FR 3061177 A1 20180629 FR 1663463 A 20161228 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridinyle (hétéro)arylsubstitués, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés selon la présente invention sont nouveaux et ont des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de l'oncologie. L'ubiquitination est un procédé contrôlant des fonctions cellulaires essentielles, comme le renouvellement des protéines et l'homéostasie, l'activation et la localisation des protéines. L'ubiquitine est un polypeptide de 76 acides aminés qui est lié de façon covalente à des substrats protéiques modifiés de façon post-translationnelle par une liaison isopeptidique. Les enzymes de désubiquitination (DUB) sont en majorité des protéases à cystéine qui clivent la liaison ubiquitine-ubiquitine ou la liaison ubiquitine-protéine au niveau de l'extrémité c-terminale de l'ubiquitine. Environ 100 DUB régulent les milliers de protéines ubiquitinées et on observe ensuite une certaine redondance de la régulation des substrats de désubiquitinase. Un dérèglement des DUB a été associé à plusieurs maladies, par exemple des maladies neurodégénératives et infectieuses (Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17) et des tumeurs malignes chez l'homme (Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966). Par conséquent, une surexpression de DUB ou une augmentation de leur activité a été associée à plusieurs types de cancers (Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269) et à un pronostic défavorable. La protéase 7 spécifique de l'ubiquitine (USP7), également appelée protéase spécifique de l'ubiquitine associée au virus herpès (HAUSP), appartient à la famille des enzymes de désubiquitination. Il a été montré que 1'USP7 permettait de stabiliser divers oncogènes intervenant dans la survie et les proliférations via la progression du cycle cellulaire, l'apoptose, la réparation de l'ADN, la réplication de l'ADN et la régulation de facteurs épigénétiques (Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68). De plus, l'USP7 s'est avéré réguler la réponse immunitaire par l'inflammation et la modulation des Treg (Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27; Colleran et al., Proc. Nad Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623). L'USP7 a également été impliqué dans d'autres états pathologiques, par exemple des troubles neurologiques du développement (Hao et al., Mol. 203055 PRI02 3061177 - 2 - Cell 2015, 59, 956-969) et les infections virales (Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732). Une surexpression de l'USP7 a été associée à des stades avancés de cancers et à un pronostic défavorable dans le cancer du poumon, le neuroblastome, le myélome, les 5 cancers de la prostate, du côlon et du sein. Bien que certains inhibiteurs aient fait l'objet de publications dans la littérature, la plupart d'entre eux n'étaient pas sélectifs et, à ce jour, aucun inhibiteur de l'USP7 n'est entré en phase clinique (Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). Il existe donc un besoin thérapeutique de composés qui inhibent l'activité de la protéine USP7. 10 Outre leur nouveauté, les composés selon la présente invention ont des propriétés pro- apoptotiques et/ou anti-prolifératives, ce qui rend possible leur utilisation dans des pathologies liées à une anomalie de l'apoptose comme, par exemple, dans le traitement de cancers et de maladies immunitaires et auto-immunes. La présente invention concerne plus particulièrement des composés représentés par la 15 formule (I) : 0 H (12)nW-C H R (I) 0 R1 dans laquelle : - R1 représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, 20 - n est un entier égal à 0, 1 ou 2. - J représente un groupement -C(0), un groupement -CH(R3)- ou un groupement S02-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 25 - K représente une liaison ou un groupement Cyl, 203055 PRI02 3061177 - 3 - - L représente un groupement -Cy2 ou un groupement -CH2-Cy2, 0 - W représente le groupe , dans lequel : - A représente un noyau hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, 5 - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement -Y1-NR6R7, un groupement -Y1-0R6, un groupement halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement oxo, un groupement -Yi-Cy3, un groupement 10 -Cy3-R7, un groupement -Cy3-0R7 ou un groupement -Y1-NR6-C(0)-R7, - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 15 - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement -Y2-CY4, - Yi et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupement alkylène en (Ci-C4) linéaire ou ramifié, - Cyi représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un 20 groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, qui est lié au groupement J et au groupement L, - Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, 25 étant entendu que : - « aryle » signifie un groupement phényle, naphtyle ou indanyle, - « hétéroaryle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique fusionné 203055 PRI02 3061177 - 4 - composé de 5 à 10 éléments de noyau, ayant au moins une fraction aromatique et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, « cycloalkyle » signifie tout groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 3 à 7 éléments de noyau, 5 « hétérocycloalkyle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique non aromatique fusionné composé de 3 à 10 éléments de noyau, et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant possible que les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis puissent être substitués par 1 à 4 groupements choisis dans le groupe constitué 10 des groupements alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Yi-OR', -Yi-NR'R", -Yi-S(0)m-R', oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -Y1-NR'-C(0)-R", -Yi-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par 15 un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-C6)1inéaire ou ramifié, un groupement hydroxy-alkyle en 20 (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement cyclopropylméthyle, un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en 25 plus de l'azote, un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué de l'oxygène et de l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un entier égal à 0, 1 et 2, 203055 PRI02 3061177 - 5 - leurs énantiomères, diastéréoisomères, et des sels d'addition de ceux-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, entre autres, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide 5 acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, entre autres, l'hydroxyde 10 de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Parmi les groupements hétéroaryles, on peut citer, entre outres, le pyrrolyle, le furyle, le thyényle, le thiazolyle, l'isothiazolyle, l'oxazolyle, l'isoxazolyle, le pyrazolyle, l'imidazolyle, le pyridinyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrimidinyle, le pyridinonyle, l'indolyle, le dihydroindolyle, le dihydroisoindolyle, l'indazolyle, le 15 dihydrocyclopentathiényle, le benzothiényle, le tétrahydrobenzothiényle, le benzofuranyle, l'imidazopyridinyle, le benzotriazolyle, le benzodioxolyle, le dihydrobenzodioxinyle, le quinolinyle, l'isoquinolinyle, le tétrahydroquinolinyle, le tétrahydroisoquinolinyle, le quinoxalinyle, le dihydroquinoxalinyle, le dihydrothiénodioxinyle, le quinazolinonyle, le pyrrolopyridazinyle, le dihydropyrrolizinyle, le tétrahydroindolizinyle, etc. 20 Parmi les groupements cycloalkyles, on peut citer, entre autres, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, etc. Parmi les groupements hétérocycloalkyles, on peut citer, entre autres, le pyrrolidinyle, le tétrahydropyranyle, le pipéridinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, etc. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente avantageusement le 203055 PRI02 3061177 -6 groupement dans lequel R4, R5 et A sont tels que défmis dans la formule (I). 0 o Plus précisément, représente o o 0 o N I o o 0 o 5 203055 PRI02 3061177 5 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente avantageusement le OU Plus précisément, Avantageusement, - 7 - 0 0 groupement dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la formule (I). 203055 PRI02 3061177 - 8 - Plus précisément, représente R1 représente avantageusement un groupement phényle ou un groupement thiényle. De préférence, R1 représente un groupement phényle. Avantageusement, les composés représentés par la formule (I) présentent une configuration 5 trans comme suit : -t - ) OU \ \ - De préférence, les composés représentés par la formule (I) présentent une configuration 10 trans comme suit : 203055 PRI02 3061177 - 9 - ) De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. Dans un certain mode de réalisation de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène. 5 Dans les composés préférés de l'invention, J représente un groupement -C(0)- ou un groupement -CH2-. K représente de préférence une liaison ou un groupement -Cyl- choisi parmi un groupement phényle, un groupement pyrrolyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement tétrahydrobenzothiényle, un 10 groupement dihydrothiénodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle ou un groupement pyrrolidinyle. Avantageusement, L représente un groupement -Cy2. De manière davantage préférée, Cy2 représente un groupement phényle, un groupement indanyle, un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement 15 isothiazolyle, un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle, un groupement pyrimidinyle, un groupement pyridinonyle, un groupement indolyle, un groupement dihydroindolyle, un groupement dihydroisoindolyle, un groupement indazolyle, un groupement dihydrocyclopentathiényle, un groupement 20 tétrahydrobenzothiényle, un groupement benzofuranyle, un groupement imidazopyridinyle, un groupement benzotriazolyle, un groupement benzodioxolyle, un groupement dihydrobenzodioxinyle, un groupement quinolinyle, un groupement tétrahydroquinolinyle, 203055 PRI02 3061177 - 10 - un groupement tétrahydroisoquinolinyle, un groupement quinoxalinyle, un groupement dihydroquinoxalinyle, un groupement quinazolinonyle ou un groupement pyrrolidinyle. De préférence, Cy2 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitués 5 par 1 ou 2 groupements choisis parmi un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Yi-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", un groupement halogène, dans lequel R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un 10 groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié. 15 Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, K représente un groupement thiényle, un groupement thiazolyle ou un groupement pyridinyle et L représente un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle ou un groupement imidazopyridinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitué par 1 20 ou 2 groupements choisis par un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-NR'R", halogène, dans lequel R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement 25 (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement tétrahydropyranyle ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote. D'autres composés de l'invention qui sont préférés sont ceux dans lesquels 30 K représente une liaison et L représente un groupement phényle, un groupement thiazolyle, 203055 PRI02 3061177 un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle ou un groupement pyrimidinyle, chacun desdits groupements pouvant être substitué par 1 ou 2 groupements choisis parmi les groupements alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', 5 -Y1-NR'R", cyano, -C(0)-OR', halogène, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou que les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote, 10 étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié. Dans les composés préférés de l'invention, R4 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement -Yi-Cy3. Avantageusement, Cy3 représente un groupement phényle, un groupement naphtyle, un 15 groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement imidazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle, un groupement pyridinonyle, un groupement indolyle, un groupement benzodioxolyle, un groupement dihydrobenzodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle, un groupement cyclopentyle, un 20 groupement cyclohéxyle, un groupement pyrrolidinyle, un groupement tétrahydropyranyle ou un groupement pipéridinyle. Cy3 représente de préférence un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi les groupements alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, 25 halo-alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", cyano, halogène, dans lesquels R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi 30 parmi l'oxygène et l'azote. 203055 PRI02 3061177 - 12 - Avantageusement, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Dans les composés préférés de l'invention, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. R7 représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un 5 groupement -0112-Cy4. De préférence, R4 représente un groupement phényle ou un groupement dihydroindolyle. Les composés préférés de l'invention sont : - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle]-3-phényle-piperidine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-744- 10 (hydroxyméthyle)phényle]pyrrolo[2,14] [1,2,4] triazine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-744- (hydroxyméthyle)phényle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3- 15 phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(3- méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 20 - 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridyle]méthyle]-7-(méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3- 25 d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ; 203055 PRI02 3061177 - 13 - - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle- 5 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- 10 carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine- 4-one ; - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-4-one ; 15 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yDméthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] 20 pyrimidine-4-one ; - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d] pyrimidine- 4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phényle- 25 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d] pyrimidine- 4-one. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés représentés par la formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (II) est utilisé comme matière première : 203055 PRI02 3061177 - 14 - 0/)Ç dans laquelle R2, et n sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (III) : 5 dans laquelle R1 est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction amine, pour obtenir le composé représenté par la formule (IV) : 0 dans laquelle R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, 10 composé représenté par la formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (V) : 0 \/^(R2)n (v) O R1 203055 PRI02 3061177 - 15 - dans laquelle R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (V) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) : 5 dans laquelle W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (VII) : W-C H 2 OH (RA /1.12)G (VII) 0 R1 dans laquelle RI, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (VII) qui, après une réaction retirant le groupement 10 protecteur PG est en outre soumis : - soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) : (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupement Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z 15 représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) : 203055 PRI02 3061177 - 16 - W-CH2 OH (112)n 0 dans laquelle RI, R2, J, K', n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IX) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) : (X) 5 dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et RIE et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou RBi et RB2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (I-a), un cas particulier des 10 composés représentés par la formule (I) : W-CH2OH (R2)/1 0 dans laquelle R1, R2, J, K', L, n et W sont tels que définis précédemment, - ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) : (XI) 15 dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, 203055 PRI02 3061177 - 17 - pour obtenir le composé représenté par la formule (I) : composé représenté par la formule (I) ou composé représenté par la formule (I-a), qui est un cas particulier du composé représenté par la formule (I), peut être ensuite purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels 5 d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon 10 les besoins de la synthèse. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, des composés représentés par la formule (I) peuvent être obtenus en utilisant une variante du procédé, ledit procédé étant caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (XII) est utilisé comme matière première : R 15 dans laquelle R1 est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique, qui est soumis : - soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) : 20 dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupement Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z 203055 PRI02 3061177 - 18 - représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIII) : (XIII) dans laquelle RI, J, K', Z et PG sont tels que définis précédemment, 5 composé représenté par la formule (XIII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) : (X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou RB1 et 10 RB2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIV) : dans laquelle RI, J, K', L et PG sont tels que définis précédemment, - ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) : (XI) 15 dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un 203055 PRI02 3061177 - 19 - groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XV) : ) 0 dans laquelle RI, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment, 5 composés représentés par les formules (XIV) et (XV) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG sont en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (II), pour obtenir le composé représenté par la formule (XVI) : 0((R2)n /.\N/j\ K" (XVI) 0 R1 10 dans laquelle R1, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K" est soit K', soit K tel que défini précédemment, composé représenté par la formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (XVII) : /0R2)n (XVII) 0 R1 203055 PRI02 3061177 - 20 - dans laquelle R1, R2, J, K", L et n sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (XVII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) : 5 dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, 10 étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit ci- dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse. Les composés représentés par les formules (II), (III), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) sont 15 commercialisés ou peuvent être obtenus par l'homme du métier en utilisant des réactions chimiques traditionnelles décrites dans la littérature. Des études pharmacologiques des composés selon l'invention ont présenté des propriétés pro-apoptotiques et/ou antiprolifératives. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans des cellules cancéreuses présente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement 20 de cancers et de maladies immunitaires et auto-immunes. Parmi les traitements cancéreux envisagés, on peut citer, entre autres, le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, la leucémie lymphoïde chronique, le cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, la leucémie lymphoblastique, la leucémie myéloïde aiguë, les lymphomes, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, 25 le cancer des ovaires, le cancer bronchique non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas et le cancer bronchique à petites cellules. Plus précisément, les 203055 PRI02 3061177 - 21 - composés selon l'invention seront utiles dans le traitement de cancers résistant à une chimiothérapie ciblée ou à une radiothérapie. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé représenté par la formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs 5 excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, on peut citer plus particulièrement celles qui sont adaptées à l'administration orale, parentérale, nasale, percutanée ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, en particulier des comprimés ou des dragées, des comprimés sublinguaux, des sachets, des paquets, des 10 gélules, des glossettes, des pastilles, des suppositoires, des crèmes, des onguents, des gels dermiques et des ampoules buvables ou injectables. Le dosage varie en fonction du sexe, de l'âge et du poids du patient, de la voie d'administration, de la nature de l'indication thérapeutique ou de tout traitement associé, et est comprise entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. 15 En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé représenté par la formule (I) avec des agents anticancéreux choisis parmi des agents génotoxiques, des poisons mitotiques, des anti-métabolites, des inhibiteurs du protéasome, des inhibiteurs de kinase, des inhibiteurs d'interaction protéine-protéine, des immunomodulateurs, des inhibiteurs de ligase E3, une thérapie par lymphocytes T armés 20 d'un récepteur antigénique chimérique, et des anticorps, et également à des combinaisons pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments destinés au traitement du cancer. La combinaison d'un composé représenté par la formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie d'administration est de 25 préférence la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. Les composés de la combinaison peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions 203055 PRI02 3061177 - 22 - pharmaceutiques séparées, chacune contenant l'un des principes actifs, ou sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont en mélange. Les composés représentés par la formule (I) peuvent être également utilisés en 5 combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre 10 purification. Des solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage. Une flash-chromatographie a été effectuée sur ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches de gel de silice pré-conditionnées (RediSep®Rf Gold High Performance). Une chromatographie sur couche mince a été réalisée avec 5 plaques de 10 cm enduites de 15 gel de silice Merck Type 60 F254. Un chauffage à micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®. Des purifications par HPLC préparatoire ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide HANBON NP7000 avec une colonne Gemini-NX® 5 pin C18, d.i. 20 250 mm x 50 mm fonctionnant à un débit de 99,9 ml min-1 avec détection aux UV par des réseaux de diodes (210 - 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. 203055 PRI02 3061177 - 23 - LC-MS analytique : Les composés selon la présente invention ont été caractérisés par chromatographie en phase liquide à haute performance couplée à une spectrographie de masse (CPLHP-SM) sur Agilent HP1200 avec CL/SM quadripolaire Agilent 6140, fonctionnant en mode d'ionisation négative ou positive par électronébulisation. La plage 5 d'analyse du poids moléculaire est comprise entre 100 et 1 350. La détection parallèle aux UV a été effectuée à 210 nm et 254 nm. Des échantillons ont été fournis sous forme de solution d'l mM dans du MeCN, ou dans du THF/H20 (1:1) avec une injection en boucle de 5 pi. Des analyses LCMS ont été effectuées sur deux instruments, dont l'un a été utilisé avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. 10 LCMS basique : Colonne Gemini-NX, 3 gm, C18, d.i. 50 mm X 3,00 mm à 23 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium à 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant et finissant avec 100 % de solvant B sur diverses/certaines durées. LCMS acide : Colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 gm, d.i. 50 mm X 4,6 mm à 15 40 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % en volume (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % en volume dans de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant et finissant avec 100 % de solvant B sur diverses/certaines durées. Des mesures 1H-NMR ont été effectuées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz 20 et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Des données 1H-NMR sous forme de valeurs delta, exprimées en partie par million (ppm), en utilisant le pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour DMSO-d6 et 7,26 ppm pour CDC13) comme étalon interne. Les modèles de fractionnement sont désignés comme suit : s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sept (septet), m 25 (multiplet), brs (singlet large), brd (doublet large), brt (triplet large), brq (quartet large), brm (multiplet large), vbrs (singlet très large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), dq (doublet de quartet), ddd (doublet de doublet de doublets), dm (doublet de multiplets), tm (triplet de multiplets), qm (quartet de multiplets). Une chromatographie gazeuse combinée à une spectrométrie de masse basse résolution ont 30 été réalisées sur un chromatographe gazeux Agilent 6850 et un spectromètre de masse 203055 PRI02 3061177 - 24 - Agilent 5975C en utilisant une colonne de 15 m x 0,25 mm avec un revêtement HP-5MS de 0,25 ;lm et de l'hélium comme gaz porteur. Source ionique : Et, 70 eV, 230 °C, quadripolaire : 150 °C, interface : 300 °C. L'HRMS a été déterminée sur un Shimadzu IT-TOF, température de source ionique 200 5 °C, EST +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000 Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom 10 abs. absolu aq. aqueux Ar Argon AtaPhos*PdC12 bis(di-tert-butyle(4-diméthylaminophényle)phosphine) dichloropalladium(II) 15 Boc tert-butoxycarbonyle cc. concentré DCM dichlorométhane DEE éther diéthylique DIPO oxyde de diisopropyle 20 disp. dispersion DMEDA N,N-diméthyléthylènediamine DMF diméthylformamide EDC.HC1 N-(3-diméthylaminopropy1)-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate 25 EEO éthanoate d'éthyle eq. équivalent LC chromatographie liquide 203055 PRI02 3061177 - 25 - LDA diisopropylamide de lithium mCPBA acide méta-chloro-perbenzoïque MeCN acétonitrile MSM méthyl-sulfonyl-méthane 5 MTBE tert-butyle méthyléther NMP N-méthylpyrrolidone PDO p-dioxane r.t. température ambiante sat. saturé 10 SEM triméthylsilyléthoxyméthyle TBAF fluorure de tétrabutylammonium TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofurane TMP.MgC1.LiC1 complexe 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-chlorure de 15 magnésium-chlorure de lithium (1:1) Procédure générale 2 Phase 1: De la 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (Préparation Ria; 460 mg, 3 mmol, 1 eq.), de l'acide boronique d'hétéroaryle/aryle (7,5 mmol) et de l'acétate de cuivre(II) (817 mg, 20 4,5 mmol) ont été brassés dans de la pyridine (10 ml) à 50-60 °C pendant 16 à 72 heures. Préparation 1: Le mélange a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (heptane-EEO, gradient). Préparation 2: 25 Le mélange a été filtré et le filtrat obtenu a été purifié par LC préparatoire (sur colonne C- 18 Gemini-NX 5 iim, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient). 203055 PRI02 3061177 - 26 - Phase 2: Le composant obtenu à la phase 1 ci-dessus (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol, 10 eq.) ont été brassés dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7 à 24 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec 5 une solution aq. de Hl à 1N et le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Procédure générale 3 Phase 1: La préparation Rlb (746 mg, 5 mmol, 1 eq.), de l'iodure d'hétéroaryle/aryle (10 mmol), du Cul (286 mg, 1,5 mmol, 0,3 eq.), du R,R-diaminocyclohexane (171 mg, 1,5 mmol, 0,3 10 eq.), du K3PO4 anhydre (4,24 g, 20 mmol, 4 eq.) ont été brassés dans du diglyme (15 ml) pendant 6 à 16 heures à 120 °C sous atmosphère N2. Préparation 1: Au terme de la réaction, le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) (ou du NH3 aq. à 25 %) et refroidi à r.t. Le mélange a été filtré, lavé avec de l'eau (3 x 30 ml), la solution aq. 15 de NH3 (40 ml, 25%), de l'eau (3 x 50 ml), de l'heptane (50 puis 30 ml) et séché sous vide. Préparation 2: Le mélange réactionnel a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (heptane-EEO, gradient). Phase 2: 20 La 4-méthoxy-7-hétéroaryle/aryle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine obtenue à la phase 1 ci-dessus (61,3 mmol, 1 eq.), la solution aqueuse d'HC1 concentrée (10 ml, -12,2 M, 122,5 mmol, 2 eq.) et le PDO (70 ml) ont été brassés à 100 °C pendant 0,5 à 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été partiellement évaporé. La suspension formée a été filtrée et le solide sur le filtre a été lavé avec de l'eau et séché. 25 Procédure générale 5 203055 PRI02 3061177 - 27 - Phase 1: Un dérivé de pyrimidine-4-one (1 mmol), un composé époxydique, la préparation Rif (1 mmol) et du K2CO3 (276,4 mg, 2 mmol, 2 eq.) ont été brassés dans du DMF (5 ml) à 75 °C pendant 2 à 8 heures. 5 Préparation 1: Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Préparation 2 : Le mélange réactionnel a été filtré et le solide a été lavé avec du DMF. Le filtrat obtenu a 10 été purifié par LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient). Phase 2: Une partie du composé obtenu à l'étape 1 ci-dessus (1 mmol) a été brassée dans une solution d'HC1 aq. (1N, 10 ml, 10 mmol, 10 eq.) et de PDO (5 ml) pendant 1 à 3 heures à 15 75 °C. Préparation 1 : Le mélange a été refroidi à environ 0 à 5 °C dans un bain de glace et le précipité blanc a été filtré et séché sous vide (sel HC1 obtenu). Préparation 2 : 20 Le mélange a été totalement évaporé et utilisé pour la phase suivante (sel HC1 obtenu). Préparation 3 : Le mélange a été purifié par LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 p.m, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient, base libre obtenue). Procédure générale 6 25 Le composé obtenu à la procédure générale 5 (1 mmol, 1 eq.), de Paryle/hétéroaryle-CH2- 203055 PRI02 3061177 - 28 - X (1 mmol, 1 eq. ; où X représente un atome d'halogène) et du K2CO3 (483 mg, 3,5 mmol, 3,5 eq.) ont été brassés dans du DMF (10 ml) à r.t. pendant 4 à 16 heures. Préparation 1 : Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité obtenu a été filtré, lavé 5 avec de l'eau et séché. Préparation 2 : Le mélange a été filtré et le filtrat a été injecté dans LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 iim, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient). Procédure générale 7 10 Le composé obtenu à la procédure générale 5 (2,7 mmol), de l'EDC.HC1 (1,183 g; 6,172 mmol) et de l'acide carboxylique correspondant (2,7 mmol) ont été brassés dans de la pyridine (25 ml) à r.t. pendant 16 heures. Préparation 1: Le mélange réactionnel a été évaporé, le résidu a été dissous dans du DMF et injecté dans 15 la LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 lim, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient). Préparation 2 : Le mélange réactionnel a été évaporé. Le résidu a été trituré avec de l'eau et le solide obtenu a été filtré. 20 Procédure générale 8 Le composé obtenu à la procédure générale 5 (1 mmol, 1 eq.), le chlorure de sulfonyle correspondant (2 mmol, 2 eq.) et du K2CO3 (553 mg, 4 mmol, 4 eq.) ont été brassés dans du DMF (10 ml) à r.t. pendant 4 à 28 heures. Le mélange a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (éluant : DCM-Me0H). 25 Procédure générale 9 203055 PRI02 3061177 - 29 - Le composant halogéné correspondant (0,15 mmol, 1 eq.), l'acide boronique correspondant (0,375 mol, 2,5 eq.), ATAphos*PdC12 (10,6 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq.), du Cs2CO3 (171 mg, 0,525 mmol, 3,5 eq.) ont été dilués avec du THF (2,5 ml) et de l'eau (2,5 ml). Le mélange a été rincé à l'azote et brassé dans un réacteur à micro-ondes à 80 °C pendant 100 5 à 150 minutes. Le mélange réactionnel a été injecté à travers un filtre à seringue dans une LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 lam, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient). Préparation R1 b : 4-méthoxy-7H-pyrrolo [2,3-4 pyrimidine La préparation Ria (100 g, 0,651 mol, 1 eq.), du NaOH (31,26 g, 0,781 mol, 1,2 eq.) et 10 du Me0H (400 ml) ont été brassés à 90 °C pendant 24 heures. Le mélange a été trempé avec de l'eau (1200 ml) et refroidi à r.t. avec un bain de glace. Le mélange a été brassé pendant 30 minutes et filtré à travers un filtre en verre. Le précipité a été lavé avec de l'eau (3 x 100 ml) puis séché et la préparation Rlb a été obtenue sous forme de solide blanc. HRMS calculé pour C7H7N30 : 149,0589; 150,0667 trouvés [(M+H)± form]. 15 1H-NMR (400 MHz, MSM-d6) : 5 = 12,02 (vbrs, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, MSM-d6) 5 (ppm) 162,6, 152,9, 150,8, 124,6, 104,8, 98,3, 53,7. Préparation Rld : acide 4-méthyle-2-(6-méthylpyridine-3-y1)-1,3-thiazole-5- carboxylique 20 Phase 1 : 4-méthyle-2-(6-méthylpyridine-3-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Du 2-bromo-4-méthylthiazole-5-carboxylate d'éthyle (26,9 g, 107,6 mmol, 1 eq.), de l'acide 2-méthylpyridine-5-boronique (19,2 g, 139,8 mmol, 1,3 eq.), du ATAphos*PdC12 (3,05 g, 4,3 mmol, 0,04 eq.), du Na2CO3 (34,2 g, 322,65 mmol, 3 eq.) ont été dissous dans du THF (250 ml) et de l'eau (250 ml). Le mélange a été rincé à l'azote et 25 brassé à 80 °C pendant 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t. et dilué avec de l'EEO (250 ml). Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'EEO (2 x 50 ml). La couche organique combinée a été séchée sur MgSO4, et, après filtration, évaporée. Le produit bruit a été dissous dans du 203055 PRI02 3061177 - 30 - DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 600 ml) et filtré à travers de la silice (-30 g) et lavé avec du DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 100 ml). Le mélange a été évaporé. Le résidu a été recristallisé à partir de DIPO (100 ml) et séché sous vide pour obtenir un solide beige. HRMS calculé pour Ci3Hi4N202S : 262,0776 ; 263,0852 trouvés [(M+H)+ form]. 5 1FINMR (500 MHz, MSM-d6) : Ô = 1,31 (t, J = 17,5 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 4,30 (q, J = 17,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 20,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 20,4, 6,1 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=5,4 Hz, 1 H). Phase 2 : Préparation R1 d Du 4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (21,07 g, 80,33 10 mmol, 1 eq.) a été dissous dans de l'Et0H (40 ml). Du NaOH (4,82 g, 120,49 mmol, 1,5 eq.) a été dissous dans de l'eau (80 m1). La solution aq. de NaOH a été ajoutée au mélange organique et brassée à 80 °C pendant 45 minutes. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t. Au bout d'une semaine, le précipité noir a été sédimenté. Le mélange a été filtré dans un lit de silice/célite. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution 15 d'HC1 cc. (jusqu'à pH-1), et le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'eau (50 ml) et séché sous vide pour obtenir la préparation Rld sous forme de solide blanc cassé. HRMS calculé pour Ci illioN202S : 234,0463 ; 235,0533 trouvés [(M+H)± form]. IFI NMR (500 MHz, MSM-d6) : Ô = 2,52 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 7,36 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). 20 Préparation Rif: (3R,4R)-4-(1-oxa-6-azaspiro[2.5]oct-6-ylcarbonyle)-3- phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle Phase 1 : (3R,4R)-4-1-(4-oxopipéridine-1-yl) carbonylel-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Du chlorhydrate de 4-pipéridone hydraté (0,969 g, 6,3 mmol), de PEDC.HC1 (3,623 g, 18,9 25 mmol) et de l'acide (3R,4R)-1-tert-butoxycarbonyle-3-phényle-pipéridine-4-carboxylique (1,928 g, 6,3 mmol) ont été dissous dans de la pyridine (10 ml) et brassés à r.t. pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (DCM:Me0H, gradient) pour obtenir le produit du titre. HRMS calculé pour C22H30N204 : 386,2206 ; 409,2093 trouvés [(M+Na)± form]. 203055 PRI02 3061177 -31 - 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 = 1,42 (s, 9 H), 4,14-1,50 (m, 16 H), 7,32-7,15 (m, 5H). Phase 2 : Préparation Rif Du (3R,4R)-4- [(4-oxopipéridine-1 -yl)carbonyle] -3 -phénylpipéridine-1- carboxylate de tertbutyle (60 g, 155 mmol, 1 eq.) et de l'iodure de triméthylsulfoxonium (85,41 g, 388 mmol, 5 2,5 eq.) ont été chargés dans un flacon à fond rond et dissous/mis en suspension dans du MeCN (150 ml) et du MTBE (150 ml). Parallèlement, du NaOH (15,5 g, 388 mmol, 2,5 eq.) a été dissous dans de l'eau (21,6 ml) (solution -40 %). La solution aq. de NaOH a été ajoutée au mélange et brassée à 60 °C pendant 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t., filtré à travers un lit de célite et le gâteau de filtration a été 10 lavé avec du MTBE (2 x 60 m1). De l'eau (150 ml) a été ajoutée à la couche organique et, après extraction, les couches ont été séparées. La couche aq. a été extraite avec encore du MTBE (2 x 60 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et, après filtration, évaporées pour obtenir la préparation Rif sous forme de mousse solide beige. HRMS calculé pour C23H32N204 : 400,2362 ; 423,2247 trouvés [(M+Na)+ form]. 15 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 = 1,41 (s, 9 H), 1,79-0,86 (m, 6 H), 2,61-2,51 (m, 2 H), 4,16-2,73 (m, 10 H), 7,33-7,18 (m, 5 H). Préparation Rlx : acide 2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylique Du 2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (745 mg, 3 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (630 mg, 15 mmol) ont été brassés dans de l'éthanol 20 (5 ml) et de l'eau (5 ml) à r.t. pendant 8 heures. Le mélange a été en partie évaporé et le résidu aqueux acidifié avec de l'HC1 à 1N (15 ml, aq.). Le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché pour obtenir la préparation Rlx. HRMS calculé pour C10H8N202S : 220,0307 ; 221,0379 trouvés [(M+H)+ form]. 1F1 NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 13,69 (brs, 1 H), 9,07 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,26 25 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 2,55 (s, 3 H). 13C NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 149,3, 147,1, 134,9, 124,2, 24,5 Préparation R2af : 7-(3,5-diméthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo12,3-4 pyrimidine-4one En utilisant la procédure générale 2 à partir de la préparation Ria et de 2-(3,5- 203055 PRI02 3061177 - 32 - diméthoxy)-phényle-4,4,5,5-tétraméthyle-(1,3,2)-dioxaborolane comme réactifs, la préparation R2af a été obtenue. HRMS calculé pour C14H13N303 : 271,0957; 272,1030 trouvés [(M+H)+ form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,11 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,91 5 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 144,5, 124,2, 103,5, 103,1, 98,9. Préparation R2ar : 7-(4-chlorophényle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 1-chloro-4- iodobenzène comme réactifs, la préparation R2ar a été obtenue. HRMS calculé pour 10 C12H8C1N30 : 245,0356 ; 246,0427 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,15 (brs, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,78 (dm, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 6,7 (d, 1 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,7, 147,3, 144,8, 136,7, 131,7, 129,6, 126,1, 123,9, 109,9, 103,9. 15 Préparation R2as : 7-(4-fluorophényle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-fluoroiodobenzène comme réactifs, la préparation R2as a été obtenue. HRMS calculé pour C12H8FN30 : 229,0651 ; 230,0714 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,12 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 20 7,48 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 144,7, 126,8, 124,2, 116,4, 103,5. Préparation R2ax : 7-(4-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-iodoanisole comme réactifs, la préparation R2ax a été obtenue. HRMS calculé pour C13H11N302 : 25 241,0851 ; 242,0929 trouvés [(M+H)+ form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,04 (brs, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,81 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,8, 158,8, 147,3, 144,4, 130,9, 126,1, 124,4, 114,8, 109,4, 103,1, 55,9. 203055 PRI02 3061177 - 33 - Préparation R2bo : 7-(3-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 3-iodoanisole comme réactifs, la préparation R2bo a été obtenue. HRMS calculé pour C13H11N302 : 241,0851 ; 242,0928 trouvés [(M+H)+ form]. 5 1H-NMR (400 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,1 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 6,98 (dm, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 144,6, 130,4, 124,2, 116,7, 112,9, 110,5, 103,5. Préparation R2bu : 7-phényle-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et d'iodobenzène 10 comme réactifs, la préparation R2bu a été obtenue. HRMS calculé pour C12H9N30 : 211,0746 ; 212,083 trouvés [(M+H)+ form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,1 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 6,69 (d, 1H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 137,8, 129,7, 127,4, 124,6, 15 124,1, 109,8, 103,6. Préparation R2ca : 7-(pyridine-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de la 2-iodopyridine comme réactifs, la préparation R2ca a été obtenue. HRMS calculé pour Ci iH81\140 : 212,0698 ; 213,0774 trouvés [(M+H)± form]. 20 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,06 (brs, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. 15N-NMR (50,6 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 171,2. Préparation R2ch : 7-(1-méthyle-1H-pyrazol-4-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 25 d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-iodo-lméthyle-1H-pyrazole comme réactifs, la préparation R2ch a été obtenue. HRMS calculé pour C10H9N50 : 215,0807 ; 216,0889 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 34 - 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,12 (brs, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,89 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 158,6, 146,9, 144,7, 132,1, 124,3, 123,4, 121,4, 109, 103,4, 38,5. 5 Préparation R3af : 7-(3,5-diméthoxyphényle)-3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2af comme réactif, la préparation R3af a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour 10 C32H371\1505 : 571,2795 ; 572,2881 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,11/8,68 (brq+brd, 2 H), 8,12/8,07 (s, 1 H), 7,57/7,55 (d, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,93/6,91 (d, 2 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 6,56/6,55 (t, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 3,81 (s, 6 H), 1,94-0,64 (m, 6 H). Préparation R3ar : 7-(4-chlorophényle)-3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3- 15 phénylpipéridine-4-carbonylelpipéridine-4-yl}méthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ar comme réactif, la préparation R3ar a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C30H32C1N503 : 545,2194 ; 546,2288 trouvés [(M+H)± form]. 20 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,38/8,87 (brs, 2 H), 8,24-6,62 (m, 12 H), 4,13-0,58 (in, 18 H). Préparation R3as : 7-(4-fluorophényle)-3-(14-hydroxy-1-[(3R,4R) -3-phénylpipéridine4-carbonyle] pipéridine-4-yllméthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one 25 En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2as comme réactif, la préparation R3as a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C301-132N503F : 529,2489 ; 530,2563 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,05/8,64 (brd+brq, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,76/7,75 (m, 2 H), 7,52/7,5 (d, 1 H), 7,41/7,4 (m, 2 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,73/6,69 (d, 1 203055 PRI02 3061177 - 35 - H), 4,84 (brs, 1 H), 4,1-2,65 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). Préparation R3ax : 3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]pipéridine-4-yllméthyle)-7-(4-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one 5 En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ax comme réactif, la préparation R3ax a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C311-135N504 : 541,2689 ; 542,2782 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,2/8,74 (brd+brq, 2 H), 8,09/8,04 (s, 1 H), 7,637,55 (m, 2 H), 7,44/7,42 (d, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 6,69/6,65 (d, 1 10 H), 4,85 (brs, 1 H), 4,07-2,63 (m, 12 H), 3,82/3,75 (s, 3 H), 1,95-0,61 (ni, 6 H). Préparation R3bo : 3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]pipéridine-4-yllméthyle)-7-(3-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2bo comme réactif, la 15 préparation R3bo a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C31H35N504 : 541,2689 ; 542,2762 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,21/8,75 (brd+brq, 2 H), 8,12/8,01 (s, 1 H), 7,56/7,54 (d, 1 H), 7,49/6,96 (m, 9 H), 6,72/6,68 (d, 1 H), 4,84 (brs, 1 H), 4,16-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). 20 Préparation R3bu : 3-(14-hydroxy-l-R3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonylelpipéridine-4-yllméthyle)-7-phényle-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dlpyrimidine-4- one En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2bu comme réactif, la préparation R3bu a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour 25 C30H33N503 : 511,2583 ; 512,2675 trouvés [(M+H) form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,1/8,67 (brd+brq, 2 H), 8,11/8,06 (s/s, 1 H), 7,757,38 (m, 5 H), 7,54/7,52 (d/d, 1 H), 7,34-7,12 (m, 5 H), 6,73-6,69 (d/d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,13-0,62 (ni, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) 5 (ppm) 148,3/148,2, 124,5/124,4, 103,9/103,8, 42,6,/42,5, 203055 PRI02 3061177 - 36 - 41/40,6. Préparation R3ca : 3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]pipéridine-4-yllméthyle)-7-(pyridine-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3- d]pyrimidine-4-one 5 En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ca comme réactif, la préparation R3ca a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; 513,2612 trouvés [(M+H) form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,07/8,65 (brd+brq, 2 H), 8,56/8,55 (dm, 1 H), 8,48/8,46 (dm, 1 H), 8,22/8,17 (s, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,94-7,92 (d, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 10 7,33-7,12 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d, 1 H), 4,9 (s, 1 H), 4,15-2,63 (m, 12 H), 1,92-0,65 (m, 6 H). Préparation R3ch : 3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]pipéridine-4-yllméthyle)-7-(1-méthyle-1H-pyrazol-4-y1)-3H,4H, 7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one 15 En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ch comme réactif, la préparation R3ch a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C28H33N703 : 515,2645 ; 516,2716 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,25/8,78 (brd+brq., 2 H), 8,3/8,29 (s/s, 1 H), 8,15/8,1 (s/s, 1 H), 7,94/7,92 (d/d, 1 H), 7,47/7,44 (d/d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,68/6,64 20 (d/d, 1 H), 4,15-0,6 (m, 16 H), 3,9 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). Préparation R3cy : 7-bromo-3- [[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthylelpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazine-4-one En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-bromo-3H-pyrrolo[2,11][1,2,4]triazine4-one comme réactif, la préparation R3cy a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS 25 calculé pour C24H28BrN503 : 513,1376 ; 514,1462 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,25/8,77 (brs+brs, 2 H), 8,03/8 (s, 1 H), 7,33-7,1 (m, 5 H), 7,03/6,99/6,77/6,75 (m, 2 H), 4,93/4,91 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,94-0,5 (m, 6 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) 5 ppm 154, 120,9, 102,9. 203055 PRI02 3061177 - 37 - Préparation R3da : 3414-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyle] -4- pipéridyle] méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine-4-one En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-chloro-3H-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4- one comme réactif, sans la phase de déprotection, le composé Boc-protégé obtenu a été mis 5 en réaction avec de l'acide phénylboronique en utilisant la procédure générale 9. Le produit brut phénylé obtenu a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3da sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C30H32N403S : 528,2195 ; 529,2265 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,14/8,7 (brq+brd, 2 H), 8,51/8,47 (s, 1 H), 10 8,05/8,04 (ni, 2 H), 8,03/7,98 (s, 1 H), 7,52-7,33 (m, 3 H), 7,32-7,1 (m, 5 H), 4,9/4,88 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,93-0,58 (m, 6 H). 13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) ppm 158, 134, 127,4. Préparation R3dc : 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one 15 En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-chloro-3H-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4- one comme réactif, la préparation R3dc a été obtenue sous forme de sel d'HC1. HRMS calculé pour C24H27C1N403S : 486,1492 ; 487,1544 trouvés [(M+H)± form]. 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,16/8,71 (brd+brq, 2 H), 8,44/8,4 (s, 1 H), 8,01/7,96 (s, 1 H), 7,34-7,15 (m, 5 H), 4,87/4,85 (s, 1 H), 4-2,59 (m, 12 H), 1,93-0,52 (ni, 20 6 H). Préparation R3dm : 3-[13,3-difluoro-4-hydroxy-1-[trans-3-phénylpipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one De l'iodure de triméthyle-sulfoxonium (1,11 g, 5 mmol) a été dissous dans du MSM abs. (10 ml), puis une dispersion d'hydrure de sodium (60 % dans de l'huile minérale, 200 mg, 25 5 mmol) a été ajoutée séquentiellement et brassée pendant 20 minutes à r.t. Une solution de 3,3-difluoro-4-oxo-pipéridine- 1 -carboxylate de tert-butyle (783 mg, 3,33 mmol) dans du MSM (5 ml, abs.) a été ajoutée au mélange et brassée pendant 15 heures à r.t. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace-eau (40 ml) et extrait avec du DEE (4 x 203055 PRI02 3061177 - 38 - 15 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit d'époxyde brut a été mis en réaction avec la préparation R2bu selon la procédure générale 5. 5 Le sel d'HC1 brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide trans-1-tert-butoxycarbonyle- 3-phényle-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la procédure générale 7. Le produit brut a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3dm. HRMS calculé pour C30H31F2N503 : 547,2394; 548,2454 et 548,2490 trouvés (deux diastéréoisomères) [(M+H)+ form]. 10 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : Ô ppm 9,24/8,82 (m+m, 2 H), 8,19-8,09 (4*s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,6-7,5 (4*d, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34-7,16 (m, 5 H), 6,79-6,67 (4*d, 1 H), 6,08 (brs, 1 H), 4,74-2,35 (m, 12 H), 2,06-1,1 (m, 4 H). Préparation R3 dn : 3-[13,3-difluoro-4-hydroxy-1- [trans-3-p hénylpip éridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- 15 one De l'iodure de triméthyle-sulfoxonium (1,11 g, 5 mmol) a été dissous dans du MSM abs. (10 ml), puis une dispersion d'hydrure de sodium (60 % dans de l'huile minérale, 200 mg, 5 mmol) a été ajoutée séquentiellement et brassée pendant 20 minutes à r.t. Une solution de 3,3-difluoro-4-oxo-pipéridine- 1 -carboxylate de tert-butyle (783 mg, 3,33 mmol) dans du 20 MSM (5 ml, abs.) a été ajoutée au mélange et brassée pendant 15 heures à r.t. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace-eau (40 ml) et extrait avec du DEE (4 x 15 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit d'époxyde brut a été mis en réaction avec la préparation R2ax selon la 25 procédure générale 5. Le sel d'HC1 brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide trans-1-tert-butoxycarbonyle3-phényle-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la procédure générale 7. Le produit brut a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3dn. HRMS calculé pour C31H33F2N504 : 577,2501 ; 578,2547 et 578,2572 30 trouvés (deux diastéréoisomères) [(M+H)+ form]. 203055 PRI02 3061177 - 39 - 1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 9,13/8,74 (m+m, 2 H), 8,16-8,05 (4*s, 1 H), 7,637,54 (m, 2 H), 7,48-7,41 (4*d, 1 H), 7,36-7,16 (m, 5 H), 7,14-7,06 (m, 2 H), 6,74-6,63 (4*d, 1 H), 6,17-5,95 (brs, 1 H), 4,69-2,77 (m, 12 H), 3,82/3,81 (s, 3 H), 2,05-1,15 (m, 4 H). 5 203055 PRI02 3061177 - 40 - EXEMPLES Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(1- 5 méthylpyrazol-4-yl)pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-4-one (EXEMPLE 938) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1-méthyle-4- (4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 938. HRMS calculé pour C39H41N904S : 731,3002; 732,3057 10 trouvés [(M+H)± form]. - 7-(3-furyle)-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4- pip éridyle] méthyle] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-4-one (EXEMPLE 939) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation 15 R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 2-(3-furyle)- 4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 939. HRMS calculé pour C39H391^1705S : 717,2734; 718,2804 trouvés [(M+H)± form]. - 7-(3-furyle)-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- 20 pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridyle]méthyle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 940) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 2-(3-furyle)- 4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane selon la procédure générale 9, pour obtenir 25 l'EXEMPLE 940. HRMS calculé pour C39H381-1605S2 : 734,2345; 735,2417 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 41 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[4-méthyle-246-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(1- méthylpyrazol-4-yl)thiéno [3,4-d] [1,2,4] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 941) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation 5 R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1-méthyle-4- (4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 941. HRMS calculé pour C39H40N804S2 : 748,2614; 749,2704 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[4-méthyle-246-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- 10 carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4- (hydroxyméthyle)phényle)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-one (EXEMPLE 942) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide [4-(hydroxyméthyle)phényle]boronique selon la procédure générale 9, pour obtenir 15 l'EXEMPLE 942. HRMS calculé pour C421143N705S : 757,3046; 758,3135 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[[4-hydroxy-1-R3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4- hydroxyméthyle)phényle] thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 943) 20 En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide [4-(hydroxyméthyle)phényle]boronique selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 943. HRMS calculé pour C42H42N605S2 : 774,2658; 775,2733 trouvés [(M+H)+ form]. 25 - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3- phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo 12,3- d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 944) 203055 PRI02 3061177 - 42 - En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bu et la préparation Rlx comme réactifs, L'EXEMPLE 944 a été obtenu. HRMS calculé pour C401139N704S : 713,2784 ; 714,2859 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- 5 carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(1- méthylpyrrol-3-yppyrrolo 12,141[1,2,4] triazine-4-one (EXEMPLE 945) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1-méthyle-3- (4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrrole selon la procédure générale 9, 10 pour obtenir l'EXEMPLE 945. HRMS calculé pour C40H42N804S : 730,3050; 731,3113 trouvés [(M+H)+ form]. - 7-(3-chlorophényle)-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 946) 15 En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ar et la préparation Rlx comme réactifs, L'EXEMPLE 946 a été obtenu. HRMS calculé pour C40H38N704SC1: 747,2395 ; 748,2461 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3- phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(3- 20 méthoxyphényle)pyrrolo 12,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 947) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bo et la préparation Rlx comme réactifs, L'EXEMPLE 947 a été obtenu. HRMS calculé pour C411141N705S : 743,2890 ; 744,2968 trouvés [(M+H)+ form]. - 7-(4-fluorophényle)-3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole-5- 25 carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthylelpyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 948) 203055 PRI02 3061177 - 43 - En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3as et la préparation Rlx comme réactifs, L'EXEMPLE 948 a été obtenu. HRMS calculé pour C401138N704FS : 731,2690 ; 732,2765 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3- 5 phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4- méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 949) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ax et la préparation Rlx comme réactifs, L'EXEMPLE 949 a été obtenu. HRMS calculé pour C411141N705S : 743,2890 ; 744,2951 trouvés [(M+H)+ form]. 10 - 3414-hydroxy-1-[(3R,4R)-142-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3- phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4- méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 950) Du 2-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (0,75 mmol) a été brassé avec de l'hydroxyde de lithium hydraté (3 mmol) dans une mélange d'eau (2 ml) et de méthanol 15 (2 ml) à 40 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse d'HC1 à 1N (3 ml), puis évaporé. L'acide 2-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5- carboxylique a été mis en réaction avec du R3ax selon la procédure générale 7 pour obtenir l'EXEMPLE 950. HRMS calculé pour C411141N706S : 759,2839; 760,2908 trouvés [(M+H)± form]. 20 - 7-(2-furyle)-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridylelméthyle]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-one (EXEMPLE 951) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide 25 2-furylboronique selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 951. HRMS calculé pour C391139N705S : 717,2734; 718,2801 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 44 - - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(1- méthylpyrrol-3-yl)thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 952) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation 5 R1 d comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1-méthyle-3- (4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrrole selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 952. HRMS calculé pour C40H41N704S2 : 747,2661 ; 748,2722 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[13,3-difluoro-4-hydroxy-1-[trans-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole- 10 5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 1 (EXEMPLE 953) et 3-[13,3-difluoro-4-hydroxy-1-[trans-1-114-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole-5- carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 2 (EXEMPLE 954) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dm et la préparation R1 d comme réactifs, L'EXEMPLE 953 et l'EXEMPLE 954 ont été obtenus et séparés par chromatographie liquide. EXEMPLE 953: HRMS calculé pour C411139N704F2S : 763,2752; 382,6463 trouvés 20 [(M+2H)2+ form]. EXEMPLE 954: HRMS calculé pour C411139N704F2S : 763,2752; 382,6463 trouvés [(M+2H)2+ form]. - 3-[13,3-difluoro-4-hydroxy-1-[trans-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridylelméthyle]-7-(4- 25 méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 1 (EXEMPLE 955) et 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-1-[trans-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle) thiazole-5- carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4- méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 2 (EXEMPLE 956) 203055 PRI02 3061177 - 45 - En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dn et la préparation R1 d comme réactifs, L'EXEMPLE 955 et l'EXEMPLE 956 ont été obtenus et séparés par chromatographie liquide. EXEMPLE 955: HRMS calculé pour C42H41N705F2S : 793,2858; 794,2910 trouvés 5 [(M+H)± form]. EXEMPLE 956: HRMS calculé pour C421141N705F2S : 793,2858; 794,2960 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazol-5- yl] méthyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle- 10 pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 957) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 5-(chlorométhyle)-4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 957 a été obtenu. HRMS calculé pour C41F143N703S : 713,3148; 714,3215 trouvés [(M+H)+ form]. 15 - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazol-5- yl]méthyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4- méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 958) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 5-(chlorométhyle)-4-méthyle-2-(6-méthyle-3-ppidyle)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 20 958 a été obtenu. HRMS calculé pour C421145N704S : 743,3254; 744,3323 trouvés [(M+H)+ form]. - 7-(3,5-diméthoxyphényle)-3-[[4-hydroxy-1-[(38,48)-1-[4-méthyle-2- (6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4- pip éridyle] méthyle] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 959) 25 En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3af et la préparation R1 d comme réactifs, L'EXEMPLE 959 a été obtenu. HRMS calculé pour C43H45N706S : 787,3152; 788,3226 trouvés [(M+H)+ form]. 203055 PRI02 3061177 - 46 - - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-4-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 960) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 5 4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 960 a été obtenu. HRMS calculé pour C3511371-1703 : 603,2958 ; 604,2303 trouvés [(M+H)± form]. - 3-1[4-hydroxy-1-R3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-4-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 961) 10 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 961 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H391\1704 : 633,3064 ; 634,3140 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-p hényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- 15 one (EXEMPLE 962) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 962 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H391-1704 : 633,3064 ; 634,3126 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phényle- 20 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 963) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 963 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N705 : 663,3169 ; 664,3251 trouvés [(M+H)± form]. 25 - 3-111-[(3R,4R)-1-(3-fluorophényle) sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 964) 203055 PRI02 3061177 - 47 - En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 964 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N505FS : 669,2421 ; 670,2489 trouvés [(M+Hr form]. - 3-111-[(3R,4R)-1-(3-fluorophényle) sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- 5 hydroxy-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2, 3-dlpyrimidine-4-one (EXEMPLE 965) En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 965 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H38N506FS : 699,2527 ; 700,2596 trouvés [(M+H)± form]. 10 - 3-111-[(3R,4R)-1-(2-fluorophényle) sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- hydroxy-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine-4-one (EXEMPLE 966) En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 966 a été obtenu. 15 HRMS calculé pour C36H36N505FS : 669,2421 ; 670,2492 trouvés [(M+H)± form]. - 3-111-1(3R,4R)-1-(2-fluorophényle) sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- hydroxy-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2, 3-dlpyrimidine-4-one (EXEMPLE 967) En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de 20 chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 967 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H381\1506FS : 699,2527 ; 700,2598 trouvés [(M+Hr form]. - 3-111-[(3R,4R)-1-(4-fluorophényle) sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- hydroxy-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine-4-one (EXEMPLE 968) 25 En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 968 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N505FS : 669,2421 ; 670,2494 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 48 - - 3-111- [(3R,4R)-1-(4-fluorophényle)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4- hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 969) En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de 5 chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 969 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H38N506FS : 699,2527 ; 700,2598 trouvés [(M+H)± form]. - 7-bromo-3-[[4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle) pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]pyrrolo[2,1-1][1,2,41triazine-4-one (EXEMPLE 970) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de 10 2-(chlorométhyle)pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 970 a été obtenu. HRMS calculé pour C29H32N703Br : 605,1750 ; 606,1826 trouvés [(M+H)+ form]. - 7-chloro-3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle) pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthylelthiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 971) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3dc et de 15 2-(chlorométhyle)pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 971 a été obtenu. HRMS calculé pour C29113IN603SC1 : 578,1867 ; 579,1947 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-carbonyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine-4-one (EXEMPLE 972) 20 En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bu et d'acide pyrazine- 2-carboxylique comme réactifs, L'EXEMPLE 972 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H35N704 : 617,2751 ; 618,2826 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-carbonyle)pip éridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- 25 one (EXEMPLE 973) En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ax et d'acide pyrazine2-carboxylique comme réactifs, L'EXEMPLE 973 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H37N705 : 647,2856 ; 648,2931 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 49 - - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pip éridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 974) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 5 2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 974 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H391-1703 : 617,3114 ; 618,3178 trouvés [(M+H)± form]. - 3-1[4-hydroxy-1-R3R,4R)-1-[(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4- one (EXEMPLE 975) 10 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 975 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; 648,3285 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4- carbonyle] -4-hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-p hényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- 15 one (EXEMPLE 976) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 976 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N703 : 631,3271 ; 632,3338 trouvés [(M+H)± form]. - 3-111-[(3R,4R)-1-1(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4- 20 carbonyle]-4-hydroxy-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 977) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 977 a été obtenu. HRMS calculé pour C38H43N704 : 661,3377 ; 662,3424 trouvés [(M+H)± form]. 25 - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,1-1][1,2,4] triazine-4-one (EXEMPLE 978) 203055 PRI02 3061177 - 50 - En utilisant la procédure générale 9 à partir de l'EXEMPLE 970 et d'acide phénylboronique comme réactifs, L'EXEMPLE 978 a été obtenu. HRMS calculé pour C T-I N 7 -3 . 603,2958 ; 604,3022 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1- 1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle)pip éridine-4- 5 carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,141[1,2,4] triazine- 4-one (EXEMPLE 979) En utilisant la procédure générale 9 à partir de l'EXEMPLE 970 et d'acide (4- méthoxyphényle)boronique comme réactifs, L'EXEMPLE 979 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N704 : 633,3064 ; 634,3127 trouvés [(M+H)± form]. 10 - 3-[ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle)pip éridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 980) En utilisant la procédure générale 9 à partir de l'EXEMPLE 971 et d'acide phénylboronique comme réactifs, L'EXEMPLE 980 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N603S : 15 620,2570 ; 621,2627 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[ [4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-2-ylméthyle)pip éridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (EXEMPLE 981) En utilisant la procédure générale 9 à partir de l'EXEMPLE 971 et d'acide 20 (4-méthoxyphényle)boronique comme réactifs, L'EXEMPLE 981 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H381\1604S : 650,2676; 651,2745 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-1[4-hydroxy-1- [(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrazine-3-ylméthyle)pip éridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 982) 25 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 3-(bromométhyle)pyridazine comme réactifs, L'EXEMPLE 982 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N703 : 603,2958 ; 604,3017 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 51 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyridazine-3-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2, 3-dlpyrimidine-4- one (EXEMPLE 983) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 5 3-(bromométhyle)pyridazine comme réactifs, L'EXEMPLE 983 a été obtenu. HRMS calculé pour C361139N704 : 633,3064 ; 634,3139 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 984) 10 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 984 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N703 : 617,3114 ; 618,3172 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pip éridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4- 15 one (EXEMPLE 985) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 985 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; 648,3314 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- 20 carbonyle] -4-pip éridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 986) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 986 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N703 : 603,2958 ; 604,3022 trouvés [(M+H)± form]. 25 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 987) 203055 PRI02 3061177 - 52 - En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 987 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H391\1704 : 633,3064 ; 634,3128 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle]-3-phényle- 5 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle] méthyle] hényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 988) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 988 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N703 : 617,3114 ; 618,3158 trouvés [(M+H)± form]. 10 - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 989) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 989 a été obtenu. 15 HRMS calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; 648,3298 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] hényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 990) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 20 4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 990 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N703 : 617,3114; 618,3179 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 991) 25 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 991 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; 648,3282 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 53 - - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4- one (EXEMPLE 992) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 5 3-(chlorométhyle)-6-méthoxy-pyridazine comme réactifs, L'EXEMPLE 992 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N704 : 633,3064 ; 634,3129 trouvés [(M+H)± form]. - 3-1[4-hydroxy-1-R3R,4R)-1-[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo12,3- d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 993) 10 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 3-(chlorométhyle)-6-méthoxy-pyridazine comme réactifs, L'EXEMPLE 993 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N705 : 663,3169 ; 664,3223 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4- 15 one (EXEMPLE 994) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 994 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H391-1704 : 633,3064 ; 634,3142 trouvés [(M+H)± form]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine- 20 4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 995) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 995 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N703 : 617,3114 ; 618,3214 trouvés [(M+H)± form]. 25 - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine- 4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo12,3-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 996) 203055 PRI02 3061177 - 54 - En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 996 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; 648,3265 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-1[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle- 5 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridylelméthyle]-7-(4-méthoxyphényle) pyrrolo12,3- d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 997) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 997 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N705 : 663,3169 ; 664,3211 trouvés [(M+H)± form]. 10 - 4-[[(3R,4R)-4-[4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-pyridyle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-3- yllméthylelpipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1-pipéridyle] méthylelpyridine-2- carbonitrile (EXEMPLE 998) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ca et de 4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, L'EXEMPLE 998 a été obtenu. 15 HRMS calculé pour C36H36N803 : 628,2910 ; 629,2987 trouvés [(M+H)± form]. - 5-[[(3R,4R)-444-hydroxy-4-[[7-(1-méthylpyrazol-4-y1)-4-oxo-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-3-yl]méthylelpipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1- pipéridylelméthylelpyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 999) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ch et de 20 4-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, L'EXEMPLE 999 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N903 : 631,3019 ; 632,3066 trouvés [(M+H)+ form]. - 5-1[(3R,4R)-444-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-pyridyle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-3- yllméthyle]pipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1-pipéridyle]méthyle] pyridine-2- carbonitrile (EXEMPLE 1000) 25 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ca et de 4-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, L'EXEMPLE 1000 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N803 : 628,2910 ; 629,2976 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 55 - - 5-[[(3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[[7-(1-méthylpyrazol-4-y1)-4-oxo-pyrrolo[2,1-1] [1,2,4]triazine-3-yl]méthylelpipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1- pipéridylelméthylelpyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 1001) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de 5 5-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1 -méthyle-4-(4,4,5 ,5-tétraméthyle-1,3 ,2- dioxaborolan-2-yl)pyrazo le selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 1001. HRMS calculé pour C35H371\1903 : 631,3019 ; 632,3068 trouvés [(M+H)± form]. - 4-[[(3R,4R)-4-14-hydroxy-4-[[7-(1-méthylpyrazol-4-y1)-4-oxo-pyrrolo[2,1-1] 10 [1,2,4]triazine-3-yl]méthylelpipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1- pipéridylelméthylelpyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 1002) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de 4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1-méthyle-4-(4,4,5,5-tétraméthyle-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 15 selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 1002. HRMS calculé pour C35H37N903 : 631,3019 ; 632,3071 trouvés [(M+H)± form]. - 4-[[(3R,4R)-444-hydroxy-4-[[7-(1-méthylpyrazol-4-y1)-4-oxo-thiéno[3,4-d] pyrimidine-3-yl]méthylelpipéridine-1-carbonyle]-3-phényle-1- pipéridylelméthylelpyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 1003) 20 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3dc et de 4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 1 -méthyle-4-(4,4,5 ,5-tétraméthyle-1,3 ,2- dioxaborolan-2-yl)pyrazo le selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 1003. HRMS calculé pour C35H36N803S : 648,2631 ; 649,2693 trouvés [(M+H)+ form]. 25 - 3-1[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine- 4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1004) 203055 PRI02 3061177 - 56 - En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1004 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H381\1603S : 634,2726 ; 635,2793 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- 5 carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1005) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1005 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N603S : 620,2570; 621,2619 trouvés [(M+H)± form]. 10 - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d] pyrimidine-4- one (EXEMPLE 1006) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1006 a été obtenu. 15 HRMS calculé pour C36H38N603S : 634,2726 ; 635,2791 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[[4-hydroxy-1-R3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-4-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1007) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 20 4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1007 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N603S : 620,2570; 621,2656 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4- carbonyle]-4-hydroxy-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1008) 25 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1008 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H40N603S : 648,2883 ; 649,2952 trouvés [(M+H)± form]. 203055 PRI02 3061177 - 57 - - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine-4- one (EXEMPLE 1009) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 5 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1009 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; 651,2744 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[[4-hydroxy-1-R3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine-4- one (EXEMPLE 1010) 10 En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1010 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H381\1603S : 634,2726 ; 635,2805 trouvés [(M+H)+ form]. - 3-114-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine-4-one 15 (EXEMPLE 1011) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1011 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N603S : 634,2726 ; 635,2792 trouvés [(M+H)± form]. - 3-[14-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine- 20 4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1012) En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1012 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N603S : 634,2726 ; 635,2782 trouvés [(M+H)± form]. 25 - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine-4- one (EXEMPLE 1013) 203055 PRI02 3061177 - 58 - En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1013 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H381\1604S : 650,2675 ; 651,2764 trouvés [(M+H)+ form]. 203055 PRI02 3061177 - 59 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Évaluation de l'inhibition de l'USP7 par les mesures d'intensité de fluorescence (FLINT) L'activité de l'USP7 a été mesurée en utilisant de l'ubiquitine marquée au niveau de son 5 extrémité c-terminale à la rhodamine-110 comme substrat (Viva Biosciences). L'incubation avec l'USP7 entraîne la libération de rhodamine-110 donnant lieu à une augmentation de la fluorescence qui peut être utilisée dans la mesure continue de l'activité de l'USP7. Les réactions de l'USP7 ont été effectuées dans un volume de 50 Ill, dans 384 plaques de puits étanches noires à faible liaison (Corninb #3575). Le tampon de réaction comprenait 10 de la bicine à 100 mM, pH 8,0, du TritonX100 à 0,01 %, de la TCEP à 1 mM et du DMSO à 10%. Du His-His-USP7 à 0,25 nM (aa208-560, [C315A]) a été incubé avec le composé (concentration finale DMSO 10 %) pendant 60 minutes à 30 °C. La réaction a ensuite été initiée par l'ajout de substrat ubiquitine-rhodamine-110 à 500 nM et la plaque lue toutes les 15 3 minutes pendant 21 minutes pour mesurer la libération de rhodamine-110. Les mesures de l'intensité de la fluorescence (FLINT) ont été effectuées avec un lecteur de plaque Biomek Noe (Ex. 485 nm, Em. 535 mM). L'inhibition de doses croissantes de composé a été exprimée sous forme de réduction en pourcentage du taux cinétique par rapport aux taux cinétiques établis entre des contrôles 20 « DMSO uniquement » et « inhibition totale » (sans USP7). Les concentrations inhibitrices permettant d'obtenir une réduction de 50 % de la vitesse cinétique (IC50) ont été déterminées à partir de courbes dose-réponse à 11 points, dans XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïde). 203055 PRI02 3061177 - 60 - Les résultats présentés dans le tableau 1 ci-dessous montrent que les composés selon l'invention inhibent l'interaction entre la protéine USP7 et le peptide fluorescent décrit précédemment. EXEMPLE B : Cvtotoxicité in vitro 5 Les études de cytotoxicité ont été effectuées sur la lignée cellulaire de tumeur de myélome multiple MM1S. Les cellules sont réparties sur des microplaques et exposées aux composés testés pendant 96 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par test colorimétrique, le test de tétrazolium sur microculture (Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942). 10 Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration du composé qui inhibe la viabilité cellulaire de 50 %) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. Tableau 1 : 1050 de l'inhibition de l'USP7 et de la c totoxicité s our des cellules MM1S EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1S EXEMPLE 1050 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MMI S 938 2,58E-08 1,78E-08 950 1,22E-08 3,36E-09 939 2,91E-08 3,25E-08 951 3,19E-08 4,66E-08 940 1,25E-08 7,48E-09 952 1,73E-07 NT 941 1,43E-08 3,99E-09 953 2,14E-08 1,51E-09 942 1,02E-08 1,56E-09 954 1,92E-07 NT 943 6,62E-09 1,48E-09 955 1,31E-08 1,18E-09 944 1,01E-08 3,19E-09 956 1,36E-07 NT 945 5,28E-08 6,32E-09 957 1,52E-08 2,75E-09 946 1,80E-08 6,08E-09 958 1,74E-08 2,40E-09 947 1,44E-08 1,96E-09 959 1,19E-06 1,24E-06 948 8,13E-09 2,73E-09 960 5,19E-08 2,81E-09 949 7,34E-09 2,01E-09 961 3,58E-08 2,10E-09 203055 PRI02 3061177 - 61 - EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1S EXEMPLE 1050 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1 S 962 3,78E-08 1,90E-09 988 6,09E-08 6,05E-09 963 3,78E-08 1,49E-09 989 7,86E-08 3,50E-09 964 8,61E-08 NT 990 4,69E-08 1,99E-09 965 9,40E-08 NT 991 4,60E-08 8,32E-10 966 4,73E-08 4,11E-09 992 6,29E-08 3,03E-09 967 4,23E-08 2,21E-09 993 6,43E-08 1,52E-09 968 1,74E-07 NT 994 6,35E-08 9,57E-09 969 1,53E-07 NT 995 8,82E-08 7,82E-09 970 3,07E-08 9,92E-08 996 5,29E-08 2,81E-09 971 3,35E-08 2,86E-07 997 3,16E-08 4,21E-09 972 6,09E-08 NT 998 6,01E-08 4,48E-08 973 5,19E-08 9,67E-09 999 3,40E-08 1,62E-08 974 2,79E-08 3,66E-09 1000 7,97E-08 4,13E-08 975 2,44E-08 2,92E-09 1001 1,09E-07 NT 976 5,76E-08 6,67E-09 1002 8,61E-08 1,25E-07 977 4,70E-08 3,95E-09 1003 3,90E-08 4,07E-08 978 5,93E-08 1,20E-08 1004 1,81E-08 6,77E-09 979 4,58E-08 7,15E-09 1005 4,52E-08 8,38E-09 980 4,44E-08 9,71E-09 1006 5,27E-08 1,16E-08 981 4,79E-08 8,68E-09 1007 2,43E-08 1,32E-08 982 6,77E-08 1,23E-08 1008 4,65E-08 1,21E-08 983 7,25E-08 2,92E-09 1009 2,40E-08 7,61E-09 984 3,11E-08 1,34E-09 1010 2,84E-08 6,27E-09 985 3,25E-08 1,35E-09 1011 2,71E-08 1,09E-08 986 4,56E-08 2,08E-09 1012 2,75E-08 1,92E-08 987 5,15E-08 1,92E-09 1013 4,76E-08 2,14E-08 NT : non testé 203055 PRI02 3061177 - 62 - EXEMPLE C : Activité antitumorale in vivo L'activité antitumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple et/ou des cellules de leucémie aiguë lymphoblastique. Des cellules tumorales humaines sont greffées en sous-cutanée dans des souris 5 immunodéprimées. Lorsque le volume de la tumeur (TV) atteint environ 200 mm3, les souris sont traitées par voie orale avec les différents composés une fois par jour pendant 5 jours/2 jours sans traitement pendant trois semaines. La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. 10 Les composés de l'invention présentent des activités antitumorales représentées par la TGI (inhibition de la croissance tumorale) à la fin de la période de traitement. La TGI est définie comme suit : Médiane (DTV à Dx dans le groupe traité) TGI = (1 - x100, Médiane (DTV à Dx dans le groupe contrôle) avec : 15 DTV (volume tumoral delta) à Dx = (TV à Dx) - (TV à la randomisation pour chaque animal). EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : Comprimés 1 000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 938 à 1013 5 g 20 Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g 25 Hydroxypropylcellulo se 2 g 203055 PRI02 REVENDICATIONS1. Composé représenté par la formule (I) : 0 H W-C H2 R-2)n 1\11(2' (I) dans laquelle : - Ri représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - n est un entier égal à 0, 1 ou 2. - J représente un groupement -C(0), un groupement -CH(R3)- ou un groupement S02-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - K représente une liaison ou un groupement Cyl, - L représente un groupement -Cy2 ou un groupement -CH2-CY2, O - W représente le groupe , dans lequel : - A représente un noyau hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement -Y1-NR6117, un groupement -Y1-0R6, un groupement halo-alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement oxo, un groupement -Yi-Cy3, un groupement 203055 PRI02 3061177 - 64 - -Cy3-R7, un groupement -Cy3-0R7 ou un groupement -Yi-NR6-C(0)-R7, - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire 5 ou ramifié, - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement -Y2-Cy4, - Yi et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupement alkylène en (Ci-C4) linéaire ou ramifié, 10 - Cyi représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, qui est lié au groupement J et au groupement L, - Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un 15 groupement hétéroaryle, étant entendu que : « aryle » signifie un groupement phényle, naphtyle ou indanyle, « hétéroaryle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 5 à 10 éléments de noyau, ayant au moins une fraction aromatique et 20 contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - « cycloalkyle » signifie tout groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 3 à 7 éléments de noyau, « hétérocycloalkyle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique non aromatique fusionné composé de 3 à 10 éléments de noyau, et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant possible que les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis puissent être substitués par 1 à 4 groupes choisis dans le groupement constitué des groupements alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", -Yi-S(0)m-R', oxo (ou N-oxyde le cas 203055 PRI02 3061177 - 65 - échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -Y1-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome 5 d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy(Ci-C6) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement 10 cyclopropylméthyle, un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote, un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué de l'oxygène et de l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 15 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un entier égal à 0, 1 et 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, et des sels d'addition de ceux-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 20 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupement dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis à la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupement 203055 PRI02 3061177 - 66 - 4. 55. 6. 7. 10 8. 15 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis à la revendication 1. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupement phényle ou un groupement thiényle. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Composés selon la revendication 1, dans lesquels J représente un groupement -C(0)-ou un groupement -CH2-. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente de préférence une liaison ou un groupement -Cyl- choisi parmi un groupement phényle, un groupement pyrrolyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement tétrahydrobenzothiényle, un groupement dihydrothiénodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle ou un groupement pyrrolidinyle. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels L représente un groupement -Cy2. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy2 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitués par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (C1-C6) 20 linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", halogène, dans lesquels R' et R" 203055 PRI02 3061177 - 67 - indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique de 5 à 7 5 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'hydrogène, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié. 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel K représente un groupement thiényle, un groupement thiazolyl ou un groupement pyridinyle et L représente un groupement 10 pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle ou un groupement imidazopyridinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitué par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, 15 -C(0)-NR'R", halogène, dans lesquels R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié ou un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les 20 portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote. 12. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente une liaison et L représente un groupement phényle, un groupement thiazolyle, un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement 25 pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle ou un groupement pyrimidinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitués par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", cyano, -C(0)-OR', halogène, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement 30 alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou que les substituants de la paire (R', R") 203055 PRI02 3061177 - 68 - forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupements représentant un atome d'hydrogène 5 ou un groupement (Ci-C6)alkyle. 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement -Yi-Cy3. 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Cy3 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement 10 hétéroaryle qui sont substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi le groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, le groupement halo-alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", cyano, halogène, dans lesquels R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R', R") forment 15 ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote. 15. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 20 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 17. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement -CH2-Cy4. 18. Composés selon la revendication 1 qui sont : 203055 PRI02 3061177 - 69 - - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- carbonyle]-3-phényle-piperidine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-744- (hydroxyméthyle)phényle]pyrrolo[2,14][1,2,4]triazine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5- 5 carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-744- (hydroxyméthyle)phényle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3- phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(3- méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] 10 pyrimidine-4-one ; - 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-1-[(3R,4R)-144-méthyle-2-(6-méthyle-3- pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3- 15 pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4- pipéridyle]méthyle]-7-(méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-4-one ; 20 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yDméthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one ; - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo [2,3- 25 d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- 30 carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ; 203055 PRI02 3061177 - 70 - - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phényle-1-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4- carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phényle- 5 pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7- (4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ; 10 - 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(6-méthoxypyridazine-3-yDméthyle]-3-phényle- pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine- 15 4-one ; 3-[[4-hydroxy-1-[(3R,4R)-1-[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno [3,4-d]pyrimidine- 4-one. 19. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule (I) selon la 20 revendication 1, caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (II) est utilisé comme matière première : °/)ç dans laquelle R2, et n sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (III) : 203055 PRI02 3061177 - 71 - R1 dans laquelle R1 est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction amine, pour obtenir le composé représenté par la formule (IV) : Pt. O 5 dans laquelle RI, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (V) : 0 (R2),1 1^TPG (V) 0 10 dans laquelle R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (V) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) : dans laquelle W est tel que défini pour la formule (I), 203055 PRI02 3061177 - 72 - pour obtenir le composé représenté par la formule (VII) : OH (RA 1^123G W-C H 2./Ç 0 R1 dans laquelle RI, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (VII) qui, après une réaction retirant le groupement 5 protecteur PG est en outre soumis : - soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) : dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupement Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z 10 représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) : OH (RAI W-C 0 R1 dans laquelle RI, R2, J, K', n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IX) qui est en outre soumis au couplage avec un 15 composé représenté par la formule (X) : 203055 PRI02 3061177 - 73 - P() dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et RBi et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou RBi et RB2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, 5 pour obtenir le composé représenté par la formule (I-a), un cas particulier des composés représentés par la formule (I) : W-CH2 OH (R2)11 0 dans laquelle RI, R2, J, K', L, n et W sont tels que définis précédemment, - ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) : 10 dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (I) : composé représenté par la formule (I) ou composé représenté par la formule (I-a), qui 15 est un cas particulier du composé représenté par la formule (I), peut être ensuite purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, 20 étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit 203055 PRI02 3061177 - 74 - ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse. 20. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule (I) selon la 5 revendication 1, caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (XII) est utilisé comme matière première : o dans laquelle R1 est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique, 10 qui est soumis : - soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) : (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupement Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z 15 représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIII) : (XIII) 0 dans laquelle RI, J, K', Z et PG sont tels que définis précédemment, 203055 PRI02 3061177 - 75 - composé représenté par la formule (XIII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) : 1 (X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un 5 atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou RBI et RB2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIV) : o dans laquelle RI, J, K', L et PG sont tels que définis précédemment, 10 - ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) : Y (XI) dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XV) : 15 dans laquelle R1, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment, 203055 PRI02 3061177 - 76 - composés représentés par les formules (XIV) et (XV) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG, sont en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (II), pour obtenir le composé représenté par la formule (XVI) : N............'...'---.........___,'-- (XVI) 0 Ri 5 dans laquelle R1, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K" est soit K', soit K tel que défini précédemment, composé représenté par la formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (XVII) : /C/R2)n N (XVII) 0 R1 10 dans laquelle R1, R2, J, K", L et n sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (XVII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) : (W) 15 dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (I), qui peut être purifié selon une 203055 PRI02 3061177 - 77 - technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, 5 étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé représenté par la formule (I) 10 selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour son utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou antiprolifératifs. 15 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 pour son utilisation dans le traitement de cancers et de maladies auto-immunes et du système immunitaire. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie 20 lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules. 25. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la 25 fabrication de médicaments pour son utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou antiprolifératifs. 203055 PRI02 3061177 - 78 - 26. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers et de maladies auto-immunes et du système immunitaire. 27. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la 5 fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du 10 cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules. 28. Composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de 15 l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules. 29. Utilisation d'un composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 18, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des 25 mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules. 30. Combinaison d'un composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des 203055 PRI02 3061177 - 79 - revendications 1 à 18 avec des agents anticancéreux choisis parmi des agents génotoxiques, des poisons mitotiques, des anti-métabolites, des inhibiteurs de protéasome, des inhibiteurs de kinase, des inhibiteurs de l'interaction protéine-protéine, des immunomodulateurs, des inhibiteurs de la ligase E3, une thérapie par 5 lymphocytes T armés d'un récepteur antigénique chimérique, et des anticorps. 31. Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 30 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 32. Combinaison selon la revendication 30 pour son utilisation dans le traitement de cancers. 10 33. Utilisation d'une combinaison selon la revendication 30 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers. 34. Composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour son utilisation dans le traitement de cancers nécessitant une radiothérapie. 203055 PRI02