FR 3045607 A1 20170623 FR 1562934 A 20151221 1 Dérivés de nucléotides et leurs utilisations La présente invention concerne des dérivés de nucléotides et leurs utilisations, notamment en tant que médicaments. Les analogues de nucléosides et de nucléotides constituent une famille prépondérante d'agents antiviraux. Parmi les médicaments approuvés par la FDA dans le traitement du SIDA, sept sont des analogues de nucléosides, un est un analogue de nucléotide caractérisé par une liaison carbone-phosphore (phosphonate). L'ensemble de ces composés est usuellement dénommé : inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques (nucléotidiques) [N(t)RTIs]. Leur mécanisme d'action implique leur métabolisation intracellulaire, par différentes enzymes, en leurs formes triphosphorylées pour les analogues de nucléosides ou diphosphorylées pour les analogues de nucléotides. Ces métabolites phosphorylés interagissent alors avec la prolifération virale en tant qu'inhibiteurs compétitifs et/ou substrats alternatifs de la polymérase virale (transcriptase inverse), leur incorporation conduisant à l'arrêt de la biosynthèse de l'acide nucléique viral en cours de croissance. L'utilisation d'une polythérapie dans le traitement du SIDA a permis de réduire de façon significative la mortalité et la morbidité des patients infectés par le VIH. Les traitements initiaux recommandés incluent au moins deux médicaments connus pour appartenir à la classe des inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse. Cependant, la plupart des composés utilisés dans le traitement du SIDA posent des problèmes de toxicité. De plus, leur utilisation thérapeutique conduit à l'émergence de souches virales résistantes On connaît de l'état de la technique de nombreux analogues de nucléosides et de nucléotides. On peut citer notamment la demande US2007/0225249 qui divulgue des composés R-2'-fluoronucléosides phosphonates qui sont utilisés dans le cadre de traitement d'infections virales telles que les infections par le VIH, les virus des hépatites B et C, ou dans le cadre d'une prolifération anormale des cellules. .Toutefois, au vu des résistances développées par les différents virus, il existe encore une nécessité de fournir de nouveaux composés antirétroviraux. L'invention se propose de pallier ces inconvénients. On recherche une efficacité accrue du traitement permettant d'améliorer la longévité et la qualité de vie des patients. L'un des buts de l'invention est de proposer de nouveaux composés qui sont efficaces pour traiter des infections virales, et dont l'efficacité est améliorée, en limitant 35 les effets secondaires. Aussi, l'invention concerne un composé de formule I suivante : 3045607 2 O (I) Z1, p 0' z 2 ou un sel de celui-ci, ou une pro-drogue de celui-ci, où C* représente un carbone asymétrique, et 5 où indépendamment les uns des autres : - R1 représente une purine ou une pyrimidine, ou plus généralement un hétérocycle azoté, - Y représente un atome d'oxygène, - X représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, un groupe éthynyle, un 10 groupe -CF3, un groupe -CH2OH, un groupe monofluorométhyle -CH2F, un groupe méthylazide -CH2N3, un groupe méthyle, et - Z1 et Z2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe phosphate, un groupe pyrophosphate, ou un groupement protecteur temporaire de la fonction phosphate ou phosphonate (par exemple POM, POC ou SATE). 15 L'invention repose sur la constatation surprenante faite par les inventeurs que des dérivés de nucléotides, des 3' fluoronucléotides, sont efficaces pour le traitement des infections virales. Les composés de l'invention sont des analogues de nucléotides, ou encore dénommés analogues phosphonylés. Ils se caractérisent notamment par la présence 20 d'une liaison carbone-phosphore (phosphonate). Cette liaison confère une stabilité chimique et enzymatique vis-vis d'hydrolases cellulaires. Les composés de l'invention présentent une activité sur un large spectre de virus. Le mode d'action de ces composés implique une métabolisation intracellulaire en leurs formes diphosphorylées. Ces métabolites interfèrent alors avec la prolifération du virus en jouant un rôle 25 d'inhibiteurs compétitifs et/ou de substrats alternatifs de la polymèrase virale. Leur incorporation se traduit par un arrêt de la chaîne d'acide nucléique en cours d'élongation (effet terminateur de chaîne). La nature anionique d'analogues phosphonylés à pH physiologique peut constituer une limitation à leur utilisation thérapeutique. En conséquence, la fonction phosphonate 30 peut être temporairement masquée par divers groupements. Ces derniers sont bien connus de l'homme de l'art. Les prodrogues qui en résultent sont susceptibles d'être hydrolysées, par des processus chimiques ou enzymatiques, pour régénérer l'analogue phosphonylé. Dans l'invention, les groupements protecteurs de la fonction phosphate 3045607 3 ou phosphonate considérés sont par exemple des groupements acyloxyalkyles esters comme le groupement POM (pivaloyloxyméthyle), POC (isopropyloxycarbonyloxyméthyle), SATE (S-acyl-2-thioéthyle), monoester à chaîne lipidique, phosphoroamidate monoester, phosphorobisamidate. Leur utilisation pour 5 masquer temporairement la fonction phosphonate des analogues nucléotidiques décrits dans l'invention conduit à des prodrogues nucléotidiques (également dénommées pronucléotides). Dans l'invention on entend par purine une molécule azotée hétérocyclique constituée d'un cycle pyrimidine fusionné à un cycle imidazole. Dans l'invention on 10 entend par hétérocycle azoté une chaîne carbonée, cyclique, comportant un ou plusieurs atomes d'azote. Comme hétérocycle azoté, on peut citer par exemple une purine ou imidazo[4,5-d]pyrimidine, une pyrimidine ou 1,3-diazine. L es purines utilisées dans l'invention sont notamment l'adénine, la guanine ainsi que leurs dérivés. Les pyrimidines utilisées dans l'invention sont la cytosine, la thymine et l'uracile ainsi que 15 leurs dérivés. En particulier, les purines utilisées dans l'invention sont l'adénine et la guanine. Dans l'invention on entend par pyrimidine un composé azoté hétérocyclique aromatique (C4H4N2) comportant deux atomes d'azote. En particulier, les pyrimidines utilisées dans l'invention sont la cytosine, la thymine et l'uracile. 20 Tous les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, et notamment des sels pharmaceutiquement acceptables, bien connus de l'homme du métier, et notamment des sels de sodium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, de potassium, d'acétate, de carbonate, de citrate, de chlore, de sulphate, des sels amino chlorhydate salts, de borhydrate, de dihydrogenophosphate salts, de succinate, de 25 tartrate, de lactate, de mandelate, de méthane sulfonate (mésylate) or de p-toluène sulfonate (tosylate). Cette liste n'est pas limitative, et l'homme du métier saura choisir le sel de composé de l'invention le plus approprié à l'utilisation recherchée, selon le pH utilisé. Il est particulièrement avantageux lorsque l'un des Z1 ou Z2 est un pyrophosphate 30 que l'autre soit un hydrogène. Cela signifie que si Z1 est un pyrophosphate, Z2 est H et si Z2 est un pyrophosphate, Z1 est H. Le composé de formule I comporte deux carbones asymétriques C*, les carbones 1' et 4' du cyclopentène, le carbone 1' étant celui relié au groupe R1 et le carbone 3' celui relié à l'atome de fluor. D'une manière générale, si une molécule comporte n atomes de carbone asymétriques (C*), deux dispositions différentes des substituants sont possibles par C*. Pour n C*, elle comportera au plus 2n stéréoisomères. Ceux si comportent des 3045607 4 molécules images 2 à 2, qui constitueront 2n-1 couples d'énantiomères. Avantageusement, l'invention concerne un composé susmentionné, choisi parmi - les composés de formule la suivante : 0 Z P/ Y',, ', Ri 0 x Z; (la), et 5 - les composés de formule lb suivante : 0 Y 0 Z2 F (lb), où R1, X, Y, Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment. Dans l'invention, les composés pour lesquels l'hétérocycle azoté en position R1 et le substituant phosphonylé présentent une configuration cis en dessous par rapport au 10 plan moyen formé par le cyclopentène sont avantageux car ils sont structurellement apparentés mais différent des dérivés de nucléotides et de nucléosides, naturels et synthétiques, connus de l'état de la technique. Dans l'invention, les composés la ou lb peuvent être séparés, purifiés et utilisés indifféremment. Les composés la sont très avantageux car ils sont structurellement 15 proches mais différent des dérivés de nucléotides et de nucléosides connus de l'état de la technique, et des nucléotides naturels. Aussi, pourront-ils être utilisés par la machinerie cellulaire lors de la réplication de l'ADN ou la transcription (synthèse d'ARN), ou encore la transcription inverse (synthèse d'ADN à partir d'ARN). Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un composé 20 susmentionné, ledit composé étant choisi par les composés suivants : 'R1 's Ri l a4, la14, R1 ,, R1 l a6, la16, 0 '' R1 0 o ,,, R1 la2, Zz 0 Z1 0 0 CF, F la10, 3045607 5 R1 1b2, 1a18, la20, 0 0 Z( 0 R1 o o R1 0 Il Il O z1 0 1 ._, ID 70 R1 Zi., 0,p ZOO C:) Zr C:) 1b4, 1b6, F lb10, O Ri O R1 0 I I I I Zi, p 0 Ri 0 0 0 0" 22--' F N o 1b14, o 1b16, 1b18, et Zz ZZz o I I R1 0 5 o 1b20, ZZz ou des sels de ceux-ci, tels que définis ci-dessus, où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus. De manière avantageuse l'invention concerne un composé choisi parmi les suivants : 1b6. 10 R1 l a2, R1 R1 o R1 I I 0 l a6, o 1b2 et ZZz Dans un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un composé tel que défini précédemment, ledit composé étant choisi parmi les composés suivants : la2G, la2C, 0 Zi,0' p 0 z0 O _N p 0 0' 0 Zz 0 Zi, 0 zZ la2A, la2T, la4C, 1b4C, 3045607 0-- N ii '--7 Z1 'N 0 ' 0 ZC) // la4T, la4U, o 0'p z2 1b4A, 1b4T, o 0--1 zo P 1b4U, O N /= p 0',. 0' e // la4G, o Z2 1b4G, 5 10 1b2G, 0 Zi, 0-- ZZ 1b2C, 6 Ia2U, 0 Z1,-- p 0 ' 0 zo 2 0 Zz O'l 1b2U, 0 0'p 0 Zz la4A, 3045607 Ib6G, 1b6C, 7 0 N Zi, 0 I b6T, 5 Z,' 0 Ib6U, la6G, la6C, la6T, la6A, la6U, o 0' z'o, la10C, 10 Ib10A, la10A, la10T, la10U, 0 /=N la10G, Z1, p_ 0' 0 F3C 0 /=N Ib10G, IblOC, lal4C, 3045607 8 IblOT, IblOU, O II Z1, ...,p..v0' 0 0 Z2, HO F N 'Ni= N:-..........,N la14A, lal4T, lal4U, 0 Il Zi, p'V 0 ' 0' 0 Zz HÔ F lal4G, Ibl4C, lal6G, Ib14T, Ibl4U, 0 II Zi p 0 Z2 F F i=N 'N N.-.-,...',N la16A, Il Z'`0-- 0 Zz HO F O 1=N Ibl4G, 3045607 la18G, la180, lal8U, lal6C, 9 Ial6T, Ial6U, Ib16T, o Il Z1, 0-- z2 Ibl6C, o Il Zi, 0p -- zo Ibl6U, lal8T, ii Zi, 0--- i './ 0 Z2 F F O 1=N Ibl6G, o II Z.,, C" 1 zo 3045607 10 1b18G, O /N 0 I 0 Z2 11 Z1, ......p 1b18C, la20G, la20C, z2 0 Il Z1, p 0' 1 '-- z2 o 5 1b18A, 1b18T, 1b18U, 0 Il Z1, p 0 0' i la20U, la20A, la20T, 1b20G, 1b20T, o 1b20A, 0-- 1 Il Z.,, p zÇo 0 Il Z1 p 0' 1 o z2 o 0'I Il Z1, p zo 1b2OU, o 0 II Z1, p 0' 1 '-V z2 1b20C, 10 ou un sel de ceux-ci, où Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus. 3045607 11 Dans encore un autre mode de réalisation, l'invention concerne un composé susmentionné, ledit composé étant choisi parmi les composés suivants, ou un sel tel que défini ci-dessus de ceux-ci : 0 HO OH - le composé celui-ci, , ou les formes mono ou disodique de 10 - le composé disodique de celui-ci , ou les formes mono ou - le composé celui-ci 5 ou les formes mono ou disodique de 0 Na0 ONa - le composé 0 HO OH 0 0 0 Il II II ,,P H0--10--1P01 OH OH OH , ou les formes mono ou disodique de /=N NyN 0 HO OH - le composé celui-ci 0 0 0 Il II II --P, H010101 OH OH OH - le composé tri ou tétrasodique de celui-ci, , ou les formes mono ou disodique de /=N , ou les formes mono, di, 15 - le composé 0 celui-ci HO OH 3045607 12 o o o Il II II HO 0 0 OH OH OH - le composé disodique de celui-ci, ou o o 0 0 I o ço , ou les formes mono ou - le composé 5 L'invention concerne en outre un racémate comprenant, essentiellement constitué ou constitué d'un mélange des composés de formule la et lb suivantes 0 Ri (la), et ou d'un sel de ceux-ci, ou une prodrogue de ceux-ci 10 où indépendamment les uns des autres : - R1 représente une purine ou une pyrimidine, - Y représente un atome d'oxygène, - X représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, un groupe éthynyle, un groupe -CF3, un groupe méthylalcool -CH2OH, un groupe monofluoromethyle -CH2F, 15 un groupe methylazide -CH2N3 ou un groupe méthyle, ou un -OH, de sorte que si X=-OH, Y est un -CH2- et - Z1 et Z2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe phosphate, un groupe pyrophosphate, ou un groupement protecteur temporaire de la fonction phosphate ou phosphonate, commme le groupement POM 20 (pivaloyloxyméthyle), POC (isopropyloxycarbonyloxyméthyle), SATE (S-acy1-2- thioéthyle), monoester à chaîne lipidique, phosphoroamidate monoester, phosphorobisamidate. Il est précisé que sans autre carbone asymétrique présent dans l'hétérocycle R1 et/ou le substituant X, le mélange des stéréoisomères la et lb est un racémate. Il est 25 rappelé dans l'invention qu'un racémique ou racémate est un mélange en proportions égales d'énantiomères. Les mélanges de l'invention sont constitués d'un mélange 3045607 13 équimolaire des stéréoisomères de formule la et lb ci-dessus représentées Avantageusement, le racémate susmentionné est choisi les racémates suivants : - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : 0 0 , ou un sel de HO 'i HO 'I OH OH 5 ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique, - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : et ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique, - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : Ny-N oer-yO 0 HO O 10 r et ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique, et - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : 0 HO I OH 0 HO 'I OH OH 0 , ou un sel de HO 'I OH , ou un sel de ou un sel de et ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique. 15 La liste des racémates couverts par l'invention est la suivante : racémate 12 la2 + la2 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 14 la4 + 1b4 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 16 la6 + 1b6 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 110 la10 + lb10 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 114 la14 + 1b14 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 116 la16 + 1b16 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 118 la18 + 1b18 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) racémate 120 la20 + 1b20 (où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus) L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus, ou au moins un racémate tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3045607 14 Dans l'invention, un « véhicule pharmaceutiquement acceptable » est un matériel ou un composé non toxique qui est compatible avec un système biologique tel qu'une cellule, une culture cellulaire, un tissu ou un organisme en entier. Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon 5 l'invention et/ou au moins un racémate selon l'invention se présente indifféremment sous une forme solide (particules sèches) ou sous une forme liquide. Sous la forme liquide, on préférera une composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une suspension non aqueuse, ou encore sous la forme d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau. 10 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, topique, parentérale, nasale, intraveineuse, percutanée (transcutanée), sous-cutanée, rectale, perlinguale ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les 15 gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, selon la voie d'administration, et selon le type d'infection virale, l'état de progression de l'infection et les symptômes développés par le patient. La posologie peut également varier selon le type du ou des traitement(s) antiviral associé(s). 20 De manière générale, on utilise la composition telle que définie dans la présente invention dans laquelle ledit au moins un composé et/ou au moins un racémate est dans des quantités allant de préférence de 0,001 mg/kg de poids corporel du patient ou d'un animal, à 1 g/kg de poids corporel du patient ou de l'animal par 24 heures, en une ou plusieurs prises. De préférence, ladite quantité est au moins égale à 0,01 mg/kg, 25 mieux 0,05 mg/kg. De préférence, ladite quantité est au plus égale à 500 mg/kg, mieux 100 mg/kg. Pour une administration par voie orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut de présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou de nanosphères, de 30 suspensions de vésicules lipidiques ou de vésicules à base de divers polymères. Pour une administration orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de comprimés qui peuvent être fabriqués à partir de compositions solides comprenant au moins un composé selon l'invention, et/ou un racémate selon l'invention, en combinaison avec divers excipients tels que la cellulose 35 microcristalline, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, ou la glycine. On peut utiliser divers agents désintégrants tels que l'amidon (de maïs, de pommes de terre, de tapioca, etc.), de l'acide alginique ou encore un silicate. On 3045607 15 peut utiliser des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, le saccharose, la gélatine, ou encore l'acacia. On peut utiliser des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium, ou encore le talc. De telles compositions solides, sous forme d'une poudre, peuvent être utilisées pour la fabrication de capsules 5 de gélatine. Pour des compositions solides, on peut aussi utiliser du lactose ou encore un polyéthylène glycol de haut poids moléculaire. Pour fabriquer des compositions liquides pour administration orale, un composé selon l'invention, et/ou un racémate selon l'invention, peut être combiné avec divers agents édulcorants, agents d'arôme, agents colorants, éventuellement avec également 10 des agents émulsifiants ou des agents de suspension, en combinaison avec des agents diluants tels que l'eau, l'éthanol, un propylène glycol, de la glycérine ou toute combinaison de ces agents excipients. Pour une administration par voie parentérale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions pour 15 perfusion ou injection. Pour une administration par voie parentérale, on peut utiliser en particulier des solutions huileuses ou aqueuses ou encore des suspensions, des émulsions, ou des implants y compris des suppositoires. Par exemple, un composé selon l'invention, et/ou un racémate selon l'invention, peut être dispersé dans un véhicule liquide tel qu'un 20 liquide salin physiologique ou encore une solution saline contenant 5% en poids de dextrose, qui sont classiquement utilisées pour la préparation de formulations pharmaceutiques injectables. Pour une administration par voie entérale, on peut utiliser des compositions à libération contrôlée, par exemple des compositions dans lesquelles un composé selon 25 l'invention, et/ou un racémate selon l'invention, est protégé du milieu extérieur par une pluralité de couches de revêtement qui se dégradent de manière différente, par exemple au contact d'un milieu neutre ou basique (couches de revêtement gastrorésistantes) ou au contact d'un milieu aqueux (couches de revêtement comprenant des polymères solubles ou qui se dégradent dans l'eau). La composition pharmaceutique 30 de la présente invention peut être utilisée pour une administration parentérale, topique ou locale et de manière prophylactique et/ou thérapeutique. Ainsi ledit au moins un composé selon l'invention, et/ou au moins un racémate selon l'invention, est préparé sous une forme adaptée au type d'administration choisi, par exemple sous forme liquide ou sous forme lyophilisée. 35 Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé un composé selon l'invention, et/ou un racémate selon l'invention, peuvent contenir un excipient et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, liquide ou solide, par exemple aqueux. De 3045607 16 nombreux excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple des solvants ou diluants ; l'eau, le cas échéant en mélange avec du propylène glycol ou du polyéthylène glycol, l'eau tamponnée, une solution saline, une solution de glycine et ses dérivés, une solution non aqueuse comprenant 5 notamment des solvants tels que l'éthanol, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylacétamide (DMA), le diméthylsulfoxyde (DMSO) et/ou le diméthyl formamide (DMF), ainsi que des agents nécessaires pour reproduire les conditions physiologiques comme par exemple des agents tampons et ajusteurs de pH, des surfactants comme le Solutol® HS15, le Tween® 80, l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le chlorure de 10 sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, ou un véhicule tel que le Cremophor EL®, cette liste n'étant pas limitative. De plus, la composition pharmaceutique peut être stérilisée par des techniques de stérilisation bien connues de l'homme du métier. On préfère utiliser au moins un solvant organique et au moins un surfactant pour solubiliser ledit au moins un composé selon l'invention, et/ou au moins 15 un racémate selon l'invention, de préférence un mélange d'éthanol, de diméthylacétamide et d'au moins un surfactant. En tant que véhicules, adjuvants ou excipients inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut aussi citer à titre indicatif et non limitatif les agents solubilisants autres que les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, 20 les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les agents d'encapsulation, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les arômes, les stabilisants, les agents épaississants etc. De tels composés sont par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, 25 des matériaux cellulosiques, du beurre de cacao, etc. De manière générale, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,01 % à 99% en poids, et avantageusement de 1 % à 90% en poids, d'au moins un composé selon l'invention, et/ou au moins un racémate selon l'invention, par rapport au poids total de ladite composition. La dose de composé selon l'invention, et/ou de 30 racémate selon l'invention, administrée quotidiennement varie généralement de 0,5 à 50 mg/kg, de préférence de 1 à 20 mg/kg. De manière générale, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 1 % à 99,99% en poids, et avantageusement de 10% à 99% en poids, d'un excipient et/ou véhicule (ou diluant) ou d'une combinaison d'excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 35 Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. 3045607 17 On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières premières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. 5 On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une composition pharmaceutique sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du 10 goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. 15 Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. De manière générale, pour fabriquer une composition pharmaceutique conforme à l'invention, l'homme du métier peut avantageusement se référer à l'édition de la Pharmacopée Européenne, par exemple à la 5eme édition de la Pharmacopée 20 Européenne publiée en janvier 2005, ou bien encore à la 6è édition de la Pharmacopée Européenne, disponible au public en juin 2007. Des techniques de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être aisément retrouvées par l'homme du métier, par exemple dans l'ouvrage Remmingston's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, PA, USA. 25 Des véhicules et des excipients (ou adjuvants) physiologiquement acceptables sont aussi décrits dans l'ouvrage intitulé "Handbook of Pharmaceutical Excipients," Seconde édition, American Pharmaceutical Association, 1994. Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée 30 Européenne ou de la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (U.S. Pharmacopeia, notamment l'édition USP 30- NF 25). Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est adaptée pour une administration orale, parentérale ou intraveineuse. Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un 35 excipient pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie parentérale. 3045607 18 L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus, et/ou au moins un racémate tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament. L'invention concerne par ailleurs une composition comprenant au moins un composé tel 5 que défini ci-dessus, et/ou au moins un racémate tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement d'infections virales, notamment des infections rétrovirales, notamment pour le traitement et/ou la prévention d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine. On peut ainsi concevoir une méthode du traitement et/ou de prévention d'infections 10 virales, notamment d'infections rétrovirales, en particulier d'infection par le VIH, ladite méthode comprenant l'administration, à un individu dans le besoin, d'une dose efficace de composition comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus et/ou d'au moins un racémate tel que défini ci-dessus. Aussi, on parlera de l'utilisation d'une composition comprenant au moins un composé 15 tel que défini ci-dessus et/ou d'au moins un racémate tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'infections virales, notamment d'infections rétrovirales, en particulier d'infection par le VIH. Par infection rétrovirale on entend dans l'invention l'infection par des rétrovirus exogènes, virus capables d'induire des cancers ou des maladies associées à un déficit 20 immunitaire, ou encore une « réactivation » d'un rétrovirus endogène, cette réactivation pouvant induire des pathologies telles que des cancers, des maladies autoimmunes comme le psoriasis, ou des déficits du système immunitaire. Les infections virales couvertes par l'invention concerne notamment, chez l'homme : - Les infections liées aux virus de l'hépatite, notamment les virus de l'hépatite B 25 (HBV) ou de l'hépatite C (HCV), - Les infections liées aux virus HTLV-1 ou 2, qui induisent une leucémie ou un lymphome des cellules T, - Les infections liées aux virus de l'herpès 1 et 2, - Les infections liées aux virus de la famille des Coronaviridae, dont les 30 Coronavirus, notamment le SARS-CoV responsable du SRAS, - Les infections liées aux virus de la famille des Flaviviridae, dont le virus de la fièvre jaune, le virus du Nil occidental, et le virus de la dengue, - Les infections liées aux virus de la famille des Picornaviridae, dont les poliovirus et les rhinovirus, 35 - Les infections liées aux virus de la famille des Togaviridae, dont le virus de la rubéole, le virus de la Ross River, le virus de Sindbis et le virus du Chikungunya, et 3045607 19 - Les infections liées au virus VIH-1 ou VIH-2, ou ses homologues chez le singe et le chat (SIV et FIV respectivement). Aussi, dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne une composition pour son utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite infection virale est 5 une infection par les virus de l'hépatite B (HBV) ou de l'hépatite C (HCV), les virus HTLV-1 ou 2, les virus de l'herpès 1 et 2, les virus de la famille des Coronaviridae, dont les Coronavirus, notamment le SARS-CoV responsable du SRAS, les virus de la famille des Flaviviridae, dont le virus de la fièvre jaune, le virus du Nil occidental, et le virus de la dengue, les virus de la famille des Picornaviridae, dont les poliovirus et les rhinovirus 10 et les virus de la famille des Togaviridae, dont le virus de la rubéole, le virus de la Ross River, le virus de Sindbis et le virus du Chikungunya Avantageusement, les infections virales sont celles liées aux virus VIH, Herpes, Dengue, Chikungunya. HBV, HCV et HTLV, ainsi que chacun des sous-groupes et isotypes desdits virus susmentionnés. 15 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au traitement des infections virales chez l'homme mais aussi chez les animaux, et notamment chez les mammifères. Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne uniquement une composition comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus, et/ou au moins un racémate tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement 20 et/ou la prévention d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine, 1 ou 2. Dans un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne une composition comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus, et/ou au moins un racémate tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement et/ou la prévention d'une infection virale chez un mammifère, notamment l'homme, le singe, le 25 chat ou le chien, ladite infection virale n'étant pas une infection par le virus de l'immunodéficience humaine, 1 ou 2 . Avantageusement, l'invention concerne une composition susmentionnée pour son utilisation susmentionnée, en association avec au moins un composé antirétroviral. Dans le cas d'une infection rétrovirale, notamment par le VIH, qu'il s'agisse du VIH1 ou 30 VIH2, il est possible d'associer la combinaison selon l'invention avec l'un au moins des anti rétroviraux suivants : - un Inhibiteur nucléos(t)idique (INTI), tel que la zidovudine (Retrovir, ZDV), molécule également connue sous le nom AZT, la lamivudine (Epivir, 3TC), l'emtricitabine (Emtriva, FTC), la didanosine (Videx, ddl), la stavudine (Zerit, d4T), l'abacavir (Ziagen, 35 ABC), la zalcitabine (Hivid, ddC), le tenofovir (TFV), le racivir, l'amdoxovir, l'apricitabine ou l'elvucitabine, - un Inhibiteur non nucléosidique (INNTI), tel que l'efavirenz (Sustiva, EFV), 3045607 20 également connue sous le nom Stocrin, la nevirapine (Viramune, NVP), l'étravirine (Intelence), la delavirdine (Rescriptor, DLV) ou la rilpivirine (Edurant, TMC-278) - un analogue nucléotidique, tel que la fosalvudine, - un inhibiteur de la protéase, tel que l'amprenavir (Agenerase, APV), le tipranavir 5 (Aptivus, TPV), l'indinavir (Crixivan, IDV), le saquinavir (Invirase, SQV), le fosamprenavir (Telzir, FPV), également connue sous le nom Lexiva, le ritonavir (Norvir, RTV), le darunavir (Prezista, DRV), l'atazanavir (Reyataz, ATZ), le nelfinavir (Viracept, NFV) ou le Kaletra (lopinavir + ritonavir, LPV/r), association également connue sous le nom Aluvia, 10 - un inhibiteur de l'intégrase, tel que le raltégravir (Isentress, RGV), l'elvitégravir (EVG/r) ou le dolutégravir (DTG), - un Inhibiteur de la fusion, tel que l'enfuvirtide (Fuzeon, ENF), également connue sous le nom T-20, - un inhibiteur d'entrée de type antagoniste de CORS, tel que le maraviroc 15 (Celsentri), également connue sous le nom Selzentry, le vicriviroc ou le TNX-355 ou de type inhibiteur d'attachement, tel que le BMS-626529, - un inhibiteur de maturation, tel que le BMS-955176 ou le GSK2838232 De manière avantageuse, la composition susmentionnée et ledit au moins un agent antirétroviral susmentionnés peuvent être administrés simultanément, de manière 20 séparée ou étalée dans le temps. Dans un autre aspect, l'invention concerne un composé de formule 5, 6, 7, 8 ou 9, comme décrit dans le schéma 1 ci-après. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse des composés de formule I de l'invention. L'invention concerne donc en outre l'utilisation des composés de formule 5, 6, 7, 8 ou 9, 25 comme décrit dans le schéma 1 ci-après, pour la préparation d'un composé tel que défini ci-dessus. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples et des trois figures suivantes Légende des figures : La figure 1 représente des courbes montrant la quantité de p-galactosidase (en %) 30 en fonction de la quantité de composé (en pM). Le nom des composés est indiqué à côté de chaque courbe. La figure 2 représente des courbes montrant la viabilité cellulaire (en %) en fonction de la quantité de produit (en pM). Les différentes courbes sont quasiment inséparables quel que soit la concentration de composé utilisée. 35 La figure 3 représente des courbes montrant la quantité de p-galactosidase (en %) en fonction de la quantité de composé (en pM). Le nom des composés est indiqué à côté de chaque courbe. 3045607 21 Exemples Dans tous les exemples qui suivent, on entend par « température ambiante » une température de laboratoire qui varie de 17°C à 25°C voire allant jusqu'à 30°C. Exemple 1 : Synthèse d'un composé selon l'invention, où R1 est une adénine 5 La synthèse est décrite dans les schémas réactionnels 1 à 3 ci-après. Le composé (±)-1 est synthétisé comme décrit dans Tetrahedron, 1997, 53, 1983-2004 et le composé (±)-2 comme décrit dans Org. Lett., 2012, 14; 1644-1647. 1- Synthèse du (±)-Tert-buty1R-4-{[tert-butyl(diphenyl)silynoxy} -3-iodo-2-cyclopenten1-eoxyldimethylsilane (3) 10 A une solution agitée de composé (±)-2 (4,01 g, 11,8 mmol) et d'imidazole dans du DMF anhydre (43 mL) à 0°C sous une atmosphère d'argon, a été ajouté par portions du tert-butyldiphenylchlorosilane (TBDPSCI, 4,52 mL, 17,7 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 48 heures et versé dans une solution aqueuse saturée en NH4CI (50 mL) et en DCM (50 mL), à 0°C. La phase aqueuse a été 15 extraite avec du DCM et les extraits organiques combinés ont été lavés au NaHCO3, de l'eau et de la saumure, puis séchés, filtrés et concentrés sous pression réduite. La purification avec une colonne de chromatographie avec un gradient progressif de d'éther de pétrole/acétate d'éthyle (99/1) conduit au composé (±)-3 (6.745 g, 11,6 mmol, 98%) sous la forme d'une huile colorée. 20 Composé (±)-3 : rapport frontal (Rf)= 0.74 (20% d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 6 7,80-7,70 (m, 4H, ArH), 7,44-7,35 (m, 6H, ArH), 6,20 (t, J = 1,7 Hz, 1H, H2), 4,49 (t, J = 6,6 Hz, 1H, H4), 4,40-4,36 (m, 1H, H1), 2,18 (dt, J = 12,7, 7,0 Hz, 1H, H5a), 1,64 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H, H5b), 1,12 (s, 9H, t-Bu), 0,85 (s, 25 9H, t-Bu), -0,01 (s, 3H, CH3), -0,02 (s, 3H, CH3). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz): 6 144,3 (C3), 136,5 (2xCAr), 136,2 (2xCAr), 134,2 (Cq), 133,3 (Cq), 129,8 (CAr), 129,8 (CAr), 127,6 (4xCAr), 105,8 (C2), 79,2 (C1), 75,5 (C4), 44,4 (C5), 27,2 (3xCH3), 25,9 (3xCH3), 19,5 (Cq), 18,2 (Cq), -4,6 (CH3), -4,6 (CH3). Spectrométrie de masse (MS) (ESI>0): m/z = 579.2 [M+H]+. 30 2- Synthèse du (±)-Tert-butylf(-4-{ftert-butyl(diphenesilylloxy}-3-fluoro-2- cyclopenten-1-yl)oxy]dimethylsilane 4 A une solution agitée de composé (±)-3 (5,05 g, 8,7 mmol) et de Nfluorobenzenesulfonimide (NFSI, 4.40 g, 13.9 mmol) dans du THF anhydre (60 mL) à 35 78°C sous atmosphère d'argon, a été ajouté goutte à goutte du n-BuLi (2.5 M dans de l'héxane, 14 mL, 35,0 mmol). Après agitation à -78°C pendant 2 heures, une solution aqueuse saturée en NH4CI 3045607 22 saturé (90 mL) a été ajouté et le mélange a été laissé revenir à température ambiante. La phase aqueuse a été extraite au DCM et les extraits organiques combinés ont été séchés (MgSO4), filtrés et concentrés. Ce composé est utilisé pour les étapes suivantes sans purification supplémentaire, mais une partie du résidu a été purifiée sur 5 une chromatographie avec gel de silice avec un gradient progressif de DCM (10-15%) dans de l'éther de pétrole. Composé (±)-4 : RF 0,53 (30% DCM dans de l'éther de pétrole). RMN 1H (CD013, 300 MHz): 6 7,74-7,69 (m, 4H, ArH), 7,46-7,33 (m, 6H, ArH), 5,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H, H2), 4,52-4,42 (m, 2H, H1+H4), 2,50-2,41 (m, 1H, H5a), 1,79-1,71 10 (m, 1H, H5b), 1,09 (s, 9H, t-Bu), 0,90 (s, 9H, 3xCH3), 0,07 (s, 3H, CH3), 0,06 (s, 3H, CH3). RMN 130 (CD013, 75 MHz): 6 163,5 (d, J = 287,0 Hz, C2), 136,0 (CAr), 136,0 (CAr), 135,9 (CAr), 134,0 (0q), 133,5 (0q), 129,8 (3xCAr), 127,7 (4xCAr), 109,2 (d, J = 6,8 Hz, H3), 70,6 (d, J = 20,3 Hz, 01), 68,6 (d, J = 11,9 Hz, C4), 43,8 (d, J = 4,9 Hz, C5), 15 26,9 (s, 3xCH3), 26,0 (s, 3xCH3), 19,3 (0q), 18,2 (Cg), -4,5 (2xCH3). 19F (CD013, 282 MHz): 6 -126,52 (d, J = 6.7 Hz). MS (ESI+): m/z=471 (M+H)+. Spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) (ESI+): calculé pour 027I-I40F02Si2 [M+H]+ : 471,2551; obtenu : 471,2563. 20 3- Synthèse du (±)-4-{[Tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}-3-fluoro-2-cyclopenten-1-ol 5 A une solution agitée de composé (±)-4 (2,86 g, 6,1 mmol) dans du méthanol (80 mL) à 0°C a été ajouté de l'acide para-toluenesulfonique (p-Ts0H, 231 mg, 1,2 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 heure et les solvants ont été évaporés pour le dessécher. Le résidu a été versé dans une solution 25 de DCM et de Nal-1003 saturé à 0°C. Après décantation, les phases organiques ont été combinées, séchées (MgSO4) et concentrées in vacuo. La purification sur colonne chromatographique avec un gradient progressif de d'acétate d'éthyle (10-20%) dans de l'éther de pétrole donne le composé (±)-5 (1.5 g, 48% en deux étapes) sous forme d'une huile colorée. 30 Composé (±)-5 : RF 0,29 (20 % d'acétate d'éthyl dans de l'éther de pétrole). RMN 1H (CD013, 300 MHz): 6 7,72-7,67 (m, 4H, ArH), 7,47-7,36 (m, 6H, ArH), 5,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2), 4,54-4,50 (m, 1H, H4), 4,46-4,40 (m, 1H, H1), 2,51 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H, H5a), 1,72-1,64 (m, 1H, H5b), 1,09 (s, 9H, t-Bu). RMN 130 (CD013, 75 MHz): 6 164,8 (d, J = 288,7 Hz, C3), 136,0 (CAr), 135,9 35 (2xCAr), 133,7 (Cg), 133,2 (0q), 130,0 (CAr), 129,9 (CAr), 127,8 (2xCAr), 127,7 (2xCAr), 109,0 (d, J = 7,2 Hz, C2), 70,9 (d, 7H, J = 20,8 Hz, C4), 69,1 (d, J = 10,9 Hz, 01), 43,3 (d, J= 5,0 Hz, C5), 26,9 (3xCH3), 19,2 (Cg). 3045607 23 19F (CDCI3, 282 MHz): b-124,76 (dt, J= 6,6, 1,9 Hz). MS (ESI+): m/z=355 (M-1-1). HRMS (ESI+): calculé pour 0211-124F02Si [M-1-1]-: 355,1530; obtenu: 355,1549. 4- Synthèse des (+)-(1R,45)-4-{[Tert-butyl(diphenyl)silynoxy}-3-fluoro-2-cyclopenten- 5 1-y1 (2R)-(acetyloxy)(phenyl)ethanoate 7 et (-)-(1S,4R)-4-{[Tert- butyl(diphenyl)silynoxy}-3-fluoro-2-cyclopenten-1-y1 (2R)- (acetyloxy)(phenyl)ethanoate 6 A un mélange racémique de 5 (710 mg, 2,0 mmol) dans du DCM anhydre (8 mL) a température ambiante a été ajouté du NN-dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 619 mg, 3,0 10 mmol) et de la 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 24 mg, 0,2 mmol) sous atmosphère d'argon. De l'acide (R)-O-acetylmandelique (585 mg, 3.0 mmol) a été ajouté et le mélangé a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité a été filtré au travers d'une ouate de Célite, le tourteau de filtration a été lavé avec du DCM et le solvant a été concentré in vacuo. La purification par chromatographie sur gel de silice 15 avec un gradient progressif de DCM (20-100%) dans de l'éther de pétrole a donné les composés (+)-7 (465 mg, 44%) et (-)-6 (423 mg, 40%) sous la forme d'une huile colorée. Composé (-)-6 : Rf= 0,47 (CH2012). RMN 1H (CD013, 300 MHz): 6 7,67-7,58 (m, 4H, ArH), 7,46-7,32 (m, 11H, ArH), 5,90 20 (s, 1H, H2), 5,36-5,32 (m, 2H, H1' and H2'), 4,47 (ddd, J = 5,2, 3,4, 1,2 Hz, 1H, H4'), 2,44 (dt, J = 14,6, 7,5 Hz, 1H, H5'a), 2,20 (s, 3H, CH300), 1,04 (s, 9H, C(CH3)3), H5'b signal sous le pic H20. MS (ESI+): m/z=555,2 (M+Na)+. HRMS (ESI+): calculé pour 0311-13305FNaSi [M+Na]+ 555,1979; trouvé: 555,1977. 25 [a]p = -102,3 (c = 0,55, CHC13). Composé (+)-7: Rf= 0,51 (CH2012). RMN 1H (CD013, 400 MHz): 6 7,68-7,65 (m, 4H, ArH), 7,50-7,37 (m, 11H, ArH), 5,91 (s, 1H, H2), 5,36-5,31 (m, 1H, H1'), 5,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,51 (dd, J = 6,8, 3,5 30 Hz, 1H, H4'), 2,55 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H, H5'a), 2,21 (s, 3H, CH300), 1,85 (br d, J = 13,4 Hz, 1H, H5'b), 1,09 (s, 9H, t-Bu). RMN 130 (CD013, 100 MHz): 6 170,5 (CO), 168,7 (CO), 166,3 (d, J = 289,7 Hz, C3'), 136,0 (CAr), 136,0 (CAr), 133,7 (Cq), 133,6 (Cg), 133,2 (Cg), 130,1 (CAr), 130,0 (CAr), 129,4 (CAr), 129,0 (CAr), 127,9 (CAr), 127,8 (CAr), 127,7 (CAr), 105,0 (d, J = 11,7 Hz, C2'), 35 74,7 (C2), 72,9 (d, J = 12,4 Hz, Cl'), 70,5 (d, J = 20,5 Hz, C4'), 39,2 (d, J = 5,2 Hz, C5'), 26,9 (3xCH3), 20,9 (CH3), 19,3 (Cq). 19F NMR (CDCI3, 376.5 MHz): b-121,06. 3045607 24 MS (ESI+): m/z=555.2 (M+Na)+. HRMS (ESI+): calculé pour 0311-13305FNaSi [M+Na]+ 555,1979; trouvé: 555,1976. [a]p = +34,5 (c = 0,55, CHC13). 5 Les composés (-)-6 et (+)-7 ayant des Rf différents, il est possible de les séparer facilement, éventuellement en réalisant des chromatographies sur gel de silice successives. 5- Synthèse du composé (+)-(1R,45)-4-{[Tert-butyl(diphenyl)silynoxy}-3-fluoro-2- 10 cyclopenten-1-ol 9 A une solution agitée de composé (+)-7 (2,48 g, 4,6 mmol) dans du THF (50 mL) et de l'eau (50 mL) a été ajouté de l'hydroxyde de lithium (LiOH, 976 mg, 23,0 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 4 heures, puis une solution aqueuse saturée de NH4C1 (50 mL) a été ajoutée et les phases séparées. La phase 15 aqueuse a été extraite avec du DCM (4 x 50 mL) et les fractions organiques ont été lavées avec de la saumure, séchées (MgSO4), filtrées et concentrées pour donner un produit brut (1.64 g) qui a été utilisé pour l'étape suivante sans autre purification. Une partie du résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif d'acétate d'éthyle (10-20%) dans de l'éther de pétrole. 20 Composé 9 : RF 0.29 (PE/EtOAc 8:2). RMN 1H (CD013, 300 MHz): 6 7,72-7,67 (m, 4H, ArH), 7,47-7,36 (m, 6H, ArH), 5,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2), 4,54-4,50 (m, 1H, H4), 4,46-4,40 (m, 1H, H1), 2,51 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H, H5a), 1,72-1,64 (m, 1H, H5b), 1,09 (s, 9H, t-Bu). RMN 130 (CD013, 75 MHz): 6 164,8 (d, J = 288,7 Hz, C3), 136,0 (CAr), 135,9 (2xCA,), 25 133,7 (0q), 133,2 (Cg), 130,0 (CAr), 129,9 (CAr), 127,8 (2xCA,), 127,7 (2xCA,), 109,0 (d, J = 7,2 Hz, C2), 70,9 (d, 7H, J = 20,8 Hz, C4), 69,1 (d, J = 10,9 Hz, 01), 43,3 (d, J = 5,0 Hz, C5), 26,9 (3xCH3), 19,2 (Cg). 19F (CD013, 282 MHz): 6 -124 ,7 6 (dt, J= 6,6, 1,9 Hz). MS (ESI+): m/z=355 (M-1-1). 30 HRMS (E51-): calculé pour 0211-124F02Si [M-Hf 355,1530; trouvé: 355,1549. [a]p = +28,3 (c = 1,10, CHC13). 6- Synthèse du composé (-)-(1S,4R)-4-f[Tert-butyl(diphenesilylloxyl-3-fluoro-2- cyclopenten-1-ol 8 35 La synthèse est la même que celle décrite à l'étape 5- ci-dessus. [a]D = -27,3 (c = 1,10, CHC13). 3045607 25 Les composés 8 et 9 servent de précurseurs pour la synthèse des 3'F-nucléotides énantiopurs de l'invention. Les 6 étapes susmentionnées sont résumées dans le schéma réactionnel 1 ci-après. OH Tetrahedron, 1997, 53, 1983-2004 (±) -1 ''OTBDMS HO" Org. Lett. 2012 14, 1644-1647 '''OTBDMS (±) -2 TBDPSCI, imidazol DMF, 0°C - t.a. 1/0TBDMS '40TBDMS THF, -78°C NFSI, BuLi TBDPSO `''. F (±) -4 TsOH, Me0H 0°C, t.a. TBDPSO "OH F (±) -5 AcO 1 DCC, DMAP )ç) CH2Cl2, t.a. Ph COOH LiOH THF/H20, t.a. OAc TBDPSO Ph LiOH THF/H20, t.a. .....p...', TBDPSO OH F (+) -9 TBDPSO,,, TBDPSO', 'OH Schéma 1 3045607 26 Synthèse du (-)-94(1S,45)-4-{[Tert-butyl(diphenyl)silynoxy} -3-fluoro-2-cyclopenten-1-y1)- 6-chloro-9H-purine 10 A une solution agitée de triphenylphosphine (PPh3, 4,24 g, 16,2 mmol) et de 6- chloropurine (2,50 g, 16,2 mmol) dans du THF anhydre (110 mL) à 0°C a été ajouté 5 goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diisopropyl (DIAD, 3,2 mL, 16,2 mmol) sous une atmosphère d'argon. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1h. Une solution de composé (+)-9 (1,80 g, 5,1 mmol) dans du THF anhydre a été ajoutée et agitée à température ambiante pendant 1h. Le précipité a été filtré au travers d'une ouate de Célite, et le tourteau de filtration a été lavé avec du Et20 (20 mL) et le filtrat a 10 été concentré in vacuo. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif de DCM/acétate d'éthyle (95/5) donne une mousse blanche de composé (-)-10 (1,34 g, 54%). Composé 10: Rf= 0.30 (5% acétate d'éthyle dans du DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 8,67 (s, 1H, H2), 7,96 (s, 1H, H8), 7,70-7,65 (m, 4H, 15 ArH), 7,48-7,35 (m, 6H, ArH), 5,81-5,76 (m, 1H, H1'), 5,39 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H2'), 5,11 (br d, J = 2,5 Hz, 1H, H4'), 2,60 (ddd, 1H, J = 14,4, 8,3, 3,8 Hz, H5'a), 2,16 (ddd, 1H, J = 14,4, 7,2, 2,6 Hz, H5'b), 1,10 (s, 9H, t-Bu). RMN 130 (CDCI3, 100 MHz): 6 167,3 (d, J = 291,8, C3'), 152,0 (C2), 151,4 (Cq), 151,3 (Cq), 143,1 (C8), 135,9 (CAr), 135,9 (CAr), 133,3 (Cq), 132,8 (Cq), 132,2 (Cq), 20 130,2 (CAr), 130,2 (CAr), 128,0 (CAr), 127,9 (CAr), 104,1 (d, J = 13,3 Hz, C2'), 72,0 (d, J = 20,3 Hz, C4'), 54,5 (d, J = 12,1 Hz, Cl'), 40,7 (d, J = 5,1 Hz, C5'), 26,9 (3xCH3), 19,3 (Cq). RMN 19F (CDCI3, 376,5 MHz): 6 -118 ,13 . UV (Et0H 95) Àmax=265 nm (cmax =8000). 25 MS (ESI+): m/z=493 (M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour C26H27CIFN40Si [M+H]+ 493,1627; trouvé : 493,1618. [a]p = -38,6 (c = 0,47, CHC13). 7- Synthèse du composé (1S,45)-4-(6-Amino-9H-purin-9-y1)-2-fluoro-2-cyclopenten- 30 1-ol 11 Une solution de composé (-)-10 (1,2 g, 2,6 mmol) dans de l'amoniaque methanolique (100 mL) a été chauffé à 70°C dans un autoclave en acier inoxydable pendant 30h. Le mélange a été filtré, le solide a été lavé dans du Me0H et le filtrat a été concentré in vacuo. Le résidu a été partiellement purifié par chromatographie sur 35 gel de slice avec un gradient progressif de Me0H (5-10%) dans du DCM. Le résidu de composé 11 a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Composé 11 : Rf= 0,19 (10% Me0H dans du DCM). 3045607 27 MS (ESI>0): m/z = 236 [M+H]+. 8- Synthèse du composé (-)-N'-{9-[(1S,45)-3-fluoro-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-y1]- 91-1-purin-6-y1}-N,N-dimethylimidoformamide 12 5 A une solution agitée de composé 11 (216 mg, 0.9 mmol) dans du DMF anhydre sous une atmosphère d'argon a été ajouté du DMF-dimethylacetal (0.19 mL, 1,34 mmol) à température ambiante. Le mélange a été chauffé à 50°C toute la nuit, puis concentré in vacuo. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif de Me0H (0-10%) dans du DCM pour obtenir du composé (-)-12 10 (214 mg g, 90%) sous la forme d'une mousse blanche. Composé 12 : Rf= 0.26 (10% Me0H dans du DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 8,92 (s, 1H, H2), 8,51 (s, 1H, H8), 7,84 (s, 1H, NCH=N), 5,78-5,73 (m, 1H, H1'), 5,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H2'), 5,18 (br s, 1H, H4'), 4,08 (br s' 1H, OH), 3,24 (s, 3H, CH3), 3,19 (s, 3H, CH3), 2,61 (ddd, 1H, J = 13,8, 8,1, 3,8 15 Hz, H5'a), 2,45 (ddd, 1H, J = 14,6, 7,5, 2,9 Hz, H5'b). RMN 13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 6 166,8 (d, J = 289,2 Hz, C3'), 159,7 (Cq), 158,2 (C2), 152,6 (C8), 151,4 (Cq), 139,4 (CH=N), 126,4 (Cq), 104,8 (d, J = 12,1 Hz, C2'), 70,3 (d, J = 2,0 Hz, C4'), 53,6 (d, J = 12,1 Hz, C1'), 41,3 (CH3), 40,2, (d, J = 5,2 Hz, C5'), 35,2 (CH3). 20 RMN 19F NMR (CDCI3, 376,5 MHz): 6-121,97. UV (EtOH 95) Àmax=310 nm (cmax =15000). MS (ESI+): m/z=291 (M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour C131-116FN60 [M+H]+ 291,1370; obtenu 291,1367. [a]p = -172,0 (c = 0,5, CHC13). 25 9- Synthèse du composé (-)-N'-{9-[(1S,4R)-3-fluoro-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-y1]- 9H-purin-6-y1}-N,N-dimethylimidoformamide 13 A une solution de triphenylphosphine (PPh3, 2,49 g, 9,5 mmol) et d'acide and benzoique (1,16 g, 9,5 mmol) dans du THF anhydre (10 mL) a été ajouté à l'aide d'une 30 canule une solution de composé (-)-12 (553 mg, 1,9 mmol) dans du THF anhydre (10 mL). Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0°C et de l'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD, 1,87 mL, 9,5 mmol) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3h et les solvents ont été évaporés jusqu'à siccité. Le résidu a été dissous dans du Me0H (38 mL) et du 35 potassium carbonate anhydre (K2CO3, 524 mg, 3,8 mmol) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2h puis concentrée jusqu'à siccité. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif 3045607 28 de Me0H (0-10%) dans du DCM donne un composé (-)-13 (472 mg, 85%) sous la forme d'une huile incolore. Composé 13 : Rf= 0.45 (10% Me0H dans du DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 8,94 (s, 1H, H2), 8,47 (s, 1H, H8), 7,88 (s, 1H, CH=N), 5 7,33 (br s, 1H, OH), 5,27-5,23 (m, 1H, H1'), 5,21 (d, 1H, J = 2,6 Hz, H2'), 4,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H4'), 3,26 (s, 3H, CH3), 3,21 (s, 3H, CH3), 3,13-3,05 (m, 1H, H5'a), 2,35 (dd, J = 15,6, 2,3 Hz, 1H, H5'b). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): 6 167,6 (d, J = 290,2 Hz, C3'), 160,2 (Cq), 158,4 (C2), 151,6 (C8), 150,3 (Cq), 141,7 (CH=N), 127,7 (Cq), 104,2 (d, J = 12,2 Hz, C2'), 70,4 (d, 10 J = 22,2 Hz, C4'), 55,3 (d, J = 11,5 Hz, C1'), 41,5 (CH3), 37,9 (d, J = 5,7 Hz, C5'), 35,4 (CH3). RMN 19F (CDCI3, 376.5 MHz): 6-123.25. UV (EtOH 95) Àmax 312 nm (£m'= 23400). MS (ESI+): m/z=291,1 (M+H)+. 15 HRMS (ESI+): calculé pour C13H16N6OF [M+H]+ 291,1370; obtenu: 291,1369. [aID = -236,4 (c = 0,55, CHCI3). 10- Synthèse du composé (-)-Diethyl fr(1 R,45)-4-(6-amino-9H-purin-9-yI)-2-fluoro-2- cyclopenten-1-ynoxy}methylphosphonate 14 20 A une solution agitée de composé (-)-13 (0.72 g, 1.8 mmol) dans du THF anhydre (25 mL) à 0°C a été ajouté goutte à goutte du Lithium tent-butoxide (LiOtBu, solution 2,2M dans du THF, 2,45 mL, 5,4 mmol) sous atmosphère d'argon. Après agitation pendant 1h à 0°C, du diéthyle p-toluène sulfonyloxyméthyle phosphonate (2,31 g, 7,2 mmol) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 3 jours à température ambiante. 25 Quelques gouttes d'acide acétique ont été ajoutées et le mélange a été concentré in vacuo. Le produit brut a été solubilisé dans une solution d'acide acétique//H20/Me0H (9/1/1) (9 mL) puis agité pendant deux jours à température ambiante avant d'être concentré in vacuo. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif d'acétate de méthyle/MeOH (80/20) donne un composé (-)-13 (187 30 mg, 71%) sous la forme d'une huile jaune. Composé 13 ; Rf= 0.46 (10% Me0H dans du DCM). RMN 1H NMR (300 MHz, Me0D): 6 8,21 (s, 1H, H2), 8,16 (s, 1H, H8), 5,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,57-5,53 (m, 1H, H4'), 4,87 (s, 2H, NH2), 4,65 (dd, J= 7,0, 1,8 Hz, 1H, H1'), 4,21-4,01 (m, 6H, 2xCH2), 3,06 (dt, J = 15,2, 7,7 Hz, 1H, H5'a), 2,09 (dd, J = 35 15,0, 2,2 Hz, 1H, H5'b), 1,34-1,28 (m, 6H, 2xCH3). RMN 13C NMR (75 MHz, Me0D): 6 166,2 (d, J = 287,2 Hz, C2'), 157,3 (Cq), 153,8 (C2), 150,2 (Cq), 140,7 (C8), 120,2 (Cq), 108,5 (d, J = 12,5 Hz, C3'), 80,7 (dd, J = 21,0, 3045607 29 13,7 Hz, C1'), 64,3 (d, J = 167,8 Hz, OCH2P), 64,2 (d, J = 6,6 Hz, 2xCH2CH3), 53,3 (d, J = 11,2 Hz, C4'), 37,8 (d, J = 5,3 Hz, C5'), 16,74 (d, J = 5,7 Hz, 2xCH3), 31P NMR (121 MHz, Me0D): 621,41. RMN 19F NMR (282 MHz, Me0D): 6 -123,24 (d, J = 2,5 Hz). 5 UV (EtOH 95) À'x=262 nm (cmax =13520). MS (ESI+): m/z=386 (M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour C15H22FN504P [M+H]+ 386,1393; trouvé 386,1405. [a]p = -31,7 (c = 0,60, CHC13). 10 11- Synthèse du composé (-)-Disodium-{1.(1R,45)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-fluoro- 2-cyclopenten-1-ylloxylmethylphosphonic acid 15 A une solution agitée d'ester phosphonate de composé (-)-14 (79 mg, 0.2 mmol) dans du DMF anhydre (2 mL) à 0°C sous atmosphère d'argon a été ajouté goutte à goutte du bromure de trimethylsilyle (TMSBr, 0.39 mL, 3 mmol). La solution a été agitée 15 à température ambiante pendant 12 heures puis neutralisée avec une solution de triethylamonium hydrogen carbonate (1 M, pH 7) et concentrée par assèchement sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne en phase inverse du résidu marron avec un mélange H20/Me0H (100/0 to 87/13) suivi par un échange d'ions sur DOWEX 50WX2 (forme Na+) et lyophilisation donne le composé donne le composé (-)-14 (32 20 mg, 42%) sous la forme d'un solide blanc. Composé 14 Rf= 0,19 (iPrOH/NH4OH/H20: 7/2/1); RMN 1H NMR (400 MHz, D20): 6 8,12 (s, 1H, H2), 8,02 (s, 1H, H8), 5,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,34-5,32 (m, 1H, H4'), 4,67 (dd, J = 7,4, 2,7 Hz, 1H, H1'), 3,74-3,65 (m, 2H, OCH2P), 3,05 (dt, J = 15,5, 7,9 Hz, 1H, H5'a), 1,96 (br d, J = 14,9 Hz, 1H, H5'b); 25 RMN 13C NMR (101 MHz, D20): 6 164,6 (d, J = 286,2 Hz, C2'), 155,1 (Cq), 152,1 (C2), 148,1 (Cq), 140,6 (C8), 118,4 (Cq), 106,8 (d, J = 13,3 Hz, C3'), 78,7 (dd, J = 20,3, 12,7 Hz, C1'), 65,8 (d, J= 156,2 Hz, OCH2P), 52,07 (d, J= 11,4 Hz, C4'), 36,1 (C5'); RMN 31P NMR (162 MHz, D20): 6 15,03; RMN 19F NMR (D20, 376,5 MHz): 6 -121 ,64; 30 UV (EtOH 95) Àrnax=250 nm (cmax =10300); MS (ESI+): m/z=330 (M+H)+; HRMS (ESI+): calculé pour Cil Hi4FN504P [M+H]+ 330,0767 obtenu 330,0743; = -18,9 (c = 0,53, H2O). 35 Le composé obtenu correspond à un sel de sodium du composé de formule la2A selon l'invention où Z1 et Z2 sont H. Ce produit est énantiopur. Les 6 étapes susmentionnées sont résumées dans le schéma réactionnel 2 ci-après. 3045607 CI 30 CI TBDPSO OH NH TBDPSO DIAD, PPh3 THF, 0°C - t.a. F (-) -10 1. NH3/MeOH, 70°C 2. TBAF, THF, 0°C \N/ DMF/dimethylacetal HO DMF, 50°C HO (-) -12 1. PhCO2H, DIAD PPh3, THF, 0°C - t.a. 2. K2CO3, Me0H, t.a. NH2 NN ii pOTs N Et0 I .....N OEt a. ,,,N- 1. LiOtBu, THF, 0°C - t.a. 2. AcOH, Me0H, H2O, t.a. (-) -13 ....,,,N O ID_ ,0' Et0 1 OEt (-) -14 1. TMSBr, DMF, t.a. 2. Dowex Na+ NH2 N...,N 0 Il Na0 i ONa (-) -15 Schéma 2 3045607 31 Exemple 2 : Synthèse d'un composé énantiomère de celui obtenu à l'exemple A partir du composé (-)-8 décrit dans l'exemple 1, et en procédant à une synthèse selon les étapes 7 à 12 de l'exemple 1, il est possible de synthétiser un sel de sodium 5 du composé de formule 1b2A selon l'invention où Z1 et Z2 sont H. Ce produit est énantiopur. Exemple 3 : Synthèse d'un composé selon l'invention, où R1 est une quanine Dans le cadre de cette synthèse, les étapes 1 à 6 sont identiques à celles décrites 10 dans l'exemple 1. 7- Synthèse du (+)-9-((1S,45)-4-{[Tert-butyl(diphenesilylloxyl-3-fluoro-2- cyclopenten-1-y1)-6-chloro-9H-purin-2-amine 16 A une solution agitée de 2-amino-6-chloro-9H-purine (553 mg, 3,3 mmol) et de PPh3 15 (856 mg, 3,3 mmol) et de THF anhydre (240 mL), à 0°C sous atmosphère d'argon, a été ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diisopropyl (DIAD, 641 pL, 3,3 mmol) pendant 5 min. Après agitation, pendant 1 heure une solution de composé (+)-8 (529 mg, 1,5 mmol) dans du THF anhydre a été ajouté et agité à température ambiante pendant 4h. La solution a été concentrée in vacuo et le sirop résultant a été filtré au 20 travers d'une ouate de Célite. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif d'acétate d'éthyle (20-30%) dans de l'éther de pétrole donne une mousse blanche de composé (-)-16 (396 mg, 0,8 mmol, 52%). Composé 16: Rf= 0.18 (30% acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole). Rf= 0.31 (30% d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole). 25 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): b 7,70-7,65 (m, 4H, ArH), 7,60 (s, 1H, H8), 7,48-7,36 (m, 6H, ArH), 5,55-5,51 (m, 1H, H1'), 5,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H2'), 5,11 (br s, 1H, H4'), 4,96 (s, 2H, NH2), 2,53 (ddd, 1H, J = 14,3, 8,3, 3,9 Hz, H5'a), 2,15 (ddd, 1H, J = 14,3, 7,2, 2,4 Hz, H5'b), 1,10 (s, 9H, t-Bu). RMN 130 (CDCI3, 100 MHz): 6 166,8 (d, J = 290,9 Hz, C3'), 158,9 (Cq), 153,2 (Cq), 30 151,3 (Cq), 140,3 (C8), 135,9 (2xCAr), 135,8 (2xCAr), 133,3 (Cq), 132,8 (Cq), 130,1 (2xCAr), 127,9 (2xCAr), 127,8 (2xCAr), 125,6 (Cq), 104,2 (d, J = 12,8 Hz, C2'), 72,1 (d, J = 20,3 Hz, C4'), 53,7 (d, J = 12,0 Hz, Cl'), 40,3 (d, J = 4,9 Hz, C5'), 26,8 (3xCH3), 19,3 (Cq). 19F (CDCI3, 282 MHz): 6 -119,19. 35 UV (Et0H 95) Amati 311 nm (cmax =6200). MS (ESI+): m/z=508 (M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour 0261-128CIFN50Si [M+H]+ 508,1736; trouvé 508,1731. 3045607 32 [a]D= +7,3 (c = 0,55, CHC13). 8- Synthèse du (-)-(1S,45)-442-Amino-6-methoxy-91-1-purin-9-y1)-2-fluoro-2- cyclopenten-1-ol 17. 5 A une solution agitée de composé (+)-16 (96 mg, 0,2 mmol) dans du Me0H (1,9 mL) a été ajouté du carbonate de potassium anhydre (K2003, 262 mg, 1,9 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 4h et concentré in vacuo. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif de Me0H (0-10%) dans du DCM conduit au composé (-)-17 (40 mg, 80%) sous forme d'un solide 10 blanc. Composé 17: Rf = 0,22 (5 % Me0H dans du DCM). RMN 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,83 (s, 1H, H8), 6,41 (s, 1H, NH2), 5,59 (d, 1H, J = 6,3 Hz, OH), 5,49-5,47 (m, 2H, H3' and H4'), 4,99 (m, 1H, H1'), 3,95 (s, 3H, OCH3), 2,37 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,6, 2,7, H5'a), 2,31-2,24 (m, 1H, H5'b). 15 RMN 130 (DMSO-d6, 100 MHz): 6 166,5 (d, J = 286,4 Hz, C2'), 160,6 (Cq), 159,7 (Cq), 153,7 (Cq), 137,8 (C8), 114,1 (Cq), 105,1 (d, J = 12,1 Hz, C3'), 69,1 (d, J = 21,1 Hz, C1'), 53,1 (OCH3), 52,4 (d, J= 12,8 Hz, C4'), signal C5' sous le pic DMSO. RMN 19F NMR (DMSO-d6, 376,5 MHz): 6 -123,97. UV (EtOH 95) Àmax 250 nm (cmax =11100), Àmax 282 nm (cmax= 11900). 20 MS (ESI+): m/z=266,1 (M-FH+). HRMS (ESI+): calculé pour C111-113N502F [M-FI-1]+ 266,1053; obtenu: 266,1052. [a]p = -41,3 (c = 0,53, 0HC13). 9- Synthèse du (-)-(1R,45)-4-(2-Amino-6-methoxy-91-1-purin-9-y1)-2-fluoro-2- 25 cyclopenten-1-ol 18 A une solution de triphenylphosphine (PPh3, 1,28 g, 4,9 mmol) et d'acide benzoïque (598 mg, 4,9 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) sous atmosphere d'argon a été ajouté une solution de composé (-)-17 (260 mg, 1,0 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) à température ambiante. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0°C et de l' azodicarboxylate 30 de diisopropyl (DIAD, 965 pL, 4,9 mmol) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2,5 h puis concentré par évaporation. Le résidu a été dissous dans du Me0H (18 mL) et du carbonate de potassium anhydre (K2003, 276 mg, 2,0 mmol) a été ajouté. La solution a été agitée à température ambiante pendant 16h et concentrée in vacuo. La purification par 35 chromatographie flash sur gel de silice avec un gradient progressif de Me0H (0-6%) dans du DCM donne le composé (-)-18 (240 mg, 93%) sous forme d'une mousse blanche. 3045607 33 Composé 18 : Rf= 0,38 (5 % Me0H dans du DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 7,59 (s, 1H, H8), 7,28-7,26 (m, 1H, OH), 5,19 (d, 1H, J = 2,6 Hz, H3'), 5,15-5,12 (m, 1H, H4'), 4,97 (s, 2H, NH2), 4,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H, H1'), 4,05 (s, 3H, 0CH3), 3,07-2,99 (m, 1H, H5'a), 2,24 (dd, J = 15,5, 2,2 Hz, 1H, H5'b). 5 RMN 130 (CDCI3, 100 MHz): 6 167,3 (d, J = 289,8 Hz, C2'), 162,1 (Cq), 158,6 (Cq), 152,2 (Cq), 139,4 (08), 117,2 (Cq), 104,3 (d, J = 12,1 Hz, C3'), 70,3 (d, J = 22,3 Hz, 01'), 54,8 (d, J = 11,6 Hz, C4'), 54,1 (00H3), 38,0 (d, J = 5,7 Hz, C5'). RMN 19F (CD013, 376,5 MHz): 6 -123,56. UV (Et0H 95) Àmax=282 nm (cm' =6500). 10 MS (ESI+): m/z=266 (M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour Cil H13FN502 [M+H]+ 266,1053; obtenu 308,1164. [a]p = -232,9 (c = 0,57, CHC13). 10- Synthèse du (+)-fr(1 R,45)-4-(2-ami no-6-oxo-1,6-dihydro-91-1-purin-9-y1)-2-fluoro- 15 2-cyclopenten-1-ylloxylmethylphosphonic acid 19 A une solution agitée de (+)-18 (99 mg, 0,4 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) à 0°C sous atmosphère d'argon a été ajouté du tent-butoxide de lithium (LiOtBu, solution 2,2M dans du THF, 0,51 mL, 1,1 mmol). La solution a été agitée à 0°C pendant 1h jusqu'à l'ajout de diethyl p-toluene sulfonyloxymethyl phosphonate (481 mg, 1,5 mmol). 20 Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3 jours, et arrêtée par l'addition de AcOH (quelques gouttes). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient linéaire de Me0H (2-10%) dans de l'acétate d'éthyle pour donner un mélange inséparable de composé 13 et d'acide hydroxymethylphosphonique (239 mg) sous la 25 forme d'une huile jaune. Le mélange est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Rf= 0.23 (10% Me0H in ethyl acetate). MS (ESI+): m/z=416.1 (M+H)+. A une solution agitée de matériel brut (239 mg) dans du DMF anhydre (5 mL) à 0°C a été ajouté goutte à goutte du TMSBr (1,2 mL, 9,3 mmol) sous atmosphère d'argon. Le 30 mélange réactionnel a été agité à à température ambiante pendant 16 heures puis neutralisé avec une solution de triethylammonium hydrogen carbonate (1 M, pH 7) et concentré par assèchement sous pression réduite. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec un gradient progressif de iPrOH/NH4OH/H20 (7/2/1 à 9/9/1) suivi par une chromatographie sur colonne en phase inverse avec un mélange 35 H20/Me0H (100/0 à 80/20), un échange d'ions sur DOWEX 50WX2 (forme Na+) et lyophilisation donne le composé (+)-19 (34 mg, 23% après 2 étapes) sous la forme d'un solide blanc. 3045607 34 Composé 19 : Rf= 0,10 (iPrOH/NH4OH/H20: 7/2/1). RMN 1H (D20, 400 MHz): 6 7,76 (s,1H, H8), 5,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H3'), 5,18-5,14 (m, 1H, H4'), 4,62 (dd, 1H, J = 7,6, 3,3 Hz, H1'), 3,53-3,43 (m, 2H, OCH2P), 2,99 (dt, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H, H5'a), 1,90 (dd, J = 14,7, 1,8, 1H, H5'b). 5 RMN 130 (D20, 100 MHz): 6 168,3 (Cq), 164,1 (d, J = 285,1, C2'), 161,2 (Cq), 150,9 (Cq), 136,6 (C8), 117,7 (Cq), 107,1 (d, J = 12,2 Hz, C3'), 78,2 (dd, J = 19,9, 12,1, C1'), 67,1 (d, J = 150,1, CH2P), 51,1 (d, J = 11,4 Hz, C4'), 36,3 (d, J = 5,0 Hz, C5'). RMN 31P (D20, 162,0 MHz): 6 13,09. RMN 19F (D20, 376,5 MHz): 6-122,92. 10 UV (EtOH 95) Àmax =256 nm (cm'=9300). MS (ESI+): m/z=346,2(M+H)+. HRMS (ESI+): calculé pour Cil Hi4FN505P [M+H]+ 346.0717; obtenu: 346,0739. [a]p = +16,7 (c = 0,54, H2O). 15 Le composé obtenu correspond à un sel de sodium du composé de formule la2G selon l'invention où Z1 et Z2 sont H. Ce produit est énantiopur. Les 4 étapes susmentionnées sont résumées dans le schéma réactionnel 3 ci-après. 3045607 35 CI CI ~N/~N NH2 TBDPSO OH TBDPSO NHNNH 2 DIAD, PPh3 THF, 0°C - t.a. K2C 03 Me0H, reflux OMe NH2 (-) -18 OMe 1. PhCO2H, DIAD, PPh3 2. THF, 0°C - t.a. 3. K2CO3, Me0H, t.a. HO NH2 O p OTs OEt 1. LiOBu, THF, 0°C - t.a. 2. TMSBr, DMF, t.a. 3. Dowex Na+ O O 0 %% \NH 2 ONa - OH (+) -19 Schéma 3 Exemple 4 : Synthèse d'un composé selon l'invention où R1 est une Guanine 5 A partir du composé (-)-8 décrit dans l'exemple 1, et en procédant à une synthèse selon les étapes 7 à 10 de l'exemple 3, il est possible de synthétiser un sel de sodium du composé de formule 1b2G selon l'invention où Z1 et Z2 sont H. Ce produit est énantiopur. 10 Exemple 5 : synthèse d'un racémate de composés adénine selon l'invention. 1- Synthèse du (±)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-iodo-1-vinylcyclopent-2-enol (21) La synthèse est initiée à partir du compose 20 qui est synthétisé comme décrit dans Journal of American Chemical Society, 11, (23), 11014-11015. 3045607 36 A une solution agitée de composé (±)-20 (1,5 g, 4,4 mmol) dans de l' Et20 anhydre (10 mL) à 0°C a été ajouté du chlorure de vinylmagnésium (1 M dans du THF, 5,6 mL, 5,6 mmol) sous une atmosphère d'argon. La solution a été réchauffée à température ambiante et agitée pendant 30 min puis versée à 0°C dans dans une solution saturée 5 de NH4CI saturé (10 mL) et extrait avec du Et20. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec de la saumure puis séchés (MgSO4), filtrés et concentrés in vacuo. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM) pour obtenir le composé (±)-21 (1,1g, 70%) sous la forme d'une huile incolore. Composé 21 Rf= 0,46 (DCM). 10 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 6,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H3), 5,69 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H, H6), 5,33 (dd, J = 17,2, 0,9 Hz, 1H, H7 1, 5,21 (dd, J = 10,6, 0,9 Hz, 1H, - transi 1-17c,$), 4,66 (ddd, J = 6,9, 5,0, 2,0 Hz, 1H, H4), 2,61 (dd, J = 13,1, 6,8 Hz, 1H, H5a), 2,19 (s, 1H, OH), 1,97 (dd, J= 13,1, 5,0 Hz, 1H, H5b), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,09 (s, 3H, CH3), 0,08 (s, 3H, CH3). 15 RMN 13C NMR (101 MHz, CDCI3): 6 144,8 (C3), 140,4 (C6), 114,3 (C7), 110,9 (C2), 85,0 (C1), 75,6 (C4), 47,9 (C5), 25,9 (3xCH3), 18,2 (Cq), -4,6 (2xCH3). 2- Synthèse du (±)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-iodo-1-vinyl(allyloxy)cyclopent-2- enyl (22) 20 A une suspension de NaH (288 mg, 12 mmol) dans du THF anhydre (10 mL) à 0°C sous atmosphère d'argon est ajouté goutte à goutte le composé (±)-21 (1,7 g, 4,6 mmol). Le mélange est agité pendant 30 min à température ambiante puis refroidi à 0°C. De l'iodure de tétrabutylammonium (TBAI, 0.5 mmol, 198 mg) et du bromure d'allyle (17,3 mmol, 1,5 mL) sont ajoutés à cette température et la solution résultante 25 est agitée toute la nuit à température ambiante puis versée à 0°C dans une solution saturée de NaHCO3 saturé (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'Et20 et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées (MgSO4) filtrées, et concentrées sous pression réduite. Le sirop résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif d'acétate d'éthyle (0-5%) 30 dans de l'éther de pétrole pour obtenir le composé (±)-22 (1.6 g, 85%) sous la forme d'une huile incolore. Composé 22 : Rf= 0.20 (éther de pétrole). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 66,34 (d, J= 2,1 Hz, 1H, H3), 5,97 (ddt, J= 17,1, 10,4, 5,2 Hz, 1H, H9), 5,69 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H, H6), 5,36-5,31 (m, 2H, H7 - trans rans, 35 1-110i 1 5,19 (ddd, J = 10,7, 1,1 Hz, 1H, H7 ), 5,15 (ddd, J = 10,4, 3,1, 1,5 Hz, 1H, H10,,$), 4,63 (ddd, J = 7,0, 4,5, 2,1 Hz, 1H, H4), 4,06-3,83 (m, 2H, H8), 2,47 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 1H, H5a), 2,03 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H, H5b), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,09 (s, 3045607 37 3H, CH3), 0,08 (s, 3H, CH3). RMN 130 (101 MHz, CDC13): 6 146,0, (C3), 140,3 (06), 135,3 (09), 116,1 (010), 114,5 (06), 108,5 (Cq), 89,6 (Cq), 75,5 (04), 64,3 (C8), 41,8 (05), 25,9 (3xCH3), 18,2 (Cq), -4,6 (CH3), -4,6 (CH3). 5 3- Synthèse du (±)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-fluoro-1-vinyl(allyloxy)cyclopent-2- enyl (23) A une solution de composé (±)-22 (3 g, 7,4 mmol) et de N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI, 5,7 g, 18 mmol) dans du THF anhydre (65 mL) à -78°C est ajouté goutte à 10 goutte du n-BuLi (2.5 M dans de l'hexane, 13 mL, 32,5 mmol). Après agitation à -78°C pendant 2h, une solution aqueuse saturée en NH4C1 (70 mL) a été ajoutée et le mélange a été réchauffé à température ambiante. La phase aqueuse est extraite par du DCM et les phases organiques combinées sont séchées (MgSO4), filtrées et concentrées sous pression réduite Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 15 gel de silice (DCM) pour donner le composé 23 (±)-23 (660 mg, 30%) sous la forme d'une huile incolore. Composé 23 : Rf= 0,22 (20% DCM dans de l'éther de pétrole). RMN 1H (400 MHz, CDC13) b 5,99-5,90 (m, 1H, H9, H6), 5,87 (dd, J= 17,5, 10,8 Hz, 1H, H9, H6 ), 5,35-5,28 (m, 3H, H10a, H7a, H3), 5,18-5,13 (m, 2H, H10b, H7b), 4,6420 4,59 (m, 1H, H4), 4,13-4,08 (m, 1H, H8a), 4,00-3,95 (m, 1H, H8b), 2,50 (dd, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H, H5a), 2,03-1,99 (m, 1H, H5b), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,07 (s, 6H, 2CH3). RMN 130 (101 MHz, CDC13) b 160, 90 (d, J = 290,0 Hz, C2), 137,59 (d, J = 2,4 Hz, C6), 134,08 (C9), 115,13 (C7), 113,95 (010), 110,50 (d, J = 6,3 Hz, C3), 82,48 (d, J = 19,6 Hz, Cq), 66,87 (d, J = 12,5 Hz, C4), 63,98 (08), 43,56 (d, J = 4,6 Hz, C5), 24,76 25 (0 t-Bu), 17,01 (Cq), -0,01 (CH3), -5,72 (d, J = 3,7 Hz, CH3), 19F NMR (376 MHz, CDC13) b -129,18. 4- Synthèse di (±)-4-(allyloxy)-3-fluoro-4-vinylcyclopent-2-enol (24) A une solution agitée de composé (±)-23 (837 mg, 2,8 mmol) dans du THF (15 mL) à 30 0°C sous une atmosphère d'argon, a été ajouté goutte à goutte une solution de fluoride de tetrabutylammonium (TBAF 1M dans du THF, 4,2 mL, 3,4 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 2 heures et les solvants ont été évaporés jusqu'à siccité. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif de méthanol (0-2%) dans du DCM donne le composé (±)-24 (501 mg, 97%) sous la 35 forme d'une huile incolore. Composé 24 : Rf= 0,37 (2% Me0H dans du DCM). RMN 1H (300 MHz, CDC13) b 6,03 - 5,80 (m, 2H, H6, H9), 5,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H, 3045607 38 H2), 5,40 - 5,11 (m, 2H, 2H7, 2H10), 4,71 - 4,56 (m, 1H, H1), 4,16 - 3,90 (m, 2H, 2H8 ), 2,55 (ddd, J = 14,4, 7,1, 0,7 Hz, 1H, H5a), 2,11 - 1,95 (m, 1H, H5b). 5- Synthèse du (±)-4-(allyloxy)-3-fluoro-4-vinylcyclopent-2-enol (25) 5 A une solution agitée de triphenylphosphine (PPh3, 23 mmol, 6,03 g) et d'acide benzoïque (23 mmol, 2,8 g) dans du THF anhydre (10 mL) à temperature ambiante sous atmosphère d'argon, a été ajoutée une solution de composé (±)-24 (850 mg, 4,6 mmol) dans du THF anhydre (10 mL). Après agitation pendant 15 min de l'azodicarboxylate de diisoopropyle (DIAD, 23 mmol, 4,5 mL) a été ajouté goutte à 10 goutte. Le mélange a été agité pendant 1 heure, concentré in vacuo et filtré au travers d'une compresse de gel de silice. Le tourteau de filtration a été lavé avec du DCM et le filtrat concentré in vacuo. Ce composé a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. A une solution agitée de matériel brut (1g) dans du Me0H (20 mL) a été ajouté du K2003 anhydre à température ambiante. La réaction a été agitée pendant 3 15 heures et le solvant retiré in vacuo. La purification par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif d'éther (10-20%) dans du DCM donne le composé I (±)-25 (619 mg, 74% à partir du composé (±)-24) sous la forme d'une huile incolore. Composé 25 Rf= 0,55 (20% Et20 dans du DCM). RMN 1H (400 MHz, CDC13): 6 6,02 (dd, J = 17,5, 10,8 Hz, 1H, H6), 5,95-5,86 (ddt, J 20 = 17,2, 10,6, 5,38 Hz, 1H, H9), 5,46-5,41 (m, 2H, H2 + H7 5,33-5,26 (m, 2H, H7 - trans cis + 1-110i 1 5,15 (ddd, J= 10,4, 3,1, 1,4 Hz, 1H, H10cis), 4,87 (br s, 1H, H1), 3,92 (ddd, J rans, = 5,3, 2,9, 1,4 Hz, 2H, H8), 2,59 (ddd, J = 14,5, 7,0, 0,8 Hz, 1H, H5a), 2,01 (ddd, J = 14,5, 2,8, 1,7 Hz, 1H, H5b). RMN 130 (101 MHz, CDC13): 6 164,0 (d, J = 293,7 Hz, C3), 138,5 (d, J = 2,5 Hz, C6), 25 134,9 (C9), 116,6 (07 or 010), 116,6 (010 or C7), 111,3 (d, J = 6,9 Hz, C2), 84,6 (d, J = 19,2 Hz, C4), 69,5 (d, J = 12,2 Hz, 01), 65,6 (08), 45,4 (d, J = 4,3 Hz, C5). RMN 19F (376 MHz, CDC13): 6-125,34. 6- Synthèse du (±)-1-(6-chloro-9H-purin-9-yI)-4-(allyloxy)-3-fluoro-4-vinylcyclopent-2- 30 enyl) (26) A une solution de triphenylphosphine (PPh3, 6,3 mmol, 1,7 g) et de 6-chloropurine (6,3 mmol, 980 mg) dans du THF anhydre (5 mL) à température ambiante sous atmosphère d'argon, a été ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD, 6,3 mmol, 1,3 mL). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante 35 pendant 30 min et une solution de composé (±)-25 (460 mg, 2.5 mmol) dans du THF anhydre (5 mL) a été ajouté à l'aide d'une canule. Après agitation pendant 1 heure le mélange est concentré sous pression réduite et filtré au travers d'un lit de silice. Le 3045607 39 filtrat est récupéré et concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (20% Et20 dans du DCM) donne le composé (±)-26 (311 mg, 39%) sous la forme d'une mousse blanche. Composé 26 Rf= 0,51 (éther de diéthyle). 5 RMN 1H (300 MHz, Me0D): 6 8,75 (s, 1H, H2), 8,62 (s, 1H, H8), 6,05 (dd, J= 17,5, 10,8 Hz, 1H, H6'), 5,99-5,86 (m, 1H, H9'), 5,76 (d, J= 2,5 Hz, 1H, H2'), 5,75-5,67 (m, 1H, H1'), 5,49 (d, J= 17,6 Hz, 1H, H7 'trans), 5,41 (d, J= 10,8 Hz, 1H, H7 1 5,28 (ddd, J . 'transi, , = 17,2, 3,5, 1,7 Hz, 1H, H10' trans), 5,13 (ddd, J = 10,5, 3,2, 1,5 Hz, 1H, H10' 1 4,24- 3,99 , 3,99 (m, 2H, H8'), 2,93 (dd, J= 14,5, 7,8 Hz, 1H, H5'a), 2,53-2,46 (m, 1H, H5'b). 10 RMN 13C (75 MHz, CDCI3): 6 166,4 (d, J = 268 Hz, C3'), 152,1 (d, J = 9 Hz, C2), 151,2 (Cq), 144,2 (cq), 143,1 (C8), 136,6 (2CAr), 135,6 (Cq), 134,3 (d, J = 16,5 Hz, Cq), 118,3 (d, J= 11,3 Hz, C7'), 117,2 (d, J= 22,5 Hz, C10'), 106,5 (m, C2'), 84,1 (m, C4'), 66,4 (d, J= 26,3 Hz, C8'), 53,0 (d, J= 12,8 Hz, C1'), 43,4 (m, C5'). RMN 19F (282 MHz, Me0D): 6-123,64 (d, J= 5,50 Hz). 15 MS (ESI>0): m/z = 321,09 [M+H]+. HRMS (ESI>0): calculé pour C151-115N4OFCI: [M+H]+ 321,0918; obtenu: 321,0921. 7- Synthèse du (±)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-(allyloxy)-3-fluoro-4-vinylcyclopent-2- enyl) (27) 20 Une solution de composé (±)-26 (311 mg, 0,97 mol) dans de l'amoniac méthanolique (40 mL) a été traitée à 70°C dans un autoclave en acier inoxydable pendant 20 heures. Les solvants ont été évaporés à siccité et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (10% Me0H dans du DCM) pour donner le composé (±)-27 (204 mg, 70%) sous forme d'un solide jaune. 25 Composé 27 Rf= 0,52 (10% Me0H dans du DCM). RMN 1H (400 MHz, Me0D): 6 8,21 (s, 1H, H2), 8,20 (s, 1H, H8), 6,03 (dd, J= 17,5, 10,8 Hz, 1H, H6'), 5,91 (ddt, J= 17,1, 10,5, 5,3 Hz, 1H, H9'), 5,72 (d, J= 2,6 Hz, 1H, H2'), 5,56-5,51 (m, 1H, H1'), 5,48 (d, J= 17,5 Hz, 1H, 'transi H7 1, 5,39 (d, J= 10,8 Hz, 1H, . H Tus) , 5,27 (dq, J= 17,1, 1,6 Hz, 1H, H10 1 5,11 (dq, J= 10,5, 1,6 Hz, 1H, H10 1 'transi, , 30 4,14-4,01 (m, 2H, H8'), 2,91 (dd, J= 14,4, 7,9 Hz, 1H, H5'a), 2,36 (ddd, J= 14,4, 3,7, 1,4 Hz, 1H, H5'b). RMN 13C (101 MHz, Me0D): 6 166,7 (d, J= 292,1 Hz, C3'), 157,4 (Cq), 153,8 (C2), 150,4 (Cq), 140,8 (C8), 137,7 (C6'), 136,1 (C9'), 120,3 (Cq), 117,6 (C7'), 116,6 (C10'), 107,9 (C2', d, J= 12,5 Hz ), 85,1 (C4', d, J= 19,0 Hz), 66,8 (C8', d, J= 19,0 Hz), 52,5 35 (C1', d, J= 12,2 Hz ), 43,2 (C5', d, J= 4,0 Hz). RMN 19F (376 MHz, Me0D): 6-124,31. UV (EtOH 95) Àmax = 261 nm (cmax= 23200). 3045607 MS (ES1+): m/z=302,14 (M+H)+. HRMS (ES1+): calculé pour C15H17N5F0 [M+H]+ 302,1417; obtenu: 302,1414. 8- Synthèse du (±)-1-(6-amino-9H-purin-9-y1)-3-fluoro-4-vinylcyclopent-3-enol (28) 5 A une solution agitée de composé (±)-27 (184 mg, 0,61 mmol) dans de l'acide acétique (10 mL) à température ambiante sous atmosphère d'argon, a été ajouté du (Tetrakistriphenylphosphine) de palladium (Pd(PPh3)4, 208 mg, 0.18 mmol). Le mélange a été chauffé à 80°C pendant 1 h et le solvant a été retiré. Les traces d'acide acétique ont été enlevées par distillation azéotropique avec du toluène. La purification par 10 chromatographie sur gel de silice (5% Me0H in DCM) donne le compose (±)-28 (89 mg, 56%) sous la forme d'une poudre blanche. Composé 28 Rf= 0,36 (10% MeOH dans du DCM). RMN 1H (400 MHz, Me0D): 6 8,20 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H8), 6,00 (dd, J = 17,3, frans, 10,7 Hz, 1H, H6'), 5,54-5,47 (m, 3H, H1' + H2' + H7' trans), 5,28 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 15 1-17',,$), 3,01 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H, H5'a), 2,30 (d, J = 14,8 Hz, 1H, H5'b). RMN 13C (101 MHz, Me0D): 6 167,9 (d, J = 290,5 Hz, C3'), 157,5 (Cq), 153,3 (C2), 149,8 (Cq), 141,7 (C8), 139,9 (C6'), 120,7 (Cq), 115,7 (C7'), 105,7 (d, J = 12,8 Hz, C2'), 79,5 (d, J = 21,4 Hz, C4'), 53,7 (d, J = 12,4 Hz, C1'), 46,2 (d, J = 3,4 Hz, C5'). RMN 19F (376 MHz, Me0D): 6-129,86. 20 UV (EtOH 95): Àmax = 261 nm (cmax = 14700). MS (ES1+): m/z=262,11 (M+H)+. HRMS (ES1+): calculé pour C12H13N5F0 [M+H]+ 262,1104; obtenu: 262,1104. 9- Synthèse du (±)-N'(9-(4-hydroxy-4-viny1-3-fluoro-2-eny1)-9H-purin-6-y1)-N,N- 25 dimethylformimidamide (29) A une solution agitée de composé (±)-28 (115 mg, 0,44 mmol) dans du DMF anhydre (2 mL) sous atmosphère d'argon a été ajouté du N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (170 pL, 1,9 mmol) à température ambiante. Le mélange a été chauffé à 50°C pendant 4 heures puis concentré in vacuo. Le résidu a été purifié par chromatographie 30 sur gel de silice (5% Me0H in DCM) pour donner le composé (±)-29 (129 mg, 93%) sous la forme d'une mousse blanche. Composé 29 Rf= 0,22 (10% Me0H dans du DCM). RMN 1H (300 MHz, Me0D): 6 8,93 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,01 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H, H6'), 5,55-5,52 (m, 1H, H2'), 5,51-5,49 (m, 1H, H1'), 5,49 (d, J = 17,3 . 'transi, 35 Hz, 1H, H7 'trans), 5,29 (dd, J = 10,7, 0,9 Hz, 1H, H7 ) 3,25 (s, 3H, CH3), 3,24 (s, 3H, CH3), 3,03 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H, H5'a), 2,31 (dt, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H, H5'b). RMN 13C (75 MHz, Me0D): 6 168,0 (d, J = 290,8 Hz, C3'), 161,4 (Cq), 160,3 (N=CH- 3045607 41 N), 152,9 (C2), 151,8 (Cq), 143,3 (C8), 139,9 (C6'), 127,1 (Cq), 115,7 (C7'), 105,7 (d, J = 12,8 Hz, C2'), 79,6 (d, J = 21,3 Hz, C4'), 53,6 (d, J = 12,5 Hz, C1'), 46,2 (d, J = 4,2 Hz, C5'), 40,5 (CH3), 33,3 (CH3). RMN 19F (282 MHz, Me0D): 6-129,69 (m). 5 UV (EtOH 95): Àmax = 231 nm (cmax = 12500), Àmax 312 nm (cmax = 29000). MS (ES1+): m/z=317,15 (M+H)+. HRMS (ES1+): calculé pour C15H18N6F0 [M+H]+ 317,1526; obtenu: 317,1528. 10- Synthèse du (±)-diethyl (4-(6-ami no-9H-purin-9-y1)-1-vi ny1-2-fluorocyclopent-2- 10 enyloxy)methylphosphonate (30) A une solution agitée de composé (±)-29 (130 mg, 0,41 mmol) dans du THF anhydre (3 mL) à 0°C sous atmosphère d'argon a été ajoutée goutte à goutte du tert-butoxyde de lithium (LiOtBU, 0,721 mL, 1,58 mmol). Après agitation pendant 1 heure à 0°C du diethyl p-toluene sulfonyloxymethyl phosphonate (830 mg, 2.6 mmol) a été ajouté et le 15 mélange a été agité à 40°C pendant 2 jours. Quelques gouttes d'acide acétique ont été ajoutées et le mélange a été concentré in vacuo. Le produit brut a été solubilisé dans une solution d'acide acétique/eau/MeOH (9/1/1). Une purification partielle par chromatographie sur gel de silice avec un gradient progressif de Me0H (2-10%) dans du DCM donne le composé (±)-30 sous la forme d'une mousse blanche. Ce compose 20 est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Composé 30 : Rf= 0,25 (5% Me0H dans du DCM). RMN 1H (300 MHz, Me0D): 6 8,23 (s, 1H, H2), 8,21 (s, 1H, H8), 6,04 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H, H6'), 5,78 (s, 1H, H2), 5,56-5,52 (m, 1H, H1), 5,54 (d, J = 17,5 Hz, 1H, H7trans), 5,46 (d, J = 10,9 Hz, 1H, H7 ), 4,19-4,06 (m, 4H, 2xCH2), 4,12-4,06 (m, 1H, 25 OCH2P), 3,91-3,85 (m, 1 H, OCH2P), 2,94 (dd, J = 14,6, 8,0 Hz, 1H, H5'b), 2,48 (dd, J = 14,6, 3,3Hz, 1H, H5'a), 1,31 (t, J = 7,2, 6H, 2xCH3). RMN 31P (162 MHz, Me0D): 621,92. RMN 19F (282 MHz, Me0D): 6-125,44. 30 11- Synthèse de l'acide (±)-4-(6-amino-9H-purin-9-y1)-4-viny1-3-fluorocyclopent-2- enyloxy)methylphosphonique (31) A une solution agitée de phosphonate ester (±)-30 (44 mg, 0,11 mmol) dans du DMF anhydre (2 mL) à 0°C sous une atmosphère d'argon a été ajoutée goutte à goutte du bromure de trimethylsilyle (700 pL, 5,2 mmol). 35 La solution est agitée à température ambiante pendant 24 heures puis neutralisée avec une solution aqueuse de TEAB (1 M, pH 7) et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne en phase inverse du résidu avec un mélange 3045607 42 H20/MeOH (100/0 to 95/5), suivie d'un échange d'ions sur DOWEX 50WX2 (forme Na+) et lyophilisation donne le composé 31 (22 mg, 31%) sous la forme d'un solide blanc. Composé 31 : Rf= 0,19 (iPrOH/NH4OH/H20 : 7/2/1). RMN 1H (400 MHz, D20): 6 8,26 (s, 1H, H2), 8,13 (s, 1H, H8), 6,05 (dd, J = 17,6, 5 10,9 Hz, 1H, H6'), 5,75 (d, J= 2,5 Hz, 1H, H2'), 5,52 (d, J= 17,6 Hz, 1H, H7'trans), 5,45- 5,41 (m, 1H, H1'), 5,45 (d, J= 10,9 Hz, 1H, H7 ) 3,64-3,52 (m, 2H, CH2), 2,94 (dd, J= 14,6, 8,0 Hz, 1H, H5a), 2,29 (dd, J= 14,6, 3,6 Hz, 1H, H5b). RMN 130 (101 MHz, D20): 6 166,57 (d, J = 290,4, C3'), 157,10 (Cq), 153,73 (C2), 150,81 (Cq), 143,39 (08), 137,85 (06'), 121,00 (Cq), 120,44 (07'), 109,71 (d, J = 12,4, 10 C3'), 87,57 (dd, J = 18,8, 14,1, C4'), 62,94 (d, J = 159,1, OCH2P), 53,81 (d, J = 12,2, Cl'), 43,20 (05'). RMN 31P (162 MHz, D20 ): 618,26. RMN 19F (376 MHz, D20): 6 -120,93. UV (EtOH 95): Àmax = 261 nm (cmax= 13600). 15 MS (ESI+): m/z = 356,09 [M+H]+. HRMS (ESI+): calculé pour C13H15N504PFNa [M+H]+ 378,0743; obtenu: 378,0746. L'ensemble des réactions susmentionnées conduit à l'obtention d'un mélange racémique de sel de sodium de composés 1a6A et 1b6A, où Z1 et Z2 sont H. 20 Les 11 étapes susmentionnées sont résumées dans le schéma réactionnel 4 ci-après. OH TBAF 3045607 1) PPh3, "/0H BzOH, DIAD, tio THF, r.t. 2) K2CO3, (±) -24 Me0H, 0°C THF, 0°C NH2 Me0H/NH3 11. es, 70°C il F (±) -27 Schéma 4 0 Pd (PPh3)4 CH3COOH, 80°C NH2 1) t-BuOLi, (EtO)2P(0)CH2OTs THF, 40°C, 48h 2) CH3COOH/MeOH/H20 (8/1/1) (±) -28 1. TMSBr, DMF, r.t. 24h 2. Dowex Na+ O Il Na0-P NaO DMF-dimethylacetal DMF, r.t. (±) -31 F 43 (±) -20 OTBDMS (±) -22 n-BuLi,NFSI THF, -78°C OTBDMS F (±) -23 6-chloropuridine, PPh3, DIAD, THF, r.t. HO (±) -21 THF, r.t. OTBDMS CH2CHMgBr Et20, 0°C OTBDMS CH2CHCH2MgBr 3045607 44 Exemple 6 : synthèse d'un racémate de composés uracile selon l'invention. 1- Synthèse du ((4-azido-2-fluorocyclopent-2-en-1-yl)oxy)(tert-butyl)diphenylsilane (±)-32 A un mélange de composé (±)-5 (1,147 g, 3,22 mmol, 1 eq) et de PPh3 (2,52 g, 9,61 5 mmol, 3 eq) dans du THF (30 mL) et du CH2Cl2 (30 mL) à 0°C a été ajouté du DPPA (2 mL, 9,31 mmol, 2,9 eq) et du DIAD (1,8 mL, 9,14 mmol, 2.8 eq). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 30 min puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie fash sur gel de silice (PE/CH2Cl2 100:0 à 85:15), pour donner le composé (±)-32 (825 mg, 67% de production) sous la forme 10 d'une huile jaunâtre. Du fait de son instabilité, le composé (±)-32 a été très vite engagé dans l'étape suivante. Composé 32 Rf = 0.75 (PE/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : b 7,69-7,65 (m, 4H, ArH), 7,48-7,37 (m, 6H, ArH), 5,29 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H,H3), 4,91-4,86 (m, 1H, H1), 4,49-4,42 (m, 1H, H4), 2,20 (dddd, 15 J = 14,4, 7,6, 3,9, 0,9 Hz, 1H, H5a), 1,97 (dddd, J = 14,4, 7,2, 2,5, 1,1 Hz, 1H, H5b), 1,08 (s, 9H, 3xCH3). 2- Synthèse du 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-fluorocyclopent-2-enamine (±)-33 A une solution de composé (±)-32 (825 mg, 2,16 mmol, 1 eq) dans du THF (70 mL) à 20 0°C est ajouté goutte à goutte du LiAIH4 en solution dans le THF (1M in THF, 3,3 mL, 3,3 mmol, 1,5 eq). Le mélange réactionnel est laissé revenir à température ambiante et agité pendant 30 min. 15 mL de THF/H20 (9/1 v/v) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est filtré sur une petite ouate de célite et de gel de silice, lavée avec du Me0H, et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le composé (±)-33 25 (646 mg, 84% de production) sous la forme d'une huile incolore. Composé 33 Rf = 0,3 (CH2Cl2/MeOH 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : b 7,69-7,66 (m, 4H, ArH), 7,43-7,35 (m, 6H, ArH), 5,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H2), 4,86-4,85 (m, 1H, H4), 4,07-4,04 (m, 1H, H1), 2,25-2,19 (m, 1H, H5a), 1,69-1,61 (m, 3H, H5b and NH2), 1,07 (s, 9H, CH3 x3). 30 RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : b 161,5 (d, J = 287 Hz, C3), 134,0 (CAr), 133,9 (CAr), 132,0 (Cq), 131,5 (Cq), 127,9 (CAr x2), 125,8 (CAr), 125,7 (CAr), 109,3 (d, J = 6,8 Hz, C2), 70,7 (d, J = 21,5 Hz, C4), 48,7 (d, J = 9,8 Hz, C1), 41,7 (d, J = 6,5 Hz, C5), 25,0 (CH3 x3), 17,3 (Cq). RMN 19F NMR (CDCI3, 376 MHz) : b -127,2. 35 3- Synthèse du (E)-N4(4-((tert-butyldiphenylsileoxy)-3-fluorocyclopent-2-en-1- y1)carbamoy1)-3-ethoxyacrylamide (±)-34 3045607 Du chlorure de (E)-3-éthoxyacryloyl (280 mg, 2,08 mmol, 4 eq) a été ajouté à une suspension de AgOCN (465 mg, 3,12 mmol, 6 eq) dans du toluène anhydre (4 mL). Le mélange a été mis au reflux pendant 30 min puis refroidi à température ambiante et filtré sur celite. Le filtrat a été ajouté goutte à goutte à -20°C à une solution d'amine (±)- 5 33 (184 mg, 0.52 mmol, 1 eq) dans du DMF anhydre (7 mL). Le mélange réactionnel a été laissé revenir à température ambiante et agité pendant 5h. Les solvants ont été évaporés sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE to PE/EtOAc 60:40) pour donner le composé (±)-34 (252 mg, 98% de production) sous la forme d'une huile incolore. 10 Rf = 0,24 (PE/EtOAc 7/3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : b 9,24 (s, 1H, NH), 8,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H, NH), 7,687,64 (m, 4H, ArH), 7,58 (d, J = 12,2 Hz, 1H, H3), 7,45-7,35 (m, 6H, ArH), 5,28-5,25 (m, 2H, H2 and H2'), 4,96-4,94 (m, 1H, H1'), 4,87-4,85 (m, 1H, H4'), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2 Et), 2,30 (ddd, J = 14, 7,9, 2,9 Hz, 1H, H5'a), 1,88 (ddd, J = 14, 7,3, 3,3 Hz, 15 1H, H5'b), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3 Et), 1,07 (s, 9H, CH3 x3). RMN 130 (CDCI3, 100 MHz) : b 168,2 (CO), 164,8 (d, J = 287 Hz, C3'), 163,0 (03), 154,8 (CO), 139,9 (CAr x2), 133,7 (Cq), 133,3 (Cq), 130,0 (CAr x 2), 127,9 (CAr), 127,8 (CAr), 107,2 (d, J = 10,2 Hz, C2'), 97,7 (C2), 72,1 (d, J = 21,1 Hz, C4'), 67,7 (CH2 Et), 49,0 (d, J = 11,5 Hz, Cl'), 41,0 (d, J = 5,1 Hz, H5'), 26,9 (CH3 x3), 19,3 (Cq), 14,6 (CH3 20 Et). RMN 19F (CDCI3, 376 MHz) : b -124,4. HRMS (ESI-): calculé pour 027H32FN204Si [M-H]- 495,2115; obtenu: 495,2116. 4- trans -1-(3-Fluoro-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (±)- 25 35 De l'acide chlorhydrique (solution aqueuse 2N, 3,9 mL, 7,33 mmol, 3 eq) a été ajouté à une solution de composé (±)-34 (1,2 g, 2,43 mmol, 1 eq) dans de l' EtOH (35 mL). Le mélange réactionnel a été mis au reflux toute la nuit, puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le matériel brut a été purifié par 30 chromatographie flash sur gel de silice (CH2012 à 01-12012/Me01-1 9:1) pour donner le composé (±)-35 (401 mg, 78% de production) sous la forme d'une mousse blanche. Composé 35 : Rf = 0,34 (01-12012/Me01-19:1). RMN 1H (CD30D, 400 MHz) : 6 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H6), 5,80-5,55 (m, 2H, H5 and H1'), 5,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,92-4,88 (m, 1H, H4'), 2,34 (dddd, J = 14,8, 35 8,2, 3,2, 1,3 Hz, 1H, H5'a), 2,19 (ddd, J = 14,8, 7,5, 3,6 Hz, 1H, H5'b). RMN 130 (CD30D, 100 MHz) : 6 168,5 (d, J = 288 Hz, C3'), 166,4 (CO), 152,7 (CO), 143,2 (C6), 105,8 (d, J = 13,0 Hz, C2'), 102,8 (C5), 71,1 (d, J = 21,4 Hz, C4'), 57,5 (d, J 3045607 46 = 12,0 Hz, Cl'), 40,1 (d, J = 5,7 Hz, C5'). RMN 19F (CD30D, 376 MHz) : 6-123,35. HRMS (ESI-): calculé pour C9H8FN203 [M-Hf 211,0519; obtenu: 211,0519. UV (EtOH 95) Àmax 265 nm (£m'= 9800). 5 5- Synthèse du cis -1-(3-Fluoro-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)- dione (±)-36 Du DIAD (1,67 mL, 8,51 mmol, 5 eq) a été ajouté goutte à goutte à une solution de composé (±)-35 (361 mg, 1,7 mmol, 1 eq), de PPh3 (2,23 g, 8,51 mmol, 5 eq) et d'acide 10 benzoïque (1,09 g, 8,51 mmol, 5 eq) dans du THF anhydre (37 mL) à 0°C. Le mélange a été laissé revenir à température ambiante et agité pendant 1h, puis les solvants ont été évaporés sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans du Me0H (37 mL), du K2003 (588 mg, 4,25 mmol, 2,5 eq) a été ajouté et la solution a été agitée à température ambiante pendant 4h. Les solvants ont été évaporés sous pression réduite 15 et le matériel brut a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2012/Me0H 93/7) pour donner le composé (±)-36 (336 mg, 93%) sous la forme d'un solide blanc. Composé 36 : Rf = 0,39 (CH2012/Me0H 9:1). RMN 1H (CD30D, 400 MHz) : 6 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H6), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 20 H5), 5,42-5,39 (m, 2H, H2' and H1'), 5,78-5,76 (m, 1H, H4'), 3,11-3,03 (m, 1H, H5'a), 1,67-1,61 (m, 1H, H5'b). RMN 130 (CD30D, 100 MHz) : 6 166,5 (CO), 165,2 (d, J = 286 Hz, C3'), 152,2 (CO), 143,3 (06), 105,0 (d, J = 13,1 Hz, C2'), 102,1 (C5), 68,6 (d, J = 21,4, C4'), 54,0 (d, J = 11,5 Hz, Cl'), 37,8 (d, J = 5,6 Hz, C5'). 25 RMN 19F (CD30D, 376 MHz) : 6 -123,05. HRMS (E51-): calculé pour C9H8FN203 [M-Hf 211,0519; obtenu: 211,0520. UV (EtOH 95) Àmax 264 nm (cmax= 8000). 6- Synthèse du ((4-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yI)-2-fluorocyclopent-2-en- 30 1-yl)oxy)methylphosphonic acid (±)-37 A une solution de composé (±)-36 (26 mg, 0,123 mmol, 1 eq) dans du DMF anhydre (0,5 mL) a été ajouté une suspension de NaH (60% dans de l'huile minérale, 25 mg, 0,625 mmol, 5,2 eq) dans du DMF (0,5 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 minutes puis une solution de diethyl-(tosyloxymethyl)phosphonate 35 (47 mg, 0.146 mmol, 1.2 eq) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3 jours, puis du AcOH (50 pL) a été ajouté et les solvants ont été évaporés sous pression réduite. 3045607 47 Le résidu obtenu est dissous dans du DMF anhydre (1,5 mL) et du TMSBr (80 pL, 0.617 mmol, 5 eq) est ajouté goutte à goutte à 0°C. La solution est agitée à température ambiante pendant 16h jusqu'à l'ajout complémentaire de TMSBr (80 pL, 0,617 mmol, 5 eq). Après 4 h d'agitation supplémentaire, du TMSBr (160 pL, 1,3 mmol, 5 10 eq) est à nouveau ajouté et le mélange est laissé sous agitation 4h à température ambiante avant l'ajout de TEAB (1M) jusqu'à ajustement du pH à 7. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et la purification par chromatographie en phase inverse sur une colonne RP-18 (H20 à H20/MeOH 80/20) suivi d'une chromatographie sur colonne sur un gel de silice (iPrOH/NH4OH/H20: 7/2/1) donne le phosphonate (±)-37 10 (9mg, 24%). Composé 37 Rf = 0.15 (iPrOH/NH4OH/H20: 7/2/1). RMN 1H (D20, 400 MHz) : 6 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H6), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H5), 5,51-5,40 (m, 2H, H1' and H3'), 4,63 (dd, J = 7,4, 2,8 Hz, 1H, H4'), 3,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H, CH2P), 3,00 (ddd, J = 15,9, 7,9, 7,9 Hz, 1H, H5'a), 1,97-1,73 (m, 1H, H5'b). 15 RMN 130 (D20, 100 MHz) : 6 166,5 (CO), 164,5 (d, J = 286 Hz, C2'), 152,2 (CO), 143,7 (C6), 106,7 (C3'), 102,15 (C5), 78,5 (Cl'), 65,2 (CH2P), 53,8 (C4'), 34,9 (05'), RMN 19F (D20, 376 MHz) : 6 -120,7 . RMN 31P (162 MHz, D20): 6 14,7. HRMS (ESI-): calculé pour 0101-111FN206P [M-Hf 305,03391; obtenu: 305,0341. 20 L'ensemble des réactions susmentionnées conduit à l'obtention d'un mélange racémique de composés 1a2U et 1b2U, où Z1 et Z2 sont H. Les 6 étapes susmentionnées sont résumées dans le schéma réactionnel 5 ci-après. 25 3045607 48 DPPA,DIAD PPh3 TBDPSO F THF/CH2CL2 (±) -5 0°C F (±) -32 LiAIH4 TBDPSO THF, 0°C F (±) -33 TBDPSO NH2 (E)-3-ethoxyacryloyl chloride toluene AgOCN OEt NH NH 0 (±) -34 F (±) -35 1) DIAD, PPh3 BzOH, THF, 0°C 2) Me0H, K2CO3 HO 1) (Et0)2P(0)CH2OTs THF, r.t. NaH, DMF O 2) TMSBr, DMF, r.t. 24h HO OH F F (±) -36 (±) -37 Schéma 5 Exemple 7 : synthèse d'une prodroque. 5 Synthèse du bis-(Pivaloyloxymethyl)-((1S,4R)-4-(6-amino-9H-purin-9-y1)-2- fluorocyclopent-2-en-1-yl)oxymethyl-phosphonate (1'S,4'R)-38 Avant la réaction, le phosphate correspondant a été converti en un sel de tetrabutylammmonium selon la procédure suivante : Le phosphonate a été suspendu dans de l'eau et une résine DOXEW H+ a été ajoutée jusqu'à un pH=2 à 3. La 10 suspension a été filtrée et le filtrat a été additionné goutte à goutte avec du Bu4NOH (40% dans de l'H20) jusqu'à ph 7 à 8. Le résidu a été lyophilisé et séché toute la nuit (dans un dessiccateur contenant du P205), pour donner un sel de tetrabutylammonium sous la forme d'un solide blanc. Du NEt3 (44 pL, 0,32 mmol, 2 eq) a été ajouté à une solution de phosphonate (sel 15 3xBu4N+, 175 mg, 0,159 mmol, 1eq) dans du DMF anhydre (0,6 mL). La solution a été agitée à température ambiante pendant 30 min jusqu'à l'ajout de pivalate de chlorométhyle (115 pL, 0,80 mmol, 5 eq). Le mélange réactionnel a été agité à 3045607 49 température ambiante pendant 5 jours puis arrêtée par l'ajout d'eau (5 mL) et de CH2Cl2 (5 mL). Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite avec du CH2Cl2 (3x 5 mL). Les phases organiques combinées ont été séchées (MgSO4), filtrées et concentrées. La purification par chromatographie flash sur gel de silice (CH2Cl2 à 5 CH2Cl2/MeOH 96/4) donne la prodrogue bis-POM- (1'S,4'R)-38 (27 mg, 30% de production) sous la forme d'une huile incolore. (1'S,4'R)-38 10 composé 38 : Rf = 0,29 (CH2Cl2/MeOH 95/5). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,35 (s, 1H, H2), 8,01 (s, 1H, H8), 5,75-5,65 (m, 6H, 2x OCH2O and NH2), 5,62-5,56 (m, 1H, H1'), 5,51 (d, J =2,7 Hz, 1H, H3'), 4,60 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H, H4'), 4,05 (ddd, J = 37,8, 14, 8,5 Hz, 2H, CH2P), 3,06 (ddd, J = 15,4, 7,8, 7,8 Hz, 1H, H5'a), 2,05 (ddd, J = 7,3, 5,2, 2,6 Hz, 1H, H5'b), 1,22 (s, 9H, C(CH3)3), 15 1,21 (s, 9H, C(CH3)3). Exemple 8 : synthèse d'un composé triphosphate Synthèse du ((1S,4R)-4-(6-amino-9H-purin-9-yI)-2-fluorocyclopent-2- enyloxy)methylphosphonic diphosphoric anhydride (trisodium sait) (+)-39 20 A une solution de phosphonate (forme HNEt3+, 48 mg, 0,112 mmol, 1 eq) dans du DMF anhydre (3,9 mL) a été ajouté du CDI (123 mg, 0.759 mmol, 6.8 eq). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 24h, puis du pyrophosphate (forme Bu3NH+, solution 0,786M dans du DMF, 0,78 mL, 0,613 mmol, 5.5 eq) a été ajouté. Après agitation à température ambiante pendant 20h, la réaction a été arrêtée par 25 addition de 1M de TEAB (5,6 mL) et diluée dans l'eau (50 mL). La phase aqueuse a été lavée avec de l'EtOAc (3x30mL) et concentrée sous pression réduite. La purification par chromatographie sur colonne DEAE-Sephadex (gradient TEAB 0.001M à 0.6M) suivi par une chromatographie en phase inverse sur RP-18 (gradient 100% TEAB 0.1M à 100% H20/CH3CN 80:20) donne l'analogue triphosphate (+)-39 (forme 3xEt3NH+, 62 3045607 mg, 70% de production) sous la forme d'un solide blanc. NH2 ...,...'/"Z>,..,N ii ii ii 1 HO-p-O-P-O-P N..."..,N-1 I I I C) ONHEt3 ONHEt 3 ONHEt 3 -39 la2U - 2P Composé 39 : 5 RMN 1H (400 MHz, D20): 6 8,30 (s, 1H, H2), 8,24 (s, 1H, H8), 5,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H, H3'), 5,58-5,47 (m, 1H, H1'), 3,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H, OCH2P), 3,26-3,09 (m, 1H, H5'a), 2,13 (ddd, J = 8,1, 5,5, 3,2 Hz, 1H, H5'b), (signal H4' sous le pic H20). RMN 130 (101 MHz, D20): 6 164,3 (d, J = 286,6 Hz, C2'), 155,5 (Cq), 152,3 (C2), 148,6 (Cq), 140,9 (C8), 118,7 (Cq), 107,0 (d, J = 12,0 Hz, C3'), 78,9 (dd, J = 21,0, 12,7 10 Hz, Cl'), 65,6 (d, J = 164,2 Hz, OCH2P), 51,9 (d, J = 11,5 Hz, C4'), 36,2 (C5'). RMN 31P (162 MHz, D20): 6 7,98 (d, J = 25,7 Hz), -9,06 (d, J = 20,1 Hz), -22,68 (dd, J = 23,8, 20,5 Hz). RMN 19F (D20, 376,5 MHz): b-122,1. UV (H20) À.= 260 nm (Emax = 14000) 15 HRMS (ESI+): calculé pour Cil Hi4N501°P3F [M-Hf 487,9938; obtenu: 487,9937 = +23,0 (c= 0,48, H20) Exemple 9 : tests biologiques des composés selon l'invention Dans les tests biologiques suivants, les composés utilisés sont identifiés avec un 20 code UA. Le tableau suivant donne la correspondance entre le code UA et la nomenclature selon l'invention. Code UA Formule Nomenclature selon l'invention UA 2034 (+1-) ONa0 ( REVENDICATIONS1. Composé de formule I suivante : 0 I I Zi 0 0 ou un sel de celui-ci, ou une pro-drogue de celui-ci, où C* représente un carbone asymétrique, et où indépendamment les uns des autres : - R1 représente une purine ou une pyrimidine, ou plus généralement un hétérocycle azoté, - Y représente un atome d'oxygène, - X représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, un groupe éthynyle, un groupe -CF3, un groupe -CH2OH, un groupe monofluorométhyle -CH2F, un groupe méthylazide -CH2N3 , un groupe méthyle, et - Z1 et Z2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe phosphate, un groupe pyrophosphate, ou un groupement protecteur temporaire de la fonction phosphate ou phosphonate.. 2. Composé selon la revendication 1, choisi parmi - les composés de formule la suivante : 0 I I ZP/ Y,' ..4 Ri 0 X z; (la), et - Les composés de formule lb suivante : 0 Il Y Zi, 0" \ 0 Z2 F (lb), où R1, X, Y, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la revendication 1. 3045607 55 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ledit composé étant choisi où R1, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. R1 1a16, R1 0 0 1b20, par les composés suivants : Z,., o, 0 la2, 0 0 0 Z2 HO la10, .R1 R1 R1 la6. 0 Z p HO 1a18, F 1a20, 0 0 z20 Ho 0 R1 Z, 0 0 Ib14, Ib18 et 1b16, 1b4, R1 0 2 0 0 Z2 R1 1b2, R1 1b6, R1 lb10, O Zi,. p --V 2 ofl zo 2 r_-N N la2A, N la2G, la2C, 1a2U. 1 b2G , 3045607 56 0 Z,, 0' 0 1 b2A, O Ib2T, Ib2U, zo 1 b2C, 0 zl0p -"" ib4T, zz F 1 b4C, 11 yN 0 la4G , la4C, 1 b4G , la4A, la4T, 1b4A, z2 0 la10G, la10C, 3045607 -57 Ia6G, Ia6C, la6T, o Ia6U, 0'1 z1. P zo 2 1b6G, Ib6C, 1b6A, 1b6T, NyN 0 -/-%---sr 0 1b6U, 3045607 58 Ibl4C, IblOT, IblOU, la14A, lal4U. Ib14T, lal4C, 'NN 0 0 Z1, p 0 0' 0 F3C N IblOC, 0 I=N ti 0 0 Z2, HO F lal4G, 3045607 59 lal6C, la16A, lal6U. Ibl6C, lal8C, rN ' 0 Ibl6A, Ib16T, .OBI ZOO o P lal8A, la18T, 3045607 60 1b18T, Ibl8U, la20G, 0 Zi, p 0 1b20G, 1b20C, z2- la20T, 0 Zi, 0-- Z;"0 1b20T, o 0p-- z-o 2 0 Z1, 0 p Z'0 3045607 1b2OU, 61 ou un sel de ceux-ci. où Z, et Z2 sont tels que définis dans la revendication, 1. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ledit composé étant choisi parmi les composés suivants : - le composé celui-ci, ou les formes mono ou disodique de - le composé celui-ci 0 , ou les formes mono ou disodique de HO OH o 0 o Il II II ,,PP H0---10---101 OH OH OH - le composé disodique de celui-ci ou les formes mono ou 0 HO OH - le composé celui-ci 0 HO OH 0 Na0 ONa - le composé ou les formes mono ou disodique de /-5=N ',N - le composé N , ou les formes mono ou disodique de 3045607 62 celui-ci 6. Racémate essentiellement constitué d'un mélange des composés de formule la et lb suivantes , ou les formes mono ou , ot.les formes mono, di, tri - le composé ou tétrasodique de celui-ci, O O O N Il II II --P, _-P, P , N H010101 OH OH OH o o o Il II II ,,PP H0--10--101 OH OH OH - le composé disodique de celui-ci, ou 0 0 0 0, CO 0 - le composé /N N F (la), et ou d'un sel de ceux-ci, ou une prodrogue de ceux-ci où indépendamment les uns des autres : - R1 représente une purine ou une pyrimidine, - Y représente un atome d'oxygène, - X représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, un groupe éthynyle, un groupe -CF3, un groupe méthylalcool -CH2OH, un groupe monofluoromethyle -CH2F, un groupe methylazide -CH2N3 ou un groupe méthyle, et - Z1 et Z2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe phosphate, un groupe pyrophosphate, ou un groupement protecteur temporaire de la fonction phosphate ou phosphonate, 3045607 63 et notamment les racémates suivants, ou des sels de ceux-ci: - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : 0 N 0 HO HO 0 , OH OH NN et , ou un sel de ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique, - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : /=N 0 =-N 0 HO N HO OH OH N et ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique, - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : , ou un sel de HO OH et ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique et - un mélange des composés énantiomères de formules suivantes : ou un sel de N HO 0 OH , ou un sel de ceux-ci, notamment un sel mono ou disodique. 7. Composition pharmaceutique comprenant -au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un racémate selon la revendication 6, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un racémate selon la revendication 6, pour son utilisation en tant que médicament. 9. Composition comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, et/ou au moins un racémate selon la revendication 6, pour son utilisation dans le cadre du traitement d'infections virales, notamment des infections rétrovirales. 3045607 64 10. Composition pour son utilisation selon la revendication 9, dans laquelle ladite infection virale est une infection par les virus de l'hépatite B (HBV) ou de l'hépatite C (HCV), les virus HTLV-1 ou 2, les virus de l'herpès let 2, les virus de la famille des Coronaviridae, dont les Coronavirus, notamment le SARS-CoV responsable du SRAS, les virus de la famille des Flaviviridae, dont le virus de la fièvre jaune, le virus du Nil occidental, et le virus de la dengue, les virus de la famille des Picornaviridae, dont les poliovirus et les rhinovirus et les virus de la famille dès Togaviridae, dont le virus de la rubéole, le virus de la Ross River, le virus de Sindbis et le virus du Chikungunya. 11. Composition pour son utilisation selon la revendication 9, dans laquelle ladite infection virale est une infection par le virus de l'immunodéficience humaine.