FR 3049863 A1 20171013 FR 1653125 A 20160408 1 COMPOSITION GAZEUSE INHALABLE HYPOTHERMIQUE [1] La présente invention porte sur une composition gazeuse inhalable et concerne plus particulièrement un choix de proportions adéquates des gaz de la composition. [2] Dans le cas d'une ischémie suivie d'une reperfusion, et à titre d'exemple dans le cas d'AVC (acronyme pour « accident vasculaire cérébral »), d'encéphalopathie néonatale, ou d'ischémie de type thérapeutique comme une ischémie due à une transplantation d'organe ou à la mise en place d'un clamp lors d'une intervention chirurgicale, notamment en chirurgie cardiaque, il est classique de mettre en place une hypothermie contrôlée à des fins de protection du cerveau en réduisant le métabolisme cellulaire. [003] Une telle mise en place de conditions hypothermiques est encore très souvent la seule thérapie proposée dans le cadre des pathologies neurologiques (ischémiques ou non ischémiques) et psychiatriques (« Drug Treatment in Psychiatry », Trevor Silverstone and Paul Turner Eds, 1995 (p291)). [004] Le xénon est un agent anesthésique sous autorisation de mise sur le marché en Europe depuis 2007. C'est probablement en tant qu'antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type N-methyl-D-aspartate (NMDA) et pour son effet anti-protéolytique, que le xénon a des propriétés organoprotectrices et notamment neuroprotectrices. (« Xenon: elemental anaesthesia in clinical practice », Robert D. Sanders, Daqing Ma and Mervyn Maze, British Medical Bulletin (2005) 71 (1): 115-135). [005] Des études ont également montré que l'argon, agoniste des récepteurs GABAergiques de type A (« Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide", Abraini JH, Kriem B, Balon N, Rostain JC, Risso JJ, Anesthesia and Analgesia 2003; 96:746-9) et antagonistes des récepteurs opioidergiques de type Mu (« Argon blocks the expression of locomotor sensitization to amphetamine through antagonism at the vesicular monoamine transporter-2 and mu-opioid receptor in the nucleus accumbens", David HN, Dhilly M, Degoulet M, Poisnel G, Meckler 3049863 2 C, Vallée N, Blatteau JÉ, Risso JJ, Lemaire M, Debruyne D, Abraini JH, Translational Psychiatry 2015; 5:e594), a des propriétés organoprotectrices et notamment neuroprotectrices (« Argon: Systematic Review on Neuro- and Organoprotective Properties of an "Inert" Gas », A. Hôllig, A. Schug, AV. Fahlenkamp , R. Rossaint, M. Coburn and Argon Organo-Protective 5 Network (AON), International Journal of Molecular Sciences. 2014 Oct; 15(10): 18175- 18196)) . [6] Toutefois, le xénon et l'argon présentent l'inconvénient d'avoir des propriétés hyperthermiques pour des températures d'inhalation données, ces gaz inertes possédant une masse molaire supérieure à celle de l'azote et une conductivité thermique inférieure à celle de 10 l'azote, ce qui leur confère, dans leur utilisation dans des compostions gazeuses inhalables, un caractère hyperthermique. Or, l'utilisation d'un gaz aux propriétés hyperthermiques aura tendance à mettre les sujets le respirant en état d'hyperthermie, ce qui est délétère dans le cadre des thérapies de la plupart des maladies neurologiques ou psychiatriques. [7] Il en résulte que l'utilisation du xénon ou de l'argon nécessiterait une opération de 15 refroidissement parallèle du sujet inhalant ces gaz inertes, notamment par des moyens de refroidissement mécaniques indépendants afin d'obtenir un état d'hypothermie général. [8] Ces moyens de refroidissement indépendants, tels que des poches d'eau ou de gel froid, sont appliqués directement sur le corps ou la zone à refroidir. Les moyens de refroidissement indépendants peuvent aussi être une utilisation d'un matelas hydraulique à température réglable 20 ou un refroidissement sélectif effectué à l'aide d'un circuit d'eau réfrigéré. Or de tels moyens de refroidissement par application directe sur la peau ne permettent pas d'obtenir un refroidissement optimal du sujet, c'est-à-dire un refroidissement homogène, étant entendu qu'un gradient de températures est formé entre la peau au contact des moyens de refroidissement et les organes internes. 25 [009] Dans ce contexte, l'invention a donc pour objet une composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène ainsi qu'un mélange de gaz inertes. Le mélange de gaz inertes comprend un premier composé choisi parmi le xénon et l'argon présentant des propriétés 3049863 3 hyperthermiques et un deuxième composé présentant des propriétés hypothermiques, ledit mélange de gaz inertes comportant des proportions du premier composé et du deuxième composé telles que ledit mélange de gaz inertes est hypothermique dans des conditions de température prédéterminées. 5 [010] Par composition gazeuse « inhalable », on entend une composition gazeuse comprenant au moins 21% d'oxygène afin qu'elle puisse être respirée par un sujet, étant entendu qu'en deçà de 21% d'oxygène dans le mélange inhalé, le sujet est en hypoxie. [011] En écho à ce qui a été défini précédemment, on comprend qu'un gaz ou un mélange de gaz inertes présentant des propriétés hypothermiques est défini comme étant un gaz ou un 10 mélange possédant une masse molaire inférieure à celle de l'azote et une conductivité thermique supérieure à celle de l'azote lui conférant ainsi la possibilité de mettre le sujet le respirant en état d'hypothermie. En d'autre termes la composition gazeuse inhalée à une température donnée permet de maintenir la température corporelle des sujets l'inhalant dans une gamme de température dite hypothermique en dessous de 36°C et plus précisément allant de 32°C à 35°C. 15 [012] On comprend que l'inhalation d'une telle composition pour des températures d'inhalation comprises entre 16°C et 27°C permet le maintien d'une hypothermie corporelle, c'est-à-dire le maintien d'une température du corps dans une gamme hypothermique, c'est-à-dire une gamme de températures inférieures à la gamme de variabilité normale du corps, sensiblement comprise entre 36.1°C et 37.8°C (Simmers, Louise. Diversified Health 20 Occupations. 2nd ed. Canada : Delmar, 1988: 150-151), cette gamme pouvant être arrondie à 36-38 °C, soit 37 ± 1 °C. La gamme hypothermique thérapeutique s'étend généralement en dessous de 36 °C, et plus spécifiquement entre 32°C et 35°C. En d'autres termes, l'invention permet de fournir une composition gazeuse qui n'engendre pas ou ne risque pas d'engendrer une augmentation de la température corporelle des sujets inhalant la composition en dehors 25 d'une plage de valeurs dites hypothermiques s'étendant en dessous de 36°C et plus spécifiquement de 32°C à 35°C. 3049863 4 [013] De plus, cette composition gazeuse permet de s'affranchir du gradient de température existant entre la peau et les organes internes lors de l'utilisation de moyens de refroidissement mécaniques. Autrement dit, la composition gazeuse inhalable permet d'obtenir un refroidissement optimal du sujet, c'est-à-dire un refroidissement homogène. 5 [014] Selon une caractéristique de l'invention, le deuxième composé aux propriétés hypothermiques présente aussi des propriétés organoprotectrices. Par propriétés organoprotectrices, on entend la protection d'organes internes, tels que par exemple le cerveau, des vaisseaux sanguins et des nerfs. Ainsi, la composition gazeuse inhalable selon l'invention permet, outre le maintien de la température corporelle dans une plage de valeurs correspondant 10 à une hypothermie corporelle thérapeutique, la protection des organes internes lors de son inhalation par un sujet. [15] Plus précisément, le deuxième composé peut être avantageusement de l'hélium. En effet, l'hélium présente à la fois des propriétés hypothermiques et organoprotectrices. (« Heliox and oxygen reduce infarct volume in a rat model of focal ischemia », Pan Y, Zhang H, Van Deripe 15 DR, Cruz-Flores S, Panneton WM (2007), Experimental Neurology 205:587-90 ; « The effect of helium-oxygen mixtures on body temperature », Tapper D, Arensman R, Johnson C, Folkman J (1974), Journal of Pediatric Surgery 9:597-603 ; « Post-ischemic helium provides neuroprotection in rats subjected to middle cerebral artery occlusion-induced ischemia by producing hypothermia », David HN, Haelewyn B, Chazalviel L, Lecocq M, Degoulet M, 20 Risso JJ, Abraini JH (2009), Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 29:1159-1165; « Modulation by the Noble Gas Helium of Tissue Plasminogen Activator: Effects in a Rat Model of Thromboembolic Stroke », Haelewyn B, David HN, Blatteau JE, Vallée N, Meckler C, Risso JJ, Abraini JH (2016), Critical Care Medecine in press). [16] La composition gazeuse inhalable comprend 50% à 79% du mélange de gaz inertes ; ces 25 proportions permettent d'assurer que la composition est inhalable et d'éviter une hypoxie du sujet inhalant la composition. 3049863 5 [17] Selon une première série de caractéristiques de l'invention, prises seules ou en combinaison, dans le cas d'application d'un premier composé sous forme de xénon, on pourra prévoir que : [18] - ladite composition comprend au moins 13% d'hélium. 5 [019] - ladite composition comprend au plus 50% de xénon. Limiter la teneur de xénon en dessous de 50% permet d'éviter un effet anesthésique sur le sujet respirant la composition, en limitant par ailleurs le coût d'obtention de la composition. [20] Selon un mode de réalisation de l'invention, pour des températures d'inhalation inférieures ou égales à 22°C, on peut prévoir que ladite composition comprend 21% à 25 c/o 10 d'oxygène, 43% à 48% d'hélium et 30% à 35% de xénon. [21] Plus précisément, pour un taux d'oxygène de 22%, la composition peut comprendre 45% à 47% d'hélium et 31% à 33% de xénon ou pour un taux de 25% d'oxygène, 43% à 45% d'hélium et 30% à 32% de xénon afin d'assurer une température corporelle comprise entre 32°C et 35°C chez l'homme. À titre d'exemple, pour assurer une température corporelle de 15 34°C, ladite composition peut sensiblement comprendre 22% d'oxygène, 43% d'hélium et 35% de xénon. Par sensiblement, on entend qu'une marge d'erreur ou une incertitude de 1% est admissible. [22] Selon une deuxième série de caractéristiques de l'invention, prises seules ou en combinaison, dans le cas d'application d'un premier composé sous forme d'argon, on pourra 20 prévoir que : [23] - ladite composition comprend au moins 11% d'hélium. [24] - ladite composition comprend au plus 67% d'argon. [25] Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut prévoir que ladite composition comprend 21% à 25% d'oxygène, 22% à 76% d'hélium et 2% à 56% d'argon. 25 [026] Plus précisément, lorsque la composition est inhalée à une température de 22°C, elle 3049863 6 peut comprendre 22% d'oxygène, 37% à 68% d'hélium et 10% à 41% d'argon ou ladite composition comprend 25% d'oxygène, 36% à 65% d'hélium et 10% à 39% d'argon afin d'assurer une température corporelle comprise entre 33°C et 35°C chez l'homme. [027] D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront plus clairement 5 à la lecture de la description donnée ci-après à titre indicatif en relation avec des dessins dans lesquels : - la figure 1 est une représentation graphique de la température corporelle du rat en fonction de la température du gaz inhalé qui est l'hélium (courbe Cl) ou le xénon (courbe C2) ; - la figure 2 est une représentation graphique de la température corporelle du rat en fonction 10 de la température du gaz inhalé qui est l'hélium (courbe Cl) ou l'argon (courbe C3) ; - le tableau 1 en annexe représente les propriétés physiques des composés de la présente invention ; - le tableau 2 en annexe représente les proportions du xénon et de l'hélium en fonction de la proportion d'oxygène, de la température d'inhalation de la composition et de son effet sur la 15 température corporelle mesurée chez le rat ; - le tableau 3 en annexe représente les proportions de l'argon et de l'hélium en fonction de la proportion d'oxygène, de la température d'inhalation de la composition et de son effet sur la température corporelle mesurée chez le rat. [028] L'air est principalement constitué de 21% d'oxygène, de 78% d'azote et de 1% de gaz 20 rare. Il est sensiblement équivalent de dire que l'air de référence est constitué de 21% d'oxygène et de 79% d'azote, cette teneur en oxygène étant la valeur minimale qu'un mélange gazeux doit contenir pour éviter l'hypoxie d'un sujet inhalant un tel mélange gazeux. La composition gazeuse selon l'invention comporte de l'oxygène et un mélange de gaz inertes, la proportion d'azote dans l'air étant remplacée par le mélange de gaz inertes. 25 [029] Ce mélange de gaz inertes est constitué d'un premier composé aux propriétés hyperthermiques et d'un deuxième composé aux propriétés hypothermiques. Les proportions de chaque composé du mélange de gaz inertes sont telles qu'elles permettent à la composition 3049863 7 gazeuse inhalée de maintenir la température corporelle d'un sujet dans une gamme de température dite hypothermique allant de 32°C à 35°C. [30] La composition contient au moins 21% d'oxygène, afin d'éviter toute hypoxie lors de son inhalation. La composition contient au plus 50% d'oxygène et de préférence entre 21% et 5 30%, voire entre 21% et 25%. Ainsi la composition contient au moins 50% de mélange de gaz inertes et de préférence de 70% à 79%. [31] Le mélange de gaz inertes comprend un premier composé choisi parmi des gaz inertes aux propriétés hyperthermiques et un deuxième composé choisi parmi des gaz inertes aux propriétés hypothermiques. Les gaz inertes présentent l'avantage de ne pas être métabolisés 10 après avoir été inhalés. [32] Le premier composé choisi parmi les gaz inertes aux propriétés hyperthermiques est du xénon ou de l'argon. En effet, comme le montre le tableau 1 en annexe, le xénon et l'argon possèdent une masse molaire supérieure à l'azote et une conductivité thermique inférieure à l'azote, ce qui leur confère un caractère hyperthermique lorsque l'un ou l'autre remplace de 15 l'azote dans un mélange gazeux. [33] En plus d'avoir des propriétés hyperthermiques, le xénon et l'argon présentent des propriétés organoprotectrices, c'est-à-dire que ces composés permettent la protection d'organes, de vaisseaux sanguins et de nerfs. Ces composés sont susceptibles de protéger notamment le cerveau. 20 [034] On décrit ci-après un premier mode de réalisation de l'invention, dans lequel la composition gazeuse comprend comme premier composé, c'est-à-dire comme composé aux propriétés hyperthermiques, le xénon. [035] Le xénon est alors mélangé avec un gaz aux propriétés hypothermiques dans des proportions telles que le mélange présente des propriétés hypothermiques. Dans ce qui suit, on 25 choisit, pour être mélangé avec le xénon, un gaz inerte particulier en ce qu'il présente des propriétés hypothermiques, à savoir l'hélium. En effet, comme le montre le tableau 1 en annexe, 3049863 8 l'hélium possède une masse molaire inférieure à l'azote et une conductivité thermique supérieure à l'azote, ce qui lui confère un caractère hypothermique lorsqu'il remplace de l'azote dans un mélange gazeux. D'autre part, l'hélium présente également des propriétés organopro tectrices. 5 [036] Afin de proposer une composition gazeuse hypothermique, c'est-à--dire ne modifiant pas la température corporelle des sujets inhalant la composition en dehors d'une fourchette de température comprise entre 32°C et 35°C, les proportions du premier et du deuxième composé du mélange de gaz inertes doivent être précisément calculées. Ces proportions sont notamment extrapolées à partir de données expérimentales réalisées avec des gaz composant le mélange. Ces 10 données expérimentales, obtenues chez le rat dont la température corporelle dite normale est proche de celle de l'homme et se situe entre 35.9°C et 37.5°C (Animal care and use committee, Johns Hopkins University, http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/rat.html), ont permis de réaliser les graphiques des figures 1 et 2. [37] Le graphique de la figure 1, qui représente les données expérimentales de température 15 corporelle Tc relevées sur un rat en fonction de la température d'inhalation Ti d'un mélange hélium-oxygène (courbe Cl) ou d'un mélange xénon-oxygène (courbe C2), permet de déterminer les proportions de la composition gazeuse à respecter pour obtenir un mélange gazeux hypothermique selon la température d'inhalation. De manière plus détaillée, les courbes Cl et C2 correspondent à des droites de régression obtenues sur la base desdites données 20 expérimentales Pi, dont certains exemples ont été portés sur la figure 1. [38] Les données expérimentales ont été obtenues comme suit : Les rats étaient placés pendant 3 heures dans une enceinte close alimentée par un flux continu d'un mélange gazeux contenant 22% d'oxygène (02) et 78% d'hélium, de xénon ou d'argon (He, Xe ou Ar). Ce mélange gazeux était administré à différentes températures. Le flux du mélange gazeux était de 25 10L/min et permettait de maintenir la concentration de dioxyde de carbone (CO2) inférieure à 0,03% et l'humidité autour de 60% à 70%. Les mélanges de gaz étaient obtenus à l'aide de débitmètres massiques d'une précision absolue de 0,2% de la valeur affichée (par exemple : valeur affichée 78%, précision = 0,16% soit 78 +/- 0,16%) ; la concentration d'oxygène était 3049863 9 contrôlée à l'aide d'un analyseur spécifique. À la fin des 3 heures d'exposition, pour chaque température d'administration, la température corporelle rectale des rats était mesurée. [039] Le rat étant couramment utilisé comme modèle préclinique pour l'étude de la physiologie et des pathologies humaines, les températures corporelles Tc normales du rat et de 5 l'homme étant par ailleurs du même ordre, l'administration d'un mélange gazeux à différentes températures chez le rat dans une enceinte close est donc assimilable à l'administration chez l'homme d'un tel mélange de gaz dont la température d'inhalation Ti est sensiblement égale à la température ambiante de la pièce où est administré le traitement gazeux. La température d'inhalation Ti peut par exemple être comprise entre 16°C et 27°C. 10 [040] Pour une température d'inhalation de 22°C, on détermine : [41] - des points H22 et X22 respectivement situés sur la courbe de l'hélium C1 et du xénon C2; [42] - des lignes horizontales T32, T33, T34 et T35 correspondant à des températures corporelles cibles de 32°C, 33°C, 34°C et 35°C. 15 [043] On obtient de la sorte, pour une distance H22 - X22 qui représente la somme des pourcentages de l'hélium et du xénon dans la composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène, du xénon et de l'hélium : [044] - une distance X22-T33 qui représente la proportion de l'hélium permettant de maintenir la température corporelle Tc à 33 °C, 20 [045] - une distance H22 - T33 qui représente la proportion de xénon permettant de maintenir la température corporelle à 33 °C, [46] - une distance X22-T34 qui représente la proportion d'hélium permettant de maintenir la température corporelle à 34 °C, [47] - une distance H22-T34 qui représente la proportion de xénon permettant de maintenir 25 la température corporelle à 34 °C, 3049863 10 [48] - une distance X22-T35 qui représente la proportion d'hélium permettant de maintenir la température corporelle à 35 °C, [49] -une distance H22-T35 qui représente la proportion de xénon permettant de maintenir la température corporelle à 35 °C. 5 [050] Ces données expérimentales ont ainsi permis d'élaborer le tableau 2 présenté en annexe qui reprend les proportions d'un mélange entre l'hélium et le xénon tout en tenant compte de la proportion de l'oxygène. Il apparait clairement que ces proportions d'hélium et de xénon dépendent à la fois de la température du gaz inhalé Ti, de la proportion d'oxygène présente dans la composition gazeuse et de la température corporelle Tc que l'on souhaite obtenir. On 10 constate alors que plus la température d'inhalation Ti est élevée plus la proportion d'hélium est grande afin de maintenir la température corporelle Tc dans une gamme de température hypothermique fixée en dessous de 36°C et plus spécifiquement entre 32°C et 35°C. [51] Plus précisément, la distance H22-X22 correspond à la différence entre une température corporelle d'un rat respirant un mélange oxygène-hélium, et une température corporelle d'un 15 rat respirant un mélange oxygène-xénon, à une même température d'inhalation de 22°C. La distance X22-T34 correspond à la différence entre une température corporelle d'un rat respirant un mélange oxygène-xénon, pour une température d'inhalation de 22°C, et une température corporelle cible de 34°C. De même, pour une température d'inhalation de 22°C, les distances. X22-T32, X22-T33 et X22-T35 correspondent à la différence entre la température corporelle 20 du rat respirant le mélange oxygène-xénon et les températures corporelles cibles de 32°C à 35°C. [52] En tenant compte des fonctions représentées par les droites de régression C I , C2, les proportions du mélange gazeux à respecter pour obtenir un mélange hypothermique ont été déterminées selon le procédé de calcul décrit ci-dessous. [53] La courbe Cl représente la fonction y=0,526x + 20,748 et la courbe C2 représente la 25 fonction y=0,3877x + 30,075. Prenons par exemple le cas où on souhaite obtenir une température corporelle de 34°C avec une température ambiante de 22°C et un taux d'oxygène de 22%, c'est-à-dire un taux de gaz inertes de 78% : 3049863 11 [54] Une première étape consiste en un calcul des températures corporelles : pour une température d'inhalation sensiblement égale à 22°C, lorsqu'un mélange 22%02-78%He est respiré, on obtient une température corporelle de 32,32°C en utilisant la fonction représentative de la courbe Cl, et lorsqu'un mélange 22%02-78%Xe est respiré, on obtient une température 5 corporelle de 38,60°C en utilisant la fonction représentative de la courbe C2. [55] On en déduit dans une deuxième étape une différence, pour la température d'inhalation de 22°C, entre les températures corporelles obtenues par le calcul dans la première étape, qui va par la suite servir de valeur de référence pour les calculs de teneur de chacun des composés du mélange : une première différence D I est ainsi calculée entre la température corporelle 10 obtenue avec un mélange 22%02-78%Xe et la température corporelle obtenue avec un mélange 22%02-78%He, et dans le cas décrit d'une température d'inhalation égale à 22°C, on obtient ici une valeur de 6,28. [56] Une troisième étape consiste en un calcul de la teneur d'un des gaz à prévoir pour assurer une température corporelle de 34°C pour une température d'inhalation de 22°C. Dans le cas 15 décrit, on choisit arbitrairement de déterminer la teneur d'hélium, étant entendu que l'on pourrait choisir de déterminer tout d'abord la teneur de xénon. Une deuxième différence D2 est calculée entre la température corporelle obtenue avec un mélange 22%02-78%Xe et la température corporelle souhaitée pour cette température d'inhalation de 22°C, et on obtient ici une valeur de 4,6. 20 [057] Ce rapport entre les valeurs calculées aux deuxième et troisième étapes est utilisé dans un calcul du type produit en croix pour déterminer la teneur en hélium, sur les 78% de gaz inertes en sus de l'oxygène, de la composition gazeuse à préparer pour obtenir une température corporelle de 34°C : Dans le cas décrit, on obtient ici une teneur égale à 57% (4,6 x 78 / 6,28) %. On en déduit la teneur en xénon par soustraction (78 - 57 =21) et dans le cas présent, la 25 composition sera alors constituée de 57% d'hélium, de 22% d'oxygène et de 21% de xénon. [058] Selon cet exemple et à la lecture du tableau 2, pour une température d'inhalation Ti de 22°C, une proportion d'oxygène de 22% et une température corporelle souhaitée entre 32°C 3049863 12 et 35°C, la composition comprend 8 à 33% de xénon et 45 à 70% d'hélium. Plus précisément, si l'on souhaite obtenir une température corporelle de 34°C, la composition comprend 22% d'oxygène, 56% à 58% d'hélium et 20% à 22% de xénon. [59] On observe également que dans tous les cas, la composition comprend au moins 9% 5 d'hélium et au plus 65% de xénon. Plus particulièrement, lorsque la teneur en oxygène est comprise entre 21 et 30%, la composition comprend au moins 13% d'hélium et au maximum 65% de xénon. On vise selon la présente invention une composition gazeuse permettant d'une part de présenter les propriétés thermiques ciblées, c'est-à-dire les propriétés thermiques obtenues à l'aide d'un mélange de gaz inertes hypothermique, les proportions adéquates pour 10 obtenir une telle composition pouvant être lues dans les tableaux, et on vise selon la présente invention une composition permettant d'autre part une utilisation sur des sujets sans risquer un effet anesthésique non souhaité, c'est-à-dire en limitant l'apport de xénon à 50% maximum. En outre, pour des températures d'inhalation Ti comprises entre 19°C et 23°C, la composition comprend 21 à 30% d'oxygène, 26 à 77% d'hélium, et 2 à 50% de xénon. De préférence, pour 15 des températures d'inhalation inférieures ou égales à 22°C, la composition comprend 22% d'oxygène, 45% à 47% d'hélium et 31% à 33% de xénon. [60] De la même manière que précédemment décrit, le graphique de la figure 2 représente les données expérimentales Pi de la température corporelle obtenues chez le rat en fonction de la température d'inhalation d'hélium (courbe Cl) ou d'argon (courbe C3), à partir desquelles 20 les proportions des différents gaz dans un mélange hélium-argon-oxygène ont été calculées (tableau 3). À titre d'exemple, les points de références A18 et H18 utilisés dans ce cas ont été pris à une température d'inhalation Ti de 18°C, et les distances avec les températures corporelles cibles T32, T33, T34 et T35 sont donc représentatives des proportions du mélange de gaz inertes pour cette température d'inhalation de 18°C. 25 [061] Une comparaison entre les graphiques de la figure 1 et 2 met en évidence que la courbe C3 présente un coefficient directeur inférieur à la courbe C2. En effet, la courbe C2 représente la fonction y= 0,3877x + 30,075 alors que la courbe C3 représente la fonction y= 0,2328x + 32,334, l'argon présentant des propriétés hyperthermiques inférieures au xénon. Ainsi, les 3049863 13 proportions des gaz inertes dans la composition gazeuse inhalable selon l'invention varient en fonction de la qualité du premier composé utilisé dans cette composition, choisi parmi l'argon ou le xénon. [62] À la lecture du tableau 3, on observe que dans tous les cas, la composition comprend au 5 plus 67% d'argon et au moins 8% d'hélium. Plus particulièrement, lorsque la teneur en oxygène est comprise entre 21 et 30%, la composition comprend au plus 67% d'argon et au moins 11% d'hélium. En outre, pour des températures d'inhalation Ti comprises entre 19°C et 23°C, la composition comprend 21 à 30% d'oxygène, 20 à 76% d'hélium, et 2 à 56% d'argon. Et toujours pour des températures d'inhalation Ti comprises entre 19°C et 23°C, la composition 10 comprend 21 à 25% d'oxygène, 22% à 76% d'hélium, et 2% à 56% d'argon. [63] Finalement, ces proportions permettent d'assurer que le mélange de gaz inertes est hypothermique. Lorsque la composition gazeuse est inhalée à une température donnée Ti, elle permet le maintien de la température corporelle Tc du sujet l'inhalant dans une gamme de température corporelle dite hypothermique allant de 32°C à 35°C tout en s'affranchissant d'un 15 gradient de température corporelle entre la peau et les organes internes. [64] De manière non limitative, l'inhalation d'une telle composition peut être réalisée au moyen d'une interface homme-machine tel qu'un ventilateur respiratoire, un masque facial, des lunettes respiratoires ou tout autre type d'interface. [65] Par ailleurs, pour des raisons de sécurité, et notamment pour éviter que seul un ou 20 plusieurs gaz inertes soient inhalés, le conditionnement d'une telle composition est préférentiellement réalisé dans un seul contenant ayant les trois composés, à savoir xénon ou argon, hélium et oxygène, dans des proportions préalablement fixées sous une pression comprise entre 10 et 300 bars. Le contenant présente un volume de 0,1L à 50L. Ce conditionnement dans une seule bouteille est dit « prêt à l'emploi ». Afin d'assurer une proportion d'au moins 25 21% d'oxygène dans la composition et d'obtenir toujours une composition gazeuse inhalable, en tenant compte d'une incertitude de 1% entre les différentes étapes existantes entre la fabrication, le conditionnement et l'administration de la composition gazeuse, et afin d'éviter 3049863 14 une hypoxie pour le sujet auquel on administre le mélange, la proportion d'oxygène dans ce type de conditionnement est toujours d'au moins 22%. 3049863 15 ANNEXES Tableau 1 : Élément chimique Azote (N) Xénon (Xe) Argon (Ar) Hélium (He) Masse molaire (mg/mol) 28,013 131,29 39,948 4,003 Conductivité thermique 24,001 5,107 16,483 146,20 (mW/m.K) Tableau 2 : 16 Ti % 02 = 21 % 02 = 22 %02 = 23 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e 16 14 65 25 54 36 43 48 31 14 64 25 53 36 42 47 31 14 63 25 52 35 42 46 31 17 19 60 30 49 42 37 53 26 19 59 30 48 41 37 52 26 18 59 29 48 40 37 52 25 18 24 55 35 44 47 32 58 21 23 55 35 43 46 32 58 20 23 54 34 43 46 31 57 20 19 29 50 41 38 52 27 64 15 28 50 40 38 52 26 63 15 28 49 40 37 51 26 63 14 20 34 45 46 33 58 21 70 9 34 44 46 32 57 21 69 9 33 44 45 32 57 20 68 9 21 40 39 52 27 64 15 76 3 39 39 51 27 63 15 75 3 39 38 51 26 63 14 75 2 22 45 34 58 21 70 9 45 33 57 21 70 8 44 33 56 21 69 8 23 51 28 64 15 77 2 51 27 63 15 76 2 50 27 63 14 75 2 24 58 21 71 8 57 21 70 8 56 21 69 8 25 64 15 78 1 63 15 77 1 63 14 76 1 26 71 8 70 8 69 8 27 78 1 77 1 76 1 Ti % 02 = 24 % 02 = 25 % 02 = 26 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e 16 14 62 24 52 35 41 46 30 13 62 24 51 35 40 45 30 13 61 24 50 34 40 45 29 17 18 58 29 47 40 36 51 25 18 57 29 46 39 36 50 25 18 56 28 46 39 35 49 25 18 23 53 34 42 45 31 56 20 23 52 33 42 44 31 55 20 22 52 33 41 44 30 55 19 19 28 48 39 37 50 26 62 14 27 48 39 36 50 25 61 14 27 47 38 36 49 25 60 14 20 33 43 44 32 56 20 68 8 32 43 44 31 55 20 67 8 32 42 43 31 54 20 66 8 21 38 38 50 26 62 14 74 2 38 37 49 26 61 14 73 2 37 37 49 25 60 14 72 2 22 44 32 56 20 68 8 43 32 55 20 67 8 42 32 54 20 66 8 23 49 27 62 14 74 2 49 26 61 14 73 2 48 26 60 14 72 2 24 55 21 68 8 55 20 67 8 54 20 66 8 25 62 14 75 1 61 14 74 1 60 14 73 1 26 68 8 67 8 67 7 27 75 1 74 1 73 1 17 Ti % 02 = 27 % 02 = 28 %02 = 29 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e 16 13 60 23 50 34 39 44 29 13 59 23 49 33 39 43 29 13 58 23 48 33 38 43 28 17 17 56 28 45 38 35 49 24 17 55 28 44 38 34 48 24 17 54 27 44 37 34 47 24 18 22 51 33 40 43 30 54 19 22 50 32 40 43 29 53 19 21 50 32 39 42 29 52 19 19 27 46 37 36 48 25 59 14 26 46 37 35 48 24 58 14 26 45 36 35 47 24 58 13 20 31 42 43 30 54 19 65 8 31 41 42 30 53 19 64 8 31 40 41 30 52 19 63 8 21 37 36 48 25 59 14 71 2 36 36 47 25 58 14 70 2 36 35 47 24 58 13 69 2 22 42 31 53 20 65 8 41 31 53 19 64 8 41 30 52 19 63 8 23 47 26 59 14 71 2 47 25 58 14 70 2 46 25 58 13 69 2 24 53 20 65 8 52 20 64 8 52 19 64 7 25 59 14 72 1 58 14 71 1 58 13 70 1 26 66 7 65 7 64 7 27 72 1 71 1 70 1 Ti % 02 = 30 % 02 = 35 % 02 = 40 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X %H %X e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e 16 13 57 22 48 32 38 42 28 12 53 21 44 30 35 39 26 11 49 19 41 28 32 36 24 17 17 53 27 43 37 33 47 23 16 49 25 40 34 31 43 22 14 46 23 37 32 28 40 20 18 21 49 31 39 41 29 52 18 20 45 29 36 39 26 48 17 18 42 27 33 36 24 44 16 19 26 44 36 34 46 24 57 13 24 41 33 32 43 22 53 12 22 38 31 29 40 20 49 11 20 30 40 41 29 52 18 62 8 28 37 38 27 48 17 58 7 26 34 35 25 44 16 53 7 21 35 35 46 24 57 13 68 2 33 32 43 22 53 12 63 2 30 30 39 21 49 11 58 2 22 40 30 51 19 62 8 37 28 48 17 58 7 34 26 44 16 54 6 23 45 25 57 13 68 2 42 23 53 12 63 2 39 21 49 11 58 2 24 51 19 63 7 47 18 58 7 44 16 54 6 25 57 13 69 1 53 12 64 1 49 11 59 1 26 63 7 58 7 54 6 27 69 1 64 1 59 1 18 Ti % 02 = 45 % 02 = 50 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe %He %Xe 16 10 45 18 37 25 30 33 22 9 41 16 34 23 27 30 20 17 13 42 21 34 29 26 37 18 12 38 19 31 26 24 33 17 18 17 38 25 30 33 22 41 14 15 35 22 28 30 20 37 13 19 20 35 28 27 36 19 45 10 18 32 26 24 33 17 41 9 20 24 31 32 23 40 15 49 6 22 28 29 21 37 13 44 6 21 28 27 36 19 45 10 53 2 25 25 33 17 41 9 48 2 22 32 23 40 15 49 6 29 21 37 13 45 5 23 36 19 45 10 54 1 32 18 41 9 49 1 24 40 15 49 6 36 14 45 5 5 25 45 10 54 1 41 9 49 1 26 49 6 45 5 27 Tableau 3 : 10 19 Ti % 02 = 21 % 02 = 22 %02 = 23 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 12 67 24 55 35 44 47 32 12 66 23 55 35 43 46 32 12 65 23 54 34 43 45 32 17 15 64 27 52 39 40 51 28 15 63 27 51 39 39 51 27 15 62 27 50 38 39 50 27 18 19 60 32 47 44 35 57 22 19 59 31 47 44 34 56 22 19 58 31 46 43 34 55 22 19 23 56 36 43 49 30 62 17 23 55 36 42 49 29 62 16 22 55 35 42 48 29 61 16 20 27 52 41 38 55 24 69 10 27 51 41 37 54 24 68 10 27 50 40 37 54 23 67 10 21 32 47 47 32 61 18 76 3 32 46 46 32 61 17 75 3 32 45 46 31 60 17 74 3 22 38 41 53 26 69 10 37 41 52 26 68 10 37 40 52 25 67 10 23 44 35 60 19 76 3 43 35 59 19 76 2 43 34 59 18 75 2 24 51 28 68 11 50 28 67 11 49 28 66 11 25 59 20 77 2 58 20 76 2 57 20 75 2 26 68 11 67 11 66 11 27 78 1 77 1 76 1 Ti % 02 = 24 % 02 = 25 % 02 = 26 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 12 64 23 53 34 42 45 31 12 63 22 53 33 42 44 31 11 63 22 52 33 41 44 30 17 15 61 26 50 38 38 49 27 15 60 26 49 37 38 49 26 14 60 26 48 37 37 48 26 18 18 58 30 46 42 34 55 21 18 57 30 45 42 33 54 21 18 56 30 44 41 33 53 21 19 22 54 35 41 47 29 60 16 22 53 34 41 47 28 59 16 22 52 34 40 46 28 59 15 20 26 50 40 36 53 23 66 10 26 49 39 36 52 23 65 10 26 48 39 35 52 22 65 9 21 31 45 45 31 59 17 73 3 31 44 45 30 58 17 72 3 30 44 44 30 58 16 71 3 22 36 40 51 25 66 10 36 39 50 25 65 10 35 39 50 24 64 10 23 42 34 58 18 74 2 42 33 57 18 73 2 41 33 56 18 72 2 24 49 27 66 10 48 27 65 10 48 26 64 10 25 56 20 74 2 56 19 73 2 55 19 72 2 26 65 11 64 11 63 11 27 75 1 74 1 73 1 w O O Op CY) 20 % 02 = 27 % 02 = 28 %02 = 29 Ti TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 11 62 22 51 32 41 43 30 11 61 21 51 32 40 42 30 11 60 21 50 31 40 42 29 17 14 59 25 48 36 37 47 26 14 58 25 47 36 36 47 25 14 57 25 46 35 36 46 25 18 18 55 29 44 41 32 52 21 17 55 29 43 40 32 52 20 17 54 28 43 40 31 51 20 19 21 52 33 40 46 27 58 15 21 51 33 39 45 27 57 15 21 50 33 38 44 27 56 15 20 25 48 38 35 51 22 64 9 25 47 38 34 50 22 63 9 25 46 37 34 50 21 62 9 21 30 43 43 30 57 16 70 3 29 43 43 29 56 16 69 3 29 42 42 29 55 16 68 3 22 35 38 49 24 63 10 34 38 48 24 62 10 34 37 48 23 62 9 23 41 32 56 17 71 2 40 32 55 17 70 2 39 32 54 17 69 2 24 47 26 63 10 46 26 62 10 46 25 61 10 25 54 19 71 2 53 19 70 2 53 18 69 2 26 62 11 62 10 61 10 27 72 1 71 1 70 1 Ti % 02 = 30 % 02 = 35 % 02 = 40 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 11 59 21 49 31 39 41 29 10 55 19 46 29 36 38 27 9 51 18 42 27 33 35 25 17 14 56 24 46 35 35 46 24 13 52 23 42 32 33 42 23 12 48 21 39 30 30 39 21 18 17 53 28 42 39 31 50 20 16 49 26 39 36 29 47 18 14 46 24 36 34 26 43 17 19 20 50 32 38 44 26 55 15 19 46 30 35 41 24 51 14 18 42 28 32 37 23 47 13 20 24 46 37 33 49 21 61 9 23 42 34 31 45 20 57 8 21 39 31 29 42 18 52 8 21 29 41 42 28 54 16 67 3 27 38 39 26 51 14 63 2 25 35 36 24 47 13 58 2 22 33 37 47 23 61 9 31 34 44 21 56 9 29 31 40 20 52 8 23 39 31 53 17 68 2 36 29 50 15 63 2 33 27 46 14 58 2 24 45 25 60 10 42 23 56 9 39 21 52 8 25 52 18 68 2 48 17 63 2 44 16 59 1 26 60 10 56 9 51 9 27 69 1 64 1 59 1 21 Ti % 02 = 45 % 02 = 50 TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C TC = 35°C TC = 34°C TC = 33°C TC = 32°C %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar %He %Ar 16 8 47 16 39 24 31 32 23 8 42 15 35 22 28 29 21 17 11 44 19 36 27 28 36 19 10 40 17 33 25 25 33 17 18 13 42 22 33 31 24 39 16 12 38 20 30 28 22 36 14 19 16 39 25 30 34 21 43 12 15 35 23 27 31 19 40 10 20 19 36 29 26 38 17 48 7 17 33 26 24 35 15 44 6 21 23 32 33 22 43 12 53 2 20 30 30 20 39 11 48 2 22 26 29 37 18 48 7 24 26 34 16 43 7 23 31 24 42 13 53 2 28 22 38 12 48 2 24 35 20 47 8 32 18 43 7 25 41 14 54 1 37 13 49 1 26 47 8 43 7 27 54 1 49 1 REVENDICATIONS1. Composition gazeuse inhalable comprenant de l'oxygène ainsi qu'un mélange de gaz inertes, caractérisée en ce que ledit mélange de gaz inertes comprend : - un premier composé présentant des propriétés hyperthermiques, choisi parmi le xénon et l'argon, et - un deuxième composé présentant des propriétés hypothermiques, ledit mélange de gaz inertes comportant des proportions du premier composé et du deuxième composé telles que ledit mélange de gaz inertes est hypothermique. 2. Composition gazeuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le deuxième composé présente des propriétés organoprotectrices. 3. Composition gazeuse selon la revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le deuxième composé est de l'hélium. 4. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend au maximum 50% d'oxygène. 5. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21 à 30% d'oxygène. 6. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21 à 25% d'oxygène. 7. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend au plus 50% de xénon. 8. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins 13% d'hélium. 9. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21% à 30 % d'oxygène, 26% à 77% d'hélium et 2% à 50% de xénon. 10. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en 3049863 23 combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21% à 25 % d'oxygène, 43% à 48% d'hélium et 30% à 35% de xénon. 11. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications précédentes prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 22% 5 d'oxygène, 45% à 47% d'hélium et 31% à 33% de xénon. 12. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 prise en combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend sensiblement 22% d'oxygène, 43% d'hélium et 35% de xénon. 13. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 prise en 10 combinaison avec la revendication 3, caractérisée en ce que ladite composition comprend 25% d'oxygène, 43% à 45% d'hélium et 30% à 32% de xénon. 14. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition comprend au plus 67% d'argon. 15. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou selon la 15 revendication 14, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins 11% d'hélium. 16. Composition gazeuse selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que ladite composition comprend 21% à 30% d'oxygène, 20% à 76% d'hélium et 2% à 56% d'argon. 17. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en 20 ce que ladite composition comprend 22% d'oxygène, 37% à 68% d'hélium et 10% à 41% d'argon. 18. Composition gazeuse selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que ladite composition comprend 25% d'oxygène, 36% à 65% d'hélium et 10% à 39% d'argon.