FR 3040169 A1 20170224 FR 1557821 A 20150820 1 PROCEDE DE PREPARATION D'UNE LIBRAIRIE DE COMPOSES La présente invention concerne la préparation d'une librairie de composés. Dans la recherche de nouvelles molécules actives, que l'activité soit du domaine thérapeutique ou non thérapeutique, on est toujours à la recherche de procédés permettant de synthétiser, de manière contrôlée, un grand nombre de composés et ainsi tester l'activité d'un grand nombre de composés. La découverte de nouvelles substances bioactives, et plus particulièrement de molécules présentant des propriétés spécifiques en vue d'une application thérapeutique précise, repose sur la mise en oeuvre de plusieurs stratégies, dont la synthèse en série de molécules individuelles soumises, l'une après l'autre ou collectivement, à des tests, notamment de leur activité potentielle sur une cible biologique donnée. Le besoin de découvrir rapidement et de manière productive des molécules dotées de nouvelles propriétés utiles a ainsi conduit au développement de la chimie combinatoire. La chimie combinatoire implique la synthèse rapide d'un grand nombre de molécules. Cette collection de molécules, aussi appelée librairie, peut être un mélange chimique de composants ou un ensemble de composants individuels purs. Cette librairie est ensuite soumise à un criblage (« screening ») pour une activité biologique, permettant d'identifier d'éventuels composants actifs. D'une manière simplifiée, l'approche combinatoire est donc caractérisée par deux étapes principales : la synthèse de la librairie et l'identification du composant actif. L'idée de base dans une librairie est de conduire des réactions avec plusieurs réactifs de départ à la fois, générant une librairie avec une grande population de composants à partir d'un nombre plus faible de réactifs de départ. Il est également maintenant connu de tester l'activité d'une librairie de composés, en particulier des peptides, en testant l'affinité de plusieurs fragments et l'interaction des fragments entre eux, vis-à-vis d'une ou plusieurs protéines cibles (1, 2, 3). Ainsi, la synthèse de librairies de composés est une étape importante dans les processus de développement d'un nouveau médicament. A titre d'autres exemples d'applications, on peut citer l'optimisation des propriétés moléculaires, par exemple pour l'identification de catalyseurs. EXPOSE DE L'INVENTION D'une manière surprenante, il a été découvert une nouvelle réaction de métathèse d'esters boroniques, rapide, qui peut être conduite à température ambiante, avec ou sans 3040169 2 catalyseur, permettant d'accéder facilement à de nouveaux composés. La réaction est en outre avantageusement quantitative. Schématiquement, la réaction de métathèse d'esters boroniques peut être représentée telle que suit : L'invention a pour objet un procédé, comprenant la préparation d'une librairie de composés, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : 10 i. Disposer d'au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester boronique, dans lesdits composés : -le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, 15 -au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones 5 Ra' R2' 0 / R1 B\ 0 0 / R2" R3 B 0 0 / R1 B\ O 0 / R4" R3 B O Ra" R2" Ra" R1 B\ 0 0 / R2" R3 B 0 0 3040169 3 du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, -dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, 5 - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de 10 métathèse des esters boroniques, de la librairie comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester boronique de taille différente par rapport à un autre composé. 15 L'invention a également pour objet une librairie de composés comprenant plus de deux composés différents, chacun comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane, dans lesdits composés : - le bore du groupe dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, 20 - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, 25 - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente. 30 DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans l'hexane anhydre à 5°C Figure 2. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des 35 différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C 3040169 4 Figure 3. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C Figure 4. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des 5 différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C Figure 5. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C 10 en présence de 1% molaire de triéthylamine anhydre Figure 6. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire d'acide benzoïque anhydre 15 Figure 7. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters alkylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante Figure 8 Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des 20 différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante Figure 9. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la 25 métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-alkylediol et un substituant 1,3-alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante Figure 10. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la synthèse d'une librairie de 9 esters boroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 30 température ambiante DEFINITIONS Par « dioxaborolane », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule : 35 3040169 5 Par « dioxaborinane », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule : O B O Au sens de la présente invention, on pourra désigner par « ester boronique » des 5 composés comprenant un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane. On pourra également désigner par « ester boronique » la fonction -0-B-0-. Au sens de la présente invention, on pourra désigner par « cycle ester boronique » les groupes dioxaborolane et dioxaborinane. On désigne par la taille du cycle ester boronique, le nombre d'atomes du cycle. 10 Au sens de la présente invention, par substituants des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane on entend les radicaux portés par les atomes de carbone et de bore constituant les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. Au sens de la présente invention, on entend par « hydrocarboné » tout radical comprenant des atomes de carbone, d'hydrogène. Ce groupement peut également 15 comprendre des hétéroatomes et/ou être substitué par des halogènes. Le groupement hydrocarboné comprend avantageusement de 1 à 50, de préférence 1 à 18, de préférence 1 à 12, atomes de carbone. Par « hétéroatome », on entend, au sens de la présente invention, des atomes de soufre, azote, oxygène, bore, phosphore, silicium. 20 Par « atome d'halogène », ou « halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Le groupement « hydrocarboné » peut être interrompu par des fonctions ester, amide, éther, thioéther, amine secondaire ou tertiaire, carbonate, uréthane, carbamide, anhydride, ester boronique. Le cas échéant, le groupement « hydrocarboné » peut être 25 substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, - NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -0(0)-Rz, -0(0)-OH, -0(0)-0-Rz, -O-C(0)-Rz, -0-0(0)- O-Rz, -O-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-O-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -0(0)N(H)-Rz, -C(0)-NRzR'z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en 01-050, 30 alcényle en C2-050, alcynyle en C2-050, halogénoalkyle en C1-050, hétéroalkyle en 01-050. Par groupement « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, saturée, linéaire ou ramifiée, avantageusement comportant 1 à 50, de préférence 1 à 18, de préférence 1 à 12, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- 3040169 6 butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Le cas échéant, le groupe alkyle peut être substitué. Par groupement « alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une 5 double liaison et comportant avantageusement de 2 à 50, de préférence 2 à 18, de préférence 2 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle, propényle, butényle, pentényl, hexényl. Le cas échéant, le groupe alcényle peut être substitué. Par groupement « alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une 10 chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 50, de préférence 2 à 18, de préférence 2 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle. Le cas échéant, le groupe alcynyle peut être substitué. Par « halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe 15 alkyle, alcényle, alcynyle, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe CF3. Par groupement « hétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention un groupement alkyle, alcényle, alcynyle tel que défini précédemment substitué par au moins 20 un hétéroatome. Le cas échéant, le groupe alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -0(0)-H, -0(0)-Rz, -0(0)-OH, -0(0)-0-Rz, -O-C(0)-Rz, -0-0(0)-0-Rz, -O-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-O-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -00- 25 NH2, -0(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR'z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en C1-050, alcényle en C2-050, alcynyle en C2-050, halogénoalkyle en 01-050, hétéroalkyle en 01-050. Par groupement « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une 30 chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, mais non aromatique, cyclique, comportant avantageusement de 3 à 18 atomes de carbone cycliques. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctane. Le cas échéant, le groupe cycloalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -0(0)-Rz, -C(0)- 35 OH, -0(0)-0-Rz, -0-0(0)-Rz, -0-0(0)-0-Rz, -0-0(0)-N(H)-Rz, -N(H)-0(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -0(0)-N(H)-Rz, -0(0)-NRzR'z, -N(H)-0(0)-Rz, -N(Rz)C(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, 3040169 7 représentant un radical alkyle en Cl-050, alcényle en C2-050, alcynyle en 02-050, halogénoalkyle en C1-050, hétéroalkyle en 01-050. Par groupement « polycycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée comportant 5 à 50 atomes de carbone et comportant 5 au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés. A titre d'exemple, on peut citer le groupe adamantyle. Le cas échéant, le groupe cycloalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, - NRzR'z, -C(0)-H, -0(0)-Rz, -0(0)-OH, -0(0)-0-Rz, -O-0(0)-Rz, -0-0(0)-0-Rz, -0-0(0)- N(H)-Rz, -N(1-1)-0(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -0(0)-N(H)-Rz, -C(0)- 10 NRzR'z, -N(1-1)-0(0)-Rz, -N(Rz)-0(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en Cl-050, alcényle en 02-050, alcynyle en C2-050, halogénoalkyle en Cl-050, hétéroalkyle en 01-050. Par « cyclohétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle ou un polycycle (comprenant les cycles fusionnés, liés ou spiro), tels que 15 définis précédemment et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote, oxygène ou silicium. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Par « polycyclohétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une 20 chaîne hydrocarbonée saturée comportant 5 à 50 atomes de carbone et comportant au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés, dont l'un au moins est un cyclohétéroalkyle. Au moins un des cycles peut être substitué tel que décrit précédemment. Par « cycle aliphatique », on entend, au sens de la présente invention groupement 25 «cycloalkyle », «polycycloalkyle », «cyclohétéroalkyle», « polycyclohétéroalkyle » tels que définis précédemment. Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique. Le groupe aryle peut comprendre des hétéroatomes, on parlera alors spécifiquement de radical « hétéroaryle ». Le terme « aryle » englobe les 30 groupements aralkyles et alkyl-aryle. Le groupement hydrocarboné aromatique peut être substitué, une ou plusieurs fois, par de groupements notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -0(0)-H, -0(0)-Rz, -0(0)-OH, -0(0)-0-Rz, -O-C(0)-Rz, -0-0(0)-0-Rz, -O-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-O-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S- Rz, -0(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR'z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz', -CN, - 35 NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en Cl-050, alcényle en C2-050, alcynyle en C2-050, halogénoalkyle en 01-050, hétéroalkyle en Cl-050 . Le terme « aryle » englobe des groupements interrompus par des 3040169 8 fonctions ester, amide, éther, thioéther, amine secondaire ou tertiaire, carbonate, uréthane, carbamide, anhydride, ester boronique. Par «alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle, alcène ou alcyne tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire 5 d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Le groupe alkyle, alcène ou alcyne peut en outre comprendre un ou plusieurs hétéroatome ou halogène. Par « aralkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle, alcène ou alcyne telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe 10 benzyle. Le groupe alkyle, alcène ou alcyne peut en outre comprendre un ou plusieurs hétéroatome ou halogène. Par «cyclohétéroaryle» ou «polycyclohétéroaryle», on entend, au sens de la présente invention, un monocycle ou un polycycle (comprenant les cycles fusionnés, liés ou spiro) comprenant de préférence de 5 à 10 atomes du cycle, plus avantageusement de 15 5 à 6 atomes du cycle, aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote, oxygène ou silicium. Par « polyaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe comprenant au moins deux groupes aryles, tels que définis ci-dessus. Les groupes 20 peuvent être accolés, fusionnés ou séparés par un radical hydrocarboné. Par « cycle aromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupe «aryle», « hétéroaryle », «cyclohétéroaryle» ou «polycyclohétéroaryle», « polyaryle » tels que définis précédemment. 25 Par « molécule organique de petite taille », on entend des molécules de masse moléculaire inférieure à 2 000 g/mol, avantageusement inférieure à 1 500 g/mol, plus avantageusement inférieure à 1 000 g/mol. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 30 L'invention concerne donc un procédé, comprenant la préparation d'une librairie de composés, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d'au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester 35 boronique, dans lesdits composés : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, 3040169 9 - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, 5 - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique 10 est différente, ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester 15 boronique de taille différente par rapport à un autre composé. Le cycle dioxaborolane ou dioxaborinane forme une fonction ester boronique. En d'autres termes, ces composés présentent chacun au moins une fonction ester boronique. Il peut être envisagé des composés de départ ayant chacun plusieurs fonctions ester boronique 20 et donc ayant chacun au moins autant d'atomes de bore que de fonctions ester boronique. Avantageusement, le ou les substituants des atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est ou sont des radicaux hydrocarbonés. En particulier, la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes 25 suivantes : i. Disposer d'au moins deux composés comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, de formule (la) et (lb) ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins 30 quatre composés de formule (la), (lb), (1c), (Id) R4" (lb) R1-B \O 0 / R4 R2" R3 B O 0 (la) 3040169 10 0 R4" R2" B o (Id) R3 B\ o 0 Où n = 0 ou 1 m = 0 ou 1 5 R1 et R3 sont différents et représentent chacun un radical hydrocarboné, l'atome de R1 et R3 lié au bore est un atome de carbone R2, R2', R2", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique 10 R4, R4', R4", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique Si n=m alors, au moins un des substituants R4, R4', R4" est différent des substituants R2, R2', R2" 15 Avantageusement, à l'étape (i.), on dispose de plus de deux composés portant au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane et/ou d'au moins un composé portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. On obtient ainsi une librairie comprenant plus de trois composés, en fonction de la nature des substituants des 20 composés de départ. La réaction est avantageusement quantitative. Pour illustrer cette notion, cela signifie que lorsque tous les substituants sont différents (R1 différent de R3, ensembles de substituants {R2, R2', R2"}, {R4, R4', R4"} différents) et ne portent qu'une seule fonction ester boronique, à partir de P composés de départ différents on obtient P2 composés 25 différents à l'issue de la réaction. La réaction pouvant être rapide et quantitative, ces P2 composés sont avantageusement en quantité stoechiométrique si les P composés de départ étaient présents en quantité stoechiométrique. Dans une variante du procédé, la réaction est réalisée avec plus que deux 30 composés (la) et (lb) disposés dans le mélange et différents chacun entre eux : de par leurs groupements R1 différents ou leurs groupements R3 différents ; et de par leurs groupements R2, R2', R2" différents ou leurs groupements R4, R4', R4" différents. 3040169 11 La réaction de métathèse permet d'échanger les ensembles de substituants {R2, R2', R2"}, {R4, R4', R4"} liés aux atomes de carbone du cycle entre eux, et permet d'échanger les groupements R1, R3 reliés à l'atome de bore entre eux, ce qui permet de jouer sur la nature chimique (et éventuellement la taille) des composés en fonction de 5 celles des groupements R1, R3 reliés à l'atome de bore et de celles des ensembles de substituants {R2, R2', R2"}, {R4, R4', R4"}, ceci étant évidemment généralisable à p groupements différents R1, R3 reliés à l'atome de bore (p supérieur à 2) et q ensembles de substituants différents {R2, R2', R2"}, {R4, R4', R4"}, reliés aux atomes de carbone des cycles ester boronique,( avec q supérieur à 2). 10 Dans le cas où les composés de départ sont considérés avec la définition du paragraphe ci-dessus et ne comprennent qu'un seul cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, on obtient à l'issue de la réaction de métathèse p*q composés différents pour la librairie. Dans une variante du procédé, la réaction est réalisée avec au moins un composé 15 portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. En particulier, le composé peut porter deux ou trois ou quatre cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. Dans ce cas, le dénombrement exprimé ci-dessus ne s'applique pas. Réaction de métathèse des esters boroniques 20 La réaction est avantageusement réalisée en milieu organique, plus avantageusement dans un milieu défavorable à l'hydrolyse des fonctions ester boronique des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. En effet, on souhaite privilégier la réaction de métathèse, à une éventuelle réaction de transestérification ou à des réactions de dissociation et recombinaison des fonctions ester boronique. 25 Par « milieu défavorable à l'hydrolyse des fonctions ester boronique », on entend un milieu, organique ou aqueux, et des conditions expérimentales pour lesquels en partant d'esters boronique, l'équilibre ester boronique donne acide boronique + diol (1,2- ou 1,3-) est déplacé vers la forme ester boronique. Par équilibre déplacé vers la forme ester boronique on entend que le rapport molaire ester boronique sur diol (1,2- ou 1,3-) est 30 supérieur à 9, encore plus avantageusement supérieur à 14, encore plus avantageusement supérieur à 19, encore plus avantageusement supérieur à 49, encore plus avantageusement supérieur à 99, encore plus avantageusement supérieur à 199, encore plus avantageusement supérieur à 399, encore plus avantageusement supérieur à 499, et encore plus avantageusement supérieur à 999. 35 L'homme de l'art connait les facteurs jouant sur la position de cet équilibre. Parmi ces facteurs on peut citer le pH, la nature des groupements R1 et R3 liés à l'atome de bore des fonctions ester boroniques, la nature des groupements R2, R2', R2" et R4, R4', R4" 3040169 12 présents sur les atomes de carbone des fonctions ester boroniques, la concentration en eau, la présence d'agents déshydratants, la concentration en acide boronique (4). Les esters boroniques portent un radical R1, respectivement R3, sur l'atome de bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane et un radical R2 et/ou R2' et/ou R2", 5 respectivement R4 et/ou R4' et/ou R4", au moins sur un des atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane. Ainsi, comparativement aux fonctions diol, qui ne portent un radical au moins que sur un des atomes de carbone de la fonction diol et aucun sur les atomes d'oxygène, les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane des esters boroniques permettent de connecter deux fragments/radicaux d'intérêts au sein d'une même 10 molécule. Pour les mêmes raisons, plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane peuvent être incorporés au sein d'une même molécule afin de relier plus de deux fragments/radicaux. Cette propriété est primordiale pour la conception et la découverte de nouvelles substances bioactives dont les structures sont complexes. Ces molécules comportent typiquement des centres chiraux et diverses fonctions chimiques. Il est donc 15 primordial de pouvoir connecter au sein d'une même molécule ces différents groupements en faisant varier leur position ou leur configuration. De plus, dans de mêmes conditions de température, solvant et concentration, les fonctions esters boroniques sont compatibles avec un grand nombre de fonctions chimiques avec lesquelles les fonctions diols pourront donner des réactions parasites. On 20 peut citer à titre d'exemples non exhaustifs, les fonctions chlorure d'acide, bromure d'acide, isocyanate, thioisocyanate, acrylate, méthacrylate, acide carboxylique ou ester. La réaction de métathèse des esters boroniques offre également des avantages pratiques vis à vis des réactions d'échange des esters boroniques résultant de réactions 25 successives de dissociation en diols et acide boroniques puis recombinaison en esters boroniques. D'une manière surprenante, il a été découvert que les esters boroniques peuvent s'échanger par réaction de métathèse à température ambiante, avec ou sans catalyseur. Ceci est un net avantage par rapport aux réactions d'échanges des esters boroniques procédant par dissociation et recombinaison des fonctions dioxaborolane ou 30 dioxaborinane en ce sens qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter de l'eau pour casser les liens ester boronique (nécessaire pour la dissociation) ni d'éliminer l'eau dans un second temps pour reformer les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane (nécessaire pour la recombinaison). L'élimination des molécules d'eau pour l'étape de recombinaison nécessite soit d'effectuer une distillation (à haute température et/ou sous vide) soit 35 d'ajouter un agent déshydratant qui doit être retiré du milieu réactionnel dans un second temps, généralement par filtration. Ainsi la réaction de métathèse simplifie grandement le processus d'échange des fonctions ester boronique. De plus, la métathèse permet d'éviter le passage par un intermédiaire diol, dont la réactivité vis à vis de certains groupes 3040169 13 fonctionnels, tels les fonctions chlorure d'acide, bromure d'acide, isocyanate, thioisocyanate, acrylate, méthacrylate, peut conduire à des réactions parasites. De plus, lors de la réaction de recombinaison des diols et acides boroniques (réaction de recombinaison), il peut se former des produits secondaires, tels les boroxines. Les 5 boroxines sont des hétérocycles composés de trois atomes de bore et trois atomes d'oxygène répartis de façon alternée pour former un cycle à 6 hétéroatomes. Les cycles boroxines sont obtenus par réaction de condensation de trois molécules d'acide boronique. Les boroxines sont en équilibre avec les acides boroniques correspondant et cet équilibre est déplacé vers la forme boroxine par élimination de l'eau. Ainsi, il est 10 difficile lors de la réaction de recombinaison entre diol et acide boronique d'éviter la formation de ce produit secondaire. Tel que cela est démontré dans les exemples, les composés synthétisés résultent d'une réaction de métathèse des esters boroniques et non d'une réaction de 15 transestérification, ni de dissociation et recombinaison. Avantageusement, au cours de la réaction, la présence de diols n'est pas détectée. Ainsi, avantageusement, la réaction de métathèse s'effectue en l'absence de diol détectable. Par absence de diols détectables, on entend que l'analyse des milieux 20 réactionnels par RMN du proton, et/ou par chromatographie gazeuse et/ou par spectroscopie infrarouge ne permet pas d'observer la présence de fonctions diol 1,2- ou 1,3- dans le milieu réactionnel. La réaction de métathèse des esters boroniques peut également se produire en 25 présence de diols 1,2- ou de diols 1,3-, en particulier pour des quantités de diols inférieures à 25% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, avantageusement inférieures à 15% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boronique, plus avantageusement inférieures à 10% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement 30 inférieures à 5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 2,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 1% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 0,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de 35 fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 0,25% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, et encore plus avantageusement pour des quantités de diols inférieures à 0,1% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boronique. 3040169 14 Selon une variante de l'invention, la réaction est réalisée en milieu sensiblement anhydre. Par « milieu sensiblement anhydre », on entend un milieu dans lequel la réaction d'hydrolyse des composés de départ, à température ambiante (c'est-à-dire comprise entre 5 20°C et 40°C) est telle qu'au bout de 12h, la concentration en diols est inférieure à 2% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, avantageusement inférieure à 1% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, plus avantageusement inférieure à 0,5% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de 10 départ, plus avantageusement inférieure à 0,25% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, encore plus avantageusement inférieure à 0,1% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ. 15 Selon un premier mode de réalisation, les composés de départ sont : - des assemblages d'acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, lesdits assemblages sont reliés ensemble par le biais de fonctions esters boroniques et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique; 20 - des enchaînements d'acides aminés, en particulier peptides, polypeptides, protéines, contenant à une, avantageusement aux deux, extrémité(s) de leur chaîne, une fonction dioxaborolane ou dioxaborinane et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique. 25 De tels composés peuvent-être préparés suivant les procédés connus de l'homme de l'art (4). De tels composés peuvent notamment être préparés par couplage peptique séquentiel, notamment sur support solide. On peut citer à titres d'exemples non limitant, le couplage d'acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, avec des groupements ester boronique, diol (1,2- ou 1,3-) ou acide boronique. Parmi les 30 réactions pouvant servir au couplage, on peut citer à titres d'exemples non limitant, les réactions d'esterification, d'amidification, de condensation, l'addition de Michael, les cycloadditions, l'addition d'un nucléophile sur un isocyante, les réactions d'ouverture de cycles, le couplage de fonctions thiol pour former une fonction disulfure, les substitutions nucléophiles. Les composés ainsi préparés peuvent être séparés par les procédés 35 connus de l'homme de l'art, parmi lesquels on peut citer à titre d'exemple non limitant, la chromatographie, l'électrophorèse ou la cristallisation. Selon un autre mode, les composés de départ sont des molécules organiques de petites tailles. 3040169 15 L'étape (ii.) est avantageusement conduite dans un solvant anhydre, en particulier choisi parmi les alcanes, les solvants aromatiques, les hétérocycles, les éthers, les esters, les cétones, les amides, les solvants apolaires aprotiques, les solvants halogénés, les 5 solvants hétéroaromatiques, les hydrocarbures, les huiles minérales, les huiles naturelles, les huiles synthétiques, et le mélange de deux ou plus de ces solvants. Les alcanes peuvent être des alcanes linéaires ou des cycloalcanes. A titre d'alcanes linéaires, des exemples représentatifs mais non limitant sont le pentane, l'hexane, l'heptane et le dodecane. 10 A titre de cycloalcanes, des exemples représentatifs mais non limitant sont le cyclohexane et le cyclopentane. A titre de solvants aromatiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont le benzène, le toluène, le xylène, l'anisole. A titre d'hétérocycles, des exemples représentatifs mais non limitant sont le 15 tétrahydrofurane et le 1,4-dioxane. A titre d'éthers, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'éther diéthylique et l'éther diisopropylique. A titre d'esters, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle et l'acétate de butyle. 20 A titre de cétones, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'acétone et la butanone. A titre d'amides, des exemples représentatifs mais non limitant sont le le N,Ndiméthylformamide, N,N-diméthylacetamide et le N,N-diéthylacetamide. A titre de solvants apolaires aprotiques, des exemples représentatifs mais non 25 limitant sont l'acétonitrileet le diméthylsulfoxyde. A titre de solvants halogénés, des exemples représentatifs mais non limitant sont le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane et le tétrachloroéthylène. A titre de solvants halogénés aromatiques, des exemples représentatifs mais non 30 limitant sont le chlorobenzène, le trichlorobenzène. A titre de solvants hétéroaromatiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont la pyridine et la pyrimidine. La réaction peut se dérouler en présence ou non d'un catalyseur. 35 A titre d'exemples non limitant de catalyseur, on peut citer les acides carboxyliques et les amines tertiaires. Avantageusement l'étape (ii.) est conduite en l'absence de catalyseur. 3040169 16 L'étape (ii.) est avantageusement conduite à une température variant de 0°C à 60°C, avantageusement à température ambiante, c'est-à-dire entre 20°C et 40°C. L'étape (ii.) est ainsi facilement réalisable à l'échelle industrielle, sans conditions opératoires difficiles à contrôler ou potentiellement dangereuses. Par exemple, l'étape (ii.) 5 est conduite à pression atmosphérique, l'étape (ii.) est conduite sous atmosphère ambiante. La cinétique de la réaction de métathèse des esters boroniques peut être contrôlée par le choix, des radicaux portés par l'atome de bore, des radicaux portés par les atomes 10 de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, par la taille du cycle de l'ester boronique, cycle dioxaborolane versus cycle dioxaborinane, ainsi que par la température, la polarité du milieu réactionnel et la présence de catalyseur(s). La cinétique de la réaction de métathèse des esters boroniques peut notamment être ajustée en introduisant des groupements électroactractteurs ou électrodonneurs sur 15 les radicaux portés par l'atome de bore et/ou par les atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane. La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en variant la taille et le nombre de radicaux portés par l'atome de bore et/ou par les atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane. 20 La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en variant le nombre d'atome de carbone présent dans le cycle de la fonction ester boronique, à savoir en passant d'un cycle dioxaborolane à un cycle dioxaborinane. La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en faisant varier la polarité du milieu réactionnel. 25 La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en introduisant un catalyseur, tels les acides carboxyliques ou les amines tertiaires. Composés de départ Le procédé de l'invention s'applique à très grand nombre de composés, dès lors 30 que : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou 35 dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués. Les composés sont choisis en fonction des activités recherchées et de l'utilisation finale de la librairie. 3040169 17 Il peut en particulier être intéressant qu'au moins un des composés comprenne un centre d'asymétrie. En particulier, le composé peut être un composé chiral. Les cycles dioxaborinane sont plus stables à l'hydrolyse. On peut ainsi préférer les composés comprenant des cycles dioxaborinane lorsque le milieu réactionnel contient 5 des traces d'eau. Tout autre paramètre gardé identique, la métathèse des cycles dioxaborolane est plus rapide que la métathèse des cycles dioxaborinane. On peut ainsi préférer les composés comprenant des cycles dioxaborolane lorsqu'on souhaite diminuer le temps nécessaire pour générer les librairies. 10 Les composés peuvent par exemple être : - des assemblages d'acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, lesdits assemblages sont reliés ensemble par le biais de fonctions esters boroniques et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au 15 moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique; - des enchaînements d'acides aminés, en particulier peptides, polypeptides, protéines, contenant à une, avantageusement aux deux, extrémité(s) de leur chaîne, une fonction dioxaborolane ou dioxaborinane et éventuellement molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester 20 boronique. Les assemblages d'acides aminés sont relativement stables à l'hydrolyse. Les composés peuvent par exemple être des molécules organiques de petites tailles. Les groupe dioxaborolane sont avantageusement issus de 1,2-diols et les groupes 25 dioxaborinane sont avantageusement issus de 1,3-diols. Sans vouloir être limitatifs, les composés sont avantageusement de formule (la) ou (lb), telles que décrites précédemment, dans lesquelles : R1, R2, R2', R2", R3, R4, R4', R4" sont indépendamment choisis parmi les radicaux 30 alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, cyclohétéroalkyle, polycyclohétéroalkyle, aryle, cyclohétéroaryle, polyaryle, polycyclohétéroaryle, aralkyle ou alkyl-aryle ; chacun de ces radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux, avantageusement choisis parmi les halogènes, OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -0(0)-OH, -C(0)-O-Rz, -O-C(0)-Rz, -O- 35 C(0)-O-Rz, -O-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-O-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, - C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR'z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, les esters boroniques, les alkyles, les alcényles, les alcynyles, les halogénoalkyles, les cycloalkyles, les polycycloalkyles, les cyclohétéroalkyles, les polycyclohétéroalkyles, les 3040169 18 aryles, les cyclohétéroaryles, les polyaryles, les polycyclohétéroaryles, les aralkyles ou alkyl-aryles, les hétéroaralkyles, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical hydrocarboné, en particulier avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en Cl-050, alcényle en 02-050, alcynyle en 02-050, halogénoalkyle en Cl-050, 5 hétéroalkyle en Cl-050. Un radical -O-CO-Rz peut en particulier être un radical -O-CO-CH=CH2 ou -0-00- C(CI-13)=C1-12. Un radical alkyl-aryle peut en particulier être un radical -Ph-CH=CH2. L'ester boronique est avantageusement un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane 10 dans lequel : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou 15 dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués. Avantageusement, R1, R2, R2', R2", R3, R4, R4', R4" ne comprennent pas de fonction 1,2-diol ou 1,3-diol. Avantageusement, seul un des carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane porte un substituant comprenant plus de 10 atomes de carbone. En particulier, lorsque 20 l'un de R2, R2', R2", respectivement R4, R4', R4", représente un radical ayant plus de 6 atomes de carbones, les autres radicaux R2, R2', R2", respectivement R4, R4', Ra"comprennent moins de 6 atomes de carbones. Dans un mode particulier, R2, R2', R2", R4, R4', R4" sont choisis parmi H ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle. 25 Dans un mode particulier, deux de R2, R2', R2", ou deux de R4, R4', R4", forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique. Dans un mode de réalisation n=0 et un de R2, R2' représente H. Dans un mode de réalisation m=0 et un de R4, R4' représente H. 30 Procédé Le procédé comprend avantageusement, suite à la préparation d'une librairie de composés selon l'invention, une étape d'évaluation de l'activité des composés de la librairie. Il peut s'agir de l'évaluation de l'activité chimique, biologique, thérapeutique, biochimique ou physico-chimique des composés de la librairie. 35 Cette étape peut être conduite par tout moyen connu de l'homme du métier. Préalablement à cette étape d'évaluation de l'activité des composés de la librairie, le procédé peut comprendre, ou non, une étape de séparation des composés de la 3040169 19 librairie. Avantageusement, l'étape d'évaluation de l'activité des composés de la librairie s'effectue sans séparation préalable des composés de la librairie. 5 L'invention a également pour objet une librairie de composés comprenant plus de deux composés différents, chacun comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane, dans lesdits composés : - le bore du groupe dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, 10 - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, 15 - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente. EXEMPLES 20 Les exemples suivant illustrent la synthèse et la caractérisation de composés ester boronique. Exemple 1 : Procédure Générale pour la Synthèse des Esters Boroniques, caractérisations RMN 25 MgSO4, 0---z R3 R1-13\ OH HO,zR3 Et20, rt, R1-B/ 0--N R2 24-76 h \ + OH HO-- R2 L'acide boronique (1 éq.) et le diol (1.01 éq.) sont mélangés dans de l'éther diéthylique (ca. 3 mL/1 mmol d'acide). Après cinq minutes, de l'eau (0.1 mL/3 mL Et20) est ajoutée. Après complète dissolution de tous les réactifs du sulfate de magnésium (0.5 g/3 mL Et20) est ajouté de façon progressive et le mélange réactionnel est laissé sous 30 agitation à température ambiante, de 24 à 76 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est introduit dans de l'heptane. Le mélange ainsi obtenu est agité à température ambiante une dizaine de minutes, puis filtré et concentré sous vide pour donner l'ester boronique sous forme d'un solide blanc ou d'une huile transparente. 35 3040169 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.46 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 5 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 137.2, 133.2, 132.5, 73.72, 72.5, 21.8, 21.2. MS: (100%) m/z: [M] Calculé pour Cl 1H15B02 190.1165; Obtenu 190.07 3,5-Diméthylphénylboronique acide 1,2-octanediol ester : MR 02-067 O- 10 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.43 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 3.94 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.76-1.27 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 137.2, 133.0, 132.5, 77.5, 71.0, 36.2, 31.9, 28.9, 15 25.1, 22.5, 21.2, 14.0. 3,5-Diméthylphénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02-068 B O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.45 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 20 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.73-1.28 (m, 18H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 137.2, 133.1, 132.5, 77.5, 71.7, 36.2, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 24.9, 22.7, 21.2, 14.1. 25 3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02- 069 20 3,5-Diméthylphénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02-066 0, O O- O F3C 3040169 21 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 8.24 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.7, 124.9, 124.8, 122.1, 74.3, 72.8, 21.6. 5 3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-hexanediol ester : MR 02- 070 et MR 04-007 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 8.25 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.81-1.32 (m, 10H), 0.90 (t, J = 10 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.7, 131.1, 130.8, 124.8, 78.3, 71.6, 36.1, 31.7, 29.0, 25.0, 22.5, 13.9. 3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02- 15 071 F3C 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 8.24 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.80-1.27 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 20 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.7, 131.2, 130.8, 124.8, 78.3, 71.6, 36.1, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 24.9, 22.7, 14.1. 3,5-Dichiorophénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02-072 CI CI 25 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.64 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.8, 132.9, 131.2, 74.0, 72.3, 21.3. 0-"N 3,5-Dichiorophénylboronique acide 1,2-hexanediol ester : MR 02-073 3040169 22 CI CI 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.614.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 1.76-1.26 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 5 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.8, 132.8, 131.2, 78.0, 71.5, 36.1, 31.7, 29.2, 25.0, 22.6, 14.1. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C9H17B02 168.1322; Obtenu [M+] 169.0 3,5-Dichiorophénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02-074 CI 10 Cl 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.614.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 1.76-1.27 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.8, 132.8, 131.2, 78.1, 71.5, 36.1, 31.9, 29.6, 15 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 24.9, 22.7, 14.1. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C15H31B02 254.2417; Obtenu [M] 254.05 Phénylboronique acide pinacol ester : MR 03-072 20 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 1.38 (s, 12H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.8, 131.2, 127.8, 83.7, 25.0. Cyclohexylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-073 B O 25 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 4.48 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.69-1.01 (m, 14H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 73.0, 72.0, 28.1, 27.2, 26.7, 21.6. 3040169 23 Propylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 03-074 9 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 4.34 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.68-1.25 5 (m, 22H), 0.95-0.79 (m, 6H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 76.8, 70.7, 36.2, 32.0, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 25.0, 22.6, 17.5, 16.9, 14.0. 3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide pyrocatéchol ester : MR 03-079 CF3 10 F3C 0 O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 2H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 148.0, 134.8, 125.8, 124.4, 123.5, 121.9, 113.0. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C14H7BF602 332.0443; Obtenu [M] 332.03. 15 Cyclohexylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-081 13,0 O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 4.32 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87-0.98 (m, 29H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 76.7, 70.5, 65.8, 36.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 28.0, 20 27.1, 26.7, 24.9, 22.7, 14.1. Propylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-082 13°- O-\ 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 4.48 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.4 25 Hz, 1H), 1.47-1.16 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 72.9, 72.0, 21.9, 17.5, 16.8. 3,5-Dichiorophénylboronique acide pyrocatéchol ester : MR 04-006 3040169 24 CI CI 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 7.93 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 2H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 143.4, 132.9, 132.3, 123.3, 121.4, 115.3, 112.9. 5 3,5-Diméthylphénylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 04-012 O B 0 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 7.41 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.02 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 15136.8, 132.2, 131.3, 67.6, 61.1, 34.3, 22.9, 21.3. MS: 10 (100%) m/z: [M] Calculé pour C121-117B02 204.1322; Trouvé [M] 204.10. 4-Fluorophénylboronique acide 1,2-dodécanediol ester : MR X-002 O 13\ 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 7.83 (d, 2H, J = 6.4, 8.8 Hz), 7.08 (dd, 2H, J = 8.8, 15 8.8 Hz), 4.58 (ddt, 1H, J = 5.6, 7.2, 7.2 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8.0, 8.8 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 1.27- 1.80 (m, 18H), 0.91 (t, 3H J = 7.2 Hz). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 164.2, 137.1, 115.0, 77.7, 71.3, 36.2, 31.9, 29.6, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 25.0, 22.7, 14.1. 20 4-Fluorophénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR X-010 O B\ O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 7.82 (dd 2H, J = 6.2, 8.7 Hz), 7.05 (dd 2H, J = 8.7, 8.8 Hz), 4.72 (ddt, 1H, J = 6.4, 7.2, 8.8 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 7.8, 8.8 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 1.41 (d, 3H J = 6.0 Hz). 25 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 15 165.16 (d, 1JCF = 249.5 Hz), 137.1 (CH, d 3JCF = 8.0 Hz), 115.0 (CH, d, 2JCF = 20.1 Hz), 73.9 (CH2), 72.6 (CH), 21.8 (CH3). Cyclohexylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 04-014 3040169 25 0 0 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 4.17-3.87 (m, 3H), 1.98-1.49 (m, 7H), 1.37-1.14 (m, 8H), 0.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 67.0, 61.8, 60.9, 28.2, 27.4, 26.9, 23.0. 5 Phénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 05-026 0 B\ O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 10 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 134.7, 131.5, 127.9, 73.7, 72.4, 21.8. Phénylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 05-033 B 0 O 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): b 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 4.35-4.10 15 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): b 133.7, 130.4, 127.6, 67.3, 61.4, 34.2, 23.0. Exemple 2: Réactions de Métathèse entre Esters Boroniques Les exemples suivants illustrent la préparation de librairies de composés par métathèse 20 des esters boroniques et notamment l'influence des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane, de la taille des cycles ester boronique, de la température, de la polarité du milieu réactionnel, de la présence de catalyseurs de la métathèse des esters boroniques. 25 Une solution d'un ester boronique MR-X (0.1 mmol par g de solvant) dans le solvant anhydre choisi pour la réaction et une solution d'un ester boronique MR-Y (0.1 mmol par g de solvant) dans le solvant anhydre choisi pour la réaction sont mélangées. La solution résultante est alors laissée sous agitation à une température fixe et l'évolution au cours du 3040169 26 temps de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. 2.1 Métathèse entre esters phénylboroniques 5 Les exemples ont été conduits dans 3 solvants à 5°C : hexane anhydre, chloroforme anhydre et tétrahydrofurane anhydre. MR 02-066 MR X-002 0--- 0 B + F d o MR 02-068 MR X-010 0--- 0 '0"--('y 01', B 13, 9 MR X-002 Hexane anhydre ou Chloroforme anhydre ou THF anhydre 5°C MR 02-066 0___ B O L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux 10 esters phénylboroniques dans l'hexane anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 1. On constate que dès 50 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux 15 esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 2. On constate que dès 120 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux 20 esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 3. On constate que dès 175 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. 25 2.2 Tests dans le chloroforme anhydre à 5°C pour illustrer l'influence des substituants présents sur le cycle aromatique des esters phénylboroniques; résultats à comparer à ceux de la Figure 2. 3040169 27 L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 4. MR 02-071 O B` 0 Cl Cl Cl Cl F3C Chloroforme anhydre 5°C F3C CI F3C 5 MR 02-072 0 ---- B MR 02-074 0 --- B O"--NK 9 F3C MR 02-071 Cl MR 02-072 0 O o---- B B O"--N 2.3 Métathèse entre esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de catalyseurs organiques; résultats à comparer à ceux de la Figure 3. 10 Remarque : les catalyseurs utilisés , e.g. l' acide benzoïque et la triéthylamine, sont anhydres. THF anhydre 5°C 1% molaire de catalyseur MR 02-066 0--- B 0"--N MR 02-068 O 9 MR 02-066 B O"--N MR X-010 MR X-002 MR X-002 L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux 15 esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire de triéthylamine anhydre est reproduite en figure 5. L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% 20 molaire d'acide benzoïque anhydre est reproduite en figure 6. 2.4 Métathèse entre esters alkylboroniques 3040169 28 MR 03-073 MR 03-074 oI MR 03-073 MR 03-074 oI 16 o B oI THF anhydre Température ambiante MR 03-082 MR 03-081 L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters alkylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est 5 reproduite en figure 7. 2.5 Métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol MR 03-079 MR 04-007 MR 02-073 Cl CI CI CI MR 04-006 THF anhydre Température ambiante F3C F3C MR 03-079 MR 02-073 CI F3C CI 10 L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 8. 15 3040169 29 2.6 Métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-aikylediol et un substituant 1,3-aikylediol MR 03-073 MR 04-012 L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters 5 boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-alkylediol et un substituant 1,3-alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 9. 10 Exemple comparatif 1: esters boroniques ne donnant pas de réactions de métathèse ; les boroniques acides pinacol esters MR 04-014 MR 02-066 B-0 O / THF anhydre Température ambiante MR 03-073 MR 04-012 O / B-0 THF anhydre 72 h Température ambiante ou 60°C THF anhydre 72 h Température ambiante ou 60°C réactifs de départ : MR-03-72 et MR-02-71 réactifs de départ : MR-03-72 et MR-03-79 F3C B o MR-03-72 MR-02-71 F3C MR-03-72 MR-03-79 15 3040169 30 Exemple 3 : Exemple de Synthèse d'une Librairie de 9 Composés Des solutions de 3,5-diméthylphénylboronique acide 1,2-propanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-066 ; 0.1 mmol par g de solvant), de 3,5- 5 dichlorophénylboronique acide 1,2-hexanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-073; 0.1 mmol par g de solvant), et de 3,5-bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-071; 0.1 mmol par g de solvant) sont mélangées ensemble simultanément. La solution résultante est alors laissée sous agitation à température ambiante et l'évolution de la concentration des 10 différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. MR 02-066 CI MR 02-073 13\ O Cl 5 CI MR 02-073 B ber 5 MR 02-070 13' O' 5 F3C F3C F3C ci MR 02-072 B/ CI F3C MR 02-069 MR 02-067 5 THF anhyde Température ambiante CI F C MR 02-071 B 9 MR 02-068 B 9 ci MR 02-074 Cl F3C MR 02-071 9 F3C F3C L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la synthèse d'une 15 librairie de 9 esters boroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 10. Exemple 4 : Exemple de Synthèse d'une Librairie de 4 Composés et Evaluation de la Stabilité Chimique des Constituants vis-à-vis de l'Hydrolyse L'exemple suivant illustre la préparation d'une librairie de quatre composés par métathèse 20 des esters boroniques suivie de l'évaluation de la stabilité chimique des composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique. Ainsi, en une expérience et en partant de 2 composés seulement, il est possible d'évaluer plusieurs paramètres à la fois. 25 3040169 31 Des solutions de phénylboronique acide 1,2-propanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 05-026 ; 0.1 mmol par g de solvant) et de 3,5- diméthylphénylboronique acide 1,3-butanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 04-012; 0.1 mmol par g de solvant) sont mélangées ensemble. La solution résultante 5 est alors laissée sous agitation à température ambiante et l'évolution de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. Après 48 heures sous agitation à température ambiante, quelques équivalents d'eau par rapport aux fonctions ester boronique sont ajoutés successivement en plusieurs étapes pour évaluer la stabilité chimique des différentes constituants de la librairie vis-à- 10 vis de l'hydrolyse. L'évolution de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. MR 04-012 0 B/, MR 05-026 THF anhydre)._ 0----N Température Ambiante MR 04-012 O MR 05-033 O 13, 0 MR 02-066 B ON MR 05-026 B ÔN H20 MR 04-012 O 'o MR 05-033 0 B O MR 02-066 0-- MR 05-026 0H HO-. B ÔH HO"-N OH HO 13/bH HO produits d'hydrolyse des esters boroniques Le tableau 1 récapitule les équivalents molaires d'eau ajoutés successivement à la 15 librairie de 4 composés ester boronique afin d'évaluer la stabilité chimique des différents composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique. 3040169 32 Etape Equivalent molaire d'eau Equivalent molaire d'eau Concentration ajouté par étape par ajouté au total par (H20) rapport au nombre initial rapport au nombre initial [mmol/mL] de fonctions ester defonctions ester boronique de l'ensemble boronique de l'ensemble des constituants de la des constituants de la librairie [eq] librairie [eq] al 0,25 0,25 0,044 (t=48h+48min) a2 0,25 0,5 0,091 (t=48h+192min) 131 0,5 1 0,185 (t=48h+348min) cl 1 2 0,378 (t=48h+438min) c2 1 3 0,580 (t=48h+1479min) dl 7 10 1,961 (t=48h+1842min) Tableau 1 Le tableau 2 présente les % molaires des 4 composés ester boronique de lal librairie avant et après ajouts successifs d'eau au milieu réactionnel. Etape MR 05-026 MR 05-033 MR 02-066 MR 04-012 [%] [%] [%] [%] t = 3min; pas d'eau 52,7 0,16 0,54 46,6 ajoutée t = 23h55min; pas 24,1 29,0 25,1 21,8 d'eau ajoutée t=48h33min; pas 23,7 29,4 23,7 23,2 d'eau ajoutée al ; t=48+48min 23,5 30,1 21,4 25,0 a2; t=48h+192min 22,8 30,4 21,1 25,8 b1; t=48h+348min 23,6 30,3 20,0 26,1 c1; t=48h+438min 23,5 31,0 19,0 26,5 c2; t=48h+1479min 23,6 30,3 18,4 27,7 dl; t=48h+1842min 24,6 30,4 17,5 27,5 5 Tableau 2 L'exemple ici présenté illustre la préparation d'une librairie de quatre composés par métathèse des esters boroniques suivie de l'évaluation de la stabilité chimique des composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des 10 cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique. Cette expérience illustre la plus grande stabilité vis-à-vis de l'hydrolyse des cycles 3040169 33 dioxaborinane comparativement aux cycles dioxaborolane, ainsi que l'influence du radical porté par l'atome de bore sur la stabilité des fonctions ester boronique vis-à-vis de l'hydrolyse. Ainsi, en une expérience et en partant de 2 composés seulement, il est possible d'évaluer plusieurs paramètres influençant la stabilité et la réactivité chimique 5 d'une famille de composés. REFERENCES 1. Andreas HERMANN, Dynamic mixtures and combinatorial librairies: imines as probes 10 for molecular evolution at the interface between chemistry and biology, Organic and Biomolecular Chemistry, 2009, 7, 3195-3204 2. Marco F. SCHIMIDT and Jiirg RADEMANN, Dynamic template-assisted strategies in fragment-based drug discovery, Trends in Biotechnology, Vol. 27, No 9, 2009 3. Olof RAMSTROM and Jean-Marie LEHN, Drug discovery by dynamic combinatorial 15 librairies, January 2002, Vol. 1 4. Hall, D. G., Boronic Acids - Preparation, Applications in Organic Synthesis and Medicine, WILEY-VCH: (2008). Editeur : Wiley VCH; Édition : 2nd Completely Revised Edition, 2 Volume Set (19 octobre 2011). ISBN-10: 3527325980, ISBN-13: 9783527325986 REVENDICATIONS1. Disposer d'au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester boronique, dans lesdits composés : -le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, -au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, -dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la librairie comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester boronique de taille différente par rapport à un autre composé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d'au moins deux composés comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, de formule (la) et (lb) ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins quatre composés de formule (la), (lb), (Ic), (Id) 3040169 35 Où n = 0 ou 1 m = 0 ou 1 R1 et R3 sont différents et représentent chacun un radical hydrocarboné, l'atome de R1 et R3 lié au bore est un atome de carbone R2, R2', R2", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique R4, R4', R4", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique Si n=m alors, au moins un des substituants R4, R4', R4" est différent des substituants R2, R2'et R2" 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, à l'étape (i.), on dispose de plus de deux composés portant au moins un cycle dioxaborolane ou diàxaborinane. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que à l'étape (i.), on dispose d'au moins un composé portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane . IR2 (1c) F241 (Id) (lb) O O R3 -B O / R-1 B O R2" R4" 3040169 36 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 2 à 4, dans lequel la réaction est réalisée avec plus que deux composés (la) et (lb) disposés dans le mélange et différents chacun entre eux : de par leurs groupements R1 différents ou leurs groupements R3 différents ; et de par leurs groupements R2, R2', R2" différents ou leurs groupements R4, R4', R4" différents. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en milieu organique, avantageusement dans un milieu organique défavorable à l'hydrolyse des esters boroniques des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii.) est conduite dans un solvant anhydre, en particulier choisi parmi les alcanes, les solvants aromatiques, les hétérocycles, les éthers, les esters, les cétones, les amides, les solvants apolaires aprotiques, les solvants halogénés, les solvants hétéroaromatiques, les hydrocarbures, les huiles minérales, les huiles naturelles, les huiles synthétiques, et le mélange de deux ou plus de ces solvants. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de métathèse s'effectue pour des quantités de diols inférieures à 0,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boron igue. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii.) est conduite en l'absence de catalyseur. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii.) est conduite à une température variant de 0°C à 60°C, avantageusement à température ambiante. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un des composés comprend un centre d'asymétrie. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés sont des peptides comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane. 3040169 37 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les groupes dioxaborolane sont issus de 1,2-diols et les groupes dioxaborinane sont issus de 1,3-diols. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisé en ce que R1, R2, R2', R2", R3, R4, R4', R4" sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, cyclohétéroalkyle, polycyclohétéroalkyle, aryle, cyclohétéroaryle, polyaryle, polycyclohétéroaryle, aralkyle ou alkyl-aryle ; chacun de ces radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux, avantageusement choisis parmi les halogènes, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0- Rz, -O-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -O-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-O-Rz, -O-Rz, -SH, S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR'z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)C(0)-Rz', -CN, -NCO, -NCS, les ester boroniques, les alkyles, les alcényles, les alcynyles, les halogénoalkyles, les cycloalkyles, les polycycloalkyles, les cyclohétéroalkyles, les polycyclohétéroalkyles, les aryles, les cyclohétéroaryles, les polyaryles, les polycyclohétéroaryles, les aralkyles ou alkyl-aryles, les hétéroaralkyles, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical hydrocarboné. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisé en ce que R2, R2', R2", R4, R4', R4" sont choisis parmi H ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que suite à la préparation d'une librairie, une étape d'évaluation de l'activité des composés de la librairie est réalisée.