FR 3046172 A1 20170630 FR 1563346 A 20151224 1 Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques ainsi que leurs complexes, notamment radioactifs, et leurs utilisations en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment en radiologie interventionnelle. La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des ligands tels que selon l'invention, ainsi que leurs intermédiaires de préparation. Le besoin de traitements ciblés et personnalisés en oncologie conduit à développer des stratégies thérapeutiques nouvelles basées sur des outils de détection précoces associés à des traitements vectorisés plus spécifiques et plus efficaces. La radiologie interventionnelle est un axe très prometteur de la médecine individualisée. Elle permet de combiner dans une même séquence un diagnostic précis de la lésion ou tumeur et/ou son traitement instantané, guidé et contrôlé par l'image. Elle est décrite comme une chirurgie minimalement invasive et peut être de ce fait réalisée en ambulatoire, ce qui permet d'économiser de nombreuses et onéreuses journées d'hospitalisation pour une efficacité souvent comparable à la chirurgie conventionnelle. La radiologie interventionnelle peut donc représenter une alternative ou un complément au traitement chirurgical conventionnel. La radiologie interventionnelle permet d'accéder à une lésion ou tumeur située à l'intérieur de l'organisme pour effectuer un acte diagnostique (prélèvement par exemple) ou thérapeutique. L'imagerie par fluoroscopie, échographie, scanner ou IRM permet un repérage, un guidage et un contrôle optimal du geste médical. Il existe donc un besoin pour de nouvelles molécules utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle. Plus particulièrement, il existe un besoin pour des ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des métaux, de façon à obtenir des complexes utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle. De tels ligands doivent notamment être stables et complexer de façon suffisamment forte les métaux pour que ceux-ci atteignent leur cible et ne diffusent pas dans d'autres organes ou tissus sensibles comme les os, les poumons et les reins. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des radioéléments. 3046172 2 La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux complexes, en particulier des complexes radioactifs. La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes particulièrement utiles en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment dans le 5 traitement des cancers. La présente invention a également pour but de fournir une composition pharmaceutique comprenant des complexes permettant l'imagerie médicale, le ciblage et/ou le traitement de cancers. La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de 10 ces ligands. La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante : 15 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H, un groupement (C1-C20)alkyle ou un groupement (C1-C20)alkylène-(C6-C10)aryle ; X1, X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, -C(0)N(Re)(Rd), (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle 20 et (C6-C10)aryle, avec Re et Rd étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (C1C20)alkyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (06- 25 C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ; Y1, Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule (Il) suivante : YC(R3)(R4)\ /--\ /C(R5)(R6)-Y3 N N--_. N Y. C(Ri)(R2)/ C (I) 3046172 3 H0'0 dans lequel : - les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, N3, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (02- 5 C20)alcynyle et (C6-C10)aryle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (06- Cio)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ; et 10 l'un au moins des radicaux Y1, Y2 et Y3 étant un groupement de formule (Il) ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les inventeurs ont mis au point de nouveaux complexes ligands-métal (complexes appelés également chélates) à partir du macrocycle pyclène (3,6,9,15- 15 tétraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triène), diversement substitué par des groupements acétate et/ou picolinate (acide méthylène-6-pyridine-2-carboxylique). Le macrocycle pyclène est de formule suivante : De façon surprenante, les complexes selon l'invention présentent une bonne 20 stabilité thermodynamique ainsi qu'une bonne inertie cinétique. De plus, de façon tout aussi surprenante, les inventeurs ont découverts que les complexes selon l'invention pouvaient être solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL®, une huile iodée fabriquée et commercialisée par la société Guerbet et qui est constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'ceillette. Ainsi, les complexes selon 25 l'invention solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL® peuvent être vectorisés notamment vers le foie et peuvent permettre de visualiser et/ou traiter les cancers, par exemple les cancers du foie. 3046172 4 Ces complexes présentent également un bon rendement radiochimique de l'extraction dans une huile iodée telle que LIPIODOL®. Ils présentent en particulier une bonne incorporation de la radioactivité dans une huile iodée telle que LIPIODOL® et une bonne stabilité de la solution radioactive de LIPIODOL® lors de tests in vitro. 5 En particulier, la combinaison des propriétés de vectorisation de LIPIODOL®, d'efficacité thérapeutique des radioéléments, et la bonne tolérance de ces produits permettent de proposer un traitement thérapeutique des cancers sûr et plus facile à mettre en oeuvre. La vectorisation des complexes selon l'invention par une huile iodée telle que 10 LIPIODOL® permet notamment d'éviter une mauvaise délivrance des complexes en diminuant le risque d'effets indésirables dans les organes sains, en particulier le foie sain ou dans les organes extra-hépatiques, et permet d'atteindre la dose de radioactivité efficace dans la tumeur. Plus particulièrement, cette vectorisation facilite le travail du radiologue 15 interventionnel au moment de l'injection des complexes selon l'invention. Par exemple, lors d'une injection intra-artérielle suivie sous fluoroscopie, le geste du radiologue sera plus précis et plus sûr en permettant un ajustement de la vitesse de délivrance des complexes en fonction de la capture par la tumeur des complexes selon l'invention. 20 Définitions On entend par « ligand », un composé capable de complexer un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément. Selon un mode de réalisation, les ligands au sens de l'invention sont sous forme anionique et peuvent complexer des radioéléments sous forme cationique, par exemple des cations métalliques au degré d'oxydation (III). 25 Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont des ligands. On entend par « radioélément », tout radioisotope connu d'un élément chimique, qu'il soit naturel ou produit artificiellement. Selon un mode de réalisation, le radioélément est choisi parmi les radioisotopes de l'yttrium et des lanthanides. Par « lanthanides » sont désignés les atomes choisis parmi le groupe constitué de : La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, 30 Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu. On entend par « complexe », l'association d'un ligand tel que défini ci-dessus avec un élément chimique, de préférence un radioélément tel que défini ci-dessus. Le terme « complexe » étant synonyme de « chélate ». La « stabilité thermodynamique » représente l'affinité du ligand pour un élément 35 donné, en particulier un métal donné. Il s'agit de la constante d'équilibre de la réaction de complexation : 3046172 Métal + Ligand 5 Complexe dont l'expression mathématique est la suivante : [Métal] x [Ligand] K = [Complexe] Les valeurs sont en général exprimées sous forme de logarithme décimal logK. 5 Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention sont de forte affinité. Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention ont une constante thermodynamique d'équilibre au moins égale à 16 (LogK au moins égal à 16). Les complexes formés selon la réaction d'équilibre décrite ci-dessus sont susceptibles de se dissocier sous l'action de différents facteurs (pH, présence de métaux 10 ou ligands compétiteurs). Cette dissociation peut avoir des conséquences importantes dans le cadre de l'utilisation des complexes en médecine humaine car elle entraine une libération du métal dans l'organisme. Afin de limiter ce risque, des complexes à dissociation lente sont recherchés, c'est-à-dire des complexes ayant une bonne inertie cinétique. L'inertie cinétique peut être déterminée par des tests de dissociation en milieu 15 acide. Ces expériences conduisent à la détermination pour chaque complexe d'un temps de demi-vie (T12) dans des conditions définies. Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter », « traitement » ou « traitement de thérapeutique » signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, du trouble ou l'affection auquel ce terme est applicable, ou un ou plusieurs symptômes d'un tel trouble. 20 Le terme « imagerie médicale » désigne les moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain ou animal à partir de différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la réflexion d'ondes ultrasons ou la radioactivité. Selon un mode de réalisation, le terme « imagerie médicale » se réfère à l'imagerie par rayons X, l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), la 25 tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT pour « Single Photon Emission Computed Tomography »), la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la luminescence. De préférence, la méthode d'imagerie médicale est l'imagerie par rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la méthode d'imagerie médicale est l'IRM si le complexe selon l'invention comprend du Gd(III), SPECT si le complexe selon 30 l'invention comprend un émetteur gamma et TEP si le complexe selon l'invention comprend un émetteur béta+. Le terme « (C1-C20)alkyle » désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés, qui peuvent être linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence, les alkyles comprennent de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple 6, 7, 8, 9, 3046172 6 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 atomes de carbone. Par « ramifié », on entend qu'un groupement alkyle est substitué sur la chaîne alkyle principale. Le terme « (C1-C20)alkylène » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, divalent. 5 Le terme « (C2-C20)alcène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. Le terme « (C2-C20)alcyne » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone. Le terme « (C6-C10)aryle » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés 10 monocycliques, bicycliques ou tricycliques, en particulier le phényle et le naphtyle. Le terme « arylène » désigne un aryle tel que défini ci-dessus, divalent, en particulier le phénylène et le naphtylène. Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I et At. Parmi les hétéroatomes, peuvent notamment être cités P, N, O et S, de préférence 15 N et O. Selon un mode de réalisation particulier, les composés de formule générale (I) comprennent 1 ou 2 hétéroatome(s). De préférence, des groupements -O-(C1-C20)alkyle (également appelés groupement alkoxy), -O-(C2-20)alkényle et -O-(C2-C20)alkynyle sont présents. Le terme « LIPIODOL» se réfère à une huile iodée et de manière préférentielle à 20 la spécialité pharmaceutique LIPIODOL®, solution injectable fabriquée et commercialisée par Guerbet et constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'ceillette. LIPIODOL® est un produit notamment utilisé pour la visualisation, la localisation et/ou la vectorisation au cours de la chimioembolisation transartérielle du carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte ainsi que pour le diagnostic par voie 25 artérielle hépatique sélective de l'extension hépatique des lésions malignes hépatiques ou non. Les huiles iodées On entend par le terme « acide gras » désigner des acides carboxyliques 30 aliphatiques saturés ou insaturés présentant une chaîne carbonée d'au moins 4 atomes de carbone. Les acides gras naturels possèdent une chaîne carbonée de 4 à 28 atomes de carbone (généralement un nombre pair). On parle d' « acide gras à longue chaîne » pour une longueur de 14 à 22 carbones et à très longue chaîne s'il y a plus de 22 carbones. On parle au contraire d' « acide gras à courte chaîne » pour une longueur de 4 35 à 10 carbones, notamment 6 à 10 atomes de carbone, en particulier 8 ou 10 atomes de carbone. L'homme du métier connaît la nomenclature associée et en particulier utilise : 3046172 7 Ci-Cp pour désigner une fourchette d'acides gras en Ci à Cp Ci+Cp, le total des acides gras en Ci et des acides gras en Cp Par exemple : les acides gras de 14 à 18 atomes de carbone s'écrivent « acides gras en C14-C18 5 le total des acides gras en C16 et des acides gras en C18 s'écrit C16 +C18. pour un acide gras saturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci : 0, où i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras. L'acide palmitique sera par exemple désigné par la nomenclature (C16 :0). pour un acide gras insaturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante 10 Ci : x n-N où N sera la position de la double liaison dans l'acide gras insaturé en partant du carbone opposé au groupe acide, i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras, x est le nombre de double liaisons (insaturations) de cet acide gras. L'acide oléique, sera par exemple désigné par la nomenclature (C18 :1 n-9). De façon avantageuse, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée 15 de dérivés d'acides gras iodés, préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés, plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette, d'huile d'olive, d'huile de graines de colza, d'huile d'arachide, d'huile de graines de soja ou d'huile de noix, encore plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette ou d'huile d'olive. Plus préférentiellement, l'huile iodée selon l'invention 20 comprend ou est constituée d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette (aussi appelée pavot noir ou Papaver somniferum var. nigrum). L'huile d'ceillette, aussi appelée huile de graines de pavot ou huile de graines d'ceillette, contient préférentiellement plus de 80% d'acides gras insaturés (en particulier de l'acide linoléique (C18 :2 n-6) et de l'acide oléique (C18 :1 n-9)) dont au moins 70% d'acide linoléique et 25 au moins 10% d'acide oléique. L'huile iodée est obtenue à partir de la complète iodation d'une huile telle que l'huile d'ceillette dans des conditions permettant une liaison d'un atome d'iode pour chaque double liaison des acides gras insaturés (Wolff et al. 2001, Medicine 80, 20-36) suivie d'une trans-estérification. L'huile iodée selon l'invention contient préférentiellement de 29 à 53% (m/m), plus 30 préférentiellement 37% à 39% (m/m) d'iode. Comme exemples d'huiles iodées peuvent être cités le Lipiodol®, le Brassiodol® (issu de l'huile de graines de colza (Brassica compestis), le Yodiol® (issu de l'huile d'arachide), l'Oriodol® (issu de l'huile d'ceillette mais sous forme de triglycérides d'acides gras), le Duroliopaque® (issu de l'huile d'olive). 35 Préférentiellement, l'huile iodée est Lipiodol®, une huile iodée utilisée comme produit de contraste et dans certaines procédures de radiologie interventionnelle. Cette 3046172 8 huile est un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés et non-iodés d'huile de graines d'ceillette. Elle consiste majoritairement (en particulier, plus de 84%) en un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à longue-chaine (en particulier des acides gras en C18) issus de l'huile de graines d'ceillette, préférentiellement en un 5 mélange de monoiodostéarate d'éthyle et de diiodostéarate d'éthyle. L'huile iodée peut aussi être une huile à base d'ester éthylique monoiodé d'acide stéarique (C18 :0) issu de l'huile d'olive. Un produit de ce type, s'appelant Duroliopaque® était commercialisé il y a quelques années. Les caractéristiques principales de Lipiodol® sont les suivantes : Composés Proportions dans le mélange d'acide gras Palmitate d'éthyle (Ethyl C16 :0) 4,6 à 6,7% (m/m), préférentiellement 4,8% (m/m) Stéarate d'éthyle (Ethyl C18 :0) 0,8 à 1,9% (m/m), préférentiellement 1,2% (m/m) Monoiodostéarate d'éthyle 11,3 à 15,3% (m/m), préférentiellement 13,4% (m/m) Diiodostéarate d'éthyle 73,5 à 82,8% (m/m), préférentiellement 78,5% (m/m) 10 Autres caractéristiques du Lipiodol® : Iode 37% à 39% (m/m) (soit 480 mg/ml) Viscosité à 37°C à 20°C 25 mPa.s 50 mPa.s Densité 1,268 - 1,290 g/cm3 à 20°C, préférentiellement 1,28 Composés de formule générale (I) Les composés de formule générale (I) peuvent avoir des centres de chiralité et peuvent être sous forme racémique ou énantiomérique. Les composés de formule 15 générale (I) sont compris sous leurs différentes formes : diastéréoisomères, énantiomères ou mélange racémique. Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel, de préférence sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on désigne notamment des sels 20 permettant de conserver les propriétés et l'efficacité biologique des composés selon l'invention. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent dans Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1). Par exemple, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel de sodium ou de méglumine (1-Deoxy-1- (methylamino)-D-glucitol ou N-Methyl-D-glucamine). 3046172 9 L'invention concerne également les isomères optiques (énantiomères), géométriques (cis/trans ou Z/E), les tautomères et les solvates tels que les hydrates des composés de formule (I). Selon un mode de réalisation, X1, X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns 5 des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (02- C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) dans leur chaîne. Selon un mode réalisation particulier, X1, X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H et (C1-C20)alkyle. Plus particulièrement 10 X,, X2 et X3 sont H. Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule générale (I), lorsque les radicaux Y1, Y2 ou Y3 représentent un groupement de formule (Il), les radicaux correspondant R1 et R2, R3 et R4 ou R5 et R6 représentent H. Selon un mode de réalisation, les radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent 15 indépendamment les uns des autres H ou un groupement (C1-C20)alkyle. Selon un mode de réalisation particulier, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent H. Selon un mode de réalisation, les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (02C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement 20 comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi N, O ou S. Selon un mode de réalisation, les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (02C20)alcynyle. Selon un mode de réalisation particulier, les radicaux Ri sont choisis 25 indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H et (C2-C15)alcynyle. Selon un mode de réalisation, le groupement de formule (Il) est le groupement suivant : HO- 0 Selon un mode de réalisation particulier : 30 R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent H ; et les radicaux Y1, Y2, et Y3 représentent soit un groupement C(0)OH, soit un composé de formule suivante : 3046172 10 H0'0 représente la liaison à l'atome de carbone du groupement C(Ri)(R2), C(R3)(R4) ou C(R5)(R6)- Selon un mode de réalisation, le ligand selon l'invention est de formule générale (I- 5 1) suivante : YC(R3)(R4)\ /--\ /C(R5)(R6)-Y3 N N.. N Y. C(R1)(R2)/ \ dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H ou un groupement (C1-C20)alkyle ; 10 Yl, Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule (11) suivante : dans lequel : - les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le 15 groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2-C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) dans leur chaîne; et l'un au moins des radicaux Yl, Y2 et Y3 étant un groupement de formule (11) ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. C 3046172 11 Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) peuvent être symétriques ou dissymétriques. Les composés de formule générale (I) sont symétriques lorsque les groupements -C(R1)(R2)-Y1 et -C(R5)(R6)-Y3 sont identiques. Les composés de formule générale (I) sont dissymétriques lorsque les groupements -C(R1)(R2)-Y1 et - 5 C(R5)(R6)-Y3 sont différents. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (I) est choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : HO HOO \ /--\ / cN N--__ HO N / \ O O N, Pc-2a1pa asym O Pc-2a1pa sym HO 00H 0 Pc-1a2pa sym OH OH 0 Pc-1a2pa asym Pc3pa 10 0 ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3046172 12 Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est le composé suivant : o Pc-1 a2pa asym ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 5 Complexes L'invention concerne également un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini ci-dessus, avec un élément chimique M, de préférence un métal. Selon un mode de réalisation, l'élément chimique M est un cation métallique choisi 10 parmi le groupe constitué du bismuth (III), plomb (II), cuivre (II), cuivre (I), gallium (III), zirconium (IV), technetium (III), indium (III), rhenium (VI), astate (III), yttrium (III), samarium (III), actinium (III), lutétium (III), terbium (III), holmium (III), gadolinium (III), europium(III) et yttrium (III), de préférence le gadolinium(III). Selon un mode de réalisation particulier, l'élément chimique M est un radioélément 15 choisi parmi le groupe constitué de 212Bi(212Pb), 213Bi(Ill), 64cu(Ii), 67cu(Ii), 68Ga(I11), 89Zr(IV),99111TC(111), 1111n(r, 186 II) Re(VI), 188Re(VI),211At(III), 225AC(III), 153SM(III), 149Tb(III), 166Ho(III), 212Bi(212Pb), 213Bic...iii), de préférence 177Lu(III), 90Y(III) et 166H0(I11). De préférence, M est un radioélément choisi parmi les isotopes radioactifs de l'yttrium et des lanthanides. 20 En particulier, parmi les radioéléments selon l'invention, on peut citer : 177 Lu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 86y 153 et Sm. Selon un mode de réalisation particulier, M est un radioélément choisi parmi le groupe constitué de 166Ho, 177Lu et 90Y. Selon un mode de réalisation, ledit complexe est de formule générale (III) suivante : 25 3046172 13 Y2 /C(R1)(R2) N N.. N N YC(R5)(R6)/ (III), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 et M sont tels que définis ci-dessus. En particulier, dans la formule générale (III), chacun des groupements Y1, Y2 et Y3 comprend un groupement C(0)0-, permettant la complexation à l'élément M. 5 Composition pharmaceutique L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un complexe tel que défini ci-dessus, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 10 La composition peut en outre comprendre un tampon choisi parmi les tampons d'usage établi comme par exemple les tampons lactate, tartrate malate, maléate, succinate, ascorbate, carbonate, Tris((hydroxyméthyl)aminométhane), HEPES (acide 2- [4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine]éthanesu lfon igue), MES (acide 2-morpholino éthanesulfonique) et les mélanges de ceux-ci. 15 La composition pharmaceutique peut comprendre une phase huileuse, notamment une huile iodée. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend en outre des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée d'une huile iodée et de complexes selon l'invention. Typiquement, la 20 composition pharmaceutique selon l'invention est constituée de LIPIODOL® et de complexes selon l'invention. LIPIODOL® est constitué d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est radio-opaque, et donc visible par radiographie aux rayons X. 25 Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par injection hépatique intra-artérielle. 3046172 14 L'invention concerne un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de cancers. L'invention concerne également un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation en imagerie médicale. 5 L'invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers. L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus en imagerie médicale. L'invention concerne une méthode de traitement thérapeutique d'un patient atteint 10 d'un cancer, comprenant l'administration audit patient d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus. En particulier ladite méthode de traitement ne comprend pas d'étape de traitement chirurgical. L'invention concerne également une méthode d'imagerie médicale d'une tumeur comprenant : 15 - une étape d'administration à un patient atteint d'un cancer d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention ; et - une étape de détection de la tumeur par une méthode d'imagerie médicale. Par « cancer », on entend une prolifération cellulaire anormale (également appelée tumeur) au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules cancéreuses 20 dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la tumeur, certaines cellules cancéreuses peuvent migrer hors de leur lieu de production et former des métastases. Parmi les cancers, on peut notamment citer les cancers du foie, en particulier les 25 cancers primitifs du foie, de préférence les hépatocarcinomes. Selon un mode de réalisation particulier, on peut citer parmi les cancers, l'hépatocarcinome, l'hémangioendothéliome épithélioïde, le cholangiocarcinome, les tumeurs neuroendocrines et les métastases d'autres cancers telles que les métastases du cancer colorectal. 30 Selon un mode de réalisation particulier, le cancer est un carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) et radiomarquage Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon deux procédés, 35 selon que les composés de formule générale (I) sont symétriques ou dissymétriques. 3046172 15 Dans ces procédés de préparation, les étapes de déprotection sont connues de l'homme du métier et correspondent à des réactions classiques d'hydrolyse d'un amide. Les étapes de fonctionnalisation sont également connues de l'homme du métier et correspondent à des réactions d'alkylation classiques (cf. Loic Bellouard J CHEM S 5 Perkin 1, (23), 1999, pp. 3499-3505). La première approche applicable pour les composés symétriques implique la synthèse totale du macrocycle pyclène avec nécessité de différencier l'atome d'azote central (6) des atomes d'azote en positions latérales (3 et 9). 10 9 N-3 Rb Rb -N 6 /i\/ Ra Pour cela, la méthode proposée par Siauge et coll. est applicable (Tetrahedron Volume 57 Issue 22 Pages 4713-4718). Cette méthode s'appuie d'une part, sur l'utilisation d'un 15 groupement Nosyle (2-nitrophénylsulfonyle) à la place des groupes tosyles habituellement choisis pour réaliser des macrocyclisations selon la méthode générale de Richman et Atkins (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2268-2270) et sur la réactivité sélective des amines primaires de la diéthylène triamine. Selon ce principe, il est possible de préparer des intermédiaires dérivés de la diéthylènetriamine différemment substitués sur l'amine 20 centrale secondaire (préfigurant la substitution en position 6). Ces composés sont des intermédiaires clés qui pourront ensuite être engagés dans la réaction de macrocyclisation. La présence des groupements Nosyles, plus facile à déprotéger que les analogues Tosyles, autorise l'introduction sur le macrocycle d'une plus grande diversité de substituants en position 6. Le schéma 1 ci-dessous illustre ce procédé de préparation. 25 3046172 NI-12 NH2 '''',...',/ IF1 \/ 16 Ns-CI ... H HN-Ns Ra-Z 1.- H Ns-N Ns -N ***\.'--- IF\i,..,.....---- Protection des Fonctionnalisation de amines primaires l'amine secondaire HN- Ns --.......'y Ra Cyclisation X2 Déprotection Y X2 X1 X3 X1 X3 /N\ N NH NH Ns-N N- Ns -,...,y,.... Ra Ra Macrocycle monofonctionnalisé en -6 Schéma 1 5 Dans le schéma 1, X1, X2 et X3 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I), le groupe Ra est un groupement -C(R3)(R4)-Y2, avec R3, R4 et Y2 tels que définis pour les composés de formule générale (I), un ester ou un groupement protecteur orthogonal comme le ter-butoxycarbonyle et Z est un groupe partant tel que Cl, Br, I, tosylate mésylate ou triflate. Ce procédé de préparation est appelé « Voie directe » ou 10 « Voie Boc » dans les exemples. L'invention concerne également un procédé de préparation pour les composés de formule générale (I) selon l'invention étant dissymétriques. Ce procédé de préparation est avantageusement basé sur la réaction d'un diester de l'acide oxalique sur le pyclène qui 15 permet de bloquer deux atomes d'azote du pyclène (N-6 et N-9) afin de pouvoir intervenir sélectivement sur le troisième atome (N-3) laissé libre. Après fonctionnalisation de l'azote en position -3, la déprotection du groupe oxalamide conduit à un pyclène substitué en position -3 de manière contrôlée, selon le schéma 2 suivant : 3046172 17 X2 X2 X3X1 X3X1 1 Fonctionnalisation 1 N *- sélective en -3 0 NH Protection N*- 0 3N - C(Ri)(R2)-Y, X2 X3X1 N NH NH N H X2 Déprotection X2 X X 3 .,' 1 C(R5)(R6)-Y3- N Fonctionnalisation N N-C(R1)(R2)-Y1 NH N-C(Ri)(R2)-Y1 N N C(R3)(R4)-Y2 H Schéma 2 5 Dans le schéma 2, X1, X2, X3, R1 à R6 et Y1 à Y3 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I). L'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule générale (I) pour lesquels les groupements -C(R1)(R2)-Y1 et -C(R5)(R6)-Y3 sont différents, 10 comprenant une étape de fonctionnalisation d'un composé de formule générale (IX) suivante : X2 X3 Xi 1 rc N 0 NH , pour former un composé de formule générale (X) suivante : X2 X3 X1 rÔ N N Y O N - C(R1)(R2)-Y1 (X), 3046172 18 dans laquelle X1, X2, X3, R1, R2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I). Selon un mode de réalisation particulier, ledit procédé de préparation comprend en outre : 5 - une étape de déprotection du composé de formule générale (X), pour obtenir un composé de formule générale (XI) suivante : X2 X3 X1 NH N - C(R1)(R2)-Y1 N H dans laquelle X1, X2, X3, R1, R2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I) et 10 une étape de fonctionnalisation du composé de formule générale (XI), pour obtenir un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus. Par fonctionnalisation, on entend l'ajout sur un atome d'azote d'un groupement - C(R1)(R2)-Y1, -C(R3)(Rzl.)-Y2 ou -C(R5)(R6)-Y3. 15 L'invention concerne également un composé de formule générale (X) suivante : X2 X3 X1 N - C(1:11)(R2)-Y1 (X), dans laquelle X1, X2, X3 R1, R2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I). Selon un mode de réalisation particulier du procédé de préparation des composés 20 dissymétriques de formule (I), lorsque l'un au moins des Ri est différent de H, la préparation d'un intermédiaire picolinate substitué est réalisée via un dérivé bromé en position -4, ce qui permet par une réaction de couplage avec un alcyne, catalysée au palladium (réaction dite de Sonogashira, Comprehensive Chirality, Volume 4, Pagesl8- 3046172 19 32, 2012), d'installer le résidu choisi, selon le schéma 3 ci-dessous (exemple avec un alcyne en Cil) H HO2C N CO2H 1) PBr5 90°C 2h 2) Me0H TA 20h xH2O 94% O Me02C°Ms 2 Me0 C N OH MsCl/NEt3 CH2Cl2 TA 30 min Rdt quantitatif )9 )/ )9 Schéma 3 5 L'invention concerne également un procédé de radiomarquage des composés de formule générale (I). Ledit procédé de radiomarquage étant de préférence réalisé à un pH compris entre 6,5 et 9. Selon un mode de réalisation particulier, ledit radiomarquage est réalisé en présence de tampon acétate. Selon un mode réalisation, le radiomarquage est réalisé en présence d'eau ou d'alcool tel que l'éthanol, ou leurs mélanges. 10 Selon un autre mode de réalisation, le radiomarquage est réalisé à une température comprise entre 80°C et 100°C. Description des figures Figure 1 : Spectres RMN 1H du ligand P04213 et de son complexe d'yttrium P04183 (300 15 MHz, 298 K, D20) Figure 2 : Spectres d'absorption des ligands et de leurs complexes d'yttrium enregistrés dans l'eau à pH 3,8 et 5,5 (tampon acétate). La bande d'absorption correspondant aux transitions u - u de la pyridine s'étend de 240 à 300 nm pour les ligands et les 20 complexes. Figure 3 : Suivi de la variation de l'absorbance au Àmax du complexe ou du ligand à pH 5,5 et 3,8. Me0 C N CO2Me Me02C N 2 ..,....._,,', ,... ., ...,,,:,,,..,.., i OH NaBH4 I \%0 \% 0°C 4h 68% Br Br .1( 1-dodecyne Pd(Ph3)2Cl2 / Cul THF / NEt3 40°C 20h 67% 25 Les exemples suivants sont décrits à titre illustratifs de la présente invention. 3046172 20 EXEMPLES Tableau récapitulatif des différentes appellations des composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention : 5 Acronyme Ligand Complexe Complexe d'Yttrium d'"Yttrium Mono Pc-2a1pa P04218 P04219 S Sym Mono Pc-2a1pa P04216 P04217 AS Asym Di Sym Pc-1a2pa P04213 P04183 sym Di AS Pc-1a2pa P04214 P04215 P04233 Asym Tri Pc-3pa P04221 P04222 A- Matériels et méthodes : 10 Le chlorure d'yttrium-90 est acheté chez PerkinElmer Life Sciences. Les activités mises en jeu étaient comprises entre 28 pCi et 8,51 mCi (1,04 - 314,87 MBq). Les produits (solvants HPLC, tampons,...) sont utilisés tels quels, sans purification supplémentaire. Excepté si précisé autrement, le ligand est solubilisé dans l'éthanol. Les expériences ont été réalisées dans des flacons en verre borosilicate sertis. 15 Les flacons ont été chauffés dans un bloc chauffant Bioblock permettant de chauffer jusqu'à 6 flacons. Lorsqu'une agitation était nécessaire, un vortex Lab Dancer S40 (VWR) était utilisé. Les centrifugations ont été réalisées avec une centrifugeuse MF 20-R (Awel). Les activités étaient mesurées dans un activimètre CRC-127R (Capintec), dont la calibration était réalisée chaque matin. 20 Les contrôles qualité ont été réalisés par CCM sur papier Whatman 1, avec comme éluant un mélange Me0H/NEt3 0.1 `Vo. Les Puretés Radio-Chimiques sont déterminées à l'aide d'un phosphoimageur Cyclone (Perkin Elmer), à l'aide du logiciel Optiquant. Des analyses HPLC ont également été réalisées, sur une chaîne HPLC Dionex 25 Ultimate 3000 équipée d'un détecteur à barrette de diodes et d'un détecteur radiochromatographique fLumo (Berthold), pilotée par le logiciel Chromeleon. Les analyses ont été réalisées sur colonne Accucore C18100 x 3 mm, 2,6 pt avec le programme suivant : 0,4 mL/min ; A= 1-120; B= ACN ; 0-3 min : 100 % A; 3-20 min : 0-90 (3/0 B ; 20-25 min : 10 % A / 90 % B ; 25-26 min : 90-0 % B ; 26-30 min : 100 % A. 3046172 21 Etudes spectroscopiques Les spectres UV-Visible des ligands et des complexes d'Yttrium (III) ont été mesurés en solution aqueuse de tampon acétate (pH = 5,5 ou 3,8 sans contrôle de la force ionique) à 5 298 K à l'aide d'un spectrophotomètre Jasco V-650. Les expériences RMN (COSY, HMBC and HMQC) ont été enregistrées pour les ligands et leurs complexes avec un spectromètre Bruker Advance 500 (500 MHz) dans D20. Etudes cinétiques 10 La formation des complexes d'Yttrium (III) de do2pa sym, do2pa asym et dol pa sym a été étudiée dans une solution aqueuse de tampon acétate (C = 0,150 M) à 25°C sous des conditions de pseudo ordre 1. L'augmentation de l'intensité de la bande d'absorption dans la région UV a été suivie à pH = 3,8 et 5,5 avec CL = CM = 4 x 10-5 M et sans contrôle de la force ionique. 15 La dissociation en milieu acide des complexes d'Yttrium (III) a été étudiée dans des conditions de pseudo ordre 1 sans contrôle de la force ionique et par addition de solutions aqueuses de HCI (0,5, 1, 2, 4 et 5 M) à une solution de complexe (C = 4.10-5 M) La dissociation a été suivie par diminution de l'intensité de la bande d'absorption du complexe ou augmentation de la bande d'absorption du ligand dans la région UV. f12a été 20 calculé en ajustant la courbe A'x= f (t) (Amax = absorbance à Xmax du complexe ou du ligand) avec l'équation exponentionnelle de pseudo ordre 1 suivante : Abs(t) = Abs(eq)+(Abs(0) - Abs(eq)) x exp (-x/tl). Etudes potentiométriques 25 Equipement : Les expériences ont été réalisées sous atmosphère inerte en solutions aqueuses thermostatées à 25.0 ± 0.1 °C. Les titrages de protonation et de complexâion ont été réalisés dans une cellule de titrage en verre à double paroi en utilisant une burette automatique Metrohm 702 SM Titrino connectée à une électrode combinée en verre Metrohm 6.0233.100. Les titrages ont été contrôlés automatiquement par un logiciel après 30 sélection des paramètres appropriés évitant la surveillance lors des mesures longues. Le titrant est une solution de KOH à ca. 0,1 M préparée à partir d'une ampoule commerciale de qualité analytique et sa concentration exacte est obtenue par application de la méthode de Gran par titrage avec une solution standard de HNO3. Les solutions de ligand ont été préparées à ca. 2.0 x 10-3 M et les solutions de Cu2+, Pb2+ 35 et Y3+ à ca. 0,04 M à partir des sels de chlorure de qualité analytique et standardisées par titrage complexométrique avec H4edta (acide éthylènediaminetétraacétique).1 La solution 3046172 22 à titrer contient approximativement 0,05 mmol de ligand dans un volume de 30,00 mL dont la force ionique a été maintenue à 0,10 M en utilisant KNO3 comme électrolyte. 1,2 équivalents de cation métallique (Cu2+ou Pb2+) ont été ajoutés au ligand (0,05 mmol) lors des titrages de standardisation de la solution de ligand. 5 0,9 équivalents de cation métallique (Y3+) ont été ajoutés au ligand lors des méthodes de titrages de complexation. Mesures. La force électromotrice de la solution a été mesurée après calibration de l'électrode par titrage d'une solution standard de HNO3 à 2.10-3 M. La [H+] des solutions a 10 été déterminée par mesure de la force électromotrice de la cellule, E = E°' + Q log [H+] + Ej. Le terme pH est définit par -log [H+]. E°' et Q sont déterminés par la région acide des courbes de calibration. Le potentiel de jonction liquide, Ej, est négligeable dans les conditions expérimentales utilisées. La valeur de Ke = [H-10H1 est de 1 0-13 78. 15 Calculs. Les données potentiométriques ont été affinées avec le logiciel Hyperquad2 et les diagrammes de spéciations ont été tracés à l'aide du logiciel HySS.3 Les constantes d'équilibre global p,H et fiMmH1-,1_, sont définit par PM,T,H1-,L1 = [Mml-In1-1] [M]m[H]h[L]i(A1-1= [H1-,14 4H]h[L], et 8MH_,L = [3ML(OH) x Ke). Les différences, en unité de log, entre les valeurs de protonation (ou hydrolyse) et les constantes de non-protonation 20 donnent les constantes de réaction intermédiaires (log K) (avec KMmH1-,1_, = [MmHnLi] / [MmHh_114[H]). Les erreurs indiquées sont les écarts-types calculés par le programme d'ajustement à partir de l'ensemble des données expérimentales pour chaque système. B- Synthèse des composés de formule générale (I) : 25 Tous les réactifs commerciaux ont été utilisés tels que reçus des fournisseurs sauf indication contraire. Les solvants ont été distillés avant utilisation d'après les procédures décrites dans la littérature. Les purifications par HPLC semi-prep (High Performance Liquid Chromatography) ont été réalisées avec un appareil Prominence Shimadzu HPLC/LCMS-2020 équipé d'un détecteur UV SPD-20 A. Le système chromatographique 30 HPLC utilise une colonne (VisionHT C18 HL 5g 250 x 10 mm) éluée avec un gradient isocratique H2O (avec 0.1 % TFA ou HCI)-MeCN Les spectres RMN 1H et 130 NMR ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AMX3- 300 MHz opérant à 300.17 et 75.47 MHz, respectivement pour 1H et 130. Toutes les mesures ont été réalisées à 25°C. Les signaux sont indiqués comme tels : b déplacement 35 chimique (ppm), multiplicité (s, singulet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet, q, quadruplet), 3046172 23 intégration, constantes de couplage J en hertz (Hz). La spectrométrie de masse haute résolution (HRMS-ESI) a été réalisée en mode ionisation positive par électrospray (ESI+) par le service Spectrométrie de Masse de l'Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Orléans, France. 5 1) Synthèse des ligands Pc1a2pa sym P04213 de formule (I) par la voie « directe » CO2tBu H,.....---..., H Br CO2tBu I NsCI HN N NH .'...--,, N ............, ».- H2N NH2 THF I I THF HNNNH NaHCO3 Ns Ns NEt3 I I 1 rt 24h 2 Reflux 24h Ns 3 Ns 51% 10 Schéma de synthèse de l'exemple 1 Exemple 1-int.2 Une solution de chlorure de l'acide 2-nitrobenzène sulfonyle (4.3 g, 19.4 mmol) dans le THF fraîchement distillé est ajoutée à 0°c à un mélange de diéthylènetriamine (1.0g, 9.69mmol) et de NaHCO3 (3.26g, 38.8 mmol) dans le THF (200m1). Le milieu est agité à 15 température ambiante durant 20h puis le solide est filtré. Le filtrat est concentré à sec pour obtenir un solide blanc. Ce composé est utilisé dans la réaction suivante sans purification. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 88.03-7.82 (m, 8H), 2.87 (t, 4H, 3J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 4H, 3J= 6.0 Hz). 20 130 RMN (75.47 MHz, DMSO-d6) : 8 147.73, 133.99, 132.68, 132.60, 129.49, 124.39, 47.80, 42.65. 47% CO2Me 6 HCI 6M Reflux 24h Me02C Cl ACN / K2CO3 Reflux 24h 67% HN N 5 CO2tBu PhSH / DMF rt 12h 54% ACN K2CO3 Reflux 24h Ns - N N - Ns N 4 CO2tBu NH Br Br 3046172 24 Exemple 1-int.3 Une solution de tert-butylbromoacétate (6.09 g, 31.2 mmol) dans le THF (50m1) est ajoutée à une solution du composé précédemment préparé (4.93g, 10.4 mmol) et de triéthyle amine (6.31g, 62.4 mmol) dans le THF (75 ml). Le mélange est porté au reflux 5 durant 24h. Après refroidissement du milieu, 50 ml d'une solution saturée de NH4C1 sont ajoutés et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite trois fois avec 50 ml de CH2Cl2. Les fractions chlorométhyléniques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis filtrées. Après évaporation du solvant le solide blanc obtenu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle / 10 Pentane : 5/5 à 8/2) pour conduire à un produit blanc après évaporation du solvant (2.9 g, 51 % calc. au départ de 1). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 88.09 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 5.94 (t, 2H, 3J= 5.7 Hz), 3.17 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (t, 4H, 3J= 5.7 Hz), 1.41 (s, 9H). 130 RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 8170.78, 148.27, 133.71, 133.45, 132.78, 130.97, 125.52, 15 82.13, 55.99, 54.65, 41.90, 28.16. Exemple 1-int.4 A une solution dans l'acétonitrile (20m1) du composé précédemment préparé (2.86 g, 4.87 mmol) sont ajoutés 4g de K2003 et le mélange est porté à reflux. La dibromomethyl 20 pyridine (1.55 g, 5.84 mmol) en solution dans 10 ml d'acétonitrile est alors ajoutée. Le milieu est chauffé au reflux une nuit et le solide est filtré après refroidissement. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé obtenu est engagé dans la réaction suivante sans purification supplémentaire. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 68.1-7.6 (m, 9H), 7.42 (d, 2H, 3J= 7.8 Hz), 4.56 (s, 4H), 3.30 25 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 6171.09, 154.75, 148.33, 139.17, 133.81, 132.74, 131.91, 130.86, 124.39, 124.27, 81.25, 57.51, 54.33, 51.18, 44.93, 28.18. Exemple 1-int.5 30 Le composé précédemment préparé (2.9 g, 4.29 mmol) est dissous dans le DMF en présence de Na2CO3 (3.64 g, 34.3 mmol). Le thiophénol (1.88 g, 17.2 mmol) est ensuite ajouté et le milieu est agité à température ambiante durant une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu est repris au CH2012 (100m1) et la solution obtenue est lavée avec 3 x 40 ml d'une solution de NaOH 0.5M. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la solution 35 organique est concentrée et le produit obtenu est chromatographié sur alumine neutre (CH2C12/Me0H : 99/1) pour donner un solide blanc (0.835 g, 54 % calc. au départ de 3). 3046172 25 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 87.4 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 6.86 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.83 (s, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.28 (s, 9H). 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 6 171.06, 157.49, 136.65, 120.03, 80.98, 59.10, 56.00, 52.67, 47.41, 27.95. 5 Exemple 1-int.6 L'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (0.872 g, 4.70 mmol) est ajouté à une solution du composé précédemment préparé (0.835 g, 2.61 mmol) dans l'acétonitrile (35 ml) en présence de K2003 (1.4 g, 10.4 mmol). Le milieu est porté à 10 reflux durant une nuit puis filtré et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2012/Me0H : 98/2) pour donner 1.09g d'une huile jaune (67%). 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 6169.95, 164.98, 158.48, 145.96, 138.30, 137.54, 126.69, 123.11, 119.93, 81.07, 62.45, 61.81, 54.44, 53.13, 52.18, 51.19, 27.51. 15 Exemple 1-int.7 Le composé précédemment préparé (1.09 g, 1.76 mmol) est dissous dans une solution d'acide chlorhydrique 6M et le milieu est porté à reflux une nuit. Après concentration le produit est purifié par HPLC sur phase C18 (H20/acétonitrile 100/0 à 10/90) pour conduire à l'intermédiaire 7 sous forme de chlorhydrate (0.690 g, 57 % calc pour 3 HCI). 20 1H RMN (500.25 MHz, D20) : 68.21 (t, 2H, 3J= 7.8 Hz), 8.07 (d, 2H, 3J= 7.8 Hz), 7.88 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1H, 3J = 7.8 Hz), 7.07 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.63 (s, 4H), 4.45 (s, br, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (s, br, 4H). 130 RMN (125.79 MHz, D20) : 6175.11, 170.44, 157.33, 153.78, 152.13, 145.76, 142.12, 131.02, 127.79, 124.63, 62.55, 60.72, 57.63, 56.20, 54.67. 25 3046172 26 2) Synthèse Pc2a1pa sym P04218 de formule (I) par la voie « directe » Cl CO2Me NOC 2Me 8 HN Ns Br NH Ns Br H H sCI H2N N N NH2 THF tBuO2C CO2tBu N N -/ N ACN / K2CO3 Reflux 24h 38% 11 HCI 6M Reflux 24h 27% CO2Me NaHCO3 Ns Ns rt 24h 2 PhSH / DMF rt 12h NH 19% 10 N CO2Me HN Br CO2tBu ACN K2CO3 d 4 days 46% ACN K2CO3 Reflux 24h HO2C CO2H N N -/ N N%CO2H 12 Schéma de synthèse de l'exemple 2 Exemple 2-int.8 L'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (1.93 g, 10.42 mmol) est ajouté à une solution du composé 2 (Exemple 1-int.2) (4.935 g, 10.42 mmol) 10 dans l'acétonitrile (60 ml) en présence de K2003 (4.3 g, 31.26 mmol) et le mélange est agité à température ambiante durant 4 jours. Le solvant est évaporé et le résidu repris au CH2Cl2, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / pentane : 5/5 to 8/2). Le produit est récupéré sous forme d'une huile jaune (2.78 g, 46 (3/0 calc. au départ de 1). 15 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 88.08-7.99 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, 3J = 7.9 Hz), 7.82-7.61 (m, 7H), 7.47 (d, 1H, 3J= 7.9 Hz), 6.21 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.68 (t, 4H, 3J= 5.5 Hz). 130 NMR (75.47 MHz, CDCI3) : 8165.64, 159.19, 148.11, 147.80, 138.01, 133.58, 132.71, 130.71, 126.16, 125.18, 123.99, 59.45, 54.83, 53.03, 41.58. 3 HCI 5 20 3046172 27 Exemple 2-int.9 Le composé précédemment préparé (2.78 g, 4.46 mmol) et 3.7g de K2003 dans 30 ml d'acétonitrile sont portés à reflux puis une solution de dibromométhyle pyridine (1.42 g, 5.36 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile est ajoutée. Le milieu est agité à reflux de 5 l'acétonitrile pendant une nuit puis le solide est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le composé obtenu est utilisé à l'étape suivante sans purification supplémentaire. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 87.88-7.50 (m, 12H), 7.35 (d, 2H, 3J= 7.5 Hz), 4.52 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.52 (m, 4H). 10 53.62, 52.33, 48.61, 43.35. Exemple 2-int.10 15 Le composé précédemment préparé (3.9 g, 5.5 mmol) est dissous dans le DMF en présence de Na2CO3 (4.6 g, 43.9 mmol) puis le thiophénol (2.42 g, 21.9 mmol) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante 1 nuit. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu repris avec 100 ml de CH2012. Après trois lavages (3x 40 ml) de la phase organique avec une solution de soude 0.5M, séchage sur 20 MgSO4 et évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2C12/Me0H : 99/1) huile jaune (0.297 g, 19 % calc. au départ de 8). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 67.93 (d, 1H, 3J = 7.5 Hz), 7.76 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 1H, 3J= 7.5 Hz), 7.07 (d, 2H, 3J= 7.5 Hz), 4.13 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.73 (m, 8H). 25 130 NMR (75.47 MHz, CDC13) : 6165.32, 159.60, 155.26, 147.50, 137.96, 137.52, 125.85, 123.96, 120.60, 61.47, 55.96, 52.67, 51.96, 47.09. Exemple 2-int.11 A un mélange de tert-butylbromoacétate (0.294 g, 1.50 mmol) et de K2003 (0.464 g, 3.4 30 mmol).dans 10 ml d'acétonitrile est ajouté le composé précédemment préparé (0.297 g, 0.84 mmol). Le milieu est porté à reflux durant une nuit puis le solide est filtré et la solution obtenue est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2C12/Me0H : 100/0 à 95/5) pour conduire au composé 11 sous forme d'une huile jaune (0.185 g, 38 %). 130 NMR (75.47 MHz, CDCI3) : 8165.23, 159.52, 153.98, 147.55, 146.63, 138.66, 137.10, 133.39, 131.81, 131.45, 130.08, 125.18, 123.78, 123.57, 123.25, 120.99, 120.56, 59.82, 35 3046172 28 Exemple 2-int.12 Le composé précédemment préparée (0.185 g, 0.32 mmol) est dissous dans 20 ml d'HCI 6M et le milieu est porté à reflux une nuit. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par HPLC sur phase C18 (H20/acétonitrile 100/0 à 10/90) pour conduire au produit 5 attendu sous forme de chlorhydrate (0.050 g, 27% calc. pour 3 HCI). 1H NMR (500.25 MHz, D20) : 8 8.33 (t, 1H, 3J= 7.8 Hz), 8.25 (d, 1H, 3J= 7.8 Hz), 8.07 (d, 1H, 3J = 7.8 Hz), 8.00 (t, 1H, 3J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.99 (s, br, 4H). 130 NMR (125.79 MHz, D20) : 8172.17, 168.64, 157.78, 152.89, 150.25, 146.36, 142.80, 10 131.30, 3) Synthèse d'un composé intermédiaire de préparation o H N H2N NH2 H NsCI HN N NH BOC20 THF I I THF NaHCO3 Ns Ns NEt3 rt 24h 2 rt 24h 80% 79% Br Br DMF Na2CO3 100°C 24h 46% HNNNH I I Ns 3 Ns NH HN N CO2tBu 5 PhSH / DMF rt 12h Ns - N 77% N- Ns CO2tBu 4 15 Schéma de synthèse de l'exemple 3 Exemple 3-int.3 A une solution du composé 2 (Exemple 1-int.2) et de triéthyle amine (3.9 g, 38.8 mmol) dans le THF fraîchement distillé (150 ml) est ajouté, à 0°c une solution de di-tert-butyl 20 dicarbonate (5.07 g, 23.3 mmol) dans le THF fraîchement distillé (50 ml). Le milieu est agité à température ambiante durant 24h puis traité avec une solution saturée de NH4CI. Le solvant est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée au dichlorométhane (3 x 80 ml). Après séchage sur MgSO4 la solution organique est filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (acétate 25 d'éthyle/heptane : 3/7 à 7/3) pour conduire au composé attendu sous forme d'une huile jaune (7.0 g, 79 %). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 88.05-7.63 (m, 2H), 7.79-7.63 (m, 6H), 5.99 (s, br, 1H), 5.77 (s, br, 1H), 3.3 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). 3046172 29 130 RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 8155.78, 147.75, 133.77, 133.09, 132.95, 130.71, 125.20, 80.85, 42.34, 28.16. Exemple 3-int.4 5 A un mélange composé du produit précédemment préparé (7.0g, 12.2 mmol), de Na2CO3 et de DMF (200 ml) chauffé à 100°c est ajouté sous atmosphère d'azote une solution de 2,6-bis(bromométhyl)pyridine (3.23 g, 12.2 mmol) dans 100m1 de DMF sec. Le milieu est agité à 100°c durant 24h puis refroidi. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est repris avec du CH2012. La phase organique est lavée avec une 10 solution de NaOH 1M et séchée avec MgSO4. Après filtration et concentration, le produit est précipité dans l'acétone pour conduire à un solide blanc (3.76 g, 46 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 88.10-7.80 (m, 9H), 7.35 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.53 (s, 8H), 1.38 (s, 9H). 130 RMN (75.47 MHz, DMSO-d6) : 6 155.83, 155.75, 154.59, 147.95, 147.89, 138.40, 15 135.63, 134.57, 132.75, 132.62, 131.17, 130.97, 129.52, 129.19, 124.62, 124.63, 122.49, 122.44, 78.81, 55.17, 50.02, 49.79, 45.42, 44.72, 44.66, 43.09, 27.97. Exemple 3-int.5 A une suspension de Na2CO3 dans 250 ml de DMF sont ajoutés le composé 20 précédemment préparé (3.59 g, 5.43 mmol) puis le thiophénol (2.35 g, 21.3 mmol). Le mélange est agité à température ambiante durant 12h puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu repris avec CH2012. La phase organique est lavée à l'eau et séchée avec MgSO4 puis filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (MeOH/ NH3 aq 32% : 100/0 to 95/5) pour donner le 25 composé attendu sous forme d'une huile jaune (1.06 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 67.51 (t, 1H, 3J= 7.5 Hz), 6.94 (d, 2H, 3J= 7.5 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.52 (t, 4H, 3J= 5.1 Hz), 3.04 (s, 2H), 2 .61 (t, 4H, 3J= 5.65 Hz), 1.49 (s, 9H). 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 6 158.22, 157.53, 136.65, 120.34, 80.27, 52.06, 50.78, 48.88, 28.59. 30 3046172 30 4) Synthèse du ligand Pc2a1pa sym P04218 de formule (I) par la voie « Boc » Br CO2tBu tBuO2C \-N HCI 6M CO2tBu Reflux 24h N Quantitative yield CO2tBu 6 HO2C N CO2H \-- N N-' 7 NH HN ACN N K2CO3 rt 24h CO2tBu 76% 5 98% cacld from 6 Reflux 24h Me0H H2SO4 Cl HO2C N CO2H Me02C N 7 CO2Me \-N N \-N N HCI 6M Reflux 24h Me02C CO2Me ACN \--IN N rt 2 days K2CO3 N 22% calcd from 8 N CO2H CO2Me 3 HCI 10 9 8 Schéma de synthèse de l'exemple 4 5 Exemple 4-int.6 A un mélange composé du produit précédemment obtenu (Exemple 3-int.5) (0.803 g, 2.62 mmol) et de K2003 dans 150 ml d'acétonitrile est ajouté une solution de tertbutylbromoacétate (1.022 g, 5.24 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile et le mélange est agité 10 à température ambiante durant 24h. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans le CH2012 puis la solution obtenue est filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2012/Me0H : 100/0 à 98/2) pour conduire à une huile jaune (1.06 g, 76 %). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 87.5 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.86 (s, 15 br, 4H), 3.27 (d, 4H, 3J = 9.4 Hz), 3.01 (m, 4H), 2.75-2.55 (m, 4H), 1.34 (s, 18H), 1.24 (s, 9H) 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 8170.45, 170.27, 157.44, 156.97, 155.26, 137.18, 122.67, 122.61, 80.75, 78.71, 59.99, 59.60, 59.02, 58.67, 51.77, 51.27, 45.04, 44.81, 28.21, 28.03. 20 Exemple 4-int.7 Le composé précédemment préparé (1.06 g, 9.5 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6M et le mélange est porté à reflux durant 1 nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide brun (100%). 25 1H RMN (300 MHz, D20) : 67.91 (t, 1H, 3J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2H, 3J = 7.9 Hz), 4.20 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.78 (m, 4H). 3046172 31 130 RMN (75.47 MHz, D20) : 8 175.61, 154.59, 147.87, 127.29, 60.26, 59.52, 54.14, 46.69. Exemple 4-int.8 5 A une solution du composé précédemment obtenu dans 30 ml de méthanol est ajouté 5 ml de H2SO4 concentré puis le mélange est agité et porté à reflux une nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé, repris par 10 ml d'eau et le pH ajusté à 7 par ajout de K2003. L'eau est évaporée et le résidu repris au dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le produit attendu est obtenu sous 10 forme d'huile jaune (0.67 g, 98 % calc au départ de 6). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 87.34 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.86 (s, 4H), 3.51 (s, 10H), 2.69 (m, 4H), 2.02 (m, 4H). 130 RMN (75.47 MHz, CDC13) : 8 172.12, 159.24, 136.56, 120.66, 59.54, 57.73, 52.59, 50.95, 46.99. 15 Exemple 4-int.9 A un mélange composé du produit précédemment obtenu (0.67 mg, 1.9 mmol) et de K2003 (0.524 g, 3.8 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile est ajouté 0.353 g (1.9 mmol) de l'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique et le milieu est agité 20 deux jours à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu repris avec CH2012 puis filtré. La solution obtenue est concentrée et le produit est directement utilisé à l'étape suivante sans purification supplémentaire. Exemple 4-int.10 25 Au composé précédemment préparé est ajouté 20 ml d'acide chlorhydrique 6M et le mélange est porté au reflux une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par HPLC sur phase C18 (H2O 0.1% HCI /acétonitrile : 100/0 à 10/90) pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore (0.237 g, 22% calc. au départ de 8 pour 3 HCI). 30 1H RMN (500.25 MHz, D20) : 8 8.33 (t, 1H, 3J= 7.8 Hz), 8.25 (d, 1H, 3J= 7.8 Hz), 8.07 (d, 1H, 3J = 7.8 Hz), 8.00 (t, 1H, 3J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.99 (s, br, 4H). 130 RMN (125.79 MHz, D20) : 6172.17, 168.64, 157.78, 152.89, 150.25, 146.36, 142.80, 131.30, 128.33, 125.60, 62.35, 60.08, 59.47, 56.09, 52.88. 35 3046172 32 5) Synthèse du ligand Pc1a2pa sym P04213 de formule (I) par la voie « Boc » CI 01s,..,N C 2Me N \.% NH HN d 6 days K2CO3 ACN ».- N CO2tBu 63% 5 ( Me02C NJ (_ 93% (P04233). C-2 Étude en solution 1) Étude par Résonance Magnétique Nucléaire : 20 A titre d'exemple, les spectres RMN 1H du ligand P04213 et de son complexe d'yttrium P04183 enregistrés dans D20 sont représentés en Figure 1. Par rapport au spectre du ligand, la présence du cation métallique engendre une dissymétrie et donc un nombre de signaux plus important (cf. Figure 1). 2) Étude par spectroscopie UV-visible : 10 15 3046172 42 Les spectres d'absorption des ligands et de leurs complexes d'yttrium ont été enregistrés dans l'eau à pH 3,8 et 5,5 (tampon acétate). La bande d'absorption correspondant aux transitions u - u* de la pyridine s'étend de 240 à 300 nm pour les ligands et les complexes (cf. Figure 2) 5 C-3 Cinétique de complexation Les cinétiques de complexation des ligands Pc1a2pa sym P04213, Pc1a2pa asym 10 P04214 et Pc2a1pa sym P04218 avec l'yttrium ont été étudiées à pH 3,8 et pH 5,5 en milieu tampon acétate par spectroscopie UV-Visible. Placée au maximum d'absorption du complexe, l'augmentation de l'intensité d'absorbance est mesurée toutes les deux secondes jusqu'à atteindre l'absorbance maximale. La diminution de l'intensité de l'absorbance au maximum d'absorption du ligand est suivie lorsque la bande d'absorption 15 du complexe est masquée par celle du ligand. Pour cette étude, la concentration des ligands Pc1a2pa sym et Pc1a2pa asym est de 4.10-5 M et de 8.10-5 M pour le ligand Pc2a1pa sym. A pH 5,5 et 3,8, le ligand Pc1a2pa sym présente la cinétique de complexation la plus rapide avec une complexation totale en respectivement 30 et 400 secondes. Pour les ligands Pc1a2pa asym et Pc2a1pa sym, la complexation est totale en 20 1100 secondes à pH 3,8 et 100 secondes à pH 5,5. La complexation est donc rapide pour l'ensemble des ligands dans les conditions étudiées. (cf. Figure 3). 25 C-4 inertie cinétique en milieu compétiteur La cinétique de dissociation des complexes en milieu acide concentré permet de connaître le comportement des complexes en milieu très compétiteur. La vitesse de décomplexation est suivie par spectroscopie UV-visible, avec C'( = 4.10-5 M pour les 30 complexes Y-Pc1a2pa sym P04183, Y-Pc1a2pa asym P04215 et Y-Pc2a1pa sym P04219, en milieu HCI 0,5, 1, 2, 4 et 5 M. La bande d'absorption du complexe disparaît plus ou moins rapidement pour faire apparaître la bande d'absorption du ligand à des longueurs d'onde plus basses. Le tracé de l'augmentation de l'intensité de l'absorbance au maximum d'absorption du ligand en fonction du temps (A = f(t)) permet de connaître 35 les temps de demi-vie ty2. Les valeurs des t1/2 des différents complexes sont répertoriées dans le Tableau ci-dessous. Les complexes peuvent être classés de la façon suivante du plus inerte au moins inerte : Y-Pc1a2pa asym » Y-Pc1a2pa sym > Y-PCTA > Y-PCTMB 3046172 43 > Y-Pc2a1pa sym. La présence de deux bras picolinate sur le macrocycle pyclène augmente l'inertie du complexe d'yttrium en milieu acide. De plus, l'inertie du complexe YPc1a2pa asym est supérieure à celle de son analogue symétrique avec respectivement un th de 433 minutes en milieu HCI 5 M contre 8,5 minutes. 5 Lilzanc,1,,: PC T` IB Pc -'pJ 1 P:-.:1 a....p i y m Pc :al pa ,,,ym PCTA 0.5 M , 347 > 1 SCili cri -.ours ) 55 95 M 20 140 (en cour.:, '-'17 39 - . 2M 9 51 2745 10.;5 4 M 3.7 13 907 - ,.. - 5 M 2.6 8,5 433 S 5.1 C-5 Études de stabilité thermodynamiques par potentiométrie 10 1) Constantes de protonation des ligands Quatre constantes de protonation ont été determinées pour les ligands Pc1a2pa sym P04213, Pc1a2pa asym P04214, Pc2a1pa sym P04216 et Pc3pa P04221. Ces valeurs sont cohérentes avec celles déterminées pour le PCTMB (Phosphonic acid, P,P',P"- 15 [3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6, 9-triyltris(methylene)]tris-, P,P',P"-tributyl ester) ainsi qu'avec celles décrites dans la littérature notamment pour le PCTA (3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6, 9-triacetic acid), EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) et DOTA( 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane1,4,7,10-tetraacetic acid.. 20 PCTMB EDTA2 PCTA DOTA 4 a.-21)a Pcla2pa Pc.1>.a Ipa sy1r1 ,3ytn ytn I 0,1 KNO3 G:1 KVO3 1,0 KC1 ,..e4N?,10 7,; KVO 0,1 KNO, 0,1 1:2V02 [HL] 'Lila 11,16 10,22 11,36 12,49 11.30 io.50 u.,43 [EU.] [HUM 5,28 6,16 7,35 9,76 573 7,33 fH3LI[1-17,L][H] 1,72 2,71 3,83 4,56 4 3,9) Ï1-1,1_1.[H2;L][H] 2,0 2,12 4,09 [1-15L1 [H41_][El] 1,29 Elog K 18,15 21,09 25,95 30,50 -24 1.7 "4 06 '3 90 Tableau 13 3046172 44 Pour le dérivé Pc3pa P04221 les valeurs obtenues sont les suivantes : Pc3pa P04221 [HL]/[L][H] 10.03 [H2L]/[HL][H] 5.95 loge, [H3L]/[H2L][H] 3.82 [H4L]/[H3L][H] 2.98 5 2) Constantes de stabilité des complexes Les constantes thermodynamiques de protonation et de stabilité des complexes ont été déterminées par potentiométrie à 25°C aveccontrôle de la force ionique (I = 0,1 M 10 KNO3). L'affinement des courbes de titrage avec le logiciel HyperQuad permet de déterminer les constantes globales (log (3), à partir desquelles les constantes partielles (log K) sont calculées. Les constantes de stabilité des ligands Pc1a2pa sym P04213, Pc1a2pa asym P04214 et Pc2a1pa sym P04218 et P04221 avec l'yttrium, ont été déterminées par titrage 15 potentiométrique direct. Les valeurs des constantes log Kyi_ des ligands Pc1a2pa sym, Pc1a2pa asym et Pc2a1pa sym sont respectivement de 19.78, 19.49, 19.28 et celles des constantes log Kyi_H-1 sont de 11.84, 11.79 et 10.60. Equilibre réaction' PCTMB hEDTA PCTAI DOTA Pc2alpa sym sym [ML]l[M][L] 19,49 18,5 d 2028 19,49. 19,28 DIFILHML][H] 3,45 1,81 LMLF[MLOH][II] 9,10 - 11,10 11,84 11;79 10.60 a Pour des raisons de clareté, cliares arr-2 sont pas indiquées_ e Valeurs ciéterllilliées par compétition avec l'EDTA 0,1 M KNO3. `Re f 2, 0,1 M KNO3.'Ref 0,1 M NMe4C1_ Ref 6, 0,1M KNO3_fRef 3, 1,0 M 1(C1. 8 Ref 4, 0,1 M Méle,C1. h Ref 7, 0,1 M NMe_,N0,_ Tableau 15 Pc3pa + Y3±P04222 ML]/[M][L] 16.42 [MHL]/[ML][H] 3.11 [ML]/[MLOH][H] 11.02 Tableau 16 log KMHiL 20 Ces constantes de stabilité ne sont pas comparables telles quelles, il faut prendre en 25 compte la basicité des ligands. La constante pM = -log[M] est utilisée à cet effet. Elle est 3046172 calculée à partir des constantes de protonation des ligands et de stabilité des complexes avec CL = 10 x CM = 10-5 M à pH 7,4. Le ligand Pc1a2pa asymP04214 présente un p(Y) de 17.3, supérieur à celui du PCTA (p(Y) =17.0), du Pc1a2pa sym P04213 (p(Y) = 16.8) et du Pc2a1pa sym P04218 (p(Y) = 16.9). Le p(Y) le plus élevé reste néanmoins celui du 5 DOTA avec une valeur de 18,8. pM= -log[M] Lig PCTMB EDTA PCTA DOTA Pei a2.pa Pc1 a2pa Pc2-11pa svm a svm pY 16,7 1 c 17,0. 18,8 16_.5 17,E 16 ,c) Valeurs calculées à partir s consrailtes. de tableaux précédents a\ L=.10-uCm=10'MàpH 7,4 Tableau 17 10 Pour le Pc3pa P04222, le pM calculé est de 14.7. Les diagrammes de spéciation, tracés à partir des constantes de stabilité thermodynamique des complexes d'yttrium, indiquent que les complexes existent exclusivement sous la forme YL sur une large plage de pH, y compris à pH 7,4. 15 Références : 1 Aime, S.; Botta, M.; Geninatti Crich, S.; Giovenzana, G. B.; Jommi, G.; Pagliarin, R.; Sisti, M. Inorg. Chem. 1997, 36, 2992-3000. 20 2 Delgado, R.; Figueira, C.; Quintino, S. Talanta 1997, 45, 451. 3 Tircsô, G.; Kovacs, Z.; Dean Sherry, A. Inorg. Chem. 2006, 45, 9269. 4 Chaves, S.; Delgado, R.; Frausto da Silva, J. J. R. Talanta 1992, 39, 249. 5 Kumar, K. ; Chang C. A. ; Francesconi, L. C. ; Dischino, D. D. ; Malley, M. F. ; Gougoutas, J. Z. ; Tweedle, 25 M.F. Inorg. Chem. 1994, 33, 3567. 6 Delgado, R.; Frausto da Silva, J. J. R. Talanta 1982, 29, 815. 7 Cox, J. P. L.; Jankowski, K. J.; Kataky, R.; Parker, D.; Beeley, N. R. A.; Boyce, B. A.; Eaton, M. A. W.; Millar, K.; Millican, A. T.; Harrison, A.; Walkerc, C. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 797. 30 C-6 Étude à l'état solide Le complexe d'yttrium P04183 cristallise dans l'eau. La structure obtenue par diffraction des rayons X est présentée ci-dessous. Le métal est coordiné par les quatre atomes 3046172 46 d'azote du macrocycle, les deux atomes d'azote des bras picolinate et les trois atomes d'oxygène des acides carboxyliques. La sphère de coordination du métal est N603, soit 9 atomes coordinants. Les hélicités A et A issues de l'orientation des bras picolinate et acétate sont toutes les deux présentes, le complexe cristallise donc en mélange 5 racémique. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : YC(R3)(R4)\ /--\ /C(R5)(R6)-Y3 N N- N Y1 C(R1)(R2)/ \ dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H, un groupement (C1-C20)alkyle ou un groupement (C1-C20)alkylène-(C6-C10)aryle ; X1, X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, -C(0)N(Re)(Rd), (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle et (C6-C10)aryle, avec Re et Rd étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (C1- C20)alkyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ; Y1, Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule (II) suivante : dans lequel : - les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, N3, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2- C20)alcynyle et (C6-C10)aryle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- C (I) 3046172 48 C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ; et l'un au moins des radicaux Y1, Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II) ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel lorsque les radicaux Y1, Y2 ou Y3 représentent un groupement de formule (II), les radicaux correspondants R1 et R2, R3 et R4 OU R5 et R6 représentent H. 10 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1- C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2-C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi N, O ou S. 15 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : O Pc-2a1pa asym HO HO, 0 00H HO Pc-2a1pa sym 0 Pc-1a2pa sym OH 3046172 49 1 N HO Pc-1a2pa asym O HO O OH Pc3pa 5. Complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec M ; M étant un métal. 6. Complexe selon la revendication 5, pour son utilisation dans le traitement des cancers, en particulier des cancers du foie. 7. Utilisation d'un complexe selon la revendication 5 en imagerie médicale. 8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un complexe selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, comprenant en outre une huile iodée, notamment une huile iodée comprenant des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette. 20 10. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) suivante : YC(R3)(R4)\ /--\ /C(R5)(R6)-Y3 : N N---___ N Y. C(R1)(R2)/ \ 5 10 15 (I) 3046172 50 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 et R1 à R6 étant tels que définis à la revendication 1 et pour lesquels les groupements -C(R1)(R2)-Y1 et -C(R5)(R6)-Y3 sont différents, comprenant une étape de fonctionnalisation d'un composé de formule générale (IX) suivante : X2 X3 X1 r') N 0 NH \/ (IX), 5 pour former un composé de formule générale (X) suivante : X2 X3 X1 IN 0 N - C(F11)(R2)-Y1 (X), dans lesquelles X1, X2, X3, R1, R2 et Y1 sont tels que définis à la revendication 1. 11. Composé de formule générale (X) suivante : X2 X3 X1 N r1:1 0 N - C(R1)(R2)-Y1 10 (X), dans laquelle X1, X2, X3, R1, R2 et Y1 sont tels que définis à la revendication 1.