FR 3048616 A1 20170915 FR 1652093 A 20160314 1 POLYCOMPLEXES DE COMPOSES POLY-LYSINE POUR LA PREVENTION ET/OU LA LUTTE CONTRE LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE La présente invention concerne des polycomplexes de composés Poly-lysine (PLL) particuliers ainsi que des compositions les incluant. Ces polycomplexes sont particulièrement utiles comme substances actives d'agents thérapeutiques, en particulier dans la prévention et/ou le traitement de la Sclérose Latérale Amyotrophique dite « SLA ». La SLA est une maladie neurodégénérative évolutive liée à la mort progressive des motoneurones, cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. L'atteinte concerne à la fois les motoneurones périphériques, en relation directe avec les muscles, et les motoneurones centraux situés dans le cortex moteur, dans le tronc cérébral, le bulbe et la corne antérieure de la moëlle épinière. Cette dégénérescence systématisée des motoneurones se traduit par de nombreux troubles moteurs tels que l'existence de spasmes liés à une dysrégulation du tonus musculaire, une augmentation des réflexes ostéo-tendineux, des fasciculations, ou encore des paralysies associées à une atrophie musculaire. Il n'y a pas ou peu d'autres signes d'atteinte neurologique, notamment aucun trouble sensitif, oculomoteur ou démentiel. D'autres symptômes complémentaires se surajoutent aux troubles moteurs, à savoir : constipation, amaigrissement, douleurs, oedèmes, troubles vasomoteurs, troubles du sommeil et respiratoires. Selon le lieu où débute l'atteinte des motoneurones périphériques, on distingue trois grandes formes de SLA : la forme bulbaire et cervico-brachiale, la forme haute (motoneurones du 20 cortex et centraux) et la forme basse ou lombo-sacrée. La forme à début spinal est liée à l'atteinte initiale des motoneurones de la moëlle épinière, entraînant des troubles de la motricité des membres supérieurs ou inférieurs. La forme bulbaire est liée à l'atteinte initiale de neurones moteurs du tronc cérébral et provoque des troubles de la parole et de la déglutition. 25 II existe également une forme de SLA qui débute avec l'atteinte des motoneurones du cortex moteur. Quelle que soit la forme initiale, la neurodégénérescence évolue progressivement en « tache d'huile » vers une forme ayant de multiples handicaps qui influencent le pronostic. Dans la 3048616 2 majorité des cas, la mort est due à une déficience respiratoire aggravée par des surinfections bronchiques. La médiane de survie est de 3-5 ans dans plus de 70% des cas. Quelle que soit la forme initiale, la neurodégénérescence évolue progressivement en « tache d'huile » vers une forme ayant de multiples handicaps qui influencent le pronostic. Dans la 5 majorité des cas, la mort est due à une déficience respiratoire aggravée par des surinfections bronchiques. La médiane de survie est de 3 à 5 ans dans plus de 70% des cas. Plusieurs gènes (SOD1, ALS2, SPG20, UBQL2, C9ORF72, etc...) ont été identifiés dans des formes familiales de SLA. Mais ces mutations géniques ne représentent que quelques pourcentages de malades atteints de SLA. Dans la majorité des cas la SLA se manifeste de 10 façon sporadique. On ne note pas de gradient de distribution dans le monde comme c'est le cas pour d'autres affections neurologiques comme la Sclérose en Plaques mais toutefois on note des régions (ou isolats) à plus forte prévalence. Actuellement, il n'existe aucun traitement étiologique capable de stopper l'évolution de la SLA. Le seul produit, le Rilutek ou Riluzole, est un anti-glutamate. Il apporte une médiane de 15 survie de trois à six mois supplémentaires au malade, ce qui est très peu. De plus, ce produit entraîne de nombreux effets secondaires (toxicité hépatique). La prise en charge des malades se limite à la prévention des dysfonctions motrices, à l'aide aux handicaps et aux traitements symptomatiques de la maladie. En outre, cette prise en charge demande l'intervention de professionnels et nécessite une hospitalisation et un suivi particulier, lourd pour les malades et la collectivité. La recherche de traitements efficaces pour la SLA, capables de maîtriser la progression de la maladie, faciles d'administration, avec peu ou pas d'effets secondaires, est par conséquent un axe prioritaire en santé humaine. Depuis plus de 20 ans, la SLA a fait l'objet de nombreux travaux fondamentaux en recherche 25 biomédicale, qui ont permis de constater notamment que : - la neurodégénérescence est liée à une hyperproduction de radicaux libres et d'espèces oxygénées réactives variés, entraînant des modifications protéiques endogènes, une agrégation protéique et la mort neuronale (apoptose) ; - des "stimuli" extérieurs tels que bactériens, viraux, toxiques, polluants, exercices 30 musculaires intenses, décharges électriques répétées, participent à l'accélération de la neurodégénérescence ; 3048616 3 - lorsque les processus pathogéniques sont engagés dans la SLA, aucune recherche n'a pu identifier des produits ayant une activité inhibitrice, voire stabilisatrice. Malgré de nombreux essais cliniques, et ce, depuis plus d'une vingtaine d'années, aucun traitement efficace n'existe à ce jour. 5 L'objectif de l'invention est de proposer une solution thérapeutique dans la prévention et/ou la lutte contre la SLA, plus efficace que les rares traitements thérapeutiques actuels, en particulier une solution capable : - de maîtriser les mécanismes oxydatifs et radicalaires délétères, et - de contrôler les "facteurs" ou éléments "extérieurs" (bactériens, viraux, toxiques) 10 intervenant dans la chronicité. Pour y répondre, l'invention propose d'utiliser des polycomplexes constitués par plusieurs composés Poly-lysine, lesdits composés Poly-lysine étant constitués par au moins une molécule conjuguée à une Poly-lysine, lesdits polycomplexes comprenant au moins les composés Poly-lysine suivants : 15 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 20 ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine. Ces polycomplexes sont préférentiellement utilisés avec au moins un autre polycomplexe constitué par plusieurs composés Poly-lysine, lesdits composés Poly-lysine étant constitués par au moins une molécule conjuguée à une Poly-lysine. Les polycomplexes peuvent être utilisés ensemble dans une même composition ou dans des compositions différentes mais administrées ensemble dans un même traitement. L'invention a également pour objet des compositions comprenant au moins un polycomplexe selon l'invention, ainsi que ces compositions (comprenant un polycomplexe ou une 30 association de polycomplexes) pour leur utilisation comme substance active d'un médicament, en particulier dans la prévention et/ou le traitement de la SLA. 3048616 4 En effet, de façon avantageuse, les polycomplexes comme substance active d'un médicament selon l'invention sont très efficaces pour prévenir et lutter contre la SLA. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détails de l'invention qui va suivre. 5 L'invention vise donc des polycomplexes constitués par plusieurs composés Poly-lysine, lesdits composés Poly-lysine étant constitués par au moins une petite molécule conjuguée à une Poly-lysine. Par « polycomplexe » au sens de l'invention, on entend un mélange ou une formulation comprenant plusieurs composés Poly-lysine. 10 Les polycomplexes selon l'invention comprennent plusieurs composés Poly-lysine. Un composé Poly-lysine est constitué par une ou plusieurs molécules conjuguée(s) à une Polylysine. Par « molécule conjuguée à une Poly-lysine » ou « molécule greffée sur une Poly-lysine », on entend une molécule liée à la Poly-lysine par liaison covalente ou liaison non covalente 15 (notamment hydrogène, ionique Van der Waals). La poly-lysine est une macromolécule d'unités de lysines, préférentiellement de L-lysine (polyL-lysine), linéaire ou ramifiée dont le nombre (n) de sous-unités est préférentiellement au moins de 30 lysines : n 30 lysines. Les molécules conjuguées à une Poly-lysine dans les composés Poly-lysine sont des « petites 20 molécules », c'est-à-dire des molécules de petite taille, plus particulièrement des molécules de taille inférieure à 1 000 daltons, encore plus particulièrement entre 75 et 500 daltons s'il ne s'agit pas de protéines. Les polycomplexes selon l'invention comprennent préférentiellement au moins les composés Poly-lysine suivants : 25 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 3048616 5 ^ Acide thioctique-Poly-lysine. Le Glutaraldéhyde réduit et l'Anhydride glutarique sont des agents réactionnels qui permettent en particulier de lier de façon covalente la petite molécule à la poly-lysine. Ils peuvent également comprendre en plus les composés Poly-lysine suivants : 5 ^ Biotine-Poly-lysine ^ Acide pantothénique-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine 10 ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Selon une première variante, l'invention vise un polycomplexe constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 15 ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 20 ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine. Ce polycomplexe est dit « Polycomplexe 1 ». Selon une autre variante, l'invention vise un polycomplexe constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : 25 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 30 ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine 3048616 6 ^ Biotine-Poly-lysine ^ Acide pantothénique-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine 5 ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine. Ce polycomplexe est dit « Polycomplexe 2 ». La concentration en chacune des petites molécules conjuguées à la Poly-lysine dans le 10 polycomplexe est préférentiellement comprise entre 6.10-5 M et 1.10-4 M, encore plus préférentiellement entre 3.10-5 M et 2.10-4 M. Cette concentration peut être mesurée, par exemple, par spectroscopie Ultra-Violet/Visible, par chromatographie en phase gazeuse et en phase liquide couplée à un spectromètre de masse. La corrélation en lig, masse des petites molécules conjuguées à la Poly-lysine, est de 5 à 350 µg/ml. 15 Les composés Poly-lysine constituant les polycomplexes sont de façon connue obtenus par greffage de petites molécules sur la Poly-lysine. Le procédé de greffage est préférentiellement le suivant : la petite molécule est activée par un agent d'activation ou agent de couplage pour former un intermédiaire petite molécule-agent de couplage ; 20 pour certaines molécules, comme les acides aminés, cet intermédiaire petite molécule-agent d'activation réagit avec le groupement aminé du résidu lysyl par la formation d'une liaison amide ou d'imine réduite, pour d'autres molécules, telle que l'alpha-tocophérol, le groupement carboxylique est directement activé par l'ethylchloroformiate en milieu 25 anhydre ; la liaison amide se fait directement sur le groupement epsilon-aminé de la lysine ; ensuite le complexe petite molécule-Poly-lysine est purifié ; le produit final est obtenu sous forme liquide ; il peut être lyophilisé afin d'obtenir une forme solide. 30 Par agent d'activation ou agent de couplage au sens de l'invention, on entend : un produit capable de créer une liaison covalente entre le -COOH ou -NH2 de la petite molécule et le 3048616 7 groupement aminé préférentiellement epsilon aminé du polypeptide. Il peut s'agir par exemple du glutaraldéhyde ou de l'éthyl chloroformiate ou l'anhydride glutarique. Les polycomplexes selon l'invention sont constitués par plusieurs composés poly-lysine. Ils peuvent se présenter sous forme liquide, ou sous forme solide, c'est-à-dire en poudre après 5 lyophilisation par exemple. Ils peuvent être obtenus par la mise en oeuvre du procédé suivant : chaque composé Poly-lysine (préférentiellement obtenu tel que précédemment décrit) destiné à être intégré dans le polycomplexe, se présente sous forme liquide, et permet après calcul de la concentration en 10 petites molécules, de prendre un volume donné à prélever pour obtenir la concentration finale et le volume final souhaités dans le polycomplexe ; avant prélèvement, les composés Poly-Lysine sont agités vigoureusement à la main ou mécaniquement ; les composés sont ensuite mélangés ; le mélange liquide est réalisé à des 15 températures comprises entre 18 et 22°C, par agitation mécanique vigoureuse, sachant que l'émulsion liquide n'est peu, voire pas visqueuse ; la couleur du mélange liquide varie du blanc laiteux à jaune-orangé laiteux, avec une opacité variable ; l'émulsion mélange liquide est stable d'un point de vue cinétique ; 20 Le mélange obtenu peut être notamment congelé puis lyophilisé pour obtenir une poudre. La poudre obtenue peut ensuite être mélangée à des excipients pour obtenir une composition pharmaceutique (préparation thérapeutique, médicament) adaptée en fonction du mode d'application. En effet, les polycomplexes selon l'invention sont destinés à être administrés à l'animal ou à 25 l'être humain. Ils sont utilisés comme substances actives d'un médicament et sont préférentiellement intégrés dans une composition afin de constituer une préparation thérapeutique ou un médicament. L'invention a donc également pour objet les compositions comprenant au moins un polycomplexe constitué par plusieurs composés Poly-lysine, lesdits composés Poly-lysine 30 étant constitués par au moins une molécule conjuguée à la Poly-lysine, ledit polycomplexe comprenant au moins les composés Poly-lysine suivants : 3048616 8 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 5 ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine. Selon un mode de réalisation, la composition comprend au moins deux polycomplexes. 10 Selon une variante, elle peut en particulier comprendre au moins un Polycomplexe 1 et/ou un Polycomplexe 2. Elle peut aussi comprendre d'autres polycomplexes comprenant plusieurs composés Poly-lysine constitués par au moins une molécule conjuguée à la Poly-lysine. Selon une autre variante, la composition selon l'invention peut comprendre au moins deux polycomplexes : 15 au moins un polycomplexe choisi parmi le Polycomplexe 1 et le Polycomplexe 2, et au moins un polycomplexe comprenant plusieurs composés Poly-lysine constitués par au moins une molécule conjuguée à la Poly-lysine, ledit polycomplexe étant choisi parmi les polycomplexes suivants : 20 o un Polycomplexe 3 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ Biotine-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine 25 ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide pantothénique-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 30 ^ Acide oléique-Poly-lysine o un Polycomplexe 4 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : 3048616 9 ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine 5 ^ Acide laurique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine o un Polycomplexe 5 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine 10 suivants : ^ Acide laurique-Poly-lysine ^ Acide lactique-Poly-lysine ^ Acide pyruvique-Poly-lysine o un Polycomplexe 6 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine 15 suivants : ^ Acide acétique-Poly-lysine ^ Acide butyrique-Poly-lysine ^ Acide lactique-Poly-lysine ^ Acide propionique-Poly-lysine 20 ^ Acide pyruvique-Poly-lysine. o un Polycomplexe 7 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine 25 ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine. ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 30 ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 3048616 10 ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un Polycomplexe 8 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide oléique-Poly-lysine 5 ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine 10 ^ Acide myristique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide azélaïque-Poly-lysine o un Polycomplexe 9 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : 15 ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine o un Polycomplexe 10 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine 20 suivants : ^ Acide laurique-Poly-lysine ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine 25 ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine 30 ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Acide pyruvique-Poly-lysine. ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 3048616 11 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 5 ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un Polycomplexe 11 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide oléique-Poly-lysine 10 ^ Acide azélaïque-Poly-lysine ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 15 ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un Polycomplexe 12 constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : ^ 5-hydroxytryptamine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 20 ^ 5-hydroxytryptophane- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ LDopa- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 25 Selon une variante préférée, la composition comprend au moins les polycomplexes suivants : au moins un polycomplexe choisi parmi le Polycomplexe 1 et le Polycomplexe 2, éventuellement au moins le Polycomplexe 1 et le Polycomplexe 2, - et au moins le Polycomplexe 3. Selon une autre variante préférée, la composition comprend au moins les polycomplexes 30 suivants : au moins un polycomplexe choisi parmi le Polycomplexe 1 et le Polycomplexe 2, éventuellement au moins le Polycomplexe 1 et le Polycomplexe 2, 3048616 12 - et au moins le Polycomplexe 3, le Polycomplexe 4, le Polycomplexe 5 et le Polycomplexe 6. Pour un choix thérapeutique judicieux, le ou les polycomplexe(s) contenant des anti-oxydants et/ou des piégeurs à radicaux libres sont préférentiellement présents dans la composition en 5 une quantité au moins 2,5 fois plus importante en concentration molaire par rapport aux autres polycomplexes ne contenant pas d'anti-oxydants et/ou de piégeurs à radicaux libres. L'objectif est d'administrer au moins 2,5 fois plus d'antioxydants et piégeurs à radicaux libres que d'acides gras ou autres composés (dérivés lipophiles, acides aminés et dérivés). En particulier, dans la variante comprenant au moins le Polycomplexe 1 et/ou 2, et les 10 Polycomplexes 3, 4, 5 et 6, la quantité de Polycomplexes 1 et/ou 2 et 3 ensemble (ces polycomplexes comprenant des antioxydants et/ou piégeurs à radicaux libres), est au moins 2,5 fois plus importante que la quantité de Polycomplexes 4, 5 et 6 ensemble. La concentration en chacune des petites molécules dans les polycomplexes présents est préférentiellement comprise entre 6.10-5 et 1.104 mol/L, encore plus préférentiellement 15 entre 3.10-5 et 2.10-4 mol/L. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toute forme adaptée à une administration thérapeutique à l'homme ou l'animal, en particulier sous forme de comprimés sublinguaux, de gélules, de solution buvable, solution injectable, inhalateur pressurisé à valve doreuse, comprimé, gélule, pommade, crème, suppositoire ou patchs adaptés à une 20 administration par voie per cutanée. Préférentiellement, les compositions selon l'invention sont sous forme de gélules ou comprimés gastro résistantes adaptées à la voie sublinguale, préférentiellement des comprimés sublinguaux. Les polycomplexes présents dans les compositions sont des substances actives qui présentent un effet thérapeutique. 25 En plus du ou des polycomplexes selon l'invention, les compositions peuvent comprendre également d'autres constituants, notamment des excipients n'ayant pas d'effet thérapeutique, comme par exemple du mannitol, de l'amidon, de la cellulose microcristalline, du polyéthylèneglycol, du talc, du stéarate de magnésium, de la silice et autres excipients nécessaires à la formulation galénique du comprimé. Si la composition se présente sous une 30 forme adaptée à la voie injectable, elle comprend préférentiellement le sérum isotonique salé. Etant donné que les polycomplexes selon l'invention présentent un effet thérapeutique, l'invention a donc également pour objet ces polycomplexes et/ou compositions pour leurs 3048616 13 applications thérapeutiques préventives et/ou curatives, en particulier pour la prévention et/ou le traitement de la SLA. En particulier l'invention vise les compositions comprenant au moins un polycomplexe selon l'invention pour leur application comme médicament. 5 Selon un mode de réalisation, l'invention vise une composition comprenant un Polycomplexe 1, pour son utilisation comme médicament en association avec au moins une composition comprenant au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes suivants : o un Polycomplexe 2, o un Polycomplexe 3, 10 o un Polycomplexe 4, o un Polycomplexe 5, o un Polycomplexe 6, o un Polycomplexe 8, o un Polycomplexe 9. 15 Selon un autre mode de réalisation, l'invention vise une composition comprenant un Polycomplexe 2, pour son utilisation comme médicament en association avec au moins une composition comprenant au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes suivants : o un Polycomplexe 3, o un Polycomplexe 4, 20 o un Polycomplexe 5, o un Polycomplexe 6, o un Polycomplexe 7, o un Polycomplexe 8, o un Polycomplexe 10, 25 o un Polycomplexe 11, o un Polycomplexe 12. Selon une variante préférée, l'invention vise une composition comprenant un Polycomplexe 1 et/ou 2, pour son utilisation comme médicament en association avec au moins une composition comprenant au moins un Polycomplexe 3. 30 Selon une autre variante préférée, l'invention vise une composition comprenant un Polycomplexe 1 et/ou 2 (ou une composition comprenant le Polycomplexe 1 et une composition comprenant le Polycomplexe 2) pour son utilisation comme médicament en 3048616 14 association avec au moins le Polycomplexe 3, le Polycomplexe 4, le Polycomplexe 5 et le Polycomplexe 6, lesdits polycomplexes 3, 4, 5 et 6 étant formulés dans une même composition ou dans plusieurs compositions différentes. Pour un choix thérapeutique judicieux, le ou les polycomplexe(s) contenant des anti-oxydants 5 et/ou des piégeurs à radicaux libres sont préférentiellement utilisés en une quantité au moins 2,5 fois plus importante en concentration molaire par rapport aux autres polycomplexes ne contenant pas d'anti-oxydants et/ou de piégeurs à radicaux libres. L'objectif est d'administrer au moins 2,5 fois plus d'antioxydants et piégeurs à radicaux libres que d'acides gras, dérivés et/ou acides aminés et dérivés. 10 En particulier, dans la variante consistant à administrer au moins le Polycomplexe 1 et/ou 2, et les Polycomplexes 3, 4, 5 et 6, la quantité de Polycomplexes 1 et/ou 2 et 3 ensemble (ces polycomplexes comprenant des antioxydants et/ou piégeurs à radicaux libres), est au moins 2,5 fois plus importante que la quantité de Polycomplexes 4, 5 et 6 ensemble. La concentration en chacune des petites molécules dans les polycomplexes, est 15 préférentiellement comprise entre 6.10-5 et 1.10-4 mol/L, encore plus préférentiellement entre 3.10-5 et 2.104 mol/L. Les polycomplexes et compositions selon l'invention sont particulièrement efficaces dans le cadre de la prévention et du traitement de la SLA. Ils permettent de contrôler totalement ou en partie la maladie et d'améliorer les scores de l'échelle de progression fonctionnelle de la 20 SLA à la fois sur la parole, la salivation, l'action d'avaler, l'écriture, la capacité à couper sa nourriture et à tenir des ustensiles, la capacité à s'habiller et à se laver, la capacité à se retourner dans le lit et à ajuster les draps, la marche, la capacité à monter les escaliers et la respiration. Les vitamines, anti-oxydants et acides aminés sur la Poly-lysine contenus dans les 25 polycomplexes selon l'invention, permettent de lutter contre les mécanismes radicalaires à l'origine de la mort neuronale. La présence d'acides gras à courte, moyenne et longue chaîne liés à la Poly-lysine, donne des activités antibactérienne, antifongique, virucide mais également immunomodulatrice et piégeuse de toxines. Ces composés ont un rôle étiologique sur les facteurs de chronicité. 30 Préférentiellement les compositions selon l'invention sont sous forme solide (comprimé sublingual, gélule, etc). Chaque comprimé de 100 mg constitue une unité thérapeutique. Le 3048616 15 ou les polycomplexes et la ou les compositions est (sont) alors formé(es) et administrée(s) de façon à ce que : - la prise quotidienne en petites molécules greffées varie de 15 à 90 lig par jour, et - chaque composé Poly-lysine représente 0,2 à 2,5 mg par unité thérapeutique 5 administrée. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, la quantité totale en polycomplexes administrés à une personne malade sur une semaine, c'est-à-dire tous les polycomplexes (1 et/ou 2 et les éventuels autres polycomplexes administrés en association au(x) Polycomplexes(s) 1 et/ou 2 dans une même composition ou dans une ou plusieurs autre(s) 10 composition(s)), est supérieure ou égale à 210 mg. Cette quantité est indépendante du poids du patient à qui elle est administrée. L'invention est à présent illustrée par des exemples de polycomplexes et de compositions médicamenteuses les incluant, ainsi que par des résultats d'essais réalisés sur des patients volontaires atteints de SLA. 15 Exemples de polycomplexes selon l'invention Procédé de réalisation des polycomplexes Les polycomplexes des exemples sont obtenus selon le procédé suivant (à partir de Polylysines obtenues par un procédé de greffage connu tel que décrit dans la présente demande) : récupération des quantités indiquées de chaque composé Poly-lysine sous 20 forme liquide ; obtention pour chaque composé Poly-lysine avec son calcul de concentration en petites molécules, d'un volume donné à prélever par rapport à la concentration finale et au volume final souhaités en polycomplexe, à savoir de 1000 à 10 000 ml ; 25 avant prélèvement, les composés Poly-lysine sont agités manuellement ou mécaniquement ; les composés Poly-lysine en phase liquide sont ensuite mélangés après pipetage sous agitation magnétique ; l'émulsion du mélange liquide est réalisée à des températures comprises entre 30 18 et 22°C, par agitation mécanique vigoureuse à 60 tours/min ; le mélange obtenu est congelé puis lyophilisé pour obtenir une poudre. 3048616 16 Ces produits ne présentent pas de risque de toxicité ni d'effets secondaires. Les expérimentations animales ont validé l'absence de toxicité et d'effets indésirables. Ils sont destinés à être intégrés dans une composition. Exemple 1 : exemple de Polycomplexe 1 selon l'invention Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées CYSTEINE - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 CYSTEINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 TAURINE - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 TAURINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 METHIONINE - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 METHIONINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 GLUTATHION - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 ACIDE THIOCTIQUE- PLL 1 x10-4 5 Poids : 2,3 mg/ml (ou comprimé) 3048616 17 Exemple 2 : exemple de Polycomplexe 2 selon l'invention Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées BIOTINE - PLL 6 x10-5 ACIDE PANTOTHENIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE ASCORBIQUE - PLL 6 x10-5 ALPHA TOCOPHEROL - PLL 6 x10-5 GLUTATHION - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 1 x10-4 ACIDE RETINOIQUE - PLL 6 x10-5 CO ENZYME Q10 - PLL 6 x10-5 SPERMINE Anhydride Glutarique - PLL 6 x10-5 CYSTEINE - Anhydride Glutarique - PLL 6 x10-5 CYSTEINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 6 x10-5 TAURINE - Anhydride Glutarique - PLL 6 x10-5 TAURINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 6 x10-5 METHIONINE - Anhydride Glutarique - PLL 6 x10-5 METHIONINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 Poids : 2,5 mg/ml (ou comprimé) Exemples de polvcomplexes pouvant être associés aux polvcomplexes selon l'invention dans une composition ou lors du traitement 5 Procédé de réalisation des polycomplexes Les polycomplexes des exemples 3 à 12 sont obtenus selon le procédé suivant (à partir de Poly-lysines obtenues par un procédé de greffage connu tel que décrit dans la présente demande) : récupération des quantités indiquées de chaque composé Poly-lysine sous 10 forme liquide ; obtention pour chaque composé Poly-lysine avec son calcul de concentration en petites molécules, d'un volume donné à prélever par rapport à la 3048616 18 concentration finale et au volume final souhaité en polycomplexe, à savoir de 1000 à 10 000 ml ; avant prélèvement, les composés Poly-lysine sont agités manuellement ou mécaniquement ; 5 les composés Poly-lysine en phase liquide sont ensuite mélangés après pipetage sous agitation magnétique ; l'émulsion du mélange liquide est réalisée à des températures comprises entre 18 et 22°C, par agitation mécanique vigoureuse à 60 tours/min ; le mélange obtenu est congelé puis lyophilisé pour obtenir une poudre. 10 Ces produits ne présentent pas de risque de toxicité ni d'effets secondaires. Ils sont destinés à être intégrés dans une composition. Exemple 3 : exemple de Polycomplexe 3 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées BIOTINE - PLL 3 x10-5 COENZYME Q10 - PLL 3 x10-5 ACIDE RETINOIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PANTOTHENIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE ASCORBIQUE - PLL 3 x10-5 ALPHA-TOCOPHEROL - PLL 3 x10-5 GLUTATHION Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 ACIDE OLEIQUE - PLL 6 x10-5 Poids : 0,7 mg/ml (ou comprimé) 3048616 19 Exemple 4 : exemple de Polycomplexe 4 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE OLEIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PALMITOLEIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE LINOLEIQUE - PLL 3 x10-5 CHOLESTEROL - PLL 3 x10-5 ACIDE LAURIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PALMITIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE MYRISTIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 3 x10-5 Poids : 0,4 mg/ml (ou comprimé) Exemple 5 : exemple Polycomplexe 5 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE LAURIQUE - PLL 5 x 10-4 ACIDE LACTIQUE - PLL 2 x 10-4 ACIDE PYRUVIQUE - PLL 2 x 10-4 Poids : 0,8 mg/ml (ou comprimé) 3048616 20 Exemple 6 : exemple Polycomplexe 6 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE ACETIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE BUTYRIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE LACTIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PROPIONIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PYRUVIQUE - PLL 3 x10-5 Poids : 0,04 mg/ml (ou comprimé) Exemple 7 : exemple de Polycomplexe 7 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE RETINOIQUE - PLL 3 x10-5 ALPHA-TOCOPHEROL - PLL 3 x10-5 ASCORBIC ACID - PLL 3 x10-5 CO ENZYME Q10 - PLL 3 x10-5 SPERMINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 CYSTEINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 CYSTEINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 TAURINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 TAURINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 METHIONINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 METHIONINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 Poids : 1 mg/ml (ou comprimé) 3048616 21 Exemple 8 : exemple de Polycomplexe 8 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE OLEIQUE - PLL 1 x10-4 FARNESYL CYSTEINE - PLL 1 x10-4 CHOLESTEROL - PLL 3 x10-5 ACIDE PALMITOLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE LINOLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE AZELAIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE PALMITIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE MYRISTIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 6 x10-5 Poids : 0,9 mg/ml (ou comprimé) Exemple 9 : exemple de Polycomplexe 9 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE OLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE RETINOIQUE - PLL 3 x10-5 CO ENZYME Q10 - PLL 3 x10-5 Poids : 0,2 mg/ml (ou comprimé) 3048616 22 Exemple 10 : exemple de Polycomplexe 10 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE LAURIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE OLEIQUE - PLL 6 x10-5 CHOLESTEROL - PLL 6 x10-5 ACIDE PALMITOLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE LINOLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE PALMITIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE MYRISTIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE PYRUVIQUE - PLL 1 x10-4 CO ENZYME Q10 - PLL 3 x10-5 ACIDE RETINOIQUE - PLL 3 x10-5 GLUTATHION - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 CYSTEINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 CYSTEINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 TAURINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 TAURINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 METHIONINE - Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 METHIONINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 3 x10-5 Poids : 2 mg/ml (ou comprimé) 3048616 23 Exemple 11 : exemple de Polycomplexe 11 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées ACIDE OLEIQUE - PLL 6 x10-5 ACIDE AZELAIQUE - PLL 6 x10-5 FARNESYL CYSTEINE - PLL 3 x10-5 ACIDE THIOCTIQUE - PLL 3 x10-5 ACIDE PALMITIQUE - PLL 3 x10-5 METHIONINE- Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 TAURINE- Anhydride Glutarique - PLL 3 x10-5 ACIDE GAMMA-AMINOBUTYRIQUE - 3 x10-5 Glutaraldéhyde réduit - PLL Poids : 0,6 mg/ml (ou comprimé) Exemple 12 : exemple de Polycomplexe 12 Composés Poly-L-Lysine Concentration finale (en mol/L) En petites molécules greffées 5-HYDROXYTRYPTAMINE - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 5-HYDROXYTRYPTOPHANE - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 LDOPA - Anhydride Glutarique - PLL 1 x10-4 METHIONINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 TAURINE - Glutaraldéhyde réduit - PLL 1 x10-4 ACIDE GAMMA-AMINOBUTYRIQUE - Glutaraldéhyde 1 x10-4 réduit - PLL Poids : 1,5 mg/ml (ou comprimé) 3048616 24 Exemples de compositions selon l'invention Exemple 13 : exemple de composition correspondant à une unité thérapeutique (comprimé sublingual) comprenant le Polycomplexe 1 seul et les excipients La composition de l'exemple 13 est la suivante : Composants Teneur (%) Mannitol (pour compression directe) 58,7 Amidon prégélatinisé 16 Cellulose microcristalline 10 PEG 5 PVP K30 2,5 Talc 2 Stéarate de Magnésium 1,5 Silice amorphe 1 Lévilite 1 Total excipients 97,7 Polycomplexe 1 2,3 Total 100 5 Le pourcentage est donné en poids de matière sèche. La composition selon l'invention se présente sous forme d'un comprimé sublingual de 100 mg. La poudre contenant les principes actifs et les excipients est mise sous presse pour constituer le comprimé sublingual de sorte qu'il puisse se dissoudre en 3 à 10 mn. Les principes actifs traversent directement la paroi vasculaire sublinguale et ainsi sont distribués par le sang au 10 niveau des lésions dans l'objectif de neutraliser les espèces radicalaires et éviter ainsi les modifications protéiques endogènes, et donc la mort neuronale. La posologie pour ce comprimé prescrit seul est de 2 comprimés 3 fois par jour, un jour sur deux, ce qui correspond à une administration de 225 mg par mois d'antioxydants et pièges à radicaux libres. 3048616 25 Exemple 14 : exemple de composition correspondant à une unité thérapeutique (comprimé sublingual) comprenant le Polycomplexe 2 seul avec les excipients La composition de l'exemple 14 est la suivante : Composants Teneur (%) Mannitol (pour compression directe) 57 Amidon prégélatinisé 16 Cellulose microcristalline 10 PEG 5 PVP K30 2,5 Talc 2 Stéarate de Magnésium 1,5 Silice amorphe 1 Lévilite 1 Total excipients 97 Polycomplexe 2 2 Total 100 Le pourcentage est donné en poids de matière sèche. La composition selon présente sous forme d'un comprimé sublingual de 100 mg 5 La poudre contenant les principes actifs et les excipients est mise sous presse pour constituer le comprimé sublingual de sorte qu'il puisse se dissoudre en 3 à 10 mn. Les principes actifs traversent directement la paroi vasculaire sublinguale et ainsi sont distribués par le sang au niveau des lésions dans l'objectif de neutraliser les espèces radicalaires et éviter ainsi les modifications protéiques endogènes, et donc la mort neuronale. 10 La posologie pour ce comprimé prescrit seul est de 2 comprimés 3 fois par jour, deux jours sur trois, soit 276 mg par mois d'anti-oxydants et pièges à radicaux libres. Exemple 15 : exemple d'association du Polycomplexe 1 et du Polycomplexe 2 Les compositions de l'exemple 13 et de l'exemple 14 peuvent être utilisées ensemble dans un même traitement pour un effet synergique. La posologie pour cet exemple est la suivante : 3048616 26 Jour 1 : Polycomplexe 1 (composition de l'exemple 13) : 2 comprimés, 3 fois par jour, Jour 2 : Polycomplexe 2 (composition de l'exemple 14) : 2 comprimés 3 fois par jour, Jour 3 : rien Jour 4 : même posologie que Jour 1 Jour 5 : même posologie que Jour 2 Jour 6 : même posologie que Jour 3 Etc. La quantité d'anti-oxydants et de piégeurs à radicaux libres administrée ce qui correspond à une administration de 288 mg par mois. Exemple 16 : exemple d'association des Polycomplexes 1 et 2 avec d'autres polycomplexes Les compositions des exemples 13 et 14 sont utilisées pour cet exemple ainsi que des compositions identiques concernant les excipients mais comprenant à la place du Polycomplexe 1 ou 2, l'un des Polycomplexes 3 à 5 (exemples 3 à 5). La posologie pour cet exemple 10 est la suivante : Jour 1 : Polycomplexe 2 (composition exemple 14) : 2 comprimés, 3 fois par jour, Jour 2 : Polycomplexe 3 dans une composition : 2 comprimés 2 fois par jour, + Polycomplexe 5 dans une composition : 2 comprimés 3 fois par jour, Jour 3 : Polycomplexe 1 (composition exemple 13) : 2 comprimés 3 fois par jour, Jour 4 : Polycomplexe 2 (composition exemple 14) : 2 comprimés 3 fois par jour + Polycomplexe 5 : 2 comprimés 3 fois par jour, Jour 5 : rien, Jour 6 : même posologie que Jour 1, Jour 7 : même posologie que Jour 2, Jour 8 : même posologie que Jour 3, Jour 9 : même posologie que Jour 4, Jour 10 : même posologie que Jour 5, Etc. Total mg par mois : - De polycomplexe 1 : 82,8 mg - De polycomplexe 2 : 144 mg par mois 3048616 27 - De polycomplexe 3 : 16,8 mg par mois - De polycomplexe 5 : 57,6 mg par mois - Total mg anti-oxydants et piégeurs à radicaux libres = 243,6 mg par mois, - Total acide gras plus acide aminé = 57,6 mg par mois - Rapport entre anti-oxydants + piégeurs à radicaux libres/acides gras + acide aminés = 4,23. Essais démontrant l'efficacité de l'invention Protocole de traitement / évaluation de l'efficacité Les polycomplexes et compositions selon l'invention sont particulièrement efficaces dans le cadre de la prévention et du traitement de la SLA. Ils permettent de maîtriser la maladie et d'améliorer les scores sur l'échelle de progression fonctionnelle de la SLA à la fois pour les mécanismes moteurs et le langage. Les protocoles de traitements sont détaillés en début de chacune des études. Les patients volontaires ont été suivis à leur demande par des praticiens neurologues ou des 5 médecins. L'activité thérapeutique des polycomplexes a été évaluée sur le plan clinique à l'aide du score ALSQ-40. Cet outil validé évalue les capacités fonctionnelles du patient atteint de SLA (Sancho et Boisson, 2006). Ce score est établi à partir d'une échelle composée de 10 items : a. Parole 10 b. Salivation c. Action d'avaler d. Ecriture e. Capacité à couper sa nourriture et à tenir des ustensiles (patients ne nécessitant pas de tube pour être nourris) 15 e'. Capacité à couper sa nourriture et à tenir des ustensiles (patients devant être nourris avec un tube) ; l'item e. ou e'. est pris en compte. f. Capacité à s'habiller et se laver g. Capacité à se retourner dans le lit et à ajuster les draps h. Marche 20 i. Capacité à monter des escaliers j. Respiration 3048616 28 Chaque item varie entre 0 et 4. La valeur obtenue à un temps t de l'évolution donne la fonctionnalité du patient au moment de l'examen clinique du patient. Plus le score est proche de 40 plus les fonctionnalités sont normales. La référence R correspond à la courbe médiane de référence mondiale d'évolution de la SLA. 5 La vitesse d'évolution de la maladie correspond à une perte fonctionnelle de -0,769 point/mois. A la première évaluation du patient on établit le point de départ de la courbe de référence. Cette courbe permet de situer le score du patient (M) au moment de l'examen et de suivre son évolution dans le temps. Elle permet également d'évaluer l'efficacité des thérapies. 10 Tableau d'interprétation Vitesse moyenne Vitesse moyenne individuelle Vitesse moyenne Vitesse moyenne individuelle comprise entre individuelle individuelle 0 Progression de la Ralentissement de la maladie Stabilisation de la Inversion de maladie maladie l'évolution de la maladie Pas d'effet Début d'efficacité du traitement Traitement efficace Traitement très thérapeutique du efficace avec traitement réparation Etude 1 Cette première étude est relative à l'évaluation de l'efficacité du traitement à l'aide de préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine sur 13 patients volontaires atteints de SLA, dont 6 patients sous traitement (entre 4 et 16 mois). L'étude de 6 nouveaux patients a permis de compléter les résultats. 15 Les durées de traitement à l'aide de préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine sont comprises entre 4 mois et 91 mois (7,5 années). Pour pallier cette variabilité, une méthode d'évaluation adaptée a été utilisée, permettant de comparer les patients entre eux et d'évaluer l'efficacité moyenne du traitement à l'aide de préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine sur l'ensemble des 19 patients. La posologie pour cette étude est la suivante (étant entendu que les polycomplexes sont administrés dans des compositions avec les excipients des compositions des exemples 13 et 14 et que les polycomplexes sont ceux des exemples ) : 3048616 29 Jour 1 : Polycomplexe 2 : 1 comprimé, 3 fois par jour, Jour 2 : Polycomplexe 7 : 1 comprimé, 3 fois par jour, + Polycomplexe 8 : 1 comprimé, 3 fois par jour, Jour 3 : Polycomplexe 2 : 1 comprimé, 3 fois par jour, 5 Jour 4 : Polycomplexe 3 : 2 comprimés, 3 fois par jour, Jour 5 : rien, Jour 6 : même posologie que Jour 1, Jour 7 : même posologie que Jour 2, Jour 8 : même posologie que Jour 3, 10 Jour 9 : même posologie que Jour 4, Jour 10 : même posologie que Jour 5, Etc. Le protocole de traitement est présenté dans le tableau suivant : Protocole de traitement Catégorie 1 1 2 1 Produit Polycomplexe 2 Polycomplexe 7 Polycomplexe 8 Polycomplexe 3 Total cp/jour mg 2,5 1 0,9 0,7 M Midi S Total M Midi S Total M Midi S Total M Midi S Total Jour 1 1 1 1 3 - - - 0 - - - 0 - - - 0 3 Jour 2 - - - 0 1 1 1 3 1 1 1 3 - - - 0 6 Jour 3 1 1 1 3 - - - 0 - - - 0 - - - 0 3 Jour 4 - - - 0 - - - 0 - - - 0 2 2 2 6 6 Jour 5 - - - 0 - - - 0 - - - 0 - - - 0 0 Total cp/mois 36 18 18 36 108 Total mg/mois 72 13,5 18 25,2 128,7 Total AO+Sc (mg) 110,7 Total AG+AA (mg) 18 Rapport AO+Sc/AG+AA 6,15 Légende : cp = comprimé, M = matin, S = soir, mg = milligramme de polycomplexe, AO = Anti-oxydants, AG = 15 Acides gras, AA = Acides aminés, Sc = Scavengers (piégeurs de radicaux libres), catégorie 1 = AO +Sc, catégorie 2 = AA +AG Le score individuel ALSQ-40 (Echelle de progression fonctionnelle de la SLA) présente des fluctuations au cours du temps. Afin d'évaluer l'effet global du traitement à l'aide de préparations de polycomplexes 20 contenant des composés Poly-lysine pour chaque patient, on détermine la droite d'évolution moyenne individuelle du score ALSQ-40 au cours du temps dont la pente correspondant à la 3048616 30 vitesse moyenne individuelle d'évolution du score ALSQ-40. On réalise un ajustement du nuage des points pour le calcul. Cette vitesse moyenne individuelle d'évolution du score ALSQ40 est le critère d'évaluation retenu pour l'évaluation de l'effet global du traitement à l'aide de préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine. 5 Les résultats sont présentés dans les tableaux ci-dessous : Evolution des Etude Etude capacités sur 13 patients avec 6 nouveaux fonctionnelles patients (ALSQ40) Aggravation 15 % 17 % Ralentissement 54 % 33 % Stabilisation 8% 17 % Inversion de la 23% 33 % maladie = Amélioration Taux d'évolution 85 % 83% favorable Pourcentage de l'évolution des patients basée sur le score ALSQ40 prenant en compte les capacités fonctionnelles de chaque patient. On note une évolution favorable entre 83 et 85%. Evolution des capacités Etude Etude fonctionnelles (ALSQ40) sur 13 patients avec 6 nouveaux patients Vitesse moyenne du score -0,391 -0,419 pour l'ensemble des malades Vitesse moyenne du score -0,769 point/mois référence mondiale Taux de ralentissement de 49,15 % 45,51 % la perte des capacités fonctionnelles Gain en mois 50,3 43,5 Gain en années 4,19 3,63 On note un gain de survie en moyenne de 3,6 à 4,2 années grâce aux préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine. 10 L'analyse de ces données permet de confirmer l'efficacité de l'invention. On observe une évolution favorable de l'état clinique dans plus de 83 % des patients traités à l'aide de préparations de polycomplexes contenant des composés Poly-lysine qui se traduit selon les cas, soit par un ralentissement de la perte des capacités fonctionnelles, soit par une stabilisation des capacités fonctionnelles, soit par une amélioration des capacités 15 fonctionnelles 3048616 31 Le gain pour les patients est de 4 ans en moyenne ce qui représente une durée de survie pratiquement doublée par rapport à la référence mondiale. Etude 2 Cette étude avait pour but de démontrer l'efficacité de préparations de polycomplexes 5 contenant des composés Poly-lysine chez les patients volontaires atteints de SLA. La posologie pour cette étude est la suivante (étant entendu que les polycomplexes sont administrés dans des compositions avec les excipients des compositions des exemples 13 et 14 et que les polycomplexes sont ceux des exemples) : Jour 1 : Polycomplexe 2 : 2 comprimés, 2 fois par jour, 10 Jour 2 : Polycomplexe 4 : lcomprimé, 3 fois par jour + Polycomplexe 1 : 2comprimés, 2 fois par jour, Jour 3 : Polycomplexe 9 : 2 comprimés, 3 fois par jour + Polycomplexe 8 : 2comprimés, 3 fois par jour, Jour 4 : Polycomplexe 4 : 1 comprimé, 3 fois par jour 15 + Polycomplexe 3 : 2comprimés, 3 fois par jour Jour 5 : rien Jour 6 : même posologie que Jour 1 Jour 7 : même posologie que Jour 2 Jour 8 : même posologie que Jour 3 20 Jour 9 : même posologie que Jour 4 Jour 10 : même posologie que Jour 5 Etc. 3048616 32 Le protocole de traitement est présenté dans le tableau suivant : Profonde de h àletneni. Catégorie 1 2 1 1 1 2 Proche Pc4,corrnlEa 2. Folycornalee 4 Pol ornnla,e 3 'c.,ci nla,e 1 Pc4cornplee 5 Poycareole*a g Talai geintr mg ' M wal S Total M iviiai g Tred M Mice, S Talai M riyos 2 Talai S Totai M u.4üai S Total 'Dur 1 2. 2 4 0 4 four 2 - - 0 2 - 2 4 - 7 lcur 3 - 0 - - 2 four 4 1 1 3 2 2 Ir_. 5 0 0 Total mais 24 3+ 3fi 24 36 3ia 12 Tond M W z 14,4 25,2 55,2 7,2 36 186 Tata) AO+Sc (n1g) 135,6 Toril A0+AA Vng) 50,4 Ra 2,69 Légende : catégorie = , cp = comprimé, M = matin, S = soir, mg = milligramme de polycomplexe, AO = Antioxydants, AG = Acides gras, AA = Acides aminés, Sc = Scavengers (piégeurs de radicaux libres) Cette étude était nationale, multicentrique, non randomisée, non aveugle. 5 L'unité expérimentale était le patient. Le facteur étudié était le score ALSQ-40. Deux niveaux du score ALSQ-40 ont été définis et comparés : - Score-M : score évalué sur chaque patient lors des visites de suivi. - Score-R : score de référence mondiale concernant l'évolution de la maladie sans traitement. 10 Les critères analysés et le plan d'analyse statistique sont décrits en suivant. -Analyse descriptive à l'inclusion dans l'étude 1. Date de naissance 2. Date de diagnostic de SLA 3. Age au diagnostic de SLA 15 4. Date de début de traitement 5. Délai entre la date de diagnostic de SLA et date de début de traitement 6. Sexe 7. Score global ALSQ-40 8. Délai entre la date d'évaluation du score ALSQ-40 à l'inclusion et la date de début 20 de traitement 3048616 33 9. Score pour chaque item de l'échelle ALSQ-40 Variables qualitatives : effectif, pourcentage, distribution, minimum, 1er quartile, médiane, 3ème quartile, maximum. Variable quantitatives : minimum, 1er quartile, médiane, 3ème quartile, maximum, moyenne, 5 écart type, intervalle de confiance à 95%. - Etude des visites : 1. Durée de suivi 2. Nombre de visites 3. Intervalle entre les visites 10 Analyse descriptive : effectif, pourcentage, distribution, minimum, 1er quartile, médiane, 3ème quartile, maximum, moyenne, écart type, intervalle de confiance à 95%. - Etude quantitative du score ALSQ-40 : 1. Etude globale du score ALSQ-40 2. Etude globale de l'évolution en % du score d'ALSQ-40 15 3. Score item/item de l'échelle ALSQ-40 4. Etude de l'évolution en % du score d'ALSQ-40 en fonction de chaque item Analyse descriptive : effectif, pourcentage, distribution, minimum, 1er quartile, médiane, 3ème quartile, maximum, moyenne, écart type, intervalle de confiance à 95%. Analyse comparative : test t entre les scores finaux M et R. L'égalité des variances a été vérifiée 20 à l'aide du Folded F test. - Etude qualitative du score ALSQ-40 : 1. Etude globale de l'évolution du score ALSQ-40 2. Etude de l'évolution en fonction des items du score d'ALSQ-40 Analyse descriptive : effectif, pourcentage, distribution. 25 Analyse de l'évolution des données par un modèle de régression linéaire : les paramètres suivants ont été analysés pour les scores M et R : coefficient de corrélation R2 et P-value associée, intercept et pente (ax + b). Comparaison des taux de succès/échecs : test du chie ou test exact de Fisher selon les effectifs théoriques obtenus en hypothèse unilatérale (%succès > % d'échecs). 30 Cette méthode sera utilisée pour les deux études suivantes. - Gestion des données : Les données ont été saisies manuellement pour chaque cas dans des fichiers Excel individuels. 3048616 34 La cohérence des données a été vérifiée. Les données ont été transférées sous le logiciel SAS (Institute Inc software version 9) pour analyse statistique. Le niveau de signification a été fixé à p=0.05. Les conditions d'applications des tests utilisés ont été vérifiées. 5 - Résultats 21 cas ont été inclus dans cette étude. CRITERES DESCRIPTION ET COMMENTAIRE RESULTATS A- Analyse descriptive à l'inclusion dans l'étude 1. Date de naissance Intervalle médian correspondant 1941 - 1950 à 57 % des cas étudiés 2. Date de diagnostic de la SLA Intervalle médian correspond 2007 - 2010 aux 2/3 des cas 3. Age au diagnostic de la SLA Age médian 57 ans 4. Date de début de traitement Intervalle médian correspondant 2009 - 2010 à 48 % des cas étudiés 5. Délai entre date de diagnostic de la SLA et date de début de traitement Délai médian 15,7 mois 6. Sexe % d'hommes 61,90% 7. Score global ALSQ-40 Score médian 33 Score moyen 30 8. Délai entre la date d'évaluation du score ALSQ-40 à l'inclusion et la date de début de traitement Médiane -6 jours Délai moyen 45 jours 9. Score pour chaque item de l'échelle ALSQ-40 a. Parole Moyenne. 3,4 La distribution de chaque item met en évidence deux familles : Les items A, B, C et J avec une moyenne comprise entre 3 et 4 et les autres items présentent une moyenne comprise entre 2 et 3. ,8 b. Salivation 3,4 c. Action d'avaler 3,5 d. Ecriture 2,8 e. Capacité à couper sa nourriture 2,7 f. Capacité à s'habiller et se lever 2,5 g. Capacité à se retourner dans le lit 2 h. Marche 2,5 i. Capacité à monter des escaliers 2,3 j. Respiration 3,2 B- Etude des visites 1. Durée de suivi Médiane 665 mois Soit 1,8 an 2. Nombre de visites Nombre médian de visites 7 3. Intervalle entre les visites Médiane 60jours 77% des intervalles entres les visites REVENDICATIONS1. Polycomplexe constitué par plusieurs composés Poly-lysine, lesdits composés Poly-lysine étant constitués par au moins une petite molécule conjuguée à une Poly-lysine, ledit polycomplexe comprenant au moins les composés Poly-lysine suivants : Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine. 2. Polycomplexe selon la revendication 1, caractérisé en en ce qu'il comprend également au moins les composés poly-lysine suivants : - Biotine-Poly-lysine - Acide pantothénique-Poly-lysine Acide ascorbique-Poly-lysine Alpha tocophérol-Poly-lysine Acide rétinoïque-Poly-lysine - Coenzyme Q10-Poly-lysine - Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine. 3. Polycomplexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants : - Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine. 3048616 54 4. Polycomplexe selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est constitué exclusivement par les composés Poly-lysine suivants Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 5 - Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poiy-lysine Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 10 Acide thioctique-Poly-lysine. Biotine-Poly-lysine - Acide pantothénique-Poly-lysine - Acide ascorbique-Poly-lysine Alpha tocophérol-Poly-lysine 15 - Acide rétinoïque-Poly-lysine Coenzyme 010-Poly-lysine Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine. 5. Polycomplexe selon l'une des précédentes revendications, caractérisées en ce que la concentration en chacune desdites petites molécules dans le polycomplexe est comprise entre 20 6.10-5 M et 1.10-4 M. 6. Composition comprenant au moins un polycomplexe selon l'une des revendications 1 à 5. 7. Composition comprenant au moins un polycomplexe selon la revendication 3 et au moins un polycomplexe selon la revendication 4. 25 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux polycomplexes - au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes des revendications 3 et 4, et au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes suivants 30 o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Biotine-Poly-lysine Coenzyme 010-Poly-lysine 3048616 55 ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine - Acide pantothénique-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine - Alpha tocophérol-Poly-lysine - Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Acide oléique-Poly-lysine Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : - Acide oléique-Poly-lysine 10 - Acide palmitoléique-Poly-lysine - Acide linoléique-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine - Acide laurique-Poly-lysine - Acide palmitique-Poly-lysine 15 ^ Acide myristique-Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants - Acide Taurique-Poly-lysine ^ Acide lactique-Poly-lysine 20 - Acide pyruvique-Poly-lysine o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide acétique-Poly-lysine - Acide butyrique-Poly-lysine ^ Acide lactique-Poly-lysine 25 ^ Acide propionique-Poly-lysine - Acide pyruvique-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants - Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine 30 Acide ascorbique-Poly-lysine - Coenzyme 010-Poly-lysine - Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 3048616 56 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 5 ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine 10 ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine 15 ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide azélaïque-Poly-lysine un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine 20 ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine Coenzyme 010-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide laurique-Poly-lysine ^ Acide oléique-Poly-lysine 25 ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine 30 ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine Acide rétinoïque-Poly-lysine 3048616 57 - Acide pyruvique-Poly-lysine. - Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine Cystéine- Anhydride Giutarique -Poly-lysine - Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 5 Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : 10 Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide azélaïque-Poly-lysine ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine 15 ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : - 5-hydroxytryptarnine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 20 ^ 5-hydroxytryptophane- Anhydride Glutarique ^ LDopa- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine. 25 9. Composition selon la précédente revendication, caractérisé en ce que le ou les polycomplexe(s) comprenant des antioxydants et/ou des piégeurs à radicaux libres sont présents en une quantité au moins 2,5 fois plus importante en poids que les autres polycom plexes. 10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que la 30 concentration en chacune desdites petites molécules dans chaque polycomplexe est comprise entre 6.10 M et 1.10-4 M. 3048616 58 11. Composition selon l'une des revendications 6 à 10 pour son utilisation comme médicament. 12. Composition comprenant au moins un polycomplexe selon la revendication 3, pour son utilisation comme médicament en association avec au moins une composition 5 comprenant au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes suivants : o Un polycomplexe selon ta revendication 4 Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : Biotine-Poly-lysine ^ Coenzyme 010-Poly-lysine 10 = Acide rétinoïque-Poly-lysine Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide pantothénique-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine 15 ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Acide oléique-Poly-lysine o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine 20 ^ Acide linoléique-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide laurique-Poly-lysine Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine 25 ^ Acide thioctique-Poly-lysine o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide laurique-Poly-lysine ^ Acide lactique-Poly-lysine Acide pyruvique-Poly-lysine 30 o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide acétique-Poly-lysine ^ Acide butyrique-Poly-lysine 3048616 59 ^ Acide lactique-Poly-lysine ^ Acide propionique-Poly-lysine ^ Acide pyruvique-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants 5 ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine - Acide ascorbique-Poly-lysine - Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Spermine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine. 10 ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 15 ^ Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycornplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine 20 ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine ^ Acide myristique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine 25 ^ Acide azélaïque-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide oléique-Poly-lysine ^. Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine 30 ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine. 3048616 60 13. Composition comprenant au moins un polycomplexe selon la revendication 4, pour son utilisation comme médicament en association avec au moins une composition comprenant au moins un polycomplexe choisi parmi les polycomplexes suivants : Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants 5 Biotine-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide pantothénique-Poly-lysine 10 ^ Acide ascorbique-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine - Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Acide oléique-Poly-lysine Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : 15 - Acide oléique-Poly-lysine - Acide palmitoléique-Poly-lysine - Acide linoléique-Poly-lysine - Cholestérol-Poly-lysine - Acide laurique-Poly-lysine 20 ^ Acide palmitique-Poly-lysine - Acide myristique-Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : - Acide laurique-Poly-lysine 25 Acide lactique-Poly-lysine ^ Acide pyruvique-Poly-lysine o Un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : - Acide acétique-Poly-lysine - Acide butyrique-Poly-lysine 30 ^ Acide lactique-Poly-lysine - Acide propionique-Poly-lysine - Acide pyruvique-Poly-lysine. 3048616 61 o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Alpha tocophérol-Poly-lysine ^ Acide ascorbique-Poly-lysine 5 ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Spermine- Anhydride Glutarique ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Cystéine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Méthionine- Anhydride Glutarique 10 ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide oléique-Poly-lysine 15 ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Cholestérol-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Acide linoléique-Poly-lysine 20 ^ Acide myristique-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide azélaïque-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants : ^ Acide oléique-Poly-lysine 25 ^ Acide thioctique-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants - Acide laurique-Poly-lysine 30 Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide palmitoléique-Poly-lysine Acide linoléique-Poly-lysine 3048616 62 - Cholestérol-Poly-lysine - Acide palmitique-Poly-lysine Acide myristique-Poly-lysine - Acide thioctique-Poly-lysine 5 ^ Coenzyme Q10-Poly-lysine ^ Acide rétinoïque-Poly-lysine ^ Acide pyruvique-Poly-lysine. ^ Glutathion- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine ^ Cystéine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine 10 ^ Cystéine- Glutaraldéhycle réduit -Poly-lysine Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 15 o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants ^ Acide oléique-Poly-lysine ^ Acide azélaïque-Poly-lysine ^ Farnésyl cystéine-Poly-lysine ^ Acide thioctique-Poly-lysine 20 ^ Acide palmitique-Poly-lysine ^ Méthionine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Taurine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine o un polycomplexe constitué par les composés Poly-lysine suivants 25 ^ 5-hydroxytryptamine- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ 5-hydroxytryptophane- Anhydride Glutarique -Poly-lysine ^ LDopa- Anhydride Glutarique -Poly-lysine - Méthionine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine - Taurine- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine 30 ^ Acide gamma-aminobutyrique- Glutaraldéhyde réduit -Poly-lysine. 3048616 63 14. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 11 à 13, dans la prévention ou le traitement de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).