FR 3044228 A1 20170602 FR 1661827 A 20161201 1 Compositions d'acide hyaluronique comprenant de la mépivacaïne [0001] L'invention concerne le domaine des gels et hydrogels biodégradables utilisés en tant que biomatériaux et plus particulièrement dans les domaines médicaux et esthétiques. [0002] Parmi les applications médicales on citera par exemple les injections pour remplacer les liquides biologiques déficients par exemple dans les articulations pour remplacer le liquide synovial, l'injection suite à une chirurgie pour éviter les adhésions péritonéales, les injections périurétrales pour traiter l'incontinence et les injections suite à une chirurgie de la presbytie. [0003] Parmi les applications esthétiques on citera par exemple les injections pour le comblement des rides, des ridules et des défauts cutanés ou l'augmentation des volumes par exemple les lèvres, les pommettes, etc. [0004] Dans toutes ces applications les gels et hydrogels utilisés doivent présenter des propriétés optimisées en terme de rémanence in vivo, de rhéologie et de viscosité pour garantir une bonne injectabilité, ces hydrogels étant injectés à l'aide d'aiguilles qui doivent rester les plus fines possible, pour garantir la précision des gestes des praticiens et minimiser les réactions post injections. [0005] Les gels et hydrogels utilisés sont à base de polymères qui sont choisis parmi les polysaccharides comme l'acide hyaluronique, le kératane, l'héparine, la cellulose et les dérivés de cellulose, l'acide alginique, le xanthane, la carraghénane, le chitosane, la chondroItine et leurs sels biologiquement acceptables. [0006] Pour améliorer ces gels et/ou hydrogels et/ou leur conférer des propriétés particulières, un certain nombre d'additifs peuvent leur être ajoutés. [0007] L'un des inconvénients principal de l'addition d'additifs est la dégradation potentielle des propriétés rhéologiques et/ou viscoélastiques des gels finaux ou de leur stabilité, soit directement lors de l'addition soit lors des phases de stérilisation, soit dans le temps par exemple lors du stockage. [0008] L'article de Michael H Gold (Clinical Interventions in Aging, 20U7, 369-376) retrace rapidement l'historique de l'évolution des produits de comblement dermique. Les premières compositions développées dans ce but étaient à base de collagène. Les produits Zyderm® (approuvé par la FDA en 1ê81) et Zyplasto (approuvé par la FDA en 1085} étaient à base de collagène issu de bovin. Par la suite deux produits similaires, mais à base de collagène d'origine humaine ont été développés (CosmoDerm® and CosmoPlast® CosnnoPlastapprouvés par la FDA en 2003). 3044228 2 [0009] A la fin des années 80 Balazs a développé la première composition pour le comblement dermique à base d'acide hyaluronique. Depuis des améliorations ont été apportées afin d'augmenter la stabilité des compositions à base d'acide hyaluronique. [00010] Comme indiqué dans l'article de Gold cité ci-dessus, les compositions à base 5 de collagène contenaient de la lidocaïne pour atténuer la douleur associée à la technique d'injection. Cependant, dans un premier temps, les compositions à base d'acide hyaluronique ne contenaient pas d'anesthésique local en raison des problèmes de stabilité dus aux additifs comme exposé ci-dessus. [00011] Depuis quelques années des efforts ont été fournis dans l'optique d'incorporer 10 un anesthésique local, en particulier la lidocaïne dans des gels à base d'acide hyaluronique tout en garantissant une certaine stabilité. PuragenTM Plus commercialisé par Mentor Corporation est d'après l'article de Gold la première composition de comblement à base d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne. La demande de brevet WO 2005/112888 au nom de Mentor Corporation publiée le 1 Décembre 2005 15 décrit une méthode de préparation d'hydrogels injectable pouvant comprendre de la lidocaïne. [00012] De nombreuses demandes de brevet portant sur des compositions à base d'acide hyaluronique et comprenant de la lidocaïne ont été déposées par les acteurs du 20 domaine. [00013] La demande de brevet WO 2005/067994 au nom d'Anika Therapeutics publiée le 28 Juillet 2005 décrit à l'exemple 21 des compositions à base de particules de gels d'acide hyaluronique réticulés comprenant de la lidocaïne. [00014] La demande de brevet WO 2010/015901 au nom d'Allergan publiée le 11 25 février 2010 décrit des compositions injectables à base d'acide hyaluronique pour le comblement dermiques comprenant de la lidocaïne. [00015] La demande de brevet WO 2010/052430 au nom d'Anteis publiée le 14 Mai 2010 décrit des compositions à base d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne et un ou plusieurs polyol(s). 30 [00016] La demande de brevet WO 2012/104419 au nom de Q-MED AB publiée le 9 Août 2012 décrit également des compositions injectables à base d'acide hyaluronique pour le comblement dermiques comprenant un anesthésique local. Le demandeur a réalisé plusieurs tests avec des compostions comprenant de la tétracaïne ou de la bupivacaïne, mais l'essentiel des exemples décrits dans la demande de brevet WO 35 2012/104419 concerne des compositions comprenant de la lidocaïne. [00017] D'autres anesthésiques locaux sont cités dans la littérature, mais rarement exemplifiés et seuls des produits comprenant de la lidocaïne sont commercialisés. 3044228 3 [00018] Une demande de brevet EP 2 581 079 au nom de Biopolymer GmbH Eit Co. KG et qui décrit des compositions à base d'acide hyaluronique et de prilocaïne, présentant un profil de relargage de l'anesthésique local plus rapide que les compositions comprenant de la lidocaïne décrites dans la demande de brevet WO 2010/015901 au 5 nom d'Allergan citée ci-dessus a été publiée le 17 Avril 2013. [00019] En effet une des améliorations restant à atteindre est d'obtenir une action des anesthésiques locaux la plus rapide possible. [00020] Les candidats potentiels sont les anesthésiques locaux de type aminoamides 10 à action rapide, dont le groupe est constitué de la lidocene, l'étidocaïne, la mépivacaïne, la prilocaïne et l'articaïne. [00021] Le délai d'action de ces anesthésiques locaux dépend de leur pKa qui sont compris entre 7,7 et 8,0. A pH physiologique, l'anesthésique local ayant le délai d'action le plus rapide est celui dont le pKa sera le plus proche de 7,4, car sa forme basique, non 15 ionisée liposoluble, sera celle qui va pénétrer l'épinérium et la membrane neuronale, permettant par la suite à la molécule d'être plus rapidement disponible pour bloquer les canaux à sodium. Parmi les candidats possibles de type aminoamide à action rapide, la mépivacaïne est l'anesthésique local qui présente le pKa le plus faible du groupe car son pKa est de 7,7, la mépivacaïne a donc, en théorie, le délai d'action le plus rapide du 20 groupe. [00022] Cependant un des risques présentés par l'incorporation de molécules de ce type est leur tendance à la précipitation. En effet, la forme basique est liposoluble, ainsi lors de leur incorporation dans le gel aqueux,en général formulé à un pH proche du pH physiologique, c'est à dire 7,4, l'anesthésique aura une forte propension à précipiter. 25 [00023] Plus le pKa est faible, plus les risques de précipitation au sein du gel à base d'acide hyaluronique sont importants, la mépivacaïne est donc en théorie le plus mauvais candidat. [00024] En effet, il est impératif qu'aucune précipitation n'intervienne dans les gels qui sont injectés avec de fines aiguilles dans le but de corriger les rides. L'utilisation en 30 esthétique impose que rien ne puisse entraver l'injection, sous peine de mauvaise application et donc de défaut dans le comblement. De plus, un précipité provoquerait les mêmes effets qu'un corps étranger et donc entraînerait des risques d"inflammation. Par ailleurs, la formation d'un précipité diminuerait la quantité d'anesthésique local en solution et par conséquent diminuerait sa biodisponibilité et donc son efficacité. 35 [00025] Sans doute à cause des inconvénients précités, bien que listée parmi les anesthésiques locaux pouvant être incorporés au sein de compositions à base d'acide hyaluronique dans les demandes de brevets WO 2010/015901 et WO 2012/104419, 3044228 4 aucun exemple de gel à base d'acide hyaluronique comprenant de la mépivacaîne n'a été décrit. [00026] On connaît de la littérature, un article de Cho et al, Pak. J. Pharm. Sci., 2 00 1 Jan ; 24(1) : 87-93 qui décrit des études de relargage de la nnépivacaîne à partir de 5 gels d'hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Ces compositions sont formulées sous forme de gel pour une application directe sur la peau et une administration transdermique. Il est décrit dans cet article que l'augmentation de la concentration de mépivacaîne et l'augmentation de la température augmente le taux de relargage de la mépivacaîne. 10 [00027] Aucune formulation de mépivacaîne à base d'acide hyaluronique n'a été à ce jour décrite, sans doute à cause des difficultés potentielles à la formuler à pH physiologique. [00028] De façon surprenante, la demanderesse a montré que l'incorporation de 15 mépivacaîne dans des gels à base d'acide hyaluronique permettait d'une part d'obtenir des compositions à pH proche du pH physiologique sans précipité et ce malgré le pKa défavorable de la mépivacaîne et d'autre part que ces compositions stérilisées présentaient des propriétés rhéologiques moins altérées lors de leur stérilisation par rapport à des compositions comprenant un autre anesthésique local du même groupe. 20 [00029] De plus cette moindre altération de la composante élastique G' lors de la stérilisation a été observée quels que soient les éventuels autres excipients ou composés additionnels classiquement utilisés dans la formulation de gels de comblement. [00030] L'invention concerne donc une composition aqueuse stérilisée à pH proche du pH physiologique, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins de la 25 mépivacaîne, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaîne [MEPI] : [1-1A]/[MEPI] étant supérieur ou égal à 0,1 ; [HA]/[MEPI] k 0,1. [00031] On entend par acide hyaluronique, l'acide hyaluronique, réticulé ou non réticulé, seul ou en mélange, éventuellement modifié chimiquement par substitution, 30 seul ou en mélange, éventuellement sous forme de l'un de ses sels, seul ou en mélange. [00032] On entend par mépivacaîne, la mépivacaîne ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange. [00033] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide 35 hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaîne [MEPI] : [HA]/[MEPI] est compris entre 0,1 et 5 0, 0,1 5 [HA]/[MEPI] 5 50. 3044228 5 [00034] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI] : [HA]/[MEPI] est compris entre 0,5 et 40, 0,5 _5 [HA]/[MEPI] 5 40. [00035] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide 5 hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI] : [HA]/[MEPI] est compris entre 1 et 30, 1 _5 [HA]/[MEPI] 5 30. [00036] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI] : [HA]/[MEPI] est compris entre 2 et 20, 2 5 [HA]/[MEPI] 5 20. 10 [00037] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est compris entre 7/3 et 26/3, 7/3 5 [HA]/[MEPI] 5 26/3. [00038] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est compris 15 entre 2 et 20/3, 2 5 [HA]/[MEPI] 5 20/3. [00039] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est compris entre 2 et 10/3, 2 5 [HA]/[MEPI] 5 10/3. [00040] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide 20 hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 20. [00041] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaIne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 26/3. [00042] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 20/3. 25 [00043] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 10/3. [00044] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 7/3. [00045] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre la concentration en acide 30 hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI], [HA]/[MEPI] est de 2. [00046] Dans un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne [MEPI] est comprise entre 0,01 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition. [00047] Dans un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne [MEPI] est 35 comprise entre 0,05 ring/g et 45 ring/g de poids total de ladite composition. [00048] Dans un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne [MEPI] est comprise entre 0,1 mg/g et 40 ring/g de poids total de ladite composition. 3044228 6 un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 0,2 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 0,5 mg/g et 20 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 1 mg/g et 15 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 1 mg/g et 10 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 1 mg/g et 6 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 1 mg/g et 5 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 2 ring/g et 5 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne 6 mg/g et 10 mg/g de poids total de ladite composition. un mode de réalisation, la concentration en mépivacaïne en nnépivacaïne [00049] Dans comprise entre [00050] Dans comprise entre 5 [00051] Dans comprise entre [00052] Dans comprise entre [00053] Dans 10 comprise entre [00054] Dans comprise entre [00055] Dans comprise entre 15 [00056] Dans comprise entre [00057] Dans 1 mg/g de poids total de ladite composition. [00058] Dans un mode de réalisation, la concentration 20 3 mg/g de poids total de ladite composition. [00059] Dans un mode de réalisation, la concentration 4 mg/g de poids total de ladite composition. [00060] Dans un mode de réalisation, la concentration 5 mg/g de poids total de ladite composition. 25 [00061] Dans un mode de réalisation, la concentration 6 mg/g de poids total de ladite composition. [00062] Dans un mode de réalisation, la concentration 10 mg/g de poids total de ladite composition. [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est [MEPI] est de [MEPI] est de en mépivacaïne [MEPI] est de en mépivacaïne [MEPI] est de en mépivacaïne [MEPI] est de en mépivacaïne [MEPI] est de 30 [00063] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est choisie dans le groupe comprenant la mépivacaïne ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. [00064] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est choisie dans le groupe constitué par l'hydrochlorure de mépivacaïne racémique, la mépivacaïne racémique, l'hydrochlorure de (R)-mépivacaïne, l'hydrochlorure de (S)-mépivacaïne, la (R)- 35 mépivacaïne et la (S)-mépivacaïne ou l'un de leurs sels pharnnaceutiquement acceptables. [00065] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est l'hydrochlorure de mépivacaïne racémique. 3044228 7 [00066] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est l'hydrochlorure de (R)- mépivacaïne. [00067] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est l'hydrochlorure de (S)- mépivacaïne. 5 [00068] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est la mépivacaïne racémique. [00069] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est la (R)-mépivacaïne. [00070] Dans un mode de réalisation, la mépivacaïne est la (S)-mépivacaïne. [00071] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est 10 comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition. [00072] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g de poids total de ladite composition. [00073] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition. 15 [00074] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 1O mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition. [00075] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 20 mg/g de poids total de ladite composition. [00076] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 20 l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique est comprise entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids total de ladite composition. [00077] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique est supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. 25 [00078] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique non réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. [00079] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 30 l'invention comprend au moins un acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. [0008O] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique co-réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. 35 [00081] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique modifié chimiquement par substitution, réticulé ou non réticulé, ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. 3044228 8 [00082] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est doublement réticulé tel que décrit dans la demande de brevet W02000/046253 au nom de Fermentech Medical Limited. [00083] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 5 l'invention comprend un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulé et non réticulé. [00084] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés. [00085] Dans un mode de réalisation, le mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de 10 leurs sels, réticulés est un mélange monophasique tel que celui décrit dans la demande de brevet W02009/071697 au nom de la demanderesse. [00086] Dans un mode de réalisation, le mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés est un mélange obtenu par mélange de plusieurs acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, de masses moléculaires différentes préalablement 15 à leur réticulation, tel que décrit dans la demande de brevet W02004/092222 au nom de Cornéal Industrie. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, substitué par un groupement apportant des propriétés lipophile ou hydratante, comme par exemple 20 les acides hyaluroniques substitués tels que décrits dans la demande de brevet FR 2 983 48 3 au nom de la demanderesse. [00088] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est sous forme de sel de sodium ou de potassium. 25 [00089] On appelle Mw ou « masse moléculaire », la masse moléculaire moyenne en poids des polymères, mesurée en Daltons. [00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa et 5 MDa. 30 [00091] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa et 3,5 MDa. [00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise 35 dans un intervalle de 1 MDa et 3 MDa. [00093] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 1 MDa . 3044228 9 [00094] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 3 MDa. [00095] Dans la présente invention, le taux de réticulation X, est défini comme étant 5 égal au rapport : (Nombre de moles de réticulant introduites dans le milieu réactionnel) X= (Nombre de moles de motif dissacharidique introduites dans le milieu réactionnel) [00096] Dans un mode de réalisation, l'acide 10 de réticulation X compris entre 0,001 et 0,5. [00097] Dans un mode de réalisation, l'acide de réticulation X compris entre 0,01 et 0,4. [00098] Dans un mode de réalisation, l'acide de réticulation X compris entre 0,1 et 0,3. 15 [00099] Dans un mode de réalisation, l'acide de réticulation X de 0,0 6. [000100] Dans un mode de réalisation, l'acide de réticulation X de 0,07. [000101] Dans un mode de réalisation, l'acide 20 de réticulation X de 0,1 2. hyaluronique hyaluronique hyaluronique hyaluronique hyaluronique hyaluronique réticulé réticulé réticulé réticulé réticulé réticulé présente un taux présente un taux présente un taux présente un taux présente un taux présente un taux [000102] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend, en outre, un autre polysaccharide. [000103] Dans un mode de réalisation, cet autre polysaccharide est choisi dans le 25 groupe constitué par la cellulose et ses dérivés et/ou l'acide alginique ou l'un de leurs sels. [000104] La composition aqueuse est stérilisée, c'est-à-dire qu'elle subit après sa préparation une étape de stérilisation, ladite étape de stérilisation étant effectuée par 30 la chaleur, la chaleur humide, le rayonnement gamma(y), ou par faisceau d'électrons accélérés (Electron-beam). [000105] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par autoclavage à la vapeur. 3044228 10 1000106] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 121 à 134"C, pendant une durée adaptée à la température. [000107] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est 5 réalisée à une température de 131"C, pendant 1 min. [000108] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 13 0°C, pendant 3 min. [000109] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 125°C, pendant 7 min. 10 [000110] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 1 2 1°C, pendant 20 min. [000111] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 1 2 1°C, pendant 10 min. [000112] Dans un mode de réalisation, la stérilisation par autoclavage à la vapeur est 15 réalisée à une température de 100°C, pendant 2h. [000113] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par de l'oxyde d'éthylène. [000114] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par irradiation 20 par rayonnements gamma (y). [000115] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant. 25 [000116] L'invention concerne donc également une composition aqueuse stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique, au moins de la mépivacaIne et au moins un antioxydant, le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaIne [MEPI] : [HA]/[MEPI] étant supérieur à 0,1 ; 0,1 5_ [HA]/[MEPI]. 30 [000117] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le au moins antioxydant est choisi parmi les polyols. [000118] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 35 l'invention est caractérisée en ce que les polyols sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le xylitol, le mannitol, l'érythritol, le maltitol et le lactitol, seul ou en mélange. 3044228 11 [000119] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que les polyols sont choisis dans le groupe constitué par le mannitol et le sorbitol, seul ou en mélange. [000120] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 5 l'invention est caractérisée en ce que le polyol est le mannitol. [000121] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le polyol est le sorbitol. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que l'antioxydant est un mélange de mannitol et de 10 sorbitol. [000123] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en polyol est comprise entre 20 et 40 mg/g en poids total de ladite composition. 15 [000124] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en polyol est comprise entre 25 et 35 mg/g en poids total de ladite composition. [000125] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en polyol est de 35 mg/g en poids total 20 de ladite composition. [000126] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le polyol est le mannitol et sa teneur est comprise entre 20 et 40 mg/g en poids total de ladite composition. 25 [000127] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le polyol est le mannitol et sa teneur est comprise entre 25 et 35 mg/g en poids total de ladite composition. [000128] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le polyol est le mannitol et sa teneur est de 35 30 mg/g en poids total de ladite composition. [000129] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre au moins un composé additionnel. 35 3044228 12 [000130] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en composé additionnel est comprise entre 0,1 et 100 mg/g de poids total de ladite composition. [000131] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 5 l'invention est caractérisée en ce que la teneur en composé additionnel est comprise entre 1 et S0 mg/g de poids total de ladite composition. [000132] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le composé additionnel est la diméthyl sulfone, ci- 10 après DMS. [000133] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le composé additionnel est un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate, ci-après SOS. [000134] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon 15 l'invention est caractérisée en ce que le composé additionnel est un dérivé de vitamine C. [000135] Dans un mode de réalisation, le dérivé de vitamine C est un sel d'ascorbyl phosphate de magnésium, ci-après MAP. 20 [000136] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le composé additionnel appartient à la famille des catécholamines. [000137] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que le composé additionnel appartenant à la famille 25 des catécholamines, est l'épinéphrine. [000138] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en composé additionnel est comprise entre 0,0 1 et 10 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. 30 [000139] Dans un mode de réalisation, la composition aqueuse stérilisée selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en composé additionnel est comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. [000140] Dans un mode de réalisation, la teneur totale en composés additionnels est 35 comprise entre 0,01 mg/g et 40 mg/g de poids total de ladite composition. [000141] Dans un mode de réalisation, la teneur totale en composés additionnels est comprise entre 0,1 mg/g et 10 mg/g de poids total de ladite composition. 3044228 13 [000142] Dans un mode de réalisation, la teneur totale en composés additionnels est comprise entre 0,1 mg/g et 1 mg/g de poids total de ladite composition. [000143] Dans un mode de réalisation, le composé additionnel est la diméthyl sulfone 5 et sa teneur est comprise entre 1 et 10 mg/g en poids total de ladite composition. [000144] Dans un mode de réalisation, le composé additionnel est un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate et sa teneur est comprise entre 1 et 10 ring/g en poids total de ladite composition. [000145] Dans un mode de réalisation, le composé additionnel est un sel d'ascorbyl 10 phosphate de magnésium et sa teneur est comprise entre 0,3 et 10 mg/g en poids total de ladite composition. [000146] L'invention concerne également un procédé de fabrication d'une composition aqueuse stérilisée selon l'invention. 15 [000147] Dans un mode de réalisation le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend au moins : - Une étape d'hydratation dans une solution tampon à pH proche du pH physiologique des fibres d'au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, pour obtenir un hydrogel, 20 - Une étape d'incorporation de la mépivacene en solution aqueuse avec l'hydrogel obtenu à l'étape précédente, - Une étape d'homogénéisation, et - Une étape de stérilisation. [000148] Dans un mode de réalisation, la solution tampon est une solution aqueuse de 25 tampon phosphate. [000149] Dans un mode de réalisation, le pH de la solution de mépivacaïne est ajusté à une valeur comprise entre 6,5 et 7 avant son introduction dans le gel et/ou hydogel. [000150] Dans un mode de réalisation, la solution de mépivacaïne est incorporée dans le gel selon le procédé décrit dans la demande de brevet français 13/52971 au nom de 30 la demanderesse. [000151] Dans un mode de réalisation, le pH du gel et/ou hydrogel est ajusté à une valeur comprise entre 7,7 et 8 avant l'introduction de la solution de mépivacaïne dont le pH n'est pas ajusté. [000152] Dans un mode de réalisation, la solution de mépivacaïne est incorporé dans 35 le gel selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 2010/01 5901 au nom d'Allergan. 3044228 14 [000153] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape d'hydratation est réalisée à température ambiante. [000154] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape d'homogénéisation est réalisée à température ambiante. 5 [000155] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de conditionnement du mélange homogénéisé dans des seringues. [000156] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en 10 ce qu'il comprend en outre au moins une étape de conditionnement du mélange homogénéisé dans des flacons uni-doses. [000157] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de stérilisation. 15 [000158] Dans un mode de réalisation, ladite étape de stérilisation est effectuée après l'étape de conditionnement. [000159] Dans un mode de réalisation, ladite étape de stérilisation est effectuée par la chaleur, la chaleur humide, le rayonnement gamma(y), ou par faisceau d'électrons accélérés (Electron-beam). 20 [000160] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée après le conditionnement par autoclavage à la vapeur. [000161] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée après le conditionnement par irradiation par rayonnement gamma (y) ou par faisceau d'électrons accélérés (Electron-beam).Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est 25 caractérisé en ce que la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée après le conditionnement à une température de 121 à 134°C, pendant une durée adaptée à la température. [000162] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en 30 ce qu'il comprend en outre au moins une étape de réticulation. [000163] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de réticulation se situe entre l'étape d'hydratation et l'étape d'incorporation de la mépivacaïne. [000164] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en 35 ce que l'étape de réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation. [000165] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'agent de réticulation est bi- ou polyfonctionnel. 3044228 15 [000166] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'agent de réticulation bi- ou polyfonctionnel est choisi parmi le groupe constitué par l'éther d'éthylèneglycoldiglycidyle, l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE), l'éther de polyglycérolpolyglycidyle, l'éther de polyéthylèneglycoldiglycidyle, l'éther de 5 polypropylèneglycoldiglycidyle, un bis- ou polyépoxy tel que 1,2,3,4-diépoxybutane ou 1,2,7,8-diépoxyoctane, une dialkylsulfone, la divinylsulfone, le formaldéhyde, l'épichlorohydrine ou bien encore le glutaraldéhyde, les carbodiimides tels que par exemple le 1-éthy1-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride (EDC). [000167] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en 10 ce que l'agent de réticulation bifonctionnel est l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) ou le 1,2,7,8-diépoxyoctane. [000168] Dans un mode de réalisation, le procédé de fabrication selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de réticulation est mise en oeuvre selon les techniques connues de l'homme du métier. 15 [000169] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape de réticulation, au moins une étape de purification et lavage mise en oeuvre selon les techniques connues de l'homme du métier. 20 [000170] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape d'incorporation d'au moins un antioxydant. [000171] Dans un mode de réalisation, le au moins antioxydant est choisi parmi les 25 polyols. [000172] Dans un mode de réalisation, les polyols sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le xylitol, le mannitol, l'érythritol, le maltitol et le lactitol, seul ou en mélange. [000173] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en 30 ce qu'il comprend en outre au moins une étape de mélange d'une solution d'au moins un composé additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation. [000174] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution d'au moins un composé additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation se situe avant l'étape d'homogénéisation. 35 [000175] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution d'au moins un composé additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation est réalisée à une température adaptée au 3044228 16 procédé de fabrication. Dans un mode de réalisation elle est réalisée à température ambiante. [000176] L'invention concerne également un procédé d'obtention d'une composition 5 aqueuse stérilisée d'acide hyaluronique comprenant un anesthésique local, ladite composition ayant des propriétés rhéologiques après stérilisation à la chaleur supérieures aux propriétés rhéologiques d'une composition comprenant de la lidocaïne, caractérisé en ce que la lidocaïne est substituée par une quantité équivalente, à un même pH, de mépivacaïne. 10 [000177] On entend par quantité équivalente soit une quantité équivalente en masse, en moles ou de biodisponibilité équivalente à un pH proche du pH physiologique. [000178] Dans ledit procédé, la composition obtenue est définie comme la composition selon l'invention. 15 [000179] L'invention concerne également l'utilisation de la mépivacaïne en substitution de la lidocaïne en quantité équivalente pour obtenir une composition d'acide hyaluronique comprenant un anesthésique local dont les propriétés rhéologiques après stérilisation à la chaleur sont supérieures aux propriétés rhéologiques d'une même composition d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne. 20 [000180] Dans ladite utilisation, la composition obtenue est définie comme la composition selon l'invention. [000181] On entend par quantité équivalente soit une quantité équivalente en masse, en moles ou de biodisponibilité équivalente. 25 [000182] On entend par acide hyaluronique, l'acide hyaluronique, réticulé ou non réticulé, seul ou en mélange, éventuellement modifié chimiquement par substitution, seul ou en mélange, éventuellement sous forme de l'un de ses sels, seul ou en mélange. [000183] On entend par anesthésique local, un anesthésique local ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange. 30 [000184] On entend par mépivacaïne, la mépivacaïne ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange. [000185] On entend par lidocaïne, la lidocaïne ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange. [000186] On entend par propriétés rhéologiques, le module élastique (G') et ou la viscosité (q). 35 [000187] On entend par propriétés rhéologiques supérieures, que les valeurs du module élastique et ou de la viscosité sont plus élevées. [000188] On entend par « en subsitution » la formulation de gels au sein desquels est incorporée de la mépivacaïne en lieu et place de la lidocaïne. 3044228 17 [000189] [000190] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition aqueuse stérilisée pour la formulation d'une composition de comblement de rides, de correction de défauts cutanés ou volumatrice (pommettes, menton, lèvres). 5 [000191] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition aqueuse stérilisée pour la formulation d'une composition injectable dans une articulation en remplacement ou en complément de liquide synovial déficient. [000192] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition aqueuse stérilisée selon l'invention, pour la formulation d'une composition pour le comblement 10 de rides. [000193] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition aqueuse stérilisée selon l'invention, pour la formulation d'une composition de viscosupplémentation. 15 3044228 18 [000194] Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants : 5 - Injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ; - Injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ; 10 - Traitement de l'arthrose, injection dans l'articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ; - Injection péri-urétrale pour le traitement de l'incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ; Injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ; 15 Injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ; Injection dans la cavité vitréenne ; Injection au cours de la chirurgie de la cataracte ; Injection dans les parties génitales. 20 [000195] Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés viscoélastiques et de rémanence, la composition aqueuse stérilisée obtenue selon le procédé de l'invention pourra être utilisée - pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectée avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gauge par exemple) ; 25 - comme volumateur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gauge par exemple, et plus longues (3O à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l'emplacement de l'injection. 30 [000196] La composition aqueuse stérilisée selon l'invention trouve également une application importante en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches parodontales par exemple. [000197] Ces exemples d'utilisation ne sont nullement limitatifs, la composition aqueuse stérilisée selon la présente invention étant plus largement prévue pour : 35 - combler des volumes ; 3044228 19 - générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ; - remplacer des liquides physiologiques déficients. [000198] L'invention concerne également un kit comprenant une composition aqueuse 5 stérilisée selon l'invention, conditionnée en seringues et stérilisées après conditionnement. [000199] L'invention concerne également un kit comprenant une composition aqueuse stérilisée selon l'invention, conditionnée en flacons uni-doses et stérilisée après conditionnement. 10 EXEMPLES a) Fabrication des gels 15 - Gels d'acide hyaluronique non réticulé [000200] Des fibres de hyaluronate de sodium (NaHA) de qualité injectable sont pesées dans un récipient. Une solution aqueuse de tampon phosphate est ajoutée, le tout est homogénéisé pendant environ 1 heure à la spatule, à température ambiante et sous une pression atmosphérique de 900 mmHg. 20 - Gels d'acide hyaluronique réticulé [000201] Les gels comprenant de l'acide hyaluronique réticulé sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2009/071697 au nom de la demanderesse à partir de fibres de hyaluronate de sodium (NaHA) et d'éther de 25 butanedioldiglycidyle (BDDE). - Anesthésiques locaux [000202] Les anesthésiques locaux sont solubilisés dans une solution de tampon phosphate stabilisé à un pH proche du pH physiologique avant leur incorporation dans 30 les gels d'acide hyaluronique réticulé ou non réticulé. - Antioxydants et composés additionnels [000203] Les antioxydants ou les composés additionnels sont solubilisés dans une solution de tampon phosphate avant leur incorporation dans les gels d'acide 35 hyalutronique réticulé ou non réticulé. 3044228 20 - Stérilisation [000204] Les compositions ainsi obtenues sont conditionnées en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T=121°C, 1U min). 5 b) Mesures des propriétés rhéologiques [000205] Les composantes élastiques G', des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ou non réticulé avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur ont été mesurées sur rhéomètre TA Instrument AR 2000 Ex, en oscillation à 10 25°C, les valeurs de la composante élastique G' étant relevées à une fréquence de 1 Hz. [000206] La viscosité q des compositions est mesurée sur rhéomètre TA Instruments AR 2000 Ex, en contrainte imposée à 25°C. La valeur de viscosité est relevée à une 15 contrainte de 0,02 s-1. Exemple 1 : [000207] L'exemple 1 illustre l'influence de différents anesthésiques locaux sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide 20 hyaluronique de différentes masses moléculaires, à différentes concentrations non réticulé ou réticulé et à différents taux de réticulation. Exemple 1-a : [000208] L'exemple 1-a illustre l'influence de différents anesthésiques locaux sur 25 l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.1O6 Da à une concentration de 20 mg/g avec un taux de réticulation X=0,12. [000209] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 6,67 à 2. 30 [000210] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000211] Le tableau 1 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les 35 résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes: AL: Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; CA : Composé additionnel ; LIDO : lidocaïne ; MEPI : rnépivacaïne ; PRILO : prilocaïne ; HA : acide hyaluronique ; °h G' : % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. 3044228 21 [000212] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : 5 % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. Tableau 1 [000213] A concentration équivalentes, les propriétés rhéologiques lors de la 15 stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 20 mg/g avec un taux de réticulation X=0,12 sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne ou de prilocaïne et ce quel que soit le ratio. 20 Exemple 1-b : [000214] L'exemple 1-b illustre l'influence de différents anesthésiques locaux sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 1.106 Da à une concentration de 20 mg/g avec un taux de réticulation de X= 0,07. 10 AL [AL] nature nature (mg/g) aucun 0 aucun LIDO 3 aucun LIDO 6 aucun 10 aucun 3 aucun 6 aucun MEPI 10 aucun PRILO 3 aucun PRILO aucun Aox 0 aucun aucun LIDO aucun MEPI MEPI 0 0 CA [CA] nature (mg/g) aucun aucun aucun aucun 0 O 0 O aucun aucun [HAMMEPI] ou G.67 3 33 2 6,67 3 33 2 24 6.67 25 3,33 2 0/0 G' 3044228 22 [000215] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 6,67 à 3,33. [000216] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). 5 [000217] Le tableau 2 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant; CA : Composé additionnel ; LIDO : lidocaïne ; MEPI: mépivacaïne ; PRILO prilocaïne ; HA: acide hyaluronique ; % G': °h d'amélioration 10 de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000218] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. 15 20 CA [HA]/[MEPI] [Aox] [CA] ou °/0 G' nature mq/c1) m. g) [HA]/[AL] 0 aucun o n/a o O aucun 0 6,67 37 O aucun o 3 33 28 aucun 0 6 67 41 O aucun 3 33 40 6 67 O Tableau 2 aucun 26 [000219] Comme à l'exemple 1-a, mais en présence d'acide hyaluronique de plus faible masse moléculaire moyenne en poids et à un taux de réticulation plus faible, les 25 résultats obtenus sont confirmés quel que soit le ratio. [000220] Comme les meilleurs résultats ont été obtenus en présence de lidocaïne ou de mépivacaïne, l'étude sera poursuivie en comparant les résultats obtenus uniquement en présence de rnépivacaïne ou de lidocaïne. nature 10 11 12 13 14 aucun LIDO LIDO MEPI MEPI aucun aucun aucun aucun aucun aucun 3 15 PRILO [AL] nature 3044228 23 Exemple 1-c : [000221] L'exemple 1-c illustre l'influence de différents anesthésiques sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide 5 hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 2 0 mg/g avec un taux de réticulation X=0,0 6. [000222] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] est de 6,67. [000223] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en 10 remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000224] Le tableau 3 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique 15 local ; Aox : antioxydant ; CA : Composé additionnel ; LIDO : lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique% ; G' : % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000225] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme 20 étant : 0/0 d'amélioration G'= 1 00 * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence 25 et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. Tableau 3 AL Aox CA [HA]/[MEPI] 0 [AL] [Aox] [CA] | ou nature nature nature mq/q) - - .l. [HA]/[AL] aucun 0 aucun 0 aucun 0 n a aucun 0 aucun 30 3044228 24 [000226] Les résultats obtenus à l'exemple 1-a sont confirmés avec de l'acide hyaluronique de même masse moléculaire moyenne en poids, à la même concentration mais avec un taux de réticulation inférieur. Les résultats obtenus à l'exemple 1-b sont également confirmés avec de l'acide hyaluronique de poids moléculaire moyen 5 supérieur, à la même concentration et à un taux de réticulation comparable. Exemple 1-d : [000227] L'exemple 1-d illustre l'influence de différents anesthésiques locaux sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel 10 d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 20 mg/g, non réticulé. [000228] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 20 à 2. [000229] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en 15 remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000230] Le tableau 4 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique 20 local ; Aox : antioxydant; CA : Composé additionnel ; LIDO : lidocaIne ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; % q : % d'amélioration de la viscosité q par rapport à la composition de référence. [000231] Le pourcentage d'amélioration de la viscosité q est défini comme étant : % d'amélioration q = n o * (Z-Z')/Z avec Z = Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité q -1 de la composition de référence et Z' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité q de la composition 30 testée. 25 3044228 25 o AL Aox nature CA [HA]/[MEPI] [Aox] [CA] ou (mg/g) [HA]/[AL] nature [AL] nature (mg/g 19 aucun aucun 0 aucun n/a O 20 LIDO aucun 0 aucun 20 -29 21 LIDO 3 aucun 0 aucun 6,67 -44 22 LIDO 6 aucun aucun 3,33 -48 23 LIDO 10 aucun aucun 2 -49 24 MEPI 1 aucun aucun 20 -21 25 MEPI 3 aucun aucun 6,67 -37 26 | MEPI 6 aucun aucun 3,33 -44 27 MEPI 10 aucun 0 I aucun 0 2 -46 Tableau 4 [000232] Les résultats obtenus aux exemples 1-a et 1-c sont confirmés avec de l'acide 5 hyaluronique de même masse moléculaire moyenne en poids à la même concentration mais non réticulé quel que soit le ratio. [000233] Les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique à une concentration de 20 mg/g sont moins altérées 10 en présence de rnépivacaïne que de lidocaïne ou de prilocaïne, à concentration équivalentes, et ce quels que soient le ratio, la masse moléculaire moyenne en poids et le taux de réticulation. 15 Exemple 2 : [000234] L'exemple 2 illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence d'un antioxydant sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique de différentes masses moléculaires, à différentes concentrations non réticulé ou réticulé et à différents taux de réticulation. 20 . Exemple 2-a : [000235] L'exemple 2-a illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence de mannitol sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 25 3.106 Da avec un taux de réticulation X =0,12 à une concentration de 20 mg/g. 3044228 26 [000236] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 20 à 2. [000237] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). 5 [000238] Le tableau 5 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; LIDO : lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; PRILO : prilocaïne ; HA : acide hyaluronique % G' : 96 10 d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000239] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-YWY 15 avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. 20 N° AL Aox CA [HAHMEPI] % G' ou nature [AL] [Aox] [AL] nature nature (mci/g) (mg/g) (mg/q) [HA]/[AL] 28 aucun MAN 35 aucun 0 n/a 29 LIDO MAN 35 aucun 20 11 30 LIDO MAN 35 aucun O 6,67 -36 31 LIDO MAN 35 aucun O 333 -85 32 LIDO 10 MAN 35 aucun O 2 -96 33 MEPI 1 MAN 35 aucun O 20 19 34 MEPI 3 MAN 35 aucun O 6,67 -7 35 MEPI 6 MAN 35 aucun 3,33 -34 36 MEPI 10 MAN 35 aucunu 2 -50 ' 37 PRILO MAN aucun 6,67 -60 38 PRILO MAN 35 aucun 0 3 33 -92 Tableau 5 [000240] A concentrations équivalentes en présence de mannitol, les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide 3044228 27 hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 20 mg/g et avec un taux de réticulation X=0,12 sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne ou de prilocaïne et ce quel que soit le ratio. 5 Exemple 2-b : [000241] L'exemple 2-b illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence d'un antioxydant sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 1.106 Da à une concentration de 20 mg/g, avec un taux de réticulation de 10 X= 0,07 . [000242] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 6,67 à 3,33. [000243] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). 15 [000244] Le tableau 6 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; [A: Composé additionnel ; LIDO: lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; PRILO : prilocaïne ; HA : acide hyaluronique ; 96G' : 20 % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000245] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. 25 30 3044228 28 Tableau 6 [000246] Comme à l'exemple 2-a, mais en présence d'acide hyaluronique de plus faible 5 masse moléculaire moyenne en poids et à un taux de réticulation plus faible, les résultats obtenus sont confirmés quel que soit le ratio. [000247] Les meilleurs résultats ayant été obtenus en présence de lidocaïne ou de mépivacaïne, la suite de l'étude a été faite uniquement en comparant les résultats 10 obtenus en présence de mépivacaïne ou de lidocaïne. Exemple 2-c : [000248] L'exemple 2-c illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence d'un antioxydant sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des 15 propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 20 mg/g avec un taux de réticulation X=0,06. [000249] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] est de 3,33. [000250] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en 20 remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [CA] [000251] Le tableau 7 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL: Anesthésique 25 local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; LIDO: lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; 9/0 G' : 0/0 d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. o nature [AL] nature _LnnZgl 39 aucun 0 MAN LIDO 3 MAN 41 LIDO 6 MAN 42 MEPI 3 MAN 43 MEPI 6 MAN 44 PRILO MAN [HA]/[MEPI] ou [HAMAL] 3,33 6,67 3 33 6,67 96G' AL 35 35 35 35 35 35 CA nature (rng/g) aucun O aucun 0 aucun O aucun O aucun 0 aucun 0 na 6,67 0 -49 -83 -23 -52 -63 [Aox Aox 3044228 29 [000252] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y 5 avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. o AL Aox CA [HA]/[MEPI] °/0 G' 46 nature [AL] nature [Aox] nature [CA] OU (nnin) (mg/g) aucun m. [HA]/[AL] 0 35 aucun aucun MAN n/a LIDO 3 MAN 35 0 3,33 -168 47 MEPI 3 MAN 35 aucun 7 0 3,33 -95 [000253] Les résultats 2-a sont confirmés avec de l'acide Tableau obtenus à l'exemple 10 hyaluronique de même masse moléculaire moyenne en poids, à la même concentration mais avec un taux de réticulation inférieur. Les résultats obtenus à l'exemple 2-b sont également confirmés avec de l'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en 15 poids supérieure, à la même concentration avec un taux de réticulation voisin. Exemple 2-d : [000254] L'exemple 2-d illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence de mannitol sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés 20 rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da à une concentration de 20 mg/g, non réticulé. [000255] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] varie de 20 à 2. [000256] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de 25 solution aqueuse de tampon phosphate. [000257] Le tableau 8 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; MEPI : 30 mépivacaïne, HA, acide hyaluronique; % q : % d'amélioration de la viscosité q par rapport à la composition de référence. 3044228 30 [000258] Le pourcentage d'amélioration de la viscosité q est défini comme étant : Vo d'amélioration ri = 100 * (Z-ZWZ 5 avec Y= Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité q de la composition de référence et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité q de la composition testée. 10 Tableau 8 [000259] Les résultats obtenus aux exemples 2-a et 2-c sont confirmés avec de l'acide hyaluronique de même masse moléculaire moyenne en poids, à la même concentration mais non réticulé quel que soit le ratio. 15 [000260] A concentration équivalentes, les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique à une concentration de 20 mg/g comprenant du mannitol sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne ou de prilocaïne et ce quels que soient le ratio, la masse 20 moléculaire moyenne en poids et le taux de réticulation. o AL Aox [Aox] nature CA [HA]/[MEPI] % [CA] ou [HA]/[AL] 35 aucun n/a 35 aucun 20 -50 35 aucun 0 6,67 -66 35 aucun 0 3,33 -69 35 | aucun 2 -70 35 aucun 20 -43 35 aucun 6,67 -62 35 aucun 3,33 -67 35 aucun 2 -68 aucun LIDO LIDO 51 LIDO 52 LIDO 53 MEPI MEPI MEPI MEPI MAN 1 MAN MAN MAN 10 1 3 6 10 54 55 56 MAN MAN MAN MAN MAN 3044228 31 Exemple 3 : [000261] L'exemple 3 illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence d'un sel d'ascorbyl phosphate de magnésium, ci-après MAP sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique à 5 différents taux de réticulation. Exemple 3-a [000262] L'exemple 3-a illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en 10 présence de MAP sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,12 à une concentration de 20 mg/g. [000263] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] est de 6,67. [000264] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en 15 remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000265] Le tableau 9 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique 20 local ; Aox : antioxydant; CA : Composé additionnel ; MAP : ascorbyl phosphate de magnésium ; LIDO : lidocene ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; G': % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000266] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme 25 étant : % d'amélioration G'= 1 00 * (Y-Y')/Y avec Y= Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence 30 et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. N« nature AL | nature Aox nature CA [HA]/[MEPI] 96G' 57 aucun [AL] aucun aucun aucun MAP [[A] ou O 58 Il 0,3 [HA]/[AL] -42 59 0 28 [Aox] mc . i/q) 0 n a 6 67 6,67 LIDO 0 MAP 0,3 MEPI O MAP 0,3 Tableau 9 3044228 32 [000267] En présence MAP, les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,06 et à une 5 concentration de 20 mg/g sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne, à concentrations équivalente, à un ratio [HA]/[MEPI] de 6,67. Exemple 3-b [000268] L'exemple 3-b illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en 10 présence de MAP sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques d'un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,06 à une concentration de 20 mg/g. [000269] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] est de 6,67. [000270] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en 15 remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000271] Le tableau 10 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; CA : Composé additionnel ; MAP : ascorbyl phosphate de 20 magnésium ; LIDO : lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; 9/0 G' : 0/0 d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000272] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme 25 étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence 30 et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. [AL] nature aucun LIDO 3 nature MAP MAP MAP Tableau 10 nature Aox [HA]/[MEPI] ou [HAMAL1 O3 667 -42 aucun aucun aucun 3044228 33 [000273] Les résultats obtenus à l'exemple 3-a sont confirmés avec de l'acide hyaluronique de même masse moléculaire moyenne en poids, à la même concentration et au même ratio[HA]/[MEPI], mais à un taux de réticulation inférieur. 5 [000274] Les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique à une concentration de 20 mg/g en présence de MAP sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne à concentration équivalente, et ce quel que soit le taux de réticulation. 10 Exemple 4 : [000275] L'exemple 4 illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence de mannitol et de SOS sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,1 2 à une concentration de 20 mg/g. 15 [000276] Le ratio [HA]/[MEPI] ou [HA]/[AL] est de 6,67. [000277] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). 20 [000278] Le tableau 11 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; SOS : sucrose octasulfate ; LIDO : lidocaïne ; MEPI : nnépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; 0/0 G' : 25 9/0 d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. [000279] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : 30 % d'amélioration G'= 10O * (Y-Y')/Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence, et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la 35 composition testée. 3044228 34 0 AL Aox CA [HA]/[MEPI] 0/0G' ou nature [AL] nature [Aox] nature [CA] (ring/g) prid/d) (m9/9) [HA]/[AL] 63 aucun o MAN 35 SOS 1 n/a 64 LIDO 3 MAN 35 SOS 1 6,67 -21 65 MEPI 3 MAN 35 SOS 1 6,67 -14 Tableau 11 [000280] A concentration équivalentes, en présence de mannitol et de SOS les propriétés rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur de compositions comprenant 5 de l'acide hyaluronique à une concentration de 20 mg/g sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne à un ratio de 6,67. Exemple 5 [000281] L'exemple 5 illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence 10 de mannitol et de MAP sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,12 à une concentration de 20 mg/g. Exemple 5-a 15 [000282] L'exemple 5-a illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence de mannitol et de MAP à une concentration de 0,3 nrig/g, sur l'altération lors de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,12 à une concentration de 20 mg/g. 20 [000283] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés). [000284] Le tableau 12 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les 25 résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes: AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; MAP : ascorbyl phosphate de magnésium ; LIDO: lidocaïne ; MEPI : mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; % G' : % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. 30 3044228 35 [000285] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : 0/0 d'amélioration G'= 100 * (Y-Y`)/Y 5 avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence, et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. N° AL Aox CA [HA]/[MEPI] 96Q' 66 nature [AL] (mg/g [Aox] nature [CA] ou nature n19/9) [HA]/[AL] MAN 35 (.rmliqL aucun O MAP 0,3 0 67 LIDO 3 MAN 35 MAP 0,3 6,67 -30 -20 de la 68 MEPI A concentration MAN équivalentes, les O3 6 67 [000286] 3 35 MAP 12 rhéologiques lors Tableau propriétés stérilisation à la chaleur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique à une concentration de 2 0 nng/g en présence de mannitol et de MAP à une concentration de 0,3 mg/g sont moins altérées en présence de mépivacaïne que de lidocaïne à un ratio 15 de 6,67. Exemple 5-b [000287] L'exemple 5-b illustre l'influence de différents anesthésiques locaux en présence de mannitol et de MAP à une concentration de 0,7 mg/g, sur l'altération lors 20 de la stérilisation à la chaleur des propriétés rhéologiques de gels d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation X=0,12 à une concentration de 20 ring/g. [000288] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'anesthésique local par une quantité équivalente de 25 solution aqueuse de tampon phosphate (les composés additionnels étant conservés) [000289] Le tableau 13 ci-dessous recense les différentes compositions testées et les résultats obtenus. Les abréviations utilisées sont les suivantes : AL : Anesthésique local ; Aox : antioxydant ; MAN : mannitol ; CA : Composé additionnel ; MAP : ascorbyl 30 phosphate de magnésium ; LIDO : lidocaïne ; MEPI: mépivacaïne ; HA : acide hyaluronique ; 0/0 G' : % d'amélioration de la composante élastique G' par rapport à la composition de référence. 10 3044228 36 [000290] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant : % d'amélioration G'= 100 * (Y-Y')/Y 5 avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence, et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée. No AL Aox CA [HA]/[MEPI] 96G' ou [HA]/[AL] nature [AL] nature [Aox] mg/g) nature [[A] (nigig) MAN 35 (mg/g) 0 69 aucun MAP 0,7 n/a O 70 MAP 0,7 LIDO 3 MAN MAN 35 6,67 -29 35 -17 71 MEPI 3 MAP 0,7 6,67 10 Tableau 13 [000291] Les résultats obtenus à l'exemple 5-a sont confirmés avec une concentration en MAP supérieure. 15 Exemple 6 [000292] L'exemple 6 permet de comparer la cinétique de relargage de la mépivacene à la cinétique de relargage de la lidocaïne introduites chacune dans un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 3.106 Da avec un taux de réticulation de X = 0,12 à une concentration de 20 mg/g. Les concentrations initiales en 20 mépivacaïne ou en lidocaïne sont de 3 mg/g. [000293] Le protocole d'étude des cinétiques de relargage des deux anesthésiques locaux est le même que celui mis en oeuvre à l'exemple 5 de la demande de brevet WO 2010/015901 au nom d'Allergan. La cinétique de relargage a cependant été étudiée à 25 37°C en milieu sérum physiologique. Un suivi par spectrophotométrie UV-Visible est réalisé pour doser l'anesthésique local présent dans le gel. 3044228 37 [000294] Dans le tableau 13 ci-dessous les pourcentages massiques de lidocaïne ou de mépivacaïne au sein du gel d'acide hyaluronique mesurés après différents temps de dialyse sont précisés. Lidocaïne Mépivacaïne 0,293 0,290 U160 0 133 0,109 0,100 O.183 0,098 0 091 0 086 0,084 0,077 O082 0 075 23 48 72 5 Tableau 13 [000295] Les résultats ci-dessus obtenus sont illustrés par la Figure 1 qui est un graphique représentant les concentrations en lidocaïne et en mépivacaïne en fonction du temps de dialyse. La Figure 1 qui représente la concentration massique en anesthésique local (lidocaïne 10 et/ou mépivacaïne) en fonction du temps de dialyse en heure, montre que la cinétique de relargage de la lidocaïne et celle de la mépivacaïne sont comparables. [000296] Ainsi, la quantité biodisponible d'anesthésique local est équivalente que l'on incorpore de la lidocaïne ou que l'on incorpore de la mépivacaïne. 15 REVENDICATIONS1. Composition aqueuse stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins de la mépivacaïne, caractérisée en ce que le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI] : [HA]/[MEPI] est supérieur ou égal à 0,1 ; [HA]/[MEPI] 0,1 et en ce qu'elle comprend en outre au moins un antioxydant choisi parmi les polyols. 2. Composition aqueuse stérilisée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ratio massique entre la concentration en acide hyaluronique [HA] et la concentration en mépivacaïne [MEPI] [HA]/[MEPI] est compris entre 0,1 et 50 ; 0,1 [HA]/[MEPI] 50. 3. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en mépivacaïne [MEPI] est comprise entre 0,01 mg/g et 50 ring/g. 4. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que la mépivacaïne est choisi dans le groupe comprenant l'hydrochlorure de mépivacaïne racémique, l'hydrochlorure de (R)-mépivacaïne, l'hydrochlorure de (S)-mépivacaïne, la mépivacaïne racémique, la (R)-mépivacaïne et la (S)-mépivacaïne ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition. 6. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 20 mg/g de poids total de ladite composition. 7. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique non 35 réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. 3044228 39 8. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. 5 9. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polyols sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le xylitol, le mannitol, l'érythritol, le maltitol et le lactitol, seul ou en mélange. 10 10. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un composé additionnel. 11. Procédé de fabrication d'une composition aqueuse stérilisée selon l'une 15 quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins les étapes suivantes : - une étape d'hydratation dans une solution tampon à pH proche du pH physiologique des fibres d'au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, pour obtenir un hydrogel, une étape d'incorporation de la mépivacaïne en solution aqueuse avec l'hydrogel 20 obtenu à l'étape précédente, - une étape d'homogénéisation, et une étape de stérilisation, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape d'incorporation d'au moins un antioxydant choisi parmi les polyols. 25 12. Procédé de fabrication selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de réticulation. 13. Procédé d'obtention d'une composition aqueuse stérilisée d'acide hyaluronique 30 comprenant au moins un anesthésique local et comprenant en outre au moins un antioxydant choisi parmi les polyols, ladite composition ayant des propriétés rhéologiques après stérilisation à la chaleur supérieures aux propriétés rhéologiques d'une composition comprenant de la lidocaïne, caractérisé en ce que la lidocaïne est substituée par une quantité équivalente, à un même pH, de mépivacaïne. 14. Utilisation de la mépivacaïne en substitution de la lidocaïne en quantité équivalente pour obtenir une composition d'acide hyaluronique comprenant au moins un anesthésique local et comprenant en outre au moins un antioxydant choisi parmi les 3044228 polyols dont les propriétés rhéologiques après stérilisation à la chaleur sont supérieures aux propriétés rhéologiques d'une même composition d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne. 5 15. Utilisation d'une composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la formulation d'une composition de comblement de rides, de correction de défauts cutanés ou volumatrice. 16. Composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 10, pour son utilisation en remplacement ou en complément de liquide synovial déficient. 17. Kit comprenant une composition aqueuse stérilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, conditionnée en seringues et stérilisée après conditionnement.