FR 3045052 A1 20170616 FR 1562236 A 20151211 1 COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE COMPRENANT DE LA DIFÉTHIALONE, PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne une composition comprenant de la diféthialone, un appât rodonticide comprenant une telle composition et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles. Il est connu d'utiliser des appâts rodonticides faisant office de poison pour des rongeurs cibles nuisibles. On connait de EP 2 090 164 que la diféthialone est un anticoagulant de deuxième génération agissant à simple dose. US 2005/181003 décrit un appât rodonticide sous forme de gel comprenant de la diféthialone dans une proportion massique de 25 ppm. Un tel appât est susceptible d'être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal. En outre, une fraction de la diféthialone de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs nuisibles morts d'avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d'entrainer à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux-appartenant à des espèces protégées. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en 30 proposant une composition comprenant de la diféthialone, un appât rodonticide comprenant une telle composition et un procédé de lutte contre des rongeurs 3045052 2 cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent cependant de limiter les risques d'empoisonnement d'animaux non-cibles -notamment des animaux domestiques, des animaux de compagnie ou des humains- consommant accidentellement un tel 5 appât rodonticide et les risques d'empoisonnement par consommation secondaire d'animaux domestiques (animaux de compagnie ou d'élevage) ou sauvages -par exemple des renards ou des oiseaux- prédateurs de rongeurs cibles nuisibles ayant consommé de l'appât rodonticide ou charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés. 10 L'invention vise aussi à proposer une composition comprenant de la diféthialone, un appât rodonticide comprenant une telle composition et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en oeuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. 15 L'invention vise aussi une composition comprenant de la diféthialone, un appât rodonticide comprenant une telle composition et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent que de faibles doses de diféthialone pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles et qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des 20 animaux non cibles -notamment des oiseaux-. L'invention vise aussi à proposer une composition comprenant de la diféthialone, un appât rodonticide comprenant une telle composition et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles de pouvoir être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles 25 nuisibles résistants à des appâts connus de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention vise aussi à proposer une alternative à des agents rodonticides et des appâts rodonticides connus. Pour ce faire, l'invention concerne une composition 30 comprenant de la diféthialone, caractérisée en ce qu'elle comprend un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3045052 3 3 -(4 ' -bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin- 3-y1)- 1,2,3 ,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes (1R,3S ou 1S,3R), ladite composition comprenant une quantité d'énantiomère dextrogyre 5 dudit hétéro-stéréo-isomère telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans la composition est inférieur à 10% ; la quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition étant différente de la quantité d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition. 10 Dans tout le texte : - le terme « diféthialone » désigne le composé 3-(4'-bromobiphenyl4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène ou 3- [3- [4- (4-bromophényl)phény1]-1-tétraliny11-2-hydroxy-4-thiochroménone, ou 3- [3-(4'- bromo [ 1,1 '-biphényl] -4-y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthalény11-4-hydroxy- 2H- 1 - 15 benzothiopyran-2-one, de formule (I) ci-après : (I) ; dans laquelle sont présentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; - le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même 20 formule semi-développée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l'espace. L'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères dont la conversion de l'un en l'autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d'une liaison covalente interatomique. Ainsi, l'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne 25 les stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l'un en l'autre des isomères de conformation s'accompagne uniquement d'une rotation d'une partie de la molécule selon l'axe 3045052 4 d'une liaison a (sigma) formée par recouvrement axial d'orbitales) ; - le terme « hétéro-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4' - bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 - y1)- 1,2,3 ,4- 5 tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes (1R,3S et 1S,3R), lesdites configurations absolues étant déterminées selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog (CIP) ; 10 - le terme « homo-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4' - bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 - y1)- 1,2,3 ,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration 15 absolue (1R,3R et 1S,3S), et ; - le terme « quantité » s'entend d'une quantité molaire, d'une quantité massique ou d'une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d'une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d'une quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d'une quantité 20 volumique rapportée à une quantité volumique ; - le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des 25 variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ; - les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou « chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ; 3045052 5 - l'expression « temps de rétention » désigne la durée, mesurée au sommet du pic de chromatogramme, pendant laquelle un composé est retenu sur une colonne de chromatographie. Dans une composition selon l'invention : 5 - ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est présent sous forme d'une quantité QD d'un énantiomère dextrogyre et d'une quantité QL d'un énantiomère lévogyre, et ; - ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est présent sous forme d'une quantité Q'D d'un énantiomère dextrogyre et d'une quantité Q'L d'un 10 énantiomère lévogyre. Dans cette composition, la proportion : QD QD + QL+ QID+ QI L est supérieure ou égale à 0 et inférieure strictement à 10%, avec QL # QD. Une composition selon l'invention comprend une quantité 15 de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone est inférieure à 10%, à l'exclusion d'une composition comprenant : - une quantité dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone (totale) dans la 20 composition est compris entre 80% -borne incluse- et 100% -borne incluse-, et ; - une quantité d'un mélange racémique des énantiomères dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone (totale) dans la composition est compris entre 0% -borne incluse- et 20% -borne exclue-. 25 Une composition selon l'invention peut être exempte d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. La composition peut aussi comprendre de l'énantiomère dextrogyre dudit hétérostéréo-isomère de la diféthialone à l'état de trace. Une telle composition sensiblement exempte d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de 30 la diféthialone comprend une proportion non nulle d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 3045052 6 Les inventeurs ont réussi à séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression en mode isocratique et 5 dans des conditions particulières en utilisant une colonne de chromatographie comprenant une phase stationnaire chirale. Il n'était en effet pas connu au jour de l'invention de pouvoir séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 10 Ils ont pu réaliser cette séparation en utilisant une colonne HPLC LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), d'une granulométrie de 3 ium et d'une porosité de 1000 À et, à titre de phase mobile, un éluant obtenu par 15 mélange d' acétonitrile (A) et d'eau comprenant de l'acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l'eau (B), le rapport volumique A/B étant de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est maintenu à une valeur de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La composition à analyser est à une concentration de 1 iug de diféthialone par 20 millilitre d'acétonitrile et le volume injecté sur la colonne est de 1 ILEL. La détection est effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ou par spectrophotométrie en ajustant la concentration en diféthialone et le volume d'injection aux fins d'une détection optimale. Dans ces conditions, la valeur du temps de rétention (t3) de 25 l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 11,3 min et 11,8 min. La valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires 30 -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 9,0 min et 9,5 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre 3045052 7 dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. La valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peut varier selon les conditions opératoires 5 -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 7,8 min et 8,2 min. La valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l'invention peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 14,0 min et 14,4 min. de sorte que les 10 énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Ainsi, dans ces conditions analytiques, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que t1 151,0 et m/z 537,1 -> 78,9 correspondant aux signaux de la diféthialone. 3045052 27 Les figures al), a2), a3) et a4) illustrent la séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone. Dans ces conditions expérimentales : - la valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit 5 homo-stéréo-isomère est de l'ordre de 8,1 min, comme représenté figure a4) ; - la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 9,4 min, comme représenté figure a2) ; - la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre 10 dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 11,7 min, comme représenté figure al) ; - la valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l'invention est de l'ordre de 14,4 min, comme représenté figure a3) ; 15 de sorte que les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Ainsi, dans ces conditions expérimentales, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que t1 REVENDICATIONS1/ - Composition comprenant de la diféthialone, caractérisée en ce qu'elle comprend un stéréo-isomère de configuration de diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobipheny1-4-y1)-1- 5 (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)-1,2,3 ,4-tétrahydronaphtal ène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, ladite composition comprenant une quantité d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans la composition est inférieur à 10 10% ; la quantité de l' énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition étant différente de la quantité d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition. 2/ - Composition selon la revendication 1, caractérisée en 15 ce qu'elle comprend une quantité d'énantiomère lévogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, de formule 3-(4'- bromobipheny1-4-y1)-1-(4-hydroxythiocoumarin-3-y1)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène sont de même configuration absolue (1S,3S ou 1R,3R), la 20 quantité dudit énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère dans la composition étant telle que le rapport de cette quantité sur la quantité totale de la diféthialone dans la composition est inférieur à 10%. 3/ - Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'énantiomère lévogyre dudit 25 hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition telle que le rapport de cette quantité sur la quantité totale de la diféthialone dans la composition est inférieur à 10%. 4/ - Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'énantiomère dextrogyre dudit 30 homo-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur 3045052 36 la quantité totale de la diféthialone dans la composition est compris entre 10% et 100%. 5/ - Appât rodonticide comprenant de la diféthialone et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, caractérisé en 5 ce qu'il comprend un stéréo-isomère de configuration de diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3- (4 ' -bromobipheny1-4-y1)-1 -(4- hydroxythiocoumaiin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, l'appât rodonticide comprenant une quantité 10 d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans l'appât rodonticide est inférieur à 10% ; la quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans l'appât rodonticide étant différente de la quantité d'énantiomère 15 lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans l'appât rodonticide. 6/ - Appât rodonticide selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, de formule 344' -bromobipheny1-4-y1)-1-(4- hydroxythiocoumarin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les 20 carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de même configuration absolue, l'appât rodonticide comprenant une quantité d'un énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de la quantité d'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone sur la quantité totale de la diféthialone dans l'appât rodonticide est 25 inférieur à 10%. 7/ - Appât rodonticide selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité d'un énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de la quantité de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans 30 l'appât rodonticide sur la quantité totale de la diféthialone dans l'appât rodonticide est inférieur à 10%. 3045052 37 8/ - Appât rodonticide selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières. 9/ - Appât rodonticide selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique de l'appât rodonticide est inférieur à 200 ppm. 10/ - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel on dissémine une quantité d'appât rodonticide comprenant de la diféthialone, et - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3 -(4 ' -bromobipheny1-4 -y1)-1 -(4- hydroxythiocoumarin-3 -y1)-1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, l'appât rodonticide comprenant une quantité d'un énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans l'appât rodonticide est inférieur à 10% ; la quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans l'appât rodonticide étant différente de la quantité d'énantiomère 25 lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans l'appât rodonticide. 11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : - l'excipient comestible ; - une proportion de chacun des stéréo-isomères de configuration de 30 la diféthialone par rapport à la diféthialone, et ; 3045052 38 - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ; une quantité d'appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de 5 diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d'une période unique de 24 heures consécutives. 12/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : 10 l'excipient comestible ; - une proportion de chacun des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone par rapport à la diféthialone, et ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide ; 15 de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant une période unique de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant 20 dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures, lesdites périodes étant consécutives.