FR 3041537 A1 20170331 FR 1559200 A 20150929 1 Mousse chimique non rincée contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacée La présente invention a pour objet un produit topique non rincé sous forme d'une mousse pour le traitement cosmétique ou pharmaceutique de la peau, comprenant de la brimonidine sous forme solubilisée. La brimonidine est un agoniste des 1.'aurs I L , adrénergiques indiqué dans le traitement par voie topique des érythèmes faciaux persistants dû à la rosacée. Le terme "brimonidine" fait référence à la molécule (5-bromo-quinoxalin-6-y1)-(4,5-dihydro1H-imidazol-2-y1)-amine ayant la structure suivante: Malgré tous les progrès obtenus, le consommateur est toujours à la recherche de compositions destinées à une application topique plus pratique et rapide. Les mousses permettent de pallier les problèmes de tolérance par un meilleur contrôle de la dose, grâce à leurs propriétés d'étalement et leur faible densité. La rosacée est une maladie inflammatoire chronique de la peau du visage parfois affichante qui peut avoir un impact important sur la vie des personnes touchées. Elle se manifeste par des rougeurs sur le visage, principalement sur le front, les joues et le nez, accompagnées de boutons inflammatoires (papules et pustules). La peau atteinte de rosacée tend à être très sèche et sensible. La peau qui souffre de rosacée est une peau très sensible et très réactive. Il faut éviter de frotter la peau, de la laver sous l'eau chaude de la douche. Des nettoyants doux sans rinçage, sans alcool et sans savon doivent être utilisés ainsi qu'une crème hydratante adaptée. 3041537 2 En outre, certains composés utilisés dans les compositions destinées à une application topique connue peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation et donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entrainer une tolérance médiocre du produit. Cela peut ainsi créer de la 5 part du patient un comportement de non observance du traitement et du mécontentement à l'égard dudit traitement. Il existe donc un besoin de mettre au point de nouvelles formes galéniques palliant les inconvénients cités précédemment en termes de tolérance, d'efficacité et d'observance. 10 Dans ce genre de pathologie à long termes et pour lesquels on traite le symptômes sans savoir éradiquer la maladie, il existe donc le besoin de disposer de nouvelles formes galéniques et en particulier de type mousses ou compositions moussantes permettant un meilleur contrôle de la dose dans lesquelles la brimonidine est soluble, stable, bien tolérée, 15 efficace et agréable à appliquer. La composition selon l'invention présente l'avantage d'être sous forme d'une mousse générée de façon extemporanée, et très bien tolérée. 20 Après son application, la composition selon l'invention n'est pas éliminée par rinçage. Un des avantages de la composition est d'être particulièrement bien tolérée, malgré le fait qu'elle ne soit pas éliminée par rinçage, comme le montrent les exemples illustrant une des méthodes d'évaluation de la tolérance présentés ci-après. 25 Il existe différentes méthodes d'évaluation de la tolérance d'un produit pharmaceutique ou cosmétique à usage cutané parmi lesquels on peut citer le test in vivo « in used » or « human patch test » mais aussi le test in vitro tel que le test de mesure de l'irritation sur Epiderme Humain Reconstruit (Reconstructed Human Epidermis ou RHE) décrit dans le protocole TG439 OCDE. Cette dernière méthode est détaillée dans l'exemple 3. Il existe actuellement des mousses ou compositions moussantes sur le marché. Toutefois, elles présentent toutes un certain nombre d'inconvénients : En effet, il existe 3 types de mousses ou compositions moussantes : - Des aérosols dans lesquels la mousse est générée par un gaz propulseur mais avec l'inconvénient d'être des aérosols présentant les risques bien connus de ceux-ci (pollution, risques respiratoires notamment). 3041537 3 - Des crèmes foisonnées dans lesquelles des bulles d'air sont introduites dans le produit par l'intermédiaire d'un procédé de fabrication particulier. Ce procédé présente l'inconvénient d'être contraignant au niveau industriel et nécessite un lourd investissement au niveau du matériel de conditionnement. 5 - Des formules moussantes peu riches en tensioactifs moussants mais conditionnées dans un emballage muni d'un système mécanique générateur de mousse (pompe avec grille de type pulvorex). Ce type de formulation nécessite l'utilisation de tensioactifs moussants pouvant induire de l'irritation dans des produits non rincés. 10 Ainsi, il subsiste donc le besoin de mettre au point une composition pharmaceutique dont la forme galénique est différente des formes galéniques connues afin, entre autres, de disposer de compositions destinées à une application topique contenant la brimonidine sous forme solubilisée dans des compositions bien tolérées destinées à une application topique chez l'être humain, en particulier une application non rincée (c'est-à-dire que la composition n'est 15 pas éliminée par rinçage après son application). Le but de la présente invention est donc de proposer une composition répondant à ces besoins. 2 0 La demanderesse a ainsi mis au point une nouvelle composition pharmaceutique, destinée à une application topique non rincée qui se présente sous la forme d'une mousse qui ne contient avantageusement pas de tensioactifs moussants. On définit par tensioactif moussant des tensioactifs qui produisent une mousse volumineuse, stable et onctueuse lorsqu'ils sont mélangés à l'eau selon les tests bien connus de l'homme du métier. 25 Constituent des tensioactifs moussants: les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non ioniques de la famille des alkylpolyglucosides et des glucamides. 30 La forme galénique selon l'invention présente l'avantage de garantir une bonne solubilité et une bonne stabilité de la brimonidine. De plus, cette formulation conduit avantageusement à l'obtention d'une mousse douce, parfaitement tolérée et non irritante, qui permet une meilleure couverture de la zone à traiter et permet de pallier les problèmes de tolérance par un meilleur contrôle de la dose, grâce aux propriétés d'étalement et la faible densité de la 3 5 mousse. 3041537 4 Enfin, de manière avantageuse, cette forme galénique ne nécessite pas pour sa mise en oeuvre l'utilisation de gaz propulseurs ou d'aérosols. Ainsi les mousses dites aérosol ou spray sont exclues du champ de l'invention. De même, les mousses de l'art antérieur de type crèmes foisonnées et/ou formules moussantes nécessitant un système mécanique 5 générateur de mousse (type pulvorex) sont également exclues de l'invention. La présente invention a enfin pour objet l'utilisation cosmétique de la composition selon l'invention, par application topique de cette composition sur la peau, ainsi qu'un médicament destiné à une application topique sur la peau, comprenant une telle composition. 10 La présente invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples ci-après, et au vu de la Figure1 annexée à la présente demande. La Figure 1 montre des photographies d'une première composition conforme à l'invention obtenue par mélange des deux compositions intermédiaires A5 placebo et B7 décrites dans 15 les exemples, immédiatement après mélange de celles-ci puis lorsque la réaction entre ces deux compositions est complète (volume de mousse maximal). La composition selon l'invention est capable de prendre la forme d'une mousse par le seul fait de sa composition, et peut être également définie comme une composition auto- 2 0 moussante pour application topique. La présente invention a, en conséquence, pour premier objet une composition contenant de la brimonidine destinée à une application topique non rincée se présentant sous la forme d'une mousse, avantageusement de consistance semi-solide, ne contenant 25 avantageusement pas de tensioactif moussant, et comprenant un milieu pharmaceutiquement compatible avec une application topique non rincée notamment sur la peau et les phanères. Par composition se présentant sous la forme d'une mousse, (également dénommé ci-après composition auto-moussante), il est entendu une composition de consistance semi-solide 3 0 ayant une forme aérée assimilable à une mousse. La composition selon l'invention est une composition auto-moussante qui comprend au minimum les ingrédients ci-après : au moins une composition ou formule intermédiaire, 35 au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3041537 5 Dans un aspect préféré, la composition auto-moussante comprend au minimum deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : 5 au moins une composition ou formule intermédiaire A, au moins une composition ou formule intermédiaire B, au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables 10 contenue dans l'une au moins des compositions intermédiaires. Préférentiellement, l'agent générateur de gaz est présent dans l'une des formules intermédiaires citées précédemment. 15 Dans un aspect encore plus préféré, la composition auto-moussante comprend au moins deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : - au moins une composition ou formule intermédiaire A comprenant un agent activateur de l'agent générateur de gaz ; 20 - au moins une composition ou formule intermédiaire B comprenant l'agent générateur de gaz, - de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables contenue dans l'une au moins desdites formules intermédiaires A et B. 25 Selon l'invention, la composition est auto-moussante, c'est-à-dire qu'elle mousse par simple mélange des compositions intermédiaires A et B. L'invention a également pour objet la composition résultant du mélange desdites compositions intermédiaires A et B. Selon l'invention, chaque composition (ou formule) intermédiaire peut présenter une viscosité 30 (mesurée à 25°C et à pression atmosphérique) comprise entre 1 cP et 500000 cP, avantageusement entre 500 cP et 350000 cP, mesurée avec une méthode classique de type brookfield RV dv I : Aiguille 6 vit 2. Selon l'invention le gaz généré par l'agent générateur de gaz peut être tout gaz 35 physiologiquement compatible et permettant l'obtention d'une mousse, comme par exemple le dioxyde de carbone (002) ou l'oxygène (02). De préférence, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (002). 3041537 6 Selon l'invention, la concentration en gaz pouvant varier, la quantité de bulles dans la composition peut varier et ainsi donner une composition pouvant aller de peu aérée à très fortement aérée. 5 Selon l'invention, on entend par agent activateur de l'agent générateur de gaz un ingrédient qui, par réaction chimique avec l'agent générateur de gaz, libère un gaz. Préférentiellement il s'agit d'une réaction acide/base. Ainsi selon l'invention, la composition auto-moussante peut se présenter préférentiellement 10 sous toutes les formes allant d'aérée à une mousse très expansée. La composition selon l'invention est adaptée à une application topique et peut comprendre en outre un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire un milieu compatible avec la peau et les phanères. Il s'agit de préférence d'un milieu pharmaceutiquement acceptable. 15 En outre, la composition peut comprendre tout agent actif susceptible de présenter une activité, éventuellement thérapeutique. Ces agents actifs peuvent être, entre autres, choisis parmi les agents émollients, les agents humectants, les agents anti-radicalaires, les agents anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les agents anti-acnéiques, les 20 agents anti-séborrhiques, les agents anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. Selon l'invention, la composition auto-moussante (c'est-à-dire prête à être appliquée) peut avoir un pH compris entre 2 et 8, préférentiellement entre 4 et 7. 25 Dans la mesure où la ou les composition(s) (ou formule(s)) intermédiaire(s) nécessite(nt) un stockage en au moins 2 compartiments pour des raisons de stabilité des ingrédients, la présente invention se rapporte soit à un unique contenant compartimenté (chaque compartiment accueillant une formule intermédiaire) et de préférence comprenant 2 ou 3 30 compartiments, soit à un kit comprenant chaque formule intermédiaire stockée indépendamment l'une de l'autre et physiquement séparées. Le mélange intime extemporané (directement sur la peau ou sur tout autre support) des formules intermédiaires permet d'obtenir la composition auto-moussante selon l'invention. 35 De manière plus spécifique, la composition (ou formule) intermédiaire A peut se présenter sous forme d'une solution, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide) ou d'un gel. Cette composition contient avantageusement l'agent activateur de 3041537 7 l'agent générateur de gaz, préférentiellement un acide en quantité suffisante (pouvant se présenter sous forme d'un tampon acide/Base à pH acide) qui peut être à titre d'exemple non limitatif le couple acide citrique/citrate de sodium. 5 La formule B peut se présenter sous forme d'une solution, d'un gel, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide). Cette composition contient avantageusement en quantité suffisante un agent générateur de gaz, qui peut être en particulier du bicarbonate de sodium. 10 Ainsi, l'invention a également pour objet un kit ou un contenant unique à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, permettant la préparation extemporanée d'une composition auto-moussante selon l'invention, comprenant de manière séparée au moins deux formules intermédiaires (ou compositions intermédiaires): - une formule intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent 15 générateur de gaz ; et - une formule intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz ; - de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables étant contenue dans l'une au moins desdites formules intermédiaires A et B. 20 De préférence, la brimonidine est contenue dans la composition intermédiaire A. AGENT ACTIVATEUR DE GAZ : L'agent activateur de l'agent générateur de gaz (également désigné par « agent activateur 25 de gaz ») est un composé qui réagit avec l'agent générateur de gaz par une réaction chimique (préférentiellement une réaction acido-basique) libérant un gaz. Il s'agit avantageusement d'un acide, d'un sel de polyacide partiellement salifié ou bien d'une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, ou d'un mélange de tels composés. 30 Selon l'invention le tampon acide/base dudit acide peut être tout tampon acide /base de l'acide faible comme par exemple un tampon acide citrique/citrate de sodium ou encore un tampon acide tartrique/tartrate de sodium. De préférence, nous citerons les alpha-hydroxy acides qui sont des acides faibles ayant préférentiellement un pKa compris entre 2 et 6 tel 35 que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique mais aussi l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique et leurs sels éventuellement partiellement salifiés 3041537 8 tels que le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate appelé encore phosphate monosodique. Préférentiellement selon l'invention, l'agent activateur de gaz est choisi parmi un tampon 5 acide tartrique/sel de tartrate (par exemple tartrate de sodium) ; un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; l'acide phosphorique, le phosphate de monosodium, le disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. Selon un mode de réalisation très préféré, l'agent activateur de gaz est un tampon acide 10 citrique/ citrate de sodium seul ou en mélange avec du phosphate monosodique et/ou du disodium pyrophosphate. Dans des compositions pour peaux sensibles ou pour peaux lésées comme les peaux acnéiques, la teneur en acide citrique/ citrate de sodium est de préférence inférieure ou 15 égale à 2,4% par rapport au poids total de la composition intermédiaire A, de manière à limiter tout risque de picotement. Afin d'améliorer la tolérance et d'éviter la sensation de picotement, de manière préférée, le tampon acide citrique/citrate de sodium est employé en mélange avec le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate. 20 Selon l'invention, ledit agent activateur de gaz peut être présent dans la composition intermédiaire A en une quantité pouvant aller de 0,001% à 95% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire A. AGENT GENERATEUR DE GAZ : 25 Par agent générateur de gaz, on entend tout agent qui possède la propriété de générer par réaction chimique un gaz. On citera à cet égard tout composé qui, lorsqu'il est mélangé à un acide faible, peut former un gaz par une réaction chimique équivalente à la suivante : 30 NaHCO3 + RCOOH RCOONa + H20 + CO2 Selon l'invention, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz présent dans la composition intermédiaire B est de préférence du gaz carbonique ou du dioxyde de carbone (002), et plus préférentiellement du dioxyde de carbone (002). 35 3041537 9 Selon l'invention, l'agent générateur de gaz est de préférence choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et leurs mélanges. Préférentiellement selon l'invention, la formule intermédiaire B comprend un agent 5 générateur de gaz carbonique qui de manière particulièrement préférée est du bicarbonate de sodium. Ledit agent générateur de gaz peut être présent dans la composition B en une quantité allant de 1% à10%, préférentiellement de 2% à 8% en poids par rapport au poids de la 10 composition intermédiaire B. Selon l'invention, la formule intermédiaire A peut présenter un pH acide, avantageusement compris entre 1.0 et 6.0, et la formule intermédiaire B peut présenter un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 12. 15 Selon l'invention, l'une (ou les) formule(s) intermédiaire (s), comprend de la brimonidine, telle quelle ou sous forme de sel, en une quantité correspondant à 0,01 à 1% en poids de la molécule brimonidine (c'est-à-dire, la (5-bromo-quinoxalin-6-yl)-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2 y1)-amine),par rapport au poids de la composition totale. 20 De manière préférée, la composition totale (mélange de l'intermédiaire de formulation A avec l'intermédiaire de formulation B) contient la brimonidine telle quelle ou sous forme de sel, en une quantité correspondant à 0,05% à 0,75% en poids, préférentiellement de 0,09% à 0,6% en poids, et plus préférentiellement de 0,1% à 0,5% en poids de la molécule brimonidine, par rapport au poids de la composition totale. 25 Dans la présente description, on entend par composition totale ou formule totale la composition du produit sous forme de mousse après le mélange desdites compositions intermédiaires. De préférence, la brimonidine est contenue dans la composition intermédiaire A qui présente une meilleure compatibilité avec l'actif. 30 De préférence, la brimonidine est employée sous forme de tartrate de brimonidine. La formule intermédiaire A, peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la 35 formule A avec la formule B. Avantageusement la formule A peut-être un gel, une solution, une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion, lait, crème fluide), de 3041537 10 préférence un gel ou émulsion contenant une phase aqueuse dans laquelle la brimonidine est solubilisée. La formule intermédiaire B peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles 5 avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la formule B avec la formule A. Avantageusement la formule B peut être un gel, une solution, une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion lait, crème fluide), de préférence une émulsion. 10 Chaque formule intermédiaire du kit ou du contenant à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, conforme à l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable, véhiculant le ou les composés, et choisi de telle sorte que les composés soient aptes à réagir l'un avec l'autre pour former une composition auto-moussante lors du mélange d'au moins les formules intermédiaires A et B. 15 Ainsi, le mélange extemporané d'au moins deux formules, par exemple la formule A et la formule B, crée la composition auto-moussante selon l'invention. Lors du mélange des deux formules A et B, l'agent générateur de gaz tel que le bicarbonate de sodium, réagit avec l'agent activateur de gaz tel que l'acide, et donne ainsi notamment le 20 sel correspondant à l'acide, de l'eau et le gaz CO2. C'est ce gaz, emprisonné dans les bulles de la composition, qui crée la mousse qui caractérise la composition auto-moussante de l'invention. Ainsi par le mélange d'au moins la formule intermédiaire A et la formule intermédiaire B, on obtient la composition mousse dite composition totale selon l'invention. 25 Dans la composition obtenue après mélange d'au moins les formules A et B, il peut bien entendu rester de l'agent activateur de gaz et/ou de l'agent générateur de gaz n'ayant pas réagi. Avantageusement, le kit ou le contenant unique à plusieurs compartiments selon l'invention 30 peut être conçu de telle sorte que lors de la préparation de la composition selon l'invention, les formules intermédiaires A et B peuvent être mélangées en un rapport en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus préférentiellement proche de 1 (c'est-à-dire de 0,9 à 1,1), et encore plus préférentiellement de 1. Cela signifie que le kit peut être conçu pour libérer simultanément des doses (en poids) des compositions intermédiaires A et B 35 pouvant être en un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 3041537 11 doses de B. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le kit est conçu pour libérer simultanément 1 dose en poids de A et 1 dose en poids de B. Selon l'invention le kit peut se présenter sous toute forme compatible avec d'une part une 5 conservation séparée des formules intermédiaires A et B et d'autre part la capacité à réaliser extemporanément le mélange de A et de B. Par exemple les formules intermédiaires A et B peuvent être conditionnées dans un boitier avec au moins deux compartiments séparés, chacun contenant A ou B. Selon un autre aspect, le kit peut se présenter sous la forme d'une seringue à au moins deux 10 corps séparés, chacun muni d'un piston, lesdits deux corps contenant les formules respectives A et B, et étant conçus pour libérer simultanément par exercice d'une force sur le piston les doses désirées des formules A et B. L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition selon 15 l'invention, caractérisé en ce que pour obtenir la composition auto-moussante, on mélange de façon extemporanée une formule intermédiaire A et une formule intermédiaire B du kit telles que définies plus haut, dans des proportions relatives en poids A/B pouvant aller de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1. 20 Afin d'obtenir une mousse (composition finale) optimale, les inventeurs ont cherché expérimentalement les teneurs optimales en agent générateur de gaz (de préférence le bicarbonate de sodium) et en agent activateur de gaz (de préférence l'acide citrique et/ou le disodium pyrophosphate et/ou le sodium dihydrogénophosphate ou phosphate monosodique). 25 Ainsi, il a été déterminé expérimentalement que lorsque l'agent activateur de gaz est l'acide citrique, le ratio en poids acide citrique/bicarbonate de sodium est avantageusement compris entre 0,1 et 2 préférentiellement entre 0,5 à 1 et de façon très préférée égal à 0,7. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le disodium 30 pyrophosphate, le ratio en poids disodium pyrophosphate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et de façon très préférée est égal à 2,4. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le sodium dihydrogénophosphate, le ratio en poids sodium dihydrogénophosphate mono hydrate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et 35 de façon très préférée est égal à 2. 3041537 12 L'exemplification des ratios bicarbonate de sodium/acide citrique, bicarbonate de sodium/pyrophosphate de sodium, bicarbonate de sodium/sodium hydrogénophosphate est décrit dans l'exemple 4. 5 De façon surprenante, l'association acide citrique/citrate de sodium, disodium pyrophosphate ou sodium dihydrogenophosphate et un système gélifiant compatible avec la forme galénique a permis d'obtenir une formule aux propriétés physico-chimiques très stables (voir tableaux la et lb) et dans laquelle la brimonidine est particulièrement stable (voir tableau II ) ne générant aucune sensation désagréable sur la peau et permettant la libération de gaz et 10 ainsi la création de mousse. Une composition est considérée stable physiquement lorsque ses caractéristiques organoleptiques, son pH, sa viscosité et l'homogénéité de la brimonidine n'évoluent pas avec le temps dans différentes conditions de températures : température ambiante (RT, ou TA), 30°C et 40°C. 15 Selon l'invention, la température ambiante correspond à une température allant de 15°C à 25°C Tableaux la et lb: stabilité physique des formules intermédiaires Al et A 3 (exemple 1) contenant de la brimonidine 20 Formule Al TO T1Mois T2Mois T3Mois T6Mois pH 3.99 TA 4.11 4.15 4.18 4.06 5°C 4.02 4.09 40°C 4.16 4.17 - 4.11 Viscosité cP brookfield RV DVII Aig5vit50 6200 TA 6020 5880 - 6900 40°C 5600 5710 - 5600 Formule A3 ) TO T1Mois T2Mois T3Mois T6Mois pH 3.46 TA 3.83 3.85 3.84 3.87 5°C 3.69 3.67 3.64 4.15 40°C 3.98 3.91 3.93 3.99 Viscosité cP 14219 TA 13027 18877 11600 10648 3041537 13 brookfield LV DVI I Aig63vit20 5°C 13400 14150 11338 10708 40°C 14999 13407 12567 10588 Une composition est considérée stable chimiquement lorsque la teneur en principe actif qu'elle contient n'évolue pas avec le temps dans les différentes conditions de températures (RT et 40°C) 5 Selon l'invention, la composition est considérée stable quand la teneur en brimonidine (exprimée en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire) est incluse dans les spécifications allant de 90% à 110%. Tableau II : stabilité chimique de la brimonidine dans la formule intermédiaire A 1 10 Formule A 1 TO T1Mois T2Mois T3Mois %p/ BRIMONIDINE (H PLC) . RT 97.3 96.3 98.9 974 40°C 97.5 96.2 99.2 La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, les agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les agents épaississants, les colorants, les parfums, les 15 tensioactifs, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents réducteurs, les masques d'odeur, les agents plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, les cires, les huiles comme par exemple les 20 paraffines,les silicones, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, des gommes, les agents mouillants. Des colorants hydrosolubles tels que le FD&C Blue 1 (de formule brute C37H34N2Na2O9S3) et des colorants liposolubles tel que le Rouge Soudan III ou le Red Nil présentent l'avantage de 25 colorer un des intermédiaires de formulation. Cette coloration permet le contrôle du bon mélange des deux intermédiaires de formulation et de mettre en valeur la formation de la mousse. Cette coloration est notamment présentée dans les exemples et en figure 1. AGENTS GELI FIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT 30 L'ACTIVATEUR DE GAZ 3041537 14 La composition intermédiaire A contenant avantageusement au moins un agent activateur de gaz contient de préférence au moins un agent gélifiant et/ou agent de suspension. 5 La formulation A peut contenir des fortes quantités d'acide et d'électrolytes, ces gels sont connus pour être très compliqués à stabiliser. La viscosité et le pouvoir suspensif de ces formules sont souvent durs à garantir dans le temps. A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agents de suspension résistants à la fois au 10 aux électrolytes et aux pH acides pouvant entrer dans les compositions A selon l'invention, on peut citer les mélanges prêt à l'emploi tels que le Polyacrylate-13 & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendus par Seppic sous le nom Sepiplus 4000,Ies polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par la société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel® par la société Kelco, la 15 Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel0 par Alban Muller industrie, la gomme guar et ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel 20 E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0, la famille des carraghénanes 25 en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, [3, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD. Ou encore la Polyvinyl Alcohol connue aussi sous l'abréviation PVA revendu par Merck sous le nom POLYVINYL ALCOHOL 40-88®. De façon préférée, le Veegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. 30 L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire A. AGENTS GELIFIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT LE 35 GEN ERATEUR DE GAZ 3041537 15 A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agent de suspension et/ou gélifiants résistants à la fois aux électrolytes et aux pH basiques pouvant entrer dans les compositions intermédiaires B selon l'invention, on peut citer les polymères d'acide acryliques comme l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer tel que les carbomers 5 dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 100, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD202ONFO, AQUA SFIO vendus par la Société Lubrizol, le mélange Ammonium Acrylate / Acrylamide Copolymer & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendu par Seppic sous le nom Sepiplus 265®, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par 10 la société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel0 par la société Kelco, la Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel0 par Alban Muller industrie, la gomme guar et ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, 15 l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon 2 0 de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0 ou de Farine de Tapioca connue sous le nom de Naviance Tapioca P® revendu par Akzo Novel ou de la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, [3, w tel que les Viscarin0 et les Gelcarin0 commercialisés par la société IMCD. De façon préférée, le Vegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. 25 L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire B. 30 AGENTS HUMECTANTS Parmi les agents humectants et/ou émollients qui ont pour rôle d'hydrater la peau et de faciliter l'application de la formulation, on utilise optionnellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels qu'un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (25 °C) 35 notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes 3041537 16 de carbones, tels que le glycérol, les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol et leurs mélanges mais aussi les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les polyethylene glycol (PEG) (à titre d'exemple le Lutrol E400®), l'urée, les acides aminés (à 5 titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'arginine, l'asparagine, l'alanine). A titre d'agent humectant et/ou émollient préféré, on peut citer la glycérine et le propylène glycol. Les agents humectants peuvent être utilisés, seuls ou en association, aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 30 % et, plus préférentiellement, allant de 0.01% à 10% 10 en poids par rapport au poids de la formule totale. AGENTS CHELATANTS Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène 15 diamine tétra-acétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (0-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). 20 A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex Ill® il peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 1 % et, plus préférentiellement de 0.05% à 0.1% en poids par rapport au poids de la formule totale. 25 EXCIPIENTS AUX PROPRIETES COMPLEMENTAIRES La composition selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients aux propriétés spécifiques comme par exemple, à titre non limitatif, l'allantoine aux propriétés antiirritantes, le dipotassium glycyrrhizate pour ses propriétés anti-inflammatoires ou encore 30 l'alpha bisabolol cicatrisant, le lithium digluconate pour ses propriétés anti-rougeurs. CHARGES ET PARTICULES Des charges et/ou des particules peuvent être utilisées pour stabiliser et booster la 35 mousse. Certaines d'entre elles ont la propriété particulière de se placer à l'interface eau/air et ainsi stabiliser cette interface. Comme charges, on peut citer le talc, les oxydes de métaux tel que l'oxyde de zinc, le dioxyde de titane TiO2 T2000 vendu par la société 3041537 17 Merck sous le nom Eusolex® T-2000, les argiles tel que les laponites, bentones ou les bentonites mais aussi les ethers de cellulose tel que le Methocel® K100 LV commercialisé par la société DOW, les silices telles que l'Aerosil® R972 vendue par la société EVONIK ou la SILICE HDKO H13L vendue par WACKER elles peuvent être utilisées aux 5 concentrations allant de 0.01% à 10% en poids par rapport au poids de la formule totale. LES HUILES DE LA PHASE GRASSE La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse. Cette phase 10 grasse peut être présente dans l'une et/ou l'autre des compositions intermédiaires A et B. La phase grasse peut selon la forme galénique des formules intermédiaires représenter de 0% à 95% en poids par rapport au poids de chaque formule intermédiaire. La phase grasse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles 15 végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso. 20 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile d'olive. Comme huile animale ou leur substitut d'origine végétale, on peut citer la lanoline, le 25 squalene, l'huile de poisson, avec comme dérivé le perhydrosqualene vendu sous le nom Sophiderm0 par la société Sophim. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Cognis France, l'isononyl 30 isononanoate comme le DUB I NI NO revendu par les Stearine Dubois, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Crodamol DAO par la société Croda, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol I PPO par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar. Comme polyisobutene hydrogéné, on peut citer les Parleam® vendus par la société Rossow. 35 3041537 18 Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Q7-9120 Silicone Fluid® de viscosité de 20 cst à 12500 cst par la société Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF® également par la société Dow Corning. 3041537 19 LES CORPS GRAS NON LIQUIDES La composition selon l'invention, et en particulier la formule intermédiaire B, peut également 5 comprendre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques, des acides gras tels que l'acide stéarique, des alcools gras tels que le Speziol C18® pharma ou le Speziol C16® vendu par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel que le Compritol 888® vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées telles que le Cutina HR® vendu par la société Cognis ou le glyceryl stearate tel que le 10 GELEOL® vendu par la société Gattefosse ou encore le Dc 9045 Elastomer Blend® vendu par la société Dow Corning. Ces corps gras non liquides peuvent être utilisés seuls ou en mélange de 0 à 30% en poids par rapport au poids de la formule totale. Il a été cependant observé une qualité de mousse 15 exceptionnelle lorsque des alcool gras de formule CH3(CH2)nOH (n est compris entre 11 et 23) sont présents à des teneurs supérieures à 1% en poids par rapport au poids de la formule totale. EMULSIFIANTS NON IONIQUES 20 La composition selon l'invention et notamment la formule intermédiaire B peut également comprendre un ou plusieurs émulsifiants non ioniques. A titre d'émulsifiants préférés on peut citer des émulsifiants hydrophiles de type Glyceryl 25 Stearate (and) PEG-100 Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniquema, des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS® et Glucamate SSE®, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij7210 par la société Uniquema ou encore dans la meme famille le Brij 52®, le Brij 520®. La self emulsifying Wax vendu par Croda sous le nom de Polawax NF®. On peut citer également des tensioactifs non ioniques 30 présentant une HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de « Tween 80® » (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de « Tween 60® » (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2 PH® par Cognis (HLB de 15,5, ou des tensioactifs non ioniques de bas HLB, les esters de sorbitan, 35 tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60® par Uniquema), les esters de glycérol tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS® de chez Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose. Dans un autre mode 3041537 20 selon l'invention les tensioactifs utilisables sont les esters de polyglycerol. Il s'agit d'esters d'acides gras polyglycerinés obtenus par condensation de glycerine. Des émulsionnants glycolipidique tel que le Montanov 202® vendu par la société SEPPIC. Certains émulsionnants peuvent être vendus sous forme de mélange tel que les Emulium Kappa® et 5 Emulium Delta® vendu par Gattefosse. Ces Tensio actifs peuvent être utilisés seuls ou en association de façon à ce que le HLB du système soit supérieur à 12 et préférentiellement supérieur à 15. De tels émulsifiants peuvent être utilisés entre 0.01% et 30 % en poids par rapport au poids de la composition totale, préférentiellement entre 0.1% et 15%, et plus préférentiellement 10 entre 0.5% et 7 %. AGENTS CONSERVATEURS: On peut citer à titre d'exemple de conservateurs, le chlorure de benzalkonium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate 15 de potassium, la diazolidinylurée, l'alcool benzylique, les parabens, le benzoate de sodium ou leurs mélanges. Au titre de système conservateur préféré on peut citer l'association phenoxyethanol et pentylene glycol. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention sans en restreindre la portée EXEMPLES EXEMPLE 1 : exemples de formules 25 Exemples de Formules A : Compositions intermédiaires A contenant l'agent activateur de gaz: Les formules intermédiaires A ont été préparées suivant le procédé suivant : 30 Etape 1 : A une température supérieure à 60°c, Ajouter sous agitation le gelifiant principal (Veegum K) à la phase d'eau principale. Etape 2 : Ajouter les agents tampons acide puis refroidir à 40°C Etape 3 : Sous agitation magnétique solubiliser la brimonidine dans la phase aqueuse 35 annexe restante. Transvaser cette phase annexe dans la phase principale Etape 4 : Ajouter le/les autre(s) gélifiant(s) sous agitation 3041537 21 Etape 5 : Ajouter les autres excipients de la formule sous agitation Dans les exemples de formules ci-dessous, les quantités sont exprimées par rapport au poids de la formule intermédiaire et non par rapport au poids de la formule totale. Exemple Al : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 XANTURAL 180 GOMME DE XANTHANE 1.5 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 1.4 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 1 DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM 7.2 PYROPHOSPHATE KOLLISOLV P124 POLOXAMER 124 0.2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4 PROBENZ BENZOATE DE SODIUM 0.2 BRIMONIDINE TARTRATE TARTRATE DE 1 BRIMONIDINE Exemple A2 : Ingrédients INCI Name % EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 XANTURAL 180 GOMME DE XANTHANE 1.5 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 3.5 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 2.7 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4 PROBENZ BENZOATE DE SODIUM 0.2 BRIMONIDINE TARTRATE TARTRATE DE 1 BRIMONIDINE 3041537 22 Exemple A3 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 XANTURAL 180 GOMME DE XANTHANE 1.5 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 1.5 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 0.5 SODIUM DIHYDROGENO- SODIUM 6.2 PHOSPHATE DIHYDROGENO- PHOSPHATE PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4 PROBENZ BENZOATE DE SODIUM 0.2 BRIMONIDINE TARTRATE TARTRATE DE 1 BRIMONIDINE Exemple A5 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX Ill® DISODIUM EDTA 0.1 SATIAXANE UCX 9110 GOMME DE 0,7 XANTHANE VEEGUM K® MAGNESIUM 2.5 ALUMINIUM SILICATE DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM 6 PYROPHOSPHATE ACIDE CITRIQUE MONOHYDRATE ACIDE CITRIQUE 1.8 SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE 1.3 SODIUM LUTROL L44® POLOXAMER 124 0,2 BRIMONIDINE TARTRATE TARTRATE DE 1 BRIMONIDINE PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE 4,0 GLYCOL 3041537 23 Exemple A7 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0,7 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM 2.5 SILICATE PROBENZ SP BENZOATE DE SODIUM 0.2 DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM 7.2 PYROPHOSPHATE ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 1.4 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 1 LUTROL L44 POLOXAM ER 124 0,2 BRIMONIDINE TARTRATE TARTRATE de 1 BRIMONIDINE PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4,0 5 Formules B : Intermédiaires de formulation basiques Les formules intermédiaires B ont été préparées suivant le procédé suivant : Etape 1' : A une température supérieure à 60°C, ajouter sous agitation les gélifiants à la 10 phase d'eau principale. Etape 2' optionnel : Parallèlement chauffer la phase grasse (contenant les huiles, les cires, et les tensio-actifs) à une température supérieure à 60°C. Etape 3' I : A une température supérieure à 60°c réaliser l'émulsion en ajoutant la phase grasse à la phase principale. 15 Etape 4' : Ajouter les additifs tel que les conservateurs ou de l'éthanol à une température adaptée à l'additif. Etape 5' : Neutraliser le mélange. Etape 6' : A une température inférieure à 40°C ajouter le bicarbonate de sodium 3041537 24 Exemple B1 Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM 2.5 ALUMINIUM SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE 0.6 XANTHANE TWEEN 80 POLYSORBATE 80 0.8 BRIJ S20 STEARETH-20 2.8 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 1.5 CETOSTEARYLIQUE MARCOL 152 HUILE MINERALE 8 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 BICARBONATE DE SODIUM HYDROGENO 5 CARBONATE DE SODIUM 5 Exemples B2 et B3 : Ingrédients Dénomination INCI B2 B3 EAU EAU QSP 100 QSP 100 BLANOSE CMC 7H4XF SODIUM 0.5 0.2 CARBOXYMETHYLCELLULOSE NATROSOL 200 HHX HYDROXYETHYLCELLULOSE 0.25 0.1 BRIJ S20 STEARETH-20 1.8 1.8 ARLACEL 165 STEARATE DE GLYCERYLE 2.7 2.7 (ET) STEARATE DE PEG-100 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL CETOSTEARYLIQUE 1 7 PARLEAM POLYISOBUTENE 9 9 HYDROGENE TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 1.2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 5 5 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 1 BICARBONATE NA HYDROGENO CARBONATE DE 3 3 SODIUM 3041537 25 Exemple B5: Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM 3.5 SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 1 TWEEN 80 POLYSORBATE 80 2 ACIDE STEARIQUE ACIDE STEARIQUE 3 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 1.5 CETOSTEARYLIQUE PARLEAM POLYISOBUTENE 8 HYDROGENE TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.8 BICARBONATE NA HYDROGENO 3 CARBONATE DE SODIUM PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 0.8 5 Exemple B6: Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM 2.5 SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 EUMULGIN B2 CETEARETH-20 3 MYGLYOL 812 TRIGLYCERIDE 6 CAPRYLIQUE/CAPRIQUE SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 7 CETOSTEARYLIQUE TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 0.1 BICARBONATE Na HYDROGENO 5 CARBONATE DE SODIUM PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 0.8 3041537 26 Exemple B7: Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU PURIFIEE EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.5 EUMULGIN B2 PH CETEARETH-20 3 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL CETOSTEARYLIQUE 3 COMPRITOL 888 PASTILLE DIBEHENATE DE 3 GLYCERYLE MIGLYOL 812N TRIGLYCERIDE 6 CAPRYLIQUE/CAPRIQUE NaOH 10% sol HYDROXYDE de SODIUM 0.9 PHENOXETHOL PHENOXYETHANOL 0.8 BICARBONATE Na HYDROGENO CARBONATE 5 DE SODIUM 5 Le tableau ci-dessous représente les mélanges dans un ratio pondéral 1:1 des compositions intermédiaires A et B décrites ci-avant. Une croix à l'intersection de deux intermédiaires de formulation indique que le mélange est possible et génère une mousse aux propriétés recherchées. Formule B Formule A B1 B2 B3 B5 B6 B7 Al X X X X X X A2 X X X X X X A3 X X X X X X A5 X X X X X X A7 X X X X X X 10 EXEMPLE 2 : mesures de densité de mousse A partir des exemples de formules décrites dans l'exemple 1, des mesures de densité de 15 mousses ont été réalisées au moment de la mise en contact des 2 formules intermédiaires A et B (TO) puis lorsque la réaction chimique générée par la mise en contact des deux compositions est terminée : 3041537 27 Densité formule A5 placebo, c'est-à-dire sans brimonidine (mais avec colorant bleu) = 1.108 Densité formule B7 = 1.021 Mousse A5/B7 (50/50)= 0.290 La mesure de la densité de la mousse montre que le volume a été augmenté d'un facteur 4 et confirmé par les photos en Figure 1. La photo de gauche représente le moment du mélange (TO) et la photo de droite représente la mousse obtenue lorsque la réaction chimique acide/ base est complète. EXEMPLE 3 : Etude comparative de mesure de l'irritation Protocole d'étude. L'étude est réalisée selon le protocole TG439 OCDE en vigueur pour le temps 15 d'application court (temps de contact RHE/produit 15min). Ce protocole est adapté pour un temps d'application long (temps de contact RHE/produit 18h). L'objectif de cette étude est d'évaluer la tolérance des supports des formules complètes et intermédiaires sur épidermes humains reconstruits (RHE, modèle Episkin) au travers 20 de : - l'évaluation de la réduction du MTT (viabilité cellulaire) - la mesure de la libération d'IL-lalpha (marqueur d'irritation) Les formules testées sont : 25 - Une composition intermédiaire de formulation acide: exemple A7 placebo (c'est à dire, ne contenant pas de brimonidine), - Une composition intermédiaire de formulation basique: exemple B7, - La formule complète composée du mélange: A7 placebo + B7 (dans un ratio 50/50 en poids), 30 - Une référence commerciale sous forme de crème. 5 10 3041537 28 Résultats de l'étude : Exposition courte Exposition longue Conclusion Mélange testé Viabilité (%) Viabilité (%) Potentiel irritant B7 89.8 93.3 Non irritant A7 placebo 86.0 84.5 Non irritant Formule complète 95.8 83.4 Non irritant Ref commerciale 99.8 91.1 Non irritant Mélange testé Exposition courte Exposition longue IL-1a vs contrôle IL-1a vs contrôle B7 1.5 2.0 A7 placebo 2.2 2.3 Formule complète 1.9 3.1 Ref commerciale 2.4 3.6 5 Les mesures du MTT selon le protocole OCDE en vigueur indiquent que toutes les formules testées sont non irritantes. Le dosage d'IL-la de la formule complète selon l'invention après un temps court et un temps long d'exposition montre un taux de marqueurs d'irritation plus bas qu'après application de la référence commerciale. 10 EXEMPLE 4 : Il a été établit de façon empirique la teneur idéale en acide citrique, pyrophosphate de sodium et sodium dihydrogénophosphate monohydrate pour réagir avec 5% de bicarbonate 15 de sodium. Les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires. 3041537 29 Ratio1 Ratio2 Ratio3 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% - - Disodium pyrophosphate - 12 - Sodium - 7.2% Dihydrogénophosphate monohydrate Afin que le pH de la formule contenant l'activateur de gaz présente une compatibilité optimale avec la peau, nous avons ajouté du citrate de sodium afin de créer un tampon acide 5 citrique/citrate de sodium. Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être substituée par du disodium pyrophosphate et vice versa comme les teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau ci-dessous : 10 Tableau III : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% 5% 3% 3% 3% Acide citrique 3.5% 1.75% 1.4% 0 2.1% 1.05% 0 Citrate de Na 2.7% 1.3% 1% 0 1.6% 1.15% 0 Disodium pyrophosphate 0 6% 7.2% 12% 0 3.6% 7.2% Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être 15 substituée par du sodium dihydrogénophosphate mono hydrate et vice versa comme les teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau IV ci-dessous : Tableau IV : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires 20 3041537 30 E 1 E8 E9 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% 1.5% 0 Citrate de Na 2.7% 0.5% 0 Sodium Dihydrogénophosphate monohydrate 0 6.2% 10% Dans un mode particulier, il a été déterminé que lorsque la quantité d'acide citrique est supérieure ou égale à 1,4, la quantité de mousse est optimale lorsque le disodium 5 pyrophosphate est présent dans la composition selon l'équation suivante : [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7 Lorsque : [C] = teneur en poids en disodium pyrophosphate dans la composition intermédiaire A 10 [A] = teneur en poids en acide citrique monohydrate dans la composition intermédiaire A [B] = teneur en poids en bicarbonate de sodium dans la composition intermédiaire B L'équation ci-dessus permet ainsi de calculer les teneurs optimales entre le bicarbonate de sodium l'acide citrique et le pyrophosphate de sodium. REVENDICATIONS1. Composition contenant de la brimonidine destinée à une application topique non rincée et se présentant sous la forme d'une mousse, comprenant: - au moins une composition intermédiaire, - au moins un agent générateur de gaz, - au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et - de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend : - au moins une composition intermédiaire A comprenant ledit agent activateur de l'agent générateur de gaz, - au moins une composition intermédiaire B comprenant ledit agent générateur de gaz, et - de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables contenue dans l'une au moins desdites compositions intermédiaires A et B. 3. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la brimonidine est contenue dans la composition intermédiaire A. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est auto-moussante. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de tensioactifs moussants, et en particulier pas de tensioactifs choisis parmi les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non ioniques de la famille des alkylpolyglucosides, et des glucamides. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (CO2). 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et leurs mélanges, et de préférence l'agent générateur de gaz est le bicarbonate de sodium. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire B en une quantité 3041537 32 allant de 1% à 10%, préférentiellement de 2% à 8% en poids, par rapport au poids de la composition intermédiaire B. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B présente un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 5 12. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi un acide, un sel de polyacide partiellement salifié, une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, et les mélanges de ces composés. 10 11. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique, et les sels de ces acides, et plus préférentiellement ledit agent activateur est choisi parmi : - un tampon acide tartrique/sel de tartrate ; 15 - un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; - l'acide phosphorique, le phosphate de sodium, le disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. 12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est un tampon acide citrique/ citrate de sodium seul ou en 2 0 mélange avec du phosphate sodique et/ou du disodium pyrophosphate. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire A en une quantité allant de 0,001% à 95% en poids, par rapport au poids total de la composition intermédiaire A. 25 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A présente un pH acide, avantageusement compris entre 1,0 et 6,0. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une 3 0 émulsion. 3041537 33 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une émulsion. 17. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 5 ce que la brominidine est sous forme de tartrate de brimonidine. 18. Composition, caractérisée en ce qu'elle résulte du mélange des compositions intermédiaires A et B telles que définies dans l'une quelconque des revendications 2 à 17. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs actifs choisi parmi les agents émollients, les agents 10 humectants, les agents anti-radicalaires, les agents anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les agents anti-acnéiques, les agents anti-séborrhiques, les agents anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce 15 qu'elle contient en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, les agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les agents épaississants, les colorants, les parfums, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents réducteurs, les masques d'odeur, les agents 20 plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, les propulseurs, les cires, les huiles comme par exemple les paraffines, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, des gommes, les agent mouillants. 21. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes, par application topique de cette composition sur la peau. 22. Médicament destiné à une application topique sur la peau, comprenant une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 20. 23. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments comprenant de manière séparée au moins deux compositions intermédiaires: 30 - une composition intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19; et 3041537 34 - une composition intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19 ; - de la brimonidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables étant contenu dans l'une au moins desdites compositions intermédiaires A et B. 5 24. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est conçu pour libérer simultanément des doses des compositions intermédiaires A et B selon un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 doses de B et plus préférentiellement 1 dose de A pour 1 dose de B. 10 25. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisé en ce qu'il est conçu pour mélanger les compositions intermédiaires A et B en un rapport en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus préférentiellement de 0,9 à 1,1, et encore plus préférentiellement de 1. 26. Procédé de préparation d'une composition auto-moussante destinée à une application 15 topique non rincée contenant de la brimonidine, dans lequel on mélange une composition intermédiaire A telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 20, avec une composition intermédiaire B telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 20, dans des proportions relatives en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1.