FR 3065000 A1 20181012 FR 1752993 A 20170406 1 Dérivés pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t) La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l'acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis. Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d'être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions biologiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabolisme dans une multitude d'organismes vivants. Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs oestrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n'a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ». Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes (Retinoidrelated orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil 3065000 2 d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé ROR(3) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORy 1, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les 5 muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire. En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Th17 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction 10 d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques. Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Th17 sont également impliqués dans une large variété de désordres 15 inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance ; Th17 cells in host defense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) : 32-8 ; Suarez-Farinas : J. Allergy Clin. Immunol. 2014 ; J. Invest. Dermatol. 2008, 20 128(11), 2625). En effet, les lymphocytes Th17 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont 25 leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de 30 peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire. Ainsi l'activation des lymphocytes Th17 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine-17 (IL17), et 3065000 3 d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis. Des expériences menées sur des souris montrent qu'une 5 diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Th17 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine-17 (IL-17) (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de 10 traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interleukine-17 (IL-17) sont détectés. A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur 15 RORyt afin de pouvoir traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même les demandes WO 2016/097389, WO 2016/097394, WO 2016/097391, WO 2016/097393 et WO 2016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres composés 20 ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceux décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO 2013/169588, WO 2013/160419, WO 2013/1002027, WO 2013/092939, WO 2013/092941, WO 2013/085890 et WO 2012/100732. 25 Il existe donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique. 30 D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à exhiber une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles 3065000 4 dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG. Ce but est atteint grâce à la mise en oeuvre de dérivés pyrazoles particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler 5 l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes de certaines pathologies. La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement 10 acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : OH R4 R3 R2 00 A Formule (I) dans laquelle : 15 - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C 1 - C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-05, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6, - R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY, - m = 0 ou 1, 20 - n = 0, 1 ou 2 - X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, - Y représente un groupement alcyne, substitué ou non par un groupement alkyl en Ci-C3, un groupement alcoxy en Ci-C3, un 25 groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, ou 30 - R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, (I) 3065000 5 - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05 ou un radical cycloalkyl en C3-05, - A est un dérivé pyrazole parmi les formules A-1, A-2 et A-3 5 suivantes N R11----N N \ \ R10 R10 R12 N- R7 R /I^1/ -8 A-1 A-2 A-3 - R9 et Riz, identiques ou différents, représentent un atome 10 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, un radical cycloalkyl en C3-05, un radical alcoxy en Ci-05, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFpH2-p)qCFril3 -r, - p désigne 0, 1 ou 2, 15 - q désigne 0 ou 1, - r désigne 1, 2 ou 3, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, un radical cycloalkyl en C3-05, - R8 et RH , identiques ou différents, représentent un atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, un radical cycloalkyl en C3-05, un radical alcoxy en Ci-05, un groupement cyano -CN, un groupement amido -C(=O)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ris)(Ri6)OH, - Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, 25 linéaire ou ramifié en Ci-Cs, un radical cycloalkyl en C3-Cs, un groupement céto-C(=O)Ri3, un groupement amido -C(=0)NRi3R14, un groupement -SO2Ri3, 3065000 6 - R8 et R9 ou R9 et Rii peuvent ensemble former un cycloalkyle en C5-C7, - Rio et Ru ou Rio et R12 peuvent ensemble former un cycle hétérocycloalkyle en C3-C6, 5 - R13, R14, R15 et R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, OU - R13 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C6, 10 - Ris et R16, peuvent former ensemble un cycloalkyle en C3- Cs, ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, - étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs 15 radicaux alkyle en Ci-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Ci-05. Les composés selon l'invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement pyrazole et au 20 moins un cycle phényle substitué au moins par un groupement hydroxy et rattaché au groupement pyrazole par un groupe sulfonamide. Les composés selon l'invention permettent de moduler, c'est-à-dire d'inhiber, l'activité du récepteur RORyt. La présente invention a également pour objet le ou les 25 composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique. Un autre objet de l'invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres 30 inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, en particulier l'acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis. Par ailleurs, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement 3065000 7 acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La présente invention a aussi trait à la composition 5 pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, en particulier l'acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis. 10 Enfin, l'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient. 15 D'autres objets et caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Au sens de la présente invention, par radical alkyle en Ci-05, on entend une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 5 atomes de 20 carbone. Les radicaux alkyles de 1 à 5 atomes de carbone sont des chaines linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle et pentyle. Conformément à l'invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 25 atomes de carbone sont des chaines linéaires ou ramifiée choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, i-propyle et n-propyle. Au sens de la présente invention, par radical méthylcycloalkyl en C3-05, on entend une chaine hydrocarbonée comprenant un radical méthyle lié à un radical alkyle cyclique saturé, le radical alkyle 30 cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone. Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl, on entend une chaine hydrocarbonée cyclique saturée. 3065000 8 Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl en C305, on entend de préférence un radical choisi parmi un cyclopropane, un cyclobutane et un cyclopentane. Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl en C5- 5 C7, on entend de préférence un radical choisi parmi cyclopentane, cyclohexane et cycloheptane. Au sens de la présente invention, par radical hétérocycloalkyle en C3-C6, on entend une chaine hydrocarbonée saturée cyclique interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes et comprenant de 3 à 6 10 atomes de carbone. Par hétéroatome au sens de la présente invention, on entend tout atome différent du carbone et de l'hydrogène, et en particulier l'oxygène, l'azote et le soufre. Conformément à l'invention, les radicaux hétérocycloalkyle en 15 C3-C6 sont de préférence choisis parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiomorpholinyle et tétrahydrothiofuranyle. Au sens de la présente invention, par radical alcyne, on entend 20 une chaine hydrocarbonée comprenant une triple liaison carbone- carbone. Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-C3, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par 25 radical alcoxy en Ci-C3, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 3 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy Ci-C3 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy et isopropyloxy. Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-05, 30 on entend un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alkoxy Ci-05 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy et pentoxy. 3065000 9 Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. Au sens de la présence invention, on désigne par 5 hétérobicycloalkyle en Cs-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. Au sens de la présente invention, on désigne par halogène, les éléments chimiques de la 17ème colonne du tableau périodique des 10 éléments, en particulier le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalent à l'expression « un ou plusieurs ». Comme expliqué précédemment, dans la formule (I), Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, un radical 15 méthylcycloalkyl en C3-Cs, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6. De préférence, Ri représente un radical alkyle ramifié en Ci-C5, de préférence ramifié en C3-Cs, un radical méthylcycloalkyl en C3-Cs ou un radical cycloalkyle en C3-Cs. 20 De manière particulièrement préférée, Ri représente un radical choisi parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane et méthylcyclopropane. Comme expliqué précédemment, dans la formule (I), R2 représente un groupement -(X).(CHRs).Y, avec : 25 - m = 0 ou 1, - n = 0, 1 ou 2, - X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, - Y représente un groupement alcyne, substitué ou non par un 30 groupement alkyl en C1-C3, un groupement alcoxy en C1-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, un groupement hétérobicycloalkyle en Cs-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, et 3065000 10 - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05 ou un radical cycloalkyl en C3-05. De préférence, R2 représente un groupement -(X).(CHR5)nY 5 avec : - m = 1, - n = 1, - X représente un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, et de préférence est l'oxygène, 10 - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, et de préférence représente un atome d'hydrogène, - Y représente un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, de préférence représente un groupement oxacyclobutane, oxacyclopentane 15 ou oxacyclohexane. De manière particulièrement préférée, R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec : - m = 1, - n = 1, 20 - X représente un atome d'oxygène, - R5 représente un atome d'hydrogène, - Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane. Comme expliqué précédemment, R3 et R4, identiques ou 25 différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, ou R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-Cs ou un hétérocycloalkyle en C3-C6. De préférence, R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 30 linéaire en Ci-05, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05. De manière particulièrement préférée, R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome 3065000 11 d'hydrogène ou un radical méthyle, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3. De manière tout particulièrement préférée, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. 5 Selon un mode particulièrement préféré de l'invention, - R1 représente un radical choisi parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane et méthylcyclopropane, - R2 représente un groupement -(X).(CHR5),Y avec : - m = 1, 10 - n = 1, - X représente un atome d'oxygène, - R5 représente un atome d'hydrogène, - Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane, 15 - R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire en Ci-05, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05. Comme expliqué précédemment, A est un dérivé pyrazole parmi les formules A-1, A-2 et A-3 suivantes : 20 R12 R10 R ~N-R7 8 I^1 A-1 A-2 A-3 avec R7, Rs, R9, Rio, Ru et Riz tels que définis précédemment. De manière préférée, R7, R8, R9, Rio, Ru et R12, 25 indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05. De manière préférée, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-05, 3065000 12 R7 et Rio, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-05, R8, Ru et R12, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, de 5 préférence linéaire en Ci-Cs. De manière tout particulièrement préférée, R7, Rs, R9, Rio, R11 et R12, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle. De préférence selon la présente invention, dans la formule (I), 10 A est un dérivé pyrazole de formule A-1. Selon une première variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-1. De préférence dans cette première variante : - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 15 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-Cs, - R8 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-Cs, un groupement amido -C(=O)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ris)(Ri6)OH, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 20 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-Cs ; en particulier un atome d'hydrogène, - R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-C3. 25 De manière particulièrement préférée dans cette première variante : - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, - R8 représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, 30 un groupement amido -C(=0)N(R13)(R14) ou un groupement -C(Ris)(Ri6)OH, avec Ria et Rio représentant un radical méthyle et Ris et R16 représentant un atome d'hydrogène, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, en particulier un atome d'hydrogène. 3065000 13 Selon une deuxième variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-2. De préférence dans cette deuxième variante : - R9, Rio, RH, identiques ou différents, représentent un atome 5 d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, de préférence linéaire. De manière particulièrement préférée dans cette deuxième variante : - R9 et Rii, représentent un atome d'hydrogène, 10 - Rio représente un radical éthyle. Selon une troisième variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-3. De préférence dans cette troisième variante : - R9, Rio, R12, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, de préférence linéaire. De manière particulièrement préférée dans cette troisième variante : - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 20 - Rio représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Dans un premier mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (II) suivante : 25 Formule (II) dans laquelle Ri et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I). 3065000 14 En particulier, dans ce premier mode particulier, Ri est de préférence un radical tertio-butyle. Dans un deuxième mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (III) 5 suivante : Formule (III) dans laquelle R3, R4 et A sont tels que définis 10 précédemment pour la formule (I). En particulier dans ce deuxième mode particulier, R3 et R4 représentent de préférence des atomes d'hydrogène. Dans un troisième mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (IV) suivante : 15 (IV) Formule (IV) dans laquelle R2 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I). 20 En particulier dans ce troisième mode particulier, R2 représente de préférence un groupement de formule (V) suivante : 3065000 15 o' (V) Dans un quatrième mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (VI) suivante : 5 (VI) Formule (VI) dans laquelle R3, R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I). 10 En particulier dans ce quatrième mode particulier, R3 et R4 représentent de préférence un radical méthyle ou forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3. Dans un cinquième mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (VII) 15 suivante : (VII) 3065000 16 Formule (VII) dans laquelle R3, R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I). En particulier dans ce cinquième mode particulier, R3 et R4 sont de préférence identiques et représentent un atome d'hydrogène ou 5 un radical méthyle ou forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3. Préférentiellement, le composé selon l'invention est choisi parmi ceux de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels 10 pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, « sels pharmaceutiquement acceptables », J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 -19. En particulier, lorsque les composés de formule (I) selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité 15 desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale. W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na+, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca", Mg", ou encore d'autres 20 cations tels que l'ion aluminium Al'. W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4+, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHR2+, NR4+ avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4. En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis 25 parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'éthylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la méglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine. 30 Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+ (CH3)4. Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates. 3065000 17 Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le solvant est l'eau alors le solvate peut être commodément 5 considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc. Par exemple, les solvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou 10 hémi-hydrate, ou sous la forme d'un solvate du solvant de réaction et/ou du solvant de purification. Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l'invention inclut également le solvate ou l'hydrate du composé correspondant. 15 Des procédures typiques pour la préparation et l'identification des hydrates et des solvates sont bien connus de l'homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, 20 Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Les hydrates et les solvates peuvent être isolés et caractérisés par des méthodes connues dans l'art telles que l'analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, 25 le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute résolution aux rayons X et analogue. De manière étonnante les pyrazoles décrits dans l'invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (solubilité 30 aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B. P. ; Magnusson, S. J. Med. Chem. 2014,57, 5871 ; Monique B. van Niel, Benjamin P. Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier René, Stuart I. Ward, Gladys de Leon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, 3065000 18 Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nicole Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : 5 Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Leon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891). 10 De préférence, le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates et/ou ses solvates est choisi parmi les composés suivants : 15 3065000 19 Tableau I Structure IC50 IC50 hRORg hCD4/IL17 cat cat Composé C) OH 0 r-, B B 1 '. S, ES N 0 N-N \ Composé C) OH 0 C B 2 i ',- ie sN 0 N-N \ Composé C) OH 0 (-1 B B 3 11,7. S,N is 0 \\ N-N \ Composé 0 OH 0 n B B 4 vi... Es S,N 0 \N N-N \- 3065000 20 Composé OH 0 C ND 5 S N 0 go \ /N N \--- 0....,..../ Composé OH 0 el A A 6 i ie. S, --- N 0 ei NNj N-Ni 0..,,-- Composé OH 0 cl B A 7 ,, s , ....- /10 N 0 0..,,-- Composé OH 0 (-) B 8 v--- A s,'.. '- go N 0 z N -Ni 0...,...../ Composé OH 0 el C C 9 lie- S, ...-- N 0 Y N / 0..'......./ 0 3065000 21 Composé 0.....'..-- OH 0 "---.../ C C 10 » S, Ni (10 N 0 OH Composé C) OH 0 (-1 C ND 11 1,.... SN 0 V Nj \ -ni N / O Composé 0....'...- OH 0 C ND 12 11,p el s,N ,..-- Y NJ -ni OH Composé Omo/ OH 0 (-1 A A 13 Ie. N',..-- 0 go V ---1 s, _ Composé 0.',......- OH 9,» jj A A 14 N el S, Y Nj -ni 3065000 22 Composé o, OH 0 n A A 15 o * IV- S 7N j Composé o OH 0 n A A 16 1.1 1 - 0 e,N Y N -rû Composé C) OH 0 n A A 17 0 el - e,N V Nj -Ni Composé C) OH 0 A A 18 0 /10 11/0 JI] SN - N J / Composé 0 OH A A 19 0 * 0 n lu- S,N V N J -hi 3065000 23 Composé C) OH > ii 0 A A 20 0 11/0 e,Nifj V NJ -rû Composé 0 OH le 0 0 A A 21 0 11, S ,Nifj J ND : non déterminé ; A : IC50 1 uM 5 Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de secrétion d'IL-17A, tels que décrits ci-après. 10 De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 et 21. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être 15 préparés selon les schémas réactionnels 1, 2 ou 3 suivants : 3065000 Schéma 1 00 /C1 24 NH2 A 0 ,0 Ï\\ 1 DMAP, pyridine eNH A 100 °C, pwave OH 0 /0 \\S,,N_Ri LiBH4, Me0H, THF --« 1 A 0 °C to rt, 24h DTAD, PPh3, THF 0 °C to rt Schéma 2 cétone ou aldéhyde NaBHOAc3, AcOH N2H HN-Ri 1 1 A A DMAP, pyridine 100 °C, pwave S, _R1 LiBH4, Me0H, THF N -..« A 0 °C to rt, 24h OH 00 \\ I, 3065000 25 Schéma 3 OH R2 MeMgBr, THF 0°C 00 S,N,R1 A Ti(OiPr)4, EtMgBr THF, rt 5 Conformément aux schémas réactionnels ci-avant, les radicaux R2, A et Ri correspondent aux radicaux tels que définis ci-avant pour la formule (I). Conformément aux schémas réactionnels ci-avant, le terme « lawave » signifie une étape de chauffage aux micro-ondes. 10 Conformément au schéma réactionnel 2 ci-avant, les termes cétone ou aldéhyde correspondent à des précurseurs sous forme de cétone ou d'aldéhyde qui après réaction avec une amine permettent d'obtenir un radical N-Ri, avec Ri tel que défini ci-avant pour la formule (I). 15 De préférence dans les schémas réactionnels ci-avant, R2 correspond au groupement de formule (V) tel que décrit ci-avant. L'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique. De préférence, l'invention concerne également le ou les 20 composés tels que décrits précédemment en tant que médicament. 3065000 26 En effet, les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes car lesdits composés modulent, c'est-à-dire inhibent, l'activité du récepteur RORyt. Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) 5 telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt. De préférence, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt. 10 Plus préférentiellement, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement de l'acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis. Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 de formule (I) sont utilisés dans le traitement de l'acné, de la dermatite atopique 15 et/ou du psoriasis. De préférence selon ce mode de réalisation, les composés 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 et 21 sont utilisés dans le traitement de l'acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis. Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés 20 pour le traitement cosmétique de la peau. Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition 25 pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 30 Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. 3065000 27 Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de 5 laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou 10 gélifiés permettant une libération contrôlée. Le ou les composés de formule (I) peuvent être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0,01 à 10 % en poids, de préférence dans une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 15 La composition pharmaceutique est de préférence utilisée dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement encore, la composition pharmaceutique 20 est utilisée dans le traitement de l'acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis. L'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité 25 thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient. De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans 30 toutefois présenter un caractère limitatif. 3065000 28 Méthodes de mesure des 1050 des composés de l'invention Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL-17A. 5 Transactivation GAL4-RORy Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de 10 la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur 3-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- 15 binding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise. Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5000 cellules dans 45 1.1L/puits de milieu de culture contenant 10 % de 20 sérum de veau foetal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une température de 37°C, 5 % CO2. 5 1.11_, des molécules à tester (composés (I) selon l'invention) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5 % de CO2. 20 1.11_, du substrat de la luciférase (Promega) sont 25 ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques. Les unités de luminescence (`RLU') sont normalisées par des contrôles positifs CPOS' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[442,2,2-trifluoro-1- 30 hydroxy-1-(trifluorométhypéthyl]phényl]) et des contrôles négatifs (`NEG'contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)*100)/(POSNEG). Les valeurs d'IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS). 3065000 29 Sécrétion IL-17A Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ 5 congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)). Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans 10 leur milieu de culture (RPMI 10 % SVF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de 1000 nM à 0,05 nM, 0,1 % 15 DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque (,excitation = 337 nm, ,émission = 620/665 nm). Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0,1 % DMSO). Les ICso sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 20 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDB S). 3065000 30 Mesure des concentrations inhibitrices médianes (IC50) sur le gène hERG et de la solubilité aqueuse 5 Inhibition de hERG Le test hERG permet d'étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K1 10 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blocage de hERG (human Ether-a-go-go Related). La solution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier. Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le 15 gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la solution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les molécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0,6 % DMSO final. La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque 20 concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la molécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle). Le résultat est exprimé sous la forme d'un IC50 en 1.1M. 25 Mesure de la solubilité aqueuse 5 1.1L d'une solution de l'actif à 10 mM dans le DMSO est dilué dans 495 1.1L d'une solution tampon PBS (pH=7,4). 30 Après agitation 18 h à 20°C et filtration, la partie soluble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence. Les concentrations inhibitrices médianes IC50 et la solubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau II suivant : 3065000 31 Tableau II hERG Solubilité IC50 pM aqueuse pM Composé 1 >30 80 Composé 2 ND 38 Composé 3 ND 76 Composé 4 >30 81 Composé 5 ND 72 Composé 6 >30 48 Composé 7 >30 30 60 Composé 9 ND 89 Composé 10 ND 95 Composé 11 ND 8 Composé 12 ND 6 Composé 13 >30 37 Composé 14 >30 45 Composé 15 >30 64 Composé 16 ND 16 Composé 17 ND 1 Composé 18 >30 6 Composé 19 >30 21 Composé 20 11 34 Composé 21 ND ND ND : non déterminé 3065000 32 Les composés de l'invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une solubilité en milieu aqueux mesurées selon les tests mentionnés précédemment. 5 3065000 33 Exemples de synthèse des composés selon l'invention Exemple 1 : Synthèse du composé 13 : N-(1-éthy1-3-méthyl1H-pyrazol-5-y1)-3- (hydroxyméthyl) -N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H- 5 pyran-4-yl)méthoxy)benzènesulfonamide 10 lè" étape : préparation du 5-(N-(1-éthyl-3-méthyl-JH- pyrazol- 5-yl) sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)benzoate de méthyle OH r) Composé 13 0 H \\s,N 0 \\O 15 Une solution de méthyl 5-(chlorosulfony1)-2-((tétrahydro-2Hpyran-4-yl)méthoxy)benzoate (1,94 g, 5,27 mmol, 1,1 éq.), 1-éthy1-3- méthy1-1H-pyrazol-5-amine (600 mg, 4,79 mmol, 1,0 éq.) et diméthylaminopyridine (29,3 mg, 240 iamol, 0,05 éq.) dans la pyridine 20 anhydre (12 mL) est chauffée à 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. La réaction est refroidie à température ambiante puis est concentrée sous pression réduite. De l'eau est ajoutée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et avec une solution saturée 25 de NaC1 puis sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. 3065000 34 Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/MeOH 100/0 à 97/3) pour donner le 5-(N-(1- éthy1-3-méthy1-1H- pyrazol-5-yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc 5 (936 mg, 2,16 mmol, 45 %). 1FINMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 - 5,32 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 4H), 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,47 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 2,15 (m et chevauchement s, 4H), 1,81 10 (dq, J = 13,1, 2,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). [M+H] = 438 15 2ème étape : préparation du 5-(N-(1-éthyl-3-méthyl-1H-pyrazol- 5-yl)-N-isobutylsulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy) benzoate de méthyle 0 \\s, N r(:) 20 A une solution du 5-(N-(1-éthy1-3-méthy1-1H-pyrazol-5- yl)sulfamoy1)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (250 mg, 571 iamol, 1,0 éq.) dans le THF (4 mL) est ajouté le 2-méthylpropan-l-ol (66 1.1L, 714 µmol, 1,25 éq.) suivi par la 25 triphénylphosphine (150 mg, 571 iamol, 1,0 éq.) et le mélange est refroidi à 0°C. Du di-tert-butyl azodicarboxylate (131 mg, 571 iamol, 1,0 éq.) dans le THF (4 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 15 minutes puis amené à température ambiante et agité à cette température pendant 21 heures. Du 2-méthylpropan-l-ol 30 (66 1.1L, 714 iamol, 1,25 éq.) ainsi que de la triphénylphosphine 3065000 (150 mg, 571 umol, 1,0 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. Du di-tert-butyl azodicarboxylate (131 mg, 571 umol, 1,0 éq) dans le THF (1 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 15 minutes puis amené à température ambiante et agité à 5 cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite à nouveau par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par 10 chromatographie flash sur gel de silice (cHex/EtOAc 100 % à 0 % pendant 15 minutes) pour obtenir le 5-(N-(1-éthy1-3-méthy1-1Hpyrazol-5-y1)-N-isobutylsulfamoy1)-2-( (tétrahydro-2H-pyran-4-y1) méthoxy)benzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc (172 mg, 348 umol, 61 %). 15 1FINMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,96 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 3,40 (br s, 1H), 2,77 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,54 20 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (br s, 3H), 0,81 (br s, 3H). [M+H] = 494 3ème étape : préparation du N-(1-éthy1-3-méthy1-1H-pyrazol-5- 25 y1)-3- (hydroxyméthyl) -N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthoxy)benzènesulfonamide (composé 13) 3065000 36 A une solution du 5-(N-(1-éthy1-3-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-Nisobutylsulfamoy1)-2-( (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)méthoxy)benzoate de méthyle (150 mg, 304 iamol, 1,0 éq.) dans le THF (3,5 mL, 0,1 M) à 0°C sont ajoutés du borohydrure de lithium ([2M dans le THF], 5 243 iamol, 486 iamol, 1,6 éq.) suivi par du méthanol (20 1.11_' 486 iamol, 1,6 éq.) et le milieu réactionnel est amené à température ambiante et agité pendant 12h. Du borohydrure de lithium ([2M dans le THF], 243 iamol, 486 iamol, 1,6 éq.) et du méthanol (20 1.11' 486 iamol, 1,6 éq.) sont ajoutés successivement et le milieu réactionnel est agité à 10 température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. De l'eau (5 mL) et de l'acétate d'éthyle (15 mL) sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 15 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaC1, 15 séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/EtOAc 100/0 à 0/100) pour donner N-(1-éthy1-3-méthy1-1Hpyrazol-5 -y1)-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobuty1-4-((tétrahydro-2H-pyran4-yl)méthoxy) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc (122 20 mg, 262 iamol, 86 %). 1FINMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,77 (s, 25 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,76 (d, J = 12,7, 2H), 1,64 - 1,43 (chevauchement t et m, 7H), 1,01 (br s, 3H), 0,84 (br s, 3H). [M+H] = 466 30 Exemple 2 : Synthèse du composé 14 : N-cyclobutyl-N-(1- éthy1-3-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-3-(hydroxyméthyl)-4-( (tétrahydro2H-pyran-4-y1)méthoxy)benzènesulfonamide 3065000 37 OH Composé 14 lè" étape : préparation du N-cyclobuty1-1-éthy1-3-méthyl-IH- 5 pyrazol-5-amine H N-N La cyclobutanone (615 1.11' 8,23 mmol, 1,03 éq.) est ajoutée à 10 une solution d'1-éthy1-3-méthy1-1H-pyrazol-5-amine (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 éq.) dans l'acide acétique (13,2 mL) et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Du triacétoxyborohydrure de sodium (2,54 g, 11,98 mmol, 1,5 éq.) est ajouté et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 15 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression 20 réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (80 g, CH2C12/CH3OH 100/0 à 96/4) pour donner la Ncyclobutyl-1-éthyl-3-méthyl-1H-pyrazol-5-amine (600 mg, 3,18 mmol, 40 %). 1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 5,22 (s, 1H), 3,86 (d, J = 25 7,2 Hz, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,40 (ddd, J = 8,2, 3,2, 2,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,92 - 1,63 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) [M+H] = 182 3065000 38 2ème étape : préparation du 5-(N-cyclobutyl-N-(1-éthyl-3- méthyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl) méthoxy)benzoate de méthyle 5 0 \\ ,N N S\ 0 "b /\(:) C) Une solution de N-cyclobuty1-1-éthy1-3-méthyl-1H-pyrazol-5- amine (497 mg, 2,77 mmol, 1,0 éq.), de 5-(chlorosulfony1)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (1,45 g, 10 4,16 mmol, 1,5 éq.) et diméthylaminopyridine (34 mg, 277 iamol, 0,1 éq.) dans la pyridine anhydre (12 mL) est chauffée à 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. Du 5-(chlorosulfony1)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (0,48 g, 1,39 mmol, 0,5 éq.) est rajouté et le milieu réactionnel est chauffé à 15 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et 20 avec une solution saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 1,5 g de brut (huile orange). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (40 g, cHex/EtOAc 9/1 à 0/1) pour donner le 5-(Ncy clobutyl-N-(1-éthy1-3 -méthy1-1H-pyrazol-5 -yl)sulfamoy1)-2- 25 ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (308 mg, 626 iamol, 23 %) ayant l'aspect d'une huile orange pâle. 1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (chevauchement des signaux, 6H), 3,96 (dd, 3065000 39 J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,23 (chevauchement s et m, 4H), 1,80 (s, 1H), 1,61 - 1,39 (chevauchement des signaux, 11H) [M+H] = 492 5 3ème étape : préparation du N-cyclobutyl-N-(1-éthy1-3-méthy1- 1H-pyrazol-5-y1)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- y1)méthoxy)benzènesulfonamide (composé 14) 10 A une solution de 5-(N-cyclobutyl-N-(1-éthy1-3-méthy1-1Hpyrazol-5-y1)sulfamoy1)-2-( (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)méthoxy) benzoate de méthyle (150 mg, 305 iamol, 1,0 éq.) dans le THF (3 mL) 15 sont ajoutés du borohydrure the lithium ([2M dans le THF], 244 1.11_' 488 iamol, 1,6 éq.) suivi par du méthanol (20 1.11' 488 iamol, 1,6 éq.) et le milieu réactionnel est agité pendant 3h15 à 40°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et est hydrolysé par addition d'eau puis est concentré sous pression réduite. Le brut est 20 repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice 25 (12 g, CH2C12/MeOH 1/0 à 95/5) pour donner le N-cyclobutyl-N-(1- éthy1-3 -méthy1-1H-pyrazol- 5 -y1)-3 -(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro2H-pyran-4-yl)méthoxy)b enzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc (99 mg, 213 mg, 70 %) 1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) S 7,84 - 7,73 (m, 1H), 30 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3065000 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,14 - 3,98 (m, 4H), 3,93 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,27 - 2,05 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (chevauchement des signaux, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,57 - 1,39 (m, 7H). 5 [M+H] = 464 REVENDICATIONS1 Composé de formule (I), ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates et/ou ses solvates : R4 OH 0 0 R3 R2 A (I) Formule (I) dans laquelle : - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-05, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6, - R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY, - M = 0 OU 1, - n = 0, 1 ou 2, - X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, - Y représente un groupement alcyne, substitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3, un groupement alcoxy en C1-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05, ou - R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05 ou un radical cycloalkyl en C3-05, - A est un dérivé pyrazole choisi parmi les formules A-1, A-2 et A-3 suivantes : 3065000 42 N-R7 N-N R11 R10 R10 R12 A-1 A-2 A-3 - R9 et R12, identiques ou différents, représentent un atome 5 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-05, un radical cycloalkyl en C3-05, un radical alcoxy en C1-05, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFpH2-0qCFr113-' - p désigne 0, 1 ou 2, 10 - q désigne 0 ou 1, - r désigne 1, 2 ou 3, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-05, un radical cycloalkyl en C3-05, - R8 et R11, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-05, un radical cycloalkyl en C3-05, un radical alcoxy en C1-05, un groupement cyano -CN, un groupement amido -C(-0)N(R13)(R14) ou un groupement -C(R15)(R16)OH, - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, 20 linéaire ou ramifié en Ci-05, un radical cycloalkyl en C3-05, un groupement céto -C(=0)1113, un groupement amido -C(=0)NRI3R14, un groupement -S02R13, - R8 et R9 ou R9 et R11 peuvent ensemble former un cycloalkyle en C5-C7, 25 - R10 et R11 ou R10 et R12 peuvent ensemble former un cycle hétérocycloalkyle en C3-C6, - R13, R14, R15 et R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, OU 3065000 43 - R13 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C6, - R15 et R165 peuvent former ensemble un cycloalkyle en C305, ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, 5 - étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle en Ci-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs 10 groupements -C(0)alkyle en C1-05. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle ramifié en C1-05, de préférence ramifié en C3-05, un radical méthylcycloalkyl en C3-05 ou un radical cycloalkyle en C3-05, et plus préférentiellement R1 représente un radical choisi 15 parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane et méthylcyclopropane. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupement -(X).(CHR5).Y avec m = 1, n = 1, 20 X représente un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, et de préférence est l'oxygène, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05, et de préférence un atome d'hydrogène, - Y représente un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, de 25 préférence un groupement oxacyclobutane, oxacyclopentane ou oxacyclohexane, et plus préférentiellement R2 représente un groupement -(X).(CHR5)6Y avec - m= 1, - n = 1, - X représente un atome d'oxygène, - R5 représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane. 3065000 44 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire en C1-05, ou R3 et R4 forment ensemble un 5 cycle cycloalkyle en C3-05, et de préférence R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3. 10 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-1 dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-05, 15 - R8 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-05, un groupement amido -C(=0)N(R13)(It14) ou un groupement -C(R15)(R16)OH, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-05, 20 - R13, R14, R15 et R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C3, et plus préférentiellement A est un dérivé pyrazole de formule A-1 dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou 25 un radical éthyle, - R8 représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement amido -C(---0)N(R13)(R14) ou un groupement -C(R15)(R16)OH, avec R13 et R14 représentant un radical méthyle et R15 et R16 représentant un atome d'hydrogène, 30 - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-2 dans laquelle R9, R10, R11, identiques ou différents, représentent un atome 3065000 45 d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-05, de préférence linéaire, et plus préférentiellement A est un dérivé pyrazole de formule A-2 dans laquelle : - R9 et R11, représentent un atome d'hydrogène, 5 - Rio représente un radical éthyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-3 dans laquelle R9, R10, R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-05, de 10 préférence linéaire, et plus préférentiellement A est un dérivé pyrazole de formule A-3 dans laquelle : - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R10 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 15 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : Composé 1 Composé 2 Composé 3 Composé 4 0 OH 0 r, N-N 3065000 46 OH Composé 7 n N Composé 8 OH OH OH 0 ~i SAN 0 OH Composé 10 OH Composé 12 00 S,N,- Nj -N OH Composé 13 OH C) Composé 14 OH 0 Composé 9 OH O SN N \ -14 3065000 47 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 et 21. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 5 en tant que médicament. 11. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres 3065000 48 inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, et en particulier pour le traitement de l'acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis. 12. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu 5 pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. 13. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la 10 revendication 12, caractérisée dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, et en particulier pour le traitement de l'acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis.