] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byette(ASTRAZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000315] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA 35 est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 38 [000316] Dans un mode de réalisation, GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 [000317] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 U d'insuline. [000318] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U 10 d'insuline. [000319] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline. [000320] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou 15 dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline. [000321] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline. 20 [000322] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline. [000323] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans 25 un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline. [000324] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline. [000325] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues 30 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline. [000326] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline. 35 [000327] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline. 39 [000328] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline. [000329] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont 5 réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un co-polyaminoacide. [000330] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 10 comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 pM pour 100 U d'insuline. [000331] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 pM pour 100 U d'insuline. 15 [000332] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 pM pour 100 U d'insuline. [000333] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM 20 pour 100 U d'insuline. [000334] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 pM pour 100 U d'insuline. [000335] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 25 comprennent en outre des tampons. [000336] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. [000337] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 nnM. 30 [000338] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylanninométhane) et le citrate de sodium. [000339] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000340] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris 35 (trishydroxyméthylaminométhane). [000341] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000342] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000343] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000344] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM. 5 [000345] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000346] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000347] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe 10 constitué par le propylène glycol et le polysorbate. [000348] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000349] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. 15 [000350] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000351] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. 20 [000352] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000353] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. 25 [000354] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention. [000355] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable. 30 [000356] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'annyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention. [000357] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou 35 analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment. 41 [000358] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention. [000359] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 5 entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. [000360] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 10 analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention. [000361] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. 15 [000362] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment. [000363] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000364] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de 20 pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 25 [000365] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si 30 nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000366] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration. [000367] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions 35 concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 42 [000368] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide 5 porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000369] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de 10 l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000370] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que 15 lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. 20 [000371] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de 25 co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000372] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 30 analogue d'amyline. [000373] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 35 analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1. [000374] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue 43 d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP1. 5 [000375] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention. Partie A AA : Synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p 10 [000376] Les radicaux hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide. N° STRUCTURE DE LA MOLECULE HYDROPHOBE AVANT GREFFAGE SUR LE COPOLYAMINOACIDE AA1 AA2 44 Tableau 1A : liste et structures des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention. Exemple AA1 : molécule AA1 5 Molécule Ai: produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L- proline. [000377] A une solution de L-proline (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse 1 N (230 mL; 230 mmol) est ajoutée goutte à goutte pendant 90 minutes une solution de chlorure de palmitoyle (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone (167 mL). Après 14 h 10 d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est refroidi à 0 °C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisopropyléther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissous à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors 15 refroidi à 0 °C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 mL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50 °C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu. Rendement : 22,7 g (77%). 20 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). 46 Molécule A2 produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Boc- ethylènediamine. [000378] A une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mL de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,N- 5 diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide (EDC) (53,1 g, 277,0 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de Boc-ethylènediamine (Boc-éthylènediamine) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 mL de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une 10 solution de HCI 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de NaCI (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCI 0,1 N / NaCI saturée (2,1 L/1 L), une solution de NaCI saturée (2 L), une solution de NaHCO3 saturée (2 L), puis une solution de NaCI saturée (2 L). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous 15 pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 mL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C. Rendement : 90,4 g (86%). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 20 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4.82 (0,1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H). Molécule AA1 [000379] A une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mmol) dans 330 mL de 25 dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et à 0 °C une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane (100 mL, 400 mmol). Après 3h30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule AA1 sous forme de sel de chlorhydrate. 30 Rendement : 16,3 g (93%). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H). LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4). 35 47 Exemple AA2 : molécule AA2 Molécule A3 : 15-méthylhexadécan-1-ol. [000380] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes 5 de 1-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60°C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h. 10 [000381] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de 12- bromo-1-dodécanol (43 g, 162.1 mmol) dans le THF (60 mL). A cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20°C. Le mélange 15 est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0°C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HCI 1N jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice 20 (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue. Rendement : 32,8 g (74%) RMN1H(CDC13, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H). 25 Molécule A4 : acide 15-méthylhexadécanoïque. [000382] A une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau (124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par 30 petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCI 5N. Na2S03 (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées 35 et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu. Rendement : 19,1 g (quantitatif) 48 RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule A produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline. 5 [000383] A une solution de molécule A4 (10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont 10 ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCI 1N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCI 1N (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est 15 filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique) Rendement : 9,2 g (72%) RMN 1+1 (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). 20 LC/MS (ESI): 368,3 ; (calculé ([M+H]): 368,6). Moleculc A6 : produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la Bocéthylènediamine. [000384] A une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange 25 THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-(1H- benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 mL) à 0°C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est 30 filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 6,9 g (54%) 35 LC/MS (EST): 510,6 ; (calculé ([M+H]±): 510,8). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H). 49 Molécule AA2 [000385] A une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à 0°C est ajoutée une solution de HCI 4N dans le dioxane (13 5 mL). Après 5 h d'agitation à 0°C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,6 g (99%) RMN 11-I (D20, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 10 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H). LC/MS (ESI): 410,4 ; (calculé ([M-Cl]): 410,7). Exemple AA3 : molécule AA3 15 Mofécule A7 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine. [000386] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diannine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par 20 chromatographie flash (méthanol, toluène). Rendement : 5,5 g (84%). RMN 1-H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H). 25 Molécule AA3 [000387] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash 30 (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,3 g (92%). RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H). 35 LC/MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M+H] ) : 484,4). Exemple AA4: molécule AA4 Molé(ulf. AS: produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000388] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 5 A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 7,7 g (92%). RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 10 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,69- 5,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H). Molécule AA4 [000389] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 AA1 appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 5,4 g (76%). 20 RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H). LC/MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M+H]) : 556,5). 25 Exemple AA5 : molécule AA5 [000390] Molécule A9 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine. [000391] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la N-Boc-L- 30 lysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,9 g (73%). RMN1H(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 35 (0,1H) ; 7,36 (0,9H). LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M+H]) : 596,5). iviolc.Lile Al 0 : produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. 51 [000392] A une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à 5 température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 4,1 g (85%). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 10 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H). Molécule AA5 [000393] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 AA1 appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 292 mg (85%). RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 20 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H). LC/MS (EST): 481,6 ; (calculé ([M+H]-) : 481,4). Exemple AA6 : molécule AA6 25 Molécule Ail produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la L- proline. [000394] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash 30 (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 5,37 g (36%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H). LC/MS (EST) : 382,6 ; (calculé ([M+H]) : 382,3). 35 MolécOe Al2 : produit obtenu par réaction entre la molécule Ail et la Boc- tri(éthylèneglycol)diannine. [000395] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule Ail (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boc- 52 tri(éthylèneglycol)diannine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 43,3 g (80%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H). LC/MS (EST): 612,6 ; (calculé ([M+H]): 612,9). 10 Molécule AA6 [000396] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule Al2 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule 15 AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu. Rendement : 31,2 g (81%) RMN 1-H (DMSO-d5, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (4H). 20 LC/MS (EST): 512,4 ; (calculé ([M-Cl]): 512,8). Exemple AA7 : molécule AA7 Molécule A13 produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline. [000397] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 25 A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique). Rendement : 12,9 g (63%) 30 RMN 1-H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (ESI): 410,4 ; (calculé ([M+H]): 410,6). Molécule /-114 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane. 35 [000398] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al2 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10- trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). 5 53 Rendement : 14,2 g (75%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H). 5 LC/MS (EST): 712,8 ; (calculé ([M+H]+): 713,1). Molécule AA7 [000399] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après 10 concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 12,7 g (98%) RMN 1+1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 15 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H). LC/MS (ESI): 612,7 ; (calculé ([M-Cl]): 612,9). Exemple AA8 : molécule AA8 20 Molécule A15 : produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle. [000400] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. 25 Rendement : 13,0 g (31%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H). Molbcule A16 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al5 et l'ester méthylique 30 de la L-proline [000401] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la Lproline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 35 Rendement : 5,8 g (74%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 54 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,18H) ; 6,08-6,21 (0,82). LC/MS (EST) : 481,6 ; (calculé ([M+H]) : 481,4). 5 Molecue Al7 : produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16. [000402] A une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL 10 d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. [000403] Rendement : 4,5 g (80%) RMN 1h1 (CDCI3, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 15 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). LC/MS (EST) : 467,6 ; (calculé ([M+H]+) : 467,4). 20 Molécule MS - produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17. [000404] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie 25 flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 2,0 g (34%) RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,83-0.99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H). LC/MS (EST) : 609,7 ; (calculé ([M+Hr) : 609,5). 30 Molécule AA8 [000405] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash 35 (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 1,5 g (90%) RMN 1+1 (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H). LC/MS (EST) : 509,6 ; (calculé ([M+H]) : 509,4). Exemple AA9 : molécule AA9 Molécule A19 produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-phénylalanine. 5 [000406] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide 'aurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,7 g (98%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 10 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H). LC/MS (EST): 348,2 ; (calculé ([M+H]): 348,5). Molécule A20 produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline. 15 [000407] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). 20 Rendement : 5,75 g (44%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H). 25 LC/MS (ESI): 459,2 ; (calculé ([M+H]±): 459,6). 56 molécule A21 produit obtenu par saponification de la molécule A20. [000408] A une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (40/40/40 mL) à 0°C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (Li0H) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 5 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCI 1N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. 10 Rendement : 5,7 g (quantitatif) RMN 1+I(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H). LC/MS (ESI): 445,2 ; (calculé ([M+H]"): 445,6). 15 Molécule A22 : produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A21. [000409] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (2,25 20 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Rendement : 5,7 g (76%) 25 LC/MS (ESI): 587,4 ; (calculé ([M+H]±): 587,8). Molécule AA9 30 [000410] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate. 35 Rendement : 4,9 g (97%) RMN (DMSO-d6, 120°C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7,55-8,20 (4H). RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). 57 LC/MS (ESI): 487,4 ; (calculé ([M-CI]): 487,7). Exemple AA1 : molécule AA1 5 Molécule Al._- Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L- proline. [000411] À une solution de L-proline (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse 1 N (230 mL; 230 mmol) est ajoutée goutte à goutte pendant 90 min une solution de chlorure de palmitoyle (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone (167 mL). Après 14 h 10 d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est refroidi à 0 °C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisopropyléther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissous à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors 15 refroidi à 0 °C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 mL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50 °C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu. Rendement : 22,7 g (77 0/0). 20 RMN11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). Molécule A2 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Bocethylènediamine. 25 [000412] À une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mL de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,Ndiisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du N-(3-diméthylaminopropyI)-N'-éthylcarbodiimide (EDC) (53,1 g, 277,0 mmol). Après 15 min d'agitation à température ambiante, une 30 solution de Boc-éthylènediamine (BocEDA) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 mL de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HCI 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de NaCI (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCI 0,1 N / NaCI saturée (2,1 L/1 L), une solution de NaCI saturée (2 L), une 35 solution de NaHCO3 saturée (2 L), puis une solution de NaCI saturée (2 L). La phase 58 organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 mL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C. Rendement : 90,4 g (86 °M. 5 RMN 1+1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0,1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H). 10 Molécule AA1 [000413] À une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mmol) dans 330 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et à 0 °C une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane (100 mL, 400 mmol). Après 3 h 30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par 15 chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule AA1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 16,3 g (93 %). RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H). LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]) : 396,4). Exemple AA2 : molécule AA2 MolécHe A3 : 15-méthylhexadécan-1-ol. 25 [000414] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes de 1-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min 30 alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 °C pendant 2 h. 20 59 [000415] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0 °C est ajoutée au goutte à goutte une solution de 12- bromo-1-dodécanol (43 g, 162,1 mmol) dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement 5 préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et 10 concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue. Rendement: 32,8 g (74 0/0) RMN11-1 (CDCI3, ppnn) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 15 (2H). Molécule A4 : acide 15-méthylhexadécanoïque. [000416] À une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide 20 acétique/dichloréthane/eau (124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCI 5 N. Na2S03 (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au 25 dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu. Rendement : 19,1 g (quantitatif) RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 30 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule A5 : Produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline. [000417] À une solution de molécule A4 (10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. 5 De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCI 1 N (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution 10 aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique) Rendement : 9,2 g (72 °h) RMN 1+1 (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,67 15 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI) : 368,3 ; (calculé ([M+H]) : 368,6). Molécule A6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la Bocéthylènediamine. 20 [000418] À une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-(1Hbenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué 25 avec de l'eau (300 mL) à 0 °C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol). 30 Rendement : 6,9 g (54 %) RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H). LC/MS (ESI) : 510,6 ; (calculé ([M+H]) : 510,8). Molécule AA2 [000419] À une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane 5 (13 mL). Après 5 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,6 g (99%) RMN (D20, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 10 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H). LC/MS (EST) : 410,4 ; (calculé ([M+H]) : 410,7). Exemple AA3 molécule AA3 15 Molccule_A7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine. [000420] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par 20 chromatographie flash (méthanol, toluène). Rendement : 5,5 g (84 0/0). RMN11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H). 25 Molécule AA3 [000421] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash 30 (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,3 g (92 %). 61 62 RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H). LC/MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M+H] ) : 484,4). 5 Exemple AA4: molécule AA4 Morécule A8 Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000422] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 7,7 g (92 0/0). RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 15 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,69- 5,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H). Molécule AA4 [000423] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 AA1 appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 5,4 g (76 °/0). 25 RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H). LC/MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M+H]) : 556,5). 30 63 Exemple AA5 : molécule AA5 Molécule A9 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine. [000424] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 5 A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la N-Boc-L- lysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,9 g (73 %). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 10 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0,1H) ; 7,36 (0,9H). LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M+H]) : 596,5). Molécule A I 0 - Produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. 15 [000425] À une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous 20 pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 4,1 g (85 %). RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 25 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H). Molécule AA5 [000426] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 30 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 292 mg (85 %). 64 RMN 1+1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H). LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]) : 481,4), 5 Exemple AA6 : molécule AA6 Mrdekule Ail: Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la Lproline. [000427] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 5,37 g (36 %) RMNI+I(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 15 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H). LC/MS (ESI) : 382,6 ; (calculé ([M+H]) : 382,3). Molécule Al2_: Produit obtenu par réaction entre la molécule Ail et la Boctri(éthylèneglycol)diamine. 20 [000428] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A11 (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boctri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol). 25 Rendement : 43,3 g (80 °/0) RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H). LC/MS (ESI) : 612,6 ; (calculé ([M+H]) : 612,9). 30 Molécule AA6 [000429] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule Al2 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec 5 de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu. Rendement : 31,2 g (81 °h) RMN 1-1-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 10 7,85-8,25 (4H). LC/MS (EST) : 512,4 ; (calculé ([M+H]) : 512,8). Exemple AA7 : molécule AA7 Molécule A13 : Produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline. 15 [000430] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique). 20 Rendement : 12,9 g (63 °/0) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (EST): 410,4 ; (calculé ([M+H]÷): 410,6). 25 Molécule A14 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-1-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane. [000431] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al2 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10- trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par 30 colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 14,2 g (75 0/0) 66 RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H). LC/MS (ESI): 712,8 ; (calculé ([M+H]±): 713,1). 5 Molécule AA7 [000432] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé 10 sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 12,7 g (98 °h) RMN 11-I (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 15 7,73-8,13 (4H). LC/MS (ESI): 612,7 ; (calculé ([M+H]): 612,9). Exemple AA8 : molécule AA8 Morécule Al5 : Produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de 20 palmitoyle. [000433] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 13,0 g (31 0/0) 25 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H). Molécule A16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al5 et l'ester méthylique de la L-proline 67 [000434] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la Lproline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 5 Rendement : 5,8 g (74 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,18H) ; 6,08-6,21 (0,82). 10 LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]) : 481,4). Molécule A17 : Produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16. [000435] À une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de 15 méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. 20 [000436] Rendement : 4,5 g (80 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). 25 LC/MS (ESI) : 467,6 ; (calculé ([M+H]) : 467,4). Molécule A18 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17. [000437] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 30 A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 68 Rendement : 2,0 g (34 9/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,83-0,99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H). LC/MS (ESI) : 609,7 ; (calculé ([M+H]) : 609,5). 5 Molécule AA8 [000438] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash 10 (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 1,5 g (90 °h) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H). LC/MS (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M+H]) : 509,4). 15 Exemple AA9 : molécule AA9 Molécule Al9 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide !aurique et la L-phénylalanine. [000439] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 20 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,7 g (98 °h) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H). LC/MS (ESI) : 348,2 ; (calculé ([M+H]) : 348,5). 25 Molécule A20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline. [000440] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester 30 méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après 69 purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 5,75 g (44 %) RMN 11-1(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 5 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H). LC/MS (EST) : 459,2 ; (calculé ([M+H]+) : 459,6). 10 Molécule A21 : Produit obtenu par saponification de la molécule A20. [000441] À une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange THF/nnéthanol/eau (40/40/40 mL) à 0 °C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (Li0H) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée 15 dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCI 1 N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement : 5,7 g (quantitatif) 20 RMN 1+1(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H). LC/MS (EST) : 445,2 ; (calculé ([M+H]) : 445,6). 25 Molécule A22 : Produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A21. [000442] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (2,25 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne 30 chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Rendement : 5,7 g (76%) RMN 11-I (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). 5 LC/MS (EST) : 587,4 ; (calculé ([M+H]) : 587,8). Molécule AA9 [000443] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après 10 concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,9 g (97 0/0) RMN 11-I (DMSO-d6, 120 °C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 15 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7,55-8,20 (4H). LC/MS (EST) : 487,4 ; (calculé ([M+H]) : 487,7). 20 Exemple AA10 : molécule AA10 Molécule A23 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la Bocéthylènediamine [000444] À une solution de molécule B7 (190,00 g, 583,73 mmol) à 0 °C dans le 25 DCM (2,9 L) sont ajoutés successivement du HOBt (8,94 g, 58,37 mmol) puis de la Boc- éthylènediamine (112,20 g, 700,00 mmol) en solution dans le DCM (150 mL). De l'EDC (123,10 g, 642,00 mmol) est ajouté puis le mélange est agité 17 h entre 0 °C et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2x1,5 L), une solution aqueuse de 30 HCI 1 N (2x1,5 L) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (1,5 L), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. 71 Rendement : 256,50 g (93 0/0) RMN II-I (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (6H) ; 4,30 (0,1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,1H) ; 7,23 (0,9H). 5 LC/MS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M+H]) : 468,4). Molécule AA10 [000445] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A23 (256,50 g, 548,43 mmol), un solide blanc de molécule 10 AA10 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu par trituration dans du pentane (1,6 L) et séchage sous pression réduite à 40 °C. Rendement : 220,00 g (99 °/0) RMN 11-I (Me0D-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1,66 (2H) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ; 15 4,48 (0,06H). LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+H]) : 368,3). Exemple AA11 : molécule AA11 Molécule A24 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et le Boc-1-amino- 20 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000446] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B7 (24,00 g, 73,73 mmol) et au Boc-1-amino-4,7,10-trioxa13-tridécane amine (28,35 g, 88,48 mmol), une huile orange de molécule A24 est obtenue. 25 Rendement : 44,50 g (96 0/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5,10 (1H) ; 6,74 (0,2H) ; 7,19 (0,8H). LC/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M+Hr) : 628,5). 30 72 Molécule AAll [000447] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A24 (43,40 g, 69,12 mmol), un solide blanc de molécule AA11 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration 3 fois dans le 5 diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation. Rendement : 38,70 g (98 °/0) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8,10 (0,35H). 10 LC/MS (EST) : 528,4 ; (calculé ([M+H]) : 528,4). Exemple AA12: molécule AA12 Molécule A25 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la Bocéthylènediamine. 15 [000448] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B4 (12,00 g, 40,35 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (7,76 g, 48,42 mmol), une huile incolore est obtenue et utilisée sans autre purification. Rendement : 17,40 g (94 0/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,11-1,68 (18H) ; 1,41 (9H) ; 1,80-2,38 (6H) ; 20 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 (1H) ; 3,51-3,73 (1H) ; 4,26-4,31 (0,1H) ; 4,45-4,52 (0,9H) ; 4,91-5,19 (1H) ; 6,97 (0,1H) ; 7,23 (0,9H).LC/MS (EST) : 440,4 (calculé ([M+H]) : 440,3). Molécule AA12 25 [000449] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A25 (8,85 g, 20,13 mmol), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après lavage basique, concentration sous pression réduite puis recristallisation dans l'acétonitrile. 30 Rendement : 6,53 g (96 °/0) 73 RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) ; 2,50-2,58 (2H) ; 2,96-3,11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4,17-4,21 (0,65H) ; 4,25-4,29 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H) LC/MS (ESI) : 340,3 ; (calculé ([M+H]) : 340,3). 5 Exemple AA13 : molécule AA13 Molécule A26 : Produit obtenu par couplage entre la molécule Bi et la Bocéthylènediamine. [000450] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 A23 appliqué à la molécule B1 (30,00 g, 111,36 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (21,41 g, 133,64 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 34,90 g (76 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,70 (14H) ; 1,43 (9H) ; 1,80-1,91 (1H) ; 15 1,92-2,01 (1H) ; 2,04-2,42 (4H) ; 3,13-3,70 (6H) ; 4,27-4,31 (0,15H) ; 4,47-4,53 (0,85H) ; 4,83 (0,15H) ; 5,02 (0,85H) ; 6,85 (0,15H) ; 7,21 (0,85H). LC/MS (ESI) : 412,2 ; (calculé ([M+H]) : 412,3). Molécule AA13 20 [000451] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A26 (34,90 g, 84,79 mmol), un solide blanc de molécule AA13 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation dans un mélange DCM/acétonitrile et concentration sous pression réduite. 25 Rendement : 29,50 g (99 %) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,61 (14H) ; 1,70-2,06 (4H) ; 2,10-2,35 (2H) ; 2,76-2,87 (2H) ; 3,24-3,47 (3,25H) ; 3,56-3,64 (0,75H) ; 4,13-4,19 (0,75H) ; 4,31- 4,36 (0,25H) ; 8,05-8,36 (3,75H) ; 8,50 (0,25H). LC/MS (ESI) : 312,2 ; (calculé ([M+H]) : 312,3). 30 74 Exemple AA14 : molécule AA14 Molécule A27 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol. [000452] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (Pt02, 1,15 g, 6,61 mmol) et le milieu est 5 placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A27 est obtenue par concentration sous pression réduite. Rendement: 29,00 g (96 %) 10 RMN 1+1(CDC13, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H). Molécule A28 : Produit obtenu par oxydation de la molécule A27 [000453] À une solution de molécule A27 (29,0 g, 97,13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 mL/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de 15 tétrabutylamnnonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acétide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMnO4 (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une soluition de HCI 6 N (20 mL). Du Na2S03 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 20 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCI à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 25 A28 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt). Rendement : 28,70 g (94 °/0) RMN 1-1-1 (CDCI3, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 30 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H). LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H]-) : 311,3). Molécule A29 : Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle. [000454] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A28 (18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate 5 de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCI à 10 °A) (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (2 x 150 mL), puis séchage sur Na2SO4, filtration et concentration sous pression réduite. 10 Rendement : 23,20 g (95 %) RMN 1h1 (DMSO-d6, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H). 15 LC/MS (EST) : 424,4 (calculé ([M+H]) : 424,4). Molécule A30 : Produit obtenu par la saponification de la molécule A29. [000455] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de molécule A30 est obtenue. Rendement : 20,40 g (99 °h) RMN 1-1-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H). LC/MS (EST) : 410,3 (calculé ([M+H]±): 410,4). Molécule A31 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000456] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 mmol) et au Boc-1-amino-4,7,10-trioxa- 30 13-tridécane amine (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol). Rendement : 10,08 g (65 °h) 20 25 76 RMN 1h1 (DMSO-d6, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,19 (2H) ; 3,34-3,58 (14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H). LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+1-1]±): 712,6). 5 Molécule AA14 [000457] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A31 (10,08 g, 14,16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL), la phase 10 organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA14 sous forme d'amine neutre est obtenue. Rendement : 8,23 g (95 °/0) RMN 1-H (DMSO-d6, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,15-4,29 (1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H). LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ([M+H]): 612,5). 20 AB : Synthèse des co-polyaminoacides Co-polyaminoacides statistiques de formule VII ou Vila co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes 15 H H N Hy = R1= H ou pyroglutamate ONa 0 Hy i = 0,10, DP (m + n) = 35 AB3 = 0,05, DP (m + n) = 23 Cl 5F131 AB2 H Hy = 0,05, DP (m + n) = 35 77 Hy = RI = H ou pyroglutamate H Hy = Ri = H ou pyroglutamate Hy = 0,052, DP (m + n) = 35 78 C151131 C 3H26 CH3 Hy = Ri = H ou pyroglutamate AB4 79 R1 = H ou pyroglutamate AB7 O .ONa N N H II H n Hy = 0,03, DP (m + n) = 21 Ci9H39 R1=CH3-00-, H ou pyroglutamate AB8 O ONa 0 N- 11 NH2 n Hy i = 0,03, DP (m + n) = 24 81 R1 = H ou pyroglutamate i = 0,12, DP (m + n) = 30 Hy = Ri - H ou pyroglutamate O ONa i = 0,08, DP (m + n) = 25 82 Hy = NH C 51131 = CH3-00- ou H ou pyroglutamate AB11 O ONa H Hy = 0,05, DP + = 23 C151-131 Hy = Ri = H ou pyroglutamate 83 AB12 i=0,04,DP(m+n)=26 Hy = C 5E131 Ri = H ou pyroglutamate AB13 0 ONa H Hy i = 0,12, DP (m+n) = 35 AB21 O ONa H H Hy = 0,056, DP (m + n) = 22 Hy = NH NH C191-139 84 RI-H ou pyroglutamate Hy = R1= CH3C0 ou pyrogluta mate i Ri - H ou pyroglutamate 86 Hy = = H ou pyroglutamate R1 = H ou pyroglutamate 87 AB26 = 0,20, DP (m + n) = 22 Hy = C131-127 R1= H ou pyroglutamate H H AB27 0 ONa Hy = 0,15, DP (m + n) = 39 Hy NH C 31-127 RI = H ou pyroglutamate 88 AB28 a II H Cl 1E123 = 0,15, DP (m + n) = 39 Hy = R1= H ou pyroglutamate AB29 ON H = 0,15, DP (m + n) = 40 NI I Hy = Cgi-119 Ri = pyrogluta mate Hy = a rSH I I Hy = 0,125, DP (m + n) = 40 Hy = R1= pyroglutamate ONa Cl3F127 NH Hy = 0,175, DP (m + n) = 40 C 31127 C 31-127 C13H27 89 R1= pyroglutamate Tableau lb Co-polyaminoacides définis de formule VII ou VIIb : co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes oNa 0 C151-131 N H i = 0,04, DP (m) = 25 Ri =H ou pyroglutamate no exemple 91 i = 0,033, DP (m) = 30 R1= H ou pyroglutamate N a i = 0,021, DP (m) = 48 R1= H ou pyroglutamate 92 Ri =H ou pyroglutamate i = 0,017, DP (m) = 60 R1=CH3-00-, H ou pyroglutamate Tableau 1c : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention. Partie AB : synthèse des co-polyaminoacides 5 Exemple AB1 : Co-polyaminoacide AB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol Co-poryarninoacide AB1-1 acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3861 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate 10 N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000458] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (89,9 g, 341 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,05 mL 15,5 mmol) est 15 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous AB19 H H i = 0,015, DP (m) = 65 AB20 93 agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-Lglutamique) (PBLG). [000459] À une solution de PBLG (74,8 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 340 5 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (240 mL, 1,37 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par 10 filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). [000460] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par 15 addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. [000461] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 Wo, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. 20 [000462] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). 25 Co-polyaminoacide AB1 [000463] Le co-polyaminoacide AB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 0 °CA30 °C-40 °C puis refroidi à 0 °C. La molécule AA1 sous forme de sel de chlorhydrate (1,64 g, 3,8 mmol) est mise en suspension dans du DMF (23 mL) et de la 30 triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,2 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution contenant la molécule AA1 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 2 94 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCI (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 mL) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution 5 aqueuse de NaOH 1 N. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 24,9 mg/g 10 Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN 1H dans D20 en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe greffé à celle des signaux provenant de la chaine principale. D'après la RMN 1-H : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base 15 des masses molaires des radicaux Ri et R2, des résidus aspartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DP. La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est de 3945 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. 20 Exemple AB2: Co-polyaminoacide AB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000464] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacideAB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (1,64 g, 3,8 25 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 est obtenu. Extrait sec : 14,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35 30 D'après la RMN 1H : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB2 est de 5972 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. Exemple AB3 : Co-polyaminoacide AB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) da 5 4900 g/mol [000465] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (3,30 g, 7,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation 10 du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 35 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/mol. 15 D'après la RMN 11-1 : i = 0,10 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol. Exemple AB4 : Co-polyaminoacide AB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 20 1800 g/mol [000466] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA2 (1,09 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide 25 AB1-1 mais avec une étape de déprotection des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméthylsilane selon le protocole décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 26-34 (Subramanian G., et al.), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 est obtenu. Extrait sec : 21,5 mg/g 30 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35 D'après la RMN : i = 0,052 96 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol. Exemple AB5 Co-polyaminoacide AB5 - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000467] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui 10 utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 20,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 D'après la RMN 1-H : i = 0,05 15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB5 est de 4079 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. Exemple AB6 : Co-polyaminoacide AB6 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 20 4000 g/mol [000468] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 g/mol et de degré de polymérisation 22 (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 3040 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la 25 molécule AA7 (1,47 g, 2,3 mmol) est mis en suspension dans du DMF (12 mL) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu 30 réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (1,44 g, 7,5 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 97 15 % massique et du HCI (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 37 °h, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N 5 jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 21,6 mg/g 10 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 20 D'après la RMN 1H : i = 0,025 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3369 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. 15 Exemple AB7 : Co-polyaminoacide AB7 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000469] Coipolyaminoacide AB7-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 g/mol et de DP 21 issu de la polymérisation du 20 y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle [000470] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 380 mmol) pendant 30 min puis du DMF anhydre (225 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous 25 argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est àgité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 450 mL de THF. À cette solution sont 30 ajoutés successivement de la DIPEA, (31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 mL) puis séché sous 98 vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000471] À une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide 5 bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (235 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis 10 avec de l'eau (340 mL). [000472] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration 15 contre une solution de NaCl 0,9 °h, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. [000473] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité 20 obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21. 25 Co-polyaminoacide AB7 : [000474] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,43 g, 2,2 mmol) et au co-polyaminoacide AB7-1 (10,0 g), un acide poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. 30 Extrait sec : 24,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 21 D'après la RMN 1-H : i = 0,03 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. 99 Exemple AB8: Co-polyaminoacide AB8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol 5 [000475] Co-poly:Euriinoacide AB8-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g / mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du y-nnéthyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac [000476] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au y-méthyl-L-acide glutamique N-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 10 mmol) et à une solution d'ammoniaque 0,5 N dans le dioxane (12,1 mL, 6,05 mmol), un acide poly-L-glutamique est obtenu. Co-polyaminoacide ABS: [000477] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,1 g, 3,24 15 mmol) et au co-polyaminoacide AB8-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 24 D'après la RMN : i = 0,03 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB8 est de 4099 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol. Exemple AB9 : Co-polyaminoacide AB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 25 3200 g/mol [000478] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacideAB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 30 est obtenu. Extrait sec : 14,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 30 D'après la RMN 1H : i = 0,12 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB9 est de 6192 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol. 5 Exemple AB10 : Co-polyaminoacide AB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000479] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 10 polyaminoacide AB7 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA4 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 est obtenu. Extrait sec : 18,3 mg/g 15 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 25 D'après la RMN 1H : i = 0,08 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB10 est de 4870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. 20 Exemple AB11 : Co-polyaminoacide AB11 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol [000480] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA5 et à un acide 25 poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 est obtenu. Extrait sec : 20,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 30 D'après la RMN 1H : i = 0,05 101 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB11 est de 4072 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol. Exemple AB12: Co-polyaminoacide AB12 - poly-L-glutamate de sodium 5 modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol [000481] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du 10 co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu. Extrait sec : 19,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 26 D'après la RMN : i = 0,04 15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB12 est de 4477 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol. Exemple AB13: Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 20 (Mn) de 3300 g/mol [000482] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoamylamine comme initiateur en place de 25 l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 est obtenu. Extrait sec : 22,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 35 D'après la RMN : i = 0,12 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB13 est de 7226 g/mol. 30 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. 102 Exemple AB21 : Co-polyaminoacide AB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol 5 [000483] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. 10 Extrait sec : 22,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1+1) : 22 D'après la RMN 11-1 : i = 0,056 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. 15 Exemple AB22 : Co-polyaminoacide AB22 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifîé par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol 20 [000484] Le sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (4,56 g, 11,29 mmol) est mis en solution dans du chloroforme (60 mL) et de la triéthylamine (1,14 g, 11,29 mmol) est ajoutée. À une solution de co-polyaminoacide (10,0 g, 75,3 mmol) obtenu selon un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B7-1 dans le DMF (420 mL), de la NMM (7,6 g, 75,26 mmol), puis de la HOPO (2,51 g, 22,58 mmol) 25 sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 mmol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 °C puis la solution de molécule AA10 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0 °C et température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCI (pH 2) 30 sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 37 °h, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis solubilisé dans 780 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution est diluée par addition 103 d'eau puis de l'acétone est ajoutée pour obtenir une solution contenant 30 % massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif puis l'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar). Après filtration sur filtre 0,45 pnn, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °/0, une solution de tampon 5 carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °/0, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °/0, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est ensuite concentrée, filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 19,7 mg/g 10 DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 38 D'après la RMN : i = 0,16 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB22 est de 7877 g/mol, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. 15 Exemple AB23: Co-polyaminoacide AB23 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7600 g/mol [000485] Co-polyj)minconcie AB23-1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et 20 cappé à l'une de ses extrémités par un groupement pyroglutamate [000486] Un acide poly-L-glutamique (20,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaCI à 15 % et à pH 2. Après 4 h, le solide blanc est collecté par 25 filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C. Co-polyaminoamide AB23 [000487] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB22 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (2,742 g, 30 6,79 mmol) et au co-polyaminoacide AB23-1 (9,0 g), un acide poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 21,9 mg/g 104 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 60 D'après la RMN 1H : i = 0,1 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB23 est de 11034 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7600 g/mol. 5 Exemple AB24: Co-polyaminoacide AB24 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol [000488] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 10 polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 22,9 mg/g 15 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39 D'après la RMN 1H : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB24 est de 7870 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4300 g/mol. 20 Exemple AB25 : Co-polyaminoacide AB25 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000489] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide 25 poly-L-glutamique de obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 25,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39 30 D'après la RMN 1H : i = 0,2 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB25 est de 8509 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. Exemple AB26 : Co-polyaminoacide AB26 - poly-L-glutamate de sodium et 5 modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol [000490] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique de obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation 10 du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 23,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1+1) : 22 D'après la RMN 1+1 : i = 0,21 15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB26 est de 4899 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol. Exemple AB27 : Co-polyaminoacide AB27 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA11 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 20 (Mn) de 4500 g/mol [000491] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA11 et à un acide poly-L-glutamique de obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 25 AA11 est obtenu. Extrait sec : 26,8 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11rI) : 39 D'après la RMN 1h1 : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB27 est de 8808 g/mol. 30 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4500 g/mol. 106 Exemple AB28 : Co-polyaminoacide AB28 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Ma) da 4000 g/mol 5 [000492] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et à un acide poly-L-glutamique de obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12 est obtenu. 10 Extrait sec : 22,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 39 D'après la RMN : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide A328 est de 7706 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. 15 Exemple AB29 : Co-polyaminoacide AB29 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA13 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol [000493] Co-polyamino,7icicie r)29-1 : acide poly-L-glutamique issu de la 20 polymérisation du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine Dans un réacteur à double enveloppe, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 mL, 47,5 25 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis 30 séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L- glutamique) (PBLG). À une solution de PBLG (180 g) dans du N,N-diméthylacétamide (DMAc, 450 mL) est ajouté du Pd/A1203 (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous 107 atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 junn PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mL) est coulée goutte à goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. 5 Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C Co-polyaminoacide AB29 [000494] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 10 polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA13 et au co- polyaminoacide AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA13 est obtenu. Extrait sec : 16,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40 15 D'après la RMN : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB29 est de 7734 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. Exemple AB30 : Co-polyaminoacide AB30 - poly-L-glutamate de sodium et 20 modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol [000495] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique de obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation 25 du co-polyaminoacide AB29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 29,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 40 30 D'après la RMN 11-1 : i = 0,125 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB30 est de 7682 g/mol. 108 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4300 g/mol. Exemple AB31 : Co-polyaminoacide AB30 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 5 (Mn) de 6300 g/mol [000496] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de 10 l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 23,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 40 D'après la RMN 11-I : i = 0,175 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide A831 est de 8337 g/mol. 15 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 6300 g/mol. Exemple AB32 : Co-polyaminoacide AB32 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol 20 [000497] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué à la molécule AA14 et à l'acide poly-L-glutamique AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA14 est obtenu. Extrait sec : 13,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 40 25 D'après la RMN 11-1 : i = 0,109 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB32 est de 8599 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. 109 Co-polyaminoacides de formule VII ou VIIb Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA1 et ayant une masse 5 molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000498] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du 10 chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000499] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du 15 DMF anhydre (140 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA1 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à 20 goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (140 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à 25 température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 mL) puis avec de l'eau (140 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 30 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit 35 inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 24,1 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04 5 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. Exemple AB15: Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse 10 molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000500] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmol) et à 25,58 g (97,2 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. 15 Extrait sec : 45,5 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 30 donc i = 0,033 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol. 20 Exemple AB16: Co-polyaminoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol [000501] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 25 mmol) et à 50,0 g (189,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 48 donc i = 0,021 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol. 30 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol. 111 Exemple AB17: Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/mol 5 [000502] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g 10 DP (estimé par RMN 1H) = 26 donc i = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3500 g/mol. Exemple AB18 : Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium 15 moe=f7i. à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000503] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu par polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 20 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. Extrait sec : 44,3 mg/g DP (estimé par RMN 11-I) = 22 donc i = 0,045 25 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. 112 Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000504] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 5 polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g DP (estimé par RMN = 65 donc i = 0,015 10 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol. Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses 15 extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol [000505] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 mL), du tamis moléculaire 4 Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 20 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000506] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- 25 carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L). 30 Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 80 mL de THF. Àcette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 mL, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 mL, 9,5 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une 113 durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un 5 solide blanc. [000507] Le solide est dilué dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (45 mL, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 4 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther 10 / eau et sous agitation (780 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de 15 soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le 20 pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 21,5 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 60 donc i = 0,017 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol. 25 Partie B: 30 BB : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2 [000508] Les radicaux sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide. 114 o Structure de la molécule hydrophobe avant greffage sur le co-polyaminoacide BA1 BA2 C 1E123 NH H C 13F-127 BA3 NH I-12N C13H27 NH 116 Tableau 1d : liste des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention. Part BA : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2 Exemple BAI. : molécule BA1 5 Molécule B1 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline. [000509] À une solution d'acide décanoïque (14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré 10 sur fritté. De la L-proline (10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH -1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques 15 combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 14,6 g (69 °h) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H). 20 LC/MS (EST) : 270,2; (calculé ([M+H]) : 270,4). 117 flolécule 12.2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B1 et la L-lysine. [000510] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B1 (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 mmol), une huile jaune est obtenue. 5 Rendement : 16,4 g (93 0/0) RMN 11-1 (CDC13, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ; 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 (1H). LC/MS (ESI) : 649,6; (calculé ([M+H]) : 649,9). 10 Morécufe E33 : Produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la Bocéthylènediamine. [000511] À une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF (170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3- tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température 15 ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HC1 (250 mL), une solution aqueuse saturée en 20 NaC1 (250 mL) et est séchée sur Na2SO4. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. Rendement : 12,8 g (64 °/0) RMN 1-H (CDCI3, ppnn) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 25 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H). LC/MS (ESI) : 791,8; (calculé ([M+H]) : 792,1). Molécule BA1 30 [000512] À une solution de la molécule B3 (12,78 g, 16,15 mmol) dans le dichlorométhane (110 mL) à 5 °C est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5 °C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu 118 obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97 °h) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 5 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H). LC/MS (ESI) : 691,6 ; (calculé ([M+H]) : 692,0). Exemple BA2 : molécule BA2 Molécule B4: Produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-proline. 10 [000513] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Bi appliqué à l'acide laurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue. Rendement : 34,3 g (73 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 15 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M+H]+) : 298,4). Molécule 135 Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la L-lysine. [000514] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 26,2 g (66 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H). 25 LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]) : 706,0). 119 MokcileB6: produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B5' [000515] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (6,43 5 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue. Rendement : 30,9 g (quantitatif) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13H) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H). 10 LC/MS (ESI) : 847,8 ; (calculé ([M+H]) : 848,2). Molécule BA2 [000516] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après 15 concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 27,65 g (97 0/0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 20 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H). LC/MS (ESI) : 747,6 ; (calculé ([M+H]) : 748,1). Exemple BA3 : molécule BA3 Molécule B7 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline. 25 [000517] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide myristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline (10 g, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue. Rendement : 20 g (78 0/0) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 30 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI) : 326,2; (calculé ([M+H]) : 326,6). Molécule B1 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine [000518] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 5 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,3 g (53 0/0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). 10 LC/MS (EST) : 761,8 ; (calculé ([M+H]) : 762,1). Molécule B9 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B8. [000519] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 63 appliqué à la molécule B8 (12 g, 15,77 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 15 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 12,5 g (88 °/0) RMN 11-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H). 20 LC/MS (EST) : 904,1 ; (calculé ([M+H]) : 904,3). Molécule BA3 [000520] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette 25 opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 9,2 g (79 °/0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H). 30 LC/MS (EST) : 803,9 ; (calculé ([M+H]) : 804,2). Exemple BA4: molécule BA4 Molécule 610 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. 5 [000521] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-1-amino-4,7,10-trioxa13-tridécane amine (15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue. Rendement : 25,3 g (61 %) RMN 1h1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 10 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (0,1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H). LC/MS (ESI) : 1064,2 ; (calculé ([M+H]) : 1064,5). Molécule BA4 [000522] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 BA1 appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 20,02 g (84 %) 20 RMN 11-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H). LC/MS (EST) : 964,9 ; (calculé ([M+H]) : 964,6). Exemple BA5 : molécule BA5 25 Molécule Bi 1 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la L-Lysine [000523] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule Al (19,10 g, 54,02 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,36 mmol), un résidu huileux est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite. Ce résidu est dilué dans de l'eau (150 mL), lavé à l'acétate d'éthyle (2 30 x 75 mL) puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 par addition lente de HC16 N. 121 122 Le produit est extrait 3 fois au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur Na2SO4 puis filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 11,2 g de résidu huileux jaune. Parallèlement, la phase organique d'acétate d'éthyle précédente est lavée avec une solution aqueuse de HCI 2 N (2 x 75 mL), une solution aqueuse saturée en 5 NaCI (75 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner 10,2 g de résidu huileux jaune. Un solide blanc est obtenu après recristallisation de chacun de ces résidus dans l'acétone. Rendement : 11,83 g (54 0/0) RMN 1+1 (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-2,44 (70H) ; 2,78-2,96 (1H) ; 3,35-3,75 (5H) 10 ; 4,28-4,43 (0,1H) ; 4,43-4,52 (0,2H) ; 4,52-4,61 (1,8H) ; 4,61-4,75 (0,9H) ; 7,74- 8,02 (2H). LC/MS (ESI) : 818,0 ; (calculé ([M+H]) : 818,7). Mo.ecule B12 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B11 et la Bocéthylènediamine 15 [000524] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B11 (18,00 g, 22,02 mmol) en solution dans le THF et à la Boc-éthylènediamine (4,23 g, 26,43 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation deux fois dans l'acétonitrile. Rendement : 17,5 g (83 °/0) 20 RMN 1+1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,29 (79H) ; 2,92-3,12 (6H) ; 3,30-3,59 (4H) ; 4,06-4,13 (0,65H) ; 4,16-4,29 (2H) ; 4,38-4,42 (0,35H) ; 6,71-6,76 (1H) ; 7,60- 7,69 (1,3H) ; 7,76-7,81 (0,65H) ; 7,93-7,97 (0,35H) ; 8,00-8,04 (0,35H) ; 8,10-8,17 (0,35H). LC/MS (ESI) : 960,4 ; (calculé ([M+H]) : 960,8). 25 Molécule BAS [000525] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B12 (24,4 g, 25,43 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est solubilisé dans du dichlorométhane (150 mL), la phase 30 organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de soude 2 N (90 mL). De l'acétonitrile (120 mL) est ajouté et le dichlorométhane est éliminé par concentration sous pression réduite. Le milieu est ensuite laissé au repos pendant 72 h et un solide blanc est obtenu après filtration et rinçage à l'acétonitrile puis séchage sous pression réduite. Cette opération est répétée 4 fois. 123 Rendement : 14,28 g (65 %) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,06-2,32 (70H) ; 2,53-2,63 (2H) ; 2,89-3,61 (10H) ; 4,04-4,43 (3H) ; 7,55-7,62 (0,65H) ; 7,65-7,72 (0,65H) ; 7,80 (0,65H) ; 7,91 (0,35H) ; 8,03 (0,35H) ; 8,14-8,23 (0,35H). 5 LC/MS (ESI) : 860,0 ; (calculé ([M+H]) : 860,8). Exemple BA6: molécule BA6 Mulécule B13 : Produit obtenu par la réaction entre le N-(tert-butoxycarbonyI)-1,6- diaminohexane et la molécule B8. 10 [000526] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (10 g, 13,14 mmol) et au N-(tert-butoxycarbonyI)-1,6- diaminohexane (3,41 g, 15,77 mmol) dans le dichlorométhane, un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 10,7 g (85 °h) 15 RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,17-2,40 (79H) ; 3,00-3,71 (10H) ; 4,26-4,58 (3H) ; 4,67 (1H) ; 6,74 (1H) ; 7,34-7,49 (2H). LC/MS (ESI) : 959,9 ; (calculé ([M+H]) : 959,8). Molécule BA6 20 [000527] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B13 (10,5 g, 10,94 mmol), une solution aqueuse de NaOH 2 N est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel refroidi à 0 °C. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée 3 fois avec une solution aqueuse de NaCl 5 'Vo. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est filtrée, 25 concentrée sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. Rendement : 5,4 g (58 %) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,19-2,40 (72H) ; 2,67 (2H) ; 3,03-3,70 (8H) ; 4,26-4,57 (3H) ; 6,71 (1H) ; 7,39-7,49 (2H). LC/MS (ESI) : 859,8 ; (calculé ([M+H]) : 859,7). 30 124 Exemple BA7 : molécule BA7 Mcilicule B14 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B7 et l'acide 2,3- diaminopropionique [000528] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 5 131 appliqué à la molécule B7 (80,00 g, 245,78 mmol) et au dichlorhydrate de l'acide 2,3-diaminopropionique (22,84 g, 129,04 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 69 g (78 0/0) RMN 11-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-1,38 (40H) ; 1,40-1,55 (4H) ; 1,68-2,30 10 (12H) ; 3,16-3,66 (6H) ; 4,20-4,39 (3H) ; 7,67-8,31 (2H) ; 12,70 (1H). LC/MS (ESI) : 719,4 ; 741,5 ; (calculé ([M+H]) : 719,6 ; ([M+Na]) : 741,6). Molécule 1315 : produit obtenu par couplage entre la molécule B14 et la Bocéthylènediamine 15 [000529] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B14 (32,00 g, 44,50 mmol) en solution dans le dichlorométhane et à la Boc-éthylènediamine (8,56 g, 53,40 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol). 20 Rendement : 24,5 g (64 °/0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,16-2,42 (65H) ; 2,89-3,14 (4H) ; 3,17-3,66 (6H) ; 4,11-4,43 (3H) ; 6,77 (1H) ; 7,38-8,23 (3H). LC/MS (ESI) : 861,7 ; (calculé ([M+H]) : 861,7). 25 Molécule BA7 [000530] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B15 (24,50 g, 28,45 mmol), le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans le dichlorométhane, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N), séchée sur Na2SO4, 30 filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 19,7 g (91 0/0) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (58H) ; 2,51-2,62 (2H) ; 2,90-3,16 (2H) ; 3,16-3,67 (6H) ; 4,04-4,47 (3H) ; 7,33-8,27 (3H). LC/MS (ESI) : 761,5 ; (calculé ([M+H]) : 761,6). 5 co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes BB1 ONa 126 BB : Synthès des copolyaminoacides Co-noryaminoacidt... cie formule VII ou VI . H Hy i = 0,05, DP (m + n) = 23 Hy= RI = H ou pyroglutamate 127 ON a H Hy = 0,047, DP (m + n) = 21 H23 Hy = Ri = H ou pyroglutamate 128 Ri = H ou pyroglutamate 129 = 0,042, DP (m + n) = 23 R1= CH3-00-, H ou pyroglutamate 131 N H = 0,04, DP (m + n) = 24 Hy = R1= CH3-00-, H ou pyroglutamate B B7 R1= H ou pyroglutamate 132 ONa H H y = 0,042, DP (m + n) = 22 C11H23 Hy = 133 Hy = R1 = H ou pyroglutamate 134 N H Hy = BB9 = 0,05, DP (m + n) = 26 RI = H ou pyroglutamate Hy = R1= H ou pyroglutamate 136 N H i = 0,032, DP (m + n) = 22 Hy = R1= CH3-00-, H ou pyroglutamate BB11 137 H R1 o Hy = ONa BB12 i = 0,03, DP (m + n) = 23 Cl3F127 R1= CH3-00-, H ou pyroglutamate 138 Tableau le i = 0,08, DP = 25 Hy = * NH---...\------ C9F-119 Ri = H ou pyroglutamate 139 Co-polyaminoacides de formule VII ou VIIb co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes R1= H ou pyrogiutamate i = 0,045, DP (m) = 22 Ri = H ou pyroglutamate i = 0,015, DP (m) = 65 Ri - H ou pyroglutamate 141 BB18 0 a BB19 i = 0,025, DP (m) = 40 R1= H ou pyroglutamate 0 ONa Hy = 0,045, DP (m + n) = 60 C 3F127 H N H d 131-127 Hy = R1= pyroglutamate 142 Na° 0 i = 0,043, DP (m) = 23 R1= H ou pyroglutamate or4a R1= H ou pyroglutamate 143 NH Na0 0 i= 0,04, DP (m) = 25 R1= H ou pyroglutamate Na0 0 i = 0,048, DP (m) = 21 R1= H ou pyroglutamate 144 i = 0,089, DP (m) = 22 R1= H ou pyroglutamate Tableau 1f: liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention. Part BB : synthèse des co-polyaminoacides 5 Exemple BB1 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécL:e 72A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol Co-polyaminoacide BB1 1 - acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate 10 N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine 146 [000531] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (90,0 g, 342 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,8 mL 14 mmol) est 5 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther froid (6 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (500 mL puis 250 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un 10 acide poly(y-benzyl-L-glutamique) (PBLG). [000532] À une solution de PBLG (42,1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (135 mL, 0,77 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de 15 diisopropyléther et d'eau sous agitation (1,6 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL). [000533] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 20 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L. [000534] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. 25 [000535] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). 30 Co-polyaminoacide BB1 [000536] Le co-polyaminoacide BB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g, 3,8 mmol) est mis en suspension dans du DMF (45 mL) et de la triéthylannine (0,39 g, 3,8 147 mmol) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,1 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la 5 solution de molécule BA2 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 1 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCI (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, lavé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 (1 L) et séché sous vide pendant environ 1 h. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 mL) et le pH est ajusté à 7 par 10 ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Le volume est ajusté à 700 mL par ajout d'eau. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductirnétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. 15 Extrait sec : 19,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 23 D'après la RMN : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB1 est de 4350 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol. 20 Exemple BB2 : co-polyaminoacide BB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une mase molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000537] Un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 25 4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1 est solubilisé dans le DMF (205 mL) à 30-40 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (1,44 g, 1,84 mmol) est mis en suspension dans du DMF (10 mL) et de la triéthylarnine (0,19 g, 1,84 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation 30 jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (3,7 g, 36,7 mmol), la solution de molécule BA2 puis de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,31 g, 2,76 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (0,53 g, 2,76 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est coulé 148 au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 mL d'eau 5 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pnn et stockée à 2-8 °C. 10 Extrait sec : 16,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 21 D'après la RMN 11-1 : i = 0,047 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol. 15 Exemple BB3 : Co-polyaminoacide BB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6400 n/mol Co-polyaminoacide BB3-1. acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en 20 nombre (Mn) 17500 g/mol issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par la L-Ieucinamide [000538] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol relative à un standard polymétacrylate de méthyle (PMMA) est obtenu par polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la L- 25 leucinamide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. [000539] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 4,1 mmol) 30 et au co-polyaminoacie BB3-1 (11 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 27,5 mg/g 149 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 34 D'après la RMN 1H : li = 0,049 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB3 est de 6405 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6400 g/mol. 5 Exemple BB4: co-polyaminoacide BB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000540] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 10 polyaminoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 10800 g / mol (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. 15 Extrait sec : 28,2 ring/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 65 D'après la RMN 1H : i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB4 est de 11721 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol. 20 Exemple BB5 : Co-polyaminoacide BB5 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol Copolyzuninoacide BB5-1 : acide poly-L-glutamique de Mn 3700 g/mol issu de la 25 polymérisation du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle [000541] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol) pendant 30 min puis du DMF anhydre (250 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à 30 complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,3 mL, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 mL de THF. À cette solution sont ajoutés successivement de la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA, 31 mL, 176 mmol) puis de 5 l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. 10 [000542] À une solution du co-polyaminoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (235 mL, 1,34 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le 15 mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 Npuis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 0/0, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide 25 chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). Co-polyaminoacide BB5 30 [000543] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide 8B2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 g, 8,8 mmol) et au co-polyaminoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 29,4 mg/g 35 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 151 D'après la RMN 1-H : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB5 est de 4302 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol. 5 Exemple BB6: Co-polyaminoacide BB6 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 g/mol [000544] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mmol) 10 et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3800 g / mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de l'hexylamine, un poly-Lglutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. 15 Extrait sec : 27,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 24 D'après la RMN : i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol. 20 Exemple BB7 : Co-polyaminoacide BB7 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000545] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 25 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 mnnol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. 30 Extrait sec : 28,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1-H) : 22 152 D'après la RMN 1H : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. 5 Exemple BB8 : co-polyaminoacide BB8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol [000546] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1,1 mmol) 10 et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 28,6 mg/g 15 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 21 D'après la RMN 1H : i = 0,026 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB8 est de 3620 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol. 20 Exemple BB9 : co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule ZA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol [000547] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 mmol) 25 et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 28,6 mg/g 30 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 26 153 D'après la RMN : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB9 est de 4982 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. 5 Exemple BB10 : co-polyaminoacide BB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000548] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,90 g, 2,3 mmol) 10 et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 25,9 mg/g 15 DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 22 D'après la RMN : i = 0,029 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB10 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. 20 Exemple BB11 : co-polyaminoacide BB11 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mi) de 3900 g/mol [000549] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) 25 et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu. Extrait sec : 28,1 mg/g 30 DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 22 154 D'après la RMN 11-1 : i = 0,032 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol. 5 Exemple BB12 : co-polyaminoacide BB12 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000550] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B82 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,9 g, 2,3 mmol) 10 et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 26,7 mg/g 15 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 D'après la RMN 11-1 : i = 0,03 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB12 est de 4145 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol. 20 Exemple BB13 : co-polyaminoacide BB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000551] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA1 (3,65 g, 5 25 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA1 est obtenu. Extrait sec : 25,6 mg/g 30 DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 25 D'après la RMN 1H : i = 0,08 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB13 est de 5253 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. 5 Exemple BB14 : co-polyaminoacide BB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol [000552] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis 10 moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. 15 [000553] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et 20 température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide 25 bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther/eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par 30 filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la 35 conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide 156 est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 22,3 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 29 donc i = 0,034 5 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol. Exemple BB15 : co-polyaminoacide BB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire 10 moyenne en nombre (Mn) de 3389 g/mol [000554] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. 15 Extrait sec : 30,4 mg/g DP (estimé par RMN 11-I) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3389 g/mol. 20 Exemple BB16 : co-polyaminoacide BB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000555] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 25 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu. Extrait sec : 32,3 mg/g DP (estimé par RMN 11-1) = 23 donc i = 0,043 30 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol. 157 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 g/mol 5 [000556] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 mg/g 10 DP (estimé par RMN 1H) = 65 donc i = 0,015 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10700 g/mol. Exemple BB18 : co-polyaminoacide BB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié 15 à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/mol [000557] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g (120 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-L- 20 glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 27,3 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 40 donc i = 0,025 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol. 25 Exemple BB19 : Co-polyaminoacide BB19 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7700 g/mol [000558] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 30 polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA3 et au co- 158 polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 25,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 60 5 D'après la RMN 11-I : i = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB19 est de 11188 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7700 g/mol. Exemple LB20 : co-polyaminoacide BB20 - poly-L-glutamate de sodium modifié 10 à une de ses extrémités par la molécule BA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000559] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B814 appliqué à la molécule BA5 sous forme d'amine libre (1,70 g, 1,98 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (11,46 g, 43,5 mmol), un poly- 15 L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA5 est obtenu. Extrait sec : 20,7 mg/g DP (estimé par RMN 1F1) = 23 donc i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB20 est de 4295 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. 20 Exemple BB21 : co-polyaminoacide BB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1100 g/mol [000560] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 25 polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,814 g, 4,75 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (10,0 g, 38,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 16,1 mg/g 30 DP (estimé par RMN 11-I) = 9 donc i = 0,11 159 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 3B21 est de 2123 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1100 g/mol. Exemple BB22 : co-polyaminoacide BB22 - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 à une de ses extrémités par la molécule BA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000561] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA6 sous forme d'amine libre (4,45 g, 5,18 mmol) et à 30,0 g (113,96 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un 10 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 est obtenu. Extrait sec : 29,0 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB22 est de 4597 g/mol. 15 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple BB23 : co-polyaminoacide BB23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol [000562] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA7 sous forme d'amine libre (3,05 g, 4,01 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (22,78 g, 86,5 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 est obtenu. Extrait sec : 16,9 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 21 donc i = 0,048 25 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB23 est de 3894 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. Exemple BB24 : co-polyaminoacide BB27 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol [000563] Co-polyaminoacide BB24-1 : acide poly-L-glutamique modifié à une de ses 5 extrémités par la molécule BA3 et cappé à l'autre extrémité par l'acide pidolique. [000564] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (122,58 g, 466 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (220 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme 10 d'amine libre (17,08 g, 21,3 mmol) dans le chloroforme (40 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 25 °C puis est ajouté de l'acide pidolique (13,66 g, 105,8 mmol), du HOBt (2,35 g, 15,3 mmol) et de l'EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Après 24 h d'agitation à 25 °C, la solution est 15 concentrée sous vide pour éliminer le chloroforme et 50 % du DMF. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 55 °C et 1150 mL de méthanol sont introduit en 1 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C. Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec 270 mL de diisopropyl éther puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (390 mL), et une solution 20 d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (271 mL, 1547 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (970 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé 25 successivement avec du diisopropyl éther (380 mL) puis deux fois avec de l'eau (380 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (3,6 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 °h, une solution de NaOH 0,1 N, une solution de NaCI 0,9 °h, une solution 30 de tampon phosphate (150 mM), une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de copolyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm puis acidifié à pH 2 sous agitation par addition d'une solution de HCI à 37 0/0. Le précipité est alors récupéré par filtration, lavé deux fois avec de l'eau puis séché sous vide à 30 35 °C pour obtenir un solide blanc. 161 Co-polyaminoacide BB24 [000565] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (1,206 g, 1,50 mmol) et au co-polyaminoacide BB24-1 (5,5 g, 33,4 mmol), un poly-L-glutamate de 5 sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 19,0 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 22 D'après la RMN : i = 0,089 10 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB24 est de 4826 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol. Exemple BB25 : co-polyaminoacide BB25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BA3 et à l'autre extrémité par la 15 molécule B8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol [000566] À une solution de molécule B8 (0,946 g, 1,24 mmol) dans le DMF (8 mL) sont introduits du DCC (0,257 g, 1,24 mmol) et du NHS (0,143 g, 1,24 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée 20 directement dans la réaction suivante. [000567] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (6,0 g, 22,8 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (14 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme 25 d'amine libre (0,832 g, 1,04 mmol) dans le chloroforme (2,0 mL) est introduit rapidement. Après 18 h d'agitation à 0 °C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0 °C et température ambiante pendant 22 h puis coulée goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,34 L) sous agitation. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (7 30 fois 15 mL) puis séché sous vide à 0 °CA30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (23 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (15 mL, 85,7 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,28 L). Après 2 h 162 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (24 mL) puis deux fois avec de l'eau (24 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,16 L) en ajustant le pH à 12 par ajout d'une solution 5 aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après 30 min le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de HCI 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 0/0, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C. 10 Extrait sec : 18,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22 D'après la RMN 1H : il = 0,09 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25 est de 4871 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol. 15 163 B. COMPOSITIONS Exemple BV1 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) à pH 7,4. [000568] Une solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/mL est préparée par dissolution d'amyline humaine sous forme de poudre achetée chez AmbioPharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir a composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BV2 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4. [000569] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000570] La solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/MI BV1 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales BV5 à BV11 (tableau 1g). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Solution Ratio Concentration polyaminoacide BB15 Aspect visuel de la BB15/amyline mg/mL en co- solution humaine Lim ide mol/mol mM BV1 BV5 0,73 Limpide BV6 3,6 0,88 Limpide BV7 7 4,2 1,03 Limpide -B\id 4,8 1,17 Limpide BV9 5,4 1,32 Limpide BV10 10 6 1,47 Limpide BV11 17 10,5 2,57 Limpide Tableau 1g : Compositions et aspect visuel des solutions d'amyline humaine à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. Exemple BY1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4. [000571] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Hybio. Cette solution est 164 ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BW1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4. [000572] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BY1, une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4 est obtenue. Exemple BYO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4. [000573] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000574] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales BY2 à BY8 (tableau 3). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Solution Ratio Concentration en cool aminoacide BB15 Aspect visuel de la BB15 - ramlintide solution mol/mol mg/mL mM BY1 Limpide BY2 1,8 0,44 Limpide BY3 3 2,7 0,66 Limpide BY4 4 36 0 88 Limpide BY5 5 4 5 1 10 Limpide BY6 6 5 4 1,32 Limpide BY7 10 9 2,20 Limpide _ Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. Exemple BWO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4. [000575] Par un protocole similaire à celui utilisé à l'exemple BYO, à partir d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL BW1, des solutions de pramlintide à 0,4 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4 BW2 et BW3 sont obtenues. Solution Concentration Ratio Aspect visuel de la solution en co- BB15/pramlintide polyaminoacide BB15 mg/mL mM mol/mol BW2 2,4 0,59 6 Limpide BW3 4 0,98 10 Limpide Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,4 nng/mlà pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. Exemple BPO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4. [000576] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple BYO, des solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4 BP2 à BP12 sont obtenues. Tableau 8 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. Copolya mi no acide Concentration en co- polyaminoacide Ratio co- polyaminoacide/p ramlintide mol/ mol Aspect visuel de la solution BB14 5 10 AB17 5 10 AB15 5 0,99 10 199 AB14 5 1,48 10 296 BP10 BB18 5 0,72 10 144 BP11 BB9 5 1 10 2,01 BP12 BB2 5,4 Limpide 108 Linn ide 4,3 Limpide Limpide 4,9 Limpide 9,8 Limpide 4,4 Limpide 8,8 Limpide 6,5 Limpide 13 Lim ide 3,2 Limpide 6 3 Limpide 4,4 Limpide 8,8 Limpide Limpide Lim ide 1,22 2 45 0,98 1 96 1,11 1 22 1,27 10 2,54 11,2 5,6 166 Exemple BH1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 [000577] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BHO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 [000578] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000579] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales BH2 à BH8 (tableau 9). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/HCI. Solution Ratio Concentration en co- Aspect visuel de la BB15/pramlintide polyaminoacide BB15 solution mol/mol mg/mL mM BH1 Limpide BH2 1,3 0,29 Limpide BH3 3 2 0,45 Limpide BH4 4 2,7 0,61 Limpide BH5 6 4 0,90 Limpide BH6 8 5,3 1,19 Limpide BH7 10 6,7 1,50 Limpide BI-18 15 10 2,24 Limpide Tableau 9 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. Exemple BIO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 167 [000580] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple BHO, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 CA3-1 à CA3-14 sont obtenues. BI14 B12 B13 BI4 BIS B16 B17 BI8 B19 BI1 BB20 AB29 AB32 AB23 3,4 AB28 2,3 4,7 AB24 1,2 2,4 AB25 1,3 2,6 0,7 1,5 BB21 AB22 BB24 BB25 mg/m 1,3 0,3 2,6 0,6 1,3 0,6 2,4 0,3 2,9 0,6 1,5 0,3 3 0,6 Concentration en co- polyaminoacide 8,9 1,3 2,7 1,3 2,5 2,5 1,3 0,3 0,6 0,15 0,3 0,15 0,3 0,15 0,15 0,3 0,15 0,3 0,3 Ratio co- polyaminoacide/pramlintid 2 4 2 4 1 2 1 2 2 2 1 2 7,6 2 BI10 AB26 BI11 BI12 AB31 BI13 Solutio Co- polyaminoacid 1,15 0,15 0,3 mol/mol 2 4 2 Aspect visuel de la solutio Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Tableau 1 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. 168 Exemple BTO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide AB14, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) du NaCI et du chlorure de zinc à pH 6,6 [000581] Une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14. [000582] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales BT1 à BT5 (tableau 11). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/HCI. Tableau 11 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence du co-polyamnioacide AB14 et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Exemple BSO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) du NaCI et du chlorure de zinc à pH 6,6 [000583] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple CA4, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 BS1 à BS11 sont obtenues. Co- Concentration en polyaminoacide co-polyaminoacide AB14 AB14 AB14 AB14 AB14 Aspect visuel de la solution Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Solution BT5 [NaCI] [ZnC12] 100 (mM) 0,75 0,75 0,75 mg/mL 6,3 6,3 1,87 50 6,3 1,87 100 1,87 50 mM (mM) 1,87 6,3 1,87 BT1 BT2 BT3 BT4 169 Solution Co- Concentration en [NaCI] [ZnC12] Aspect polyaminoacide co- visuel polyaminoacide de la solution mg/ml. (mM) (mM) BS1 AB15 7,8 1,6 Limpide BS2 AB15 11,7 IDID Limpide 3 BS3 AB15 3,9 0,8 50 Limpide BS4 AB15 6,3 1,3 50 Limpide BS5 AB15 7,8 50 Limpide BS6 AB15 3,9 0,8 100 Limpide BS7 AB16 12,4 1,5 Limpide BS8 AB16 16,7 2,1 Limpide BS9 AB16 7,4 0,9 50 Limpide BS10 AB16 12,4 1,5 50 Limpide BS11 AB16 7,4 0,9 50 Limpide Tableau 12 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence de diiférents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc Exemple BX1 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000584] La solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/mL BV1 est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine). Une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée d'amyline humaine et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BX2 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000585] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000586] Une solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/mL puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à la solution concentrée de copolyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 13). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. [000587] Les solutions BX1, BX6, BX10 et BX11 sont préparées selon le protocole ci-dessus. Solution Ratio Concentration en Aspect visuel de la solution BB15/amyline co- humaine polyaminoacide BB15 /Ml mM mol! mol BX1 Turbide BX6 6 3 088 Limpide BX10 10 6 1 47 Limpide BX11 17 10,5 2,57 Limpide Tableau 13 : Compositions et aspect visuel de solutions d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. [000588] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide d'amyline humaine (0,6 mg/mL) et d'insuline humaine (100 UI/mL) est obtenue à pH 7,4. 171 Exemple BN1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM), de la glycylglycine (8 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000589] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, glycylglycine, chlorure de zinc). Une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BR1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000590] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BN1, une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4 est obtenue. Exemple BNO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM), de la glycylglycine (8 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000591] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, glycylglycine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000592] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à cette solution concentrée de copolyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 14). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. [000593] Les solutions BN2 et BN3 sont préparées selon le protocole ci-dessus. 172 Solution Concentration en co- polyaminoacide BB15 Ratio BB15/pramlintide Aspect visuel du mélange mg/mL mM BN1 BN2 2,4 0,59 BN3 4 0,98 mol/mol 10 Turbide Limpide Limpide Tableau 14 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,4 mg/mi et d'insuline humaine à 100 UI/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en copolyaminoacide BB15. [000594] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,4 mg/mL) et d'insuline humaine (100 UI/mL) est obtenue à pH 7,4. Exemple BRO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229pM) à pH 7,4. [000595] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BNO, une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du copolyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4 est obtenue. [000596] Les solutions BR2 à BR4 et BU2 à BU8 sont préparées selon le protocole ci- dessus. Tableau 15 : Compositions et aspect des solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine à 100 UI/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en copolyaminoacide BB15. Solution Concentration en co- polyaminoacide BB15 mg/mL mM Ratio BB15/pramlintide mol/mol Aspect visuel de la solution 2,7 BR3 3,6 BR4 4,5 BU2 0,9 B.U3 1,8 BU7 I 5,4 BU8 0,66 0,88 1,10 0 22 0 44 1.32 2,20 10 Turbide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide BR1 BR2 3 4 5 1 2 6 173 [000597] En présence de co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,9 mg/mL) et d'insuline humaine (100 UI/mL) à pH 7,4 est obtenue. Exemple BGO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4. [000598] Par un procédé similaire à l'exemple BNO, une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant un co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4 est obtenue. [000599] Les solutions BG2 à BG12 sont préparées selon le protocole décrit ci- dessus. Solutio Co- polyaminoaci de mol/mol 5,4 10,8 4,3 8,6 Concentration en co- polyaminoaci de 1,22 2,45 Ratio Co- polyaminoacide/pramlint ide Aspect visuel de la solutio Limpide Limpide mg/m 5 10 BG2 BB15 BG3 BB14 Limpide 5 0,98 10 1,96 BG4 AB17 BG5 AB15 BG6 AB14 BG10 BB18 BG11 BB9 BG12 BB2 1,22 10 5 1,48 10 2,96 5 0,72 10 1,44 5 1 10 2,01 5 1,27 10 2,54 4,9 1 Limpide 9,8 Limpide 4,4 8,8 Limpide 6,5 13 Limpide 5 10 0,99 1,99 Limpide - Limpide 3,2 6,3 4,4 8,8 Limpide Limpide 5,6 11,2 Limpide Limpide Tableau 16 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine à 100 UI/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en copolyaminoacides. 174 Exemple BD1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline lispro à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (300 pM) à pH 7,4. [000600] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc). Une solution d'insuline lispro à 500 IU/mL est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de Na0H/HCI. Exemple BDO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et d'insuline lispro à 100 IU/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (300 pM) à pH 7,4. [000601] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15. [000602] Une solution concentrée de pramlintide à 5 mg/mL puis une solution d'insuline lispro à 500 IU/mL sont ajoutées à la solution concentrée de copolyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à pH 7,4 par ajout de Na0H/HCI. [000603] Les solutions BD3 à BD9 sont préparées selon le protocole décrit ci-dessus. Solution Ratio BB15/pramlintide Concentration en co-polyaminoacide BB15 Aspect visuel de la solution mol mol mM ml Turbide Limpide Li m pide Lim ide Limside Lim nide Linn 'ide Lim 'ide BD1 BD3 BD4 BD5 BD6 BD7 BD8 BD9 0.44 f8 0,66 0 88 1,10 1 32 2,20 3,30 3 4 4,5 5,4 9 13,5 10 15 Tableau 17 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,9 ring/m1 et d'insuline lispro à 100 UI/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15. [000604] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,9 mg/mL) et d'insuline lispro (100 UI/mL) à pH 7,4 est obtenue. Exemple BK1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 [000605] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BR1, une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 est obtenue. [000606] Exemple BKO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 [000607] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BRO, une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du copolyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 est obtenue. [000608] Les solutions BK2 à BK8 sont préparées selon le protocole ci-dessus. Solution Ratio Concentration en co- BB15/pramlintide pol aminoacide BB15 mol/mol ni. mL mM Aspect visuel de la solution Turbide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Tableau 18 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL pH 6,6 à différentes concentrations en co- polyaminoacide BB15. [000609] En présence de co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,6 mg/mL) et d'insuline humaine (100 UI/mL) à pH 6,6 est obtenue. Exemple BMO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 contenant différents copolyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 [000610] Par un procédé similaire à l'exemple BGO, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 sont obtenues. 0,29 0,45 0,61 0,90 1,19 1,50 2 24 BK7 BK8 176 [000611] Les solutions BM1 à BM18 sont préparées selon le protocole décrit ci- dessus. Concentration Ratio en co- co- polyaminoacide polyaminoacide/pramlintid Aspect visuel de la solutio Solutio Co- polyaminoacid mg/m BM1 BB20 2,6 5,3 BM2 BB21 1,3 BM3 AB22 2.4 BM4 BB24 2,9 BM5 BB23 BM6 BB25 1,5 BM7 BB22 2,7 BM8 AB23 7,7 BM9 BB19 4,7 BM10 AB28 2,3 BM11 AB24 1,2 2,4 BM12 AB25 2,6 BM13 AB26 1,5 2,3 BM14 AB27 1,3 2,7 BM15 AB30 1,2 2,3 BM16 AB31 1,3 25 BM17 AB29 5,9 8,9 BM18 AB32 2,5 mol/ mol 0,3 0,5 0,15 0,3 0,15 0,3 0,15 03 0,8 1,15 0,3 4 2,8 0,3 2 8 4 5 2 Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide 06 0.69 4 4,6 0,61 1,22 0,6 0,3 0,6 0,76 0,3 0,15 0,3 0,3 5 7,6 2 3 1 2 1 2 1 2 1 Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Tableau 19 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mgimL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents copolyaminoacides. Exemple BQ1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 contenant du co-polyaminoacide AB14, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium (100 mM) et du chlorure de zinc (1 mM) [000612] Une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14. 177 [000613] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à cette solution concentrée de copolyaminoacide AB14 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/HCI. [000614] La solution BQ1 est préparés selon le protocole ci-dessus. [000615] [000616] Exemple BQO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents copolyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc [000617] Par un procédé similaire à l'exemple BQ0, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 sont obtenues. [000618] Les solutions BQ2 à BQ12 sont préparées selon le protocole ci-dessus. 6,3 100 1 BV6 3,6 0,88 >5 BV7 7 4,2 1,03 > 30 BV8 8 4,8 1,17 > 54 BV9 9 5,4 1,32 > 54 BV10 10 6 1,47 > 72 Tableau 22 : Mesure du temps de latence par ThT (40 pM) des solutions BV1 à BV10. [000639] Le temps de latence d'une solution d'amyline humaine à pH 7,4 (BV1), dépourvue de co-polyaminoacide, est inférieur à 0,02 heure ; les solutions BV5 à BV10 selon l'invention, contenant des ratios molaires BB15/amyline humaine supérieurs à 5 permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à une heure, un ratio molaire de 10 permettant d'obtenir des temps de latence supérieurs à 72 heures. Exemple C2 : Stabilaé de solutions d'amyline humaine et d'insuline humaine 100 UI à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Solution Ratio Concentration en Temps de latence (heure) BB15/amylin co- e humaine polyaminoacide BB15 mol/mol mg/mL mM BX1 BX6 X10 BX11 6 3,6 0,88 > 0 1 10 6 1,47 > 0,5 17,5 10,5 2,57 >5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide Tableau 23 : Mesure du temps de latence par ThT (40 pM) des solutions, BX6, BX10 et BX11. [000640] La solution d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 (BX1) est turbide.. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide contenant de l'amyline humaine en présence d'insuline humaine à pH 7,4 avec des temps de 182 latence supérieurs à 0,1 heure à partir d'un ratio molaire BB15/amyline humaine de 6, et supérieurs à 5 heures pour un ratio molaire BB15/amyline humaine de 17,5. Exemple C3: Stabilité de solutions à 0,4 mg/mi en pramlintide à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Solution Concentration en Ratio Temps de latence co-polyaminoacide BB15/pramlintide (heures) BB15 mg/mL mol/mol BW1 0,7 BW2 2,4 0,59 6 > 40 BW3 4 0,98 10 > 63 Tableau 24 : Mesure du temps de latence par ThT (1 pM) des solutions BW1 à BW3. [000641] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BW1) dépourvu de co-polyaminoacide a un temps de latence court. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution contenant du pramlintide à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 40 heures à partir d'un ratio molaire BB15/pramlintide de 6. Exemple C4: Stabilité de solutions à 0,9 mg/mL en pramlintide à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Ratio BB15/pramlintide mol/mol Concentration en BB15 mM Temps de latence (heures) 2 10 9 0,7 0,44 > 0,8 0,66 >4 O88 > 30 1,10 >63 1 22 >63 1,32 >63 Tableau 25 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BY1 à BY7 [000642] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BY1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-polyaminoacide sont supérieurs ou égaux aux temps de latence de la composition sans co-polyaminoacide à un ratio molaire de co-polyaminoacide BB15/pramlintide de 2 :1. 183 Exemple C5: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. [000643] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BY1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1,9 heure dans les conditions testées. Exemple CB1 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. 1000644] Solution Ratio Concentration polyaminoacide mg/mL en coBB15 Temps de latence BB15/_pramlintide (h) 1 mol! mol mM BH2 0,29 >4 BH3 3 2 0,45 >10 BH4 2,7 0,61 >50 BH5 6 4 0,90 >50 BH6 8 5,3 1 19 >50 SH7 10 6,7 1 50 >50 BH8 15 10 2,24 >50 Tableau 27 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BH1 et BH2 à BH8 [000645] La solution de pramlintide à pH 6,6 (BH1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un Solut ion BY1 BP2 BB15 5 1,22 10 2,45 BB14 10 1,96 AB17 10 1,22 BB18 5 0,72 10 144 BP3 BP4 BP10 1 2 01 1,27 63 > 63 >15 > 63 > 63 > 63 > 50 > 63 > 10 > 63 Copoly amin oacid Concentration en co- polyaminoacide Ratio co- polyaminoacide/pr amlintide Temps de latence (heures) mol/mol Tableau 26 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions BY1, BP2 à BP12. 5,4 10,8 8,6 98 3,2 63 4,4 8,8 5,6 11 2 184 co-polyaminoacide sont supérieurs aux temps de latence de la composition sans copolyaminoacide à un ratio molaire de co-polyaminoacide BB15/pramlintide de 2 :1. Exemple CB2 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/m1 à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. Tableau 28 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions BI1 à B114 [000646] La solution de pramlintide à pH 6,6 (BH1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 6 h dans les conditions testées. Solution Co- polyaminoacide Concentration en co- polyaminoacide mg/mL mM Ratio co- polyaminoacide/pramlintide mol/ mol Temps de latence (h) >10 >20 1,3 0,6 2,4 0,3 2,9 0,6 1,5 0,3 3 0,6 3,4 0,23 .812 B13 >10 >10 >10 >50 >50 B17 AB28 BI10 AB26 2,3 4,7 1,2 24 1,3 26 15 1,3 2,7 1,3 2,5 89 1,3 25 0,3 0,6 0,15 03 0,15 03 03 0,15 >10 >10 >5 >10 >10 >10 >10 >10 >50 >10 >10 Exemple CB3 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/m1 à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB14 et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. 12 12 12 50 0,75 12 12 100 0,75 I >20 Soluti Co- on polyaminoa cide Ratio [NaC [ZnCI Temp co- I] 2] s de polyaminoacide/praml laten intide ce (h) mol/mol (mM (mM) 6,3 AB14 AB14 AB14 6,3 BT4 BT5 Concentratio n en co- polyaminoac ide mg/m mM Tableau 29 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions BT1 à BT5 [000647] La solution de pramlintide à pH 6,6 et de co-polyaminoacide AB14 présente un temps de latence plus important en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc. Exemple CB4 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/m1 à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Tableau 30 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions BS1 à BS11 Co- polyaminoacide Concentration en co- polyaminoacide mg/mL mM [NaCI] (mM) Temps de latence (h) Solution BS1 BS2 BS3 BS4 3,5 >30 >10 >50 11,7 3,9 6,3 7,8 AB15 AB15 AB15 AB15 [ZnCl2] (mM) 50 50 1 BS7 BS8 BS9 BS10 BS11 AB16 AB16 AB16 AB16 AB16 2,1 0,9 1,5 0,9 12,4 16,7 7,4 12,4 7,4 >50 8 >50 >20 >50 >30 186 [000648] Les solutions de pramlintide à pH 6,6 et de co-polyaminoacide AB15 et AB16 présentent un temps de latence plus important en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc. Exemple C6: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,4 mg/m1 et d'insuline humaine 100 UI/ml à pH 7,4 contenant du co-polyaminoacide BB15. Solution Concentration Ratio en co- BB15/pramlintide polyaminoacide BB15 mg/m1.. I mM mol/mol BN1 BN2 2,4 0,59 6 0,98 BN3 4 10 Temps de latence (heure) >19 >19 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 31 : Mesure du temps de latence par ThT (1 pM) des compositions BN1 à BN3. [000649] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (BN1) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. [000650] Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide de pramlintide à 0,4 mg/m1 et d'insuline humaine 100 IU/m1 à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 19 heures pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 6. Exemple C7 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 et d'insuline humaine 100 Ill/m1 à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Solution Ratio Concentration BB15/pramlintide en co- polyaminoacide BB15 mol/mol mg/mi 1,8 2,7 3,6 4,5 5,4 0,44 0 66 0 88 1,1Q 1,32 2,20 9 BR2 BR3 BR4 BU7 BU8 6 10 2 5 Temps de latence (heure) > 0,5 >2 >6 >9 >9 >9 BR1 BU3 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. 187 Tableau 32 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solution BR1 à BR4 et BU3 à BU8. [000651] Une solution de pramlintide à 0,9 mg/m1 et d'insuline humaine 100 IU/m1 à pH 7,4 (BR1) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 heure à ratio molaire BB15/pramlintide de 2, pouvant être supérieurs à 9 heures pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 5. Exemple C8 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 et d'insuline humaine 100 UI/ml à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. Solut Co- Concentration Ratio Temps de ion polya en co- co- latence minoa polyaminoacid polyaminoacide/pramli (heures) cide ntide mg/m mol/mol BR1 BG2 BB15 1,22 5,4 >9 10 2,45 10,8 >7 BG3 BB14 10 1,96 8,6 BG4 AB17 1,11 4,9 >2 10 1,22 9,8 >5 BG5 AB15 10 1,99 BG10 BB18 5 0,72 3,2 >1 10 1,44 6,3 >4 BG11 BB9 5 1 4,4 >4 10 2,01 8,8 >3 BG12 BB2 1,27 5,6 >5 10 2,54 11,2 >6 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 33 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BG1 à BG13. 188 [000652] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (BR1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 heure dans les conditions testées. Exemple C9 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline lispro 100 IU/m1 à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 34 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BD1 et BD3 à BD8. [000653] La solution de pramlintide et d'insuline lispro à pH 7,4 (BD1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 0,8 heure dans les conditions testées. Exemple CB5 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mi et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations., Ratio Concentration en co- BB15/pramlintide polyaminoacide BB15 mol/mol mg/mi mM Temps de latence (heures) 10 18 044 Ratio BB15 ramlintide mol mol Concentration en cool aminoacide BB15 mg/mL mM Temps de latence (h) BK3 0,45 BK4 4 2,7 0,61 BK5 4 0,90 >5 BK6 53 1,19 >5 BK7 10 67 1,50 >5 BK8 15 10>5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. ' Tableau 35 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solution BK1 et BK2 à BK8 >0,5 >5 [000654] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (BK1) est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,6 mg/mi et d'insuline humaine 100 IL1/m1 à pH 189 6,6 en présence de co-polyanninoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h à ratio molaire BB15/pramlintide de 3, pouvant être supérieurs à 5 h à partir d'un ratio BB15/pramlintide de 4. Exemple CB6 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/m1 et d'insuline humaine 100 Ill/mlà pH 6,6 en présence de différents co-polyaminocacides. Co- polyaminoacide Concentration Ratio en co- co- polyaminoacide polyaminoacide/pramlintide Temps de latence 1h) mg/mL Solution BM1 BM2 BM3 BM4 BM5 BB20 2,6 5,3 BB21 1,3 AB22 2,4 BB24 2,9 BB23 BB25 1,5 0,61 1,22 0.6 >10 0,6 0,76 0,3 0,3 >5 >10 >10 >10 mol/mol 8 2 5 BM6 4 >5 BM7 I BB22 2,7 BM8 AB23 7,7 4,7 AB28 2,3 AB24 24 AB25 2,6 BM9 BM10 BM11 BM12 ,6 0,69 0,3 03 0,3 >10 >5 >5 AB26 AB27 AB30 AB31 AB29 BM18 AB32 3 >1 >10 1 >1 2 >5 1 >1 2 >10 1 >1 2 >10 5 >1 7,6 >5 2 >1 BM15 BM16 BM17 BM13 BM14 1,5 2,3 1,3 2,7 1,2 2,3 1,3 2,5 5,9 8,9 2,5 0,3 0,5 0,15 0,3 0,15 0,3 0,15 0,3 0,8 1,15 0,3 Tableau 36 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solution et BM1 à BM18 [000655] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (BK1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées. Exemple CB7 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mi et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Tableau 37 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BQ1 et BQ2 à BQ12 [000656] Les solutions de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 en présence des co-polyarninoacides de AB14, AB15 et AB16, de chlorure de sodium et de zinc présentent des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées. L'ajout de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc permet d'augmenter les temps de latence. Etude de la stabilité des compositions selon l'invention Exemple ALPHA: Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6. [000657] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BH1 une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 est obtenue. Temps de latence (h) AB14 AB15 >5 > >5 2 BQ1 BQ2 BQ3 BQ5 BQ6 BQ7 BIS BQ9 BQ10 BQ11 BQ12 0,8 >2 >5- >1 AB15 74 12 4 7,4 AB16 AB16 AB16 Concentration en co- polyaminoacide mg/mL mM [NaCI] ZnCl2] (mM) (mM) Solution Co- polyaminoacide 100 0,23 0.23 50 0,23 50 0,23 100 0.23 100 0 23 0,23 100 0 23 0 23 1 AB15 AB15 AB15 AB15 AB15 3,9 6,3 1,3 7,8 1,6 >2 6,3 1,87 191 Exemple DELTA: Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6. Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple BHO une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL et de co-polyaminoacide BB15 à 10 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 est obtenue. Procédure d'inspection visuelle : [000658] Les vials ou cartouches de 3 mL remplis avec 1 mL de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle les solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides. [000659] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP ). Procédure de dosage des formulations : [000660] La quantification de la pureté de pramlintide et de l'insuline et du recouvrement en peptide natif est réalisée par HPLC en phase inverse équippée d'une colonne CA18 de dimension 4,6 x 150 mm avec une taille de particules de 3,5 pM. Le pramlintide est détecté à une longueur d'onde de 214 nm et l'insuline est détectée à une longueur d'onde de 276 nm. L'élution est réalisée dans une phase mobile aqueuse avec un gradient linéaire d'acétonitrile. Le recouvrement de pramlintide et d'insuline (%) à un temps t représente le rapport entre l'aire du pic de pramlintide au temps t et l'aire du pic de pramlintide initial. La pureté de pramlintide et d'insuline (%) représente le rapport entre l'aire du pic d'absorbance du pramlintide et l'aire totale de l'ensemble des pics incluant pramlintide et ses impuretés. Exemple CD1 : Stabilité physique en cartouches à 37 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6 ou pH 7,4. Les solutions Alpha, BY-1, Delta et BY-7 sont filtrées (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans une cartouche en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches 192 sont placées dans une étuve à 37 °C en statique. Les cartouches sont observées avec une fréquence hebdomadaire. -000661] Solution Concentration en co- pH Stabilité polyaminoacide BB15 physique 37 °C en cartouches mg/mL (semaines) [000662] [000663] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL à pH 6,6 et pH 7,4 présente une stabilité physique à 37 °C en cartouche inférieure à une semaine. [000664] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent une stabilité physique à 37 °C en cartouches d'au moins 4 semaines. [000665] Exemple CD2 : Stabilité chimique en cartouches à 37 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6 et 7,4. Les solutions décrites à l'exemple CD1 sont analysée par chromatographie RP-HPLC. 000666 Solution Concentration en pH Recouvrement Pureté co-polyaminoacide pramlintide (0/0) pramlintide (0/0) BB15 32 jours- 37 °C [000667] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL à pH 6,6 et pH 7,4 présentent un recouvrement en pramlintide inférieur à 60 % et la pureté de pramlintide est inférieure à 50 % après 32 jours à 37 °C en cartouche. [000668] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent un recouvrement supérieur à 65 % et pouvant être supérieur à 90 % à pH 6,6 après 32 jours à 37 °C en cartouches. En présence de co-polyaminoacide BB15, la pureté de pramlintide est supérieure à 65 % et peut être supérieure à 85 % à pH 6,6. Alpha 66 4 10 6,6 BY-7 10 7,4 >4 193 Exemple CD3 : Stabilité physique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL et à 0,6 mg/mL en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6. Les solutions Alpha, BH1, Delta et BH8 sont filtrées (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL . Les cartouches et les vials sont placée dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines. Stabilité physique 30°C en vial (semaines) 95 >95 Pureté pramlintide (0/0) TO 5 semaines 30°C 90 >90 mg/mL 97,2 97..8 I 94,6 [000671] La solution de pramlintide à 0,9 mg/mL à pH 6,6 présente un recouvrement en pramlintide inférieur à 70% et la pureté de pramlintide est inférieure à 60 % après 5 semaines à 30 °C en vial. 194 [000672] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi et 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent un recouvrement en pramlintide supérieur à 95 % et la pureté de pramlintide est supérieure à 90 % après 5 semaines à 30 °C. [000673] Exemple CD5 : Stabilité physique en vial et cartouches à 30 °C de solutions de pramlirtide à 0,6 mg/mL et d'insuline 100 IU/mL à pH 6,6 en présence du copolyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,C,. La solution BK8 est filtrée (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placée dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observés toutes les 2 semaines. *solution turbide dès sa préparation. [000674] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 est turbide. [000675] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 3 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche. >3 >12 Concentration co- polyaminoacid e BB15 mg/mL Concentratio Concentratio Stabilité Stabilité n n physique physique pramlintide Insuline 30 °C en 30 °C en vial cartouche (mg/mL) (IU/mL) (semaines (semaines 10 Solutio BK1 BK8 Exemple CD6 : Stabilité chimique en vial à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/m1 et d'insuline 100 IU/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6. Les solutions décrites à l'exemple CD6 sont analysée par chromatographie RP-HPLC. [000676] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent un recouvrement en pramlintide supérieur à 90 % et la pureté de pramlintide est supérieure à 92 % après 5 semaines à 30°C en vial. Le recouvrement en insuline est supérieur à 92 % et la pureté de l'insuline est supérieure à 92 % après 5 semaines à 30 °C en vial. [000677] Exemple CD7 : Stabilité physique en vial à 30 °C et cartouche à 30 °C/37 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline 100 IU/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/mL, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6. La solution BM11 est filtrée (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placée dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observés toutes les 2 semaines. Des cartouches sont également placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les semaines. Solution Recouvrement pramlintide (0/0) Pureté pramlintide (0/0) Recouvrement Insuline (%) Pureté Insuline (0/0) 5 semaines 30°C 5 semaines 30°C >90 5 semaines 30°C TO 5 semaines 30°C Soluti Stabilité Concentratio Concentrati Concentrati Stabilité on n co- on on physique physique polyaminoac pramlintide Insuline 30°C en 30°C en ide AB24 vial cartouch mg/mL (mg/mL) (IU/mL) (semaine (semaine s) s) 0,6 2,4 0,6 100 100 >9 BK1 BM11 > 12 *solution turbide dès sa préparation. Stabilité physique 37°C en cartouch (semaine 196 [000678] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 est turbide. [000679] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 9 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche. La stabilité physique à 37 °C en cartouche est supérieure à 9 semaines. Exemple CDS: Stabilité chimique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline 100 IU/mL à pH 6,6 en présence du copolyaminoacide AB24 à 2,4 mg/mL, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6. Les solutions décrites à l'exemple CD7 sont analysées par chromatographie RP-HPLC. Solution Recouvrement Pureté Recouvrement Pureté pramlintide pramlintide Insuline Insuline (0/0) (0/0) (0/0) (0/0) BM11 9 semaines TO 9 9 semaines TO 9 30°C semaines 30°C semaines 30°C 30°C Vial 89,5 96,7 >90 >90 97,4 >90 Cartouche 88,8 96,9 >85 >90 97,7 >90 [000680] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 présente un recouvrement en pramlintide supérieur à 88 % et une pureté supérieure à 89 % après 9 semaines de stockage à 30 °C en vial et en cartouche. Dans ces conditions le recouvrement en insuline est supérieur à 92 % et la pureté de l'insuline supérieure à 91 % en vial et en cartouche. Exemple CD9 : Stabilité physique en cartouche à 4 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) à pH 6,6. [000681] La solution BH8 est filtrée (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur . Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C. 197 Concentration pH Solution Concentration co- Stabilité polyaminoacide BB15 pramlintide physique mg/mL (mg/mL) 4°C en cartouche (mois) BH8 10 I 0,6 >6 [000682] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente une stabilité physique en cartouche supérieure à 6 mois. Exemple CD10 : Stabilité physique en cartouche à 4 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de DMPG à 4,5 mM [000683] Les solutions BZO et BZ1 sont filtrées (0,22 pM). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur . Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C. Excipients m-crésol 29 mM Glycérine 174 mM phenol 30 mM Glycylglycine 8mM pH 7,4 Glycérine 174 mM Stabilité physique à 4°C en cartouches _(mois) REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : *--(-GpR GpA) (GpC) a P Formule I dans laquelle - GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H * II ou * II H *-N-R-N- R N *Ir; - GpA est un radical de formules III ou III': O HN-* HI 0 il HN-* III ou * H A N *III; - les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; - a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et - GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 2 o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : ^ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; 3 B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 x 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : *--(GpR) GpC a formule V GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : *--(GpR GpC) 2 Formule VI dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 4 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : o Hy formule VII dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = et R2 = R'2, de formule Vila suivante : Hy Formule Vila dans laquelle, - m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, - est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb suivante : 6 Ce Formule VIIb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que_ratio molaire-co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est l'amyline. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est le pramlintide. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ratio molaire co- polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.