FR 3068216 A1 20190104 FR 1756182 A 20170630 La présente invention a pour objet un mélange antibactérien contenant du 4-(3-éthoxy-4- hydroxphényl)butan-2-one et de la piroctone °lamine, ainsi qu'une composition cosmétique contenant un tel mélange. .5 Le 4-(3-éthoxy.-4-h.ydroxyphényl)butan-2-one (composé cétonique) est une substance in- téressante en tant que conservateur de compositions cosmétiques pour protéger les compositions de- la contamination microbienne, comme décrit dans la demande WO .2011/p39444..... Toutefois' il est souhaitable de pouvoir incorporer ledit composé cétonique en concentra-10 tion réduite dans des Compositions, notamment cosmétiques ou -dermatologiques, tout en conservant une bonne performance de conservation antimicrobienne. Il est donc recher- ché à cet effet des associations -du composé. cétonique -avec d'autres composés présentant une efficacité antimicrobienne. 15 Les inventeurs ont découvert, de façon inattendue, que l'association du 4-(3-éthoxy-4- hydroxyphényl)butan-2-one avec la piroctone °lamine permet d'obtenir un mélange anti- microbien présentant une Synergie d'activité antimicrobienne, .en particulier sur les levures, notamment -sur Candida Aibican.. Les résultats de l'exemple 1 d'écrit ci-après montrent l'activité antimicrobienne synergique obtenue avec les mesures de concentrations 20 minimales inhibitrices (CMI) faites avec plusieurs mélanges. L'activité antimicrobienne est considérée comme étant synergique lorsque le mélange antimicrobien permet d'obtenir un pourcentage de croissance de la Souche inférieur ou égal .à 25 %, voire inférieur ou égal à 20 %. 25 La- demande FR-A-2962333 décrit une connposiiton cosmétique pour le traitement de la peau grasse comprennant un composé 2-alcoxy-4-alkyltétonephénol et une huile essentielle. La composition peut comprendre un actif additionnel pour .le soin des peaux grasses, tels que des agents antirnicrobiens parmi lesquels est mentionné la piroctone olamine. Ce document ne décrit .pas spécifiquement un Mélange antimicrobien constitué 30 de l'association. du 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one avec la piroctone °lamine, et ne suggère pas non plus qu'un tel Mélange présente une activité antimicrobienne synergique suries levures, notamment sur Candida albican. De façon plus précise, l'invention a pour objet un mélange antimicrobien comprenant, où 35. consistué (Qu consistant en), de la 4-(3-éthoxy+4-hydroxyp.hényl)butan-2-one et de la piroctone Avantageusement, la 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2;bne et la piroctone °lamine sont présents dans ledit mélange en une teneur telle que le ratio pondéral 4-(3-éthoxy-4- 40 hydroxyphényl)butan-2-one / piroctone °lamine va de 10 à 60, de préférence va de 15 à 50, et préférentiellement va de 18 à 45. 2 L'invention a également pour objet une composition, notamment cosmétique ou dermatologique, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, le dit mélange antimicrobien décrit précédemment. L'invention a encore pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérTeutique des matières kératiniques comprenant l'application sur les matières kératiniques d'une composition telle que décrite précédemment. Le procédé peut être un procédé cosmétique de soin ou de maquillage ou de nettoyage des matières kératiniques. La 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one est un composé de formule HO La piroctone olamine correspond au composé au sel d'éthanolamine du 1-Hydroxy-4- methy1-6-(2,4,4-trimethylpenty1)-2(1H)-pyridone (n° CAS : 68890-66-4; nom INCI : PIROCTONE OLAMINE) de formule : Le composé 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one peut être présent dans la composi- tion selon l'invention en une teneur allant de 0,01 % à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence allant de 0,01 % à 3 % en poids, préférentiellement allant de 0,01 à 2, 5 % en poids, et plus préférentiellement allant de 0,01 à 2 % en poids L'invention a aussi pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, le mélange antimicrobien décrit précédemment. On entend par milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains tels que la peau, le cuir chevelu, les cheveux, les ongles. Le dit milieu peut comprendre un ou plusieurs ingrédients additionnels, distinct du composé cétonique et de la piroctone olamine. 3 La composition peut comprendre au moins un ingrédient additionnel choisi parmi l'eau, les huiles, les polyols ayant de 2 à 10 atomes de carbone, les gélifiants, les tensioactifs, les polymères filmogènes, les matières colorantes, les parfums, les charges, les filtres UV, 5 les extraits végétaux, les actifs cosmétiques et dermatologiques, et les sels. La composition selon l'invention peut comprendre une phase aqueuse. La composition peut comprendre de l'eau qui peut être présente en une teneur allant de 10 5 % à 90 % en poids, par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 35 % à 75% en poids. La composition peut comprendre en outre un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (25 °C) notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 10 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 6 atomes de carbone, tels que la glycérine, le pro- 15 pylène glycol, le 1,3-propanediol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol, la diglycérine. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend du 1,3-propanediol, notamment en une teneur allant de 0,1 à 20 % en poids, par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,1 à 10 % en poids, préférentiellement allant de 0,5 à 5 % en poids. 20 Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'émulsions huiledans-eau (H/E) ou eau-dans-huile (E/H) ou multiple (triple : E/H/E ou H/E/H), de solutions huileuses, de gels huileux, de solutions aqueuses, de gels aqueux, de compositions solides. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. 25 Les compositions selon l'invention peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elles peuvent être éventuellement appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, et par exemple sous 30 forme de stick ou de poudre compacte. La composition selon l'invention peut notamment se présenter sous la forme : - d'un produit de maquillage, notamment de la peau du visage, du corps ou des lèvres ou des cils ; - d'un gel ou lotion après-rasage; de produit de rasage ; - d'un déodorant (stick, roll-on, aérosol) - d'une crème dépilatoire; - sous la forme d'une composition d'hygiène corporelle telle qu'un gel douche ou un shampooing; - d'une composition pharmaceutique; - d'une composition solide telle qu'un savon ou un pain de nettoyage; - d'une composition aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression., - d'une lotion de mise en plis, d'une crème ou d'un gel coiffant, d'une composition de tein- 4 ture, d'une composition de permanente, d'une lotion ou d'un gel antichute, d'un après shampooing ; - d'une composition de soin ou de nettoyage de la peau. 5 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition, notamment cosmétique ou dermatologique, comprenant une étape de mélange du 4-(3-éthoxy-4- hydroxyphényl)butan-2-one, de la piroctone olamine, et d'un ou plusieurs ingrédients additionnels, notamment cosmétiques ou dermatologiques, tels que ceux décrits précédemment. 10 L'invention est illustrée plus en détail dans l' exemple suivant. Les teneurs des ingrédients sont exprimées en pourcentage pondéral. Exemple 1 : détermination de la synergie d'activité antimicrobienne en CMI sur la 15 souche microbienne Candida albicans La démonstration d'un effet de synergie d'activité antimicrobienne avec un mélange de 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one (appelée substance A) et de piroctone olamine (appelée substance B) est réalisé par le calcul de l'indice de synergie (ou FIC index), se- 20 Ion la formule suivante : FIC Index = (CMIa avec B/CMIa) + (CMIb avec A/CM1b) avec : 25 - CMIa avec B: concentration minimale en produit A dans l'association A + B per- mettant d'obtenir un effet inhibiteur - CMIb avec A: concentration minimale en produit B dans l'association A + B permettant d'obtenir l'effet inhibiteur. - CMIa : concentration minimale inhibitrice du produit A seul. 30 - CMIb : concentration minimale inhibitrice du produit B seul. Cette formule a été décrite pour la première fois dans l'article de F.C. Kull, P.C. Eisman, H.D. Sylwestrowka, and R.L. Mayer, Applied Microbiology 9:538-541, 1961. Pour chaque composé testé seul, la CMI est considérée comme la première concentra- 35 tion permettant l'obtention d'un pourcentage de croissance microbienne inférieur ou égal à 25%,. Concernant les associations testées, CMIa avec b et CMIb avec a sont les concentrations respectives de A et de B dans les associations permettant l'obtention d'un pourcentage de 40 croissance microbienne inférieur ou égal à 25%. Interprétation du FIC Index : Lorsque la valeur du FIC index est inférieure ou égale à 1, on considère que l'association des composés testés présente un effet synergique. La synthèse des résultats obtenus est présentée dans les tableaux suivants. 5 On a utilisé la souche microbienne Candida albicans ATCC 10231 et un milieu de culture liquide bouillon Sabouraud, à double concentration. On utilise une microplaque 96 puits à une température d'incubation de 32,5 °C. La durée d'incubation de la microplaque est de 18 à 24h en aérobiose. 5 Essais Pour chaque composé : A = composé 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one B = composé piroctone olamine On a préparé une solution mère à 10 % (poids/volume) en mélangeant 1 g de composé 10 dans 9 ml de solution aqueuse d'agar à 1%0 . des dilutions successives ont été effectuées avec la solution d'agar à 1%0 - Essais des composés A et B seul 50pL de chacune des solutions filles obtenues contenant le composé A ou B est ajouté dans les puits de la microplaque. On y ajoute également 100p1 de bouillon nutritif liquide 15 de Sabouraud ensemencé à double concentration par la souche Candida albicans et 50pL de solution aqueuse d'agar à 1%0 . - Essais des composés A et B en mélange 50pL de chacune des solutions filles obtenues contenant le composé A et 50pL de chacune des solutions filles obtenues contenant le composé B sont ajoutées dans les puits 20 de la microplaque. On y ajoute également 100p1 de bouillon nutritif liquide de Sabouraud ensemencé à double concentration par la souche Candida albicans . Témoin de croissance microbienne On a également réalisé un témoin positif de croissance microbienne. Le témoin positif de croissance microbienne correspond au mélange de 100p1 d'une solution aqueuse d'agar 25 1%0 avec 100p1 de bouillon nutritif liquide de Sabouraud ensemencé à double concentra- tion par la souche Candida albicans en l'absence des composés A et B. Témoin d'absorbance des composés A et B seul On a réalisé parallèlement un témoin d'absorbance des composés A et B seul. Ce témoin correspond à 100p1 de bouillon nutritif liquide de Sabouraud stérile à double concentration 30 + 100p1 du composé A ou B à double concentration. Dans les trois cas (témoin absorbance, témoin de croissance et essai) le volume final présent dans chacun des puits de la microplaque est de 200pL. Dans les deux cas (essai et témoin), l'inoculum représente la concentration de la souche Candida albicans présente dans le volume final des puits (200pL) et est compris entre 2 35 et 6.105 ufc/ml en Candida albicans. La concentration minimale inhibitrice (CM1) de chaque composé A et B seul et en association a été déterminée de façon connue à l'aide des mesures de densité optique à la longueur d'onde 620nm. 40 On a obtenu les résultats suivants : concentra- 0 A 0,025A 0,05A 0,1 A tions tes- 6 tées (en % poids) 0 B 52 31 18 0,00125 B 35 21 14 7 0,0025 B 0 0 1 0 CMI A % CMI B CMI de composé A% chaque en mélange B% FIC In-dex 0,1 0,005 0,025 0,00125 0,75 Ratio A/B = 20 Les résultats obtenus montrent une synergie de l'activité inhibitrice pour les mélanges : i) 0,025 % de A et 0,00125 % de B soit ratio A/B = 20 5 ii) 0,05 % de A et 0,00125 % de B soit ratio A/B = REVENDICATIONS1. Mélange antimicrobien comprenant de la 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one et de la piroctone ()lamine. 2. Mélange antimicrobien selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il comprend du 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan2-one, et de la piroctone. ()lamine en quantités telles que le rapport pondéral 4-(3-éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one / piroctone °lamine va de 10 à 60, de préférence va de 1.5 à 50, et préférentiellement va de 10 1_8 à 45. 3. Mélange antimicrobien selon rune des revendications précédentes, carcatérisé en ce qu'il a une activité antimicrobienne à l'encontre des levures, en particulier sur Candida albicane 15 4. Composition comprenant, .dans Un milieu physiologiquement acceptable, un mélange antimicrobien selon rune .des revendications 1 à 3.. 5. Composition selon la revendication précédente, Caractérisée en ce qu'elle comprend au 20 moins un ingrédient additionnel choisi parmi l'eau, les huiles, les polyols ayant de 2 à. 10 atomes de carbone, les gélifiants, les tensidactifs, les pOlymères-filmogènes, les matières colorantes, les parfums, les charges, les filtres UV, les extraits végétaux, les- actifs cosmétiques et dermatologiques, et les sels. 25 6. Composition selon l'une des revendication 4 ou 5, caractérisée en ce que la 4-(3- éthoxy-4-hydroxyphényl)butan-2-one est présente en une teneur allant de 0,01 % à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence allant de 0,01 % à 3 % en poids, et préférentiellement allant de 0,01 à 2,5 % en poids. 30 7. Utilisation d'un mélange antimicrobien selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 .pour la conservation d'une composition comprenant un milieu physiologiquement- acceptable,