FR 3048615 A1 20170915 FR 1670093 A 20160309 1 EXTRAIT DE SAFRAN POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DU SOMMEIL La présente invention concerne un extrait de safran particulier pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil chez l'homme. Les troubles du sommeil, en particulier l'insomnie, sont des pathologies courantes qui touchent de plus en plus de personnes. En France par exemple, environ 30% des adultes ont des insomnies fréquentes et 15% se plaignent d'insomnie chronique, avec une prévalence plus forte chez les femmes. Les troubles du sommeil peuvent avoir de nombreuses origines, comme notamment le stress. Les événements stressants de la vie conduisent en effet souvent à ruminer au moment du coucher, ce qui a été corrélé avec l'impression d'un sommeil de mauvaise qualité, et la dépression et l'anxiété sont considérées comme des causes majeures d'insomnie. De plus, la réduction du temps accordé au sommeil est une caractéristique forte de nos sociétés modernes. L'exposition aux lumières artificielles telles que les téléphones, ordinateurs portables et télévisions pendant les heures d'obscurité active les cellules du cerveau favorisant l'éveil et supprime la libération de la mélatonine qui est l'hormone du sommeil. Certains médicaments, ou encore la consommation d'alcool ou de boissons contenant de la caféine ont aussi un impact négatif sur l'endormissement et la qualité du sommeil. De même, certaines habitudes sociales qui engendrent un décalage dans les horaires de sommeil (sorties, travail de nuit), le décalage horaire, le manque d'activité physique s'avèrent particulièrement défavorables à l'endormissement. On sait que le sommeil est un facteur bénéfique pour la santé et l'équilibre mental. Une nuit complète de sommeil permet en effet au corps d'accomplir toutes les phases requises pour la réparation musculaire, la consolidation de la mémoire, la production d'hormones régulant la croissance et l'appétit, alors qu'au contraire, le manque de sommeil ou le mauvais sommeil ont des effets négatifs à la fois sur la santé et sur l'humeur. Les effets les plus évidents sont observés sur les fonctions cognitives telles que la réactivité, l'attention, la vigilance. 3048615 2 La créativité et l'innovation sont également des modes de raisonnement particulièrement dégradés par une dette de sommeil. Le mauvais sommeil joue aussi sur l'humeur : irritabilité, colère, hostilité. En outre, les personnes en manque de sommeil se sentent moins amicales, empathiques et perdent leur 5 capacité à récolter les bénéfices émotionnels d'une expérience positive. L'insomnie chronique est également considérée comme un facteur de risque pour les troubles anxieux et dépressifs. Concernant le système immunitaire, le manque chronique de sommeil induit une inflammation chronique en même temps qu'une immunodéficience avec une sensibilité 10 accrue aux infections et une réduction de la réponse immunitaire à la vaccination. D'autre part, le sommeil participe à l'homéostasie du glucose de telle sorte qu'une réduction de la qualité ou quantité de sommeil dérègle à la fois l'utilisation et la tolérance au glucose. Le manque de sommeil est associé au syndrome métabolique, au diabète de type 2 et à une tendance accrue à l'obésité. L'élévation de la pression artérielle et des risques 15 cardiovasculaires font aussi partie des conséquences à long terme du manque de sommeil. Pour finir, le sommeil est un facteur de beauté. La peau se réhydrate pendant le sommeil ce qui rend les rides et les cernes moins visibles. Durant la nuit a lieu la réparation cellulaire et tissulaire, le collagène est synthétisé pour restaurer une peau élastique et résistante. Face à ces constats, plusieurs produits destinés à lutter contre les troubles du sommeil ont été 20 proposés. On peut citer notamment les substances de la famille des barbituriques, aujourd'hui abandonnés à cause du trop grand nombre de leurs effets secondaires graves, ou des benzodiazépines. Des produits d'origine naturelle tels que les infusions ou extraits de passiflore, aubépine, valériane, camomille, pavot, passiflore, houblon, mélisse ou tilleul sont aussi utilisés pour leurs vertus sédatives et anxiolytiques. 25 L'ensemble de ces produits médicamenteux et des actifs dérivés des plantes agissent en se fixant sur les récepteurs GABAA. Par effet allostérique positif, ils augmentent l'affinité des récepteurs au GABA (GABA : acide gamma-aminobutyrique) qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Ainsi, ils augmentent l'activité inhibitrice du GABA rendant le système nerveux moins excitable et des effets anxiolytiques, sédatifs et myorelaxants sont observés. Cependant, ce mode d'action provoque des effets secondaires telles que des somnolences (à des moments non désirés), des états confusionnels, des chutes... mais surtout une utilisation 3048615 3 prolongée entraine un effet d'accoutumance (la substance devient moins efficace), une dépendance et un effet rebond (le sevrage s'accompagne d'un retour des troubles du sommeil). L'objectif de la présente invention est de pallier les inconvénients de l'art antérieur avec un 5 produit d'origine naturelle présentant une efficacité à la fois sur la qualité du sommeil et sur le temps d'endormissement. Pour y répondre, l'invention propose d'utiliser un extrait de safran. En particulier, l'invention a pour objet un extrait de safran comprenant des crocines et des crocétines, pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil. 10 Avantageusement un tel extrait permet de lutter contre tous les troubles du sommeil, notamment les dyssomnies passagères ou chroniques, les parasomnies passagères ou chroniques. Il est particulièrement efficace dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique ou neurologique. 15 D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description de l'invention en détails qui va suivre en regard des figures annexées sur lesquelles : - La Figure 1 représente des représentations graphiques des résultats d'une étude clinique en double aveugle contre placebo réalisée avec l'extrait selon l'invention, pour la qualité du sommeil, le temps d'endormissement et le sommeil réparateur, 20 - La Figure 2 représente des représentations graphiques des résultats d'un questionnaire d'autoévaluation d'une étude clinique en double aveugle contre placebo réalisée avec l'extrait selon l'invention, pour la qualité du sommeil, la relaxation et la mémoire. L'invention vise donc un extrait de Safran comprenant des crocines et des crocétines, pour 25 une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil chez l'être humain. La crocétine est un caroténoïde diacide carboxylique qui existe sous forme libre (crocétine) ou sous forme d'ester de glycoside (crocines). Cette famille de molécules est responsable de la couleur grenat du safran et surtout de nombreuses propriétés biologiques telles que des actions bénéfiques sur le métabolisme des lipides, l'athérosclérose, la résistance à l'insuline, 30 la diminution du stress oxydatif, la réduction de l'effet de manque (addiction). Par extrait de Safran, on entend toute partie de la plante ou toute molécule ou mélange de molécules extraites de tout ou partie de la plante. Préférentiellement l'extrait est issu de 3048615 4 stigmates de Safran entiers ou réduits en poudre, encore plus préférentiellement de stigmates de Safran de catégorie 1 dont la teneur en crocines et crocétines est la plus élevée. Les stigmates sont préférentiellement des stigmates séchés afin de les préserver des moisissures et autres contaminations bactériologiques qui affecteraient la comestibilité du produit ainsi 5 que sa teneur en crocines/crocétines. L'extrait de Safran selon l'invention comprend des crocines et des crocétines. Préférentiellement, il comprend au moins 2% de crocines en poids par rapport au poids total de matières sèches, en particulier entre 2 et 50%, encore plus préférentiellement entre 10 et 15%. En effet, cette concentration permet d'obtenir la dose journalière avec une quantité 10 d'extrait adéquate pour être formulée dans une gélule de complément alimentaire. De façon préférée, l'extrait présente un rapport crocétines/crocines inférieur à 1/5 et encore plus préférentiellement inférieure à 1/10. Un tel rapport permet d'assurer que les crocines sont stables dans l'extrait et qu'elles n'ont pas subi d'hydrolyse au cours de l'extraction. L'extrait de Safran peut comprendre également d'autres constituants. Préférentiellement, 15 l'extrait de Safran comprend également au moins un composé choisi parmi la picrocrocine, des flavonoïdes, des fibres, des protéines. Il peut contenir également d'autres molécules organiques. Ces constituants ensemble améliorent l'effet de l'extrait car il existe une synergie entre ces différents constituants. L'utilisation du totum est donc préférée. Selon un mode de réalisation adapté, l'extrait de Safran, mesuré par analyse 20 spectrophotométrique UV, a un coefficient d'extinction minimum : El% = 5 pour la longueur d'onde de 440 nm et préférentiellement E1%300nm > 13. Un tel extrait est particulièrement efficace dans le cadre de l'invention. L'extrait de Safran selon l'invention peut être obtenu par tout procédé adapté. Préférentiellement, il est obtenu par extraction hydroalcoolique, en particulier par un procédé 25 comprenant la mise en oeuvre des étapes suivantes : - extraction hydroalcoolique multiple, avec un solvant contenant préférentiellement de 20 à 80% d'alcool (en volume) ; l'extraction dure préférentiellement 30min à 4h et peut-être répétée 1 à 5 fois ; - filtration et évaporation sous vide jusqu'à complète élimination de l'alcool. 30 Divers types de filtrations peuvent être utilisées : par gravité, par surpression, ou sous vide. Le filtre est préférentiellement constitué d'un matériau compatible pour un contact alimentaire. 3048615 5 L'évaporation sous vide est préférentiellement réalisée à une température modérée (30 à 50°C) sous pression réduite (100 à 300mbar). - éventuellement, le séchage sur un support alimentaire approprié peut être réalisé par atomisation, lyophilisation, étuvage ou lit fluidisé. 5 L'extrait de Safran selon l'invention peut se présenter sous forme aqueuse (liquide) ou sèche (solide). Il peut être utilisé seul ou dans une composition. Par composition au sens de l'invention on entend un mélange de d'extrait de Safran selon l'invention avec au moins un autre constituant. La composition peut notamment être une composition comprenant un support alimentaire 10 adapté. Par support alimentaire au sens de l'invention on entend les substances utilisées pour dissoudre, diluer, disperser l'extrait de safran sans en affecter la qualité afin de faciliter son maniement, son application, son dosage ou son utilisation. Le support alimentaire est préférentiellement choisi parmi : la gomme arabique, la silice, la maltodextrine, le dioxide de titane, l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline, le glucose, le sel ou un mélange d'au 15 moins deux de ces éléments. La composition peut contenir d'autres éléments tels que : - des colorants, des huiles essentielles, des arômes ou tout autre additif connu de l'homme du métier en alimentaire, - d'autres extraits de plantes, des vitamines et des minéraux, ou d'autres substances 20 actives agissant sur le sommeil, la relaxation. La composition comprenant l'extrait de Safran selon l'invention peut se présenter sous forme liquide (par exemple sirop, émulsion, solution buvable), pâteuse (par exemple crème ou gel) ou solide (par exemple poudre, cachet, comprimé, dragée ou gélule). Préférentiellement, l'extrait de safran selon l'invention représente au moins 0.1% en poids par 25 rapport au poids total de la composition, encore plus préférentiellement au moins 1% en poids par rapport au poids total de la composition. L'extrait de Safran selon l'invention, peut être utilisé seul ou avec d'autres ingrédients actifs comme par exemple des principes actifs pharmaceutiques, des extraits de rhodiola, de la vitamine B6 ou du magnésium. Ces ingrédients actifs peuvent être introduits dans une 30 composition contenant l'extrait de Safran ou administrés séparément. L'extrait de Safran selon l'invention, seul ou dans une composition, est utile dans le traitement des troubles du sommeil chez l'être humain, en particulier : 3048615 6 - dans le traitement des dyssomnies passagères ou chroniques - dans le traitement des parasomnies passagères ou chroniques. En effet, l'utilisation de l'extrait de Safran selon l'invention permet de réduire le temps nécessaire à l'endormissement, réduit les réveils nocturnes et ainsi conduit à un réveil en 5 forme L'extrait de Safran selon l'invention est particulièrement utile dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies. Pour lutter efficacement contre les troubles du sommeil, l'extrait selon l'invention est 10 préférentiellement utilisé dans une composition permettant une administration journalière de 0,5mg à 100mg d'extrait de Safran. L'invention est à présent illustrée par des exemples non limitatifs de principe actif et de composition selon l'invention ainsi que par les résultats d'une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo. 15 Exemple 1 : extrait de Safran sur base liquide Un exemple d'extrait de Safran sur base liquide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en oeuvre les étapes suivantes : - des stigmates de Safran, 10 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E1%257 nm = 79 ; E1%330 nm = 37 ; E1%440 nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (30/70 ; v/v) 20 pendant 24 h à 45°C, - la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200mbar). L'extrait résultant est composé de 5.8 kg de matière sèche dont 606 g de crocines tel que déterminé par analyse spectrophotométrique selon la norme ISO 3632. 25 Exemple 2 : extrait de Safran sur base liquide Un deuxième exemple d'extrait de Safran sur base liquide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en oeuvre les étapes suivantes : - des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E1%250 nm = 77 ; E1%330 nm = 34 ; E1%440 nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (80/20 ; v/v) 30 pendant 15 h à 45°C, - la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200mbar). 3048615 7 L'extrait résultant est composé de 9 kg de matière sèche dont 968 g de crocines tel que déterminé par analyse HPLC. Exemple 3 : extrait de Safran sur base solide Un exemple d'extrait de Safran sur base solide particulièrement adapté selon l'invention est 5 un extrait obtenu par un procédé mettant en oeuvre les étapes suivantes : - des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E1%250 nm = 77 ; E1%330 nm = 34 ; E1%440 nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (80/20 ; v/v) pendant 15h à 45°C, - la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par 10 évaporation sous vide (50°C ; 200mbar). L'extrait est ensuite séché par atomisation en présence de maltodextrines jouant le rôle de support pour une manipulation et un dosage facilité de l'extrait végétal. L'extrait produit contient 2.5 % crocines, avec une humidité relative de 2.7%. Exemple 4 : extrait de Safran sur base solide 15 Un deuxième exemple d'extrait de Safran sur base solide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en oeuvre les étapes suivantes : - des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E1%250 nm = 77 ; E1%330 nm = 34 ; E1%440 nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (20/80 ; v/v) pendant 14 h à 45°C, 20 - la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200mbar). L'extrait est ensuite séché par lyophilisation en présence de maltodextrines. L'extrait produit contient 10.65 % crocines tel que déterminé par analyse HPLC. Exemple 5 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme liquide 25 Un exemple de composition pour une boisson type « shot » comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition se présentant sous forme liquide comprenant les constituants suivants : - 30µI de safran liquide obtenu comme dans l'exemple 2, - 150mIde jus de mangue. 30 3048615 8 Exemple 6 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme de gélule Un exemple de composition comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition sous forme solide se présentant sous forme de gélules comprenant les constituants suivants : Constituants Quantité Magnésium 317mg Extrait de stigmate de safran de l'exemple 3 30mg 60Oug Dont crocine Vitamine B6 1,4 mg Zinc 10 mg Mélatonine 1 mg Vitamine B9 200 lig Vitamine B12 2,5 lig 5 Exemple 7 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme de comprimé Un exemple de composition sous forme de comprimé comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition se présentant sous forme de gélules comprenant les constituants suivants : - 30mg de l'extrait obtenu comme dans l'exemple 3, 10 - 220 mg de carboxymethylcellulose comme agent de charge, - dans une tunique en hydroxypropylcellulose. Etude clinique démontrant l'efficacité de l'extrait selon l'invention Une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo a été conduite. Les sujets ont pris l'extrait de l'exemple 3, dans la composition (comprimé de l'exemple 7) ou le placebo 15 une fois par jour pendant 6 semaines. Les volontaires (15 pour le placebo, 15 pour l'extrait selon l'invention) inclus dans l'étude sont des sujets subissant un stress modéré depuis plus d'un mois. L'efficacité a été évaluée à l'aide de deux types de questionnaires : 3048615 9 - Un questionnaire d'évaluation qui comprend 25 questions portant sur les aspects de cognition, de dépression, d'anxiété, de somatisation, de comportements alimentaires et de sommeil. Ces questions sont notées et les évolutions moyennes du score ont été comparées par t-test, 5 - un questionnaire d'auto-évaluation qui comprend 9 questions dont la réponse consiste à placer un curseur sur une ligne de dix centimètres. La position du curseur est mesurée et les positions moyennes sont comparées à l'aide d'un t-test. Les résultats de l'étude montrent une très bonne efficacité sur le traitement des troubles du sommeil, à savoir : 10 - une amélioration de la qualité du sommeil et une réduction du temps perçu comme nécessaire à l'endormissement ont été rapidement observés, - les sujets se sont aussi progressivement sentis moins fatigués au réveil (Figure 1). Le score global, pour ces trois aspects du questionnaire d'évaluation, a augmenté pour tous les participants du groupe traité selon l'invention. 15 Les effets bénéfiques de l'extrait selon l'invention sur le sommeil sont confirmés par le questionnaire d'auto-évaluation (Figure 2). Ces bénéfices sont vus dès la première semaine de traitement et sont significatifs à partir du jour 21. Finalement, la mémoire des sujets du groupe traité selon l'invention est meilleure que celle du groupe placebo (Figure 2). Une légère amélioration des aspects cognitifs a aussi été 20 observée par le questionnaire d'évaluation (évolution moyenne du score cognition après 6 semaines : -0.40 pour le placebo, 0.73 pour l'extrait selon l'invention, p=0.117). Les extraits de safran selon l'invention montrent donc un effet remarquable sur le sommeil. Alors que les anxiolytiques pharmaceutiques et les somnifères ont des effets secondaires tels que des vertiges, des troubles locomoteurs et cognitifs, l'extrait selon l'invention est bien 25 toléré et ne montre pas d'effet indésirable. Au contraire, comparé au placebo, l'extrait selon l'invention a tendance à améliorer les fonctions cognitives. Les sujets du groupe traité avec l'extrait selon l'invention étaient satisfaits du produit pour 73% d'entre eux contre 6% pour le placebo. REVENDICATIONS1. Extrait de safran comprenant des crocines et des crocétines, pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil chez l'être humain. 2. Extrait de safran pour une utilisation selon la revendication 1, dans le traitement de dyssomnies passagères ou chroniques. 3. Extrait de safran pour une utilisation selon la revendication 1, dans le traitement de parasomnies passagères ou chroniques. 4. Extrait de safran pour une utilisation selon la revendication 1, dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies. 5. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que l'extrait comprend au moins 2% de crocines en poids par rapport au poids total de matières sèches de l'extrait. 6. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait comprenant également au moins un composé choisi parmi la picrocrocine, les flavonoïdes, les fibres, les protéines. 7. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que l'extrait présente un rapport crocétine/crocine inférieur à 1/10. 8. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un extrait de stigmates de safran de catégorie 1. 9. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est obtenu par extraction hydroalcoolique. 10. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé comprenant la mise en oeuvre des étapes suivantes : - extraction hydroalcoolique multiple, - Filtration / évaporation jusqu'à complète élimination de l'alcool, - éventuellement, séchage sur un support approprié. 11. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications dans une composition. 3048615 11 12. Extrait de safran pour une utilisation selon la précédente revendication, sous forme aqueuse ou sous forme sèche, la composition comprenant un support alimentaire adapté. 13. Extrait de safran pour une utilisation selon la précédente revendication, 5 caractérisé en ce que le support alimentaire est choisi parmi : la gomme arabique, la silice, la maltodextrine, le dioxide de titane, l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline du glucose, le sel ou un mélange. 14. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il représente au moins 0.1% en poids par rapport au poids total de la 10 composition. 15. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce qu'il représente au moins 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 16. Extrait de safran pour une utilisation selon l'une des revendications 11 à 15, 15 caractérisé en ce que la composition se présente sous forme liquide, pâteuse ou solide.