FR 3052452 A1 20171215 FR 1655392 A 20160610 NOUVEAUX DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINYLE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT LES LABORATOIRES SERVIER 35, rue de Verdun 92284 SURESNES Cedex France VERNALIS (R&D) Limited 100 Berkshire Place Wharfedale Road Winnersh, Berkshire RG41 5RD Royaume-Uni INVENTEURS : Andrâs KOTSCHY Csaba WÉBER Attila VASAS Balàzs MOLNÀR Àrpâd KISS Alba MACIAS James MURRAY Elodie LEWCOWICZ Olivier GENESTE Maïa CHANRION Didier DEMARLES 206582 3052452 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridinyle, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de l'oncologie. L'ubiquitination est un procédé contrôlant des fonctions cellulaires essentielles telles que le renouvellement des protéines et l'homéostasie, la localisation et l'activation des protéines. L'ubiquitine est un polypeptide de 76 acides aminés qui est lié de manière covalente à des substrats de protéines modifiés de manière post-translationnelle via une liaison isopeptidique. Les enzymes de déubiquination (DUB) sont en majeure partie des protéases de cystéine qui clivent la liaison ubiquitine-ubiquitine ou la liaison ubiquitine-protéine au niveau de la glycine Cter de l'ubiquitine. Environ 100 DUB régulent les milliers de protéines ubiquitinées et certaines redondances de régulation de substrats de déubiquitinase sont donc observées. Le dérèglement des DUB a été associé à diverses maladies telles que des maladies neurodégénératives et infectieuses (Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17) et des tumeurs malignes humaines (Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966). En conséquence, une surexpression des DUB ou une augmentation de leur activité a été associée à de nombreux types de cancers (Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269) et un pronostic sombre. La protéase 7 spécifique à l'ubiquitine (USP7), également connue sous le nom de protéase spécifique à l'ubiquitine associée au virus de l'herpès (HAUSP), appartient à la famille déubiquitinante. L'USP7 a été rapportée comme stabilisant de nombreux oncogènes impliqués dans la survie et les proliférations via la progression du cycle cellulaire, l'apoptose, la réparation de l'ADN, la réplication de l'ADN et la régulation des facteurs épigénétiques (Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68). Par ailleurs, l'USP7 s'est avérée réguler la réponse immunitaire via l'inflammation et la modulation de Treg (Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27 ; Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623). L'USP7 a également été impliquée dans d'autres états pathologiques tels que le trouble neurodéveloppemental (Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969) et l'infection virale (Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732). 3052452 - 2 - La surexpression de l'USP7 a été associée aux derniers stades de cancers et à des diagnostics sombres en matière de cancer du poumon, de neuroblastome, de myélome, de cancers de la prostate, du côlon et du sein. Bien que certains inhibiteurs aient été publiés dans la littérature, la plupart d'entre eux n'étaient pas sélectifs, et aucun inhibiteur d'USP7 5 n'a jusqu'ici fait son apparition dans le domaine clinique (Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). Il existe, par conséquent, un besoin thérapeutique en composés qui inhibent l'activité de la protéine USP7. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés proapoptotiques et/ou anti-prolifératives permettant de les utiliser dans les pathologies 10 impliquant un défaut d'apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies du système immunitaire et auto-immunes. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : W - C 0 H (R2)n R3 (I) O Ri dans lesquels : 15 - Ri représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -C(0)-R8, un groupe -C(0)-0R8, 20 - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, O - W représente le groupe , dans lequel : ^ A représente un cycle hétéroaryle, 3052452 - 3 - - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe 5 -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe oxo, un groupe un groupe -Cyl-R7, un groupe -Cyi -0R7, ou un groupe -Y1-NR6-C(0)-R7, - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyano, ou un groupe -hydroxy(alkyle en C1- 10 C6), - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe Y2-Si[alkyle en C1-C4]3, - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe -Y2-Cy2, 15 - Y1 et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupe alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, - Cyi et Cy2 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un 20 groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupe phényle, naphtyle ou indanyle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé composé de 5 à 10 chaînons de cycle, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et 25 contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - par "cycloalkyle", on entend tout groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique condensé, contenant de 3 à 7 chaînons de cycle, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé non aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes 30 sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 3052452 - 4 - les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", -Yi-S(0),,-R', oxo 5 (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)- NR'R", -Y1-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 10 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en C1-C6)(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe phényle, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant 15 un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un nombre entier égal à 0, 1 et 2, 20 leurs énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, 25 l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. 3052452 - 5 - Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Parmi les groupes hétéroaryle, on peut citer, à titre non limitatif, pyrrolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridinyle, 5 pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyridinonyle, indolyle, dihydroindolyle, dihydroisoindolyle, indazolyle, dihydrocyclopentathiényle, benzothiényle, tétrahydrobenzothiényle, benzofuranyle, imidazopyridinyle, benzotriazolyle, benzodioxolyle, dihydrobenzodioxinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, 10 dihydrothiénodioxinyle, quinazolinonyle, pyrrolopyridazinyle, dihydropyrrolizinyle, tétrahydroindolizinyle, etc. Parmi les groupes cycloalkyle, on peut citer, à titre non limitatif, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Parmi les groupes hétérocycloalkyle, on peut citer, à titre non limitatif, pyrrolidinyle, 15 tétrahydropyranyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente de manière avantageuse le groupe dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I). Plus particulièrement, x N représente 20 . z -(z z Plus particulièrement, NJ NJ o rn z z' kr) 3052452 7 De manière avantageuse, représente Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente de manière avantageuse le groupe dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I). 5 Plus particulièrement, représente R1 représente de manière avantageuse un groupe phényle. De manière avantageuse, les composés de formule (I) présentent une configuration trans comme suit : W-CH2 0 H (R2)n R» 3 O 10 ou 3052452 8 OH (RA W-C NR3 )1,',,. O Ri Mieux, les composés de formule (I) présentent une configuration trans comme suit : W- C OH (R2)n R3 1l','. O R1 De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. 5 Dans un certain mode de réalisation préféré de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe -CH2-CH(CH3)2, un groupe -CH2-CF3, un groupe -C(0)-CH3, un groupe -C(0)-CH(CH3)2, un groupe -C(0)-CH2-C(CH3)3 ou un groupe -C(0)-OC(CH3)3. Dans les composés préférés de l'invention, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe 10 alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -Yi-Cyl, un groupe -Cyl-R7 ou un groupe -Cyi-ORS. De manière avantageuse, Cyi représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe 15 thiényle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyridinonyle, un groupe benzodioxolyle, un groupe dihydrobenzodioxinyle, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle ou un groupe pipéridinyle. 3052452 - 9 - De manière avantageuse, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'iode, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe -CH2-OH. Dans les composés préférés de l'invention, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -(CH2)2-Si(CH3)3. 5 R7 représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -CH2- Cy2. De préférence, Cy2 représente un groupe phényle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer, : - le (3S,4S)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxothiéno[2,3-d]pyrimidin-3(411)- 10 yl)méthyl]pipéridin-l-yllcarbony1)-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tent-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[4-oxo-7-(pyridin-2-y1)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 4pyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-l-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tent-butyle ; - le (3R,4R)-4- [(4-hydroxy-4- { [7-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-l-y1) carbony11-3-phénylpipéridine-l- carboxylate de tent-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4- { [1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl] méthyl}pipéridin-l-Acarbony11-3-phénylpipéridine-l- carboxylate de tert-butyle ; 20 - le (3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-3-yl]méthy11-4-hydroxypipéridin-l-yl) carbony11-3-phénylpipéridine-l- carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-4-oxo-1, 4-dihydro-5Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]méthy1}-4-hydroxypipéridin-1-y1) carbonyll-3- 25 phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-1-phény1-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; 3052452 -10- - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- y1)méthyl]-7-(pyridin-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(2,2,2-trifluoroéthyDpipéridin-4- ylicarbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-ci] pyrimidin-4-one ; 5 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyll-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- 10 yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthy11-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yOméthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; 15 - la 7-(3-chlorophény1)-34(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyll-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1- { [(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll -4-hydroxypipéridin-4- 20 yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- y1)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; 25 - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-Pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R) -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy11-3,7-dihydro-4H-prTolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-(2-méthylpropy1)-3-phénylpipéridin-4- 30 ylicarbonyllpipéridin-4-Améthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin- 4-one ; 3052452 - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-54(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-1, 5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1- {[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4-hydroxypipéridin-4- 5 yl)méthy1]-7-(4-fluorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5Hpyrazolo [3,4-4pyrimidin-5-yl]méthyllpipéridin-l-ypcarbonyl]-1,1-diméthyl-3- phénylpipéridinium ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(2-méthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4- 10 yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin- 4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 34(1- { [(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4- 15 yl)méthy1]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-(3-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-(4-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(1- { [(3R,4R)-1-(2,2-diméthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll -4- hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-diméthylbutanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- 25 one ; L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il est utilisé, comme composé de départ, le composé de formule (II) : 3052452 -12- 0 (R2)n H (4) dans lequel R2 et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : H 0 Rl 5 dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et R3' représente un groupe -C(0)-0R8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) : o Rç 3 ' (IV) O Ri dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, 10 composé de formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (V) : O Z(R2)n (V) 3052452 - 13 - dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : (VI) 5 dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I-a), un cas particulier des composés de formule (I) : OH (R-2)n W-C H2`\ NR31 O dans lequel R1, R2, R3', n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (Va) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une réaction 10 éliminant le groupe R3', pour obtenir le composé de formule (I-b), un cas particulier des composés de formule (I) : °H (RA W C - 2 dans lequel R1, R2, n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (I/b) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une réaction 15 de couplage avec le composé de formule R3"-Cl dans lequel R3" représente un groupe 3052452 -14- alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupe -C(0)-R8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I-c), un cas particulier des composés de formule (I) : W-C H OH (RA N21311 O R1 dans lequel R1, R2, R3", n et W sont tels que définis précédemment, ces composés de formules (I/a) à (I/c), qui constituent la totalité des composés de formule (I), pouvant ensuite être purifiés selon une technique de séparation classique, puis convertis, si cela est souhaité, en leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et optionnellement séparés en leurs isomères selon une 10 technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 15 Les composés de formules (II), (III), (VI) et R3"-Cl sont soit disponibles dans le commerce soit peuvent être obtenus par l'homme du métier en utilisant des réactions chimiques classiques décrites dans la littérature. Des études pharmacologiques des composés de l'invention ont montré des propriétés proapoptotiques et/ou anti-prolifératives. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans 20 les cellules cancéreuses présente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies du système immunitaire et auto-immunes. 3052452 -15- Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, à titre non limitatif, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies 5 malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers résistants à une chimiothérapie, à une thérapie ciblée ou à une radiothérapie. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant 10 au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per-ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, notamment les comprimés 15 simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et 20 s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé de formule (I) avec des agents anticancéreux sélectionnés parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs d'interactions protéine-protéine, les immunomodulateurs, les 25 inhibiteurs de la E3-ligase, la thérapie avec des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement du cancer. 3052452 - 16 - La combinaison d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou successivement. La voie d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. Les composés de la combinaison 5 peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes actifs sont mélangés. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. 10 Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière. Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans plus de purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et 15 utilisés sans plus de séchage. La chromatographie éclair a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSep®Rf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. 20 Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®. Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide HANBON NP7000 avec une colonne Gemini-NX° 5 uM C18, 3052452 -17- 250 mm x 50 mm d.i., à un débit de 99,9 ml min-1 avec détection UV par barrette diode (210 nm à 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : les composés de la présente invention ont été caractérisés par 5 chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un Agilent HP1200 avec un Agilent 6140 quadrupole CL/SM, fonctionnant en mode positif ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution à 1 mM dans l'ACN ou dans le 10 mélange THF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 Les analyses CL-SM ont été réalisées sur deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 um, C18, 50 mm x 3,00 mm d.i. à 23 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium à 5 mM (solvant A) et de 15 l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 !am, 50 mm x 4,6 mm d.i. à 40 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans l'acétonitrile (solvant B) avec un 20 gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1H ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Les données RMN 1H sont sous la forme de valeurs de delta, 25 données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), sept (septuplet), m (multiplet), s large (singulet large), d large (doublet large), t large (triplet large), q large (quadruplet large), m large (multiplet large), s très 30 large (singulet très large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de 3052452 -18- triplets), dq (doublet de quadruplets), ddd (doublet de doublet de doublets), dm (doublet de multiplets), tm (triplet de multiplets), qm (quadruplet de multiplets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agilent 6850 et un 5 spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne 15 m x 0,25 mm avec un revêtement 0,25 ?am HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les spectrométries de masse à haute résolution (SMHR) ont été déterminées sur un Shimadzu IT-TOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +1-, tension 10 d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom 15 abs. absolu aq. aqueux Ar argon AtaPhos*PdC12 bis(di-tent-buty1(4-diméthylaminophényl)phosphine) dichloropalladium(II) 20 Boc tert-butoxycarbonyle cc. concentré DCM dichlorométhane DEE éther diéthylique DIPO oxyde de diisopropyle 25 disp. dispersion DMEDA N,N-diméthyléthylènediamine 3052452 -19- DMF diméthylformamide EDC.HC1 chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropy1)-N- éthylcarbodiimide EEO éthanoate d'éthyle 5 éq. équivalent iPr2NH isopropylamine CL chromatographie liquide LDA diisopropylamide de lithium MeCN acétonitrile 10 MSM méthylsulfinylméthane MTBE éther de méthyle et de tent-butyle PDO p-dioxane Pd2(dba)3 tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium t.a. température ambiante 15 sat. saturé TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofurane Procédure générale 1 Étape 1 : 20 On a ajouté de l'hydrure de sodium (720 mg, disp. à 60 % dans de l'huile minérale, 18 mmol, 1,5 éq.) à une solution agitée de 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (Préparation Rla ; 1,84 g, 12 mmol, 1 éq.) dans du DMF abs. (15 ml), et agité pendant 10 minutes à t.a. sous Ar. On a ajouté de l'agent alkylant (13,18 mmol) au mélange réactionnel et agité pendant 1-6 heures à t.a. Le mélange a été versé dans de l'eau (150 ml), puis il a été 25 extrait avec de l'EEO (3x150 ml). La phase organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, séchée sur MgSO4 et évaporée. Étape 2 : Une partie de ce résidu (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 3052452 -20- 13,62 mmol, 10 éq.) ont été agités dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-36 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HC1 aq. 1 N. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Procédure générale 2 5 Étape 1 : La Préparation Rla (460 mg, 3 mmol, 1 éq.), de l'hétéroaryle/aryle-acide boronique (7,5 mmol) et de l'acétate de cuivre(II) (817 mg, 4,5 mmol) ont été agités dans de la pyridine (10 ml) à 50-60 °C pendant 16-72 heures. Traitement 1 : 10 Le mélange a été évaporé à travers de Celite, purifié par chromatographie éclair (heptane- EEO, gradient). Traitement 2 : Le mélange a été filtré, le filtrat résultant a été purifié par CL préparative (sur colonne C18 Gemini-NX 51am, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 15 Étape 2 : Le composé résultant (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol, 10 éq.) ont été agités dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-24 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HC1 aq. 1 N. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. 20 Procédure générale 3 Étape 1 : La Préparation Rlb (746 mg, 5 mmol, 1 éq.), de l'iodure d'hétéroaryle/aryle (10 mmol), du CuI (286 mg, 1,5 mmol, 0,3 éq.), du R,R-diaminocyclohexane (171 mg, 1,5 mmol, 0,3 éq.), du K3PO4 anhydre (4,24 g, 20 mmol, 4 éq.) ont été agités dans du diglyme (15 ml) 25 pendant 6-16 heures à 120 °C sous atmosphère de N2. 3052452 -21- Traitement 1 : Une fois la réaction terminée, le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) (ou. 25% de NH3 aq.) et refroidi jusqu'à la t.a. Le mélange a été filtré et lavé avec de l'eau (3x30 ml), une solution de NH3 aq. (40 ml, 25%), de l'eau (3x50 ml), de l'heptane (50, puis 30 ml), 5 séché sous vide. Traitement2 : Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite, puis purifié par chromatographie éclair (heptane:EEO, gradient). Étape 2 : 10 La 4-méthoxy-7-aryl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine correspondante (61,3 mmol, 1 éq.), une solution aqueuse de HC1 cc. (10 ml, -12,2 M, 122,5 mmol, 2 éq.) et du PDO (70 ml) ont été agités à 100 °C pendant 0,5-2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé. La suspension formée a été filtrée et le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché. 15 Procédure générale 4 Étape 1 : La Préparation Rla (154 mg, 1 mmol, 1 éq.), du diazodicarboxylate de di-tert-butyle (690 mg, 3 mmol, 3 éq.), de la triphénylphosphine (786 mg, 3 mmol, 3 éq.) et un alcool correspondant (3 mmol, 3 éq.) ont été agités dans du toluène abs. (10 ml) sous atmosphère 20 d'Ar à 50 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé, repris dans du THF et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Étape 2 : Une partie de ce résidu (4-chloro-7-ary1alkyl-pyrrolo[2,3-4pyrimidine) (1,36 mmol) et de 25 l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol) ont été agités dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-24 heures. Le mélange réactionnel a été 3052452 -22- neutralisé avec une solution de HC1 aq. 1 N. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Procédure générale 5 De la 7-arylialky1-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (1 mmol), du composé époxyde de 5 la Préparation Mc (400,5 mg, 1 mmol, 1 éq.) et du K2CO3 (276,4 mg, 2 mmol, 2 éq.) ont été agités dans du DMF (5 ml) à 75 °C pendant 2-8 heures. Traitement 1 : Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau, et séché. 10 Traitement 2 : Le mélange réactionnel a été filtré, le solide a été lavé avec du DMF. Le filtrat résultant a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Procédure générale 6 15 Le composé obtenu dans la Procédure générale 5 (- 1 mmol) a été agité dans une solution de HCl aq. (1 N, 10 ml, 10 mmol, 10 éq.) et du PDO (5 ml) pendant 1-3 heures à 75 °C. Traitement 1 : Le mélange a été refroidi jusqu'à environ 0-5 °C avec un bain de glace et le précipité blanc a été recueilli par filtration, séché sous vide (sel de HC1 résultant). 20 Traitement2 : Le mélange a été totalement évaporé, et a été utilisé à l'étape suivante (sel de HC1 résultant). Traitement3 : Le mélange a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 25 NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient, base libre résultante). 3052452 - 23 - Procédure générale 7 Le composé obtenu dans la Procédure générale 6 (1 mmol, 1 éq.), de l'alkyl-X (1 mmol, 1 éq.) et du K2CO3 (483 mg, 3,5 mmol, 3,5 éq.) ont été agités dans du DMF (10 ml) à t.a. pendant 4-16 heures. 5 Traitement1 : Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau. Le précipité résultant a été récueilli par filtration, lavé à l'eau, et séché. Traitement2 : Le mélange a été filtré et le filtrat a été injecté dans une CL préparative (sur colonne C-18 10 Gemini-NX NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Procédure générale 8 Le composé obtenu dans la Procédure générale 6 (2,7 mmol), de l'EDC.HC1 (1,183 g, 6,172 mmol) et un acide carboxylique correspondant (2,7 mmol) ont été agités dans de la pyridine (25 ml) à t.a. pendant 16 heures. 15 Traitement 1 : Le mélange réactionnel a été évaporé, le résidu a été repris dans du DMF et injecté dans une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51,bm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM- MeCN, gradient). Traitement2 : 20 Le mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été trituré avec de l'eau. Le solide résultant a été recueilli par filtration. Préparation Rlb : 4-méthoxy-7H-pyrrolo[2,3-dj pyrimidine La Préparation Rla (100 g, 0,651 mol, 1 éq.), du NaOH (31,26 g, 0,781 mol, 1,2 éq.) et du Me0H (400 ml) ont été agités à 90 °C pendant 24 heures. Le mélange a été inactivé 3052452 -24- avec de l'eau (1200 ml) et refroidi jusqu'à la t.a. avec un bain de glace. Le mélange a été agité pendant 30 minutes, et filtré à travers un filtre de verre. Le précipité a été lavé à l'eau (3x100 ml) puis séché et la Préparation Rlb est obtenue sous forme d'un solide blanc. SMHR calculé pour C7H7N30 : 149,0589 ; trouvé 150,0667 [forme (M+H)+]. 5 R1VIN (400 MHz, MSM-d6) : 8 = 12,02 (s très large, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,02 (s, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 ppm 162,6, 152,9, 150,8, 124,6, 104,8, 98,3, 53,7. Préparation Rie : (3R,4R)-4-(2-oxa-6-azaspiro[2,5]octane-6-carbony1) -3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tent-butyle 10 Étape 1 : (3R,4R)-4-(4-oxopipéridine-l-carbony1)-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle De l'hydrate de chlorhydrate de 4-pipéridone (0,969 g, 6,3 mmol), de l'EDC.HC1 (3,623 g, 18,9 mmol) et de l'acide (3R,4R)-1-tert-butoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4 - carboxylique (1,928 g, 6,3 mmol) ont été dissous dans de la pyridine (10 mL) et agités à 15 t.a. pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite, purifié par chromatographie éclair (DCM:MeOH, gradient) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C22H3oN204 : 386,2206 ; trouvé 409,2093 [forme (M+Na)+]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : 8 = 1,42 (s, 9 H), 4,14-1,50 (m, 16 H), 7,32-7,15 (m, 5 H). Étape 2 : Préparation Rlc 20 Du (3R,4R)-4-(4-oxopipéridine-l-carbony1)-3-phénylpipér idine-l-carboxylate) de tert- butyle (60 g, 155 mmol 1 éq.) et de l'iodure de triméthylsulfoxonium (85,41 g, 388 mmol, 2,5 éq.) ont été chargés dans un ballon à fond rond et dissous/mis en suspension dans du MeCN (150 ml) et du MTBE (150 ml). Du NaOH (15,5 g, 388 mmol, 2,5 éq.) a été dissous dans de l'eau (21,6 ml) (solution à -40%). On a ajouté la solution de NaOH aq. au mélange 25 et agité à 60 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi jusqu'à la t.a., filtré au travers d'une couche de Celite, le gâteau de filtration a été lavé avec du MTBE (2 x 60 ml). On a ajouté de l'eau (150 ml) à la phase organique et les phases ont été séparées après extraction. La phase aq. a été extraite avec du MTBE supplémentaire (2 x 60 ml). Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, et évaporées après 3052452 -25- filtration pour donner la Préparation Rte sous forme d'une mousse solide beige. SMHR calculé pour C23H32N204 : 400,2362 ; trouvé 423,2247 [forme (M+Na)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 = 1,41 (s, 9 H), 1,79-0,86 (m, 6 H), 2,61-2,51 (m, 2 H), 4,16-2,73 (m, 10 H), 7,33-7,18 (m, 5 H). 5 Préparation R2b : 7-(pyridin-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimid in-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- iodopyridine comme réactifs, la Préparation R2b a été obtenue. SMHR calculé pour Ci iH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0774 [forme (M+H)+]. RMN 111 (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 10 8,06 (s large, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 171,2. Préparation R2c : 7-(4-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- 15 iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2c a été obtenue. SMHR calculé pour CoHi iN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0929 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,04 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,8, 158,8, 147,3, 144,4, 130,9, 126,1, 124,4, 20 114,8, 109,4, 103,1, 55,9. Préparation R2e : 7-(4-11uoro-3-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-fluoro-4- iodo-2-méthoxybenzène comme réactifs, la Préparation R2e a été obtenue. SMHR calculé 25 pour Ci3H10N302F : 259,0757 ; trouvé 260,0818 [forme (M+1-1)+]- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,1 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,27 (ddd, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,7, 124,5, 117, 116,5, 111, 103,4, 56,8. 3052452 -26- Préparation R2g : 7-méthy1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidirv-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et d'iodométhane comme agent alkylant, la Préparation R2g a été obtenue. SMHR calculé pour C7H7N30 : 149,0589 ; trouvé 150,0668 [forme (M+H)+]. 5 RMN (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 11,85 (s large, 1 H), 7,88 (s large, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 3,70 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8. Préparation R2h : 7-éthy1-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et d'iodoéthane 10 comme réactifs, la Préparation R2h a été obtenue. SMHR calculé pour C8H9N30 : 163,0746 ; trouvé 164,0823 [forme (M+H)+]. RMN111 (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 11,38 (s large, 1 H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3 H). Préparation R2i : 7-(prop-2-yn-1-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rlb (au lieu de la Préparation Rla) et de 3-bromoprop-1-yne comme réactifs (sans l'étape d'hydrolyse), le produit de méthoxypyrimidine brut (400 mg, 2,3 mmol) a été dissous dans du PDO (4 ml) et l'on a ajouté une solution de HC1 aqueuse (37 %, 0,18 ml). Le mélange a été chauffé pendant 100 °C pendant 30 minutes dans un tube Schlenk. Après refroidissement, on a 20 ajouté du DIPO (4 ml) au mélange réactionnel et le précipité résultant a été recueilli par filtration et séché pour donner la Préparation R2i. SMHR calculé pour C9H7N30 : 173,0589 ; trouvé 174,0665 [forme (M+H)+]. RMN1F1 (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 11,98 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 4,98 (d, 2 H), 3,42 (t, 1 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 158,6, 147,3, 144,3, 123,6, 102,5, 79,4, 76, 34,1. 3052452 -27- Préparation R2 i : 7-cyclopropy1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla, et d'acide cyclopropylboronique comme réactifs, la Préparation R2j a été obtenue. SMHR calculé pour C9H9N30 : 175,0746 ; trouvé 176,0819 [forme (M+H)+]. 5 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,88 (s large, 1 H), 7,89 (s large, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 1,06-0,92 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,7, 148,9, 143,8, 123,4, 108,8, 101,6, 27,5, 6,6. Préparation R2k : 7-(buta-2,3-dién- 1 -y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rlb (au lieu de la Préparation Rla) et de 4-bromobuta-1,2-diène comme réactifs (sans l'étape d'hydrolyse), le produit de méthoxypyrimidine brut (300 mg, 1,65 mmol) a été dissous dans du PDO (4 ml) et une solution de HC1 aq. (37 %, 0,18 ml) a été ajoutée. Le mélange a été chauffé à 100 °C pendant 30 minutes dans un tube Schlenk. Après refroidissement, le mélange 15 réactionnel a été évaporé pour donner la Préparation R2k. SMHR calculé pour C10H9N30 : 187,0745 ; trouvé 188,0821 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,91 (s large, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 4,87 (m, 2 H), 4,73 (m, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 208,3, 158,7, 147,4, 143,9, 123,9, 108,2, 102,1, 20 88,3, 78,1, 43. Préparation R21 : 7-(cyclopropylméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de cyclopropylméthyle comme réactifs, la Préparation R21 a été obtenue. SMHR calculé pour C101-111N30 : 189,0902 ; trouvé 190,0980 [forme (M+H)+]. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,84 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 3,97 (d, 2 H), 1,21 (m, 1 H), 0,52-0,35 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,7, 147,3, 143,7, 124, 108,1, 101,7, 49, 12,3, 4,07. 3052452 -28- Préparation R2m : 7-(2-méthylpropy1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-4-on e En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 1-bromo2-méthylpropane comme réactifs, la Préparation R2m a été obtenue. SMHR calculé pour C10Hi3N30 : 191,1059 ; trouvé 192,1132 [forme (M+11)+]- 5 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 3,92 (d, 2 H), 2,1 (sept., 1 H), 0,82 (d, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,8, 147,7, 143,7, 124,5, 108, 101,6, 52, 29,6, 20,2. Préparation R2n : 9-méthy1-3H-pyrimido[4,5-b]indol-4-one 10 La Préparation Rlb (500 mg, 3,06 mmol) et du 2,5-diméthoxytétrahydrofurane (810 mg, 6,13 mmol, d= 1,02, 795 ul) dans 5 ml de 1,4-dioxane ont été chauffés jusqu'à 100 °C pendant 102 heures, puis l'on a ajouté 5m1 de HC1 1N. L'ensemble a été dissous dans du DMF et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R2n. SMHR calculé pour 15 Ci iH9N30 : 199,0746 ; trouvé 200,0827 [forme (M+1-1)+]. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) S ppm 12,33 (s large, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,63 (dm, 1 H), 7,41 (ddd, 1 H), 7,29 (td, 1 H), 3,86 (s, 3 H) RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 158,5, 153,5, 148,1, 137, 124,6, 122, 121,8, 121, 110,7, 100,1, 28,5 20 Préparation R2o : 7-(cyclobutylméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de (bromométhyl)cyclobutane comme réactifs, la Préparation R2o a été obtenue. SMHR calculé pour Ci 1Hi3N30 : 203,1059 ; trouvé 204,1134 [forme RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 25 6,43 (d, 1 H), 4,13 (d, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,92/1,74 (m+m, 4 H), 1,82 (m, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 143,7, 124,2, 101,7, 49,6, 36, 25,6, 18. 3052452 -29- Préparation R2p : 7- [2-(d iméthylam ino)éthyl] -3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromhydrate de 2-bromo-N,N-diméthyléthylamine comme réactifs, la Préparation R2p a 5 été obtenue. SMHR calculé pour C1oH14N40 : 206,1168 ; trouvé 207,1242 [forme (M+H)+]. RMN 111 (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,88 (d large, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 4,19 (t, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 2,16 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,5, 143,7, 124,4, 108,1, 101,7, 59,2, 10 45,5, 42,6. Préparation R2q : 7-phény1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2q a été obtenue. SMHR calculé pour C12H9N30 : 211,0746 ; trouvé 212,083 [forme (M-F-H)+i - 15 RMN 1F1 (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 137,8, 129,7, 127,4, 124,6, 124,1, 109,8, 103,6. Préparation R2s : 7-(pyrimidin-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 20 La Préparation Rlb (300 mg, 2,011 mmol, 1 éq.), de la 2-chloropyrimidine (2,413 mmol, 1,2 éq.) et du K2CO3 anhydre (417 mg, 3,017 mmol, 1,5 éq.) ont été chauffés dans du DMF (10 ml) à 150 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été filtré et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, gradient) pour donner de la 4-méthoxy-7-pyrimidin-2-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 25 Ensuite, le produit obtenu (0,633 mmol, 1 éq.), une solution de HCl aqueuse à 1M (3 ml) et du PDO (60 ml) ont été agités à 100 °C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, le mélange a été évaporé et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, gradient) pour donner la Préparation R2cj. SMHR calculé pour C1oH7N50 : 213,0651 ; trouvé 214,0735 [forme (M+H)+]. 3052452 -30- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,19 (s large, 1 H), 8,94 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 159,7, 158,7, 156, 148,1, 145,2, 123,3, 120,1, 111,4, 104,5. 5 Préparation R2t : 6,8-diméthylpyrimido[5,4-Mindolizin-4(31/)-one La Préparation Rlb (1,74 g, 11,67 mmol) a été dissoute dans du DMF (80 ml) et refroidie jusqu'à 0 °C. On a lentement ajouté de l'hydrure de sodium (disp. à 60 %, 1,87 g, 46,67 mmol) et la solution a été agitée pendant 30 minutes à 0 °C. On a ajouté de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique (2,11 g, 18,67 mmol) au mélange réactionnel et l'a laissé se 10 réchauffer jusqu'à la t.a. et agité pendant 20 heures. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et l'a extrait avec du DCM (4 x 50 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées sur MgSO4 et évaporées. Une partie du composé N-amino résultant (300 mg, 1,83 mmol) et de l'acétylacétone (206 201 mg 2,01 mmol) ont été dissous dans 5 ml d'acide acétique et chauffés jusqu'à 15 120 °C pendant 2 heures et 30 minutes, puis l'on a ajouté du TFA (5 ml). On a chauffé l'ensemble à 120 °C pendant plus de 18 heures. Ensuite, 1 ml d'eau et 10 ml de méthanol ont été ajoutés, puis l'on a évaporé l'ensemble. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5grn, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R2t. SMHR calculé pour Ci iHioN40 : 214,0855 ; trouvé 215,0935 20 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 12,16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 2,45 (d, 3 H), 2,44 (s, 3 H) RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) S ppm 159,7, 152,5, 143,4, 141,2, 138,9, 127,7, 115,5, 109,8, 91,2, 21,9, 17,4 25 Préparation R2u : 7-(1-méthy1-1H-imidazol-4-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-iodo-1- méthy1-1H-imidazole comme réactifs, la Préparation R2u a été obtenue. SMHR calculé pour Ci0H9N50 : 215,0807 ; trouvé 216,0879 [forme (M+H)+]. 3052452 -31- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 9,24-7,3 (s très large, 3 H), 7,51 (d, 1 H), 6,72 (s large, 1 H), 3,77 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 121,7, 103,5, 35. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 153. 5 Préparation R2v : 7-(thiophén-3-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'ester de pinacol de l'acide thiophène-3-boronique comme réactifs, la Préparation R2v a été obtenue. SMHR calculé pour C1oH7N3OS : 217,0310 ; trouvé 218,0390 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,14 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,71 10 (dd, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 158,6, 147, 144,8, 136,3, 127, 123,8, 123,3, 115,1, 109,5, 103,5. Préparation R2w : 7-(th ioph én-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- 15 iodothiophène comme réactifs, la Préparation R2w a été obtenue. SMHR calculé pour CI0H7N3OS : 217,0310 ; trouvé 218,0384 [forme (M-Fil)+l. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,2 (s large, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,5, 147,2, 145,3, 138,7, 126, 124,3, 122,8, 20 119,2, 109,4, 104,2. Préparation R2x : 7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle comme réactifs, la Préparation R2x a été obtenue. SMHR calculé pour C8H6N30F3 : 217,0463 ; trouvé 218,0543 [forme 25 (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,08 (s large, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 5,06 (q,, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,5, 148,4, 144,9, 124,7, 124,4, 108,8, 103,2, 45,1. 3052452 -32- RMN 19F (376,5 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) -70,3. Préparation R2v : 7-(1,3-th iazol-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- iodothiazole comme réactifs, la Préparation R2ck a été obtenue. SMHR calculé pour 5 C9H6N4OS : 218,0262 ; trouvé 219,0335 [forme (M+H)+]. RMN 1H(500 MHz, MeCN-d3) 8 ppm 8,5 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MeCN-d3) 8 ppm 154,5, 137,9, 116,8, 114,8, 104,2. Préparation R2z : 7- [3-(d iméthylam ino)p ropyl] -3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-d] pyrim id in- 10 4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle comme réactifs, la Préparation R2z a été obtenue. SMHR calculé pour Ci1Hi6N40 : 220,1324 ; trouvé 221,1401 [forme (M+H)±]. 15 RMNIH (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 4,12 (t, 2 H), 2,15 (t, 2 H), 2,1 (s, 6 H), 1,85 (p, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,8, 147,4, 143,8, 124,2, 108,2, 101,7, 56,4, 45,6, 43, 28,6. Préparation R2aa : 7-(3-méthylphény1)-3H,411,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- iodotoluène comme réactifs, la Préparation R2aa a été obtenue. SMHR calculé pour CoHl1N30 : 225,0902 ; trouvé 226,098 [forme (M+H)+]. RMNN111 (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,08 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (s large, 1 H), 7,49 (dm, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,22 (d large., 1 H), 6,67 (d, 1 H), 2,39 (s, 3 25 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 139,2, 137,8, 129,5, 128,1, 125,2, 124,2, 121,8, 109,7, 103,5, 21,4. 3052452 - 33 - Préparation R2ab : 7-(4-méthylphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodotoluène comme réactifs, la Préparation R2ab a été obtenue. SMHR calculé pour C13H11N30 : 225,0902 ; trouvé 226,0987 [forme (M+1-1)±]- 5 RMN 1F1 (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,06 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,58 (dm, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (dm, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 2,37 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 158,8, 147,3, 144,5, 136,8, 135,4, 130,1, 124,5, 124,1, 109,6, 103,4, 21. Préparation R2ac : 7-benzy1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de benzyle comme réactifs, la Préparation R2ac a été obtenue. SMHR calculé pour C13H11N30 : 225,0902 ; trouvé 226,0986 [forme (M+H)+]. RMNIII (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,91 (s large, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,36-7,17 (m, 5 H), 7,2 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,34 (s, 2 H). 15 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,1, 124,3, 102,2, 48,1. Préparation R2ad : 6-méthy1-7-phény1-3H-pyrrolo 12,3-d] pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la 4-méthoxy-7-phényl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine a été obtenue (sans hydrolyse). 20 Ce produit brut (450 mg, 2 mmol) a été dissous dans du THF (18 ml) agité à -78 °C, puis l'on a ajouté une solution de LDA (1,8 M, 1,7 ml, 3 mmol). Après une heure d'agitation à -78 °C, on a ajouté une solution d'iodométhane (190 3 mmol) dans du THF (5 ml), et l'on a continué d'agiter pendant 90 minutes. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure (10 ml), évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair 25 (Hexane-EE0=7-1). Le produit brut résultant (400 mg, 1,6 mmol) a été dissous dans une solution aqueuse de HCl cc. (330 1.11, -12,2 M, 4 mmol) et du PDO (5 ml) a été agité à 100 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé et la suspension formée a été filtrée. Le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché pour donner 3052452 -34- la Préparation R2de. SMHR calculé pour C13H11N30 : 225,0902 ; trouvé 226,0985 [forme (M+H)±]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 11,94 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,55 (tm, 2 H), 7,49 (tm, 1 H), 7,4 (dm, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 2,17 (d, 3 H). 5 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) S ppm 158,4, 143,6, 136,2, 132,6, 129,6, 128,7, 128,5, 100,9, 13,3. Préparation R2ae : 7-(4-fluorophény1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimid in -4-on e En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- fluoroiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ae a été obtenue. SMHR calculé 10 pour C12H8FN30 : 229,0651 ; trouvé 230,0714 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,12 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 144,7, 126,8, 124,2, 116,4, 103,5. Préparation R2ai : 6-chloro-7-phény1-3H-pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la 4-méthoxy-7-phényl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine a été obtenue (sans hydrolyse). Le produit brut (394 mg, 1,75 mmol) a été dissous dans du THF (14 ml) agité à -78 °C, puis l'on a ajouté une solution de LDA (1,8 M, 1,2 ml, 2,16 mmol). Après une heure 20 d'agitation à -78 °C, on a ajouté une solution d'hexachloroéthane (632 mg, 2,63 mmol) dans du THF (5 ml) et continué d'agiter pendant 90 minutes. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure (10 ml), évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (Hexane-EE0=9-1). Le produit brut résultant (110 mg, 0,42 mmol) a été dissous dans une solution aqueuse de 25 HC1 cc. (82 -12,2 M, 1 mmol) et du PDO (5 ml) a été agité à 100 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé et la suspension formée a été filtrée. Le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation R2dh. SMHR calculé pour C12H81\130C1: 245,0356 ; trouvé 246,043 [forme (M+H)±]. 3052452 -35- RMNN1F1 (500 MHz, MSM-d6) 6 ppm 12,16 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,6-7,52 (m, 5 H), 6,78 (s, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) S ppm 157,6, 148,2, 145,3, 101,6. Préparation R2a1 : 6-iodo-7-méthy1-311-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 À une solution agitée de la Préparation Rla (8 g, 52,1 mmol) dans du DMF abs. (50 ml) a été refroidie jusqu'à 0 °C, puis l'on a ajouté de l'hydrure de sodium (3,13 g, disp. à 60 % dans de l'huile minérale, 78,2 mmol, 1,5 éq.) et agité pendant 20 minutes à t.a. sous Ar. On a ajouté de l'iodure de méthyle (8,2 g, 57,2 mmol, d=2,28, 3,6 ml) au mélange réactionnel et agité pendant 1,5 heures à t.a. Le mélange a été versé dans de l'eau (50 ml). Il s'est formé 10 un composé solide, qui a été recueilli par filtration. Une partie du composé N-méthylé résultant (500 mg, 2,98 mmol) a été dissoute dans 5 ml de THF abs. et refroidie jusqu'à -78 °C. Puis l'on a ajouté du LDA 2M (1,7 ml, 3,4 mmol) goutte à goutte. Le mélange a été agité à -78°C pendant 1 heure, puis l'on a ajouté de l'iodure (757 mg, 2,98 mmol). On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à la t.a. et l'a 15 agitée pendant 22 heures, puis l'on a ajouté 5 ml d'eau. Un composé solide s'est formé et a été recueilli par filtration pour donner la Préparation R2aj. SMHR calculé pour C7H61N30 : 274,9556 ; trouvé 275,9634 [forme (M+H)+]. RMN 111 (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 11,97 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H) 20 RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 157,3, 149,1, 144,2, 111,4, 110,3, 80,4, 33,2 Préparation R2a1 : 6-iodo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one 233 mg (0,82mmol) de 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthylsilane ont été dissous dans 4 ml de THF sec et refroidis jusqu'à -78 °C, et l'on a ajouté 25 500 ut (solution mère à 1,8 M, 0,9 mmol, 1,1 éq.) de LDA. Le mélange a été agité sous azote pendant 40 minutes à -78 °C, puis l'on a ajouté 208 mg d'iode (0,82 mmol, 1 éq.) et laissé l'ensemble se réchauffer jusqu'à la t.a. On l'a agité pendant 40 minutes, puis ajouté de l'eau. La solution a été extraite avec de l'EEO (2 x 15 ml), la phase organique combinée a été séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Le résidu a été purifié par chromatographie 30 éclair (Eluant : gradient d'heptane-EEO). 3052452 -36- Le 2-[(4-chloro-6-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) méthoxyléthyl-triméthyl-silane brut résultant a été mis en solution dans 3 ml de PDO et 3 ml d'eau et l'on a ajouté 166 mg (3,98 mmol) d'hydroxyde de lithium hydraté. Le mélange a été chauffé et agité à 110 °c pendant 5 heures. La solution a été refroidie jusqu'à la t.a., puis l'on a ajouté du HC1 1 N 5 jusqu'à pH 3-4. Il s'est formé un composé solide, qui a été recueilli par filtration, et lavé à l'eau, la Préparation R2a1 a été obtenue. SMHR calculé pour C1211181N302Si : 391,0213 ; trouvé 392,0298 [forme (M-F-H)+i- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,1 (s large, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 3,51(m, 2H), 0,82 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). 10 RMN 13C (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 157,3, 149,9, 144,8, 112,9, 110,5, 79,3, 73,7, 66,0, 17,5. Préparation R2am : 7-(3,4,5-triméthoxyphény1)-3H,4H,7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 5-iodo- 15 1,2,3-triméthoxybenzène comme réactifs, la Préparation R2am a été obtenue. SMHR calculé pour C,5H,5N304 : 301,1063 ; trouvé 302,1138 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,07 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 6,99 (s, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 3,82 (s, 6 H), 3,7 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,5, 124,6, 103,2, 103, 60,6, 56,6. 20 Préparation R2an : 7-(3,5-dichlorophény1)-311,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3,5- dichlorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2an a été obtenue. SMHR calculé pour C,2H7C12N30 : 278,9966 ; trouvé 280,0040 [forme (M+F)l- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,03 (s très large, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 25 H), 7,64 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 145,3, 126,7, 123,8, 122,7, 104,4 3052452 -37- Préparation R2ao : 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d] pyrim idin-4-on e En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3- chloro-5-méthoxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2ao a été obtenue. 5 SMHR calculé pour C13H10C1N302 : 275,0461 ; trouvé 276,0541 [forme (M+H)+]- RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 161, 158,7, 147,5, 145, 139,7, 134,5, 124, 116,3, 112,7, 110,2, 109,4, 104, 56,4 10 Préparation R2ap : 7-(3,5-d iméth oxyphény1)-311,4H,7H-pyrrolo 12,3-d] pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et de 2-(3,5- diméthoxy)-phény1-4,4,5,5-tetraméthyl-(1,3,2)-dioxaborolane comme réactifs, la Préparation R2ap a été obtenue. SMHR calculé pour C14H13N303 : 271,0957 ; trouvé 15 272,1030 [forme (M+H)±]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,11 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 144,5, 124,2, 103,5, 103,1, 98,9. Préparation R2aa : 7-(3,4-dichlorophény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rlb et d'acide 3,4- dichlorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2aq a été obtenue. SMHR calculé pour C12H7C12N30 : 278,9966 ; trouvé 280,003 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,21 (s large, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,02 (s large, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 145,1, 131,5, 125,9, 124,3, 123,8, 104,2. 3052452 -38- Préparation R2ar : 7-(4-chloro-3-fluorophény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-chloro3-fluoroiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ar a été obtenue. SMHR calculé 5 pour C,2H7C1FN3O : 263,0262 ; trouvé 264,0339 [forme (M+H)+]. RMN1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,21 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 145,1, 131,5, 123,7, 121,5, 112,8, 104,2. Préparation R2as : 7-(4-chloro-3-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-Pyrrolo[2,3- 10 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-chloro5-iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2as a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3H1oC1N302 : 275,0461 ; trouvé 276,0537 [forme (M±H)+]- RMN 1E1 (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,15 (s large, 1 H), 7,98 (s large, 1 H), 7,58 (d, 1 15 H), 7,57 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 3,93 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,7, 155,3, 147,4, 144,8, 137,7, 130,5, 124,2, 119,8, 117,3, 110, 109,4, 103,7, 56,9. Préparation R2at : 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one 20 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rlb et d'ester de pinacol de l'acide 3,4-diméthoxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2at a été obtenue. SMHR calculé pour C14Hi3N303 : 271,0957 ; trouvé 272,103 [forme (M+H)+]. RMN1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 7,92 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,8 (s, 6 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,5, 124,6, 116,9, 112,2, 109,3, 103,1, 56,3. Préparation R2au : 4-{4-oxo-311,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-y1} benzonitrile En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodobenzonitrile comme réactifs, la Préparation R2au a été obtenue. SMHR calculé pour C13H8N40 : 236,0698 ; trouvé 237,0775 [forme (M+H)+]. 3052452 -39- RMN 'H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,25 (s large, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 8,03 (m, 2 H), 8,02 (s large, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 147,6, 145,2, 141,5, 134, 124,6, 123,6, 119, 110,6, 109,4, 104,7. 5 Préparation R2av : 7- [4-(trifluorométhyl)ph ényl] -3H,4H,7H-py rrolo [2,3-d] pyrim id in- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodobenzotrifluorure comme réactifs, la Préparation R2av a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3H8F3N30 : 279,0619 ; trouvé 280,0691 [forme (M±H)'i- 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,23 (s large, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 8,01 (d, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,63 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,6, 145,1, 126,9, 124,7, 123,8, 110,4, 104,5 RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 170,9. Préparation R2aw : 7-[4-(difluorométhyl)phény1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 15 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de '1- (difluorométhyl)-4-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2aw a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3H9F2N30 : 261,0714 ; trouvé 262,0784 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 20 7,75 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,9, 127,2, 124,7, 123,9, 115,1, 104,1. Préparation R2ax : 7- [4-(hyd roxym éthyl)phényl] -3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'alcool 4- 25 iodobenzylique comme réactifs, la Préparation R2ax a été obtenue. SMHR calculé pour C13HIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0925 [forme (M+H)±]- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,07 (s large, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,31 (t, 1 H), 4,56 (d, 2 H). 3052452 -40- RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,9, 147,4, 144,6, 142,2, 136,6, 127,6, 124,3, 124,2, 109,9, 103,5, 62,8. Préparation R2ay : 7-(4-chlorophény1)-3H,411,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-chloro- 5 4-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ay a été obtenue. SMHR calculé pour C12H8C1N30 : 245,0356 ; trouvé 246,0427 [forme (M+H)+i- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,15 (s large, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,78 (dm, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,3, 144,8, 136,7, 131,7, 129,6, 126,1, 10 123,9, 109,9, 103,9. Préparation R2az : 744-(d iméthylam ino)phényl] -3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 4- (diméthylamino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2az a été obtenue. 15 SMHR calculé pour C14Hi4N40 : 254,1168 ; trouvé 255,1243 [forme (M+H)±]- RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,98 (s large, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 6,61 (d, 1 H), 2,94 (s, 6 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,1, 125,6, 124,3, 112,7, 102,7, 40,6. Préparation R2ba : 7-[4-(trifluorométhoxy)phény1]-3H,41-1,7H-pyrrolo[2,3- 20 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-iodo-4- (trifluorométhoxy)benzène comme réactifs, la Préparation R2ba a été obtenue. SMHR calculé pour C13H8F3N302 : 295,0569 ; trouvé 296,0648 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,15 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 7,56 25 (m, 2 H), 7,54 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 144,8, 126,4, 124,1, 122,5, 103,9. 3052452 - 41 - Préparation R2bb : 7-[4-(benzyloxy)phény1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- benzyloxyiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bb a été obtenue. SMHR 5 calculé pour C19H15N302 : 317,1164 ; trouvé 318,1243 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,59 (dm, 2 H), 7,48 (dm, 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,41 (tm, 2 H), 7,35 (tm, 1 H), 7,16 (dm, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,8, 157,6, 147,3, 144,4, 137,4, 131, 129, 10 128,4, 128,2, 126,1, 124,3, 115,7, 109,4, 103,1, 69,9. Préparation R2bc : 7-(5-méthylthiophén-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-iodo-5- méthylthiophène comme réactifs, la Préparation R2bc a été obtenue. SMHR calculé pour 15 Ci iH9N3OS : 231,0466 ; trouvé 232,0541 [forme (M±H)+i- RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,76 (dq, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 2,46 (d, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 145, 124,2, 123,9, 119,4, 103,9, 15,4. Préparation R2bd : 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 20 one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-chloro- 5-iodothiophène comme réactifs, la Préparation R2bd a été obtenue. SMHR calculé pour C1oH6N3OSC1: 250,9920 ; trouvé 252,0005 (forme (M+H)±1. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12,28 (s large, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,3 25 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 158,4, 146,8, 145,6, 136,4, 125,5, 124,6, 123,3, 117,5, 109,3, 104,6 . 3052452 - 42 - Préparation R2be : 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 1,4- benzodioxane-6-boronique comme réactifs, la Préparation R2be a été obtenue. SMHR 5 calculé pour C14Hi1N303 : 269,0800 ; trouvé 270,0881 [forme (M+H)+]. RMN 'H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,33-4,25 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 144,4, 124,3, 117,7, 117,6, 113,8, 103,2. Préparation R2bf : 7-(2H-1,3-benzodioxo1-5-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 10 one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3,4- méthylènedioxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bf a été obtenue. SMHR calculé pour C13H9N303 : 255,0644 ; trouvé 256,0719 [forme (M-re]- RMN 'H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 15 7,29 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,11 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 144,5, 124,5, 118,2, 108,7, 106,5, 103,1, 102,2. Préparation R2bg : 7-(naphtalén-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-4-on e En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 2- naphtalèneboronique comme réactifs, la Préparation R2bg a été obtenue. SMHR calculé 20 pour Ci6H11N30 : 261,0902 ; trouvé 262,0982 [forme (M±H)+i- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,14 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,6 (tm, 1 H), 7,57 (tm, 1 H), 6,74 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,8, 147,6, 144,8, 135,4, 133,4, 132, 129,4, 25 128,4, 128,2, 127,4, 126,9, 124,4, 123,5, 122,3, 109,9, 103,8. 3052452 - 43 - Préparation R2bh : 743-(trifluorométhyl)phény11-3H,4H,7H-Pyrrolo[2,3- d] pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- iodobenzotrifluorure comme réactifs, la Préparation R2bh a été obtenue. SMHR calculé 5 pour C13H8F3N30 : 279,0620 ; trouvé 280,0699 [forme (M±H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,19 (s large, 1 H), 8,18 (s large, 1 H), 8,07 (dm, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,77 (dm, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 145,1, 131,1, 128,3, 124, 123,9, 121, 104,1. Préparation R2bi : 7-13-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl] phény1}-3H,4H,7H- 10 pyrrolo [2,3-d] py rim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rlb et d'ester de pinacol de l'acide 3-(4-méthyl-l-pipérazinylméthyl)benzèneboronique comme réactifs, la Préparation R2bi a été obtenue. SMHR calculé pour C18H21N50 : 323,1746 ; trouvé 324,1828 [forme (M+H)+]. 15 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,37/12,2/11,95 (s large, 3 H), 8,04 (s large, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,91 (dm, 1 H), 7,67 (dm, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,49 (s large, 2 H), 3,8-3,3 (m large, 8 H), 2,8 (s large, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 144,8, 130,3, 130, 127,3, 125,7, 124, 103,9, 58,7, 42,7. 20 Préparation R2bi : 7[3-(hydroxym éthyl)phény1]-3H,4H,7H-Pyrrolo 12,3-d] pyrim id in- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'alcool 3- iodobenzylique comme réactifs, la Préparation R2bj a été obtenue. SMHR calculé pour CoH11N302 : 241,0851 ; trouvé 242,0935 [forme (M+1-1)±]. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,11 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,64 (t large, 1 H), 7,55 (dm, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,8, 147,4, 144,6, 144,4, 137,7, 129,4, 125,4, 124,2, 123, 122,5, 109,7, 103,5, 62,9. 3052452 - 44 - Préparation R2bk : 7-(3-chlorophény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-chloro3-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bk a été obtenue. SMHR calculé pour C12H8C1N30 : 245,035-6 ; trouvé 246,0437 [forme (M+FI)1 5 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,74 (dm, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,47 (dm, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 145, 131,3, 127,2, 124,1, 123,9, 122,9, 104. Préparation R2b1 : 7-(3-fluorophény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-fluoro-3- 10 iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2b1 a été obtenue. SMHR calculé pour C12H8N3OF : 229,0651 ; trouvé 230,0729 [forme (M+H)+]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,72 (dm, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,9, 131,4, 130,9, 123,9, 120,2, 114, 111,6. 15 RMN 19F (376,5 MHz, MSM-d6) : S (ppm) -111,7. Préparation R2bm : 713-(diméthylamino)phény11-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d] py rim id in-4-on e En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3- (N,N-diméthylamino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bm a été 20 obtenue. SMHR calculé pour Ci4H141\140 : 254,1168 ; trouvé 255,1229 [forme (M+H)+i - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,04 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,93 (dm, 1 H), 6,74 (dm, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 2,95 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,3, 129,9, 124,4, 112,4, 111,4, 108,6, 103,1, 40,5. 25 Préparation R2bn : 743-(m orpholin-4-yl)ph ényl] -3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in- 4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3- (morpholino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bn a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,47 (d, J=3,53 3052452 - 45 - Hz, 1 H), 7,36 (t, J=8,13 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=1,27, 7,93 I-Iz, 1 H), 6,98 (dd, J=1,96, 8,49 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 3,75 (t, J=4,61 Hz, 4 H), 3,18 (t, J=4,61 Hz, 4 H). Préparation R2bo : 743-(trifluorométhoxy)phény11-3H,4H,7H-Pyrrolo12,3- 5 dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- (trifluorométhoxy)iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bo a été obtenue. SMHR calculé pour C131-18F3N302 : 295,0569 ; trouvé 296,0651 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 7,82 (ddd, 10 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,41 (ddd, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 145,1, 131,5, 123,9, 123,2, 119,5, 117,1, 104,1. Préparation R2bp : 7-(3-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2bp a été obtenue. SMHR calculé pour 15 C13H11N302 : 241,0851 ; trouvé 242,0928 [forme (M-Fle]. RMN 1E1 (400 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 6,98 (dm, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 144,6, 130,4, 124,2, 116,7, 112,9, 110,5, 103,5. Préparation R2bq : 7-[3-(benzyloxy)phény1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 20 one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1- benzyloxy-3-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bq a été obtenue. SMHR calculé pour C19H15N302 : 317,1164 ; trouvé 318,1235 [forme (M+1-1)±]- RMNIFI (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 25 7,51-7,31 (m, 5 H), 7,44 (t, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,32 (dm, 1 H), 7,05 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 144,6, 130,5, 124,1, 116,8, 113,6, 111,4, 103,6, 70. 3052452 - 46 - Préparation R2br : 7-(6-méthylpyridin-2-y1)-311,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-iodo-6- méthylpyridine comme réactifs, la Préparation R2br a été obtenue. SMHR calculé pour 5 Ci2H1oN40 : 226,0855 ; trouvé 227,0933 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12 (s large, 1 H), 8,25 (dm, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,25 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 2,52 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 144,9, 139,5, 122, 121,8, 113,8, 103,7, 24,4. Préparation R2bs : 7-(6-méthoxypyridin-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 1 0 one Le mélange de la Préparation Rla (1,0 g, 6,51 mmol) ), de 2-iodo-6-méthoxy-pyridine (2,35 g, 9,77 mmol, 1,5 éq.), d'iodure de cuivre(I) (125 mg, 0,65 mmol, 0,1 éq.), de phosphate de potassium tribasique (2,76 g, 13 mmol, 2 éq.), de (1R,2R)-(-)-1,2- diaminocyclohexane (74 mg, 0,65 mmol, 0,1 éq.) dans du PDO (50 ml) a été agité sous 15 atmosphère inerte pendant 4 heures à 100 °C. La fraction inorganique a été recueillie par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie éclair (DCM). Le produit arylé (920 mg, 3,5 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (1,48 g, 35 mmol) ont été agités dans le mélange de PDO (15 ml) et d'eau (15 ml) à 110 °C pendant 20 24 heures. Le résidu a été acidifié par une solution de HCl aq. (1 N, 50 ml) et le précipité résultant a été recueilli par filtration et séché pour donner la Préparation R2bs. SMHR calculé pour Ci2H1oN402 : 242,0804 ; trouvé 243,0884 [forme (M±H)+i - RMN 1H(500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,21 (s large, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 3,94 (s, 3 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 163,2, 158,5, 147,6, 147,4, 144,9, 141,9, 121,9, 111,2, 108,4, 108,4, 103,8, 53,9. Préparation R2bt : 7-(naphtalén-l-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 1- naphtalèneboronique comme réactifs, la Préparation R2bt a été obtenue. SMHR calculé 30 pour Ci6H11N30 : 261,0902 ; trouvé 262,0984 [forme (M+H)+]. 3052452 - 47 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,04 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,51 (tm, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 6,77 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,9, 149,2, 144,6, 134,2, 134,1, 130,4, 129,5, 5 128,7, 127,8, 127,2, 126,4, 126,3, 126, 123, 108,7, 103,1 Préparation R2bu : 7-(pyridin-3-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide pyridine-3-boronique comme réactifs, la Préparation R2bu a été obtenue. SMHR calculé pour Ci iH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0774 [forme (M+1-1)±]. 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,06 (s large, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 171,2. Préparation R2bv : 7-(pyridin-4-y1)-3H,411,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'ester de pinacol de l'acide pyridine-4-boronique comme réactifs, la Préparation R2bv a été obtenue. SMHR calculé pour Ci iH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0773 [forme (M±H)+iRMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 ppm 12,31 (s large, 1 H), 8,69 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H). 20 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 151,3, 145,6, 122,8, 117,3, 105. Préparation R2bw : 7-[1-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1- (difluorométhyl)-4-iodo-1H-pyrazole comme réactifs, la Préparation R2bw a été obtenue. 25 SMHR calculé pour C1oll7F2N50 : 251,0619 ; trouvé 252,0682 [forme (M±H)+]- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 11,88 (s large, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,91 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 145,2, 136,2, 123,2, 121,3, 111, 104. 3052452 -48- Préparation R2bx : 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-3H,411,7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-iodo-1- méthy1-1H-pyrazole comme réactifs, la Préparation R2bx a été obtenue. SMHR calculé 5 pour C1oH9N50 : 215,0807 ; trouvé 216,0889 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,12 (s large, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,89 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,6, 146,9, 144,7, 132,1, 124,3, 123,4, 121,4, 109, 103,4, 38,5. 10 Préparation R2by : 7-(propan-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2- iodopropane comme réactifs, la Préparation R2by a été obtenue. SMHR calculé pour C9H11N30 : 177,0902 ; trouvé 178,0979 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 15 6,47 (d, 1 H), 4,85 (sept., 1 H), 1,42 (d, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,8, 146,8, 143,5, 120,7, 108,2, 102, 46,5, 23. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 168. Préparation R2ca : 7-cyclobuty1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 20 cyclobutyle comme réactifs, la Préparation R2ca a été obtenue. SMHR calculé pour CioHi iN3 0 : 189,0902 ; trouvé 190,0974 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 11,85 (s large, 1 H), 7,88 (s large, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 3,70 (m, 1 H) RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8. 25 Préparation R2cb : 7-(1-méthylpipéridin-4-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 4 et en partant de la Préparation Rla et de 4-hydroxy1-méthylpipéridine comme réactifs, la Préparation R2cb a été obtenue. SMHR calculé pour C12H16N40 : 232,1324 ; trouvé 233,1405 [forme (M+H)+]. 3052452 - 49 - RMN 'H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,82 (s large, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 2,89/2,05 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,02/1,82 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 143,9, 121,2, 102,1, 55,1, 52,1, 46,1, 32,3. Préparation R2cc : 7-(2,2-difluoroéthy1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2-iodo-1,1- difluoroéthane comme réactifs, la Préparation R2cc a été obtenue. SMHR calculé pour C8H7N30F2 : 199,0557 ; trouvé 200,0634 (forme (M+H)+1- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,99 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,37 (tt, 1 H), 4,6 (td, 2 H). 10 RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 144,4, 124,8, 114,3, 102,5, 46,2 . Préparation R2cd : 7-(2-fluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 1-fluoro-2- iodoéthane comme réactifs, la Préparation R2cd a été obtenue. SMHR calculé pour C8H8NOF : 181,0651 ; trouvé 182,0728 (forme (M+H)+]. 15 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 5 ppm 11,91 (s large, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4,74 (dt, 2 H), 4,43 (dt, 2 H). RMN 13C (400 MHz, dmso-d6) 5 ppm 144, 124,3, 102, 83,1, 45,1 Préparation R2ce : 7-(2-hydroxyéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2- 20 chloroéthanol comme réactifs, la Préparation R2ce a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=3,92 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=3,14 Hz, 1 H), 4,92 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 4,15 (t, J=6,28 Hz, 2 H), 3,68 (q, J=5,49 Hz, 2 H). Préparation R2cg : 7-[(4-chlorophényl)méthy1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 25 one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 4-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2cg a été obtenue. SMHR calculé pour C13H10C1N30 : 259,0512 ; trouvé 260,0583 [forme (M-1-1-)1. 3052452 - 50 - RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,93 (s, 7,9 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 5,34 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,4, 144,2, 137,5, 132,5, 129,5, 129, 124,2, 108,3, 102,4, 47,5. 5 Préparation R2ch : 7- [(3-chlorophényl)méthyl] -3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-d] pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 3-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2ch a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3Hi0C1N30 : 259,0512 ; trouvé 260,0580 [forme (M+H)±]. 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,94 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,16 (dm, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 5,35 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,7, 147,6, 144,3, 140,9, 133,6, 131,1, 128, 127,5, 126,4, 124,3, 108,4, 102,4, 47,5. Préparation R2ci : 7-[(2-chlorophényl)méthy1]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 15 one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 2-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2ci a été obtenue. SMHR calculé pour C13H10C1N30 : 259,0512 ; trouvé 260,0587 [forme (M±H)+i. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 11,95 (s large, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,5 (dm, 1 H), 20 7,32 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,72 (dm, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 5,44 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 144,3, 129,8, 129,8, 128,8, 128,1, 124,5, 102,5, 46. 3052452 - 51 - EXEMPLES Les Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4- [(7-méthy1-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3- yl)méthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle 5 (EXEMPLE 1) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2g et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 1 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H39N505 : 549,2951 ; trouvé 550,3021 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(4-oxothiéno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)méthyll pipéridine-1- 10 carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 2) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la 3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 2 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H36N405S : 552,2406 ; trouvé 553,2479 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444- [(7-éthy1-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl)méthyl] -4-hydroxy- 15 pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 3) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2h et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 3 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-141N505 : 563,3108 ; trouvé 564,319 [forme (M+1-1)]- 20 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [(4-oxo-7-prop-2-ynyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yl)méthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 4) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2i et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 4 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C32H39N505 : 573,2951 ; trouvé 574,3024 [forme (M+H)]. 3052452 -52- ^ (3R,4R)-4-14- [(7-cyclopropy1-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl)méthyll -4- hydroxy-pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 5) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2j et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 5 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H41N505 : 575,3108 ; trouvé 576,3189 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4- [4- [(7-chloro-4-oxo-thiéno [3,4-d] pyrim idin-3-yl)méthyll -4-hydroxypipéridine-l-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 6) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la 7-chloro-3H-thiéno[3,4- d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 6 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H35C1N405S : 586,2017 ; trouvé 609,1912 [forme (M+Na)]. ^ (3R,4R)-444- [(7-buta-2,3-diény1-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl)méthyll -4- hydroxy-pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 7) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2k et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 7 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H41N505 : 587,3108 ; trouvé 588,318 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4- [4- [[7-(cyclopro pylm éthyl)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yll méthyl] -4- 20 hydroxy-pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 8) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R21 et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 8 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H43N505 : 589,3264 ; trouvé 590,3342 [forme (M+H)]. 25 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-1(7-isobuty1-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- , yl)méthyl]pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 9) 3052452 -53- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2m et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 9 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H45N5 05 : 591,342 ; trouvé 592,3501 [forme (M+H)] . ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [(9-méthy1-4-oxo-pyrim id o [4,5-13] in do1-3- 5 yl)méthyl] pipéridin e-1-carbonyl] -3-ph ényl-pipéridine-1-ca rboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 10) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2n et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 10 a été obtenu. SMHR calculé pour C341-141N505 : 599,3108 ; trouvé 600,3181 [forme (M+H)]. 10 ^ (3R,4R)-444- [[7-(cyclobutylméthyl)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl] méthy11-4- hydroxy-p ipérid ine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 11) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2o et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 11 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C34H45N505 : 603,342 ; trouvé 604,3502 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444- R7-(2-diméthylaminoéthyl)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyll-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 12) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2p et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 12 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H46N605 : 606,353 ; trouvé 607,36 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yl)méthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-Pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 13) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2q et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 13 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H41N505 : 611,3108 ; trouvé 612,3192 [forme (M+H)]. 3052452 -54- ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-3- yl)méthyl]pipétidine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 14) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la 7-phény1-3,5-dihydropyrrolo[3,2- 5 d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 14 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H41N505 : 611,3108 ; trouvé 612,3182 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-pyridyl)pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl]méthyl]pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 15) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2b et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 15 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H40N605 : 612,306 ; trouvé 613,3132 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(4-oxo-1-phényl-pyrazolo [3,4-d] pyrim idin-5- yl)méthyl] pipéridine-1-ca rbonyl] -3-ph ényl-pipéridin e-1-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 16) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-phény1-5H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 16 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H40N605 : 612,306 ; trouvé 613,312 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(6-oxo-9-phényl-purin-1-yl)méthyl] pipéridine-1-carbonyll- 20 3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 17) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 9-phényl-1H-purin-6-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 17 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H40N605 : 612,306 ; trouvé 613,3142 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4- [(7-brom o-4-oxo-pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-3-yl)méthyll -4-hyd roxy- 25 pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 18) 3052452 - 55 - En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-bromo-3H-pyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 18 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H36BrN5O5 : 613,19 ; trouvé 612,1851 [forme (M-H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[(7-oxo-3-phényl-isoxazolo [4,5-d] py rim idin-6- 5 yl)méthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 19) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phény1-6H-isoxazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 19 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N506 : 613,29 ; trouvé 636,2782 [forme (M+Na)]. 10 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(4-oxo-7-pyrimidin-2-yl-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl)méthyll pipéridin e-1-carbonyl] -3-ph ényl-pipéridin e-1-ca rboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 20) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2s et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 20 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C33H39N705 : 613,3013 ; trouvé 614,3102 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[(7-oxo-3-phényl-triazolo[4,5-d] pyrimidin-6- yl)méthyllpipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 21) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phény1-6H-triazolo[4,5- 20 d]pyrimidin-7-one et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 21 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N705 : 613,3013 ; trouvé 614,3095 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-({4- [(6,8-diméthy1-4-oxopyrimido[5,4-b] in dolizin-3(41i)-yl)méthy11-4- hydroxypipéridin-l-yl}carbony1)-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tent-butyle (EXEMPLE 22) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2t et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 22 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H42N605 : 614,3217 ; trouvé 615,3301 [forme (M+H)]. 3052452 -56- ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4- [[7-(1-méthylim id azol-4-y1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin3-yllméthyl]pipéridine-l-carbony1] -3-phényl-piPéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 23) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2u et de la 5 Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 23 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H41N705 : 615,3169 ; trouvé 616,324 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4- [4-hydroxy-4- [ [4-oxo-7-(3-thiényl)pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl]méthyllpipéridine-l-carbony11-3-phényl-PiPéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 24) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2v et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 24 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N505S : 617,2672 ; trouvé 618,2736 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-thiényl)pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yllméthyllpipéridine-l-carbony1]-3-phényl-Pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 25) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2w et de la Préparation Mc comme réactifs, l'EXEMPLE 25 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N505S : 617,2672 ; trouvé 618,2744 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3- 20 yl]méthyllpipéridine-l-carbony11-3-phényl-piPéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 26) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2x et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 26 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-138F3N505 : 617,2825 ; trouvé 618,2912 [forme (M+1-1)]- 25 ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[(4-oxo-7-thiazol-2-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yl)méthyl]pipéridine-l-carbonyl]-3-phényl-piPéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 27) 3052452 - 57 - En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2y et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 27 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H38N605S : 618,2625 ; trouvé 641,251 [forme (M+Na)]. ^ (3R,4R)-4-[4- [[7- [3-(diméthylam in o)p ropyl] -4-oxo-py rrolo [2,3-d] pyrim id in-3- 5 yllméthy11-4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyl] -3-Phényl-PiPéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 28) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2z et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 28 a été obtenu. SMHR calculé pour C341-148N605 : 620,3686 ; trouvé 621,3731 [forme (M+H)]. 10 ^ (3R,4R)-4- [4-hydroxy-4- [[7-(m-toly1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yllméthyl] pipéridine-1-carbonyll -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 29) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aa et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 29 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C36H43N505 : 625,3264 ; trouvé 626,3357 [forme (M-1-1-1)]- ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(p-tolyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yllméthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 30) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ab et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 30 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N505 : 625,3264 ; trouvé 626,3358 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-[(7-benzyl-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3-yl)méthyll -4-hydroxypipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 31) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ac et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 31 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N505 : 625,3264 ; trouvé 626,3343 [forme (M+H)]. 3052452 -58- ^ (3R,4R)-4- [4-hydroxy-4- [(6-méthy1-4-oxo-7-ph ényl-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl)méthyl] pipéridine- 1-carbonyl] -3-phényl-pipérid ine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 32) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ad et de la 5 Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 32 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N505 : 625,3264 ; trouvé 626,3335 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(7-oxo-3-phényl-isothiazolo [4,5-d] pyrim idin-6- yl)méthyll pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 33) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phényl-6H-isothiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 33 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N505S : 629,2672 ; trouvé 652,2559 [forme (M+Na)]. ^ (3R,4R)-4- [4-1[7-(4-fluorophény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-3-yl] méthyl] -4- hydroxy-pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 34) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ae et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 34 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40FN505 : 629,3013 ; trouvé 530,2568 [forme (M+H-Boc)]. ^ (3R,4R)-444-[[7-(3-fluorophény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] py rim id in-3-yl] méthyl] -4- 20 hydroxy-pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 35) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2b1 et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 35 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H4oFN505 : 629,3013 ; trouvé 652,2909 [forme (M+Na)]. 25 ^ (3R,4R)-4-[4-[(7-bromo-4-oxo-thiéno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)méthy1] -4-hydroxy- pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 36) 3052452 -59- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-bromo-3H-thiéno[3,2-d]pyrimidin4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 36 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H35BrN405S : 630,1511 ; trouvé 653,1419 [forme (M+Na)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [17-(5-méthy1-2-thiény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- 5 yllméthyllpipéridine-l-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 37) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bc et de la Préparation Rte comme réactifs, l'EXEMPLE 37 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H41.1\1505S : 631,2828 ; trouvé 654,2719 [forme (M+Na)]. 10 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[7-(1-méthy1-4-pipéridy1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yllméthyllpipéridine-l-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 38) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cb et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 38 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C35H48N605 : 632,3686 ; trouvé 633,3766 [forme (1\4+11)]. ^ (3R,4R)-444-[[7-(4-cyanophény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] py rimidin-3-yl] méthyl] -4- hydroxy-pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 39) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2au et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 39 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H4oN605 : 636,306 ; trouvé 637,3127 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4- [ [7-(4-méthoxyph ény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl] méthyl]pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 40) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2c et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 40 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N506 : 641,3214 ; trouvé 642,3297 [forme (1\44-11)]. 3052452 - 60 - ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4- [17-(3-méth oxyph ény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yl] méthyl] pipéridine-1-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 41) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bp et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 41 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N506 : 641,3214 ; trouvé 642,3313 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-1[744-(hydroxyméthyl)phényl]-4-oxo-pyrrolo [2,3- d] pyrim idin-3-yll méthyl]pipéridine-l-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 42) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ax et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 42 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N506 : 641,3214 ; trouvé 642,3288 [forme (M+FI)]- - (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [[6-(hydroxyméthyl)-4-oxo-7-phényl-pyrrolo [2,3- d] pyrim idin-3-yl] méthyl] pipéridine-1-ca rbonyl] -3-ph ényl-pipéridin e- 1-ca rboxylate de 15 tert-butyle (EXEMPLE 43) La Préparation Rlb (10 g, 67,05 mmol, 1 éq.), de l'iodobenzène (87,2 mmol, 1,3 éq.), du Cul (1,28 g, 190,45, 6,705 mmol, 0,1 éq.), de la DMEDA (1,45 ml, 13,4 mmol, 1,18 g, 0,2 éq.), du K2CO3 anhydre (12,05 g, 87,16 mmol, 1,3 éq.) ont été mis en suspension dans de l'acétonitrile sec (50 ml), balayés avec du N2 et agités à 80 °C pendant 1,5 h. Une fois la 20 réaction terminée, le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) et refroidi jusqu'à la t.a. Le mélange a été filtré et lavé avec de l'eau (3 x 30 ml), une solution de NH3 aq. (40 ml, 25%), de l'eau (3 x 50 ml), de l'heptane (50, puis 30 ml) et séché sous vide. Un ballon rond tricot séché à la flamme a été chargé de 5 ml de THF sec sous atmosphère de N2. On a ajouté 420 µl (1,5 éq.) d'iPr2NH via une seringue et le ballon rond a été refroidi 25 jusqu'à -78°C. On a ajouté 1,25 ml (1,5 éq.) de n-BuLi via une seringue et agité pendant 30 minutes. Puis l'on a ajouté goutte à goutte de la 4-méthoxy-7-phényl-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine obtenue à l'étape précédente (450 mg, 2 mmol, 1 éq.) dissoute dans 20 ml de THF sec et agité pendant 1 heure. On a ensuite ajouté du formiate de méthyle (360 mg, 3 éq.) dissous dans 10 ml de THF sec. Une fois la réaction terminée, on a ajouté 40 ml de 30 NH4C1 sat. et l'on a extrait avec 3 x 40 ml d'EEO, séché, filtré et évaporé. La 3052452 -61- chromatographie éclair avec de l'hexane:EE0 a donné du (4-méthoxy-7-phényl- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-6-yl)méthano1. Une partie du produit brut (127 mg, 0,5 mmol) a été dissoute dans 2,5 ml de PDO et l'on a ajouté du HC1 cc. (82 pt, 1 mmol, 2 éq.). La solution a été chauffée, agitée à 100 °C 5 pendant 2 heures et évaporée pour donner de la 6-(hydroxyméthyl)-7-phényl-3H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one que l'on a fait réagir selon la Procédure générale 5 avec de la Préparation RU comme réactifs pour obtenir l'EXEMPLE 43. SMHR calculé pour C36H43N5O6 : 641,3214 ; trouvé 642,3295 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-5- 10 yl]méthyllpipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 44) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-(4-méthoxyphény1)-5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 44 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H42N606 : 642,3166 ; trouvé 665,3057 [forme 15 (M+Na)]. ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[7-(6-méthoxy-2-pyridy1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3- yll méthyl] pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 45) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bs et de la 20 Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 45 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H42N6O6 : 642,3166 ; trouvé 643,3231 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-chlorophény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl]méthyl] -4- hydroxy-pipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 46) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ay et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 46 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40C1NS0S : 645,2718 ; trouvé 646,2787 [forme (M±H)]. 3052452 -62- ^ (3R,4R)-4-14- [[7-(3-chlorophény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] py rimidin-3-yl]m éthyl] -4- hydroxy-pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 47) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bk et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 47 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40C1N505 : 645,2718 ; trouvé 646,2821 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444- [(6-chloro-4-oxo-7-phényl-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl)méthyl] -4- hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 48) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ai et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 48 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40C1N505 : 645,2718 ; trouvé 646,2782 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444-[17-(5-chloro-2-thiény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yllméthyl] -4- hydroxy-pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 49) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bd et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 49 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H38C1N505S : 651,2282 ; trouvé 652,2348 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4- [[7-[1-(difluorométhyl)pyrazol-4-yl] -4-oxo-pyrrolo[2,3-d] py rim idin-3- 20 yl] méthyl] -4-hydroxy-p ipéridine-1-carbonyl] -3-ph ényl-p ipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 50) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bw et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 50 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39F2N705 : 651,2981 ; trouvé 674,2867 [forme (M+Na)]. 25 ^ (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-diméthylaminophény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yllméthyl]-4-hydroxy-pipéridine-1-carbony1] -3-phényl-PiPéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 51) 3052452 -63- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2az et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 51 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H46N605 : 654,353 ; trouvé 655,3589 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4- [4- [[7- [3-(diméthylam ino)ph ényl] -4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- 5 yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 52) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bm et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 52 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H46N605 : 654,353 ; trouvé 655,3602 [forme (M+H)]. 10 ^ (3R,4R)-4- [4- [[7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-3-yl] m éthyl] - 4-hydroxy-p ipéridin e-1-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 53) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bf et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 53 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C36H41N507 : 655,3006 ; trouvé 655,3006 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444- [[7- [(2-chloroph ényl)méthyl] -4-oxo-py rrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl] méthy11-4-hydroxy-pipéridine-l-carbony11-3-phényl-PiPéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 54) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ci et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 54 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42N505C1 : 659,2875 ; trouvé 660,2949 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14- [17- [(3-chlorophényl)méthyl]-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yllméthy11-4-hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxyl ate de tert-butyle (EXEMPLE 55) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ch et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 55 a été obtenu. SMHR calculé pour C361-142C1N505 : 659,2875 ; trouvé 660,2933 [forme (M+H)]. 3052452 -64- ^ (3R,4R)-444- [ [7- [(4-chlorophényl)m éthyl] -4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl]méthy1]-4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 56) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cg et de la 5 Préparation Mc comme réactifs, l'EXEMPLE 56 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42C1N5O5 : 659,2875 ; trouvé 660,2949 [forme (M±H)]- - (3R,4R)-444-[[7-(4-fluoro-3-méthoxy-phény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3- yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 57) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2e et de la Préparation Mc comme réactifs, l'EXEMPLE 57 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42FN506 : 659,3119 ; trouvé 660,3194 [forme (M-Fl)i- - (3R,4R)-444-117-[4-(difluorométhyl)phényl]-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl] méthyl] -4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyl] -3-phényl-p ip éridine-1 -ca rboxylate de 15 tert-butyle (EXEMPLE 58) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aw et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 58 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H41F2N505 :661,3076 ; trouvé 662,3141 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444-hydroxy-44[7-(1-naphty1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- 20 yl]méthyllpipéridine-l-carbony1]-3-phényl-pipéridine-l-carbolate de tert-butyle (EXEMPLE 59) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bt et de la Préparation Mc comme réactifs, l'EXEMPLE 59 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H43N505 : 661,3264 ; trouvé 662,3345 [forme (M+H)]. 25 ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[[7-(2-naphty1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yllméthyllpipéridine-1-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 60) 3052452 -65- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bg et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 60 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N505 : 661,3264 ; trouvé 606,2715 [forme (M+H-C(CH3)3)]. ^ (3R,4R)-4-14-1[7-(4-chloro-3-fluoro-ph ény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- 5 yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 61) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ar et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 61 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H39C1FN5O5 : 663,2624 ; trouvé 564,218 [forme (M+H-Boc)]. 10 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo[2, 3- d] pyrimidin-3-yllméthyllpipéridine-l-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxy late de tert-butyle (EXEMPLE 62) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-3Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 62 15 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H5IN506Si : 665,3609 ; trouvé 666,3696 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-144[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin3-yl] m éthyl] -4-hydroxy-pipéridin e-l-carbonyl] -3-ph ényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 63) 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2be et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 63 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H43N507 : 669,3162 ; trouvé 670,3238 [forme (M+H)]- - (3R,4R)-444-[[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-5-yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyll-3-phényl-pipéridine-1- 25 carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 64) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- y1)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, 3052452 - 66 - l'EXEMPLE 64 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42N607 : 670,3115 ; trouvé 693,3019 [forme (M+Na)]. ^ (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-diméthoxyphény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- yl] méthyl] -4-hydroxy-pipéridine-1-carbonyl] -3-p hényl-pipéridine-1-carboxylate de 5 tert-butyle (EXEMPLE 65) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2at et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 65 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H45N507 : 671,3319 ; trouvé 672,3396 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444- [[7-(3,5-diméth oxyph ény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3- 10 yl]méthy1]-4-hydroxy-pipéridine-1-carbony1] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 66) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ap et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 66 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H45N507 : 671,3319 ; trouvé 672,3401 [forme (M+H)]. 15 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(6-iodo-7-méthy1-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3- yl)méthyllpipéridine-1-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 67) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aj et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 67 a été obtenu. SMHR calculé pour 20 C30H381N505 : 675,1918 ; trouvé 676,1994 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14- [[7-(3-chloro-5-méthoxy-phény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] py rim idin-3- yl]méthy1] -4-hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 68) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ao et de la 25 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 68 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42C1N506 : 675,2823 ; trouvé 676,2891 [forme (M+H)]. 3052452 -67- ^ (3R,4R)-4-14- [ [7-(4-chloro-3-m éthoxy-ph ény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-3- yl]méthy1]-4-hydroxy-pipéridine-1-carbony1] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 69) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2as et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 69 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42C1N506 : 675,2823 ; trouvé 676,2885 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-dichlorophény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yll méthy1]- 4-hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 70) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aq et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 70 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H39C12N505 : 679,2328 ; trouvé 680,2399 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-dichlorophény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yl] méthyl] - 4-hydroxy-pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 71) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2an et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 71 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H39C12N505 : 679,2328 ; trouvé 680,2399 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-4-14-hydroxy-4- [[4-oxo-7- [4-(trifluorométhyl)phényl] pyrrolo [2,3- 20 d] pyrim idin-3-yl] méthyl] pipéridine- 1-carbonyl] -3-phényl-pipéridine- 1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 72) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2av et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 72 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H4oF3N505 : 679,2982 ; trouvé 680,3068 [forme (M+H)]. 25 ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[[4-oxo-7-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yllméthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxy late de tert-butyle (EXEMPLE 73) 3052452 -68- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bh et de la Préparation RU comme réactifs, l'EXEMPLE 73 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40F3N505 : 679,2982 ; trouvé 702,2875 [forme (M+Na)]- - (3R,4R)-4-14-hydroxy-4-116-iodo-4-oxo-7- (2-triméthylsilyléthoxyméthyppyrrolo [2,3- 5 d] pyrimidin-3-yllméthyllpipéridine-l-carbonyll -3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 74) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2a1 et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 74 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H501N5O6Si : 791,2575 ; trouvé 792,265 [forme (M+H)]. 10 ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[[4-oxo-7-[3-(trifluorométhoxy)phényl] py rrolo [2,3- d] pyrim idin-3-yl] méthyl] pipéridine- 1-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 75) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bo et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 75 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C36H4oF3N506 : 695,2931 ; trouvé 696,2997 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-114-oxo-7-[4-(trifluorométhoxy)phényl]pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-3-yllméthyll pipéridine-l-carbonyl] -3-ph ényl-pipéridine- 1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 76) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ba et de la 20 Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 76 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40F3N506 : 695,2931 ; trouvé 696,3006 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-R7-(3-morpholinophény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3- yllméthyllpipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 77) 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bn et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 77 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H481\1606 : 696,3635 ; trouvé 697,3708 [forme (M+H)]. 3052452 - 69 - - (3R,4R)-444-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)pyrrolo [2,3-d] pyrim idin3-yl] méthyll p ipéridin e-1-ca rbonyl] -3-p h ényl-pipérid ine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 78) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2am et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 78 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H47N508 : 701,3425 ; trouvé 702,3487 [forme (M+H)]. - (3R,4R)-444-1[7-(4-benzyloxyphény1)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-3-yll méthyl] -4- hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-piPéridine-1-carboycylate de tert-butyle (EXEMPLE 79) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bb et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 79 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H47N506 : 717,3527 ; trouvé 718,3603 [forme (M+H)]. - (3R,4R)-4-14-[[7-(3-benzyloxyphény1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-3-yl] méthy1]-4- hydroxy-pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 15 (EXEMPLE 80) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bq et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 80 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H47N506 : 717,3527 ; trouvé 740,3423 [forme (M+Na)]. - (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[7-[3-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]phényl] -4-oxo- 20 pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-3-yll méthyl] pipéridine-1-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 81) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bi et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 81 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H53N705 : 723,4108 ; trouvé 724,4175 [forme (M+H)]. 25 - (3R,4R)-444-[[6-cyano-4-oxo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl] méthy11-4-hydroxy-pipéridine-l-carbonyll-3-phényl-piPéridine-1- carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 82) 3052452 -70- On a dissous l'EXEMPLE 74 dans du PDO et ajouté du cyanure de cuivre (4,2 éq), du cyanure de tétraéthylammonium (1,05 éq.), du Pd2(dba)3 (0,1 éq.) et du 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène (0,4 éq.). Le mélange a été chauffé et agité à 110 °C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair 5 dans du DCM-MeOH par gradient pour donner l'EXEMPLE 82. SMHR calculé pour C36H501\1606Si : 690,3561 ; trouvé 691,3637 [forme (M-4-1-)1- ^ 3-[[4-hyd roxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipérid in e-4-carbonyl] -4-pipéridyl] éthyl] -7H-pyrrol° [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 83) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 10 4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 83 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C24H29N503 : 435,2271 ; trouvé 436,2345 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthy11-7- 15 méthyl-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 84) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 1 comme réactif, l'EXEMPLE 84 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H3iN503 : 449,2427 ; trouvé 450,2517 [forme (M+H)]. ^ 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 20 pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 85) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 2 comme réactif, l'EXEMPLE 85 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C24H28N403S : 452,1882 ; trouvé 453,1933 [forme (M+H)]. ^ 7-éthy1-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 25 pipéridyllméthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 86) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 3 comme réactif, l'EXEMPLE 86 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H33N503 463,2583 ; trouvé 464,2654 [forme (M+H)]. 3052452 - 71 - - 3- [I4-hyd roxy- 1 - [(3R,4R)-3-phénylpipérid ine-4-carbonyl] -4-p ipéridyl] m éthyl] -7- prop-2-ynyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 87) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 4 comme réactif, l'EXEMPLE 87 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C27H31N503 : 5 473,2427 ; trouvé 474,2502 [forme (M+H)]. - 7-cyclopropy1-3-1[4-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4- pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] py rim idin-4-one (EXEMPLE 88) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 5 comme réactif, l'EXEMPLE 88 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C27H33N503 : 10 475,2583 ; trouvé 476,2668 [forme (M+H)]. - 3-1[4-hydroxy-1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl] méthyl] -7- isopropyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 89) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2by et de la Préparation RU comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à 15 réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 89 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C27H35N503 : 477,274 ; trouvé 478,2819 [forme (M+H)]. - 7-(2-hydroxyéthyl)-3-R4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- pipéridyllméthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 90) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ce et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 90 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H33N504 : 479,2533 ; trouvé (forme disponible par RMN]. - 7-(2-fluoroéthyl)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- 25 pipéridyl]méthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 91) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cd et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à 3052452 - 72 - réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 91 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H32N503F : 481,2489 ; trouvé 482,2555 [forme (M+H)]. ^ 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 5 pipéridyllméthyllthiéno[3,4-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 92) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 6 comme réactif, l'EXEMPLE 92 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C24H27C1N403S : 486,1492 ; trouvé 487,1544 [forme (M+H)]. ^ 7-buta-2,3-diény1-34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- 10 pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 93) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 7 comme réactifs, l'EXEMPLE 93 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H33N503 : 487,2583 ; trouvé 488,2657 [forme (M+H)]. ^ 7-cyclobuty1-3-1[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 15 p ipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimid in-4-one (EXEMPLE 94) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ca et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 94 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H35N503 : 489,274 ; trouvé 490,2796 [forme (M+H)]. 20 ^ 7-(cyclopropylméthyl)-34[4-hydroxy-l-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 95) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 8 comme réactif, l'EXEMPLE 95 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H35N503 : 489,274 ; trouvé 490,2817 [forme (M+H)]. 25 ^ 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylPiPéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl] -7- isobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 96) 3052452 - 73 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 9 comme réactif, l'EXEMPLE 96 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H37N503 : 491,2896 ; trouvé 492,2963 [forme (M+H)]. ^ 7-(2,2-difluoroéthyl)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 5 pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 97) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cc et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 97 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H31N503F2 : 499,2395 ; trouvé 500,2485 [forme 10 (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-p h énylpipérid in e-4-carb onyl] -4-p ipéridyl] méthyl] -9- méthyl-pyrimido[4,5-b]indo1-4-one (EXEMPLE 98) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 10 comme réactif, l'EXEMPLE 98 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H33N503 : 15 499,2583 ; trouvé 500,2677 [forme (M+H)]. ^ 7-(cyclobutylméthyl)-3-[[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylp ipérid ine-4-carbonyl] -4- pip éridyl] méthyl] pyrrolo[2,3-d] py rimid in-4-on e (EXEMPLE 99) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 11 comme réactif, l'EXEMPLE 99 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H371\1503 : 20 503,2896 ; trouvé 504,2957 [forme (M+H)]. ^ 7-(2-diméthylaminoéthyl)-3414-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbony1]-4-pipéridyl]méthyllpyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 100) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 12 comme réactif, l'EXEMPLE 100 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 25 C28H38N603 : 506,3005 ; trouvé 254,1581 [(forme (M+2H)2+]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthyl]-7- phényl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 101) 3052452 -74- En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 13 comme réactif, l'EXEMPLE 101 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H33N503 : 511,2583 ; trouvé 512,2648 [forme (M+H)]. ^ 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthy11-7- 5 phény1-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 102) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 14 comme réactifs, l'EXEMPLE 102 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H33N503 : 511,2583 ; trouvé 512,2647 [forme (M+H)]. ^ 5-114-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridylIméthyl] -1- 10 phényl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 103) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 16 comme réactif, l'EXEMPLE 103 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2623 [forme (M±F)i - ^ 3-R4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthy11-7-(2- 15 pyridyl)pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 104) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 15 comme réactif, l'EXEMPLE 104 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 257,134 [(forme (M+2H)2+]. ^ 3-1[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylpipérid in e-4-carbonyl] -4-pipéridyl] méthyl] -7-(3 - 20 pyridyl)pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 105) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bu et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 105 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,261 [forme (M+H)]. 25 ^ 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpiPéridine-4-carbony1]-4-pipéridyllméthy1] -7-(4- pyridyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 106) 3052452 -75- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bv et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 106 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2609 [forme (M+H)]. 5 ^ 1- 1[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] -9- phényl-purin-6-one (EXEMPLE 107) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 17 comme réactif, l'EXEMPLE 107 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2616 [forme (M+H)]. 10 ^ 7-bromo-34[4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4- pipéridyll méthyl] pyrrol° [2,14] [1,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 108) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 18 comme réactif, l'EXEMPLE 108 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C24H28BrN5O3 : 513,1376 ; trouvé 514,1462 [forme OVI-Fie] - 15 ^ 64[4-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylPiPéridine-4-carbony.11-4-pipéridyl] méthy11-3- phényl-isoxazolo[4,5-dipyrimidin-7-one (EXEMPLE 109) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 19 comme réactif, l'EXEMPLE 109 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H31N504 : 513,2376 ; trouvé 514,2451 [forme (M+H)]. 20 ^ 3- R4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyllméthyl] -7- pyrimidin-2-yl-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 110) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 20 comme réactif, l'EXEMPLE 110 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H31N703 : 513,2488 ; trouvé 257,6326 [(forme (M+2H)2±1. 25 ^ 61[4-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpiPéridine-4-carbony11-4-pipéridyl] méthy11-3- phényl-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one (EXEMPLE 111) 3052452 - 76 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 21 comme réactif, l'EXEMPLE 111 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H31N703 : 513,2488 ; trouvé 514,2576 [forme (M±H)]- - 3- [(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl] - 5 6,8-diméthylpyrimido[5,4-b]indolizin-4(31/)-one (EXEMPLE 112) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 22 comme réactif, l'EXEMPLE 112 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H34N603 : 514,2692 ; trouvé 515,2757 [forme (M+11)]- - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthyl]-7-(1- 10 méthylimidazol-4-yppyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 113) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 23 comme réactif, l'EXEMPLE 113 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H33N703 : 515,2645 ; trouvé 516,2728 [forme (M+H)]. - 3- [I4-hydroxy- 1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-Pipéridyl]méthyl] -7-(1- 15 méthylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-one (EXEMPLE 114) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bx et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 114 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H33N703 : 515,2645 ; trouvé 516,2716 [forme (M+H)]. 20 - 3- [[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthy1]-7-(2- thiényl)pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 115) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 25 comme réactif, l'EXEMPLE 115 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H3IN503S : 517,2148 ; trouvé 518,2231 [forme (1\41-11)]- 25 - 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyllméthyl] -7-(3- thiényppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 116) 3052452 -77- En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 24 comme réactif, l'EXEMPLE 116 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H3IN503S : 517,2148 ; trouvé 518,2233 [forme (M+H)]. ^ 3- [14-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phény1-1-(2,2,2-trilluoroéthyl) pipéridine-4-carbony1]-4- 5 pipéridyllméthy1]-7H-pyrrolo[2,341]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 117) On a dissous l'EXEMPLE 62 (610 mg, 0,92 mmol) dans 12 ml de DCM, puis ajouté du TFA (211 1.t1, 2,73 mmol, 3 éq.) et de l'acide formique (399 !il, 10,6 mmol, 11,5 éq.). Le mélange a été agité à t.a. pendant 118 heures, puis l'on a ajouté du carbonate de potassium (2,22g 16,1 mmol). La solution a été extraite avec du DCM (2x70 ml) et la phase 10 organique a été séchée (MgSO4) et évaporée. On a mis en solution 112 mg (0,2 mmol) de produit de 34[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyllméthyl]-7- (2-triméthylsilyléthoxyméthyl)- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one brut dans 2 ml de THF sec, puis ajouté de la triéthylamine (42 0,3 mmol, 1,5 éq.) et du trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (32 ;.11, 15 0,22 mol, 1,2 éq.). Le mélange a été agité à t.a. pendant 141 heures, puis l'on a ajouté 5 ml d'eau. La solution a été extraite avec du DCM (2x10 ml) et la phase organique a été séchée (MgSO4) et évaporée La 3- [ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phény1-1 -(2,2 ,2-trifluoro éthyDpipérid ine-4-c arbonyl] -4 - pipéridyllméthy1]-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one obtenue 20 a été mise en solution dans 270 Ill de THF sec, et l'on a ajouté du fluorure de tétrabutylammonium (270 1.11, 1M dans du THF, 0,27 mmol) et du tamis moléculaire et agité à 75 °C pendant 20 heures, puis le tamis moléculaire a été filtré et le résidu a été purifié par CLHP préparative dans un procédé avec gradient de NH4HCO3 à 25mMacétonitrile, pour donner l'EXEMPLE 117. SMHR calculé pour C26H30F3N503 25 517,2301 ; trouvé 518,2361 [forme (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy-1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyllméthyl]-7- (2,2,2-trifluoroéthyl)pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 118) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 26 comme réactif, l'EXEMPLE 118 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 30 C26H3oF3N503 : 517,2301 ; trouvé 518,2386 [forme (M+H)]. 3052452 -78- ^ 3- [14-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipérid in e-4-carbonyl] -4-pipéridyl] méthyl] -7- th iazol-2-yl-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-o n e (EXEMPLE 119) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 27 comme réactif, l'EXEMPLE 119 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 5 C27H301\1603S : 518,21 ; trouvé 519,2181 [forme (M+H)]. ^ 7- [3-(d iméthylam ino)p ropyl] -3- [ [4-hyd roxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylp ipérid ine-4- carbonyl] -4-pipéridyl] m éthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 120) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 28 comme réactif, l'EXEMPLE 120 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 10 C29H40N603 : 520,3162 ; trouvé 261,1666 [(forme (M+2H)2+]. ^ 3- [[4-hyd roxy-1- [(3R,4R)-1-méthy1-3-ph ényl-pipérid in e-4-ca rbonyl] -4- pipéridyl] méthyl] -7-phényl-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 121) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 101 et d'iodure de méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 121 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR 15 calculé pour C311135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2802 [forme (M+F)i - ^ 7-benzy1-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl]méthyl] py rrolo [2,3-d] py rim id in-4-one (EXEMPLE 122) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 31 comme réactif, l'EXEMPLE 122 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 20 C311135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2822 [forme (M±H)]- - 3- [14-hydroxy-1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyll méthyl] -7-(ptolyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 123) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 30 comme réactif, l'EXEMPLE 123 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 25 C311-135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2816 [forme (M+H)]. 3052452 - 79 - ^ 3-[[4-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-earbonyl] -4-pipéridyllméthy11-7-(mtolyppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 124) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 29 comme réactif, l'EXEMPLE 124 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 5 C311-135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2825 [forme (M+H)]. ^ 34[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-Pipéridyl] méthyl] -6- méthy1-7-p hényl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 125) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 32 comme réactif, l'EXEMPLE 125 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 10 C311-135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2827 [forme (M+H)]. ^ 34[4-hydroxy- 1 -[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-PiPéridyll méthy1]-7-(6- méthy1-2-pyridyl)pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 126) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2br et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à 15 réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 126 sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H34N603 : 526,2692 ; trouvé 527,2764 [forme (M+H)]. ^ (3R,4R)-444-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-thiéno [3,4-d] py rim idin-3- yl)méthyllpipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 127) 20 L'EXEMPLE 6 (370 mg, 0,63 mmol) a été dissous dans 2 ml de THF et 2 ml d'eau, puis de l'acide phénylboronique (308 mg, 2,52 mmol, 4 éq.), de 1'AtaPhos*PdC12 (8,6 mg, 0,012 mmol, 0,2 éq.), du carbonate de césium (617 mg, 1,89 mmol, 3 éq.) ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé et agité dans un réacteur microondes Anton Paar pendant 1 heure à 100 °C. Le résidu a été purifié par CLHP préparative dans un procédé avec gradient de 25 NH4HCO3 à 5mM-MeCN, pour donner l'EXEMPLE 127. SMHR calculé pour C35H40N405S : 628,2719 ; trouvé 629,2788 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthyl]-7-(6- oxo-1H-pyridin-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 128) 3052452 - 80 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 45 comme réactifs, l'EXEMPLE 128 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H32N604 : 528,2485 ; trouvé 529,2567 [forme (M+H)]. ^ 61[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-PiPéridyll méthy11-3- 5 phényl-isothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one (EXEMPLE 129) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 33 comme réactif, l'EXEMPLE 129 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H31N503S : 529,2148 ; trouvé 530,2223 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-fluorophény1)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl] -4- 10 pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 130) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 34 comme réactif, l'EXEMPLE 130 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H30FN503 : 529,2489 ; trouvé 530,2584 [forme (M+H)]. ^ 7-(3-fluorophény1)-34[4-hydroxy-1-1(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4-carbony11-4- 15 pipéridyllméthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 131) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 35 comme réactifs, l'EXEMPLE 131 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H32FN503 : 529,2489 ; trouvé 530,2571 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthyl]-7-(5- 20 méthy1-2-thiényl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 132) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 37 comme réactif, l'EXEMPLE 132 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H33N503S : 531,2304 ; trouvé 532,2361 [forme (M+H)]. ^ 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-piPéridyliméthyli-7-(1- 25 méthy1-4-pipéridyppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 133) 3052452 - 81 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 38 comme réactif, l'EXEMPLE 133 a été obtenu. SMHR calculé pour C3oH4oN603 : 532,3162 ; trouvé 267,1658 [(forme (M+2H)2+1. ^ 4-[3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthyl]-4- 5 oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzonitrile (EXEMPLE 134) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 39 comme réactif, l'EXEMPLE 134 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-132N603 : 536,2536 ; trouvé 537,2599 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyll méthy1]-7-(4- 10 méthoxyphényl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 135) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 40 comme réactifs, l'EXEMPLE 135 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2784 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthy11-7-(3- 15 méthoxyphényppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 136) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 41 comme réactifs, l'EXEMPLE 136 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2777 [forme (M+H)]. ^ 7-[4-(hydroxyméthyl)phény1]-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 20 carbony1]-4-pipéridyllméthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 137) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 42 comme réactifs, l'EXEMPLE 137 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2787 [forme (M+H)]. ^ 7-[3-(hydroxyméthyl)phény1]-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 25 carbony1]-4-pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 138) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bj et de la Préparation Rlc comme réactifs, le produit brut protégé par Boc résultant a été mis à 3052452 - 82 - réagir en utilisant la Procédure générale 6, pour donner l'EXEMPLE 138. SMHR calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2769 [forme (M+H)]. ^ 6-(hydroxyméthyl)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- pipéridyllméthy11-7-phényl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 139) 5 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 43 comme réactif, l'EXEMPLE 139 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2763 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl] méthyl]-7-(6- méthoxy-2-pyridyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 140) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 45 comme réactif, l'EXEMPLE 140 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H34N604 : 542,2642; trouvé 543,2698 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-fluorophény1)-34[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-1-méthyl-3-phényl-pipéridine-4- carbony1]-4-pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 141) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 130 et d'iodure de méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 141 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H34N503F : 543,2646 ; trouvé 544,2721 [forme (M+H)]. ^ 7-(3-chlorophény1)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 142) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 47 comme réactif, l'EXEMPLE 142 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H32C1N503 : 545,2194 ; trouvé 546,2248 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-chlorophény1)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4- pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 143) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 46 comme réactif, l'EXEMPLE 143 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H32C1N503 : 545,2194 ; trouvé 546,2262 [forme (M+H)]. 3052452 - 83 - - 6-chloro-3-1[4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4- pipéridyllméthyll-7-phényl-pyrrolo [2,3-d] py rim id in-4-one (EXEMPLE 144) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 48 comme réactif, l'EXEMPLE 144 a été obtenu. SMHR calculé pour C3oH32C1N503 : 545,2194 ; trouvé 546,2277 [forme (M+H)]. - 7-(5-chloro-2-thiény1)-3-1[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylpipérid in e-4-carbonyl] -4- pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 145) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 49 comme réactif, l'EXEMPLE 145 a été obtenu. SMHR calculé pour C281-130C1N503S : 551,1758 ; trouvé 10 552,1844 [forme (M+H)]. - 741-(difluorométhyl)pyrazol-4-y1]-34[4-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4- carbony1]-4-pipéridyllméthyllpyrrolo [2,3-d] py rim id in-4-one (EXEMPLE 146) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 50 comme réactif, l'EXEMPLE 146 a été obtenu. SMHR calculé pour C28H31F21\1703 : 551,2457 ; trouvé 15 552,254 [forme (M+H)]. - 3-111- [(3R,4R)-1-acéty1-3-ph ényl-pipérid ine-4-ca rbony1]-4-hydroxy-4- pipéridyl] méthyl] -7-phényl-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-on e (EXEMPLE 147) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 101 et d'acide acétique comme réactifs, l'EXEMPLE 147 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35N504 : 20 553,2689 ; trouvé 554,2757 [forme (M+H)]. - 7-(4-diméthylaminophény1)-3- [14-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipérid in e-4- carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-on e (EXEMPLE 148) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 51 comme réactif, l'EXEMPLE 148 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H38.1\1603 : 554,3005 ; trouvé 25 555,3076 [forme (M+H)]. 3052452 - 84 - - 7- [3-(dim éthylam in o)phényl] -3- [14-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylpipéridin e-4- carbonyl] -4-pipéridyl] méthyl] pyrrol° [2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 149) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 52 comme réactif, l'EXEMPLE 149 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H381\1603 : 554,3005 ; trouvé 5 555,3086 [forme (M+H)]. - 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3- [ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]- 4-pipéridyll méthyl] pyrrol° [2,3-d] pyrimid in-4-one (EXEMPLE 150) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 53 comme réactif, l'EXEMPLE 150 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-133N505 : 555,2482 ; trouvé 10 556,2556 [forme (M+H)]. - 3- [[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-méthy1-3-ph ényl-pipéridine-4-ca rbonyl] -4- pipéridyl] méthyl] -7-(4-méthoxyphényl)pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 151) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 135 et d'iodure de 15 méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 151 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H37N504 555,2845 ; trouvé 556,2922 [forme (M+H)]. - 7-(3-chlorophény1)-3-1[4-hydroxy-1-[(3R,4R) -1-méthy1-3-phényl-pipéridine-4- carbony1]-4-pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 152) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 142 et d'iodure de 20 méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 152 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134N503C1 : 559,235 ; trouvé 560,2425 [forme (M+H)]- - 7-(4-chlorophény1)-3-[14-hydroxy-l-R3R,4R)-1-méthy1-3-phényl-pipéridine-4- carbony11-4-pipéridyl]méthyl]pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 153) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 143 et d'iodure de 25 méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 153 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134N503C1 : 559,235 ; trouvé 560,2423 [forme (M+H)]. 3052452 - 85 - ^ 7- [(4-chlorophényl)méthyl] -3- [ [4-hyd roxy-1- [(3R,4R)-3-ph énylpipérid in e-4- carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 154) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 56 comme réactif, l'EXEMPLE 154 a été obtenu. SMHR calculé pour C311134C1N503 : 559,235 ; trouvé 5 560,2418 [forme (M+H)]. ^ 7-[(3-chlorophényl)méthyl]-34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbony1]-4-pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 155) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 55 comme réactif, l'EXEMPLE 155 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134C1N503 : 559,235 ; trouvé 10 560,2432 [forme (M+H)]. ^ 7- [(2-chlorophényl)méthyl] -3-[[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylp ipérid in e-4- carbonyl] -4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 156) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 54 comme réactif, l'EXEMPLE 156 a été obtenu. SMHR calculé pour C311134C1N503 : 559,235 ; trouvé 15 560,2429 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-fluoro-3-méthoxy-phény1)-3- [[4-hydroxy- 1 - [(3R,4R)-3-ph énylp ipérid ine-4- carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 157) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 57 comme réactif, l'EXEMPLE 157 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H34FN504 : 559,2595 ; trouvé 20 560,2638 [forme (M+H)]. ^ 7- [4-(difluorométhyl)phényl] -3-[ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl]-4-pipéridyliméthyllpyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 158) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 58 comme réactif, l'EXEMPLE 158 a été obtenu. SMHR calculé pour C311133F2N503 : 561,2551 ; trouvé 25 562,2636 [forme (M+H)]. ^ 3-1[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyliméthyl]-7-(2- naphtyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 159) 3052452 - 86 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 60 comme réactif, l'EXEMPLE 159 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N503 : 561,274 ; trouvé 562,2831 [forme (M+H)]. ^ 3- [14-hydroxy-1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyllméthyl]-7-(1- 5 naphtyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 160) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 59 comme réactif, l'EXEMPLE 160 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N503 : 561,274 ; trouvé 562,2827 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-chloro-3-fluoro-phény1)-3-[ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 10 carbony1]-4-pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 161) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 61 comme réactif, l'EXEMPLE 161 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H31.1\1503FC1: 563,21 ; trouvé 564,2181 [forme (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy-1- R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-pipéridyllméthy11-7-(2- 15 triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 162) L'EXEMPLE 62 (1,6 g, 2,4 mmol) a été dissous dans 30 ml de DCM, puis du TFA (3 ml) et de l'acide formique (550 0, 7,2 mmol, 3 éq.) ont été ajoutés. Le mélange a été agité à t.a. pendant 4 jours, puis l'on a ajouté du carbonate de potassium (15 g, 108 mmol). La solution a été extraite avec du DCM et la phase organique a été séchée (MgSO4) et 20 évaporée pour donner l'EXEMPLE 162. SMHR calculé pour C30H43N504Si : 565,3084 ; trouvé 566,3138 [forme (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-isobuty1-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl] méthyl] -7-phényl-pyrrolo[2,3-dlpyrim idin-4-one (EXEMPLE 163) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 101 et de 1-bromo-2- 25 méthyl-propane comme réactifs, l'EXEMPLE 163 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H41N503 : 567,3209 ; trouvé 568,328 [forme (M+H)]. 3052452 - 87 - - 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3- [ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-p h énylpipéridin e4-carbonyl] -4-p ipéridyl] méthyl] pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 164) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 63 comme réactif, l'EXEMPLE 164 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35N505 : 569,2638 ; trouvé 5 570,2709 [forme (M+H)]. - 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-5-[[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine4-carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 165) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 64 comme réactif, l'EXEMPLE 165 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134N605 : 570,2591 ; trouvé 10 571,2663 [forme (M+H)]. - 3- [[1- [(3R,4R)-1-acéty1-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- pipéridyl] méthyl] -7-(4-fluorophényl)pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 166) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 130 et d'acide acétique comme réactifs, l'EXEMPLE 166 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN504 15 571,2595 ; trouvé 572,2679 [forme (M+H)]. - 7-(3,5-diméthoxyphény1)-3- [[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]- 4-pipéridyllméthyll pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 167) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 66 comme réactif, l'EXEMPLE 167 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H37N505 : 571,2795 ; trouvé 20 572,2881 [forme (M+H)]. - 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl] - 4-pipéridyl]méthyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 168) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 65 comme réactif, l'EXEMPLE 168 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H37N505 : 571,2795 ; trouvé 25 572,2892 [forme (M+H)]. 3052452 - 88 - ^ 5-[[1-[(3R,4R)-1,1-diméthy1-3-phényl-pipéridin-l-ium-4-carbony1] -4-hydroxy-4- pipéridyll méthyl] -1-(4-méthoxyph ényl)pyrazolo [3,4-d] pyrimid in-4-one (EXEMPLE 169) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 135 et d'iodure de 5 méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 169 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H39N604 571,3027 ; trouvé 571,3038 [forme (M+)]. ^ 3-[[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthy1]-6- iodo-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 170) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 67 comme réactif, 10 l'EXEMPLE 170 a été obtenu. SMHR calculé pour C25H30IN503 : 575,1393 ; trouvé 576,1455 [forme (M+H)]. ^ 7-(3-chloro-5-méthoxy-phény1)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4- carbonyl]-4-pipéridyllméthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 171) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 68 comme réactif, 15 l'EXEMPLE 171 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H34C1N504 : 575,2299 ; trouvé 576,2382 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-chloro-3-méthoxy-phény1)-3-[[4-hydroxy-1-1(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4- carbony11-4-pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 172) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 69 comme réactifs, 20 l'EXEMPLE 172 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134C1N504 : 575,2299 ; trouvé 576,2382 [forme (M+H)]. ^ 7-(3,5-dichlorophény1)-3-1[4-hydroxy-l-R3R,4R) -3-phénylpipéridine-4-carbony11-4- pipéridyl]méthyllpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 173) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 71 comme réactif, 25 l'EXEMPLE 173 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-131N503C12 : 579,1804 ; trouvé 580,1891 [forme (M+H)]. 3052452 - 89 - ^ 7-(3,4-dichlorophény1)-3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-p hénylpipéridine-4-carbonyl] -4- pipéridyllméthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 174) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 70 comme réactif, l'EXEMPLE 174 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H31C12N503 : 579,1804 ; trouvé 580,187 [forme (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-p h énylpipéridin e-4-ca rbonyl] -4-pipéridyl] méthyl] -7- [4- (triflu orométhyflph ényl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 175) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 72 comme réactif, l'EXEMPLE 175 a été obtenu. SMHR calculé pour C311132N503F3 : 579,2457 ; trouvé 10 580,2529 [forme (M+H)]. ^ 3-114-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony11-4-piPéridyllméthyl] -7- [3- (trifluo rométhyflp hényl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 176) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 73 comme réactif, l'EXEMPLE 176 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-132F3N503 : 579,2457 ; trouvé 15 580,2509 [forme (M+H)]. ^ 3- [[4-hydroxy- 1-[(3R,4R)-1-(2-méthylpropan oy1)-3-ph ényl-pipéridin e-4-carbonyl] - 4-pipéridyl] m éthyl] -7-ph ényl-py rrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 177) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 101 et d'acide 2- méthylpropanoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 177 a été obtenu. SMHR calculé pour 20 C34H39N504 : 581,3002 ; trouvé 582,3072 [forme (M+H)]. ^ 3- [[1- [(3R,4R)-1-acéty1-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4-hyd roxy-4- pipéridyl] méthyl] -7-(4-méthoxyph ényl)pyrrolo [2,3-d] py rim idin-4-on e (EXEMPLE 178) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 135 et d'acide acétique 25 comme réactifs, l'EXEMPLE 178 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H371\1505 : 583,2795 ; trouvé 584,2868 [forme (M+H)]. 3052452 -90- ^ 3- [[1- [(3R,4R)-1-acéty1-3-ph ényl-pipérid in e-4-carbonyl] -4-hydroxy-4- pipéridyl] méthyl] -7-(3-méthoxyph ényppyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-on e (EXEMPLE 179) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 136 et d'acide acétique 5 comme réactifs, l'EXEMPLE 179 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H37N505 : 583,2795 ; trouvé 584,2863 [forme (M+H)]. ^ 3-[[1-[(3R,4R)-1-acéty1-3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4- pipéridyllméthy1]-7-(3-chlorophényl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 180) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 142 et d'acide acétique 10 comme réactifs, l'EXEMPLE 180 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34C1N504 : 587,2299 ; trouvé 588,238 [forme (VI+H)]. ^ 3-111-[(3R,4R)-1-acéty1-3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4- pipéridyllméthy11-7-(4-chlorophényppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 181) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 143 et d'acide acétique 15 comme réactifs, l'EXEMPLE 181 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34C1N504 587,2299 ; trouvé 588,2366 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthy11-7-[4- (trifluorométhoxy)phényl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 182) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 76 comme réactif, 20 l'EXEMPLE 182 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-132N504F3 : 595,2407 ; trouvé 596,2494 [forme (M+H)]. ^ 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl] -4-pipéridyllméthyl]-7-[3- (trifluorométhoxy)phényl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 183) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 75 comme réactif, 25 l'EXEMPLE 183 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-132N504F3 : 595,2407 ; trouvé 596,2491 [forme (M+H)]. 3052452 - 91 - ^ 3- I[1- [(3R,4R)-1-(2,2-d iméthylp ropan oy1)-3-phényl-pipérid in e-4-carbonyl] -4- hyd roxy-4-pip éridyll méthyl] -7-phényl-pyrrolo [2,3-d] pyrim idin-4-on e (EXEMPLE 184) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 101 et d'acide 2,2- 5 diméthylpropanoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 184 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H41N504 : 595,3159 ; trouvé 596,3221 [forme (M+H)]. ^ 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthy11-7-(3- morpholinophényl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 185) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 77 comme réactif, 10 l'EXEMPLE 185 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H40N604 : 596,3111 ; trouvé 597,3187 [forme (M+H)]. ^ 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthy1] -7- (3,4,5-triméthoxyphényppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 186) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 78 comme réactif, 15 l'EXEMPLE 186 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N506 : 601,29 ; trouvé 602,296 [forme (M+H)]. ^ 3-R1-[(3R,4R)-1-(3,3-diméthylbutanoy1)-3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4- hydroxy-4-pipéridyl] méthyl] -7-p hényl-Py rrolo [2,3-d] pyrim id in-4-o ne (EXEMPLE 187) 20 En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de l'EXEMPLE 101 et d'acide 3,3- diméthylbutanoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 187 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N504 : 609,3315 ; trouvé 610,3384 [forme (M+H)]. ^ 7-(4-benzyloxyphény1)-34[4-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-PhénylpiPéridine-4-carbony1]-4- pipéridyllméthyllpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 188) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 79 comme réactif, l'EXEMPLE 188 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N504 : 617,3002 ; trouvé 618,3083 [forme (M+H)]. 3052452 -92- - 7-(3-benzyloxyphény1)-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- pipéridyll méthyl] pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 189) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 80 comme réactif, l'EXEMPLE 189 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N504 : 617,3002 ; trouvé 5 618,3051 [forme (M+H)] . - 3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-p hénylpipéridin e-4-carbonyl] -4-p ipéridyl] méthyl] -7- [3- [(4-méthylpipérazin-1-yl)m éthyl] ph ényl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 190) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 81 comme réactif, 10 l'EXEMPLE 190 a été obtenu. SMHR calculé pour C361-145N703 : 623,3584 ; trouvé 624,3656 [forme (M+H)]. - 34[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-Pipéridyl]méthy1] -7- phényl-thiéno[3,4-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 191) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 127 comme réactif, 15 l'EXEMPLE 191 a été obtenu. SMHR calculé pour C301132N403S : 528,2195 ; trouvé 529,2265 [forme (M+H)]. - 3-[[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipérid ine-4-carbonyl] -4-p ipéridyl] méthyl] -6- iodo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 192) L'EXEMPLE 74 (647 mg, 0,82 mmol) a été dissous dans 13 ml de DCM, puis du TFA 20 (188 !al, 2,46 mmol, 3 éq.) et de l'acide formique (356 9,43 mmol, 11,5 éq.) ont été ajoutés. Le mélange a été agité à t.a. pendant 214 heures, puis l'on a ajouté du carbonate de potassium (1,99 g, 14,3 mmol). La solution a été extraite avec du DCM (2x70 ml) et la phase organique (MgSO4) a été séchée et évaporée pour donner l'EXEMPLE 192. SMHR calculé pour C30H42IN5O4Si : 691,2051 ; trouvé 692,2155 [forme (M±H)]- 25 - (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[(4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin-3-yl) méthyllpipéridine-1- carbony11-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 193) 3052452 -93- En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 193 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H37N505 : 547,2795 ; trouvé 548,2870 [forme (M+H)]. ^ 3-[[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- 5 pipéridyllméthyllpyrido[3,2-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 194) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 193 comme réactif, l'EXEMPLE 194 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H29N503 : 447,227 ; trouvé 448,2365 [forme (M+H)+]. ^ (3R,4R)-4-[4-[(6-chloro-4-oxo-pyrido [3,2-d] pyrim id in-3-yl)méthyll -4-hyd roxy- 10 pipéridine-1-carbony1]-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 195) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-chloro-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 195 a été obtenu. SMHR calculé pour C3oH36C1N505 : 581,2405 ; trouvé 604,2239 [forme (M+Na)]. 15 ^ 6-chloro-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- pipéridyl]méthyl] pyrido [3,2-d] pyrim id in-4-on e (EXEMPLE 196) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 195 comme réactif, l'EXEMPLE 196 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H28C1N5O3 : 481,1881 ; trouvé 482,1949 [forme (M+H)+]. 20 ^ (3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [(6-m éthoxy-4-oxo-py rido [3,2-d] pyrim id in-3- yl)méthyl]pipéridine-1-carbony11-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 197) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-méthoxy-3H-pyrido[3,2- d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 197 a été 25 obtenu. SMHR calculé pour C311-139N506 : 577,29 ; trouvé 578,2976 [forme (M+F)i- - 3-114-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1] -4-pipéridyllméthyl]-6- méthoxy-pyrido[3,2-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 198) 3052452 -94- En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de l'EXEMPLE 197 comme réactif, l'EXEMPLE 198 a été obtenu sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H31N504 : 477,2376 ; trouvé 478,2458 [forme (M+1-1)1. 3052452 - 95 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Évaluation de l'inhibition de l'USP7 au moven des valeurs d'intensité de fluorescence (FLINT) L'activité de l'USP7 a été mesurée au moyen d'ubiquitine marquée à son extrémité c- terminale à la Rhodamine-110 en tant que substrat (Viva Biosciences). Une incubation avec 5 l'USP7 aboutit à la libération de Rhodamine-110, conduisant à une augmentation de fluorescence qui peut être utilisée dans la mesure continue de l'activité de l'USP7. Les réactions de l'USP7 ont été opérées dans un volume de 50 RL, dans des plaques de faible liaison solides noires à 384 puits (Corning #3575). Le tampon de réaction était constitué de 100 mM de Bicine, pH 8,0, 0,01 % de TritonX100, 1 mM de TCEP et 10 % de 10 DMSO. 0,25 nM de His-His-USP7 (aa208-560, [C315A]) a été mis à incuber avec le composé (concentration finale 10 % DMSO) pendant 60 minutes à 30 °C. La réaction a ensuite été lancée par l'ajout de 500 nM de subtstrat d'Ubiquitine-Rhodamine-110 et la plaque a été lue toutes les 3 minutes pendant 21 minutes pour mesurer la libération de Rhodamine-110. 15 Les valeurs d'intensité de fluorescence (FLINT) ont été mesurées au moyen d'un lecteur de plaque Biomek Neo (Ex. 485 nm, Em. 535 nm). L'inhibition de l'augmentation des doses de composé a été exprimée comme une réduction en pourcentage de la vitesse cinétique par rapport aux vitesses cinétiques établies entre les témoins "DMSO seul" et "inhibition totale" (aucun USP7). Les concentrations inhibitrices 20 qui ont donné une réduction de 50 % de la vitesse cinétique (IC50) ont été déterminées, à partir de courbes dose-réponses à 11 points, dans XL-Fit au moyen d'un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïdal). Les résultats présentés dans le tableau 1 ci-dessous montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine USP7 et le peptide fluorescent décrit 25 précédemment. 3052452 -96- EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée cellulaire tumorale du myélome multiple MM1 S. Les cellules sont réparties sur des microplaques et exposées aux composés d'essai pendant 5 96 heures. La viabilité des cellules est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, l'essai au tétrazolium de microculture (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en IC50 (la concentration du composé qui inhibe la viabilité des cellules de 50 %) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 10 Tableau 1 : IC o de l'inhibition de l'USP7 et de la c totoxicité s our les cellules MM1S EXEMPLE 1050 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1S EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1S 2 1,28E-07 ND 147 4,06E-07 ND 15 2,74E-07 ND 151 5,24E-08 ND 40 4,99E-08 3,15E-08 152 6,48E-08 ND 44 6,15E-08 ND 153 4,86E-08 7,47E-08 57 7,02E-08 ND 157 3,93E-08 ND 64 6,87E-08 ND 163 1,08E-07 ND 101 3,16E-08 2,72E-07 165 1,96E-08 3,00E-07 103 5,29E-08 ND 166 1,02E-07 ND 104 3,94E-07 ND 169 8,60E-07 ND 117 1,20E-06 ND 177 1,03E-07 ND 121 1,40E-07 ND 178 9,61E-08 ND 130 3,77E-08 ND 179 8,84E-08 ND 135 2,87E-08 1,35E-07 180 8,90E-08 ND 136 4,86E-08 ND 181 7,42E-08 ND 141 7,48E-08 ND 184 8,30E-08 ND 142 5,67E-08 ND 187 8,85E-08 ND 143 4,12E-08 ND ND : non déterminée 3052452 -97- EXEMPLE C : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple et/ou de cellules de leucémie lymphoblastique aiguë. Les cellules tumorales humaines sont greffées en sous-cutané chez des souris 5 immunodéprimées. Lorsque le volume tumoral (TV) atteint environ 200 mm3, les souris sont traitées par voie orale avec les différents composés une fois par jour pendant 5 jours de travail/2 jours de repos pendant 3 semaines. La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. 10 Les composés de l'invention présentent des activités anti-tumorales représentées par l'inhibition de la croissance tumorale (TGI) à la fin de la période de traitement. La TGI est définie comme suit : Moyenne (DTV à Dx dans le groupe traité) X 100, Moyenne (DTV à Dx dans le groupe témoin) avec : DTV (volume tumoral delta) à Dx = (TV à Dx) - (TV à l'inclusion pour chaque animal). EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé sélectionné parmi les exemples 1 à 20 198 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g 25 Silice 1 g Hydroxypropylcellulo se 2 g TGI 15 REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) 0 H (RA W - C H2 II) O Ri dans lequel : - Ri représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -C(0)-R8, un groupe -C(0)-0R8, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, 0 , dans lequel : R5 - A représente un cycle hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe oxo, un groupe -Yi-Cyi, un groupe -Cyi-R7, un groupe -CyI-OR7, ou un groupe -Y1-NR6-C(0)-R7, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyano, ou un groupe -hydroxy(alkyle en C1- C6), - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou - W représente le groupe 3052452 -99- ramifié, ou un groupe Y2-Si[alkyle en Ci-C4]3, ^ R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe -Y2-Cy2, ^ Y1 et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupe 5 alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, - Cyi et Cy2 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, 10 étant entendu que : par "aryle", on entend un groupe phényle, naphtyle ou indanyle, par "hétéroaryle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé composé de 5 à 10 chaînons de cycle, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 15 par "cycloalkyle", on entend tout groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique condensé, contenant de 3 à 7 chaînons de cycle, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé non aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 20 les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", -Yi-S(0),,-R', oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -Yi-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2- 3052452 - 100 - C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(CiC6)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en C1-C6)(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe phényle, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe tétrahydropyranyle, 5 ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, 10 et étant entendu que m est un nombre entier égal à 0, 1 et 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe 15 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe O dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupe phényle. 3052452 - 101 - 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe -CH2-CH(CH3)2, un groupe -CH2-CF3, un groupe -C(0)-CH3, un groupe -C(0)-CH(CH3)2, un groupe -C(0)-CH2-C(CH3)3 ou un groupe 5 -C(0)-OC(CH3)3. 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe 10 -Yi-Cyl, un groupe -Cyl-R7 ou un groupe -Cyi-ORS. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'iode, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe -CH2-OH. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -(CH2)2-Si(CH3)3. 15 10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -CH2-Cy2. 11. Composés selon la revendication 1, qui sont : - le (3S,45)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxothiéno[2,3-4pyrimidin-3(4H)- yl)méthyllpipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tent-butyle ; 20 - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-1[4-oxo-7-(pyridin-2-y1)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- a]pyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-l-y1) carbony11-3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[7-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3Hpyrrolo [2,3-cflpyrimidin-3-yllméthyllpipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- 25 carboxylate de tert-butyle ; 3052452 - 102 - - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5Hpyrazolo [3,4-d]pyrimidin-5-yl]méthyl}pipéridin-l-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-1[7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3- 5 d]pyrimidin-3-yl]méthy11-4-hydroxypipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridine-1- carboxylate de tert-butyle ; - le (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-4-oxo-1, 4-dihydro-5Hpyrazo lo [3 ,4-d]pyrimid in-5-yl] méthyl } -4-hydroxyp ipéridin-l-yl)carbonyll -3 - phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 5- [(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl Ipipéridin-4- yl)méthyl]-1-phény1-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- 15 yl)méthy11-7-(pyridin-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(2,2,2-trifluoroéthyppipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-cipyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yDrnéthyll-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ R3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyl}pipéridin-4- 25 yl)méthy1]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyll-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- Acarbonyllpipéridin-4-y1)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; 3052452 - 103 - - la 3-[(1-{ R3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthy1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yDméthyl]-7 -(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 5 - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-méthyl-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R) -3-phénylpipéridin-4- 10 yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(2-méthylpropy1)-3-phénylpipéridin-4- yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-4pyrimidin4-one ; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-5-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-1, 5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4- d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-(4-fluorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - le (3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{ [1-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-1,4-dihydro-5H- 20 pyrazolo[3,4-4pyrimidin-5-yl]méthyl}pipéridin-1-yl)carbonyl]-1, 1-diméthyl-3- phénylpipéridinium ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(2-méthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4- yllcarbonylIpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin4-one ; 25 - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyll-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-7-(3-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{ [(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll -4-hydroxypipéridin-4- 30 yl)méthy1]-7-(3-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-acéty1-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-(4-chlorophény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-ci] pyrimidin-4-one ; 3052452 - 104 - - la 3-[(1- { [(3R,4R)-1-(2,2-diméthylpropanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl } -4- hydroxypipérid in-4-yl)méthyl] -7-phény1-3 ,7- dihydro-4H-pyrro lo [2,3 -d] pyrimidin-4- one ; - la 3- [(1- { [(3R,4R)-1-(3,3-diméthylbutanoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl } -4 - 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - one. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme matériau de départ le composé de formule (II) : H 10 dans lequel R2 et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : R3' HO dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et R3' représente un groupe -C(0)- 15 OR8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) : O (R211 3052452 - 105 - dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (V) : (R2)11 R3' 1\1 (v) dans lequel R1, R2, R3' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : H dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), 10 pour obtenir le composé de formule (I-a), un cas particulier des composés de formule (I) : 0 H (R2)n W-C O dans lequel R1, R2, R3', n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (Va) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une 15 réaction éliminant le groupe R3', 3052452 - 106 - pour obtenir le composé de formule (I-b), un cas particulier des composés de formule (I) : OH (R2). H W-C H2,..,..',.,^)ç O R1 dans lequel R1, R2, n et W sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (I/b) pouvant ensuite, si cela est requis, être soumis à une réaction de couplage avec le composé de formule R3"-Cl dans lequel R3" représente un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe -C(0)-R8 dans lequel R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I-c), un cas particulier des composés de formule 10 (I) : W-C 0 H (R2)11 R3" O Rl dans lequel R1, R2, R3", n et W sont tels que définis précédemment, ces composés de formules (I/a) à (I/c), qui constituent la totalité des composés de formule (I), pouvant ensuite être purifiés selon une technique de séparation classique, 15 puis convertis, si cela est souhaité, en leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et optionnellement séparés en leurs isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 3052452 - 107 - intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 13. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou 5 une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératifs. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 pour utilisation dans le 10 traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des 15 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 17. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti- 20 prolifératifs. 18. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 19. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 13 dans la 25 fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, 3052452 - 108 - du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du 5 cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 20. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de 10 la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 21. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 11 ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des 20 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 22. Combinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 avec des agents anticancéreux sélectionnés parmi les agents génotoxiques, les 25 poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs d'interactions protéine-protéine, les immunomodulateurs, les inhibiteurs de la E3-ligase, la thérapie avec des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques et les anticorps. 3052452 - 109 - 23. Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 22 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 24. Combinaison selon la revendication 22 pour utilisation dans le traitement des cancers. 25. Utilisation d'une combinaison selon la revendication 22 dans la fabrication de 5 médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 26. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.