FR 3037957 A1 20161230 FR 1555752 A 20150623 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroxyester, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cary S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'absence d' apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bel-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie myéloïde aiguë, le cancer du pancréas, etc. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bc1-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints de cancer. En particulier, Mc1-1, un membre de la famille Bel-2 anti-apoptotique, est surexprimé dans divers types de cancers (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Il existe donc un 3037957 - 2 - besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bel-2. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro-apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un 5 défaut d'apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : Ra Rb (I) 10 où : - A représente le groupement où 1 est lié à l'atome d'oxygène et 2 est lié au cycle phényle, - R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un 15 groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, -Cy6 ou un atome d'halogène, 20 - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 3037957 - 3 - linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle 5 en Cl à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants d'une des paires (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de 10 carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NRi -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un oxo, 15 - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle 20 en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en CO à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-Cyi, -(alkyle en Co à C6)--CY1, -(alkényle en C2 à C6)-Cyl, -(alkynyle en C2 à C6)-Cyl, -0-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en Ci à C6), 25 ou les substituants de la paire (R6, R7), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à 30 C6 linéaire ou ramifié, -NRI1R11', -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un oxo, - R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 3037957 - 4 - linéaire ou ramifié, -Cy3, un -(alkyle en C1 à C6)-Cy3, un -(alkényle en C2 à C6)-Cy3, un -(alkynyle en C2 à C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, un -(alkynyle en C2 à C6)-0-Cy3, -Cy3---(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupement cyan, -C(0)-R12 ou -C(0)-NR12R12', 5 - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un -(alkyle en Co à C6)-CY1, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le 10 soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des substituants possibles peut/peuvent être deutérés, 6 Rio représente -Cyl, -Cy1-(alkyle en Co à C6)-Cy2, 15 -Cy1-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cy1-(alkyle en Co à C6)-NR9-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-0-(alkyle en Co à C6)-Cys, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-0R9, -S02-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R9, - R11, R11', R12 et R12' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement 20 substitué, - R13 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, 25 6 Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Re, un groupement -0-C(0)-NReR0' ou un groupement -O-P(0)(0R0)2, - Re et Re' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en C1 à 30 C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Re, Re') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 3037957 - 5 - l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - Cyi, Cy2, Cy3, Cy4, Cys et Cy6 représentent indépendamment les uns des autres 5 un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou 10 indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, 15 mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, 20 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en Ci à 25 C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à 30 C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des précédents substituants possibles peuvent être deutérés, 3037957 - 6 - leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 5 phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, 10 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Avantageusement, au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, les composés de formule (I) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. 15 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse est constituée des composés de formule (I-a) : 20 où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, R13 et A sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. Plus préférablement, R1 représente un groupement méthyle, un groupement éthyle, un atome de brome ou un atome de chlore. 3037957 - 7 - Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, où les différences d'énergie dues à la tension stérique ou à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels. Pour les composés selon 5 l'invention, les atropisomères sont les suivants : L'atropisomère préféré est (5Sa). De préférence, R13 représente un atome d'hydrogène. lo De manière avantageuse, R2 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié. Plus préférablement, R2 représente un groupement méthoxy, un groupement hydroxy, un atome de fluor, un atome de brome ou un atome de chlore. Encore plus préférablement, R2 représente un atome de chlore. 15 De manière avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9'. De manière avantageuse, R3 représente -O-(alkyle en CI à C6)-NR9R9'. Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, 20 3037957 8 représente Où R1, R9 et R9' sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, représente 5 Où R9 et R9' sont tels que définis pour la formule (I). R4 et R5 représentent de préférence un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation avantageux, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les 10 substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et représentent un groupement alkyle en C1 à C6 tandis que les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques et représentent un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, R6 représente un groupement 15 alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupeinent -O-(alkyle en C1 à C6)-R1o. De manière avantageuse, R6 représente un groupement 2,2,2-trifluoroéthoxy, un groupement méthoxy, un groupement 2-méthoxyéthoxy ou un groupement -0-(alkyle en C1 à C6)-R10. R7 représente de préférence un atome d'hydrogène. 20 Dans les composés préférés de l'invention, 3037957 9 représente où R10 est tel que défini pour la formule (I). 5 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse est constituée des composés de formule (1-b) : RaR \/b 19 ON ' 9 Cl 10 OÙ R1, R6, R9, R9', Ra, Rb, R13 et A sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, R8 représente un groupement alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. De manière avantageuse, R8 représente un groupement alkynyle 15 en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. Plus préférablement, R8 représente un groupement prop-l-yn-1 -yle, un groupement but-1 -yn-1 - yle, un groupement phényle ou un groupement furan-2-yle. Dans un mode de réalisation davantage préféré, Rg représente un groupement 4-(benzyloxy)phényle, un groupement 4-(pyridin-4-ylméthoxy)phényle, un groupement 4-phénylbut-1 -yn-1 -yle, un groupement 20 4-fluorophényle ou un groupement 5-fluorofuran-2-yle. De manière encore plus préférée, R8 représente un groupement 4-fluorophényle. 3037957 -10- Dans les composés préférés de l'invention, R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 5 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage préférée, R9 et R9' représentent un groupement méthyle, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle ou 4-éthyl-pipérazinyle. Dans un mode de 10 réalisation davantage préféré, les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle. Dans un autre mode de réalisation préféré, R9 et R9' représentent un groupement méthyle. De manière avantageuse, R10 représente -Cyi, -Cyr(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2 ou -Cyi-(alkyle en Co à C6)-Cy2. Plus particulièrement, Rio représente -Cyl, 15 -Cyi-O-CH2-Cy2 ou -Cy1-Cy2. De préférence, Cyi représente un groupement hétéroaryle, en particulier, un groupement pyrimidinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement triazolyle, un groupement pyrazinyle ou un groupement pyridinyle. Plus préférablement, Cyi représente un groupement pyrimidin-4-yle, un groupement pyrazol-5-yle, un groupement triazol-5- 20 yle, un groupement pyrazin-2-yle ou un groupement pyridin-4-yle. Dans les composés préférés de l'invention, Cyi représente un groupement pyrimidin-4-yle. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Cyi représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié 25 optionnellement substitué, un groupement -NR'R" ou un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué. Cy2 représente, de préférence, un groupement phényle, un groupement pyridinyle, 30 un groupement pyrazolyle, un groupement morpholinyle, un groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle. Plus préférablement, Cy2 représente un groupement phényle, un groupement pyridin-2-yle, un groupement pyridin-3-yle, un groupement pyridin-4-yle, un 3037957 groupement pyrazol-1 -yle, un groupement morpholin-4-yle, un groupement furan-2-yle ou un groupement cyclopropyle. Dans les composés préférés de l'invention, Cy2 représente un groupement phényle. D'autres composés de l'invention auxquels la préférence est donnée sont ceux où 5 R10 représente -Cy1-Cy2 où Cyi représente un groupement pyrimidinyle et Cy2 représente un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement morpholinyle, un groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle. De manière encore préférée, Rip représente 10 Où R14 et R15 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou 15 un atome d'halogène. Les groupements R14 et R15 préférés sont les suivants : hydrogène ; méthyle ; éthyle ; méthoxy ; éthoxy ; isopropoxy ; méthoxyéthoxy ; fluor° ; hydroxyle ; trifluorométhyle. De manière avantageuse, R15 représente un atome d'hydrogène et R14 est situé en position ortho du groupement phényle. De manière spécifique, les composés de formule (I) auxquels la préférence est 20 donnée sont les composés où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. De manière avantageuse, Rb représente un groupement -0-C(0)-0-alkyle en Ci à Cg ; un groupement -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR,Re', où Re et Re' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle 25 en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement (alkoxycarbonyle en CI à C6)(alkyle en CI à C6), ou les substituants de la paire (K, Ra') forment conjointement avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique 3037957 -12- constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène et l'azote ; ou un groupement -0-P(0)(01-1)2. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer : - le (2R)-2-{ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpiPérazin-1 -ypéthoxyl- 5 phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxyl-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoate de 1-Kméthoxycarbonypoxyléthyle ; - le (2R)-2-{ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxyl- phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2- {{2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle ; 10 - le (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxyl- phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-{Rpropan-2-yloxy)carbonylioxy} éthyle ; - le (2R)-2-{[(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyl- phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 15 pyrimidin-4-yl}méthoxylphényl)propanoate de 1-[(ter-t-butoxycarbonyl)oxy]éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpiPérazin- 1 -y1)éthoxyi- phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{{2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1- {[(cyclopentyloxy)carbonyl]oxyléthyle ; - le (2R)-2-{[(5S')-5 - {3 -chloro-2-inéthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxYl- 20 phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-ylioxy } -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényI)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-{Roctyloxy)carbonyl}oxy}éthyle ; - le (2R)-2-{{(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{{2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate 1-RdiméthylcarbamoyDoxyléthyle ; 25 - le (2R)-2-{{(5 Sa)-5 {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyl- phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényppropanoate de 1-[(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyle ; - le morpholine-4-carboxylate de 1-{[(2R)-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yeéthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ci]pyrimidin-4-yl] - 30 oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoylloxy} éthyle ; - le (2R)-2-{ [(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylP p érazin- 1 -y1)éthoxy}- phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimi di n-4--yll oxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényl)- 3037957 - 13 - pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-{ [(2-méthoxyéthypcarbamoyl]oxyl- éthyle ; - le (2R)-2-{ [(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] - phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-ylloxyl -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 5 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-{ [bis(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]oxy}- éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S')-5- {3 -chloro-2-rnéthy1-442-(4-méthylpipérazin- I -y1)éthoxYl- phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-{[(2-rnéthoxy-2-oxoéthyl)(méthyl)- 10 carbamoylloxy} éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S')- 5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -ypéthoxyl- phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-ylioxy } -3 -(2- ( [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)propanoate de (phosphonooxy)méthyle ; - le (2R)-2- { [5 - {2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-34)éthoxy]phényl } -644- 15 fluorophényl)thiéno [2,3 Apyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1- [(éthoxycarbonypoxy] éthyle ; - le (2R)-2- { [5 -{ 3,5 -dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylPiPérazin- 1 -y1)éthoxy] - phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -4 pri mi di n-4-ylioxy } -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy } phényppropano ate de 1 - [(éthoxycarbonyl)oxy] éthyle ; 20 - le (2R)-2- { [5-12,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxylphényl } -6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-[(diméthylcarbamoyDoxy]éthyle ; - le (2R)-2- { [5- { 3,5 -di ch loro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpip érazin- 1 -y1)éthoxy] phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -cipyrimidin-4-yl] oxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 25 pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-[(diméthylcarbamoyDoxy]éthyle. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II): Clé Br 30 3037957 - 14 - où A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome de brome, ledit composé de formule (11) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : Où R6, R7, R13 et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, 10 pour obtenir le composé de formule (IV) : Où R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk est tel que 15 défini précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : 5 Alk R6 0 0 OAc R13 Alk R6 0 (IV) A (I o Br R13 3037957 - 15 - (V) ,B RB20' Où RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, 5 ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk R6 R13 (VI) 10 où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique (VII) : 3037957 --16- (VII) 5 Où Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (VIII) : Rb (VIII) Ra où Ra et Rb sont tels que définis pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de Io séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 15 intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II), (III), (V) et (VIII) sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. 20 L'invention concerne également un composé de formule (VIA), un cas particulier de composé de formule (V1) : 3037957 -17- (VIA) Où : - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome 5 d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en to Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en C1 à C6, un groupement (carbonyloxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) ou un groupement di(alkyle en C1 à C6)aminocarbonyl(alkyle 15 en Ci à C6), - R1, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaire de synthèse mais également que composé pour son 20 utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. L'invention concerne un composé de formule (VIIA), un cas particulier du composé de formule (VII) : 3037957 -18- (VIIA) R2' Où : - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome 5 d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en 10 Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en CI à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R,', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - R1, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 15 acide ou une base pharrnaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaire de synthèse mais également que composé pour son utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. Avantageusement, pour les composés de formule (VIA) et (VIIA), les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques et les substituants de la paire (R2', R4') sont identiques. 20 Un composé préféré de formule (VITA) est l'acide (2R)-2-{[5-{3,5-dichloro-2,6- diméthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxyl phényl } -6-(4-fluorophényl)th iéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]niéthoxylphény1)- propanoïque. L'invention concerne également un composé de formule (VIe), un cas particulier du 25 composé de formule (VI) : 3037957 - 19 - (VIB) où : - R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 5 ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en. Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', 10 -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en C1 à C6, un groupement (carbonyloxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) ou un groupement di(alkyle en C1 à C6)aminocarbonyl(alkyle 15 en Ci à C6), - R1, R3, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, 20 en tant qu'intermédiaire de synthèse mais également que composé pour son utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. L'invention concerne un composé de formule (VIII), un cas particulier du composé de formule (VII) : 3037957 - 20 - (VIIB) Où : - R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en s C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', 10 -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en Ci à C6), - R1, R3, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (1), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 15 acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaire de synthèse mais également que composé pour son utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. Un composé préféré de formule (VIIB) est l'acide (2R)-2-115-{2,6-diméthy1-442- (4-méthylpipérazin- l-yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrim i din-4- 20 yl] oxy) -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyri midi n-4-yijméthoxy} phényppropanoïque. L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 25 En particulier, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio- ou radio-résistants. 3037957 - 21 - Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des 5 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) en 10 combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les 15 gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs 20 administrations. En outre, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps, ainsi que des compositions 25 pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement du cancer. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur d'EGFR, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 30 Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur de 3037957 - 22 - mTOR/PI3K, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur de MEK, 5 ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De préférence, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (Vin), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur d'HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé 10 de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur de RAF, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type 15 d'association. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIn), (VIIA) ou (VIIB) avec un taxane, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association 20 d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB) avec un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur ou un agent alkylant, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. L'association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VILA) ou (VIIB) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie 25 d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. En outre, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes 30 actifs sont mélangés. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. 3037957 - 23 - Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou peuvent être liés à des protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux. Par fragments d'anticorps, on doit entendre des fragments du type Fv, scFv, Fab, 5 F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, ou des diabodies, qui en général ont la même spécificité de liaison que l'anticorps duquel ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. Selon une autre manière, les fragments 10 d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme du métier ou bien par synthèse peptidique au moyen de synthétiseurs automatiques de peptides par exemple, tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems, etc. Par protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps 15 monoclonaux, on entend une protéine qui contient, ou non, un repliement d'immunoglobuline et qui livre une capacité de liaison similaire à celle d'un anticorps monoclonal. L'homme du métier sait comment sélectionner la protéine de charpente. Plus particulièrement, il est connu que, pour être sélectionnée, une telle charpente doit présenter plusieurs caractéristiques, comme les suivantes (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167- 20 187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire tridimensionnelle bien identifiée (par cristallographie ou RMN, par exemple), une petite taille, aucune ou peu de modification(s) post-traductionnelle(s), la facilité de production, d'expression et de purification. Une telle protéine de charpente peut être, sans s'y limiter, une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine et, 25 de préférence, le dixième domaine de type III de la fibronectine (FNfnl 0), la lipocaline, l'anticaline (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4) : 257-75), la protéine Z dérivée du domaine B de la protéine staphylococcique A, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4), 17001705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition 30 tétratricopeptide". On pourrait aussi mentionner une charpente dérivée de toxines (telles que des toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou des mollusques, par exemple) ou des protéines inhibitrices de l'oxyde nitrique synthase neuronale (PIN). 3037957 -24- Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Procédures générales 5 Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage. La chromatographie flash a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSep®Rf Gold High Performance). Io La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr Mono Wave ou CEM Discover0. Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de 15 chromatographie liquide Amen Spot avec une colonne Gemini-NX° 10 µM C18, 250 mm X 50 mm d.i., à un débit de 118 ml min-1 avec détection UV par barrette diode (210 nm à 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : les composés de la présente invention ont été caractérisés par 20 chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un Agitent HP1200 avec un Agilent 6140 quadrupole CL/SM, fonctionnant en mode positif ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution 1 mM dans l'ACN 25 ou dans le mélange THF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 Les analyses CL-SM ont été réalisées sur deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 p.m, C18, 50 mm X 3,00 mm d.i. à 23 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium 5 mM (solvant A) et de 30 l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. 3037957 -25- CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 Jim, 50 mm X 4,6 mm d.i. à 40 °C, à un débit de 1 ml min -1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B 5 pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1H ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Braker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDCI3 comme solvant. Les données RMN 1H sont sous la forme de valeurs de delta, données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant 10 (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), s large (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution 15 en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agilent 6850 et un spectromètre de niasse Agilent 5975C en utilisant une colonne 15 m X 0,25 mm avec un revêtement 0,25 um HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : EI+, 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les masses à haute résolution (HRMS) ont été déterminées sur un Shimadzu IT- 20 TOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +1-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. 25 Liste des abréviations Abréviation Nom Ac acétyle AIBN 2-[(1-cyano-l-méthyl-éthypazo]-2-méthyl-propanenitrile AtaPhos bis(di-ter-t-butyl(4-dirnéthylaminophényl) phosphine)dichloropalladium (II) DCM chlorure de méthylène DIPA Diisopropylamine 3037957 -26- DMF diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde éq. équivalent Et éthyle HMDS hexaméthyldisilazane 'Pr isopropyle Me méthyle MeCN, ACN acétonitrile NBS N-bromosuccinimide "Bu n-butyle Ph phényle tBu tert-butyle tBuXPhos 2-di(tert-butylphosphino)-21,42,6'-triisopropylbiphényle TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofuranne Procédure générale I : Etape A 5 1 éq. de l'alcool approprié et 1,2 éq. de pyridine ont été dissous dans du chlorure de méthylène (1,2 mUmmol). 1,05 éq. de chloroformate de 1-chloroéthyle a été ajouté lentement à -78 °C sous azote et le mélange réactionnel a été agité à -78 °C pendant 3 heures. Le mélange froid a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été utilisé sans autre purification. 10 Etape B 1 éq. de Préparation 12, Préparation 13 ou Préparation 14 a été dissous dans du DMF (20 ml/mmol) sous azote. 6,7 éq. de Cs2CO3 et 8 éq. du réactif carbonate de 1-chloroéthyle ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante 15 jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Le mélange a été dilué avec de la saumure et il a été extrait avec du DCM, séché avec du Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase 3037957 - 27 - inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et d'acétonitrile comme éluants pour obtenir le dérivé de carbonate approprié en tant que mélange de stéréoisomères. 5 Procédure générale II : Etape A 1,05 éq. de réactif amine et 1,15 éq. de pyridine ont été dissous dans 1,3 ml/mmol de chlorure de méthylène, puis 1 éq. du chloroformate de 1-chloroéthyle a été ajouté à - 10 78 °C sous azote. Le mélange réactionnel a été agité à -78 °C jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Le mélange froid a été filtré ; le filtrat a été concentré sous pression réduite (30 mbar) en utilisant un bain à 30 °C. Le produit brut a été utilisé dans les 3 heures sans autre purification. 15 Etape B 1 éq. de Préparation 12, de Préparation 13 ou de Préparation 14 a été dissous dans 20 ml/mmol de DMF sous azote. 10 éq. de Cs2CO3, puis 8 éq. de réactif carbamate (solution 0,8 M de produit brut de l'étape A dans du DMF) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne 20 soit obtenue. Le mélange a été dilué avec de la saumure et il a été extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique combinée a été séchée sur du MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir le dérivé de carbamate. 25 Préparation 1 : 5-Bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Etape A : 6-Iodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one Un ballon à fond rond de 2 L équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et 30 d'un condenseur à reflux a été chargé avec une solution contenant 433 ml d'acide acétique, 13 ml d'acide sulfurique et 87 ml d'eau. 69,3 g de 3H-thiéno[2,3-dj pyrimidin-4-one (0,46 mol), 51,9 g d'acide periodique (0,23 mol) et 104 g d'iode (0,41 mol) ont été ajoutés 3037957 -28- à la solution sous agitation, qui a été chauffée à 60 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à température ambiante, filtrée, lavée avec un mélange d'acide acétique et d'eau (5:1), puis avec de l'éther diéthylique. Le solide cristallin beige résultant a été séché à l'air. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) : 12,57 (s large, 1H), 8,09 (s, 5 1H), 7,65 (s, 1H) Etape B : 4-Chlaro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimicline Un ballon à fond rond de 1 L équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube à CaC12 a été chargé avec 113 ml d'oxychlorure 10 phosphoreux et 35 ml de N,N-diméthylaniline (0,29 mol). 75,54 g de 6-iodo-3H- thiéno[2,3-dJ pyrimidin-4-one (0,27 mol) ont été ajoutés au mélange par portions sur une période de 5 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à 105 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à 10 °C, filtrée et lavée avec de l'hexane. Le produit brut a été ajouté à de l'eau glacée et agité pendant 10 minutes, retiré par filtration, 15 lavé avec de l'eau froide, de l'éther diéthylique et séché à l'air. Un solide cristallin beige a été obtenu. RMNI1-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) Etape C : 5-Bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Un ballon à fond rond de 2 L équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et 20 d'un barboteur a été chargé avec 600 ml d'acétonitrile. 84,9 g de 4-chloro-6-iodo- thiéno[2,3-d]pyrimidine (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) et 8,5 mL de complexe acide tétra-fluoroborique/éther diéthylique ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 16 heures. 22,9 g (0,12 mol) supplémentaires de NBS ont été ajoutés au mélange en trois portions. Après refroidissement de la suspension 25 jusqu'à 0 °C et agitation pendant 1 heure de plus, le précipité a été retiré par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché à l'air. La Préparation 1 a été obtenue sous la forme d'un solide beige cristallin. RMNI11 (500 MHz, DMSO-d6) : 8,88 (s, 1H) Préparation 2 : 5-Bromo-4-chloro-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidine 30 75,08 g de Préparation 1 (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (240 mmol), 130 g de carbonate de césium (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) et 8,50 g de tBuX-Phos (20 mmol) ont été placés dans un 3037957 - 29 - ballon de 2 L. 600 ml de THF et 200 ml d'eau ont été ajoutés, et puis laissés sous agitation pendant une nuit à 70 °C sous une atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, et le produit a été collecté par filtration. Le produit brut a été sonifié dans 250 ml d'acétonitrile et filtré de nouveau. Ensuite, la Préparation 2 a été cristallisée à partir d'EtOH/THF (2:1). 5 RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (n, 2H) Préparation 3 : (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle Etape A : 12-(Bromométhyl)phényllacétate 10 60,07 g d'acétate de 2-méthylphényle (400 mmol) et 106,8 g de NBS (600 mmol) ont été placés dans un ballon de 1 L. 500 mL de cyclohexane ont été ajoutés, et puis, sous agitation intensive, 3,284 g d'AIBN (20 mmol) ont été ajoutés sur 30 minutes. Le mélange a été agité à 80°C jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée, puis refroidi à température ambiante. Le précipité a été retiré par filtration et lavé avec du cyclohexane. 15 La liqueur mère a été concentrée sous pression réduite, et le produit brut a été utilisé dans l'étape B sans autre purification. Etape B : (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 23,10 g de LiCI anhydre (545 mmol) et 65,36 g de ZnCl2 anhydre (479,6 mmol) ont 20 été placés dans un flacon de 2 L, puis séchés à 160 °C sous 0,1 mm d'Hg pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante sous atmosphère d'argon, 26,49 g de tournures de magnésium (1090 mmol) et 1 L de THF sec pré-refroidi (0 °C) ont été ajoutés. Le mélange obtenu a été immergé dans un bain de glace, et puis agité pendant 30 minutes. 25 100 g de produit brut de [2-(bromométhyl)phényl]acétate de l'étape A 436 mmol) ont été dissous dans 120 mL de THF sec et ont été ajoutés aux composants inorganiques pré-refroidis sur 15 minutes. Après addition du réactif, le mélange obtenu a été agité pendant 45 minutes tout en maintenant la température entre 0 et 5 °C. Au mélange, on a ajouté 64,82 mL de 2-oxoacétate d'éthyle (654 mmol, 50 % dans du toluène) 30 sur 5 minutes et le mélange obtenu a été agité pendant 15 minutes de plus. On a retiré du mélange les composants inorganiques restants par filtration, et puis on a ajouté 500 mL de Me0H au filtrat. Ce mélange a été agité jusqu'à ce que la migration 3037957 -30- du groupement acétyle intramoléculaire de l'oxygène phénolique vers l'oxygène d'alkyle soit terminée. On a ajouté au mélange 30 mL d'acide acétique, puis les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 350 mL d'eau et on l'a extrait avec du EtOAc. Les couches organiques combinées ont été lavées avec du NaHCO3 5 saturé et de la saumure, et puis séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 100 mL d'hexane et on l'a agité pendant 30 minutes à 0 °C. Les cristaux blancs formés ont été collectés par filtration et lavés avec de l'hexane, donnant des énantiomères qui ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : OD ; Eluants : heptane/Et0H ; le (S)-énantiomère à élution plus précoce 10 a été collecté avec 99,8 % d'ee et le (R)-énantiomère à élution plus tardive a été collecté en tant que Préparation 3 avec 99,9 % d'ee. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 114), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H) 15 Préparation 4 : d'éthyle (2R)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-y1oxyphényl)propanoate Etape A : (2R)-2-acétoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle 103,3 g de Préparation 3 (409 mmol) ont été dissous dans 280 mL de 3,4-dihydro- 20 2H-pyrane. 300 mg de monohydrate d'acide para-toluènesulfonique ont été ajoutés et le mélange a été agité jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Il a ensuite été dilué avec 1 L d'acétate d'éthyle, lavé avec 200 mL d'une solution de NaHCO3 saturée, puis avec 200 mL d'eau. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées. Ensuite, le mélange a été purifié par chromatographie flash 25 en utilisant de l'heptane/EtOAc. EkrtLe.li (2R)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphénApropanoate d'éthyle 137,57 g de (2R)-2-acétoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphény1)proparioate d'éthyle (409 mmol) ont été dissous dans 600 mL d'éthanol, puis 20 mL d'une solution 30 d'éthoxyde de sodium (1M dans de l'éthanol) ont été ajoutés et le mélange a été agité jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Le mélange a été concentré à la 3037957 -31- moitié de son volume, puis on y a ajouté 300 mi, d'eau et 300 mL de saumure, et il a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les composants organiques combinés ont été séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et concentrés. L'énantiopureté de la matière de départ a été conservée. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6, mélange 1:1 de diastéréomères S 7,16 (t, 1H), 5 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04-4,02 (q, 2H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,06-3,04-2,74-2,71 (dd, 2H), 1,95-1,64 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,651,50 (m, 211), 1,12-1,10 (t, 3H) Préparation 5 : (2R)-2-15-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-di pyrim idin-4-yl] oxy-3- 10 (2-tétra-hydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle 48,45 g de Préparation 2 (141 mmol), 45,63 g de Préparation 4 (155 mmol) et 137,8 g de Cs2CO3 (423 mmol) ont été placés dans un ballon de 2 L. 1,4 L de tert-butanol a été ajouté et le mélange a été agité à 70 oC sous N2 jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Environ 1 L de solvant a été évaporé sous pression réduite, puis il a été 15 dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 8 avec de l'HCl 2M, et puis il a été extrait avec du DCM. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 20 RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6): 8,67-8,66 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,43 (dm, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,19 (in, 1H), 7,08-7,06 (dm, 1H), 6,89 (in, 1H), 5,87-5,70 (dd, 1H), 5,605,55 (m, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H), 3,80-3,48 (in, 2H), 3,52-3,49 (dd, 1H), 3,19-3,17 (dd, 1H), 2,09-1,49 (m, 6H), 1,15-1,10 (t, 3H) Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-126BrFN205S : 600,0730, 25 trouvée : 601,0809/601,0798 (M+H) Préparation 6 : phénol 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- 30 Etape A : (4-Bromo-2-ehloro-phérroxy)-triméthyl-silane 20,8 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (100 mmol) ont été dissous dans 150 ml de THE sec, puis 24,2 g de HMDS (150 mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été 3037957 -32- agité à 85 °C sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis concentré sous pression réduite, donnant le produit utilisé sans autre purification. RMN 1H(200 MHz, CDC13): 7,49 (d, 111), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H) 5 Etape B 4-Bromo-2-chloro-3-tnéthyl-phénol 48 mL d'une solution de nBuLi dans des hexanes (2,5 M, 120 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à une solution de 12,1 g de DIPA sec (120 mmol) dans 250 mL de THF sec à -78 °C sous atmosphère d'argon. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température, puis 28,0 g de (4-bromo-2-chloro-phénoxy)-triméthyl-silane (100 mmol) ont 10 été ajoutés goutte-à-goutte. Après 2,5 heures, 21,3 g de MeI (150 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte, puis le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été agité pendant une nuit. La réaction a été inactivée avec 100 ml d'une solution de NH4OH et 200 ml d'une solution de NH4C1 et extraite avec de l'EtOAc, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. La masse noire résultante a été soumise à un reflux 15 dans de l'hexane pur à plusieurs reprises (aliquotes de 150 ml à 150 ml) et soumise à une décantation pour laisser un goudron noir. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite pour donner 19,0 g de produit brut utilisé sans autre purification. RMN 111 (200 MHz, CDCI3): 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H) 20 Etape C : (4-Bromo-2-ehloro-3-méthyl-phénoxy)-triméthyl-silane 20,8 g de HMDS (129 mmol) ont été ajoutés à la solution contenant 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-Phénol (86,0 mmol) dans 150 ml de THF sec. Le mélange a été agité à 85°C sous argon en ballon pendant 1,5 heure, puis concentré sous pression 25 réduite. Le produit obtenu a été utilisé sans autre purification. RMN 111 (200 MHz, CDCI3): 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H) Etape D : 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol Une solution contenant 25,2 g de (4-bromo-2-ch1oro-3-méthyl-phénoxy)-triméthyl- 30 silane (86,0 mmol) dans 250 ml de THF sec a été refroidie jusqu'à -78 °C sous argon, puis 38 mL de nBuLi dans des hexanes (2,5M, 94,6 mmol) ont été ajoutés goutte à goutte. Au bout de 5 minutes 19,2 g de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane 3037957 - 33 - (103 mmol) ont été ajoutés goutte à goutte. Le bain de refroidissement a été retiré et on a laissé le mélange se réchauffer lentement jusqu'à température ambiante. Ensuite, le mélange a été ajouté à 200 inl d'une solution de NH4C1 et extrait avec de l'EtOAe. Les couches organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et passées à 5 travers un tampon de gel de silice en utilisant de l'hexane et de l'Et0Ac comme éluants. Le produit brut a été recristallisé dans un mélange d'EtOAc et d'hexane pour obtenir la Préparation 6. RMN IH (500 MHz, DMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (cl, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). 10 Préparation 7: (2R)-2-1(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluoro- phényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphény1) - propanoate d'éthyle 186,6 g de Préparation 5 (310,3 mmol) et 99,99 g de Préparation 6 (372,3 mmol) ont été dissous dans 1,2 L de THF, puis 202,2 g de Cs2CO3 (620,6 mmol) dissous dans 15 300 mL d'eau ont été ajoutés. Ensuite, 11,0 g d'AtaPhos (15,51 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été agité sous azote à la température de reflux jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. La plupart des substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis la réaction a été diluée avec du chlorure de méthylène et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec de l'HCI 2M. 20 Après séparation de phase, la phase aqueuse a été extraite avec du chlorure de méthylène. Les couches organiques ont été combinées et séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères à élution plus tardive a été collectée en tant que Préparation 7. 25 RMN III (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mélange de diastéréomères) : 10,27 (s large, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16-7,14 (d, 1H), 7,12 (in ,1H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,74-6,73 (t, 1H), 6,34-6,36 (d, 1H), 5,55-5,52 (m, 1H), 5,54-5,41 (dd, 1H), 4,06 (q, 211), 3,68-3,54 (in, 214), 3,10-3,07 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,98-1,90 (s large, 1H), 1,85-1,83 (s, 3H), 1,79 (s large, 2H), 1,64 (s large, 1H), 1,59 (s large, 1H), 1,54 (s 30 large, 1H), 1,09-1,08 (t, 3H) Masse haute résolution (HRMS) (M+11) = 663,1728 et 663,1717 3037957 -34- Préparation 8 : (2R)-2-[(5Sa)-5- 13-ehlo éthy1-442-(4-méthylpip érazin- 1-yI)- éth oxyl phényl] -6-(4-fluo roph ényl)thién o [2,3-d] pyrim id i n-4-yl] oxy-3-(2-tétrahyd ropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle 132,3 g de Préparation 7 (199,5 mmol), 43,17 g de 2-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)éthanol (299,3 mmol) et 94,20 g de PPh3 (359,1 mrnol) ont été dissous dans 1 L de toluène sec, puis 78,09 g de di-tert-butyl azodicarboxylate (339,2 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été agité à 50°C sous N2 jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. 980 mL de toluène ont été évaporés, puis 500 mL d'Et20 ont été ajoutés, et le mélange a été agité et sonifié. Les cristaux blancs précipités ont été filtrés, lavés avec de 10 l'Et20 pour donner 65,9 g de triphénylphosphineoxyde pur. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8. SM : (M-FH)+ = 789,2 Préparation 9: (2R)-2-[(5Sa)43-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpip 15 éthoxy] phényll -6-(4-fluo rophényl)thién o [2,341 pyrina id oxy-3-(2-hydroxy- phényI)propanoate d'éthyle 199,5 mrnol de Préparation 8 ont été dissous dans 1 L d'EtOH, puis 1 L d'HCl 1,25M dans de l'Et0EI a été ajouté et le mélange a été agité à température ambiante jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. La plus grande partie de l'Et0H a 20 été évaporée, puis de l'Et20 a été ajouté et le sel d'HCI précipité (solide blanc) a été filtré, lavé avec de l'Et20. Le sel d'HCl a été traité avec soin avec une solution de NaHCO3 saturée, extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner la Préparation 9. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,53 (s large, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,28 25 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 11-1), 6,53 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,75 (in, 2H), 2,53 (s large, 4H), 2,44 (dd, 1H), 2,36 (s large, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,06 (t, 3H) Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C371-138CIFN405S : 704,2235, trouvée : 705,2288 (M+H) 30 3037957 -35- Préparation 10 : (E)-4-(Diméthylamino)-1,1-diinéthoxy-but-3-en-2-one 502,1 g de 1,1-diméthoxypropan-2-one (4,25 mol) et 506,4 g de 1,1-diméthoxy/V,N-diméthyl-méthanamine (4,25 mol) ont été mélangés dans un ballon de 2 L et agités à 105 °C pendant 3 heures. Le Me0H formé a été éliminé en continu par distillation. Quand 5 la formation de Me0H s'est arrêtée (à une température de tête de 65°C), le mélange réactionnel a été distillé sous vide (en diminuant lentement la pression jusqu'à 30 mbar) pour éliminer les produits secondaires et les composés de départ n'ayant pas réagi. Le produit brut a été distillé à 0,1 mbar. Des fractions ont été collectées à une température de tête située entre 107°C et 118°C (température du bain de 160 °C à 165°C) pour donner une 10 huile jaune. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) Préparation 11 : [2-(2-Méthoxyphényl)pyrimidin-4-311méthanol 15 Etape A : 4-(dimétIroxyméthyl)-2-(2-méthoxyphényl)pyr-imidine Au mélange de chlorhydrate de 2-méthoxybenzamidine (1,2 éq.) et de la Préparation 10 (1 éq.) dans du méthanol sec (0,5 mL/mmol), on a ajouté du méthoxyde de sodium (1,2 éq.) par portions et le mélange a été agité à 75°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et concentré sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 20 de l'eau et il a été extrait avec du DCM. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (in, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6H) 25 Etape B 261 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidine (1,00 mmol) ont été dissous dans 2 ml d'HCl dans du dioxane (solution 4M), puis 2 ml d'eau ont été ajoutés et ce mélange a été agité à 50°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi 30 jusqu'à 0 °C, puis 320 mg de Na01-1 (8,0 mmol) ont été ajoutés par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution de K2CO3 à 10 %, puis 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été agité pendant 30 minutes à 0 °C. Le mélange 3037957 - 36 - réactionnel a été dilué avec 5 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour donner la Préparation 11. RMN 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, 5 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (In, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H) Préparation 12 : acide (2R)-2-1[(54-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-f12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-Améthoxy)phényl)propanoïque 10 Etape A 1 éq. de Préparation 9, 2 éq. de Préparation 11 et 2 éq. de phosphine de triphényle ont été dissous dans du toluène abs. (0,2M pour le phénol), puis 2 éq. d'azodicarboxylate de di-ler t-butyle ont été ajoutés. Le mélange a été agité à 50°C sous 15 azote jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B 20 L'intermédiaire obtenu a été dissous dans du dioxane-eau 1:1 (10 mL/mmol) et 10 éq. de LiOH x 1120 ont été ajoutés. Le mélange a été agité à température ambiante jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne soit observée. Ensuite, il a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec de l'HC12M, extrait avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression 25 réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant 25 mM de solution N1-141-1CO3 aqueuse et du MeCN comme éluants.. HRMS calculée pour C47H44C1FN606S : 874,2716 ; trouvée 438,1415 (M+2H) Préparation 13 : acide (2R)-2-1[543,5-dichloro-2,6-diméthy1-4-12-(4-méthylpipérazin- 30 1-y1)éthoxylphény1}-6-(4-finorophényl)thiéno[2,3-a1]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque 3037957 -37- Préparation 14: acide (2R)-24[5-12,6-diméthy1-412-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- (12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoïque 5 Exemple 1 : (2R)-2- ([(5S')-5- [2,3-d] py ri m i d in-4-yl] oxy}-3-(2 - { [2-(2-méthoxy- ph ényl)pyrimidin-4-yllm éth oxy}p hényl)prop ano ate de 1- [(m éthoxyca rbonyl)oxy] - éthyle 10 En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et du méthanol comme alcool approprié, l'Exemple 1 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C51H50C1FN609S : 976,3033 ; trouvée 489,1604 et 489,1572 (M+2H) Exemple 2 : (2R)-2- {[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1-ypéth oxy] - 15 ph ény1}-6-(4-fluorop hénypthiéno [2,3-d] py rim id oxy}-3-(2 4[242 -méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et de l'éthanol comme alcool approprié, l'Exemple 2 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H52C1FN609S : 990,3189 ; trouvée 496,1649 et 496,1685 (M+21-1) 20 Exemple 3 : (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- p hény1)-6-(4-fluorophényl)th iéno [2,3-d] py rimidin-4 (12-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoate de 1- { [(propa n-2-yloxy)- carb onyl] oxy) éthyle 25 En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et du 2-propanol comme alcool approprié, l'Exemple 3 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C531154CIFN609S : 1004,3345 ; trouvée 503,1766 (M+2H) Exemple 4 : (2R)-2-(K5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- 30 phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-1[2- (2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoate de 11(tert-butoxycarbony1)- oxy] éthyle 3037957 -38- En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et du 2-méthyl2-propanol comme alcool approprié, l'Exemple 4 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C54H56CIFN609S : 1018,3502 ; trouvée 510,1837 (M+21-1) 5 Exemple 5 : (2R)-2- (1(5S')-5- (3-ehlo ro-2-méthy1-4- [244 -méthylp ipérazin-1 -y1) éthoxy] - phényI)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy)-3-(2-{12- (2-méthoxyphényl)primidin-4-yliméthoxy)phényl)propanoate de 1-(1(eyelopentyloxy)carbonyli- oxyléthyle En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et du 10 cyclopentanol comme alcool approprié, l'Exemple 5 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C55H56C1FN609S : 1030,3502 ; trouvée 516,1817 (M+2H) Exemple 6 : (2R)-2- [(5Sa)-5- (3- ehloro -2-m éthy1-442-(4-méthylpip érazin- 1 -y1)éth oxyl - p hény1}-6-(4-fluo rophényl)thién o [2,3-d] pyrimid in-4 -yll oxy1-3-(2 (2-méth oxy- 15 phényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényl)propanoate de 1-[1(oetyloxy)earbonyll- oxy)éthyle En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 12 et du 1-octanol comme alcool approprié, l'Exemple 6 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C58H64C1FN609S : 1030,3502 ; trouvée 538,2133 et 538,2149 (M+2H) 20 Exemple 7 : (2R)-2-{[(5S')-5-(3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]- phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1) oxy}-3-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yliméthoxy) phényl)propanoate de 1 - [(dim éthylearbamoyI)- oxy] éthyle 25 En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 12 et du chlorhydrate de diméthylamine comme réactif amine et en appliquant 2,15 éq. de pyridine dans l'étape A, l'Exemple 7 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H53CIFN708S : 989,3349 ; trouvées 495,6740 et 495,6738 (M+2H) 30 Exemple 8: (2R)-2-{k5S,)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxy)-3-(2-1[2- (2-méthoxy- 3037957 - 39 - phényl)pyrimidin-4-yljméthoxylphényl)propanoate de 1-1(diéthylcarbamoy1)- oxyléthyle En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 12 et de la diéthylainine comme réactif amine, l'Exemple 8 a été obtenu. Masse haute résolution 5 (HRMS) calculée pour C54H57C1FN708S : 1017,3662 ; trouvée 509,6902 (M+2H) Exemple 9 : morpholine-4-carboxylate de 1-11(2R)-2-1[(5S')-5-{3-ehloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phényl) -6-(4-flu orophényl)thiéno [2,3-d] pyrimid in4-yll oxy1-3-(2-1[2-(2-méthoxyphényl)pyrim idin-4-yl] méthoxy} phényl)prop a noyl] oxyl- 10 éthyle En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 12 et de la morpholine comme réactif amine, l'Exemple 9 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C541-155CIFN709S : 1031,3455 ; trouvées 516,6826 et 516,6821 (M+2H) 15 Exemple 10 : (2R)-2-[[(5Sa)-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényl)propanoate de 1-([(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]oxyléthyle 20 En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 12 et de la 2- méthoxyéthanamine comme réactif amine, l'Exemple 10 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H55CIFN709S : 1019,3455 ; trouvées 510,6809 et 510,6813 (M+2H) 25 Exemple 11: (2R)-2-{[(54-5-{3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrim id in-4-yl] oxy} -3-(2- {12-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoate de 1-{[bis(2-méthoxyéthyl)c a rb a moyl] oxy} éthyle En suivant la procédure générale Il et en prenant la Préparation 12 et de la 2- 30 méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)éthanamine comme réactif amine, l'Exemple 11 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C56H61 C1FN701 0S : 1077,3873 ; trouvées 539,7029 et 539,7017 (M+211) 3037957 -40- Exemple 12 : (2R)-2- (R5S')-5-(3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy] p h ény11-6-(4-fluo roph ényl)th ién o[2,3-d] py rimi d in-4-yli oxy}-3-(2- [242- m éthoxy ph ényppyrimi d in-4-yl] m éthoxy} phényppro pan o a te de 1-{ [(2-m éthoxy-2- 5 oxoéthyl)(méthyl)earbamoyl] oxy} éthyle En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 12 et du chlorhydrate de 2-(méthylamino)acétate de méthyle comme réactif amine et en appliquant 2,15 éq. de pyridine dans l'étape A, l'Exemple 12 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C54H55CIFN7010S : 1047,3403 ; trouvées 524,6782 et 524,6781 10 (M+2I-I) Exemple 13 : (2R)-2- -[[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{ [2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de (phosphonooxy)- 15 méthyle 700 mg de Préparation 12 (0,8 mmol), 233 mg de phosphate de alorométhyle di- tert-butylique (0,9 mmol), 240 mg d'iodure de sodium (1,6 mmol) et 521 mg de Cs2CO3 (1,6 mmol) ont été dissous dans 8 mL de DMF et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'aucune autre conversion ne 20 soit observée. Le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant du DCM et du Me011 comme éluants pour obtenir l'intermédiaire ester di-teri- butylique. 25 160 mg d'ester di-tert-butylique (0,15 mmol) ont été dissous dans 8 mL de DCM et refroidis dans un bain d'eau glacée. 4 mL de TFA ont été ajoutés lentement au mélange. Après addition du TFA, le mélange a été agité pendant 15 minutes de plus et puis il a été concentré sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous forme de sel. Une CLHP préparative utilisant une solution d'acide formique et de l'ACN suivie par une 30 lyophilisation a donné l'Exemple 13 sous la forme d'un solide blanc. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C481-147CIFN6010PS : 984,2485 ; trouvée 493,1338 (M+2H) 3037957 -41- Exemple 14 : (2R)-2-(15-{2,6-diméthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphényll-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {[2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yll méthoxy}phényl)propanoate de 1-Kéthoxyearbonyl)oxyléthyle 5 En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 14 et de l'éthanol comme alcool approprié, l'Exemple 14 a été obtenu. Exemple 15 : (2R)-2-{15- {3,5-diehloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxyl phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy}-3-(2- {[2-(2- 10 méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(éthoxyearbony1)- oxy] éthyle En suivant la procédure générale I et en prenant la Préparation 13 et de l'éthanol comme alcool approprié, l'Exemple 15 a été obtenu. 15 Exemple 16 : (2R)-2-115- (2,6-d im éthy1-4- [2-(4-méthylpip érazin-1-y1)éthoxy] p h ényI}- 6- (4-fluoroph ényl) th iéno[2,3-di pyrimidin-4-yl] oxy}-3-(2-112-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yll in éthoxy) ph ényl)prop an o a te de 1- [(d iméthylc a rb a moyl)oxy] éthyle En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 14 et du chlorhydrate de diméthylamine comme réactif amine et en appliquant 2,15 éq. de pyridine 20 dans l'étape A, l'Exemple 16 a été obtenu. Exemple 17 : (2R)-2-([5-13,5-diehloro-2,6-diméthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éth oxyl phény1}-6-(4-fluorop h ényl)th ién o [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) -342- f [242- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yI]méthoxylphényl)propanoate de 1-E(diméthyl- 25 earbamoyDoxyl éthyle En suivant la procédure générale II et en prenant la Préparation 13 et du chlorhydrate de diméthylamine comme réactif amine et en appliquant 2,15 éq. de pyridine dans l'étape A, l'Exemple 17 a été obtenu. 30 3037957 - 42 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Mc1-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation 5 de fluorescence (PF). Le procédé fait appel à un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-PAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mc1-1 (telle que la Mc1-1 correspondant au numéro d'accession primaire UniProtKB® : Q07820), ce qui entraîne une augmentation de l'anisotropie mesurée en unité de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de 10 manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités mP. Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2 111 ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 p.1 de tampon (10 mM d'acide 4-(2-hydroxy- 15 éthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150 mM de NaCI, 0,05 % de Tween 20, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés. Des plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 20 528 mn, Em. 640 mn, seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition". Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle 25 logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (IC50) ont été déterminées. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mc1-1 et le peptide fluorescent décrit précédemment. 30 3037957 - 43 - EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple 11929. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester 5 pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 10 Tableau 1 : de l'inhibition de Mei-1 (test de polarisation de fluorescence) et de la cytotoxicité pour les cellules H929 IC5o (IlM) 1050 (11M) IC50 (1.1M) 1050 (FtM) i Mc1-1 FP Mil' 11929 Mc1-1 FP Mn-11929 Exemple 1 0,037 ND Exemple 11 0,551 ND Exemple 2 0,361 ND Exemple 12 0,318 ND Exemple 3 0,292 ND Exemple 13 0,0032 ND Exemple 4 0,959 ND Exemple 14 ND ND Exemple 5 0,37 ND Exemple 15 ND ND Exemple 6 0,51 ND Exemple 16 ND ND Exemple 7 0,438 ND Exemple J17 ND ND Exemple 8 1,41 ND Exemple 9 0,52 ND Préparation 13 ND ND Exemple 10 0,147 ND Préparation 14 ND ND ND : non déterminé 15 EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo La capacité des composés de l'invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées 20 (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie intraveineuse ou orale avec les différents composés. Après le traitement, les masses 3037957 - 44 - tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur. La quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform », qui do sespécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée 5 sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé chez les souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé chez les souris témoins. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales AMO-1 in vivo. 10 EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-l. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 15 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. Les résultats obtenus en utilisant le rapport 3.T/C (à savoir, le paramètre de 20 qualification de l'activité d'un produit, qui est défini comme le rapport volume tumoral du groupe traité/volume tumoral du groupe témoin non traité) montrent que les composés de l'invention induisent une régression significative des tumeurs pendant la période de traitement. 25 EXEMPLE E : Composition pharmaceutique : comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 17 et les préparations 13 et 14 5g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : Ra Rb (1) où : - A représente le groupement où 1 est lié à l'atome d'oxygène et 2 est lié au cycle phényle, - R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, -Cy6 ouun atome d'halogène, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome I5 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement Wroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un /0 groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', 3037957 -47- -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants d'une des paires (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de 5 carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NRI IR' -(alkyle en Co à C6)-Cy1 ou un oxo, 10 - R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-Cyj, -(alkyle en Co à C6)-Cy1, -(alkényle en C2 à C6)-Cy1, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy1, -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (R6, R7), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NR11R11', -(alkyle en C.o à C6)-Cyi ou un oxo, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement allcényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy3, un -(alkyle en C1 à C6)-Cy3, utr -(alkényle en C2 à C6)-Cy3, un -(alkynyle en C2 à C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, un -(alkynyle en _C2 à C6)-0-Cy3, -Cy3--(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R12 ou -C(0)-NRI2R12', 3037957 -48- - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un -(alkyle en Co à C6)-CY1, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut 5 contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des substituants possibles peut/peuvent être deutérés, 10 - Rio représente -Cyi , -Cyi-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-(alkyle en Co à C6)-NR9-(alkyle en Co à C6)-Cy2, -Cyi-Cy2-O-(alkyle en Co à C6)-Cy5, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-0R9, -S02-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R7, - Ri 1 , R11', R12 et R12' représentent indépendamment les uns des autres un atome 15 d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R13 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire 20 ou ramifié, - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Ra, un groupement -0-C(0)-NR,Ra' ou un groupement -0-P(0)(0Ra)2, - R, et Ra' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C3 linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un 25 groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que 30 l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 3037957 - 49 - - Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cys et Cy6 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, n est un nombre entier égal à 0 ou 1, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 10 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 15 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy pouvant être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, 20 alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", poly-halogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 25 trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et étant entendu que le ou les atomes de carbone des précédents substituants possibles peuvent être deutérés, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 30 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3037957 -50- 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où au moins l'un dés groupements sélectionnés parmi R2, R3, R4 et. R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où n est un nombre entier égal à 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où RI représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. 10 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où RI3 représente un atome d'hydrogène. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 15 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où représente 20 où RI, R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où 3037957 -51- représente R9' OÙ R9 et Ro' sont tels que définis dans la revendication 1. 5 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R6 représente un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un 10 groupement -O-(alkyle en C1 à C6)-R1o. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R7 représente un atome d'hydrogène. 15 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où représente' où R10 est tel que défini dans la revendication 1. 20 13. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 3037957 - 52 - linéaire ou ramifié,,un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. 14. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où-lk.9 et R9' représentent 5 indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question' peut être substitué par un groupement représentant un atome 10 d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié. 15. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R10 représente -Cyi, -Cyj-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy2 ou -CyKalkyle en Co à C6)-Cy2. 15 16. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où Cyl représente de préférence un groupement hétéroaryle. 17. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où Cy2 représente de préférence un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazolyle, 20 un groupement morpholinyle, un groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle. 18. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R10 représente -Cyi-Cy2 où Cy1 représente un groupement pyrimidinyle et Cy2 représente un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement morpholinyle, un 25 groupement furanyle ou un groupement cyclopropyle. 19. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 30 20. Composé de formule (I) selon la revendication I, où Rb représente un groupement -0-C(0)-0-(alkyle en Cr à C8) ; un groupement -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR,Rc', où Rc et indépendamment l'un de l'autre représentent un 3037957 - 53 - atome d'hydrogène, un groupement (alkyle en C1 à Cs) linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkYle en Ci à C6), un groupement (alkoxycarbonyle en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus 5 de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ; ou un groupement -O-P(0)(OH)2. 21. Composés selon la revendication 1, qui sont - le (2R)-2- [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- 10 phényl} -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- (2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-Rméthoxycarbonyl)oxyléthyle ; - le (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxY]- phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-[(éthoxycarbonypoxy]éthyle ; 15 - le (2R)-2- R5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-rnéthylpipérazin-l-ypéthoxyl- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-{[(propan-2-yloxy)carbonyl]oxyl éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]- phényl }-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ylioxy} -342- { [2-(2-méthoxyphény1)- 20 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoate de 1-Rtert-butoxycarbonypoxyléthyle - te (2R)-2- { [(5Sa)-5- (3-chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yliméthoxy}phényl)propanoate de 1- {[(cyclopentyloxy)carbonyl]oxy} éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S,7)-5-{3-chloro-2-rnéthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- 25 phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoate de 1- { [(octyloxy)carbonyl]oxy} éthyle - le (2R)-2-{[(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrirnidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(diinéthylcarbamoy1)oxy]éthy1e ; 30 - le (2R)-2- [(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrirnidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1-[(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyle ; 3037957 -54-. - le rnorpholine-4-carboxylate de 1- { [(2R)-2- { [(5Sa)-..5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y11- oxy} -3-(24[2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxyl phényl)propanoyl] oxy} éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] - 5 phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl}méthoxy}phényl)propanoate de 1-{ [(2-méthoxyéthyl)carbamoy1]- oxy} éthyle ; - le (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]- phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- 10 pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 1- { [bis(2-méthoxyéthyl)carbamoyI]- oxy} éthyle ; - le (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxyl phényl)propano ate de 1 -{ [(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(méthyl)- 15 carbamoyl]oxy} éthyle ; - le (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphény1)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de (phosphonooxy)méthyle ; - le (2R)-2- { [5- {2,6-diméthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll -6-(4- 20 fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxylphényl)propanoate de 1 -[(éthoxycarbonypoxy] éthyle ; - le (2R)-2-{ [5- {3,5-dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]- phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2- (2-méthoxyphény1)- PYrimidin-4-y1]méthoxy)phényl)propanoate de 1-Kéthoxycarbonyl)oxyléthyle ; 25 - le (2R)-2-{ [5- {2,6-diméthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yOéthoxy]ph ényl} -6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yliméthoxy} phényl)propanoate de 1 -[(diméthylcarbamoyDoxy] éthyle ; - le (2R)-2- 115- {3,5 -dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]- phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ilpyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)30pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoate de 1-RdiméthylcarbamoyDoxyléthyle. 3037957 - 55 - 22. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II) : A Clé Br 5 où A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et .2 est lié à l'atome de brome, ledit composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un coi/IF-osé de 10 formule (III) : R13 Où R6, R7, R13 et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un 15 groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, pour obtenir le composé de formule (IV) : R13. 3037957 -56- où R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk est tel que défini précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V). : 5 (V) R.B20"- ORBI, Où R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 ou RB1 et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, pour obtenir le composé de formule (VI) (VI) 15 où R1, R2, R3, R4> R5> R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique de formule (VII) : 3037957 -57- (VII) Où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un-composé de formule (VIII) : 5 Rb Cl (VIII) Ra où Ra et Rb sont tels que définis pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de 10 séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 15 intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 23. Composé dé formule (VIA), un cas particulier du composé de formule (VI) selon la revendication 22 : 3037957 -58- (VIA) où - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle 5 en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, Io -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR.9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en Ci à C6, un groupement (carbonyloxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) ou un groupement di(alkyle en C1 à C6)aminocarbonyl(alkyle en C1 à C6), 15 - R1, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 24. Composé de formule (VIA) selon la revendication 2-1, où les substituants de la 20 paire (R1, R5') sont identiques et les substituants de la paire (R2', R4') sont identiques. 25. Composé de formule (VIIA), un cas particulier du composé de, formule (VII) selon là revendication 22 3037957 -59- (VIIA) R2' Où : - R2', R3', R4' et R5' représentent indépendamment les uns des autres un atome 5 d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en 10 Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - RI, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 15 acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 26. Composé de fiemule (VIIA) selon la revendication 25, où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques et les substituants de la paire (R2', R4') sont identiques. 20 27. Composé de formule (VIIA) selon la revendication 26, qui est l'acide (2R)-2- {[5-{3,5-dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphény1} -6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl) pyriinidin-4- yl]méthoxy}phényl)propanoïque. 25 28. Composé de formule (VIB), un cas particulier du composé de formule (VI) selon la revendication 22 3037957 - 60 - (VIB) où : 5 * R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en Ci à C6), un groupement 10 cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), - T représente un groupement alkyle en Ci à C6, un groupement (carbonyloxy en 15 Ci à C6)(alkyle en Ci à C6) ou un groupement di(alkyle en Ci à C6)aminocarbonyl(alkyle en Ci à C6), R1, R3, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pottekrformule (I), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un 20 acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 29. Composé de formule (VIIB), un cas particulier du composé de formule (VII) selon la revendication 22 : 3037957 -61- (VIIB) Où - R5' représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 5 ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', 10 -0-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', _s02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à Co - R1, R3, R6, R7, R9, R9', R10, R13, A et n sont tels que définis pour la formule (I), et où les substituants de la paire (R1, R5') sont identiques, 15 ses énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 30. Composé de formule (VIIB) selon la revendication 29, qui est l'acide (2R)-2- { [5- {2,6-diméthy1-4-12-(4-méthylpipérazin- l-y1)éthoxyiphényll -6-(4-fluorophény1)- 20 thiéno[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy} -3424 [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4-yllméthoxyl phézyl)propanoïque. 31. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1à 21 ou des 25 revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3037957 - 62 - 32. Composition pharmaceutique selon la revendication 31 pour son utilisation comme agent pro-apoptotique. 5 33. Composition pharmaceutique selon la revendication 32 pour son utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 34. Composition pharmaceutique selon la revendication 33 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies 10 lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 15 35. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques. 36. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la 20 fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 37. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 31 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du 25 cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 30 38. Composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci 3037957 - 63 - avec un acide ou une base_ pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des 5 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 39. Utilisation d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VITA) ou (VIIB), selon 1-0 l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes 15 aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 40. Association d'un composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB), selon 20 l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les antimétabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 41. Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 25 40 en combinaison avec un ou plusieurs excipients phamiaceutiquement acceptables. 42. Association selon la revendication 40 pour son utilisation dans le traitement des cancers. 30 43. Utilisation d'une association selon la revendication 40 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 3037957 - 64 - 44. Composé de formules (I), (VIA), (VIB), (VIIA) ou (VIIB), selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou des revendications 23 à 30, pour utilisation dans le traitement-des cancers nécessitant une radiothérapie.