FR 3047898 A1 20170825 FR 1651458 A 20160223 PAT2517890FR00 - 1 - DESCRIPTION La présente invention concerne une composition pharmaceutique sous la forme d'un granulé non effervescent contenant de la N-acétylcystéine et, plus particulièrement, une composition pharmaceutique sous la forme d'un granulé non effervescent contenant de la N-acétylcystéine et de la maltodextrine. La N-acétylcystéine, communément connue sous le nom NAC, est un acide aminé N-acétylé modifié synthétique utilisé depuis plusieurs années comme ingrédient actif mucolytique. La NAC est également utilisée à différentes doses et dans différentes formulations pour traiter l'empoisonnement au paracétamol, l'empoisonnement par l'amanite et à d'autres champignons, la mucoviscidose, le syndrome de l'oeil sec, la plaque dentaire, des maladies de la peau et d'autres pathologies. Le document EP 2 558 065 A1, au nom du demandeur, divulgue des formulations effervescentes stables contenant de la NAC et du sucralose. L'un des problèmes principaux liés à la formulation de la NAC, en particulier sous forme de granulé, est de proposer une composition qui soit stable, tant du point de vue chimique que du point de vue physique. Le problème de la stabilité est plus évident lorsque des granulés effervescents de NAC sont stockés pendant longtemps notamment à des températures ambiantes élevées, comme cela se produit souvent en été, ou dans des régions où le climat est constamment chaud. En fiait, dans des granulés effervescents chauffés au-delà de 40 C, le bicarbonate de sodium présent dans la formulation commence à réagir, libérant du CO2 et de l'eau. Dans ces conditions, les stabilités du granulé effervescent et de la NAC diminuent. De surcroît, les granulés effervescents contiennent beaucoup de sodium ou de potassium tirant leur origine du carbonate ou bicarbonate utilisé pour l'effervescence, ce qui n'est pas indiqué chez certains patients atteints de maladies rénales ou cardiovasculaires. Un autre problème dans la formulation de la NAC sous forme de granulé est de proposer un granulé qui ait une bonne aptitude à l'écoulement et qui soit en particulier à écoulement libre, permettant de préparer des sachets contenant le granulé, présentant une régularité de poids. 3047898 PAT2517890FR00 - 2 - De surcroît, il existe un besoin concernant un granulé contenant de la NAC ayant un volume (c'est-à-dire une densité apparente et après tassement) réduit, de manière à pouvoir facilement remplir des sachets. En conséquence, il existe un besoin concernant un granulé stable contenant de la 5 NAC qui résolve tous les problèmes techniques susmentionnés. Les inventeurs de la présente demande ont trouvé de façon étonnante que des granulés non effervescents contenant de la N-acétylcystéine et de la maltodextrine sont très stables tant du point de vue physique que du point de vue chimique, ont une bonne aptitude à l'écoulement et un volume réduit et présentent donc nombre 10 d'avantages d'un point de vue de la formulation en matière de technologie pharmaceutique. Un objet de la présente invention est donc un granulé non effervescent comprenant : - au moins 30 `)/0 en poids de N-acétylcystéine, 15 - au moins 30 % en poids de maltodextrine, - un glissant, - un édulcorant, - un agent aromatisant, dans lequel le rapport en poids entre N-acétylcystéine et maltodextrine est d'environ 20 0,8 à environ 1,2. Les granulés non effervescents de la présente invention peuvent contenir 600 mg de NAC avec un poids total d'environ 1,3 à 2,0 g et ont une stabilité accrue en comparaison aux granulés effervescents contenant la même quantité de NAC connus dans l'art, comme on peut l'apprécier dans la partie expérimentale. 25 La particularité caractérisante du granulé non effervescent selon la présente invention est le rapport en poids entre N-acétylcystéine et maltodextrine qui est d'environ 0,8 à environ 1,2. De préférence, le rapport en poids entre N-acétylcystéine et maltodextrine est d'environ 0,9 à environ 1 et il est de manière davantage préférée de 0,9. 30 Un glissant selon la présente invention peut être du dioxyde de silicium colloïdal fumé, connu sous le nom de marque Aerosil® 200, ou de la silice précipitée connue sous le nom de marque Syloid®, ou du talc, de préférence le glissant est du dioxyde de silicium colloïdal fumé. 3047898 PAT2517890FR00 - 3 - Un édulcorant selon la présente invention peut être tout édulcorant artificiel ou naturel classiquement utilisé dans la technologie pharmaceutique, tel que l'aspartame, la saccharine, l'acésulfame potassium, le sucralose, le stévia, l'advantame, le néotame, de préférence l'édulcorant est le sucralose. 5 Un agent aromatisant selon la présente invention peut être tout agent aromatisant classiquement utilisé dans la technologie pharmaceutique, tel que l'arôme d'orange, l'arôme de citron, l'arôme de menthe poivrée, l'arôme d'anis, l'arôme d'abricot, l'arôme de fraise, de préférence l'agent aromatisant est l'arôme d'orange, en particulier l'arôme d'orange Sensient 00285. 10 Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le granulé non effervescent peut facultativement comprendre en outre un polyalcool de préférence choisi parmi le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le maltitol, le lactitol, de manière davantage préférée le mannitol. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le granulé non 15 effervescent comprend de la N-acétylcystéine dans une quantité d'environ 30 à 45 % en poids et de la maltodextrine dans une quantité d'environ 33 à 50 % en poids. Un granulé non effervescent comprenant : - 30 à 45 % en poids de N-acétylcystéine, 20 - 33 à 50 % en poids de maltodextrine, - 0,1 à 0,5 % en poids d'un glissant, - 2 à 6 % en poids d'un agent aromatisant, - 0,7 à 2 % en poids d'un édulcorant est un objet davantage préféré de la présente invention. 25 Le granulé non effervescent selon la présente invention peut être préparé selon des techniques classiques de granulation qui seront illustrées en détail dans la section expérimentale. Des exemples spécifiques de granulé non effervescent particulièrement préféré ont la composition quantitative suivante (pourcentages en poids entre parenthèses) : 30 N-acétylcystéine 600 mg (44,78 %) Maltodextri ne 660 mg (49,25 %) Arôme d'orange 60 mg (4,48 %) Sucralose 18 mg (1,34 %) Dioxyde de silicium colloïdal 2 mg (0,15 %) 3047898 PAT2517890FR00 - 4 - Poids total 1 340 mg N-acétylcystéine 600 mg (30,00 %) Maltodextrine 660 mg (33,00 %) Mannitol 660 mg (33,00 %) Arôme d'orange 60 mg (3,00 %) Sucralose 18 mg (0,90 %) Dioxyde de silicium colloïdal 2 mg (0,10 %) Poids total 2 000 mg Afin de mieux illustrer l'invention, sans toutefois la limiter, on donne à présent les exemples suivants. Exemple 1 Préparation d'un granulé non effervescent Composants Composition par sachet Composition par lot de 134 kg mg kg N-acétylcystéine 600 60 Maltodextrine 660 66 Arôme d'orange 60 6 Sensient 00285 Sucralose 18 1,8 Aerosil 200 2 0,2 Poids total 1 340 134 15 Dans un granulateur à lit fluide sous le nom Aeromatic S6, on a placé 60 kg de Nacétylcystéine, 66 kg de maltodextrine, 1,8 kg de sucralose et 6 kg d'arôme d'orange. On a granulé le mélange avec 6 kg d'eau purifiée puis on l'a séché à 60 °C jusqu'à 20 ce que l'humidité relative (HR) du granulé ait été en dessous de 0,5 %. À la fin du processus, on a mélangé le granulé pendant 15 minutes dans un mélangeur cubique comme un mélangeur à silo Zanchetta conjointement avec 0,2 kg d'Aerosyl 200. et 5 10 3047898 PAT2517890FR00 - 5 - À l'aide d'un équipement industriel tel qu'une machine de remplissage Marchesini RC 600, on a rempli les sachets de 1 340 mg de granulé afin d'obtenir 600 mg de Nacétylcystéine dans chaque sachet. Caractéristiques du granulé non effervescent Aspect du granulé Granulés blancs à jaunâtres sans corps étrangers Taille de particules 90 % à moins de 500 lm 50 % à moins de 250 'lm Densité apparente 0,7 Densité après tassement 0,8 Aptitude à l'écoulement en tant qu'angle d'éboulement 34° 5 Exemple comparatif 2 Préparation d'un granulé effervescent Composants Composition par sachet Composition par lot de 150 kg mg kg N-acétylcystéine 600 60 Bicarbonate de sodium 420 42 Acide citrique 400 40 Arôme d'orange 70 7 Sensient 00285 Sucralose 10 1,0 Poids total 1 500 150 Dans un granulateur à lit fluide Aeromatic S6, on a placé 60 kg de N-acétylcystéine, 10 40 kg d'acide citrique, 42 kg de bicarbonate de sodium, 7 kg d'arôme d'orange et 1 kg de sucralose. On a granulé le mélange avec 6 kg d'eau purifiée puis on l'a séché à 60 °C jusqu'à ce que l'humidité relative (HR) du granulé ait été en dessous de 0,5 %. À la fin du processus, on a mélangé le granulé pendant 15 minutes dans un 15 mélangeur cubique comme un mélangeur à silo Zanchetta. 3047898 PAT2517890FR00 - 6 - À l'aide d'un équipement industriel tel qu'une machine de remplissage Marchesini RC 600, on a rempli les sachets avec 1 500 mg de granulé afin d'obtenir 600 mg de N-acétylcystéine dans chaque sachet. Caractéristiques du granulé effervescent Aspect du granulé Granulés blancs à jaunâtres sans corps étrangers Taille de particules 90 % à moins de 530 pm 50 % à moins de 250 pm Densité apparente 0,87 Densité après tassement 0,96 Aptitude à l'écoulement en tant qu'angle d'éboulement 34° 5 Exemple 3 Préparation d'un granulé non effervescent Composants Composition par Composition par lot de 134 kg sachet mg kg N-acétylcystéine 600 60 Maltodextrine 660 66 Mannitol 660 66 Arôme d'orange 60 6 Sensient 00285 Sucralose 18 1,8 Aerosil 200 2 0,2 Poids total 2 000 200 10 Dans un granulateur à lit fluide Aeromatic S6, on a placé 60 kg de N-acétylcystéine, 66 kg de maltodextrine, 66 kg de mannitol DC, 400 kg 6 d'arôme d'orange, 1,8 kg de sucralose, 0,2 kg d'Aerosyl 200. 3047898 PAT2517890FR00 - 7 - On a granulé le mélange avec 6 kg d'eau purifiée puis on l'a séché à 60 °C jusqu'à ce que l'humidité relative (HR) du granulé ait été en dessous de 0,5 %. À la fin du processus, on a mélangé le granulé pendant 15 minutes dans un mélangeur cubique comme un mélangeur à silo Zanchetta. 5 À l'aide d'un équipement industriel tel qu'une machine de remplissage Marchesini RC 600, on a rempli les sachets avec 2.000 mg de granulé afin d'obtenir 600 mg de N-acétylcystéine dans chaque sachet. Caractéristiques du granulé non effervescent Aspect du granulé Granulés blancs à jaunâtres sans corps étrangers Taille de particules 90 % à moins de 530 lim 50 % à moins de 250 iim Densité apparente 0,70 Densité après tassement 0,8 Aptitude à l'écoulement en tant qu'angle d'éboulement 35° Exemple 4 Comparaison du CV (coefficient de variation) du poids du granulé remplissant les sachets Exemple 1 Exemple comparatif 2 Exemple 3 Poids cible mg 1 340 1 500 2 000 CV 1,2 1,3 1,5 L'exemple 1, malgré le poids réduit des sachets et la présence de plus de 40 % de N-acétylcystéine dans la composition, présente une régularité du poids similaire ou supérieure aux autres compositions. 20 Exemple 5 Comparaison de la stabilité entre l'exemple 1, l'exemple comparatif 2 et l'exemple 3 10 15 3047898 PAT2517890FR00 - 8 - Exemple 1 Exemple comparatif 2 Exemple 3 Dosage N-acétylcystéine 100 % 80 % 100 % 3 mois à 40 °C-75 % HR Dosage N-acétylcystéine 100 % 50 % 100 6 mois à 40 °C-75 % HR Comme on peut l'apprécier d'après les résultats rapportés ci-dessus, les granulés non effervescents de la présente invention (exemples 1 et 3) ont : une densité apparente inférieure en comparaison au granulé effervescent de 5 l'exemple comparatif 2 ; une densité après tassement inférieure en comparaison au granulé effervescent de l'exemple comparatif 2 ; un coefficient de variation (en particulier l'exemple 1) inférieur en comparaison au granulé effervescent de l'exemple comparatif 2 ; 10 une meilleure stabilité (dosage N-acétylcystéine) en comparaison au granulé effervescent de l'exemple comparatif 2. REVENDICATIONS1) Granulé non effervescent comprenant : - au moins 30 % en poids de N-acétylcystéine, - au moins 30 % en poids de maltodextrine, - un glissant, - un agent aromatisant, - un édulcorant, dans lequel le rapport en poids entre N-acétylcystéine et maltodextrine est d'environ 0,8 à environ 1,2. 2) Granulé non effervescent selon la revendication 1, comprenant de la N- acétylcystéine dans une quantité d'environ 30 à 45 % en poids et de la maltodextrine dans une quantité d'environ 33 à 50 % en poids. 3) Granulé non effervescent selon la revendication 1 ou 2, comprenant - 30 à 45 % en poids de N-acétylcystéine, - 33 à 50 % en poids de maltodextrine, - 0,1 à 0,5 % en poids d'un glissant, - 2 à 6 % en poids d'un agent aromatisant, - 0,7 à 2 % en poids d'un édulcorant. 4) Granulé non effervescent selon les revendications 1 à 3, dans lequel le glissant est du dioxyde de silicium colloïdal fumé ou de la silice précipitée ou du talc, de préférence le glissant est du dioxyde de silicium colloïdal fumé. 5) Granulé non effervescent selon les revendications 1 à 4, dans lequel l'agent aromatisant est un arôme d'orange, un arôme de citron, un arôme de menthe poivrée, un arôme d'anis, un arôme d'abricot, un arôme de fraise, de préférence l'agent aromatisant est un arôme d'orange. 6) Granulé non effervescent selon les revendications 1 à 5, dans lequel l'édulcorant est un édulcorant artificiel ou naturel choisi parmi l'aspartame, la saccharine, l'acésulfame potassium, le sucralose, le stévia, l'advantame, le néotame, de préférence l'édulcorant est le sucralose. 7) Granulé non effervescent selon les revendications 1 à 6, comprenant en outre un polyalcool. 8) Granulé non effervescent selon la revendication 7, dans lequel le polyalcool est choisi parmi le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le maltitol, le lactitol, de préférence le polyalcool est le mannitol. 3047898 PAT2517890FR00 -10- 9) Granulé non effervescent selon la revendication 1, ayant la composition quantitative suivante : N-acétylcystéine 600 mg Maltodextrine 660 mg 5 Arôme d'orange 60 mg Sucralose 18 mg Dioxyde de silicium colloïdal 2 mg Poids total 1 340 mg. 10) Granulé non effervescent selon la revendication 1, ayant la composition 10 quantitative suivante : N-acétylcystéine 600 mg Maltodextrine 660 mg Mannitol 660 mg Arôme d'orange 60 mg 15 Sucralose 18 mg Dioxyde de silicium colloïdal 2 mg Poids total 2 000 mg.