FR 3050380 A1 20171027 FR 1653502 A 20160420 1 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN BETABLOQUANT, UN INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION ET UN ANTIHYPERTENSEUR OU UN AINS Domaine technique La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et un 3ème agent thérapeutique, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'hypertension artérielle et/ou la maladie coronaire stable. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et un 3ème agent thérapeutique dans laquelle : - le bétabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines, - l'inhibiteur de l'enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines et, - le 3ème agent thérapeutique est choisi parmi un autre antihypertenseur ou un anti- inflammatoire non-stéroïdien. Etat de la technique/contexte de l'invention Les maladies cardiovasculaires sont la lère cause de mortalité aussi bien dans les pays développés que les pays en voie de développement, ils sont responsables d'un tiers des décès. Les décès liés aux maladies cardiovasculaires devraient augmenter jusqu'à 23,3 millions en 2030. En Europe, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité prématurée et de l'espérance de vie corrigée de l'incapacité chez les hommes et les femmes, causant près de 4,1 millions de décès par an, soit 46% de tous les décès. Près de 1,8 millions de ces décès 3050380 2 (20% de tous les décès) sont dus à une maladie coronarienne (CHD). Chaque un sixième des hommes et un septième des femmes en Europe vont mourir d'un infarctus du myocarde (IM). L'hypertension et la maladie coronaire sont des étapes majeures du continuum cardiovasculaire aboutissant au développement de maladies cardiaques de stade avancé. 5 L'hypertension est la 1ère cause de mortalité dans le monde causant environ 7,5 millions de décès (ce qui représente environ 13% des décès). La maladie coronaire est la conséquence la plus fréquente de l'hypertension et est la 1ère cause de mortalité en Europe. L'insuffisance cardiaque est la pathologie terminale, conséquence de nombreuses maladies cardiaques. Le taux de mortalité reste actuellement encore élevé avec 50% de survie à 5 ans. 10 Par conséquent, une optimisation de la prise en charge et de la stratégie de traitement des patients est nécessaire. Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires nécessitent généralement une multi-thérapie à long terme, ce qui augmente le risque de non-observance du traitement ainsi que les préoccupations de sécurité liées. Les patients sont classés comme non-adhérents 15 sur la base de la proportion de jours de traitement couverts de moins de 0,80. Les associations fixes permettent une simplification du traitement en réduisant le nombre de comprimés quotidien et ont, par conséquent, le potentiel d'améliorer l'adhérence des patients au traitement. Une méta-analyse de neuf études a été réalisée comparant l'administration d'une combinaison 20 fixe et des composants individuels. L'efficacité de l'observance d'une thérapie combinée par rapport à une thérapie de prise des composants individuels a été examinée. Cette méta-analyse a évalué l'utilisation des thérapies combinées fixes dans différents contextes cliniques, incluant l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, l'hypercholestérolémie, le diabète, la tuberculose et l'infection par le virus de 25 l'immunodéficience humaine. Les résultats de cette méta-analyse ont montré une bien meilleure observance des combinaisons fixes par rapport à la prise des composants séparés. Le taux d'observance a été amélioré de 26% chez les patients recevant des combinaisons fixes. L'utilisation de poly-pilule pour le traitement de maladies cardiovasculaires secondaires a reçu une attention croissante ainsi que le soutien de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et 3050380 3 de la Fédération Mondiale du Coeur (WHF). La Société Européenne de Cardiologie (ESC = European Society of Cardiology) dans ses directives notamment celles de 2012 et 2013 recommande spécifiquement l'association de bétabloquants et d'IEC pour le traitement et/ou la prévention de l'hypertension artérielle chez 5 les patients insuffisants cardiaques en post-infarctus ou souffrant de fibrillation auriculaire. Plus généralement, les bétabloquants et les IEC peuvent également être utilisés seuls ou en association en traitement d'initiation ou de maintenance de l'hypertension artérielle. Pour le traitement de la maladie coronaire stable, 2 objectifs ont été exprimés à savoir : a) Amélioration des symptômes et contrôle du rythme cardiaque : les bétabloquants sont 10 indiqués en Cère intention (action directe sur le coeur, amélioration de la perfusion dans zone ischemiée) et b) Prévention de l'apparition d'évènements cardiovasculaires, en particuliers en cas de pathologie concomitante telle que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque ou le diabète. Le bisoprolol et le périndopril sont tous deux des principes actifs de médicaments approuvés 15 et commercialisés depuis plusieurs années dans le monde. Leurs profils d'efficacité et de tolérance sont par conséquents bien établis. Les médicaments contenant ces deux principes actifs sont très utilisés dans la pratique médicale et très souvent co-prescrits. En effet, les médicaments en question ont des indications communes, à savoir l'hypertension et la maladie coronaire. 20 De plus, leurs mécanismes d'action sont complémentaires et leurs effets bénéfiques sur la morbi-mortalité dans les maladies cardiovasculaires ont été démontrés dans des essais cliniques à grande échelle (l'étude CIBIS pour le bisoprolol et l'étude EUROPA pour le périndopril). Parmi les bétabloquants qui sont co-prescrits avec le périndopril on trouve l'acébutolol, 25 l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol et le nébivolol. Le bisoprolol est le bétabloquant qui est le plus co-prescrit avec le périndopril suivi par l'aténolol. Les dosages de périndopril et de bisoprolol les plus co-prescrits dans les deux indications cibles de l'association, à savoir hypertension et maladie coronaire stable, sont indiqués dans le tableau ci-après : 3050380 4 Tableau 1 : nombre de co-prescriptions de périndopril et de bisoprolol - IMS Health 2011-2013 ; 5 pays* Prescriptions % total Total Perindopril + Bisoprolol 1 894 791 Périndopril 10 & 8 mg Total Bisoprolol 161 675 21 550 167 391 13 616 63 349 44 623 8,5% 1,1% 8,8% 0,7% 3,3% 2,4% 10 mg 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg Périndopril 5 & 4 mg Total Bisoprolol 234 362 13 819 502 932 13 406 221 926 145 617 12,4% 0,7% 26,5% 0,7% 11,7% 7,7% 10 mg 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg Périndopril 2,5 & 2 mg Total Bisoprolol 66 830 7 233 44 976 19 126 69 637 82 723 3,5% 0,4% 2,4% 1,0% 3,7% 4,4% 10 mg 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg *IMS - Dec2011- Dec 2013: 5pays , France, Hongrie, Belgique, Italie, Roumanie Diag: 110, 111, 120.9, 125 (4( 150 Les dosages de périndopril sont exprimés en sel d'arginine (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) ou en sel 5 de tert-butylamine (2mg, 4 mg ou 8 mg) et les dosages de bisoprolol sont exprimés en base. Le dosage de périndopril sel d'arginine 5 mg suivi du 10 mg est celui qui est le plus coprescrit avec le bisoprolol 2,5 mg, 5 mg et 10 mg. Il y a donc un réel besoin d'une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant et un IEC pour son utilisation dans le traitement et la prévention de maladies 10 cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement de l'hypertension artérielle et de la maladie coronaire stable. C'est dans ce contexte que la présente invention se propose de développer une nouvelle combinaison fixe comprenant un bétabloquant tel que le bisoprolol, un antihypertenseur 3050380 5 choisi parmi un IEC tel que le périndopril et au moins un 3ème agent thérapeutique choisi parmi un autre antihypertenseur ou un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS). Résumé de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un 5 bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et au moins un 3ème agent thérapeutique et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe 10 comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et au moins un 3ème agent thérapeutique dans laquelle : - le bétabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son sel de fumarate, leurs hydrates et formes cristallines, 15 - l'inhibiteur de l'enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de tert-butylamine, tosylate ou d' arginine, leurs hydrates et formes cristallines, et - le 3ème agent thérapeutique qui est choisi parmi : o un autre antihypertenseur qui est un inhibiteur calcique ou un diurétique ou, 20 o un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS). L'inhibiteur calcique préférentiellement utilisé appartient à la classe des dihydropyridines et est l'amlodipine ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de bésilate ou de maléate, leurs hydrates et formes cristallines. 25 Le diurétique préférentiellement utilisé est l'indapamide ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines. L'AINS préférentiellement utilisé est l'acide acétylsalicylique ou aspirine ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes 3050380 6 cristallines. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines, 5 le périndopril ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, un 3ème agent thérapeutique et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3ème agent thérapeutique un inhibiteur du canal calcique 10 qui est l'amlodipine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3ème agent thérapeutique un diurétique qui est 15 l'indapamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3ème agent thérapeutique un anti-inflammatoire non- 20 stéroïdien (AINS) qui est l'acide acétylsalicylique encore appelé aspirine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies. Par maladies cardiovasculaires on entend plus précisément le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle ou de la maladie coronaire stable. 25 Le bisoprolol ou (R,S)1444[2-(1-méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-341- méthyléthyl)amino]-2-propanol, de formule (I) : 3050380 7 CH3 OH O CH3 H3 Y cH3 (I) est un bétabloquant. Le bisoprolol a été précédemment décrit dans le brevet français FR 2 367 053 ou US 4 258 062. Le bisoprolol fumarate est une poudre blanche de formule (Ia) : CH3 H3C)0() (Ia) OH CH3 CH3 2 5 Le bisoprolol fumarate qui est commercialisé sous le nom de Cardensiel® est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Le Cardensiel® est un comprimé pelliculé sécable ou non obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents 10 dosages disponibles du Cardensiel® sont 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg exprimés en bisoprolol fumarate avec une posologie initiale de 1,25 mg une fois par jour puis on augmente progressivement jusqu'à 10mg qui est la dose de maintenance. Quelle que soit la dose, la posologie est toujours de une prise par jour. Deux associations fixes contenant du bisoprolol sont actuellement commercialisées : Lodoz® 15 et Asabis® : (a) L'association du bisoprolol fumarate et de l'hydrochlorothiazide qui est commercialisée sous le nom de Lodoz® est indiquée pour l'hypertension artérielle légère à modérée. Le Lodoz® est un comprimé pelliculé en monocouche obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Lodoz® sont : Lodoz® Par comprimé (en mg) Bisoprolol fumarate 2,5 5 10 Hydrochlorothiazide 6,25 6,25 6,25 20 (b) L'association du bisoprolol fumarate et de l'acide acétylsalicylique qui est commercialisé sous le nom de Asabis® est indiquée pour le traitement de l'hypertension chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels et, le traitement de l'angine de poitrine chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels. Asabis® est une gélule contenant du bisoprolol fumarate qui est soit sous forme 3050380 8 de simple mélange bisoprolol/excipients soit sous forme de granules et de l'acide acétylsalicylique sous forme de comprimé pelliculé. Les différents dosages disponibles de Asabis® sont : Asabis® Par comprimé (en mg) Bisoprolol fumarate 5 10 Acide acétylsalicylique 75 75 5 La demande de brevet EP 2 359 815 décrit l'association de bisoprolol fumarate et d'amlodipine besilate ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. La composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et l'amlodipine est soit un comprimé monocouche obtenu par compression directe conventionnelle soit, une gélule dans laquelle le bisoprolol et l'amlodipine sont sous forme de 10 poudre. Le périndopril ou acide (2S)-2-[(1S)-carbéthoxybutylamino]-1-oxopropyl (23,3aS,7aS)perhydroindole carboxylique, de formule (II) : H H3 CO2Et est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC). Le périndopril a été 15 précédemment décrit dans le brevet EP 0 049 658. Dans ce brevet européen, de manière classique, il est mentionné que les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de sels d'addition avec une base ou un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les brevets EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1 367 062, EP 1 367 063, EP 20 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591,EP 1 403 275, EP 1 420 028, EP 1 420 029, EP 1 422 236, EP 1 603 558 et EP 1 7533 720 décrivent une méthode d'obtention de sels de périndopril, plus spécifiquement le sel de tert-butylamine. Le sel de L-arginine du périndopril de formule (lla) a été décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 1 354 873 : 3050380 9 OH N H2 0 . N N H (Ha) H H i\T H2 C H 3 CO2Et Les formes cristallines alpha et bêta du sel de L-arginine du périndopril ont été décrites dans les brevets européens EP 1 989 182 et EP 2 016 051 respectivement, la forme cristalline delta a été décrite dans le brevet européen EP 2 612 850 et la forme cristalline gamma a été décrite 5 dans la demande internationale WO 2009/157018. Le périndopril qui est commercialisé sous le nom de Coversyl® est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable notamment pour le risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou revascularisation et, de l'insuffisance cardiaque notamment pour le traitement de 10 l'insuffisance cardiaque symptomatique. Le Coversyl® est un comprimé monocouche pelliculé sécable ou non sécable. Les différents dosages disponibles du Coversyl® sont : 2,5 mg, 5 mg, et 10 mg exprimés en périndopril arginine ou encore 1,6975 mg/cp 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg ; 6,790 mg/cp 10 mg exprimé en périndopril. La posologie doit être adaptée au patient. Cependant, la dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. 15 Deux associations fixes contenant du périndopril sont actuellement commercialisées : Coveram® et Bipreteraxe : (a) L'association du périndopril arginine et de l'amlodipine besilate qui est commercialisée sous le nom de Coveram® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà 20 contrôlés avec le périndopril et l'amlodipine pris simultanément à la même posologie. Le Coveram® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Coveram® sont : Coveram® Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 5 5 10 10 (soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Amlodipine 5 10 5 10 (sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 mg/cp à 10 mg d'amlodipine) 3050380 10 (b) L'association du périndopril arginine et de l'indapamide qui est commercialisée sous le nom de Bipreterax® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et est aussi indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril seul. Le Bipreterax® est un comprimé 5 pelliculé monocouche. Les différents dosages disponibles du Bipreterax® sont : Bipreterax® Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 5 10 (soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Indapamide 1,25 5 Le brevet EP 1 800 678 décrit l'association de l'ivabradine et du périndopril ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle. La demande de brevet EP 2 404 600 décrit l'utilisation de cette même association pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Deux autres associations fixes avec le périndopril qui ont obtenu une autorisation de mise sur 10 le marché (AMM) en Europe sont le Triplixam® et le Cosyrel®. L'association du périndopril arginine, d'inpadamide et de l'amlodipine besilate qui est commercialisé sous le nom de Triplixam® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlée avec l'association à dose fixe périndopril/indapamide et l'amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies. Le 15 Triplixam® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Triplixam® sont : Triplixam® Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 2,5 5 5 10 10 (soit en périndopril : 1,6975 mg/cp à 2,5 mg de périndopril arginine ou 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Indapamide 0,6258 1,25 1,25 2,5 2,5 Amlodipine 5 5 10 5 10 (sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 mg/cp à 10 mg d'amlodipine) L'association du périndopril arginine, et du bisoprolol fumarate qui a obtenu l'AMM sous le nom de Cosyrel® est indiquée pour le traitement de l'hypertension, des maladies coronaires stables, ou l'insuffisance cardiaque chronique en substitution chez les patients déjà contrôlée 3050380 11 par périndopril et bisoprolol, pris simultanément aux mêmes posologies. Le Cosyrel® est un comprimé bicouche. Les différents dosages disponibles du Cosyrel® sont : Cosyrel® Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 5 5 10 10 (soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Bisoprolol fumarate 5 10 5 10 A ce jour et à notre connaissance il n'existe aucune composition pharmaceutique fixe associant à la fois un bétabloquant, un IEC et : 5 - un inhibiteur calcique, ou - un diurétique, ou - un AINS. C'est donc un réel besoin pour les patients souffrants de maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable de bénéficier d'une telle composition 10 pharmaceutique fixe. Une composition pharmaceutique fixe à l'avantage de permettre à la fois une réduction des coûts de fabrication, mais surtout une meilleure observance du traitement de la part des patients et par conséquent un meilleur contrôle de leur pathologie. Dans la présente invention, la combinaison thérapeutique fixe d'au moins trois principes 15 actifs appartenant à différents classes thérapeutiques ayant des effets complémentaires qui sont 1) le bisoprolol, 2) le périndopril ainsi que : a) l'amlodipine, ou b) l'indapamide ou c) l'acide acétylsalicylique 20 a donc l'avantage de cibler plusieurs facteurs de risque responsables des maladies cardiovasculaires, en une seule prise. L'utilisation de ces combinaisons thérapeutiques fixes : - bisoprolol + périndopril + amlodipine, - bisoprolol + périndopril + indapamide et 3050380 12 - bisoprolol + périndopril + acide acétylsalicylique, est le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable en tant que thérapie de substitution chez les patients adultes contrôlés concurremment en monothérapie avec le bisoprolol, le périndopril et/ou les principes actifs a) à c) aux mêmes 5 doses que celles présentes dans la composition pharmaceutique fixe. La composition pharmaceutique fixe selon l'invention est à prendre une fois par jour le matin. On peut donc simplifier la prise d'un traitement chez les patients recevant des médicaments séparément et ainsi améliorer l'observance en limitant le nombre de comprimés. Tous les principes actifs précédemment cités sont des médicaments ayant obtenus une 10 autorisation de mise sur le marché et qui sont commercialisés dans le monde entier depuis de nombreuses années. Tous ces composants sont des substances actives bien connues avec une efficacité et une tolérance bien établie. Le bisoprolol est un bêtabloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs bêta-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Le bisoprolol sous 15 forme de sel de fumarate est commercialisé sous le nom de Cardensiel® et est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II 20 (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. Le périndopril sous forme de sel d'arginine est commercialisée sous le nom de Coversyl® et est indiqué pour : 25 - le traitement de l'hypertension artérielle, - la réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou revascularisation et - le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. 3050380 13 L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. L'amlodipine sous forme de sel de bésilate est commercialisée sous le nom de Amlor® et est 5 indiquée pour : - l'hypertension, - l'angor chronique stable, et - l'angor vasospastique. L'indapamide est un diurétique sulfamide, apparenté sur le plan pharmacologique aux 10 diurétiques thiazidiques. L'indapamide hémihydrate est commercialisé sous le nom de Fludex® et est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle. L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les 15 complications des lésions athéromateuses. L'acide acétylsalicylique 100 mg est commercialisée par exemple sous le nom de Aspirine Protect® et est indiqué pour : - la prévention des complications secondaires cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les patients présentant une maladie athéromateuse ischémique (par exemple : infarctus du myocarde, angor stable et instable, accident vasculaire cérébral, constitué 20 ou transitoire, d'origine ischémique), - la prévention des événements thromboemboliques après chirurgie ou intervention vasculaire, et - la réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire. Un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible 25 interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. De plus, les principes actifs peuvent s'avérer incompatibles avec certains excipients qui sont néanmoins nécessaires à la formulation de l'un ou l'autre de ces principes actifs. Cependant, un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. 3050380 14 En dehors des excipients, lorsque les principes actifs sont formulés seuls, bisoprolol seul, périndopril seul, ou encore le 3ème agent thérapeutique seul, ils peuvent contenir des impuretés et/ou des produits de dégradation dans les produits de départ mais aussi des impuretés potentielles dans le produit final. Par exemple, une des impuretés organiques qui résulte de la 5 voie de synthèse du bisoprolol est 1 ' epoxibiso ou 1444(2- isopropoxyethoxy)methyl]phenoxy]-2,3-epoxypropane de formule (Ib) : CH3 (Ib) H 3 C),' Cette impureté epoxibiso est toujours présente dans le produit de départ. Lorsque trois principes actifs sont présents dans une composition pharmaceutique fixe, en 10 plus des contraintes liées aux principes actifs seuls, il peut y avoir des problèmes de sous- dosages dans la composition finale mais aussi des problèmes de stabilité de ces principes actifs ainsi que l'apparition de nouvelles impuretés en plus des impuretés déjà connues des principes actifs pris isolément. Toutes les associations fixes de périndopril actuellement sur le marché et Triplixam® qui 15 vient d'obtenir son AMM sont des comprimés monocouches. Aucun problème de sous-dosage des principes actifs ou encore de stabilité ou de formation de nouvelles impuretés des compositions pharmaceutiques fixes n'a été reporté. L'association fixe Cosyrel® qui contient du périndopril et du bisoprolol et qui vient d'obtenir son AMM est la seule association fixe de périndopril qui se présente sous forme de comprimé 20 bicouche. En effet, que ce soit le comprimé monocouche obtenu par compression directe ou que ce soit le comprimé monocouche obtenu par granulation humide, les formulations n'ont pas donné lieu à des résultats satisfaisants d'un point de vue du dosage et/ou de la stabilité. Un comprimé sous forme de bicouche a permis de proposer une solution aux inconvénients précédemment mentionnés. 25 Des analyses de compatibilité effectuées par la Demanderesse pour les différents principes actifs de la présente invention ont pu mettre en évidence l'incompatibilité lorsque les 3 principes actifs, chacun sous forme de poudre, sont mélangés. Le Tableau A ci-après représente la dégradation des principes actifs dans le cas de l'association de bisoprolol, 3050380 15 périndopril et amlodipine. D'après les résultats du tableau A, dans la composition pharmaceutique fixe selon l'invention qui comprend le bisoprolol, le périndopril et l'amlodipine, il est nécessaire de séparer d'une part le bisoprolol du périndopril et d'autre part, le bisoprolol de l'amlodipine et le périndopril 5 de l'amlodipine. Tableau A : étude de compatibilité des principes actifs Principes actifs Impuretés Impuretés Impuretés connues du connues du connues de bisoprolol périndopril l'amlodipine Bisoprolol 0,01 - - Périndopril - 0,88 - Amlodipine - - 0,00 Bisoprolol + Périndopril 0,32 3,85 - Bisoprolol + Amlodipine 1,76 - 2,28 Périndopril + Amlodipine - 1,03 0,09 Bisoprolol + Périndopril + Amlodipine 0,34 574 222 Pour obtenir une composition pharmaceutique fixe stable comprenant au moins trois principes actifs, il s'avère donc nécessaire de séparer physiquement ces principes actifs. La présente invention résout ce problème car la Demanderesse a mis au point une 10 composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant des mini-granules des différents principes actifs ou encore des mini-granules des différents principes actifs et des comprimés gastro-résistants d'aspirine. La présente invention trouve la solution au problème en mettant au point une composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'amlodipine, 15 composition dans laquelle les interactions entre les différents principes actifs et les interactions avec les excipients sont inexistantes. De plus, dans cette composition les principes actifs sont bioéquivalents aux composés individuels que sont les comprimés individuels commercialisés. 3050380 16 Plus particulièrement, la présente invention propose une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'amlodipine et dans laquelle : - le bisoprolol est sous forme de mini-granules, 5 - le périndopril est sous forme de mini-granules et - l'amlodipine est sous forme de mini-granules. De la même manière et pour les mêmes raisons que citées précédemment, la présente invention comprend aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant des : A) mini-granules de bisoprolol, des mini-granules de périndopril et des mini-granules 10 d'amlodipine, B) mini-granules de bisoprolol, des mini-granules de périndopril et des comprimés gastro-résistants d'aspirine Dans la composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'aspirine, l'aspirine est sous forme de comprimés gastro-résistantes permettant d'obtenir une 15 équivalence thérapeutique par rapport au comprimé gastro-résistants d'aspirine seul. Toutes les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention comprennent des sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant 20 du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables et soit de l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou soit de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou soit de l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans 25 lesquelles : - les doses de bisoprolol varient de 2,10 à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou varient de 2,5 mg à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate, - les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base ou varient de 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine, 3050380 17 - les doses d'amlodipine varient de 2,5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou varient de 3,47 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate, - les doses d'indapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimée en indapamide base, - les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base. 5 De manière préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention, les doses : - de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, - de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg et 14 mg, - d'amlodipine bésilate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, 10 - d'indapamide sont de 0,625 mg, 1,25 mg, 1,5 mg et 2,5 mg et, - d'aspirine sont de 75 mg, 100 mg et 150 mg, Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention les plus particulièrement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant : a) 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, 15 b) 10 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, et chacune en plus comprennent, i) soit 5 mg ou 10 mg d'amlodipine bésilate ii) soit 1,25 mg ou 2,5 mg d'indapamide, iii) soit 100 mg d'aspirine. 20 Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention encore plus préférentiellement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant : i) 5 mg de bisoprolol fumarate, 5 mg de périndopril arginine et, a. soit 5 mg d'amlodipine bésilate, b. soit 1,25 mg d'indapamide, 25 c. soit 100 mg d'aspirine ii) 5 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et, a. soit 5 mg d'amlodipine bésilate, b. soit 2,5 mg d'indapamide, c. soit 100 mg d'aspirine 30 iii) 5 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et 10 mg d'amlodipine bésilate 3050380 18 iv) 10 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et, a. soit 10 mg d' amlodipine bésilate, b. soit 2,5 mg d'indapamide c. soit 100 mg d'aspirine 5 v) 10 mg de bisoprolol fumarate, 5 mg de périndopril arginine et, a. soit 1, 25 mg d'indapamide, b. soit 100 mg d'aspirine. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention précédemment mentionnées comprennent toutes un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates 10 et leurs formes cristallines. Outre le bisoprolol, le périndopril, l'amlodipine, l'indapamide et l'aspirine, lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des tensioactifs, des revêtements entériques, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... 15 A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, 20 - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la cellulose, la méthylcellulose, 1 ' hydroxypropylcellulo se, l'hydroxypropylmethylcellulose, et la polyvinylpyrrolidone, - pour les désintégrants : l'agar, l'amidon, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, les sels de carboxyméthylcellulose, les sels de 25 carboxyméthylamidon, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone. La posologie utile varie selon l'âge du patient, la nature de l'affection et, les pathologies et traitements éventuellement associés. Elle est toujours de 1 comprimé/jour et peut être ajustée en fonction surtout de l'état du patient afin de stabiliser les paramètres cardiovasculaires aux bonnes valeurs. 3050380 19 Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemples Dans les exemples qui suivent, la préparation des mini-granules selon l'invention se fait selon des techniques bien connues de l'homme du métier 5 Exemple 1 : préparation des mini-granules de bisoprolol On mélange le bisoprolol fumarate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les mini-granules de bisoprolol. Tableau 1 - Mini-granules de bisoprolol à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Bisoprolol fumarate 5 10 Hypromellose, type 2910 0,556 1,112 Cellulose microcristalline, 54,444 108,888 type CP-305 Masse totale 60 120 10 Exemple 2 : préparation des mini-granules de périndopril On mélange le périndopril arginine et l'hydroxypropylcellulose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur les billes de sucres pour former les mini-granules de périndopril. Tableau 2 - Mini-granules de périndopril à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Perindopril arginine 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 Mini granules de sucre 22,855 45,71 Masse totale 30 60 15 Exemple 3 : préparation des mini-granules d'amlodipine On mélange l'amlodipine bésilate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les mini-granules d' amlodipine. 3050380 20 Tableau 3 - Mini-granules de d'amlodipine à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Amlodipine bésilate Correspondant en base à 6,935 13,87 5 10 Hypromellose, type 2910 0,775 1,55 Cellulose microcristalline, 5229 10458 mini granules Masse totale 60 120 Exemple 4 : préparation des mini-granules d'indapamide On mélange l'indapamide et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les 5 mini-granules d'indapamide. Tableau 4 - Mini-granules de d'indapamide à libération immédiate de 1,25 et 2,5 mg Dosages (mg) Composants 1,25 2,5 Quantité (mg) Quantité (mg) Indapamide 1,25 2,5 Hypromellose, type 2910 0,14 0,28 Cellulose microcristalline, 28 61 type CP-305 57 22 Masse totale 30 60 Exemple 5 : préparation des comprimés gastro-résistants d'aspirine On forme un premier mélange avec l'acide acétylsalicylique, la cellulose microcristalline et l'amidon de maïs qui est ensuite tamisé une première fois puis mélangé à nouveau. Dans un 10 second temps, on mélange la cellulose microcristalline avec la silice colloïdale anhydre et le sodium stéarylfumarate qui est ensuite tamisé. On rajoute ensuite le premier mélange, on mélange le tout et on forme les comprimés selon les techniques classiques bien connus de l'homme du métier. La suspension d'enrobage est obtenue en mélangeant le talc, l'Ariavit Ponceau, le 15 triéthylcitrate, le copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) et de l'eau purifiée. Le comprimé est ensuite enrobé avec la suspension d'enrobage selon les techniques bien connues de l'homme du métier. 3050380 21 Tableau 5 - Comprimé gastro-résistant d'acide acétylsalicylique 100 mg Composants Quantité (mg) Comprimé Acide acétylsalicylique 100 Cellulose microcristalline 14,1 Amidon de maïs 12 Sodium stéarylfumarate 2,6 Silice colloïdale anhydre 1,3 Enrobage Copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) 11 767 Triéthylcitrate 1,76 Talc 1,47 Ariavit Ponceau 36002 Edicol Ponceau 4R 0,003 Masse totale 145 Les gélules suivantes ont été préparées selon l'invention Exemple 6 : gélules comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'amlodipine Les mini-granules bisoprolol obtenues selon l'exemple 1, les mini-granules de périndopril à 5 libération immédiate obtenues selon l'exemple 2 et les mini-granules à libération immédiate d'amlodipine selon l'exemple 3 sont chacune lubrifiés selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Les gélules sont ensuite remplies par les mini-gélules lubrifiées selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Tableau 6 - Compositions des gélules comprenant bisoprolol, périndopril et amlodipine Dosages (mg) Composants Bisoprolol / périndopril / amlodipine 5/5/5 5/10/5 5/10/10 10/10/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules de bisoprolol à 60 60 60 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 5 5 10 Hypromellose, type 2910 0,558 0,558 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, type 54,444 54,444 54,444 108,888 CP-305 Mini granules de périndopril à 30 60 60 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 10 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 4,29 4,29 3050380 22 Dosages (mg) Composants Bisoprolol / périndopril / amlodipine 5/5/5 5/10/5 5/10/10 10/10/10 Quantité par gélule (mg) Billes de sucre 22,855 45,71 45,71 45,71 Talc 0,75 0,9 1,2 1,5 Mini granules d' amlodipine à 60 60 120 120 libération immédiate Amlodipine besylate 6,935 6,935 13,87 13,87 Correspondant en base à 5 5 10 10 Hypromellose, type 2910 0,774 0,774 1,548 1,548 Cellulose microcristalline, type 52,29 52,29 104,58 104,58 CP-305 Masse totale 150,75 180,9 241,2 301,5 Gélule (nombre) 1 1 1 1 Exemple 7 : gélules comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'indapamide Selon le même procédé que celui de l'exemple 6, on remplit la gélule de mini-granules de bisoprolol à libération immédiate selon l'exemple 1, de mini-granules de périndopril à libération immédiate selon l'exemple 2 et des mini-granules d'indapamide selon l'exemple 4. 5 Tableau 7 - Compositions des gélules comprenant bisoprolol, périndopril et indapamide Dosages (mg) Composants Bisoprolol / périndopril / indapamide 5/5/1.25 5/10/2.35 10/5/1.25 10/10/2.5 Quantité par gélule (mg) Mini granules de bisoprolol à 60 120 60 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 10 5 10 Hypromellose, type 2910 0,558 1,116 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, type 54,444 108,888 54,444 108,888 CP-305 Mini granules de périndopril à 30 60 30 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 2,145 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 22,855 45,71 Talc 0,6 1,2 0,6 1,2 Mini granules d'indapamide à 30 60 30 60 libération immédiate Indapamide 1,25 1,25 1,25 2,5 Hypromellose, type 2910 0,138 0,276 0,138 0,276 Cellulose microcristalline, type 28,61 57,22 28,61 57,22 CP-305 Masse totale 120,6 241,2 120,6 241,2 3050380 23 Bisoprolol / périndopril / indapamide Dosages (mg) 5/5/1.25 5/10/2.35 10/5/1.25 10/10/2.5 Composants Quantité par gélule (mg) Gélule (nombre) 1 1 1 1 Exemple 8 : gélules comprenant bisoprolol, périndopril et aspirine Selon le même procédé que celui de l'exemple 6, on remplit la gélule de mini-granules de 5 bisoprolol à libération immédiate selon l'exemple 1, de mini-granules de périndopril à libération immédiate selon l'exemple 2 et des comprimés gastro-résistant d'aspirine selon l'exemple 5. Tableau 8 - Compositions des gélules comprenant bisoprolol, périndopril et aspirine Dosages (mg) Composants Bisoprolol / périndopril / aspirine 5/5/100 5/10/100 10/5/100 10/10/100 Quantité par gélule (mg) Mini granules de bisoprolol à 60 60 120 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 5 10 10 Hypromellose, type 2910 0,558 0,558 1,116 1,116 Cellulose microcristalline, type 54444 54,444 108,888 108,888 CP-305 Mini granules de périndopril à 30 60 30 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 2,145 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 22,855 45,71 Talc 0.45 0,6 0,75 0,9 Comprimé gastro-résistant 145 145 145 145 d'acide acétylsalicylique Comprimé Acide acétylsalicylique 100 100 100 100 Cellulose microcristalline 14,1 14,1 14,1 14,1 Amidon de maïs 12 12 12 12 Sodium stéarylfumarate 2,6 2,6 2,6 2,6 Silice colloïdale anhydre 1,3 1,3 1,3 1,3 Enrobage Copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (1:1) 1176 1176 1176 1176 Triéthylcitrate 1,76 1,76 1,76 1,76 Talc 1,47 1,47 1,47 1,47 3050380 24 Dosages (mg) Composants Bisoprolol / périndopril / aspirine 5/5/100 5/10/100 10/5/100 10/10/100 Quantité par gélule (mg) Ariavit Ponceau 36002 Edicol 0003 0003 0003 0003 Ponceau 4R Masse totale 235,45 265,6 295,75 325,9 Gélule (nombre) 1 1 1 1 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables et soit : - de l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou - de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou - de l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. 2. Composition pharmaceutique fixe selon la revendication 1 dans laquelle la composition pharmaceutique est une gélule. 3. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle : - le bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - le périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, sont chacun sous forme de mini granules. 4. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous forme de comprimé gastro- résistant. 5. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle le bisoprolol est sous forme de bisoprolol fumarate. 6. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle le périndopril est sous forme de périndopril tert-butylamine ou périndopril arginine et plus préférentiellement sous forme de périndopril arginine. 7. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle l'amlodipine est sous forme d' amlodipine besylate. 3050380 26 8. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 7 dans laquelle : - les doses de bisoprolol varient de 2,10 mg à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou entre 2,5 à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate, - les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base 5 ou entre 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine, - les doses d'amlodipine varient de 2,5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou entre 3,47 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate, - les doses d'indapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimées en indapamide base, - les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base. 10 9. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle les doses : - de bisoprolol fumarate sont de 5 mg et 10 mg, - de périndopril arginine sont de 5 mg et 10 mg, - d'amlodipine bésilate sont de 5 mg et 10 mg, 15 d'indapamide sont de 1,25 mg et 2,5 mg et, - d'aspirine est de 100 mg. 10. Compositions pharmaceutiques fixes selon l'une des revendications 1 à 9 pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires. 11. Compositions pharmaceutiques fixes selon la revendication 10 caractérisées en ce que les 20 maladies cardiovasculaires sont choisies parmi l'hypertension artérielle et la maladie coronaire stable.