FR 3049463 A1 20171006 FR 1600554 A 20160401 1 La présente invention concerne des doses unitaires à libération immédiate de GHB ou de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables administrées par voie orale et de leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique. L'oxybate de sodium, qui est le sel de l'acide hydroxybutyrique (GHB) le plus largement employé, est utilisé à des fins thérapeutiques dans le traitement des pathologies suivantes : dépendance à l'alcool : traitement du syndrome de sevrage alcoolique et maintien de l'abstinence alcoolique chez les patients alcoolo-dépendants narcolepsie chez les patients présentant une cataplexie, anesthésie. Il est répertorié par la convention sur les substances psychotropes de 1971. Dans le cadre d'une utilisation thérapeutique, il est important de bien déterminer la posologie optimale de l'oxybate de sodium de manière à favoriser le rapport bénéfice-risque du traitement et éviter tout risque de sur ou sous-dosage. Le traitement de l'alcoolo-dépendance se déroule en deux phases. Durant la première phase, les patients sont sevrés et éventuellement traités en cas de syndrome de sevrage sévère. Le syndrome du sevrage alcoolique est communément utilisé pour décrire le groupe de symptômes qui surviennent lors d'un arrêt progressif ou brutal d'alcool chez les patients alcoolo-dépendants. Ces manifestations traduisent un état de manque psychique, comportemental et physique. Le syndrome est, dans la majorité des cas, résolutif spontanément ou sous traitement en deux à cinq jours mais la mortalité n'est pas nulle (Société Française d'Alcoologie, 2006). Il est traité avec des anti-convulsants, des antipsychotiques ou avec de l'oxybate de sodium. Après sevrage, une phase de maintien de l'abstinence est nécessaire afin d'améliorer l'état de santé du patient et d'éviter la survenance de pathologies liées à l'alcoolisme. 25 L'abstinence semble être la seule méthode efficace pour faire cesser ou pour diminuer les atteintes psychologiques de l'alcoolisme. Elle est également le seul moyen de diminuer ses impacts sur la santé physique car il a été montré dans de nombreuses publications que les risques d'occurrence des morbidités et de la mortalité liées à l'alcool étaient fonction du niveau de consommation journalière d'alcool. 30 Le traitement du maintien de l'abstinence se compose de suivis psychosociaux et de traitements pharmacologiques sur des durées de plusieurs mois. En Italie et en Autriche, l'oxybate de sodium est indiqué et utilisé dans le traitement du sevrage alcoolique et dans le maintien de l'abstinence depuis respectivement plus de 20 ans et 15 ans. Son efficacité dans ces indications et sa sécurité d'emploi ont été étudiées dans de 3049463 2 nombreuses études cliniques publiées et le traitement a été administré à des centaines de milliers de patients. Un article signé Giovanni Addolorato, Lorenzo Leggio, Anna Ferrulli, Fabio Caputo et Antonio Gasbarrini (Expert Opinion on Investigational Drugs. 2009 ; 18 (5) : 675-686) 5 confirme que le GHB présente un intérêt dans le traitement des patients alcoolo-dépendants. Dans cet article les doses efficaces varient de 50 à 100 mg/kg et par jour (administrées en trois fois) en fonction de l'indication à savoir traitement du sevrage alcoolique ou maintien de l'abstinence. Selon une étude plus récente de K. Skala et al., (Expert Opin. Pharmacoter. 2013 ; 10 15 (2)), la dose préconisée dans le domaine du maintien de l'abstinence alcoolique est de 50mg/kg répartie en trois prises par jour. Sur la base de l'ensemble d'études cliniques, les autorités de santé autrichiennes et italiennes ont autorisé la prescription de l'oxybate de sodium dans le maintien de l'abstinence avec une posologie de 50 mg/kg/j répartie en trois prises pouvant être 15 augmentée jusqu'à 100 mg/kg/j. En matière de narcolepsie, un médicament utilisant l'oxybate de sodium comme principe actif et commercialisé sous la marque XYREM ®, est préconisé avec des doses de 4,5 à 9 g par jour, réparties en deux prises par nuit. En outre divers brevets décrivent l'application du GHB dans le traitement de la narcolepsie, par exemple la demande 20 internationale WO 2010/053691 ou la demande de brevet US 2014/0348917, toutes deux au nom de JAZZ Pharmaceuticals Inc. De même, le brevet US 8591922 (Jazz Pharmaceuticals) décrit l'application du GHB dans le traitement de divers troubles du sommeil (notamment s'agissant d'apnées, de narcolepsies, de cataplexies, d'insomnies, de paralysies du sommeil). Il est à noter que le brevet EP 1017381 (Orphan Medical Inc.) concerne des dérivés de butyrate, dont l'oxybate de sodium, utilisés dans le traitement de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue chronique. Néanmoins, l'oxybate de sodium n'ayant pas démontré un rapport bénéfice-risque positif dans le traitement de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue chronique, il ne dispose pas d'indication pour ces pathologies et il n'est donc en théorie pas utilisé à cet effet. Quelles que soient les indications retenues, il est connu que, pour des patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les principaux paramètres pharmacocinétiques du GHB ou de l'un de ses sels sont augmentés d'un facteur pouvant aller jusqu'à plus de 120% pour une même dose administrée par rapport aux patients sans 3049463 3 insuffisance hépatique (Ferrara et al., 1996). En conséquence, il est indiqué de réduire les doses de GHB ou de ses sels pour ces patients de 50% à 60% par rapport à la posologie recommandée pour les patients sans insuffisance hépatique. Selon la posologie et donc l'indication retenue, le GHB n'agit pas sur les mêmes 5 récepteurs du système nerveux central en raison d'un dosage du principe actif différent ; ce dernier étant toujours calculé en fonction du poids du patient dans le cadre du traitement de l' alcoolo-dépendance. Le GHB semble d'abord agir sur le récepteur GABA-B (acide gammaaminobutyrique) mais il module directement ou indirectement l'activité d'autres 10 neurotransmetteurs, notamment les systèmes dopaminergétiques, sérotoninergiques, opioïdes, cholinergiques, noradrénergiques, glutamatergiques (Pardi et al., 2006). Le tableau ci-dessous résume ces différents paramètres en fonction de l'indication. Alcoolo- Narcolepsie Anesthésie dépendance Posologie 50 à 100 4,5 à 9 g/jour > 10 g mg/kg/jour Mode Par voie orale 3 prises/jour Par voie orale 2 prises/nuit Injection par voie d'administration intraveineuse Récepteurs/neurotransmetteurs impliqués de façon prépondérante aux doses considérées Dopaminergiques GABA GABA Effets Stimulant et anxiolytique, pouvant mimer les effets de l'alcool Rétablissement de la qualité du sommeil paradoxal Adjuvant anesthésique pharmaceutiques Sédatif 3049463 4 Il ressort de ce tableau que l'effet du GHB va du simple effet stimulant jusqu'à la sédation et l'anesthésie, en fonction des doses utilisées. Dans le cadre de la présente invention, le GHB trouve son application dans le traitement des troubles liés à l'alcool. 5 Plus précisément, l'application du GHB selon la présente invention se trouve être dans le maintien de l'abstinence en matière alcoolique. Dans cette indication, l'art antérieur donne toujours des posologies pour le GHB exprimées en mg/kg, c'est-à-dire rapportées au poids du patient. Ces posologies signifieraient que la dose optimale est fonction du poids du patient. De surcroît, la littérature 10 scientifique ne fournit aucune raison justifiant une dose rapportée au poids du patient, de sorte que le choix précis de la dose est essentiellement empirique, ce qui ne correspond pas forcément aux besoins du patient. A l'encontre de cette pratique, la demanderesse a trouvé de façon tout à fait surprenante qu'il n'y avait aucune corrélation entre la dose efficace et le poids du patient et 15 qu'une meilleure prise en charge des problèmes d'abstinence alcoolique était possible en ne faisant plus appel au poids du patient mais à sa consommation quotidienne en alcool, et ce indépendamment de son poids. Dans une étude clinique de phase IIb/III récente portant sur 496 patients, quatre doses d'oxybate de sodium ont été comparées au placebo afin de vérifier que la posologie existante 20 (50 mg/kg/j pouvant être augmenté jusqu'à 100 mg/kg/j) était optimale en termes d'efficacité, de sécurité et de tolérance. Les doses suivantes ont été étudiées : - 0,75 g d'oxybate de sodium trois fois par jour - soit 2,25 g par jour (99 patients) - 1,25 g d'oxybate de sodium trois fois par jour - soit 3,75 g par jour (99 patients) - 1,75 g d'oxybate de sodium trois fois par jour - soit 5,25g par jour (99 patients) 25 - 2, 25 g d'oxybate de sodium trois fois par jour - soit 6,75g par jour (100 patients) - Groupe placebo (99 patients) Les doses unitaires, conditionnées en sachet, étaient administrées par voie orale, sous forme solide, plus particulièrement sous forme de granulés. L'efficacité était mesurée par le biais du pourcentage de jours abstinents (PDA), de 30 la réduction de consommation d'alcool quotidienne (TAC) et par le nombre de jours de forte consommation (HDD). Il était prévu d'analyser la corrélation entre l'efficacité du traitement et la dose en mg/kg/j. A ce titre, la conversion en mg/kg/j a été effectuée en utilisant la formule suivante : dose unitaire en g d'oxybate de sodium x 3 / poids du patient. 3049463 5 Les résultats sur l'ensemble de la population traitée avec l'oxybate de sodium (397 patients) sont rassemblés dans la Figure 1 illustrant la relation efficacité vs dose en mg/kg. Sur la base des résultats illustrés par cette Figure, il n'y a pas de relation entre l'efficacité du traitement exprimée en pourcentage de jours abstinents et le ratio dose/poids. 5 En effet le coefficient de corrélation R2 est proche de 0 (il est très précisément de 0,0014) montrant qu'il n'y a aucune corrélation entre l'efficacité et le ratio dose/poids ; quant à la pente de la droite, elle peut être considérée comme nulle (elle est non significativement négative). Cette observation sur un nombre important de patients va à l'encontre de l'état de 10 l'art. Dans la suite de la présente description, il sera fait référence à deux catégories de patients alcooliques : les patients faiblement ou modérément alcooliques ; les patients fortement ou très fortement alcooliques. 15 Ces catégories sont fonction de la consommation quotidienne d'alcool de ces différents patients qui apparaît dans le tableau suivant : Consommation journalière d'alcool Catégorie de patients Hommes Femmes Faiblement alcooliques 1 - 40 g / jour 1 - 20 g / jour Moyennement alcooliques 41 - 60 g / jour 21 - 40 g / jour Fortement alcooliques 61 - 100 g / jour 41 - 60 g / jour Très fortement alcooliques > 101 g / jour > 61 g / jour 20 Ces valeurs correspondent aux différents niveaux de risques pour la santé du patient par rapport à une consommation d'alcool quotidienne - risque faible, modéré, élevé et très élevé - définis par l'OMS dans son document « WHO/MSD/MSB/00.4 ». Bien que variant légèrement d'un pays à l'autre, un verre standard correspond sensiblement à 10-12 g d'alcool pur. 25 Dans le cadre de l'analyse des résultats de l'étude clinique de phase IIb/III présentée ci-dessus, la demanderesse a découvert de façon tout à fait surprenante que la dose optimale d' oxybate de sodium dans le maintien de l'abstinence dépendait du niveau de consommation d'alcool du patient avant le sevrage. Les doses faibles (et non dépendantes du poids) étant les plus efficaces pour les 30 patients faiblement ou modérément alcooliques et les doses plus élevées étant optimales pour 3049463 6 les patients fortement ou très fortement alcooliques ; les doses optimales découvertes par la demanderesse se trouvent être significativement différentes de celles communément préconisées dans l'art antérieur, à savoir 50 à 100 mg/kg/jour répartis en trois prises. Par ailleurs, la demanderesse a pu montrer qu'un surdosage ou un sous-dosage par rapport à la 5 posologie définie par la demanderesse pouvaient diminuer significativement l'efficacité du traitement et augmenter ses effets secondaires. Ainsi, l'application de la posologie dont la demanderesse est à l'origine amène une amélioration de l'efficacité du traitement, la prévention d'un surdosage pouvant générer des effets secondaires indésirables et une simplification dans le traitement du patient alcoolique, 10 dont on n'a plus à prendre en compte le poids pour ajuster la quantité de GHB ou de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables à lui délivrer quotidiennement. La présente invention concerne donc des doses unitaires à libération immédiate contenant du GHB ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, tel que le sel de sodium, qui seront administrés aux patients trois fois par jour et chez qui on recherche un 15 maintien de l'abstinence alcoolique. Dans la suite de la description le terme « GHB » couvrira à la fois l'acide gammahyroxybutyrique, ses sels pharmaceutiquement acceptables et en particulier son sel de sodium, dénommé oxybate de sodium. La dose unitaire de GHB sera administrée sous forme orale solide, semi-solide, semi20 liquide ou liquide et sera à libération immédiate telle que définie ci-après. L'oxybate de sodium est un sel d'acide organique faible, l'acide gammahydroxybutyrique, ayant un pKa voisin de 4,5, et d'une base forte, l'hydroxyde de sodium. Il possède donc un pH à caractère basique et se trouve donc naturellement sous forme ionique au-dessus d'un pH de 4.5 environ. On ne connait pas de systèmes de transport actif pour le 25 sodium oxybate. C'est donc sous sa forme non ionique, à un pH inferieur à son pKa (4,5) qu'il peut être absorbé par les muqueuses digestives. Ces conditions ne se retrouvent qu'au niveau de l'estomac. Le temps moyen de demi-vidange gastrique (T50%) en condition « à jeun », c'est-à-dire 30 mn avant et 2 heures après les repas, est de 15 à 20 minutes. On attend donc d'une 30 forme pharmaceutique délivrant un produit actif absorbé de façon significative uniquement en partie haute du tractus digestif, qu'elle libère ce produit dans un temps compatible avec celui de la vidange gastrique. Dans le but de définir les formes à libération immédiate, le Département US de la Santé de la Food and Drug Administration décrit les caractéristiques physiques auxquelles 3049463 7 elles doivent répondre dans un modèle de libération in vitro (Dissolution Testing of Immediate Release Solid Dosage Forms). Par ailleurs, l'oxybate de sodium est classé dans le cas 1 des BCS (Biopharmaceutics Classification System) c'est-à-dire les produits hautement solubles et perméables, en 5 l'occurrence plus particulièrement dans les conditions de pH précitées. En toute logique, pour inclure une marge de sécurité, le Guide FDA recommande une norme de plus de 85% de produit actif libéré dans un milieu à pH 1 (HC1 0,1N), pH de l'estomac en conditions « à jeun », en 15 minutes pour respecter les contraintes de vidange gastrique. 10 S'agissant des granulés précités pris à titre d'exemple, ces derniers comprennent : le principe actif (GHB ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables) ; un agent effervescent, tel que le bicarbonate de sodium ; un diluant, tel que l'aluminosilicate de magnésium, par exemple celui commercialisé sous la marque Neusilin ® ; 15 un liant, tel que la povidone ; un support, tel que celui constitué de sphères de sucre (sucrose mélangé à de l'amidon) ; un agent d'enrobage comprenant par exemple de l'hypromellose, de l'acide stéarique et du talc, éventuellement un agent aromatisant et un agent édulcorant ; 20 Les différents ingrédients, autres que le principe actif, à savoir l'agent effervescent, le diluant, le liant, le support, l'agent d'enrobage, l'agent aromatisant et l'agent édulcorant sont choisis parmi ceux qui sont cités dans la demande internationale WO 2012/107652 au nom de la demanderesse ; de même, le procédé d'obtention desdits granulés pourra être celui décrit dans ladite demande internationale. 25 Plus spécifiquement, ces granulés ont la composition suivante (% par rapport au poids total du granulé) : Oxybate de sodium : 56,02% ; Bicarbonate de sodium : 8,40% ; Aluminosilicate de magnésium : 5,04% ; 30 Povidone : 5,60% ; Sphères de sucre : 19,66% (à raison de 62,5% à 91,5% de sucrose pour 8,5% à 37,5% d'amidon) ; Agent d'enrobage : 0,95% d'hypromellose, 0,10% d'acide stéarique, 0,05% d'agent aromatisant, 0,83% de sucralose (agent édulcorant) et 3,34% de talc. 3049463 8 Avantageusement, ces granulés sont conditionnés en sachets, notamment en sticks, ce qui permettra une facilitation pour le praticien et pour le patient, évitant par exemple tout risque d'erreur quant à la posologie, tout en permettant un stockage et un transport plus faciles et plus sûrs. 5 Outre la forme « granulés » qui vient d'être décrite, d'autres formes pharmaceutiques (solides, semi-solides, semi-liquides ou liquides), toujours par voie orale et à libération immédiate, peuvent être envisagées sans pour autant sortir du cadre de la présente invention, sous réserve que ces formes présentent un profil pharmacocinétique semblable à celui desdits granulés. 10 A défaut de présenter un tel profil, la demanderesse a observé une chute de biodisponibilité du produit actif incompatible avec le maintien de l'efficacité. Les tableaux qui suivent comparent les comportements in vitro et in vivo d'une forme à libération immédiate (SMO.IR) et d'une forme à libération non immédiate (SMO.SR). Cette étude a été réalisée chez 12 volontaires sains en cross-over. 15 Pour qu'une forme pharmaceutique de sodium oxybate soit considérée comme bioéquivalente selon le Guide EMA des Etudes de Bioéquivalence et soit susceptible de répondre aux caractéristiques d'efficacité, les paramètres pharmacocinétiques critiques (CMax et AUC) doivent être compris dans un intervalle de 80 à 125 % de ceux du produit de référence. Lorsque la valeur du TMax est critique, ce qui est le cas pour les formes 20 immédiates à action rapide, ces valeurs ne doivent pas présenter de différence statistiquement significative. Paramètres PK (Moyenne SMO.IR SMO.SR +1- Ecart Type) Dose de 1,75 g Dose de 1,75 g d'oxybate de sodium d'oxybate de sodium CMax (ug/mL) 54.5 +/- 15.7 31.3 +/- 20.7 TMax (h) 0.50 1.25 AUC t (ug/mL*h) 70 +/- 46 52 +/- 39 T 1/2 (h) 0.56 +/- 0.26 0.56 +/- 0.26 MRT 1.20 +/- 0.47 1.78 +/- 0.45 25 T 1/2 : demi-vie d'élimination représentant le temps pour éliminer 50% des molécules absorbées. 3049463 9 Pour évaluer l'exposition des patients à deux formulations d'un même produit actif, il est préférable de comparer le MRT (Mean Residence Time) qui représente le temps de résidence moyen dans l'organisme d'une molécule d'oxybate de sodium et qui en l'occurrence tient compte de la cinétique d'absorption. 5 Malgré des T1/2 d'élimination logiquement équivalents, le MRT de la forme SR est significativement augmenté et provient d'une absorption plus lente. Le paramètre le plus important dans la présente évaluation (développement d'une forme solide à libération immédiate) est le TMax. Le TMax de la forme immédiate (30 minutes) est cohérent avec les temps moyens de vidange gastrique et permet d'obtenir une 10 AUC et un CMax optimum (pas de perte de produit) et donc une exposition du patient maitrisée. Une forme qui ne serait pas à libération immédiate (SMO.SR) induirait une chute de l'exposition (AUC et CMax significativement diminuées) et une perte d'efficacité. La demanderesse a trouvé les valeurs suivantes de AUC et de CMax, qui dépendent des doses utilisées pour des doses de 0,32 g, 0,75 g, 1,75 g et 1,9 g : 15 0,32 g 0,75 g 1,75 g 1,9 g Moyenn e Ecart Type Moyenne Ecart Type Moyenn e Ecart Type Moyenne Ecart Type CMax (gg/mL) 10 2,9 23 6,7 54,5 15,7 59,2 17 AUCt 13 8 30 19,7 70 46 76 50 (i.tg/mL*h) Pour répondre aux caractéristiques de l'invention, la forme pharmaceutique doit présenter idéalement un TMax de 30 minutes environ et en tous cas pas supérieur à 40 minutes (2 fois le temps maximal d'une demi-vie de vidange gastrique à jeun, soit 20 20 minutes). La Figure 2 illustre la comparaison in vivo - in vitro d'une forme à libération immédiate et d'une forme à libération non immédiate d'oxybate de sodium ; il ressort de cette Figure que les cinétiques de libération in vitro et d'absorption in vivo présentent la même pente. Le modèle de dissolution in vitro est donc prédictif du comportement PK des 25 formulations. 3049463 10 Dans ce contexte, les formes pharmaceutiques devront présenter idéalement une libération in vitro du produit actif supérieure à 90% en 15 minutes et en tous cas supérieure à 85 % pour répondre aux définitions des formes immédiates en vigueur (Guides FDA du développement des formes à libération immédiate). 5 L'analyse des données de l'étude de phase IIb/III précitée a montré une interaction statistiquement très significative (p = 0,0012) entre l'efficacité du traitement, le niveau de consommation d'alcool journalier et la dose unitaire d'oxybate de sodium utilisée trois fois par jour. Pour les deux catégories de patients analysées (cf. catégories décrites ci-dessus), des 10 modèles linéaires et quadratiques sur le PDA ont montré des relations statistiquement significatives entre le niveau d'efficacité et la dose d'oxybate de sodium administrée aux patients. - Patients fortement ou très fortement alcooliques Chez les patients fortement ou très fortement alcooliques sans insuffisance hépatique, 15 ces modèles statistiques ont montré que l'efficacité de l'oxybate de sodium dans le maintien de l'abstinence augmentait progressivement lorsque que les doses unitaires administrées trois fois par jour augmentaient, avec un optimum statistiquement significatif atteint avec la dose de 1,75 g (p REVENDICATIONS1. Dose unitaire de GHB ou de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, notamment l'oxybate de sodium, caractérisée en ce qu'elle est comprise entre 0,32 et 1,9 g. 2. Dose unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est comprise entre 0,6 et 1,3 g. 3. Dose unitaire selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle est comprise entre 0,75 et 1,2 g. 4. Dose unitaire selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est égale à 0,75 g. 5. Dose unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est comprise entre 0,32 et 0,6 g. 6. Dose unitaire selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est égale à 0,32 g. 7. Dose unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est comprise entre 1,3 et 1,9 g. 8. Dose unitaire selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est égale à 1,75 g. 9. Dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme orale solide, semi-solide, semi-liquide ou liquide et à libération immédiate, ces différentes formes présentant le même profil pharmacocinétique. 10. Dose unitaire selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite forme orale présente un TMax inférieur à 40 mn, et préférentiellement inférieur à 30 minutes. 11. Dose unitaire selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que la libération in vitro du principe actif est supérieure à 85% en quinze minutes, et préférentiellement à 90% en quinze minutes. 12. Dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que ladite forme orale solide est constituée de granulés. 13. Dose unitaire selon la revendication 12, caractérisée en ce que lesdits granulés sont conditionnés en sachets, notamment en sticks. 14. Dose unitaire selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que lesdits granulés ont la composition suivante : 3049463 16 REVENDICATIONS o Oxybate de sodium (principe actif) : 56,02% ; o Bicarbonate de sodium (agent effervescent) : 8,40% ; o Aluminosilicate de magnésium (diluant) : 5,04% ; o Povidone (liant) : 5,60% ; 5 o Sphères de sucre (support) : 19,66% (à raison de 62,5% à 91,5% de saccharose pour 8,5% à 37,5% d'amidon) ; o Agent d'enrobage : 0,95% d'hypromellose, 0,10% d'acide stéarique, 0,05% d'agent aromatisant, 0,83% de sucralose (agent édulcorant) et 3,34% de talc. 10