FR 3049862 A1 20171013 FR 1653121 A 20160408 1 COMPOSITION GAZEUSE INHALABLE THERMIQUEMENT NEUTRE [1] La présente invention porte sur une composition gazeuse inhalable et concerne plus particulièrement un choix de proportions adéquates des gaz de la composition. [2] Dans le cas d'une ischémie suivie d'une reperfusion, et à titre d'exemple dans le cas d'AVC (acronyme pour « accident vasculaire cérébral »), d'encéphalopathie néonatale, ou d'ischémie de type thérapeutique comme lors d'une intervention chirurgicale, notamment en chirurgie cardiaque, il convient de protéger le cerveau des conséquences d'une telle ischémie suivie d'une reperfusion. [3] Le xénon est un agent anesthésique sous autorisation de mise sur le marché en Europe depuis 2007. C'est probablement en tant qu'antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type N-methyl-D-aspartate (NMDA) et pour son effet anti-protéolytique, que le xénon a des propriétés organoprotectrices et notamment neuroprotectrices (« Xenon : elemental anaesthesia in clinical practice », Robert D. Sanders, Daqing Ma and Mervyn Maze, British Medical Bulletin (2005) 71 (1) : 115-135). [004] Des études ont également montré que l'argon, agoniste des récepteurs GABAergiques de type-A (« Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide", Abraini JH, Kriem B, Balon N, Rostain JC, Risso JJ, Anesthesia and Analgesia 2003; 96:746-9) et antagonistes des récepteurs opioïdergiques de type Mu (« Argon blocks the expression of locomotor sensitization to amphetamine through antagonism at the vesicular monoamine transporter-2 and mu-opioid receptor in the nucleus accumbens", David HN, Dhilly M, Degoulet M, Poisnel G, Meclder C, Vallée N, Blatteau JÉ, Risso JJ, Lemaire M, Debruyne D, Abraini JH, Translational Psychiatry 2015; 5:e594), a des propriétés organoprotectrices et notamment neuroprotectrices (« Argon: Systematic Review on Neuro- and Organoprotective Properties of an "'nen" Gas », A. Hâllig, A. Schug, AV. Fahlenkamp , R. Rossaint, M. Coburn and 3049862 2 Argon Organo-Protective Network (AON), International Journal of Molecular Sciences. 2014 Oct; 15(10): 18175-18196)). [005] Toutefois, le xénon et l'argon présentent l'inconvénient d'avoir des propriétés hyperthermiques pour des températures d'inhalation données, ces gaz inertes possédant une 5 masse molaire supérieure à celle de l'azote et une conductivité thermique inférieure à celle de l'azote, ce qui leur confère, dans leur utilisation dans des compostions gazeuses inhalables, un caractère hyperthermique. Or, l'utilisation d'un gaz aux propriétés hyperthermiques aura tendance à mettre les sujets le respirant en état d'hyperthermie, ce qui est délétère dans le cadre des thérapies de la plupart des maladies neurologiques ou psychiatriques. 10 [006] Dans ce contexte, l'invention a donc pour objet une composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène ainsi qu'un mélange de gaz inertes. Le mélange de gaz inertes comprend un premier composé choisi parmi le xénon et l'argon présentant des propriétés hyperthermiques et un deuxième composé aux propriétés hypothermiques, ledit mélange de gaz inertes comportant des proportions du premier composé et du deuxième composé telles 15 que ledit mélange de gaz inertes est thermiquement neutre. [7] Par composition gazeuse « inhalable », on entend une composition gazeuse comprenant au moins 21% d'oxygène afin qu'elle puisse être respirée par un sujet, étant entendu qu'en deçà de 21% d'oxygène dans le mélange inhalé, le sujet est en hypoxie. [8] En écho à ce qui a été défini précédemment, on comprend qu'un gaz présentant des 20 propriétés hypothermiques est défini comme étant un gaz possédant une masse molaire inférieure à celle de l'azote et une conductivité thermique supérieure à celle de l'azote lui conférant ainsi la possibilité de mettre le sujet le respirant en état d'hypothermie. [9] Il en résulte qu'un mélange « thermiquement neutre » est défini comme un mélange présentant sensiblement les mêmes propriétés thermiques que celles de l'azote dans l'air à 25 une température donnée, c'est-à-dire en d'autre termes que la composition gazeuse inhalée 3049862 3 à une température donnée permet de maintenir la température corporelle des sujets l'inhalant dans une gamme de température dite normale allant de 36°C à 38°C. [10] On comprend que l'inhalation d'une telle composition pour des températures d'inhalation comprises entre 16°C et 28 °C permet le maintien d'une normothermie 5 corporelle, c'est-à-dire le maintien d'une température du corps dans sa gamme de variabilité normale, soit sensiblement de 36.1°C à 37.8°C (Simmers, Louise. Diversified Health Occupations. 2nd ed. Canada : Delmar, 1988: 150-151), cette gamme pouvant être arrondie à 36-38 °C, soit 37 ± 1 °C. En d'autres termes, l'invention permet de fournir une composition gazeuse qui n'engendre pas ou ne risque pas d'engendrer une augmentation de 10 la température corporelle des sujets inhalant la composition en dehors d'une plage de valeurs dites normales s'étendant de 36°C à 38°C. [11] Selon une caractéristique de l'invention, le deuxième composé aux propriétés hypothermiques présente aussi des propriétés organoprotectrices. Par propriétés organoprotectrices, on entend la protection des organes, des vaisseaux sanguins et des nerfs. 15 Ainsi, la composition gazeuse inhalable selon l'invention permet, outre le maintien de la température corporelle dans une plage de valeurs correspondant à une normothermie corporelle, la protection des organes lors de son inhalation par un sujet. [12] Plus précisément, le deuxième composé peut être avantageusement de l'hélium. En effet, l'hélium présente à la fois des propriétés hypothermiques et organoprotectrices. 20 (« Heliox and oxygen reduce infarct volume in a rat model of focal ischemia », Pan Y, Zhang H, Van Deripe DR, Cruz-Flores S, Panneton WM (2007), Experimental Neurology 205:587-90 ; « The effect of helium-oxygen mixtures on body temperature », Tapper D, Arensman R, Johnson C, Folkman J (1974), Journal of Pediatric Surgery 9:597-603 ; « Post-ischemic helium provides neuroprotection in rats subjected to middle cerebral artery 25 occlusion-induced ischemia by producing hypothermia », David HN, Haelewyn B, Chazalviel L, Lecocq M, Degoulet M, Risso JJ, Abraini JH (2009), Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 29:1159-1165; « Modulation by the Noble Gas Helium of 3049862 Tissue Plasminogen Activator: Effects in a Rat Model of Thromboembolic Stroke », Haelewyn B, David HN, Blatteau JE, Vallée N, Meckler C, Risso JJ, Abraini JH (2016), Critical Care Medecine in press). [13] La composition gazeuse inhalable comprend 50% à 79% du mélange de gaz inertes ; 5 ces proportions permettent d'assurer que la composition est inhalable et d'éviter une hypoxie du sujet inhalant la composition. [14] Selon une première série de caractéristiques de l'invention, prises seules ou en combinaison, dans le cas d'application d'un premier composé sous forme de xénon, on pourra prévoir que : 10 [015] - ladite composition comprend au moins 7% de xénon et elle comprend au plus 50% de xénon. Limiter la teneur de xénon en dessous de 50% permet d'éviter un effet anesthésique sur le sujet respirant la composition, en limitant par ailleurs le coût d'obtention de la composition. [016] - ladite composition comprend au plus 71% d'hélium. 15 [017] Selon un mode de réalisation de l'invention, pour des températures d'inhalation supérieures ou égales à 23°C, on peut prévoir que ladite composition comprend 21% à 30% d'oxygène, 11% à 64% d'hélium et 13% à 45% de xénon. Plus précisément, cette composition peut comprendre 22% d'oxygène, 42% à 49% d'hélium et 29% à 36% de xénon ou 25% d'oxygène, 40% à 48% d'hélium et 27% à 35% de xénon afin d'assurer une 20 température corporelle comprise entre 36°C et 38°C chez l'homme. À titre d'exemple, pour assurer une température corporelle de 37°C, ladite composition peut sensiblement comprendre 22% d'oxygène, 43% d'hélium et 35% de xénon. Par sensiblement, on entend qu'une marge d'erreur ou une incertitude de 1% est admissible. [018] Selon une deuxième série de caractéristiques de l'invention, prises seules ou en 25 combinaison, dans le cas d'application d'un premier composé sous forme d'argon, on pourra prévoir que : 3049862 5 [19] - ladite composition comprend au moins 11% d'argon. [20] - ladite composition comprend au plus 67% d'hélium. [21] Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut prévoir que ladite composition comprend 21% à 25% d'oxygène, 3% à 28% d'hélium et 49% à 76% d'argon. Plus 5 précisément, lorsque cette composition est inhalée à une température de 22°C elle peut comprendre 22% d'oxygène, 7% à 22% d'hélium et 56% à 71% d'argon ou 25% d'oxygène, 7% à 21% d'hélium et 54% à 68% d'argon afin d'assurer une température corporelle comprise entre 36°C et 37°C chez l'homme. [22] D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront plus 10 clairement à la lecture de la description donnée ci-après à titre indicatif en relation avec des dessins dans lesquels : - la figure 1 est une représentation graphique de la température corporelle du rat en fonction de la température du gaz inhalé qui est l'hélium (courbe Cl) ou le xénon (courbe C2) ; - la figure 2 est une représentation graphique de la température corporelle du rat en fonction 15 de la température du gaz inhalé qui est l'hélium (courbe Cl) ou l'argon (courbe C3) ; - le tableau 1 en annexe représente les propriétés physiques des composés de la présente invention ; - le tableau 2 en annexe représente les proportions du xénon et de l'hélium en fonction de la proportion d'oxygène, de la température d'inhalation de la composition et de son effet sur 20 la température corporelle mesurée du rat ; - le tableau 3 en annexe représente les proportions de l'argon et de l'hélium en fonction de la proportion d'oxygène, de la température d'inhalation de la composition et de son effet sur la température corporelle mesurée du rat. [023] L'air est principalement constitué de 21% d'oxygène, de 78% d'azote et de 1% de 25 gaz rare. Il est sensiblement équivalent de dire que l'air de référence est constitué de 21% d'oxygène et de 79% d'azote, cette teneur en oxygène étant la valeur minimale qu'un mélange gazeux doit contenir pour éviter l'hypoxie d'un sujet inhalant un tel mélange 3049862 6 gazeux. La composition gazeuse selon l'invention comporte de l'oxygène et un mélange de gaz inertes, la portion d'azote dans l'air étant remplacée par le mélange de gaz inertes. [24] Ce mélange de gaz inertes est constitué d'un premier composé aux propriétés hyperthermiques et d'un deuxième composé aux propriétés hypothermiques. Les 5 proportions de chaque composé du mélange de gaz inertes sont telles qu'elles permettent à la composition gazeuse inhalée de maintenir la température corporelle d'un sujet dans une gamme de température dite normale allant de 36°C à 38°C. [25] La composition contient au moins 21% d'oxygène, afin d'éviter toute hypoxie lors de son inhalation. La composition contient au plus 50% d'oxygène et de préférence entre 10 21% et 30%, voire entre 21% et 25%. Ainsi la composition contient au moins 50% de mélange de gaz inertes et de préférence de 70% à 79%. [26] Le mélange de gaz inertes comprend un premier composé choisi parmi des gaz inertes aux propriétés hyperthermiques et un deuxième composé choisi parmi des gaz inertes aux propriétés hypothermiques. Les gaz inertes présentent l'avantage de ne pas être métabolisés 15 après avoir été inhalés. [27] Le premier composé choisi parmi les gaz inertes aux propriétés hyperthermiques est du xénon ou de l'argon. En effet, comme le montre le tableau 1 en annexe, le xénon et l'argon possèdent une masse molaire supérieure à l'azote et une conductivité thermique inférieure à l'azote, ce qui leur confère un caractère hyperthermique lorsque l'un ou l'autre 20 remplace de l'azote dans un mélange gazeux. [28] En plus d'avoir des propriétés hyperthermiques, le xénon et l'argon présentent des propriétés organoprotectrices, c'est-à-dire que ces composés permettent la protection d'organes, de vaisseaux sanguins et de nerfs. Ces composés sont susceptibles de protéger notamment le cerveau. 3049862 7 [29] On décrit ci-après un premier mode de réalisation de l'invention, dans lequel la composition gazeuse comprend comme premier composé, c'est-à-dire comme composé aux propriétés hyperthermiques, le xénon. [30] Le xénon est alors mélangé avec un gaz aux propriétés hypothermiques dans des 5 proportions telles que le mélange présente des propriétés thermiques neutres, c'est-à-dire sensiblement égales à celles de l'azote dans l'air. Dans ce qui suit, on choisit, pour être mélangé avec le xénon, un gaz inerte particulier en ce qu'il présente des propriétés hypothermiques, à savoir l'hélium. En effet, comme le montre le tableau 1 en annexe, l'hélium possède une masse molaire inférieure à l'azote et une conductivité thermique 10 supérieure à l'azote, ce qui lui confère un caractère hypothermique lorsqu'il remplace de l'azote dans un mélange gazeux. D'autre part, l'hélium présente également des propriétés organoprotectrices. [31] Afin de proposer une composition gazeuse thermiquement neutre, c'est-à-dire ne modifiant pas la température corporelle des sujets inhalant la composition en dehors d'une 15 fourchette de température comprise entre 36°C et 38°C, les proportions des premier et deuxième composés du mélange de gaz inertes doivent être précisément calculées. Ces proportions sont notamment extrapolées à partir de données expérimentales réalisées avec des gaz composant le mélange. Ces données expérimentales, obtenues chez le rat dont la température corporelle dite normale est proche de celle de l'homme et se situe entre 35.9°C 20 et 37.5°C (Animal care and use committee, Johns Hopkins University, http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/rat.html), ont permis de réaliser les graphiques des figures 1 et 2. [32] Le graphique de la figure 1, qui représente les données expérimentales de température corporelle Tc relevées sur un rat en fonction de la température d'inhalation Ti d'un mélange 25 hélium-oxygène (courbe Cl) ou d'un mélange xénon-oxygène (courbe C2), permet de déterminer les proportions de la composition gazeuse à respecter pour obtenir un mélange gazeux thermiquement neutre selon la température d'inhalation. De manière plus détaillée, 3049862 8 les courbes Cl et C2 correspondent à des droites de régression obtenues sur la base desdites données expérimentales Pi, dont certains exemples ont été portés sur la figure 1. [33] Les données expérimentales ont été obtenues comme suit : Les rats étaient placés pendant 3 heures dans une enceinte close alimentée par un flux continu d'un mélange gazeux 5 contenant 22% d'oxygène (02) et 78% d'hélium, de xénon ou d'argon (He, Xe ou Ar). Ce mélange gazeux était administré à différentes températures. Le flux du mélange gazeux était de 10L/min et permettait de maintenir la concentration de dioxyde de carbone (CO2) inférieure à 0,03% et l'humidité autour de 60% à 70%. Les mélanges de gaz étaient obtenus à l'aide de débitmètres massiques d'une précision absolue de 0,2% de la valeur affichée (par 10 exemple : valeur affichée 78%, précision = 0,16% soit 78 +/- 0,16%) ; la concentration d'oxygène était contrôlée à l'aide d'un analyseur spécifique. À la fin des 3 heures d'exposition, pour chaque température d'administration, la température corporelle rectale des rats était mesurée. [34] Le rat étant couramment utilisé comme modèle préclinique pour l'étude de la 15 physiologie et des pathologies humaines, les températures corporelles Tc normales du rat et de l'homme étant par ailleurs du même ordre, l'administration d'un mélange gazeux à différentes températures chez le rat dans une enceinte close est donc assimilable à l'administration chez l'homme d'un tel mélange de gaz dont la température d'inhalation Ti est sensiblement égale à la température ambiante de la pièce où est administré le traitement 20 gazeux. La température d'inhalation Ti peut par exemple être comprise entre 16°C et 28°C. [35] Pour une température d'inhalation de 22°C, on détermine : [36] - des points H22 et X22 respectivement situés sur la courbe de l'hélium Cl et du xénon C2 ; [37] - des lignes horizontales T36, T37 et T38 correspondant à des températures 25 corporelles cibles de 36°C, 37°C et 38°C. 3049862 9 [38] On obtient de la sorte, pour une distance H22 - X22 qui représente la somme des pourcentages de l'hélium et du xénon dans la composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène, du xénon et de l'hélium : [39] - une distance X22-T36 qui représente la proportion de l'hélium permettant de 5 maintenir la température corporelle Tc à 36 °C, [40] - une distance H22-T36 qui représente la proportion de xénon permettant de maintenir la température corporelle à 36 °C, [41] - une distance X22-T37 qui représente la proportion d'hélium permettant de maintenir la température corporelle à 37 °C, 10 [042] - une distance H22-T37 qui représente la proportion de xénon permettant de maintenir la température corporelle à 37 °C, [43] - une distance X22-T38 qui représente la proportion d'hélium permettant de maintenir la température corporelle à 38 °C, [44] -une distance H22-T38 qui représente la proportion de xénon permettant de 15 maintenir la température corporelle à 38 °C. [45] Ces données expérimentales ont ainsi permis d'élaborer le tableau 2 présenté en annexe qui reprend les proportions d'un mélange entre l'hélium et le xénon tout en tenant compte de la proportion de l'oxygène. Il apparait clairement que ces proportions d'hélium et de xénon dépendent à la fois de la température du gaz inhalé Ti, de la proportion 20 d'oxygène présente dans la composition gazeuse et de la température corporelle Tc que l'on souhaite obtenir. On constate alors que plus la température d'inhalation Ti est élevée plus la proportion d'hélium est grande afin de maintenir la température corporelle Tc dans une gamme de température thermiquement neutre de 36°C à 38°C. [46] Plus précisément, la distance H22-X22 correspond à la différence entre une 25 température corporelle d'un rat respirant un mélange oxygène-hélium, et une température 3049862 10 corporelle d'un rat respirant un mélange oxygène-xénon, à une même température d'inhalation de 22°C. La distance X22-T37 correspond à la différence entre une température corporelle d'un rat respirant un mélange oxygène-xénon, pour une température d'inhalation de 22°C, et une température corporelle cible de 37°C. De même, pour une température 5 d'inhalation de 22°C, les distances X22-T36 et X22-T38 correspondent à la différence entre la température corporelle du rat respirant le mélange oxygène-xénon et les températures corporelle cibles de 36°C et 38°C. [47] En tenant compte des fonctions représentées par les droites de régression Cl, C2, les proportions du mélange gazeux à respecter pour obtenir un mélange thermiquement neutre 10 ont été déterminées selon le procédé de calcul décrit ci-dessous. [48] La courbe Cl représente la fonction y=0,526x + 20,748 et la courbe C2 représente la fonction y=0,3877x + 30,075. Prenons par exemple le cas où on souhaite obtenir une température corporelle de 37°C avec une température ambiante de 22°C et un taux d'oxygène de 22%, c'est-à-dire un taux de gaz inertes de 78% : 15 [049] Une première étape consiste en un calcul des températures corporelles : pour une température d'inhalation égale à 22°C, lorsqu'un mélange 22%02-78%He est respiré, on obtient une température corporelle de 32,32°C en utilisant la fonction représentative de la courbe Cl. Et pour cette température d'inhalation de 22°C, lorsqu'un mélange 22%02- 78%Xe est respiré, on obtient une température corporelle de 38,60°C en utilisant la fonction 20 représentative de la courbe C2. [050] On en déduit dans une deuxième étape une différence, pour la température d'inhalation de 22°C, entre les températures corporelles obtenues par le calcul dans la première étape, qui va par la suite servir de valeur de référence pour les calculs de teneur de chacun des composés du mélange : une première différence D l est ainsi calculée entre la 25 température corporelle obtenue avec un mélange 22%02-78%Xe et la température corporelle obtenue avec un mélange 22%02-78%He, et dans le cas décrit d'une température d'inhalation égale à 22°C, on obtient ici une valeur de 6,28. 3049862 11 [51] Une troisième étape consiste en un calcul de la teneur d'un des gaz à prévoir pour assurer une température de 37°C pour une température d'inhalation de 22°C. Dans le cas décrit, on choisit arbitrairement de déterminer la teneur d'hélium, étant entendu que l'on pourrait choisir de déterminer tout d'abord la teneur de xénon. Une deuxième différence 5 D2 est calculée entre la température corporelle obtenue avec un mélange 22%02-78%Xe et la température corporelle souhaitée pour cette température d'inhalation de 22°C, et on obtient ici une valeur de 1,6. [52] Ce rapport entre les valeurs calculées aux deuxième et troisième étapes est utilisé dans un calcul du type produit en croix pour déterminer la teneur en hélium, sur les 78% de gaz 10 inertes en sus de l'oxygène, de la composition gazeuse à préparer pour obtenir une température corporelle de 37°C : Dans le cas décrit, on obtient ici une teneur égale à 20% (1,6 x 78 / 6,28) %. On en déduit la teneur en xénon par soustraction (78 - 20 = 58) et dans le cas présent, la composition sera alors constituée de 58% de xénon, de 22% d'oxygène et de 20% d'hélium. 15 [053] Selon cet exemple et à la lecture du tableau 2, pour une température d'inhalation Ti de 26°C, une proportion d'oxygène de 22% et une température corporelle cible de 37°C, la composition comprend 43% d'hélium et 35% de xénon. [054] On observe également que dans tous les cas, la composition comprend au moins 5% de xénon et au plus 71% d'hélium. Plus particulièrement, lorsque la teneur en oxygène est 20 comprise entre 21 et 30%, la composition comprend au moins 7% de xénon et au maximum 71% d'hélium. On vise selon la présente invention une composition gazeuse permettant d'une part de présenter les propriétés thermiques ciblées, c'est-à-dire les propriétés thermiques obtenues à l'aide d'un mélange de gaz inertes thermiquement neutre, les proportions adéquates pour obtenir une telle composition pouvant être lues dans les 25 tableaux, et on vise selon la présente invention une composition permettant d'autre part une utilisation sur des sujets sans risquer un effet anesthésique non souhaité, c'est-à-dire en limitant l'apport de xénon à 50% maximum. Il en résulte que la composition peut 3049862 12 comprendre avantageusement 21% à 30% d'oxygène, 11% à 64% d'hélium, et 13% à 45% de xénon. De préférence, la composition comprend sensiblement 22% d'oxygène, 43% d'hélium et 35% de xénon. [55] De la même manière que précédemment décrit, le graphique de la figure 2 représente 5 les données expérimentales Pi de la température corporelle obtenues chez le rat en fonction de la température d'inhalation d'hélium (courbe Cl) ou d'argon (courbe C3), à partir desquelles les proportions des différents gaz dans un mélange hélium-argon-oxygène ont été calculées (tableau 3). À titre d'exemple, les points de références A27 et H27 utilisés dans ce cas ont été pris à une température d'inhalation Ti de 27°C, et les distances avec les 10 températures corporelle cibles T36, T37 et T38 sont donc représentatives des proportions du mélange de gaz inertes pour cette température d'inhalation de 27°C. [56] Une comparaison entre les graphiques de la figure 1 et 2 met en évidence que la courbe C3 présente un coefficient directeur inférieur à la courbe C2. En effet, la courbe C2 représente la fonction y= 0,3877x + 30,075 alors que la courbe C3 représente la fonction y= 15 0,2328x + 32,334, l'argon présentant des propriétés hyperthermiques inférieures au xénon. Ainsi, les proportions des gaz inertes dans la composition gazeuse inhalable selon l'invention varient en fonction de la qualité du premier composé utilisé dans cette composition, choisi parmi l'argon ou le xénon. [57] À la lecture du tableau 3, on observe que dans tous les cas, la composition comprend 20 au plus 67% d'hélium et au moins 8% d'argon. Plus particulièrement, lorsque la teneur en oxygène est comprise entre 21 et 30%, la composition comprend au plus 67% d'hélium et au moins 11% d'argon. En outre, pour des températures d'inhalation Ti comprises entre 19°C et 23°C, la composition comprend 21 à 30% d'oxygène, 3 à 28% d'hélium, et 46 à 76% d'argon. 25 [058] Finalement, ces proportions permettent d'assurer que le mélange de gaz inertes est thermiquement neutre. Lorsque la composition gazeuse est inhalée à une température 3049862 13 donnée Ti, elle permet le maintien de la température corporelle Tc du sujet l'inhalant dans une gamme de température corporelle dite normale allant de 36°C à 38°C. [59] De manière non limitative, l'inhalation d'une telle composition peut être réalisée au moyen d'une interface homme-machine tel qu'un ventilateur respiratoire, un masque facial, 5 des lunettes respiratoires ou tout autre type d'interface. [60] Par ailleurs, pour des raisons de sécurité, et notamment pour éviter que seul un ou plusieurs gaz inertes soient inhalés, le conditionnement d'une telle composition est préférentiellement réalisé dans un seul contenant ayant les trois composés, à savoir xénon ou argon, hélium et oxygène, dans des proportions préalablement fixées sous une pression 10 comprise entre 10 et 300 bars. Le contenant présente un volume de 0,1L à 50L. Ce conditionnement dans une seule bouteille est dit « prêt à l'emploi ». Afin d'assurer une proportion d'au moins 21% d'oxygène dans la composition et d'obtenir toujours une composition gazeuse inhalable, en tenant compte d'une incertitude de 1% entre les différentes étapes existantes entre la fabrication, le conditionnement et l'administration de 15 la composition gazeuse, et afin d'éviter une hypoxie pour le sujet auquel on administre le mélange, la proportion d'oxygène dans ce type de conditionnement est toujours d'au moins 22%. 3049862 14 ANNEXES Tableau 1 : Élément chimique Azote (N) Xénon (Xe) Argon (Ar) Hélium (He) Masse molaire (mg/mol) 28,013 131,29 39,948 4,003 Conductivité thermique 24,001 5,107 16,483 146,20 (mW/m.K) Tableau 2 : 15 % 02 = 21 % 02 = 22 %02 = 23 Ti TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe 16 3 76 3 75 3 74 17 8 71 7 71 7 70 18 12 67 1 78 12 66 1 77 12 65 1 76 19 17 62 5 74 17 61 5 73 17 60 5 72 20 22 57 10 69 22 56 10 68 21 56 10 67 21 27 52 15 64 3 76 27 51 15 63 3 75 27 50 15 62 3 74 22 33 46 20 59 8 71 32 46 20 58 8 70 32 45 20 57 7 70 23 38 41 26 53 13 66 38 40 25 53 13 65 37 40 25 52 12 65 24 44 35 31 48 18 61 44 34 31 47 18 60 43 34 31 46 18 59 25 51 28 37 42 24 55 50 28 37 41 23 55 49 28 36 41 23 54 26 57 22 43 36 30 49 57 21 43 35 29 49 56 21 42 35 29 48 27 64 15 50 29 36 43 63 15 49 29 35 43 63 14 49 28 35 42 28 71 8 57 22 42 37 71 7 56 22 42 36 70 7 55 22 41 36 % 02 = 24 % 02 = 25 %02 = 26 Ti TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe 16 3 73 3 72 3 71 17 7 69 7 68 7 67 18 12 64 1 75 12 63 1 74 11 63 1 73 19 16 60 5 71 16 59 5 70 16 58 5 69 20 21 55 10 66 21 54 9 66 21 53 9 65 21 26 50 14 62 3 73 26 49 14 61 3 72 26 48 14 60 2 72 22 31 45 19 57 7 69 31 44 19 56 7 68 31 43 19 55 7 67 23 37 39 25 51 12 64 37 38 24 51 12 63 36 38 24 50 12 62 24 43 33 30 46 17 59 42 33 30 45 17 58 42 32 29 45 17 57 25 49 27 36 40 23 53 48 27 35 40 23 52 47 27 35 39 22 52 26 55 21 42 34 29 47 54 21 41 34 28 47 54 20 41 33 28 46 27 62 14 48 28 35 41 61 14 48 27 34 41 60 14 47 27 34 40 28 69 7 55 21 41 35 68 7 54 21 40 35 67 7 53 21 40 34 16 % 02 = 27 % 02 = 28 %02 = 29 TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C Ti %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe 16 3 70 3 69 3 68 17 7 66 7 65 7 64 18 11 62 1 72 11 61 1 71 11 60 1 70 19 16 57 5 68 15 57 5 67 15 56 5 66 20 20 53 9 64 20 52 9 63 20 51 9 62 21 25 48 14 59 2 71 25 47 14 58 2 70 25 46 13 58 2 69 22 30 43 19 54 7 66 30 42 18 54 7 65 29 42 18 53 7 64 23 36 37 24 49 12 61 35 37 23 49 12 60 35 36 23 48 11 60 24 41 32 29 44 17 56 41 31 29 43 17 55 40 31 28 43 16 55 25 47 26 34 39 22 51 46 26 34 38 22 50 46 25 33 38 21 50 26 53 20 40 33 27 46 52 20 40 32 27 45 51 20 39 32 27 44 27 59 14 46 27 33 40 58 14 46 26 33 39 58 13 45 26 32 39 28 66 7 53 20 39 34 65 7 52 20 39 33 64 7 51 20 38 33 % 02 = 30 % 02 = 35 %02 = 40 Ti TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe 16 3 67 3 62 2 58 17 7 63 6 59 6 54 18 11 59 1 69 10 55 1 64 9 51 19 15 55 5 65 14 51 4 61 13 47 4 56 20 20 50 9 61 18 47 8 57 17 43 8 52 21 24 46 13 57 2 68 22 43 12 53 2 63 21 39 11 49 2 58 22 29 41 18 52 7 63 27 38 17 48 6 59 25 35 15 45 6 54 23 34 36 23 47 11 59 32 33 21 44 10 55 29 31 19 41 10 50 24 39 31 28 42 16 54 37 28 26 39 15 50 34 26 24 36 14 46 25 45 25 33 37 21 49 42 23 31 34 20 45 39 21 28 32 18 42 26 51 19 39 31 26 44 47 18 36 29 24 41 44 16 33 27 23 37 27 57 13 44 26 32 38 53 12 41 24 30 35 49 11 38 22 27 33 28 63 7 50 20 38 32 59 6 47 18 35 30 54 6 43 17 32 28 : Ç nEaiqui Ez a 171 9£ S St SZ 0£ SI 017 S OS 8Z LZ £Z 81 ZE 6 I t 0£ SZ OZ SE 0I St LZ 1£ 61 ZZ 8Z tI 9£ t£ 1Z SZ 0£ SI 017 9Z SE Si 9Z tZ 81 Z£ 8£ LI 6Z 9Z OZ SE SZ 6£ I1 0£ OZ ZZ 8Z Zt £1 ££ ZZ tZ 1£ tZ Zt 8 t£ 91 9Z tZ 917 6 LE 81 8Z LZ £Z çgt g LE £1 6Z I Z OS S It tI Z£ £Z ZZ 8t Z 117 6 ££ LI ES Z St OI 9£ 61 1 Z tt 9 9£ 171 817 L 017 SI OZ LI7 £ 6£ II I g 17 £t ZI 61 Zt 8 Lt 8 81 St S OS g LI 8t Z ES Z 91 °X% °H% °X% °H% °X% °H% aX% °H% °X% °H% °X% °H% ii - ME = Di DoLE = DI 309£ = DI D08£ - Di DoLE = DI D09£ = Di Og - ZO % St = ZO % LI 18 % 02 = 21 % 02 = 22 %02 = 23 TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C Ti %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 1 78 1 77 1 76 17 3 76 3 75 3 74 18 7 72 6 72 6 71 19 10 69 10 68 10 67 20 14 65 13 65 13 64 21 18 61 3 76 18 60 3 75 17 60 3 74 22 22 57 7 72 22 56 7 71 22 55 7 70 23 28 51 11 68 27 51 11 67 27 50 11 66 24 33 46 16 63 33 45 16 62 33 44 16 61 25 40 39 21 58 3 76 39 39 21 57 3 75 39 38 21 56 3 74 26 48 31 28 51 8 71 47 31 27 51 8 70 46 31 27 50 8 69 27 56 23 35 44 13 66 56 22 34 44 13 65 55 22 34 43 13 64 28 67 12 43 36 20 59 66 12 43 35 20 58 65 12 42 35 19 58 % 02 = 24 % 02 = 25 %02 = 26 TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C Ti %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He 16 1 75 1 74 1 73 17 3 73 3 72 3 71 18 6 70 6 69 6 68 19 10 66 9 66 9 65 20 13 63 13 62 13 61 21 17 59 3 73 17 58 3 72 17 57 3 71 22 22 54 7 69 21 54 7 68 21 53 7 67 23 26 50 11 65 26 49 11 64 26 48 11 63 24 32 44 15 61 32 43 15 60 31 43 15 59 25 38 38 21 55 3 73 38 37 20 55 3 72 37 37 20 54 3 71 26 46 30 27 49 7 69 45 30 26 49 7 68 45 29 26 48 7 67 27 54 22 34 42 13 63 54 21 33 42 13 62 53 21 33 41 12 62 28 64 12 42 34 19 57 63 12 41 34 19 56 63 11 41 33 19 55 19 % 02 = 27 % 02 = 28 %02 = 29 TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C Ti %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 1 72 1 71 1 70 17 3 70 3 69 3 68 18 6 67 6 66 6 65 19 9 64 9 63 9 62 20 13 60 12 60 12 59 21 16 57 3 70 16 56 3 69 16 55 3 68 22 21 52 6 67 20 52 6 66 20 51 6 65 23 25 48 10 63 25 47 10 62 25 46 10 61 24 31 42 15 58 30 42 15 57 30 41 14 57 25 37 36 20 53 3 70 36 36 20 52 3 69 36 35 19 52 3 68 26 44 29 26 47 7 66 43 29 25 47 7 65 43 28 25 46 7 64 27 52 21 32 41 12 61 51 21 32 40 12 60 51 20 31 40 12 59 28 62 11 40 33 18 55 61 11 40 32 18 54 60 11 39 32 18 53 % 02 = 30 % 02 = 35 %02 = 40 TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C Ti %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He 16 1 69 1 64 1 59 17 3 67 3 62 3 57 18 6 64 5 60 5 55 19 9 61 8 57 8 52 20 12 58 11 54 10 50 21 16 54 3 67 15 50 3 62 14 46 2 58 22 20 50 6 64 18 47 6 59 17 43 5 55 23 24 46 10 60 23 42 9 56 21 39 9 51 24 30 40 14 56 27 38 13 52 25 35 12 48 25 35 35 19 51 3 67 33 32 18 47 2 63 30 30 16 44 2 58 26 42 28 24 46 7 63 39 26 23 42 6 59 36 24 21 39 6 54 27 50 20 31 39 12 58 46 19 29 36 11 54 43 17 26 34 10 50 28 59 11 38 32 18 52 55 10 36 29 16 49 51 9 33 27 15 45 20 % 02 = 45 % 02 = 50 Ti TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C TC = 36°C TC = 37°C TC = 38°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 17 2 53 2 48 18 5 50 4 46 19 7 48 6 44 20 10 45 9 41 21 12 43 2 53 11 39 2 48 22 16 39 5 50 14 36 4 46 23 19 36 8 47 17 33 7 43 24 23 32 11 44 21 29 10 40 25 28 27 15 40 2 53 25 25 14 36 2 48 26 33 22 19 36 5 50 30 20 17 33 5 45 27 39 16 24 31 9 46 36 14 22 28 8 42 28 46 9 30 25 14 41 42 8 27 23 13 37 REVENDICATIONS1. Composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène ainsi qu'un mélange de gaz inertes, caractérisée en ce que ledit mélange de gaz inertes comprend : - un premier composé présentant des propriétés hyperthermiques, choisi parmi le xénon et l'argon, et - un deuxième composé présentant des propriétés hypothermiques, ledit mélange de gaz inertes comportant des proportions du premier composé et du deuxième composé telles que ledit mélange de gaz inertes est thermiquement neutre. 2. Composition gazeuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le deuxième composé présente des propriétés organoprotectrices. 3. Composition gazeuse selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le deuxième composé est de l'héliu M. 4. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend au maximum 50% d'oxygène. 5. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21 à 30% d'oxygène. 6. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21 à 25% d'oxygène. 7. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend au plus 71% d'hélium. 8. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins 7% de xénon et au plus 50% de xénon. 9. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en 3049862 22 combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21% à 30 % d'oxygène, 11% à 64% d'hélium et 13% à 45% de xénon. 10. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 22% 5 d'oxygène, 42% à 49% d'hélium et 29% à 36% de xénon. 11. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend sensiblement 22% d'oxygène, 43% d'hélium et 35% de xénon. 12. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 prise en 10 combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 25% d'oxygène, 40% à 48% d'hélium et 27% à 35% de xénon. 13. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition comprend au plus 67% d'hélium. 14. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou la revendication 15 13, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins 11% d'argon. 15. Composition gazeuse selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21% à 30% d'oxygène, 3% à 28% d'hélium et 46% à 76% d'argon. 16. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en 20 ce que ladite composition comprend 22% d'oxygène, 7% à 22% d'hélium et 56% à 71% d'argon. 17. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que ladite composition comprend 25% d'oxygène, 7% à 21% d'hélium et 54% à 68% d'argon.