FR 3070390 A1 20190301 FR 1870950 A 20180824 Description Titre de l'invention : Composition comprenant au moins un alcaloïde de protoberbérine et son procédé de fabrication [0001] La présente invention se rapporte à une composition comprenant au moins un alcaloïde de protoberbérine, à son procédé de fabrication et à son utilisation. [0002] Au sens de la présente invention, le terme « alcaloïde de protoberbérine » désigne tant les alcaloïdes de protoberbérine d'origine naturelle et/ou végétale que les alcaloïdes de protoberbérine de synthèse mais aussi tous les dérivés d'alcaloïdes de protoberbérine comme par exemples les sels d'alcaloïdes de protoberbérine. A titre d'exemple, le terme « berbérine » qui désigne un alcaloïde de protoberbérine englobe les dérivés de la berbérine comme les sels de berbérine, par exemple le chlorhydrate de berbérine ou le sulfate de berbérine. [0003] Les alcaloïdes de protoberbérine sont des substances organiques basiques azotées, hétérocycliques, d'origine essentiellement végétale, présentant des propriétés thérapeutiques bien connues et largement exploitées. [0004] Les alcaloïdes de protoberbérine, font partie de la famille des isoquinolines. Selon la publication de Da-Cunha et al. (The Alkaloids: Chemistry and Biology. Protoberberine Alkaloids. Elsevier, 2005, vol. 62, pages 1 à 75), les alcaloïdes de protoberbérine peuvent être répartis selon dix types répondant aux structures chimiques telles que reprises dans le tableau 1 ci-dessous. [0005] Parmi les alcaloïdes de protoberbérine de type III se retrouve la berbérine répondant à la structure chimique ci-dessous et présentant un intérêt particulier. [0006] [Chem.1] H3C0 OCH3 [0007] [Tableau 1] : les différents types d'alcaloïdes de protoberbérine [0008] 2 [0009] Hiérarchiquement, la berbérine ou la 2,3-méthylènedioxy-9,10-diméthoxy-protoberberine peut donc être classifiée comme suit : alcaloïdes > isoquinolines > alcaloïdes de protoberbérine > berbérine. Il s'agit d'un alcaloïde de protoberbérine aux pouvoirs thérapeutiques multiples qui appartient donc au groupe des isoquinolines, lesquels sont des composés naturels présents sous forme de sels dans certaines espèces végétales. [0010] La grande majorité des alcaloïdes de protoberbérine, dont la berbérine, sont des molécules sensibles à la chaleur, à la fois lipophobes et hydrophobes, ceci se traduisant d'ailleurs par leur faible solubilité/miscibilité dans l'eau mais aussi au sein des lipides et des dérivés lipidiques. [0011] Notons que des études scientifiques rapportent que la berbérine présente une très 3 faible biodisponibilité de moins de 5%, laquelle est même seulement d'environ 0,68% chez les rats de laboratoire soumis à des expérimentations. En outre, il a été démontré que les pompes à efflux, comme par exemple la glycoprotéine-P (P-gp) de l'intestin et du foie, semblent diminuer la biodisponibilité de cet alcaloïde. La P-gp est un transporteur membranaire responsable de l'efflux de molécules absorbées par les cellules vers le lumen intestinal. Dans le cas de la berbérine, la majorité de la molécule absorbée est rapidement expulsée vers le lumen intestinal par cette glycoprotéine. [0012] Pourtant, malgré sa faible biodisponibilité (c'est-à-dire malgré la faible fraction de la dose administrée qui atteint effectivement la circulation sanguine sous forme inchangée) mais aussi malgré sa faible solubilité notamment dans le milieu intestinal, les effets positifs de la berbérine sur de nombreuses pathologies en font une molécule d'intérêt. C'est pourquoi, de nombreuses méthodologies et de nombreux procédés ont été développés afin de formuler la berbérine pour une administration à l'être humain et/ou pour un usage vétérinaire. Des formulations lipidiques ont majoritairement été envisagées mais, à cause de la faible solubilité/miscibilité de la berbérine au sein des lipides et des dérivés lipidiques, son taux d'incorporation dans de telles phases lipidiques reste très faible par rapport à la dose qu'il conviendrait d'administrer. De plus, le taux de relargage de la berbérine au départ de ces formulations lipidiques est très faible, ce qui donne lieu à une faible biodisponibilité de cette molécule. [0013] Le document W02015/097642 décrit un autre procédé de préparation d'une for- mulation comprenant de la berbérine qui repose sur une étape de mélange d'une quantité prédéterminée de berbérine avec une quantité prédéterminée de polyéthylène glycol dans une solution eau-éthanol afin d'obtenir un précipité visqueux, lequel est récupéré avant d'être tamisé et séché pour finalement obtenir des granulés qui seront placés dans des gélules. Si l'incorporation de berbérine au sein de la formulation obtenue semble être améliorée par rapport aux formulations lipidiques, il n'en demeure pas moins que ce procédé selon le document W02015/097642 est quelque peu contraignant et difficile à mettre en oeuvre. En effet, plusieurs étapes successives doivent être respectées et un passage au tamis d'une substance visqueuse peut donner lieu à des problématiques de colmatage qui freinent la production des formulations. [0014] D'autres procédés sont utilisés afin d'obtenir des formulations sous forme de particules sphériques, de pellets ou encore de granulés. En particulier, pour la mise en forme de poudre, des techniques d'extrusion peuvent être employées comme par exemple la technique d'extrusion-sphéronisation, la technique de granulation par extrusion (TSG ou Tween Screw Granulation) ou la technique d'extrusion à chaud (HME ou Hot Melt Extrusion). [0015] La technique d'extrusion-sphéronisation permet de produire des particules rondes de taille homogène au départ d'une masse humide (contenant une substance active et au 4 moins un excipient) qui est passée au travers d'une grille présentant un maillage prédéterminé avant séchage des particules ainsi obtenues. Plus particulièrement, ce procédé de mise en forme de poudre repose sur les étapes suivantes : mélange d'une substance active et d'au moins un excipient, granulation (compaction) humide du mélange précédemment obtenu, extrusion du mélange compacté pour obtenir un extrudat, sphéronisation de 1' extrudat pour former des particules/granulés sphériques et séchage des particules/granulés sphériques obtenus. [0016] La technique de granulation par extrusion permet quant à elle d'obtenir des produits intermédiaires pour la préparation de comprimés et de gélules. Cette technique repose sur une granulation (compaction) de substances sous forme de poudres dans une extrudeuse pour donner lieu à la formation de granulés en sortie de ce dernier. [0017] La technique d'extrusion à chaud permet de réaliser la dispersion moléculaire d'un actif (substance active) au sein d'une matrice polymérique pour former des dispersions solides. Cette dispersion solide est possible grâce à un apport de chaleur et grâce à la contrainte appliquée par le mouvement des vis sur la matière dans un extrudeur. En final, l'extrusion à chaud donne lieu, en sortie, à la formation d'un extrudat sous forme d'un jonc qui peut alors notamment être pelletisé ou broyé. [0018] Si la technique d'extrusion-sphéronisation et la technique de granulation par extrusion sont réalisées sans apport de chaleur (chauffage) et qu'elles requièrent typiquement une phase liquide (généralement de l'eau) pour obtenir des particules sphériques et/ou des granulés, la technique d'extrusion à chaud peut être réalisée sans apport de cette phase liquide mais repose sur un apport de chaleur (chauffage). Par ailleurs, si la technique d'extrusion-sphéronisation et la technique de granulation par extrusion consistent en une agglomération en granules de poudres en essayant autant que possible de conserver les propriétés initiales des constituants de ces poudres, la technique d'extrusion à chaud donne lieu au contraire à une structure vitreuse (« glassy structure ») sous l'action de la chaleur (chauffage), les particules constituant les poudres n'étant plus toutes présentes sous leur forme initiale (native) cristalline en fin de procédé d'extrusion à chaud. [0019] Le document CN104997735 décrit la préparation de micropilules à base d'hydrochlorure de berbérine et d'un adjuvant (MCC, amidon, sucrose ou dextrine) par un procédé de granulation par extrusion. Le document JPH0959159 décrit également la préparation de compositions (sous forme de comprimés ou de granulés) comprenant de la quinine ou de la berbérine, un polymère et du lactose par un procédé de granulation par extrusion. Dans tous les cas, la substance active (hydrochlorure de berbérine ou quinine ou berbérine) et certains adjuvants sont mélangés et compactés (granulation) pour obtenir des granulés en sortie d'un extrudeur, ceci en évitant toute modification des propriétés des particules initiales (natives) cristallines de la substance active et des adjuvants. Toutefois, il s'avère, pour chacune des compositions selon les documents CN104997735 et JPH0959159, que seules de très faibles quantités de berbérine sont libérées au départ des micropilules, des granulés et des comprimés dès lors que la berbérine y étant présente est très peu soluble. [0020] Malheureusement, il apparait donc, d'une part, que les formulations actuelles comprenant un alcaloïde de protoberbérine, en particulier de la berbérine, sont peu appropriées en raison de la trop faible solubilité de l'alcaloïde de protoberbérine mais aussi en raison du faible relargage de cet alcaloïde au départ de ces formulations, ce qui se traduit finalement par une faible biodisponibilité de cet alcaloïde (molécule) d'intérêt. D'autre part, il apparait que les procédés actuels de fabrication de ces formulations sont contraignants et difficiles à mettre en oeuvre. [0021] L'invention a pour but de pallier les inconvénients de l'état de la technique en procurant (1) une composition comprenant un alcaloïde de protoberbérine, comme par exemple de la berbérine, dont la solubilité est augmentée de telle sorte que la biodisponibilité de l'alcaloïde de protoberbérine soit significativement augmentée et (2) un procédé de fabrication d'une telle composition qui soit facile à mettre en oeuvre, qui soit flexible, qui soit économiquement rentable et qui assure que l'alcaloïde de protoberbérine soit présent et réparti de façon homogène dans la composition finale obtenue. Par ailleurs, l'invention entend procurer une composition qui est stable au cours du temps, c'est-à-dire qui conserve ses propriétés en termes de solubilité de l'alcaloïde de protoberbérine et en termes de taux de relargage de cet alcaloïde au cours du temps. [0022] Pour résoudre au moins partiellement ces problèmes, il est prévu suivant l'invention, une composition sous forme d'un extrudat comprenant au moins un alcaloïde de protoberbérine comme principe actif et au moins un polymère, ledit alcaloïde de protoberbérine comprenant au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline. [0023] Par les termes « comprenant au moins une première phase amorphe et éven- tuellement une deuxième phase cristalline », il est entendu, au sens de la présente invention, que ledit alcaloïde de protoberbérine peut soit comprendre 100% en masse d'une phase amorphe, soit qu'il peut comprendre simultanément une première phase amorphe et une deuxième phase cristalline, la somme des pourcentages en masse des première et deuxième phases étant dans ce cas égale à 100. En d'autres termes, la composition selon l'invention peut comprendre ledit au moins un alcaloïde de protoberbérine (1) totalement sous sa forme amorphe ou (2) partiellement sous sa forme (phase) amorphe et partiellement sous sa forme (phase) cristalline. [0024] Notons qu'une phase est dite amorphe lorsque les atomes la constituant ne respectent aucun ordre à moyenne et grande distance, ce qui la distingue d'une phase dite cristalline. 6 [0025] Par le terme « extrudat », il est entendu, au sens de la présente invention, une matière qui sort d'une extrudeuse, en particulier de la filière d'une extrudeuse. [0026] La composition selon l'invention se présente donc sous forme d'un extrudat dans lequel l'alcaloïde de protoberbérine (principe actif) comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline, laquelle ou lesquelles phases(s) est/sont dispersée(s) au sein d'au moins un polymère. [0027] De façon inattendue, il a été déterminé, dans le cadre de la présente invention, qu'une telle composition sous forme d'un extrudat comprenant au moins un alcaloïde de protoberbérine comme principe actif et au moins un polymère et dans laquelle ledit alcaloïde de protoberbérine comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline présente une solubilité nettement supérieure de l'alcaloïde de protoberbérine (notamment dans le milieu intestinal). Par ailleurs, il a été montré qu'une telle composition selon l'invention présente une biodisponibilité significativement augmentée de l'alcaloïde de protoberbérine par rapport aux biodisponibilités observées pour les compositions actuelles. [0028] De façon surprenante, il a également été montré, dans le cadre de la présente invention, que même si l'alcaloïde de protoberbérine est sensible à la chaleur, il n'est pas dégradé même lors d'un procédé de fabrication par extrusion à chaud de la composition qui implique pourtant la soumission de l'alcaloïde de protoberbérine à de hautes températures comme il sera expliqué ci-après. Dans une composition selon l'invention, le principe actif, c'est-à-dire l'alcaloïde de protoberbérine comprenant au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline, est dispersé au sein du polymère, le principe actif et le polymère étant fondus lors du procédé de fabrication mis en oeuvre selon l'invention et décrit plus loin. [0029] En outre, une composition selon l'invention peut être conservée plusieurs mois sans que ses propriétés ne soient altérées. En particulier, il a été mis en évidence qu'une composition selon l'invention conserve ses propriétés en termes de solubilité de l'alcaloïde de protoberbérine et en termes de taux de relargage de cet alcaloïde au cours du temps. [0030] Avantageusement, selon l'invention, ledit alcaloïde de protoberbérine comprend ma- joritairement au moins une première phase amorphe. Par les termes « majoritairement au moins une première phase amorphe », il est entendu, au sens de la présente invention, que ledit alcaloïde de protoberbérine comprend entre 50 et 100% en masse d'une phase amorphe et entre 0 et 50% d'une phase cristalline, plus particulièrement que ledit alcaloïde de protoberbérine comprend entre 51 et 100% en masse d'une phase amorphe et entre 0 et 49% d'une phase cristalline [0031] Préférentiellement, selon l'invention, ledit alcaloïde de protoberbérine est choisi dans le groupe constitué de l'alborine, l'anibacanine, l'anisocycline, l'artavenustine, la ber- 7 bérastine, la berbérine, la berbérubine, la berlambine, la canadine, la capaurimine, la capaurine, la caséadine, la caséamine, la cavidine, la cérasodine, la cérasonine, la cheilanthifoline, la clarkéanidine, la columbamine, la constrictosine, la coptisine, la coreximine, la corybulbine, la corycavamine, la corycavine, la corydalidzine, la corydalmine, la corymotine, la corynoxidine, la corypalmine, la corysamine, la corytenchine, la coultéropine, la cryptopine, la cyclanoline, la dauricoside, la discrétamine, la fississaine, la govanine, la groenlancidine, le gusanlung-A, le gusanlung-B, le gusanlung-D, la hunnemanine, la jatrorrhizine, la lambertine, la lienkonine, la malacitanine, la manibacanine, la mécambridine, la muramine, l'orientalidine, la pallimamine, la palmatine, la péssoine, le phéllodendrine, la préchilénine, la protopine, la schéfférine, la scoulérine, la sinactine, la spiduxine, la spinosine, la stéphabinamine, la stéphabine, la stépharanine, la stépholidine, la stylopine, la tétrahydropalmatine, la thaicanine, la thaipétaline, la thalictricavine, la thalidastine, la thalifendine, la xilopinine, la yuanamide, la dihydroberbérine, la déhydrocorydalmine, la palmatrubine, la déhydrodiscretamine, la déhydrocheilanthifoline, la déméthylenberberine, l'épiberberine, la pseudocoptisine, la pseudopalmatine, la pseudojatrorrhizine, la pseudoépiberbérine, la pseudocolumbamine, la déhydrodiscrétine, la déhydrocoreximine, la thalifaurine, la corysamine, la déhydrothalictrifoline, la déhydrothalictricavine, la déhydrocorydaline, la déhydroapocavidine, la lincagénine, la déhydrocapaurimine, la 13-méthyl-pseudoépiberberine, la méquinine, leurs dérivés, leurs sels et leurs mélanges. [0032] De préférence, selon l'invention, ledit polymère d'une composition suivant l'invention est choisi dans le groupe constitué des copolymères de méthacrylates d'ammonium, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), du polyacétate de vynile, de l'éthylcellulose, du phthalate d'hydroxypropylméthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone (PVP), de l'hydroxypropyméthylcellulose (HPMC), de l'acétosuccinate d'hydroxypropyméthylcellulose, de l'acétobutyrate de cellulose, de l'acétophthalate de cellulose, de l'acétate de polyvinylpyrrolidone-co-vinyle, de l'acétate de polyéthylèneco-vinyle, de l'acétate-co-méthacrylique d'acide polyvinyle, de l'oxide de polyéthylène, du polylactide-co-glycolide, de l'alcool polyvinylique, de la pectine, du polycarbophile, de la polycaprolactone, de la cire de carnauba, de l'acétate de copolymère éthylène-vinyle, de la lécithine, de l'huile de ricin et de soja hydrogénée, des cires (cire microcristalline,...), de l'amidon naturel ou de synthèse (amidon de maïs, amidon prégélatinisé, amidon de pomme de terre, ...), de la maltodextrine, de l'isomalt, du chitosan, des gommes (gomme de xanthane, ...), de l'agar, du lactose, des fibres solubles ou insolubles naturelles ou synthétiques comme l'inuline, le P-glucane et les fibres de Konjac, leurs dérivés et leurs mélanges. [0033] De préférence, selon l'invention, ledit alcaloïde de protoberbérine est un alcaloïde de 8 protoberbérine d'origine naturelle et/ou végétale. Il est bien entendu que les alcaloïdes de protoberbérine de synthèse sont également envisagés en tant que principes actifs au sens de la présente invention. De même, tous les dérivés d'alcaloïdes de protoberbérine et leurs sels sont envisagés en tant que principes actifs au sens de la présente invention. [0034] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un agent plastifiant. L'addition d'un agent plastifiant dans une composition selon l'invention est avantageuse et permet d'augmenter plus encore la solubilité et la biodisponibilité de l'alcaloïde (principe actif). Par ailleurs, la présence d'un agent plastifiant permet d'obtenir une composition selon l'invention au travers d'un procédé de fabrication où des températures inférieures aux points de fusion de l'alcaloïde de protoberbérine et du polymère peuvent être utilisées afin de garantir tout de même une fonte de ces deux composés et la dispersion de l'alcaloïde de protoberbérine au sein du polymère. Par exemple, lorsqu'une composition selon l'invention comprend de la berbérine comme alcaloïde de protoberbérine, dont le point de fusion est de l'ordre de 142 à 145°C, et de l'hydroxypropylcellulose en tant que polymère, dont le point de fusion est de l'ordre de 130 à 140°C, la présence de glycérol en tant qu'agent plastifiant permet d'assurer une fonte de la berbérine et de l'hydroxypropylcellulose, et ainsi une dispersion de l'alcaloïde de protoberbérine au sein du polymère, déjà à une température de l'ordre de 80 à 90°C. Ceci a pour effet, par minimisation des températures appliquées, que l'alcaloïde de protoberbérine n'est pas sujet à une dégradation par la chaleur et qu'il conserve ainsi d'autant mieux ses propriétés. En outre, une réduction des températures mises en oeuvre permet d'appliquer un procédé de fabrication qui est plus économique et plus rapide. [0035] Préférentiellement, selon l'invention, ledit agent plastifiant est choisi dans le groupe constitué des polyols, des lipides, des lécithines, des esters de sucrose, du citrate de triéthyle, du polyéthylène glycol, du glycérol, du sébate de dibutyle, du stéarate de butyle, du monostéarate de glycérol, du phtalate diéthyle et leurs mélanges. [0036] Selon l'invention, les agents plastifiants préférés sont le glycérol, le polyéthylène glycol et le citrate de triéthyle. [0037] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un additif choisi dans le groupe constitué des agents lubrifiants, des agents surfactants, des agents antioxydants, des agents chélatants et leurs mélanges. [0038] A titre d'exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu'agents lu- brifiants dans une composition selon l'invention les composés suivants : le dibéhénate de glycérol, le talc, la silice, l'acide stéarique, l'acide borique, les amidons, les cires, l'oléate de sodium, l'acétate de sodium, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le distéarate de glycérol, le palmitostéarate de glycérol, la cellulose microcristalline ou 9 encore les polyoxy1-8-glycérides. [0039] A titre d'exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu'agents sur- factants dans une composition selon l'invention les composés suivants : le Pluronic®, le Span®, le Cremophor®, les polysorbates (Tween®, ...), la vitamine E TPGS et le ducosate de sodium. [0040] A titre d'exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu'agents anti- oxydants et/ou agents chélatants dans une composition selon l'invention les composés suivants : l'hydroxytoluène butylé, l'hydroxyanisiole butylé, l'EDTA, l'acide citrique et la vitamine E. [0041] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un premier principe actif additionnel de type polyphénol choisi dans le groupe constitué des acides phénoliques, des stilbènes, des alcools phénoliques, des lignanes, des flavonoïdes et leurs mélanges. En particulier, les formes glycosylée et aglycone des polyphénols sont envisagées en tant que principe actif additionnel selon la présente invention. Plus particulièrement, au sens de la présente invention, le terme « polyphénol » désigne tant les polyphénols d'origine naturelle que les polyphénols de synthèse mais aussi tous les dérivés de polyphénols. [0042] A titre d'exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant qu'acides phénoliques, les dérivés de l'acide hydroxybenzoïque (acide gallique, acide tannique, ...) et les dérivés de l'acide hydroxycinamique (curcumine, acide coumarique, acide caféique, acide férulique, ...). [0043] A titre d'exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant que stilbènes, le resvératrol, le sirtinol, le picéatannol ou encore la polydatine. [0044] A titre d'exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant que fla- vonoïdes, les flavanoles (quercétine, myricétine, kaempférol, isorhamnétine, morine, rutine, tiliroside, trihydroxyéthylrutine, fisétine, ...), les flavones (apigénine, lutéoline, baicaléine, chrysine, diosmine, nobilétine, tangérétine, wogonine, aminogénistéine, ...), les flavanones (bavachine, 8-isopenténylnaringénine, isoxanthohumole, naringénine, eriodictyole, hespérétine, silybine, taxifoline, ...), les isoflavones (génistéine, daidzéine, daidzine, formonétine, génistine, néobavaisoflavone, puéranine, ...), les antocianidines (cianidine, pelargonidine, delphinidine, pétunidine, malvidine, ...) et les flavanols (cathéchines, gallocatéchine, épigallocatéchinegallate, ...). [0045] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre au moins deuxième principe actif additionnel de type triterpène comme par exemple les limonoïdes. [0046] Selon l'invention, ledit au moins un premier principe actif additionnel de type po- lyphénol et ledit au moins deuxième principe actif additionnel de type triterpène constituent des inhibiteurs/modulateurs des pompes à efflux dont la P-gp. [0047] Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un inhibiteur et/ou un modulateur de l'activité de la P-gp. Par exemple, ledit au moins un inhibiteur et/ou un modulateur de l'activité de la P-gp peut être la pipérine (un alcaloïde). [0048] De préférence, la composition selon l'invention est conditionnée sous forme de pellets, de granulés, de poudres, de comprimés effervescents ou non, de solutions injectables ou non, de suspensions, de gels, de pommades ou encore sous toute autre forme adéquate permettant une administration à un animal ou à un être humain. [0049] D'autres formes de réalisation d'une composition suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées. [0050] L'invention a aussi pour objet un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : une étape d'amenée simultanée ou différée dans le temps d'au moins un alcaloïde de protoberbérine et d'au moins un polymère pour alimenter un extrudeur, une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit au moins un alcaloïde de protoberbérine et dudit au moins un polymère pour former un mélange, et une étape d'extrusion à chaud (Hot Melt Extrusion - HME) dudit mélange obtenu à l'étape b) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat dans lequel ledit alcaloïde de protoberbérine comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline. [0051] Un tel procédé selon l'invention donne lieu à une composition sous forme d'un extrudat dans lequel ledit au moins un alcaloïde de protoberbérine comme principe actif comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline dispersée(s) au sein dudit au moins un polymère. Cette composition suivant l'invention présente une solubilité nettement supérieure de l'alcaloïde de protoberbérine (notamment dans le milieu intestinal) et simultanément une biodisponibilité significativement augmentée de l'alcaloïde de protoberbérine par rapport aux solubilités et aux biodisponibilités de cet alcaloïde pour les compositions actuelles. Il a été montré que la composition selon l'invention se présente sous forme d'un extrudat dans lequel ledit alcaloïde de protoberbérine (principe actif) comprenant au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline est dispersé au sein d'au moins un polymère. [0052] De façon inattendue, il a également été montré, dans le cadre de la présente invention, que même si l'alcaloïde de protoberbérine est sensible à la chaleur, il n'est pas dégradé même lors du procédé de fabrication de la composition sous forme d'un extrudat qui implique pourtant la soumission de l'alcaloïde à de hautes températures (HME). Par ailleurs, de façon inattendue, il a également été mis en avant que l'alcaloïde de protoberbérine dans une composition sous forme d'un extrudat suivant 11 l'invention y est réparti (distribué) de façon homogène. [0053] Plus particulièrement, l'extrusion à chaud (Hot Melt Extrusion - HME) réalisée selon le procédé suivant l'invention donne lieu à une fonte du principe actif (l'alcaloïde de protoberbérine) et du polymère à une température supérieure ou égale à leur point de fusion. Toutefois, selon certains modes de réalisation d'une composition selon l'invention, cette fonte du principe actif et du polymère peut avoir lieu à une température inférieure à leur point de fusion. Ceci est par exemple le cas si la composition selon l'invention comprend un agent plastifiant ou si le principe actif lui-même présente des propriétés plastifiantes. Une telle fonte du principe actif et du polymère donne lieu à une dispersion solide dans laquelle le principe actif (l'alcaloïde de protoberbérine) comprenant au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline est dispersé au sein d'au moins un polymère. [0054] Avantageusement, le procédé suivant l'invention comprend une étape préalable de pré-mélange dudit au moins un alcaloïde de protoberbérine et dudit au moins un polymère de telle sorte à former un pré-mélange destiné à alimenter l'extrudeur. [0055] De façon préférée, selon le procédé suivant l'invention, ladite étape d'extrusion à chaud est réalisée à une température d'extrusion comprise entre 20 et 180°C, de préférence à une température comprise entre 40 et 115°C, préférentiellement à une température comprise entre 80 et 90°C, de préférence à une température de 110°C, plus préférentiellement à une température de 100°C. [0056] Avantageusement, selon le procédé suivant l'invention, ladite étape d'extrusion à chaud est réalisée à une vitesse de rotation d'une vis d'extrusion comprise entre 20 et 300 tours/min, de préférence comprise entre 100 et 250 tours/min, préférentiellement égale à 200 tours/min. [0057] Préférentiellement, le procédé selon l'invention comprend une étape additionnelle de refroidissement en sortie de l'extrudeur. [0058] Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend une étape additionnelle de traitement de l'extrudat en sortie de l'extrudeur, par exemple une découpe au niveau d'un pelletiseur et/ou un broyage dudit extrudat. [0059] D'autres formes de réalisation du procédé suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées. [0060] La présente invention porte également sur une utilisation d'une composition suivant l'invention en tant que complément alimentaire et/ou en tant que produit cosmétique et/ou en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire. [0061] En particulier, la présente invention porte sur une composition pour utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l'être humain et/ou chez l'animal, de pathologies en lien avec le système cardiovasculaire (hypotension, vasoconstriction, hypertrophie ventriculaire, arrythmie...), de pathologies en lien avec le système sanguin 12 (cholestérolémie, aggrégation plaquettaire, ...), de pathologies en lien avec le système gastro-intestinal (diarrhées, inflammations digestives, modulation du microbionte intestinal, ...), de pathologies en lien avec le système endocrinien (hyperglycémie, ...), de pathologies en lien avec le système immunitaire, de pathologies en lien avec le système nerveux central, de maladies de la peau, de maladies dues à la présence de microorganismes et des cancers (anti-tumoral, ...) et dans le traitement préventif et/ou curatif du diabète. [0062] Plus particulièrement, la présente invention porte sur une composition pour uti- lisation dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l'être humain et/ou chez l'animal, de l'obésité, du diabète, de l'hypercholestérolémie, du syndrome métabolique et du colon irritable (IBS). [0063] D'autres formes d'utilisation d'une composition suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées. [0064] D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront des exemples donnés ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux figures annexées. [0065] [fig.1] est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine (BBR solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la berbérine (BBR), un polymère (PVP) et un agent plastifiant (PEG ou glycérol). [0066] [fig.21 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine (BBR solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la berbérine (BBR), un polymère (HPC ou PVP) et un agent plastifiant (glycérol). [0067] [fig.31 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine (BBR solubilisée (%)) au cours du temps pour trois compositions selon l'invention comprenant de la berbérine (BBR), un polymère (HPC) et un agent plastifiant en des proportions variables (glycérol 0%, glycérol 5% ou glycérol 10%). [0068] [fig.41 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine (BBR solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la berbérine (BBR) en des proportions variables (BBR 40% ou BBR 50%), un polymère (HPC) et un agent plastifiant (glycérol). 13 [0069] [fig.51 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine (BBR solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère (HPC) et un agent plastifiant (glycérol), les « âges » de ces deux compositions étant de 0 jours ou de 3 mois. [0070] [fig.61 est un graphique illustrant la teneur en un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence la teneur en berbérine, dans une composition selon l'invention selon que cette dernière est fraichement obtenue (TO), est âgée de 3 mois (T3M), est âgée de 5 mois (T5M) ou est âgée de 8 mois (T8M). [0071] [fig.71 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la berbérine, dans une composition selon l'invention selon que cette dernière est fraichement obtenue (TO), est âgée de 3 mois (T3M), est âgée de 5 mois (T5M) ou est âgée de 8 mois (T8M). [0072] [fig.81 est un thermogramme obtenu par analyse DSC de compositions selon l'invention comprenant de la berbérine comme alcaloïde de protoberbérine et par analyse de berbérine cristalline sous forme de poudre. [0073] [fig.91 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la tétrahydropalmatine (THP solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine (THP). [0074] [fig.10] est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la tétrahydropalmatine (THP solubilisée (%)) au cours du temps pour des compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine (THP), de l'hydroxypropylcellulose comme polymère (HPC) et différents types d'agents plastifiants. [0075] [fig.11] est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la tétrahydropalmatine (THP solubilisée (%)) au cours du temps pour des compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine (THP), du polyvinylpyrrolidone (PVP) comme polymère (HPC) et différents types d'agents plastifiants. [0076] [fig.12] 14 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d'un alcaloïde de protoberbérine, en l'occurrence le taux de solubilisation de la tétrahydropalmatine (THP solubilisée (%)) au cours du temps pour deux compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine (THP), un polymère et un agent plastifiant. Exemples [0077] Exemple 1 : procédé de fabrication d'une composition selon l'invention sous forme d'un extrudat comprenant de la berbérine en tant qu'alcaloïde de protoberbérine [0078] Des compositions selon l'invention avec de la berbérine en tant qu'alcaloïde de pro- toberbérine (principe actif), telles que celles faisant l'objet de l'exemple 2 ci-dessous, ont été obtenues selon le procédé suivant faisant également l'objet de la présente invention : une étape de pré-mélange de berbérine à l'état cristallin sous forme de poudre et d'au moins un polymère ; une étape d'amenée dudit pré-mélange formé à l'étape a) pour alimenter un extrudeur de type Pharma 11 de Thermo-Fischer® ; une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit pré-mélange pour obtenir un mélange ; une étape d'extrusion à chaud dudit mélange obtenu à l'étape c) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat, l'étape d'extrusion à chaud étant réalisée à une vitesse de rotation d'une vis d'extrusion de 200 tours/minute et à une température comprise entre 40°C et 110°C; et une étape de découpe, au niveau d'un pelletiseur, de l'extrudat obtenu à l'étape d) de telle sorte à obtenir des pellets dont la taille est de l'ordre de 2 à 3 mm. [0079] La température à laquelle est réalisée l'étape d'extrusion à chaud est déterminée par le type de constituants mis en oeuvre, en particulier selon le type d'alcaloïde de protoberbérine, de polymère et/ou d'agent plastifiant mis en oeuvre, ce que l'homme de métier est à même de déterminer. [0080] Exemple 2 : test de solubilité de compositions selon l'invention comprenant de la berbérine en tant qu'alcaloïde de protoberbérine [0081] Différentes compositions, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l'exemple 1, ont été testées en termes de solubilité au cours du temps de l'alcaloïde de protoberbérine au départ des extrudats obtenus. La berbérine a été choisie comme alcaloïde de protoberbérine pour réaliser les tests de solubilité. Comme indiqué ci-dessus, les extrudats se présentent sous la forme de pellets dont la taille est de l'ordre de 2 à 3 mm. [0082] Les tests de solubilité ont tous été réalisés avec un appareil à dissolution à palettes à une température de 37°C sous agitation à 50 tours/minute dans 900 ml d'un milieu de dissolution HC1 0,1N. Ces tests de solubilité ont été menés selon les recommandations de la pharmacopée 07/2010:51701 (Recommendations on Dissolution Testing). Test de solubilité] : influence de l'ajout d'un agent plastifiant dans une composition selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant [0083] Deux agents plastifiants différents ont été testés pour formuler les deux compositions à extruder suivantes selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant : [0084] Composition 1: 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de polyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon 12 PF, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0085] Composition 2 : 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de polyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon 12 PF, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de polyéthylène glycol (PEG - Kollisolv PEG 400, BASF) en tant qu'agent plastifiant. [0086] Ces deux compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la berbérine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0087] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 1. Comme on peut le constater, le pourcentage de berbérine solubilisée au cours du temps est significativement supérieur pour les compostions selon l'invention (BBR + PVP + glycérol et BBR + PVP + PEG) en comparaison avec la berbérine seule à l'état cristallin. La solubilité de la BBR seule à l'état cristallin est de l'ordre de 35% tandis qu'elle est de l'ordre de 40% pour la composition 2 ci-dessus (BBR + PVP + PEG) et de l'ordre de 60 à 70% pour la composition 1 ci-dessus (BBR + PVP + glycérol). [0088] Ceci démontre l'intérêt d'une composition selon l'invention afin d'optimiser la so- lubilité de la berbérine et donc de favoriser la biodisponibilité de la berbérine, la berbérine comprenant au moins une phase amorphe. Test de solubilité 2: influence de polymères présents dans une composition selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant [0089] Deux polymères différents ont été testés pour formuler les deux compositions à extruder suivantes selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant : [0090] Composition 1: 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de polyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon K30, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0091] Composition 2 : 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. 16 [0092] Ces deux compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la berbérine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0093] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 2. Comme on peut le constater, le pourcentage de berbérine solubilisée au cours du temps est très significativement supérieur pour les compositions selon l'invention (BBR + PVP + glycérol et BBR + HPC + glycérol) en comparaison avec la berbérine seule à l'état cristallin. [0094] Ceci démontre que différents polymères peuvent être additionnés à une composition selon l'invention comprenant par ailleurs un agent plastifiant afin d'optimiser la solubilité de la berbérine comprenant au moins une phase amorphe et donc de favoriser la biodisponibilité de la berbérine. En outre, ceci démontre également tout l'intérêt d'associer le berbérine à un polymère et à un agent plastifiant puisque la solubilité de la berbérine peut alors atteindre 100%. Test de solubilité 3: influence de la proportion de l'agent plastifiant dans une com- position selon l'invention comprenant de la berbérine. un polymère et un agent plastifiant [0095] Trois proportions de glycérol en tant qu'agent plastifiant ont été testées pour formuler les trois compositions à extruder suivantes selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant: [0096] Composition 1: 50% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 0% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0097] Composition 2 : 50% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 45% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 5% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0098] Composition 3 : 50% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 40% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. [0099] Ces trois compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la berbérine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0100] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 3. Comme on peut le constater, le pourcentage de berbérine solubilisée au cours du temps est significativement supérieur pour les compositions selon l'invention (BBR + HPC + glycérol 0% et BBR + HPC + glycérol 5% et BBR + HPC + glycérol 10%) en comparaison avec la berbérine seule à l'état cristallin. [0101] A noter que la composition BBR + HPC + glycérol 0% permet de mettre en évidence que le seul ajout d'un polymère (en l'occurrence l'HPC dans le cas présent) permet 17 déjà d'optimiser la solubilité de la berbérine au cours du temps, l'ajout d'un agent plastifiant (en l'occurrence le glycérol dans le cas présent) permettant d'optimiser plus encore la solubilité de la berbérine au cours du temps puisqu'une solubilité de 100% peut être atteinte. [0102] Une comparaison des proportions en glycérol permet de constater que le glycérol 10% assure une solubilisation plus rapide de la berbérine au cours du temps durant les 30 premières minutes par rapport au glycérol 5%. [0103] Ceci démontre l'intérêt d'additionner une composition selon l'invention d'un agent plastifiant afin d'optimiser plus encore la solubilité de la berbérine et donc de favoriser plus encore la biodisponibilité de la berbérine comprenant au moins une phase amorphe. Ceci démontre également qu'une proportion plus élevée d'agent plastifiant dans une composition selon l'invention permet de solubiliser plus rapidement la berbérine du moins au départ, c'est-à-dire dans les 30 premières minutes du test de solubilité. Test de solubilité 4: influence de la proportion d'alcaloïde (berbérine) dans une composition selon l'invention comprenant de la berbérine. un polymère et un agent plastifiant [0104] Deux proportions différentes de berbérine ont été testés pour formuler les deux com- positions à extruder suivantes selon l'invention comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant : [0105] Composition 1: 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0106] Composition 2 : 50% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 40% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. [0107] Ces deux compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la berbérine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0108] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 4. Comme on peut à nouveau le constater, le pourcentage de berbérine (comprenant au moins une phase amorphe) solubilisée au cours du temps est très significativement supérieur pour les compositions selon l'invention (BBR + HPC + glycérol) en comparaison avec la berbérine seule à l'état cristallin. En ce qui concerne les proportions de berbérine (40 ou 50%), on peut constater que quelle que soit cette proportion, la solubilisation de la berbérine est totale (100%). Test de solubilité 5: stabilité au cours du temps de compositions selon l'invention comprenant de la berbérine. un polymère et un agent plastifiant 18 [0109] Deux compositions à extruder comprenant de la berbérine, un polymère et un agent plastifiant d'« âges » différents (To et T3,,,',) ont été testées. [0110] Ces compositions comprennent 40% en poids de berbérine (BBR) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. [0111] Ces deux compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la berbérine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0112] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 5. Comme on peut le constater, le pourcentage de berbérine (comprenant au moins une phase amorphe) solubilisée au cours du temps est identique, que la composition selon l'invention soit fraiche (To) ou que la composition selon l'invention soit « âgée » de 3 mois (T3,,,',). [0113] Exemple 3 : test d'homogénéité - homogénéité de la teneur en berbérine au sein de pellets obtenus après extrusion [0114] Afin de déterminer l'homogénéité de la teneur réelle en berbérine présente dans les extrudats obtenus selon le procédé suivant l'invention par rapport à la quantité de berbérine mise en oeuvre lors de l'extrusion à chaud, des pellets d'une taille de l'ordre de 2 mm (n = 3 à 5 par lots testés) de différentes compositions selon l'invention ont été solubilisés avant de quantifier la berbérine effectivement solubilisée. [0115] Pour ce faire, 1 à 3 mg d'extrudat ont été pesés puis solubilisé dans 1 à 2 ml de DMSO. La solution obtenue a alors été analysée par analyse HPLC après dilution dans la phase mobile (dilution 1/20 ou 1/50). Plus spécifiquement, le dosage a été réalisé à l'aide d'un appareillage HPLC Shimadzu selon les conditions reprises au tableau 2 ci-dessous pour définir le contenu expérimental de berbérine (% en poids) dans les pellets analysés. [0116] [Tableaux2] Colonne Nucleodur EC (100x4,6 mm; 5pm) (C18) MachereyNagel Phase mobile A : Eau-TFA0.1% ; B : Acetonitrile-TFA* 0.1%Isocratique: 70:30*TFA: trifluoroacetic acid Débit 0.8 ml/min Volume d'injection 20 pl Longueur d'onde 346 nm [0117] Les résultats obtenus sont présentés au tableau 3 ci-dessous. [01181 19 [Tableaux3] Formulation(% en poids) Contenu en glycérol (% en poids) Contenu BBR théorique (% en poids) Contenu BBR ex-périmental (% en poids) 50% HPC+ 40% BBR 10 40 35.9±1.8 40% HPC + 50% BBR 10 50 45.8±0.1 45% HPC + 50% BBR 5 50 40.3±1.6 50% HPC + 50% BBR 0 50 50.1±3.6 50% PVP + 40% BBR 10 40 34.6±4.4 [0119] Comme on peut le constater, les écart-types calculés pour les contenus expé- rimentaux dosés sont faibles, ce qui indiquent que selon les différents lots testés pour une composition donnée selon l'invention, la répartition de la berbérine est homogène parmi les différents pellets, c'est-à-dire au sein de l'extrudat obtenu. [0120] Exemple 4 : tests de stabilité au cours du temps d'une composition selon l'invention en termes de teneur en un alcaloïde de protoberbérine et en termes de taux de solubilisation de ce même alcaloïde de protoberbérine [0121] Un essai a été mené afin de déterminer la stabilité au cours du temps d'une com- position selon l'invention comprenant 50% en poids de berbérine (BBR), 40% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère et 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant, la composition étant obtenue selon le procédé de fabrication repris à l'exemple 1. Les compositions (échantillons) ont été conservés à température ambiante dans des flacons fermés et protégés de la lumière. [0122] A chaque temps d'analyse (TO, T+3mois, T+5mois et T+8mois), une étude de relargage de la berbérine ainsi qu'une analyse de la teneur en berbérine ont été réalisées. Pour chacune de ces analyses, il a été procédé comme suit : [0123] -Teneur : 1 à 3 mg d'extrudat a été solubilisé dans 1 mL de DMSO. La solution obtenue a été analysée par HPLC après dilution dans la phase mobile (dilution 1/20 ou 1/50) (voir exemple 3 pour l'analyse HPLC) ; [0124] -Test de solubilité (relargage) : 500 mg de pellets d'une composition selon l'invention (500 mg de pellets contiennent 250 mg de berbérine) et 250 mg de berbérine cristalline sous forme de poudre ont été mis en oeuvre pour l'étude de so- lubilité. Ces tests ont été réalisés avec un appareil à dissolution à palettes (voir exemple 2) dans les conditions mentionnées au tableau 4. [0125] [Tableaux4] Masse 500 mg d'extrudat ou 250 mg de berbérine Température 37°C Vitesse 50 rpm Milieu de dissolution 900 ml HC1 0,1 N [0126] Les résultats sont présentés aux figures 6 et 7. A la figure 6 qui illustre la teneur berbérine dans une composition selon que cette dernière est fraichement obtenue (TO), est âgée de 3 mois (T3M), est âgée de 5 mois (T5M) ou est âgée de 8 mois (T8M), on peut constater que la teneur en berbérine est quasiment constante au cours du temps. [0127] A la figure 7 qui illustre le taux de relargage de la berbérine au départ d'une com- position selon que cette dernière est fraichement obtenue (TO), est âgée de 3 mois (T3M), est âgée de 5 mois (T5M) ou est âgée de 8 mois (T8M), on peut constater que le relargage est quasiment identique pour chaque durée de vieillissement de la composition. [0128] Par ailleurs, avantageusement, cette figure illustre à nouveau qu'une composition selon l'invention sous forme d'un extrudat dans lequel l'alcaloïde (la berbérine) comprend au moins une première phase amorphe est significativement plus soluble que la berbérine cristalline sous forme de poudre. [0129] Exemple 5 : Analyse thermique par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) [0130] Une analyse par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) qui est bien connue de l'homme de métier permet de mesurer la différence d'échange de chaleur entre une référence et un produit étudié. Cette technique permet de déterminer les températures de fusion, les températures de cristallisation ou les températures de transitions de phase mais aussi les enthalpies de réaction. [0131] En particulier, une telle analyse permet d'obtenir des courbes où la présence d'un pic endothermique (absorption de la chaleur) montre la fusion de l'échantillon analysé. Un pic de fusion indique la présence d'une forme cristalline dans l'échantillon. Au contraire, lorsque le pic de fusion n'est pas présent, le matériel est à l'état amorphe. [0132] Une telle analyse thermique a été réalisée sur les compositions suivantes : 10 mg de berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre ; 10 mg d'une composition selon l'invention comprenant 50% en poids de berbérine (BBR) et 50% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère, la composition étant obtenue selon le procédé de fabrication repris à 21 l'exemple 1; 10 mg d'une composition selon l'invention comprenant 50% en poids de berbérine (BBR), 40% en poids de d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère et 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant, la composition étant obtenue selon le procédé de fabrication repris à l'exemple 1. [0133] L'analyse DSC a été réalisée selon le protocole repris au tableau 5 ci-dessous selon plusieurs segments. Plusieurs segments ont été réalisés afin d'évaporer l'eau résiduelle présente dans la berbérine à l'état cristallin sous forme de poudre ou dans les compositions selon l'invention. [0134] [Tableaux5] Segment T° initial (°C) T° finale (°C) Chauffage (°C/min) Temps de chauffe (min) 1 30 30 0 1 2 30 90 10 6 3 90 90 0 15 4 90 30 -10 6 5 30 30 0 1 6 30 165 10 13,5 7 165 165 0 1 [0135] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 8 qui illustre le segment n° 6 de 30 à 165°C avec une vitesse de chauffe de 10°C/min. Ce thermogramme permet de constater que les compositions selon l'invention comprenant un agent plastifiant et un polymère (courbe en trait plein) ou comprenant un polymère mais pas d'agent plastifiant (courbe pointillée) sont des compositions dans lesquelles la berbérine (l'alcaloïde de protoberbérine) comprend au moins une première phase amorphe. En effet, au contraire de la berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre (courbe à larges traits espacés), les courbes relatives aux compositions selon l'invention ne présentent pas de pic indiquant le passage d'une phase cristalline à une phase amorphe. [0136] Exemple 6 : biodisponibilité d'une composition selon l'invention chez le rat, en particulier d'une composition selon l'invention comprenant de la berbérine comme alcaloïde de protoberbérine [0137] Une étude in-vivo a été menée sur des rats d'un poids de 250 g (rat Sprague Dawley femelle). Trois groupes de 6 rats ont été constitué comme suit : contrôle : hydroxypropylcellulose (n=6) ; berbérine seule à l'état cristallin sous forme de poudre (n=6) ; 22 composition extrudée selon l'invention : 50% de berbérine + 40% de HPC + 10% de glycérol (pellets) (n=6). [0138] Pour les groupes 2 et 3, la berbérine a été administrée par voie orale aux rats à raison d'une dose comprise entre 50 et 500 mg/kg avant que ne soient réalisés des prélèvements sanguins à raison de 200-300pL via la veine caudale. Pour le groupe contrôle, l'hydroxypropylcellulose a été administrée par voie orale à une dose comprise entre 60 et 750 mg/kg. Les prélèvements sanguins ont été effectués selon les temps de prélèvement suivants : 0, 30, 60 et 90 min, 2, 4, 6, 8, 12 et 24h, les échantillons collectés étant récoltés dans des tubes héparinisés. Après mélange, les tubes héparinisés ont été centrifugés (3000 xg) pendant 15 minutes à 4°C. Ensuite, le plasma (surnageant) a été récupéré et conservé à -80°C jusqu'à analyse -LC-MS [0139] L'analyse HPLC réalisée afin de détecter la quantité de berbérine présente dans le plasma a permis de mettre en évidence qu'une quantité significativement plus élevée de berbérine et de ses métabolites est détectée dans les échantillons sanguins prélevés chez les rats du groupe 3 par rapport aux quantités de berbérine détectées dans les échantillons sanguins prélevés sur les souris du groupe 2. Ceci indique qu'une composition selon l'invention, comprenant un polymère et dans laquelle ledit alcaloïde de protoberbérine comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline, est caractérisée par une biodisponibilité augmentée, ceci en comparaison avec une composition de l'état de la technique comprenant de la berbérine uniquement à l'état cristallin sous forme de poudre. [0140] Exemple 7 : procédé de fabrication d'une composition selon l'invention sous forme d'un extrudat comprenant de la tétrahydropalmatine en tant qu'alcaloïde de protoberbérine [0141] Des compositions selon l'invention avec de la tétrahydropalmatine en tant qu'alcaloïde de protoberbérine (principe actif), telles que celles faisant l'objet de l'exemple 8 ci-dessous, ont été obtenues selon le procédé suivant faisant également l'objet de la présente invention : une étape de pré-mélange de tétrahydropalmatine à l'état cristallin sous forme de poudre et d'au moins un polymère ; une étape d'amenée dudit pré-mélange formé à l'étape a) pour alimenter un extrudeur de type Pharma 11 de Thermo-Fischer® ; une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit pré-mélange pour obtenir un mélange ; une étape d'extrusion à chaud dudit mélange obtenu à l'étape c) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat, l'étape d'extrusion à chaud étant réalisée à une vitesse de rotation d'une vis d'extrusion de 200 tours/minute et à une température comprise entre 40°C et 110°C; et 23 une étape de découpe, au niveau d'un pelletiseur, de l'extrudat obtenu à l'étape d) de telle sorte à obtenir des pellets dont la taille est de l'ordre de 2 à 3 mm. [0142] La température à laquelle est réalisée l'étape d'extrusion à chaud est déterminée par le type de constituants mis en oeuvre, en particulier selon le type d'alcaloïde de protoberbérine, de polymère et/ou d'agent plastifiant mis en oeuvre, ce que l'homme de métier est à même de déterminer. [0143] Exemple 8 : test de solubilité de la tétrahydropalmatine en tant qu'alcaloïde de protoberbérine au départ de compositions selon l'invention [0144] Différentes compositions, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l'exemple 7, ont été testées en termes de solubilité au cours du temps de l'alcaloïde de protoberbérine au départ des extrudats obtenus. La tétrahydropalmatine a été choisie comme alcaloïde de protoberbérine pour réaliser les tests de solubilité. Comme indiqué ci-dessus, les extrudats se présentent sous la forme de pellets dont la taille est de l'ordre de 2 à 3 mm. [0145] Les tests de solubilité ont tous été réalisés avec un appareil à dissolution à palettes à une température de 37°C sous agitation à 50 tours/minute dans 900 ml d'un milieu de dissolution H20. Ces tests de solubilité ont été menés selon les recommandations de la pharmacopée 07/2010:51701 (Recommendations on Dissolution Testing). Test de solubilité] : influence de la présence d'un polymère ou de la présence d'un polymère et d'un agent plastifiant sur la solubilité de la tétrahydropalmatine pour des compositions selon l'invention [0146] L'hydroxypropylcellulose a été utilisée en tant que polymère et le glycérol a été utilisé en tant qu'agent plastifiant pour formuler et comparer deux compositions à extruder selon l'invention. Les deux compositions suivantes à extruder ont été formulées : [0147] Composition 1: 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) à l'état cristallin sous forme de poudre + 50% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HP SSL, Nisso) en tant que polymère ; [0148] Composition 2 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) à l'état cristallin sous forme de poudre + 40% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. [0149] Après extrusion, ces deux compositions ont été comparées en termes de solubi- lisation de la tétrahydropalmatine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0150] Les résultats obtenus sont présentés à la figure 9. Comme on peut le constater, le pourcentage de tétrahydropalmatine solubilisée au cours du temps est significativement supérieur pour les compostions selon l'invention (THP + HPC et THP + HPC + 24 glycérol) en comparaison avec la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin. [0151] Ceci démontre l'intérêt d'une composition selon l'invention afin d'optimiser la so- lubilité de la tétrahydropalmatine et donc de favoriser la biodisponibilité de la tétrahydropalmatine. En effet, ces résultats montrent que : une composition selon l'invention sous forme d'un extrudat comprenant un polymère et un alcaloïde de protoberbérine présentant au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline permet d'augmenter significativement la solubilité de la tétrahydropalmatine et donc de favoriser la biodisponibilité de la tétrahydropalmatine ; un ajout d'un agent plastifiant (en l'occurrence le glycérol) permet d'augmenter plus encore la solubilité de la tétrahydropalmatine et donc de favoriser plus encore la biodisponibilité de la tétrahydropalmatine. Test de solubilité 2: influence du type d'agent plastifiant sur la solubilité de la tétrahydropalmatine pour des compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine. un polymère et un agent plastifiant [0152] Différents agents plastifiants ont été testés dans des compositions selon l'invention, à savoir le glycérol, le polyéthylène glycol (PEG) et le citrate de triéthyle (TEC), selon que la composition selon l'invention comprend de l'hydroxypropylcellulose (HPC) ou du polyvinylpyrrolidone (PVP) en tant que polymère. [0153] Les compositions suivantes à extruder ont été formulées : [0154] Composition 1: 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0155] Composition 2 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de polyéthylène glycol (PEG - PEG 6000, VWR) en tant qu'agent plastifiant ; [0156] Composition 3 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de citrate de triéthyle (TEC - SIGMA) en tant qu'agent plastifiant ; [0157] Composition 4 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids de po- lyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon 30, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0158] Composition 5 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids de po- lyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon 30, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de polyéthylène glycol (PEG - 6000, VWR) en tant qu'agent plastifiant ; [0159] Composition 6 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids de po- lyvinylpyrrolidone (PVP - Kollidon 30, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de citrate de triéthyle (TEC - SIGMA) en tant qu'agent plastifiant. [0160] Après extrusion, ces compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la tétrahydropalmatine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0161] Les résultats sont présentés aux figures 10 et 11 selon que le polymère utilisé est l'hydroxypropylcellulose (HPC) ou du polyvinylpyrrolidone (PVP). Comme on peut le constater, quel que soit le polymère utilisé (HPC ou PVP) et quel que soit le type d'agent plastifiant utilisé (glycérol ou PEG ou TEC), une solubilité significativement supérieure de la tétrahydropalmatine pour les compositions selon l'invention dans lesquelles la tétrahydropalmatine comprend au moins une phase amorphe est observée en comparaison avec la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin. Test de solubilité 3: influence du type de polymère sur la solubilité de la tétrahydropalmatine pour des compositions selon l'invention comprenant de la tétrahydropalmatine. un polymère et un agent plastifiant [0162] Deux polymères différents ont été testés dans des compositions selon l'invention, à savoir l'hydroxypropylcellulose (HPC) et le polyvinylpyrrolidone (PVP). [0163] Les compositions suivantes à extruder ont été formulées : [0164] Composition 1: 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids d'hydroxypropylcellulose (HPC - HPC SSL, Nisso) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant ; [0165] Composition 2 : 50% en poids de tétrahydropalmatine (THP) + 40% en poids de po- lyvinylpyrrolidone (PVP 30, BASF) en tant que polymère + 10% en poids de glycérol (Roth) en tant qu'agent plastifiant. [0166] Après extrusion, ces compositions ont été comparées en termes de solubilisation de la tétrahydropalmatine au cours du temps selon le test de solubilité mentionné plus haut, de la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin sous forme de poudre étant également testée (contrôle). [0167] Les résultats sont présentés à la figure 12. Comme on peut le conster, quel que soit le polymère utilisé (HPC ou PVP), une solubilité significativement supérieure de la tétrahydropalmatine pour les compositions selon l'invention dans lesquelles la tétrahydropalmatine comprend au moins une phase amorphe est observée en comparaison avec la tétrahydropalmatine seule à l'état cristallin [0168] Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées. 26 [Revendication 11 [Revendication 21 [Revendication 31