FR 3044227 A1 20170602 FR 1561598 A 20151130 1 Dérivés aminophosphiniques pour la prévention et le traitement des douleurs oculaires La présente invention se rapporte à la prévention et au traitement des douleurs oculaires. La douleur est une réponse nociceptive liée à des stimulations locales dans le corps. La perception de la douleur au niveau du système nerveux central nécessite la transmission de stimuli douloureux par les fibres nerveuses périphériques. Lors d'une stimulation au niveau des tissus, qu'elle soit thermique, mécanique ou chimique, des signaux électrochimiques sont transmis depuis les terminaisons sensorielles nerveuses vers la colonne vertébrale, et de là vers le cerveau où la douleur est ressentie. Il existe différents types de douleur, d'origines très variées dont le traitement est radicalement différent selon le type de douleur et son étiologie. La douleur oculaire est une forme particulière de douleur qui apparaît dans de nombreuses conditions, comme par exemple un traumatisme accidentel, une intervention chirurgicale, une uvéite, le syndrome de l'oail sec ou bien encore lors de neuropathies dues au diabète. Les médicaments couramment utilisés pour traiter les douleurs oculaires sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, par voie topique ou générale, les analgésiques par voie générale, les anesthésiques locaux, ou, dans les cas extrêmes, les opiacés par voie générale. Ces traitements présentent une efficacité limitée et des effets secondaires locaux systémiques. Les anesthésiques locaux agissent sur la douleur en inhibant directement la transmission nerveuse. Leur usage est limité à une administration brève sous contrôle médical car leur mécanisme d'action induit des effets inhibiteurs au niveau cellulaire dans les fibroblastes ou bien encore les cellules neuronales environnantes. C'est pourquoi, même si la sensation de douleur peut être atténuée par les anesthésiques locaux, la cicatrisation et la physiologie des tissus peuvent être altérés. Il est donc important de découvrir d'autres agents analgésiques, sans activité anesthésique, efficaces et bien tolérés lorsqu'ils sont appliqués en topique dans l'oail douloureux. Les opiacés comme le sulfate de morphine, sont utilisés par voie générale pour le traitement de la douleur oculaire sévère, mais ils présentent de nombreux effets 3044227 2 indésirables comme la sédation, les nausées, la constipation, la dépression respiratoire, qui limitent considérablement leur utilisation notamment dans les douleurs oculaires chroniques. Il a été démontré que l'administration topique de morphine soulageait les 5 douleurs associées aux lésions de la cornée chez le chien (Stiles et al. (2003) Am. J. Vet. Res., 64, 813-818) et le rat (Wenk et al. (2003) Pain, 105, 455-465) sans causer de retard de cicatrisation de la plaie de la cornée (Stiles et al. (2003) Am. J. Vet. Res., 64, 813-818). La perception, la transmission et la régulation des influx nociceptifs sont sous la 10 dépendance de plusieurs neurotransmetteurs, et en particulier les enképhalines (Met- enképhaline et Leu-enképhaline). Celles-ci sont des pentapeptides, opioïdes endogènes, initialement trouvés dans le cerveau de mammifères (Hugues et al. (1975) Nature, 258, 577-580). Elles se lient principalement à deux classes de récepteurs, les récepteurs opioïdes la et 6 (Lord et al. (1977) Nature, 267, 495-499) dont les fonctions 15 et les localisations sont différentes (VVaksman et al. (1986) Proc. Nati. Acad. Sci., 83, 1523-1527). Les propriétés antinociceptives des enképhalines ont été démontrées après administration par voie intracérébroventriculaire d'enképhalines exogènes (Belluzi et al. (1976) Nature, 260, 625-626). Cependant cette réponse est très fugace à cause d'une 20 métabolisation très rapide de ces peptides par des enzymes. Des analogues d'enképhalines synthétiques, modifiés pour les rendre résistants à la dégradation enzymatique ont montré des propriétés antinociceptives égales à celles de la morphine, mais ont également présenté les mêmes effets secondaires indésirables que la morphine. 25 D'autre part, on sait que les enképhalines (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met et Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu) sont physiologiquement inactivées par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (EC 3.4.24.11, NEP) qui clive la liaison Gly3-Phe4 (Malfroy et al. (1978) Nature, 276, 523-526) et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, APN) qui coupe la liaison Tyr'-Gly2 de ces peptides. (Waksman et al. (1985) Eur. J. Pharmacol., 117, 233-243; 30 revue dans Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev., 45, 87-146). L'inhibition de ces deux activités enzymatiques, en protégeant complètement les enképhalines (Bourgoin et al. (1986) J. Pharm. Exp. Ther., 238, 360-366), révèlent les activités pharmacologiques et en particulier analgésiques et antidépressives 3044227 3 (Roques (2000) Trends Pharmacol. Sci., 21, 475-483; Jutkiewicz et al. (2007) CNS Drugs Reviews, 13, 192-205) des opioïdes endogènes, les enképhalines. Des dérivés aminophosphiniques, « vrais » inhibiteurs mixtes, c'est-à-dire inhibant conjointement l'APN et la NEP, ont été décrit dans de précédents brevets et 5 publications (W09818803; W02010010106; Chen et al. (2000) J. Med. Chem., 43, 1398-1408; Chen et al. (2001) J. Med. Chem., 44, 3523-3530; Le Guen et al. (2003) Pain, 104, 139-148; Bonnard et al. (2015) Pharmacol. Res. Persp., 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116). Une bonne activité antinociceptive, avec une longue durée d'action, a été 10 démontrée sur de nombreux modèles animaux de nociception après administration orale et/ou iv (Chen et al. (2000) J. Med. Chem., 43, 1398-1408; Chen et al. (2001) J. Med. Chem., 44, 3523-3530; Le Guen et al. (2003) Pain, 104, 139-148; Bonnard et al. (2015) Pharmacol. Res. Persp., 3(2), e00116, doi: 10. 1002/prp2. 116). L'utilisation de ces composés comme analgésiques topiques oculaires n'a 15 jamais été décrite ou suggérée. Il n'a également jamais été démontré que des prodrogues d'inhibiteurs mixtes de NEP et d'APN pouvaient s'hydrolyser pour donner un composé capable d'atteindre sa cible permettant ainsi une réponse analgésique de longue durée. L'un des objets de cette invention est donc de fournir de nouveaux composés 20 de type aminophosphiniques capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques (néprilysine et aminopeptidase N) responsables de la dégradation des enképhalines, ces derniers pouvant avoir une action dans le cadre de douleurs oculaires. L'invention a plus particulièrement pour objet des composés répondant à la 25 formule (I) : (I) R1-N H-CH (R2)-P(=0)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7 Dans laquelle : R1 représente - un hydrogène 30 - un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(=0)-0-C(R)(R')-0C(=0)-R" dans lequel R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupement alkyle et R" représente un groupement alkyle. R2 représente : 3044227 4 - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre: - un hydrogène 5 - un groupement phényle ou benzyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor ou le brome. * un radical OH, SH, OR" ou SR", R" ayant la même définition que précédemment. 10 * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbone. * un groupement trifluorométhyle * un groupement aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes - un groupement hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes, contenant 1 ou 2 15 hétéroatome(s) pris parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, les atomes de soufre et d'azote pouvant être oxydés sous forme de S-oxyde ou de N-oxyde. - un méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme N-oxyde ou de S-oxyde 20 R3 et R4 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène - une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone 25 R7 représente - un hydrogène - un radical CH2COOR- ou CH(CH3)COOR-, R" représentant *une chaîne hydrocarbonée saturée de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par un groupement alkoxy de Ci àC3, 30 *un groupement cycloalkyle de 05 à Cg *un groupement phényle, benzyle, hétéroaromatique ou alkyl hétéroaromatique. - un groupement CH(R)O-C(0)OR' ou CH(R)OC(0)R' dans lesquels R et R' ont les mêmes définitions que précédemment; 3044227 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des douleurs oculaires. Les composés selon l'invention peuvent avantageusement être utilisés pour prévenir 5 ou soulager une douleur oculaire, en particulier le syndrome de l'oeil sec. Les composés selon l'invention peuvent avantageusement être utilisés pour prévenir ou traiter les douleurs neuropathiques de la cornée, en particulier l'hyperalgésie neuropathique. 10 Douleur oculaire Les douleurs neuropathiques présentent des causes périphériques, centrales et peuvent spécifiquement affecter la cornée de Les causes des neuropathies sont nombreuses, mais trouvent toujours leur origine dans la souffrance ou la détérioration de fibres nerveuses, dues à des incisions chirurgicales, un traumatisme, des virus 15 (zona), des troubles métaboliques (diabète), des médicaments neurotoxiques ou une inflammation chronique. Les médicaments actuels sont peu efficaces, ce qui rend indispensable la découverte et le développement de nouveaux composés. L'hyperalgésie neuropathique de la cornée relève d'un dysfonctionnement du système de perception et de contrôle de la douleur au niveau de la cornée. Elle 20 s'associe à une gêne fonctionnelle marquée et à une sensibilité persistante accrue de la cornée (sensibilisation périphérique) en l'absence de traumatisme manifeste ou de stimuli nocifs (revue dans Belmonte et al. (2004) Exp. Eye Res., 78(3), 513-525; Rosenthal & Borsook (2012) Ocul. Surf., 10(1), 2-14; Rosenthal et al. (2009) Ocul. Surf., 7(1), 28-40). 25 L'excitation continue des nerfs de la cornée à la suite de lésions ou de l'irritation de celle-ci libère des neuropeptides et des médiateurs de l'inflammation qui augmentent la réaction inflammatoire (inflammation neurogène) conduisant ainsi à l'hyperalgésie. L'hypersensibilité cornéenne, la neuro-inflammation, la douleur et la photophobie sont rapportées chez des patients après chirurgie de l'oeil ou après une 30 exposition chimique ou toxique, y compris l'utilisation répétée de chlorure de benzalkonium, conservateur habituel des collyres. La douleur neuropathique cornéenne est également une conséquence de troubles oculaires, désignée de manière générale comme syndrome de l'oeil sec. Cela comprend les causes immunologiques non infectieuses telles que le syndrome de Goujerot-Sjôgren ou le 3044227 6 lupus systémique ainsi que le zona ophtalmique du à Herpesvirus zoster (revue dans Rosenthal & Borsook (2012) Ocul. Surf., 10(1), 2-14; Yawn et al. (2013) Mayo Clin. Proc., 88(6), 562-570). Jusqu'à 20% des adultes âgés de 45 ans ou plus sont touchés par le syndrome de l'oail sec, ce qui représente un problème de santé majeur avec des 5 conséquences économiques et sociales lourdes (revue dans Friedman (2010) Curr. Opin. Ophthalmol., 21(4), 310-316; Pfugfelder (2008) J. Manag. Care, 14 (3 Suppl), S102-S106). Dans de très nombreux cas, le syndrome de l'oail sec est réfractaire au traitement et il n'existe pas de réelle corrélation entre symptômes et signes associés. 10 Par exemple, alors que l'hyperalgésie de la cornée inflammatoire, en raison de la dessiccation de la surface oculaire (évaporation de l'oail sec), est la forme la plus commune de l'hyperalgésie neuropathique de la cornée, de nombreux patients présentant des symptômes de sécheresse oculaire n'ont pas de signes objectifs d'oeil sec (réduction du volume lacrymal), ou d'érosions cornéennes superficielles. En outre, 15 la neuropathie peut parfois précéder des altérations du film lacrymal (Rosenthal & Borsook (2012) Ocul. Surf., 10(1), 2-14; Rosenthal et al. (2009), Ocul. Surf., 7(1), 28- 40). Les composés prescrits pour les douleurs neuropathiques de la cornée comprennent une grande variété de composés distincts tels que les opiacés, les anti- 20 inflammatoires non-stéroïdiens, les inhibiteurs des canaux sodiques (anesthésiques locaux), les antiépileptiques, les antidépresseurs tricycliques et les analogues de GABA. Cet arsenal reste cependant insuffisant et la nature complexe de la douleur cornéenne neuropathique est mise en évidence par le fait qu'il n'existe pas de traitement connu unique efficace sur les différents symptômes. De plus, les effets 25 secondaires de nombreux agents actuellement prescrits limitent la fenêtre thérapeutique. La douleur neuropathique inflammatoire de la cornée représente donc un besoin thérapeutique non satisfait (Rosenthal & Borsook (2012) Ocul. Surf., 10(1), 2-14; Rosenthal et al. (2009) Ocul. Surf., 7(1), 28-40). 30 Composés selon l'invention : Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement 3044227 7 sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme 5 défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Dans le cadre de la présente invention, il s'agit de sels d'addition obtenus avec une base minérale ou organique. Ainsi, le sel formé correspond : - soit au remplacement d'un proton acide par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux 10 (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium, - soit à la coordination de ce proton acide avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent des amines telles que l'ammoniaque, la diéthanolamine, l'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la 15 triéthylamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de lithium (lithine), l'hydroxyde de potassium (potasse), le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium (soude). Avantageusement, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de 20 l'invention seront des sels d'addition obtenus avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, telle que la lithine, la soude, la potasse, l'ammoniaque, une amine tertiaire de formule NRaRbRC, où Ra, Rb et R, représentent, indépendamment les uns de autres, un groupe alkyle tel que défini ci-dessous, comme la triéthylamine, ou encore un aminoacide basique tel que la lysine ou l'arginine et 25 leurs dérivés. Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne hydrocarbonée comprend une ou plusieurs insaturation(s). Par « insaturation », on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison. 30 Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Encore avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor ou de brome, et de préférence de fluor. 3044227 8 Par groupe « amino », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule -NR*R**, où R* et R** représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comportant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, ou R* et 5 R** forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, et ne comportant pas d'autre hétéroatome que l'azote qui porte les deux radicaux R* et R**. En particulier, le groupe amino peut être un groupe -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHPr, NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, pipéridinyle ou pyrrolidinyle. 10 Par groupement « aromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, sauf mention contraire, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par groupement « hétéroaromatique », on entend, au sens de la présente invention, 15 tout groupe aromatique tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydé sous forme de S-oxyde ou de N-oxyde. Des exemples de 20 groupes hétéroaromatique sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par « cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaromatique tel que défini ci-dessus ne comportant qu'un seul cycle à 5 ou 6 atomes. Il s'agit notamment d'un groupe thiényle, pyrrolyle, 25 pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle ou encore tétrazolyle. Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné, avantageusement à 5 ou 6 atomes, dont un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de 30 soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde et de S-oxyde. Sauf mention contraire, ce cycle pourra être saturé ou aromatique. Dans le cas où le ou les hétéroatome(s) est (sont) choisi(s) parmi l'azote et le soufre, l'hétérocycle peut être en particulier un groupe : pipéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, 3044227 9 thiényle, pyrrazolyle, imidazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pipérazinye, thiadiazolyle, tétrahydrothiényle ou encore thiazolyle. Par « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, sauf mention 5 contraire. Il s'agit en particulier des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert butyle, n-pentyle, n-hexyle. Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclohexyle, cyclopentyle ou cycloheptyle. 10 Par «alkylehétéroaromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaromatique tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Il s'agit en particulier d'un groupe thénylméthyle ou furylméthyle. Dans une première variante, R1 représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate - C(=0)-0-C(R)(R')-0C(=0)-R". En particulier, R1 représente un groupement -C(=0)-0- CHMe-OC(=0)-CHMe2. Dans une deuxième variante, R1 représente un atome d'hydrogène. De manière également avantageuse, le radical R2 représente une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical R2 représente un groupe méthyle. 25 Selon une variante avantageuse de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 est tel que défini précédemment. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 atome(s) d'halogène tel(s) que le fluor ou le brome, un phényle ou un groupement hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons. En particulier, R3 représente un atome 30 d'hydrogène et R4 représente un groupe benzyle substitué, en position para, par un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, ou par un phényle. 15 20 De manière également avantageuse, le radical R5 représente un atome d'hydrogène. 3044227 10 De manière également avantageuse, le radical R6 représente un groupement alkyle tel qu'un groupement méthyle. De manière également avantageuse, le radical R7 représente un atome d'hydrogène 5 ou un benzyle. Selon une variante avantageuse de l'invention, les radicaux ont la signification suivante: R1 représente un groupe -C(=0)-0-C(R)(R')-0C(=0)-R" dans lequel R 10 représente un atome d'hydrogène et R' et R" représentent un groupe alkyle ; R2 représente un groupe alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un groupe benzyle substitué en position para par un atome d'halogène (brome) ou par un phényle ; 15 R5 représente un atome d'hydrogène ; R6 représente un groupe alkyle ; R7 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les 20 composés suivants : Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino) -propionique 25 Acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)- éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino) -propionique 30 Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy-[1-(1- isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino) -propionique 3044227 11 Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)- 5 éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 10 Acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]-phosphinoy1}- propionylamino)-propionique Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(1amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 15 Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)- éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- 20 phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]-phosphinoy1}- propionylamino)-propionique 25 Ester éthylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Les composés de formule (I) ont été décrits comme inhibiteurs doubles de l'APN et de la NEP et présentent des activités analgésiques dans de nombreux 30 modèles de douleurs centrales ou périphériques après une administration intraveineuse ou orale (Chen et al. (2000) J. Med. Chem., 43, 1398-1408; Bonnard et al. (2015) Pharmacol. Res. Persp., 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116). Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés, par exemple, par des méthodes décrites dans : FR 2 755 135 et FR 2 934 267 . Le composé 1, par 3044227 12 exemple, peut être synthétisé comme décrit dans Chen et al. (2000) J. Med. Chem., 43, 1398-1408 et le composé 2, par exemple, peut être synthétisé comme décrit dans Bonnard et al. (2015) Pharmacol. Res. Persp., 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116. Les composés de formule (I) sont formulés en accord avec des méthodes 5 décrites par l'homme de l'art, en particulier pour la voie d'administration désirée. En particulier, les composés sont formulés sous la forme d'une composition ophtalmique, en particulier de collyres, pommades ophtalmiques, gels ophtalmiques, ou inserts ophtalmiques De manière préférentielle, les compositions administrées de la présente 10 invention seront formulées comme solutions, suspensions ou autre dosage pour administration topique, en particulier une administration oculaire. Par conséquent, de telles compositions sont formulées de sorte à respecter : une bonne tolérance (en particulier pH acceptable), une osmolarité physiologique. Il est en outre préférable que les compositions soient stériles et formulées de sorte à éviter une contamination 15 bactérienne en cours d'utilisation. Les solutions ophtalmiques sont avantageusement limpides, caractérisées par une absence de particules. Les suspensions sont avantageusement caractérisées par une taille des particules inférieure à 25 pm. A titre de formulations galéniques pour administration oculaire, on peut notamment citer : - Les collyres : sous la forme de solutions, suspensions, émulsions stériles, 20 contenant un ou plusieurs principes actifs. On préfère les solvants ou mélange de solvants aqueux ou hydrosolubles. Les collyres peuvent être conditionnés en emballage multidoses ou unidoses. - Les pommades ophtalmiques, c'est-à-dire des préparations semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur la conjonctive, contenant un ou 25 plusieurs principes actifs et des excipients appropriés (vaseline, paraffine liquide). - Les gels ophtalmiques, c'est-à-dire des préparations semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur la conjonctive, contenant un ou plusieurs principes actifs et des excipients appropriés. L'excipient est 30 avantageusement un polymère hydrophile gélifiant en présence d'eau (carbomère, carbopol®, acide polyacrylique). - Les Inserts ophtalmiques, c'est-à-dire des préparations solides ou semisolides stériles, destinées à être insérées dans le sac conjonctival. Ils sont en général constitués d'un réservoir de principe actif encastré dans une 3044227 13 matrice entourée d'une membrane permettant de contrôler la libération. Le principe actif est libéré progressivement. Les solutions aqueuses seront utilisées de préférence car elles sont plus facilement formulées, et il est également plus facile pour un patient de s'administrer 5 une telle composition à l'aide d'une instillation de 1 ou 2 gouttes de la solution dans l'oail affecté. Malgré tout, la composition pourra également être une suspension, un gel visqueux ou semi-visqueux ou d'autres types de compositions solides ou semi-solides. Le véhicule utilisé de préférence pour les formulations ophtalmiques de la présente invention est l'eau milliQ, et de manière préférentielle une solution saline 10 physiologique. Afin d'éviter toute dérive du pH pendant le stockage, le pH d'une telle solution sera de préférence maintenu entre 5,5 et 8, et de manière préférentielle entre 6,5 et 7,2, avec le tampon approprié tels que des tampons acétates, citrates, phosphates ou borates. Les formulations pourront également contenir les conventionnels, acceptable pharmaceutiquement, conservateurs, stabilisants et/ou 15 composés favorisant la pénétration. Ainsi, la composition ophtalmique est avantageusement une solution aqueuse, ayant avantageusement un pH allant de 5,5 à 8. Les compositions administrées en accord avec les méthodes décrites dans la présente invention contiennent une quantité active pour une utilisation ophtalmique 20 d'un composé de formule (I). Cela signifie une quantité suffisante pour prévenir ou soulager une douleur oculaire. Généralement, les compositions décrites dans la présente invention contiendront de 0,01% à 3% (poids/volume) d'un composé de formule (I). De préférence, les compositions de la présente invention contiendront de 0,1 à 1% (poids/volume) d'un composé de formule (I). Ainsi, la composition 25 ophtalmique comprend avantageusement de 0,01% à 3% en poids par volume dudit composé de formule (I), plus avantageusement de 0,1% à 1% en poids par volume. La composition administrée pourra également contenir d'autres ingrédients variés tels que, mais non de manière exhaustive, des surfactants, des agents influant 30 sur l'osmolarité, des tampons, des conservateurs, des co-solvants ou des agents augmentant la viscosité. Différents composés influençant l'osmolarité peuvent être utilisés pour ajuster l'osmolarité d'une solution afin de se rapprocher de la composition des larmes naturelles. Par exemple, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure 3044227 14 de magnésium, le chlorure de calcium, le dextrose et/ou le mannitol peuvent être utilisés afin de se rapprocher de l'osmolarité physiologique (de manière générale de l'ordre de 150-450 mOsm et de manière préférentielle 250-350 mOsm). Les agents conservateurs qui peuvent être utilisés dans les formulations 5 ophtalmiques de la présente invention peuvent être, mais ne sont pas limités à, du chlorure de benzalconium, du chlorobutanol, du bromure de benzododecinium, du methyl parabène, du propyl parabène, du thimerosal, de l'acétate phenylmercurique et du nitrate phenylmercurique. De tels conservateurs sont généralement utilisés à une dose de 0,001 à 1,0% poids/volume. 10 Les agents agissant sur la viscosité qui peuvent être utilisés dans les formulations ophtalmiques de la présente invention peuvent être, mais ne sont pas limités à, des polyols monomériques, de la povidone, de l'hydroxypropylmethyl cellulose, des poloxamers, de la carboxymethyl cellulose, des carbomères ou de l'hydroxyethylcellulose, des dextrans comme le dextran 70, des protéines solubles 15 dans l'eau comme la gélatine ... Les agents agissant sur la pénétration qui peuvent être utilisés sont par exemple, des solvants organiques comme le dimethylsulfoxyde ou autres sulfoxydes, la dimethylacétamide et les pyrrolidones; certains composés amides d'amines hétérocycliques, des glycols (ex propyleneglycol); des carbonates de propylène; de 20 l'acide oléique; des amines alkylées et autres sels ammonium dérivés; des agents de surface variés anioniques, cationiques ou non-ioniques etc ... Dans un mode de réalisation préféré, une formulation de la présente invention comprend une cyclodextrine, telle que l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine ou bien encore la sulfobutyl ether béta-cyclodextrine, ou du sodium de polystyrène sulfonate. 25 Ainsi, la composition ophtalmique comprend avantageusement en outre cyclodextrine, telle que l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine ou bien encore la sulfobutyl ether béta-cyclodextrine, ou du sodium de polystyrène sulfonate. Exemple activité pharmacologique 30 Afin d'étudier l'activité pharmacologique de la présente invention dans le cas des douleurs oculaires, les composés de formule (I) ont été testés sur le modèle de la douleur oculaire induite par la capsaicine. Dans ce modèle, précédemment utilisé dans la littérature (Gonzalez et al. (1993) Invest. Ophthalmol. Vis. Soi., 34(12), 3329-3335), chez les lapins adultes, le 3044227 15 nombre de mouvements de la paupière, le degré d'ouverture palpébrale, la réponse rnyotique et une vasodilatation conjonctivale évoquée par une instillation bilatérale de 30 microlitres de la capsaicine (33 mM) ont été mesurées à des moments différents après administration d'un médicament. Pour cela les réponses à ce test dans les yeux 5 prétraités avec différents inhibiteurs calciques (le diltiazem, le vérapamil ou la nifédipine) ont été comparées à ceux qui avaient reçu uniquement le véhicule. Par exemple, le diltiazem à des doses de 1 à 28 mM, administré 15 minutes avant l'application de la capsaïcine, a diminué de manière significative les mouvements de grattage, d'hyperémie conjonctivale, la fermeture de l'oeil et la concentration élevée de 10 protéine aqueuse induite par la capsaïcine. Ces résultats suggèrent que pour une activité douloureuse induite par la capsaicine, le diltiazem diminue celle-ci ainsi que l'inflammation neurogène et qu'il peut être utile à la fois comme un analgésique et comme un agent anti-inflammatoire de l'ceil. Il a également été montré que les réponses contractiles à la capsaïcine étaient 15 partiellement inhibées par la morphine (5 )( 100 pM) (Zhang et al. (1984) Exp. Eye Res., 38, 153-163). De la même manière chez le rat, l'application topique d'une goutte du sulfate de morphine (5pM) atténue le clignotement des yeux dépendamment de la concentration induite par la capsaïcine. Cependant, la morphine n'a aucun effet sur le clignotant sur 20 la cornée de rat sain, non enflammée. Aussi bien les effets analgésiques et anti- inflammatoires de la morphine ont été bloqués par l'administration préalable d'antagonistes des récepteurs opioïdes comme la naloxone, le CTAP et le naltrindole. La morphine agit sur les récepteurs opioïdes mu et delta situés dans la cornée de rat pour atténuer l'inflammation et l'hyperalgésie (Zhang et al. (2003) Pain, 105, 455-65). 25 Un test comparable a été utilisé (Gonzalez et al. (1993) Invest. Ophthalmol. Vis. Soi., 34(12), 3329-3335) pour évaluer les composés de formule (I) de la présente invention chez des lapins blancs albinos de Nouvelle Zélande avec comme contrôle positif un antagoniste TRPV1, la capsazepine instillée à 5mM (8 animaux par groupe) en comparaison du véhicule seul, NaCI 0,9% (3 animaux). 30 La procédure suivie et le timing étaient les suivants: 3044227 16 Jour Temps Procédure Examen oculaire - Examen clinique général, poids Evaluation de l'hyperémie conjonctive Mesure de l'ouverture palpébrale DO 15 min avant induction Examen clinique général Evaluation de l'hyperémie Administration du produit test, contrôle et de conjonctive référence (50 pL dans l'oeil droit pour le produit test et le contrôle et 30pL dans l'oeil droit pour le produit de référence) Juste avant - Evaluation de l'hyperémie induction conjonctive Mesure de l'ouverture palpébrale 0 Induction de la douleur oculaire avec capsaicine - (30 pL dans l'oeil droit) 1 min - Evaluation de l'hyperémie conjonctive Mesure de l'ouverture palpébrale 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min 40 min 50 min 60 min - - 3044227 17 Exemple 1: Effet analgésique du composé 1 (10 mM) dans le modèle de la douleur oculaire induit par la capsaicine (33 mM) ° 19 )ONa H2N P ) N ONa 0 5 Composé 1 Les résultats sont reportés sur la figure 1 représentant le degré d'ouverture palpébrale, en mm, lors du pré-test, juste avant l'induction de la douleur puis à 5, 10, 15, 20, 25 et 30 min après induction de la douleur. 10 Histogrammes gris : la solution administrée comprend NaCI 0,9% Histogrammes noirs : la solution administrée comprend 10 mM de composé 1 Exemple 2: Effet analgésique du composé 2 (10 mM) dans le modèle de la douleur oculaire induit 15 par la capsaicine (33 mM) 0 0 0 19 JONa 00NP N H 1 ONa 0 Composé 2 Les résultats sont reportés sur la figure 2 représentant le degré d'ouverture palpébrale, 20 en mm, lors du pré-test, juste avant l'induction de la douleur puis à 5, 10, 15, 20, 25 et 30 min après induction de la douleur. Histogrammes gris : la solution administrée comprend NaCI 0,9% Histogrammes noirs : la solution administrée comprend 10 mM de composé 2 3044227 18 Exemple 3: Évaluation de la douleur de la cornée en observant l'hyperémie conjonctivale après l'induction de la douleur (une seule instillation de capsaïcine 1% (33 mM) dans l'ceil 5 droit) chez les lapins albinos. Prétraitennent par le composé à tester, 15 min avant instillation par la capsaïcine. 10 0 I-12N ONa ONa 0 Composé 1 Les résultats sont reportés sur la figure 3 représentant l'hyperémie conjonctivale 10 (échelle : 0-3) lors du pré-test, juste avant l'induction de la douleur puis à 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 et 60 min après induction de la douleur. Histogrammes blancs : la solution administrée comprend NaCI 0,9% Histogrammes noirs: la solution administrée comprend 5 mM de capsazépine (produit contrôle de référence) 15 Histogrammes gris : la solution administrée comprend 10 mM de composé 1 Exemple 4: Évaluation de la douleur de la cornée en observant l'hyperémie conjonctivale après l'induction de la douleur (une seule instillation de capsaïcine 1% (33 mM) dans l'oeil 20 droit) chez les lapins albinos. Prétraitement par le composé à tester, 15 min avant instillation par la capsaïcine. 0 0 0 ),^0 1L JONa 0 N P N ÔNa H 0 Composé 2 3044227 19 Les résultats sont reportés sur la figure 4 représentant l'hyperémie conjonctivale (échelle : 0-3) lors du pré-test, juste avant l'induction de la douleur puis à 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 et 60 min après induction de la douleur. Histogrammes blancs : la solution administrée comprend NaCI 0,9% 5 Histogrammes noirs : la solution administrée comprend 5 mM de capsazépine (produit contrôle de référence) Histogrammes gris : la solution administrée comprend 10 mM de composé 2. Dans nos conditions expérimentales, une seule instillation du composé 1 ou du 10 composé 2 à 10 mM a montré un effet analgésique suite à l'induction de la douleur par la capsaïcine, sur l'hyperémie conjonctivale et l'ouverture de la fente palpébrale, supérieure au produit de référence, la capsazépine. REVENDICATIONS1. Composés répondant à la formule (I) : (I) R1-NH-CH(R2)-P(=0)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7 Dans laquelle : R1 représente - un hydrogène - un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(=0)-0-C(R)(R')-0C(=0)-R" dans lequel R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupement alkyle et R" représente un groupement alkyle. R2 représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre: - un hydrogène - un groupement phényle ou benzyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor ou le brome. * un radical OH, SH, OR" ou SR", R" ayant la même définition que précédemment. * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbone. * un groupement trifluorométhyle * un groupement aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes - un groupement hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes, contenant 1 ou 2 hétéroatome(s) pris parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, les atomes de soufre et d'azote pouvant être oxydés sous forme de S-oxyde ou de N-oxyde. - un méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme N-oxyde ou de S-oxyde. R3 et R4 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène 3044227 21 - une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone R7 représente - un hydrogène 5 - un radical CH2COOR- ou CH(CH3)COOR-, R" représentant *une chaîne hydrocarbonée saturée de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par un groupement alkoxy de Ci àC3, *un groupement cycloalkyle de C5 à Cg *un groupement phényle, benzyle, hétéroaromatique ou alkyl 10 hétéroaromatique. - un groupement CH(R)O-C(0)OR' ou CH(R)OC(0)R' dans lesquels R et R' ont les mêmes définitions que précédemment ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des douleurs oculaires. 15 2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, pour prévenir ou soulager une douleur oculaire, en particulier le syndrome de l'oail sec. 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, pour prévenir ou traiter 20 les douleurs neuropathiques de la cornée, en particulier l'hyperalgésie neuropathique. 4. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(=0)-0-C(R)(R')-0C(=0)-R". 25 5. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un groupement -C(=0)-0-CHMeOC(=0)-CHMe2. 30 6. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène. 3044227 22 7. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente groupe benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 atome(s) d'halogène tel(s) que le fluor ou le brome, un phényle ou un groupement hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons. 5 8. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 9. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement alkyle tel qu'un groupement méthyle. 10. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R7 représente un atome d'hydrogène. 15 11. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxy20 éthoxycarbonylamino)-éthyq-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)- éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 25 Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(1- isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino) -propionique 30 Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 3044227 23 Acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)- éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- 5 phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]-phosphinoy1}- propionylamino)-propionique 10 Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(1amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphény1-4-ylméthy1-3-{hydroxy41-(amino)- éthyl]-phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 15 Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]-phosphinoy1}- 20 propionylamino)-propionique Ester éthylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzy1)-3-{hydroxy41-(amino)-éthyl]- phosphinoy1}-propionylamino)-propionique 25 12. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, formulé sous la forme d'une composition ophtalmique, en particulier de collyres, pommades ophtalmiques, gels ophtalmiques, ou inserts ophtalmiques. 13. Composé pour son utilisation selon la revendication 12, caractérisé en ce que la 30 composition ophtalmique comprend de 0,01% à 3% en poids par volume dudit composé de formule (I), avantageusement de 0,1% à 1% en poids par volume. 3044227 24 14. Composé pour son utilisation selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la composition ophtalmique est une solution aqueuse, ayant avantageusement un pH allant de 5,5 à 8. 5 15. Composé pour son utilisation selon la revendication 12 à 14, caractérisé en ce que la composition ophtalmique comprend en outre cyclodextrine, telle que l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine ou bien encore la sulfobutyl ether béta-cyclodextrine, ou du sodium de polystyrène sulfonate.