FR 3050732 A1 20171103 FR 1653960 A 20160502 1 NOUVEAUX DÉRIVÉS DE PHOSPHINOLACTONES ET LEURS UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES La présente invention a pour objet de nouveaux composés, dérivés de phosphinolactones, ainsi que leurs utilisations, notamment pharmaceutiques, et plus particulièrement pour le traitement de maladies neurodégénératives. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés. A ce jour, on connait des analogues phosphinolactones de l'hydroxybupropion qui ont été synthétisés dans le but de développer de nouveaux antidépresseurs. Ces composés ont été testés sur des modèles animaux sur des réponses liées à la dépression et ont montré une activité d'antidépresseur significative, en diminuant le temps d'immobilité de souris soumises au test de nage forcée. Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington ou encore la sclérose latérale amyotrophique sont des maladies chroniques invalidantes à évolution lente et discrète. Elles provoquent généralement une détérioration du fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, pouvant conduire à la mort cellulaire (ou neurodégénérescence). Les troubles induits par les maladies neurodégénératives sont variés et peuvent être d'ordre cognitivo-comportemental, sensoriel et moteur. Au fur et à mesure que la recherche progresse, de nombreuses similitudes apparaissent reliant ces maladies les unes aux autres, surtout au niveau cellulaire notamment par l'agrégation de protéines atypiques et la mort neuronale induite. La découverte de ces similitudes offre l'espoir d'avancées thérapeutiques qui pourraient améliorer simultanément de nombreuses maladies. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative à progression lente qui détériore de façon progressive les neurones dans les régions du cerveau impliquées dans la mémoire, l'apprentissage et le raisonnement. Elle est caractérisée par une accumulation extracellulaire de peptide 3-amyloïde (A3), formant des plaques amyloïde dans le cerveau. On estime à ce jour à environ 3% d'individus âgés entre 65 et 74 ans avec la maladie d'Alzheimer, et jusqu'à environ la moitié parmi les individus âgés de 85 ans et plus. 3050732 2 Il existe donc à ce jour un besoin de disposer de composés efficaces pour traiter les maladies neurodégénératives, et notamment la maladie d'Alzheimer. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés 5 particulièrement efficaces pour traiter les maladies neurodégénératives. Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : 10 (I) R' dans laquelle : - X est 0 ou S ; 15 - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant 20 éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, OR,, SR,, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et OR',; Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical 25 -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; - R' est H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; 30 - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, - des groupes (06-Clo)aryles, 35 3050732 3 R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, 5 pour son utilisation pour le traitement de maladies neurodégénératives. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 10 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement 15 acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par Ct-C, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone. 20 Selon l'invention, le terme « atome d'halogène » désigne les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « groupe alkyle » un groupe aliphatique hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les 25 groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ou pentyle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « radical -(C1- C6)alkylène » un radical bivalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, correspondant à un groupe alkyle avec un atome d'hydrogène en 30 moins. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « groupe aryle » un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle. 35 Dans le cadre de la présente invention, on entend par « groupe hétéroaryle » un groupe monocyclique ou bicyclique aromatique de 5 à 10 chaînons contenant de 3050732 4 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples, on peut citer les groupes imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, furanyle, thiophényle, pyrazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, 5 benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle. A titre d'hétéroaryle comprenant 5 à 6 atomes, dont 1 à 4 atomes d'azote, on peut notamment citer les groupes représentatifs suivants : pyrrolyle, pyrazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tétrazolyle, 1,2,3-triazinyle. On peut également citer, à titre d'hétéroaryle, le thiophényle, l'oxazolyle, le 10 furazanyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiophényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4- triazinyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, le purinyle, le 15 quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « groupe hétérocycloalkyle » un groupe monocyclique ou bicyclique saturé ou partiellement 20 insaturé de 5 à 10 chaînons, comprenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. Selon l'invention, le groupe hétérocycloalkyle est rattaché au reste de la molécule par un atome de carbone ou par un hétéroatome et le terme hétérocycloalkyle bicylique inclue les bicycles fusionnés et les cycles de type spiro. A titre d'hétérocycloalkyle saturé comprenant de 5 à 6 atomes, on peut citer 25 l'oxétanyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, l'azépinyle, l'oxazépinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le tétrahydropyridinyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridinyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, ou l'isoxazolidinyle. 30 Lorsque l'hétérocycloalkyle est substitué, la(les) substitution(s) peu(ven)t être sur un(des) atome(s) de carbone et/ou sur le(s) hétéroatome(s). Lorsque l'hétérocycloalkyle comporte plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être portés par un même atome ou des atomes différents. 35 Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus sont utilisés pour le traitement de maladies neurodégénératives. 3050732 5 Dans le cadre de l'invention, le terme « maladie neurodégénérative » désigne une maladie qui est causée par une altération du système nerveux central et peut être identifiée par la mort neuronale. La mort des cellules neuronales observée dans les maladies neurodégénératives est souvent précédée d'un dysfonctionnement 5 neuronal, parfois pendant plusieurs années. Le terme « maladie neurodégénérative » inclut donc les pathologies ou les troubles caractérisés par un dysfonctionnement neuronal et éventuellement par la mort de cellules neuronales. A titre d'exemples de maladies neurodégénératives, on peut citer la démence associée au VIH, la sclérose en plaques, la maladie 10 d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Pick. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne les composés de formule (I) susmentionnée pour leur utilisation pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. 15 Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) susmentionnée, au moins un des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 est différent de H. De préférence, dans la formule (I) susmentionnée, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 est différent de H. 20 Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) susmentionnée, trois, voire quatre, parmi les groupes R1, R2, R3 et R4, est différent de H. Selon un mode de réalisation préféré, dans la formule (I), R' est H. 25 Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) telle que définie ci-dessus, R5 est H. Parmi les composés préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R'=H et R5=H. Ainsi, une famille de composés préférés utilisés selon l'invention est 30 constituée par des composés de formule (II) suivante : A, X, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus dans la formule (I). 35 X 0 II A P --R4 N R3 H 35 3050732 6 Les composés de formule (II) correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R'=R5=H. Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) telle que définie ci-dessus, 5 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles. De préférence, dans la formule (I) telle que définie ci-dessus, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles et R5 est H. Ainsi, une famille de composés préférés utilisés selon l'invention est io constituée par des composés de formule (II-1) suivante : X O11A P ---R,1 N R3 H 15 A et X étant tels que définis ci-dessus dans la formule (I), et R1, R2, R3 et R4 représentant des groupes (Cl-C6)alkyles. Les composés de formule (II-1) correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R'=R5=H et R1, R2, R3 et R4 sont choisis parmi les groupes (Cl- 20 C6)alkyles. Selon un mode de réalisation, les groupes R1, R2, R3 et R4 sont des groupes méthyles. 25 Parmi les composés préférés utilisés selon l'invention, on peut citer les composés de formule (I), dans laquelle X est O. On peut également mentionner les composés de formules (II) et (II-1) susmentionnées dans laquelle X=0. 30 Selon un mode de réalisation préféré, les composés pour l'utilisation selon l'invention répondent à la formule (III) suivante : 0 O II A P R 4 N R3 H A, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus dans la formule (I). 3050732 7 De préférence, dans la formule (III) susmentionnée, R1, R2, R3 et R4 représentent des groupes (C1-C6)alkyles, et notamment des groupes méthyles. De préférence, dans la formule (I) telle que définie ci-dessus, A est choisi 5 parmi les groupes aryles et hétéroaryles tels que définis ci-dessus. Une sous-famille de composés utilisés selon l'invention est donc constituée par des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué des groupes (C6-Clo)aryles et des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes. io Une autre sous-famille de composés utilisés selon l'invention est donc constituée par des composés de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué des groupes (C6-Clo)aryles et des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes. Une autre sous-famille de composés utilisés selon l'invention est donc 15 constituée par des composés de formule (II-1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué des groupes (C6-Clo)aryles et des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes. Une autre sous-famille de composés utilisés selon l'invention est donc constituée par des composés de formule (III) telle que définie ci-dessus, dans 20 laquelle A est choisi dans le groupe constitué des groupes (C6-Clo)aryles et des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (Il), (II-1) et (III) susmentionnées, A est un groupe aryle, et préférentiellement est un groupe 25 phényle, éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation, A est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et OR'a ; Ra, Rb, R'a et Rc étant tels que définis ci-dessus. 30 Selon un mode de réalisation, A est un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, notamment Cl ou F, de NO2, NRaRb et N(Ra)COOR, ; Ra, Rb et Rb étant tels que définis ci-dessus. 3050732 8 Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (Il), (11-1) et (III) susmentionnées, A est un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, éventuellement substitué. De préférence, A est un groupe hétéroaryle comprenant 6 atomes dont au moins un atome d'azote. En particulier, A peut être choisi parmi les groupes pyridinyle et pyrimidinyle. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (Il), (11-1) et (III) susmentionnées, A est choisi dans le groupe constitué des groupes 2-pyridinyle, 3pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-pyrimidinyle et 5-pyrimidinyle. Parmi les composés utilisés selon l'invention, on peut citer en outre les composés de formule (1-1), (1-2) et (1-3) tels que définis ci-après. L'invention concerne également des sous-familles de composés parmi les 15 composés de formule (I). Ainsi, la présente invention concerne également un composé de formule (1-1) suivante : 0 RI:) IA > R 4 R' N R3 2 H dans laquelle : - R'1, R'2 et R'3, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles ou des groupes (C6-C10)aryles, R'1, R'2 et R'3 étant de préférence des groupes méthyle, - R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, - des groupes (C6-Clo)aryles, R'l et R'2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou R'3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, 5 10 20 25 30 35 3050732 9 - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et 5 . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, OR,, SR,, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et OR',; 10 Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; 15 et, lorsque R'1=R'2=R'3=Me, R4=Me ou H et R5=H, A est différent des groupes suivants : 20 NO2 OMe CI Les composés de formule (1-1) constituent une sous-famille de composés de 25 formule (1) dans laquelle X=0 et R'=H. De préférence, dans la formule (1-1), R5 est H. Selon un mode de réalisation, dans la formule (1-1) telle que définie ci-dessus, R'1, R'2, R'3 et R4, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles, de 30 préférence méthyles. De préférence, dans la formule (1-1) telle que définie ci-dessus, A est choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles tels que définis ci-dessus. Une sous-famille de composés selon l'invention est donc constituée par des 35 composés de formule (1-1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A est choisi 3050732 10 dans le groupe constitué des groupes (C6-Clo)aryles et des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes. Selon un mode de réalisation, dans la formule (1-1) susmentionnée, A est un 5 groupe aryle, et préférentiellement est un groupe phényle, éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation, A est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et OR'a ; Ra, Rb, R'a et R, étant tels que définis ci-dessus. io Selon un mode de réalisation, A est un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, notamment Cl ou F, de NO2, NRaRb et N(Fla)COOR, ; Ra, Rb et R, étant tels que définis ci-dessus. De préférence, dans la formule (1-1), A est choisi parmi les groupes suivants : 15 CI Cl CI 20 NH2 NH-Z CI 25 Selon un mode de réalisation, dans la formule (1-1) susmentionnée, A est un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, éventuellement substitué. De préférence, dans la formule (1-1), A est un groupe hétéroaryle comprenant 6 atomes dont au moins un atome d'azote. En particulier, A peut être choisi parmi les groupes pyridinyle et pyrimidinyle. 30 Selon un mode de réalisation, dans la formule (1-1), A est choisi dans le groupe constitué des groupes 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-pyrimidinyle et 5-pyrimidinyle. 3050732 11 La présente invention concerne également un composé de formule (1-2) suivante : S 011A P -R (1-2) NI R ,1 3 R' dans laquelle : - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, 10 . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et 15 OR' a, Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; - R' est H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, - des groupes (06-Clo)aryles, R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. De préférence, dans la formule (1-2), R'=H. De préférence, dans la formule (I- 35 2), R5 est H et R1, R2, R3, et R4 sont des groupes alkyles, notamment méthyles. 20 25 30 5 3050732 12 De préférence, dans la formule (1-2), A est un groupe phényle, éventuellement substitué, notamment par au moins un atome d'halogène. La présente invention concerne également un composé de formule (1-3) 5 suivante : X O II A P R4-- N R3 R" dans laquelle : - X est 0 ou S ; - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, 15 . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et 20 OR' a, Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; - R" est un groupe (C1-C6)alkyle ; - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, - des groupes (06-Clo)aryles, R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un 35 cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou 25 30 10 (1-3) 3050732 13 R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. De préférence, dans la formule (1-3), X=0. De préférence, dans la formule (I- 5 3), R5 est H et R1, R2, R3, et R4 sont des groupes alkyles, notamment méthyles. De préférence, dans la formule (1-3), A est un groupe phényle, éventuellement substitué, notamment par au moins un atome d'halogène. Parmi les composés de formule (I), (1-1), (1-2) ou (1-3), on peut notamment io mentionner les composés suivants : Me> Me 0 oll Cl /0 ' lei 0 Cl / " 0 II 0 II el PI 1 ) ) ) i ) 0.05, n = 7-11 par groupe en (a); F(5,67) = 3.82, p 0.05 en (b); F . ) *Me ivi e Me H 20 A partir du composé 5 (2,82 mmol) et du 4-chloro-1-iodobenzène, et après purification sur colonne chromatographique C18, le produit 3c est obtenu; m = 196 mg, F. = 139,8 - 140,4 °C. RMNJI-1 (CDC13) Ô 1,10 (3H, d, J= 16,2 Hz), 1,14 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 14,4 Hz), 1,42 (3H, s), 1,76 (1H, s élargi), 3,99 (1H, dd, J = 15,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J = 11,4 Hz), 7,45 - 7,48 (2H, m), 7,78 - 25 7,82 (2H, m). RMN-13C (CDC13) Ô 26,66 (d, J = 11,0 Hz), 27,01 (s), 27,37 (d, J = 2,2 Hz), 28,48 (s), 50,59 (d, J= 5,1 Hz), 50,83 (d, J= 91,5 Hz), 73,53 (d, J= 5,1 Hz), 127,19 (d, J= 122,2 Hz), 128,98 (d, J= 12,4 Hz), 133,57 (d, J= 10,2 Hz), 139,29 (d, J = 2,9 Hz). RMN-31P (CDC13) Ô 36,68 (s). SM-HR ES+ : miz calculé pour 013H20NO2P0I [M+H]+ : 288,0920; trouvé : 288,0920. CI 30 3050732 25 Exemple 4: Préparation du (±)-2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5- tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane (3d) CI o 0,11 Me>5 . ) ) N) . ,Jee il e M Me A température ambiante et sous une pression atmosphérique d'hydrogène, le 20 composé 3h (1.19 mmol) et le palladium (10%)/C (0.025 g) sont agités dans l'acétate d'éthyle (5,5 mL) durant une nuit. Le mélange réactionnel est alors filtré sur célite et la célite est rincée avec le dichlorométhane. Les filtrats sont réunis et concentrés. Le brut obtenu est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice pour donner le produit 6; m = 191 mg, F. = 140,3 - 141,1 °C. RMN-1H (DMS0- 25 d6) Ô 0,96 (3H, d, J = 15,7 Hz), 1,03 (3H, s), 1,16 (3H, d, J = 13,9 Hz), 1,28 (3H, s), 2,28 (1H, s élargi), 3,91 (1H, dd, J = 14,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 10,9 Hz, J = 5,1 Hz), 5,36 (2H, s), 6,73 - 6,75 (1 H, m), 6,85 - 6,90 (1H, m), 7,00 - 7,03 (1H, m), 7,11 - 7,16 (1H, m). RMN-13C (DMSO-d6) Ô 26,73, 27,00, 27,12, 27,52, 49,98 (d, J = 3,7 Hz), 50,01 (d, J = 90,2 Hz), 72,37 (d, J = 5,1 Hz), 116,64 (d, J = 30 10,3 Hz), 117,34 (d, J = 2,2 Hz), 118,64 (d, J = 9,5 Hz), 128,93 (d, J = 13,9 Hz), NH2 3050732 31 129,41 (d, J= 119,6 Hz), 148,65 (d, J= 13,9 Hz). RMN-31P (DMSO-d6) b 37,11 (s). SM-HR ES+ : m/z calculé pour C13H22N202P [M+H]+ : 269,1419 ; trouvé : 269,1420. Exemple 16: Préparation du (±)-2-(4-aminophényI)-2-oxo-3,3,5,5- 5 tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane (7) NI-12 0 0,11 1^Ilee>.ND I REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : 10 (I) X O II A P - R4 N R3 R' dans laquelle : - X est 0 ou S ; - A est choisi dans le groupe constitué : 15 . des groupes (C6-Clo)aryles, . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe 20 constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COORc, R'a et OR' a, Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; 25 R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; - R' est H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe 30 constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, et - des groupes (C6-Clo)aryles, 35 R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou 3050732 46 R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, pour son utilisation pour le traitement de maladies neurodégénératives. 5 2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel R' est H. 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles et R5 est H. 4. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel X est O. 5. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel A est un groupe phényle, éventuellement substitué. 6. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel A est un hétéroaryle comprenant 6 atomes dont au moins un atome d'azote. 7. Composé pour son utilisation selon la revendication 6, dans lequel A est choisi dans le groupe constitué des groupes 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-pyrimidinyle et 5-pyrimidinyle. 8. Composé de formule (1-1) suivante : 0 RICIIA Ri' R R'> N ç'"R'3 2 H 3050732 47 dans laquelle : - R'1, R'2 et R'3, identiques ou différents, sont des groupes (C1-C6)alkyles ou des groupes (C6-Clo)aryles, R'1, R'2 et R'3 étant de préférence des groupes 5 méthyle, - R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : H, - des groupes (C1-C6)alkyles, et 10 - des groupes (C6-Clo)aryles, R'l et R'2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou R'3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un 15 cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-C1o)aryles, . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et 20 . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COOR,, R'a et OR' a, 25 Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; 30 et, lorsque R'1=R'2=R'3=Me, R4=Me ou H et R5=H, A est différent des groupes suivants : NO2 OMe CI 3050732 48 9. Composé selon la revendication 8, dans laquelle A est un cycle aromatique comprenant 6 atomes, dont au moins un atome d'azote, ou A est choisi parmi les groupes suivants : 5 CI CI 10 15 NH, NH-Z CI 20 10. Composé de formule (1-2) suivante : S OIIA P --1=1,1 (1-2) Ni R3 R' dans laquelle : - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, 30 . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, ORa, SRa, NO2, NRaRb, N(Ra)COORc, R'a et 35 OR' a, Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; 25 3050732 49 - R' est H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe 5 constitué de : - H, - des groupes (C1-C6)alkyles, et - des groupes (C6-Clo)aryles, 10 R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. 15 11. Composé de formule (1-3) suivante : X O 11 A P R4--- - R3 20 R" dans laquelle : - X est 0 ou S ; - A est choisi dans le groupe constitué : . des groupes (C6-Clo)aryles, 25 . des groupes hétéroaryles comprenant de 5 à 10 atomes, et . des hétérocycloalkyles comprenant de 5 à 10 atomes, lesdits groupes aryles, hétéroaryles et hétérocycloalkyles étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué des atomes d'halogène, OR,, SR,, NO2, NRaRb, N(Ra)COORc, R'a et 30 OR',; Ra et Rb, identiques ou différents, étant H ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Rc étant un radical -(C1-C6)alkylène-(C6-Clo)aryle, notamment un radical -CH2-(C6-Clo)aryle ; R'a étant choisi parmi les groupes CF3, CHF2 et CH2F ; 35 - R" est un groupe (C1-C6)alkyle ; (1-3) 3050732 50 - R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué de : - H, 5 - des groupes (C1-C6)alkyles, et - des groupes (C6-Clo)aryles, R1 et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, et/ou 10 R3 et R4 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle spiranique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. 12. Composition pharmaceutique, comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, en association avec au moins un 15 véhicule pharmaceutiquement acceptable.