FR 3037959 A1 20161230 FR 1555750 A 20150623 La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'absence d'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bc1-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie myéloïde aiguë, le cancer du pancréas, etc. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints de cancer. En particulier, Mc1-1, un membre de la famille Bc1-2 anti-apoptotique, est surexprimé dans divers types de cancers (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Il existe donc un 3037959 - 2- besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bel-2. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro-apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un 5 défaut d' apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : R8 R6 0 0 R14 (I) 10 dans laquelle : A représente le groupement dans lequel 1 est lié au groupement W et 2 est lié au cycle phényle, dans lequel : 15 - E représente un cycle furyle, thiényle ou pyrrolyle, - X1, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un atome d'azote, - X2 représente un groupement C-R21 ou un atome d'azote, et signifie que le cycle est aromatique, 3037959 - 3- - R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy 5 en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR11R1 1 ', -O-(alkyle en C1 à C6)-NRI1R11', -0-(alkyle en C1 à C6)-R12, -C(0)-0R11, -0-C(0)-R11, -C(0)-NR11R11', -NR11-C(0)-R1 -NRII-C(0)-0R1 ', -(alkyle en C1 à C6)-NRI -S02-(alkyle en C1 à C6), 10 - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en CI à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 15 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRIIR11', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR11R1 -O-(alkyle en C1 à C6)-R12, -C(0)-ORI 1, -O-C(0)-R11, -C(0)-NRIIR1 ' , -NRi i-C(0)-Ri -NRI -C(0)-0R1 -(alkyle en Ci à C6)-NRI 1 -C(0)-R ' -S 02-NR1 R11 ' ou -S02-(alkyle en Ci à C6), 20 ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en Co à C6)-NR11R11', 25 -NR13R13', -(alkyle en Co à C6)-Cyl ou un oxo, - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un 30 groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRIIRI1', -O-Cyi, -(alkyle en Co à C6)-Cyl, -(alkényle en C2 à C6)-Cyi, -(alkynyle en C2 à C6)-Cyl, -O-(alkyle 3037959 - 4- en C1 à C6)-R12, -C(0)-0R11, -O-C(0)-R11, -(alkyle en C1 à C6)-NR1 i-C(0)-Rii', -S02-NR1 iRti ' -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (R6, R7), quand ils sont greffés sur deux atomes de 5 carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NR13R13', -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un oxo, 10 - W représente un groupement -NH- ou un atome d'oxygène, - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en Ci à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), + R9 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire 15 ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2, -(alkyle en C1 à C6)-Cy2, -(alkényle en C2 à C6)-Cy2, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -(alkynyle en C2 à C5)-0-Cy2, -Cy2-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy3, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R15 ou -C(0)-NRI5R15', 20 le Rio représente un atonie d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement a1kynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryl(alkyle en C1 à C6), un groupement cycloalkyl(alkyle en C1 à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en C1 à C6)-0-CY4, 25 ou les substituants de la paire (R9, R10), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, 30 un groupement (alkyle en Ci à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut 3037959 - 5- contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 5 - R12 représente -Cy5, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-NR11-(alkyle en Co à C6)-Cy6; -Cy5-Cy6-0-(alkyle en Co à C6)-Cy7, -C(0)-NRI -NRHRi ', -OR11> -NR11-C(0)-Rii' -O-(alkyle en C1 à C6)-0R11, -S02-R11, -C(0)-0R11 ou -NH-C(0)-NH-R11, - R13, R13', R15 et R15' représentent indépendamment les uns des autres un atome 10 d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R14 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - R21 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement 15 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un groupement cyano, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Re, un groupement -0-C(0)-NReRe' ou un groupement -0-P(0)(0Re)2, 20 - Re et Re' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en C1 à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les 25 portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - Cyl, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 et Cy7 représentent indépendamment les uns des 30 autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, 3037959 - 6- étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non 10 aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être 15 substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', 20 -C(0)-NR'R", -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -0-P(0)(OR')2, -0-P(0)(01/1+)2, polyhalogénoalkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR' R'0 OR' OU R'0" 25 où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, 3037959 - 7- .v.------,-v.,----- 3y, H E 1*------" X4 -,,,,--" ,-.. ,-- -A-3 à condition que ne représente pas leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 5 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. De manière avantageuse, la présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle : - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement 10 alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 atomes d'azote, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement 15 alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NRIIRI R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 20 - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRI IR' -(alkyle en Co à C6)-Cyi, -O-(alkyle en C1 à C6)-R12 ou 25 -C(0)-NR1 iRi ', - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à Cg linéaire ou ramifié ou un groupement -CHRaRb, - R9 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aikényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle 30 en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2 ou un atome d'halogène, 3037959 - 8- - R10 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryl(alkyle en C1 à C6), un groupement cycloalkyl(alkyle en Ci à C6), un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou 5 -(alkyle en Ci à C6)-O-Cy4, ou les substituants de la paire (R9, R10), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 10 - Rn et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement (alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que 15 l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R12 représente -Cy5 ou -Cy5-(alkyle en CO à C6)-Cy6, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être 20 substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi un alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un hydroxy, un oxo (ou un N-oxyde le cas échéant), -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -O-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, un polyhalogéno-alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un halogène ou un aldohexose de formule : 25 OR' OR' où chaque R' est indépendant ; 3037959 - 9- étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et IVI± représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, les composés de formule (I) auxquels on donne la préférence 5 sont les composés dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (I-a) : 10 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis pour la formule (I). Plus particulièrement, les composés de formule (I-a) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels 15 représente ou Plus particulièrement, les composés de formule I- auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels 3037959 - 10- représente OU 5 5 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (1-b) : 10 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis pour la formule (I). Plus particulièrement, les composés de formule (I-b) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels I X2 15 représente 3037959 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (1-c) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X,, X2, X3 et W sont tels que définis pour la formule (1). Plus particulièrement, les composés de formule (1-c) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels 5 10 représente OU Plus particulièrement, les composés de formule (1-c) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels 15 L ou N représente ---- 3037959 - 12- Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (1-d) : O R9 X2 X3 R10 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis pour la formule (I). Plus particulièrement, les composés de formule (I-d) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels représente N ou -N Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (1-e) : 3037959 - 13- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis pour la formule (I). Plus particulièrement, les composés de formule (I-e) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels 5 représente ou Les composés de formule (I-a), (I-b) et (I-c) sont particulièrement préférés. Les 10 composés de formule (I-a) et (I-b) sont même davantage préférés. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (I-1) : 3037959 - 14- (I4) dans laquelle E, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R5, R9, R10, R14, Xi, X2, X3, X4, X5 et W sont tels que définis pour la formule (I). 5 Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, les différences d'énergie dues à la tension stérique ou à d'autres contributeurs créant une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels. Par exemple, pour les composés de formule (I-b) (la même chose s'applique aux composés de formule (I-a), (I-c) et (I-d)), les 10 atropisomères sont les suivants : L'atropisomère préféré est (5Sa). 3037959 - 15- De manière avantageuse, au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. De préférence, R14 représente un atome d'hydrogène. De préférence, R21 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un 5 groupement méthyle ou un groupement cyano. De manière davantage préférée, R21 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor. De manière encore plus préférée, R21 représente un atome d'hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. De manière davantage préférée, R1 10 représente un groupement méthyle, un groupement éthyle, un atome de brome ou un atome de chlore. De manière encore plus préférée, R1 représente un groupement méthyle ou un groupement éthyle. De manière avantageuse, R2 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage 15 préférée, R2 représente un groupement rnéthoxy, un groupement hydroxy, un atome de fluor, un atome de brome ou un atome de chlore. De manière encore plus préférée, R2 représente un atome de chlore. Dans certains modes de réalisation de l'invention, quand les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique, 20 représente De manière avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou 25 -O-(alkyle en Ci à C6)-NR11R11'. De manière avantageuse, R3 représente -O-(alkyle en Cl à C6)-NRI1R11'. De préférence, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation avantageux, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, 3037959 - 16- les substituants de la paire (RI, R5) sont identiques et représentent un groupement alkyle en C1 à C6, tandis que les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques et représentent un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, où R11 et R11' sont tels que définis pour la formule (I). Dans un autre mode de réalisation de l'invention, R6 représente un atome 10 d'hydrogène, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement -O-(alkyle en C1 à C6)-R12. De manière avantageuse, R6 représente un groupement 2,2-trifluoro-éthoxy, un groupement méthoxy ou un groupement -O-(alkyle en C1 à C6)-R12. De préférence, R7 représente un atome d'hydrogène. 15 Dans les composés préférés de l'invention, Où R12 est tel que défini pour la formule (I). 20 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (I-g) 5 -C1 C 113 représente 3037959 dans laquelle R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W et E sont tels que définis pour la formule (I). 5 De préférence, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement -CHR,,R,,, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6). De préférence, R8 représente un groupement -CHR.Rb dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Rb représente un groupement -0-C(0)-0-(alkyle en Ci à C8) ; un groupement 10 -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR6R4', dans lequel Rc et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C, à Cg linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (Rc, Rc') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique 15 constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ; ou un groupement -O-P(0)(OH)2. Les groupements R8 préférés sont les suivants : un hydrogène ; un méthyle ; un éthyle ; un (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle. De manière encore plus préférée, R8 représente un hydrogène. 20 Dans les composés préférés de l'invention, R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou tt ^ R10 - 17- 3037959 - 18- ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. De manière davantage préférée, R9 représente un groupement prop- 1-yn- 1-yle, un groupement phényle ou un groupement furan-2-yle. Dans un mode de réalisation davantage préféré, R9 représente un groupement prop-l-yn-1 -yle, un groupement 4-fluorophényle ou un groupement 5 5-fluorofuran-2-yle. De manière encore plus préférée, R9 représente un groupement 4-fluorophényle. Dans la possibilité avantageuse consistant en les composés de formule (I-c), les groupements R10 préférés sont les suivants : un hydrogène ; un méthyle ; un isopropyle ; un 2,2,2-trifluoroéthyle ; un benzyle ; un 4-méthoxybenzyle ; un phénéthyle ; un 3-phényl- 1 0 propyle ; un cyclopropylméthyle ; un cyclopentyléthyle ; un naphtalèn- 1 -ylméthyle ; un 2-(naphtalèn-l-yloxy)éthyle ; un but-2-yn-l-yle ; un prop-2-èn-l-yle ; ou un but-3-èn- 1 - yle. Dans un autre mode de réalisation, les substituantS de la paire (R9, R9), quand ils sont greffés sur deux atomes adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone et d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 6 chaînons. 15 Dans la possibilité avantageuse consistant en les composés de formule (I-d), Rto représente de préférence un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. Dans les composés préférés de l'invention, R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement (alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant 20 un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage préférée, R11 et R11' représentent un groupement méthyle, ou les substituants de la paire 25 (Ru, R11') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle ou un groupement 4-éthyl-pipérazinyle. Dans un mode de réalisation davantage préféré, les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle. Dans un autre mode de réalisation préféré, R11 et R11' représentent un groupement méthyle. De manière avantageuse, R12 représente -Cy5 ou un 30 -Cy5-(alkyle en CO à C6)-Cy6. De préférence, R12 représente -Cy5 ou -Cy5-CY6. De préférence, Cy5 représente un groupement hétéroaryle, en particulier un groupement pyrimidinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement triazolyle, un 3037959 - 19- groupement pyrazinyle ou un groupement pyridinyle. De manière davantage préférée, Cy5 représente un groupement pyrimidin-4-yle, un groupement pyrazol-5-yle ou un groupement pyrazin-2-yle. Dans les composés préférés de l'invention, Cy5 représente un groupement pyrimidin-4-yle. 5 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Cy5 représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement -NR'R" ou un groupement polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment 10 l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, De préférence, Cy6 représente un groupement phényle. Les autres composés de l'invention auxquels on donne la préférence sont ceux dans lesquels, 15 R12 représente où p est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R16 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement 20 substitué, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -0-(CHR17-CHR18-0)q-R', un groupement -O-P(0)(OR')2, un groupement -0-P(0)(0-114+)2, un groupement -0-C(0)-NRi9R20, un groupement di(alkyle en C1 à C6)amino(alkoxy en C1 à C6), un atonie d'halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR' R'0 OU 0 25 3037959 - 20- où chaque R' est indépendant ; étant entendu que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire 5 ou ramifié, - R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en C1 à C6), Rig représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), 10 - R19 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), - R20 représente un groupement (alkoxy en C1 à C6)-(alkyle en Ci à C6), un groupement -(CH2),- NR11R11' ou un groupement -(CH2),-Q-(CHR17-CHRi8-0)q-R', - q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et r est un nombre entier égal à 0 ou 1, 15 - M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. L'aldexose selon l'invention est de préférence le D-mannose. De préférence, le groupement -(CH2)1,-R16 est situé en position ortho du groupement phényle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer : - l'acide (2R)-2- { [5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- 20 phény1}-6-(4-fluorophény1)-furo[2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy)phényl)propaneque, - l'acide (2R)-2-{[5-{3-chloro-2-éthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophény1)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, 25 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phény11-6-(4- fluorophény1)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-{[2-(2-inéthoxyphényl) -pyrimidin-4-yl] méthoxy} -D-phénylalanine, - l'acide (2R)-2-{[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl}-2-(4-fluorophény1)-1-benzothiophén-4-yl]oxy}-3-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)- 30 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propandque, 3037959 - 21- - l'acide (2R)-2-{[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphény1}-2- (4-fluorophény1)-1-benzofuran-4-yl]oxy)-3-(2-{[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, - l'acide (2R)-2- ([3- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyl- 5 phény11-6-fluoro-2-(4-fluorophény1)-1-benzofuran-4-ylloxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, - l'acide (2R)-2-([3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl } -2-(4-fluorophény1)-1-méthyl-11-/-indol-4-ylloxy} -3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropanoïque, 10 - l'acide (2R)-2- { [3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- phényl} -2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény11-6- (4-fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxy-3-[2-[[2-(2- 15 méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl]propanoïque. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-a) : LY A 20 dans laquelle Z1 représente un brome ou un iode, Z2 représente un chlore, un brome ou un hydroxy, et A est tel que défini pour la formule (1) dans laquelle 1 est lié au groupement Z2 et 2 est lié au groupement Zi, 25 ledit composé de formule (II-a) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037959 - 22- RI4 clans laquelle R6, R7, R14, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 5 pour obtenir le composé de formule (IV) : R14 dans laquelle R6, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Z1 et 10 Alk sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : (V) 15 3037959 - 23- dans laquelle RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthyl é, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk O R14 (VI) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la 10 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule Rs-OH ou un composé chloré de formule Rs-Cl, où R8 est tel que défini pour la formule (I), 15 pour obtenir le composé de formule (1), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être obtenus selon un procédé alternatif, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il 25 utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-b) : 3037959 - 24- A Z3 dans laquelle Z3 représente un iode, Z4 représente un chlore, un hydroxy, et A est 5 tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié au groupement Z4 et 2 est lié au groupement Z3, ledit composé de formule (II-b) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : (V) B RB20 "--- ..'«"ORBi 10 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement 15 méthyle, pour obtenir le composé de formule (VII) : (VII) 3037959 - 25- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I), et Z4 est tel que défini précédemment, le composé de formule (VII) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (III) : 5 Alk R14 dans laquelle R6, R7, R14, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 10 pour obtenir le composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle R1, R2, R3> R4, R5, R6, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la 1 5 formule (D et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R8-OH ou un composé chloré de formule R8-CI, où R8 est tel que défini pour la formule (I), 3037959 - 26- pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 5 étant entendu qu' à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II-a), (II-b), (III), (V), R8-OH et R8-CI sont soit 10 disponibles dans le commerce, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des 15 cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. En particulier, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio- ou radio-résistants. Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies 20 lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 25 La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, 30 per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les 3037959 - 27- gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement 5 associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. En outre, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et 10 les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour préparer des médicaments destinés à être utilisés dans le traitement du cancer. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR, ainsi que les compositions pharmaceutiques 15 comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de mTOR/PI3K, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association 20 d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de MEK, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De préférence, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 25 De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de RAF, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, ainsi que les compositions 30 pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 3037959 - 28- Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un taxane, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association 5 d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur du protéasome, un inmiunomodulateur ou un agent alkylant, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. L'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie d'administration est de préférence 10 la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. En outre, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes actifs sont mélangés. 15 Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou peuvent être liés à des protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux. 20 Par fragments d'anticorps, on doit entendre des fragments du type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, ou des diabodies, qui en général ont la même spécificité de liaison que l'anticorps duquel ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des 25 ponts Bisulfures par réduction chimique. Selon une autre manière, les fragments d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme du métier ou bien par synthèse peptidique au moyen de synthétiseurs automatiques de peptides par exemple, tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems etc. 30 Par protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui contient, ou non, un repliement d'immunoglobuline et qui livre une capacité de liaison similaire à celle d'un anticorps 3037959 - 29- monoclonal. L'homme du métier sait comment sélectionner la protéine de charpente. Plus particulièrement, il est connu que, pour être sélectionnée, une telle charpente doit présenter plusieurs caractéristiques, comme les suivantes (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une 5 organisation moléculaire tridimensionnelle bien identifiée (par cristallographie ou RMN, par exemple), une petite taille, aucune ou peu de modification(s) post-traductionnelle(s), la facilité de production, d'expression et de purification. Une telle protéine de charpente peut être, sans s'y limiter, une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine et, de préférence, le dixième domaine de type III de la fibronectine (FNfnl 0), la lipocaline, 10 l'anticaline (Skerra A., J. Bioteclmol., 2001, 74(4) : 257-75), la protéine Z dérivée du domaine B de la protéine staphylococcique A, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4), 17001705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait aussi mentionner une charpente dérivée de toxines (telles 15 que des toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou des mollusques, par exemple) ou des protéines inhibitrices de l'oxyde nitrique synthase neuronale (PIN). Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. 20 Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans plus de purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans plus de séchage. La chromatographie flash a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des 25 cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSep®Rf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®. 30 Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-NX® 10 ktM C18, 250 mm x 50 mm d.i., à un débit de 118 ml min-1 avec détection UV par barrette diode 3037959 - 30- (210 nm à 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un 5 Agitent HP1200 avec un Agitent 6140 quadrupole LC/MS, fonctionnant en mode positif ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution 1 mM dans 1'ACN ou dans le mélange THF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 111. Les analyses CL-SM ont été 10 réalisées sur deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 pm, C18, 50 min x 3,00 mm di. à 23 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et 15 finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 ;lm, 50 mm x 4,6 mm d.i. à 40 °C, à un débit de 1 ml min -1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B 20 pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1H ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Les données RMN 1H sont sous la forme de valeurs de delta, données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant 25 (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), in (multiplet), s large (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution 30 en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agitent 6850 et un spectromètre de masse Agitent 5975C en utilisant une colonne 15 m x 0,25 mm avec un 3037959 - 31- revêtement 0,25 gm HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : Er, 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les masses à haute résolution (HRMS) ont été déterminées sur un Shimadzu ITTOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +/-, tension d'ionisation : 5 (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom 2-Me-THF 2-méthyl-tétrahydrofuranne abs. absolu Ac acétyle AIBN 2-[(1-cyano-l-méthyl-éthypazo]-2-méthyl-propanenitrile AiaPhos bis(di-tent-buty1(4-diméthylaminophényl)phosphine) dichloropalladium (II) BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) cc. concentré dba dibenzylidèneacétone DCM chlorure de méthylène DEAD azodicarboxylate de diéthyle DEE diéthyl éther DIPA diisopropylamine DIPEA diisopropyléthylamine DMA diméthylacétamide DME 1,2-diméthoxyéthane DMF diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde dppf 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène DTAD azodicarboxylate de di-ter-t-butyle EDC.HC1 chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyI)-N'- éthylcarbodiimide 3037959 - 32- éq. équivalent Et éthyle HILIC chromatographie liquide à interaction hydrophile HMDS hexaméthyldisilazane isopropyle LDA diisopropylamide de lithium MCPBA acide méta-chloroperoxybenzoïque Me méthyle MeCN acétonitrile MTBE méthyl tert-butyl éther MW microonde NBS N-bromosuccinimide 'Bu n-butyle NCS N-chlorosuccinimide Ph phényle PPA acide polyphosphorique rac. racémique TA température ambiante S2Me2 disulfure de diméthyle SPhos 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-biphényle TBAF fluorure de tétrabutylammonium TBAOH hydroxyde de tétrabutylammonium 'Bu tert-butyle TEA triéthylamine TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofuranne TIPSCI chlorure de triisopropylsilyle CCM chromatographie sur couche mince Ts tosyle X-Phos 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle Procédure générale la 3037959 - 33- 1 éq. de Préparation la, 2 éq. de dérivé d'ester lactique approprié, 10 ml/mmol de tBuOH et 5 éq. de Cs2CO3 ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à 55 oC jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI à 1M, dilué avec de la saumure et 5 extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. 10 Procédure générale Ib 1 éq. de Préparation la, 2 éq. de dérivé d'acide aminé approprié, 10 ml/mmol de DMSO et 3 éq. de K2CO3 ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à 45 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution aqueuse d'Ha à 1M, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les 15 phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié via chromatographie HILIC, sauf indication contraire. Procédure générale II 20 Étape A 1 éq. de dérivé d'ester de 5-bromo-furo[2,3-dbyrimidyl-lactique approprié, 1,25 éq. de dérivé d'acide boronique approprié, 10 % en mole d'AtaPhos et 3 éq. de Cs2CO3 ont été dissous dans un mélange 1/1 de dioxanne et d'eau (10 ml/mmol de de 25 dérivé d'ester de 5-bromo-furo[2,3-4pyrimidyl-lactique) et laissés sous agitation à 105 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution aqueuse cl'HC1 à 1M, dilué avec de la saumure et extrait avec du THF. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie 30 préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. 3037959 - 34- Étape B L'intermédiaire obtenu a été dissous dans un mélange 1/1 de dioxanne et d'eau (25 ml/mmol) et 10 éq. de LiOH x H20 ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la 5 saumure, neutralisé avec de l'HC1 aqueux à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Les diastéréoisornères ont été purifiés et séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. 10 Procédure générale HI 1 éq. de dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié, 3 éq. de dérivé d'acide aminé approprié, 10 ml/mmol de DMSO et 4 éq. de K2CO3 ont été laissés sous agitation à 150 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été acidifié avec 15 une solution aqueuse d 'HC1 à 1M, le précipité a été filtré et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. Procédure générale IVa 20 1 éq. de dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié, 3 éq. de dérivé d'acide boronique approprié, 3 éq. de TBAOH, 0,2 éq. d'acétate de palladium, 0,4 éq. tétrafluoroborate de tricyclohexyl-phosphonium et 3,5 ml/mmol de DME ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 120 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été filtré à travers de la célite et lavé avec du 25 MTBE et de l'eau. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été lavée avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI140Ac à 40 mM (pH = 4) et du MeCN comme éluants. 30 Procédure générale IVb 3037959 - 35- 1 éq. de dérivé de 5-iodo-pyrrolo[2,3-djpyrimidine approprié, 3 éq. de dérivé d'acide boronique approprié, 3 éq. de TBAOH, 0,2 éq. d'acétate de palladium, 0,4 éq. de butyldi-l-adamantylphosphine et 7 ml/mmol de DME ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à reflux jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange 5 a été filtré à travers de la célite et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Procédure générale V 1 éq. de dérivé de benzofuran-4-ol approprié, 2,5 éq. de dérivé d'ester lactique 10 approprié, 2,5 éq. de DTAD et 2,5 éq. de PPh3 ont été dissous dans du toluène anhydre (20 mi/mmol) et laissés sous agitation à 55 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. 15 Procédure générale VI 1 éq. de dérivé de 3-bromo-benzofurane approprié, 2 éq. de dérivé d'acide boronique approprié, 2 éq. de Cs2CO3, 10 % en mole d'Ataphos, 1,5 éq. de tétrafluoroborate de tri-tert-butylphosphonium et du THF (10 ml/mmol) et de l'eau (4 ml/mmol) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 110 °C dans un réacteur MW 20 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été acidifié avec une solution aqueuse d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme 25 éluants. L'intermédiaire obtenu a été dissous dans le mélange dioxanne/eau 1 :1 (10 ml / mmol), 10 éq. de Li0I-1 x H2O ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous 30 pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. 3037959 - 36- Préparation la : 5-broino-4-chloro-6-(4-11uorophényi)-furo[2,3-dipyrimidine Étape A : 2-(47fluorobenzoy0propanedinitrile 5 81 ml d'une solution de NaOEt à 1M dans l'Et0H (81 mmol) ont été refroidis jusqu'à 0 °C et 6,14 g de malononitrile (93 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C pendant 1 heure, puis 16,8 g de 2-bromo-1-(4-fluorophényl)éthanone (77,4 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C pendant 1 heure, puis à TA, jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été 10 éliminées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de -l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 2-(4-fluoro benzàyppropanedinitrile. RMN1H (400 MHz, CDC13) : 8,1 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 3,75 (d, 2H). 15 Étape B 2-amina-5-(4111tarophényl)firran-3-earbonitrile 6,56 g de 2-(4-fluorobenzoyl)propanedinitrile (28,5 mmol) ont été dissous dans 140 ml d'AcOH et 6 g d'amberlite 15H+ ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 90 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le DCM pour 20 obtenir le 2-amino-5-(4-fluorophénypfuran-3-carbonitrile. RMN1H (400 MHz, DMSO- d6) : 7,69 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,96 (s, 1H). Étape C : 6-(4-fluorophényl)-3H-firro[2,3-d]pyrimidin-4-one 1290 mg de 2-amino-5-(4-fluorophényl)furan-3-carbonitrile (6,38 mmol) et 25,5 ml 25 d'anhydride d'acide formique ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à TA pendant 30 minutes. Ensuite, les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 51 ml d'AcOH et chauffé dans un réacteur MW à 160 °C pendant 30 minutes, puis à 180 °C pendant 15 minutes. Ensuite, le mélange a été refroidi jusqu'à TA, et le précipité a été filtré pour obtenir le 6-(4-fluorophény1)-3H- 30 furo[2,3-djpyrimidin-4-one. RMNITI (500 MHz, DMSO-d6) : 12,66 (s large, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (ni, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (ni, 2H). 3037959 - 37- Étape D : 5-bromo-6-(4-fluorophény1)-3H-firro[2,3-d]pyrimidin-4-one 1704 mg de 6-(4-fluorophény1)-3H-furo[2,3-a]pyrimidin-4-one (7,4 mmol) ont été dissous dans 74 ml d'AcOH, puis 1182 mg de brome (7,4 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 5 mélange a ensuite été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été mis en suspension dans 15 ml de Me0H, filtré et séché à l'air pour obtenir le 5-bromo-6- (4-fluorophény1)-3H-furo[2,3-cilpyrimidin-4-one. SM : (M-H)+ = 309,0. Étape E : 5-bromo-4-ehloro-6-(4-fluorophény0furo[2,3-c]pyritnidine 10 1680 mg de 5-bromo-6-(4-fluorophény1)-3H-furo[2,3-d]pyrimidin-4-one (5,44 mmol) ont été dissous dans 12,7 ml de POC13 (136 mmol) et 690 pl de DMA (5,44 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 110 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été refroidi jusqu'à 0 °C et versé dans de l'eau de fusion de la glace. Le produit brut a été isolé par filtration et purifié par 15 chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation la. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,87 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,47 (m, 2H). Préparation lb : 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidine 20 Étape A : 6-amitio-5-1-(2-éthyl-1,3-diarolan-2-Améthyljpyrimidin-4-ol 257 mg de 6-amino-5-[(2-éthy1-1,3-dioxolan-2-y1)-méthyl]-2-sulfanyl-pyrimidin-4- ol (0,1 mmol), 0,77 ml d'une solution aqueuse de NH3 cc., 768 mg de Ni de Raney et 11 ml d'eau ont été placés dans un ballon sous une atmosphère de N2 et chauffés à reflux 25 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel chaud a ensuite été filtré à travers de la célite et lavé avec de l'eau chaude. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut (6-amino-5-[(2-éthy1-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pyrimidin-4-ol) a été utilisé sans plus de purification. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 11,44 (s large, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 30 3,89 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,81 (t, 3H). SM (M+H) : 226,2. 3037959 - 38- Étape B : 6-éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol 4,193 g de 6-arnino-5-[(2-éthy1-1,3 -d ioxo lan-2-y1)-méthyl] pyrimidin-4-ol (18,6 mmol) ont été dissous dans 280 ml d'une solution aqueuse d'HC1 à 0,2M. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 5 précipité a été filtré, lavé avec de l'eau et séché pour obtenir le 6-éthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 11,67 (s, 111), 7,75 (s, 111), 6,12 (t, 1H), 2,56 (m, 2H), 1,21 (t, 3H). SM (M+H) : 164,2. 10 Étape C : 5-bromo-6-éthy1-7H-pyrrolo[2,3-clipyrimidin-4-ol 1,63 g de 6-éthy1-7H-pyrrolo[2,3-a]pyrimidin-4-ol (10 mmol) a été dissous dans 20 ml de DMF et refroidi jusqu'à 0 °C. 1 ml de brome (20 mmol) a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été 15 dilué avec de l'eau et une solution aqueuse de Na2S2O3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le 5-bromo-6-éthy1-71/- pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-ol. RMN1FI (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,08 (s, 1F1), 11,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 2,60 20 (q, 2H), 1,16 (t, 3H). SM (M+H) : 243,8. Étape D : 5-brorno-4-chlor-o-6-éthyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyr-imidine 1936 mg de 5-bromo-6-éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol (8 mmol), 4,5 ml de 25 POC13 et 969 mg de N,N-diméthylaniline (8 mmol) ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau de fusion de la glace et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir la Préparation lb. 30 RMN 111 (400 MHz, CDC13) 5 : 9,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 2,91 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). SM (M+H) : 260,0. 3037959 - 39- Préparation le : 3-bromo-2-(4-fitiorophényl)benzofuran-4-ol Étape A : 2-(47fluorophény1)-benzofirran-4-ol 5 2,37 g de 2-bromorésorcinol (12,5 mmol) ont été dissous dans 30 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et 4,17 ml de TEA (30 nunol) et 1,92 ml d'AcC1 (27 mmol) ont été ajoutés, respectivement. Après agitation du mélange pendant 5 minutes, 2,4 g de 1-éthyny1-4-fluorobenzène (20 mmol), 561 mg de Pd(OAc)2 (2,5 nunol), 1,45 g de tétrafluoroborate de tri-tent-butylphosphonium (5 nunol), 476 mg de Cul (2,5 mmol) et 10 10 ml de DIPA anhydre ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 2 g de LiOH x H2O ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et 15 du MeCN comme éluants pour obtenir le 2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-ol. RMN !FI (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 10,00 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,38 (s, 111), 7,31 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H). Étape B : acétate de P-(4-flitorophényl)benzofirran-4-ylel 20 456 mg de 2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-ol (2 mmol) ont été dissous dans 10 ml de THF anhydre, puis 156 µl d'AcCI (2,2 mmol) et 306 p.1 de TEA (2,2 mmol) ont été ajoutés avec précaution. Le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 25 l'EtOAc comme éluants pour obtenir l'acétate de [2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-yle]. RMN11-1 (400 MHz, CDC13) 8 : 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). Étape C acétate de P-bramo-2-(47fluorophényOberizoluran-4-yle] 30 688 mg d'acétate de [2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-yl] (2,54 mmol) et 589 mg de NBS (3,31 mmol) ont été dissous dans 20 ml de MeCN et laissés sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression 3037959 - 40- réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir l'acétate de [3-bromo-2-(4-fluorophényObenzo- furan-4-yle]. RMN (400 MHz, CDCI3) S : 8,11 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H). 5 Étape D : 3-bromo-2-(4-fluorophényl)benzofirran-4-ol 175 mg d'acétate de [3-bromo-2-(4-fluorophény1)-benzofuran-4-yle] (0,5 mmol) et 150 Ill d'une solution de NaOEt à 1M dans l'Et0H et 5 ml d'EtOH ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 10 mélange a été dilué avec 50 ml d'une solution aqueuse de NH4C1 cc. et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré pour donner la Préparation le. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 10,16 (s large, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (t, 11-1), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) 15 Préparation 1d : 3-bromo-6-fluoro-2(4-fluorophény1)-benzofuran-4-ol Étape A : 57fluoro-2-iado-benzène-1,3-dial 3,81 g (29,7 mmol) de 5-fluorobenzène-1,3-diol ont été dissous dans 600 ml d'eau et 8,08 g (31,8 mmol) d'iode ont été ajoutés à 0 °C et le mélange a été laissé sous agitation 20 pendant 30 minutes. Ensuite, le pH a été ajusté à 3 avec une solution de NaHCO3 et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le pH a été ajusté à 8 (avec une solution de NaHCO3), 20 g de Na2S2O3 ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie flash en 25 utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le 5-fluoro-2-iodo- benzène-1,3-diol. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 10,54 (s, 2H), 6,19 (d, 2H). Étape B : acétate de (3-acétoxy-5-fluoro-2-iodo-phényle) 4,78 g de 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorophény1)-benzofuran-4-01 (18,8 mmol) ont 30 été dissous dans 150 ml de THF et 5,70 g de TEA (56,5 mmol) ont été ajoutés, puis 4,267 g d'Ac20 (41,4 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à TA. Le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré 3037959 - 41- sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir l'acétate de (3-acétoxy-5-fluoro-2-iodo-phényle). RMNI1-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,24 (d, 2H), 2,34 (s, 6H). 5 Étape C : 6:flitoro-2-(4-fluorophényl)benzofttran-4-01 5,9 g d'acétate de (3-acétoxy-5-fluoro-2-iodo-phényle) (17,45 mmol) ont été dissous dans 70 ml de THF anhydre et 70 ml de DIPA anhydre sous une atmosphère de N2, puis 3,77 g de 1-éthynyl-4-fluorobenzène (31,4 mmol), 587 mg de Pd(OAc)2 (2,62 mmol), 1,52 g de tétrafluoroborate de tri-tert-butylphosphonium (5,24 mmol), et 500 mg de CuI 10 (2,62 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 2,93 g de LiOH x H2O ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme 15 éluants pour obtenir le 6-fluoro-2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-01. RMN I H (400 MHz, DMSO-d6) : 10,60 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H). Étape D : acétate de [6:fluoro-2-(4-11uorophényObenzo-fitran-4-yle] 20 2,49 mg de 6-fluoro-2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-ol (10,1 mmol) ont été dissous dans 50 ml de THF anhydre, puis 791 Ill d'AcC1 (11,1 mmol) et 1,55 ml de TEA (11,1 mmol) ont été ajoutés avec précaution. Le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 25 utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir l'acétate de [6-fluoro-2- (4-fluorophényl)benzo-furan-4-yle]. RMNIH (400 MHz, DMSO-d6) : 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 2,40 (s, 311). Étape E : acétate de P-bromo-6-flitoro-2-(4-fluoro-phényl)benzofirran-4-yle] 30 2,96 g d'acétate de [6-fluoro-2-(4-fluorophény1)-benzofuran-4-yle] (10,27 mmol) et 2,28 g de NBS (12,84 mmol) ont été dissous dans 120 ml de MeCN et laissés sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé 3037959 - 42- sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir l'acétate de [3-bromo-6-fluoro-2-(4- fluorophényl)benzofuran-4-yle] acétate. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,07 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,44 (in, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, 111), 2,41 (s, 31-1). 5 Étape F: 3-bromo-6--fluoro-2-(4.1luorophényl)henzo-furatt-4-ol 3,35 g d'acétate de [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluoro-phényObenzofuran-4-yle] (9,12 mmol) et 8,67 ml d'une solution de NaOEt à 1M dans l'Et0H et 90 ml d'EtOH ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de 10 conversion. Le mélange a été dilué avec 50 ml d'une solution aqueuse de NEI4C1 cc. et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré pour donner la Préparation Id. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 10,78 (s, 1H), 8,06 (m, 21-1), 7,40 (m, 21-1), 7,06 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H). 15 Préparation 2a : (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle et Préparation 2b (2S)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphény1)-propanoate d'éthyle Étape A : acétate de [2-(hromométhyl)phényle] 20 60,07 g d'acétate de 2-méthylphényle (400 mmol) et 106,8 g de NBS (600 mmol) ont été placés dans un ballon de 1 1. 500 ml de cyclohexane ont été ajoutés, puis sous agitation intense, 3,284 g d'AJBN (20 mmol) ont été ajoutés sur une période de 30 minutes. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion, puis refroidi jusqu'à TA. Le précipité a été retiré par filtration et lavé avec du 25 cyclohexane. La liqueur mère a été concentrée sous pression réduite, et le produit brut a été utilisé dans l'étape B sans plus de purification. Étape B : 2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)proparwate d'éthyle 23,10 g de LiC1 anhydre (545 mmol) et 65,36 g de ZnC12 anhydre (479,6 mmol) ont 30 été placés dans un ballon de 2 1, puis séchés à 160 °C sous 0,1 mmHg pendant I heure. Après refroidissement jusqu'à TA sous une atmosphère d'argon, 26,49 g de tournures de magnésium (1090 mmol) et 1 1 de THF anhydre préalablement refroidi (0 °C) ont été 3037959 -43- ajoutés. Le mélange résultant a été immergé dans un bain de glace, puis laissé sous agitation pendant 30 minutes. 100 g d'acétate de [2-(bromométhyl)phényle] (produit brut obtenu dans l'étape A, -436 mmol) ont été dissous dans 120 ml de THF anhydre et ajoutés aux substances inorganiques préalablement refroidies sur une période de 15 minutes. Après 5 l'ajout du réactif, le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 45 minutes tout en maintenant la température entre 0 °C et 5 °C. Ensuite, 64,82 ml de 2-oxoacétate d'éthyle (654 mmol, 50 % dans le toluène) ont été ajoutés sur une période de 5 minutes et le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 15 minutes supplémentaires. Les substances inorganiques restantes ont été retirées par filtration, et le filtrat a été dilué avec 10 500 ml de Me0H. Ce mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ce que la migration intramoléculaire du groupement acétyle depuis l'oxygène phénolique vers l'oxygène de l'alkyle soit terminée. Ensuite, 30 ml d'acide acétique ont été ajoutés, puis les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. 350 ml d'eau ont été ajoutés au résidu et le mélange a été extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été lavées 15 avec du NaHCO3 aqueux saturé et avec de la saumure, puis séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, 100 ml d'hexane ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à 0 °C. Les cristaux blancs formés ont été collectés par filtration et lavés avec de l'hexane. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 : 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 111), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 20 114), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 114), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : OD ; Eluants : heptane/Et0H ; l'énantiomère élué en premier a été collecté sous la forme de la Préparation 2b avec un ce de 99,8 % et l'énantiomère élué en dernier a été collecté sous la forme de la Préparation 2a avec un ce de 99,9 %. 25 Préparation 2c : (2R)-2-hydroxy-3-[24[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-y1]- méthoxylphényl]propanoate d'éthyle Étape A : acide (2R)-2-hydroxy-3-12-112-(2-inéthoxy-phényl)pyrimidin-4-yliméthoxy7- 30 phényl]propanoïcjue 30,3 g de Préparation 2a (120 mmol), 38,9 g de Préparation 5b (180 mmol) et 47,2 g de triphényl-phosphine (180 mmol) ont été dissous dans 120 ml de toluène anhydre, 3037959 - 44- puis 82 in! de DEAD (180 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous une atmosphère d'azote jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Ensuite, 300 ml de DEE ont été ajoutés, le mélange a été sonifié et filtré, puis lavé avec du DEE. Le 5 filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 125 ml de THF, puis 24 g de NaOH (0,6 mol) dissous dans 125 ml d'eau ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le pH a été ajusté à 5 avec du HC1 cc., et les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. 100 ml d'eau et 350 ml DCM ont été ajoutés, le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C et le 10 précipité a été filtré, lavé avec de l'eau froide et du DCM et séché sous pression réduite pour obtenir l'acide (2R)-2-hydroxy-342-[[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy]phénylFpropanoïque. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,22 (s, 211), 4,50 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd, 15 1H), 2,44 (dd, 1H). Étape B : (2R)-2-hydroxy-3-P-112-(2-méthoxyphény1) -pyrimidin-iryllméthoxylphényllpropanoate d'éthyle 51,7 g d'acide (2/?)-2-hydroxy-342-[[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-y1]- 20 méthoxy]phényl]propanoïque (136 mmol) ont été dissous dans 520 ml d'EtOH, puis 20 ml d'H2SO4 cc. ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression 25 réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 2c. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H24N205 : 408,1685, trouvée : 409,1757 (M+H). Préparation 2d : (2S)-2-hydroxy-3-12-[[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]- 30 méthoxylphényl]propanoate d'éthyle La Préparation 2d a été synthétisée de la même manière que la Préparation 2c, mais à partir de la Préparation 2b à la place de la Préparation 2a. 3037959 - 45- Préparation 2e : (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphény1)-proPanoate d'éthyle et Préparation 2f : (2S)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényI)-propanoate d'éthyle 5 Les énantiomères du 2-hydroxy-3-(2-méthoxyphény1)-propanoate d'éthyle ont été séparés par chromatographie chirale ; Colonne : AD, Eluant : 2-PrOH ; l'énantiomère élué en premier a été collecté sous la forme de la Préparation 2e avec un ee de 99,8 %. L'énantiomère élué en dernier a été collecté sous la forme de la Préparation 2f avec un ee de 97,8 %. 10 Préparation 2g : (2R)-2-hydroxy-3-12-(pyrazin-2-yl-nriéthoxy)phényllpropanoate d'éthyle Étape A : (2R)-2-acétoxy-3-12-(pyrazin-2-ylméthoxy)-phényl]propanoate d'éthyle 15 1 éq. de Préparation 2a, 2 éq. de pyrazin-2-ylméthanol et 2 éq. de triphénylphosphine ont été dissous dans du toluène anhydre (0,2M pour le phénol), puis 2 éq. de DTAD ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous une atmosphère d'azote. Après avoir atteint une conversion appropriée, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par 20 chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le (2R)-2-acétoxy-3[2-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle. Étape B : (2R)-2-hydroxy-3-P-(pyrazin-2-ylméthoxy)-phértyllpropanoate d'éthyle Le (2R)-2-acétoxy-3[2-(pyrazin-2-ylméthoxy)-phényliPropanoate d'éthyle a été 25 dissous dans l'éthanol (0,5M), puis 2 % en mole d'une solution de NaOEt (1,0M dans l'éthanol) ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à TA. Davantage de solution de NaOEt a été ajoutée si la conversion n'était pas terminée. Le mélange a été concentré jusqu'à la moitié de son volume, puis de l'eau et de la saumure ont été ajoutés, et il a été extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur 30 Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 2g. RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,88 (s, 1H), 8,64 (dd, 2H), 3037959 - 46- 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,29 (dq, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,08 (t, 3H). Préparation 2h : (2S)-2-hydroxy-342-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)phényljpropanoate 5 d'éthyle Étape A : (25)-2-hydroxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 13,633 g de Préparation 2b (54 mmol) ont été dissous dans 200 ml d'EtOH anhydre, puis 30 ml d'une solution de NaOEt (1M dans l'Et0H) ont été ajoutés et le 10 mélange a été laissé sous agitation à TA. Si nécessaire, l'ajout de la solution de NaOEt a été répété jusqu'à ce que le clivage du groupement acétyle soit total. Le mélange a été dilué avec 600 ml d'eau et il a été extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le (25)-2-hydroxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle obtenu a été utilisé 15 dans l'étape suivante sans plus de purification. Étape B (2S)-2-hydroxy-3-P-(2,2,2-trilltioroéthoxy)-phényl]propanoate d'éthyle 9,18 g de (2S)-2-hydroxy-3-(2-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle (43,7 mmol) ont été dissous dans 130 ml de DMF anhydre, puis 6,040 g de K2CO3 (43,7 mmol) ont été 20 ajoutés. Après 5 minutes d'agitation, 7,7 ml de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (48 nunol) ont été ajoutés sur une période de 5 minutes. Le mélange résultant a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, puis extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous 25 pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,23 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 11-1), 6,95 (t, 1H), 5,50 (d, 1I-I), 4,75 (q, 211), 4,22 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,00 (dd, 11-I), 2,76 (dd, 114), 1,09 (t, 31-1) 30 Préparation 3a : 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,41,5,5-tétra-méthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1) phénol 3037959 - 47- Étape A : (4-Bromo-2-chlaro-phénoxy)-triméthyl-silane 20,8 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (100 mmol) ont été dissous dans 150 ml de THF anhydre, puis 24,2 g de HMDS (150 mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 85 °C sous une atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis 5 concentré sous pression réduite. Le produit brut résultant a été utilisé sans plus de purification. RMNIII (200 MHz, CDCI3) : 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H). Étape B : 4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol 10 48 ml d'une solution de SuLi dans l'hexane (120 mmol, 2,5M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte à une solution contenant 12,1 g de DIPA anhydre (120 mmol) dans 250 ml de THF anhydre à -78 °C sous une atmosphère d'argon. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à la même température, puis 28,0 g de (4-bromo2-chloro-phénoxy)-triméthyl-silane (100 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Après 15 2,5 heures, 21,3 g de MeI (150 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte, puis le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit. La réaction a été inactivée avec 100 ml d'une solution de NH3 et 200 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extraite avec de l'Et0Ac. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La masse noire résultante 20 a été soumise à un reflux dans de l'hexane pur à plusieurs reprises (aliquotes de 150 ml à 150 ml) et soumise à une décantation pour laisser un goudron noir. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite pour donner 19,0 g de produit brut qui a été utilisé sans plus de purification. RMN1H (200 MHz, CDC13) : 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). 25 Étape C : (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-tri-méthyl-silane 20,8 g de HMDS (129 mmol) ont été ajoutés à une solution contenant 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol (86,0 mmol) dans 150 ml de THF anhydre. Le mélange a été laissé sous agitation à 85 °C sous argon en ballon pendant 1,5 heure, puis concentré 30 sous pression réduite. Le produit obtenu a été utilisé sans plus de purification. RMN Ifl (200 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H). 3037959 - 48- Étape D : 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol Une solution contenant 25,2 g (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triméthylsilane (86,0 mmol) dans 250 ml de THF anhydre a été refroidie jusqu'à -78 °C sous argon, puis 38 ml d'une solution de "BuLi (94,6 mmol, 2,5M dans l'hexane) ont été ajoutés 5 goutte-à-goutte. Après 5 minutes, 19,2 g de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane (103 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé à se réchauffer lentement jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été ajouté à 200 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et passées à 10 travers un tampon de gel de silice en utilisant de l'hexane et de l'EtOAc comme éluants. Le produit brut a été recristallisé dans un mélange d'EtOAc et d'hexane pour obtenir la Préparation 3a. RMNNIII (500 MHz, DMSO-d6) : 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). 15 Préparation 3b : 142-12-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Aphénoxyléthy11-4-méthyl-pipérazine 10,0 g de Préparation 3a (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthanol (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) ont été dissous dans 100 ml de toluène anhydre, puis 27 ml de DEAD (60,3 mmol, solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés 20 goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 100 ml d'Et20 ont été ajoutés. Les cristaux blancs précipités ont été retirés par filtration et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du CHCI3 et du Me011 comme 25 éluants. L'huile marron clair résultante a été cristallisée dans l'hexane pour donner la Préparation 3b sous la forme d'un solide blanc cassé. RMN rH (500 MHz, DMSO-d6) : 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 11-1), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 21-1), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s large, 41-1), 2,29 (s large, 41-1), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). 30 Préparation 3c : 2-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinane 4,94 g d'acide (3-chloro-2-méthylphényl)boronique (29 mmol) et 3,021 g de néopentyl-glycol (29 mmol) ont été laissés sous agitation à TA en présence 3037959 - 49- d'amberlite 15H+ (séchée avec du toluène) jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été filtré à travers de la célite et lavé avec du 2-Me-THF. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir la Préparation 3c. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 7,59 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,79 (s, 411), 2,57 (s, 3H), 1,05 (s, 6H). Préparation 4 : (2R)-2-15-bromo-6-(4-fluorophényl)furo[2,3-d]Pyrimidin-4-ylloxy-3- 12-112-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4-y11méthoxylphényll propanoate d'éthyle En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 2c comme dérivé d'ester lactique approprié, la Préparation 4 a été obtenue. SM : (M+H)+ = 700,4. 5 10 Préparation 5a : (E)-4-(diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-èn-2-one 502,1 g de 1,1-diméthoxypropan-2-one (4,25 mol) et 506,4 g de 1,1-diméthoxyN,N-diméthyl-méthanamine (4,25 mol) ont été mélangés dans un ballon de 21 et laissés sous agitation à 105 °C pendant 3 heures. Le Me0H formé a été éliminé en continu par 15 distillation. Quand la formation du Me0H s'est arrêtée (à une température de tête de 65 °C), le mélange réactionnel a été distillé sous vide (en diminuant la pression lentement jusqu'à 30 mbar) pour éliminer les produits secondaires et les composés de départ n'ayant pas réagi. Le produit brut a été distillé à 0,1 mbar. Des fractions ont été collectées à une température de tête située entre 107 °C et 118 °C (température du bain de 160 °C à 165 °C) 20 pour donner une huile jaune. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) S : 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1I-1), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Préparation 5b : [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yll-méthanol 25 Étape A : 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyphény1)-pyritnidine À un mélange contenant 1,2 éq. de sel d'acide acétique de 2-méthoxybenzamidine et 1 éq. de Préparation 5a dans le méthanol anhydre (0,5 ml/mmol), 1,2 éq. de NaOEt ont été ajoutés par portions et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange réactionnel a été refroidi et concentré sous 30 pression réduite. De l'eau a été ajoutée au résidu et il a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en 3037959 - 50- utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner la 4-(diméthoxyméthyl)-2- (2-méthoxyphényl)pyrimidine. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 31-I), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 31-1), 3,37 (s, 611). 5 Étape B : [2-(2-méthoxyphényOpyrimidin-4-yl]méthanol 261 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidine (1,00 mmol) ont été dissous dans 2 ml d'HCl dans le dioxanne (solution 4M), puis 2 ml d'eau ont été ajoutés et ce mélange a été laissé sous agitation à 50 °C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0 °C, puis 320 mg de NaOH (8,0 mmol) ont été ajoutés 10 par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, puis 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à 0 °C. Le mélange réactionnel a été dilué avec 5 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été 15 purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ae comme éluants pour donner la Préparation 5b. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H). Préparation 6 : acide (2R)-2-1(7-benzy1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo12,3-dl 20 yl)amino1-3-pbényl-propanoïque Étape A : 7-benzy1-5-bromo-4-ehloro-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimiciine 255 mg de NaH (6,38 mmol) et 50 ml de THF anhydre ont été chargés dans un tube de Schlenk de 50 ml sous une atmosphère de N2 et la suspension a été refroidie jusqu'à 25 0 °C. Ensuite, 1,792 g de Préparation lb (5,8 mmol) a été ajouté. Après agitation du mélange pendant 30 minutes à 0 °C, 773 111 de bromure de benzyle (6,38 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse saturée en NH4C1, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées 30 avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et 3037959 - 51- de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 7-benzy1-5-bromo-4-chloro-6-éthyl-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidine. RMNIFI (400 MHz, CDC13) 5 : 8,60 (s, 1H), 7,33-7,26 (in, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,54 (s, 21-1), 2,79 (q, 2H), 1,07 (t, 3H). 5 SM (Mill) : 351,8. Étape B : acide (2R)-2-1-(7-benzy1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo12,3-dipyrimidin-4-y1)aininol- 3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 7-benzy1-5-bromo-4-chloro-6- 10 éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, la Préparation 6 a été obtenue. SM (M+H) : 279,2. Préparation 7a : N42-benzyloxy-6-(2,2-dibromoviny1)-phényl]-3-ehloro-2-méthyl-4- 15 triisopropylsilyloxy-aniline Étape A : (4-bromo-2-chloro-phénoxy)-triisopropyl-silane 200 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (0,97 mol) et 126 ml de TIPSC1 (1,18 mol) ont été dissous dans 1,6 1 de DCM. 167 g d'imidazole (2,45 mol) ont été ajoutés et le mélange 20 a été laissé sous agitation à TA pendant 2 heures. Ensuite, les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc. Le mélange a été lavé avec de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. L'impureté hydroxyde de triisopropylsilyle a été éliminée par distillation (120 °C à 0,01 minHg). Le résidu a été filtré à travers un court tampon de silice avec de 25 l'hexane et concentré sous pression réduite. Le produit (huile incolore) a été utilisé dans l'étape suivante sans plus de purification. RMN11-1 (400 MHz, CDCI3) 5 : 7,49 (d, 11-1), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H). SM (EI, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 30 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [Mi). Étape B : (4-Broino-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane 3037959 - 52- 76,0 ml de DIPA anhydre (0,54 mol) ont été dissous dans 1,2 1 de THF anhydre sous une atmosphère d'argon et 51,2 ml d'une solution de "BuLi (0,512 mol, 10M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 45 minutes à la même température. Ensuite, 178 g de (4-bromo-2-chloro- 5 phénoxy)-triisopropyl-silane (0,488 mol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C et la suspension blanche a été laissée sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 36,5 ml de Mei (0,586 mmol) ont été ajoutés à cette température et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation pendant une nuit sans refroidir davantage. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 10 1,5 1 d'EtOAc, et lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été filtré à travers un court tampon de silice en utilisant de l'hexane comme éluant et concentré sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une huile jaune pâle. RMN111 (400 MHz, CDC13) S : 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H). 15 Étape C : N-benzy1-3-chloro-2-rnéthyl-4-triisopropyl-silyloxy-aniline 7,56 g de (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-tri-isopropyl-silane (20 mmol) et 4,29 g de benzylamine (40 mmol) ont été dissous dans 16 ml de toluène anhydre, puis 450 mg de Pd2dba3 (0,5 mmol), 450 mg de X-Phos (1 mmol) et 9,77 g de Cs2CO3 20 (30 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été filtré à travers de la célite, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'hexane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la N-benzy1-3-chloro-2- méthy1-4-triisopropylsilyloxy-anili ne. 25 Étape D : 3-chloro-2-méthy1-4-1riisopropy1silyloxy-aniline 3,50 g de N-benzy1-3-chloro-2-méthy1-4-triiso-propylsilyloxy-aniline (8,66 mmol) ont été dissous dans 100 ml de Me0H et 20 ml d'EtOAc, puis 80 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de H2 de 1 bar 30 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été filtré à travers de la célite, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par 3037959 - 53- chromatographie flash en utilisant de l'hexane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 3-chloro-2-méthy1-4-triisopropylsilyloxy-aniline. RMNIII (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 6,58 (d, 1H), 6,50 (d, 111), 4,68 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,06 (d, 18H). 5 SM : (M+11)+ = 314,2. Étape E : 3-benzylaxy-2-brorno-benzaldéhyde 4,554 g de 2-bromo-3-hydroxybenzaldéhyde (22,65 mmol), 4,262 g de bromure de benzyle (24,92 mmol) et 4,696 g de K2CO3 (33,98 mmol) ont été dissous dans 20 ml de 10 DMSO et laissés sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau. Le précipité a été filtré pour donner le 3-benzyloxy-2-bromo-benzaldéhyde. SM (El, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 65 (10), 91 (100), 290 (5, [M1), 292 (5, [Mi]). 15 Étape F : 3-benzyloxy-2- (3-chloro-2-méthy1-4-triiso-propylsilyloxy-anilineenzaldéhyde 5,0 g de 3-benzyloxy-2-bromo-benzaldéhyde (17,17 mmol), 5,391 g de 3-chloro-2- méthy1-4-triiso-propylsilyloxy-aniline (17,17 mmol), 16,782 g de Cs2CO3 (51,51 mmol), 393 mg de Pd2dba3 (0,43 mmol) et 535 mg de BINAP rac. (0,86 mmol) ont été mélangés dans 85 ml de toluène et laissés sous agitation à 120 °C jusqu'à ne plus observer de 20 conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 3-benzyloxy-2-(3-chloro-2-méthy1-4-triiso-propylsilyloxy-anilino)- benzaldéhyde. SM : (M+H)+ 524,2. 25 Étape G : N-12-benzyloxy-6-(2,2-dibramovinyl) phény1J-3-chloro-2-méthyl-4-triisopropylsilyloxy-aniline 7,7 g de 3-benzyloxy-2-(3-chloro-2-méthy1-4-tri-isopropylsilyloxy-anilino)- benzaldéhyde (14,69 mmol) et 7,308 g de tétrabromure de carbone (22,03 mmol) ont été 30 dissous dans 160 ml de DCM à 0 °C, puis 11,56 g de PPh3 (44,07 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le solvant a été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans de 3037959 - 54- l'Et20. Ensuite, de l'heptane a été ajouté, le précipité formé a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, de l'heptane a été ajouté, et le mélange a été laissé sous agitation pendant 10 minutes et filtré de nouveau. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 5 l'Et0Ac comme éluants pour donner la Préparation 7a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) & : 7,28-7,23 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,22 (d, 11i), 5,08 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (ni, 3H), 1,05 (d, 18H). SM : (M+H)-F = 680,0. 10 Préparation 7b : (2R)-241-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxY1- phény1]-2-(4-fluorophény1)-indol-7-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle Étape A : [4-[7-benzyloxy-2-(4-fltiorophényl)inclol-1-y1]-2-ehloro-3-méthyl-phénoxyr 15 triisopropyl-silane 2720 mg de Préparation 7a (4 mmol), 1119 mg d'acide 4-fluorophénylboronique (8 mmol), 4245 mg de K3PO4 (20 mmol), 90 mg de Pd(OAc)2 (0,4 mmol) et 328 mg de SPhos (0,8 mmol) ont été mélangés dans 60 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2 et laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le 20 solvant a été éliminé sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le [447-benzyloxy-2- (4 -fluorophénypi ndol-1 -yl] -2 - chloro-3-méthyl-phénoxyl-tri isopropyl-si lan e. RMN h11 (400 MHz, CDC13) 3 : 7,33 (d, 2H), 7,29-t,22 21-1), 7,18 (d, 1F1), 7,16 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,92-6,84 (ni, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 25 1,97 (s, 3H), 1,31 (m, 3H), 1,13 (t, 18H). Étape B : 4-17-benzyloxy-2-(4-fluorophényl)incio1-1-y11-2-chloro-3-méthyl-phénol 2600 mg de [447-benzyloxy-2-(4-fluorophény1)-indol-1-y1} -2-chloro-3-méthylphénoxyj-triisopropyl-silane (2,96 mmol), 2,96 ml de solution de TBAF (2,96 mmol, 1M 30 dans le THF) et 50 ml de THF ont été laissés sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite, le résidu a été purifié 3037959 - 55- par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le 4-[7-benzyloxy-2-(4-fluorophénypindo1-1-y1]-2-chloro-3-méthyl-phénol. RMN tH (400 MHz, DMSO-d6) S : 10,27 (s large, 1H), 7,28-7,18 (m, 6H), 7,10 (t, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,85-6,77 (in, 311), 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 5 (d, 1H), 1,75 (s, 311). SM : (M+H)+ = 458,0. Étape C : 7-benzyloxy-l-P-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1-yOéthoxyiphény11- 2-(4-fluorophény1)-indole 10 1,2 g de 4-[7-benzyloxy-2-(4-fluorophénypindo1-1-y1]-2-chloro-3-méthyl-phénol (2,1 mmol), 606 mg de 1-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazine (4,2 mmol) et 2,1 g de PPh3 (6,3 mrnol) ont été dissous dans 50 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C. Ensuite, 1451 mg de DTAD (6,3 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à 45 °C et laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de 15 conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour donner le 7-benzyloxy-1-[3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl]-2-(4-fluorophényl)-indole. SM : (M+H)+ = 584,2. 20 Étape D : 1-P-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphény1]-2-(4- .fluorophényl)indol-7-ol 1280 mg de 7-benzyloxy-1- [3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1]-2-(4-fluoro-phényl)indole (2,19 mmol) ont été dissous dans 100 ml d'EtOH, puis 100 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 25 agitation sous une atmosphère de F12 de 1 bar à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été filtré à travers de la célite et le filtrat a été concentré pour donner le 143-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylPiPérazin-l-y1)-éthoxylphényll-2- (4-fluorophény1)- indol-7-ol. RMNIFI (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,04 (s large, 1H), 7,25 (dd, 2H), 7,17-7,03 (in, 30 4H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,70 (s, 111), 6,47 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,58- 2,42 (s large, 4H), 2,40-2,17 (s large, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). SM : (M+H)+ = 494,2. 3037959 - 56- Étape E (210-2-111-P-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthyl-pipérazin-1-y1) éthoxylphényll-2- (4-fluorophényOindol-7-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle 494 mg de 1 - [3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthyl-pipérazin-1 -y1)éthoxy] phényl] -2- 5 (4-fluorophényl)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg de Préparation 2f (2 mmol) et 786 mg de PPh3 (3 mmol) ont été dissous dans 10 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C. Ensuite, 691 mg de DTAD (3 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à 45 °C et laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite, et le résidu a été 10 purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour donner la Préparation 7b. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,43-6,98 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23-7,24 (d, 1H), 7,17-7,18 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,12-6,88 (d, 1H), 6,95-6,94 (t, 1H), 6,91-6,91 (d, 1H), 6,79-6,78 (s, 1H), 6,73-6,75 (t, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H), 6,40-6,46 (d, 1H), 4,85-4,76 15 (dd, 1H), 4,25-4,01 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 21-I), 3,77 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,69-2,64 (dd, 1H), 2,54-2,12 (s large, 8H), 2,42-2,43 (dd, 1H), 2,13-2,09 (s, 3H), 1,59-2,08 (s, 3H), 0,98 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 700,0. 20 Exemple 1 : acide (2R)-2-(15-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényI1-6-(4-flutoro-phényl)furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (24[242- méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanaque En suivant la procédure générale H et en prenant la Préparation 4 comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-a]pyrimidine approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide 25 boronique approprié, l'Exemple 1 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C47H44C1FN607 : 858,2944, trouvée : 430,1547 et 430,1555 (M+2H). 3037959 - 57- Exemple 2 : acide (2R)-2-115-{3-chlora-2-éthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxyi-phény1} -6-(4-fluorophényl)-furo[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényl)propanoïque 5 Étape A : 1-P-(4-bromo-2-chloro-phénoxy)éthyll-4-méthyl-pipérazine 10,373 g de 4-bromo-2-chlorophénol (50 mmol), 14,442 g de 2-(4-méthylpipérazin1 -y1)éthanol (100 rmnol) et 26,229 g de PPh3 (100 mmol) ont été dissous dans 250 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2, puis 23,027 g de DTAD (100 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de 10 conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. SM (M+H) : 333,0. Étape B : 1-[2-(4-brom-2-ehloro-3-éthyl-phénoxy)-éthyl]-4-méthyl-pipérazine 15 2,0 g de 142-(4-bromo-2-chloro-phénoxy)éthyli-4-méthyl-piPérazine (6 mmol) ont été dissous dans 50 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été refroidi jusqu'à -78 °C. 6 ml d'une solution de LDA (12 mmol dans le THF 2M) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 3 heures, puis 982 mg d'iodoéthane (6,3 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à 20 TA. Il a été inactivé avec une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. SM (M+H) : 360,8. Étape C 1-12-[2-ehloro-3-éthy14-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- 25 phénoxy]élhyl]4-méthyl-pipérazine 2099 mg de 142-(4-bromo-2-chloro-3-éthyl-phénoxy)éthy11-4-méthyl-pipérazine (5,8 mmol) ont été dissous dans 30 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été refroidi jusqu'à -78 °C. 4,65 ml d'une solution de nBuLi (11,61 mmol dans le THF 2,5M) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation 30 pendant 5 heures, puis 2,6 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (12,77 nunol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes. Ensuite, il a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et concentré sous pression réduite. Le 3037959 - 58- produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. SM (M+H) : 409,2. Étape D Exemple 2 5 En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 4 comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-dlpyrimidine approprié et la 14242-chloro-3-éthyl-4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxyl-éthy11-4-méthyl-pipérazine comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 2 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48H46C1FN607 : 10 872,3101, trouvée : 437,1620 et 437,1620 (M+211). Exemple 3 : (2R)-24[5-(3-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- phény1}-6-(4-flu o ro phény1)-furo pyrim i d in-4-yll oxy} -3-(2-méthoxyph ényI)- propanoïque 15 Étape A : (2R)-2-15-bromo-6-(47fluorophényl)fitro[2,3-djpyrimidin-4-ylloxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoale d'éthyle En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 2e comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-245-brorno-6-(4-fluorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- 20 yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle a été obtenu. RMNIII (400 MHz, DMSO-d6) : 8,53 (s, 1E1), 8,10 (m, 2H), 7,47-7,36 (in, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,96 (in, 11-I), 6,89 (t, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,36 (in, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,11 (t, 3H). 25 Étape B : Exemple 3 En suivant la procédure générale II et en prenant le (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophényl)furo[2,3-4pyrimidin-4-yfloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-djpyrimidine approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 3 a été obtenu sous la forme d'un mélange 30 de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H36C1FN406 : 674,2307, trouvée : 675,2367 et 675,2364 (M+H). 3037959 - 59- Exemple 4 : acide (2R)-2-{15-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxyiphényll-6-(4-fluoro-phényl)furo[2,3-djpyrimidin-4-yljoxy}-3-[2- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényl] propanoïque 5 Étape A : (2R)-2-P-bromo-6-(4-fluorophényl)fiiro12,3-dlpyrimidin-4-ylloxy-3-12- (pyrazin-2-ylméthoxy)phényli-propanoate d'éthyle En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 2g comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophényl)furo[2,3-a]pyrimidin-4- yfloxy-342-(pyrazin-2-ylméthoxy)-phénylipropanoate d'éthyle a été obtenu. 10 SM : (M+H)+ = 595,0. Étape B : Exemple 4 En suivant la procédure générale II et en prenant le (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophénypfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -[2-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl] - 15 propanoate d'éthyle comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 4 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C40H38C1FN606 : 752,2525, trouvée : 753,2645 et 753,2606 (M+H). 20 Exemple 5 : acide (2R)-2-([6-(5-chlorofuran-2-y1)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-phényl}furo[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxyl-342- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényllpropanoïque Étape A : 2-P-(27fitry1)-2-oxo-éthyllpropanedinitrile 25 46,2 ml d'une solution de de NaOEt à 1M dans l'EtOH (46,2 mmol) et 400 ml d'EtOH ont été refroidis jusqu'à 0 °C et 3,2 g de malononitrile (48,4 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C pendant 1 heure, puis 8,35 g de 2-bromo-1-(2- furypéthanone (44 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C pendant 1 heure, puis à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances 30 volatiles ont été éliminées sous pression réduite, et le résidu a été suspendu dans de l'Et20, filtré, puis purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 242-(2-fury1)-2-oxo-éthyl]propanedinitrile. SM : (M+H)i- = 175,2. 3037959 - 60- Étape B : 2-arnitio-5-(2-fitryl)furan-3-earbanitrile 4,587 g de 242-(2-fury1)-2-oxo-éthyljpropane-dinitrile (26,34 mmol) ont été dissous dans 150 ml d'EtOH et 4,6 g d'amberlite 15H+ ont été ajoutés. Le mélange a été 5 laissé sous agitation à 90 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été filtré, lavé avec du DCM et de l'EtOAc. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 2-amino-5-(2-furyl)furan-3-carbonitrile. SM : (M+H)+ = 175,4. 10 Étape C : 6-(27firty1)-311-furo[2,3-dipyrimidin-4-one 1310 mg de 2-amino-5-(2-furyl)furan-3-carbonitrile (7,52 mmol) et 30 ml d'anhydride d'acide formique ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à TA pendant 30 minutes. Ensuite, les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 60 ml d'AcOH et irradié à 180 °C pendant 15 50 minutes. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA, et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 6-(2-fury1)-3H-furo[2,3-d]pyrimidin-4-one. RMNI11 (400 MHz, DMSO-d5) : 12,68 (s large, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (in, 1H), 7,08 (s, 1I-1), 6,94 (d, 1H), 6,67 (m, 1H). 20 Étape D : 6-(5-chloro-2-fitry1)-31-1-firro[2,3-dipyritnidin-4-one 1,183 g de 6-(2-fury1)-3H-furo[2,3-d]pyrimidin-4-one (5,85 mmol) a été dissous dans 55 ml de THF et 860 mg de NCS (6,44 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C, et le précipité a été filtré et séché pour obtenir la 6-(5-chloro-2-fury1)-3H- 25 furo[2,3-d]pyrimidin-4-one. SM : (M+H)+ = 237,0. Étape E : 5-bromo-6-(5-chlaro-2-filly1)-3H-3H,-41pyrimidin-4-one 1000 mg de 6-(5-chloro-2-fury1)-3H-furo[2,3-d]pyrimidin-4-one (4,23 mmol) ont été dissous dans 40 ml d'AcOH, puis 776 mg de brome (4,86 mmol) ont été ajoutés. Le 30 mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. Le résidu a été suspendu 3037959 -61- dans du DCM puis filtré pour obtenir la 5-bromo-6-(5-chloro-2-fury1)-3H-furo[2,3-d] pyrimidin-4-one. SM : (M-H)+ = 314,8. Étape F : 5-bromo-4-ehloro-6-(5-chloro-2-futyl)furo[2,3-dlpyrimidine 5 1110 mg de 5-bromo-6-(5-chloro-2-fiiry1)-3H-furo[2,3-d]pyrimidin-4-one (3,52 mmol) ont été dissous dans 8,21 ml de POCI3 (88,1 mmol), puis 447 !il de DMA (3,52 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 110 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été refroidi jusqu'à -78 °C et de la glace a été ajoutée. Le mélange a été sonifié, puis le précipité a été filtré. Le produit brut a été 10 purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6-(5-chloro-2-furypfuro[2,3-d]pyrimidine. SM : (M+H){ = 335,0. Étape G : (2R)-2-15-bromo-6-(5-chloro-2-firryl)filrop,3-dlpyrimidiri-4-ylioxy-3-12- 15 (pyrazin-2-ylméthoxy)phényli-propanoate d'éthyle 1 éq. de 5-bromo-4-chloro-6-(5-chloro-2-furypfuro[2,3-41pyrimidine, 2 éq. de Préparation 2g, 10 ml/mmol de tBuOH et 5 éq. de Cs2CO3 ont été placés dans un ballon et laissés sous agitation à 55 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite, dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution 20 aqueuse d'HCI à 1M et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le (2R)-245-bromo-6-(5-chloro-2-furypfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy-342-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl] propanoate d'éthyle. SM : (M+H)+ = 601,0. 25 Étape H : Exemple 5 En suivant la procédure générale II et en prenant le (2R)-245-bromo-6-(5-chloro-2- furypfuro[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-342-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl] propanoate d'éthyle comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-4pyrimidine approprié et la Préparation 3b 30 comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 5 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (ITEMS) calculée pour C38H36C12N607 : 758,2023, trouvée : 759,2119 et 759,2156 (M+H). 3037959 - 62- Exemple 6 : acide (2R)-3-{2-[(1-tent-buty1-1H-py razol-5-yl)m éthoxy] ph ény1}-2-{ [543 - chloro-4-[2-(d im éthyl-am ino)éth oxy]-2-m éthylphényl) -6-(4-fluoroph ényl)fu ro [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}propanoïque 5 Étape A : 1-tert-buty1-5-(dimétharyméthyl)-1H-pyrazole 1,2 éq. de chlorhydrate de tert-butylhydrazine et 1 éq. de Préparation Sa ont été dissous dans du méthanol anhydre (0,5 ml/mmol), puis 1,2 éq. de NaOEt ont été ajoutés par portions et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C pendant 2 heures. Le mélange 10 réactionnel a été refroidi et concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de l'eau et il a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le 1-tert-buty1-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole. RMN1H (400 MHz, 15 DMSO-d6) 8 : 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,57 (s, 9H). Nous avons également obtenu le 1-tent-buty1-3-(diméthoxy-méthyl)-1H-pyrazole. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,50 (s, 9H). 20 Étape B : (1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol 1 éq. de 1-tent-buty1-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole a été laissé sous agitation avec une solution aqueuse d'HCI à 1M (3 ml/mmol) à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0 °C, puis 2,85 éq. de NaOH solide ont été ajoutés par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution aqueuse 25 de K2CO3 à 10 %, puis 2 éq. de borohydrure de sodium ont été ajoutés par portions, en maintenant la température sous 5 °C, et le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été extrait avec de l'EtOAc, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en 30 utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac pour obtenir le (1-iert-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthanol. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H). 3037959 - 63- Étape C : acide (2R)-3-12-[(2-tert-butylpyrazo1-3-y1)-méthoxylphényl]-2-hydroxypropanoïque 2,51 g de Préparation 2a (9,96 mmol), 2,0 g de (1-tert-buty1-1H-pyrazol-5- 5 yl)méthanol (13 mmol) et 3,39 g de triphénylphosphine (13 mmol) ont été dissous dans 12 ml de toluène anhydre, puis 5,9 ml de DEAD (13 mol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous une atmosphère d'azote jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Ensuite, 30 ml d'Et20 ont été ajoutés, et le mélange a été sonifié et filtré (pour éliminer le PPh3 et le 10 PPh30). Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans du THF, puis 2 g de NaOH dissous dans 8 ml d'eau ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été acidifié avec une solution aqueuse d'HC1 à 2M, et le THF a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et le filtrat a été concentré sous 15 pression réduite pour obtenir l'acide (2R)-342-[(2-tert-butylpyrazol-3-yl)rnéthoxy]- phény11-2-hydroxy-propanoïque. SM (M+H) : 319,0. Étape D : (2R)-3-P-[(2-test-butylpyrazol-3-yl)-méthoxy]phényl]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle 20 7,2 g d'acide (2R)-3-[24(2-tert-butylpyrazol-3-Améthoxy}phényll-2-hydroxy- propanoYque ont été dissous dans 75 ml d'EtOH, puis 2 ml d'H2SO4 cc. ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur 25 Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir le (2R)-3-[2-[(2-tert-butylpyrazol-3-yl)méthoxy]phényli-2-hydroxy-proPanoate d'éthyle. SM (M+H) : 347,0. 3037959 - 64- Étape E : (2R)-2-[5-hromo-6-(4ifluorophérwl)fitro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-P-[ (2-tertbutylpyrazol-3-y1)-méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle En suivant la procédure générale la et en prenant le (2R)-342-[(2-teri-butylpyrazol3-yDrnéthoxy]-phényll-2-hydroxy-propanoate d'éthyle comme dérivé d'ester lactique 5 approprié, le (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorophénypfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy-342-[(2- teri-butyl-pyrazol-3-ypinéthoxy]phényl}propanoate d'éthyle a été obtenu. SM (M+H) : 636,6-638,6. Étape F : 2-P-ehloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phénoxyl- 10 N,N-diméthyl-éthanamine 10,0 g de Préparation 3a (37,2 mmol), 5,366 g de N,N-diméthyléthanolamine (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 nunol) ont été dissous dans 100 ml de toluène anhydre, puis 27 ml de DEAD (60,3 mmol, solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous une atmosphère 15 d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 100 ml d'Et20 ont été ajoutés. Les cristaux blancs précipités ont été retirés par filtration et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du CHC13 et du Me0H comme éluants. L'huile marron clair résultante a été cristallisée dans l'hexane pour donner la 2-[2- 20 chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy] -N, N-diméthyl- éthanamine. RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 7,63 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,33 (s, 12H). SM (M+H) : 340,1. 25 Étape G : Exemple 6 En suivant la procédure générale II et en prenant le (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophényl)furo[2,3-cipyrimidin-4-ylloxy-342-[(2-tert-butylpyrazol-3-y1) -méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle comme dérivé de 5-bromo-furo[2,3-d]pyrimidine approprié et 30 la 242-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxa-borolan-2-yl) phénoxy]-N,Ndiméthyl-éthanamine comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 6 a été 3037959 - 65- obtenue. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C40H41C1FN506 : 741,2729, trouvée : 742,2813 et 742,2808 (M+H) pour les deux diastéréomères. Exemple 7 : N45-(3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-1-ypéthoxylphényl}-6- 5 (4-fluorophényl)furo[2,3-dIpyrimidin-4-yl]-2-méthoxy-D-phénylalanine Étape A : acide (2R)-2-1P-bromo-6-(4-fluorophényl)-firo[2,3-dipyrimidin-4-yl]amino]-3- (2-méthoxyphény1)-propanoïque En suivant la procédure générale Ib et en prenant l'acide (2R)-2-amino-3-(2- 10 méthoxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24[5- bromo-6-(4-fluorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yliaminol-3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque a été obtenu. SM : (M+11)+ = 487,8. Étape B : Exemple 7 15 1 éq. d'acide (2R)-2-[{5-bromo-6-(4-fluorophény1)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-y11- amino]-3-(2-méthoxyphény1)-propanoïque, 1,5 éq. de Préparation 3b, 5 % en mole d'AtaPhos et 2 éq. de Cs2CO3 ont été laissés sous agitation dans un mélange 1/1 de THF et d'eau (10 ml/mmol de dérivé de 5-bromo-furo[2,3-d]pyrimidine) et chauffés à 110 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué 20 avec de la saumure, le pH a été ajusté à 4 avec une solution aqueuse d'HU à 1M, et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le mélange obtenu de diastéréoisomères a été purifié et séparé par chromatographie HILIC. L'Exemple 7 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) 25 calculée pour C361-137C1FN505 : 673,2467, trouvée : 337,6286 (M+2H). Exemple 8 : N-15-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-yOéthoxy]phény1}-6- (4-fluorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-1[2-(2-méthoxyphény1) -pyrimidin-4-y1Jméthoxyl-D-phénylalanine 30 et 3037959 - 66- Exemple 9 : N-1.5-{3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)étlioxylphény1)-6- (4-flu oro ph ényl)furo [2,3-4 pyri m id in-el-y][1-2- f[2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4-y1]- méthoxyl-D-phénylalanine 5 Étape A : acide (2R)-2-11-5-bromo-6-(4-fluorophényl)-fitro[2,3-d]pyrimidin-4-ylJamino]-3- (2-hydroxyphényl)-propanoïque En suivant la procédure générale Ib et en prenant l'acide D-(R)-2-amino-3-(2- hydroxy-phény1)-propionique comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24[5- bromo-6-(4-fluorophényl)furo [2,3-djpyrimidin-4-yl] amino] -3 -(2-hydroxyphény1)- 10 propanoïque a été obtenu. SM : (M+H)+ = 473,6. Étape B : (210-2-115-bromo-6-(4-fluorophénypfttro[2,3-dipyrimidin-4-yl]amino] -312-112- (2-méthoxyphényl)-pyrimidin-5-yllméthoxylphényllpropanoate d'éthyle 163 mg d'acide (2R)-2- [[5 -bromo-6-(4 -fl uoro-phénypfuro [2,3 -d] pyrimidin-4- 15 yljamino]-3-(2-hydroxy-phényl)propanoïque ont été dissous dans 3 ml d'une solution d'HC1 (1,25M dans l'EtOH) et laissés sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré sous pression réduite et dilué avec de l'eau. Le précipité a été filtré et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le (2R)-24[5-bromo-6-(4-fluorophénypfuro[2,3- 20 ci]pyrimidin-4-yl]aminol-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle. SM : (M+H)+ = 501,6. Étape C : (2R)-24/5-bromo-6-(411uorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4yljaminoJ-3-[2-[[2- (2-méthoxyphényl) pyrimidin-5-yllméthoxylphényllpropanoate d'éthyle 500 mg de (2R)-2-[[5-brorno-6-(4-fluorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]- 25 3-(2-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle (1 mmol), 540 mg de Préparation 513 (2,5 mmol) et 656 mg de PPh3 (2,5 mmol) ont été dissous dans 20 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2, puis 576 mg de DTAD (2,5 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant 30 de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le (2R)-24[5-bromo-6-(4- fluorophényl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yliamino]-342-[[2-(2-méthoxyphényl) pyrimidin-5- yl]méthoxylphényll-propanoate d'éthyle. HRMS (M+H)+ : 698,1402. 3037959 - 67- Étape D : Exemples 8 et 9 1 éq. de (2R)-24[5-bromo-6-(4-fluorophényl)Euro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3- [24[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-5-yl]méthoxyjphényllpropanoate d'éthyle, 1,5 éq. de 5 Préparation 3b, 5 % en mole d'AtaPhos et 2 éq. de Cs2CO3 ont été laissés sous agitation dans un mélange 1/1 de THF et d'eau (10 ml/mmol de dérivé 5-bromo-furo[2,3-dj pyrimidine) et le mélange a été chauffé à 70 °C et laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de la saumure, le pH a été ajusté à 4 avec une solution aqueuse d'HC1 à 1M, et le mélange a été extrait avec du DCM. 10 Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Ensuite, il a été dissous dans le mélange dioxanne/eau 1 :1 (20 ml/mmol) et 10 éq. de Li0HxH20 ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il 15 a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HC1 à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir un mélange de diastéréoisomères. Ils ont été séparés et purifiés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI-141-1CO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. 20 L'Exemple 8 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C47H45CIFN706 : 857,3104, trouvée : 429,6637 (M+2H). L'Exemple 9 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C47H45CIFN706 : 857,3104, trouvée : 429,6648 (M+2H). 25 Exemple 10 : N47-méthy1-5-(naphtalèn-1-y1)-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-y1]-D- phénylalanine Étape A : 4-chloro-5-iodo-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Dans un tube de Schlenk de 50 ml sous une atmosphère de N2, 220 mg de NaH 30 (5,5 mmol) et 40 ml de THF anhydre ont été chargés et la suspension a été refroidie jusqu'à 0 °C. Ensuite, 1471 mg de 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5 mmol) ont été ajoutés. Après 30 minutes d'agitation, 346 de Mel (5,5 mmol) ont été ajoutés et 3037959 - 68- le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA, et laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite 5 pour obtenir la 4-chloro-5-iodo-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. RMN rH (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 3,83 (s, 3H). SM : (M+H)+ = 294,0. Étape B : 4-chloro-7-méthyl-5-(1-naphtyl)pyrrolo[2,3-dJpyrimicline 10 1 éq. de 4-chloro-5-iodo-7-méthyl-pyrrolo[2,3-ci]pyrimidine), 1,1 éq. d'ester de néopentylglycol de l'acide 1-naphtalèneboronique, 1,1 éq. de carbonate d'argent, 0,15 éq. de Pd(PPh3)4 et du 2-Me-THF (15 ml/mmol de dérivé de 5-iodo-pyrroio[2,3-d]pyrimidine) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 110 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution 15 aqueuse d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la 4-chloro-7-méthy1-5-(1-naphtyl)pyi7olo[2,3-d]pyrimidine. SM : (M+H)+= 294,2. 20 Étape C : Exemple 10 En suivant la procédure générale III et en prenant la 4-chloro-7-méthyl-5-(1naphtyl)pyrTolo[2,3-c1]pyrimidive comme dérivé de 4-chloro-pyTgolo[2,3-djpyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 10 a 25 été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402 : 422,1743, trouvée : 423,1804 (M+H). 3037959 - 69- Exemple 11 : N-15-(naphtalèn-1-y1)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y11-Dphénylalanine Étape A : 7-(benzènestebny1)-4-ehloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine 5 Dans un tube de Schlenk de 50 ml sous une atmosphère de N2, 220 mg de NaH (5,5 mmol) et 40 ml de THF anhydre ont été chargés et la suspension a été refroidie jusqu'à 0 °C. Ensuite, 1471 mg de 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5 mmol) ont été ajoutés. Après 30 minutes d'agitation, 1,4 ml de chlorure de benzènesulfonyle (5,25 mmol) on a ajouté et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et sous 10 agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse saturée en NH4CI, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, le résidu a été suspendu dans du MTBE, puis filtré pour obtenir la 7-(benzènesulfony1)-4-chloro-5-iodo-pyrrolor2,3-4pyrimidine. 15 RMNIII (400 MHz, CDC13) S : 8,75 (s, 114), 8,22 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (m, 2H). SM : (M+H)+ 419,8. Étape B : 7-(benzènesulfony1)-4-chloro-5-(1-naphi>1)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 20 1 éq. de 7-(benzènesulfony1)-4-chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine, 1,1 éq. d'ester de néopentyl glycol de l'acide 1-naphtalèneboronique, 1,1 éq. de carbonate d'argent, 0,15 éq. de Pd(PPh3)4 et du 2-Me-THF (15 ml/mmol de dérivé de 5-iodopyrrolo[2,3-ci]pyrimidine) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 110 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de la saumure, 25 neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la 7-(benzènesulfony1)-4-chloro-5-(1- naphtyppyiTolo[2,3-a]primidine. 30 RIVINIH (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,82 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,94 (in, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 31-1), 7,48-7,38 (m, 2H). SM : (M+1-1)+ = 420,0. 3037959 - 70- Étape C : Exemple 11 En suivant la procédure générale III et en prenant la 7-(benzènesulfonyI)-4-chloro5-(1-naphtyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 11 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H20N402 : 408,1586, trouvée : 409,1670 (M+H). Exemple 12 : N-17-b enzy1-6-éthy1-5-(naphtalèn-1 -y1)-7H-pyrro lo[2,3 -d] pyrimidin-4- 10 yli-D-phénylalanine et Exemple 13 : N-[7-benzy1-6-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4- y1Fll-phénylalanine En suivant la procédure générale IVa et en prenant la Préparation 6 comme dérivé 15 de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et l'ester de néopentyl glycol de l'acide 1-naphtalèneboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 12 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C34H30N402 : 526,2369, trouvée : 527,2431 (M+H). L'Exemple 13 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) 20 calculée pour C34H301\1402 : 526,2369, trouvée : 527,2423 (M+H). Exemple 14 : N-(6-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)-7-[2-(naphtalèn-1-yloxy)éthyl]-7Hpyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine et 25 Exemple 15 : N-{6-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)-7-12-(naphtalèn-1-yloxy)éthy11-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1}-D-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-ehloro-6-éthyl-7-P-(1-naphtyloxy)-éihylipyrrolo12,3-dipyrimidine 94 mg de 2-(1-naphtyloxy)éthanol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 mmol) et 30 66 mg de Préparation lb (0,25 mmol) ont été dissous dans 2,5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 230 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 3037959 - 71- 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6- éthy1-742-(1-naplityloxy) éthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 5 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 8,69 (s, 1H), 7,80 (dd, 21-1), 7,51-7,31 (in, 41-1), 6,94 (d, 1H), 4,90 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 3,08 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). SM : (M+H)+ --- 430,0. Étape B : acide (2R)-2-11-5-bromo-6-éthy1-7-12-(1-riaphtyloxy)éthyllpyrrolo12,3-e 10 pyrimidin-4-yllamino1-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-742- (1-naphtyloxy)éthy1]-pyrrolo[2,3-4pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-al - pyrimidine approprié et la D-phényl-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, 1 ' acide (2R)-24[5-bromo-6-éthy1-742-(1-naphtyloxy)éthyli-pyrrolo [2,3-d]pyrimi din-4-y1]- 15 amino]-3-phényl-propandque a été obtenu. RMN (400 MHz, DMSO-d6) S : 12,96 (s large, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52-7,32 (ni, 4H), 7,29-7,15 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,94 (q, IH), 4,72 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,28 (ni, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,92 (q, 2H), 1,19 (t, 3H). SM : (M+H)± = 559,2. 20 Étape C : Exemples 14 et 15 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[5-bromo-6- éth.y1-742-(1-naphtyloxy)-éthylipyrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] amino1-3-phényl- propaneque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-djpyrimidine approprié et l'ester de 25 néopentyl glycol de l'acide 1-naphtalèneboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 14 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H34N403 : 606,2631, trouvée : 607,2711 (M+H). L'Exemple 15 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H34N403 : 606,2631, trouvée : 607,2705 30 (M+H). 3037959 - 72- Exemple 16 : N[6-éthyl-5-(naplitalèn-l-y1)-7-(2-phényl-éthyl)-7H-pyrrolo[2,34/1- pyrimidin-4-ylj-D-phénylalanine et Exemple 17 : N-16-éthyl-5-(naphtalèn-1-y1)-7-(2-phényl-éthyl)-7H-pyrrolo [2,3-dl- 5 pyrimidin-4-ylJ-D-phénylalanine Étape A : 5-broino-4-chloro-6-éthy1-7-phénéthyl-pyrrolo[2,3-dipeimidine 3,1 ml de 2-phényléthanol (25,9 mmol), 3,397 g de PPh3 (12,95 mmol) et 3,40 g de Préparation lb (12,95 mmol) ont été dissous dans 110 ml de THF anhydre sous une 10 atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 11,87 ml de DEAD (40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- 15 phénéthyl-pyrrolo[2,3-cipyrimidine. RIVINIH (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,61 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 7,11 (ni, 2H), 4,51 (t, 21-1), 3,06 (t, 21-1), 2,70 (q, 2H), 1,10 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 364,0. 20 Étape B : acide (2R)-2-1(5-bromo-6-éthyl-7-phénéthyl-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-y1)- aminal-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- phénéthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-4pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2.-[(5- 25 bromo-6-éthy1-7-phénéthyl-pyrrolo[2,3-4pyrimidin-4-yDamino] -3-phényl-propanoTque a été obtenu. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,80 (s large, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 8H), 7,13 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,91 (q, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,04 (t, 3H). 30 SM : (M+H)+ = 493,2. 3037959 - 73- Étape C : Exemples 16 et 17 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-2-[(5-bromo-6- éthyl -7 -phénéthyl-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidi n-4-yparni no] -3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et l'ester de néopentyl glycol de 5 l'acide 1-naphtalène-boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 16 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H32N402 : 540,2525, trouvée : 541,2592 (M+H). L'Exemple 17 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H32N402 : 540,2525, trouvée : 541,2619 (M+H). 10 Exemple 18 : N46-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)-7-(3-phényl-propy1)-7H-pyrrolo[2, 3-Mpyrimidin-4-y1FD-phényl-alanine et Exemple 19 : N- [6-éthy1-5-(naphtalèn-1 -yI)-7-(3-phényl-propy1)-7H-pyrrolo [2,3-d]- 15 pyrimidin-4-yl]-D-phényl-alanine Étape A : 5-bromo-4-ehloro-6-éthy1-7-(3-phénylpropy1)-pyrrolo[2,3-d]pyrhnidine 3,52 tnl de 3-phényl-propanol (25,9 mmol), 3,397 g de PPh3 (12,95 mmol) et 3,4 g de Préparation lb (12,95 mmol) ont été dissous dans 110 ml de THF anhydre sous une 20 atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 11,87 ml de DEAD (40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-(3- 25 phénylpropyl)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. RMN IH (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,60 (s, 1H), 7,31-7,22 (in, 2FI), 7,21-7,13 (m, 3H), 4,32 (t, 2H), 2,85 (q, 211), 2,65 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (t, 3H). SM : (M+H)+ --- 378,0. 3037959 - 74- Étape B : acide (2R)-2-115-bromo-6-éthy1-7-(3-phényl-prapyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yllaminoi-3-phényl-propcmoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-(3- phénylpropyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrro lo [2,3 -d]- 5 pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2[[5-bromo-6-éthy1-7-(3-phénylpropyl)Pyrro I o [2,3 -d] pyri mi din-4-yllamino] -3- phényl-propanoïque a été obtenu. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,95 (s large, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,33-7,12 (m, 10H), 6,35 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,16 (dd, IH), 2,68 (q, 2H), 10 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,09 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 507,2. Étape C : Exemples 18 et 19 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-2-[[5-bromo-6- 15 éthy1-7-(3-phénylpropy1)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino] -3-phénylpropanoïque comme dérivé de 5-brorno-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et l'ester de néopentyl glycol de l'acide 1-naphtalèneboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 18 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H34N402 : 554,2682, trouvée : 555,2742 (M+H). 20 L'Exemple 19 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H34N402 : 554,2682, trouvée : 555,2756 (M+H). Exemple 20 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthy1-7-méthyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-y1I-D-phénylalanine 25 et Exemple 21 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthy1-7-méthyl-7H-pyrrolo[2,3-4]- pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-méthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine 30 65 mg de Préparation lb (0,25 mmol) ont été dissous dans 1 ml de THF anhydre, puis 20,3 ul de Me0H anhydre (0,5 mmol) et 0,5 ml d'une solution de cyanométhylènetributylphosphorane (0,5 mmol, 1M dans le toluène) ont été ajoutés. Le - 75- mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 5 RMN H (400 MHz, CDC13) 8 : 8,56 (s, 3,84, (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). SM : (M+11)÷ = 274,0. Étape B : acide (2R)-2-1[5-bromo-6-éthyl-7-méthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yllaminol- 10 3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[[5- bromo-6-éthy1-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino] -3-phényl-propanoïque a été 15 obtenu. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 13,05 (s large, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 4,97 (m, 1I-I), 3,68, (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,75 (q, 2H), 1,13 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 403,0. 20 Étape C : Exemples 20 et 21 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[5-bromo-6- éthy1-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-3,1]amino]-3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3e comme dérivé 25 d'acide boronique approprié, l'Exemple 20 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H25C1N402 : 448,1666, trouvée : 449,1753 (M+H). L'Exemple 21 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H25C11\1402 : 448,1666, trouvée : 449,1752 (M+H). 30 3037959 - 76- Exemple 22 : N45-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(eyelo-propylméthyl)-6-éthyl-7Hpyrrolo12, 3-dipyrimidin-4-yll-D-phénylalanine et Exemple 23 : N45-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(eyelo-propylméthyl)-6-éthyl-7H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-D-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-chloro-7-(cyclopropy1méthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine 65 mg de Préparation lb (0,25 mmol) ont été dissous dans 1 ml de THF anhydre, puis 40 gl de cyclopropaneméthanol (0,5 mrnol) et 0,5 ml d'une solution de 10 cyanométhylènetributylphosphorane (0,5 inmol, 1M dans le toluène) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4- chloro -7-(cyclopropylméthyl)-6-éthyl-pyrrolo [2,3 -d]pyrimi dine 15 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 6 : 8,54 (s, 1H), 4,18 (d, 2H), 2,94 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,24-1,14 (in, 1H), 0,60-0,51 (in, 2H), 0,51-0,43 (m, 2H). SM : (M+H)+ = 314,0. Étape B : acide (2R)-2-ff5-brorno-7-(cyclopropylméthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 20 4-yliamino]-3-phényl-pi.opanoïque En suivant la procédure générale HI et en prenant -la 5-bromo-4-chloro-7-(cyclopropylméthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-cflpyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-Mpyrimidine approprié et la D-phényl-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, 1' acide (2R)-2- [ [5-bromo-7-(cyclopropylm éthyl)-6-éthyl-pyrrolo [2,3-d]pyrimi d in-4-y11- 25 amino]-3-phényl-propanoïque a été obtenu. RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 13,05 (s large, 1H), 8,15 (s, 111), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,26-7,20 (in, 3H), 6,34 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,05 (d, 2H) 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,78 (q, 2H), 1,28-1,20 (m, 114), 1,16 (t, 3H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 2H). SM : (M+H)÷ = 443,0. 30 3037959 -77- Étape C : Exemples 22 et 23 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-21[5-bromo-7- (cyclopropylméthyl)-6-éthyl-pyrrolo [2,3 -d] pyrim arnino]-3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la préparation 3c comme 5 dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 22 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281129C1N402 : 488,1979, trouvée : 489,2064 (M+H). L'Exemple 23 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H29C1N4O2 : 488,1979, trouvée : 489,2048 (M+H). 10 Exemple 24 : N45-(3-ebloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(prop-2-èn-1-y1)-7H- pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-y1FD-phénylalanine et Exemple 25 : N45-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(prop-2-èn-l-y1)-7H- 15 pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-yll-D-phénylalanine Étape A .. 7-ally1-5-bromo-4-chloro-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 65 mg de Préparation lb (0,25 mmol) ont été dissous dans 1 ml de THF anhydre, puis 34 id d'alcool allylique (0,5 rnmol) et 0,5 ml d'une solution de 20 cyanométhylènetributylphosphorane (0,5 mmol, 1M dans le toluène) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 7-ally1-5 -bromo-4-chloro-6-éthyl-pyffolo [2,3-d] pyrimidine. 25 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 : 8,57 (s, 1H), 6,02-5,90 (in, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 5,00-4,85 (m, 31-1), 2,87 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 300,0. Étape B : acide (2R)-2-117-ally1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimiclin-4-yl]aminoi-3- 30 phénylpropanaïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 7-allyf-5-bromo-4-chloro-6- éthyl-pyrcolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-4pyrimidine 3037959 - 78- approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24[7- ally1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-yljamino] -3-phényl-propanoïque a été obtenu. RMN IH (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 13,06 (s large, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 5 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,01-5,89 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,01-4,93 (in, 1H), 4,87-4,73 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,70 (q, 2H), 1,12 (t, 3H). SM : (M+1-1)-' 429,0. Étape C : Exemples 24 et 25 10 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[7-ally1-5- bromo-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-djpyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 24 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H27C1N402 : 474,1823, 15 trouvée : 475,1908. L'Exemple 25 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (FIRMS) calculée pour C271127C1N402 : 474,1823, trouvée : 475,1909. Exemple 26 : N-[7-(but-2-yn-l-y1)-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-7H- 20 pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-y11-D-phénylalanine et Exemple 27 : N-17-(but-2-yn-l-y1)-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-7Hpyrrolo[2, 3-djpyrimidin-4-y1]-D-phénylalanine 25 Étape A : 5-bromo-7-but-2-yny1-4-ehloro-6-éthyl-pyrrolo[2,3-dipyrimidine 37 pl de 2-butyn-l-ol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 nunol) et 66 mg de Préparation lb (0,25 mmol) ont été dissous dans 2,5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 230 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 30 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 3037959 - 79- utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 5-brorno-7-but-2-yny1- 4-chloro-6-éthyl-pyrrolo [2 ,3-4 pyrimidine. RMN11-1 (400 MHz, CDC13) 5 : 8,59 (s, 1H), 5,03 (q, 2H), 2,99 (q, 2H), 1,77 (t, 3H), 1,33 (t, 31-1). 5 SM : (IVI+H)+ = 312,0. Étape B acide (2R)-2-f(5-bromo-7-but-2-yny1-6-éthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-31)- aminol-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-7-but-2-yny1-4- 10 chloro-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-4- pyrimidine approprié et le D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-yny1-6-éthyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]-3-phénylpropanoïque a été obtenu. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 13,25 (s large, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 15 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 5,02-4,96 (m, 2H), 4,93 (q, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,80 (q, 2H), 1,74 (t, 3H), 1,19 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 441,0. Étape C : Exemples 26 et 27 20 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-2-[(5-bromo-7-but- 2-yny1-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yDaminol-3-phényl-propanoTque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 26 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C2gH27C1N402 : 486,1823, 25 trouvée : 487,1893 (M+H). L'Exemple 27 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H27C1N402 : 486,1823, trouvée : 487,1893 (M+H). Exemple 28 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7H- 30 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine et 3037959 - 80- Exemple 29 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthy1-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7Hpyrrolo [2,3-d]pyrionidin-4-yll-D-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-chloro-6-éthyl-7-(2,2,2-trif1uoro-éthyl)pyrroloP,3-dipyrimidine 5 72 tl de trifluoroéthanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) et 130 mg de Préparation lb (0,5 mmol) ont été dissous dans 5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été 10 éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6- éthy1-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 8,62 (s, 1H), 4,90 (q, 2H), 2,94 (q, 2H), 1,28 (t, 3H). 15 SM : (M+H)+ = 342,0. Étape B : acide (2R)-2-1-1-5-bromo-6-éthy1-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyrrolo[2, 3-dlpyrimidinz1-yljamino]-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- 20 (2,2,2-trifluoroéthyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-4- pyrimidine approprié et la D-phényl-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24[5-bromo-6-éthy1-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-pynolo[2, 3-djpyrimidin-4-y1]- amino]-3-phényl-propanoïque a été obtenu. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 13,11 (s large, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 25 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,44 (d, 1H), 5,12 (q, 2H), 5,00-4,93 (m, 1FI), 3,30 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,78 (q, 2H), 1,14 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 471,0. Étape C : Exemples 28 et 29 30 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[5-bromo-6- éthy1-7-(2,2,2-trifluoro-éthyl)pyrrolo[2,3-Apyrimidin-4-yliamino] -3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3e 3037959 - 81- comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 28 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H24C1F3N402 : 516,1540, trouvée : 517,1624 (M+H). L'Exemple 29 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée 5 pour C26H24C1F3N402 : 516,1540, trouvée : 517,1606 (M+H). Exemple 30 : N-15-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(2-eyelo-pentyléthyl)-6-éthyl-7Hpyrrolo [2,3-4pyrimidin-4-y1J-D-phénylalanine et 10 Exemple 31 : N45-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(2-eyelo-pentyléthyl)-6-éthyl-7H- pyrrol° [2,341pyrirnidin-4-y1]-D-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-chloro-7-(2-cyclopentyléthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine 124 µl de 2-cyclopentyléthanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) et 130 mg de 15 Préparation lb (0,5 mmol) ont été dissous dans 5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 460 µl de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 20 utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-7-(2- cyclopentyléthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-djpyrirnidine. RMNIII (400 MHz, CDC13) i : 8,55 (s, 1H), 4,31-4,20 (ni, 2H), 2,89 (q, 2H), 1,911,72 (m, 5H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,23-1,05 (m, 2H). SM : (M+H)+ = 356,0. 25 Étape B : acide (2R)-2.[[5-bromo-7-(2-cyclopentyl-éthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-41- pyrimidin-4-yllamino]-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-7-(2- cyclopentyléthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-4pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo 30 [2,3-ci]pyrimidine approprié et la D-phényl-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-cyclopentyléthyl)-6-éthyl-pyrrolo[2,3-a] pyrimidin-4-yliamino]-3-phényl-propanoïque a été obtenu. 3037959 - 82- RMNIFI (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 13,04 (s large, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,25-7,19 (rn, 3H), 6,32 (d, 11I), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,17-4,09 (in, 2H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 111), 2,74 (q, 2H), 1,79-1,70 (m, 311), 1,70-1,62 (m, 211), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,501,42 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,12-1,01 (m, 2H). 5 SM : (M+H)4 = 485,2. Étape C : Exemples 30 et 31 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[5-bromo-7-(2- cyc lopentyl éthyl)-6-éthyl-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] amino] -3 -phényl-propanoïque 10 comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 30 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311135C1N402 : 530,2449, trouvée : 531,2528 (M+H). L'Exemple 31 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 15 C311135C1N402 : 530,2449, trouvée : 531,2547 (M+11). Exemple 32 : N-[5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(naphtalèn-l-ylméthyl)-7Hpyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-y11-D-pliénylalanine et 20 Exemple 33 : N-[5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(naphtalèn-1-ylméthyl)-7H- pyrrolof2,34/1pyrimidin-4-y1FD-phénylalanine Étape A : 5-bromo4-ehloro-6-éthyl-7-(1-naphlylméthyl)-pyrrolo[2,3-djpyrimidine 158 mg de 1-naphtalèneméthanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) et 130 mg 25 de Préparation lb (0,5 mmol) ont été dissous dans 5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 460 Ill de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 40°C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 30 utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6- éthy1-7-(1-naphtylméthyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 3037959 - 83- RMN (400 MHz, CDC13) 3 : 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95-7,89 (in, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,76 (q, 2H), 1,08 (t, 3H). SM : (M+H)÷ = 400,0. 5 Étape B : acide (2R)-2-115-bromo-6-éthyl-7-(1-naphtyl-méthyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yllatnino1-3-phényl-propanoique En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-(1- naphtylméthyppyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-dj- 10 pyrimidine approprié et le D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24 [5-bromo-6-éthy1-7-(1 -naphtylméthyl)pyrrol o [2,3-4 pyri midin-4-yll amino]-3 - phényl-propanoïque a été obtenu. RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 13,14 (s large, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66-7,56 (in, 2H), 7,37-7,20 (m, 6H), 6,48 (d, 11-I), 6,40 (d, 15 1H), 5,94 (s, 2H), 4,99 (q, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,62 (q, 2H), 0,89 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 529,0. Étape C : Exemples 32 et 33 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-24[5-bromo-6- 20 éthy1-7-(1-naphtylméthyl)-pyrrolo[2,3-cljpyrimidin-4-yl] aminol-3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 32 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H31C1N402 : 574,2136, trouvée : 575,2211 (M+H). L'Exemple 33 a été obtenu sous la 25 forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H31CIN402 : 574,2136, trouvée : 575,2203 (M+H). Exemple 34 : N-[5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(4-méthoxybenzy1)-7Hpyrrolo[2, 3-Mpyrimidin-4-y1]-D-phénylalanine 30 et 3037959 - 84- Exemple 35 : N15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthy1-7-(4-méthoxybenzyl)-7Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y1]-13-phénylalanine Étape A : 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7-[(4-méthaxy-phényl)méthyllpyrrolo[2,3-(]- 5 pyrimidine 138 mg d'alcool 4-méthoxybenzylique (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) et 130 mg de Préparation lb (0,5 nunol) ont été dissous dans 5 ml de THE anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 4601.t1 de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 10 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chlom-6- éthy1-7-[(4-méthoxy-phényl)méthyl] pyrrolo [2,3-di pyri midine. SM : (M+H)4 = 380,0. 15 Étape B : acide (2R)-2-11-5-bromo-6-éthy1-7-114-méthoxy-phényl)méthyllpyrivlo[2, 3-djpyrimidin-4-yllamino]-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- [(4-méthoxyphényl)méthyl]pyrrolo[2,3-Mpyrimidine comme dérivé de 4-chloro- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phényl-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-24[5-bromo-6-éthy1-7-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-pyrrolo[2,3-4- pyrimidin-4-yljamino}-3-phényl-propanoïque a été obtenu. RMN If1 (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 13,07 (s large, 1H), 8,20 (s, 111), 7,33-7,17 (ni, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,99 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,31 25 (dd, 1H), 3,20 (dd, 11-1), 2,65 (q, 2H), 0,91 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 508,8. Étape C : Exemples 34 et 35 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-2-[[5-bromo-6- 30 éthy1-7-[(4-méthoxyphény1)-méthyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yliamino] -3-phényl- propanoïque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 34 a été obtenu 3037959 - 85- sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H31C1N403 : 554,2085, trouvée : 555,2176 (M+H). L'Exemple 35 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H31C1N403 : 554,2085, trouvée : 555,2140 (M+H). 5 Exemple 36 : N-17-benzy1-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-71-1-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yIj-D-phénylalanine et Exemple 37 : N-17-benzy1-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7H-pyrrolo[2,3-* 10 pyrimidin-4-yI]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale IVa et en prenant la Préparation 6 comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 36 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-129CIN402 : 524,1979, 15 trouvée : 525,2048 (M+H). L'Exemple 37 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31F129C1N402 : 524,1979, trouvée : 525,2064 (M+H). Exemple 38 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthy1-7-(propan-2-y1)-711-pyrrolo [2,3- 20 d]pyrimidin-4-y1I-D-phénylalanine et Exemple 39 : N45-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-7-(propan-2-y1)-7H-pyrrolo [2,3- Mpyrimidin-4-yli-D-phénylalanine 25 Étape A : 5-bromo-4-ehloro-6-éthy1-7-isopropyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 76 1.11 de 2-propanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) et 130 mg de Préparation lb (0,5 mmol) ont été dissous dans 5 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à 0 °C. Ensuite, 460 ul de DEAD (0,5 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 30 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 3037959 - 86- utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4-chloro-6- éthy1-7-isopropyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. RMN iH (400 MHz, CDC13) 6 : 8,53 (s, 1H), 4,71 (sp, 1H), 2,92 (q, 2FI), 1,72 (d, 6H), 1,25 (t, 3H). 5 SM : (M+H)+ = 302,0. Étape B: acide (2R)-2-[(5-bromo-6-éthy1-7-isopropyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-y1)- aminol-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale HI et en prenant la 5-bromo-4-chloro-6-éthy1-7- 10 isopropyl-pyrrolo[2,3-djpyrirnidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et le D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[(5- bromo-6-éthy1-7-isopropyl-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-yDamino]-3-phényl-propanoïque a été obtenu. RMN 1H (500 MHz, DMS0-&) 8 : 13,04 (s large, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,35-7,17 (m, 15 5H), 6,33 (d, 1H), 4,95 (q, IH), 4,64 (sp, 1H), 3,28 (dd, 11-1), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,59 (d, 6H), 1,11 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 431,2. Étape C : Exemples 38 et 39 20 En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acide (2R)-2-{(5-bromo-6- éthy1-7-isopropyl-pyrrolo[2,3-Mpyrimidin-4-yDaminoi-3-phényl-propanoÏque comme dérivé de 5-bromo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 38 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H29C1N402 : 476,1979, 25 trouvée : 477,2057 (M+H). L'Exemple 39 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C271-129C1N402 : 476,1979, trouvée : 477,2063 (M+H). 3037959 - 87- Exemple 40 : acide (2R)-2-[(7-benzy1-5-(3-chloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphény1}-6-éthyl-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-yl) oxyl-3-phényl-propanoïque 5 Étape A : 7-benzy1-5-bromo-4-ehloro-6-éthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 255 mg de NaH (6,38 mmol) et 50 ml de TFIF anhydre ont été chargés dans un tube de Schlenk de 50 ml sous une atmosphère de N2 et la suspension a été refroidie jusqu'à 0 °C. Ensuite, 1,792 g de Préparation lb (5,8 mmol) a été ajouté. Après agitation du mélange pendant 30 minutes à 0 °C, 773 id de bromure de benzyle (6,38 mmol) ont été 10 ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et 15 de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 7-benzy1-5-bromo-4-chloro-6-éthyl-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine. R1VINIII (400 MHz, CDC13) 5 : 8,58 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,106,96 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). Étape B : (2R)-2-(7-benzyl-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-yl) oxy-3-phényl- 20 propanoate de méthyle 1,639 g de 7-benzy1-5-bromo-4-chl oro-6-éthyl-pyrro I o [2,3-4 pyrimidine (4,67 mmol) a été dissous dans 47 ml de DMSO anhydre, puis 2,948 g de (2R)-2-hydroxy3-phényl-propanoate de méthyle (16,4 mmol) et 7,234 g de Cs2CO3 (22,2 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 100 °C sous une atmosphère de N2 25 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau et de la saumure, et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'iPr2O comme éluants pour obtenir le (2R)-2-(7-benzy1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo[2, 3-alpyrimidin-4-yDoxy-3-phényl-propanoate 30 de méthyle. 3037959 - 88- RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 : 8,29 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 7,066,96 (m, 2H), 5,60 (dd, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,03 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 494,2. 5 Étape C : (2R)-2-[7-benzyl-(5S)-5-P-chloro-2-métlud-4-hydroxphényl] -6-éthyl-pyrroloP,3-dlpyrimidin-4-ylkoxy-3-phényl-propanoate de méthyle Un mélange contenant 1,20 g de (2R)-2-(7-benzy1-5-bromo-6-éthyl-pyrrolo[2,3-4- pyrimidin-4-ypoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (2,43 mmol), 1,98 g de 10 Préparation 3a (7,21 mmol), 110 mg de Pd(OAc)2 (0,49 mmol), 350 mg de butyl- diadamantylphosphine (0,98 mmol) et 7,35 ml de TBAOH aqueux 1M dans 18 ml de DME a été chauffé sous irradiation MW à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré à travers de la célite. De l'eau a été ajoutée au filtrat, et le mélange a été acidifié à pH = 4 et extrait avec du MTBE. Les phases organiques 15 combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chauffé dans un mélange contenant 10 ml de Me0H et 40 gi d'H2SO4 cc. jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite, le résidu a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 5 et 20 le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le (2R)-247-benzyl-(5S')-5-P-chloro-2-méthyl-4-hydroxphénylj-6-éthylpyrrolo [2,3-ci]pyrimidin-4-ylioxy-3-phényl-propanoate de méthyle sous la forme du 25 diastéréoisomère élué en dernier. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 10,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 21-I), 7,27-7,22 (in, 1H), 7,17-7,07 (in, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,51 (d, 11-1), 5,43 (dd, 1H), 3,56 (s, 31-1), 3,00 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 11-1), 2,48-2,38 (in, 1H), 2,04 (s, 3H), 0,84 (t, 3H). 30 Étape D : Exemple 40 139 mg de (2R)-247-benzyl-(5Sa)-543-chloro-2-méthyl-4-hydroxphény1]-6-éthylpyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,25 mmol), 72 mg de 3037959 - 89- 1-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazine (0,50 mmol) et 166 mg de PPh3 lié à une résine (0,5 mmol) ont été dissous dans 3 ml de toluène anhydre sous une atmosphère de N2, puis 115 mg de DTAD (0,5 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec du 5 DCM, filtré et le filtrat concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane, de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été dissous dans 10 ml de Me0H, puis 500 mg de LiOH x H2O ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HC1 à 1M 10 et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH ---- 4, ajusté avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 40. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38H42C1N504 : 667,2925, trouvée : 15 668,2992 (M+H). Exemple 41 : N46-bromo-7-(but-3-èn-l-y1)-5-(3-ehloro-2-méthylphényl)-7Hpyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-y1]-D-phénylalanine et 20 Exemple 42 : N-[6-bromo-7-(but-3-èn-l-y1)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7H- pyrrolo[2,3-inpyrimidin-4-y11-D-phénylalanine Étape A 7-but-3-èny1-4-chloro-5-iodo-pyrrola12,3-clipyrimidine 5,0 g de 4-chloro-5-ioda-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidine (17 mmol), 2,842 g de 25 K2CO3 (20,57 mmol), 2,15 ml de 4-bromo-1-butène (20,57 mmol) et 26 ml de DMF anhydre ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été 30 purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc pour obtenir la 7- but-3-ény1-4-chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-4pyrimidine. 3037959 - 90- RMN1H (400 MHz, CDC13) 8 : 8,62 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,33 (t, 2H), 2,60 (q, 2H). SM : (M+H)+ = 334,0. 5 Étape B : acide (2R)-2-1(7-but-3-ètryl-5-loclo-pyrrolo[2,3-cUpyrimidin-4-yl)aminol-3- phényl-propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 7-but-3-èny1-4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-Mpyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[(7-but-3-ènyl- 10 5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yDamino]-3-phényl-propanoïque a été obtenu. R.MNIIT (400 MHz, CDC13) 5 : 8,32 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 311), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,80-5,67 (in, 1H), 5,09-5,04 (in, 1H), 5,04-5,00 (s, 1H), 4,944,85 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,54 (q, 2H). 15 Étape C: acide (2R)-2-117-but-3-ènyl-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)pyrrolo12,3-dj- pyrimidin-4-yllamino]-3-phényl-propanaïque En suivant la procédure générale IVb et en prenant l'acide (2R)-2-[(7-but-3-èny1-5- iodo-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yDaminol-3-phényl-proPanoïque comme dérivé de 5-iodopyiTolo[2,3-dipyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique 20 approprié, l'acide (2R)-24[7-but-3-èny1-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)pyrrolo[2,3-4- pyrimidin-4-yljaminol-3-phényl-propanorque a été obtenu. RMN 'II (500 MHz, DMSOd6) 8 : 12,86 (s large, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55-7,43 (ni, 1H), 7,33-6,95 (in, 6H), 6,89-6,80 (m, 21-1), 5,84-5,40 (in, 1H), 5,08-4,93 (ni, 3H), 4,84 (s large, 1H), 4,37-4,15 (m, 2H), 3,16 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,56 (q, 2F1), 2,22-2,04 (s, 3H). 25 Étape D Exemples 41 et 42 512 mg d'acide (2R)-2-[[7-but-3-èny1-5-(3-chloro-2-méthyl-Phényl)Pyrrolo [2,3-d]- pyrimidin-4-yl]amino]-3-phényl-propanoïque (1 mmol) ont été dissous dans 4,5 ml de DMF anhydre et 187 mg de NBS (1 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 30 agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression 3037959 - 91- réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 41 sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H24BrCIN402 : 538,0771, trouvée : 541,0831 (M+H). 5 L'Exemple 42 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H24BrC1N402 : 538,0771, trouvée : 541,0835 (M+H). Exemple 43 : N.16-bromo-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(proP-2-èn-l-y1)-711- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-3,11-D-phénylalanine 10 et Exemple 44 : N-16-bromo-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7-(proP-2-èn-1-y1)-7Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine Étape A : 7-ally1-4-chloro-5-indo-pyrrolo12,3-dlpyrirnidine 15 176,5 mg de 4-chloro-5-iodo-7H-pyiTolo[2,3-d]pyrimidine (0,6 mmol), 100,7 mg de K2CO3 (0,73 mmol), 63 gl de bromure d'allyle (0,73 mmol) et 1 ml de DMF anhydre ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et le 20 filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc pour obtenir la 7-ally1-4- chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. SM : (M+H)± 320,0. Étape B : acide (2R)-21(7-allyl-5-iodo-pyrrolo[213-dlpyrirnidin-4-Aaminoj-3-phényl- 25 propanoïque En suivant la procédure générale III et en prenant la 7-ally1-4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-Mpyrhnidine comme dérivé de 4-chloro-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'acide (2R)-2-[(7-ally1-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yDamino] -3-phényl-propanoïque a été obtenu. 30 RMNI14 (400 MHz, DMSO-d6) S : 13,09 (s large, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,18 (m, 5H), 6,52 (bd, 1H), 6,05-5,90 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,74 (d, 2H), 3,38 (dd, 1I-1), 3,15 (dd, 1H). 3037959 - 92- SM : (M+H)+ = 449,0. Étape C : acide (2R)-2-177-allyl-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)pyrrolo12,3-dipyrimidin-4- yllaminol-3-phényl-propannique 5 En suivant la procédure générale IVb et en prenant l'acide (2R)-2-[(7-ally1-5-iodo- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yDamino}-3-phényl-propanoïque comme dérivé de 5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 3c comme dérivé d'acide boronique approprié, l'acide (2R)-2-1[7-ally1-5-(3 -chloro-2-méthyl-phényl)pyrrol o [2,3-d] pyrim idin-4- yll aminci] -3-phényl-prop anoïque a été obtenu. 10 RMN 1II (400 MHz, DMSO-d6) S : 12,89 (s large, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,59-7,42 (s large, 1H), 7,31-7,10 (m, 6H), 6,91-6,81 (s large, 2H), 6,12-5,98 (m, 1H), 5,16 (dd, 1H), 5,09-4,96 (in, 214), 4,90-4,76 (s large, 3H), 3,17 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,23-2,04 (s large, 3H). SM : (M+H)+ = 447,0. 15 Étape D : Exemples 43 et 44 447 mg d'acide (2R)-2-[[7-ally1-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl]amino]-3-phényl-propanoïque (1 mmol) ont été dissous dans 4,5 ml de DMF anhydre et 187 mg de NBS (1 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 20 agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau, extrait avec de 1'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour obtenir 25 l'Exemple 43 sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22BrC1N402 : 524,0615, trouvée : 525,0675 (M+H). L'Exemple 44 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C251122BrCIN402 : 524,0615, trouvée : 525,0674 (M+H) - 93- Exemple 45 : acide (2R)-24(7-benzyl-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényl}-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-y1)oxyl-3-phénylpropanoïque Étape A : 7-benzyl-4-chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 1,68 g de 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (6 mmol), 1,24 ml d'alcool benzylique (12 mmol), 3,144 g de PPh3 (12 mmol) et 60 ml de THF anhydre ont été refroidis jusqu'à 0 °C sous une atmosphère de N2, puis 5,5 ml d'une solution de DEAD (12 mmol, 40 % dans le toluène) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 40 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau 10 et extrait avec de 1'Et20. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc pour obtenir la 7-benzy1-4-chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) S : 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,32 (t, 211), 7,28 (t, 15 1H), 7,28 (d, 2H), 5,47 (s, 2H). SM (M+H) : 369,9. Étape B : (2R)-2-(7-benzyl-5-iodo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) oxy-3-phényl-propanoate de méthyle 20 1 éq. de 7-benzy1-4-chloro-5-iodo-pyrrolo[2,3-c]pyrimidine, 3 éq. de (2R)-2- hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle, 3 éq. de Cs2CO3 et du DMSO anhydre (6 ml/mmol) ont été laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été acidifié avec une solution aqueuse d'HCl à 1M, et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous 25 pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le (2R)-2-(7-benzy1-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. SM (M+11) : 514,1. Étape C : Exemple 45 30 En suivant la procédure générale IVb et en prenant le (2R)-2-(7-benzy1-5-iodo- pyrrolo[2,3-a]pyrimidin-4-ypoxy-3-Phényl-ProPanoate de méthyle comme dérivé de 5-iodo-pyrrolo[2,3-a]pyrimidine approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide 3037959 - 94- boronique approprié, le (2R)-2[7-benz,y1-513-chloro-2-rnéthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-I - yOéthoxylphénylipyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yleloxy-3-phényl-propanoate de méthyle a été obtenu. Il a été dissous dans le mélange dioxanne/eau 1/1 (20 ml/mmol) et 10 éq. de Li0HxH20 ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus 5 observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl 'à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour obtenir 10 l'Exemple 45. Masse haute résolution (FIRMS) calculée pour C361138C1N504 : 639,2612, trouvée : 640,2654 (M+H). Exemple 46 : N-15-(3-ehloro-2-méthylphény1)-7,8-di-hydro-6H-pyrimido[5,4-1,]- pyrrolizin-4-y1FD-phényl-alanine 15 210 mg d'un mélange 1/1 des Exemples 43 et 44 (mélange des deux diastéréoisomères, 0,4 mmol) ont été dissous dans 3 ml de Me0H et 70 µl d'142SO4 cc. (1,2 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été versé dans de l'eau glacée, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques 20 combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, il a été dissous dans du THF anhydre (6 ml/mmol), et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C. 5 éq. d'une solution de 9-borabicyclo[3,3,1 }nonane (0,5M dans le THF) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 20 éq. d'une solution 25 aqueuse de NaOH à 2M et 20 % en mole de PdC12 x dppf ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été filtré à travers de la célite et lavé avec de l'EtOAc. Les phases du filtrat ont été séparées, la phase aqueuse a été acidifiée à pH 3 avec une solution aqueuse d'HC1 à 2M, puis extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et 30 le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour 3037959 - 95- obtenir l'Exemple 46 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23C1N402 : 446,1510, trouvée : 447,159 et 447,1591 (M-FH). 5 Exemple 47 : N-[5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[5,443]- indolizin-4-yll-D-phényl-alanine et Exemple 48 : N-15-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6,7,8,9-tétrahydropyrimido15, 4-1qindolizin-4-y11-0-phényl-alanine 10 1,29 g d'un mélange 1/1 des Exemples 41 et 42 (mélange des deux diastéréoisomères, 2,3 mmol) a été dissous dans 10 ml de Me0H et 0,4 ml d'H2SO4 cc. (6,9 mmol) a été ajouté. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été versé dans de l'eau glacée, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques 15 combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, il a été dissous dans du THF anhydre (6 ml/mmol), et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C. 5 éq. d'une solution de 9-borabicyclo[3,3,1]nonane (0,5M dans le THF) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 20 éq. d'une solution 20 aqueuse de NaOH à 2M et 20 % en mole de PdC12 x dppf ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été filtré à travers de la célite et lavé avec de l'EtOAc. Les phases du filtrat ont été séparées, la phase aqueuse a été acidifiée à pH 3 avec une solution aqueuse d'HC1 à 2M, puis extraite avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et 25 le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants. L'Exemple 47 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C261-125C1N402 : 460,1666, trouvée : 461,1747 (M+H). L'Exemple 48 a été obtenu sous la 30 forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H25C1N402 : 460,1666, trouvée : 461,1752 (M+H). 3037959 - 96- Exemple 49 : acide (2R)-2-(13-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-2-éthyl-1- benzothiophén-4-yljoxy}-3-phénylpropanoïque et Exemple 50 : acide (2R)-2-1[3-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphényl)-2-éthyl-1- 5 benzothiophén-4-yl]oxy)-3-phénylpropanoïque Étape A : acide (2R)-2-(2-éthylbenzothiophén-4-y0oxy-3-phényl-propanoïque 270 mg d'acide (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoïque (1,63 mmol), 40 mg de Cul (0,21 mmol) et 325 mg de Cs2CO3 (1 mmol) ont été mesurés dans une fiole de 7 ml 10 équipée d'un bouchon à vis et d'un septum en caoutchouc. La fiole a été purgée avec de l'argon et 5 ml de DMF anhydre et 288 mg de 2-éthyl-4-iodo-benzo[b]thiophène (1 mmol) ont été ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange a été laissé sous agitation à 110 °C dans l'obscurité pendant 20 heures. Toutes les autres étapes ont été réalisées dans l'obscurité ou sous une lumière rouge. 10 ml d'eau ont été ajoutés et le pH a été ajusté à 3 avec une 15 solution aqueuse d'HCI à 2M. Ensuite, le mélange a été extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié sur une plaque CCM préparative (couche de silice, éluant toluène/AcOH 9/1) pour obtenir l'acide (2R)-2-(2- éthylbenzothiophén-4-yl)oxy-3-phényl-propanoïque. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) S : 20 12,53 (s large, 111), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 7,25-7,18 (in, 111), 7,13 (t, 1H), 7,07 (s large, 1H), 6,65 (d, 11-1), 4,98 (dd, 1H), 3,29 (dd, 11-1), 3,22 (dd, 1H), 2,89 (q, 2H), 1,30 (t, 3H). Étape B : (2R)-2-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle 25 1,434 g d'acide (2R)-2-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)oxy-3-phényl-propanoïque (4,39 mmol) a été dissous dans 20 ml de Me0H et 20 ul d'H2SO4 cc. ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré sous pression réduite, puis dilué avec de l'eau, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques 30 combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le (2R)-2-(2-éthylbenzo-thiophén-4-yl)oxy-3- phényl-propanoate de méthyle. RMN1H (400 MHz, CDCI3) S : 7,46-7,33 (m, 511), 7,33- 3037959; - 97- 7,26 (in, 1H), 7,16 (bd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,99 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,463,32 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 1,42 (t, 3H). Étape C : (2R)-2-(2-éthy1-3-ioclo-benzothioPhén-4-y1)-oxy-3-phényl-propanoate de méthyle 5 1,278 g de (2R)-2-(2-éthylbenzothiophén-4-yDoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (3,75 rrnnol), 2,284 g d'I2 (9 mmol) et 2,5 g d'Ag2SO4 (8 mmol) ont été dissous dans 10 ml d'EtOH et laissés sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir 10 860 mg de (2R)-2-(2-éthy1-3,7-diiodo-benzothiophén-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle qui ont été dissous dans 20 ml de THF. 150 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA sous une atmosphère de 112 de 4 bars jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été filtré à travers de la Célite, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de 15 l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le (2R)-2-(2-éthy1-3-iodo- benzothiophén-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,53 (d, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,33 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H). 20 Étape D : Exemples 49 et 50 320 mg (2R)-2-(2-éthy1-3-iodo-benzothiophén-4-y1)-oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,686 mmol) et 368 mg de Préparation 3a (1,37 mmol) ont été dissous dans 4 ml de 2-Me-THF sous une atmosphère de N2, puis 1,37 ml d'une solution de TBAOH (1,37 mmol, 1M dans le THF) et 49 mg d'AtaPhos (0,069 mmol) ont été ajoutés et le 25 mélange a été laissé sous agitation à 90 °C dans une fiole fermée jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec 30 ml de DCM et lavé avec 10 ml une solution aqueuse d'HCI à 1M. La phase organique a été concentrée sous pression réduite, puis dissoute dans 5 ml de Me0H. 100 mg de LiOH x H2O ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué 30 avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI à 1M et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase 3037959 - 98- inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants. L'Exemple 49 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H23C104S : 466,1006, trouvée : 465,0956 (M-H). L'Exemple 50 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse 5 haute résolution (HRMS) calculée pour C26H23C104S : 466,1006, trouvée : 465,0971 (M- H). Exemple 51 : acide (2R)-24(3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphény1} -2-éthyl-1-benzo-thiophén-4-y1)oxyl-3-phénylpropandque 10 Étape A : (2R)-2-P-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-2-éthyl-bertzothiophén-4- ylloxy-3-phényl-propartoate de méthyle 140 mg de l'Exemple 49 (0,3 mmol) ont été dissous dans 3 ml de Me0H et 50 iLl d'H2SO4 cc. ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus 15 observer de conversion. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dilué avec de l'eau, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme 20 éluants pour obtenir le (2R)-2-[3-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-2-éthylbenzothiophén-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. RMNIIT (500 MHz, DMSO-d6) : 10,02 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,12 (t, 3H). 25 Étape B : Exemple 51 63 mg de (2R)-213-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-2-éthyl-benzothiophén4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,13 mmol), 23 mg de 1-(2-hydroxyéthyl)-4- méthylpipérazine (0,156 mmol) et 41 mg de PPh3 (0,156 mmol) ont été dissous dans 2 ml 30 de TFIF anhydre sous une atmosphère de N2, puis 36 mg de DTAD (0,156 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite, et purifié par 3037959 - 99- chromatographie flash en utilisant de Illetatie, de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été dissous dans 5 ml de Me0H, puis 100 mg de LiOH X H2O ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse 5 d'HCI à 1M et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 51. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H37C1N204S : 10 592,2163, trouvée : 593,2238 (M+H). Exemple 52 : acide (2R)-2-([3-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény1)-2-(4-fluoro-phény1)-1-benzothiophén-4-ylloxy)-3-(2-112- (2-méthoxyphényl)pyrimidin-el-yllméthoxy}phényl)propanoïque 15 et Exemple 53 : acide (2R)-2-{[3-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphény1}-2-(4-fluoro-phény1)-1-benzothioplién-4-ylloxy}-3-(2-(12,- (2- méthoxy-pliényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque 20 Étape A : N,N-diéthylcarbamate de 3-bromophényle 5,0 g de 3-bromophénol (28,9 mmol) et 4,31 g de chlorure de diéthylcarbamoyle (31,8 mmol) ont été dissous dans 50 ml de pyridine et laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme 25 éluants pour obtenir le N,N-diéthylcarbamate de 3-bromophényle. SM (El, 70 eV) rnlz (intensité relative en %, [ion]) : 56 (9), 72 (42), 100 (100), 174 (4), 176 (4), 271 (4, [M1), 273 (4, [M+]). Étape B N,N-diéthylearbamate de 3-bromo-2-iodo-phényle 30 2,72 g de N,N-diéthylearbamate de 3-bromophényle (10 mmol) ont été dissous dans 50 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et refroidis jusqu'à -78 °C. 6 ml d'une solution de LDA (12 mmol, 2M dans le THF, l'heptane, l'éthylbenzène) ont été ajoutés et 3037959 - 100- le mélange a été laissé sous agitation à -78 °C pendant 30 minutes. Ensuite, 3,18 g d'12 (12,5 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à -78 °C pendant 30 minutes, puis il a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de 5 l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le N,N-diéthyl-carbamate de 3-bromo- 2-iodo-phényle. RMN1H (400 MHZ, DMSO-d6) 8 : 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 11-1), 7,17 (dd, 1H), 3,47 (q, 2H), 3,31 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,14 (t, 31-1). Étape C : N,N-cliéthylearbamate de 3-brorno-212-(4-fluorophényOéthynyliphényle 10 2,60 g de N,N-diéthylcarbamate de 3-bromo-2-iodo-phényle (6,53 mmol), 863 mg de 1-éthyny1-4-fluoro-benzène (7,19 mmol), 229 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,33 mmol), 130 mg d'iodure de cuivre (1) (0,65 mmol) et 1,43 g de diéthylamine (19,6 mmol) ont été dissous dans 25 ml de DMF anhydre et laissés sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases 15 organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le N,N-diéthylcarbamate de 3-bromo-242-(4-fluorophény1)-éthynyl]phényle. SM (EI, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 56 (2), 72 (35), 100 (100), 261 (2), 263 (2), 20 389 (2, [M1), 391 (2, [M+]). Étape D : N,N-diéthylearbanmle de 2-P-(4-fluoro-phényl)éthyny11-3-méthylsternylphényle 2,5 g de N,N-diéthylcarbamate de 3-bromo-242-(4-fluorophénypéthynyliphényle 25 (6,56 mmol) ont été dissous dans 65 ml de THF anhydre et refroidis jusqu'à -78 °C, puis 4,3 ml d'une solution de IlBuLi (6,88 mmol, 1,6M dans l'hexane) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à -78 °C pendant 30 minutes. Ensuite, 742 mg de S2Me2 (7,87 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à -78 °C pendant 30 minutes, puis il a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Le mélange a ensuite été 30 concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le N,N-diéthylcarbamate de 2-[2-(4- 3037959 - 101- fluoro-phénypéthyny11-3-méthylsulfanyl-phényle. SM (EI, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 56 (2), 72 (46), 100 (100), 342 (40), 357 (1, [M1). Étape E N,N-diéthylcarbaniate de 2-(4-fluorophényl)-3-iodo-benzothiophén-4-yle 5 1100 mg de N,N-diéthylcarbamate de 242-(4-fluoro-phényl)éthyny1]-3- méthylsulfanyl-phényle (3,08 mmol) et 937 mg d'I2 (3,7 mmol) ont été dissous dans 20 ml de DCM et laissés sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse de Na2S2O3 à 10 % et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure pour donner le 10 N, N-diéthyl-carbamate de 2-(4-fluorophényl)-3-iodo-benzothiophén-4-yle. RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 : 7,74 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 3,60 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,26 (t, 3H). SM (El, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 72 (42), 100 (100), 170 (16), 342 (37), 369 (5), 469 (1, [M1). 15 Étape F : N,N-diéthylcarbamate de 3-P-ehloro-2-méthy1-4-P-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphényli-2-(4-fluorophényl)benzothiophén-4-yle 1 éq. de N,N-diéthylcarbamate de 2-(4-fluoro-phény1)-3-iodo-benzothiophén-4-yle, 2 éq. de Préparation 3b, 2 éq. de Cs2CO3, 0,1 éq. d'Ataphos et un mélange de THF/eau 20 3/1 (10 ml/mmol de dérivé de benzothiophène) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner 25 le N,N-diéthyl-carbamate de 343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxyl- phény1]-2-(4-fluorophényl)benzo-thiophén-4-yle. SM : (M+H)+ = 610,2 Étape G : 3-13-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylpipérazin-1-Aéthoxylphény11-2- (4-fluorophényl)benzothiophén-4-ol 30 1,8 g de N,N-diéthylcarbamate de 343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxyiphény11-2-(4-fluorophényl)benzothiophén-4-yle (3 mmol) a été dissous dans 80 ml d'EtOH et 1,2 g de NaOH (30 mmol) a été ajouté. Le mélange a été laissé sous 3037959 - 102- agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le 343-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl]-2-(4-fluorophényl)benzothiophén-4-01. SM : (M+H)+ = 511,2. 5 Étape H : Exemple 52 470 mg de 313-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl]-2- (4-fluorophényl)benzo-thiophén-4-ol (0,92 mmol), 1,12 g de Préparation 2d (2,76 mmol) et 726 mg de PPh3 (2,76 mmol) ont été dissous dans 10 ml de toluène anhydre, puis 10 635 mg de DTAD (2,76 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. L'intermédiaire formé a été dissous dans 10 ml de dioxanne/eau 1 :1, 400 mg de LiOH x H20 ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à TA 15 jusqu'à ne plus observer de conversion. Il a été neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. L'Exemple 52 a été obtenu sous la 20 forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H46C1FN406S : 872,2811, trouvée : 437,1457 (M+2H). L'Exemple 53 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H46C1FN406S : 872,2811, trouvée : 437,1491 (M+2H). 25 Exemple 54 : acide 2-benzy1-343-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-2-éthyl-1- benzothiophén-4-yllpropanoïque Étape A : (Z)-2-benzyl-3-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)-prop-2-ènoate de méthyle 576 mg de 2-éthyl-4-iodo-benzo[b]thiophène (2 mmol), 717 mg de 30 2-benzylacrylate de méthyle (4 mmol), 556 µl de TEA (4 mmol) et 24 mg de PdC12 (0,1 mmol) ont été dissous dans 10 ml DMF et laissés sous agitation à 130 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré sous 3037959 - 103- pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le (Z)-2-benzy1-3-(2-éthylbenzo-thiophén-4-yl)prop2-ènoate de méthyle. RMNN111 (400 MHz, CDC13) proportions des diastéréoisomères 1,00/0,77 = majoritaire/minoritaire, 8 : 8,06-8,28 (s, 1H), 7,68-7,76 (d, 1H), 7,44-6,98 (m, 5 8H), 4,25-3,93 (s, 2H), 3,78-3,82 (s, 3H), 2,97-2,99 (q, 211), 1,41-1,43 (t, 3H). Étape B : 2-benzyl-3-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)-propanoate de méthyle 432 mg de (Z)-2-benzy1-3-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)prop-2-ènoate de méthyle (1,28 mmol), 137 mg de Pd/C à 10 %, 5 mi d'AcOH et 20 ml de Me0H ont été laissés sous 10 agitation sous une atmosphère de 1-12 de 4 bars à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré à travers de la célite, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir le 2-benzy1-3-(2-éthylbenzothiophén-4-yl)propanoate de méthyle. RMNI11 (400 MHz, CDC13) 8 : 7,61 (d, 1H), 7,38-7,05 (m, 7H), 6,80 (s, 1H), 15 3,50 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 311), 2,90 (q, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,35 (t, 3H). Étape C : 2-benzy1-3-(2-éthyl-3-iodo-benzothiophén-4-yl)propanoate de méthyle 346 mg de 2-benzy1-3-(2-éthylbenzothiophén-4-y1)-propanoate de méthyle 20 (1,02 Immo», 305 mg d'I2 (1,2 mmol) et 468 mg d'Ag2SO4 (1,5 mmol) ont été dissous dans 5 ml d'EtOH et laissés sous agitation à. TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 2-benzy1-3-(2-éthy1-3-iodo-benzothiophén-4-yl)propanoate de méthyle. RMN 1H 25 (400 MHz, CDC13) S : 7,67 (dd, 111), 7,28-7,06 (m, 7H), 4,29-4,17 (m, 1H), 3,80-3,71 (in, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,28-3,21 (in, 1H), 3,08-3,00 (in, 2H), 2,97 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). Étape D : Exemple 54 1 éq. de 2-benzy1-3-(2-éthy1-3-iodo-benzothiophén-4-yl)propanoate de méthyle, 30 2 éq. de Préparation 3a, 2 éq. d'une solution de TBAOH (1M dans l'eau), 0,1 éq. d'Ataphos et du 2-Me-THF (5 ml/mmol de dérivé de benzothiophène) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 3037959 - 104- mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. L'intermédiaire formé a été dissous dans du Me0H (5 ml/mmol de dérivé de benzothiophène), 10 éq. de LiOH x H2O ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus 5 observer de conversion. Il a été neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 54. Masse haute résolution 10 (HRMS) calculée pour C27H25C103S : 464,1213, trouvée : 463,1158 (M-H). Exemple 55 : acide (2R)-2411-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény11-2-(4-fluoro-phény1)-1H-indol-7-ylloxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque 15 et Exemple 56 : acide (2R)-2-1[1-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényl}-2-(4-fluoro-phényl)-1H-indol-7-ylioxy}-3-(2-méthoxyphényl)- propanoïque 600 mg de Préparation 7h (0,86 mmol) ont été dissous dans 20 ml du mélange 20 dioxanne/eau 1 :1 et 600 mg de LiOH x H2O ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'HCI à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant 25 une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. L'Exemple 55 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38H39C1FN305: 671,2562, trouvée : 672,2618 (M+H). L'Exemple 56 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38H39C1FN305 : 671,2562, trouvée : 672,2652 (M+H). 30 3037959 - 105- Exemple 57 : acide (2R)-2-113-chloro-1-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ény1}-2-(4-fluo ro ph ény1)-111-ind ol-7-yl] oxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque 240 mg de Préparation 7b (0,34 mmol) ont été dissous dans 3 ml de DCM et 5 46 mg de NCS (0,34 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, il a été dissous dans 5 ml du mélange dioxanne/eau 1 :1 et 140 mg de LiOH x 1420 ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 10 agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme 15 éluants. L'Exemple 57 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C381-138C12FN305 : 705,2173, trouvée : 706,2227 (M+H). Exemple 58 : acide (2R)-2-{[1-13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)- 20 éthoxy]phény1}-2-(furan-2-y1)-1H-indol-7-yl]oxy}-3-(2-méthoxyphényl) propanolique et Exemple 59 : acide (2R)-2-1[1-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphényl}-2-(furan-2-y1)-1H-indol-7-ylioxy}-3-(2-méthoxyphényl) propanoïque et 25 Exemple 60 : acide (2R)-2-(11-0-chloro-2-méthyl-41244-méthylPipérazin-1-371)- éthoxy]phény1}-245-fluoro-furan-2-y1)-1H-indol-7-y1Joxy}-3- (2-méthoxypbény1)- propanoïque Étape A : 4-[7-benzyloxy-2-(5-flitoro-2-fittyl)indol-1-y1]-2-chloro-3-méthyl-phénol 30 1360 mg de Préparation 7a (2 mmol), 848 mg de 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxa-borolane (4 mmol), 2123 mg de K3PO4 (10 mmol), 45 mg de Pd(OAc)2 (0,2 mmol) et 164 mg de SPhos (0,4 mmol) ont été dissous dans 30 ml de 3037959 - 106- toluène anhydre et laissés sous agitation à 75 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Ensuite, 2 ml d'une solution de TBAF (2 mmol, 1M dans le THF) et 25 ml de THF ont été ajoutés 5 et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le 4- [7-benzyloxy-2-(5-fluoro-2-furyl)indol-1-y1]-2-chloro-3-méthyl-phénol. SM : (M+H)+ - 448,0. 10 Étape B : 7-benzyloxy-l-P-ehloro-2-méthyl4-12-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxyhyhényl 2-(57fluoro-2-fttyl)indole 650 mg de 447-benzyloxy-2-(5-fluoro-2-fury1)-indo1-1 -y11-2-chloro-3-méthylphénol (1,01 mmol), 288 mg de 1-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazine (2 mmol) et 15 786 mg de PPh3 (3 mmol) ont été dissous dans 20 ml de toluène anhydre. Ensuite, 690 mg de DTAD (3 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 45 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour donner le 7-benzyloxy-143-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl -pipérazin-1-y1)éthoxyl- 20 phényl]-2-(5-fluoro-2-furyl)-indole. SM : (M+H)+ = 574,2. Étape C: mélange de 1-P-chlora-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-Aéthoxylphényli2- (2-finyOindol-7-ol et de 1-P-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1-Aélhoxylphényli-2- (5-Atoro-2-furyl)indol-7-ol 25 1300 mg de 7-benzyloxy-143-chloro-2-méthy1-44244-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényl]-2-(5-fluoro-2-furypindole (2,26 mmol) ont été dissous dans 100 ml de Me0H et 100 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de H2 de 1 bar à TA pendant une nuit. Le mélange a été filtré à travers de la célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner un mélange 30 7/3 de 143-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl]-2- (2-furypindol- 7-01 (SM : (M+H)+ = 466,2) et de 143-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1- yl)éthoxylphényli-2-(5-fluoro-2-furypindol-7-ol (SM : (M-FH)+ = 484,2). 3037959 - 107- Étape D : Exemples 58, 59 et 60 465 mg du mélange 7/3 contenant le 143-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpiPérazin- 1-ypéthoxylphény11-2-(2-furypindol-7 -01 et le 1-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthyl- 5 1 -ypéthoxylphényll -245 -fluoro-2-furyl)indo1-7-ol (1 mmol), 449 mg de (2S)-2- hydroxy-3-phényl-propanoate d'éthyle (2 mmol) et 786 mg de PPh3 (3 mmol) ont été dissous dans 10 ml de toluène anhydre. Ensuite, 691 mg de DTAD (3 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 45 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite, et le résidu a été purifié par 10 chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Ensuite, il a été dissous dans 5 ml du mélange dioxanne/eau 1/1 et 140 mg de LiOH x H2O ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, 15 filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. L'Exemple 58 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H38C1N306 : 643,2449, trouvée : 644,2512 (M+H). L'Exemple 59 a été obtenu sous la 20 forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H38CIN306 : 643,2449, trouvée : 644,2521 (M+H). L'Exemple 60 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H37C1FN306 : 661,2355, trouvée : 662,2411 (M+H). 25 Exemple 61 : acide (2R)-2-1[3-0-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthaxylphényl}-2-(4-fluoro-phény1)-1-benzofuran-4-ylioxy}-3- (2-méthoxyphény1)- prapanoïque et 3037959 - 108- Exemple 62 : acide (2R)-2-{13-{3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylPipérazin-1.-y1)- éthoxylphény1}-2-(4-fluoro-phény1)-1-benzofuran-4-yljoxy)-3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque 5 Étape A : (2S)-3-(2-méthoxyphényl)-2-(p-tolylsulfonyl-oxy)propanoctie d'éthyle 3000 mg de Préparation 2f (13,38 mmol) ont été dissous dans 10 ml de pyridine et 2933 mg de TsC1 (15,38 mmol) ont été ajoutés à 0 °C. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à. ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec 10 une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le (2S)-3-(2-méthoxyphény1)-2-(ptolylsulfonyl-oxy)propanoate d'éthyle. SM (EI, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 65 (7), 77 (14), 91 (49), 123 (33), 133 (33), 165 (100), 207 (65), 307 (13), 512 (7, [M1). 15 Étape B : (2R)-2(3-hromo-2-0-fluorophényl)benzofitran-4-ylloxy-342-méthoxyphényl)- prapanoate d'éthyle 1 éq. de Préparation Ic, 1,5 éq. de (2S)-3-(2-méthoxyphény1)-2-(p-tolylsulfonyloxy)propanoate d'éthyle, 2 éq. de K2CO3 et du DMSO (10 ml/mmol de dérivé de benzofurane) ont été laissés sous agitation à 60 °C sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne 20 plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorophényDbenzofuran- 25 4-yl]oxy-3-(2-méthoxy-phényl)propanoate d'éthyle. SM (EI, 70 eV) trilz (intensité relative en %, [ion]) : 91 (56), 133 (41), 165 (100), 207 (93), 281 (26), 305 (9), 512 (3, [M+]), 514 (3, Étape C : Exemples 61 et 62 34 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-243-bromo-2-(4- fluorophényl)benzofuran-4-y11-oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle comme dérivé de 3-bromo-benzofurane approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide 3037959 - 109- boronique approprié, l'Exemple 61 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38II38CIFN206 : 672,2402, trouvée : 673,2465 (M+H). L'Exemple 62 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38H38C1FN206 : 672,2402, 5 trouvée : 673,2486 (M+H). Exemple 63 : acide (2R)-24[3-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylPipérazin-l-Y1)- éthoxylphényll-2-(4-11uoro-phényl)-1-benzofuran-4-yljoxyl-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propandque 10 et Exemple 64 : acide (2R)-24[343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxyl ph ény1}-2-(4-fluoro-phény1)-1-b enzofuran-4-yli oxy) -3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)py rim id in-4-yl] m éthoxy} pbényl)prop anoïque 15 Étape A : (2R)-2-P-hromo-2-(4:fluorophényl)benzofitran-4-ylioxy-312-12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-ylloxy-phényllpropanoate d'éthyle En suivant la procédure générale V et en prenant la Préparation le comme dérivé de benzofuran-4-ol approprié et la Préparation 2d comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-243-bromo-2-(4-fluoro-phényl)benzofuran-4-ylloxy-34242-(2- 20 méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]oxyphénylipropanoate d'éthyle a été obtenu. SM : (M+H)4- = 699,2. Étape B : Exemples 63 et 64 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-2-[3-bromo-2-(4- 25 fluorophénypbenzofuran-4-y1]-oxy-34242- (2-méthoxyPhényppylimidin-4-yljoxyphényl]- propanoate d'éthyle comme dérivé de 3-bromo-benzofurane approprié et la Préparation 3h comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 63 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H46C1FN407 : 856,3039, trouvée : 429,1582 (M+2H). L'Exemple 64 a été 30 obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H46C1FN407 : 856,3039, trouvée : 429,1604 (M+2H). 3037959 - 110- Exemple 65 : acide (2R)-2- [343-ch lo ro-2-m éthy1-4-12-(4-méthylpip érazin-1 éthoxyl phényl} -2-(4-fluoro-p h ény I)-1-benzofu ran-4-yll oxy}-312-(2,2,2-triflu o roéthoxy)phényl]propanolque 5 Étape A : (2R)-243-bromo-2-(4-fluorophényl)berizofuran-4-ylioxy-3-P-(2,2,2- trifluoroéthoxy)phénylipropanoate d'éthyle En suivant la procédure générale V et en prenant la Préparation le comme dérivé de benzofuran-4-ol approprié et la Préparation 2h comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-243 -bromo-2-(4-fluoro-phényl)benzo furan-4-ylioxy-3 4242,2,2- 10 trifluoroéthoxy)phényl]propanoate d'éthyle a été obtenu. SM : (M+Na)+ = 604,4. Étape B : Exemple 65 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-243-bromo-2-(4- fluorophényl)benzofuran-4-y1]-oxy-342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl] propanoate d'éthyle 15 comme dérivé de 3-brorno-benzofurane approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 65 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H37C1F4N206 740,2276, trouvée : 741,2372 (M+H). 20 Exemple 66 : acide (2R)-2-([343-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényll-6-fluoro-2-(4-fluorophény1)-1-henzofuran-4-ylloxyl-3-12-(2, 2,2-trifluoroéthoxy)phénylipropandque Étape A : (2R)-2-[3-bromo-67fluoro-2-(47fluorophény1)-henzofurcm-el-yl]oxy-3-P-(2,2, 2- 25 trifluoroéthoxy)-phényl]propatwate d'éthyle En suivant la procédure générale V et en prenant la Préparation ld comme dérivé de benzofuran-4-ol approprié et la Préparation 2h comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-243-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-ylioxy-3-[2- (2,2,2-trifluoro-éthoxy)phényl]propanoate d'éthyle a été obtenu. RMN 11-1 (400 MHz, 30 DMSO-d6) : 8,07 (m, 2H), 7,43 (m, 311), 7,27 (in, 2H), 7,11 (in, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,55 (cid, 1H), 5,23 (m, 111), 4,82 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,37 (in , 1H), 3,25 (m, 1H), 1,10 (t, 3H). 3037959 Étape B : Exemple 66 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-243-bromo-6-fluoro-2- (4-fluorophényl)benzo-furan-4-ylloxy-342-(2,2,2-trifluoroéthon) phényll-propanoate 5 d'éthyle comme dérivé de 3-bromo-benzofurane approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 66 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H36C1F5N206 : 758,2182, trouvée : 759,2244 (M+H). 10 Exemple 67 : acide (2R)-2-{(3-{3-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényl}-6-fluoro-2-(4-fluoroPhényl)-1-benzofuran-4-ylloxy}-3-(2-( [2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métboxy}phényl)propanoïque Étape A : (2R)-2-13-bromo-67fluoro-2-(4-fluorophényl)-henzofuran-4-yl]oxy-3-12-112- (2- 15 méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yllméthoxy]phényllpropanoate d'éthyle En suivant la procédure générale V et en prenant la Préparation Id comme dérivé de benzofuran-4-ol approprié et la Préparation 2d comme dérivé d'ester lactique approprié, le (2R)-243-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)benzofuran-4-ylloxy-34242- (2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényl]propanoate d'éthyle a été obtenu. 20 RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,86 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48-7,38 (m, 4H), 7,25 (in, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (ni, 211), 7,03 (td, 1H), 6,94 (td, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,40 (On, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,75 (s , 3H), 3,56 (m, 1H), 3,30 (ni, 1H), 1,12 (t, 3H). 25 Étape B : Exemple 67 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-243-bromo-6-fluoro-2- (4-fluorophényl)benzo-furan-4-ylioxy-342-[[2-(2-méthoxyphényl) Pyrimidin-4-y1]- méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle comme dérivé de 3-brorno-benzofurane approprié et la Préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 67 a été obtenu 30 sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H45C1F2N407 : 874,2945, trouvée : 438,1543 (M+2H). 3037959 - 112- Exemple 68 : acide (2R)-2-([3-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphény1}-2-(4-fluoro-phény1)-1-méthy1-1H-indo1-4-yljoxyl-3-(2-{12- (2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yljméthoxy}phényl)propandque et 5 Exemple 69 : acide (2R)-24[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényl}-2-(4-fluoro-phényl)-1-méthyl-lH-indol-4-yljoxy}-3-(2-(T2- (2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yljméthoxy)phényl)propanoïque Étape A : 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-indok 10 7,0 g de 4-benzyloxy-1H-indole (31,35 mmol) ont été dissous dans 60 mi de DMF anhydre et 1,317 g de NaH (32,92 mmol, 60 % dans l'huile minérale) a été ajouté à 0 °C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure, puis 6,09 g de chlorure de benzènesulfonyle (34,48 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte et le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de 15 l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-indole. IZMNIH (400 MHz, DMSO-d6) S : 7,97 (d, 21-1), 7,72 (d, 11-1), 7,69 (t, 111), 7,59 (t, 20 2H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (t,1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 2H). SM (EI, 70 eV) rn/z (intensité relative en %, [ion]) : 77 (32), 91 (100), 141 (18), 222 (6), 272 (11), 363 (10, [M+]). 25 Étape B : 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-2-iado-indole 5,08 g de 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-indole (13,98 mmol) ont été dissous dans 140 ml de THF anhydre. 8,54 ml d'une solution de LDA (15,38 mmol, 1,8M dans le mélange THF-heptane-éthylbenzène) ont été ajoutés à -78 °C et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure. Ensuite, 4,26 g d'iode (16,8 mrnol) ont été ajoutés et le 30 mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure à -78 °C. Le mélange a été inactivé avec une solution aqueuse saturée en NH4C1, et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse de Na2S2O3 et de l'eau, 3037959 113- puis séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 1-(benzène-sulfony1)-4-benzyloxy-2-iodo-indole. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 7,86 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,47 (dd, 5 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,20 (s, 2H) Étape C : Mbenzènesulfony1)-4-benzyloxy-2-(4-flitoro-phéreindole 5,8 g de 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-2-iodo-indole (11,86 mmol) et 3,16 g de 4-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)fluorobenzène (14,22 mmol) ont été 10 dissous dans 75 ml de THF, puis 7,73 g de Cs2CO3 (23,72 mmol), 420 mg d'Ataphos (0,59 mmol) et 25 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 70 °C sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir le 1-(benzènesulfonyI)-4-benzyloxy- 15 2-(4-fluorophényl)indole. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 7,79 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 6H), 7,43-7,25 (in, 8H), 7,00 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,22 (s, 2H). Étape D : 1-(benzènestilfony0-4-benzyloxy-2-(4-flztoro-Phény1)-3-iodo-indole 4,92 g de 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-2-(4-fluorophényl)indole (10,75 mmol), 20 3,69 g d'Ag2SO4 (11,83 mmol) et 3,0 g d'iode (11,83 mmol) ont été laissés sous agitation dans 100 ml d'EtOH à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 1-(benzène-sulfony1)-4-benzyloxy2-(4-fluorophény1)-3-iodo-indole. SM : (M+H)+ = 584,2. 25 Étape E : 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-3-P-ehloro-2-méthyl-4-12- (4-méthylpipérazin1-Aéthoxylphény11-2-(4-fluorophényl)indole 5,5 g de 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-2-(4-fluorophény1)-3-iodo-indole (9,42 mmol), 4,46 g de Préparation 3b (11,31 mmol), 6,14 g de Cs2CO3 (18,84 mmol) et 30 354 mg d'Ataphos (0,5 mmol) ont été dissous dans 100 ml du mélange THF/eau 3/1 et laissés sous agitation à 70 °C sous N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de 3037959 - 114- l'heptane, de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir le -(benzenesulfony1)-4- benzyl-oxy-343-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy] phénylj-2-(4- fluorophénypindole. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,85 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,61-6,90 (ni, 2H), 5 7,53-7,47 (in, 4H), 7,4 (t, 1H), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,96 (d, III), 4,86 (d, 1H), 4,09 (m, IH), 4,00 (in, 1H), 3,34 (s large, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,58 (s large, 4H), 2,30 (s, 311), 1,81 (s, 3H). SM : (M+H)÷ = 724,2. 10 Étape F : 4-benzyloxy-3-P-chloro-2-méthyl-4-12- (4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphény1J- 2-(4fluorophény1)-111-indole 6,5 g de 1-(benzènesulfony1)-4-benzyloxy-343-chlom-2-méthy1-442-(4-rnéthyl- pipérazin-l-ypéthoxy]-phényll-2-(4-fluorophényl)indole (8,97 mmol) ont été dissous dans 100 ml de THF et 100 ml de Me0H, puis 28,3 g de Ba(OH)2 x8 H2O (89,7 mmol) ont été 15 ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le 4-benzyloxy-3 - [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]- phényI]-2-(4-fluorophény1)-1H-indole. SM : (M+H)+ = 584,2. 20 Étape G : 4-benzyloxy-3-P-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylPipérazin-1-yOéthoxylphény11- 2-(4-flitorophényl)-1-méthyl-indok 1,626 g de 4-benzyloxy-343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényll-2-(4-fluoro-phényl)-1H-indole (2,78 mmol) a été dissous dans 25 ml de 25 DMF anhydre et refroidi jusqu'à 0 °C. Ensuite, 123 mg de NaH (3,06 mmol, 60 % dans l'huile minérale) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure. Ensuite, 395 mg d'iodure de méthyle (2,78 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur 30 MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le 4-benzyl-oxy-343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)-éthoxyl- 3037959 - 115- phény1]-2-(4-fluorophény1)-1-méthyl-indole. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) S : 7,31 (dd, 2H), 7,24-7,10 (m, 7H), 6,97 (d, IH), 6,83-6,76 (in, 3H), 6,68 (dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,14 (rn, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10-2,60 (s large, 8H), 2,84 (s large, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,04 (s, 31-1). 5 Étape H : 3-13-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-yOéthaxylphértyll-2-(4- fluorophényl)-1-méthyl-indol-4-ol 1,6 g de 4-benzyloxy-343-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-l-y1)éthoxylphényll-2-(4-fluorophényl)-1-méthyl-indole (2,68 mmol) a été dissous dans 10 ml DCM et 10 1 éq. d'HBr (solution à 33 % dans l'AcOH) a été ajouté. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 % et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en 15 utilisant du DCM et du Me0H comme éluants, puis par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir le 3-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1]-2-(4-fluorophény1)-1-méthyl-indol-4-ol. RMNII-1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,02 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 20 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,58-2,40 (s large, 4H), 2,40-2,19 (s large, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). SM : (M+H)+ = 508,2. Étape I: (2S)-3-12-112-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-y1itnéthoxylphényl]-2-(p- 25 tolylsulfonyloxy)prapanoate d'éthyle 3,668 g de Préparation 2(1 (8,97 mmol) ont été dissous dans 12 ml de pyridine et 1,97 g de TsC1 (10,31 mmol) a été ajouté à 0 °C. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution 30 aqueuse d'acide citrique à 1M, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le (2S)-3424[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxy]phény11-2-(p-tolylsulfonyloxy)propanoate d'éthyle. 3037959 - 116- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,93 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,52-7,43 (m, 21-1), 7,43-7,34 (m, 21-0, 7,26-7,15 (m, 4H), 7,13-7,04 (in, 2H), 6,93-6,83 (m, 21-1), 5,12 (d, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,01 (q, 21-I), 3,79 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,12 (t, 3H) 5 SM : (M+H)+ = 563,2. Étape J : Exemples 68 et 69 60 mg de 3 - [3- ch loro-2-méthy1-442-(4 -méthyl -pipérazin-1 -y1)éthoxy] phény11-2-(4- fluorophény1)-1-méthyl-indol-4-ol (0,12 mmol), 101 mg de (2S)-3-[2-[[2-(2- 10 méthoxyphényOpyrimidin-4-yl}méthoxylphényl]-2-(p-tolylsulfonyloxy) propanoate d'éthyle (0,18 mmol) et 80 mg de Cs2CO3 (0,24 mmol) ont été dissous dans 2 ml de DMF anhydre et laissés sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 2 éq. de LiOH x H20 ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été concentré et purifié par chromatographie 15 préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI-141-1CO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 68 sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C501-149CIFN506 869,3355, trouvée : 435,6743 (M+2H). L'Exemple 69 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 20 C50H49C1FN506 : 869,3355, trouvée : 435,6767 (M+2H). Exemple 70 : N-I3-(3-ehloro-2-méthylphényl)thiénoP,2-elpyridin-el-yll-Dphénylalanine 25 Étape A : 4-bromo-N-(diméthoxyméthyl)thiophéne-3-carboxamide 5,01 g d'acide 4-bromothiophène-3-carboxylique (24,2 mmol) ont été dissous dans 25 ml d'acétate d'isopropyle et 17,9 ml de SOCl2 (242 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C pendant 2 heures. Ensuite, le SOC12 en excès a été distillé et le résidu a été dissous dans 25 ml d'acétate d'isopropyle et refroidi jusqu'à 30 10 °C. 10,6 ml de DIPEA (60,5 mmol) et 4,0 ml d'amino-acétaldéhyde diméthylacétal (36,3 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et laissé sous agitation sous une atmosphère de N2 pendant une nuit. Le mélange a été dilué avec 3037959 - 117- une solution aqueuse de H3PO4 à 10 % et extrait avec de l'acétate d'isopropyle. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse de KH2PO4 à 10 % et de la saumure, puis séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le 4-bromo-N-(diméthoxyméthyp-thiophéne-3-carboxamide. 5 RMNIH (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 8,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,31-3,28 (m, 8H). SM (M+H) : 294,0. Étape B : 3-bromo-511-thiéno[3,2-c]pyridin-4-one 10 32 mg de 4-bromo-N-(diméthoxyméthyl)thiophéne-3-carboxamide (0,102 mmol) ont été dissous dans 1 ml de PPA et laissés sous agitation à 100 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer- de conversion. Le mélange a ensuite été versé sur de la glace, et le précipité formé a été filtré et lavé avec de l'eau pour obtenir la 3-bromo-5Hthiéno[3,2-c]pyridin-4-one. SM (M+11) : 229,9. 15 Étape C : 3-bromo-4-chloro-thiéno[3, 2-e]pyridine 1,06 g de 3-bromo-5H-thiéno[3,2-c]pyridin-4-one (4,4 mmol), 560 pl de N,N-diméthylaniline (4,4 mmol) et 8,37 ml de POC13 (88 mmol) ont été laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a 20 ensuite été versé sur- de la glace et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 3-bromo-4-chloro-thiéno[3,2-c]pyridine. SM (M+H) : 247,9. 25 Étape D : 3,4-dibromothiéna[3,2-c]pyridine 735 mg de 3-bromo-4-chloro-thiéno[3,2-c]pyridine (2,8 mmol) et 2,288 g de bromotriméthylsilane (14,5 mmol) ont été dissous dans 15 ml de propionitrile et laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a 30 ensuite été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec 3037959 - 118- de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir la 3,4-dibromothiéno[3,2-c]Pyridine. SM (M+H) : 291,8. Étape E : acide (210-2-[(3-bromothiérto[3,2-c]pyriclin-el-y1)-amino]-3-phényl-propanoïque 5 340 mg de 3,4-dibromothiéno [3,2-c] pyri d i ne (1,16 mmol) et 718 mg de D-phénylalanine (4,35 mmol) ont été dissous dans 7,5 ml de sulfolane, puis 421 mg de fluorure de potassium (7,25 mmol) et 2,23 g de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10- diazabicyclo[8,8,8]hexacosane (5,8 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 175 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 10 mélange réactionnel a été injecté directement et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir l'acide (2R)-2-[(3-bromo-thiéno [3,2-c]pyridin-4-yl)aminol-3-phényl-propanoïque. 15 Étape F : Exemple 70 189 mg d'acide (2R)-2-[(3-bromothiéno [3 ,2-e] pyridin-4-yDami no] -3-phényl- propanoïque (0,5 mmol) et 341 mg d'acide (3-chloro-2-méthylphényl)boronique (2 mmol) ont été dissous dans 3,5 ml de DME, puis 72 mg de butyldi-l-adamantylphosphine (0,2 mmol), 22 mg de Pd(OAc)2 (0,1 mmol) et 389 mg de TBAOH (1,5 mmol) ont été 20 ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 100 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau glacé et extrait avec du MTBE. La phase aqueuse a été acidifiée jusqu'à pH 2 et extraite avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie 25 préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 70. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23Hi9C1N202S : 422,0856, trouvée : 423,0937 et 423,0919 pour les deux diastéréomères (M+H). 30 Exemple 71 : acide (2R)-24[3-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phény1}-2-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}-3-(2- {12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxy)phényl)propanoïque 3037959 - 119- Étape A : 2-ehloro-3-P-(4-11tiorophényl)éthynyll-pyridine Dans un ballon sec, 3,85 g de 3-bromo-2-chloro-pyridine (20 mmol), 0,23 g de CuI (1,2 mmol) et 0,42 g de PdC12(PPh3)2 (0,6 mmol) ont été ajoutés à 40 ml de TEA anhydre. 5 Après agitation pendant 10 minutes, 2,64 g de 1-éthyny1-4-fluoro-benzène (22 mmol) ont été ajoutés et la solution a été chauffée à 100 °C et laissée sous agitation pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de 10 l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 2-chloro-342-(4- fluorophénypéthynyl]pyridine. RMN (500 MHz, DMSO-d6) S 8,44 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,33 (t, 2H). Étape B : 2-(4-fluorophényOthiéno[2,3-b]pyridine 15 2,95 g de 2-chloro-342-(4-fluorophényOéthyny1]-pyridine (12,7 mmol) et 3,97 g de Na2S (51 mmol) ont été placés dans un ballon de 250 ml. 120 ml de DMF ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 130 °C pendant 2 heures. Ensuite, le mélange réactionnel a été refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression 20 réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-blpyridine. SM (M+H) : 230,2. Étape C N-oxyde de 2-(47fluorophényl)thiéno[2,3-bipyridine 25 1,94 g de 2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridine (8,4 mmol) a été dissous dans du DCM (50 ml) et refroidi jusqu'à 0 °C. 3,12 g de MCPBA (12,6 mmol) ont été ajoutés par portions et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 6 heures. Ensuite, il a été concentré sous premien réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants. SM (M+H) : 246,2. 30 Étape D : 4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridine 3037959 - 120- 1,56 g de 2-(4-fluorophény1)-7-oxydo-thiéno[2,3-blpyridin-7-ium (6,4 mmol) a été dissous dans 50 ml CHC13. 15,7 ml de P003 (25,76 g, 168 mmol) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température de reflux pendant 3 heures. Ensuite, il a été refroidi, de la glace et du NaHCO3 saturé aqueux ont été ajoutés et le 5 mélange a été extrait avec du CHC13. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour obtenir la 4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridine. SM (M+H) : 264,0. 10 Étape E : 3-bromo-4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-blpyridine 1,15 g de 13r2 (7,2 mmol) a été ajouté goutte-à-goutte à un mélange contenant 1,46 g de 4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridine (5,5 mmol), 0,52 g de K2HPO4 (3,0 mmol), 0,46 g de NaHCO3 (5,5 mmol) et 1,12 g de MgSO4 (9,2 mmol) dans 20 ml de CHC13. Le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit à la température de reflux. 15 Ensuite, la réaction a été refroidie et filtrée. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour obtenir la 3-bromo-4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridine. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) S 8,59 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,42 (m, 2H). 20 Étape F : 3-bromo-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-blpyridin-4-ol Un mélange contenant 0,206 g de 3-bromo-4-chloro-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3- b]pyridine (0,6 mmol), 0,492 g d'acétate de sodium (6 nunol), 12 ml d'AcOH et 0,18 ml d'H20 a été chauffé à 150 °C sous irradiation MW pendant 5 heures. De l'eau a été ajoutée et le produit a été collecté par filtration. RMN iH (500 MHz, DMSO-d6) S 11,63 (s large, 25 1H), 8,30 (s large, 1H), 7,72 (in, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,87 (s large, 1H). Étape G : (2R)-2-P-brorno-2-(47fluorophényl)thiéno[2,3-blpyridin-4-yl]oxy-312-112- (2- méthoxyphértyl)pyrimidin-z1-yliméthoxylphénylipropanoate d'éthyle 0,324 g de 3-bromo-2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridin-4-ol (1 mmol), 0,613 g 30 de Préparation 2d (1,5 mmol), 0,691 g de DTAD (3 mmol) et 0,787 g de PPh3 (3 mmol) ont été dissous dans 10 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a ensuite été 3037959 - 121- éliminé sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le (2R)-213-brorno-2-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy-3 [[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl] méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,86 (d, 1H), 5 8,33 (d, 1H), 7,72 (ni, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (td, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,10 (d, 111), 7,03 (td, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,88 (d, IH), 5,55 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1I-1), 1,13 (t, 3H). 10 Étape H : Exemple 71 0,288 g de (2R)-243-bromo-2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-yijoxy-342- [[2-(2-méthoxy-phényppyrirnidin-4-yl]méthoxy]phényljpropanoate (0,4 mmol), 0,472 g de Préparation 3b (1,2 mmol), 0,028 g d'Ataphos (0,004 rnmol) et 0,392 g de Cs2CO3 (1,2 mmol) ont été dissous dans un mélange de dioxanne (4 ml) et d'eau (3 ml) et laissés 15 sous agitation sous N2 à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été dissous dans un mélange de dioxanne (7 ml) et d'eau (7 ml) et 20 0,168 g de LiOH x H2O (4 mmol) a été ajouté. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec de l'HC1 aqueux à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été purifiés et séparés par chromatographie préparative 25 en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréomère élué en dernier a été collecté en tant qu'Exemple 71. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48I-I45C1FN5O6S : 873,2763; trouvée 437,6441 (M+2H). 30 Exemple 72 : acide (2R)-2-[543-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény11-6-(4-fluoro-phény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-342- [[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényll-propanoïque 3037959 - 122- Étape A : 2-arnino-5-(41htorophény1)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle Une solution contenant 3330 mg de 3-amino-3-imino-propanoate d'éthyle (20 mmol) et 4340 mg de 2-bromo-1-(4-fluorophénypéthanone (20 mmol) dans 40 ml 5 d'éthanol a été laissée sous agitation à TA pendant 30 minutes, puis 20 ml d'une solution de NaOEt à 1M dans l'éthanol (20 mmol) ont été ajoutés à 0 °C, et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C pendant 90 minutes. 13 ml supplémentaires de la solution de NaOEt à 1M dans l'éthanol (13 mmol) ont été ajoutés à température ambiante et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange réactionnel a été 10 concentré sous pression réduite, dilué avec 40 ml d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 2-amino-5-(4- fluorophény1)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 15 10,75 (s large, 1H), 7,52 (ni, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,68 (s large, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,25 (t, 3H). Étape B 6-(4-fluorophény1)-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Une solution contenant 6,83 g de 2-amino-5-(4-fluorophény1)-1H-pyrrole-3- 20 carboxylate d'éthyle (27,5 mmol) et 12 ml d'acide formique dans 50 ml de forrnamide et 24 ml de DMF a été laissée sous agitation à 160 °C pendant 16 heures dans un récipient réactionnel scellé. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à température ambiante ; 150 ml de 2-propanol ont été ajoutés. Le précipité a été filtré, lavé avec heptane, puis il a été séché sous pression réduite pour obtenir la 6-(4-fluorophény1)-3,7-dihydro-pyrrolo 25 [2,3-d]pyrimidin-4-one. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,36 (s large, 1H), 11,88 (s large, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 6,93 (s, 1H). Étape C 4-chloro-6-(4-flitorophényl)-7H-pyrrolo[7,3-dipyrimidine Une solution contenant 4,50 g de 6-(4-fluoro-phény1)-3,7-dihydropyrrolo[2,3-M- 30 pyrimidin-4-one (19,6 mmol) dans 46 mi de POC13 (491 mmol) a été laissée sous agitation à 90 °C pendant 3 heures. Elle a été concentrée sous pression réduite, et le résidu a été versé sur de la glace. Le pH a été ajusté à 7 en utilisant du K2CO3 solide, puis le mélange a 3037959 - 123- été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner la 4-chloro-6-(4-fluorophényl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. RMNI11 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 13,04 (s large, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,10 5 (cl, 1H). Étape D : 4-chloro-6-(4-fitrorophény1)-7-méthyl-pyrrolo12,3-d]pyrimidine À une solution contenant 1,87 g de 4-chloro-6-(4-fluorophény1)-7H-pyrrolo[2,3-4- pyrimidine (7,55 mmol) dans 38 ml de DMF, 1,286 g de MeI (9,06 mmol) puis 1,15 g de 10 K2CO3 (8,30 mmol) ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de la saumure, et il a été extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite, puis le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 15 l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir la 4-chloro-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl- pyn-olo[2,3-d]pyrimidine. RMN (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,69 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H). Étape E 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo12,3-d]pyrimidine 20 À une solution contenant 1,36 g de 4-chloro-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl- pyrrolo[2,3-dipyrimidine (5,20 mmol) dans 16 ml d'acide acétique, 5,46 ml d'une solution de Bre à 1M dans l'acide acétique (5,46 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à 0 °C, puis le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à TA pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, puis le résidu a été dilué avec une 25 solution aqueuse saturée en NaHCO3 et il a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir la 5-bromo-4- chloro-6-(4-fluoro-phény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-4pyrimidine. RMN1H (400 MHz, 30 DMSO-d6) 8 : 8,73 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 3,69 (s, 3H). 3037959 - 124- Étape F (2R)-2-[5-bromo-6-(411uorophényl)-7-méthyl-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4 ylloxy3-12-[(2-(2-méthav-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl]propanoate d'éthyle 845 mg de 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-a]- pyrimidine (2,48 mmol) et 1,27 g de Préparation 2c (3,11 mmol) ont été dissous dans 5 10 ml de DMF, puis 2,43 g de Cs2CO3 (7,44 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, dilué avec de la saumure, et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite, puis le résidu a été purifié par chromatographie flash 10 en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir le (2R)-245- bromo-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo [2,3-dj pyri m id i n-4-yl] oxy-3424[2-(2- méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl]propanoate d'éthyle. SM (M+H) : 712,0. Étape G : Exemple 72 15 En suivant la procédure générale II et en prenant le (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-342-P- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yilméthoxy}phényllpropanoate d'éthyle à la place de l'ester de 5-bromofuro[2,3-d]pyrimidyl-lactique, et la préparation 3b comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 72 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48H47CIFN706 : 871,3260 ; trouvée 436,6703 et 436,6710 (M+2H). Exemple 73 : acide 2-1[3-13,5-dichloro-2,6-diméthy1-412-(4-méthylpipérazin-11/1)- étboxylphény1}-2-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-13]pyridin-4-yljloxy}-3-(2-{12-(2- 25 méthoxyphényl)pyrimidin-4-yliméthoxy}phényl)propanoïque Exemple 74 : acide 2-{[3-12,6-diméthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphény1}- 2-(4-fluorephénypthiéno[2,3-b]pyridin-4-ylloxy}-3-(2- t[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque 30 3037959 - 125- Exemple 75 : 24[3-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphény1}- 2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(diméthylcarbamoyl)oxy]éthyle 5 Exemple 76 : 24[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphény1}- 2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylloxy}-3-(2-(12- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoate de 1-[(éthoxy-carbonypoxy]éthyle Exemple 77 : acide 2- { [3 - {3-chloro-2 -m éthy1-4- [2-(4-méthylp ip érazin-1 -y1)éth o xy]- 10 phény1}-2-(4-fluorophény1)-thiéno [2,3-b] pyridin-4-yl] oxy}-3-hyd roxy-3 -(2- {[2-(2- méthoxyphényppyrimid in-4-yl] m éth oxy} phénypprop a noïque Exemple 78 : acide 24[3-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphény1}-2- (4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}-4-hydroxy-3-(2-112-(2- 15 méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxy)phényl)butandque Exemple 79 : acide 2-0-13-13-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxyl- phény1)-2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-y11-3,4-didésoxy-3-(2-{ [2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)pentonique 20 Exemple 80 : acide 2-03-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl-phény1}-2- (4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylioxyl-3-12-({2-15- (hydroxy-méthyl)pyridin-3-yllpyrimidin-4-y1}méthoxy)phényll-propanoïque 25 Exemple 81 : acide 2-1[3-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-rnéthylpipérazin-1-ypéthoxyj- phény1}-2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylioxy}-3-(2-[(2-(2-[ (2-hydroxy-éthoxy)méthyl]phényI}pyrimidin-4-Améthoxylphényll-propanoïque Exemple 82 : acide 2-{[3- (3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- 30 phény1}-2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}-3-(2-[(2-{442- (di- méthylamino)éthoxy]phényllpyrimidin-4-yl)méthoxy]-phényl}propanoïque 3037959 - 126- Exemple 83 : acide 2- f [3- (3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)étli oxy] ph ényl} -2-(4-fluo rophény1)-thiéno [2,3-b] pyridin-4-yl] oxy1-3-12-({2-[3-(phosphonooxy)phényl] pyrim id in-4-yll méth oxy)pli ényl] p rop an oïque 5 Exemple 84 : N43-(3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phény1}- 2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-y11-2- ([2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy}phénylalanine Exemple 85 : acide 24[3-(3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- 10 phény1}-2-(4-fluorophény1)-thiéno[3,2-c]pyridin-4-ylloxyl-3-(2-([2- (2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque Exemple 86 : N-[343-chloro-2-méthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]pbényll2- (4-fluorophény1)-thiéno[3,2-c]pyridin-4-y11-2-([2-(2-métboxyphény1) -pyrimidin-4- 15 yl]méthoxylphénylalanine Exemple 87 : acide 2-{13-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylPipérazin-l-y1)éthoxy]- phény1}-2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-c]pyridin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque 20 Exemple 88 : N-13-{3-chloro-2-méthyl-412-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)étboxy]phény1}- 2-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c]pyridin-4-y1]-2-{[2- (2-métboxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxy}phénylalanine 25 Exemple 89 : acide 2-113-13-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- phény1}-2-(4-fluorophény1)-tbiéno[2,3-d]pyridazin-4-ylloxy}-3-(2-(12- (2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoïque Exemple 90 : N-1343-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényll- 30 2-(4-fluoropb ényl)thiéno[2,3-d]pyridazin-4-y11-2-([2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy}phénylalanine 3037959 - 127- Exemple 91 : acide 2- ([5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényli-6- (4-fluorophény1)-thiéno [2,3-c] pyrid azin-4-ylluiy}-3-(2-1[2-(2-méthoxyphényl)pyrim idin-4-yl] m éth oxy} ph ényl)pro p an4que 5 Exemple 92 : N-15-{3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthyl-Pipérazin-l-y1)éthoxylphény1)- 6-(4-fluo rop h ényl)thiéno [2,3-c] pyridazin-4-y11-2- {[2-(2-m éthoxyphényI)-pyrimid in-4- yl]méthoxy}phénylalanine Exemple 93 : acide 2- (13-(3-chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-34)éthoxyl- 10 phény1)-2-(4-fluorophény1)-furo[2,3-b]pyridin-4-ylloxy}-3-(2-([2- (2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque Exemple 94 : N- 13-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-Aéthoxy]phény1)- 2-(4-fluorophényl)furo[2,3-b]pyridin-4-y1]-2-{[2-(2-méthoxyphényl) pyrimidin-4- 15 yl]méthoxylphénylalanine Exemple 95 : acide 2-113-[3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-phényl}-2- (4-fluorophény1)-furo[3,2-clpyridin-4-yl]oxy}-3-(2-112-(2-méthoxy-phényl) pyrimidin-4-yllméthoxylphényl)propanoïque 20 Exemple 96 : N- [343-chloro-2-méthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényl}- 2-(4-fluorophényl)furo[3,2-c]pyridin-4-y11-2-{[2-(2-méthoxyphényl) pyrimidin-4- Améthoxylphénylalanine 25 Exemple 97 : acide 24[3-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpiPérazin-l-y1)éthoxy]- phény1)-2-(4-fluorophényl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque Exemple 98 : N- [3- {3-chlo ro-2-méthy1-442-(4-m éthyl-pip érazin-l-y1)éthoxy] p h ényll- 30 2-(4-fluorophénypimidazo[1,2-c] pyrimidin-5-y1]-2-{[2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin- 4-yl] méthoxy} phénylalanine 3037959 - 128- Exemple 99 : acide 2-([3-{3-chlora-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylph ény1}-2-(4-fluo roph ény1)-imid azo [1,2 -a] py razin-5-yl] oxy}-3 -(2- ( [2-(2-méthoxyph ényl)py rimidin-4-yl] m éthoxy] p hényl)pro pa n «que 5 Exemple 100 : N-13-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényl}- 2-(4-fluorophény1)-imidazo[1,2-a]pyrazin-5-y1]-2-([2-(2-inéthoxyphény1) -pyrimidin-4- yl]méthoxy}phénylalanine Exemple 101: acide 24[3-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- 10 phény1}-2-(4-fluorophény1)-imid aza [1,2-a] pyri midin-5-yl] oxy} -3 -(2- {12-(2-méth oxy- phényl)pyrimid in-4-yll m éthoxy) phényl)prop am:dg ue Exemple 102 : N43-(3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényll-2- (4-fluorophényl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-y1]-2-([2-(2-méthoxyphény1) -Pyrimidin- 15 4-yl]métboxylphénylalanine Exemple 103: acide 2- 113-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-phény1}-2- (4-fluorophény1)-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque 20 Exemple 104 : N13-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphény1}- 2-(4-fluorophényl)imidazo [1,2-a] py ridin-5-y11-2- {[2-(2 -méth oxyphényl)pyrimidin-4- yl] méth oxy) ph énylalanine 25 3037959 - 129- ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Me1-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation 5 de fluorescence (PF). Le procédé fait appel à un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-(3Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mc1-1 (telle que la Mc1-1 correspondant au numéro d'accession primaire UniProtKBe : Q07820), ce qui entraîne une augmentation de l'anisotropie mesurée en unité de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de 10 manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités mP. Procédé 1 : une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2µl ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison 15 (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 pl de tampon (10 mM d'acide 4-(2-hydroxy- éthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150 mM de NaC1, 0,05 % de Tween 20, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés. Les plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures 20 à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition". Les courbes de 25 dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (CI50) ont été déterminées. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous ; les CI50 d'inhibition de Mc1-1 obtenues en utilisant le procédé 1 ne sont pas soulignées. 30 Procédé 2 : une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2111 ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison 3037959 - 130- (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 'al de tampon (20 mM de Na2PO4, 1 mM d'EDTA, 50 mM de NaC12, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 10 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 10 nM) ont ensuite été ajoutés. 5 Les plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO 10 seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition" (50 u.M de ligand non marqué). Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (CI50) ont été déterminées. Les résultats obtenus en utilisant le procédé 2 sont présentés dans le tableau 1 15 ci-dessous ; les C.159_ d'inhibition de Mc1-1 obtenues en utilisant le procédé 2 sont soulignées. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mc1-1 et le peptide fluorescent décrit précédemment. 20 EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple 11929. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, 25 le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en CI50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 3037959 - 131- Tableau 1 : CI50 de l'inhibition de Mc1-1 test de olarisation de fluorescence et de la cytotoxicité pour les cellules H929 Note : les C1:50 de l'inhibition de Mcl--1 obtenues avec le procédé 2 sont soulignées. CI50 (gM) Mc1-1 C150 (gM) CI50 (gM) Mc1-1 PF C150 (gM) MTT PF MTT H929 1-1929 Exemple 1 3,8E-09 2,41E-08 Exemple 30 6,4E-06 ND Exemple 2 6,0E-09 1,45E-08 Exemple 31 7,9E-07 ND Exemple 3 1,7E-08 3,64E-07 Exemple 32 3,5E-06 ND Exemple 4 2,9E-08 3,29E-07 Exemple 33 2,6E-07 ND Exemple 5 1,5E-08 6,19E-07 Exemple 34 6,4E-06 ND Exemple 6 8,9E-09 ND Exemple 35 2,9E-07 ND Exemple 7 1,1E-07 7,57E-07 Exemple 36 6,5E-06 ND Exemple 8 6,6E-09 1,78E-08 Exemple 37 5,3E-07 ND Exemple 9 8,6E-08 6,89E-08 Exempte 38 67 % @ 50 1.1M ND Exemple 10 1,8E-05 ND Exemple 39 77,75 % @ 50 NM ND Exemple 11 3,4E-05 ND Exemple 40 8,6E-07 / 3,3E-08 ND Exemple 12 5,6E-07 ND Exemple 41 1 3E-05 ND Exemple 13 6,6E-07 ND Exemple 42 4,5E-07 ND Exemple 14 1,2E-05 ND Exemple 43 66,9 % a 501IM ND Exemple 15 7,3E-06 ND Exemple 44 2,5E-06 ND Exemple 16 1,8E-06 ND Exemple 45 1,8E-06 ND Exemple 17 3,8E-06 ND Exemple 46 71 % @ 50 tiM ND Exemple 18 3.1E-06 ND Exemple 47 1,1E-05 ND Exemple 19 3,3E-06 ND Exemple 48 5,9E-06 ND Exemple 20 64,8 % (4 ND Exemple 49 3,9E-08 ND 50 tiM Exemple 21 8,7E-06 ND Exemple 50 65,85 %@ 10 pM ND Exemple 22 74,2 % @ ND Exemple 51 3,6E-07 / 5,5E-09 1,10E-05 50 gM Exemple 23 6,8E-06 ND Exemple 52 1,6E-06 ND Exemple 24 1,8E-05 ND Exemple 53 2,2E-08 2,53E-08 Exemple 25 9,1E-06 ND Exemple 54 1,2E-07 ND Exemple 26 5,9E-06 ND Exemple 55 55,35 % @ 10 pM ND Exemple 27 3,3E-07 ND Exemple 56 4,7E-08 ND Exemple 28 63,25 % n ND Exemple 57 1,7E-07 ND 50 gM Exemple 29 8.5E-06 ND Exemple 58 51,9 % @ 10 pM ND 3037959 - 132- C150 (11M) Mc1-1 CI50 (p.M) C150 (p.M) Mc1-1 PF C150 (iM) MTT PF MTT H929 11929 Exemple 59 3,6E-08 1,24E-06 Exemple 82 ND ND Exemple 60 1,9E-08 5,68E-07 Exemple 83 ND ND Exemple 61 52,8 % Di ND Exemple 84 ND ND 10 itM Exemple 62 8,2E-07 ND Exemple 85 ND ND Exemple 63 1,7E-07 ND Exemple 86 ND ND Exemple 64 7,4E-09 4,71E-08 Exemple 87 ND ND Exemple 65 1,0E-06 ND Exemple 88 ND ND Exemple 66 1,6E-06 ND Exemple 89 ND ND Exemple 67 1,4E-08 8,36E-08 Exemple 90 ND ND Exemple 68 1,2E-06 ND Exemple 91 ND ND Exemple 69 2,4E-08 1,04E-07 Exemple 92 ND ND Exemple 70 13,55 %@, ND Exemple 93 ND ND 101.1114 Exemple 71 ND 9,08E-09 Exemple 94 ND ND Exemple 72 1,55E-08 3,2E-08 Exemple 95 ND ND Exemple 73 ND ND Exemple 96 ND ND Exemple 74 ND NU Exemple 97 ND ND Exemple 75 ND ND Exemple 98 ND ND Exemple 76 ND ND Exemple 99 ND ND Exemple 77 ND ND Exemple 100 ND ND Exemple 78 ND ND Exemple 101 ND ND Exemple 79 ND ND Exemple 102 ND ND Exemple 80 ND ND Exemple 103 ND ND Exemple 81 ND ND Exemple 104 ND ND ND : non déterminé Pour les inhibiteurs partiels, le pourcentage d'inhibition par polarisation de fluorescence pour une concentration donnée du composé testé est indiqué. Par conséquent, 5 45,1 % @ 10 RM signifie qu'une inhibition par polarisation de fluorescence de 45,1 % est observée pour une concentration du composé testé égale à 10 i.11\4. 3037959 - 133- EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo La capacité des composés de l'invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 5 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie intraveineuse ou orale avec les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur. 10 La quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform », qui dose spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé chez les souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé chez les souris témoins. Les résultats (présentés dans le tableau 2 ci-dessous) montrent que les composés de 15 l'invention sont capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales AMO-1 in vivo. Tableau 2 : quantification de la forme clivée de PARP in vivo Clivage de Clivage de Clivage de PARP PARP PARP multiplié par multiplié par multiplié par Exemple 1 157,5 Exemple 8 55,4 Exemple 67 29,3 Exemple 2 216,3 Exemple 53 40,2 Exemple 72 15,7 EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo 20 L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris imrnunodéprimées (souche SCID). 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les 25 souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. 3037959 - 134- Le composé de l'invention possède une activité antitumorale (régression de la tumeur) dans le modèle de myélome multiple AMO-1 avec un AT/C (le paramètre de qualification de l'activité d'un produit, qui est mesuré en soustrayant le volume moyen de la tumeur le jour du dernier traitement du volume moyen de la tumeur le jour du premier 5 traitement/le volume de la tumeur du groupe témoin non traité le jour du dernier traitement) de -27 %. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention induisent une régression significative des tumeurs pendant la période de traitement. EXEMPLE E : Composition pharmaceutique : comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 104 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcel lulo se 2 g 10 REVENDICATIONS1. Composé de formule (1) : R14 (I) dans laquelle : - A représente le groupement dans lequel 1 est lié au groupement W et 2 est lié au cycle phényle, dans lequel : E représente un cycle fuiyle, thiényle ou pyrrolyle, 10 - X1, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un atome d'azote, - X2 représente un groupement C-R21 ou un atome d'azote, et signifie que le cycle est aromatique, - R1 représente un atome d'halogène, un. groupement alkyle en C1 à. C6 linéaire ou 15 ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), 3037959 - 13b- un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRI1R11', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR11R11', -O-(alkyle en Ci à C6)-R12, -C(0)-ORI 1, -O-C(0)-R11, 1', -NR1 -C(0)-Rii', -NR11-C(0)-0R11', -(alkyle en C1 à C6)-NR11-C(0)-R11', -S02-NRIIR11', -S02-(alkyle en C1 à C6), - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR111211', -O-(alkyle en CI à C6)-NR11R11', -O-(alkyle en Ci à C6)-R12, -C(0)-0R1 1, -O-C(0)-R11, -C(0)-NR11R11', -NRI i-C(0)-ORII', -(alkyle en C1 à C6)-NR11-C(0)-R11', -S02-NR11R11' ou -S02-(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, un alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en Co à C6)-NRIIRI -N1113R13', -(alkyle en Co à C6)-Cyl ou un oxo, - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRHR11', -O-Cyi, -(alkyle en Co à C6)-Cyl, -(alkényle en C2 à C6)-Cyi, -(alkynyle en C2 à C6)-Cyi, -O-(alkyle en C1 à C6)-R12, -C(0)-0R11, -0-C(0)-Ri 1, -C(0)-NR1 'Ri ' , -NR11-C(0)-R i', -(alkyle en C1 à C6)-NR11-C(0)-Rii', -S02-NRIIRII', -S02-(alkyle en CI à C6), ou les substituants de la paire (R6, R7), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle 3037959 - 137- aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, -NR13R13', -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un oxo, 5 - W représente un groupement ou un atome d'oxygène, - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en C1 à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - R9 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire 10 ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2, -(alkyle en C1 à C6)-Cy2, -(alkényle en C2 à C6)-Cy2, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -(alkynyle en C2 à C6)-0-Cy2, -Cy2-(alkyle en C0 à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy3, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R15 ou -C(0)-NR.1512.15', 15 - Rio représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryl(alkyle en C1 à C6), un groupement cycloalkyl(alkyle en C1 à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en C1 à C6)-O-Cy4, 20 ou les substituants de la paire (R9, R10), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - R11 et R1 I' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, 25 un groupement (alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un 30 groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 3037959 - 138- - R12 représente -Cy5, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-N1(11-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-0-(alkyle en Co à C6)-Cy7, ', -NR11R11', -NRi i-C(0)-Rn -O-(alkyle en CI à C6)-01(11, -S02-R11, -C(0)-01(ii ou -NH-C(0)-NH-Rit, 5 - R13, R13', R15 et R15' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R14 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), 10 O R21 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un groupement cyano, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R1, représente un groupement -0-C(0)-0-Re, un groupement -0-C(0)-NReRe' ou 15 un groupement -0-P(0)(ORc)2, - Re et Re' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en C1 à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), 20 ou les substituants de la paire (Ra, R0') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 25 - Cyl , Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 et Cy7 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, étant entendu que : 30 - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, 3037959 - 139- par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, 5 mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, 10 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à 15 C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en C1 à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R" , -0 -C(0)-NR' R" , -NR'R" , -(C=NR' )-OR" , -0-P (0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, halogène ou un aldohexose de formule 20 OR' OR' OU où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome 25 d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et Ive représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, 5 X ne représente pas 3k21%,,__,2,1c4 E à condition que 3037959 - 140- leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de 10 carbone les portant un cycle aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 atomes d'azote, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou -0-(alkyle en C1 à C6)-NRIIRI1' , 15 - R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un 20 polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR11R11', -(alkyle en Co à C6)-Cyi, -0-(alkyle en C1 à C6)-R12 ou -C(0)-NRI1R11', Rg représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire 25 ou ramifié ou un groupement -CHRaRb, - R9- représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2 ou un atome d'halogène, - Rio représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire 30 ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryl(alkyle en Ci à C6), un groupement 3037959 - 141- cycloalkyl(alkyle en C1 à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -(alkyle en C1 à C6)-0-CY4, ou les substituants de la paire (R9, R10), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle non 5 aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement (alkyle en CI à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les 10 portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, Ri2 représente -Cy5 ou -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6, 15 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un hydroxy, un oxo (ou un N-oxyde le cas échéant), -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", 20 -0-C(0)-NR'R", -NR'R", -O-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, un polyhalogéno-alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un halogène ou un aldohexose de formule OR' OR' R'0 ou OR' 25 où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 3037959 - 142- 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel n est un nombre entier égal à 1. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est un composé de forcie 5 (I-a) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que 10 définis dans la revendication 1. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est un composé de formule (I-b) : 3037959 - 143- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis dans la revendication 1. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est un composé de formule (I-c) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, XI, X2, X3 et W sont tels que définis dans la revendication 1. 3037959 - 144- 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel R10 représente un hydrogène ; un méthyle ; un isopropyle ; un 2,2,2-trifluoroéthyle ; un benzyle ; un 4-méthoxybenzyle ; un phénéthyle ; un 3-phényl-propyle ; un cyclopropylméthyle ; un cyclopentyléthyle ; tus naphtalèn-l-ylméthyle ; un 2-(naphtalèn-1-yloxy)éthyle ; un but-2-yn-1-yle ; un prop-2-èn- 5 1-yle ; ou un but-3-èn-1-yle. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est un composé de formule (I-d) : R10 10 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 et- W sont tels que définis dans la revendication 1. 15 9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est un composé de formule (I-e) : 20 3037959 - 145- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 et W sont tels que définis dans la revendication 1. 5 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel R14 représente un atome 10 d'hydrogène. 13. Composé selon la revendication 1, dans lequel R21 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupement méthyle ou un groupement cyano. 15 14. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. 15. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène. 20 16. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en CI à C6 linéaire ou ramifié ou un -O-(alkyle en C1 à C6)-NRI - 3037959 - 146- 17. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 5 18. Composé selon la revendication 1, dans lequel C) représente où R11 et R11' sont tels que définis dans la revendication 1. 10 19. Composé selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. 20. Composé selon la revendication 1, dans lequel R6 représente un atome 15 d'hydrogène, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement -O-(alkyle en CI à C6)-R12. 21. Composé selon la revendication 1, dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène. 20 22. Composé selon la revendication 1, dans lequel représente 3037959 - 147- Où R12 est tel que défini dans la revendication 1. 23. Composé selon la revendication 1, qui est un composé de formule (1-g) : dans laquelle R1, R6, R7, R8, R9, RIO, R11, R11', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W et E sont tels que définis dans la revendication 1. 10 24. Composé selon la revendication 1, dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement -CHRaRb, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement hétéroaryl-(alkyle en Ci à C6). 25. Composé selon la revendication 1, dans lequel R9 représente un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. 26. Composé selon la revendication 1, dans lequel R11 et R11' représentent 20 indépendamment l'un de l'autre un groupement (alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R11, R11') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome (1-g) 5 3037959 - 148- d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. 5 27. Composé selon la revendication 1, dans lequel R12 représente -Cy5 ou -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6. 28. Composé selon la revendication 27, dans lequel Cy5 représente un groupement hétéroaryle. 29. Composé selon la revendication 27, dans lequel Cy6 représente un groupement phényle. 30. Composés selon la revendication 27, dans lesquels R16 R12 représente dans lequel p est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R16 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié 20 optionnellement substitué, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -0-(CHR17-CHR18-0)q-R', un groupement -O-P(0)(OR')2, un groupement -0-P(0)(0-1V1+)2, un groupement -0-C(0)-NRI9R20, un groupement di(alkyle en C1 à C6)amino(alkoxy en C1 à C6), un atome d'halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR' R10 OR' ou R10 °R. 25 0 OR' RIO\O/''\-f l0 15 3037959 - 149- où chaque R' est indépendant ; étant entendu que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire 5 ou ramifié, - R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), - R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), 10 - R19 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en CI à C6)(alkyle en C1 à C6), - R20 représente un groupement (alkoxy en C1 à C6)-(alkyle en C1 à C6), un groupement -(CH2),-NRIIRn' ou un groupement -(CH2),.-0-(CHR17-CHR18-0)q-R', - q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et r est un nombre entier égal à 0 ou 1, 15 - M÷ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 31. Composés selon la revendication 30, dans lesquels l'aldexose est le D-mannose. 32. Composés selon la revendication 1, qui sont : 20 - l'acide (2R)-2-{[5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyi- phény1}-6-(4--fluorophény1)-furo [2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, - l'acide (2R)-2-{[5- {3-chloro-2-éthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl -6-(4-fluorophényl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{[2-(2-méthoxy- 25 phényl)pyrimidin-4-yliméthoxy}phényl)propanoïque, - la N- [5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-yDéthoxybhényl } -6-(4- fluorophényl)-furo[2,3-a]pyrimidin-4-y1]-2-{[2-(2-méthoxyphény1) -pyrimidin-4-y1]- méthoxy} -D-phénylalanine, - l'acide (2R)-2- {[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- 30 phényl } -2-(4-fluorophény1)-1-benzothiophén-4-yljoxyl -342- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropandique, 3037959 - 150- - l'acide (2R)-2- { [3- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- phényl }-2-(4-fluorophény1)- 1 -benzofuran-4-yli oxy} -3 -(2- [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, - l'acide (2R)-2- { [3- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl - 5 phény1}-6-fluoro-2-(4-fluorophény1)-1-benzofuran-4-ylioxy}-3-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque, - l'acide (2R)-2-{[3-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylPiPérazin-l-y1)éthoxyl- phényl}-2-(4-fluorophény1)-1-méthyl-1H-indol-4-ylloxyl-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque, 10 - l'acide (2R)-2-{ [3- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylPiPérazin-1-y1)éthoxyl- phényll -2-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-b]pyridin-4-ylioxy} -3-(2- { [2-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-21543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- phény1]-6-(4-fluorophény1)-7-méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3- [2-[[2-(2- 15 méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxylphénylipropanoïque. 33. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-a) : 22~A~Zi 20 dans laquelle Z1 représente un brome ou un iode, Z2 représente un chlore, un brome ou un hydroxy, et A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié au groupement Z2 et 2 est lié au groupement Z1, 25 ledit composé de formule (II-a) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037959 - 151- R14 dans laquelle R6, R7, R14, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 5 pour obtenir le composé de formule (IV) : Alk (IV) () A R14 dans laquelle R6, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Z1 et 10 Alk sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) (V) 15 3037959 - 152- dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk O R14 (VI) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la 10 formule (1) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R8-OH ou un composé chloré de formule R8-C1, où R8 est tel que défini pour la formule (I), 15 pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-b) : 3037959 - 153- Z4A ../". dans laquelle Z3 représente un iode, Z4 représente un chlore, un hydroxy, et A est 5 tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié au groupement Z4 et 2 est lié au groupement Z3, ledit composé de formule (II-b) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : (V) ,B, RB20- 'ORB' 10 dans laquelle RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et Rat et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement 15 méthylé, pour obtenir le composé de formule (VII) : (VII) 3037959 - 154- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I), et Z4 est tel que défini précédemment, le composé de formule (VII) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (III) : A& 5 O H R14 dans laquelle R6, R7, R14, W et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 pour obtenir le composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Rb, R7, R14, A, W et n sont tels que définis pour la 15 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R8-OH ou un composé chloré de formule R8-C1, où R8 est tel que défini pour la formule (I), 3037959 - 155- pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 5 étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 10 35. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 32 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15 36. Composition pharmaceutique selon la revendication 35, pour son utilisation comme agent pro-apoptotique. 37. Composition pharmaceutique selon la revendication 36, pour son utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 20 38. Composition pharmaceutique selon la revendication 37, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des 25 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 39. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 35, dans la 30 fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques. 3037959 - 156- 40. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 35, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 5 41. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 35, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du 10 cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 42. Composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 32, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation 15 dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à 20 petites cellules. 43. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 32, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la 25 vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 30 44. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 32 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, 3037959 - 157- les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 45. Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 5 44 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 46. Association selon la revendication 44, pour son utilisation dans le traitement des cancers. 10 47. Utilisation d'une association selon la revendication 44, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 48. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, pour son utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.