FR 3042712 A1 20170428 FR 1560263 A 20151027 1 AGENT NUTRITIONNEL OU THERAPEUTIQUE PARTICULIER COMPRENANT UN MELANGE DE RAISIN ET DE BLEUET La présente invention concerne un mélange de polyphénols spécifiques présentant une action synergique notamment sur les fonctions cognitives et les fonctions exécutives chez l'Homme et l'animal. L'invention vise également l'utilisation de ce mélange pour améliorer les fonctions cognitives et les fonctions exécutives, retarder le déclin cognitif et prévenir et lutter contre les pathologies associées au déclin cognitif chez l'Homme et l'animal. On sait que la vieillesse est associée à des troubles cognitifs et à des déficiences neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Comme la population âgée augmente, il y a une prévalence de ces troubles liés à l'âge. Il est donc important de développer des solutions pour prévenir ou minimiser le déclin cognitif lié à l'âge et retarder l'apparition des pathologies associées. À cette fin, une prévention basée sur la nutrition a été suggérée ces dernières années pour éviter ou retarder l'évolution vers la démence et donc maintenir un état cognitif stable et un bien-être chez les personnes âgées. La recherche dédiée à la compréhension de la relation entre la nutrition et le « vieillissement en bonne santé » s'est ainsi intensifiée et parmi les aliments étudiés, les fruits et légumes riches en polyphénols ont été identifiés comme capables de retarder les déficits physiologiques et fonctionnels liés à l'âge et protéger l'Homme ou l'animal contre les maladies dégénératives associées (tel que décrit par exemple dans : JA Joseph, Shukitt-Hale B , G. Casadesus « Inverser les effets délétères du vieillissement sur la communication et le comportement neuronal: propriétés bénéfiques de composés polyphénoliques des fruits» de l'American Journal of Clinical Nutrition 2005; 81 (Suppl 1): 313S-6S.). En effet, les polyphénols, en particulier les flavonoïdes, sont connus pour leur capacité à améliorer les processus d'apprentissage et de mémoire et sont aujourd'hui largement étudiés pour leur potentiel dans la prévention du déclin cognitif lié à l'âge aussi bien chez les animaux que chez l'Homme. Bien que les mécanismes d'action des flavonoïdes 3042712 2 ne soient pas clairement identifiés, on sait qu'ils sont capables de moduler les processus cellulaires et moléculaires impliqués dans l'apprentissage et la mémoire. Parmi les fruits contenant des polyphénols étudiés pour leur effet sur le décin cognitif lié à l'âge, on peut citer notamment les baies et en particulier le bleuet, les fraises et les raisins. 5 Parmi les différents polyphénols présents dans les baies, ceux qui ont été particulièrement étudiés pour leur effet sur les fonctions cérébrales sont le resvératrol et les flavonoïdes, en particulier les flavanols et les anthocyanes. Le bleuet est connu pour contenir une grande quantité de polyphénols et possède une capacité antioxydante plus importante que les autres fruits et légumes. De nombreuses 10 études suggèrent que la consommation de bleuet retarde des déficits fonctionnels et physiologiques liés à l'âge. Par exemple, la consommation journalière de jus de bleuet pendant 12 semaines augmente les performances de la mémoire épisodique chez les personnes âgées (Krikorian R, Shidler MD, Nash TA, Kalt W, Vinqvist-Tymchuk MR, Shukitt-Hale B, et al. « Blueberry supplementation improves memory in older odes". Journal of agricultural and 15 food chemistry. 2010;58(7):3996-4000 ). La fraise possède un fort pouvoir antioxidant et anti-inflammatoire capable de prévenir des altérations neurochimiques et comportementales liées à l'âge. Le raisin quant à lui est particulièrement riche en flavonoïdes (catéchines, épicatéchines, oligomères proanthocyanidiques, polymères procyanidiques, et anthocyanes) connus pour 20 leurs puissantes capacités antioxydantes. Les propriétés nutritionnelles des raisins comme la source de polyphénols du vin font donc également l'objet de nombreuses études. Similaires aux résultats obtenus avec le jus de bleuet, la consommation de jus de raisin pendant 12 semaines conduit à une amélioration des performances de la mémoire chez les être humains âgés (Krikorian R, Nash TA, Shidler MD, Shukitt-Hale B, Joseph JA. « Concord grape juice 25 supplementation improves memory function in older aduits with mild cognitive impairment." The British journal of nutrition. 2010;103(5):730-4). De plus, des extraits spécifiques de raisin (des extraits de pépins de raisin, par exemple) sont maintenant utilisés comme complément nutritionnel pour leur forte concentration en polyphénols en particulier en flavanols, anthocyanes et resvératrol. Ces extraits sont adaptés pour la supplémentation nutritionnelle, car ils contiennent une concentration plus élevée en polyphénols que les fruits ou les jus, ce qui facilite l'identification de leurs effets et l'étude des mécanismes neurobiologiques sous-jacents. 3042712 3 L'utilisation de baies, de jus ou d'extraits de baies pour retarder le déclin cognitif lié à l'âge et améliorer les fonctions cérébrales est donc connue. Toutefois, lorsque des personnes ou des animaux consomment des baies, des jus ou des extraits de baies existants, la biodisponibilité des polyphénols contenus dans ces produits n'est pas satisfaisante et l'effet sur les fonctions 5 cogntives et fonctionnelles n'est pas suffisant. Aussi, l'objectif de l'invention est de pallier ces inconvénients en proposant un produit contenant des polyphénols présentant une biodisponibilité améliorée et une efficacité plus importante pour lutter contre le déclin cognitif. A cet effet, l'invention vise un agent nutritionnel ou thérapeutique comprenant un mélange 10 de molécules obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium, comprenant : - au moins 1% de catéchine et/ou epicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement au moins 5%, et - au moins 5 ppm (parties par million dans le mélange) d'acide férulique, préférentiellement au moins 10 ppm. 15 L'agent selon l'invention contient des flavanols, en particulier des catéchine et/ou épicatéchine, connus pour leur effet sur les performances cogntives, comme cela est décrit notamment dans Endeiro C, Vauzour D, Rattray M, Waffo-Teguo P, Merillon JM, Butler LT, et al. « Dietary levels of pure flavonoids improve spatial memory performance and increase hippocampal brain-derived neurotrophic factor" PIoS one. 2013;8(5):e63535, ainsi que dans 20 Van Praag H, Lucero MJ, Yeo GW, Stecker K, Heivand N, Zhao C, et al. "Plant-derived flavanol (-)epicatechin enhances angiogenesis and retention of spatial memory in mice"The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2007;27(22):5869-78. De même l'acide férulique est connu pour ses effets sur le système neuronal, en particulier pour protéger les cellules neuronales de la mort cellulaire induite par l'ischémie cérébrale 25 comme cela est décrit notamment dans Cheng CYS, S.Y.; Tang, N.Y.; Ho, T.Y.; Chiang, S.Y.; Hsieh, C.L. . « Ferulic acid pro vides neuroprotection against oxidative stress-related apoptosis after cerebral ischemia/reperfusion injury by inhibiting ICAM-1 mRNA expression in rats. Brain Res." 2008;1209:136-50. De plus, son activité antioxydante a été testée dans la maladie d'Alzheimer (Sgarbossa A, Giacomazza D, Di Carlo M. « Ferulic Acid: A Hope for Alzheimer's 30 Disease Therapy from Plants. Nutrients ». 2015;7(7):5764-82) et son administration à long terme semble protéger contre les déficits de mémoire et d'apprentissage (Yan JJC, J.Y.; Kim, H.S.; Kim, K.L.; Jung, J.S.; Huh, S.0.; Suh, H.W.; Kim, Y.H.; Song, D.K. « Protection against 6- 3042712 4 amyloid peptide toxicity in vivo with long-term administration of ferulic acid ». Br J Pha rmacol. 2001;133:89-96.) De manière surprenante, la combinaison et la quantité spécifique de polyphénols présents dans l'agent présentent un effet synergique et augmentent la biodisponibilité des polyphénols 5 lorsqu'ils sont administrés à l'Homme ou l'animal en comparaison à la biodisponibilité de ces mêmes polyphénols lorsqu'ils sont administrés isolément ou via les extraits de baies existants ou lors de la consommation de raisin ou de bleuet. Cet effet est encore augmenté lorsque l'agent comprend également : - au moins 200 ppm de resvératrol, et/ou 10 - au moins 50 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou - au moins 500 ppm d'anthocyanidines. Ces molécules sont elles aussi connues pour leur effet sur les fonctions cognitives. Le resvératrol est particulièrement connu pour être présent dans le raisin. Il possède de nombreuses activités bénéfiques pour l'Homme ou l'animal parmi lesquelles une amélioration 15 de la mémoire de travail, de l'apprentissage et de la mémoire spatiale, l'activité motrice spontanée (Abraham J, Johnson RW. « Consuming a diet supplemented with resveratrol reduced infection-related neuroinflammation and deficits in working memory in aged mice". Rejuvenation research. 2009;12(6):445-53 ; Dal-Pan A, Pifferi F, Marchai J, Picq JL, Aujard F. "Cognitive performances are selectively enhanced during chronic caloric restriction or 20 resveratrol supplementation in a primate". PIoS one. 2011;6(1):e16581.) La quercétine possède aussi une activité neuroprotectrice importante (Dajas F, Andres AC, Florencia A, Carolina E, Felicia RM. « Neuroprotective actions of flavones and flavonols: mechanisms and relationship to flavonoid structural features. Central nervous system agents in medicinal chemistry. » 2013;13(1):30-5.) et on sait également que la consommation 25 d'aliments riches en anthocyanidines permet de prévenir les déficiences de mémoire et d'améliorer les performances cognitives (Barros D, Amaral OB, Izquierdo I, Geracitano L, do Carmo Bassols Raseira M, Henriques AT, et al. « Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice". Pharmacology, biochemistry, and behavior. 2006;84(2):22934 ; Cho J, Kang JS, Long PH, Jing J, Back Y, Chung KS. "Antioxidant and memory enhancing 30 effects of purple sweet potato anthocyanin and cordyceps mushroom extract. Archives of pharmacal research". 2003;26(10):821-5 ; Ramirez MR, Izquierdo I, do Carmo Bassols Raseira M, Zuanazzi JA, Barros D, Henriques AT. "Effect of lyophilised Vaccinium berries on memory, 3042712 5 anxiety and locomotion in aduit rats. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society". 2005;52(6):457-62.) Là encore, la combinaison et la quantité spécifique de polyphénols présents dans l'agent selon l'invention permet d'obtenir de meilleurs effets dus à une synergie et une amélioration de la 5 biodisponibilité, que les effets des polyphénols seuls ou à des concentrations différentes dans des produits existants. Les molécules du mélange et par conséquent l'agent selon l'invention présentent en particulier un effet synergique antioxydant et/ou sur l'amélioration des fonctions cognitives et/ou exécutives chez l'Homme ou l'animal. L'agent selon l'invention est donc particulièrement utile notamment comme médicament 10 chez l'Homme ou l'animal, et spécifiquement pour prévenir et/ou lutter contre des pathologies associées au déclin cognitif. De même, l'invention concerne aussi l'utilisation d'un tel agent pour des applications nutritionnelles chez l'Homme ou l'animal sain, en particulier pour améliorer les fonctions cognitives et/ou exécutives. 15 L'invention est maintenant décrite en détail en regard des figures annexées sur lesquelles : - La Figure 1 représente les différences de biodisponibilité de polyphénols dans le plasma de souris, entre une administration aigüe et une administration chronique d'un extrait de Vitis vinifera, d'un extrait de Vaccinium angustifolium ou d'un agent selon l'invention ; 20 - La Figure 2 représente la classification ascendante hiérarchique (CAH) des métabolites phénoliques retrouvés dans le plasma de souris avant et après traitement par ingestion chronique d'un extrait de Vitis vinifera, d'un extrait de Vaccinium angustifolium ou d'un agent selon l'invention ; - La Figure 3 représente la classification ascendante hiérarchique (CAH) des 25 métabolites phénoliques retrouvés dans les excréments de souris avant et après traitement par ingestion chronique d'un extrait de Vitis vinifera, d'un extrait de Vaccinium angustifolium ou d'un agent selon l'invention ; - La Figure 4A représente les effets de l'acide férulique seul sur la protection des cellules neuronales après un traitement aigu ; 30 - La Figure 4B représente les effets de la catéchine seule sur la protection des cellules neuronales après un traitement aigu ; 3042712 6 - La Figure 4C représente les effets de l'épicatéchine seule sur la protection des cellules neuronales après un traitement aigu ; - La Figure 4D représente les effets de l'agent selon l'invention sur la protection des cellules neuronales après un traitement aigu ; 5 - La Figure 5A représente les effets de l'acide férulique seul, de la catéchine seule et de l'épicatéchine seule, sur la protection des cellules neuronales après trois traitements cumulatifs (survie cellulaire) ; - Les Figures 5B, 5C, 5D, 5E représentent les effets de l'agent selon l'invention sur la protection des cellules neuronales après trois traitements cumulatifs à différentes 10 concentrations (survie cellulaire) ; - La Figure 5F représente les effets de l'agent selon l'invention sur la protection des cellules neuronales après trois traitements cumulatifs (production de ROS) ; - La Figure 6 représente le statut antioxidant total (TAS) de chiens adultes ayant été traités avec l'agent selon l'invention, un extrait de de Vitis vinifera, un extrait de 15 Vaccinium angustifolium, et un contrôle ; - La Figure 7 représente l'effet sur les fonctions cognitives de chiens d'un agent selon l'invention à différentes doses, en comparaison à un placebo. L'invention a donc pour objet un agent nutritionnel ou thérapeutique comprenant au moins un mélange de molécules obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium, ledit 20 mélange comprenant : - au moins 1% de catéchine et/ou d'épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement au moins 5%, et - au moins 5 ppm (parties par million dans le mélange) d'acide férulique, préférentiellement au moins 10 ppm. 25 Par « agent nutritionnel » au sens de l'invention on entend un ingrédient alimentaire à vocation nutrionnelle utilisé seul ou associé à d'autres ingrédients ou additifs alimentaires dans des formules alimentaires y compris les compléments alimentaires destinés à l'Homme ou à l'animal. Par « agent thérapeutique » au sens de l'invention on entend un actif employé à des fins 30 thérapeutiques utilisé seul ou associé à d'autres substances actives ou non dans des formules médicamenteuses y compris de phytoth'rapie, destiné à l'Homme ou à l'animal. 3042712 7 Par « au moins X% de catéchines et/ou épicatéchines » on entend soit au moins X% de catéchines s'il n'y a pas d'épicatéchines dans le mélange, soit au moins X% d'épicatéchines s'il n'y a pas de catéchines dans le mélange, soit au moins X% du mélange de catéchines et d'épicatéchines si à la fois des catéchines et des épicatéchines sont présentes dans le mélange. 5 Préférentiellement, on entend au moins X% du mélange de catéchines et d'épicatéchines. Par « ppm » on entend parties par million dans le mélange. Préférentiellement, en plus du au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine, et des au moins 5ppm d'acide férulique, le mélange de molécules selon l'invention comprend également : - au moins 200 ppm de resvératrol, et/ou 10 - au moins 50 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou - au moins 500 ppm d'anthocyanidines. Selon un premier mode de réalisation, le mélange de molécules est un mélange constitué par un extrait de Vitis vinifera et un extrait de Vaccinium angustifolium. Selon un deuxième mode de réalisation, le mélange de molécules est un mélange constitué 15 par un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium. Selon un troisième mode de réalisation , le mélange de molécules est un mélange constitué par : - un extrait de Vitis vinifera et/ou un extrait de Vaccinium angustifolium, et - un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium 20 angustifolium. Par extrait de Vitis vinifera au sens de l'invention on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules, obtenue(s) à partir de Vitis vinifera. La matière première peut-être les feuilles et/ou les fruits et/ou les pépins et/ les bois, préférentiellement la matière première est la partie aérienne de la plante, c'est-à-dire l'ensemble des feuilles, 25 fruits, pélicule, pépins et bois, encore plus préférentiellement la peau et les pépins. Préférentiellement l'extrait de Vitis vinifera est un extrait présentant une teneur en polymères de flavanols inférieure à 0,5% en poids du poids total des polyphénols de l'extrait, encore plus préférentiellement un teneur inférieure à 0,1%. Par « polymère de flavanol » on entend un flavanol présentant un degré de polymérisation supérieur à 10. 30 Par extrait de Vaccinium angustifolium au sens de l'invention on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules, obtenue(s) à partir de Vaccinium 3042712 8 angustifolium. La matière première peut être les feuilles et/ou les fruits, préférentiellement la matière première est l'ensemble des feuilles et fruits de la plante. Par extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium on entend un ensemble de molécules obtenues à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de 5 Vaccinium angustifolium. La matière première de Vitis vinifera peut être les feuilles et/ou les fruits et/ou les pépins et/ les bois, préférentiellement la matière première de Vitis vinifera est la partie aérienne de la plante, c'est-à-dire l'ensemble des feuilles, fruits, pélicule, pépins et bois. La matière première de Vaccinium angustifolium peut être les feuilles et/ou les fruits, préférentiellement la matière première de Vaccinium angustifolium est l'ensemble des 10 feuilles et fruits de la plante. Les extraits selon l'invention peuvent être obtenus par tout procédé permettant d'obtenir un mélange comprenant au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement au moins 5%, et au moins 5 ppm d'acide férulique, préférentiellement au moins 10 ppm. 15 Préférentiellement, les extraits selon l'invention sont obtenus par tout procédé permettant d'obtenir au moins 1% de catéchine et/ou epicatéchine, au moins 5 ppm d'acide férulique, et : - au moins 200 ppm de resvératrol, et/ou - au moins 50 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou - au moins 500 ppm d'anthocyanidines. 20 Un procédé particulièrement adapté est un procédé comprenant les étapes suivantes : - obtention d'un extrait de Vitis vinifera : o extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vitis vinifera, préférentiellement de l'ensemble des feuilles, fruits, pélicule, pépins et bois de Vitis vinifera, La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise 25 entre 2 et 10 fois la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30 minutes et 24 heures et la température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées entières ou broyées ; 30 o séparation de la solution d'eau et/ou éthanol de la matière solide, par exemple par décantation centrifuge ou par pressage et filtration ; 3042712 9 o évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température préférentiellement inférieure à 60°C et à une pression inférieure à 100mbars ; o séparation membranaire de l'extrait préalablement désolvanté de façon à 5 sélectionner préférentiellement les monomères et les oligomères proanthocyanidiques (ayant un degré de polymérisation compris entre 2 et 10 inclus) et d'éliminer les polymères de flavanols (> au décamères), pour obtenir un extrait caractérisé par une teneur en polymères de flavanols inférieure à 0,5% et plus préferentiellement inférieure à 0,1% en poids par 10 rapport au poids total des polyphenols de l'extrait. Cette étape peut être réalisée à l'aide d'une membrane de filtration ayant un seuil de coupure inférieur à 15 000 daltons et plus préférentiellement inférieur à 3000 daltons ; - obtention d'un extrait de Vaccinium angustifolium : 15 o extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vaccinium angustifolium, préférentiellement de l'ensemble des feuilles et fruits de Vaccinium angustifolium, La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise entre 2 et 10 fois la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30minutes et 24heures et la 20 température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées ; o séparation de la solution d'eau et/ou éthanol de la matière solide par décantation centrifuge ou par pressage et filtration ; 25 o évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température préférentiellement inférieure à 60°C et une pression inférieure à 100mbars ; - séchage des extraits par atomisation, étuve sous vide ou lyophilisation avec ou sans support comme une maltodextrine ; 30 - mélange de l'extrait de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium avant ou après l'étape de séchage. Selon une variante, le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : 3042712 10 o mélange de de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vaccinium angustifolium, préférentiellement de l'ensemble des feuilles et fruits de Vaccinium angustifolium, La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise entre 2 et 10 fois 5 la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30minutes et 24heures et la température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées ; o séparation de la solution d'eau et/ou éthanol du marc solide par 10 décantation centrifuge ou par pressage et filtration ; - évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température préférentiellement inférieure à 60°C et une pression inférieure à 100mbars ; - séchage de l'extrait par pulvérisation ou sublimation avec ou sans support comme une maltodextrine. 15 Quelle que soit la variante du procédé, avant l'étape de séchage, le procédé peut comprendre les étapes suivantes : - chargement sur une résine des solutions d'extraits mélangées ou non, - rinçage de la résine avec de l'eau, application d'une solution éluante eau/éthanol sur la résine, 20 récupération de l'éluat purifié, évaporation de l'éthanol dudit éluât, concentration dudit éluât séchage dudit extrait aqueux purifié. L'agent nutritionnel ou thérapeutique selon l'invention peut être constitué exclusivement du 25 mélange de molécules, c'est-à-dire des extraits, ou comprendre d'autres constituants. Préférentiellement, en plus du mélange de molécules, l'agent nutritionnel ou thérapeutique selon l'invention contient d'autres constituants, en particulier des excipients ou des agents d'enrobage, tels que de la maltodextrine, de la cellulose microcristalline, des cyclodextrines, de l'amidon, des fibres solubles ou insolubles. 30 L'agent peut se présenter sous toute forme adaptée à une application nutritionnelle ou thérapeutique, préférentiellement sous forme de poudre. 3042712 11 L'agent selon l'invention peut être intégré dans une composition, en particulier dans une composition nutritionnelle ou thérapeutique (médicament) se présentant sous une forme choisie parmi les comprimés, les capsules, les gélules, les poudres, les solutions, les microcapsules, les suspensions, les émulsions, les compléments alimentaires, les boissons, et 5 les aliments pour l'Homme ou l'animal. Il peut s'agir d'une composition nutritionnelle destinée à l'Homme comme par exemple des compléments alimentaires, des barres, des produits laitiers, des poudres à avaler ou à réhydrater, des gels, des confitures, des bonbons, des boissons gazeuses ou non, des boissons sèches à réhydrater, des compotes. 10 II peut s'agir également d'un médicament destiné à l'homme comme par exemple des comprimés ou des gélules. Il peut s'agir aussi d'une composition nutritionnelle ou thérapeutique destinée à l'animal. On entend par « animal » tout animal pouvant recevoir un agent nutritionnel ou thérapeutique selon l'invention, par exemple mais de manière non limitative un animal de compagnie, une 15 volaille, un porc, un ruminant, un caprin, ou encore une souris. De manière préférentielle, l'animal est un animal de compagnie, tel que le chat ou le chien. De préférence encore, l'animal est un chien. Il peut s'agir aussi d'une composition nutritionnelle destinée à l'animal comme par exemple des aliments secs, tels que des croquettes (extrudées, co-extrudées ou lyophilisées), des 20 friandises (ou treats), des snacks, des aliments humides ou semi-humides tels que des morceaux en sauce, des morceaux en gelée, des boissons, ou encore des compléments alimentaires. De préférence, l'agent est intégré dans des aliments secs tels que des croquettes. Il peut s'agir enfin d'un médicament destiné à l'animal, ou produit vétérinaire, comme par 25 exemple des comprimés, des gélules, des spray, des liquides administrés par gouttes De manière avantageuse, l'agent destiné à l'animal peut être intégré dans une composition, en particulier dans une composition nutritionnelle ou thérapeutique, en inclusion, c'est-à-dire en l'ajoutant dans la masse de la composition par exemple par imprégnation ou mélange, ou en enrobage, c'est-à-dire en en l'appliquant en surface de la composition, par pulvérisation 30 ou par saupoudrage, par exemple en le mélangeant préalablement à un ou plusieurs ingrédients tels que au moins un facteur d'appétence. 3042712 12 L'agent nutritionnel ou thérapeutique peut être utilisé en particulier pour agir sur les fonctions cognitives et exécutives chez un individu ou un animal sain mais également chez des sujets malades. Le déclin cognitif est caractérisé par une diminution liée à l'âge des fonctions cognitives et 5 exécutives en particulier de la concentration, du travail, de la mémoire à long terme, des capacités de raisonnement, de jugement, de résolution de problèmes et de vitesse de traitement des informations. Ces déficiences peuvent conduire à une diminution de l'estime de soi et de la qualité de vie. Le déclin cognitif lié à l'âge est le terme utilisé pour décrire la forme non pathologique de la détérioration de la mémoire et des fonctions cognitives 10 conséquente au processus de vieillissement dans les limites normales, compte-tenu de l'âge d'une personne. Il s'agit d'un processus complexe, avec des premiers signes émergeant chez l'Homme entre 35 et 65 ans, sans lésions neurodégénératives spécifiques. Le déclin cognitif progressif est perceptible par l'apparition de problèmes cognitifs mineurs qui affectent 15 à 20% de la population âgée de 65 ans ou plus, mais qui représentent un état instable. 15 Toutefois, certaines formes pathologiques peuvent survenir en plus de ce déclin cognitif « normal ». Parmi ces pathologies, la maladie d'Alzheimer est la cause la plus commune de démence, qui touche plus de 24 millions de personnes dans le monde. Elle est irréversible dans notre état actuel des connaissances, les seuls traitements disponibles étant purement symptomatiques. Chez les animaux, ces pathologies peuvent se présenter de manière très 20 similaire. Chez le chien par exemple, le syndrome de dysfonctionnement cognitif (ou SDC) est une pathologie largement répandue et caractérisée par une désorientation spatio-temporelle, une perte des apprentissages élémentaires qui induit souvent de la malpropreté, une altération des cycles veille-sommeil, une altération des interactions sociales. L'agent selon l'invention est capable d'améliorer les fonctions cognitives et exécutives chez 25 l'Homme ou l'animal. L'association des deux matières premières et la spécificité des extraits selon l'invention comportant des polyphénols combinés dans des quantités particulières, produit un effet synergique en comparaison aux polyphénols pris isolément ou aux extraits existants comprenant ces polyphénols dans des proportions et quantités différentes. La synergie porte sur l'effet antioxydant et/ou sur l'amélioration des fonctions cognitives et/ou 30 exécutives chez l'Homme ou l'animal. Les polyphénols présents dans l'agent selon l'invention, lorsqu'ils sont administrés à l'Homme ou l'animal, ont également une biodisponibilité améliorée en comparaison aux polyphénols 3042712 13 pris isolements ou aux extraits existants comprenant ces polyphénols dans des proportions et quantités différentes. L'agent selon l'invention utilisé chez l'Homme ou l'animal, permet ainsi améliorer la biodisponibilité des polyphénols contenus dans ledit agent. L'agent selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour l'Homme ou l'animal. 5 En particulier, l'invention vise l'utilisation de l'agent thérapeutique ou nutritionnel dans le traitement ou la prévention chez l'Homme ou l'animal de la maladie d'Alzheimer et/ou de la maladie de Parkinson et/ou de la maladie de Huntington et/ou du déclin cognitif pathologique et/ou de la démence et/ou de la dépression et/ou du diabète et/ou de la schizophrénie et/ou du retard mental et/ou de troubles liés à l'état de post ménopause chez la femme et/ou le 10 syndrome de dysfonctionnement cognitif (CDS). L'agent selon l'invention peut également être utilisé chez l'Homme ou l'animal sain, pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives, et/ou pour limiter le déclin cognitif non pathologique lié à l'âge, préférentiellement dans une composition nutritionnelle ou un complément alimentaire. Il peut notamment être utilisé chez l'Homme ou l'animal sain 15 pour améliorer la mémoire et/ou l'attention et/ou la concentration et/ou la vivacité et/ou l'apprentissage et/ou l'intelligence et/ou le langage et/ou l'humeur et/ou le stress et/ou l'anxiété et/ou la vision et/ou le sommeil. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'Homme ou l'animal est âgé. De préférence, l'Homme ou l'animal âgé est un Homme ou un animal qui a atteint au moins 50% 20 de la durée de vie moyenne liée à son espèce. Préférentiellement, l'agent thérapeutique ou nutritionnel est utilisé à une dose permettant de fournir à l'Homme ou l'animal : - au moins 100 lig par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine, et - au moins 0,05 lig par kg de poids corporel d'acide férulique. 25 Encore plus préférentiellement, l'agent thérapeutique ou nutritionnel est utilisé à une dose permettant de fournir à l'Homme ou l'animal : - préférentiellement au moins 100 lig par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine, et - préférentiellement au moins 0,05 lig par kg de poids corporel d'acide férulique, et 30 - au moins 10 lig par kg de poids corporel de resvératrol, et/ou - au moins 0,2 lig par kg de poids corporel de quercétine et/ou de glycosides quercétine, et/ou 3042712 14 - au moins 1 lig par kg de poids corporel d'anthocyanidines. L'invention est à présent illustrée à travers des exemples et résultats d'essais démontrant l'effet synergique antioxydant et sur les fonctions cognitives et executives, et l'amélioration de la biodisponibilité de l'agent thérapeutique ou nutritionnel objet de la présente demande. 5 EXEMPLES Exemple 1 : Agent thérapeutique ou nutritionnel selon l'invention Ce premier exemple de mélange selon l'invention est obtenu par la mise en oeuvre du procédé tel que décrit en suivant. Les matières premières utilisées sont : 10 - la peau et les graines (pépins) de fruits de Vitis vinifera, sous-produits de l'industrie vinicole, - des baies congelées de Vaccinium angustifolium. 400 g de baies congelées de Vaccinium angustifolium sont broyées et mélangées avec une solution de 2000m1 d'éthanol 80% (V/V) avec une teneur de 0,1% en poids de HCI. Le mélange 15 est maintenu à température ambiante (20°c) pendant 24 heures. La solution éthanolique est ensuite séparée de la pulpe grâce à une filtration, et concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif à 20% de matière sèche. Une partie de cet extrait est conservée pour être testée, l'autre partie est conservée pour être mélangée à l'extrait de Vitis vinifera. 500 g de pélicule et de pépins de Vitis vinifera sont mélangés avec 2500 ml d'éthanol 80% 20 (V/V) avec une teneur de 0,1% en poids de HCI à 40°C pendant 5 heures. La solution éthanolique est ensuite séparée de la pulpe grâce à une filtration. L'éthanol est ensuite éliminé sous vide avec un évaporateur rotatif à une température de 50°C sous 60mbars. La solution aqueuse est ensuite diluée pour avoir une matière sèche de 5% et filtrée sur une membrane de 5000 daltons. Le perméat obtenu est alors chargé sur une colonne de résine 25 (C18) à 1BV/heure. La résine est ensuite rincée une première fois avec 3BV d'eau distillée à 2BV/heure, et ensuite éluée avec 5BV d'une solution éthanolique à 80% (V/V) à 1 BV/heure. Une partie de la solution extraite est conservée pour être testée et caractérisée (Tableau la). Les polyphénols présentés dans ce tableau ont été mesurés par chromatographie liquide ultra rapide avec un détecteur fluorescence. 30 3042712 15 Tableau la : Contenu en flavanols de l'extrait de Vitis vinifera Teneur en monomères de flavanols et en proanthocyanidines (% de poids sec - eq. Epicatechines) (mesuré par LC avec un détecteur fluorescence) Monomères 35,27% ± 1,67 Dimeres 22,92% ± 1,31 Trimères 8,93% ± 0,46 Tétramères 2,95% ±0,14 Pentamères 1,09% ± 0,07 Hexamères 0,63% ±0,14 Heptamères 0,15%± 0,05 Octamères Non Détécté Nonannères Non Détécté Décamères Non Détécté Polymères (Degré de Non Détécté polymérisation >10) L'autre partie est ensuite mélangée avec l'extrait de Vaccinium angustifolium pour former le mélange selon l'invention et une maltodextrine est ajoutée au mélange jusqu'à obtenir une solution présentant un taux de matière sèche de 30%. 5 La solution est ensuite séchée par pulvérisation avec une température d'entrée de 160°C. Le produit obtenu est une poudre mauve contenant les polyphénols présentés dans le tableau lb. Les polyphénols présentés dans ce tableau ont été mesurés par chromatographie liquide ultra rapide UPLC-MS/MS. Tableau lb : contenu en polyphénols de radent selon l'invention de l'exemple 1 Mélange selon 500nng de Equivalent en l'invention mélange/kg de poids corporel souris mg/kg (Homme selon la FDA) Catéchine et/ou épicatéchine 25,7% 128,5 mg/kg de poids corporel 10,4 mg/kg de poids corporel Anthocyanidines 0,436% 2,18 mg/kg de poids corporel 177µg/kg de poids corporel Quercetine et/ou glycosydes de 0,864% 4,32 mg/kg de poids corporel 35µg/kg de poids quercétine corporel Acide férulique 0,0094% 47p.g /kg de poids 3,82µg/kg de poids corporel corporel Resvératrol 0,0437% 218 µg/kg de poids corporel 17,7µg/kg de poids corporel 10 Exemple 2 : Agent thérapeutique ou nutritionnel selon l'invention Ce deuxième exemple de mélange selon l'invention est obtenu par la mise en oeuvre du procédé tel que décrit en suivant. Les matières premières utilisées sont : - les pépins et la peau de Vitis vinifera, 3042712 16 - des baies de Vaccinium angustifolium. 1000g de marc congelé de Vaccinium angustifolium sont broyés et mélangés avec une solution de 5000m1 d'éthanol 60% (V/V) avec une teneur de 0,1% en poids de HCI. Le mélange est maintenu à température ambiante (20°c) pendant 24 heures. La solution éthanolique est 5 ensuite séparée de la pulpe grâce à une filtration, et concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif à 20% de matière sèche. 400 g de peau et de pépins de Vitis vinifera sélectionnés sont mélangés avec 1500 ml d'éthanol 80% (V/V) à 60°C pendant 5 heures. La solution éthanolique est ensuite séparée de la pulpe grâce à une filtration. L'éthanol est ensuite éliminé sous vide avec un évaporateur rotatif à 10 une température de 50°C sous 60mbars. La solution aqueuse est ensuite diluée pour avoir une matière sèche de 5% et filtrée sur une membrane de 5000 daltons. Le perméat obtenu est alors chargé sur une colonne de résine (C18) à 1BV/heure. La résine est ensuite rincée une première fois avec 3BV d'eau distillée à 2BV/heure, et ensuite éluée avec 5BV d'une solution éthanolique à 80% (V/V) à 1 BV/heure. 15 Une partie de la solution extraite est conservée pour être testée et caractérisé (tableau 2a) , Tableau 2a : contenu en flavanols de l'extrait de Vitis vinifera Teneur en monomères de flavanols et en proanthocyanidines (% de poids sec - eq. Epicatechines) (mesuré par LC avec un détecteur fluorescence) Monomères 9,4% ± 0,8 Dimeres 4,0% ± 0,3 Trimères 0,81% ± 0,1 Tétramères 0,24% ± 0,1 Pentamères Non Détécté Hexamères Non Détécté Heptamères Non Détécté Octamères Non Détécté Nonannères Non Détécté Décamères Non Détécté Polymères (Degré de Non Détécté polymérisation >10) Le produit obtenu est une poudre mauve contenant les polyphénols présentés dans le tableau 2b. Les polyphénols présentés dans ce tableau ont été mesurés par chromatographie liquide ultra rapide UPLC-MS/MS. 3042712 17 Tableau 2b : contenu en polyphénols de l'agent selon l'invention de l'exemple 2 Mélange selon 500mg de Equivalent en l'invention mélange/kg poids mg/kg (Homme corporel souris selon la FDA) Catéchine et/ou épicatéchine 5,6% 220 p.g/ kg de poids corporel 124 p.g/ kg de poids corporel Anthocyanidines 700ppm 2.8 p.g/ kg de poids corporel 1.6p.g/ kg de poids corporel Quercetine et glycosydes de quercétine 77ppm 0.37p.g/ kg de poids corporel 0.21p.g/ kg de poids corporel Acide férulique 20ppnn 0.08 p.g/ kg de poids corporel 0.044p.g/ kg de poids corporel Resvératrol 5327ppm 21 p.g/ kg de poids corporel 12p.g/ kg de poids corporel Exemple 3 : Agent thérapeutique ou nutritionnel selon l'invention 19,980 kg de l'agent de l'exemple 1 est mélangé avec 0,020kg de Silice colloidale. La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues 5 de l'homme du métier. L'agent est conditionné dans un sac PET lui-même conditionné dans un carton. Exemple 4: exemple de composition nutritionnelle destinée à l'homme L'exemple 4 est une gélule de 400mg, constituée par : - Agent thérapeutique de l'exemple 1 : 300mg 10 - Vitamine C : 80mg - Maltodextrine : 20mg La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier, et mis dans une gélule selon les conditions classiques également. 15 La posologie préconisée est de 1 à 2 gélules par jour. Exemple 5 : exemple de médicament destiné à l'homme L'exemple 5 est un comprimé de 3 000mg, constitué par : - Agent thérapeutique de l'exemple 1 : 1500mg - Sorbitol : 1400mg 20 - Arôme fruit rouge : 47 mg - Stéarate de magnesium : 30mg - Colorant bleu brillant FCF laque E133 : 20mg - Acesulfame K (E950) : 1,5mg 3042712 18 - Saccharinate de sodium (E954) : 1,5mg La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier. La posologie préconisée est de 1 à 2 comprimés par jour. 5 Exemple 6 : exemple de composition nutritionnelle animale L'agent selon l'invention de l'exemple 2 a été ajouté à une croquette sèche extrudée pour chien respectant les normes de l'AFCO et comprenant des farines animales, de la matière grasse, des fibres, des céréales et des agents conservateurs et antioxydants. L'ajout de l'agent à la croquette a été fait selon plusieurs modes de réalisation, notamment 10 par enrobage et par inclusion. Des essais en enrobage ont été effectués en ajoutant l'agent selon l'invention à un facteur d'appétence liquide D'Tech volaille (SPF, Elven, France). Une première couche de matière grasse de volaille (6% par rapport au poids de la croquette) a été ajoutée en enrobage sur la croquette, suivie par une couche de mélange entre le facteur d'appétence (1%, 2% ou 3%, le 15 % étant par rapport au poids de la croquette) et l'agent selon l'invention (0,02%, 0,04% ou 0,1%, le % étant par rapport au poids de la croquette). Des essais en inclusion ont été effectués en ajoutant l'agent selon l'invention (0,02%, 0,04% ou 0,1%, le % étant par rapport au poids de la croquette) dans la matière première (aussi appelé prémix) avant extrusion. 20 Exemple 7 : exemple de produit vétérinaire Des capsules en gélatine ont été préparées de manière standard, en ajoutant un agent selon l'invention de l'exemple 2 et une maltodextrine (Control; Glucidexl2 lot#421A323532, Roquette, Lestrem Cedex, France). EVALUATION DE L'EFFICACITE ET DE LA BIODISPONIBILITE DE L'AGENT SELON INVENTION 25 Essai 1: Effet sur la biodisponibilité chez des souris L'objectif de cet essai est de comparer la biodisponibilité des polyphénols contenus dans l'agent thérapeutique ou nutritionnel selon l'invention (mélange de l'exemple 1) avec la biodisponibilité des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis viniferaVitis vinifera et de ceux contenus dans un extrait de Vaccinium angustifolium (ceux décrits dans l'exemple 1), 30 après une administration orale aigüe (1 jour) et chronique (15 jours) à des souris. 3042712 19 Soixante-douze souris mâles et femelles âgées de 4 mois ont été divisées en deux groupes pour réaliser l'étude aigüe et l'étude chronique séparément. Dans chaque groupe, trois sous-groupes de 10 ont été créés, chaque sous-groupe recevant un traitement différent : extrait de Vitis vinifera, extrait de Vaccinium angustifolium et mélange de l'exemple 1, et un quatrième 5 sous-groupe de 6 souris traités avec de l'eau (groupe contrôle). Les traitements sont administrés par voie orale par gavage. Le mélange a été administré à une dose de 500 mg/kg de poids corporel, et l'extrait de Vitis vinifera et l'extrait de Vaccinium angustifolium ont été administrés à une dose équivalente à leur quantité dans la dose de mélange. - étude aigüe : des échantillons de sang sont prélevés pour chaque groupe, avant le 10 gavage puis 30 minutes après le gavage pour chaque traitement respectif. Les animaux sont ensuite sacrifiés et, des échantillons de sang sont également prélevés. - étude chronique : des échantillons de sang sont collectés avant la supplémentation (jour 0). Les animaux reçoivent ensuite leurs traitements respectifs chaque jour, pendant 15 jours. Le dernier jour de l'étude (jour 15), 30 minutes après gavage les animaux sont sacrifiés 15 et des échantillons de sang sont collectés. Les excréments sont collectés pour chaque souris avant et pendant la période de supplémentation (jour 0 et jours 1 à 15 respectivement). Les métabolites phénoliques sont extraits des échantillons de plasma et des excréments secs par micro extraction en phase solide (p5PE) et caractérisés par UHPLC-MS/MS (chromatographie liquide ultra rapide). Les concentrations plasmatiques des métabolites 20 phénoliques après administration aigüe et chronique des différents traitements, ont été comparées en utilisant le test statistique de Welch (correction de variance inégale) quand les données étaient supposées être normalement distribuées, ou quand ce n'était pas le cas en utilisant le test de Mann-Whitney, avec le logiciel GraphPad Prism 6.05. De la même façon, les effets des traitements sur les concentrations des métabolites phénoliques circulants et les 25 concentrations accumulées dans les excréments ont été analysés pour la comparaison par paires en utilisant le test statistique de Welch pour les données normales et le test de Mann-Whitney autrement. Les comparaisons multiples ont été réalisées en utilisant une analyse de variance (ANOVA) ou le test non paramétrique de Kruskal-Wallis, test basé sur des données suivant une distribution 30 normale ou non. Les différences ont été considérées comme significatives à p REVENDICATIONS1. Agent nutritionnel ou thérapeutique comprenant au moins un mélange de molécules obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium, comprenant : - au moins 1% de catéchines et/ou épicatéchines, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, et - au moins 5 ppm (parties par million dans le mélange) d'acide férulique. 2. Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de molécules comprend au moins 5% de catéchines et/ou épicatéchines, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange. 3. Agent selon la revendication 1 ou 2, carcatérisé en ce que le mélange de molécules comprend au moins 10 ppm (parties par million dans le mélange) d'acide férulique. 4. Agent selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le mélange est constitué par un extrait de Vitis vinifera et un extrait de Vaccinium angustifolium. 5. Agent selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le mélange est constitué par un extrait obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium. 6. Agent selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le mélange est constitué par - Un extrait de Vitis vinifera et/ou un extrait de Vaccinium angustifolium, et - un extrait obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium. 7. Agent selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que le mélange de molécules comprend également - au moins 200ppm de resvératrol, et/ou - au moins 50ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou - au moins 500ppm d'anthocyanidines. 8. Agent selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme médicament pour l'Homme ou l'animal. 9. Agent selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention chez l'Homme ou l'animal de la maladie d'Alzheimer et/ou de la maladie de Parkinson et/ou de la maladie de Huntington et/ou du déclin cognitif pathologique et/ou de la démence et/ou de la dépression et/ou du diabète et/ou de la schizophrénie et/ou 3042712 32 du retard mental et/ou de troubles liés à l'état de post ménopause chez la femme et/ou le syndrome de dysfonctionnement cognitif (CDS). 10. Agent selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation chez l'Homme ou l'animal sain, pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives, et/ou pour limiter le déclin cognitif non pathologique lié à l'âge. 11. Agent pour son utilisation selon la revendication 10, pour améliorer la mémoire et/ou l'attention et/ou la concentration et/ou la vivacité et/ou l'apprentissage et/ou l'intelligence et/ou le langage et/ou l'humeur et/ou le stress et/ou l'anxiété et/ou la vision et/ou le sommeil. 10 12. Agent selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation chez l'Homme ou l'animal, pour améliorer la biodisponibilité des polyphénols contenus dans ledit agent. 13. Composition comprenant un agent nutritionnel ou thérapeutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme choisie parmi les comprimés, les capsules, les gélules, les poudres, les solutions, les microcapsules, les 15 suspensions, les émulsions, les compléments alimentaires, les boissons, et les aliments pour l'Homme ou l'animal.