FR 3061019 A1 20180629 FR 1663398 A 20161226 - 1 - « Procédé et système pour conditionner des composés lipidiques pour alicaments ou médicaments » Domaine technique La présente invention concerne un procédé pour conditionner des composés lipidiques pour alicaments ou médicaments. Elle vise également un système de conditionnement mettant en oeuvre ce procédé. Un tel procédé vise plus particulièrement le conditionnement de complexes lipidiques, notamment des huiles essentielles, dans les domaines agroalimentaire et pharmaceutique. Etat de la technique antérieure Les préparations lipophiles solides peuvent aujourd'hui être fabriquées par des procédés d'enrobage ou d'encapsulation. L'avantage est de pouvoir assurer le transport et l'administration aisée de ces composés huileux. Sont concernées l'industrie alimentaire (confiserie, exhausteurs de goût, ...) mais aussi l'industrie pharmaceutique. Cet enrobage de substances lipidiques peut être obtenu par différentes technologies qui peuvent assurer la réalisation de particules finales de dimensions très variées. Les composés lipidiques peuvent ainsi être par exemple : - incorporés au sein de microparticules avec un coeur liquide ou solide, - dispersés dans des gouttelettes, - stabilisés par cristallisation, gélification, polymérisation ou précipitation. Les procédés mis en oeuvre font appel par exemple à des techniques de gélification, de séchage par atomisation, de prilling (micro-granulage), d'enrobage et d'émulsion. Ces techniques, bien décrites et développées aujourd'hui, sont dépendantes des composés lipidiques à traiter : - si l'on désire réaliser le traitement d'huiles concentrées, leur enrobage au sein d'un coeur volumineux solide assure la conservation à long terme ; 3061019 -2 - si l'on désire réaliser le traitement d'huiles peu concentrées, un englobant externe peu volumineux assurera la stabilité. C'est ainsi que l'incorporation d'un volume important d'huiles à concentration élevée ne trouve pas de solution dans ces technologies. La 5 libération contrôlée de ces complexes d'huiles, c'est-à-dire le lieu ou le moment de la libération, représente un enjeu majeur en recherche et développement dans ce domaine. On va rappeler ci-après le processus d'absorption intestinal qui reste variable et sous la dépendance de facteurs biologiques et/ou galéniques. 10 Les facteurs biologiques incluent des facteurs mécaniques : vitesse de vidange gastrique et durée du transit intestinal et des facteurs chimiques : composition et pH des sucs digestifs. Le temps de transit intestinal varie avec le type d'aliment, le type de sujet et les conditions de prise. La cinétique de ce transit peut être estimée 15 comme suit : Lieu Estomac Intestin Duodénum Jéjunum Iléon Temps Liquides et petites quantités : 10 à 30 5 à 15 120 à 180 à Minute Aliments consistants : 60 à 210 360 s 240 La présence d'aliments active le transit intestinal. La consistance épaisse ralentit le transit par une augmentation du temps de séjour dans l'estomac. Ceci souligne l'importance de la prise d'un verre d'eau avec les 20 substances dont on recherche une absorption rapide. Dans la composition chimique des sucs digestifs, le facteur le plus important est le pH. Cette variation de pH le long du tractus gastro-intestinal est mise à profit pour l'élaboration de formes gastro-résistantes. 25 3061019 - 3 - Lieu Estomac Intestin Duodénum Duodénum Jéjunum Iléon Bulbe Partie descendante PH 1,7 à 1,9 4 à 5 5 à 6 6 à 7 7 à 8 Pour les formes pharmaceutiques orales, la bio disponibilité varie selon la forme galénique choisie, et pour la même forme, elle dépend de la formulation et de la technologie utilisée. 5 Avant d'être absorbé, le principe actif doit se trouver en solution dans les sucs digestifs. Avant cette étape de dissolution, la forme pharmaceutique subit plusieurs modifications. L'évolution est plus ou moins complexe suivant la forme considérée. Pour les comprimés à enrobage gastro-résistant, la libération est retardée. Il s'agit d'une programmation de 10 la libération dans le lieu, elle ne se fait qu'au niveau de l'intestin. Actuellement, les procédés d'enrobage des huiles essentielles sont réalisés en créant une membrane épaisse, souple ou non, autour du coeur liquide. La libération des huiles se fait lors de l'ingestion lorsque le patient croque la gélule avec l'inconvénient d'un goût souvent désagréable en 15 bouche, ou lors de la dilution de la membrane dans l'estomac par les sucs gastriques. Le but de la présente invention est de remédier à cette situation en proposant un procédé de conditionnement de composants lipidiques permettant de créer un contenant autour d'un volume d'huile essentielle ou 20 d'un mélange ou complexe d'huiles essentielles. Ce contenant doit pouvoir se dissoudre dans les voies digestives afin d'assurer la libération des huiles dans la partie recherchée : estomac, partie antérieure du tube digestif ou côlon. L'objectif de la présente invention est aussi de rendre l'ingestion 25 facile pour les patients afin d'optimiser l'observance de la posologie et de bénéficier des apports thérapeutiques. Exposé de l'invention 3061019 - 4 - Cet objectif est atteint avec un procédé pour conditionner un composé lipidique destiné à être ingéré par un corps humain ou animal, comprenant les étapes suivantes : - remplissage d'une première partie d'une gélule préfabriquée 5 préalablement ouverte en deux parties, avec un volume prédéterminé d'un composé lipidique ; - insertion d'un absorbant lipophile alimentaire dans le composé lipidique au sein de ladite première partie, de façon à réaliser à l'issue de l'absorption dudit composé lipidique un coeur sous la forme d'un 10 mélange pâteux procurant une vitesse de dissolution prédéterminée, - fermeture de ladite gélule en plaçant la seconde partie sur la première partie contenant ledit coeur ; et - enrobage de ladite gélule ainsi refermée par un polymère, de sorte que le composé lipidique puisse être libéré en un lieu de libération 15 prédéterminé au sein du corps humain ou animal. L'étape d'enrobage peut avantageusement comprendre une ou plusieurs applications de polymères sur la gélule7 le nombre de ces applications conditionnant l'épaisseur de la couche d'enrobage et ainsi la résistance de la gélule à des attaques acides. 20 Dans une première version de gélule préparée avec le procédé de conditionnement selon l'invention, le polymère d'enrobage présente un pH de dissolution sensiblement égal à 6, de sorte que la gélule est prévue pour libérer le composé lipidique sensiblement au niveau du duodénum. Dans une seconde version de gélule préparée avec le procédé de 25 conditionnement selon l'invention, le polymère d'enrobage présente un pH sensiblement supérieur ou égal à 7, de sorte que la gélule est prévue pour libérer le composé lipidique dans des régions éloignées du tube digestif. Dans un premier mode particulier de mise en oeuvre du procédé de conditionnement selon l'invention, l'absorbant lipophile comprend de l'argile 30 alimentaire, de sorte que le mélange ainsi réalisé est épais et procure une libération très lente du composé lipidique. Dans un second mode particulier de mise en oeuvre du procédé de conditionnement selon l'invention, l'absorbant lipophile comprend du 3061019 - 5 - tapioca, de sorte que le mélange ainsi réalisé est souple et procure une libération rapide du composé lipidique. Le composé lipidique peut comprendre une huile essentielle pure ou un mélange d'huiles essentielles. 5 Ce nouveau procédé de conditionnement de complexes lipidiques, notamment d'huiles essentielles, permet : - d'améliorer l'observance thérapeutique des patients ; - de pouvoir contrôler le lieu de libération des huiles essentielles au sein du tractus intestinal ; 10 -de libérer un composé lipidique au moment voulu par dissolution de son enrobage dans un lieu et/ou un temps prédéterminé. Les effets obtenus avec le procédé de conditionnement selon l'invention résident notamment dans la qualité de la délivrance des huiles dans la partie choisie du tractus digestif et dans la facilité de prise pour le 15 patient qui optimise l'observance de traitement. La spécificité de l'invention réside également sur le choix sélectif de l'agent lipophile de saturation et de l'enrobant périphérique pour une vitesse et donc un lieu de libération des huiles parfaitement maîtrisé. Le procédé de conditionnement selon l'invention répond ainsi aux 20 exigences relatives à la libération des principes actifs (sous forme d'huile essentielle) au niveau stomacal et digestif. Il permet de créer un enrobage étanche et pérenne, tenant compte des impératifs pharmaceutiques et religieux, d'assurer un process de fabrication unique, indépendant de la composition du coeur à enrober, et de 25 prévoir une faisabilité industrielle. Dans ce cadre, l'invention s'applique plus particulièrement à faciliter l'observance de la prescription médicale grâce à la réalisation de capsules faciles à manipuler, à absorber et stables dans le temps. Les composants de réalisation des capsules sont choisis afin de satisfaire les exigences et 30 doléances religieuses. Suivant encore un autre aspect de l'invention, il est proposé un système pour conditionner un composé lipidique destiné à être ingéré par un corps humain ou animal, mettant en oeuvre le procédé selon l'invention, comprenant : 3061019 - 6 - - des moyens pour remplir une première partie d'une gélule préfabriquée et gastro-résistante préalablement ouverte en deux parties, avec un volume prédéterminé d'un composé lipidique ; - des moyens pour insérer un absorbant lipophile alimentaire dans le 5 composé lipidique au sein de ladite première partie, de façon à réaliser à l'issue de l'absorption dudit composé lipidique un coeur sous la forme d'un mélange pâteux procurant une vitesse de dissolution prédéterminée, - des moyens pour refermer ladite gélule en plaçant la seconde partie 10 sur la première partie contenant ledit coeur ; et - des moyens pour enrober ladite gélule ainsi refermée par un polymère prévu pour libérer le composé lipidique en un lieu de libération prédéterminé. Les moyens d'enrobage peuvent avantageusement être agencés pour 15 effectuer la réalisation d'une ou plusieurs couches d'enrobage de polymères sélectionnés, le nombre de ces traitements conditionnant l'épaisseur de la couche d'enrobage et ainsi la résistance de la gélule à des attaques acides. Le procédé et le système de conditionnement de composés lipidiques selon l'invention peuvent être appliqués pour la réalisation de gélules 20 proposées comme alicaments ou comme médicaments à base d'huiles essentielles. Cette invention trouve notamment une série d'applications dans le domaine médical où l'on cherche à bénéficier des propriétés thérapeutiques des huiles essentielles dans le traitement de différentes pathologies. 25 Description des figures et modes de réalisation D'autres avantages et particularités de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée de mises en oeuvre et de modes de réalisation nullement limitatifs, et des dessins annexés suivants : 30 - la figure 1 représente schématiquement les étapes essentielles du procédé de conditionnement selon l'invention ; et - la figure 2 illustre schématiquement un exemple de mise en oeuvre du procédé de conditionnement selon l'invention pour la réalisation de gélules. 3061019 -7 On va maintenant décrire, en référence aux figures 1 et 2, comment le procédé de conditionnement selon l'invention est implémenté à partir d'un cahier des charges établi pour la conception de gélules destinées à contenir une huile essentielle pure ou un complexe d'huiles essentielles. 5 Une première étape A de conception consiste à choisir le lieu de libération du composé lipidique dans le corps d'un patient ou d'un animal. Ce choix va conditionner la nature de l'enrobage final des gélules. On choisit ensuite (étape B) une gélule en tant que contenant futur du composé lipidique. 10 Dès lors qu'une gélule 1, préalablement fabriquée suivant les standards industriels en vigueur, a été choisie pour contenir le composé lipidique, celle-ci est ouverte en deux parties 10, 11 (étape C). Les étapes suivantes de conditionnement des gélules vont maintenant être décrites en référence aux figures 1 et 2. 15 Les premières parties 10.1, 10.2,.., 10.i de gélules préfabriquées vides, de préférence les parties les plus longues de ces gélules, sont disposées dans des logements cylindriques 20, 21, ..,2i ayant une forme adaptée et ménagés au sein d'un support 2. Une première étape (I) de conditionnement consiste en le 20 remplissage partiel des premières parties de gélule 10.1, 10.2,..,10i par une quantité déterminée d'huile essentielle ou de composé lipidique 4 versé depuis un dispositif de remplissage 3 contrôlé en mouvement au-dessus du support 2 dans une version automatisée du système de conditionnement selon l'invention. A titre d'exemple non limitatif, une masse d'un gramme 25 d'huile peut être versée dans les premières parties 10.1, 10.2,..,10i des gélules ouvertes. Au cours d'une seconde étape (II) de conditionnement, un agent lipophile 6 est versé, depuis un dispositif déverseur 5 contrôlé en mouvement, dans la première partie 10.1 d'une gélule, jusqu'à saturation 30 de l'huile ou du composé lipidique 4 déjà présent. Un remplissage lent assure une absorption de l'huile sans débordement du contenant. La gélule atteint au final une masse d'environ 1,5 gramme à titre d'exemple non limitatif. 3061019 - 8 - On obtient, par mélange du composé lipidique 4 et de l'agent lipophile 5, une substance pâteuse à vitesse de dissolution variable en fonction du type d'agent lipophile choisi. S'en suit une étape (III) au cours de laquelle les gélules ainsi 5 remplies sont fermées au moyen de leurs secondes parties respectives de fermeture 11.1, 11.2,...,11.i qui sont emboîtées dans leurs secondes parties respectives 10.1, 10.2,...,10.i. Etant donné la concentration élevée des huiles utilisées qui assure leur effet thérapeutique, la gélule doit ensuite subir un traitement 10 d'enrobage afin de renforcer la protection de l'enveloppe et d'assurer une étanchéité optimale et pérenne, garante d'une faisabilité commerciale. Après le remplissage de la gélule par le mélange huile essentielle/absorbant et sa fermeture, une dragéification périphérique de la gélule va assurer son étanchéité dans le temps, son herméticité et sa 15 solidité mécanique. Cette dragéification permet également un choix de vitesse de dissolution et donc un lieu de dissolution au sein du tractus digestif. Les gélules ainsi remplies et refermées sont soumises, au cours d'une étape d'enrobage (IV), soit à plusieurs (n) trempes successives dans un 20 bain rempli d'un composant polymérique en phase liquide, soit à plusieurs contacts avec ces polymères par exemple et à titre d'exemple non limitatif par pulvérisation, afin de réaliser un enrobage externe de la gélule qui va procurer une fonction de libération du principe actif contenu dans la gélule réglable en fonction du pH du milieu environnant. On peut ainsi 25 prédéterminer, au sein du corps humain ou animal ingérant cette gélule, le lieu de libération des composés lipidiques. A l'issue de cette étape d'enrobage (IV), on dispose alors de gélules désormais opérationnelles qui vont faire ensuite l'objet d'un emballage 100 adapté à leur distribution (étape V). 30 On va maintenant décrire de manière plus détaillée la façon dont on peut choisir les différents composants mis en oeuvre dans le procédé de conditionnement selon l'invention. Pour réaliser la capsule enveloppe des préparations d'huiles concentrées et stabilisées, on peut en pratique choisir des gélules vides déjà 3061019 - 9 - fabriquées et commercialisées par des laboratoires spécialisées. Les gélules sont gastro-résistantes et de préférence de couleur blanche opaque pour éviter une détérioration dans le temps par l'exposition prolongée à la lumière. La taille de ces gélules doit permettre le remplissage par un 5 volume correspondant à un gramme d'huile auquel s'ajoute l'agent de stabilisation lipophile retenu. La taille choisie est donc du type connu « 000 », ce qui correspond à un volume intérieur de 1,37 ml. On va maintenant considérer des éléments intervenant dans le choix de l'agent lipophile absorbant alimentaire. Ce choix va dépendre d'un 10 objectif de vitesse de libération et d'absorption plus ou moins forte, dans un contexte de conditionnement et d'enrobage d'un gramme d'huile ou de composé lipidique devant faire l'objet d'une dissolution lente au sein d'un tractus digestif7. A titre d'exemple non limitatif, deux absorbants alimentaires ont été 15 mis en oeuvre : l'argile alimentaire et le tapioca. L'argile alimentaire est gastro-résistante. Elle assure la réalisation d'un mélange épais à dissolution lente. Le mélange obtenu entre l'argile et les huiles est ainsi libéré de manière très lente et va donc permettre une libération dans la partie postérieure ou terminale du tractus intestinal. 20 Le tapioca est une fécule utilisée en cuisine, produite à partir des racines du manioc, séchées puis pulvérisées. Elle assure la réalisation d'un mélange plus souple à dissolution plus rapide. Le mélange obtenu entre le tapioca et les huiles est ainsi libéré de manière plus rapide et va donc permettre une libération dans la partie antérieure du tractus intestinal. 25 L'enrobage de la gélule préalablement remplie du mélange absorbant + huile et refermée peut être par exemple effectué au moyen d'un polymère spécifique tel que l'EUDRAGITC) commercialisé par EVONIK INDUSTRIES. Différents produits de ce type permettent d'ajuster le lieu de dissolution de la gélule en fonction d'un niveau de pH déclenchant la 30 dissolution de l'enrobant. La composition chimique de ces produits est celle de copolymères d'acide méthacrylique et d'ester de cet acide. Trois dérivés sont particulièrement connus : les EUDRAGIT L, S et L30D. Ils se différencient par leur teneur en groupe méthacryliques. 3061019 - 10 - Ainsi, l'EUDRAGIT L® est riche en ces groupements : son pH de dissolution est de 6. Il est ainsi plus indiqué pour les enrobages de formulations qui doivent libérer le principe actif au niveau du duodénum. L'EUDRAGIT S® en contient peu au contraire. Il ne se dissout qu'a 5 partir d'un pH 7. Il est donc choisi pour des formes appelées à exercer leur action à des niveaux éloignés du tube digestif. Plus le nombre de bains dans ce polymère d'enrobage est important, plus l'épaisseur de la couche d'enrobage est importante et plus la gélule est résistante aux attaques acides. 10 Ces modes de réalisation étant nullement limitatifs, on pourra notamment considérer des variantes de l'invention ne comprenant qu'une sélection de caractéristiques décrites ou illustrées par la suite isolées des autres caractéristiques décrites ou illustrées (même si cette sélection est isolée au sein d'une phrase comprenant ces autres caractéristiques), si cette 15 sélection de caractéristiques est suffisante pour conférer un avantage technique ou pour différencier l'invention par rapport à l'état de la technique antérieure. Cette sélection comprend au moins une caractéristique de préférence fonctionnelle sans détails structurels, et/ou avec seulement une partie des détails structurels si cette partie uniquement est suffisante pour 20 conférer un avantage technique ou à différencier l'invention par rapport à l'état de la technique antérieure. Bien sûr, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l'invention. 25 Bien entendu, les différentes caractéristiques, formes, variantes et modes de réalisation de l'invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres. En particulier toutes les variantes et modes de réalisation décrits précédemment sont combinables 30 entre eux. REVENDICATIONS1. Procédé pour conditionner un composé lipidique destiné à être ingéré par un corps humain ou animal, comprenant les étapes suivantes : - remplissage (I) d'une première partie (10 ; 10.1 ,10.2,...,10i) d'une capsule (1) préfabriquée préalablement ouverte en deux parties, avec un volume prédéterminé d'un composé lipidique (4) ; - insertion (II) d'un absorbant lipophile alimentaire (6) dans le composé lipidique (4) au sein de ladite première partie (10 ; 10.1 ,10.2,...,10i), de façon à réaliser, à l'issue de l'absorption dudit composé lipidique (4), un coeur sous la forme d'un mélange pâteux (7) procurant une vitesse de dissolution prédéterminée, - fermeture (III) de ladite capsule (1) en plaçant la seconde partie (11 ; 11.1, 11.2,..,11.i) sur la première partie (10 ; 10.1 ,10.2,...,10i) contenant ledit coeur ; et - enrobage (IV) de ladite capsule (1) ainsi refermée, par un polymère (9), de façon à permettre une libération ultérieure du composé lipidique (4) en un lieu de libération prédéterminé au sein dudit corps humain ou animal. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape d'enrobage (IV) comprend un ou plusieurs (n) traitements successifs de la capsule (1), le ou lesdits traitements comprenant une application d'un polymère d'enrobage (9) sur la périphérie de ladite capsule (1), le nombre (n) desdits traitements conditionnant l'épaisseur de la couche d'enrobage et ainsi la résistance de la capsule (1) à des attaques acides. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le polymère d'enrobage (9) présente un pH de dissolution sensiblement égal à 6, de sorte que la capsule (1) est prévue pour libérer le composé lipidique (4) sensiblement au niveau du duodénum d'un corps humain ou animal. 3061019 - 12 - 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le polymère d'enrobage (9) présente un pH de dissolution sensiblement supérieur ou égal à 7, de sorte que la capsule (1) est prévue pour libérer le composé lipidique dans des régions éloignées 5 du tube digestif d'un corps humain ou animal. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'absorbant lipophile (6) comprend de l'argile alimentaire, de sorte que le mélange ainsi réalisé est épais et procure 10 une libération très lente du composé lipidique (4). 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'absorbant lipophile (6) comprend du tapioca, de sorte que le mélange ainsi réalisé est souple et procure une libération rapide du 15 composé lipidique (4). 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé lipidique (4) comprend une huile essentielle pure. 20 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé lipidique (4) comprend un mélange d'huiles essentielles. 25 9. Système pour conditionner un composé lipidique (4) destiné à être ingéré dans un corps humain ou animal, mettant en oeuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : - des moyens (3) pour remplir une première partie (10.1, 10.2,..,10.i) d'une capsule (1) préfabriquée préalablement ouverte en deux 30 parties, avec un volume prédéterminé d'un composé lipidique (4) ; - des moyens (5) pour insérer un absorbant lipophile alimentaire (6) dans le composé lipidique (4) au sein de ladite première partie (10.1, 10.2,..,10.i), de façon à réaliser, à l'issue de l'absorption dudit 3061019 - 13- -composé lipidique (4), un coeur sous la forme d'un mélange pâteux (7) procurant une vitesse de dissolution prédéterminée, - des moyens pour refermer ladite capsule en plaçant la seconde partie (11.1, 11.2 ; 11.i) sur la première partie (10.1, 10.2,.., 10.i) 5 contenant ledit coeur ; et - des moyens (8) pour enrober ladite capsule ainsi refermée (1) par un polymère (9) prévu pour libérer le composé lipidique en un lieu de libération prédéterminé. 10 10.Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que les moyens d'enrobage sont agencés pour effectuer un ou plusieurs traitements successifs de la capsule, le ou lesdits traitements comprenant une application d'un polymère d'enrobage sur la périphérie de ladite capsule, le nombre desdits traitements conditionnant l'épaisseur de la 15 couche d'enrobage et ainsi la résistance de la capsule à des attaques acides. 11.Application du procédé de conditionnement selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et du système de conditionnement selon l'une des 20 revendications 9 ou 10, pour la réalisation d'un alicament à base d'huiles essentielles. 12.Application du procédé de conditionnement selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et du système de conditionnement selon l'une des 25 revendications 9 ou 10, pour la réalisation d'un médicament.