FR 3052779 A1 20171222 FR 1655677 A 20160617 1 NOUVELLES PROTEINES DE FUSION ET LEUR APPLICATION POUR LA PREPARATION DE VACCINS La présente invention a pour objet de nouvelles protéines de fusion et leur application pour la préparation de vaccins. Le virus Zika (ZIKV) a été détecté pour la première fois chez un singe, en Ouganda, en 1947. Les premiers cas humains sont apparus dans les années 1970, en Afrique (Ouganda, Tanzanie, Égypte, République centrafricaine, Sierra Leone, Gabon et Sénégal), puis dans 10 certains pays d'Asie (Inde, Malaisie, Philippines, Thaïlande, ViêtNam et Indonésie). De nombreux cas ont aujourd'hui été constatés, par exemple 55 000 cas d'infections au virus Zika ont été signalés en Polynésie française, entre 2013 et 2014. Le virus Zika a également été détecté pour la première fois au Brésil en mai 2015, et à ce jour entre 440 000 à 1 500 000 cas suspects ont été rapportés. Les épidémies au virus Zika s'intensifient donc 15 depuis quelques années, et l'Organisation Mondiale de la Santé a notamment indiqué en février 2016 que le virus Zika constituait une urgence de santé publique de portée mondiale. La majorité des personnes infectées par le virus Zika ne développe aucun symptôme (environ 70 à 80 % des cas). Dans le reste de la population, les symptômes provoqués par le virus Zika sont de type grippal : fatigue, fièvre, maux de tête, douleurs musculaires et 20 articulaires. Des éruptions cutanées, une conjonctivite, une douleur derrière les yeux, des troubles digestifs ou encore des oedèmes des mains ou des pieds peuvent également apparaitre, de même que de graves complications neurologiques post-infectieuses, de type syndrome de Guillain-Barré, ou des malformations du foetus chez les femmes enceintes. Il n'existe pas à ce jour de vaccin permettant de prévenir les infections par le virus 25 Zika, ni de médicament spécifique permettant de traiter lesdites infections. Il existe ainsi un réel besoin de fournir un moyen permettant de prévenir et/ou traiter les infections par le virus Zika. Il existe notamment un réel besoin de fournir un vaccin contre le virus Zika. 30 L'un des buts de l'invention est ainsi de fournir un moyen qui permette de prévenir et/ou traiter les infections par le virus Zika. L'un des buts de l'invention est ainsi de fournir un vaccin contre le virus Zika. 3052779 2 La présente invention repose sur les résultats inattendus des Inventeurs selon lesquels des protéines de fusion Zika-HBV sont capables de former des particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes, bien structurées et efficacement secrétées qui peuvent être utilisées pour prévenir et/ou traiter les infections par le virus Zika. L'intérêt de telles protéines de fusion est de pouvoir prévenir et/ou traiter les infections par le virus Zika et/ou le virus de l'hépatite B, c'est-à-dire d'induire une double immunisation contre le virus Zika et le virus de l'hépatite B. Un intérêt supplémentaire de l'invention vient du fait qu'elle peut aisément s'adapter aux chaines existantes de production industrielles des vaccins contre l'hépatite B actuellement 10 commercialisés. C'est pourquoi l'un des objets de l'invention est une protéine de fusion immunogène Zika-HBV. Un autre objet de l'invention est une molécule d'acides nucléiques codant une 15 protéine de fusion immunogène Zika-HBV. Un autre objet de l'invention est un vecteur comprenant une molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion immunogène Zika-HBV. Un autre objet de l'invention est une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant au moins une protéine de fusion immunogène Zika-HBV. 20 Un autre objet de l'invention est une protéine de fusion immunogène Zika-HBV pour son utilisation comme médicament. Un autre objet de l'invention est une protéine de fusion immunogène Zika-HBV pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections par le virus Zika. 25 Un autre objet de l'invention est une lignée cellulaire qui exprime des particules sous- virales, non infectieuses et immunogènes comprenant au moins une protéine de fusion immunogène Zika-HBV. Enfin, un autre objet de l'invention est une méthode de production de particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes comprenant au moins une protéine de fusion 30 immunogène Zika-HBV. Dans un premier aspect, l'invention concerne ainsi une protéine de fusion immunogène comprènant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : 3052779 3 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M d'un isolat du virus humain de l'hépatite B (HBV), laquelle protéine S ou protéine M est délétée ou non à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 5 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ladite protéine d'un isolat du virus Zika étant choisie parmi la protéine d'enveloppe E ou un 30 peptide de fusion comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM. L'expression « protéine de fusion » signifie toute protéine artificielle/chimérique comprenant a minima au moins la protéine S ou la protéine M du virus humain HBV, çlélétée ou non à son extrémité N-terminale, et au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine d'au moins une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika. Des 3052779 4 exemples de telles protéines de fusion sont représentés aux Figures 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 et 22. Le terme « protéine S » ou « protéine S sauvage » ou « S » ou « HBs-S(HBV) » fait référence à : 5 - la protéine d'enveloppe d'un isolat du virus HBV comprenant notamment 226 acides aminés et comportant quatre domaines transmembranaires (Figure 1), et notamment la protéine d'enveloppe de l'isolat HBVadw, ou - toute séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91% avec la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat de virus HBV, ou 10 - le(s) variant(s) naturel(s) de la protéine S de tous les isolats du virus HBV, ou le(s) variant(s) synthétique(s) de ladite protéine S. La protéine S sauvage contient quatre domaines transmembranaires mais ne contient pas d'ectodomaine. Elle possède une boucle antigénique qui correspond aux acides aminés situés entre les domaines transmembranaires 2 et 3. La protéine S sauvage est par exemple 15 représentée par la SEQ ID NO : 2. Le terme « protéine M » ou « protéine M sauvage » ou « M » ou « HBs-M(HBV) » fait référence à : - la protéine d'enveloppe d'un isolat du virus HBV comprenant notamment 281 acides aminés et comportant quatre domaines transmembranaires (Figures 2A et 2B), et notamment 20 la protéine d'enveloppe de l'isolat HBVadw, ou - toute séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91% avec la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat de virus HBV, ou - le(s) variant(s) naturel(s) de la protéine M de tous les isolats du virus HBV, ou le(s) variant(s) synthétique(s) de la protéine M. 25 La séquence de la protéine M diffère de celle de la protéine S par la présence du côté N-terminale de 55 acides aminés supplémentaires. Ces 55 acides aminés correspondent au domaine preS2. La protéine M sauvage contient quatre domaines transmembranaires et un domaine preS2. La protéine M sauvage est par exemple représentée par la SEQ ID NO : 4. L'expression « délétée ou non à son extrémité N-terminale » signifie que tout (ou la quasi-intégralité) ou partie de la protéine S ou de la protéine M est utilisée dans les protéines de fusion de l'invention. Plus précisément : 3052779 5 - si la protéine S n'est pas délétée à son extrémité N-terminale, alors l'intégralité (ou la quasi-intégralité) de la séquence de la protéine S, telle que définie ci-dessus, est utilisée dans les protéines de fusion de l'invention ; - si la protéine S est délétée à son extrémité N-terminale, alors ladite protéine S est 5 délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale et est dénommée dans un tel cas S délétée. Dans un tel cas, ladite protéine S est donc essentiellement constituée de ses trois domaines transmembranaires situés à son extrémité C-terminale. Ainsi, cela s'entend également, dans la protéine S susdéfinie, de la délétion de la région comprise de l'acide aminé en position 1 à celui en position 23 de la protéine S d'un isolat du virus HBV ; 10 - si la protéine M n'est pas délétée à son extrémité N-terminale, alors l'intégralité (ou la quasi-intégralité) de la séquence de la protéine M, telle que définie ci-dessus, est utilisée dans les protéines de fusion de l'invention. Dans cet aspect particulier, ladite protéine M n'est donc pas délétée dans son domaine preS2 ; - si la protéine M est délétée à son extrémité N-terminale, alors ladite protéine M est 15 délétée dans son domaine preS2 (c'est-à-dire le domaine constitué des acides aminés en position 1 à la position 55 du côté N-terminal) et est dénommée dans un tel cas M délétée. Ainsi ladite protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale. Une délétion d'une séquence de 1 à 54 acides aminés s'entend d'une délétion de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 20 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 et 54 acides aminés. Dans un aspect particulier de l'invention, ladite protéine M est délétée d'une séquence de 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale. Dans un tel cas, ladite protéine M reste donc essentiellement constituée de ses quatre domaines transmembranaires, malgré la délétion. La protéine M délétée intégralement de son domaine 25 preS2 correspond à la protéine S non délétée. Une protéine S délétée à son extrémité N-terminale est par exemple représentée par la SEQ ID NO : 1. Une protéine M délétée à son extrémité N-terminale est par exemple représentée par la SEQ ID NO : 3. 30 Dans un aspect particulier de l'invention, les acides aminés délétés sont contigus. L'expression « quasi-intégralité » signifie que les protéines S ou M peuvent être délétées de quelques acides aminés aux extrémités N- ou Cterminales, lorsqu'elles sont présentes dans les protéines de fusion selon l'invention. Par exemple, la Méthionine (M) en 3052779 6 position 1 des SEQ ID NO : 2 et SEQ ID NO : 4 peut ne pas être présente dans les séquences des protéines de fusion selon l'invention. L'expression « extrémité N-terminale » s'entend du « côté N-terminal » ou de « N- terminal ». 5 L'expression « extrémité C-terminale » s'entend du « côté C-terminal » ou de « C- terminal ». Dans les protéines de fusion selon l'invention, lorsque ladite protéine S est délétée à son extrémité N-terminale, alors le domaine transmembranaire de la protéine d'un isolat du virus Zika, notamment la protéine d'enveloppe E, se substitue à celui délété en N-terminal de 10 la protéine S de HBV. Alternativement, dans les protéines de fusion selon l'invention, lorsque ladite protéine S n'est pas délétée à son extrémité N-terminale, alors l'extrémité C-terminale de la protéine d'un isolat du virus Zika, et plus particulièrement le deuxième domaine transmembranaire de la protéine d'enveloppe E du virus Zika, est fusionnée aux premiers acides aminés à 15 l'extrémité N-terminale de la protéine S de HBV. Alternativement, dans les protéines de fusion selon l'invention, lorsque ladite protéine M est délétée à son extrémité N-terminale, alors le domaine transmembranaire de la protéine d'un isolat du virus Zika se substitue à la séquence délétée de 1 à 54 acides aminés en N- terminal de la protéine M de HBV. 20 Alternativement, dans les protéines de fusion selon l'invention, lorsque ladite protéine M n'est pas délétée à son extrémité N-terminale, alors le domaine transmembranaire de la protéine d'un isolat du virus Zika est fusionné au domaine preS2 en N-terminal de la protéine M de HBV. L'expression « isolat du virus humain de l'hépatite B » ou « isolat du virus humain 25 HBV » signifie tout isolat membre de la famille des Hepadnaviridae et appartenant au genre Orthohepadnavirus, ou tout isolat classifié par l'International Committee for the Taxonomy of Viruses (ICTV) comme étant apparenté au virus HBV [Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol. 2007 Jan 7: 13(1):14-21]. Dans un aspect particulier, l'isolat du virus humain HBV dans la protéine de fusion 30 susmentionnée est l'isolat HBVadw. Le terme « isolat du virus Zika » signifie tout isolat membre de la famille des Flaviviridae, et appartenant au genre Flavivirus, ou tout isolat classifié par l'International Committee for the Taxonomy of Viruses (ICTV) comme étant apparenté au virus Zika. 3052779 7 Dans un aspect particulier, l'isolat du virus Zika dans la protéine de fusion susmentionnée est l'isolat décrit sous le numéro d'accession GenBank KU312312.1 (Enfissi et al, Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):227-8. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00003). Dans un aspect particulier, ledit isolat du virus Zika est représenté par la SEQ ID NO : 29. 5 Dans un aspect particulier, l'isolat du virus Zika dans la protéine de fusion susmentionnée est l'isolat décrit sous le numéro d'accession GenBank KU321639 (First Complete Genome Sequence of Zika Virus (Flaviviridae, Flavivirus) from an Autochthonous Transmission in Brazil. Cunha MS, Esposito DL, Rocco IM, Maeda AY, Vasami FG, Nogueira JS, de Souza RP, Suzuki A, Addas-Carvalho M, Barjas-Castro Mde L, Resende 10 MR, Stucchi RS, Boin Ide F, Katz G, Angerami RN, da Fonseca BA.Genome Announc. 2016 Mar 3;4(2). pii: e00032-16. doi: 0.1128/genomeA.00032-16). Dans un aspect particulier, ledit isolat du virus Zika est représenté par la SEQ ID NO : 52. C'est la SEQ ID NO : 52 qui a été utilisée pour déterminer la cartographie de Zika dans la présente invention. Dans un aspect particulier de l'invention, le virus Zika est le virus humain Zika. 15 L'expression « pourcentage d'identité » signifie le pourcentage déterminé par comparaison directe de deux séquences (nucléiques ou protéiques), en déterminant le nombre d'acides nucléiques ou de résidus d'acides aminés communs aux deux séquences, puis en le divisant par le nombre d'acides nucléiques ou de résidus d'acides aminés de la plus longue des deux séquences et en multipliant le résultat par 100. 20 L'expression « au moins 91% » signifie 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% et 100%. L'expression « au moins 90% » signifie 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% et 100%. L'expression «conserve la capacité à former des particules sous-virales non 25 infectieuses » fait référence à l'aptitude de toute protéine, notamment la protéine S du virus humain HBV, particulièrement de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire à son extrémité N-terminale, et plus particulièrement d'une protéine de fusion de l'invention comprenant par exemple la protéine S délétée en N-terminal, à s'assembler en présence de la protéine S sauvage. Cela fait également référence à l'aptitude des protéines S sauvages à 30 s'auto-assembler en particules sous-virales filamenteuses ou sphériques. La protéine M du virus humain de HBV, delétée ou non d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, possède également la capacité à s'assembler en présence de la protéine S sauvage. 3052779 La protéine E du virus Zika, delétée ou non d'un domaine transmembranaire à son extrémité N-terminale, possède également la capacité à s'assembler en présence de la protéine S sauvage. La protéine prM du virus Zika possède également la capacité à s'assembler en 5 présence de la protéine S sauvage. Ladite capacité à former des particules sous-virales peut être mise en évidence par observation, notamment par une analyse en microscopie électronique, et notamment par le test mentionné dans les exemples 1 et 2. Le terme « assembler » ou « assemblage » fait référence à la capacité d'une protéine à 10 former des particules sous-virales en s'associant avec la protéine S sauvage. On entend par « auto-assemblage » la capacité d'une protéine à former par elle-même des particules sous- virales. Le terme « immunogène/propriétés immunogènes » signifie que les protéines de fusion selon l'invention sont dotées de propriétés antigéniques et sont capables d'induire une 15 réaction ou une réponse immunitaire. En particulier, une protéine est considérée comme immunogène envers HBV si elle induit après immunisation une réponse humorale anti-S et/ou anti-M, telle que détectée par exemple : - selon un protocole décrit par Huzly et al., 2008, [Huzly D, Schenk T, Jilg W, 20 Neumann-Haefelin D. Comparison of nine commercially available assays for quantification of antibody response to hepatitis B virus surface antigen. J Clin Microbiol. 2008 Apr, 46(4):1298-306], ou - par réalisation d'immunoblots associés à une révélation par un anticorps anti-HBs (par exemple l'anticorps 8247, tel que mentionné par Jenna, S., and C. Sureau. Mutations in 25 the carboxyl-terminal domain of the small hepatitis B virus envelope protein impair the assembly of hepatitis delta virus particles. J. Virol. 1999. 73: 3351-3358). Un tel anticorps peut mettre en évidence une taille plus élevée de la protéine de fusion selon l'invention. De tels tests permettent par exemple de déterminer si les séquences d'acides aminés ou les protéines de fusion selon l'invention conservent les propriétés immunogènes vis-à-vis du 30 virus humain I-113V. Une protéine est considérée comme immunogène envers Zika si elle induit après immunisation une réponse humorale anti-E et/ou anti-prM, telle que détectée par exemple : - par un test ELISA sandwich impliquant l'anticorps 4G2 (clone Dl-4G2-4-15, commercialisé sous la référence MAB10216 par Millipore). Cet anticorps est dirigé contre 3052779 9 des antigènes des Flavivirus, et il permet donc l'immunocapture des particules comprenant de tels antigènes et leur détection par technique immuno-enzymatique ; ou - par réalisation d'immunoblots associés à une révélation par l'anticorps anti-Zika commercialisé par Biofront Technologies sous la référence BF-1176-56 (clone 0302156). 5 De tels tests permettent par exemple de déterminer si les séquences d'acides aminés ou les protéines de fusion selon l'invention conservent les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. L'expression « variant naturel » fait référence à toute variabilité, tout polymorphisme, toute diversité d'une séquence d'ADN, d'un allèle, d'une séquence de protéine, ou plus 10 généralement de toute séquence protéique ou nucléique, entre les isolats d'une même espèce ou d'une même population. Le pourcentage de variabilité naturelle est déterminé par comparaison directe de deux molécules (polypeptidiques ou polynucléotidiques), dérivées d'une molécule de référence sauvage et dotées de propriétés biologiques d'intérêt, telles que des propriétés immunogènes et/ou la capacité à former des particules sous-virales. Il se 15 quantifie en déterminant le nombre exact de résidus d'acides aminés ou d'acides nucléiques, identiques entre les deux séquences, puis en les divisant par le nombre de résidus d'acides aminés, ou d'acides nucléiques, de la séquence la plus courte des deux, et en multipliant le résultat par 100. L'expression « variant synthétique » fait référence à toute molécule polypeptidique 20 (séquence d'acides aminés), ou polynucléotidique (séquence d'acides nucléiques), selon l'invention, dérivée par recombinaison d'une molécule sauvage de référence, soit par adition, délétion, substitution d'un ou plusieurs acides nucléiques ou acides aminés dans ladite molécule sauvage de référence, sous réserve qu'elle conserve les propriétés biologiques d'intérêt, telles que des propriétés immunogènes et/ou la capacité à former des particules 25 sous-virales. Le pourcentage de variabilité synthétique est déterminé par comparaison directe de ladite molécule dérivée de ladite molécule sauvage de référence, en déterminant le nombre exact de résidus d'acides aminés ou d'acides nucléiques, identiques entre les deux séquences, au regard de leur position et de leur nature, puis en les divisant par le nombre de résidus d'acides aminés ou d'acides nucléiques, de la séquence la plus courte des deux, et en 30 multipliant le résultat par 100. Le terme « protéine d'enveloppe E » ou « protéine d'enveloppe E sauvage » ou E(Zika) fait référence à la protéine structurale d'un isolat du virus Zika, et notamment : 3052779 10 - la protéine d'un isolat du virus Zika comprenant notamment 504 acides aminés et comportant deux domaines transmembranaires (Figure 3), et notamment la protéine de l'isolat de Zika de SEQ ID NO : 29 ou SEQ ID NO : 52, ou - toute séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90% avec la séquence d'acides aminés de la protéine d'enveloppe E d'un isolat de virus Zika, ou - le(s) variant(s) naturel(s) de la protéine d'enveloppe E de tous les isolats du virus Zika, ou le(s) variant(s) synthétique(s) de la protéine d'enveloppe E. La protéine E sauvage comprend 2 domaines transmembranaires et un ectodomaine. 10 La protéine E sauvage est par exemple représentée par la SEQ ID NO : 15. Dans un aspect de l'invention, dans les protéines de fusion susmentionnées ladite protéine d'enveloppe E comprend ses deux domaines transmembranaires. Dans un autre aspect de l'invention, dans les protéines de fusion susmentionnées, ladite protéine d'enveloppe E comprend un seul de ses deux domaines transmembranaires. 15 Dans un tel cas, c'est toujours le deuxième domaine transmembranaire de E (c'est-à-dire celui situé à l'extrémité C-terminale, de la position 485 à la position 504) qui est délété. Dans un tel cas, ladite protéine d'enveloppe E est dénommée E délétée. Le premier domaine transmembranaire de la protéine d'enveloppe E n'est jamais impliqué dans une délétion. Dans un aspect de l'invention, l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E s'entend 20 des acides aminés en position 1 aux acides aminés en position 455. Dans un aspect de l'invention, le premier domaine transmembranaire de la protéine d'enveloppe E s'entend des acides aminés en position 456 aux acides aminés en position 484. Les sept derniers acides aminés en position C-terminale (c'est-à-dire les acides aminés aux positions 478 à 484) correspondent à une boucle extramembranaire qui lie le premier et le 25 deuxième domaine transmembranaire. Dans un aspect de l'invention, le deuxième domaine transmembranaire de la protéine d'enveloppe E s'entend des acides aminés en position 485 aux acides aminés en position 504. Selon un aspect particulièrement avantageux de l'invention, les domaines transmembranaires de la protéine d'enveloppe E sont délétés d'au moins l'un des trois 30 derniers acides aminés, et notamment des trois derniers acides aminés, situés en position C- terminale. Ladite délétion d'au moins l'un des trois acides aminés, et notamment des trois derniers acides aminés, en position C-terminale présente l'avantage d'inactiver le site de clivage de peptidase, site qui est nécessaire à la maturation de la polyprotéine de Zika mais qui n'est pas nécessaire dans le cadre des constructions chimériques de la présente invention. 3052779 Le terme « protéine prM » ou « protéine prM sauvage » fait référence à la protéine structurale d'un isolat du virus Zika, et notamment : - la protéine d'un isolat du virus Zika comprenant notamment 164 acides aminés et comportant deux domaines transmembranaires (Figure 4), et notamment la protéine de l'isolat 5 de Zika de SEQ ID NO : 29 ou SEQ ID NO : 52, ou - toute séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité, d'au moins 90% avec la séquence d'acides aminés de la protéine prM d'un isolat de virus Zika, ou - le(s) variant(s) naturel(s) de la protéine prM de tous les isolats du virus Zika, ou le(s) variant(s) synthétique(s) de la protéine prM. 10 La protéine prM est sous forme native dans les protéines de fusion selon l'invention la séquence de la protéine prM est complète/intégrale dans les protéines de fusion selon l'invention. En d'autres termes, la protéine prM n'est jamais délétée de l'un ou des deux domaines transmembranaires dans les protéines de fusion selon l'invention. La protéine prM sauvage comprend 2 domaines transmembranaires et un 15 ectodomaine. La protéine prM se constitue d'une partie propeptide et d'une partie M (prM = propeptide (pr) + M). Le clivage pr/M s'effectue avant assemblage de la particule dans la cellule par une protéase cellulaire. Dans un aspect de l'invention, l'ectodomaine de la protéine prM non clivée s'entend des acides aminés en position 1 aux acides aminés en position 123. 20 Dans un aspect de l'invention, l'ectodomaine de la protéine prM clivée s'entend des acides aminés en position 90 aux acides aminés en position 123. Dans un aspect de l'invention, le premier domaine transmembranaire de la protéine prM s'entend des acides aminés en position 124 aux acides aminés en position 143 ou de la position 124 à 149 si le premier domaine transmembranaire comprend également les acides 25 aminés en position 144 à 149 correspondants à la boucle extramembranaire qui lie le premier et le deuxième domaine transmembranaire. Dans un aspect de l'invention, le deuxième domaine transmembranaire de la protéine prM s'entend des acides aminés en position 150 aux acides aminés en position 164. Dans un aspect de l'invention, la partie propeptide de la protéine prM s'entend des 30 acides aminés en position 1 aux acides aminés en position 89. La partie propeptide fait donc partie de l'ectodomaine. Dans un aspect de l'invention, la partie M de la protéine prM s'entend des acides aminés en position 90 aux acides aminés en position 164. La protéine prM sauvage est par exemple représentée,par la SEQ ID NO : 50. 3052779 12 L'intérêt d'utiliser la protéine prM pourrait par exemple être l'amélioration de l'adressage et/ou de l'immunogénicité des protéines de fusion selon l'invention. L'invention concerne également une protéine de fusion ayant une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, 5 particulièrement d'au moins 90% et plus particulièrement d'au moins 95% avec la séquence d'acides aminés d'une protéine de fusion susmentionnée. Dans un aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, 10 laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine 15 transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 20 protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : 25 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au 30 moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, 3052779 13 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 5 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, 10 laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 15 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 20 protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capàcité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le 25 premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 30 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, 3052779 14 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 5 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de 10 l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 15 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former 20 des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines 25 transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, OU - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat 30 du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant un 3052779 15 seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 5 Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 10 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 15 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du 20 virus Zika. Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus 25 Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 30 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 3052779 16 Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et 5 la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 10 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 15 Dans un autre aspect particulier, dans ladite protéine de fusion susmentionnée, le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - d'une séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou 20 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 25 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 30 Dans un aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : 3052779 17 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain de HBV, laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 5 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 10 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et 15 b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, OU - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 20 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 25 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 30 immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : 3052779 18 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N- terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 5 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 10 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sottsvirales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et 15 b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 20 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de 25 fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 30 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N- terminale, ou 3052779 19 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence 5 d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous 10 réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou 15 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du 20 virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former' 25 des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : 30 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au 3052779 20 moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 5 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et 10 b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 15 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de 20 fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 25 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain de HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 30 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 3052779 21 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 5 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b) du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, 10 ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former 15 des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E 20 d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 25 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 30 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 3052779 22 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 5 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du 10 virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 15 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 20 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité 25 N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite 30 séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, 3052779 23 sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : 5 - de la séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, 10 sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat 15 du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 20 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 25 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 30 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 3052779 24 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les deux 5 domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules 10 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 15 Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, 20 laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 25 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 30 protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : 3052779 25 - de la séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 10 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 15 immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, 20 laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 25 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 30 protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : 3052779 26 - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 5 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de 10 fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 15 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain 1-1BV, laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 20 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 25 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 30 humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou 3052779 27 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former 5 des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat 10 du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : 15 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 20 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes yis-à-vis du virus humain HBV, ou 25 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 30 humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou 3052779 28 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 5 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 10 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son 15 extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite 20 séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N- 25 terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines 30 transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, OU - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat 3052779 29 du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 5 Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant un seul des deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 10 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son 15 extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite 20 séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N- 25 terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant un seul des deux 30 domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, 3052779 30 sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la-capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants 10 a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 15 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou 20 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 25 humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 30 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 3052779 31 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former 5 des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : 10 - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au 15 moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 20 humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et 25 b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les deux domaines transmembranaires et l'ectodomaine d'une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, 30 notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de 3052779 32 fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion 5 susmentionnée, ladite protéine comprenant également à son extrémité N-terminale (c'est-à- dire à l'extrémité N-terminale du second peptide) un autre peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide d'initiation de transfert d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage identité d'au moins 83%, 10 notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés du peptide d'initiation de transfert d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve les propriétés d'un peptide d'initiation de transfert, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 15 Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide d'initiation du transfert, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve les propriétés d'un peptide d'initiation de transfert. - Dans un aspect particulier de l'invention, la séquence du peptide d'initiation de transfert correspond aux 19 acides aminés C-terminaux de la séquence codant la protéine de capside 20 (core) du virus Zika, et est notamment représentée par la SEQ ID NO : 25. La synthèse de ce peptide d'initiation de transfert (et par conséquent de la protéine de fusion) est initiée par un codon d'initiation interne à la séquence codant la protéine de capside (notamment représenté par la SEQ ID NO : 27), situé 17 codons en amont du premier codon codant ce peptide d'initiation de transfert. Avantageusement, un tel peptide d'initiation de transfert est utilisé 25 dans les protéines de fusion dont la protéine d'un isolat du virus Zika comprend un peptide de fusion comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM. Dans un autre aspect de l'invention, la séquence du peptide d'initiation de transfert correspond au deuxième domaine transmembranaire de pRM, c'est à dire aux 15 acides aminés situés à l'extrémité C-terminal de pRM, et est notamment représentée par la SEQ ID 30 NO : 26. La synthèse de ce peptide d'initiation de transfert est initiée par introduction par mutagenèse dirigée d'un codon d'initiation (notamment représenté par la SEQ ID NO : 28), situé 9 codons en amont du premier codon codant ce peptide d'initiation de transfert. Avantageusement, un tel peptide d'initiation de transfert est utilisé dans les protéines de 3052779 33 fusion dont la protéine d'un isolat du virus Zika comprend uniquement la protéine d'enveloppe E. L'insertion d'un peptide d'initiation de transfert à l'extrémité N-terminale de la protéine de fusion susmentionnée a pour avantage particulier d'ajouter les propriétés d'un 5 peptide d'initiation de transfert à la protéine de fusion selon l'invention. En particulier, cela permet d'adresser de façon co-traductionnelle cette dernière au réticulum endoplasmique, de sorte qu'elle soit correctement glycosylée et que sa conformation tridimensionnelle et/ou que ses qualités antigéniques ne présentent pas d'altération substantielle au regard des protéines sauvages. 10 Dans un aspect particulier, la présente invention concerne la protéine de fusion susmentionnée dans laquelle le premier et le second peptide sont contigus, et l'extrémité C-terminale du second peptide est liée de façon covalente à l'extrémité N-terminale du premier peptide. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion susmentionnée est capable de former 15 des particules sous-virales sphériques et/ou filamenteuses, non infectieuses et immunogènes. Dans un aspect particulier de l' invention, un peptide de liaison relie le premier et le second peptide constituant la protéine de fusion susmentionnée, ledit peptide de liaison étant constitué de 1 acide aminé, ou de 2 acides aminés, ou de 3 acides aminés, ou de 4 acides aminés, ou de 5 acides aminés, sous réserve que ladite protéine de fusion conserve la capacité 20 à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à- vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le premier peptide en position C-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la 25 position 24 à la position 226 de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 1, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine 30 transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 3052779 34 protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. Le terme « position 24 » fait référence à l'acide aminé 24 de la séquence de la protéine 5 S du virus humain HBV, l'acide aminé 1 étant le premier acide aminé du côté N-terminal, et l'acide aminé 226 étant le premier acide aminé du côté C-terminal. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le premier peptide en position C-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la 10 position 1 à la position 226 de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 2, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son 15 domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la 20 protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. La séquence de la protéine S non délétée à son extrémité N-terminale, la SEQ ID NO : 25 2, correspond à la séquence complète de la protéine S, notamment la protéine S de l'isolat du virus humain HBVadw. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le premier peptide en position C-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la 30 position 55 à la position 281 de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 3, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 3052779 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 5 humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. 10 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le premier peptide en position C-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 281 de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 4, ou 15 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non 20 infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 25 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. La séquence de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés à son extrémité N-terminale, la SEQ ID NO : 4, correspond à la séquence complète de la protéine M, notamment la protéine M de l'isolat du virus humain HBVadw. 30 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le second peptide en position N-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 484 de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 5, ou 3052779 36 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 5 immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 10 immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le second peptide en position N-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés délimitée par les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 504 de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, notamment 15 la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 15, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 20 immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 25 immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion susmentionnée, dans laquelle le second peptide en position N-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 484 de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du 30 virus Zika et les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 164 de la protéine prM d'un isolat du virus Zika, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 6, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de 3052779 37 fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 5 Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une protéine de fusion 10 susmentionnée, dans laquelle le second peptide en position N-terminale est constitué : - d'une séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 504 de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et les acides aminés contigus situés de la position 1 à la position 164 de la protéine prM d'un isolat du virus Zika, notamment la séquence d'acides aminés représentée par la 15 SEQ ID NO : 16, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 20 Zika, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 25 Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 7, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins g8%, 30 notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 7, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 3052779 38 - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 7, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 5 Comme indiqué dans le Tableau 1 de la présente demande de brevet, la SEQ ID NO : 7 correspond à la séquence d'une protéine de fusion « E délétée + S délétée ». La SEQ ID NO : 7 correspond donc à la fusion de la SEQ ID NO : 5 et de la SEQ ID NO : 1. A noter toutefois que dans la SEQ ID NO : 7 il n'y a pas le dernier acide aminé en C-terminal (D, acide aspartique) de la SEQ ID NO : 5. Ceci présente l'avantage d'inactiver un site de clivage 10 de peptidase. Ce raisonnement s'applique mutatis mutandis aux autres séquences des protéines de fusion selon l'invention. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 7 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : 15 - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 17, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 17, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 20 immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 17, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 25 Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 8, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au 30 moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 8, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 8, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 3052779 39 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 8 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend 5 ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NOV: 18, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 18, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés 10 conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 18, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 15 humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 9, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, 20 notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 9, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 25 9, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 9 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend 30 ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 19, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 19, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés 3052779 conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 19, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 5 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 10, ou 10 - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 10, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 15 - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 10, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 10 susmentionnée 20 comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 20, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au 25 moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 20, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 20, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 30 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 11, ou 3052779 41 - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 11, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 5 immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 11, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 10 Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 11 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 21, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, 15 notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 21, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 20 21, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : 25 - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 12, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 12, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 30 immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 12, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 3052779 42 Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 12 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 22, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 22, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 10 - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 22, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées 15 comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 13, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 13, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés 20 conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 13, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus 25 humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 13 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 23, ou 30 - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 23, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 3052779 43 - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 23, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 5 Dans un aspect particulier, une protéine de fusion telle que celles susmentionnées comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 14, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au 10 moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 14, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 14, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 15 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la protéine de fusion de SEQ ID NO : 14 susmentionnée comprend également un peptide d'initiation de transfert situé du côté N-terminal, et comprend ou est constituée par : 20 - la séquence d'acides aminés représentée par la SEQ ID NO : 24, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 24, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés 25 immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 24, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 30 Lesdites SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23, SEQ ID NO : 24 comprennent également à leur extrémité N-terminale la séquence d'acides aminés permettant la synthèse dudit peptide d'initiation de transfert (et notamment la séquence initiatrice de SEQ ID NO : 27 ou SEQ ID NO : 28). 3052779 44 La séquence initiatrice de SEQ ID NO : 27 est plus particulièrement utilisée lorsque la protéine de fusion selon l'invention comprend la protéine prM. La séquence initiatrice de SEQ ID NO : 28 est plus particulièrement utilisée lorsque la protéine de fusion selon l'invention ne comprend pas la protéine prM. Dans un second aspect, la présente invention concerne aussi une molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée. L'expression « molécule d'acides nucléiques » fait référence à une molécule d'acides nucléiques comprenant a minima au moins une séquence codant la protéine S ou la protéine 10 M d'un isolat du virus humain HBV délétée à son extrémité N-terminale, et au moins une séquence codant au moins le domaine transmembranaire et l'ectodomaine d'au moins une protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou toute molécule issue d'une molécule définie ci-dessus, et modifiée suite à la dégénérescence naturelle de son code génétique. Dans un aspect de l'invention cette molécule d'acide nucléique est hybride. 15 Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques mentionnée ci-dessus, codant une protéine de fusion susmentionnée comprend au moins les deux séquences d'acides nucléiques suivantes : a)- du côté 3', une première séquence d'acides nucléiques constituée codant la protéine S ou la protéine M d'un isolat du virus humain de l'hépatite B (HBV), laquelle protéine S ou 20 protéine M est délétée ou non à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite protéine codée par ladite 25 séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides nucléiques de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que 30 ladite protéine codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et 3052779 b)- du côté 5' de la première séquence, une seconde séquence d'acides nucléiques codant au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 5 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides nucléiques codant au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ledit au moins un domaine transmembranaire et ectodomaine codés par ladite séquence d'acides nucléiques conservent la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou 10 - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides nucléiques d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ledit au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine codés par ladite séquence d'acides nucléiques conservent la capacité à former des particules 15 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ladite protéine d'un isolat du virus Zika étant choisie parmi la protéine d'enveloppe E ou un peptide de fusion comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM. La molécule d'acides nucléiques peut également comprendre, du côté 5' de la seconde séquence, une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert. 20 Dans un autre aspect particulier, la présente invention concerne une molécule d'acides nucléiques susmentionnée comprenant également à son extrémité 5' (c'est-à-dire à l'extrémité 5' du second peptide) un autre peptide constitué : - de la séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert d'un isolat du virus Zika, ou 25 - d'une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage identité d'au moins 83%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert d'un isolat du virus Zika, - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 30 Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation du transfert, sous réserve que ladite séquence d'acides nucléiques conserve les propriétés d'un peptide d'initiation de transfert. 3052779 46 Dans un aspect particulier de l'invention, la séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert correspond aux 57 acides nucléiques C-terminaux de la séquence codant la protéine de capside (core) du virus Zika, et est notamment représentée par la SEQ ID NO : 30. La synthèse de ce peptide d'initiation de transfert (et par conséquent de la 5 protéine de fusion) est initiée par un codon d'initiation interne à la séquence codant la protéine de capside (notamment représenté par la SEQ ID NO : 32), situé 17 codons en amont du premier codon codant ce peptide d'initiation de transfert. Avantageusement, un tel peptide d'initiation de transfert est utilisé dans les molécules d'acides nucléiques codant les protéines de fusion dont la protéine d'un isolat du virus Zika comprend un peptide de fusion 10 comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM. Dans un autre aspect de l'invention, la séquence du peptide d'initiation de transfert correspond au deuxième domaine transmembranaire de pRM, c'est à dire aux 45 acides nucléiques situés à l'extrémité C-terminal de pRM, et est notamment représentée par la SEQ ID NO : 31. La synthèse de ce peptide d'initiation de transfert est initiée par introduction par 15 mutagenèse dirigée d'un codon d'initiation (notamment représenté par la SEQ ID NO : 33), situé 9 codons en amont du premier codon codant ce peptide d'initiation de transfert. Avantageusement, un tel peptide d'initiation de transfert est utilisé dans les molécules d'acides nucléiques codant les protéines de fusion dont la protéine d'un isolat du virus Zika comprend uniquement la protéine d'enveloppe E. 20 Dans un aspect de l'invention, les séquences d'acides nucléiques codant les domaines transmembranaires, notamment les séquences d'acides nucléiques codant les domaines transmembranaires de la protéine d'enveloppe E sont délétés de un, deux ou trois codons en position 3', afin de déléter un, deux ou trois acides aminés en position C-terminale, ce qui présente l'avantage d'inactiver le site de clivage de peptidase, site qui est nécessaire à la 25 maturation de la polyprotéine de Zika mais qui n'est pas nécessaire dans le cadre des constructions chimériques de la présente invention. Dans un autre aspect de l'invention, la première et la seconde séquence d'acides nucléiques de la molécule d'acides nucléiques susmentionnée, et codant la protéine de fusion immunogène susmentionnée, sont contigües, et l'extrémité 5' de la première séquence 30 d'acides nucléiques est liée de façon covalente à l'extrémité 3' de la seconde séquence d'acides nucléiques. Le terme «extrémité 5' » s'entend de la position 5' ou du côté 5' d'une séquence d'acides nucléiques. 3052779 47 Le terme « extrémité 3' » s'entend de la position 3' ou du côté 3' d'une séquence d'acides nucléiques. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : 5 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 34, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 34, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous- 10 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 34, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 15 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. L'expression « au moins 80% » signifie 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% et 100%. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 34 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un 20 peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 42, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement 25 d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 42, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID 30 NO : 42, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 3052779 48 L'expression « au moins 78% » signifie 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% et 100%. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : 5 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 35, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 35, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous- 10 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 35, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 15 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 35 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : 20 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 43, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 43, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules 25 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 43, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 30 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 36, ou 3052779 49 - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 36, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous- 5 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 36, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 10 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 36 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : 15 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 44, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 44, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules 20 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 44, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 25 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 37, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 30 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 37, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 3052779 - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 37, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 5 Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 37 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 45, ou 10 - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 45, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain 15 HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 45, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 20 Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 38, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement 25 d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 38, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID 30 NO : 38, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 38 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un 3052779 51 peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 46, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 5 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite -SEQ ID NO : 46, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 10 - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 46, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de 15 fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 39, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 39, sous réserve que la protéine de fusion codée 20 par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 39, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides 25 nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 39 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant 30 ainsi constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 47, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 47, sous réserve que ladite protéine de fusion 3052779 52 codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID 5 NO : 47, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : 10 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 40, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 40, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous- 15 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 40, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 20 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 40 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : 25 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 48, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 48, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules 30 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 48, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides 3052779 53 nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, ladite molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion susmentionnée comprend ou est constituée par : - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 41, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, notamment d'au moins 85%, particulièrement d'au moins 90%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 41, sous réserve que la protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous- 10 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 41, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 15 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Dans un aspect particulier, la molécule d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 41 susmentionnée comprend également, du côté 5', une séquence d'acides nucléiques codant un peptide d'initiation de transfert, ladite molécule d'acides nucléiques comprenant ou étant ainsi constituée par : 20 - la séquence d'acides nucléiques représentée par la SEQ ID NO : 49, ou - une séquence d'acides nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 78%, notamment d'au moins 80%, particulièrement d'au moins 85%, et plus particulièrement d'au moins 90%, avec ladite SEQ ID NO : 49, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules 25 sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou - de la séquence d'acides nucléiques d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 49, sous réserve que ladite protéine de fusion codée par ladite séquence d'acides nucléiques conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les 30 propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. Lesdites SEQ ID NO : 42, SEQ ID NO : 43, SEQ ID NO : 44, SEQ ID NO : 45, SEQ ID NO : 46, SEQ ID NO : 47, SEQ ID NO : 48, SEQ ID NO : 49 comprennent également à leur extrémité 5' la séquence d'acides nucléiques codant ledit peptide d'initiation de transfert (et notamment la séquence initiatrice de SEQ ID NO : 32 ou SEQ ID NO : 33). 3052779 54 La séquence initiatrice de SEQ ID NO : 32 est utilisée dans les molécules d'acides nucléiques comprenant la séquence d'acides nucléiques codant la protéine prM. La séquence initiatrice de SEQ ID NO : 33 est utilisée dans les molécules d'acides nucléiques ne comprenant pas la séquence d'acides nucléiques codant la protéine prM. Dans un troisième aspect, la présente invention concerne aussi un vecteur comprenant une molécule d'acides nucléiques susmentionnée, codant une protéine de fusion susmentionnée, ainsi que les moyens nécessaires à son expression. Lesdits moyens nécessaires à l'expression sont liés de façon opérationnelle à ladite molécule d'acides 10 nucléiques. Dans un aspect de l'invention, ladite molécule d'acides nucléiques comprises dans un vecteur susmentionné comprend la SEQ ID NO : 34 ; SEQ ID NO : 35 ; SEQ ID NO : 36 ; SEQ ID NO : 37 ; SEQ ID NO : 38 ; SEQ ID NO : 39 ; SEQ ID NO : 40 ; SEQ ID NO : 41 ; SEQ ID NO : 42 ; SEQ ID NO : 43 ; SEQ ID NO : 44 ; SEQ ID NO : 45 ; SEQ ID NO : 46 ; 15 SEQ ID NO : 47 ; SEQ ID NO : 48 et/ou SEQ ID NO : 49. L'expression « moyens nécessaire à l'expression » d'une protéine (le terme protéine étant utilisé pour toute molécule d'acides aminés, telle que protéine, protéine de fusion, fragment de protéine, peptide, polyprotéine, polypeptide,...) s'entend de tout moyen qui permet d'obtenir la protéine, notamment un promoteur, un terminateur de transcription, une 20 origine de réplication et de préférence un marqueur de sélection. Les moyens nécessaires à l'expression d'un peptide sont liés de façon opérationnelle à la séquence d'acides nucléiques codant ledit peptide (d'intérêt). Les moyens nécessaires à l'expression d'un peptide peuvent être des moyens homologues, c'est-à-dire inclus dans le génome du vecteur utilisé, ou bien être hétérologues. 25 Dans ce dernier cas, lesdits moyens sont clonés avec le peptide d'intérêt à exprimer. L'expression « liés de façon opérationnelle », fait référence à une juxtaposition desdits éléments nécessaires à l'expression et du gène codant ledit peptide (d'intérêt), lesquels sont en une relation telle que cela leur permet de fonctionner de façon attendue. Par exemple, il peut exister des bases supplémentaires entre le promoteur et le gène d'intérêt tant que leur relation 30 fonctionnelle est préservée. Dans un aspect particulier, ledit vecteur est choisi parmi les plasmides, les vecteurs viraux de type lentiviraux, le vecteur Semliki, un adenovirus, un poxvirus, le virus de la vaccine, un baculovirus, ou les vecteurs bactériens du type salmonelle, BCG. 3052779 Dans un aspect particulièrement préféré, ledit vecteur est un vecteur lentiviral, notamment le vecteur pLenti. Ce dernier a été antérieurement décrit (Naldini, L., Blomer, U., Gallay, P., Ory, D., Mulligan, R., Gage, F. H., Verma, I. M., and Trono, D. (1996). In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector. Science 272(5259), 263-7). Dans un aspect particulièrement préféré, ledit vecteur est le vecteur Semliki. Dans un aspect particulièrement préféré, ledit vecteur est un vecteur viral défectif dérivé du génome du virus de la forêt Semliki, notamment le vecteur pSFV1. Ces virus ont été antérieurement décrits par Schlesinger, S., and T. M. Dubensky, Jr. 10 1999. Alphavirus vectors for gene expression and vaccines. Curr. Opin. Biotechnol. 10:434- 439. Dans un aspect particulier, le vecteur susmentionné comprend également un promoteur, notamment un promoteur hétérologue, choisi parmi : (i) les promoteurs viraux tels que le promoteur SV40 (Virus simien 40), le 15 promoteur du gène de la thimidine-kinase du virus simplex de l'Herpès (TK-HSV- 1), le LTR du virus du sarcome de Rous (RSV), le promoteur du cytomégolovirus (CMV) et le promoteur dernier majeur adénoviral (MLP) ; (ii) tout promoteur cellulaire qui contrôle la transcription des gènes codant pour des peptides chez des eucaryotes supérieurs, tel que le promoteur du gène de 20 phosphoglycérate-kinase (PGK) constitutif ((Adra et al., 1987, Gene, 60 : 65-74)), le promoteur des gènes spécifiques du foie alphal-antitrypsine et- FIX et le promoteur SM22 spécifique des cellules du muscle lisse (Moessler et al., 1996, Development, 122 : 2415-2425). Dans un aspect préféré, le promoteur est celui du cytomégolovirus (CMV). 25 Dans un quatrième aspect, la présente invention concerne aussi une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et 30 au moins une protéine de fusion susmentionnée. Dans un aspect, l'invention concerne ainsi une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : - la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et 3052779 56 - au moins une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID 5 NO : 24. Les particules selon l'invention sont ainsi bien structurées et efficacement secrétées et sont capables d'induire une réponse antigénique de qualité. L'expression « particule sous-virale, non infectieuse » fait référence à une particule filamenteuse ou sphérique, résultant de l'assemblage de la protéine S sauvage du HBV et/ou 10 de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire N-terminal, ladite particule étant dépourvue du génome viral, et notamment synthétisée et sécrétée en très large excès, et qui peut être analysé par tout protocole permettant de mettre en évidence l'absence de fragments nucléotidiques spécifiques de HBV ou de Zika, tel que l'amplification par PCR ou RT-PCR antérieurement décrite : 15 - en ce qui concerne Zika, par [Faye 01, Faye O, Dupressoir A, Weidmann M, Ndiaye M, Alpha Sall A. One-step RT-PCR for detection of Zika virus. J Clin Virol. 2008 Sep;43(1):96-101] ; - en ce qui concerne HBV, par [Thibault V, Pichoud C, Mullen C, Rhoads J, Smith JB, Bitbol A, Thamm S, Zoulim F. Characterization of a new sensitive PCR assay for 20 quantification of viral DNA isolated from patients with hepatitis B virus infections. J. Clin. Microbiol. 2007 Dec. 45(12):3948-53] ; et dont le résultat est négatif. Dans un cinquième aspect, l'invention concerne aussi une protéine de fusion 25 susmentionnée, pour son utilisation comme médicament. L'invention concerne également une particule sous-virale susmentionnée, pour son utilisation comme médicament. Dans un mode de réalisation préféré, ledit médicament est un vaccin. Dans un aspect, l'invention concerne ainsi une protéine de fusion représentée par la 30 SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24, pour son utilisation comme médicament. 3052779 57 Dans un autre aspect, l'invention concerne ainsi une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : - la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et 5 - au moins une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID. NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24, 10 pour son utilisation comme médicament. Dans un aspect particulier, l'invention concerne aussi une composition comprenant comme substance active une protéine de fusion susmentionnée. L'invention concerne également une composition comprenant comme substance active une particule sous-virale susmentionnée. 15 Dans un mode de réalisation préféré, ladite composition est une composition vaccinale. Dans un aspect, l'invention concerne ainsi une composition comprenant comme substance active une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ 20 ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24. Dans un autre aspect, l'invention concerne ainsi une composition comprenant comme substance active une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : 25 - la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et - au moins une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, 30 SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24. 3052779 58 Dans un sixième aspect, l'invention concerne aussi une protéine de fusion susmentionnée, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections liées au virus Zika. L'invention concerne également une particule sous-virale susmentionnée, pour son 5 utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections liées au virus Zika. L'expression « infections au virus Zika » s'entend des infections par le virus Zika ou des infections liées au virus Zika. Dans un aspect, l'invention concerne ainsi une protéine de fusion représentée par la 10 SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections liées au virus Zika. 15 Dans un autre aspect, l'invention concerne ainsi une particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et au moins une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 20 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections 25 liées au virus Zika. Dans un septième aspect, l'invention concerne aussi une lignée cellulaire qui exprime des particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes susmentionnées. Dans un aspect, l'invention concerne ainsi une lignée cellulaire qui exprime une 30 particule sous-virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B, et au moins une protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7, SEQ. ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID 3052779 59 NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 24. Dans un aspect particulier, ladite lignée cellulaire est choisie parmi : 5 - les levures, telles que celles des familles suivantes : Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Kluveromyces, Pichia, Hanseluna, Yarowia, Schwaniomyces, Zygosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis et Kluveromyces lactis ; - les bactéries, telles que E. coli et celles des familles suivantes : Lactobacillus, 10 Lactococcus, Salmonella, Streptococcus, Bacillus et Streptomyces. Dans un aspect particulier, ladite lignée cellulaire est choisie parmi les cellules eucaryotes, notamment les cellules provenant d'animaux tels que les mammifères, les reptiles, les insectes et équivalent, et plus particulièrement : les cellules provenant du hamster chinois (cellules CHO) ; 15 les cellules provenant du singe (cellules COS et Vero) ; les cellules provenant du rein de hamster nain (cellules BHK) ; - les cellules provenant du rein de cochon (cellules PK 15) ; - les cellules provenant du rein de lapin (cellules RK13) ; les lignées cellulaires humaines de l'ostéosacorme (cellules 143 B) ; 20 - les lignées cellulaires humaines HeLa ; les lignées cellulaires humaines de l'hépatome (du type cellules Hep G2) ; les lignées cellulaires d'insecte (par exemple de Spodopterafrugiperda). Dans un aspect particulièrement préféré, ladite lignée cellulaire est la lignée d'ovaire de hamster chinois nommée CHO. A ce sujet, voir par exemple Michel ML, Pontisso P, Sobczak 25 E, Malpièce Y, Streeck RE, Tiollais P. Synthesis in animal cells of hepatitis B surface antigen particles carrying a receptor for polymerized human serum albumin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Dec;81(24):7708-12. Dans un aspect particulièrement préféré, ladite lignée cellulaire est une levure, notamment Saccharomyces Cerevisae. 30 Dans un aspect particulièrement préféré, ladite lignée cellulaire est une lignée cellulaire de rein de hamster nouveau-né (BHK), et est particulièrement la lignée cellulaire de rein de hamster nouveau-né (BHK-21). A ce sujet, voir par exemple Goldman RD, Follett EA. Birefringent filamentous organelle in BHK-21 cells and its possible role in cell spreading and motility. Science. 1970 Jul 17;169(942):286-8. 3052779 Dans un huitième aspect, la présente invention concerne aussi une méthode de production des particules susmentionnées, à partir d'une lignée cellulaire susmentionnée, comprenant les étapes suivantes : 1- une étape de TRANSDUCTION des cellules de la lignée cellulaire avec un vecteur 5 lentiviral comprenant une séquence d'acides nucléiques codant la protéine S sauvage d'un isolat du virus de l'hépatite B, 2- une étape de CULTURE desdites cellules afin de produire une lignée cellulaire capable d'exprimer les particules sous-virales d'enveloppe sauvage du virus de l'hépatite B. 3- une étape de SELECTION d'un clone présentant une sécrétion optimale de particules 10 sous-virales d'enveloppe sauvage du virus de l'hépatite B, 4- une étape de SUR-TRANSDUCTION dudit clone avec un vecteur susmentionné, 5- une étape de CULTURE desdites cellules afin de produire une lignée cellulaire capable d'exprimer les particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes susmentionnées, 15 6- une étape de SELECTION desdites cellules capables de secréter de manière optimale les particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes susmentionnées, 7- une étape de CULTURE dudit clone pour la production des particules sous-virales, non infectieuses et immunogènes susmentionnées, et 8- une étape de PURIFICATION des particules sous-virales à partir du milieu de culture 20 collecté (centrifugation, ultracentrifugation sur gradients, collecte des fractions positives pour les particules sous-virales chimères, dialyse). Le Tableau 1 indique les correspondances entre les séquences d'acides nucléiques et d'acides aminés décrites dans la présente invention, ainsi que les gènes/protéines associé(e)s à 25 ces séquences. Séquence nucléique Séquence protéique Gène/Protéine associés à ces séquences / SEQ ID NO : 1 S délétée / SEQ ID NO : 2 S / SEQ ID NO : 3 M délétée / SEQ ID NO : 4 M / SEQ ID NO : 5 E délétée / SEQ ID NO : 6 prM + E délétée 3052779 61 SEQ ID NO : 34 SEQ ID NO : 7 (--- SEQ ID NO : 5 + SEQ ID NO : 1) E délétée + S délétée SEQ ID NO : 35 SEQ ID NO : 8 prM + E délétée + S délétée SEQ ID NO : 36 SEQ ID NO : 9 E + S SEQ ID NO : 37 SEQ ID NO : 10 prM + E + S SEQ ID NO : 38 SEQ ID NO : 11 E délétée + M SEQ ID NO : 39 SEQ ID NO : 12 prM + E délétée + M SEQ ID NO : 40 SEQ ID NO : 13 E + M SEQ ID NO : 41 SEQ ID NO : 14 prM + E +.M SEQ ID NO : 15 E SEQ ID NO : 16 prM + E SEQ ID NO : 42 SEQ ID NO : 17 PIT + E délétée + S délétée SEQ ID NO : 43 SEQ ID NO : 18 PIT + prM + E délétée + S délétée SEQ ID NO : 44 SEQ ID NO : 19 PIT + E + S SEQ ID NO : 45 SEQ ID NO : 20 PIT + prM + E + S SEQ ID NO : 46 SEQ ID NO : 21 PIT + E délétée + M SEQ ID NO : 47 SEQ ID NO : 22 PIT + prM + E délétée + M SEQ ID NO : 48 SEQ ID NO : 23 PIT + E + M SEQ ID NO : 49 SEQ ID NO : 24 PIT + prM + E + M SEQ ID NO : 30 SEQ ID NO : 25 Peptide d'initiation de transfert SEQ ID NO : 31 SEQ ID NO : 26 Peptide d'initiation de transfert SEQ ID NO : 32 SEQ ID NO : 27 Sequence initiatrice SEQ ID NO : 33 SEQ ID NO : 28 Sequence initiatrice SEQ ID NO : 29 / Virus Zika, numéro d'accession KU312312.1 / SEQ ID NO : 50 prM SEQ ID NO : 51 Gène de synthèse (tel que représenté à la Figure 6) permettant d'obtenir le peptide de fusion prM + E, 3052779 62 ou permettant d'obtenir l'ensemble des protéines structurales de Zika (la protéine capside C, la protéine prM et la protéine d'enveloppe E). SEQ ID NO : 52 / Virus Zilca, huméro d'accession KU321639 Le terme « PIT» signifie que : - la séquence initiatrice (permettant la synthèse du peptide d'initiation de transfert) et la séquence dudit peptide d'initiation de transfert sont présentes dans les séquences des 5 protéines de fusion selon l'invention, ou - la séquence codant la séquence initiatrice et la séquence codant ledit peptide d'initiation de transfert sont présentes dans les séquences codant les protéines de fusion selon l'invention. 10 Les SEQ ID NO : 34, SEQ ID NO : 35, SEQ ID NO : 35, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO : 38, SEQ ID NO : 39, SEQ ID NO : 40, SEQ ID NO : 41, SEQ ID NO : 42, SEQ ID NO : 43, SEQ ID NO : 44, SEQ ID NO : 45, SEQ ID NO : 46, SEQ ID NO : 47, SEQ ID NO 48 et SEQ ID NO : 49 possèdent à leur extrémité 3' un codon stop « taa ». 63 Le Tableau 2 liste les séquences de la présente invention : SEQ ID NO : 1 Riltipqsldswwtslnflggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmclrrfiiflfilllclifllvl ldyqgmlpvcplipgsrnstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgnctciPi psswafakylwewasvrfswlslIvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfiplIpiffclwvyi SEQ ID NO : 2 MenitsgfIgpIlvlqagffIltriltipqsldswwtslnfIggspvcIgqnsqsptsnhsptscppicpgyrw mclirflifIfillleliflIvIldyqgmlpvcPlipgstttstgpcktettpaqgns mfpscectkptdgnacipipsswafakylwewasvrfswlsIlvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslys ivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 3 nrnenitsgfIgpIlvlqagffIltriltipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgy rwmchrfiifIfill1clifIlvlldyqgmlpvcplipgsrnstgpcktaticaqgn smfpsccetkptdgnctcipipsswafakylwewasvrfswIslIvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpsl ysivspfiplIpiffclwvyi SEQ ID NO : 4 MqwnstafhqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpapniashissisartgdpvtnmenitsgfIgplIvlqagf fIltriltipqsldswwtsInflggsPvcIgqnsqsptsnhsptscppicpgy rwmcliffiiflfill1clifIlvlIdyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgn ecipipsswafakylwewasvrfswIsllvpfvqwfvglsptvwlsaiwmm wywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 5 ircigvsnrdfvegmggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcp tqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa cskkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprt gldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiPIPwhagadtgtPhwnnke alvefkdahakrqtyvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrIssghlkerlkmdklrlkgvsyslctaaftf tkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvPaqmavdmqt1tPvgrlitanp vitestenskmmlelçippfgdsyivigvgekkithhwlusgstigkafeatvrgakrmavIgdtawdfgsvgg alnsIgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtlImwIglnalmgsd SEQ ID NO : 6 rrgsayymyldrndateaisfpttlgmnkcyiqimdlghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwcnttstwvvy gtchhkkgearrsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirve nwifrnpgfalaaaaiewllgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvt vmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvckrtWdrgwgngeglfgkgslvtcakfacsId (rntgksiqpenleyrimIsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprtgl dfsdlyyl tmnnkhwlvhkewlhdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtyvvIgsqegavhtalagaleaemd gakgrlssghlkerlkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithh whrsgstigkafeatvrgakrmavIgdtawdfgsvggalnslgkgi hqifgaafkslfggnIwfsqiligtIlmw1glnakngsd SEQ ID NO : 7 ircigvsnrdfvegnegtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrep tqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa cskknitgksiqpereeyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatIggfgslgldcepr tgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiPIPwhagadtgtPhwnnke alyefkdahakrqtvyvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcrIkmdkIrlkgvsyslctaaftf tkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqt1tPvgrlitanp vitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwlusgstigkafeatvrgakrmavIgdtawdfgsvgga lnsIgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtIlmwIgInakngsrilt ipqsldswwtslnfIggspvcIgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmchrfiifIfillIclifIlvIldyqg mlpvcplipgsthstgpcktettpaqgnsmfpsccctkptdgnctcipipss wafakylwewasvrfswlslIvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfiplIpiffclwvyi SEQ ID NO : 8 rrgsayymyldrndeaisfpttlgmnkcyiqimdlghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwenttstwvvygt chhIdcgearrsrravt1Pshstrklqtrsqtwlesreytkhlirve nwifrnpgfalaaaafawllgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvt vmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsyeyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacsIdmitgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmiv ndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyl tninnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwrinkealvefkdahakrqtyvvlgsqegavhtalagaleae mdgakgrlssghlkcrIkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtlipvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithh whrsgstigkafeatvrgakrmavIgdtawdfgsvggalnsIgkgi hqifgaafkslfggmswfsqiligtIlmw1gInakngsriltipqsldswwtsInfIggspvcIgqnsqsptsn hsPtscPpicpgrwmclnliiflfillIclifIlvIldyqgmlPvcplipgst ttstgpcktcttpaqgnsmfpsccetkptdgnctcipipsswafakylwewasvrfswIslIvpfvqwfvglsp tvwlsaiwrnmwywgpslysivspfipllPiffelwvyi SEQ ID NO : 9 ircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrc Ptqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa 64 cskkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprt gldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnke alvefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkerlkmdklfikgvsyslctaaftf tkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvPaqmavdmqt1MvgrlitanP vitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafeatvrgakrmavlgdtawdfgsvgga lnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtllmw1glnakngsisl mclalggvliflstavsaenitsgflgpllvlqagffiltriltipqsldswwtsInflggspvclgqnsqspt snhsptscppicpgyrwmclrrffiflfilficlifIlvlldyqgmlpvcplipgsttts tgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgnacipipsswafakylwewasvrfswlsIlvpfvqwfvglsptvwl saiwmmwywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 10 rrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdlghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwcnttstwvvy gtchhkkgearrsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirve nwifrnpgfalaaaaiawllgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvt vmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvckrtivdrgwghgcglfgkgslvtcakfacsldçmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmiv ndtghetdenrakveitimsPraeatlggfgslgldcePrtgldfsdlyyl tninnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwrinkealvefkdahalaqtvvvlgsqegavhtalagaleae rndgakgrlssghlkerlkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithh whrsgstigkafeatvrgakrmavlgdtawdfgsvggalnsigkgi hqifgaafkslfggmswfsqiliel/mw1glnakngsislmclalggvlifIstavsaenitsgflgpllvlqa gfflltriltipqsldswwtslnflggspvclgqnsqsptsnhsPtscppicpg yrwmchrfiiflfilficlifIlvfidyqgmlpvcplipgstttstgpcktatpaqgnsmfpsccctkptdgna cipipsswafakylwewasvrfswlsfivpfvqwfvglsPtvwlsaiwm mwywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 11 ircigvsnrdfvegmsggtwyclvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsr cptqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa cskluntgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldcepr tgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiP1PwhagadtgtPhwnnke alvefkdahakrqtyvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcrlkmdklrlkgvsyslctaaftf tkipaetlhgtvtvevqyagtdpckvpaqmavdmqtltPvgrlitanp vitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwlusgstigkafeatvrgakrmavlgdtawdfgsvgga lnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtllmwlglnakngsq wnstafhqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpapniashissisartgdpvtnmenitsgflgpfivlqagffi ltriltipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrw mchrfiififill1clifIlvfidyqgmlpvcplipgstttstgpcktchpaqgnsmfpsccctkptdgnctci pipsswafakylwewasvrfswlsllvpfvqwfvglsptvwlsaiwinmw ywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 12 rrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdlghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwcnttstwvvy gtchhkkgearrsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirve nwifrnpgfalaaaaiawllgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvt vmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacskkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivn dtghetdenrakveitimsPraeatIggfgslgldcePrtgldfsdlyyl tmnnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemd gakgrlssghlkcrlkmdkhlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithh whrsgstigkafeatvrgalumavlgdtawdfgsvggalnslgkgi hqifgaafkslfggmswfsqiligtllmwlglnakngsqwnstafhqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpapn iashissisartgdpvtnmenitsgflgpllvlqagfflltrfitipqsldsw wtslnflggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmchrfiiflfilficlifllvfidyqgmlpvcpli pgstttstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgnctcipipsswafakylw ewasvrfswlsfivpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 13 ircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrc ptqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa cskkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprt gldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdip1Pwhagadtgtphwrinke alvefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcrlkmdklrlkgvsyslctaaftf tkipaetlhgtvtvevqyagtdgPckvPaqmavdmqtltpvgrlitanp vitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafeatvrgakrmavlgdtawdfgsvgga lnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtllmw1glnakngsisl mclalggvlifIstavsaqwnstaffiqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpapniashissisartgdpvtnm enitsgflelvlqagfilltriltipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqspt snhsptscppicpgyrwmclrrfiiflfilllclifilvlldyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgn smfpsccctkptdgnctcipipsswafakylwewasvrfswlsllvpfvqwfv glsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfipllpiffclwvyi rrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdIghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwcnttstwvvy gtchhld(gearrstTavtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirve nvvifrnpgfalaaaaiawllgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcv tvmaqdkPtvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvekrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacslckmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmiv ndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyl trimnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtyvvlgsqegavhtalagaleaem dgakgrlssghlkcrlkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldufgdsylvigvgekkithhw hrsgstigkafeatvrgakrmavlgdtawdfgsvggalnslgkgi hqifgaafkslfggmswfsqiligtllmw1gInakrigsislmclalggvliflstavsaqwnstafhqtlqdp rvrglylpaggsssgtvnpapniashissisartgdPvtnmenitsgflelv lqagffIltriltipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmcIrrflifIfill lclifIlvlldyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdg nctcipipsswafakylwewasvrfswlsllvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfipllPif fclwvyi SEQ ID NO : 14 SEQ ID NO : 15 ircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttvsnmaevrsycyeasisdmasdsre ptqgeayldkqsdtqyvartivdrgwgngcglfgkgslvtcakfa csklantgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldcepr tgldfsdlyyltmnnlchwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnke alvefkdahakrqtvvvlgs qegavhtalagaleaemdgakgflssghlkcrlIcmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqya gtdgPckvpaqmavdmqtltpvgrlitanp vitestenskmmleldppfgdsyivigvgelekithhwhrsgstigkafeatvrgalcrmavlgdtawdfgsvg galnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtIlmw1glnakngsisl mclalggvliflstavsa SEQ ID NO : 16 rrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdlghtcdatmsyecpmldegvepddvdcwcnttstwvvy gtchhIckgearrsiTavtlpshstrklqtrsqtwlesreytichlirve nwifimpgfalaaaaiawllgsstseviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvevlehggcvtvm aqdkptvdielvtttvstimae vrsycyeasisdmasdsrcptqgea yldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacs1d (mtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitpnspraeatlggfgslgldceprtgld fsdlyyl tmnrikhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtyvvlgsqegavhtalagaleaem dgakgrIssghlkerlkmdkIrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgt vtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldufgdsyivigvgekkithhw hrsgstigkafeatvrgalcrmavlgdtawdfgsvggalnslgkgi hqifgaafkslfggmswfsqiligtllmw1glnalcrigsislmclalggvliflstavsa SEQ ID NO : 17 mlgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttv snmaevrsycyeasisdmasdsreptqgeayldkqsdtqyvckrtiv drgwgngcglfgkgslvtcakfacskkmtglcsiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveit imsPraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyltmnnlchwlvhkewf hdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcr lkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpck vpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafeat vrgalumavlgdtawdfgsvggalnslgkgihqifgaafkslfggms wfsqiligtIlmw1glnakrigsriltipqsldswwtslnflggspvelgqnsqsptsnhsptscPpicpurwm clrrfiiflfill1clifIlvadyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgn smfpscectkptdgnctcipipsswafakylwewasvrfswlsllvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpsl ysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 18 mlriinarkeklurgadtsvgivglllttamaaevtrrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdlg htcdatmsyecpmldegvepddvdcwcrittstwvvygtchhkkgear rsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirvenwifrnpgfalaaaaiawllgsstsqkviylvmilli apaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtt tvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvekrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacs Idcmtgks iqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakve itpnspraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiP1PwhagadtgtPhwnnkeal vefkdahalcrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghl kcrlkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtltpvgrlitanP vitestensknImleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafea tvrgakrmavlgdtawdfgsvggalnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtllmw1glnakngsrilt ipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmc lrrfiiflfill1clifIlvlldyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgnsmfPscoetkptdgnctci PiPsswafakylwewasvrfswlsllvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwyw gpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 19 mlgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptiklielvttt vsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvckrtiv drgwgngcglfgkgslvtcakfacskkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveitp nspraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyltmrmkhwlvhkewf 66 hdiplpwhagadtgewnnkealvefkdahakrqtyvvlgsciegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcrI kmdkIrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpck vpaqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafeat vrgakrmavlgdtawdfgsvggalnsIgkgihqifgaufkslfggms wfsqiligtlImw1gInakngsislmclalggvlifIstavsaenitsgfIgpllvlqagfilltriltipqsl dswwtsInfiggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmcIrrfiifIfillIcl ifllvlldyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgnctcipipsswafakylwew asvrfswlsllvPfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfi pllpiffclwvyi mlriinarkekkrrgadtsvgivg111ttamaaevtrrgsayymyldrndageaisfpttlgmnkcyiqimdlg htcdatmsyemmldegvepddvdcwcnttstwvvygtchhkkgear rsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirvenwifrnpgfalaaaaiawIlgsstsqkviylvmilli apaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdieIvtt tvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvckftivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacs kkmtgksiqPenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakve itpnspraeatIggfgslgldceprtgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiplpwhagadtgtphwnnkeal vefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghl kcrIkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqtlipvgrlitanp vitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafea tvrgakrmavIgdtawdfgsvggaInsIgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligfilmw1glnakngsisli nclalggvlifistavsaenitsgfIgpllvlqagffiltriltipqsldswwts1 nflggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmclrrfiiflfilllclifilvlldyqgmlpvcpliPgs tttstgPcktcttpaqgnsmfPsccctkptdgnctcipipsswafakylwewa svrfswIslIvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 20 SEQ ID NO : 21 mlgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtttv snmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvckrtiv drgwgngcglfgkgslvtcakfacskkrntgksiqpenleyrimIsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveit pnspraeatIggfgslgIdcePrtgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewf hdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtyvvIgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcr IkmdkIrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpck vptiqmavdmqtltpvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafea tvrgakrmavlgdtawdfgsvggaInslgkgihqifgaafkslfggms wfsqiligtllmw1gInakngsqwnstafhqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpaPniashissisartgdPv tnmenitsgfielvlqagffiltriltipqsldswwtsInfIggspvclgqn sqsptsnhsptscppicpgyrwmcluffiflfill1clifilvildyqgmlpvcplipgstftstgPcktcttp aqgnsmfPsccctkPtdgnctcipipsswafakylwewasvrfswlsllvpfv qwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfiplIpiffclwvyi SEQ ID NO : 22 mIriinarkekkrrgadtsvgivglfittamaaevtrrgsayymyldrndageaisfPftlgmnkcyiqimdlg htcdatmsyecPmIdegvepddvdcwcnttstwvvygtchhkkgear rsrravtlpshstrklqtrsqtwlesreytkhlirvenwifrnpgfalaaaaiawllgsstsqkviylvmilli apaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtt tvsnmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvckrtivdrgwgngcglfgkgslvtcakfacs kkmtgksiqpenleyrimlsvhgsqhsgmivndtghetdenrakve itpnspraeatlggfgslgldceprtgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewfhdiP1PwhagadtgtPhwnnkeal vefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghl kcrlkmdklrlkgvsyslctaaftftkipaetlhgtvtvevqyagtdgpckvpaqmavdmqfitiwgrlitanP vitestenskmmleldppfgdsyivigvgeldcithhwhrsgstigkafea tvrgakrmavlgdtawdfgsvggalnslgkgihqifgaafkslfggmswfsqiligtllmwlglnakngsqwns tafhqtlqdprvrglylpaggsssgtvnpapniashissisartgdpvtn menitsgfigpllvlqagffiltriltipqsldswwtslnfIggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrw mchTfiififill1cliffivildyqgmlpvcplipgstttstgpcktcttpaqgns mfpsccctkptdgnctcipipsswafakylwewasvrfswIslIvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpsly sivspfipllpiffclwvyi SEQ ID NO : 23 mIgsstsqkviylvmilliapaysircigvsnrdfvegmsggtwvdvvlehggcvtvmaqdkptvdielvtftv snmaevrsycyeasisdmasdsrcptqgeayldkqsdtqyvckftiv drgwgngcglfgkgslvtcakfacsklantgksiqpenleyrimIsvhgsqhsgmivndtghetdenrakveit imspraeatIggfgslgIdceprtgldfsdlyyltmnnkhwlvhkewf hdiplpwhagadtgtphwnnkealvefkdahakrqtvvvlgsqegavhtalagaleaemdgakgrlssghlkcr lkmdklrlkgvsyslctaaftftkiPaetlhgtvtvevqyagtdgPck vpaqmavdmepvgrlitanpvitestenskmmleldppfgdsyivigvgekkithhwhrsgstigkafeatvrg akrmavIgdtawdfgsvggalnslgkgihqifgaafkslfggms wfsqiligtllmw1gInakngsislmclalggvlifistavsaqwnstafhqtlqdPrvrgly1Paggsssgtv nPaPniashissisartgdpvtnmenitsgfIgpllvlqagfflltriltipqslds wwtsInfiggspvclgqnsqsptsnhsptscppicpgyrwmcIrrfiififill1clifilvildyqgmliwcp liPgstftstgpcktcttpaqgnsmfpsccctkptdgnctcipipsswafakyl wewasvrfswlsIlvpfvqwfvglsptvwlsaiwmmwywgpslysivspfipllPiffclwvyi Of2i.fep Opi.eoa rogoomp noiae. ffl220-ell 3a2nai..0 ramolli upTaire Ourraora 1.01.ffleo eIeflo2u Ooreelmo logereoro plepoi. Omaff101 enuoire roulera reMOTET gOlE00e00 O'Ce0211. U01.0UU01.01. 0022e01.1. 2toefui orMpar 6z : ON ai bas oroarfi perafm aatYroai. 02.aai2p roareln rarruMi. moorabo0 1.2.Mrono eing00g00 oromfrae .auMfoe regirei. morippe â'Mwroo rooenor .a21.301ai. aruppre 2apraur apromm. 20000rma oorrIale 2r0004.0to omappg uramore 120a 0er °larme %..railoor eTaror 2roorero ri.22ree oroegor 2oroprou ralaopo Tarrooro1 moroleo2 rapee noopuiro ellSo0Our fnuSelor rei.ai.rur apaoei. realproo Topoei. a2.erre -eofi2m20 iaalafr 21.31.`r i.olpoo.22 ororoero wogem Tor22gpi. elo01210 EuEoneuu 00oluoge0 .arroler frelata rarreouro rafIZEMO 01.0tt2002 OeC0001. 00U02211.0 0gn000112 0e0E0001%2"BUO'R 01.e1.0221. ararrowel rampai. pmel..911. eromp anoato acRaDore0 enanor 2.eparaile220f trere 2221rg1eoe. toreelof eau00212 useoeuoi. oaroorou0 -arreOuro e2er1olo 02010lee umeore eloOra21 Oro2perr 02er2urre e2r2ur12 TeTeroM r1fe02ro01 'green. 22reorroir onffleer eroorepl 2egZroo2go rerororreo 22.reart r02e11021 oonoloe leoffll'en a2uO1201De 02feerroo 000erool. 2ggrpe0r2 Olarrree22 rromee ureeroe ireooroeo oule0or01 roeuirrO gorol2e21 oei.22e1r 01000.eur ro1210oie fueneo opreTem.0 10100120or oeereoro ro00032.e2 rel0ur201 uompo022 1.-eo-e0Orm r000roora eoufmol. eeoure2 20aredl 2roOoofe2g reeneoo °grenu° ereirou r000loOre 1020flofre I22e100 ooro01.01. 020101ru2 121e22e0g OTeirere r0e2e2r1 lo22goef21 ro A2011 olooeroo -aO'COO'BOO eelOtUre Woouotro &rerOarf 21010e221 0rT21ar21. roromolor ro2000plo r0eer2go 42010e22r0 MOirer eego2lou 232.20210oo reet.E2Te lagepoono riro0o2e1 eerreep 12fl1lDOat oeopeure ree11o1120221.22 Troololool ffluolofor 22oueree e212.erOlo oeepluol. noee2122u Troal.0121 o1f2orou2 121,500ffli. 00201rIr omoeoe 210M12a reno12001 gufeoea2g1 MIelour go0100401 2000-gere woepoo 20r0Oreero, rouirf2rue Oeregrol 12.err000i. rooroo002 oreree2 21Da22ggr2 r0121:e2 limeur° 125Eut221e 1000ro210 oulrO2002 trame ler21.0.ru ro0i2rege go0o121g10 21r0o22re 2ouroe1 22oraOgaol 00e0000o oofeteu aroglala2g Ooorowof roereurro rloologiol eeloo00 oe1g2r0o ran0000 22ur2212ur 2ee20100 oaarro unee2202 123.e2eue0 e1fo221Q aoegegreou reeoromo molono 2ega1D2g1f oullgtt222 2glllllaoe ue12peol opolout20 preerour Opolopfu .e2111.o roonogro2 0er0g01r2 100001.0 g2ua2gaa21 aaa22100 0 or000121 0eiro0ffle 001.0e0er eroelroi. 0r10122.r0 .e21.eure refflere 00000ene rorOweogo enroelo eeerm r201r22e1 ei000ter eiroiroff pfrour fflrat000 1.01.feof 1.DgaO2tog2 rol.e0to oolenom. OIoe10gog 021201001 muolgoe 2eult1 00 lep000to tunerouol omenee moirepfl o2oOof2gog moule oomonuo olumeer omeel nigleea 21o2rm2or 00e1goe munoolou loreoueoul uopoume loroluo.re 0012002u00 00.e1 0ni orrog21f00 2101gloir 00201102.e 0I000r002g 01.00C1I oalreop 1.12200 ueo22e ar2ggaa2gg 01gr1olre 0e-erpor2 eererour 2r2e2e0 Ta2olore irg0003U1. enoM1 moere reeeTeo woleoirro 201eroorr 0u0r00001oluOtreuoOr treuDee poupme 122e1021 Tuponoe p.oneopo 1212120214 t'e.e00e00 2-r21Itre 01.01e2121 r04020ir00 er0020(21 To10r01221 ren1e0 OiereMr ireOrror r22rOen oeonono TeM100 peroraf 01.04e228 nuelun rooer2rio 00er2002 ner0000 220000eur ornooero %re2210r2r 2tD2ga021g 0102e1020 T00 0x21 roofra`àeo oneWee oeporoe 2r00aT0goe .M2100ee 69 ole2ueonoornepor2232ogerouT20-a010. eouoegoenouo2peorueOpOopoitgemouoneonoleo2uoloreenoolouluoel2o022tp2 peenoueurMeerepeoemenouloffplooelaOug20ureoeleeele0-ef2i. ololoOnooefororolerofetufumee0 upleeoelouree2reurooworoOpeuEoleduepeo%'euruoruogeOlouorooloze2oomeco02001 .00oropouneopleoComonf2 eefeeoeolep22puo2eeoeeTeuOTgpauouutemeeonnoeuooâ'eae2fflooueepeuogeuioo2uu O2n12M000uoeuefooffe2eu 0otownoo0orreeepre2o0enreaelouraporouleTrun2oeTeMeeoro2t000loOOlgoleepepwe eoprealowee% coftooTeo0'eneMooeirtmegeo0l0eletmoameeloo0uMurgoepeelefIeteMle2g2uoe0eele oreetpualolf TemopeorfroTemutoelpouloo2reeruoroue000Olo2oecoeopolcoegoleireoluonepelool eurereouotramerou gortogeOpfam:eoeoepeooegeou22uouo2irepeoeel.eu2iEouenoi..2e: eOle2pzeffleuoeme2eeOfemou:euo2uol u0(2.epo2erol-eotouTeop000OlielolomeluoelouppoeuteuutoegOorrolo2rEMBB. 3221.13oluooOlogeo2uoteoolopoora uogei2O21.. Tet7eg2oeeu4E2pouo2uuuouogwe2-effetoTeuO21epoeeuo2oeo2oueeoZpOuu00epuoow00 0p000p2oeep0-aueepeu2 Ooro%ei2. eurenuouoigoo2pote2oreenffOlioreolOor2ogouronOpeol2oepfroorneefflWe2TofTel opoiraimofflpoou opOTeOlfeouoroenow02molegoumee2rume2TeMgeorootmonnomeoA%2M02eourufrou2011o uemeouTeoeeMeoufg §£ : ON ai ôqs Allen UTe021.01012111.10141:MOUel.300UM.11090eU01. 201regOepete00e2U'eeltalelM2100E0M0021.e.OU0000014efEeOleeE01. 1211120eeElOglienle21.101.01e0010E01.002012E220PPOUTETE200M02001. 90120I20001.U0001e10100001TMOP220g1.00EttPOE121,0e123 1.0001.eel.01.0UO001.001.301.0e0E02100geneMOOE2020E12200UE0UUME31: a0MODEP101.00e1420001121eeMM.1202101.1.01e11e401101"0 OpOOT21.00p01.301:20401.0011E120e41120321012e121020Tee21.00eMET002.001.01. 00100U2030010EWg001.00U200001%000UUETE0322110e121.2 0001.0e0f0MOMIEU01.0101.1021231.0eneee0000ECIEPOU01. 0011eMOWOOMe2EMOOMaPIMOOeTP2102100e01.01.TEE'tOr01.0 11.0?1001.212211e11201trgOelePOWOMOMPEOW3012a22gEOfflUE01.3tPD1.01. 000M2eE3I2011132M1.0022.MOU2e0U01.1%01.EP UP000122U0e1.21. 0E03%T2I11e0fEePeOlT000U0OffeafE0U00102002000t01eeegee02feeffEpOeng0111010 1..1200U001e 110rE201.021.C2TeMpl.0UE2e1.0E0OULT01.00012e0000UM.0000ePp01.1.20e221. 10U0000e1.31.0-M00120e2e0fee3eU0Olett0f400efl gf'P0UOPOOgegOgleal2U0'0012E0UMOU0f10tOee'021.00000MATO0 One0g0e00213"gee110013ne012e0Mtellenl0ueelewe tc : ON QI bas Ee1Oaeweenorooep1oolitoreMen001. 221E01e0CO22eelolo01100020u0goeuae%tOru0ea2Oulon22103elo2220 euregoeTeoraoaffeemeeeepueuengoutoralonouoopeecouoaroMporonompuoolleoeoroo leeeueorolelo 2puo2ueoeeeem0-au0uue11et01i110u21100euogeeoo2e12penu22upeee1leee000'eoauu OooWee9ouoneu0000egTe Ogferneeeemeeepreemoe%ogoeleueolemeeoteg000loOlgoleeoeloOlegeooueefloleeem enoTeoeue 200-a1.urrefueoop2p0leeno2eTr0gOelooW2Oun02111 pe20121 2Owee1322auou22epeogeurruopeTeireolouoe20lre 02utoellooupeee2122gromego0ot0002rou0O0110e1eoeroTemeoluo2emoOloupoleeree2 o201.roueo2goeuougouromelogee lgoem2ppOoonmot2OuouourelomeeleemeenoeleieuMnouMerol2leeueeppe22elutonoT2C 2rwo2eeop tEMOOM0UtOpUe21121V ££ : ON QI bas Teu020fffloeeuu2tee22-ee21082uoiem2eu2i,ofTe z£ : ON QI bas o2roulue2o0oone21010mem0122110u1e1uolo I £ : ON ai ôqs louoea2o2uoepOuouooei.o2poi.002eueeOoeeetou 0£ : ON QI bas OL 1.2u2tro-eau221.3222. oup2treourmaTepanoguemarompanooecou22g2ooreepenoteeplffee22ne0Mpooroo2ue2o 32e2tre omonre0005nueCegrao2em: eeeepguieOpoueeouoeweu2oee2Oegm0000pO2Teoeeoep2weeOoouee2Oppee2u oo-eooTeoufte22oou2eYueu2tpoopIeo2ueuupo2po'e2epeeMeugoO2nmot00ele22wea2Op 2.eOu3eOeuu2oeeetYeuom. mreopuoegoTeroanoelpoupoueOeueouotr000lo2000.MopewoeuoluepoluoUe0121. 321ouloolatreeOuTeoguegoeeou uoutoulelofflemou2oelo-dootrgeoueno-eo2i2ueloroel, teemorapol2eleuMpor220erol0121.22reemouMulueo2toi. 2e2woOleuoito2uoup000peuelolotemenmemerteurroegeà,wieueOmpuo2oluoo21. 3eeouleoopo2l000ra uol.Iei.u20n.euraoeeuut2uouo2ueuotoupeu2eeoiue2Olepouueooe2o0ouguoâ'i. o2ugOupeoout3oop000pou2eleu2eeUEToee 2ouere2fureetnoropooloonCogeeliMnoreoeoeouoruo2220endoi2o-alecooue2e0022-a Te221oTel000peTelaeTepou oofei2eououou2OnolMwoïauotTemeereltem200011eouontoompirwoo2fflMleitOotTeec ano-elumpulroeCO210orft LE : ON QI bas u unTemee22013121mounuepoupfp2oomem000eeeolgegoeperepoeffluneerefeirplo2golu emflom0000moffleoef eroeuTepoeepuneeopfllopeooecolooMee222pporweeroome2loolfm2000mpoonelitooto fuegelafoulootrgeoeeloi. emopoonempioupoeueolopopeogoloountopole0oulfuomeoueorroiegoolltauppoeueo33 2elueruolelIMpuoletTeno uoïeopelepOlepoponoloonnwomieo0fool. 2eie2p2olelepoemegoolooepolooeepotopeownolocer0000egoourerepo2214o1 2121 (9loolow2Meioungtoplonou20e0eopeelo12egoOpormeouolooTeuRepoeepouneMo2ouelf oloOl0000t2fuloonueeoluou oTeouealolopepououpolunonoTeleeef2Ofunooeuo0eirp000meloTa2lteuegooug2p1Mle ei.-apeouteuroloureeouolo lepoi2ire2fflueneoleutoluouegfOulopreopoolgoMegoMmoioeeolopOeffl2euoirOmor Ofloo2uomeeMiloeee2Teu Ou0-egoo1.20g%212puoo2ueuTeoegeetieoouoneeeOuoue1.ouoo. e000uopOueuu2u2OoeeOuTeoi2ipo.e4opeMneoouooIef TpueloOleOlereloprealogourepeoltpe000aurpOomeelegMeeopooeiolorgeolgo-Meofe eolaroolereoâilooefi. egoe2Oroorecoul22Cerouperou20ouoOloroureia2000lernoyeolleouoleouo2loreenoo puTeolfeonOneenoreelelug refl000elreenoupoolooepOugMungofeleOTE2rOp2. MioloOtOlop000ffououolego2eOueerolfuMmon.21.03121oeero 2u.ergooluouo2o.e02.ceole.e2ulepeereepuotrowe221.ouorooloue2oomeeo02221. 3otoOnoorprooneQuOotoon201.0eueouoielo0 Opto%eoeneemoeuougeeueem.mou5uooOeoe. e2ooutOenanouO2mooOtT2eMOepoogoeeu2oee2eeoououeg0000rne feereufo2egweepOpeeemegeouoeleeleoep222egouec000lo2iumenoep2m1222oomMOlowe garolfuoomo2euef 9E: ON ai bas oceieereeeoolo2poOneeepOopoeepoW22eueo02iiinceeleweeMpOuffeoefeeleogeteepo peTemeoloroarowe ofueorfnoomooaT2eueouarepoelolo0-eou2234322wouOroTelnolgeOgOiti. AlogloopOtreee20togromegoutoegouleleer porfoeptfooureoeffeoroweiouoelflee0woue2noleele221. puf22eueTeere20emouffuerooeufOuTuo2erom unutomeelopelmounnoogep2oaelemoopeefeowooueloeugoofMnueeem2Temeuomouelom00 00n lo0Oful.mefeeopfm.eooOeepueuoi.ouol.oeooeuoi. 00Mee00mooumuegootuoMpoeow000Te000nepouoO4uuep2oulo ornuoueloemopoonemoloreo22reop2loopeaualommoOwoo. C22ouenooueoutouroemonemoloolfue0002llflueueoppuf OlonolemonoTeopoTelop2looponoloontwolumeo0o2231. 0Taio2omelooemegollooepoloorgoogaproweoolootpopooecAo peetroo2OupeeepoopeOMmouneeoloppoe2eeopeepeeco2ocumagoloopeelow22weergeore pe2leeepOleour fl_Teopuuueouopu221ooeTeuuen'eoweuometo2emoweuoTeoopo222ueoMnuoi. oueoTop2o221..euoefupu22po2gouou2 u2201.1oeuotreenoo2euMelou00%elneartmentooro2. 12e%ouolouoceooaeoleteterfuOMolOeureoencounolo eMumpoupolenoteloieleemoloraufloueenepeoeue0000utpOoDureier20eg0000Cloiour ueofTeoe2eo2Tecolo2ro L to-euomelo2eumeoelo-dooteepegeouo2puelouoeelee2woru221peep211. 222nou022eroeTeerefemotOOmerofrol .aOrpo01.2f. goltoOgouTeo2oloofurOlofloteinoenorwpoetumpooeoruoloreflmo22neoreoelenOueu eofono221.poore Ouon'ewOueeueoeeOullep.aeo2uemuouTeeeffetomeu221. 00eeuooeoOoutno2pee2Oupuoopu000p000p23epteu2ueÎapee Oceo2reeteueteceowoolooreoreenMporroeoeomueo2eieneol, %-aeroogueee2e2leTelooemeleeemoou ooleelfouoroenoieltoieummeleeueitaleefueorooupoomplumoo22f0131.. eotreerognoeTeTelouTeo0eu22012or2t 6£ : ON ai bas tumuomeeOl010e1111onnecomeloomemoopeeeowoorepenoaenneeeee21emoo111oO111O1 or000pomoMueoleenoleuepoeelomeeop024. oppeopegolooMee002repoupureemofflpoeolupoolg000lieepououted 1...efourouruporep21.1.212opoopeTeloloveo2%. ropfoloecuo2pozetrowole0OpueeoougouroecoleOroopreplopeneooaelue ecolene2lopoleneponowolooleleepopopoloonneownlea03peeelooTelelooenwpoopoel oopotmoouomoimoopouro oom2gool. preepoelpeei20oopeMOulopueeoppllor02eeopeepeegeootepouolooTeeemeienoilin0M oomeeolol 0000C%qooie2uoTeotopoueeOTeoeaoufepou0000To'MCo2oopwuoeopmuoppo2nuweOooppo ourueeoutOuoegoop00e pfloouolui.201222%oeecoomerolopeeeporoonooloroonue2212.cope01222eno0orapT. MaOlteloleoue2neopureuouolo lepeige2.. enuoireepluouee2molureopoolgoOge-engoloteuololeeSe2âegolufmoe0loo2uouounoe go221:eu 2e-euoofeeeepuoouemeo2eeruOnuoouo2goe2toro22peoog000uoegeeeeoee2gmenuouuol .ouweoo'eooIe2 11oueloTe2Te2ueToptYdei. o'eeuralouowee0000gmeooueieeffeOeg0000u2ppreuopou22e0o2Teâ'eoleeooiereopoo u2f1 u2uoCOuoo'eeeoueeeeouoeeogMouoOptoeeep2000i22ueoyeou-eouoleauo2puenoopq2oe eoOeueueuuorgepOwe repoolfweenogooeppoelaOue222. Reueeia2Tealoploâ'elo2popeououperoâ'ueneeeoet22Top2212oeloureo 22eRepoo2Teouo2oeâ'ueolearepeecefutuourour22peouomotTeomoeuo2221. Aoropoungooptor2ouooleee02trogoielo 2Tououeomru2Tgp-eOuouuuemeeo1111oeuooeeoeWooeufl.gue11ouO2mooug22peO22. 000'eoofuu2ooOeutoououue0000uuIu WeeuuOee2gTeee2epetnOwoeffuo-eoeeueoew22euouoâ'e000To2OTeoeeoeioweTe00ooue efi.oTeeeuoofuooi.uo2-eeeO 2ooewereetoopmeneueloomeepo2uMeerA0umaMeleiten22nioarou2epleoreereto2loltu meoloroeuoire oOgroepooupeudetvemoue000lopouce2opo2moeuoluirrowo2Wimo2pelooluOtTeeoluour eeoegoueouroup2Olear 1eoeleloCootproueeoraltreeproeelegeTtouenoleTale2pou22etoei. rere20emou50uTerogeoee02m2aetoTe 8£ : ON ai bas umeoupe221opelmonnegoo-eal000mmu000eeeowegoueloegeoonMuuffieee0TeTepolnone peopo oonio02m2oleeeolepleoo2eepuneuolopoloneooegolooMeee0Teloometteofoluo200poe olu000moogelitoouoOnutn2Tef oulootpueoepeTeopoo1emopeeofurolopopeouoloougueo0Igoouorecoorroueoutolgeuo oneelopoeln.f000OlemergoTe 1.1e2lonolenenonoTeoloomo01.32TooTeo4oloonepoirmeoopeeTe2loolunelooeu. TeuoolooelooloogromopuoTEpoopoug000pe rofogentooeueleolopleeMmommeolopuogeeeopeepedteomeroroloometreoelenone200o oteeolo2l0000u -eloolleuoTeoromoreeielopeoo2noroolunopoieleee220upoo2243212Tep000meloinel tateeeprepe21.10eepieour 22utopnutTouomepoemeMeneoTeueomeeonoiEtYeopoowoMe-eo2Onuopueoppo52-ffieuoi .-e2uTot2221ooOuo-eoe 'el..peuoOep2-ecuoo21.OW'e2i..21.ouoo2uem.eo2.euueO2n-eoouo2uo2ee2Ogoue2i. ouoouooaeoeeu2ueefMoeef!ewoeneounolo -e02111goo.uolep.o.e.e01. ofve2pOuglopeeeproOueelogoluel000ugleoorup011OOrMee0000. e2lopetreemoe0eo0OeulloOuo oiereofilooe2epoe22.. eo0oregogeuuouoecouMouelorourelo22000leutoogoiworoleeueloueenoologIumOWo22 nefullorgeeeEmeeepaoeireeiloroo2lopoeleueMtmuo21.221.. eleelog2loioffl2lon000fouo-eolego0-e2%.eguolffe2 mole2oelarreo2fteeeooTeoro2oeueoleefulepeorCuutotmoreprouoopeameoeuo2221of oro2poorneooneoeotoolef ZL 73 acagtcagcaacatggeggaggtaagatcctactgctatgaggcatcaatatcagacatggcttcggacagccg ctgcccaacacaaggtgaagcctacettgacaagcaatcagacactcaatat gtctgcaaaagaacgttagtggacagaggctggggaaatggatgtggactttttggcaaagggagcctggtgac atgcgctaagtttgcatgctccaagaaaatgaccgggaagagcatccagcc agagaatctggagtaccggataatgctgtcagttcatggctcccagcacagtgggatgatcgttaatgacacag gacatgaaactgatgagaatagagcgaaagttgagataacgcccaattcacc aagagccgaagccaccctgggggggtttggaagcctaggacttgattgtgaaccgaggacaggccttgactttt cagatttgtattacttgactatgaataacaagcactggctggttcacaaggagt ggttccacgacattccattaccttggcacgctggggcagacaccggaactccacactggaacaacaaagaagca ctggtagagttcaaggacgcacatgccaaaaggcaaactgtcgtggttcta gggagtcaagaaggagcagttcacacggcccttgctggagctctggaggctgagatggatggtgcaaagggaag gctgtcctctggccacttgaaatgtcgcctgaaaatggataaacttagatt gaagggcgtgtcatactccttgtgtactgcagcgttcacattcaccaagatcccggctgaaacactgcacggga cagtcacagtggaggtacagtacgcagggacagatggaccttgcaaggttc cagctcagatggcggtggacatgcaaactctgaccccagttgggaggttgataaccgctaaccccgtaatcact gaaagcactgagaactctaagatgatgctggaacttgatccaccatttgggga ctettacattgtcataggagtcggggagaagaagatcacccaccactggcacaggagtggcagcaccattggaa aagcatttgaagccactgtgagaggtgccaagagaatggcagtcttggga gacacagcctgggactttggatcagttggaggcgctctcaactcattgggcaagggcatccatcaaatctItgg agcagattcaaatcattgtttggaggaatgtcctggttctcacaaattctcattgg aacgttgctgatgtggttgggtctgaacgcaaagaatggatctcagtggaattccactgccttccaccaaactc tgcaggatcccagagtcaggggtctgtatcttcctgctggtggctccagttcagg aacagtaaaccctgctccgaatattgcctctcacatctcgtcaatctccgcgaggactggggaccctgtgacga acatggagaacatcacatcaggattcctaggacccctgctgtetacaggcg gggttIttcttgttgacaagaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtggtggacttctctcaatifict agggggatctcccgtgtgtettggccaaaattcgcagtccccaacctccaatcactca ccaacctcctgtcctccaatttgtcctggttatcgctggatgtgtctgcggcgttttatcatattcctettcat cctgctgctatgcctcatcttatattggttcttctggattatcaaggtatgttgcccgtttgtc ctctaattccaggatcaacaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgcacgactcctgctcaaggcaactct atgtttccctcatgttgctgtacaaaacctacggatggaaattgcacctgtattc ccatcccatcgtcctgggetttcgcaaaatacctatgggagtgggcctcagtccgtttctcttggctcagttta ctagtgccatttgttcagtggttcgtagggctttcccccactgtttggctttcagctata tggatgatgtggtattgggggccaagtctgtacagcatcgtgagtecctttataccgctetaccaattttcttt tgtctctgggtatacatttaa SEQ ID NO : 40 'atcaggtgcataggagtcagcaatagggactttgtggaaggtatgtcaggtgggacttgggttgatgttgtct tggaacatggaggttgtgtcactgtaatggcacaggacaaaccgactgtcgacat agagctggttacaacaacagtcagcaacatggeggaggtaagatcctactgctatgaggcatcaatatcagaca tggcttcggacagccgctgcccaacacaaggtgaagcctaccttgacaagc aatcagacactcaatatgtctgcaaaagaacgttagtggacagaggctggggaaatggatgtggactttttggc aaagggagcctggtgacatgcgctaagtttgcatgctccaagaaaatgaccg ggaagagcatccagccagagaatctggagtaccggataatgctgtcagttcatggctcccagcacagtgggatg atcgttaatgacacaggacatgaaactgatgagaatagagcgaaaattgag ataacgcccaattcaccaagagccgaagccaccctgggggggtttggaagcctaggacttgattgtgaaccgag gacaggccttgacttttcagatttgtattacttgactatgaataacaagcactg gctggttcacaaggagtggttccacgacattccattaccttggcacgctggggcagacaccggaactccacact ggaacaacaaagaagcactggtagagttcaaggacgcacatgccaaaagg caaactgtcgtggttctagggagtcaagaaggagcagttcacacggcccttgctggagctctggaggctgagat ggatggtgcaaagggaaggctgtcctctggccacttgaaatgtcgcctgaa aatggataaacttagattgaagggcgtgtcatactecttgtgtactgcagcgttcacattcaccaagatcccgg ctgaaacactgcacgggacagtcacagtggaggtacagtacgcagggacaga tggaccttgcaaggttccagctcagatggcggtggacatgcaaactctgaccccagttgggaggttgataaccg ctaaccccgtaatcactgaaagcactgagaactctaagatgatgctggaactt gatccaccatttggggactcttacattgtcataggagteggggagaagaagatcacccaccactggcacaggag tggcagcaccattggaaaagcatttgaagccactgtgagaggtgccaagag aatggcagtcttgggagacacagcctgggactttggatcagttggaggcgctctcaactcattgggcaagggca tccatcaaatctttggagcagetttcaaatcattgtttggaggaatgtectget ctcacaaattctcattggaacgttgctgatgtggttgggtctgaacgcaaagaatggatctatticcettatgt gettggccttagggggagtgttgatcttcttatccacagccgtctçtgctcagtggaat tccactgccttccaccaaactctgcaggatcccagagtcaggggtctgtatcttcctgctggtggctccagttc aggaacagtaaaccctgctccgaatattgcctctcacatctcgtcaatctccgcga ggactggggaccctgtgacgaacatggagaacatcacatcaggattcctaggaccectgctcgtgttacaggcg gggtttttcttgttgacaagaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtg gtggacttctctcaattttctagggggatctcccgtgtgtcttggccaaaattcgcagtccccaacctccaatc actcaccaacctcctectccaatttgtcctggttatcgctggatgtgtctgcggcg ttttatcatattcctcttcatcctgctgctatgcctcatcttcttattggttcttctggattatcaaggtatgt tgcccgtttgtcctctaattccaggatcaacaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgc acgactectgctcaaggcaactctatgtticcctcatgttgctgtacaaaacctacggatggaaattgcacctg tattcccatcccatcgtcctgggctttcgcaaaatacctatgggagtgggcctcagt ccgtttctcttggctcagtttactagtgccatttgttcagtggttcgtagggctttcccccactgtttggcttt cagctatatggatgatgtggtattgggggccaagtctgtacagcatcgtgagtcCctttat tol0loo2-a2leg0e2mou2e1. 330go-coedOtIoeeo212Caueoo2e2u2eepuoo0uemeoOtitue2lieou02ue21,2. e2fuouoOloro0-eo 0ouoereeee000oeamgoenuoupmouOMTneoogooepotiepOp2enpi,oeee21.0.eo2t. rapeoire0000uupf0omeOpeu2OB. .u0000el.opeguoTeoe2eoeTe2uopOuoo),eruonoo.eel.u2uouMeeoueeo. eeu00euouoeu0uo.eoOi.o.eoeeu2ef0oow2ttoouou gouoeo2uoloreelloolotweee0OualegnorugeOweeeloopeTutencroeOlopoele2ruMeeeel ,01.-e0fefei.o2u021.31.32e flofn0000umoleeo2-a2tYpOutoeuMeloleecelorueo2Ourreop2Temo2oC2tpoleeeeproOv enueoreorefproroopee02oogot 2.goi. o2oro2noompooneoeouooniSee2uumoleOpelo-eo2trotweeTepanouneeneummoeno320-eo erOpoueenepoe moof.ee20T000.g00%t2oe'e2ruoo'eoutYu0000ueeeeeueoMglree. uOpeteIuotfeouotfleq.eoIefi:eMeeouee000p 201toeneloOluve2opreeeloweenegoopoffleuMooeirgeecuomotgoneeep2oteceepeMeno 2i1inoaeltew t.tM21.oOffleagOeeeotT2t.utmopeTei. tPolouoeeoiugouuoeuoo-elooraeuuogoee000i.0002ubu22onoOfiuceeoIei.tpowaffl Tei.opm. 00le2eueu22eTeoeeoOuoeeougotPoglep2u2meoeoepu2oouueoe2touoOweepuoelOu2OeTe oueuolfeee224o te301.poltee.e. MenioueOuireetoeuelualf2rowououlueopoo21Taiolorepoenouppergeeeoo0eoreopac. e02e2 zt : ON QI bas muuoulueOrie1111 It : ON QI bqs ornwoorepoommoopeeeoluegoreplugooM2meolowoleemo2uoul000uptogoocooppooteoe2 eumenitooloup-eu eEolec311.01.01.epoeuoloe22egfflIelooEireutoomomi.00120e0001: 2000nueloouoneuroomootTurouelooe.rol000nemolorro egeoi.021. 0010eouoloonrutemooe2orepooggounommoonoonemolooepeooAleTeeguomp222101puour nopoluol.00212021,0100 wouopouritolemeoofflpeeeol000lue21.0312mEr001.03121. 00100mouopuomooloore0000eteonereg000noloe000101.-amoup , ringpol0lonoroeeopeoupeage0omneouopoiremeetioiniemeroge12010210003eueloonc ouopogow0regoomueoe 101000e221.0tfuo00301.01ee010010120.E01.0100newe001.01. 00oureeuorgofuolepoole2e01001101212101.01,9eu0o0le2uolopur u6n001.10010u3oureeuopflope002. potoompipeoeu00000twoueTen000mmoielueortmeoralolmleeep21.120t-e 21.1201. 314-eutogololepoeirefflfuegeoluguomegooemowtee3m00120000-eromgeoloupolop02 2elee0eom0u002100 noroe uoe110egoreeer000eceelor002uremeereueurooroog000euerou021.0. E00u003goluoneueromolot2ommengounolo uomueoouooenotvun1. 02eetmopeufepeo&uepgomeoo3oum2oouuele'mâ'eu0000epiotpuomog2eo2eeoi.euo oleproollooeitfuouooreneer22egoroliquorMop321. 3u3rucl000metreomoneouoieeroflotei.01.10010.emeeomea nuoruoreee22Turrep000loituanoupool00lteottpuo2emeepeeo10egei. 0211000200u0-eoeuofe2ueeeoli%m tl.ole12olflomeo22ut, euooi20uo2oe2tu0eeoEepeeueuue0uu0tT2opuouoolouuf2oouoeu0000u02ou0o-emoonu3 euoop2 42e2ruouollonectogultalupenounemaronnouonopegouer000raent240-aul000ra21. 02mopoorooreoaufge ooroure00020unewerueoueepeemoloureigoe2u0. 20E2Temeoemofolouou02'23001001euololaltme200E4seplearou poor0oye0ffleumooempere00o1u02neemofflimeeoloeumenu0211i110uromegmol0otou0 tue0trougtmooloe peeoeeoetoreueeuoeuoomooan2euuouotp000p000uo-eouoewoeuomeuowg2Tepi. oupoe-eueu22o.uoeuauoeeou uotpomelearmaoepeoottmouoogouop-eoeeler221. g0renoeleen2240effletoelgeref121110e22mutool. ffloulu0eu31200-e12020000011e1.021oulal. -eoeuoureeerugut0om0ugal0refoinpflpowo0pou92-e0ugoofone1003treo otouumfurrecolfeeneuououguoroulutocuuoluE22nelopuze00012200-eugoloote2upEo olre0001.00001e0t2e102eramoeuo 00.Eoreefuuruguagoluoelooraueeumnotre0120. 020uougooloolene9120elago0uto2emaltfi.02m0002Teemealepou 0eTefeeorot0r211. 01202120122Eomemeemeeemneou30-euoonuomeo02'emol0feouttorouomeemoueolou2212 0eu umeouTe122.1opel11louneu0metoo0u 17/., 75 actcattgggcaagggcatccatcaaatcifiggagcagetttcaaatcattettggaggaatgtectggttct cacaaattctcattggaacgttgctgatgtggttgggtctgaacgcaaagaatgga tceagaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtggtggacttctctcaattlictagggggatctcccgt gtgtettggcca.aaattcgcagtccccaacctccaatcactcaccaacctcctgtcc tcraatttgtectggttatcgctggatgtgtctgeggcgttttatcatattcctcttcatcctgctgctatgcc tcatcttcttattggttcttctggattatcaaggtatgttgcccettgtectctaattccagga tcaacaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgcacgactcctgctcaaggcaactctatgificcctcatg ttgctgtacaaaacctacggatggaaattgcacctgtattcccatcccatcgtcct gggctttcgca an atacctatgggagtgggcctcagtccgtttctcttggctcagtttactagtgccatttgttcagtggttcgtag ggctttcccccactgtttggctttcagctatatggatgatgtggtat tgggggccaagtetgtacagcatcgtgagtccetttataccgctgttaccaattttctffigtctctgggtata catttaa SEQ ID NO : 43 atgctgagaataatcaatgctaggaaggagaagaagagacgaggcgcagatacaagtgtcggaattgttggcct ectgctgaccacagctatggcageggaggtcactagacgtgggagtgcat actatatgtacttggacagaaacgatgctggggaggccatatcttliccaaccacattggggatgaataagtgt tatatacagatcatggatcttggacacacgtgtgatgccaccatgagctatgaatg ccctatgctggatgagggggtggaaccagatgacgtcgattgttggtgcaacacgacgtcaacttgggttgtgt acggaacctgccatcacaaaaaaggtgaagcacggagatctagaagagctg tgacgctcccctcccattccactaggaagctgcaaacgcggtcgcaaacctggttggaatcaagagaatacaca aagcacttgattagagtcgaaaattggatattcaggaaccctggcttcgcgtt agcagcagagccatcgcttggctifigggaagctcaacgagccaaaaagtcatatacttggtcatgatactgct gattgccccggcatacagcatcaggtgcataggagtcagcaatagggactttg tggaaggtatgtcaggtgggacttgggttgatgttgtcttggaacatggaggttgtgtcactgtaatggcacag gacaaaccgactgtcgacatagagctggttacaacaacagtcagcaacatggc ggaggtaagatcctactgctatgaggcatcaatatcagacatggettcggacagccgctgcccaacacaaggtg aagcctaccttgacaagcaatcagacactcaatatgtagcaaaagaacgtt agtggacagaggctggggaaatggatgtggactttttggcaaagggagcctggtgacatgcgctaagtttgcat gctccaagaaaatgaccgggaagagcatccagccagagaatctggagtac cggataatgctgtcagttcatggctcccagcacagtgggatgatcgttaatgacacaggacatgaaactgatga gaatagagcgaaagttgagataacgcccaattcaccaagagccgaagccac cctgggggggtttggaagcctaggacttgattgtgaaccgaggacaggccttgacttttcagatttgtattact tgactatgaataacaagcactggctggttcacaaggagtggttccacgacattcca ttaccttggcacgctggggcagacaccggaactccacactggaacaacaaagaagcactggtagagttcaagga cgcacatgccaaaaggcaaactgtcgtggttctagggagtcaagaagga gcagttcacacggcccttgctggagctctggaggctgagatggatggtgcaaagggaaggctgtcctctggcca cttgaaatgtcgcctgaaaatggataaacttagattgaagggcgtgtcatact ccttgtgtactgcagcgttcacattcaccaagatcccggctgaaacactgcacgggacagtcacagtggaggta cagtacgcagggacagatggaccttgcaaggttccagctcagatggcggtg gacatgcaaactctgaccccagttgggaggttgataaccgctaaccccgtaatcactgaaagcactgagaactc taagatgatgctggaacttgatccaccatttggggactcttacattgtcatagga gtcggggagaagaagatcacccaccactggcacaggagtggcagcaccattggaaaagcatttgaagccactgt gagaggtgccaagagaatggcagtettgggagacacagcctgggacttt ggatcagttggaggcgctctcaactcattgggcaagggcatccatcaaatctttggagcagetttcaaatcatt gtttggaggaatgtcctggttctcacaaattctcattggaacgttgctgatgtggttg ggtctgaacgcaaagaatggatctagaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtggtggacttctctcaa ttttctagggggatctcccgtgtgtcttggccaaaattcgcagtccccaacctcc aatcactcaccaacctcctgtcctccaatttgtcctggttatcgctggatgtgtctgcggcgttttatcatatt cctcttcatcctgctgctatgcctcatcttcttattggttcttctggattatcaaggtatgttg cccgtttgtectctaattccaggatcaacaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgcacgactcctgctca aggcaactctatgtttccctcatgttgctgtacaaaacctacggatggaaattgc acctgtattcccatcccatcgtcctgggctttcgcaaaatacctatgggagtgggcctcagtccgtttctcttg gctcagtttactagtgccatttgttcagtggttcgtagggctttcccccactgtttggct ttcagctatatggatgatgtggtattgggggccaagtctgtacagcatcgtgagtcccatataccgctgttacc aattlicttttgtctctgggtatacatttaa SEQ ID NO : 44 atgttgggaagctcaacgagccaaaaagtcatatacttggtcatgatactgctgattgccccggcatacagcat caggtgcataggagtcagcaatagggactttgtggaaggtatgtcaggtggga cttgggttgatgttgtcttggaacatggaggttgtgtcactgtaatggcacaggacaaaccgactgtcgacata gagctggttacaacaacagtcagcaacatggcggaggtaagatcctactgctat gaggcatcaatatcagacatggetteggacagccgctgcccaacacaaggtgaagcctaccttgacaagcaatc agacactcaatatgtctgcaaaagaacgttagtggacagaggctggggaa atggatgtggactittlggcaaagggagcctggtgacatgcgctaagtttgcatgctccaagaaaatgaccggg aagagcatccagccagagaatctggagtaccggataatgctgtcagttcatgg ctcccagcacagtgggatgatcgttaatgacacaggacatgaaactgatgagaatagagcgaaagttgagataa cgcccaattcaccaagagccgaagccaccctgggggggtttggaagccta ggacttgattgtgaaccgaggacaggccttgacttttcagatttgtattacttgactatgaataacaagcactg gctggttcacaaggagtgetccacgacattccattaccttggcacgctggggcag acaccggaactccacactggaacaacaaagaagcactggtagagttcaaggacgcacatgccaaaaggcaaact gtcgtggttctagggagtcaagaaggagcagttcacacggccettgctg gagctctggaggctgagatggatggtgcaaagggaaggctgtectctggccacttgaaatgtcgcctgaaaatg gataaacttagattgaagggcgtgtcatactccttgtgtactgcagcgttcaca 76 ttcaccaagatcccggctgaaacactgcacgggacagtcacagtggaggtacagtacgcagggacagatggacc ttgcaaggttccagctcagatggcggtggacatgcaaactctgaccccag ttgggaggttgataaccgctaaccccgtaatcactgaaagcactgagaactctaagatgatgctggaacttgat ccaccatttggggactettacattgtcataggagtcggggagaagaagatcacc caccactggcacaggagtggcagcaccattggaaaagcatttgaagccactgtgagaggtgccaagagaatggc agtcttgggagacacagcctgggactttggatcagttggaggcgçtctca actcattgggcaagggcatccatcaaatctttggagcagctttcaaatcattgtttggaggaatgtcctggttc tcacaaattctcattggaacgttgctgatgtggttgggtctgaacgcaaagaatgga tctatttcccttatgtgcttggccttagggggagtgttgatcttcttatccacagccgtctctgctgagaacat cacatcaggattcctaggacccctgctcgtgttacaggcggggtttttcttgttgacaa gaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtggtggacttctctcaattttctagggggatctcccgtgtgt cttggccaaaattcgcagtccccaacctccaatcactcaccaacctcctgtcctcc aatttgtcctggttatcgctggatgtgtctgcggcgttttatcatattcctcttcatcctgctgctatgcctca tcttcttattggttcttctggattatcaaggtatgttgcccgtttgtcctctaattccaggatca acaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgcacgactcctgctcaaggcaactctatgtttccctcatgttg ctgtacaaaacctacggatggaaattgcacctgtattcccatcccatcgtcctgg gctttcgcaaaatacctatgggagtgggcctcagtccgtttctcttggctcagtttactagtgccatttgttca gtggttcgtagggctttcccccactgtttggctttcagctatatggatgatgtggtattg ggggccaagtctgtacagcatcgtgagtccctttataccgctgttaccaattttcttttgtctctgggtataca tttaa SEQ ID NO : 45 atgctgagaataatcaatgctaggaaggagaagaagagacgaggcgcagatacaagtgtcggaattgttggcct cctgctgaccacagctatggcagcggaggtcactagacgtgggagtgcat actatatgtacttggacagaaacgatgctggggaggccatatcttttccaaccacattggggatgaataagtgt tatatacagatcatggatcttggacacacgtgtgatgccaccatgagctatgaatg ccctatgctggatgagggggtggaaccagatgacgtcgattgttggtgcaacacgacgtcaacttgggttgtgt acggaacctgccatcacaaaaaaggtgaagcacggagatctagaagagctg tgacgctcccctcccattccactaggaagctgcaaacgcggtcgcaaacctggttggaatcaagagaatacaca aagcacttgattagagtcgaaaattggatattcaggaaccctggcttcgcgtt agcagcagctgccatcgcttggettttgggaagacaacgagccaaaaagtcatatacttggtcatgatactgct gattgccccggcatacagcatcaggtgcataggagtcagcaatagggactttg tggaaggtatgtcaggtgggacttgggttgatgttgtcttggaacatggaggttgtgtcactgtaatggcacag gacaaaccgactgtcgacatagagctggttacaacaacagtcagcaacatggc ggaggtaagatcctactgctatgaggcatcaatatcagacatggcttcggacagccgctgcccaacacaaggtg aagcctaccttgacaagcaatcagacactcaatatgtctgcaaaagaacgtt agtggacagaggctggggaaatggatgtggactttttggcaaagggagcctggtgacatgcgctaagtttgcat gctccaagaaaatgaccgggaagagcatccagccagagaatctggagtac cggataatgctgtcagttcatggctcccagcacagtgggatgatcgttaatgacacaggacatgaaactgatga gaatagagcgaaagttgagataacgcccaattcaccaagagccgaagccac cctgggggggtttggaagcctaggacttgattgtgaaccgaggacaggccttgacttttcagatttgtattact tgactatgaataacaagcactggctggttcacaaggagtggttccacgacattcca ttaccUggcacgctggggcagacaccggaactccacactggaacaacaaagaagcactggtagagttcaaggac gcacatgccaaaaggcaaactgtcgtggttctagggagtcaagaagga gcagttcacacggcccttgctggagctctggaggctgagatggatggtgcaaagggaaggctgtcctctggcca cttgaaatgtcgcctgaaaatggataaacttagattgaagggcgtgtcatact ccttgtgtactgcagcgttcacattcaccaagatcccggctgaaacactgcacgggacagtcacagtggaggta cagtacgcagggacagatggaccttgcaaggttccagctcagatggcggtg gacatgcaaactctgaccccagttgggaggttgataaccgctaaccccgtaatcactgaaagcactgagaactc taagatgatgctggaacttgatccaccatttggggactcttacattgtcatagga gtcggggagaagaagatcacccaccactggcacaggagtggcagcaccattggaaaagcatttgaagccactgt gagaggtgccaagagaatggcagtcttgggagacacagcctgggacttt ggatcagttggaggcgctctcaactcattgggcaagggcatccatcaaatctttggagcagctttcaaatcatt gtttggaggaatgtcctggttctcacaaattctcattggaacgttgctgatgtggttg ggtctgaacgcaaagaatggatctatttcccttatgtgcttggccttagggggagtgttgatcttcttatccac agccgtctctgctgagaacatcacatcaggattcctaggacccctgctcgtgttaca ggeggggttatcttgttgacaagaatcctcacaataccgcagagtctagactcgtggtggacttctctcaattt tctagggggatctcccgtgtgtcttggccaaaattcgcagtccceaacctccaatc actcaccaacctcctgtcctccaatttgtcctggttatcgctggatgtgtctgcggcgttttatcatattcctc ttcatcctgctgctatgcctcatcttcttattggttcttctggattatcaaggtatgttgcccg tttgtcctctaattccaggatcaacaacaaccagtacgggaccatgcaaaacctgcacgactcctgctcaaggc aactctatgtttccctcatgttgctgtacaaaacctacggatggaaattgcacctg tattcccatcccatcgtcctgggctttcgcaaaatacctatgggagtgggcctcagtccgtttctcttggctca gtttactagtgccatttgttcagtggttcgtagggctttcccccactgtttggctttcag ctatatggatgatgtggtattgggggccaagtctgtacagcatcgtgagtccctttataccgctgttaccaatt ttcttttgtctctgggtatacatttaa SEQ ID NO : 46 atkllgggaagctcaacgagccaaaaagtcatatacttggtcatgatactgctgattgccccggcatacagcat caggtgcataggagtcagcaatagggactttgtggaaggtatgtcaggtggga crtgggttgatgttgtcttggaacatggaggttgtgtcactgtaatggcacaggacaaaccgactgtcgacata gagctggttacaacaacagtcagcaacatggcggaggtaagatcctactgetat gegcatcaatatcagacatggctteggacagccgctgcccaacacaaggtgaagcctaccttgacaagcaatca gacactcaatatgtctgcaaaagaacgttagtggacagaggcstggggaa uroopoepopounouoppoweoppouel000eto2onetwoo22noeee000loTeM2momproplono-dOe2 12opeepedueoo-elrepropopu %TotOnOnoune002ouogleeolop000r02. eloputOoluouoTeoget2i2orepael000r20orOWoOooloireolOoloitouololoonuire oolopoou-ereuoureâ'uoleeoppoloonolulOplfflOuoeau000leOroploutTootootioelou oopruee-eoloTe0212Cutto2ouCloe 1.1.2fei201.30.112otre001.woloneeeonololepol. 212e0r0m2nuoTeueomoup2r22moTetcreowoopA22enoe2proloreolop2o00u22eepe mo-efflpeuoroeenoeuo22TeCeeuoo2102r2e121. moo2eamuoamuu2neoogoup2ee22gore2promoopuolereeeno12 efuluolfuoulppeMmuooropenoze221oTe2Teemoloreapeougepeoirep000uepOoomeeffl2 feunooelopueuo2moC 2122o0ferologooleeeonooe221.eeorMeooueryeeeerouperauMogoOlogoure21. 32000leeepououeoeoleo2rofloueenoo louTeolflo22.e.egeepout:rep2Olutnel000eireenouoo021.olopeloOrg22. Ermife2Te2-e2i.oMflop2.eflofnoop2ogo-eole-eof C2eefutoeeO2gpp22eoeputnoueeeoo2TeaeoOoeaPoee2ueeeogeu2ureoueoruepuouoopue oouoeuoo$o-eoO2uoouu rooneoeorne0eau-eouolepelouo%gormee2Tepanoungemeeolmoepooeoefflooueenenore eloo2-eg00142ffle2loo ouooeefoo2uOuuoouonuuooaaeuee2uOrueoffluTeugaepeeemuOfuououOmmeoeïeffleeou 0000iof2IeoeuoepOpuefo om.fu21.oi.reeâ'eoouoowoegtMooeTetueueool. o2Teorrâeeloo21-goeepeeMugeo2ffinoei.OTMpuuMi.o2ugeoee-e eoueeeueol.oelgweopuoeuoieeo&uou2uoom. 00%T2eueououeooepf000u223uo2poeeomtYeomo2uOmopupoeueee2 021.2ouroOroegoutoreotu22132-eupoeoepeoureoenouo201ruelouol. 2elefewoue21131211212242021pe2e5uoel.-eeue2f1 1. 11ogMeireo-eperegeoe2roluo2noureoomour2lop-eleimenomrpoeceeruoo2eaueolo2up 022iipoOpofoitoo2puo2uar eoonofl000tpegoum. t22nuueeoegOuuu2113ueeeeouomueeeuowu2OeOpoeeuo2oeo2oegeo2leue%puoouu000p00 0pot21 Oi.o2uOreepeu2Oo-eogeeegeeuruouowoo2iootmoueel. e2no-euoeoeououeoee_Taoeoeeuoore221_M2CTeO21eTupoo 1..et512102-e2Teoptoop21212o. goeoe2nole2Teolugeoriumeermrap220fnuotooreomllopitooMpre2oegagoenoremplor Teofee22feoegpuoegeo2ue2Teeuouoou2pfpopoeugeOoeeueoueu32oOWoeeue2reu22ru2f moTgeoweeeu2pOTe Li,: ON QI ôqs reneouluelopemplinreopueloomem000eeif oluogorepereo322Muueeela01-empfromo22nelou00000moMueoleeememeop2eglouni`gu olofOnopmfooepoloo02e . 20021-eporireenomofflpoeolg000mooneepouogetn0e2moantuoreleepol000nemopeuo2 2-epop2loopeonaloorgue30 momMoreepprotreounomemoneelopoepe000lemetmomelouolegepotiopopel-BIAlepowon oloomeoTemeoopel 1..a2i.o2o1. -elepolffieveoolooelooloomoogolouoTeupopotT0000eueoneunoofneeepoolopeMe1o1 11leeolopuor22e2eopeeloi Orfro2oormouoloowegmeenoil111020ogeoreeolopoope&loope2uolgotoluoreamoneoCl .t000.e0MloC2r2aooplue3 li%loTeouoppoueeeooi.o2pooteeeeoreuoauoop22ei.o2pouoTgepeMuoegge000eâ'uoi. opuueootoouooOprooieeOegom. CfTeeeeeo2ouCpe21e1,gTe2pu2oue?21Teopuutweoi. olepoewe22em2geoTeuuoupfuo2elnoTereopooIeoMuuoMp-eopu uoplaoOfu00u2uoeu.pu.00eo-eo-ef.e22noeeore2euuoo2ee-e2eiouoo0-eem. eoOuegu2uuootoâ'eoOeef.eouoOi.ouoogo ootoeteree20oee20. epoenuornolounwomoolenoraloielareloloreapeo2utelouoiree0000rmo2oà. eueOlea24 2roologflopenoluorOeo2?leeoloffepoletmenocaerouracelfuote2r0egogoenouMouol ououtelefoopeutooron uomeero2pueenoomemoleo0eneueruoumMeTueloapeTeranomoelopopto2%, eenecoele20120.e2peeâ'ploSe2 i.o2u0002o'eouon2,eoffl%,eueoee0Oui.ol.eeoept'reo2Ouugeoowouo2o. eetmoeeeepuo2ueuuuoeeouelououooloueeooupe fuoO2ffloouoOnoo-eneoouuoCouooeOeefuuouolepouo2eeouewemoenouuemCeouuouOuoo fOuoeeoouelfgauo-ee moorefileeloomoaufoeCemounremoaorupMeneoMmtealeiouuemoueemoeleueolemfffeeo uemollo 1:poi.e. uoelawele0'ooreatoluaeg0000luee2ruom2Tetnve2rgoop212euenio2o2123C1221. oe-eMereennioe2eIneTe LL puTeoeeoMeepecuotreuppoOpelteenouoo22iolooelaaP002utpo21. 221220eu21322u2lopOuelen000monolego uffeautoeueâ'uioe2eoepuuuoeeetoo2luouoou22eeoeeeepueueueto-euote2touo-eooT oueoo-eoufuo2Oo2ouoenoouu uoouuoeouooleeMtmuou00To22puoOreormCTepenouuemeeompepoo2fuoeuOooee21, tepoa-epo2eeOnefMOpo ouoorecoMtreonon-em000rmegOleu ceeeeire2r2Telouee2leou0Oroupeirueolgeorar000lo2leoleeoeplumeo oue-efloieu2.20. e0000Teee0gC0oorOlgeuerupolowo011eeelepOluoeepo2ufurgoOlunoe21.01. eleguM21300eroreee leoreetueopelemeologoecoproueotflporpereleguouorg000lo2oegoeono2Oluoecompu oluo2f.amolom.opergeu2f 35'21uornoOmecoreotTomeedultogOolflotOooureoreeogo2weepuoeeleffammenoeleiC e2nor220eropîTeete01 111oe22-emuo0-coeaffewoeroluoâ'uotmoe0000telolor1eOlgoenoupluoentegoe-e2ou toloOrC2flmo0Oneolcooflo2uager pfoOone2pooueâ'uonementYetP2oeemeOnaeo2uteeououpeeuuoirefuO2400uegooeooure op2t»gOweoouu000i.0000pou21 1o.e0reeloi:e0r02oupOree%ruemeoroluooloot,e0Ozgel. 2420notreoepeouorgo01224.teleor2Teeoorai2M0eit21.321:el000 212u2Ielo-e0Teoproeleeemouou2nolemoleeouTeTeleeueiremOMurouootmo011 peTeoefflfflloleouremeporelnelou ItoeeM12oeui.onoi.22r2oào021:eloOtouooei.ApolooOnOliteoeeruoulego232o. e2rOuCteere2upOlreolegipeeplu 617: ON ai ais umeouweelopenuommoomepoogem000eeeopogoueloemooMOneeele2Teplogeonp2Onelo roopoomo220eoleenemeoAeepeuemofOnopeemegolooMeeepoulrerueouppoeolu000moong epouoneed TefforpotpeemeleeTeopooneTemoruoOfteop2popeouopounuomog00&. euoageoueouroeOroonemolool2neopoOlepeg uoTeuamoneumpuoluolooOmoOlepoltonoloDuewolculeoeepeeelo2olun22looemegooloo l,tooloouroouoloromeooloorr000 oeuoonutpuooâ'fnoeee000mu222eepnumoppnoueeeopeepeeuo2oogierouopomeuuoeeuou neOouounfeop2po ooe0OupogeOfuoTeo-emeoueumoueoelfpomOMpefeofooi.oweoeoppouoppo2u:ewu2ooi. opoouueeeote0-eoeuoopOep Oloonoluelol.. Moeegoomeueloloutmoouoonoolouoopreerolopleooronooluuonoieleea000. unooOnofeTen000lgepi. ei.reeueo2ogepeen20121: e2p2leouefgeolonetnoroplepoeireeeleueolutuouloo2g2noirgeoreooleoupoOfnuolo r tolop2o22110uolemouffllopOrouot%22lloegoOl.reaegoolet2r0121. oupoOrempoOttcree22nuono2ro21.0eâ'uoroOloràoto cotoTateue2u200oeaUgeoentognoloeMtneooropenoue22pOeTeOuelopueepuerrepeowei 20000rmeoo-eueleuMn fuo. 000elopueualuou22eo2Tegol000leeeonooreeoe02uo0ouegoueeflOrogoerou0otoflouo reelo2oomeerootou uogoeooloreenooloulgoeeoMeeneulloureTe22Terrel000eTeeefuoepoOlolool2122egu eeleOleeloOffl2Toloffl i.o01.100022ououoeeeg22.eeruoeafq.ol. eeoeTouguoeeet7eoamogoou00uuoeeOtepuo2uuuruotYeoue22puouoopuu2&ogou 'co2i.00-eo201. 13orugoon-goeouooleeuffeeouolepouoOruogreaTepano-eneemegolupenooeou22gfoor eepenoe0 upout20102222epoomeeCoearunuopugooeormeeeeee2o2euirealtOperemouegoroufweeo l-e2TeMeemeg000lo Ieoeuolf1oltneoo'eedl.oTep2'e2uoo'SeooTuouOue220ozeOi.rerareooi.aTeolleem. eei:eo-aeOpoe2Ouutof2iii1lo-e221.teO21:e gu.2floOffluo. aegleoretutreopeTeigeoloucegoluteeroeuoomoofreeueouour000leoo2uo-eouofleoe -eolmecoiretf TepOlomoolege102e2o2pouremetorroumulepeeme2oepeooutroueoroOireepuoelOne. Mporteno121.epfuMp.3 u02e1?peTeeapee111oC22. eireoualfeOuiro2euopeuouit00000lieloiouleTeol2011owleoegneuuooWoreolo2reff leTe st : ON ai ?ms ru111eouiteeppenuommoomeloOoomm000ee2122123ouel000e 2f1_Tueli:u21.'atel.m.oOgoulen.ei.o-e00000lno22'2ueol. eeeoemuoeeepuneeopfti.opueooeeopo220i2u222moomtutpoolu oMpo12oTe000moongepuo2pueeefoupotPtYeouelAnfeopoouemopeuofugoi31. 00pCogo2i.00ueueDwooefoueuooeeoue cueoleOuomemolooeueopoielgeOgrolunffipuolenenonowoloomo21. 02popoullooneTeoluneo2Oolol.21.(9elo2oTetelooein 8L Moone Wolage Melelo 1.°I.oe°C rouooluno un:Ce'. 0-0000 Suuoalle1,9 Iren000mmolnewe tg : ON QI ôqs Ou-eueone loe2e2 l2lela0u on'alino loirenemo loin looi inra-e20i enenee unnaue ellinee romonea rao0f11 'menue'. ao00u n. roia2111 orMloag omee021 loeeoein earaoal eeeelo eoeneful nerare21 12°Maea 21.feeoro 01.ouporoo ouneren ..aeO°10 reninoelieonunou 2Mulgoo ronenot relaie'. eralnone Ou lorarr empirel 0000trelo0 oormee 2022 duo 000elnou reaTeor 12a0ler °larme 2raanom 1..a.uo.e22 ro?oul.Ouo reeee orolfeoef ouelouou gele2000 lenoorn inuolea ealoree noolouleo 1210°Mun 2peeme rale2inue eloo2o121. reefuouoo 21.olo°12l afeeffen raeOle0 lerflou 21.°1°5e2 loOlpoe0 °ramera 0e2raneo 1.2e0-eloi eflooep rue°20-erag oaieoreo eOnenee 2gepea uaratorao re2peogo opeefoor oaeoe21. Cou°204° m'Ironie oemone flou nuou niel.001. °ramone'. ramoei. Ionien letonuo enooeto effloore 12ganou 20moate ll.efflO2 poo.eooSe eoaereo monemoo orniael ennaoffl rieeele lorreieou erceoein nufnem fflerou°0 umnoeie oCeoelo 'pri:Moo ueeloIe eauoaro neofflue 2ooeleur erron°01 ealeem. Came'. 1.oe.e20â uneofOnn loe2ele 1:euri. e0eroe eeeore ereeepe Ieweopeo eennee mellooul oareee eorOUC000 laoCeoe ollo221e° euneirao lia 2e1e1 alomone %,neefo 2012ornee oeemeour oulelofe .eieonfol2loeooraro e0-eme2ineeproe elenel.rore2nol. leinle llo.a2f1. 02-eoeTee Ona210111 au 22.eireo Onoenel. eaefune auouire moellu '. alowain oenonie ienfranne oaamen ara2241 leOlian.uoalaua eaeleCo no021.00ce e2gollein egreueo eamell.mauenou onieeare nee2e0 loonnean Correa iereelo toontoon 0003003e eleene upleeeo eareee tumorale 002pme0 oneele 211.0u20e0 to.c0rgoi. 211.fliefo eoeieeo ore eeo ffll.roolo 12100ewe omooeie 00.goeluol eouououo onow2222 megomel raerum elemn. umour00111.10me00 2..ogmle leograto eOlioult einiorita euw22420- ri.oroer 20anoeie leemooe lampa 1121.1re al eneoul ena°22e oeenern .e0e.e0.21. amenerl reelere oale2101 eneenen euerem rTerefiel. Caeurre u0212rol 120021em renenoe 21.onoinoo unoirea0 ouopeel Twoemo liaolio 1021:Mrol u000Mieo e21.o21.01 loeoego elefflre 21.1COMI. Ipooael. 1.0000.ue e0320tPUU 1.eleire01. ITE2000u e2.20 one na-murera 00'REEtel2 oneM000 s/çgdellIiwAtçA h A31_ ses4me!rarairjOdu.opm onallipoiçaisaimibseppmsdonnusllea3plimollçAAmenuomopAppdan2opiuldmiçsugra nepuubpçoImeincljsmarpu.ipiXuliçiçusRiu OS : ON QI bas uu mumeeflopelmouneuomeleoomum000eeeoluegoueloeurooM02gueeei202muleuomoffuelo u00000mo2Ouemel uoemuoolfulouneuolonoloneooeuoloo02-eMiulopuleuueo2onlo22flooeolu000lu000n ueloorepuuefeouloorueuouelo2n 1.uol000teluToloucoulloOloopeoueloougeuo21.upootegoot. uouumeoluooneulopoegeooeufiefuumulelol.plenunoi. meoloo2mololooluopoloonultolepieo2oOpeeieleoireirelooellmuoopoelooloouroou olouompolooeuocooeueollueemellm0 ee000loTeffl2â'ulonpuroloppoeleeolouOuperOuoOloulumuoloolueOuroelenomie023 fuouleeolop000u0Ouloolleuoluouol. uoeefu2Iuoueou2el000eMpueoopluuoeomuouoppo2geiuuOooiofpoouemfuouueoieuoope Oppouomfpeoeu 2e0ooleâ,eolopeetooroonoopeooneeee0101010eoemeoolguoiloleieeaomeno3021. 10emp000mepleeiregemooeepeo 21. efeepoleouegeolonutmoeoplepoemeoeneueowegomoogofflomolgueolgooleomemmurolo rnolopoee2legow22 woeoâ,1002-eomee221.1.0egoeleeffeoeg000eweepeoeuemeoa, ereueomeeoeueeouo2loupog000eoleeetpuemoe eeemeneounopemmeomooTanoreloeieuelopeeepeo%Tepeoiree0000em000reieleemlee00 00eiopereolgoe 1.2foolee01. 02rooleoue02403e2ierouo2ealeeeoueouooeeoeoeeoemoeoloroure21002000luoreocuo nuorole02.eoloreenoo 6L uoeegeo2euee2p2ouewoe2eedeegOuopeeom.eeoeuugpOpffioeOoâ'oo22i: e000e2pewOeemeeo22ueoo2oe22gnp nuo2o2mefioeielerorolouegao2gl000002loW2ourOeegueoropOleiAlo2Meeoreolu0000 eolffloe2121.poorui.or20 i.00e21. roeuTeopunoretrateeeeoOrgea2fralopplooloOTem0220o2nouloupo2OuerOeeo01011. opeoroOM00002proou ouOlopOlo2poiruonoomporeepuootooOleleoUe2om.ruo221. eloomonuf2puoTeopleelooeol0000loleofor ueompeeolooOpoelo21301. uourae000proeueelo2econoTeomolgeloleo2uppegoeuguopuo2230up2lofflOpluolouel ee 2feOproreirceeonoomoOlMennguo2naguip22pou21. 2eTegomegMloop22eloueleeee2weoluoto2rumoluoierueor ooeireeteeepe2tpenoewolo2i.one2noeaâb000lonouoleitogoeloueoiruo2pee2Teuol, 92-euenuoueeeregooter ea2uopo2fruee2weeTeelele2e-eeelo22ooleoepe000painuoto2MueloOleiteffamee22g e20gueo21,oropreolee2 pi.oleooe2u2uuoteeeTeoutmOWOeouooeeepeo2u000mu2Oeueoueeeuo2eee2eeouo2O1: eoofffuut2Teru000eouioMeg eooelreouolroouploroo221.30umpl. 2repoo-emepeeeefraulteitfrou2epuouotopoenuoopel2Tuourreee2opOlolg000 00''e-eel.o2u22i.uouoaTuu2-eCt21.ge-e2ue2i.oup2OuToeeuouo.eeloeuef2tpei. eeaeu2Onuu2oeuooIefepîeeuuoneuuOug OetuegeolooeegpneoemM?oeOOTeae'Oe2epomo2uoteOweeOuTeoeReopu000ttTOOuepeouo eeeeoeueuo-euw unerreoueeepeonoroOoTereM224o0re2peouoopoOleameepofe000lieepouooeuMeTe0000 tteueuelopf221.01.e oeou'flotpolee2ween0Oloomeoogroi. 32eM2reeegolee2elgoluoreteireOutolelopopief2oloweetreMpofferee uoeueeofuo02nereop0000pepolgooecemeuouMal00%T2u0oCotvempeoel. 22euoreaTefeoufgfreOuguolonoe2e olo01200212Talo2ppeoomooluponomfeeee2gelloo2â'uo21. 21gp000m-epeOpeuerouageOpep_00121eloOleoreueologeue ouopielooiEe%Teop.reomeeofeO2p_mueeoieooTeoO2eeo. Teoptmopp2o%00eeow2moeMloo5uououfeO2ueue Oluerfutoofeeeeloupo2eameourreOugoouore212gegorporoomoormeeetee0022oee2eir oeprognolou2MuTeouo oeuottffpOmfeeuppuee. o-eaueu2ptowee0000ugpoouuen22gMee0000epTorueeIeoeOe2o0f-eoeuooe2eeop.00 ffecoe0roOmegouee012rouoegoe0oteloroueele2oopeugootoneotonfofueomeepoop-em eeoMtufneenougue 2werepooeitTelppoo01.31.00l2p2fut022tregoe2TeeleeloploW2loOn000fouoeoleuo fflftratuolormploieeoelorutootrup000leoueoeogroleageloregeourroueorepeouco lour0000mecofflopfouponooul woourouoommeee2guouoeflepeoopumpmeepenoulluemeeolinoenoofuoeepoteegalpaomm fuempo oupooucoofautomonue00020megoeftpoomupeeepereme2romewelemewououee000102opol euoeloowelefo oul,su2i.oweo:auoo2uoowouoremoouomuteuuooleiEofueem. o2ooTeoeepeumureo22TnnouooToTawuempg2uau. looreture0210emugoiouorogoepo%menoomoeuroletnorour000lapoomuoompoomeouolup uoltoouorelepulooluotpeaoo 2fleouuouoeeoutotpounoolaeewoeoepeooutpoe2uoue2weeoouoeeeouemoueo2n. oemee22noeo2euoemeoveoe upuoemreo%oeuemtooeuoeo2uoupof00000geop2pueeoeonogmeoeuuuteoowotpoeeefuuof fu000Teooeeootogl loofon000loopueonmeonetwooloemenou02rueononwearuomelepoutpooe0000rue321. 0zeoouloupour000p000l000rfe popouufppemoueEeegetttporoTeooi.00ueooueele2uoreol., %eououE3eeneoeoeeeoogE2emee2T3mpoo memegoempooleelow0E0g2nolefeoleconwpoeum. remomnemootpoolinomp0022um2lewoorueueolpuemppem 015E201,î3.22.epe012-mee022Teepouooelofi.001. 002112nugeoelouloree0202000egouereeece2102weoTerweou21.02woo 1.0201.01. eurareoleurceguipuiree2mogoreuurgomerole2oeumpowoloeoloropopaeoepoounrefer nnoomoutpoono looTaEoTe00002owoe22i.ei.ououeoouoo2i.eoegeuoofmu. po3ooee12ooeueafooEptmepmuoeuefooueEeooTeueue- erge000tmugameopleeoeourememunefuotTowenoteouloaTe202telleamerocepeeopelof elounfle zs ON cri ôqs 08 ueofgoeTelfoouot000eltoolurffuomeenpee21. 01enl000rmolflooloOroeleounmeloploolfeuoeurn0m0000 eAOluloOrumooune2wou2.'Sclum000uporeeoemoleeouee0ooto2.2210. uo2oow02nuautoDoutemoierelgour000lerelo Oologul2211oMo0o.eo221o02231oluelle2reelelre. e2eu00%22upo220orpoo0022113133132too0eouoouoDeeerenuultoor oruo2ruueofe1010e10relerOlgotoulolouto2000plouooeauoefloue2222geo0uo2peeuf Ol000m221ufluloneroo'co up0002e11212rummempo2C%ooeureet,e2no2u. e22fflemoop10oeemp2oeouo2uCee2egelooeeloluolupeeegluou0121 10l.l.o.roufl.t2oo.u2loo2lupoilloeo.a0e012.20gulloeoolOulto.e. ceeplo2eerofen212o0orrOueltolffl00022-eueutoroulu O-eru010-erfueoleuguo2oopoogoeoo2o-eloulea0p2feeroelepolemoeeee2m0000uAloo ulu220o.ef21.0110flealofg ruo0ere000eelowooe20ouuo2leoueuu01ooAep0000eue. e2roelf2rOoouoluo0uouloologlolegOOpoo oeleuooteno2000luue2u0C22pootOeuenot, C212MecaeuE3122noelo2ouueruogueeououlomplonofflo204aue ue000.eilintorueepuonogootomoloolouelorecuougOoolop2%, CO212moroonoee0000uoroepooM21o0fg002012MOloo2oo efo2optm0002u3oloi2oeueuomolouloegoe2eurrue2u0210ru0000penuuorOltuoupenuuO lorOefeülruffeeepoou etepolto221ano00ouCeuer000OpOlfo23p2uouoâ`fuAl0000leuouelroulouo2ofeololul uoluoo2feeluel000el00002oue 11euouolomou22-eleTtelolo2000lOCOl10-e021roomonuo0OIC2ruEouelenfer221ouro2 oroofeo0pullooloulougoeeorm opouomOetoOlumuopeoAu0oopu11uomottoenooloOTelowooMneuoloAmo2o2poenroCOlueo p11e021gooeco000e2eerf uuMluelowooa,mootOeauruouu2eu011. 001e2010eelmoo0oounepoOlopoeueelgemoluopolegouoormeOuo0ooloTeu trounueno3ffeOloogpoleeep2gepoleelenuoloolemoOneemoroofflungeololo22emolo2 poeu ooâ'220u010eeluC2moMIg2u2uTeotrouu02elenolo11111o1ueep2o10egouuffl10Olee21 111oO1u11eooeeel000rOa2oo01 rerooefoOD200goulloo2uo2213erfuooltoleeloolooguog2geooue-eoon. e2Cruou2luouoe2uoolouorapootef l'efu22iinoo2-e2e. gureeelo2ooOmreolTeoll00002womOuolepeeu000reTe22e0epoecrolo12-e2urger%22ou ou2 toor22e12Muo2ooeeeoeuruluoo-eougoguloemoOlemoeleuCuleuououloomue0oalopoleu oluloo2leOpeloono lee0euuraluoloreOeulooeuu22tYnof.e22ourpaueouSe2g0e2moeu32. eerueor2ooelootOoTelop2opouluoloo21Cruoo pouweleeoenoolaluetreo0uenoOpuotowooeueoepeero2o0122r0pelolgeeleeOlooteeou g000luegeoemo2oM fOuâ'WrooeiperDoOluotonoeloo2m000-e221o0logeoec2. Ceo0w2potme2oouueloo2lau22goopeulgolfi_Oooelo2ruemoreoo0 o200TaegommelouroCeoemoueergoluourreouureu0oeCuot2-amperrero2goloomuoloure e221o2ureoepeno0 .eo0leemeourO2Ceouuoon,g111O111frouumalon'eleo.ae214. e2up2uolerOpoWeer000erC2eueoogoeTelmoo uomrooprO0oomrepeemouromoo2oul000emo11owooto2232ffloMeen222reogrou1toule2e tuoroulueruopooeuo gonouo3302eTernumelowelmonu0000earopuoeuoulaupeouopouonooroomoopulpeoeowee 2goreploupoomemolfuo0 rourorOluTeleoeuoono2fferp0002u-ef2wealop2o121122%oomoolAgnolaeloueoopermu ngruluo0oolulgee2ponole ar2Oroowee2OloWtooluon0egnoeputloup3urOue2relow2onoo2ufo 11o0eaeloopeeuuegMeegO2ur000uowoo2euereeeMmunutoel2oetTe2iumoregelfeu220ee tveoegiooluroolo l'afeonouef2rou0oorneleoOleo2eneorM2eureoeeememe000flopu2toop0re22rOoaeegf 000000feoolioloOuo 2efu0o0uoto2Oor22loo0oOleuTo2reflgooel2loupoeepTaroueoeleEMOlormooepou2r2e 0ouerOlofeoo1eff uurroupeopo2212mouorompeeeruo2TeeeMeaougoleSelopeueopeluuearoueet2OpOuoume eM2à rum ee000lo2loaele2~lelolo2e12COeeeee 2rÉolorpolufeeam000000e3u2e%Ofepoopueeedelemoleeeol0000legoueelotoerofenue epouol 18 uRe02eueeglou22fflueuooloTeloroleelorepoO0f2loiugoll000ua 0oou0oufo20122eautrufflmereo0u2no2o2og000nurrueoerOiouou00erol00002rflooOl oOluopOrateoro00ig000reeoe toeulupofugoortuf021aueu02u00000mei2looueelAtruMpoum000lfulofloomeleitnnol umouoOrreiolfu22loououpl 22-geOEC122113.elo2oleue000rooppouipeOlgoueureauCee. eleow22no0a120Teoumetorourmuroedep221ootomeeop0 uogoO2um0101o1ee212110euurrureMmul000lyeoerouelurufouleg0000etuouOreTemooC 0gee2Cuu2212ear0ue 1021214ofluo-e5eal0uoor2TeemauMtneluoomoepouloueu2001oEupolepeeeoaelowoeup ooOlgroo2epeoopoue r2uouoo111ewooloue2121eutooOmpoweegoOrponepee0Oooluoele2220002goolopeo2000 MpoOneloutOluOtegoouo0Ooo poon001014rooeuffloe2ruolopooleueoutonoroot000loun2ooeueruoueou20w0Torrolo pourE221.fflueotoroeue2retu ruf0.21gelrapolegopoo21-eouom2freenrcoo2tYal2e301. TeOpMeeoeuo2lueoreuolo2%er2OorueeroOlepreoor 1.,t,ge.e0uoe.e0o00213121. 1oenuaerOulooegeOalafflplueouroloruoiOeulootreopumeororunoleorpoupeeeroeo 2u20Murrooeuun2u2o111enuoeOpeeourruMuggrep2rooempoenueeetYmouenooriemouerg olguluoo2ntoeum222roro fflteag2euroorgoouoleep1auemufaloie1112%euomo2oom0uMploOlouoCe. eaTeeleuu20e2roo.pluo0oegOleCreu looeIgeopeurroulleMpreleeegeoloreee.e02221eproTe2eoue21. 1onelpoo2reolet2-elonTeOulo22.21o2121 u1eelowo02o200oMeg00rre22111t7e2022gu0uruOurreenenuMmOlt0gu0ueel21eameeee' ffle100u0no2rOeuEr22ut0 Ceti.olooleueooleoneelorelOroOloeue22eeurutee.ealptieeofMul.Teo. eaeoulfoe2reoueoluoeCuCureoot eloeaou000ut7gououuuoemoeuuuOeneloouopeOwaeTeneuoeopret, euu00000euooOlnOmouoeegtnua2uuopeeu Z8 3052779 83 L'invention sera mieux illustrée par les exemples et les Figures suivantes. Les exemples ci-après visent à éclaircir l'objet de l'invention et illustrer des modes de réalisation avantageux, mais en aucun cas vise à restreindre la portée de l'invention. 5 Légendes des Figures : La Figure 1 schématise la protéine S sauvage du virus HBV qui comprend notamment quatre domaines transmembranaires, représentés par des rectangles verticaux noirs, et dont les extrémités N- et C-terminales sont orientées vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Dans le cas de l'isolat HBVadw, cette protéine d'environ 25 kD comporte 226 résidus 10 d'acides aminés. La Figure 2A schématise la protéine M sauvage du virus HBV qui comprend notamment quatre domaines transmembranaires, représentés par des rectangles verticaux noirs, et dont les extrémités N- et C-terminales sont orientées vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Dans le cas de l'isolat HBVadw, cette protéine d'environ 33 kD 15 comporte 281 résidus d'acides aminés. Cette Figure 2A présente une première topologie transmembranaire de la protéine M. La Figure 2B schématise la protéine M du virus HBV qui comprend trois domaines transmembranaires, représentés par des rectangles verticaux noirs, et dont l'extrémité C-terminale est orientée vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). A la différence de la 20 Figure 2A, l'extrémité N-terminale est orientée vers le cytosol, et en conséquence le premier domaine transmembranaire situé du côté N-terminal est représenté par un rectangle horizontal noir. Cette Figure 2B présente une deuxième topologie transmembranaire de la protéine M. La Figure 3 schématise la protéine d'enveloppe E sauvage du virus Zika qui comprend notamment deux domaines transmembranaires, représentés par des rectangles verticaux gris 25 foncé, dont l'extrémité N-terminale est dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) mais est orientée vers le cytosol, et dont l'extrémité C-terminale est orientée vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Cette protéine d'environ 54 kD comporte 504 résidus d'acides aminés. La Figure 4 schématise la protéine prM sauvage du virus Zika qui comprend 30 notamment deux domaines transmembranaires, représentés par des rectangles verticaux gris, dont l'extrémité N-terminale est dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) mais est orientée vers le cytosol, et dont l'extrémité C-terminale est orientée vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Cette protéine d'environ 18 kD comporte 164 résidus 3052779 84 d'acides aminés. Le site de clivage protéolytique, permettant de cliver la partie pr et la partie M de la protéine prM, est également indiqué. La Figure 5 schématise là configuration de certaines protéines du virus Zika, et notamment la configuration de la protéine capside (C), de la protéine prM (pr et M) et de la 5 protéine d'enveloppe E (E) par rapport à la membrane. La protéine capside (C) comprend du côté C-terminal un domaine transmembranaire, représenté par un rectangle vertical gris clair, et a son extrémité N-terminale orientée vers le cytosol. - Les protéines E et prM sont telles que décrites aux légendes des Figures 3 et 4. 10 La Figure 6. schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir les peptides de fusion prM + E, c'est-à-dire un peptide de fusion comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM de Zika. La position des domaines transmembranaires de la protéine C, de la protéine prM et de la protéine d'enveloppe E est représentée par de courtes flèches en gris foncé. 15 La Figure 7 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « prM + E délétée + S délétée », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine S délétée d'un domaine transmembranaire, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 35 ou SEQ ID NO : 18 ou SEQ ID NO : 20 43. La position des domaines transmembranaires de la protéine prM et de la protéine d'enveloppe E est représentée par de courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris foncé portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. 25 La Figure 8 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « prM + E délétée + S délétée », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine S délétée d'un domaine transmembranaire, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 35 ou SEQ ID NO : 18 ou SEQ ID NO : 43. 30 La Figure 9 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « prM + E + S », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E et la protéine S, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 10 ou SEQ ID NO : 37 ou SEQ ID NO : 20 ou SEQ ID NO : 45. La position des domaines transmembranaires de la protéine prM et de la protéine d'enveloppe E est 3052779 ss représentée par de courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. 5 La Figure 10 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « prM + E + S », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E et la protéine S, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 10 ou SEQ ID NO : 37 ou SEQ ID NO : 20 ou SEQ ID NO : 45. La Figure 11 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la 10 protéine dé fusion « prM + E + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E et la protéine M, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 14 ou SEQ ID NO : 41 ou SEQ ID NO : 24 ou SEQ ID NO : 49. La position des domaines transmembranaires de la protéine prM et de la protéine d'enveloppe E est représentée par de courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position 15 de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. La Figure 12 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « prM + E + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E et la 20 protéine M, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 14 ou SEQ ID NO : 41 ou SEQ ID NO : 24 ou SEQ ID NO : 49. La Figure 13 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « prM + E délétée + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine M, et 25 notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 12 ou SEQ ID NO : 39 ou SEQ ID NO : 22 ou SEQ ID NO : 47. La position des domaines transmembranaires de la protéine prM et de la protéine d'enveloppe E est représentée par de courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de 30 transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. La Figure 14 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « prM + E délétée + M » c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine prM, la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine M, et notamment la protéine de fusion 3052779 86 représentée par la SEQ ID NO : 12 ou SEQ ID NO : 39 ou SEQ ID NO : 22 ou SEQ ID NO : 47. La Figure 15 schématise la cartographie du gène-de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « E délétée + S délétée », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la 5 protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine S délétée d'un domaine transmembranaire, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 34 ou SEQ ID NO : 17 ou SEQ ID NO : 42. La position du domaine transmembranaire de la protéine d'enveloppe E est représentée par une courte flèche (qui porte le numéro 3 et esten gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée 10 par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. La Figure 16 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « E délétée + S délétée », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine S délétée d'un domaine transmembranaire, et 15 notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 34 ou SEQ ID NO : 17 ou SEQ ID NO : 42. La Figure 17 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « E + S », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E et la protéine S, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 9 ou SEQ ID 20 NO: 36 ou SEQ ID NO: 19 ou SEQ ID NO : 44. La position des deux domaines transmembranaires de la protéine d'enveloppe E est représentée par des courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. 25 La Figure 18 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « E +S », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E et la protéine S, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 9 ou SEQ ID NO : 36 ou SEQ ID NO : 19 ou SEQ ID NO : 44. La Figure 19 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la 30 protéine de fusion «E +M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E et la protéine M, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO-: 13 ou SEQ ID NO : 40 ou SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 48. La position des deux domaines transmembranaires de la protéine d'enveloppe E est représentée par des courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est 3052779 87 représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le numéro 2. La Figure 20 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « E + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E et la protéine M, et 5 notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 13 ou SEQ ID NO : 40 ou SEQ ID NO : 23 ou SEQ ID NO : 48. La Figure 21 schématise la cartographie du gène de synthèse permettant d'obtenir la protéine de fusion « E délétée + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine M, et notamment la protéine de 10 fusion représentée par la SEQ ID NO : 11 ou SEQ ID NO : 38 ou SEQ ID NO : 21 ou SEQ ID NO : 46. La position des deux domaines transmembranaires de la protéine d'enveloppe E est représentée par des courtes flèches (qui portent le numéro 3 et sont en gris foncé). La position de la séquence initiatrice est représentée par un rectangle gris portant le numéro 1 et la position du peptide d'initiation de transfert est représentée par une flèche blanche portant le 15 numéro 2. La Figure 22 schématise la topologie transmembranaire de la protéine de fusion « E délétée + M », c'est-à-dire la protéine de fusion comprenant la protéine E délétée d'un domaine transmembranaire et la protéine M, et notamment la protéine de fusion représentée par la SEQ ID NO : 11 ou SEQ ID NO : 38 ou SEQ ID NO : 21 ou SEQ ID NO : 46. 20 Exemples : Exemple 1 : Production stable de la protéine d'enveloppe sauvage S de HBV S sauvage et de la protéine HBV-Zika chimérique dans des clones de la lignée cellulaire CHO 25 Des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) sont transduites de manière stable en utilisant une stratégie basée sur le vecteur d'expression lentiviral pHR' (décrit par Dull et al., A third-generation lentivirus vector with a conditional packaging system, 1998, Journal of Virology, vol 72, pp 8463-8471). La stratégie basée sur le vecteur d'expression lentiviral 30 pHR' a été décrite dans l'article Patient et al., Chimeric Hepatitis B and C viruses envelope proteins can form subviral particles : implications for the design of new vaccine strategies, 2009, New Biotechnology, vol 25, n°4, pp 226-234. La séquence d'ADN des protéines d'enveloppe HBV-Zika chimériques est transférée dans le site de restriction BamHl et/ou Xhol du plasmide pHR'e (construit à partir du 3052779 88 plasmide pHR', et codant la GFP comme marqueur de criblage) pour générer les plasmides pHR'e-HBV-Zika. Les lentivirus sont produits dans des cellules HEK-293T (cellules rénales embryonnaires humaines), maintenues dans du milieu Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM). 5 Vingt-quatre heures avant la transfection, 3x106 cellules sont utilisées pour ensemencer une boîte de culture de 75 cm2 (Falcon®). Les cellules sont transfectées avec un mélange équimolaire (1 pmol de chaque) de plasmide pHR'gfP-HBV-Zika, de plasmide pHCMVG (référencé à l'ATCC sous la référence pHCMV-G (ATCC® 75497TM)) codant la VSV-G (glycoprotéine d'enveloppe du virus de la stomatite vésiculaire) et la construction 10 d'encapsidation p8.74), par la méthode au phosphate de calcium. Le jour suivant, la solution de transfection est éliminée et remplaçée par du milieu complet frais. Après 24 et 48 heures de culture, le surnageant est collecté, filtré à travers un filtre à faible liaison protéique avec des pores de 0,45 µm (Sartorius) et concentré par centrifugation 15 sur un coussin de saccharose de 20 % à 4°C pendant 90 minutes à 100 000 X g. Le culot est resuspendu dans 500uL de PBS et stocké à -80°C jusqu'à utilisation. Le titre d'unité de transduction (UT) est déterminé en quantifiant la protéine p24 (Innotestg? HIV Antigen mAb Kit, Innogenetics). 20 Le clone CHO-S (produisant de manière stable la protéine HBV S, décrit précédemment dans l'article Patient et al., Chimeric Hepatitis B and C viruses envelope proteins can form subviral particles : implications for the design of new vaccine strategies, 2009, New Biotechnology, vol 25, n°4, pp 226-234), cultivé dans du milieu DMEM-F12 (commercialisé par Fisher Scientific) est transduit avec les lentivecteurs recombinants HR'gfr- 25 HBV-Zika. Un jour avant la transduction, 105 cellules CHO-S par puits sont utilisées pour ensemencer une plaque de culture cellulaire de six puits (Falcon®). Les cellules sont incubées avec les vecteurs HR'e-HBV-Zika (multiplicité d'infection : 2,5) et 4 ug/mL de polybrène (Sigma) dans du milieu complet frais. 30 Trois jours après la transduction, les cellules sont utilisées pour ensemencer une plaque de culture cellulaire de 96 puits (Falcon®) à une densité de 1 cellule par puits. Les plaques sont incubées pendant 3 semaines. Les clones cellulaires positifs à la GFP, nommés CHO-S+Zika-S ou CHO-S+Zika-M sont isolés et amplifiés. 3052779 89 La production intracellulaire des protéines HBV S et HBV-Zika chimérique est analysée par Western blot des lysats cellulaires, tel que précédemment décrit dans l'article Patient et al., Chimeric Hepatitis B and C viruses envelope proteins can form subviral particles : implications for the design of new vaccine strategies, 2009, New Biotechnology, vol 25, n°4, pp 226-234. Les membranes sont incubées pendant une nuit à 4°C avec un anticorps polyclonal de lapin anti-HBsAg (R247) ou l'anticorps monoclonal dirigé contre la protéine d'enveloppe de Zika (4G2). 10 Exemple 2 : Analyse du surnageant de cellules coproduisant de manière stable les protéines d'enveloppe HBV S et HBV-Zika chimérique Les particules d'enveloppe subvirales sécrétées sont purifiées à partir du surnageant des cellules par centrifugation sur un gradient de chlorure de césium (CsC1), tel que décrit 15 précédemment dans l'article Patient et al., Chimeric Hepatitis B and C viruses envelope proteins can form subviral particles : implications for the design of new vaccine strategies, 2009, New Biotechnology, vol 25, n°4, pp 226-234. En résumé, 200 mL de surnageant sont clarifiés et les protéines totales sont précipitées par l'ajout d'une solution de (NH4)2SO4 (pH 7,5) à 45%. 20 Le précipité est collecté par centrifugation à 4°C pendant 15 minutes à 10 000 X g et le culot est dissous dans un volume minimal de tampon Tris-NaCI-EDTA (TNE) (10 mM Tris/HCl ph 7,5 / 100 mM NaC1 / 1 mM EDTA). La solution est dialysée contre le tampon TNE et du chlorure de césium est ajouté jusqu'à une densité de 1,22 g/cm3. 25 Deux cycles successifs de centrifugation isopycnique sont réalisés à 15°C pendant 24 heures à 40 000 rpm dans un rotor 45Ti (Beckman). Les fractions sont collectées par le haut et testées pour l'antigène HBsAg par un test ELISA. Les fractions des pics sont regroupées et dialysées à 4°C contre le tampon TNE. Les préparations finales sont analysées par coloration négative en microscopie 30 électronique et par Western blot tel que décrit précédemment. REVENDICATIONS1. Protéine de fusion immunogène comprenant au moins les deux peptides suivants : a)- du côté C-terminal, un premier peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M d'un isolat du virus humain de l'hépatite B (HBV), laquelle protéine S ou protéine M est délétée ou non à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S ou de la protéine M délétée ou non à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, et b)- du côté N-terminal, un second peptide constitué : - de la séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous- virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine d'au moins une protéine d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ladite protéine d'un isolat du virus Zika étant choisie parmi la protéine d'enveloppe E ou un peptide de fusion comprenant la protéine d'enveloppe E et la protéine prM. 3052779 91 2. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S est délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N- 5 terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence 10 d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous 15 réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous- virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. 3. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : 20 - de la séquence d'acides aminés de la protéine S d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine S n'est pas délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au 25 moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 30 humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine S non délétée de son domaine transmembranaire situé à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. 3052779 92 4. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le premier peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M est délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité 5 N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence 10 d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N- 15 terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. 5. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le premier 20 peptide situé du côté C-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés de la protéine M d'un isolat du virus humain HBV, laquelle protéine M n'est pas délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale situé à son extrémité N-terminale, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 91%, 25 notamment d'au moins 93%, particulièrement d'au moins 95%, et plus particulièrement d'au moins 97%, avec ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV, ou, 30 - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus humain HBV, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés de la protéine M non délétée d'une séquence de 1 à 54 acides aminés située à son extrémité N-terminale, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des 3052779 93 particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV. 6. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le second 5 peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés d'au moins un domaine transmembranaire et de l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, ou - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés d'au moins un domaine 10 transmembranaire et de l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés d'au moins un 15 domaine transmembranaire et de l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 20 7. Protéine de fusion immunogène selon la revendication 1, dans laquelle le second peptide situé du côté N-terminal est constitué : - de la séquence d'acides aminés d'un peptide de fusion comprenant au moins un domaine transmembranaire et l'ectodomaine de la protéine d'enveloppe E d'un isolat du virus Zika et la protéine prM d'un isolat du virus Zika, ou 25 - d'une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 90%, notamment d'au moins 95%, avec ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika, ou - de la séquence d'acides aminés d'un variant naturel issu d'un autre isolat du virus 30 Zika, ou d'un variant synthétique dérivé de ladite séquence d'acides aminés dudit peptide de fusion, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus Zika. 3052779 94 8. Protéine de fusion immunogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, ladite protéine de fusion comprenant ou étant constituée par : - la séquence d'acides aminés représentée par la : - SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 17, ou 5 - SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 18, ou - SEQ ID NO : 9 ou SEQ ID NO : 19, ou - SEQ ID NO : 10 ou SEQ ID NO : 20, ou - SEQ ID NO : 11 ou SEQ ID NO : 21, ou - SEQ ID NO : 12 ou SEQ ID NO : 22, ou 10 - SEQ ID NO : 13 ou SEQ ID NO : 23, ou - SEQ ID NO : 14 ou SEQ ID NO : 24, ou - une séquence d'acides aminés présentant un pourcentage d'identité d'au moins 88%, notamment d'au moins 89%, particulièrement d'au moins 92%, et plus particulièrement d'au moins 95%, avec ladite SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 18, 15 SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 23, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 24, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous-virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika, ou 20 - de la séquence d'acides aminés d'un variant synthétique dérivé de ladite SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 23, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 24, sous réserve que ladite séquence d'acides aminés conserve la capacité à former des particules sous- 25 virales non infectieuses et/ou les propriétés immunogènes vis-à-vis du virus humain HBV et/ou du virus Zika. 9. Molécule d'acides nucléiques codant une protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 30 10. Vecteur comprenant une molécule d'acides nucléiques selon la revendication 9, ainsi que les moyens nécessaires à son expression. 3052779 95 11. Particule sous- virale, non infectieuse et immunogène comprenant les protéines suivantes : - la protéine constituée par le domaine S sauvage de l'antigène de surface d'un isolat du virus de l'hépatite B et 5 - au moins une protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12. Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation comme médicament, notamment comme vaccin. 10 13. Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hépatite B et/ou des infections liées au virus Zika. 14. Une lignée cellulaire qui exprime des particules sous-virales, non infectieuses et 15 immunogènes selon la revendication 11. 20 25 30