FR 3057463 A1 20180420 FR 1659884 A 20161013 1 Association de composés antibiotiques efficace contre des entérobactéries La présente invention concerne une nouvelle combinaison d'antibiotiques ayant un effet bactéricide synergique contre des entérobactéries. Plus précisément, cette association est une association synergique d'anciens antibiotiques connus, ladite association étant efficace dans la lutte contre les entérobactéries multirésistantes ayant acquis une multirésistance, ou au moins efficace contre les entérobactéries résistantes à au moins l'un des deux antibiotiques concernés, et/ou pour empêcher l'apparition de résistance des dites entérobactéries contre les dits antibiotiques. Les bactéries sont dites « multirésistantes » (BMR) aux antibiotiques du fait de l'accumulation de résistances acquises vis-à-vis d'au moins 3 familles d'antibiotiques. Les infections causées par des entérobactéries multi-résistantes représentent un problème de santé majeur à travers le monde. Les Entérobactéries (à savoir le famille des Enterobacteriaceae) constituent l'une des plus importantes familles de bactéries, autant du point de vue quantitatif (plus d'une quarantaine de genres) que du point de vue qualitatif. Elles regroupent ainsi de nombreux genres, très ubiquitaires, et ceux-ci sont fréquemment rencontrés en pathologie infectieuse. Elles sont les hôtes de l'homme et des animaux chez lesquels elles résident principalement au niveau de l'intestin. On peut cependant les retrouver dans la cavité buccale, les régions humides de la peau en particulier le périnée, les fosses nasales et les voies génitales féminines dans lesquelles elles peuvent constituer une flore transitaire. L'espèce Escherichia cosi y joue un rôle prépondérant en raison de sa présence constante et de sa large prédominance sur les autres espèces. D'autres espèces ont une présence moins marquée tel que des bactéries des genres Proteus et Klebsiella ainsi que Citrobacter, Hafnia, Providencia, Enterobacterà la présence plus irrégulière. La définition des entérobactéries repose sur les critères suivants : bacilles Gram négatifs et fermentantes (attaquant le glucose par voie fermentaire), dépourvus d'oxydase et réduisant les nitrates. Leur pathologie est non spécifique mais tient surtout du « terrain » : un sujet immunodéprimé ne réagit pas comme un sujet sain. La polyrésistance aux antibiotiques que 30 ces bactéries provient de mutations chromosomiques ou de plasmides de résistance. Les espèces pathogènes possèdent une grande variabilité dans leur comportement et 3057463 2 leur agressivité chez l'hôte. On distingue alors deux groupes d'entérobactéries pathogènes : Les pathogènes strictes et les pathogènes opportunistes. Les entérobactéries pathogènes strictes entraînent souvent une infection dont la gravité dépend de leur point d'entrée. Introduites par un aliment contaminé, elles 5 provoqueront des troubles intestinaux en adhérant sur la muqueuse intestinale puis en traversant la barrière entérocytaire. Les symptômes se caractérisent souvent par des diarrhées importantes suivies d'une déshydratation (grave chez le nourrisson). Les entérobactéries pathogènes opportunistes ne disposent pas d'un pouvoir pathogène suffisant pour déclencher une pathologie chez un hôte sain. Elles sont en 10 revanche susceptibles de déclencher des infections chez des sujets immunodéprimés comme des septicémies surtout en milieu hospitalier (par exemple, Klebsiella), responsables d'infections respiratoires, urinaires, abdominales en particulier iatrogènes en postopératoire. L'espèce Klebsiella pneumoniae est le plus souvent responsable d'infections respiratoires. 15 Elles peuvent être présentes dans l'intestin et faire partie intégrante de sa flore commensale, c'est ainsi que l'espèce Escherichia coli est responsable d'infection urinaire (en particulier chez la femme) ainsi que responsable de gastro-entérite infantile. Klebsiella pneumoniae et Escherichia cou à elles deux représentent 90% des infections par des entérobactéries. 20 La Colistine (ou polymyxine E) un produit obtenu par fermentation de Paembacillus polymyxa est constituée de composés peptidiques polycationiques à savoir la Colistine A de formule (Ia) laquelle comprend une chaine d'acide gras: (S)-6-methyloctanoyl et la colistine B de formule (Ib) ci-après laquelle comprend (chaine d'acide gras: 6-methylheptanoyI)[1]. Il s'agit d'une classe d'antibiotique développé dans les années 1950. 25 NH2 (Ia) : Colistine A 3057463 3 y-NH2 L-Dab - D eu Fatty acid - L-Dab - L-Thr - L-Dab- L-Dab I I y-NH2 esit-12. L-Tht - L-Dab -Dab I I Y-NH2 (Ib) : Colistine B Fatty acid La Colistine est administrée soit par voie parentérale sous la forme d'une prodrogue 5 inactive : le Colistiméthate de sodium (CMS), soit par voie orale ou topique sous forme de sulfate de Colistine. La Colistine a été utilisée pour traiter des entérobactéries non naturellement intrinsèquement résistantes, notamment sur des souches E cosi et Klebsiella pneumoniae. Mais, on a constaté l'émergence de résistances acquise par mutation chromosomique 10 spontanée vis à vis de la Colistine. La Colistine est un antibiotique qui possède un fort pouvoir d'induction de mutants résistants spontanés au sein d'une même population bactérienne. Une synergie d'action entre la Colistine et le Sulfafurazole, contre certaines bactéries Proteus sp naturellement intrinsèquement résistante à la Colistine et au Sulfafurazole a été 15 rapportée en 1963 par Russel et coll. [3]. Mais le sulfafurazole n'est plus disponible dans le commerce. D'autre part, le mécanisme de résistance des souches intrinsèquement résistantes à la Colistine est différent de celui de souches non intrinsèquement résistantes à la Colistine mais résistantes à la Colistine de façon acquise par mutation chromosomique spontanée (non transférable) ou par l'acquisition d'un plasmide de résistance (transférable 20 de bactérie à bactérie). La Polymyxine B - un antibiotique qui n'est plus fabriqué- a aussi été testée en combinaison avec la Sulfadiazine contre une bactérie non fermentante Serratia marcescens, 3057463 4 une bactérie naturellement intrinsèquement résistante à la Polymyxine B en 1970 par Greenfield et col. [4]. Là encore, n'ont été testées que des souches intrinsèquement résistantes à la Polymyxine B et pas des souches non intrinsèquement résistantes à la Colistine mais résistantes à la Colistine de façon acquise. 5 La Sulfadiazine (4-amino-N-(pyrimidin-2-yl) benzène sulfonamide) de formule (II) est un antibiotique de la famille des sulfamides qui possède une activité antibactérienne utilisée entre autre pour désinfecter les brulures mais surtout utilisée en association avec la pyriméthamine comme antiparasitaire pour traiter les infections à Toxoplasma gon& l'agent de la toxoplasmose. La Sulfadiazine, bien qu'active in vitro sur les entérobactéries, n'est jamais utilisée séparément en thérapeutique car elle sélectionne systématiquement des mutants résistants. Une synergie d'activité de la Colistine en combinaison avec la Triméthoprime- 15 Sulfaméthoxazole (SXT), ou la Triméthoprime (TMP) (TMP n'est pas un antibiotique) contre des isolats d'une souche de Klebsiella pneumoniae de laboratoire rendue artificiellement résistante à la Colistine a été rapportée par Vidaillac et col. En 2012 [2]. Mais, la souche testée n'était pas résistante au Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (SXT) et au Triméthoprime seul (TMP). La souche de Klebsiella pneumoniae était une souche de laboratoire initialement 20 sensible à la Colistine et rendue artificiellement résistante à la Colistine en laboratoire par création de mutants spontanés résistant à la colistine à partir de géloses enrichies avec des concentrations croissantes de colistine selon un mécanisme connu. Il s'agit donc d'un mécanisme de résistance différent de celui des souches ayant acquis une résistance par mutation chromosomique spontanée ou par l'acquisition d'un plasmide. 25 L'acide fusidique (formule III) est un antibiotique actif contre les bactéries Gram+, notamment anti-staphylococcique synthétisé par des champignons : Fusidium coccineum qui a été utilisé en Europe depuis plus de 40 ans pour traiter les infections de la peau ainsi que les infections de l'os et des articulations chroniques [7]. C'est un antibiotique stéroidien et le seul membre commercialisé de la classe des fusidanes. 3057463 5 29 CH3 L'acide fusidique inhibe la synthèse des protéines en se liant au facteur d'élongation : EF-G-PIB, bloquant la translocation des ARN de transfert sur le ribosome ainsi que la 5 progression du ribosome sur l'ARN messager. De nombreuse mutations peuvent se produire au niveau du gène FuSa qui code pour le facteur d'élongation EF-G, et certaines de ces mutations peuvent conduire à une résistance de haut niveau (concentration minimale inhibitrice [CMI] > 64mg/L). La résistance de bas niveau ( 1024 0.25 0.25 64 KP LH 140 32 48 0.064 0.5 8 KP LH 17 12 24 0.047 0.25 8 KP LH 61 mgrB sub/mcr-1 24 >1024 >32 >32 64 KP LH 70 16 64 0.047 0.25 8 KP LH 74 mgrB sub 16 >1024 >32 >32 64 KP LH 92 mcr-1 24 >1024 >32 >32 64 KP LH 94 16 >1024 >32 >32 64 KP LH 375 12 16 0.047 0.25 32 KP H 5500 64 >1024 >32 >32 64 KP TH 20 mgrB ISI 48 16 0.094 0.75 8 KP TH 224 12 64 0.064 0.25 >64 KP TH 28 mgrB IS2 16 32 0.094 1 32 KP TH 196 mgrB ISI 12 24 0.064 0.75 64 KP TH 54 32 64 0.094 0.25 16 KP TH 68 48 32 0.064 0.25 8 KP TH 34 16 48 0.094 0.38 16 KP TH 166 3 32 0.064 0.38 8 KP TH 21 24 32 125 0.75 16 KP TH 213 mgrB IS3 32 8 0.047 0.5 8 KP TH 114 16 >1024 >32 >32 >64 KP TH 164 12 >1024 >32 >32 32 KPcl2 8 >1024 >32 >32 200 KPc13 16 >1024 >32 >32 400 Kpl 19R mcr-1 3 >1024 >32 >32 >128 KpFHA60 mcr-1 12 >1024 >32 >32 >128 KpFHM128 mcr-1 6 >1024 >32 >32 >128 3057463 22 Escherichia con E.coli FHA 102 8 24 0.023 >32 8 E.coli FHM 19 12 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH 121 mcr-1 16 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH257 mcr-1 12 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH57 mcr-1 8 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH140 mcr-1 12 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH1 mcr-1 6 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH30 mcr-1 6 >1024 >32 >32 >128 E.coli LH214 mcr-1 6 >1024 >32 >32 >128 E.coli TH99 mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coliP6 mcr-1 6 >1024 >32 >32 >128 E.coliP 17 mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coli 235 mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coli SE65 mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coli MCR1 mcr-1 3 >1024 >32 >32 >128 E.coli 134R mcr-1 12 >1024 0.9 0.25 >128 E.coli 143R mcr-1 3 >1024 >32 4 >128 E.coli 85R mcr-1 3 >1024 >32 >32 >128 E.coli 96R mcr-1 3 >1024 >32 >32 >128 E.coli R1 mcr-1 3 24 0.032 0.125 >128 E.coli 117R mcr-1 3 >1024 >32 >32 >128 E.coli 95R mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coli 44A mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E.coli 6R mcr-1 4 >1024 >32 >32 >128 E. con sensibles E.coli P7S 0.125 24 0.047 0.25 4 E.coli P 10S 0.38 >1024 >32 >32 64 Tableau 2A. Présentation des CMI obtenues par la technique des E-tests croisés entre la Colistine (CT) et la Sulfadiazine (SUL), le sulfaméthoxazole (SMX) et le trinnéthoprime-sulfaméthoxazole (SXT). (« avant » signifie la CMI prise séparément pour chaque antibiotique, et « après » signifie : nouvelles CMI lu au niveau du croisement des E-tests au niveau de la synergie d'action). Isolats Souche CMI(ug/m1) CT + SUL CMI (ug/m1) CMI (µg/m1) CT+SXT CT+SMX Avant Après SUL CT Avant CT Après Avant Après CT SXT CT SUL CT SMX SMX CT SXT K. KP LH 102 12 8 1 4 12 24 4 16 12 0.047 4 0.032 pneumoniae KP LH 12 32 16 1024 32 1024 32 0.25 4 0.094 KP LH 140 32 8 1024 16 1024 24 >32 24 32 KP LH 70 16 8 1024 16 1024 16 >32 16 >32 KP LH 92 24 64 8 8 24 >1024 24 1024 24 >32 24 24 KP LH 94 16 64 6 8 16 >1024 16 1024 16 >32 16 >32 KP LH 375 12 32 4 4 12 16 2 16 12 0.047 0.75 0.023 KP H 5500 64 64 32 8 64 >1024 64 1024 64* >32 64 32 KP TH 20 48 8 64 64 4 8 16 >1024 16 1024 16 >32 16 32 KP TH 164 12 32 4 8 12 >1024 8 1024 12 >32 8 32 KPc12 8 200 6 50 8 >1024 8 1024 8 >32 8 >32 KPc13 16 400 4 50 16 >1024 16 1024 16 >32 16 32 119 R 3 >128 3 128 3 >1024 3 >1024 3 >32 3 >32 FHA 60 12 >128 2.5 200 12 >1024 6, 512 12 >32 12 16 FI1M 128 6 >128 5 12.5 6 >1024 4 >1024 6 >32 6 >32 E. coli FHA 102 8 8 6 4 8 24 3 12 8 0.023 6 0.016 6 R FI1M 19 12 8 12 4 12 >1024 12 1024 12 >32 12 32 LH 121 16 >128 2.5 200 16 >1024 8 >1024 16 >32 8 >32 LH 257 12 >128 5 200 12 >1024 12 >1024 12 >32 12 12 LH 57 8 >128 5 128 8 >1024 4 >1024 8 >32 8 12 LH 140 12 >128 10 128 12 >1024 4 >1024 12 >32 4 >32 LH 1 6 >128 5 128 6 >1024 4 >1024 6 >32 4 16 LH 30 6 >128 2.5 64 6 >1024 4 >1024 6 >32 4 >32 LH 214 6 >128 5 200 6 >1024 4 >1024 6 >32 4 >32 TH 99 4 >128 5 4 4 >1024 4 >1024 4 >32 4 >32 P 6 6 >128 2.5 128 6 >1024 4 >1024 6 >32 4 >32 P 17 4 >128 2.5 128 4 >1024 4 >1024 4 >32 3 >32 235 4 >128 5 128 4 >1024 4 >1024 4 >32 4 16 SE 65 4 >128 3 64 4 >1024 3 >1024 4 >32 4 >32 MCR 1 3 >128 1.5 8 3 >1024 3 >1024 3 >32 3 >32 134 R 12 >128 3 128 12 >1024 3 >1024 12 0.9 12 0.023 143 R 3 >128 0.75 32 3 >1024 3 >1024 3 >1.5 3 0.38 85 R 3 >128 1.5 128 3 >1024 3 >1024 3 >32 3 >32 96 R 3 >128 1.5 128 3 >1024 3 >1024 3 >32 3 >32 R 1 3 >128 0.75 32 3 24 1 6 3 0.032 3 0.006 117 R 3 >128 3 128 3 >1024 3 >1024 3 >32 3 8 95 R 4 >128 3 128 4 >1024 4 512 4 >32 4 16 44 A 4 >128 2.5 200 4 >1024 4 >1024 4 >32 4 >32 4 >128 3 32 4 >1024 4 >1024 4 >32 4 >32 E. coli sensibles P7S 0.125 4 1024 0.38 1024 0.38 >32 0.38 >32 3057463 25 Tableau 2B. Présentation des CMI obtenues par la technique des E-tests croisés entre la Colistine (CT) et la Sulfadiazine (SUL), le Tméthoprime (TMP). Isolates Strain CMI (pg/m1) CT + SUL CMI (µg/m1) CT+TMP Avant SUL Après CT SUL Avant CT TMP Après TMP CT CT K. pneumoniae KP LH 102 12 8 1 4 12 0.38 1 0.38 KP LH 12 32 16 32 24 8 KP LH 70 16 8 32 16 8 KP LH 92 24 64 8 8 24 >32 24 12 KP LH 94 16 64 6 8 16 >32 16 12 KP LH 375 12 32 4 4 12 0.25 3 0.125 KP H 5500 64 64 32 8 64 >32 3 8 KP TH 20 48 8 64 64 4 8 16 >32 12 8 KP TH 164 12 32 4 8 12 >32 12 8 KPc12 8 200 6 50 8 >32 8 12 KPc13 16 400 4 50 16 >32 16 8 119 R 3 >128 3 128 3 >32 3 >32 FHA 60 12 >128 2.5 200 12 >32 12 >32 FHM 128 6 >128 5 12.5 12 >32 6 >32 E. cou FHA 102 8 8 6 4 8 >32 8 8 FHM 19 12 8 12 4 12 >32 12 12 LH 121 16 >128 2.5 200 16 >32 8 >32 LH 257 12 >128 5 200 12 >32 4 >32 LH 57 8 >128 5 128 8 >32 4 >32 LH 140 12 >128 10 128 12 >32 4 >32 LH 1 6 >128 5 128 6 >32 4 >32 LH 30 6 >128 2.5 64 6 >32 4 >32 LH 214 6 >128 5 200 6 >32 4 >32 TH 99 4 >128 5 4 4 >32 4 >32 P 6 6 >128 2.5 128 6 >32 4 >32 P 17 4 >128 2.5 128 4 >32 4 >32 3057463 26 235 4 >128 5 128 4 >32 4 >32 SE 65 4 >128 3 64 4 >32 4 12 MCR 1 3 >128 1.5 8 3 >32 3 12 134 R 12 >128 3 128 12 0.25 3 0.094 143 R 3 >128 0.75 32 3 4 0.25 1 85 R 3 >128 1.5 128 3 >32 3 >32 96 R 3 >128 1.5 128 3 >32 3 >32 R 1 3 >128 0.75 32 3 0.125 1 0.023 117 R 3 >128 3 128 3 >32 0.19 6 95 R 4 >128 3 128 4 >32 4 16 44 A 4 >128 2.5 200 4 >32 4 >32 6 R 4 >128 3 32 4 >32 4 >32 E. coli sensibles P7S 0.125 4 32 0.38 12 Tableau 3 Colistine (CT) CMI Acide Fusidique (FA) CMI pg/ml pg/ml Souches Mécanisme de résistance Avant Après Avant Après KP LH 12 mgrB 32 3 >256 96 stop/mer-1 KP LH 140 32 4 >256 32 KP LH 17 12 6 >256 48 KP LH 70 16 4 >256 32 KP TH 20 mgrB ISI 48 4 >256 48 KP TH 224 12 3 >256 48 KP TH 28 mgrB IS2 16 3 >256 48 KP TH 196 mgrB ISI 12 2 >256 48 KP TH 54 32 6 >256 48 KP TH 34 16 3 >256 48 KP TH 21 24 6 >256 48 KP TH 213 mgrB IS3 32 6 >256 48 3057463 27 KP LH 102 12 2 >256 64 KP LH 131 mgrB stop 32 6 >256 48 /mcr-1 KP LH 61 mgrB 24 4 >256 64 sub/mcr-1 KP LH 74 mgrB sub 16 4 >256 48 KP LH 92 mcr-1 24 4 >256 48 KP LH 94 16 3 >256 48 KP LH 375 12 3 >256 48 KP H 5500 64 4 >256 64 KP TH 68 48 8 >256 32 KP TH 166 3 0.75 >256 64 KP TH 114 16 4 >256 64 KP TH 164 12 2 >256 64 KPcI2 8 3 >256 64 KPcI3 16 1.5 >256 96 E.coli P1OS 0.38 0.25 >256 96 E.coli FHA 102 8 1 >256 96 Tableau 4. Détermination de la diminution de la CMI de la Colistine en dilution si la diminution est supérieure à 2 ou inférieure à 2 dilutions. b = Nombre de dilution de raison 2 (1 dilution= division par 2 de la concentration)) Souches Nombre de CT + SUL CT + SMX CT+ SXT CT + TMP souches _2 (b) Klebsiella pneumoniae 29 10 19 16 13 16 13 11 18 Escherichia co/i 26 20 6 22 4 23 3 19 7 TOTAL 55 30 25 38 17 39 16 30 25 5 3057463 28 References [1]Y. Cai, W. Lee, and A. L. Kwa, "Polymyxin B versus colistin: an update.," Expert Rev. Anti. Infect. Ther., vol. 13, no. 12, pp. 1-17, Oct. 2015. [2] Vidaillac et al , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, september 2012, Vol.56, N°9, 5 p.4856-4861 [3] F. E. RUSSELL, "SYNERGISM BETWEEN SULPHONAMIDE DRUGS AND ANTIBIOTICS OF THE POLYMYXIN GROUP AGAINST PROTEUS SP. IN VITRO.," J. Clin. Pathol., vol. 16, pp. 362-6, Jul. 1963. [4] S. Greenfield and D. S. Feingold, "The synergistic action of the sulfonamides and the 10 polymyxins against Serratia marcescens.," J. 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Association d'un premier composé antibiotique la Colistine et un second composé antibiotique choisi parmi la Sulfadiazine et l'Acide Fusidique pour une utilisation dans un traitement thérapeutique contre les entérobactéries pathogènes. 2. Association de Colistine et sulfadiazine pour une utilisation selon la revendication 1 dans un traitement thérapeutique contre les entérobactéries pathogènes non naturellement intrinsèquement résistantes mais ayant acquis une résistance contre au moins la Colistine et/ ou la Sulfadiazine. 3. Association de Colistine et Acide Fusidique pour une utilisation selon la revendication 1 dans un traitement thérapeutique contre les entérobactéries pathogènes, de préférence les entérobactéries pathogènes non naturellement intrinsèquement résistantes mais ayant acquis une résistance contre au moins la Colistine. 4. Association pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle la Colistine est sous forme de sulfate de Colistine. 5. Association pour une utilisation selon la revendication 4 pour une application par voie orale ou par voie topique. 6. Association pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle la Colistine est sous forme de colistiméthate de sodium. 7. Association pour une utilisation selon la revendication 6 pour une application par voie parentérale ou orale. 8. Association pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 7 pour une utilisation dans un traitement thérapeutique contre des entérobactéries choisies parmi les bactéries des genres lelebsiella et Escherichia. 9. Association pour une utilisation selon la revendication 8 pour une utilisation dans un traitement thérapeutique contre des entérobactéries choisies parmi lelebsiella pneumoniae et Escherichia coll. 10. Association pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 8 pour une utilisation dans un traitement par voie orale de décontamination digestive avant une greffe fécale. 3057463 11. Composition pharmaceutique comprenant une association d'au moins deux dits composés antibiotiques en quantités thérapeutiquement efficaces pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 10. 12. Composition pharmaceutique comprenant une association pour une utilisation 5 selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme administrable par voie parentérale, par voie orale ou par voie topique. 13. Composition pharmaceutique comprenant une association pour une utilisation selon la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle se présente (a) sous forme de comprimé ou (b) de poudre pour être administrée sous forme de solution ou (c) sous forme d'aérosol.