FR 3056094 A1 20180323 FR 1658881 A 20160921 B15018 - DD16959LP 1 SYSTEME AUTOMATISE DE REGULATION DE LA GLYCEMIE D'UN PATIENT Domaine La présente demande concerne le domaine des systèmes automatisés de régulation de glycémie, aussi appelés pancréas artificiels. Exposé de l'art antérieur Un pancréas artificiel est un système permettant de réguler automatiquement les apports en insuline d'un patient diabétique à partir de son historique de glycémie, de son historique de prise de repas, et de son historique d'injection d'insuline. On s'intéresse ici plus particulièrement aux systèmes de régulation de type MPC (de l'anglais "Model-based Predictive Control"), aussi appelés systèmes à commande prédictive, dans lesquels la régulation de la dose d'insuline administrée tient compte d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient, réalisée à partir d'un modèle physiologique décrivant l'assimilation de l'insuline par le corps du patient et son impact sur la glycémie du patient. Il serait souhaitable de pouvoir améliorer les 20 performances des pancréas artificiels à commande prédictive, et, plus particulièrement, de pouvoir améliorer la qualité de la prédiction de la glycémie future du patient, de façon à pouvoir 3056094 B15018 - DD16959LP 2 contrôler avec une plus grande pertinence les apports en insuline et limiter les risques de placer le patient en situation d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. Il serait par ailleurs souhaitable de pouvoir limiter 5 les risques pour le patient liés à une éventuelle défaillance du modèle physiologique utilisé pour prédire la glycémie future du patient. Résumé Ainsi, un mode de réalisation prévoit un système 10 automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : un capteur de glycémie ; un dispositif d'injection d'insuline ; et une unité de traitement et de contrôle adaptée à prédire l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle 15 physiologique et à commander le dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction, dans lequel : le modèle physiologique comporte un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de 20 variables d'état en fonction du temps ; et l'unité de traitement et de contrôle est adaptée à mettre en oeuvre une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales des variables d'état par minimisation d'une grandeur 25 représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée par le capteur. Selon un mode de réalisation, la grandeur est représentative de l'aire entre une première courbe g 30 représentative de l'évolution temporelle de la glycémie estimée à partir du modèle sur la période d'observation, et une deuxième courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie mesurée par le capteur sur la période d'observation. Selon un mode de réalisation, la grandeur est définie 35 comme suit : 3056094 B15018 - DD16959LP 3 4 +AT m = 1 AT Ig(t) - (t)I2 t=4 où t est une variable temps discrétisée, t0 est l'instant de début de la phase d'observation, et to+AT est l'instant de fin de la phase d'observation. 5 Selon un mode de réalisation, le procédé de calibration comprend en outre une étape d'estimation de paramètres du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur. Selon un mode de réalisation, le procédé de calibration comprend une pluralité d'itérations successives des étapes a) et 10 b) suivantes : a) estimer les paramètres du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales des variables d'état ; et b) estimer les valeurs initiales des variables d'état 15 par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres du système d'équation différentielles. Selon un mode de réalisation, à la première itération de l'étape a), les valeurs initiales des variables d'état sont déterminées analytiquement en faisant l'hypothèse que toutes les 20 dérivées du système d'équations différentielles sont nulles. Selon un mode de réalisation, pour simuler l'évolution de la glycémie du patient à partir du modèle physiologique, l'unité de traitement et de contrôle tient compte de l'historique d'insuline injectée au patient par le dispositif d'injection et 25 de l'historique de glucose ingéré par le patient. Selon un mode de réalisation, le modèle physiologique est le modèle de Hovorka. Un autre mode de réalisation prévoit un procédé de régulation automatisée de la glycémie d'un patient, comportant : 30 une étape de calcul, au moyen d'une unité de traitement et de contrôle, d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique comportant 3056094 B15018 - DD16959LP 4 un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de variables d'état en fonction du temps ; une étape de commande d'un dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction ; et 5 une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique 10 et la glycémie mesurée sur le patient par un capteur de glycémie. Selon un mode de réalisation, le procédé comporte en outre une étape d'estimation de paramètres du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur. Selon un mode de réalisation, l'étape de calibration 15 comprend une pluralité d'itérations successives des étapes a) et b) suivantes : a) estimer les paramètres du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales des variables d'état ; et b) estimer les valeurs initiales des variables d'état par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres du système d'équations différentielles. Un autre mode de réalisation prévoit un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : un capteur de glycémie ; un dispositif d'injection d'insuline ; et une unité de traitement et de contrôle adaptée à prédire l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique et à commander le dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction, dans lequel l'unité de traitement et de contrôle est adaptée à : a) mettre en oeuvre une étape de calibration automatique du modèle physiologique en tenant compte d'un historique de 3056094 B15018 - DD16959LP 5 glycémie mesurée par le capteur au cours d'une période d'observation passée ; b) à l'issue de l'étape de calibration, déterminer si le modèle est satisfaisant ou non à partir d'au moins un indicateur 5 numérique représentatif de l'erreur entre la glycémie estimée à partir du modèle et la glycémie réelle mesurée par le capteur ; et c) si la qualité du modèle n'est pas satisfaisante, commander le dispositif d'injection d'insuline sans tenir compte 10 de la prédiction réalisée à partir du modèle. Selon un mode de réalisation, l'indicateur numérique comprend un indicateur m représentatif de l'aire entre une première courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie estimée à partir du modèle sur la période d'observation, 15 et une deuxième courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie mesurée par le capteur sur la période d'observation. Selon un mode de réalisation, l'indicateur m est défini comme suit : 4-kn'T 20 m = -AT > Ig(t) - ,et)12 t=4 où t est une variable temps discrétisée, t0 est l'instant de début de la phase d'observation, et to+AT est l'instant de fin de la phase d'observation. Selon un mode de réalisation, l'indicateur numérique 25 comprend un indicateur m1 représentatif de la différence entre la glycémie estimée à partir du modèle et la glycémie mesurée par le capteur à un instant donné. Selon un mode de réalisation, l'indicateur numérique comprend un indicateur m2 représentatif de la différence entre la 30 dérivée de la glycémie estimée à partir du modèle et la dérivée de la glycémie mesurée par le capteur à un instant donné. 3056094 B15018 - DD16959LP 6 Selon un mode de réalisation, à l'étape c), la commande du dispositif d'injection d'insuline est une commande prédictive basée sur un modèle physiologique simplifié. Selon un mode de réalisation, à l'étape c), le 5 dispositif d'injection d'insuline est commandé pour délivrer des doses d'insuline préprogrammées correspondant à un débit basal de référence prescrit au patient. Selon un mode de réalisation, le modèle physiologique comporte un système d'équations différentielles décrivant 10 l'évolution d'une pluralité de variables d'état en fonction du temps, et l'étape a) de calibration automatique du modèle comprend une étape d'estimation de paramètres du système d'équations différentielles par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la 15 glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée par le capteur. Selon un mode de réalisation, l'étape a) de calibration automatique du modèle comprend en outre une étape de détermination de valeurs initiales des variables d'état. 20 Un autre mode de réalisation prévoit un procédé de régulation automatisée de la glycémie d'un patient, comportant : une étape de calcul, au moyen d'une unité de traitement et de contrôle, d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique ; et 25 une étape de commande d'un dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction, ce procédé comportant en outre : a) une étape de calibration automatique du modèle physiologique en tenant compte d'un historique de glycémie mesurée 30 par un capteur de glycémie au cours d'une période d'observation passée ; b) à l'issue de l'étape de calibration, une étape de détermination de la qualité du modèle physiologique à partir d'au moins un indicateur numérique représentatif de l'erreur entre la 3056094 B15018 - DD16959LP 7 glycémie estimée à partir du modèle et la glycémie réelle mesurée par le capteur ; et c) si la qualité du modèle est jugée insatisfaisante, une étape de commande du dispositif d'injection d'insuline sans 5 tenir compte de la prédiction réalisée à partir du modèle. Brève description des dessins Ces caractéristiques et avantages, ainsi que d'autres, seront exposés en détail dans la description suivante de modes de réalisation particuliers faite à titre non limitatif en relation 10 avec les figures jointes parmi lesquelles : la figure 1 représente de façon schématique, sous forme de blocs, un exemple d'un mode de réalisation d'un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient ; la figure 2 est une représentation simplifiée d'un 15 modèle physiologique utilisé dans le système de la figure 1 pour prédire l'évolution future de la glycémie du patient ; la figure 3 est un diagramme représentant plus en détail un exemple de réalisation du modèle physiologique de la figure 2 ; la figure 4 est un diagramme illustrant un exemple d'un 20 procédé automatisé de régulation de glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1 ; la figure 5 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de calibration mis en oeuvre par le système de la figure 1 ; et 25 la figure 6 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de régulation de glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1. Description détaillée De mêmes éléments ont été désignés par de mêmes 30 références aux différentes figures. Par souci de clarté, seuls les éléments qui sont utiles à la compréhension des modes de réalisation décrits ont été représentés et sont détaillés. En particulier, le dispositif de mesure de glycémie et le dispositif d'injection d'insuline du système de régulation décrit n'ont pas 35 été détaillés, les modes de réalisation décrit étant compatibles 3056094 B15018 - DD16959LP 8 avec tous ou la plupart des dispositifs de mesure de glycémie et d'injection d'insuline connus. De plus, la réalisation matérielle de l'unité de traitement et de contrôle du système de régulation décrit n'a pas été détaillée, la réalisation d'une telle unité de 5 traitement et de contrôle étant à la portée de l'homme du métier à partir des indications fonctionnelles décrites. La figure 1 représente de façon schématique, sous forme de blocs, un exemple d'un mode de réalisation d'un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient. 10 Le système de la figure 1 comprend un capteur 101 (CG) adapté à mesurer la glycémie du patient. En fonctionnement normal, le capteur 101 peut être positionné à demeure sur ou dans le corps du patient, par exemple à hauteur de son abdomen. Le capteur 101 est par exemple un capteur de type CGM (de l'anglais "Continuous 15 Glucose Monitoring" - surveillance continue de glycémie), c'est-à-dire un capteur adapté à mesurer en continu (par exemple au moins une fois par minute) la glycémie du patient. Le capteur 101 est par exemple un capteur de glycémie en sous cutané. Le système de la figure 1 comprend en outre un dispositif 20 d'injection d'insuline 103 (PMP), par exemple un dispositif d'injection en sous cutané. Le dispositif 103 est par exemple un dispositif d'injection automatique de type pompe à insuline, comportant un réservoir d'insuline relié à une aiguille d'injection implantée sous la peau du patient, la pompe pouvant 25 être commandée électriquement pour injecter automatiquement des doses d'insuline déterminées à des instants déterminés. En fonctionnement normal, le dispositif d'injection 103 peut être positionné à demeure dans ou sur le corps du patient, par exemple au niveau de son abdomen. 30 Le système de la figure 1 comprend en outre une unité de traitement et de contrôle 105 (CTRL) reliée d'une part au capteur de glycémie 101, par exemple par liaison filaire ou par liaison radio (sans fil), et d'autre part au dispositif d'injection 103, par exemple par liaison filaire ou radio. En fonctionnement, l'unité de traitement et de contrôle 105 est 3056094 B15018 - DD16959LP 9 adaptée à recevoir les données de glycémie du patient mesurées par le capteur 101, et à commander électriquement le dispositif 103 pour injecter au patient des doses d'insuline déterminées à des instants déterminés. Dans cet exemple, l'unité de traitement 5 et de contrôle 105 est en outre adaptée à recevoir, par l'intermédiaire d'une interface utilisateur non détaillée, des données cho(t) représentatives de l'évolution, en fonction du temps, de la quantité de glucose ingérée par le patient. L'unité de traitement et de contrôle 105 est adaptée à 10 déterminer les doses d'insuline à injecter au patient en tenant compte notamment de l'historique de glycémie mesurée par le capteur 101, de l'historique d'insuline injectée par le dispositif 103, et de l'historique d'ingestion de glucose par le patient. Pour cela, l'unité de traitement et de contrôle 105 comprend un 15 circuit de calcul numérique (non détaillé), comprenant par exemple un microprocesseur. L'unité de traitement et de contrôle 105 est par exemple un dispositif mobile porté par le patient tout au long de la journée et/ou de la nuit, par exemple un dispositif de type smartphone configuré pour mettre en oeuvre un procédé de 20 régulation du type décrit ci-après. Dans le mode de réalisation de la figure 1, l'unité de traitement et de contrôle 105 est adaptée à déterminer la quantité d'insuline à administrer au patient en tenant compte d'une prédiction de l'évolution future de sa glycémie en fonction du 25 temps. Plus particulièrement, l'unité de traitement et de contrôle 105 est adaptée, à partir de l'historique d'insuline injectée et de l'historique de glucose ingéré, et en se basant sur un modèle physiologique décrivant l'assimilation de l'insuline par le corps du patient et son impact sur la glycémie, à déterminer une courbe 30 représentative de l'évolution attendue de la glycémie du patient en fonction du temps, sur une période à venir, par exemple une période de 1 à 10 heures. En tenant compte de cette courbe, l'unité de traitement et de contrôle 105 détermine les doses d'insuline à injecter au patient pendant la période à venir, pour que la 35 glycémie réelle (par opposition à la glycémie estimée à partir du 3056094 B15018 - DD16959LP 10 modèle physiologique) du patient reste dans des limites acceptables, et en particulier pour limiter les risques d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. Dans ce mode de fonctionnement, comme cela sera expliqué plus en détail ci-après, les données de 5 glycémie réelle mesurées par le capteur 101 sont utilisées principalement à des fins de calibration du modèle physiologique. La figure 2 est une représentation simplifiée d'un modèle physiologique MPC utilisé dans le système de la figure 1 pour prédire l'évolution future de la glycémie du patient. Sur la 10 figure 2, le modèle est représenté sous la forme d'un bloc de traitement comportant : une entrée el sur laquelle est appliquée un signal i(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la quantité d'insuline injectée au patient ; 15 une entrée e2 sur laquelle est appliquée un signal cho(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la quantité de glucose ingérée par le patient ; et une sortie s fournissant un signal G(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la glycémie du patient. 20 Le modèle physiologique MPC est un modèle compartimental comportant, outre les variables d'entrée i(t) et cho(t) et la variable de sortie G(t), une pluralité de variables d'états correspondant à des variables physiologiques du patient, évoluant en fonction du temps. L'évolution temporelle des variables d'état 25 est régie par un système d'équations différentielles comportant une pluralité de paramètres représentés sur la figure 2 par un vecteur [PARAM] appliqué sur une entrée pl du bloc MPC. La réponse du modèle physiologique est en outre conditionnée par les états initiaux ou valeurs initiales affectés aux variables d'état, 30 représentés sur la figure 2 par un vecteur [INIT] appliqué sur une entrée p2 du bloc MPC. La figure 3 est un diagramme représentant plus en détail un exemple (non limitatif) du modèle physiologique MPC utilisé dans le système de la figure 1 pour prédire l'évolution future de 35 la glycémie du patient. Cet exemple de modèle, connu sous le nom 3056094 B15018 - DD16959LP 11 de modèle de Hovorka, est décrit plus en détail dans l'article intitulé "Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes" de Roman Hovorka et al. (Physiol Meas. 2004;25:905-920), et dans l'article intitulé 5 "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT", de Roman Hovorka et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-E1007, 2002). Le modèle physiologique de la figure 3 comprend un premier sous-modèle bi-compartimental 301 décrivant l'effet d'une 10 prise alimentaire de glucose sur le taux d'apparition du glucose dans le plasma sanguin. Le sous-modèle 301 prend pour entrée la quantité de glucose ingérée cho(t), par exemple en mmol/min, et fourni à sa sortie un taux UG d'absorption du glucose dans le plasma sanguin, par exemple en mmol/min. Le sous-modèle 301 15 comprend deux variables d'état D1 et D2 correspondant respectivement à des masses de glucose, par exemple en mmol, dans des premier et deuxième compartiments. Le modèle de la figure 3 comprend en outre un deuxième sous-modèle bi-compartimental 303 décrivant l'absorption, dans le 20 plasma sanguin, de l'insuline administrée au patient. Le sous-modèle 303 prend pour entrée la quantité d'insuline i(t) injectée au patient, par exemple en mU/min, et fourni à sa sortie un taux U1 d'absorption de l'insuline dans le plasma sanguin, par exemple en mU/min. Le sous-modèle 303 comprend deux variables d'état S1 25 et S2 correspondant respectivement à des masses d'insuline, par exemple en mmol, dans des premier et deuxième compartiments. Le modèle de la figure 3 comprend de plus un troisième sous-modèle 305 décrivant la régulation du glucose par le corps du patient. Le sous-modèle 305 prend pour entrées les taux 30 d'absorption UG du glucose et U1 de l'insuline, et fourni à sa sortie la glycémie G(t), c'est-à-dire la concentration en glucose dans le plasma sanguin, par exemple en mmol/l. Le sous-modèle 305 comprend six variables d'état Qi, Q2, x3, x1, x2, I. Les variables Q1 et Q2 correspondent respectivement à des masses de glucose, 35 par exemple en mmol, dans des premier et deuxième compartiments. 3056094 B15018 - DD16959LP 12 Les variables x1, x2, x3 sont des variables sans unité représentant chacune des actions de l'insuline sur la cinétique du glucose. La variable I correspond à l'insulinémie, c'est-à-dire la concentration en insuline dans le plasma sanguin, par 5 exemple en mU/l. Le modèle de Hovorka est régi par le système d'équations suivant : VG dQi dt [V G Fgi (t) [ xi(t)l- Q1(t) ki2(22(t) - FR E G130 [1 - x3(t)] U G (t) G - d (22 10 = x1(t) - Q1(t) [k12 + X 2(t)] - Q2 (t) dt dxi dt = -k b2 - x2 (t) k a2 - 1(t) dx3 x3(t) + ka3 - 1(t) dt - kb3 = i(t) - ka - 51(t) 2 dS 15 dt = ka-51(t) - ka-52(t) dI ka - S2 (t) /ce - I (t) dt 1/1 dDi D1(t) = cho(t) dt tmax dD2 D1(t) D2(t) Clt tmax tmax D2(t) U G - tmax 20 Avec : F01 - G(t) Fgi = 0.85 - (G(t) + 1.0) G(t) = Qi(t) dt = - k bi - x1(t) k - 1(t) tlX2 dSi dt 3056094 B15018 - DD16959LP 13 IR(G - 9) - VG Si G > 9 FR = sinon Dans ce système d'équations, les grandeurs VG, F01, k12, FR, EGP0, kbl, kal, kb2, ka2, kb3, ka3, ka, VI, ke et tmax sont des paramètres. VG correspond au volume de distribution du 5 glucose, par exemple en litre, F01 correspond à un taux de transfert du glucose non insulino-dépendant, par exemple en mmol/min, k12 correspond à une constante de taux de transfert entre les deux compartiments du sous modèle 305, par exemple en min-1, kal, ka2, ka3 correspondent à des constantes de taux de 10 désactivation de l'insuline, par exemple en min-1, FR correspond à une excrétion urinaire du glucose, par exemple en mmol/min, EGP0 correspond à une production endogène du glucose, par exemple en min-1, kbl, kb2 et kb3 correspondent à des constantes de taux d'activation de l'insuline, par exemple en min-1, ka correspond à 15 une constante de taux d'absorption de l'insuline injectée en sous-cutané, par exemple en min-1, VI correspond au volume de distribution de l'insuline, par exemple en litre, ke correspond à un taux d'élimination de l'insuline du plasma, par exemple en min-1, et tmax correspond à un temps passé jusqu'au pic 20 d'absorption du glucose ingéré par le patient, par exemple en min. Ces quinze paramètres correspondent au vecteur [PARAM] de la représentation de la figure 2. Le vecteur [INIT] comprend quant à lui dix valeurs correspondant aux valeurs initiales (à un instant t0 de début d'une phase de simulation du comportement du patient 25 à partir du modèle) affectées aux dix variables d'état D1, D2, Sl, S2, Qi, Q2, xl, x2, xl et I du modèle. Parmi les paramètres du vecteur [PARAM], certains peuvent être considérés comme constants pour un patient donné. Il s'agit par exemple des paramètres k12, kal, ka2, ka3, ka, ke, VI, 30 VG et tmax. D'autres paramètres, appelés ci-après paramètres temps-dépendants, sont en revanche susceptibles d'évoluer dans le temps, par exemples les paramètres kbl, kb2, kb3, EGP0, F01 et FR. Du fait de cette variabilité de certains paramètres du système, il est en pratique nécessaire de ré-étalonner ou re- 3056094 B15018 - DD16959LP 14 calibrer régulièrement le modèle en cours d'utilisation, par exemple toutes les 1 à 20 minutes, pour s'assurer que les prédictions du modèle restent pertinentes. Cette mise à jour du modèle, aussi appelée personnalisation du modèle, doit pouvoir 5 être réalisée de façon automatique par le système de la figure 1, c'est-à-dire sans qu'il soit nécessaire de mesurer physiquement les paramètres temps-dépendants du système sur le patient puis de les transmettre à l'unité de traitement et de contrôle 105. La figure 4 est un diagramme illustrant un exemple d'un 10 procédé automatisé de régulation de glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1. Ce procédé comprend une étape 401 de re-calibration ou mise à jour du modèle, pouvant par exemple être répétées à intervalles réguliers, par exemple toutes les 1 à 20 minutes. Lors 15 de cette étape, l'unité de traitement et de contrôle 105 met en oeuvre un procédé de ré-estimation des paramètres temps-dépendants du modèle en tenant compte des données d'insuline effectivement injectée par le dispositif 103 et des données de glycémie réelle mesurée par le capteur 101 pendant une période d'observation 20 passée, par exemple une période de 1 à 10 heures précédent l'étape de calibration. Plus particulièrement, lors de l'étape de calibration, l'unité de traitement et de contrôle 105 simule le comportement du patient sur la période d'observation passée à partir du modèle physiologique (en tenant compte des éventuelles 25 ingestions de glucose et injections d'insuline pendant cette période), et compare la courbe de glycémie estimée par le modèle à la courbe de glycémie réelle mesurée par le capteur pendant cette même période. L'unité de traitement et de contrôle 105 recherche alors, pour les paramètres temps-dépendants du modèle, 30 un jeu de valeurs conduisant à minimiser une grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée par le modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation. A titre d'exemple, l'unité de traitement et de contrôle recherche un jeu de paramètres conduisant à minimiser un 35 indicateur m représentatif de l'aire entre la courbe de glycémie 3056094 B15018 - DD16959LP 15 estimée par le modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation, par exemple défini comme suit : to -FAT m = 1 AT Ig(t) - (t)I2 t=4 où t est la variable temps discrétisée, t0 correspond à 5 l'instant de début de la phase d'observation passé, to+AT correspond à l'instant de fin de la phase d'observation passée (correspondant par exemple à l'instant de début de l'étape de calibration du modèle), g est la courbe d'évolution temporelle de la glycémie réelle mesurée par le capteur 101 pendant la période 10 [L°, to+AT], et g est la courbe de glycémie estimée à partir du modèle pendant la période [t0, to+AT]. L'algorithme de recherche de paramètres optimaux utilisé lors de cette étape n'est pas détaillé dans la présente demande, les modes de réalisation décrits étant compatibles avec les algorithmes usuels utilisés 15 dans des domaines variés pour résoudre des problèmes d'optimisation de paramètres par minimisation d'une fonction de coût. Le procédé de la figure 4 comprend en outre, après l'étape 401, une étape 403 de prédiction, par l'unité de 20 traitement et de contrôle 105, de l'évolution temporelle de la glycémie du patient sur une période à venir, à partir du modèle physiologique mis à jour à l'étape 401 et en tenant compte de l'historique d'insuline injectée au patient et de l'historique de glucose ingéré par le patient. 25 Le procédé de la figure 4 comprend de plus, après l'étape 403, une étape 405 de détermination, par l'unité de traitement et de contrôle 105, en tenant compte de la courbe de glycémie future prédite à l'étape 403, des doses d'insuline à injecter au patient pendant une période à venir. A l'issue de cette étape, l'unité de 30 traitement et de contrôle 105 peut programmer le dispositif d'injection 103 pour administrer les doses déterminées pendant la période à venir. 3056094 B15018 - DD16959LP 16 Les étapes 403 de prédiction de la glycémie et 405 et détermination des doses futures d'insuline à administrer peuvent par exemple être réitérées à chaque mise à jour du modèle physiologique (c'est-à-dire après chaque itération de l'étape 5 401), à chaque nouvelle ingestion de glucose signalée par le patient, et/ou à chaque nouvelle administration d'une dose d'insuline par le dispositif d'injection 103. Un problème qui se pose dans le fonctionnement décrit ci-dessus est que, lors de la mise à jour du modèle physiologique 10 à l'étape 401, l'unité de traitement et de contrôle 105 doit définir un vecteur [INIT] d'états initiaux (états à t0) des variables d'état du modèle, pour pouvoir simuler le comportement du patient à partir du modèle. Ces états initiaux sont nécessaires non seulement pour pouvoir prédire l'évolution future de la 15 glycémie du patient (étape 403), mais aussi pendant l'étape de mise à jour du modèle elle-même (étape 401), pour pouvoir simuler l'évolution de la glycémie du patient pendant la période d'observation passée, de façon à pouvoir comparer la glycémie simulée à la glycémie mesurée. 20 Pour définir les états initiaux des variables d'état du modèle, une première possibilité consiste à faire l'hypothèse que, dans la période précédant la période d'observation [L°, to+AT] sur laquelle est basée la calibration du modèle, le patient se trouvait dans un état stationnaire, avec un débit d'insuline 25 injectée constant, et une prise alimentaire de glucose nulle. Sous cette hypothèse, toutes les dérivées du système d'équations différentielles peuvent être considérées comme nulles à l'instant initial t0. Les valeurs à t0 des variables d'état du système peuvent alors être calculées analytiquement. Un inconvénient de 30 cette solution est que la sortie du modèle (la glycémie estimée) n'est pas contrainte. En particulier, la glycémie estimée à l'instant t0 peut être différente de la glycémie réelle mesurée à l'instant t0. Dans ce cas, l'algorithme mis en oeuvre à l'étape 401 de recherche des paramètres temps-dépendants du modèle par 3056094 B15018 - DD16959LP 17 minimisation de l'erreur entre la glycémie simulée et la glycémie mesurée peut avoir du mal à converger. Pour améliorer l'initialisation, une deuxième possibilité consiste à faire les mêmes hypothèses que 5 précédemment, mais en contraignant la variable Q1(t0) de sorte que la glycémie estimée à l'instant t0 soit égale à la glycémie réelle mesurée par le capteur. Ceci permet d'améliorer la pertinence de l'initialisation à l'instant t0. Toutefois, à l'instant t0, la dérivée de la glycémie estimée et la dérivée de 10 la glycémie réelle peuvent diverger. En conséquence, l'algorithme de recherche des paramètres temps-dépendants du système peut là encore avoir encore du mal à converger. En pratique, les deux méthodes susmentionnées de détermination des états initiaux du modèle physiologique sont 15 souvent insatisfaisantes, ce qui rend difficile la recherche d'un jeu de valeurs pertinent pour les paramètres temps-dépendants du modèle. Une conséquence est que les prévisions de l'évolution future de la glycémie du patient à partir du modèle peuvent-être erronées, et conduire à une mauvaise régulation de la glycémie 20 par le système. Pour pallier ce problème, selon un aspect d'un mode de réalisation, on prévoit, lors de la phase de calibration ou de mise à jour du modèle (étape 401), de considérer les états initiaux [INIT] du modèle comme des variables aléatoires, et d'effectuer, 25 comme cela est fait pour estimer les paramètres temps-dépendants du modèle, une recherche d'un jeu optimal de valeurs d'états initiaux par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée à partir du modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation 30 sur laquelle est basée la calibration. Si le nombre cumulé des paramètres temps-dépendants et des variables d'états du modèle physiologique est suffisamment faible, les valeurs optimales des paramètres temps-dépendants et des états initiaux des variables d'état peuvent être déterminées 35 simultanément, lors d'une même étape d'optimisation du modèle par 3056094 B15018 - DD16959LP 18 minimisation de l'erreur entre la glycémie estimée et la glycémie réelle sur la période d'observation passée. En pratique, dans le modèle de Hovorka, ainsi que dans la plupart des modèles physiologiques décrivant l'assimilation de 5 l'insuline et du glucose par le corps et leur impact sur la glycémie, le nombre cumulé des paramètres temps-dépendants et des variables d'états est relativement important, ce qui peut conduire à une instabilité numérique lors de la phase de recherche des valeurs optimales. Autrement dit, certaines valeurs peuvent être 10 difficiles voire impossibles à estimer en une seule recherche, le nombre d'inconnues étant trop important. Dans ce cas, le problème peut être décomposé en deux sous-problèmes, correspondant respectivement à l'estimation des paramètres temps-dépendants du modèle et à l'estimation des états initiaux du modèle, comme cela 15 va maintenant être décrit en relation avec la figure 5. La figure 5 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de calibration ou de mise à jour du système de la figure 1, correspondant à un exemple de mise en oeuvre de l'étape 401 de la figure 4. 20 Ce procédé comprend une étape 501 au cours de laquelle le vecteur de paramètres [PARAM] (réduit ici aux seuls paramètres temps-dépendants du modèle) est initialisé à un premier jeu de valeurs Pl. Le jeu Pl correspond par exemple aux valeurs prises par les paramètres [PARAM] avant le début de la phase de mise à 25 jour du modèle. A titre de variante, le jeu de valeurs Pl est un jeu de référence prédéterminé correspondant par exemple aux valeurs moyennes prises par les paramètres [PARAM] sur une période de référence. Lors de l'étape 501, le vecteur d'états initiaux [INIT] des variables d'état est en outre initialisé à un premier 30 jeu de valeur Il. Le jeu de valeurs il est par exemple déterminé analytiquement comme décrit ci-dessus, en faisant l'hypothèse d'un état stationnaire du patient dans la période précédant la phase de calibration, et en faisant coïncider la glycémie estimée à l'instant t0 et la glycémie réelle mesurée à ce même instant. 3056094 B15018 - DD16959LP 19 Lors d'une étape 503 postérieure à l'étape 501, l'unité de traitement et de contrôle 105 recherche, en fixant le jeu d'états initiaux [INIT] à son état courant, un jeu de valeurs des paramètres temps-dépendants du modèle conduisant à minimiser une 5 grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée à partir du modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation, par exemple l'indicateur m définit ci-dessus. A l'issue de cette étape, le vecteur [PARAM] est mis à jour avec les nouvelles valeurs estimées. 10 Lors d'une étape 505 postérieure à l'étape 503, l'unité de traitement et de contrôle 105 recherche, en fixant le jeu de paramètres [PARAM] à son état courant, un jeu de valeurs d'états initiaux des variables d'état conduisant à minimiser une grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée à 15 partir du modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation, par exemple l'indicateur m définit ci-dessus, ou tout autre indicateur représentatif de l'erreur entre les deux courbes, par exemple un indicateur basé sur la norme Ll. A l'issue de cette étape, le vecteur [INIT] est mis à jour avec les nouvelles 20 valeurs estimées. Dans cet exemple, les étapes 503 et 505 sont réitérées un nombre N prédéterminé de fois, où N est un entier supérieur à 1. Les valeurs des paramètres temps-dépendants et des états initiaux du modèle mis à jour correspondent alors aux valeurs des 25 vecteurs [PARAM] et [INIT] à l'issue de la Nième itération des étapes 503 et 505. A titre de variante le nombre d'itérations des étapes 503 et 505 peut ne pas être prédéterminé, et être ajusté en tenant compte de l'évolution de l'indicateur m d'erreur entre la glycémie estimée à partir du modèle et la glycémie réelle sur 30 la période d'observation. Les algorithmes de recherche de valeurs optimales utilisés lors des étapes 503 et 505 ne sont pas détaillés dans la présente demande, les modes de réalisation décrits étant compatibles avec les algorithmes usuels utilisés dans des domaines 3056094 B15018 - DD16959LP 20 variés pour résoudre des problèmes d'optimisation de paramètres par minimisation d'une fonction de coût. Un avantage du mode de fonctionnement décrit ci-dessus, dans lequel les valeurs initiales des variables d'état du modèle 5 physiologique sont déterminées par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur entre les données de glycémie mesurée et la glycémie estimée pendant une période d'observation passée, est qu'il permet d'améliorer la qualité de la prédiction de la glycémie future du patient, et ainsi de contrôler avec une plus 10 grande pertinence les apports en insuline. Un objet d'un autre mode de réalisation est de permettre de limiter les risques pour le patient liés à une éventuelle défaillance du modèle physiologique utilisé pour prédire la glycémie future du patient. 15 Pour cela, selon un aspect d'un mode de réalisation, le dispositif de contrôle et de traitement 105 du système de régulation est adapté, après chaque mise à jour ou re-calibration du modèle physiologique (étape 401), à estimer la qualité du modèle physiologique mis à jour au moyen d'un ou plusieurs 20 indicateurs numériques de qualité, et, si la qualité du modèle est jugée insatisfaisante, à cesser d'utiliser le modèle pour réguler la glycémie du patient. La figure 6 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de régulation de 25 glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1. Ce procédé comprend les mêmes étapes 401, 403 et 405 que dans l'exemple la figure 4. Toutefois, le procédé de la figure 6 comprend en outre, après chaque étape 401 de mise à jour du modèle physiologique exploité par le système de régulation et avant la 30 mise en oeuvre des étapes suivantes 403 de prédiction de la glycémie future du patient à partir du modèle et 405 de contrôle de la délivrance d'insuline à partir de la prédiction de glycémie, une étape 601 de vérification de la qualité du modèle mis à jour. Lors de l'étape 601, l'unité de traitement et de 35 contrôle 105 détermine un ou plusieurs indicateurs numériques de 3056094 B15018 - DD16959LP 21 la qualité du modèle mis à jour à l'étape 401. A titre d'exemple, l'unité de traitement et de contrôle calcule un indicateur numérique de qualité représentatif de l'aire entre la courbe de glycémie estimée à partir du modèle et la courbe de glycémie 5 réelle mesurée par le capteur 101 pendant une période d'observation passée. Cet indicateur correspond par exemple à la grandeur m définie ci-dessus. A la place, ou en complément, d'un indicateur représentatif de la surface entre les courbes de glycémie estimée 10 et de glycémie réelle pendant une période d'observation passée, l'unité de traitement et de contrôle 105 peut calculer l'un et/ou l'autre des indicateurs de qualité m1 et m2 suivants : m1 (tcourant) = g(tcourant)-g(tcourant) m2(tcourant) = g'(tcourant)-g'(tcourant), 15 où tcourant désigne un instant présent de mise en oeuvre de l'étape 601 de vérification de la qualité du modèle, g correspond à la fonction d'évolution temporelle de la glycémie réelle mesurée par le capteur 101, g correspond à la fonction d'évolution temporelle de la glycémie simulée à partir du modèle, g' correspond à la 20 dérivée de la fonction d'évolution temporelle de la glycémie réelle, et g, correspond à la dérivée de la fonction d'évolution temporelle de la glycémie simulée. A titre d'exemple, la qualité du modèle peut être considérée comme satisfaisante par l'unité de traitement et de 25 contrôle 105 lorsque les valeurs m, m1 et m2 sont inférieures à des seuils prédéfinis. Plus généralement, tout autre critère de qualité ou toute autre combinaison de critères de qualité peuvent être utilisés à l'étape 601 pour déterminer si le modèle physiologique re-calibré à l'étape 401 peut être considéré comme 30 fiable. Si le modèle physiologique est considéré comme fiable à l'étape 601 (0), les étapes 403 et 405 peuvent être mises en oeuvre de façon similaire à ce qui a été décrit précédemment, c'est-à-dire que l'unité de traitement et de contrôle 105 continue 35 de se baser sur les prédictions réalisées par le modèle 3056094 B15018 - DD16959LP 22 physiologique pour réguler l'administration de l'insuline au patient. Si le modèle physiologique est jugé insuffisamment fiable à l'étape 601 (N), l'unité de traitement et de contrôle 5 105 cesse d'utiliser ce modèle pour réguler l'administration de l'insuline au patient, et met en oeuvre une méthode de régulation de substitution lors d'une étape 603. A titre d'exemple, lors de l'étape 603, l'unité de traitement et de contrôle 105 utilise un modèle physiologique 10 simplifié, par exemple un modèle compartimentai comportant un nombre de variables d'état et un nombre de paramètres réduit par rapport au modèle initial, pour prédire l'évolution de la glycémie du patient et réguler en conséquence l'injection d'insuline. A titre de variante, lors de l'étape 603, l'unité de 15 traitement et de contrôle 105 cesse de mettre en oeuvre une commande prédictive, c'est-à-dire qu'elle cesse d'utiliser un modèle physiologique pour prédire la glycémie future du patient et réguler en conséquence l'injection d'insuline. Dans ce cas, l'unité de traitement et de contrôle 105 commande par exemple le 20 dispositif d'injection d'insuline 103 pour administrer des doses préprogrammées d'insuline, correspondant par exemple à un débit basal de référence prescrit au patient. Une telle méthode de substitution peut par exemple être utilisée pendant une période de temps prédéterminée. A l'issue de 25 cette période, les étapes 401 de calibration du modèle physiologique principal et 601 d'estimation de la qualité du modèle physiologique principal peuvent être réitérées, pour, si la qualité du modèle physiologique principal est jugée satisfaisante, réactiver l'utilisation de ce modèle pour réguler 30 l'administration de l'insuline au patient. On notera que le procédé de la figure 6 ne se limite pas au mode de réalisation décrit en relation avec les figures 4 et 5, dans lequel la calibration du modèle physiologique comprend une étape de détermination des valeurs initiales des variables 35 d'état du modèle par minimisation d'une grandeur représentative 3056094 B15018 - DD16959LP 23 de l'erreur entre les données de glycémie mesurée et la glycémie estimée pendant une période d'observation, mais peut être utilisé quelle que soit la méthode choisie de détermination des valeurs initiales des variables d'état du modèle. 5 Des modes de réalisation particuliers ont été décrits. Diverses variantes et modifications apparaîtront à l'homme de l'art. En particulier, les modes de réalisation décrits ne se limitent pas à l'exemple particulier de modèle physiologique détaillé dans la présente description, à savoir le modèle de 10 Hovorka, mais sont compatible avec tout modèle physiologique décrivant l'assimilation de l'insuline par le corps d'un patient et son effet sur la glycémie du patient, par exemple le modèle dit de Cobelli, décrit dans l'article intitulé "A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data", de 15 Chiara Dalla Man et al. (IEEE TRANSACTIONS ON BIOMÉDICAL ENGINEERING, VOL. 53, NO. 12, DECEMBER 2006). REVENDICATIONS1. Système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : un capteur de glycémie (101) ; un dispositif d'injection d'insuline (103) ; et une unité de traitement et de contrôle (105) adaptée à prédire l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique et à commander le dispositif d'injection d'insuline (103) en tenant compte de cette prédiction, dans lequel : le modèle physiologique comporte un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de variables d'état (D1, D2, Si, S2, Qi, Q2, xi, x2, x3, I) en fonction du temps ; et l'unité de traitement et de contrôle (105) est adaptée à mettre en oeuvre une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée par le capteur (101). 2. Système selon la revendication 1, dans lequel ladite grandeur est représentative de l'aire entre une première courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie estimée à partir du modèle sur la période d'observation, et une deuxième courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie mesurée par le capteur (101) sur la période d'observation. 3. Système selon la revendication 2, dans lequel ladite grandeur est définie comme suit : to -FAT m = -o7'Ig(t) - (t)I2 t=to où t est une variable temps discrétisée, t0 est l'instant de début de la phase d'observation, et to+AT est l'instant de fin de la phase d'observation. 3056094 B15018 - DD16959LP 25 4. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le procédé de calibration comprend en outre une étape d'estimation de paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur. 5 5. Système selon la revendication 4, dans lequel le procédé de calibration comprend une pluralité d'itérations successives des étapes a) et b) suivantes : a) estimer les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur 10 en fixant les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état ; et b) estimer les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles. 6. Système selon la revendication 5, dans lequel, à la 15 première itération de l'étape a), les valeurs initiales (INIT]) des variables d'état sont déterminées analytiquement en faisant l'hypothèse que toutes les dérivées du système d'équations différentielles sont nulles. 7. Système selon l'une quelconque des revendications 1 20 à 6, dans lequel, pour simuler l'évolution de la glycémie du patient à partir du modèle physiologique, l'unité de traitement et de contrôle (105) tient compte de l'historique d'insuline (i(t)) injectée au patient par le dispositif d'injection (103) et de l'historique de glucose (cho(t)) ingéré par le patient. 25 8. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le modèle physiologique est le modèle de Hovorka. 9. Procédé de régulation automatisée de la glycémie d'un patient, comportant : une étape (403) de calcul, au moyen d'une unité de 30 traitement et de contrôle (105), d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique comportant un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de variables d'état (D1, D2, Si, S2, Qi, Q2, x1, x2, x3, I) en fonction du temps ; 3056094 B15018 - DD16959LP 26 une étape (405) de commande d'un dispositif d'injection d'insuline (103) en tenant compte de cette prédiction ; et une étape (401) de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs 5 initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée sur le patient par un capteur de glycémie (101). 10 10. Procédé selon la revendication 9, comportant en outre une étape d'estimation de paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, dans lequel l'étape de calibration comprend une pluralité d'itérations 15 successives des étapes a) et b) suivantes : a) estimer les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état ; et b) estimer les valeurs initiales ([INIT]) des variables 20 d'état par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles.