FR 3061716 A1 20180713 FR 1750152 A 20170106 1 La présente invention se rapporte à un composé qui se lie spécifiquement au CD160 humain, ayant pour domaine variable de chaîne légère (VL) une séquence définie par SEQ ID No:14 ou SED ID No : 13, et pour domaine variable de chaîne lourde (VH) une séquence choisie parmi SEQ ID No: 11, SEQ ID No:25, SEQ ID No: 26, SEQ ID No: 27, SEQ ID No: 28, SEQ ID No: 29 et SEQ ID No: 30, ses fragments ou ses dérivés. Actuellement, les anticorps monoclonaux sont utilisés en tant que thérapies pour traiter une variété de pathologies incluant les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires chroniques, les rejets de greffe, les maladies infectieuses, les maladies cardiovasculaires et certaines pathologies oculaires. Il n'existe pas moins d'une vingtaine d'anticorps monoclonaux ou certains de leurs fragments sur le marché, et plus de quatre cents en développement clinique. Le choix d'un anticorps comme candidat potentiel en thérapie est donc d'un intérêt stratégique majeur. En particulier, l'anticorps sélectionné doit avoir une bonne affinité et une bonne spécificité pour sa cible, une efficacité optimale au regard de sa toxicité éventuelle, tout en étant le moins immunogène possible. Parmi les anticorps existants se liant spécifiquement au récepteur CD160 figure l'anticorps CL1-R2. Il s'agit de l'anticorps monoclonal murin dirigé contre le récepteur CD160 humain décrit dans le brevet EP1776387B1. Cet anticorps CL1-R2 a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) SEQ ID No:1, et pour domaine variable de chaîne légère (VL) SEQ ID No:2. Il présente des propriétés anti-angiogéniques ainsi que des propriétés immunomodulatrices. Cependant, son administration chez l'homme n'est pas possible, en raison de son immunogénicité trop importante, ce qui (i) induirait une neutralisation (ou accélération de son élimination) à terme de l'anticorps et ainsi de ses effets thérapeutiques et (ii) pourrait induire également un risque de toxicité potentielle (réactions immunitaires indésirables comme l'anaphylaxie ou des maladies sériques). Il existe un besoin de disposer de composés, notamment d'anticorps efficaces dans le traitement de pathologies impliquant une néovascularisation en complément des traitements actuels anti-VEGFs disponibles. Ces composés devront avoir une bonne activité biologique et une affinité spécifique pour leurs cibles, tout en étant bien tolérés et notamment non immunogènes chez l'homme. Il existe également un besoin de nouveaux agents pouvant être combinés aux traitements actuels notamment pour stimuler les cellules immunitaires effectrices telles que les cellules NKs et/ou en levant l'anergie des cellules T cytotoxiques. 3061716 2 La présente invention permet de résoudre ces problèmes. Elle a pour objet un composé qui se lie spécifiquement au CD160 humain et a pour domaine variable de chaîne légère (VL) une séquence choisie définie par SEQ ID No:14 ou SEQ ID No:13 et pour domaine variable de chaîne lourde (VH) une séquence choisie parmi SEQ ID No:11' 5 SEQ ID No: 25, SEQ ID No: 26, SEQ ID No: 27, SEQ ID No: 28, SEQ ID No: 29 et SEQ ID No: 30, les fragments ou les dérivés dudit composé. Les composés de l'invention sont spécifiquement adaptés à une administration chez l'homme chez qui ils sont bien tolérés et non immunogènes. Les composés de l'invention peuvent prendre la forme d'anticorps et plus 10 particulièrement d'anticorps monoclonal, de fragments ou de dérivés et sont capables de se lier au CD160 humain, avec une très bonne affinité. Les composés selon l'invention présentent une bien meilleure affinité que la version chimérique de CL1-R2. Ceci est très avantageux, car la version chimérique qui 15 pourrait être compatible avec une administration chez l'homme, présente encore une certaine immunogénicité potentielle. En outre, de tels anticorps, leurs fragments et dérivés présentent une excellente activité. Par « CD160 humain », on entend le récepteur CD160 humain. C'est un 20 récepteur de 27 kDa reconnaissant les molécules HLA classiques (HLA A et C) et non classiques (HLA G), ancré à la membrane cellulaire par un motif GPI et appartenant à la super-famille des immunoglobulines (présence d'un domaine immunoglobulin like). Cette protéine est notamment présente à la surface des cellules endothéliales. L'ADNc de CD160 humain correspond à la séquence SEQ ID No: 1 décrite dans WO 98/21240. 25 L'ARNm de CD160 humain est disponible dans Genbank sous le numéro d'accession AF060981. La séquence protéique du CD160 humain correspond à la séquence SEQ ID No: 2 décrite dans WO 98/21240, et est disponible sous le numéro d'accession AAC72302 dans Genbank. 30 Dans le cadre de la présente invention, on entend par "région variable" ou "domaine variable" d'un composé, une région ou domaine qui se rapporte aux domaines amino-terminaux de la chaîne lourde ou légère d'un anticorps. Le domaine variable de la chaîne lourde peut être appelé «VH». Le domaine variable de la chaîne légère peut être appelé «VL». Ces domaines sont généralement les parties les plus variables d'un 35 anticorps et contiennent les sites de liaison à l'antigène. Ce composé peut prendre la forme d'un anticorps, notamment un anticorps monoclonal. 3061716 3 Une région variable de chaîne légère ou lourde (VL ou VH) consiste en une « région charpente » ou « framework » interrompue par trois régions hypervariables appelées "régions déterminant la complémentarité" ou "CDR". L'ensemble des 6 CDRs permet la fixation de l'anticorps à son antigène cible. 5 Par exemple, l'anticorps CL1-R2 a comme CDRs les séquences SEQ ID No: 3 à 8 en accord avec la terminologie de CDR AbM (plus large et adaptée aux technologies de maturation d'affinité d'un anticorps). Ces CDRs sont présents dans les composés H5 et H7 de la présente invention. 10 Les composés selon l'invention présentent une excellente affinité pour leur cible, le CD160 humain et supérieure à celle du CL1-R2 ou à une forme chimérique de ce CL1-R2 (cf. Exemple 1). De préférence, le composé de l'invention a pour domaine variable de chaîne 15 lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 11, et pour domaine variable de chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « H7 » cité dans l'exemple 1. Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 11, et pour domaine variable de 20 chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 13. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « H5 ». Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 25, et pour domaine variable de 25 chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel composé correspond notamment à l'anticorps « F04 ». Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 26, et pour domaine variable de 30 chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « D09 ». Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 27, et pour domaine variable de 35 chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « A02 ». 3061716 4 Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 28, et pour domaine variable de chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « G05 ». Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 29, et pour domaine variable de chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « D12 ». Dans une autre mise en oeuvre de l'invention, le composé a pour domaine variable de chaîne lourde (VH) la séquence SEQ ID No: 30, et pour domaine variable de chaîne légère (VL) la séquence SEQ ID No: 14. Un tel anticorps correspond notamment à l'anticorps « A09». Dans une mise en oeuvre particulière de l'invention, le composé est un anticorps monoclonal ciblant le CD160 humain, lequel a de préférence pour région constante, une région constante d'Immunoglobuline (IgG), de préférence d'IgG1 ou d'IgG4. Par « domaine constant » ou « ou région constante» telle que définie ici, on entend une région constante dérivée d'un anticorps qui est codée par l'un des gènes de région constante d'immunoglobuline de chaîne légère ou lourde. 25 Par « chaîne légère constante » ou « région constante de chaîne légère » telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, on entend la région d'un anticorps codé par les chaînes légères kappa (Ckappa) ou lambda (Clambda). La chaîne légère constante comprend typiquement un domaine unique et, comme défini ici, se réfère aux positions 108-214 de Ckappa, ou Clambda, où la numérotation est selon 30 l'indice de l'UE (Kabat et al., 1991). Par «chaîne lourde constante» ou «région constante de chaîne lourde», on entend ici la région d'un anticorps codé par les gènes mu, delta, gamma, alpha ou epsilon pour définir l'isotype de l'anticorps comme IgM, IgD, IgG, IgA, ou IgE, respectivement. Pour les anticorps IgG de longueur totale, la chaîne lourde constante, telle que définie ici, 35 se réfère à l'extrémité N-terminale du domaine CH1 à l'extrémité C-terminale du 5 10 15 20 3061716 5 domaine CH3, comprenant ainsi les positions 118-447, où la numérotation est selon l'indice UE. De préférence, la région constante du composé ciblant le CD160 humain 5 selon l'invention est une région constante d'IgG. Elle peut être choisie parmi les régions constantes d'IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. De préférence, la région constante du composé ciblant le CD160 humain selon l'invention est une région constante d'IgG1 (SEQ ID No:16), ou IgG1 E345K (SEQ ID 10 No:43) ou E430G (SEQ ID No:44) pour les indications en oncologie ou d'IgG4 S228P/R409K (SEQ ID No: 15) ou IgG4 -(S228P/R409K)+L235E (SEQ ID No: 31) ou IgG1 N297Q ou bien les variantes IgG4-(S228P/R409K)+H310A/H435Q (SEQ ID No: 32), IgG4- (S228P/R409K)+1253A (SEQ ID No: 33), IgG1-(N297Q)+H310A/H435Q (SEQ ID No: 34) et IgG1-(N297Q)+1253A (SEQ ID No: 35) et leurs mutants aglycosylés pour l'ophtalmologie. 15 La sous-classe IgG4 et ses variantes présente une très faible affinité pour les effecteurs impliqués dans la cascade du complément et les récepteurs Fc gamma (ou FcR incluant FcgRIla, FcgRIlla et FcgRI), ce qui la rend avantageuse dans les cas où l'effet CDC (cytotoxicité dépendante du complément ou Complement-Dependent Cytotoxicity) et/ou 20 l'effet ADCC (cytotoxicité dépendante d'anticorps modulé par les cellules ou Antibody- Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) n'est pas recherché et où on souhaite limiter les risques éventuels de toxicité de l'anticorps obtenu. A contrario, la sous-classe IgG1 et ses variantes est responsable d'une forte activité ADCC et/ou CDC, ce qui la rend avantageuse pour augmenter la cytolyse des 25 cellules cibles mais avec un risque de toxicité plus important. Dans une mise en oeuvre de l'invention, le composé est un anticorps monoclonal ciblant le CD160 humain ayant pour domaine constant de chaîne légère une séquence choisie parmi SEQ ID No: 22 (polymorphisme Km3 correspond à 30 A1a153/Va1191), SEQ ID No: 23 (polymorphisme Km1 correspond à Va1153/Leu191) et SEQ ID No:24 polymorphisme Km1,2 correspond à A1a153/Leu191) et a pour domaine constant de chaîne lourde une séquence choisie parmi SEQ ID No: 15, SEQ ID No: 16, SEQ ID No: 31, SEQ ID No: 32, SEQ ID No: 33, SEQ ID No:34 et SEQ ID No: 35, et leurs mutants aglycosylés. 35 Plus préférentiellement, le composé selon l'invention ciblant le CD160 humain a pour domaine constant de chaîne lourde une séquence choisie parmi SEQ ID 3061716 6 No: 15, SEQ ID No: 16, SEQ ID No: 31, SEQ ID No: 32, SEQ ID No: 33, SEQ ID No:34, SEQ ID No: 35, et leurs mutants aglycosylés, et pour domaine constant de chaîne légère la séquence SEQ ID No: 22. 5 Un composé selon l'invention peut être monospécifique ou monofonctionnel pour le CD160, en étant monovalent (un seul site de liaison à un antigène, en l'occurrence le CD160 humain), ou en étant multivalent (au moins 2 sites de liaison au CD160 humain). 10 Un composé selon l'invention peut également être un composé multispécifique, par exemple : un anticorps bispécifique (bsab) ou une molécule similaire. Les composés multispécifiques sont des composés qui ont des spécificités de liaison pour au moins deux épitopes différents, typiquement non chevauchants. Ces épitopes peuvent être sur des cibles identiques ou différentes. Si les épitopes sont sur 15 des cibles différentes, ces cibles peuvent être sur la même cellule ou sur des cellules ou des types de cellules différents. Dans certains modes de réalisation, l'une des spécificités de liaison est CD160, en particulier le domaine extracellulaire de CD160 humain, et l'autre est pour un tout autre antigène. Un composé multispécifique selon l'invention peut prendre la forme 20 d'anticorps bispécifiques au format d'IgG (i.g. bsab, Fabs orthogonaux, strand exchange engineered domain SEED ou Seed-body), d'IgGs avec des fragments Fabs ou ScFvs rajoutés (i.g. : DVD Igs, Dual domain double head antibodies, Di-diabodies, Affibodies, Biomurex, Fynomab), de bsabs basés sur des fragments d'anticorps (e.g. fragments d'anticorps bispécifiques, dimères Fv, BITEs, ImmTACS, DART, BIKEs), d'anticorps 25 trispécifiques, de bsab basés sur des protéines de fusion (e.g. scFV-fusions BsAb), d' anticorps agrégés, etc. Les épitopes ciblés par les composés multi spécifiques (i.e. capables de se lier spécifiquement au CD160 et à au moins un autre antigène que le CD160) ou ciblés 30 par l'anticorps différent du composé selon l'invention et présent dans une composition selon l'invention peuvent être présents dans les antigènes suivants qui sont des cibles dont l'activation ou la neutralisation peuvent avoir des rôles clés dans l'inhibition de l'angiogénèse ou de l'inflammation associée à ce processus d'angiogenèse comme les molécules suivantes : le VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C ou VEGF-D) ainsi que le PIGF 35 (placental growth factor), le VEGF-R2, l'angiopoiétine 2; l'angiopoiétine like 4, le CD200, le CD200R, les PDGF (PDGF-AA, PDGF-B, PDGF-BB, PDGF-CC ou PDGF-DD), les PDGF-R, les FGF tels que le FGF2 ou FGF beta, la bêta-amyloïde, la sphingosine-1-phosphate (S1P), 3061716 7 C'5, l'IL6, MER TK, le CD115, le TNF alpha, l'IL8, HGF, le TGF beta, IGF1, 11_1, IL2, EGF, KGF, G-CSF, GM-CSF, les intégrines apha-v beta-3 et alpha-v beta-5, le CD146 transmembranaire et soluble ; les métalloprotéases (comme les MMP 1, 2 et 9 et les MT1-MMP) ; TIMP-2 ; l'angiogénine ; le facteur de croissance de cellules endothéliales 5 (PD-ECGF) ; le facteur d'activation plaquettaire; la prostaglandine E ; la pléiotropine ou les CMH de classe II, HP59 ou CM101 ; ou des cibles dont l'activation ou la neutralisation peuvent avoir des rôles clés dans la ré-activation des lymphocytes T, dont l'immuno suppression est corrélée avec un mauvais pronostic et une progression du cancer, comme les molécules suivantes le CD3, le CD25, CD28, le CD40, PD1, CTLA4, 4-1BB, LAG-3 10 ou ICOS, ou des molécules dont le ciblage permettrait de rapprocher des acteurs clefs du système immunitaire des cellules CD160 positives telles que les molécules suivantes le CD16, le CD3 le CD47 ou encore des molécules dont le ciblage renforcerait la spécificité de l'anticorps bsabs pour les lymphomes B, comme les molécules suivantes : le CD20, le CD19, le CD5, le CD200 pour les CLLs, le CD180 pour les lymphomes de la zone marginale 15 (MZL) et le CD148 pour les lymphomes du manteau ou bien encore des antigènes permettant une augmentation de la stabilité et de la pharmacocinétique du scFv, Fab ou tout autre dérivé, comme la sérum albumine humaine (HSA), CD180, CD200' CD40, CD20, CD37, CD38, CD148, CD180 et tout autre antigène spécifique des lymphomes de type B. 20 Par « fragments » et « dérivés » d'un composé ciblant le CD160 humain selon l'invention, on entend respectivement des fragments et dérivés qui ont conservé l'affinité de liaison et la spécificité dudit composé pour le CD160 humain. De tels fragments et dérivés sont des équivalents fonctionnels dudit composé. Ils se lient 25 substantiellement au même épitope que ledit composé, et/ou peuvent être compétitifs avec ledit composé pour se lier au CD160 humain, et ils conservent la spécificité de liaison au CD160 humain, qui est suffisante pour que les fragments ou dérivés ne se lient pas à des récepteurs HLA autres que le CD160 humain. 30 Les « fragments » et « dérivés » selon l'invention présentent une affinité similaire au composé de l'invention pour le CD160. Par "fragment" d'un composé ciblant le CD160 humain selon l'invention, on entend de préférence un format tel qu'un Fab, un Fab' (réduction d'un F(ab')2, par 35 exemple avec du béta-mercaptoéthanol), un F(ab')2 ou un fragment de chaîne lourde ou de chaîne légère. Les fragments ciblant le CD160 humain selon l'invention comprennent 3061716 8 au moins un domaine variable de chaîne lourde (VH) et/ou un domaine variable de chaîne légère (VL) tels que définis ci-dessus. Dans une mise en oeuvre particulière de l'invention, le composé est un fragment comprenant une chaîne légère (VL) définie par SEQ ID No:57 et une chaine 5 lourde comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID No. 36, SEQ ID No. 37, SEQ ID No.38. Par « dérivé » d'un composé ciblant le CD160 humain selon l'invention, on entend un format de ce composé comprenant au moins un domaine variable de chaîne lourde (VH) et/ou un domaine variable de chaîne légère (VL), fusionné à au moins une 10 séquence différente de la séquence naturelle (par exemple un linker telle que la SEQ ID No.39 ou une séquence d'une autre protéine, notamment un récepteur ou un de ses fragments). Ledit dérivé a une affinité de liaison au CD160 humain comparable à celle de composé entier selon l'invention, ainsi qu'une spécificité de liaison au CD160 humain comparable à celle dudit composé. Dans le cadre de l'invention, le terme « comparable » 15 signifie que l'affinité ou la spécificité de liaison peuvent varier dans une limite de 25%. Les dérivés peuvent être obtenus selon les connaissances générales de l'homme du métier, par réaction enzymatique, synthèse et/ou génie génétique. Dans une mise en oeuvre particulière de l'invention, le composé est un fragment comprenant une chaîne légère (VL) définie par SEQ ID No:57 et une chaine 20 lourde comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID No. 40 ou SEQ ID No.41. Un dérivé selon l'invention peut être monovalent (un seul site de liaison à un antigène, en l'occurrence le CD160 humain), ou multivalent (au moins 2 sites de liaison à un antigène ou à plusieurs antigènes, dont au moins le CD160 humain). Des 25 dérivés multivalents préférés incluent les dérivés bivalents, trivalents et tétravalents. Dans un mode de réalisation de l'invention, le dérivé selon l'invention est un composé multispécifique ou multifonctionnel, par exemple un anticorps bispécifique (bsab) ou une molécule similaire dont les épitopes peuvent être sur des cibles identiques 30 ou différentes. Dans un mode de réalisation, les anticorps bispécifiques peuvent se lier à deux épitopes différents de CD160. Dans un autre mode de réalisation les anticorps bispécifiques peuvent se lier à un épitope de CD160 et un épitope d'un antigène différent de CD160. Les épitopes d'intérêt ont été décrits plus haut dans la présente description. 35 Les dérivés d'anticorps "Fv monocaténaire" ou "scFv" comprennent les domaines VH et VL de l'anticorps, ces domaines étant présents dans une seule chaîne polypeptidique. 3061716 9 Un autre dérivé selon l'invention est un scFv multivalent monospécifique, qui peut être obtenu en liant au moins deux dérivés monovalents entre eux. La liaison peut être covalente ou non covalente. La présence de plusieurs sites de liaison au CD160 augmente la capacité de liaison à cet antigène. 5 Un autre dérivé selon l'invention est un scFv multivalent multispécifique. Parmi les autres dérivés, on peut citer les "diabodies" qui désignent de petits dérivés d'anticorps avec deux sites de liaison à l'antigène, lesquels fragments comprennent un domaine variable de chaîne lourde (VH) relié à un domaine variable de chaîne légère (VL) dans la même chaîne polypeptidique (VH et VL). Les scFv multivalents 10 sont de préférence choisis parmi les diabodies (qui sont bivalents et sont composés de 2 scFv), les triabodies (qui sont trivalents et sont composés de 3 scFv) et les scFv tétramériques. Un autre dérivé multivalent selon l'invention est un dimère, chaque monomère comprenant un scFv lié à un fragment de chaîne lourde, par exemple à un 15 fragment CH3 ; cela correspond à un minibody. Les 2 scFv présents dans le minibody peuvent être identiques (le minibody est alors monospécifique, car il se lie uniquement au CD160 humain) ou différents (le minibody est alors bispécifique, car il se lie d'une part au CD160 humain, mais également à un autre antigène). Un autre dérivé multivalent selon l'invention est également un dimère, 20 chaque monomère comprenant un scFv lié à des fragments de chaîne lourde, par exemple aux fragments CH2 et CH3. Une fois encore, les 2 scFv présents peuvent être identiques ou différents. Dans ce dernier cas, on parle d'anticorps bispécifiques. Un autre dérivé multivalent selon l'invention est un fragment d'anticorps 25 consistant en un domaine variable de chaîne lourde monomérique unique. Cela correspond à un single-domain antibody (VHH ou sdAb, appelé Nanobody par Ablynx). Comme exemple de dérivés anti CD160 monospécifiques tétravalents, on peut aussi citer la molécule anti CD160 dans laquelle en amont de chaque région variable 30 de la chaîne lourde, on vient dupliquer les régions VH et CH1 comme décrit dans la SEQ ID N°42 dans l'exemple 3. On peut alors co-exprimer en cellules de mammifères les gènes codant pour la SEQ ID N :42 et la chaine légère anti CD160 définie par la SEQ ID N°57 pour obtenir une version fonctionnelle d'anti CD160 tétravalente monospécifique fonctionnelle. 35 3061716 10 Un autre dérivé selon l'invention est obtenu en générant un IgM de façon recombinante en utilisant l'une des versions de couples chaine légère /chaine lourde liant le CD160 humain, murines chimériques, selon l'invention. 5 Dans un autre mode de réalisation, l'invention a pour objet une composition comprenant au moins un composé selon l'invention. Dans une mise en oeuvre particulière la composition comprend au moins un composé selon l'invention et au moins un anticorps différent du composé selon l'invention. 10 Dans une mise en oeuvre de l'invention, le composé ou la composition tels que décrit plus haut sont utilisés comme médicament. Le composé ciblant le CD160 humain selon l'invention, l'un de ses fragments et/ou l'un de ses dérivés, peut être présent dans une composition pharmaceutique ou 15 médicament. Cette composition pharmaceutique comprend de façon préférée un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à un matériel non toxique qui est compatible avec un système biologique tel qu'une cellule, une culture cellulaire, un tissu ou un organisme, et qui n'interfère pas avec l'efficacité de l'activité biologique des ingrédients actifs de la 20 composition. Les caractéristiques du véhicule dépendront du mode d'administration. La composition pharmaceutique ou médicament peut se présenter sous toute forme administrable à un patient, et inclut notamment les solutions, suspensions, poudres lyophilisées, capsules et comprimés. 25 La composition pharmaceutique ou médicament peut se présenter sous une forme compatible avec une injection, i.e. une injection locale, i.e. une injection intra vitréale, une administration à travers la muqueuse, une inhalation, une administration orale et plus généralement toute formulation appropriée pour le but visé. 30 La présente invention a également pour objet un produit comprenant un composé tel que décrit dans la présente demande et un anticorps se liant spécifiquement à au moins un autre antigène qui peut être identique ou différent du CD160 (notamment à un des épitopes des antigènes décrits ci-dessus) pour une utilisation simultanée, 35 séparée ou séquentielle dans le traitement et/ou d'une prévention d'une pathologie provoquant une néovascularisation notamment choisie parmi les pathologies oculaires néovasculaires, la rétinopathie diabétique primaire ou la dégénérescence maculaire liée 3061716 11 à l'âge (DMLA), le diabète, la cécité diabétique, la polyarthrite rhumatoïde, la pré-éclampsie, l'éclampsie ou les cancers Par « prévenir une pathologie », on entend la prévention de l'apparition de 5 cette maladie chez un sujet, en particulier un humain, chez qui la maladie ne s'est pas encore déclarée. Par « traiter une pathologie », on entend l'inhibition de cette maladie, i.e. l'arrêt de son développement, sa régression, ou la disparition des symptômes et 10 conséquences de la maladie, ou encore la disparition des causes de la maladie. Plus préférentiellement, le composé selon ou la composition selon l'invention sont utilisés comme anti-angiogénique, immunomodulateur et/ou agent cytotoxique. 15 L'invention a plus particulièrement pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation comme anti-angiogénique. Dans le cadre de la présente invention, un «agent anti-angiogénique» ou 20 «inhibiteur d'angiogenèse» désigne un composé qui inhibent l'angiogenèse, la vasculogenèse, ou encore une perméabilité vasculaire indésirable, soit directement, soit indirectement. De préférence, le composé selon l'invention peut être utilisé pour prévenir 25 et/ou traiter les pathologies néovasculaires, de préférence les pathologies oculaires néovasculaires, le diabète, la cécité diabétique, la rétiopathie diabétique primaire ou la dégénérescence maculaire induite par l'âge, la polyarthrite rhumatoïde, la pré-éclampsie, l'éclampsie ou les cancers. Par «pathologies oculaires néovasculaires » on entend toutes les maladies 30 ou troubles oculaires néovasculaires. Plusieurs troubles oculaires sont associés à une angiogenèse pathologique. Par exemple, le développement de la DMLA est associé à un processus appelé néovascularisation choroïdienne (NCV). L'cedème maculaire diabétique (OMD) est un autre trouble oculaire avec une composante angiogénique. L'OMD est la cause la plus répandue de perte de vision modérée chez les patients atteints de diabète 35 et est une complication commune de la rétinopathie diabétique, une maladie affectant les vaisseaux sanguins de la rétine. 3061716 12 Un autre trouble oculaire associé à une angiogenèse anormale est l'occlusion de la veine rétinienne centrale (OVRC). L'OVRC est causée par l'obstruction de la veine centrale rétinienne qui conduit à une accumulation de sang et de liquide dans la rétine. La rétine peut également devenir ischémique, entraînant la croissance de 5 nouveaux vaisseaux sanguins inappropriés qui peuvent causer une perte de vision supplémentaire et des complications plus graves. On pourra citer aussi mais de façon non exhaustive d'autres pathologies oculaires néovasculaires notamment choisies parmi la maladie de Norrie; toutes les 10 formes de néovascularisations choroïdales, vasculopathies polypoïdale rétino-choroïdes, néovaisseaux choroïdiens fovéolaires rétro associés à la myopie et la dystrophie de Sorsby ;les mélanomes uvéaux; et la rubeosis iridienne et le glaucome néovasculaire, la prolifération angiomateuse rétinienne (RAP), les néovascularisations survenant suite à des complications de greffes de cornée et/ou des infections de la cornée et/ou 15 agressions cornéennes de l'environnement choisies parmi les infections pathogènes et des brûlures chimiques; ou toutes les formes de rétinopathies, y compris les ischémies diabétiques et oedémateuses, la rétinopathie diabétique prématurée, les formes prolifératives et non prolifératives des rétinopathies, l'cedème maculaire cystoïde, toutes les formes de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), notamment la forme 20 humide, toutes les dégénérescences maculaires vitelliformes y compris la maladie de Best; les angiomes oculaires comme la maladie de Von Hippel-Lindau; La maladie de Eale; la maladie de Coast. Par « diabète », on entend tout type de diabète, notamment le diabète 25 sucré (en relation avec l'insuline) et le diabète insipide (en relation avec l'hormone antidiurétique). Parmi les formes de diabète sucré, on peut citer le diabète de type 1 (insulino-dépendant), le diabète de type 2 (diminution de sensibilité à l'insuline), le diabète gestationnel ou le diabète néonatal. Parmi les formes de diabète insipide, on peut citer le diabète central, dû à une faible synthèse de l'hormone antidiurétique par 30 l'hypophyse, ou le diabète périphérique, dû à une faible sensibilité du rein à l'hormone antidiurétique. Par « cancers », on entend toute prolifération anormale de cellules. Les cancers sont notamment choisis parmi les cancers du sein, le cancer colorectal, de la 35 vessie, du poumon et de la prostate. 3061716 13 Un composé anti-angiogénique de l'invention pourrait être utilisé notamment dans le traitement des cancers où la composante de néovascularisation est un vecteur important de la propagation de la maladie. On cite notamment le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules, le lymphome non 5 hodgkinien, les tumeurs génito-urinaires comme le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie ou le carcinome rénal, le cancer du colon, le lymphome d'Hodgkins le cancer du foie, le cancer du col, le mélanome, le cancer de l'ovaire, le mésothéliome et le glioblastome. 10 Dans une mise en oeuvre particulière, le composé de l'invention peut être utilisé comme agent cytotoxique. Un «anticorps cytotoxique» ou «agent cytotoxique» ou « agent anti- tumoral » désigne un anticorps monoclonal thérapeutique (mAb) ou un de ses fragments ou dérivés qui induit une cytotoxicité induite par des cellules effectrices dépendante 15 d'anticorps (ADCC), ou bien une cytotoxicité dépendante du complément, ou encore la phagocytose à médiation cellulaire dépendante d'anticorps (ADCP) et l'induction directe de l'apoptose dans les cellules tumorales. Un autre dérivé selon l'invention est un composé avec une activité 20 cytotoxique améliorée. Un composé avec une cytotoxicité améliorée peut être obtenu en greffant les chaines variables des anti CD160 sur des formats d'IgG avec des glycosylations optimisées des régions Fc (par exemple une défucosylation) ou en modifiant par ingénierie la séquence en acides aminés du Fc de l'anticorps d'intérêt par exemple en introduisant le triple mutant DLE (S293D/A330L/1332E). Un tel composé peut 25 aussi être obtenu en générant un format du composé selon le format Hexabody, ou bien BITE ou bien encore BiKE (avec une valence dirigée contre le CD160 et une seconde valence dirigé contre le CD16) ou TriKE. Des exemples de ces améliorations sont cités en exemple 03 de cette invention. Il est possible aussi de créer des composés de l'invention dans lesquels un ou plusieurs résidus d'un anticorps sont substitués par des résidus de 30 cystéine et les groupements thiols libres peuvent être utilisés de façon à créer des d'agents thérapeutiques tels que les immunotoxines, les radio-immunoconjugués ou encore des ADC (Antibody-Drug Conjugates). Dans un autre composé bispécifique bivalent de l'invention, il est aussi possible d'utiliser le CD160 en remplacement du CD16 comme valence dans un anticorps 35 engageant les cellules NK d'une part et un antigène tumoral sur l'autre valence non CD160. En effet le CD160 est aussi un récepteur activateur exprimé sur toutes les cellules NK naturelles (voir exemples 15 et 16 de cette invention). L'interaction de ce composé 3061716 14 avec le CD160 des cellules NKs aurait alors pour conséquence l'activation des cellules NKs ainsi que le rapprochement de ces cellules effectrices de leur cible tumorale. Un autre dérivé selon l'invention est un composé avec une demi vie 5 systémique améliorée pour améliorer son activité cytotoxique. Le composé ou la composition selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des cancers hématologiques ou des tumeurs solides. Des exemples de composés cytotoxiques selon l'invention sont présentés dans les exemples 3 et 4. 10 On sait que le CD160 est un antigène spécifique de certaines cellules tumorales en particulier dans la majorité des leucémies lymphoïdes chroniques B (LLC-B ainsi que des leucémies à tricholeucocytes (HCL)), et avec une expression plus hétérogène en fonction des patients dans des cas de lymphomes des zones marginales et 15 dans les lymphomes du manteau. Mais le CD160 est un antigène qui ne s'exprime pas du tout sur les cellules B normales circulantes. On peut donc utiliser des anticorps anti CD160 pour tuer spécifiquement ou inhiber la croissance tumorale de ces lymphomes B. Le composé de l'invention peut donc être utilisé dans le traitement des 20 cancers hématologiques, notamment la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie aiguë myéloïde (LAM), le myélome multiple (MM), ou dans le traitement des tumeurs solides notamment le mélanome, le carcinome rénal, le cancer du poumon et notamment le cancer du poumon épidermoide, le neuroblastome, le carcinome ovarien, le cancer du sein, le cancer gastrique. 25 Le composé de l'invention peut aussi être utilisé dans le traitement des cancers hématologiques en combinaison avec au moins un autre anticorps comme les anticorps anti-CD20 notamment le rituximab, l'ofatumumab, l'obinutuzumab, l'ocaratuzumab, ou le veltuzumab, les anticorps anti-CD37, les anticorps anti-CD38 ou les anticorps a nti-CD40. 30 Le composé anti CD160 de l'invention peut être utilisé pour moduler l'activité immunomodulatrice de CD160 sur les cellules NKs et T de l'immunité dans le traitement de cancers répondant favorablement aux inhibiteurs de points de contrôle immunologiques ou « immune checkpoints » notamment le mélanome, le cancer du poumon non-à petites cellules, les tumeurs génito-urinaires comme les cancers de la 35 vessie ou le carcinome rénal, le cancer du colon, le lymphome d'Hodgkins, ou le cancer du sein. 3061716 15 Le terme "activité CD160 immunomodulatrice" désigne une ou plusieurs activités immunorégulatrices associées à CD160. Les termes «module», «immunomodulateur» et leurs apparentés font référence à une réduction ou à une augmentation de l'activité de CD160 associée à une 5 régulation positive des réponses de lymphocytes T ou des cellules NK due à son interaction avec un anticorps anti-CD160, où l'augmentation est relative à l'activité de CD160 en l'absence du même anticorps. Une réduction ou une augmentation d'activité est de préférence d'au moins environ 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou plus. Lorsque l'activité CD160 est réduite, les termes "modulateur" et "module" sont 10 interchangeables avec les termes "inhibiteur" et "inhibe". Lorsque l'activité CD160 est augmentée, les termes «modulateur» et «module» sont interchangeables avec les termes «activateur» et «active». L'activité de CD160 peut être déterminée quantitativement en utilisant des mesures d'activation des NKs (par le dosage d'un marqueur tel que le CD69) ou de 15 sécrétion de cytokines telle que l'IFN gamma comme décrit respectivement dans les exemples 14 et 15 ou encore de mesure de la prolifération de cellules T ou de sécrétion de cytokines. La combinaison d'immunomodulateurs sera la clé pour améliorer les 20 réponses cliniques aux inhibiteurs de points de contrôles immunologiques. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention sont combinés avec l'un de ces immunomodulateurs préférentiellement avec un anti-PD1, un anti-CTLA-4 ou un anti-PD-L1 dans une composition, où ladite composition est utilisée comme immunomodulateur. 25 Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé anti CD160 est utilisé comme immunomodulateur pour le traitement des infections bactériennes pour stimuler la défense contre des bactéries pathogènes infectant l'intestin (notamment Escherichia coli, Clostridium difficile) ou les poumons (notamment 30 Streptococcus pneumoniae en activant les cellules lymphoïdes innées intra-épithéliales exprimant le CD160. L'invention a également pour objet un acide nucléique codant pour un composé selon l'invention, l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés. Par « acide 35 nucléique », on entend une séquence d'ADN, d'ADNc ou d'ARN. Un autre objet de l'invention est un vecteur d'expression comprenant le dit acide nucléique, ou une cassette d'expression comprenant ledit acide nucléique. Selon 3061716 16 l'invention, les vecteurs d'expression appropriés peuvent comprendre au moins un élément de contrôle d'expression fonctionnellement lié à l'acide nucléique. Les éléments de contrôle d'expression sont insérés dans le vecteur et permettent de réguler l'expression de l'acide nucléique. 5 Un autre objet de l'invention est une cellule recombinante comprenant un vecteur d'expression tel que décrit ci-dessus, ou un ou plusieurs acide(s) nucléique(s) tel(s) que décrit(s) ci-dessus. Selon l'invention, des exemples de cellules qui peuvent être utilisées sont des cellules eucaryotes, comme les cellules animales, végétales, d'insectes 10 et de levure ; et des cellules procaryotes, comme E. coli. Les moyens par lesquels le vecteur portant le gène peut être introduit dans les cellules comprennent notamment la microinjection, l'électroporation, la transduction ou la transfection à l'aide de DEAEdextran, la lipofection, le phosphate de calcium ou d'autres procédures connues de l'homme de l'art. Dans un mode de réalisation préféré, les vecteurs d'expression 15 eucaryotes qui fonctionnent dans les cellules eucaryotes sont utilisés. De tels vecteurs et acides nucléiques peuvent être utilisés en thérapie génique ou cellulaire, afin de faire produire la protéine d'intérêt, en l'occurrence le composé selon l'invention, par l'organisme hôte. 20 La présente invention a également pour objet une méthode de traitement d'un sujet, de préférence un humain, dans laquelle une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention est administré audit sujet. Le composé selon l'invention est donc administré en une quantité thérapeutiquement efficace. Une 25 quantité thérapeutiquement efficace correspond à une quantité suffisante pour prévenir et/ou traiter la pathologie néovasculaire visée. Cette quantité peut varier avec l'âge, le sexe du sujet et le stade de la maladie et sera déterminée par l'homme du métier. Une quantité thérapeutiquement efficace peut varier entre 0.01 mg/kg et 50 mg/kg, préférablement entre 0.1 mg/kg et 20 mg/kg, et plus préférablement entre 0.1 mg/kg et 30 2 mg/kg, en une ou plusieurs administrations quotidiennes, pendant un ou plusieurs jours. Le mode d'administration peut être par injection ou par perfusion graduelle. L'injection peut être intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, sous-cutanée, transdermale, subconjonctivale, intra-oculaire ou intra-vitréenne. Pour une injection 35 subconjonctivale ou intra-vitréenne, la quantité thérapeutiquement efficace du composé selon l'invention peut être comprise entre 0.1 mg et 10 mg. 3061716 17 Les préparations pour une administration parentérale peuvent inclure des solutions aqueuses ou non-aqueuses stériles, des suspensions ou des émulsions. Des exemples de solvants non-aqueux sont le propylène glycol, le polyéthylène glycol, des huiles végétales, telle que l'huile d'olive, ou des esters organiques injectables tels que 5 l'éthyl oléate. Des véhicules aqueux comprennent l'eau, des solutions alcool/eau, des émulsions ou des suspensions. Les préparations pour une administration parentérale peuvent également inclure des sucres et/ou des sels. Le composé selon l'invention peut être marqué. Des exemples de 10 marqueurs comprennent les toxines, les enzymes, les radio-isotopes, les composés fluorescents, les métaux colloïdes, les composés chimioluminescents, et les composés bioluminescents. Les méthodes de liaison d'un marqueur à un anticorps sont bien connues de l'homme du métier. Une autre technique de marquage consiste à coupler l'anticorps à des 15 haptènes de faibles poids moléculaire, ces haptènes pouvant être spécifiquement modifiés au moyen d'une seconde réaction. Des exemples d'haptènes sont la biotine, qui réagit avec l'avidine, ou le dinitrophénol, le pyridoxal ou la fluorescéine, qui peuvent réagir avec des anticorps spécifiques anti-haptènes. 20 L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants. Bref descriptif des figures : Figure 1 : Liaison sur CHO-hCD160 vs CHO WT des candidats H7 et de ses 25 variants A) au format IgG1 et IgG1 E345K B) au format IgG4 et IgG4 H310A-H435Q Figure 2 : Evaluation de l'efficacité d'un anticorps anti-CD160 au format IgG4 (ELB01101) en comparaison avec Aflibercept (Eylea ®) dans un modèle de néovascularisation cornéale chez le rat. 30 Figure 3: Impact de l'anti CD160 H7 IgG4 (ELB01101) sur l'évolution du Nombre total de lésions cliniquement pertinentes dans un modèle de singes de néo vascularisation choroïdienne induite au laser (score combiné des grades 3 and 4 / 108 impacts laser). Le nombre total de lésions induites au laser était de 108 (correspondant à 35 12 yeux avec 9 impacts laser par yeux) pour les animaux traités avec l'anti CD160 (H7 IgG4 ELB 01101) ou avec le contrôle véhicule. 3061716 18 Figure 4: Impact de l'anti CD160 H7 (ELB01101) sur la cicatrisation des lésions induites au laser dans un modèle singe de néo-vascularisation choroïdienne. L'état de cicatrisation et l'ouverture des lésions ont été individuellement estimés par analyse immunohistochimique après marquage avec un anticorps dirigé 5 contre le facteur de von willebrand. Le pourcentage (%) de spots en cours de cicatrisation (c'est-à-dire recouvert par la membrane RPE) par comparaison au pourcentage (%) de spots ouverts avec ou sans cicatrices est donné. 10 Figure 5 : L'anticorps anti-CD160 H7 au format IgG1 reconnait les cellules tumorales CD160-positives de patients LLC. Les PBMC isolés de 7 patients LLC ont été marqués avec les anticorps CL1R2 (IgG1 murin anti-CD160), anti-CD160 H7 selon l'invention en format IgG1, ou BY55 (IgM murin anti-CD160), dans un panel CD19/CD5/CD3/CD56. Les cellules tumorales 15 CD5+CD19+ ont été analysées pour mesurer l'intensité de fluorescence du marquage CD160. L'expression du CD160 est détectable sur tous les échantillons de LLC avec des intensités variables. L'anticorps H7 IgG1 se lie efficacement sur les cellules tumorales dans 6/7 des échantillons de LLC examinés. auto = auto-fluorescence des cellules ; isotype = IgG1 ou IgM murin 20 irrelevant, contrôle négatif Figure 6: L'anticorps anti-CD160 H7 au format IgG1 tue les cellules exprimant le CD160 par un mécanisme d'ADCC. Des cellules NK purifiées du sang d'un donneur sain ont été utilisées comme 25 effectrices dans un test mesurant l'activité ADCC de l'anticorps anti-CD160 H7 IgG1. Les cellules-cibles E300-CD160 (lignée cellulaire humaine pré-B transfectée exprimant le CD160) ont été marquées par du CFSE, et incubées avec les cellules NK effectrices en présence de l'anticorps H7 IgG1 ou d'un contrôle isotypique IgG1 humain, aux ratios effectrices/cibles indiqués (1/1, 1/5 et 1/10). Les pourcentages de cellules-cibles tuées 30 ont été mesurés par marquage au 7AAD et analyse par cytométrie en flux. Les pourcentages de cellules mortes doublement marquées 7AAD+CFSE+ sont indiqués dans le cadrant supérieur droit sur les dot-plots présentés. Figure 7 : L'anticorps anti-CD160 H7 au format IgG1 active les cellules NK. 35 A) L'anticorps H7 IgG1 se fixe sur des cellules NK humaines. Des cellules NK ont été purifiées du sang d'un donneur sain à l'aide d'un kit Miltenyi (ref. 130-092-657) 3061716 19 et d'un autoMACSTM (Miltenyi ref. 130-092-545). Après saturation des récepteurs Fc de surface cellulaire avec du fragment Fc d'IgG humaines (Rockland ref. 009-0103) pendant 15 min, 5.E5 NK ont été incubées 20 min à 4°C avec 0,25 lig d'anticorps H7 IgG1 ou d'un IgG1 humain (contrôle isotypique), couplés à la phycoérythrine à l'aide d'un kit de 5 conjugaison d'anticorps Lynx ref. PE LNK021RPE) et un anticorps CD56-APC. Les histogrammes présentent les profils de fluorescence obtenus avec H7 IgG1 (noir) ou le contrôle hIgGi (gris), analysés sur la population CD56-positive. B) H7 IgG1 induit la production d'interféron-gamma (IFN-y) par les cellules NK. Des cellules NK purifiées du sang d'un donneur sain ont été cultivées pendant 24h 10 dans des puits de plaques 96-puits (1.E+6 cellules par puits) seules ou en présence de l'anticorps H7 IgG1, ou d'un contrôle isotypique IgG1 humain, concentrés à 1 or 10 ug/mL. L'IFN-y a été dosé par ELISA dans les surnageants de culture. Les résultats présentés sont des moyennes de triplicats +/- sem. C) H7 IgG1 induit l'expression du marqueur d'activation CD69 sur les cellules 15 NK. Dans la même expérience, les cellules NK ont été collectées après 24h de culture et marquées avec un anticorps anti-CD69 conjugué au fluorochrome APC. Les pourcentages de cellules CD69-positives ont été analysés par cytométrie en flux. Les moyennes (+/sem) ont été calculées à partir de triplicats. Figure 8 : L'anticorps anti-CD160 H7 au format IgG1, mais pas IgG4, active 20 les cellules NK. Des cellules NK purifiées du sang d'un donneur sain ont été cultivées seules ou en présence des anticorps suivants concentrés à 5 ug/mL : H7 IgG1, H7 IgG4, leurs contrôles isotypiques respectifs IgG1 ou IgG4 humains, ou les anticorps ELB01103, ELB01104 et ELB01106, variants issus de l'anticorps H7 au format IgG4. L'anticorps anti- 25 CD16 (Ebioscience cat#16-0166) est utilisé comme contrôle positif. Les cellules NK (5.1E+5 par puits) ont été collectées après 24h de culture et marquées avec un anticorps antiCD69 conjugué au fluorochrome APC. Les pourcentages de cellules CD69-positives ont été analysés par cytométrie en flux (moyennes de triplicats +/- SD). L'anti-CD160 H7 au format IgG1 induit l'expression du marqueur d'activation CD69 sur cellules NK, alors que 30 le même anticorps au format IgG4 n'a pas d'effet. Les variants du H7 IgG4 (ELB01103, ELB01104 et ELB01106) ne présentent pas non plus d'effet activateur sur les cellules NK. Figure 9 : Les variants issus de l'anticorps anti-CD160 H7 aux formats IgG1 et E345K/IgG1 ont une capacité accrue à activer les cellules NK 3061716 20 Des cellules NK purifiées du sang d'un donneur sain ont été cultivées pendant 24h dans des puits de plaques 96-puits (1.E+6 cellules par puits), seules ou en présence de l'anticorps anti-CD160 H7 IgG1, ou des variants ELB02102, ELB02103, ELB02104 (tous trois au format IgG1), ELB02112, ELB02113 ou ELB02114 (tous trois au 5 format E345K/IgG1) produits par ElsaLys, à des doses de 0.001 à 10 ug/mL. Un IgG1 humain à 10 ug/mL a été utilisé comme contrôle isotypique négatif, et un anti-CD16 (Ebioscience cat#16-0166) comme contrôle positif. A) L'IFN-y a été dosé par ELISA dans les surnageants de culture. Les résultats présentés sont des moyennes de triplicats +/- sem. 10 B) Les cellules NK ont été collectées et marquées avec un anticorps anti-CD69 conjugué au fluorochrome APC. Les pourcentages de cellules CD69-positives ont été analysés par cytométrie en flux. Les moyennes (+/- sem) ont été calculées à partir de triplicats. L'ensemble de ces résultats montre que les trois variants du H7 au format IgG1 (ELB02102, ELB02103, ELB02104) sont nettement plus puissants que l'anticorps H7 15 IgG1 d'origine pour activer les cellules NK, avec une amélioration de 2 à 3 logs des EC50. Les trois variants de H7 au format E345K/IgG1 présentent une capacité encore augmentée pour induire la production d'IFN-y, avec une amélioration supplémentaire de 2-logs des EC50 (4-logs par rapport à l'anticorps H7 IgG1 d'origine). 20 Figure 10 : Les variants issus de l'anticorps anti-CD160 H7 aux formats IgG1 et E345K/IgG1 marquent efficacement les cellules NK et T CD8+. Les PBMC (cellules mononucléées du sang périphérique) de deux donneurs de sang ont été analysés par cytométrie en flux après un immunomarquage avec des anticorps anti-CD45, CD3, CD4, CD8 et CD19 et avec les anticorps anti-CD160 indiqués 25 (0,25 lig pour 5.E+5 PBMC). Un IgG1 humain irrelevant (hIgG1) a été utilisé comme contrôle négatif. Barres Non hachurées : donneur 1; barres hachurées : donneur 2. Exemple 1 : Etude de la liaison des anticorps selon l'invention 30 La détermination et la comparaison des affinités de l'anti hCD160 murin CL1-R2 ou dans ses formes dérivées (H7 IgG1, H7 IgG4' chimérique IgG1 et chimérique IgG4 décrits dans le tableau 1) ont été effectuées en utilisant le principe de l'interférométrie de biocouche sur un instrument Octet K2 (Pall ForteBio) équipé avec des biocapteurs à fibres optiques de différents types suivant les expériences. La capacité 35 des anticorps selon l'invention à se fixer sur leur cible a été étudiée par mesure de l'interaction protéine CD160 humaine /anticorps. 3061716 21 Pour cela, les anticorps anti CD160 humain monomériques de haute pureté (purifié protéine A puis par gel filtration) ont été préparés par des techniques bien connues de l'homme du métier. La région protéique correspondant à la forme soluble de 5 la protéine recombinante CD160 humaine porteuse d'une étiquette C-terminale de 6 résidus histidine (de chez R&D SYSTEMS) est utilisée dans sa formulation commerciale. Les affinités des différents candidats anti CD160 à tester ont été comparées à celle des chimériques et du CL1-R2. 10 Toutes les expériences ont été réalisées à 30°C dans le tampon de course recommandé par Fortebio (PBS avec 0,1% (p / v) de sérum-albumine bovine (BSA) et 0,02% (v / v) Tween-20). Ce tampon a également été utilisé pour la dilution des différents ligands et analytes. Les échantillons déposés dans une microplaque de 96 puits (cat # 738-0026, Dustcher) ont été agités à 1000 tours par minute. 15 La protéine CD160 comportant une étiquette de 6 résidus histidine et biotinylée est utilisée comme ligand sur biocapteur streptavidine et les composés selon l'invention anti-hCD160 (formats IgG1 et IgG4) et anti-CD160 et chimériques comme analytes Cette protéine hCD160-his a été biotinylée en utilisant la méthode EZ-Link 20 sulfo-NHS-LC-biotin (Thermo Fisher Scientific) selon les recommandations du fournisseur et validée pour son homogénéité, l'absence d'agrégats et sa capacité à être reconnue par les anti CD160 aussi bien que la protéine non biotinylée. Des essais d'immobilisation avec différentes concentrations en protéines ont montré qu'une concentration de 10 nM était optimale. La protéine CD160 biotinylée a donc été immobilisée à une concentration de 25 0.3u.g/mL (soit 10 nM) sur des biocapteurs streptavidine pendant 10 min. Une immobilisation typique résulte en un signal de 2 +/-0.3nm. Les constantes cinétiques (KD, kon et koff encore appelée Kd,$) ont été déterminées pour chacun des anticorps purifiés (de masse moléculaire 150 kDa) par l'addition de 6 concentrations d'anticorps (de 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 et 100nM). Entre 30 les mesures, les surfaces du biocapteur ont été régénérées en les exposant à 3 cycles de 5 sec en glycine 10 mM, pH 2, suivis de 5 sec dans du tampon de course. Les phases d'association et de dissociation ont été mesurées pendant 300 secondes. Toutes les mesures ont été corrigées pour la dérive de base en soustrayant un puits de référence avec un ligand soumis uniquement au tampon de course. 35 Les constantes de dissociation, les constantes de vitesse d'association (kon) et de dissociation (kd,$) pour chaque anticorps ont été calculées en appliquant un modèle 3061716 22 d'interaction 1:1, avec une modélisation mathématique de courbes (fit) globale (Rmax lié par le capteur) sur le logiciel d'analyse de données ForteBio 9.0. Les courbes qui ne pouvaient pas être modélisées de façon fiable à l'aide du logiciel (la plupart du temps avec un R2 full REVENDICATIONS1. . Composé qui se lie spécifiquement au CD160 humain, comprenant un domaine variable de chaîne légère (VL) choisi parmi SEQ ID No:14 ou SEQ ID No:13 et un domaine variable de chaîne lourde (VH) choisi parmi SEQ ID No:11, SEQ ID No:25, SEQ ID No: 26, SEQ ID No:27, SEQ ID No: 28, SEQ ID No:29 et SEQ ID No:30; 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est un anticorps monoclonal, lequel a de préférence pour région constante, une région constante d'IgG, de préférence d'IgG1 ou d'IgG4. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que qu'il s'agit d'un anticorps monoclonal qui a pour domaine constant de chaîne lourde une séquence choisie parmi SEQ ID No:15, SEQ ID No: 16, SEQ ID No 31 à 35, SEQ ID No 43 et 44 et leurs mutants aglycosylés et pour domaine constant de chaîne légère une séquence choisie parmi SEQ ID No:22, SEQ ID No: 23 et SEQ ID No:24. 4. Composé selon l'une des revendications précédentes ayant une chaîne légère définie par SEQ ID No : 57 et une chaîne lourde dont la séquence est choisie parmi SEQ ID No : 45 à 51, SEQ ID No : 9, SEQ ID No :. 10, SEQ ID No: 12 et SEQ ID No : 58 à 64. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un fragment choisi parmi un Fab, un Fab', un F(ab')2, et comprenant une chaîne légère définie par SEQ ID No :57 et une chaine lourde comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID No. ID 36, SEQ ID No. 37 et SEQ ID No.38. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un dérivé du composé notamment choisi parmi les scFv, les scFv multimériques fusionnés à un fragment Fc, les diabodies, les triabodies, les scFv tétramériques, les dimères dont chaque monomère comprend un scFv lié à un fragment de chaîne lourde, les dimères dont chaque monomère comprend un scFv lié à des fragments de chaîne lourde, les F(ab')2 fusionnés en C-terminal à un domaine leucine zipper, les single- 3061716 61 domain antibodies, les formes comprenant au moins 2 Fabs liés en tête-à-queue notamment le composé comprenant une chaine lourde définie par la SEQ ID N° 40 ou SEQ ID No. 41 et une chaine légère, SEQ ID No. 57, un anticorps tétravalent notamment le composé comprenant une chaine lourde définie par la SEQ ID N° 42 et une chaine légère SEQ ID No. 57. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il s'agit un dérivé multi spécifique au moins bispécifique et qu'il comprend au moins un site de liaison au CD160 et un site de liaison à un autre antigène caractérisé en ce que l'autre antigène est notamment choisi parmi les antigènes suivants : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF, VEGF-R2, angiopoiétine 2; angiopoiétine like 4, CD200R, PDGF-AA, PDGFAB, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD, PDGF-R, FGF tels que le FGF2 ou FGF beta, bêta-amyloïde, sphingosine-1-phosphate (S1P), C'S, IL6, MER TK, CD115, TNF alpha, IL8, HGF, TGF beta, IGF1, IL1, IL2, EGF, KGF, G-CSF, GM-CSF, intégrines apha-v beta-3 ou alpha-v beta-5, CD146 transmembranaire ou soluble ; MMP 1, MMP 2, MMP 9, MT1-MMP, TIMP-2; angiogénine ; PD-ECGF, le facteur d'activation plaquettaire; la prostaglandine E, pléiotropine, CMH de classe II, t HP59, CM101, CD3, CD25, CD28' PD1, CTLA4, 4-1BB, LAG-3, ICOS, CD16, CD3, CD47, CD20, CD19, CD5, CD180, CD200, CD40, CD20, CD37, CD38, CD148 ou CD180 et notamment le composé défini par SEQ ID No.52. 8. Composition comprenant au moins un composé selon d'une des revendications 1 à 7. 9. Composition selon la revendication 8, comprenant en outre au moins un autre anticorps notamment dirigé contre l'un des antigènes suivant les antigènes suivants : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF, VEGF-R2, angiopoiétine 2; angiopoiétine like 4, CD200, CD200R, PDGF-AA, PDGFAB, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD, PDGF-R, FGF tels que le FGF2 ou FGF beta, bêta-amyloïde, sphingosine-1-phosphate (S1P), C'S, IL6, MER TK, CD115, TNF alpha, 118, HGF, TGF beta, IGF1, IL1, IL2, EGF, KGF, G-CSF, GM-CSF, intégrines apha-v beta-3 ou alpha-v beta-5, CD146 transmembranaire ou soluble ; MMP 1, MMP 2, MMP 9, MT1-MMP, TIMP-2 ; angiogénine ; PD-ECGF, le facteur d'activation plaquettaire; la prostaglandine E, pléiotropine, CMH de classe II, HP59, CM101, CD37, CD38, CD25, CD28, CD40, PD1, CTLA4, 4-1BB, LAG-3, ICOS, CD16, CD3, CD47, CD20, CD19, CD5, CD180, CD200, CD40, CD20, CD37, CD38, 3061716 62 CD148, CD180, le rituximab, l'ofatumumab, l'obinutuzumab, l'ocaratuzumab, ou le veltuzumab. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 ou composition selon la revendication 8 ou 9, pour utilisation comme médicament. 11. Composé ou composition selon la revendication 10, pour utilisation comme anti-angiogénique, immunomodulateur et/ou agent cytotoxique 12. Composé selon la revendication 10 ou 11 pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter les pathologies notamment choisies parmi les pathologies oculaires néovasculaires, le diabète, la cécité diabétique, la rétiopathie diabétique primaire ou la dégénérescence maculaire induite par l'âge, la polyarthrite rhumatoïde, la pré-éclampsie, l'éclampsie ou les cancers. 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 ou composition selon la revendication 8 ou 9 pour son utilisation dans le traitement des cancers tels que le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules, le lymphome non hodgkinien, les tumeurs génito-urinaires comme le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie ou le carcinome renal, le cancer du colon, le lymphome d'Hodgkins, le cancer du foie, le cancer du col, le cancer de l'ovaire, le mésothéliome et le glioblastome, les cancers hématologiques, notamment AML, MM, les lymphomes, la leucémie lymphoïde chronique ou la leucémie à tricholeucocytes ou dans le traitement des tumeurs solides notamment le mélanome, RCC, le cancer du poumon et notamment le cancer du poumon épidermoide, le neuroblastome, le carcinome ovarien, le cancer gastrique. 14. Composé selon l'une des revendication 1 à 7 ou composition selon la revendication 8 ou 9 pour son utilisation dans le traitement des cancers hématologiques en combinaison avec au moins un autre anticorps antiCD20 notamment le rituximab, l'ofatumumab, l'obinutuzumab, l'ocaratuzumab, ou le veltuzumab ; anti-CD37 ; anti-CD38 ou anti-CD40. 15. Acide nucléique isolé codant pour l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 7. 16. Vecteur comprenant un acide nucléique de la revendication 15. 3061716 63 17. Cellule hôte comprenant le vecteur de la revendication 16 ou un acide nucléique selon la revendication 15. 18. Procédé de production composé selon l'une des revendications 1 à 7 comprenant la culture de la cellule hôte selon la revendication 17.