FR 3041640 A1 20170331 FR 1559259 A 20150930 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'oncologie. La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs doubles de DYRK1/CLK1 dans le traitement du cancer et des troubles neurologiques. En ce qui concerne le cancer, il a été montré que les kinases DYRK1A et DYRK1B à double spécificité et régulées par la phoSphorylation de la tyrosine régulent plusieurs voies qui renforcent la prolifération, la migration et la métastase des cellules cancéreuses, induisent une résistance à la mort cellulaire et répriment les réponses aux traitements anticancéreux classiques et ciblés [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015;151 : 87-98 ; Ionescu et al, Mini Rev Med Chem. 2012 ; 12(13) : 1315-29; Friedman et al, J Cell Biochem. 2007 ; 102(2) : 274-9 ; Yoshida et al, Biochem Pharmacol. 2008 ; 76(11) : 1389- 94]. Les substrats rapportés de DYRK1A qui sont impliqués dans cette régulation de la progression et de la résistance au traitement d'un cancer comprennent les facteurs de transcription GLI1, STAT3 et FOXO1 [Mao et al, J Biol Chem. 2002 ; 277(38) : 3515661 ; Matsuo et al, J Immunol Methods 2001 ; 247: 141-51 ; Woods et al, Biochem J. 2001 ; 355(Pt 3) : 597-607]. On pense également que DYRK1A stabilise les récepteurs à tyrosine-kinase associés au cancer, tels que EGFR et FGFR, via une interaction avec la protéine Sprouty2 [Ferron et al, Cell Stem Cell. 2010 ; 7(3) : 367-79 ; Aranda et al, Mol Cell Biol. 2008 ; 28(19) ; 5899-911]. Il a été montré que DYRK1A, et également DYRK1B, sont nécessaires pour induire l'arrêt du développement des cellules en réponse au traitement des cellules cancéreuses par des agents chimiothérapeutiques et des thérapies ciblées. Ceci est important car il est connu que les cellules cancéreuses inactives sont relativement insensibles à la plupart des médicaments anticancéreux et aux rayonnements [Ewton et al, Mol Cancer Ther. 2011 ; 10(11) : 2104-14 ; Jin et al, J Biol Chem. 2009 ; 284(34) : 22916-25]. Par exemple, DYRK1A active le complexe protéique DREAM à multiples sous-unités qui maintient les cellules inactives et protège contre l'apoptose [Litovchick et al, Genes Dey. 2011 ; 25(8) : 801-13]. Il a été montré que DYRK1B empêche une sortie du cycle cellulaire en réponse à une chimiothérapie via la 3041640 phosphorylation de la cycline D1 [Zou et al, J Biol Chem. 2004 ; 279(26) : 27790-8]. Il a également été montré que DYRK1B protège contre les chimiothérapies par la réduction de la teneur en espèces oxygénées réactives [Hu et al, Genes Cancer. 2010 ; 1(8) : 803-811]. Il est donc clair que l'utilisation d'inhibiteurs de DYRKI A/DYRKI B pourrait constituer 5 un nouveau traitement anticancéreux dans divers cancers, seuls ou en association avec une thérapie classique, une radiothérapie ou une thérapie ciblée, en tant que stratégie pour combattre les résistances. Le rôle de DYRK1A dans les troubles neurologiques est bien établi. DYRK1A est associé aux troubles neurodégénératifs tels que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de 10 Huntington, ainsi qu'au syndrome de Down, au retard mental et aux défauts moteurs [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015 ; 151 :87-98 ; Beker et al, CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 ; 13(1) : 26-33 ; Dierssen, Nat Rev Neurosci. 2012 Déc ; 13(12) : 844-58]. Il a été identifié que DYRK1A est une kinase majeure phosphorylant la protéine TAU associée aux microtubules, conduisant à la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires 15 neurotoxiques et à une neurodégénérescence, comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer [Azorsa et al, BMC Genomics. 2010 ; 11 : 25]. DYRK1A altère également l'épissage du pré-ARNm de TAU, ce qui entraîne un déséquilibre entre les isoformes de TAU qui est suffisant pour provoquer une neurodégénérescence et une démence [Liu et al, Mol Neurodegener. 2008 ; 3 : 8]. Par conséquent, il n'est pas incongru de penser que 20 DYRKIA peut être la cause dit développement des maladies neurodégénératives de type Alzheimer chez les patients souffrant du syndrome de Down, chez qui trois copies du gène DYRK1A sont présentes sur le chromosome 21. Chez ces individus, une activité accrue de DYRK1A provoque également une différentiation neuronale prématurée et une diminution de neurones matures [Hiimmerle et al, Development. 2011 ; 138(12) : 2543-54]. 25 Il est donc clair que l'utilisation d'inhibiteurs de DYRKI A pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des troubles neurodégénératifs, en particulier la maladie d'Alzheimer, ainsi que pour d'autres affections neurologiques telles que le syndrome de Down. La famille de kinases de type CDC2 (CLK) contient quatre isoformes (CLK1-4) qui sont 30 importantes dans la régulation de la fonction du complexe splicéosome [Fedorov et al, Chem Biol. 2011 ; 18(1) : 67-76]. Ce complexe, composé de petit ARN nucléaire (snARN) et d'un grand nombre de protéines associées, régule l'épissage des pré-ARNm pour donner 3041640 - 3 - des ARNm codant des protéines matures. Il est connu que CLK1 régule l'activité du splicéosome par la phosphorylation des protéines constituantes riches en sérine-arginine (SR) [Bullock et al, Structure. 2009 ; 17(3) : 352-62rEn régulant l'activité du splicéosome de cette manière, de nombreux gènes sont capables d'exprimer plus d'un ARNm, ce qui 5 donne une diversité de protéines traduites. Les isoformes protéiques alternatives transcrites à partir du même gène auront souvent différentes activités et fonctions physiologiques. La dérégulation de l'épissage alternatif a été liée au cancer, où un certain nombre de protéines associées au cancer sont connues pour être épissées de manière alternative [Druillennec et al, J Nucleic Acids. 2012 ; 2012: 639062]. Un exemple de protéine épissée de manière 10 alternative dans le cancer est la cycline D1, qui est importante pour la progression des cellules cancéreuses par l'intermédiaire du cycle cellulaire [Wang et al, Cancer Res. 2008 ; 68(14) : 5628-38]. Il est donc clair que l'utilisation d'inhibiteurs de CLK1 pourrait constituer un nouveau traitement anticancéreux dans divers cancers, seuls ou en association avec une thérapie 15 classique, une radiothérapie ou une thérapie ciblée. Il a également été décrit qu'un épissage alternatif régulé par CLK1 joue un rôle dans les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, par la phosphorylation des protéines SR du splicéosome pain et al, Curr Drug Targets. 2014 ; 15(5) : 539-50]. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, il est connu que CLK1 régule 20 l'épissage alternatif de la protéine TAU associée aux microtubules, ce qui entraîne un déséquilibre entre les isoformes de TAU qui est suffisant pour provoquer une neurodégénérescence et une démence [Liu et al, Mol Neurodegener. 2008 ; 3 : 8]. Il est donc clair que l'utilisation d'inhibiteurs de CLK I pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des troubles neurodégénératifs, en particulier la 25 maladie d'Alzheimer, ainsi que pour d'autres affections neurologiques telles que la maladie de Parkinson. Dans- le traitement à la fois des cancers et des maladies neurologiques, il existe donc indubitablement un besoin urgent pour des composés qui inhibent puissamment les kinases DYRK1 et CLK1, tout en affectant par les autres kinases étroitement apparentées. Les 30 kinases DYRK1 et CLK1 sont des membres du groupe CMGC, qui comprend les kinases CDK et GSK, dont on pense que l'inhibition chronique peut être une cause de toxicité chez les patients. La présente invention décrit une nouvelle classe d'inhibiteurs de 3041640 - 4 - DYRK1/CLK1 hautement sélectifs pour DYRK1 et CLK1 par rapport à ces autres kinases et qui seraient donc appropriés pour une utilisation dans le traitement de ces pathologies. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : 5 W4 N H (t) dans laquelle : - Ri et R2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -NR5R5' ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - W3 représente un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -0-alkyle (Co-C6)-Cyi, 10 -0-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRaRb, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi, -NRa-alkyle (Co-C6)- Cyl-Cy2, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cy1-0-alkyle (Ci-C6)-Cyz, -Cyi, -Cyi-alkyle (CoC6)-Cy2, -Cyi-O-alkyle (Co-C6)-Cyz, -alkyle (CI-C6)-Cyi, -alkényle (C2-C6)-Cyi, -alkynyle (C2-C6)-Cyi., (Ci-C6)-0-Cyi, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, 15 - W4 représente un groupe cyano, un groupe cycloalkyle, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle, - R5 et R5' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène 20 ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra et Rb représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, o Ai et A2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, CH ou un atome d'azote, 3041640 - 5 - Cyz et Cy3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que : 5 "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 4 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique non- 10 aromatique contenant de 3 à 11 chaînons de noyau, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe condensé ou spiro, mono- ou bi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes ou groupes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et 15 l'azote, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, d'être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy 20 (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par -NRcRd ou par de 1 à 3 atomes d'halogène, alkyle (Ci-C6)-S- linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-012, -C(0)-Rc, -O-C(0)-Ra, -C(0)-NRcRd, -NRc-C(0)-Rd, -NRcRd, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou halogéno, étant entendu que Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe 25 alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. 3041640 - 6 - Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, 5 l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Avantageusement, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe -NH2. 10 Dans un mode de réalisation de l'invention, Ai représente un groupe CH. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Ai représente un atome d'azote. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, A2 représente un atome d'azote. En variante, A2 représente un groupe CH. Lorsque A2 représente un groupe CH, Ai 15 représente de préférence un groupe CH. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W3 représente un groupe alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, -O-alkyle (Co-C6)-Cyi, -0-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRa-alkyle (Ci- C6)-Cyi', -NRa-alkyle (Ci-C6)-Cyi-Cy2, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi-0- alkyle (Cl-C6)-Cy2, -Cyi-O-alkyle (Co-C6)-Cy2, -alkyle (Ci-C6)-Cyi, -alkényle (C2-C6)- 20 Cyi, -alkynyle (C2-C6)-Cyi, -alkyle (Ci-C6)-0-aryle, étant entendu que : (i) les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, (ii) Cyi' et Cy2' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. 3041640 - 7 - De préférence encore, W3 représente -0-alkyle (C1-C6)-Cyl ou -NRa-alkyle (C1-C6)-Cyi, où Cyi est un phényle ou une pyridine, ce dernier groupe étant éventuellement substitué par un ou deux groupes sélectionnés parmi méthoxy, méthyle ou halogéno. Les groupes W4 préférés sont les suivants : méthyle ; propan-2-yle ; prop-1-én-2-yIe ; 5 éthényle ; cyan éthynyle ; cyclopropyle ; cyclopropyléthynyle. Le groupe méthyle est davantage préféré. Les composés préférés selon l'invention sont inclus dans le groupe suivant : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-méthoxybenzyl)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, 10 - 412-méthy1-4-(thiophén-3-ylméthoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl] pyridin-2- amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-dichlorobenzy1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-arninopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo [2,3- 15 d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-(2-méthylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-chloro-6-fluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-4-amine, 20 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-[(3-méthylpyridin-2-yl)méthyl] -7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(3-fluoropyridin-2-yl)méthy1]-2-méthyl-7H- pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-71/-pyrrolo[2,3- 25 d]pyrimidin-4-amine, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. 3041640 - 8 - L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : 5 dans laquelle T représente un atome d'halogène, un groupe méthane-sulfanyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et A2 est tel que défini dans la formule (I), ce composé étant soumis à une substitution nucléophile en présence d'un dérivé d'alcool ou d'amine approprié, ou soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 10 pour livrer le composé de formule (III) : dans laquelle T est tel que défini ci-dessous, A2 et W3 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (III) étant soit : 15 transformé en son dérivé de méthanesulfonyle lorsque T représente un groupe méthanesulfanyle, puis mis à réagir avec NaCN et soumis de plus à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, (ii) ou directement soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 3041640 - 9 - (iii) ou soumis à un couplage avec du 4,4,41,4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolane pour livrer : W3 T N H ce composé de formule (III') étant de plus mis à réagir avec l'halogénure approprié, pour livrer le composé de formule (IV) : W3 R1 T' H dans laquelle T' représente un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et A1, A2, R1, R2 et W3 sont tels que définis dans la formule (I), 10 ce composé de formule (IV) : - pouvant être soumis à un couplage avec un dérivé d'acide alkynyle (ou alkényl) boronique ou sel dérivé d'alkynyle (ou alkényl) (trifluoro)borate approprié, lorsque T' représente un atome d'halogène, 3041640 -10- pour livrer les composés de formule (I), ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une 5 technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. L'invention concerne également une variante de procédé de préparation des composés de 10 formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : cl W4 H dans laquelle W4 et Az sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (II) est soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique 15 approprié, pour livrer le composé de formule (V) : 3041640 (v) dans laquelle Al, A2, RI, R2, et W4 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (V) est soit soumis à une substitution nucléophile, ou soumis à une réaction de couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, ou soumis à un couplage avec un composé de formule 5 d'hydrogène ou Cyl, pour livrer les composés de formule (I), , dans laquelle R3 représente un atome R3 ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une 10 technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. Le composé de formule (II), les dérivés d'alcool et d'amino, les dérivés d'acide boronique, 15 les dérivés de sel borate et R3 mentionnés ci-dessus sont soit disponibles dans le commerce soit peuvent être obtenus par l'homme de l'art en utilisant des réactions chimiques classiques décrites dans la littérature. 3041640 -12- L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils sont de puissants inhibiteurs de DYRK1/CLK1, en étant hautement sélectifs pour DYRK1 et CLK1 par rapport aux autres kinases, telles que CDK9. 5 Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio- ou radio-résistants. Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers hématologiques (lymphome et leucémie) et les tumeurs solides telles que les 10 carcinomes, les sarcomes ou les blastomes. De manière davantage préférée, on peut citer la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. 15 Dans un autre mode de réalisation, les composés de l'invention seront utiles dans le traitement des troubles neurodégénératifs tels que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, ainsi que du syndrome de Down, du retard mental et des défauts moteurs. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au 20 moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, 25 per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. 30 La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 5 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. 3041640 - 13 - En outre, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, 5 les inhibiteurs de voies de signalisation, les inhibiteurs de phosphatase, les inducteurs d'apoptose et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour préparer des médicaments destinés à être utilisés dans le traitement du cancer. 10 Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Liste des abréviations Abréviation Nom 15 Ac acétyle aq. Aqueux Bn benzyle Boc groupe protecteur tert-butyloxycarbonyle dppf 1,11-bis(diphénylphosphino)ferrocène 20 DCM dichlorométhane DEAD azodicarboxylate de diéthyle DIBAL hydrure de diisobutylaluminium DMAP 4-diméthylaminopyridine DMF N,N-diméthylformamide 25 DMSO diméthyl sulfoxyde dtbpf 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocène eq. équivalent Et éthyle IPA isopropanol 30 HPLC-MS chromatographie liquide-spectrométrie de masse LiHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 3041640 - 14 - mCBPA acide méta-chloroperoxybenzoïque Me méthyle NBS N-bromosuccinimide 'Bu n-butyle 5 "BuPAd2 n-butyldiadémantylphosphine Pd/C palladium sur carbone Ph phényle PPh3 triphénylphosphine pTSA acide para-toluènesulfonique 10 RT temps de rétention sat. saturé SEM [2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyle tert-butyle TFA acide trifluoroacétique 15 THF tétrahydrofurane Modes Opératoires Généraux Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans purification supplémentaire. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans séchage supplémentaire. La chromatographie éclair a été réalisée avec des 20 cartouches pré-remplies de gel de silice (Strata SI-1 ; 61À, Phenomenex, Cheshire Royaume-Uni ou 1ST Flash II, 54Â, Argonaut, Hengoed, Royaume-Uni) ou par chromatographie éclair automatisée en utilisant un appareil Combiflash Rf (Teledyne Iseo Inc.) en utilisant des colonnes pré-remplies de silice RediSep Rf (Teledyne Isco Inc.) ou des colonnes pré-remplies SilaSep (Silicycle Inc.). La chromatographie sur couche mince a 25 été mise en oeuvre avec des plaques de 5 x 10 cm enduites de gel de silice Merck Type 60 F254. Les. composés de la présente invention ont été caractérisés par une chromatographie liquide haute performance-spectroscopie de masse (HPLC-MS) soit sur un détecteur de masse à résolution rapide Agilent HP1200 6140 à source multimode avec plage M/z de 150 à 30 1000 uma, soit sur un détecteur de masse Agilent HP1100 1946D à source ESI avec plage 3041640 - 15 - M/z de 150 à 1000 uma. Les conditions et procédés énumérés ci-dessous sont identiques pour les deux appareils. Colonne pour passe de 7,5 min : GeminiNX, 5 C18, 30 x 2,1 mm (Phenomenex) ou Zorbax Eclipse Plus, 3,5 C18, 30 x 2,1 mm (Agilent). Température : 35 °C. 5 Colonne pour passe de 3,75 min : GeminiNX, 5mn, C18, 30 x 2,1 mm (Phenomenex) ou Zorbax Eclipse Plus, 3,5 C18, 30 x 2,1 mm (Agilent). Température : 35 °C. Colonne pour passe de 1,9 min : Kinetex, 2,5 C18, 50 x 2,1 mm (Phenomenex) ou Accucore, 2,6 Inn, C18, 50 x 2,1 mm. Température : 55 °C. 10 Phase Mobile : A - H20 + 10 mmol / formiate d'ammonium + 0,08% (v/v) acide formique à pH env. 3,5. B - 95% Acétonitrile + 5% A + 0,08% (v/v) acide formique. Volume d'Injection : 1 id, Procédé A - Tableau des gradients du procédé "Court", avec ionisation soit positive (pos), 15 soit positive et négative (pos / nég) Temps (min) Solvant A (%) Solvant B (%) Débit (mL/min) 1 0 95 5 0,25 95 5 1 2,50 5 95 1 2,55 5 95 1,7 3,60 5 95 1,7 3,65 5 95 1 3,70 95 5 1 3,75 95 5 1 Procédé B - Tableau des gradients du procédé "Très court", avec ionisation soit positive (pos), soit positive et négative (pos / nég) Temps (min) Solvant A (%) Solvant B (%) Débit (mL/tri in) 0 - 95 5 1,3 0,12 95 5 1,3 1,30 5 95 1,3 3041640 - 16 - 1,35 5 95 1,6 1,85 5 95 1,6 1,90 5 95 1,3 1,95 95 5 1,3 Détection : détection UV à 230, 254 et 270 nm. Les composés de la présente invention ont également été caractérisés par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). L'analyse a été réalisée avec un spectromètre Bruker DPX400 et les spectres RMN du proton ont été mesurés à 400 MHz. La référence spectrale était 5 le déplacement chimique connu du solvant. Les données de RMN du proton sont rapportées comme suit : déplacement chimique (il) en ppm, suivi de la multiplicité, où s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, dd = doublet de doublets, dt = doublet de triplets, dm = doublet de multiplets, ddd = doublet de doubles doublets, td = triplet de doublets, qd = quadruplet de doublets et br = large, et enfin de l'intégration. 10 Certains composés de l'invention ont été purifiés par HPLC préparative. Ils ont été mis en oeuvre sur un système d'autopurification Waters FractionLynx MS, avec une colonne Gemini® de 5 fkm C18(2), de 100 mm x 20 mm de d.i. de Phenomenex, fonctionnant à un débit d'élution de 20 cm3min-1 avec une détection UV à barrette de diodes (210-400 nm) et avec une répartition en fonction de la masse. 15 A pH 4 : solvant A = 10 mM acétate d'ammonium dans eau de qualité HPLC + 0,08% v/v acide formique. Solvant B = 95% v/v acétonitrile de qualité HPLC + 5% v/v solvant A + 0,08% v/v acide formique. A pH 9 : solvant A = 10 mM acétate d'ammonium dans eau de qualité HPLC + 0,08% v/v solution ammoniacale. Solvant B = 95% v/v acétonitrile de qualité HPLC + 5% v/v 20 solvant A + 0,08% v/v solution ammoniacale. Le spectromètre de masse était un spectromètre Waters Micromass ZQ2000, fonctionnant en modes d'ionisation électrospray à ions positifs ou négatifs, avec une gamme de balayage de poids moléculaires de 150 à 1000. Certains composés de la présente invention ont été caractérisés en utilisant un appareil 25 Agilent 1290 lnfinity II connecté à un Agilent TOF 6230 à simple quadripôle avec une source ESI. Les spectres de masse haute résolution ont été enregistrés selon une ionisation en mode alterné positif-négatif sauf indication contraire. La détection UV a été effectuée par un détecteur à barrette de diodes à 230, 254 et 270 nm. Colonne : Thermo Accucore 3041640 -17- 2,6 uM C18, 50x2 mm, température de colonne à 55 °C. Tampon A : Eau /10 mM formiate d'ammonium / 0,04% (v/v) acide formique pH=3,5. Tampon B : Acétonitrile / 5,3 % (v/v) A / 0,04% (v/v) formique. (Volume d'injection : 1 [4. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune 5 façon. Mode Opératoire Général I H, R1 R1 R2 R2 R3 H,C R2 H,C R3 H,C ,OH H,C H,C Mode Opératoire Général II Bn011 H,C RO13 .., ,..OR a. 3041640 - 18 - Mode Opératoire Général III RI RI RY°H H,G Dans les Modes Opératoires Généraux I, II et III : - Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), - R3 représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -alkyle (Co-C6)-Cyi, 5 -alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. Exemple 1 : 4-méthoxy-2-méthy1-5-(pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3-elpyrimidine Etape 1 : 5-bronzo-4-chloro-2-méthy1-7-{[2-(triméthylsilyl)éthary] méthyl)-7H- 10 pyrrolo[2,3-4] pyrimidine (Préparation 1) On a ajouté du NaH (60% dans l'huile minérale, 1 eq) à 0 °C sous N2 à une solution de 5- bromo-4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1 g, 4,06 mmol) dans du DMF (30 mL). On a agité le mélange réactionnel pendant 30 min avant d'ajouter du SEM-Cl (1,1 eq) à 0 °C et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante toute une nuit sous N2. 15 Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'éther diéthylique (100 mL), lavé à la saumure (4 x 50 mL), séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (1,18 g, 3,13 mmol, 77%) sous forme d'un solide blanc. RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) S 8,12 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 2,74 (s, 20 3H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). 3041640 -19- LC/MS (procédé B) : RT . 1,59 min ; m/z RT = 1,59 min ; nez = 377 [M+H]+ Etape 2 : 5 -bromo -4 -méthoxy -2 -méthy1-7 -(12-(triméthylsilyOéthoxyl méthyl) -7H -pyrrol° [Z3 -cl_ pyrimidine (Préparation 2) On a ajouté du Me0H (1,3 eq) goutte à goutte à 0 °C sous N2 à une suspension de NaH (60% dans l'huile minérale, 2 eq) dans du THF (10 mL). On a agité pendant 10 min avant d'ajouter une solution du composé obtenu à l'Etape 1 (0,5 g, 1,3 mmol) dans du THF (3 mL). Le mélange réactionnel a été agité à 0 °C pendant 30 min et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange 'réactionnel a été dilué avec une solution aq. sat. de NH4C1 (20 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été 10 séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour donner le produit (0,494 g, 1,3 mmol, 100%) sous forme d'une huile limpide. Le composé a été utilisé sans autre purification. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 7,75 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,64-3,55 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). 15 LC/MS (procédé B) RT =1,53 min ; m/z = 374 [M+Hr Etape 3 : 4-nzéthoxy-2-méthy1-5-(pyriclin-4-y1)-7-ff2-(triméthylsilyOéthoxyl méthy1}-7Hpyrrolop,3-41 pyrimidine (Préparation 3) Le composé obtenu à l'Etape 2 et de l'acide (pyridin-4-yl)boronique (1,5 eq) ont été dissous dans du THF/eau (6:1, 5 mL) sous N2. On a ajouté du carbonate de potassium (3 eq) et du 20 Pd(dtbpf)C12 (10% en pds) et le mélange résultant a été dégazé sous N2 pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 120 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (10 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de 25 l'isohexane comme Muant pour donner le produit (0,11 g, 0,30 mmol, 44%) sous forme d'une huile. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 3 8,67-8,61 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 0,99 - 0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). 30 LC/MS (procédé A) : RT = 1,37 min ; nez = 371 [M+H]+ 3041640 - 20 - Etape 4 : 4-méthoxy-2-méthy1-5-(pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo12,3-4 pyrimidine (Préparation 4) On a ajouté de l'éthylènediamine (5 eq) puis du TBAF (solution 1M dans du THF, 5 eq) à une solution du composé obtenu à l'Etape 3 (0,11 g, 0,3 mmol) dans du THF (3 mL). Le 5 mélange réactionnel a été chauffé à 120 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (10 mL) et de l'EtOAc (10 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a ensuite été trituré avec de l'Et0Ac pour donner le produit (15 mg, 0,06 mmol, 21%) sous forme d'un solide blanc. 10 RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) 5 12,33 (s, 1H), 8,58 - 8,50 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,49 min ; nez = 241 [M+H]+ Exemple 6 : 2-méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1)-4-[(3R)-pipéridin-3-ylméthoxy]-71/- pyrrolo[2,3-dlpyrimidine 15 Etape 1 : 4 -(benzyloxy)-5 -bromo -2 -méthy1-7 -(12 -(triméthylsilyOéthoxyl méthyl} -7H- pyrrolo[2,3 -dl pyrimidine En partant de 5-brorno-4-chloro-2-méthy1-7-{[2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyll-71/- pyrrolo[2,3-d]pyrixnidine (Exemple 1, Etape 1) (5 g, 13,27 rnmol) et d'alcool benzylique (1,3 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 2, le produit désiré 20 (5,4 g, 12 mmol, 91%) a été obtenu sous forme d'une huile jaune clair. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 7,77 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 3,04 min ; mlz = 450 [M+Hr 25 Etape 2 : 4-(benzyloxy)-2-méthy1-5-(2-méthyleridin-4-3,1)-7-112-(triméthylsily1) éthoxyl méthy1}-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (2 g, 4,46 mmol) et d'acide (2-méthylpyridin-4-yl)boronique (1,2 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la 3041640 -21- Préparation 3. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (1,311 g, 2,8 mmol, 64%) sous forme d'une huile brune. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 8,36 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 - 7,40 (m, 7H), 5,67 (s, 5 2H), 5,63 (s, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 0,99 0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Etape 3 : 2 -méthy1-5 -(2 -méthylpyridin-4 -y1) -7 -fp -(triméthylsily1)éthoxyPnéthyl} -7H - pyrrolog3 pyrimidin 4 -ol (Préparation 5) Une suspension du composé obtenu à l'Etape 2 (1,311 g, 2,8 mmol) et de Pd/C (10% en 10 pds) dans de l'EtOH (40 mL) a été agité sous H2 à température ambiante pendant 2h. La suspension a été filtrée à travers un tampon de célite et concentrée sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'isohexane pour donner le produit (0,886 g, 2,39 mmol, 84%) sous forme d'un solide blanc cassé RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 12,14 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 3H), 15 5,54 (s, 2H), 3,62 (dd, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,92 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H). Etape 4 : (3R) 3-({j2 -méthy1-5 -(2 -méthylpyridin - -y1) -7 -(12-(trirnéthylsily1) éthoxy ntéthyl} -7H-pyrroloI2,3 pyrimidin -4 oxyjméthyl)pipéridine -1 -carboxylate de tert -butyle (Préparation 6) On a ajouté de la PPh3 (1,5 eq) à température ambiante sous N2 à une solution du composé 20 obtenu à l'Etape 3 (100 mg, 0,27 mmol) et de (3R)-3-(hydroxyméthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (1,5 eq) dans du THF (5 mL). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 10 minutes puis on l'a refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter du DEAD (1,5 eq). Le bain de glace a été retiré et l'on a laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 25 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et le résidu purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (122 mg, 0,214 mmol, 80%) sous forme d'une huile limpide. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) b 8,51 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,51 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,43 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 3041640 - 22 - 2,56 (s, 3H), 1,88 (d, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,47 - 1,19 (m, 7H), 0,99 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Etape 5 : 2-méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1)-4-[(3R)-Pipéridin-3-ylméthoxyl -7H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidine (Préparation 7) 5 On a ajouté du TFA (3 mL) sous N2 à température ambiante à une solution du composé obtenu à l'Étape 4 (78 mg, 0,137 mmol) dans du DCM (5 mL) et agité le tout pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été chargé directement dans une colonne scx-2 (10 g), lavé avec du Me0H et du DCM et élué avec une solution de NH3 1N dans du Me0H. Les fractions ont été concentrées sous vide et le résidu a été purifié via chromatographie éclair 10 en utilisant une solution de NH3 2N dans du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit désiré (18 mg, 0,024 mmol, 17%) sous forme d'un solide blanc. RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,24 (s, 1H), 8,38 (d, 111), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 4,30 (qd, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,84 (dt, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,32 (dd, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,79 (dd, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 15 1H), 1,46 -1,02 (m, 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,35 min ; m/z = 338 [M+H]t Exemple 20 : 4[2-méthy1-4-(1-phényléthoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl] pyridin-2-amine Etape 1 : 4 -(4 -chlaro-2-méthy1-7-{ [2-(triméthylsily1)éthoxyl méthyl)-7H-pyrrolo 20 [2,3 -c1.1pyrimidin-5 -yl)pyridin-2-amine En partant de 5-bromo-4-chloro-2-méthy1-7-{[2-(triméthylsily1)éthoxylméthyl)-7H- pyrrolo[2,3-cflpyrimidine (0,91 g, 2,42 mmol) et de 4-(tétraméthyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,257 g, 0,659 mmol, 27%) a été obtenu sous 25 forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 8,02 (t, 2H), 6,74 - 6,63 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 3,66 (dd, 2H), 2,76 (s, 3H), 0,99 - 0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,16 min ; miz = 390 [M+H]{ 3041640 - 23 - Etape 2 : 4 -12 -méthy1-4 -(1 -phényléthoxy) -7 -(12 -(triméthylsilyOéthoxy] méthyl) -7H - pyrrolo12,3 pyrimidin -5 pyridin -2 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (100 mg, 0,25 mmol) et de 1-phényléthan-1-ol (1,3 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 2, le produit (107 mg, 5 0,224 mmol, 90%) a été obtenu sous forme d'une huile. LC/MS (procédé 13) : RT = 1,38 min ; m/z = 476 [M+H]+ Etape 3 : 4 -12 -méthy1-4 -(1 -phényléthoxy) -7H -pyrroloI2,3 -d] pyrimidin -5 ylJpyridin lamine En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (107 mg, 0,224 mmol) et en suivant le mode 10 opératoire décrit dans la Préparation 4, le produit désiré (40 mg, 0,115 mmol) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 812,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,54 (q, 1H), 5,86 (s, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,76 (d, 3H). 15 LC/MS (procédé B) : RT = 1,09 min ; m/z = 346 [M+H]+ Les Exemples 1-28 dans le Tableau 1 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général Mil en utilisant des esters boroniques et des alcools appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 1, 6, 20 sont également inclus. 20 Tableau 1: Données de HRMS (TOF, ESI) F-- Structure i Formule Mol Masse m/z Produit :Exempt ..:, Exacte trouvé l'addition Calculée À -méthoxy-2-méthy1-5-(pyridin-4-y1)- 7H-p yrro lo [2,3-d] pyrimidine C131112 N4 0 240,1011 241,1082 [M + H} 3041640 -24 - - C13 H13 N5 0 255,1120 256,1196 [M + H] -(4-méthoxy-2-méthyl-7H- 2 1e Yrrolo[2,3-dipyrimidin-5-Apyridin- 2-amine -(2-fluoropyridin-4-yl)-4-méthoxy-2- C13 H11 F N4 3 éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 0 258,0917 259,0996 [M + H] ---i 4-méthoxy-2-rnéthy1-5-(2- 4 1 éthylpyridin-4-yI)-7H-pyrrolo[2,3- C14 H14 N4 0 254,1168 255,1238 [M + Hr - pyrimidine -méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1)-4- C18 H16 N4 O 5 (thiophén-3-ylméthoxy)-7H- S 336,1045 337,1129 [M + Hf" eyrrolo [2,3-d]pyrimidine -méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-yI)-4- 6 [(3R)-pipéridin-3-ylméthoxy]-7H- C19 H23 N5 0 337,1903 338,1982 [M + Hf' -yrrolo[2,3-d[pyrimidine 4-(cyclopropylméthoxy)-2-méthy1-5- 7 (pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- C16 H16 N4 0 280,1324 281,1400 [M + H]' ]pyrimidine 14-(2-cyclopropyléthoxy)-2-méthy1-5- 8 Kp yr id in-4 - y1)- 7H-p y rr o 1 o [2,3 1C17 H18 N4 0 294,1481 293,1409 [M - Hf id]pyrimidine 4-[2-(1H-indo1-3-y1)éthoxy]-2-méthyl- 9 5-(pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- C22 H19 N5 0 369,1590 370,1657 [M + H] pyrimidine -méthy1-4-(2-phényléthoxy)-5- 10 (pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- C20 H18 N4 0 330,1481 331,1547 [M + H[÷ [ d] pyrimidine , _ _ 3041640 25 -(benzyloxy)-2-méthy1-5-(pyridin-4- C19 1116 N4 0 316,1324 317,1391 [M + Hr 11 y1)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 2-me"thy1-5-(pyridin-4-y1)-442- 12 (pyrrolidin-1-y1)thoxy]-7H- C18 H21 N5 0 323,1746 324,1818 [M + H]+ yrrolo[2,3-d]pyrimidine 2-méthy1-4[2-(pipéridin-1-ypéthoxyl- 13 -(pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- C19 1123 N5 0 337,1903 I 338,1975 [M + H]+ - pyrimidine -méthy1-5-(pyridin-4-y1)-4- C17 1118 N4 14 (tétrahydrofuran-2-ylméthoxy)-711- 02 310,1430 I 311,1508 [M + H]+ . yrrolo[2,3-c/pyrimidine A -(cyclopentylméthoxy)-2-méthy1-5- 15 i(pyridin-4-3/1)-7H-pyrrolo[2,3- V/pyrimidine C18 1120 N4 0 308,1637 309,1711 [M + H]* 1 2-méthy1-4-[(5-méthyl-1,2-oxazol-3- C17 H15 N5 16 yl) méthoxy]-5-(pyridin-4-y1)-7H- 321,1226 322,1299 [M + H]+ yrrolo[2,3-d]pyrimidine 02 - -[2-méthy1-4-(thiophén-3- C17 H15 N5 O 17 ltnéthoxy)-7H-pyrrolo[2,3- i 337,0997 338,1068 [M + Hr pyrimidin-5-y1]pyridin-2-amine S A [2-méthy1-4-(1,3-thiazol-5- C16 H14 N6 O 18 ylméthoxy)-1H-pyrrolo[2,3- S 338,0950 339,1025 H]+ - pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine [M + ' [2-méthy1-4-(thiophén-2- C17 H15 N5 O 19 ylméthox y)-7H-pyrrolo[2,3- 337,0997 338,1072 [M Hr d]pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine S 3041640 - 26 - 20 442-méthy1-4-(1-phényiéthoxy)-711- 345,1590 346,1654 [M + Hr ieyrrolo[2,3-d[pyrimidin-5-yllpyridin- C20 H19 N5 0 2-amine 21 A -{2-rnéthy1-442-(4-rnéthy1-1,3- hiazol-5-y1)éthoxy]-7H-pyrrolo[2,3- C18 H18 N6 O 366,1263 367,1343 [M + Hr d] pyrimidin-5-yi}pyridin-2-amine S 22 A 12-méthy1-4-(pyridin-3-ylméthoxy)- H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- l]pyridin-2-amine C18 H16 N6 0 332,1386 1 333,1453 [M + H] 23 442-méthy1-4-(pyridin-4-ylméthoxy)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- l]pyridin-2-amine C18 H16 N6 0 332,1386 333,1452 [M + Hr 4-(4-{[5-(4-fluorophény1)-1,2-oxazol- C22 H17 F N6 416,1397 417,1459 [M + Hr 3-yl]méthoxyl-2-méthyl-7H- 24-yrrolo[2,3-dipyrimidin-5-yl)pyridin- 2-amine 02 4-({[5-(2-aminopyridin-4-y1)-2- C20 H16 N6 0 356,1386 357,1464 [M + H] 25 méthy1-7H-pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-4- C20 H19 N5 361,1539 360,1463 [M - 11]- yl]oxy}méthyl)benzonitrile 02 4-{4-[(4-méthoxybenzyl)oxy]-2- 26 méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yllpyridin-2-amine A -(2-méthy1-4-1[4-(propan-2- C22 H23 N5 0 373,1903 374,1972 [M + H] 27 yl)benzylloxy)--7H-pyrrolo[2,3- - pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine 4[2-méthy1-4-(1,3-thiazol-4- C16 H14 N6 0 338,0950 339,1019 [M + Hr 28 ylméthoxy)-7H-pyrrolo[2,3- S dipyrimidin-5-yl]pyridin-2-arnine 1 3041640 -27- Mode Opératoire Général IV R2 iJ FI,C H,C Mode Opératoire Général V Dans les Modes Opératoires Généraux IV, V et VI : - Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -alkyle (Co-C6)-Cyi, -alkyle (Co-C6)-Cyt-Cy2, -alkyle (Co-C6)-Cyi-0-alkyle (Ci-C6)-Cyz, 5 étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R'3 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle ou un hétéroaryle, R2 11,C H CI N SCAI Mode Opératoire Général VI CI 11,C N 41,C sa( 3041640 - 28 - - G représente un groupe sélectionné parmi la liste de substituants définie dans la formule (I), étant entendu que le phényle peut être substitué par de 1 à 4 groupes G indépendants. Exemple 30: 4-12-méthy1-4-(pyrrolidin-l-y1)-71/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl] pyridin-2-amine 5 Etape 1: 4 -12 -méthyl- -(pyrrolidin -I -y1) -7 -(12 -(tritnéthylsily1)éthoxypzéthyl} -7H -pyrrol° (2,3-d] pyrimidin-5 ylJpyridin-2 -amine (Préparation 8) On a ajouté de la pyrrolidine (3 eq) à une solution de 4-(4-chloro-2-méthyl-7-{ [2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyl } -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5 - yl)pyridin-2-amine (Exemple 20, Etape 1) (50 mg, 0,128 mmol) dans du THF (3 mL). Le 10 mélange réactionnel a été chauffé à 90 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure (réaction surveillée par LC-MS). Le mélange réactionnel a été dilué avec du DCM (10 mL) et de l'eau (10 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour donner le produit désiré (58 mg, >100%). La pureté a été estimée à environ 90% par LCMS. Le composé a été utilisé sans autre 15 purification. LC/MS (procédé A) : RT = 2,08 min ; nz/z = 425 [M+H]t Etape 2 : 4 -méthy1-4 -(pyrrolidin -1 -y1) -7H -pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-5 pyridin-2- amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (58 mg) et en suivant le mode opératoire décrit 20 dans la Préparation 4, le produit désiré (23 mg, 0,078 mmol, 61% en deux étapes) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) 8 : 11,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,56 - 6,44 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,72 - 1,63 (m, 4H) 3041640 - 29 - Exemple 32 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-benzy1-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine Etape 1 : N -benzy1-5 -bromo -2 -méthy1-7 -{[2-(triméthylsily1)éthoxypnéthyl} -7H -pyrrol() [2,3 -cl] pyrimidin4 -amine 5 En partant de 5-bromo-4-chloro-2-méthy1-7-{[2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyl}-7 H- pyrrolo[2,3-dipyrimidine (Exemple 1, Etape 1) (1 g, 2,65 mmol) et de phénylméthanamine (4 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 8. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (1,08 g, 2,41 mmol, 91%) sous forme d'une huile limpide. 10 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 7,04 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,85 (d, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,00 (s, LC/MS (procédé A) : RT = 2,95 min ; nez = 449 [M+H]' Etape 2 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-betzzy1-2-méthy1-74[2-(triméthylsilyl)éthoel nzéthy1}- 7H-pyrrolo[2,3-41pyrimidin-4-amine 15 En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,702 g, 1,57 mmol) et de 4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)pyridin-2-amine (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,335 g, 0,727 mmol, 46%) a été obtenu sous forme d'une huile brun clair. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 7,97 (dd, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 20 6,65 - 6,56 (m, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 0,98 - 0,84 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,33 min ; nez = 461 [M+H]+ Etape 3 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-benzy1-2-méthy1-7H-Pyrrolo[2, 3-41pyrimidin-4-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,335 g, 0,727 mmol) et en suivant le mode 25 opératoire décrit dans la Préparation 4, le produit désiré (51 mg, 0,154 mmol, 21%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 11,73 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 7,29 7,19 (m, 2H), 6,60 - 6,49 (m, 2H), 5,92 (d, 3H), 4,70 (d, 2H), 2,42 (s, 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,65 min ; m/z = 331 [M+11]+ 3041640 - 30 - Exemple 52 : 5-(2-aminopyridin-4-yl)-N-(2,6-difluorobenzyl)-2-méthyl-7H- pyrrolor2,3-dipyrimidin-4-amine Etape 1 : 5 -bronto -N -I-(2,6 -difluorophényl)méthyl] -2 -méthy1-7 -(12 -(triméthylsily1)éthoxyl 5 méthyli -7H -pyrrol° 12,3 pyrimidin -4-amine En partant de 5-bromo-4-chloro-2-méthy1-7-{[2-(triméthylsily1)éthoxy]niéthyl)-7Hpyrrolo [2,3 -d] pyrimidine (Exemple 1, Etape 1) (1,2 g, 3,19 mmol) et de (2,6-difluorophényl)méthanamine (4 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 8. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et 10 de l'isohexane comme éluant pour donner le produit désiré sous forme d'une huile limpide. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 7,56 (s, 1H), 7,46 (tt, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,92 (d, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,96 min ; nez -= 485 [M+H]+ 15 Etape 2 : 5 -(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzyl)-2-méthyl-7-{12- (triméthylsily1) éthary] méthy1}-7H-pyrrolo[2,3-11 pyrimidin-4-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1 g, 2,07 mmol) et de 4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,422 g, 0,849 mmol, 41%) a été 20 obtenu sous forme d'une huile brun clair. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (dd, 1H), 7,52 - 7,39 (in, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,61 - 6,53 (m, 2H), 6,05 (d, 3H), 5,57 (s, 2H), 4,85 (d, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,32 min ; nez = 497 [M+H]+ 25 Etape 3 : 5 -(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-diflitorobenzyl)-2-méthyl-7H-pyrrolop,3 pyrimidin-4-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,422 g, 0,849 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 4, le produit (0,104 g, 0,284 mmol, 33%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 3041640 -31- RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 11,74 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,37 (tt, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 6,54 - 6,45 (in, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,43 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,96 min ; m/z = 367 [M+H.] Exemple 129: 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-phény1-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-amine Etape 1 : 5 -bronw -2 -méthyl -N -phény1-7 -([2 -(triméthylsilyOéthoxypnéthyll -7H -pyrrol° 12,3 -d_ 1 pyrimidin -1-amine (Préparation 9) On a ajouté de l'aniline (1,2 eq) puis du t-BuOK (2 eq) à température ambiante sous N2 à une solution, de 5-bromo-4-chloro-2-méthyl-7-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-7H- 10 (Exemple 1, Etape 1) (0,2 g, 0,53 mmol) dans du DMF (2 mL). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (10 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant 15 pour donner le produit (0,109 g, 0,251 mmol, 47%) sous forme d'une huile limpide. LC/MS (procédé B) : RT = 1,68 min ; m/z = 433 [M+H]} Etape 2 : N-(4 -12 -méthyl 4 -(phénylamino) -7 -IP -(triméthylsilyl)éthoxy méthyl} -7H -pyrrolo[2,3 pyritnidin -5 pyridin -2 -ylicarbcunate de tert-butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,109 g, 0,251 mmol) et de 20 N-[4-(tétrarnéthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yppyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (1,2 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit (0,118 g, 0,215 mmol, 86%) a été obtenu sous forme d'une huile limpide. LC/MS (procédé B) : RT = 1,68 min ; m/z = 547 [M+H]+ Etape 3 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-Phényl-7H-pyrrolo[2,3-41 pyrimidin-4-anzine 25 En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,118 g, 0,215 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (37 mg, 0,117 mmol, 54%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. 3041640 -32- RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,00 (m, 11-1), 6,71 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,87 min ; m/z = 317 [M+H]+ Les Exemples 29-146 dans le Tableau 2 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général IV-VI en utilisant des esters boroniques et des amines appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 30, 32, 129 sont également inclus. Tableau 2 : Données de HRMS (TOF, ESI) Exemple T Formule Mol Masse m/z trouvé Produit d'addition Structure Exacte Calculée 29 5-(2-arninopyridin-4-y1)-N,N,2- triméthyl-7H-pyrrolo[2,3- cflpyrimidin-4-amine C14 H16 N6 268,1436 269,1519 [M + H]{ ; C16 H18 Né 294,1593 295,1672 [M + H]+ 1442-méthy1-4-(pyrrolidin-1-y1)-7H- 30 errolci[2,3-d]pyrimidin-5- iyllpyridin-2-amine l 31 4-{4-[3-(diméthylamino)pyrrolidin1-Y1]-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-5-yllpyridin-2--amine C18 1123 N7 337,2015 338,2085 [M + H]+ 3041640 - 33 - I 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-benzy C19 H18 N6 330,1593 331,1661 [M + H] 32 12-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- - kilpyrimidin-4-amine ;442-méthy1-4-(4-méthylpipérazin- C17 H21 N7 323,1858 324,1932 [M + H]+ 33 11-Y1)-711-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-5- lyl]pyridin-2-amine 34 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyliN-(pyridin-3-ylméthyl)-7H- ipyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C18 H17 N7 331,1545 332,1612 [M + H]+ 1 C17 H16 N6 320,1386 321,1466 [M + H]4 I O [5-(2-aininopyridin-4-y1)-N-(furan-3- Wlméthyl)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- Mpyrimidin-4-amine 1 I i 36 .5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-(thiophén-3-ylméthyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C17 H16 N6 336,1157 337,1231 [M + H]4 S 3041640 - 34 i 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl- N-(thiophén-2-ylméthyl)-7 H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C17 H16 N6 336,1157 337,1222 [M + H] 37 S 1 1 i 38 5-(2-anainopyridin-4-y1)-2-méthylIN-[(1-rnéti1-11-1-pyrazol-5- 1)méthy11-7H-pyrrolo[2,3- Y d]pyrimidin-4-amine C17 H18 N8 334,1654 335,1722 [M + Hr 39 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-(1,3-thiazol-2-ylméthyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-arnine C16 H15 N7 337,1110 338,1179 [M + Hr i I S I C16 H15 N7 337,1110 338,1189 [M + Hr I S 1 I 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl1T-(1,3-thiazol-4-ylméthyl)-7H- :tyrrolo[2,3-di pyrimidin-4-amine 1 . 337,1110 338,1179 [M + H] 1 C16 H15 N7 '5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl- S 41 IN-(1,3-thiazol-5-ylméthyl)-7H- 3errolo[2,3d] - pyrimidin-4-amine I i I 1 3041640 - 35 - 42 IN-benzy1-2-méthyl-5-(pyridin-4-y1)- ei-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine C19 H17 N5 315,1484 316,1547 [M + H]+ N-benzy1-2-méthy1-5-(2- C20 H19 N5 329,1640 330,1709 [M + H]+ 43 fliéthYlpyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine 44 2-méthy1-5-(pyridin-4-y1)-Nthiophén-3-ylméthyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C17 H15 N5 321,1048 322,1121 [M + H]+ S R-rnéthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1)- C18 H17 N5 335,1205 336,1283 [M + H]+ il^I - Ob iophén-3 - ylméth y 1) - 7 H - S i)yrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-amine , C17 H16 N6 320,1386 321,1450 [M + H]+ 2-méthyl-N-[(5-méthy1-1,2-oxazol- O 46 p-y1)rnéthyll-5-(pyridin-4-y1)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 3041640 -36- 47 2-méthyl-N-[(5-rnéthy1-1,2-oxazol- 3-y1) méthyl]-5-(2-méthylpyridin-4- y1)-71/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine C18 H18 N6 334,1542 335,1613 ... 0 [M + Hr i 48 ,(cyclohexylméthyl)-2-méthyl-7H- C19 H24 N6 336,2062 337,2134 [M + H]+ 1 5-(2-arninopyridin-4-y1)-Npyrrol() [2,3-d]pyrimidin-4-amine 49 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-(1-phényléthy1)-7H-pyrrolo[2,3- Mpyrimidin-4-amine C20 H20 N6 344,1749 345,1814 [M + H1+ 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(3- ifluorobenzy1)-2-méthy1-7H- ipyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C19 H17 F 348,1499 349,1567 [M + H]+ N6 51 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2- fluorobenzy1)-2-méthyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C19 H17 F 348,1499 347,1430 [M - H] N6 3041640 - 37 - 52 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- difluorobenzy1)-2-méthyl-7H- pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-4-arnine C19 H16 F2 N6 366,1405 365,1341 [M - Hi- 53 i5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyliAT-(pyridin-2-ylméthyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C18 H17 N7 331,1545 . [M - 11]- 54 330,1471 1 F 1 C19 H17 F 348,1499 347,1416 [M - H]- 1 N6 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(4- k1uorobenzy1)-2-méthy1-7H- krrolo[2,3-d1pyrimidin-4-amine i I , ; C20 H20 N6 360,1699 359,1611 [M - M- 1 O 5-(2-aminopyriclin-4-y1)-N-(2- Wriéthoxybenzy1)-2-méthyl-7H- pl yrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-amine 1 1 56 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-(2-méthylbenzy1)-7H-pyrrolo[2,3- 1]pyrimidin-4-amine C20 H20 N6 344,1749 343,1675 [M - Hl- 1 , 1 1 1 3041640 - 38 - 1 C19 H17 Cl N6 364,1203 363,1139 [M - lif 1 1 II5-(2-aminopyriclin-4-y1)-N-(2- 57 Ichlorobenzy1)-2-méthyl-7H- pyrrolo [2,3-djpyrimidin-4-amine 1 C20 H19 Cl N6 378,1360 377,1292 [M - Hf 1 (2-aminopyridin-4-y1)-N-(2- chloro-6-méthylbenzyl)-2-méthyl- 58 17H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- lamine l C17 1-117 N7 335,1495 334,1417 [M - H]- 15-(2-aminopyriclin-4-y1)-2-méthyl- o k-[(5-méthy1-1,2-oxazol-3- 59 lyl)métliy1]-71-/-pyrrolo[2,3- Kt]pyrimidin-4-amine l 5-(2-aminopyridin-4-yI)-2-méthylN-[(3-méthylpyridin-2-y1)méthyl] - C19 1119 N7 345,1702 344,1630 [M - EI] 1/1-7H-pyrrolo[2,3-c1pyrirnidin-4- lamine 1 I 1 C19 H16 C12 N6 398,0813 397,0746 [M - Hr , 1 i 1 [5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- 61 Idichlorobenzyl)-2-méthy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine I 1 3041640 - 39 - i C19 1116 Cl F N6 382,1109 381,1045 [M - 1 I 15-(2-aminopyridin-4-yl)-N-(2- chloro-6-fluorobenzy1)-2-méthyl- 62 171/-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4- lamine i 63 'pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-arnine 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,4- difluorobenzy1)-2-méthy1-7H- C19 H16 F2 N6 366,1405 365,1323 [M - 1 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylW-[2-(trifluorométhyl)benzy1]-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C20 H17 F3 N6 398,1467 397,1402 [M - M- 64 1 1 C16 H18 N6 294,1593 293,1535 [M - H1- 5-(2-arninopyridin-4-y1)-N- 1(cyclopropylméthyl)-2-méthyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-amine 1 15-(2-aminopyridin-4-yI)-2-méthyl- C19 H19 N7 345,1702 344,1636 [M - H]- 66 IN41-(pyridin-2-y1)éthy11-7H- Frrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 1 1 3041640 -40- 5-(2-aminopyridin-4-yl)-2-méthyl- 67 C20 H20 N6 344,1749 343,1688 M - 111- 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl68 IN-[(1R)-1-phényléthy1]-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C20 H20 N6 344,1749 343,1680 M- Hf 5-(2-aminopyridin-4-34)-N-(2- ifluoro-6-méthoxybenzy1)-2-méthyl 69 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine C20 H19 F N6 0 378,1604 377,1534 M - Hi 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2- euoro-6-méthylbenzy1)-2-méthyl- 7H-pyrrolo[2,3-rilpyrimidin-4- C20 H19 F N6 362,1655 361,159 M - H] 15-(2-arninopyridin-4-y1)-N-[(3- puoropyridin-2-yl)méthy1]-2- 71 -tiéthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- -amine C18 H16 F N7 349,1451 348,1370 M - H - 3041640 - 41 - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(1H- C21 H19 N7 369,1702 368,1629 [M - 11]- 72 ndo1-6-ylméthyl)-2-naéthyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 73 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyltW-(2,3,5-trifluorobenzyl)-7H- inrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C19 H15 F3 N6 384,1310 383,1246 [M - H]- 74 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,3- difluorobenzy1)-2-m6thy1-7H- C19 H16 F2 N6 366,1405 365,1328 [M - F]- ik pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine t 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N44- Iluoro-2-(trifluorométhyl)benzyl]-2- C20 H16 F4 N6 416,1373 415,1297 [M - H]" ,méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 14-amine I C21 H20 N6 356,1749 355,1685 [M - H]- I [5-(2-arninopyridin-4-y1)-N-[(1R)- i2,3-dihydro-11/-indén-l-y1]-2- 76 1 - Imethy1-7H-pyrrolo[2,3_dipyrimidin_ 1,4-amine I 1 1 3041640 - 42 - 77 Iméthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- C21 H20 N6 356,1749 355,1677 [M - HI- 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(1S)- 2,3-dihydro-1H-indén-1-y11-2- 14-amine 78 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-{[3-(trifluorométhyl)pyridin-2- b,I]méthyll-7H-pyrro1a[2,3- alpyrimidin-4-amine C19 H16 F3 N7 399,1419 398,1370 M - Hl- 79 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2- éthoxybenzy1)-2-méthy1-7H- pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-amine C21 H22 N6 374,1855 373,1783 [M - Hr 0 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N42- méthoxy-6- C21 H19 F3 N6 O 428,1572 427,1491 [M - Hl- (trifluorométhyl)benzyll-2-méthyl- iy-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4- lamine 1 1 1 I C19 H16 C12 N6 398,0813 397,0744 [M - H]- 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,3- si Idichlorobenzy1)-2-méthyl-71/- 11yrrolo[2,3-dipyriritidin-4-amine 1 1 1 1 3041640 -43- 82 -(2-aminopyridin-4-y1)-N-[1-(2,6- difluorophényl)éthy1]-2-méthy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimiclin-4-amine C20 Hi8 F2 380,1561 379,1500 [M -11)- N6 83 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N[(1R,2R,45)-bicyclo[2,2,1]hept-2- y11-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- 1]pyrimidin-4-amine C19 H22 N6 334,1906 333,1845 [M - Hl- 1 i 84 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(4- fluoro-2-méthoxybenzy1)-2-méthyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine C20 H19 F 378,1604 377,1540 [M - }fl N6 0 1 i C21 H22 N6 374,1855 373,1791 [M - Hf 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-R1R)-1- 0 (2-méthoxyphényl)éthy11-2-méthyl- g' H-pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-4- 1 :amine 1 1 86 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(1R)-1- (12-fluorophényl)éthy11-2-méthyl- /'7H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4- ;amine C20 H19 F 362,1655 361,1593 M - }11" N6 3041640 - 44 - I C22 H19 N7 413,1423 412,1358 [M - H] [5-(2-arninopyridin-4-y1)-2-méthyl- s W-{[5-(pyridin-2-y1)thiophén-2- 87 yl]rfiéthy11-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine 1 88 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-[(3-phény1-1,2-oxazol-5- yl)méthy11-7H-pyrrolo[2,3- 4pyrimidin-4-amine C22 1119 N7 397,1651 396,1584 [M - H] 0 1 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN[2-(trifluorométhoxy)benzy11-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-arnine C20 1117 F3 N6 O 414,1416 413,1342 [M - 111- ! 89 i 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N- C18 H19 N7 428,2325 427,2252 M - F1]- 1 9° 0 1(1R,2R)-2-(benzyloxy)cyclohexyll- 2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- kil - - - a - pyrinudm-4- mine 91 1 C22 H22 N6 370,1906 369,1829 [M - 11]- 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylN-R1R)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-l-y1]-7H- pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-amine _, 1 1 3041640 - 45 - 1 C19 H16 C12 N6 398,0813 397,0746 [M - 1 I 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,5- 92 dichlorobenzyl)-2-méthyl-7H- Ipyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine ; F5-(2-aminopyridin-4-y1)-N- C18 H22 N6 322,1906 321,1830 [M - H1- 93 cyclohexyl-2-méthyl-7H- Ipyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 1 I 94 -(2-aminopyridin-4-y1)-N-(3- chloro-2-méthylbenzy1)-2-méthyl- 7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4- amine C20 H19 Cl N6 378,1360 377,1288 [M - 1-1]- r 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-R3,5- diméthy1-1,2-oxazol-4-y1)méthyll-2- C18 H19 N7 349,1651 348,1587 [M - H] 95 méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- CI kt-amirte I - 114- [4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 1 1 I C21 H20 N6 356,1749 355,1680 [M - Eq- f i 96 >1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- m pyrirnidin-5-yl]p yr idin-2-amine 1 1 1 3041640 - 46 - 97 4-[2-méthy1-4-(3-méthylpipéridin-1- C18 H22 N6 322,1906 323,1978 [M - H] 1y1)-7H-Pyrrolo{2,3-cflpyrimidin-5- lyl}pyridin-2-amine 1 I ! 98 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(3- rnéthoxypyridin-2-yl)méthyl]-2- méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d1pyrimidin- 4-amine C19 1119 N7 361,1651 362,1728 [M - Hr 0 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,3- 1clihydro-11/-indén-2-y1)-2-méthyl- C21 H20 N6 356,1749 357,1823 [M + H] 99 17H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl- C15 H15 F3 N6 336,1310 335,1250 [M - 100 1N-(3,3,3-trif1uoropropy1)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine I I C22 H28 N6 376,2375 375,2309 [M - HT I i 1 I F444-(3-azaspiro[5,5]undéc-3-y1)-2- loi IméthY1-7H-pYrrolo[2,3-d]PYrimidin- b-yllpyridin-2-amine I I 3041640 - 47 - 102 4[2-méthy1-4-(8-méthy1-2- azaspiro[4,5]déc-2-y1)-71/- p yrrolo[2,3-d]pyrimidi n-5- y1]pyridin-2-amine C22 H28 N6 376,2375 377,2441 [M - Hr 103 4-[2-méthy1-4-(2-phénylazétidin-1- yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yljpyridin-2-amine C21 H20 N6 356,1749 357,1821 [M - H]+ ;4-[2-méthy1-4- C21 1126 N6 362,2219 363,2285 [M - H] l(octahydroisoquinolin-2(1H)-y1)- 104 iiiH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- )/1]pyridin-2-amine ; 4-{2-méthy1-414- C18 H19 F3 N6 376,1623 375,1563 [M - 1-1]- (trifluorométhyl)pipéridin-1-y11-7H- 105 p' yrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- lyllpyridin-2-arnine i 1 1 1 106 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-R1S)-1- 2-méthoxyphényl)éthy11-2-méthyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amine C21 H22 N6 374,1855 375,1920 [M - H] 0 3041640 -48- 4-{2-méthy1-4-[2- C17 H17 F3 N6 362,1467 363,1528 [M - H]+ {trifluorométhyl)pyrrolidin-1-y1]- 10771/,pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yllpyridin-27, amine 108 4-[4-(6,7-dihydrothiéno [3,2 C19 H18 N6 362,1314 363,1393 [M - Hr ]pyridin-5(4H)-y1)-2-méthy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- Apyridin-2-amine S --1 i C20 H24 N6 348,2062 347,1993 [M - 11]- 109 444-(2-azaspiro[3,5]non-2-y1)-2- iméthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- (5-ylipyridin-2-amine 110 4-{2-méthy1-4-[(4aR,8aR)- C21 H26 N6 362,2219 361,2154 [M - 11]- ctahydroisoquinolin-2(1H)-y11-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- 1)-pyridin-2-amine I C21 H26 N6 362,2219 361,2145 [M - H]- 1 kt-{2-méthy1-4-[(4aR,8aS)-octahydro isoquinolin-2(11/)-y1]-7H- 111 pLyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- 1}pyridin-2-amine 1 1 3041640 - 49 - i 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,3- dihydro-1-benzofuran-3-ylméthyl)- 2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- Apyrimidin-4-amine C21 H20 N6 3721699 373,1761 [M - H] 1 0 112 113 15-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[1-(3- 1 C20 H21 N7 375,1808 376,1876 [M - Hr Iméthoxypyridin-2-y1)éthyl]-2- 0 néthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine 1 114 444-(3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)- y1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- eyrimidin-5-ylipyridine-2,6- 'diamine C21 H21 N7 371,1858 370,1786 [M - HT F C19 H17 F2 N7 381,1513 382,1556 [M - H]+ 1 1 14-{4-[(2,6-difluorobenzyl)amino]-2- 115 im6thyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- is-yl}pyridine-2,6-diamine 1 14-{4-[(2-fluoro-6- C20 H20 F 393,1713 394,1774 m6thoxybenzyl)amino]-2-méthy l- N7 0 [M - H]+ 116 7H-pyr rolo[2 ,3-cflpyrimidin-5- yllpyridine-2,6-diamine 3041640 - 50 - 117 4-(4-{[(1S)-1-(2- C21 1123 N7 389,1964 390,2023 [M - H]+ inéthoxyphényl)éthyllarnino}.-2-. . nethy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-yl)pyridine-2,6-diamine 0 118 4-{4-[(1R)-2,3-dihydro-1H-indén-1- ylamino]-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- dipyrimidin-5-yllpyridine-2,6- diamine C21 H21 N7 371,1858 372,1936 [M - H]+ 119 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(3,5- difluoropyridin-4-yOméthy1]-2- fl'---éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- h-amine C18 H15 F2 N7 367,1357 368,1421 [M - Hr 120 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- difluorobenzy1)-N,2-diméthy1-7H- Mrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C20 H18 F2 380,1561 381,1629 [M - Mi- i N6 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N41-(3- 111, uoropyridin-2-yl)propy11-2- C20 H20 F 377,1764 378,1836 M - Iir 121 Wnéthy1-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin- N7 4-amine 1 3041640 -51- i 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(1S)-1- (3-fluoropyridin-2-ypéthyl]-2- knéthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine C19 H18 F N7 363,1608 364,1636 [M - H]+ 122 5-(2-arninopyridin-4-y1)-N-(2,2- difluoro-2-phényléthyl):2-méthyl- C20 H18 F2 381,1635 - H]+ [M 123 7H-pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-4- amine N6 380,1561 15-(2-aminopyridin-4-y1)-2-rnéthyl- 124 ,N42-(pyridin-2-y1)éthy11-7H- C19 1119 N7 345,1702 346,1767 [M - H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 14-{4-[(2R,6S)-2,6- teliméthylmorpholin-4-y1]-2-méthyl- 7H-pyrrolo[2,3-cflpyrimidin-5- 125 yllpyridin-2-anriine ÷ 4-{4-[(2S,6R)-2,6- diméthylmorpholin-4-y1]-2-méthy1- C18 1122 N6 338,1855 339,1931 [M - H]+ 0 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- 1y1 pyridin-2-amine 4-{4-[(2R,6S)-2,6- diméthylmorpholin-4-y1]-2-méthy1- 7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-5- yllpyridine-2,6-diamine + C18 1-123 N7 353,1964 0 [M - H]+ 126 4-14-[(2S,6R)-2,6- 354,2044 diméthylmorpholin-4-y1]-2-m6thy1- 7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-5- yllpyridine-2,6-diamine 3041640 - 52 - r 15I C20 H18 N6 374,1491 375,1494 [M - H1+ 1 ibenzodioxo1-4-ylmethyl)-2-méthyl- 02 127 'f7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4- 'amine -(2-aminopyridin-4-y1)-N-(1,3- 128 4- { 4-[(1,3-benzodione1-4- ylinéthyl)amino1-2-méthyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yllpyridine-2,6-diamine C20 H19 N7 389,1600 390,1593 - 02 [M H] --I ,5-(2-aminopysidin-4-y1)-2-méthylN-phény1-7H-pyrrolo[2,3- r1pyrimidin-4-amine C18 H16 N6 316,1436 317,1458 [M - Hl+ 129 i - 1 r- 1 C19 H15 F3 384,1310 385,1326 [M - H1+ i5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthylIN42-(trifluorométhyl)phény11-7H- ;pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine N6 1 1 130 I C19 H16 F3 399,1419 - 14-(2-méthy1-4-{[2- N7 400,1434 ktriflucnornéthyl)pldnyl1amino}-7H- [M - H] + 131 yrrolo[2,3-ci1pyrimidin-5- yl)pyridine-2,6-diamine i i 3041640 -53 - 132 i5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(1,3- C19 H16 N6 360,1335 361,1332 [M - Hr benzodioxo1-5-y1)-2-méthy1-7H- 02 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 133 k-[4-(4-rn6thoxypipéridin-l-y1)-2- fléthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-ylipyridin-2-amine C18 H22 N6 338,1855 339,1871 [M - Hr 0 4- [2-méthy1-4-(morpholin-4-y1)-7H- C16 H18 N6 310,1542 311,1565 [M - Hl+ 134 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- O yl]pyridin-2-amine 4[445,6-dihydroirnidazo[1,2- a]pyrazin-7(8H)-y1)-2-méthy1-7H- C18 H18 N8 346,1654 347,1663 [M - H]+ 135 pyrrolo[2,3-dipyrimidin-5- yl]pyridin-2-amine 1 lb]pyrazin-6(5H)-y1)-2-méthyl-7H4-[4-(7,8-dihydropyrido[3,4- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- y1]pyridin-2-amine C19 H18 N8 358,1654 359,1659 [M - Hr 136 1 3041640 - 54 - 137 442-méthy1-4-(2-méthy1morpholin4-y1)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl]pyridin-2-amine C17 H20 N6 324,1699 323,1544 [M - H]- 0 : . C18 H22 N6 338,1855 339,1855 [M - H] i O 1444-(3-méthoxypipéridin-1-y1)-2- 138 enéthyl-71-1-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 15-y1]pyridin-2-amine 1 i C18 H23 N7 353,1964 354,1972 [M - FIr , 0 4-[4-(4-méthoxypipéridin-1-y1)-2- 139 knéthY1-7H-Pyrrolo[2,3-d}pyrimidin- 5-Apyridine-2,6-diarnine I ' 1 1 i 1 1 I 140 rpyrrolo C16 H19 N7 325,1651 326,1724 . lyllpyridine-2,6-diamine 0 [M - Hr 442-méthy1-4-(rnorpholin-4-y1)-7H[2,3-d]pyrimidin-5- 141 1444-(5,6-dihydroimidazo[1,2- jpyrazin-7(81/)-y1)-2-méthy1-7Hpyrrolo[2,3-cipyrimidin-5- frl]pyridine-2,6-diamine C18 F119 N9 361,1763 362,1764 [M - Hr [ 3041640 - 55 - I Ib]pyrazin-6(511)-y1)-2-méthyl-7H14-[4-(7,8-dihydropyrido[3,4- pHyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl]pyridine-2,6-diamine C19 H19 N9 373,1763 374,1760 [M - H]+ 142 1 442-méthy1-4-(2-méthylmorpholin4-y1)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- tyl]pyridine-2,6-diamine C 7 H21 N7 339,1808 340,1845 [M - Hr 143 0 144 [ C18 H23 N7 353,1964 354,1978 [M - Hr 145 I O 413,1463 414,1468 [M - Hr 1444-(3-méthoxypipéridin-1-y1)-2- C21 H18 F3 N5 0 !méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- i5-yl]pyridine-2,6-diamine 1 IN-[2-méthoxy-6- trifluorométhyl)benzy11-2-méthyl- 5-(pyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- ri]pyrimidin-4-amine i p12-méthoxy-6- C22 H20 F3 427,1620 428,1633 [M - Hl+ (trifluoroinéthyl)benzy11-2-méthyl- 14651 -(2-méthylpyridin-4-y1)-7H- yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine N5 0 1 1 3041640 - 56 - Mode Opératoire Général VII FG! Rx Mode Opératoire Général VIII ID' 'L'al z c; rte 3041640 -57- Mode Opératoire Général IX nem Ri Iil Ra (12 Mode Opératoire Général X Dans les Modes Opératoires Généraux VII, VIII, IX et X : - Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), 5 Id Itege.1 Ir- 3041640 -58- - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -alkyle (Co-C6)-Cyl, -alkyle (Co-C6)-Cyl-Cy2, -alkyle (Co-C6)-Cyi-O-alkyle (C1-C6)-Cy2, étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, 5 et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R'3 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle ou un héteroaryle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle, 10 - G représente un groupe sélectionné parmi la liste de substituants définie dans la formule (I), étant entendu que le phényle peut être substitué par de 1 à 4 groupes G indépendants. Exemple 148: 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzyl)-2-éthyny1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 15 Etape 1 : 5 -bromo -2 -chloro -N [(2,6-difluorophényl)méthyl] -7 -(12 -(triméthylsilyOéthoxy] méthyl) -7H -pyrroloI2,3 pyrimidin 4-amine En partant de 5-bromo-2,4-dichloro-7-{[2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyll-7H-pyrrolo [2,3-djpyrimidine (préparée selon le mode opératoire décrit dans W020071104944) (1 g, 2,52 mmol) et de (2,6-difluorophényl)méthanamine (2 eq) et en suivant le mode opératoire 20 décrit dans la Préparation 8. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (1,25 g, 2,48 mmol, 98%) sous forme d'une huile limpide. LC/MS (procédé B) : RT = 3,0 min ; m/z = 505 [Mi-Hr Etape 2 : N[4 -(2 -chloro -4 -if [ (2,6 -difluorophényOnzéthyll amino} -7 -{ [2 - 25 (triméthylsily1) éthoxyl méthyl} -7H -pyrrolo[2,3 pyrimidin -5 -yl)pyriditz 2 -yl] car banzate de tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1,25 g, 2,48 mmol) et de N14-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylicarbamate de tert-butyle (1,2 eq) et 3041640 -59- en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (1,063 g, 1,72 mmol, 69%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 9,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (tt, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 3H), 6,78 (t, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 5 2H), 1,54 (s, 9H), 0,98 - 0,84 (m, 2H), 0,00 (s,9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,71 min ; mlz = 617 [M+H]+ Etape 3 : 4(2 -(2 -(tert-butyldiniéthylsily1)éthynyll -4 -(1-(2,6-difluorophényOrnéthyll amino) -7 -IP -(triméthylsilyl) éthoxy] méthyl} -7H -pyrrolo[2,3 -di pyrimidin -5 -yUpyridin -2 -amine (Préparation 10) 10 Le composé obtenu à l'Etape 2 (0,5 g, 0,81 mmol) et du tert-butyldiméthyl[2-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)éthynyl]silane (1,2 eq) ont été dissous dans du 1,4-dioxane (10 mL) sous N2. On a ajouté une solution aq. de Na2CO3 2M (1 mL) et du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,08 mmol) et le mélange résultant a été dégazé sous N2 pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 160 °C sur 15 un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite. Le filtrat a été dilué avec de l'eau (10 mL) et de l'EtOAc (50 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,379 g) sous forme d'une 20 huile jaune. La pureté a été estimée à environ 50% par LCMS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé A) : RT = 2,84 min ; nzlz = 621 [M-FH]+ Etape 4 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy0-2-éthynyl-7H-pyrrolo(2,3- di pyrimidin-4-amine 25 En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,379 g) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 4, le produit désiré (13 mg, 0,003 mmol) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,19 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,54 7,41 (m, 2H), 7,19 (q, 2H), 6,62 - 6,54 (m, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,86 (d, 2H), 4,06 (s, 1H). 30 LC/MS (procédé. B) : RT = 0,99 min ; m/z = 377 [Mi-H]* 3041640 -60- Exemple 153: 4-p-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-(cyclopropyléthyny1)-7H-pyrrolo[2,3".- djpyrimidin-5-yllpyridin-2-amine Etape 1 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -chloro -7H -pyrroloI2,3 -d]pyrimidine En partant de 2,4-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1 g, 5,32 mmol) et d'acide s (1,3-benzodioxo1-5-yl)boronique (1,05 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (1,45 g, 3,84 mmol) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. La pureté a été estimée à environ 70% par LCMS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT T 1,2 min ; mlz = 274 [M+H]{ 10 Etape 2 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1) -2 -chiot.° -7 -{12 -(triméthylsilyOéthoxyl méthyl} -7H pyrrol° /2,3 -cl 1 pyrimidine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1,45 g, 3,84 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 1, le produit désiré (1,005 g, 2,49 mmol, 65%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 15 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 7,92 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,73 - 3,53 (m, 2H), 0,99 - 0,83 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,57 min ; m/z = 404 [M+H]+ Etape 3 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -(cyclopropyléthynyl) -7-{/2 -(triméthylsily1)éthoxyl 20 méthyl} -711 pyrrolo/2,3-d]pyrimidine En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,45 g, 1,11 mmol) et de (2-cyclopropyl-éthyn1-yl)-trifluoroborate de potassium (préparé d'après Org. Lett., 2010, 12, 3272-3275) (1,4 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 10, le produit désiré (0,22 g, 0,512 mmol, 46%) a été obtenu sous forme d'une huile rouge. 25 RMN rH (399 MHz, DMSO-d6) l 7,95 (dd, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 2H), 6,27 - 6,18 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,01 - 0,83 (m, 6H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,61 min ; mlz = 434 [M+Hr 3041640 - 61 - Etape 4 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-5 -bronto -2 -(cyclopropyléthynyl) -7 -(12 - (triméthylsily1)étlzoxy inéthyl] -7H -pyrrolo[2,3 -d] pyrimidine (Préparation 11) On a ajouté du NBS (1,05 eq) 0 °C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 3 (0,22 g, 0,512 mmol) dans du DMF (10 mL) et l'on a laissé le mélange réactionnel se 5 réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (20 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de I'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,147 g, 0,286 mmol, 56%) sous forme d'une huile brune. 10 RMN 'H (399 MHz, DMSO-d6) 6 8,13 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 2H), 1,69 (tt, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 4H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,64 min ; m/z = 512 [M+H]+ Etape 5 : N -(414 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1) -2 -(cyclopropyléthynyl) -7 -{12 - 15 (triméthylsilyOéthoxyl méthyl} -7H -pyrrolo12,3 -4 pyrimidin -5 ylJpyridin -2 carbantate de tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,110 g, 0,21 mmol) et de N14-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylicarbamate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (96 mg, 0,153 20 mmol, 71%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. LC/MS (procédé B) : RT = 1,63 min ; m/z = 626 [M+H]+ Etape 6 : 4-1-4-(1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(cyclopropyléthyny1)-7H-Pyrrolo[2,3-4 pyrimidinpyridin-2-arnine En partant du composé obtenu à l'Etape 5 (96 mg, 0,153 mmol) et en suivant le mode 25 opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (34 mg, 0,083 mmol, 54%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. RMN 'H (399 MHz, DMSO-d6) 6 12,51 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,15 (t, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,04 - 5,98 (m, 1H), 5,68 (s, 21-1), 1,63 (tt, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 2H), 0,91 - 0,79 (m, 2H). 30 LC/MS (procédé B) : RT = 0,99 min ; m/z = 396 [M+H]+ 3041640 -62- Exemple 157 : 5-(2-aminopyridin-4-y1)-4-[(2,6-difluorobenzypamino]-7H-pyrrolo[2,3- cflpyrimidine-2-earbonitrile Etape I : 5 -bromo-N-19,6-difluorophényOméthe -2-(méthylsitlfany0-7-{12- (triméthylsily0éthoxy] méthyli -7H -pyrroloI2,3 -(11 pyrimidin -4 -amine 5 En partant de 5-bromo-4-chloro-2-(méthylsulfany1)-7-{ [2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyll- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (préparée selon le mode opératoire décrit dans W020071104944) (0,77 g, 1,88 mmol) et de 2,6-difluorobenzylamine (3 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 8, le produit désiré (0,856 g, 1,66 mmol, 88%) a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle. 10 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) b 7,49 (m, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,94 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,7 min ; m/z = 515 IM+Hr Etape 2 : 5 -bromo-N-[ (2,6-difluorophényOméthyl] -2-méthanesulfony1-71/2- (triméthylsilyi)éthoxy méthyll -7H -pyrroloI2,3 -d_ pyrinzidin 4 -amine (Préparation 12) 15 On a ajouté du mCBPA (2,5 eq) par portions à 0°C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 1 (0,856 g, 1,66 mmol) dans du DCM (20 mL). Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 1 heure avant de le laisser se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec une solution aq. sat. de NaHCO3 (20- mL) et du DCM (20 mL). La phase organique a été 20 séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour donner le produit (0,831 g, 1,51 mmol, 92%) sous forme d'une huile jaune. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT = 1,53 min ; m/z = 549 [M+H]* Etape 3 : 5 -bromo -4 -(1(2,6 -di fluorophényl)méthyl] amino} -7 -( [2 -(triméthylsily1)éthoxyl 25 méthyl} -7H -pyrrolo12,3 I pyrimidine -2 -carbonitrile (Préparation 13) On a ajouté du cyanure de sodium (2,5 eq) sous N2 à température ambiante à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (0,660 g, 1,11 mmol) dans du DMF (15 mL). Le mélange réactionnel a été chauffé à 90 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'eau (20 mL) et de l'Et0Ac (20 mL). La 3041640 - 63 - phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,453 g, 0,916 mmol, 76%) sous forme d'une huile limpide. 5 RMN l'H (399 MHz, DMSO-d6) S 7,97 (s, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 2H), 7,19 (t, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,93 (d, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 0,99 - 0,83 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,94 min ; m/z = 496 [M+H]+ Etape 4 : N -(2 -cyan() -4 -11(2,6 -clifittorophényl)méthyll amino} -7 -{[2- (triniéthylsily1)éthoxyl méthy 1} -7H -pyrrolo[2,3 -d] pyrintidin -5 -Apyridin-2-yll carbamate de 10 tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,225 g, 0,46 mmol) et de N14-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,135 g, 1,51 mmol, 49%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 15 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 9,96 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,84 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,98 min ; m/z = 608 [M+H]+ Etape 5 : 5-(2-aminopyridin-4 (2,6-difittorobenzyl)amino -7H-pyrrolo[2,3- 20 d pyrimidine-2-earbottitrile En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,135 g, 1,51 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (17 mg, 0,04 mmol) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 'H (399 MHz, DMSO-d6) S 12,56 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (tt, 1H), 25 7,11 (t, 2H), 6,54 - 6,43 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 4,77 (d, 2H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,03 min ; ntlz = 378 [MA-H]+ 3041640 - 64 - Exemple 158: 4-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-5-(2,6-diaminopyridin-4-y1)-7H-pyrrolo[2,3- dipyrimidine-2-carbonitrile Etape 1 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -(méthylsulfanyl) -7 -([2-(triméthylsily1)éthoxy] méthyli -7H -pyrrolo[2,3 pyrimidine 5 En partant de 4-chloro-2-(méthylsulfany1)-7- [2-(triméthylsil yl)éthoxy]méthyl}- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (préparée selon le mode opératoire décrit dans W020071104944) (0,411 g, 1,25 mmol) et d'acide (1,3-benzodioxo1-5-yl)boronique (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,462 g, 1,11 mmol, 89%) a été obtenu sous forme d'une huile jaune pâle. 10 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 3 7,84 (dd, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,63 min ; nez = 416 [M+H]+ Etape 2 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -méthanesulfony1-7 -{[2 -(triméthylsilyOéthoxyl 15 méthyl} -7H -pyrrolo[2,3 -clj pyrimidine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,462 g, 1,11 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 12, le produit désiré (0,475 g, 1,06 mmol, 95%) a été obtenu sous forme d'une huile orange pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) b 8,19 (d, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 20 1H), 6,27 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,57 (s, 31-1), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé A) : RT = 2,7 min ; In/z = 448 [M+Fi]t Etape 3 : 4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-7 -11'2 -(triméthylsilyOéthoxy] méthyl} -7H pyrrol° [2,3 -41pyrimidine-2 -carbonitrile 25 En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,260 g, 0,58 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 13, le produit désiré (0,200 g, 0,51 mmol, 87%) a été obtenu sous forme d'une huile sombre. LC/MS (procédé A) : RT = 2,84 min ; nez = 395 [M+H]+ 3041640 - 65 - Etape 4 : 4 -(1,3 -benzodioxol -5 -y1) -5 -brorno -7 -{12 -(triméthylsilyl)éthoxyl nzéthyl} -7H - pyrrolo[2,3 -d. pyrimidine-2 -carbonitrile En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,200 g, 0,51 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 11, le produit désiré (0,183 g, 0,386 mmol, 76%) a 5 été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 8,45 (s, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,59 min ; nzlz = 473 [M+H]+ Etape 5 : N-16-(tert-butoxycarbonylanzino)-4-(4,4,5,5-tétranzéthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2- 10 carbamate de tert-butyle (Préparation 14) De l'ester tert-butylique de l'acide (4-bromo-6-tert-butoxycarbonylamino-pyridin-2-y1)- carbamique (préparé selon le mode opératoire décrit dans J. Org. Chen?. 2004, 69, 543- 548) (10 g, 25,27 mmol), du bis(pinacolato)dibore (1,5 eq), du Pd(OAc)2 (0,05 eq), du 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène (0,05 eq) et du KOAc (3 eq) ont été dissous dans du 1,4- 15 dioxane (160 mL) sous N2 à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 80 °C toute une nuit sous N2. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante, filtré au travers de célite et lavé avec du 1,4-dioxane chaud. Le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du DCM comme éluant pour donner le produit (7,099 g, 16,3 mmol, 63%) sous forme 20 d'un solide blanc cassé. RMN111 (399 MHz, CDCI3) S 8,16 (s large, 2H), 7,92 (s, 2H), 1,54 (s, 18H), 1,34 (s, 12H). Etape 6 : 4-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5-(2,6-dianzinopyridin-4-y1)-7H-pyrrala[2,3- pyrimidine-2-carbonitrile Le mode opératoire décrit dans la Préparation 3 a été appliqué en partant du composé 25 obtenu à l'Etape 4 (0,183 g, 0,386 mmol) et du composé obtenu à l'Etape 5 (1,1 eq). Le mélange réactionnel brut a été concentré sous vide et le résidu dissous dans du DCM (2mL) et du TFA (1,5 mL) en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (8,4 mg, 0,022 mmol, 6%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 13,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,79 (d, 30 1H), 6,04 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,21 (s, 41-1). 3041640 - 66 - LC/MS (procédé B) : RT = 0,92 min ; ntlz = 372 [M+H] Les Exemples 147-158 dans le Tableau 3 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général VII-X en utilisant des esters boroniques et des amines appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 148, 153, 5 157, 158 sont également inclus. Tableau 3 : Données de HRMS (TOF, ES!) Exemple Structure Formule Mol Masse m/z trouvé Produit Exacte 'addition Calculée 147 C-(2-aminopyridin-4-y1)-2- yclopropyl-N-(2,6-difluorobenzy1)- C21 H18 F2 392,1561 391,1494 [M - lir 7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-amine N6 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- C20 H14 F2 148 difluorobenzyl)-2-éthynyl-7H- pyrrolo[2,3-tflpyrimidin-4-amine N6 376,1248 375,1193 [M - F11- 5-(2-aminopyridin-4-yl)-N-(2,6- C21 H18 F2 149 difluorobenzyl)-2-(prop-1-én-2-yl)- 392,1561 391,1479 [M - Hf 7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-amine N6 3041640 - 67 - 150 5-(2-aminopyridin-4-yl)-N-(2,6- difluorobenzyl)-2-(propan-2-yl)-7H- s yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C21 H20 F2 N6 394,1718 393,1650 [M - Hf 151 -(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- difluorobenzyl)-2-éthényl-7H- C20 1-116 F2 N6 378,1405 377,1342 [M - H]- 1. yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 152 -(2-aminopyridin-4-y1)-2- (eyclopropyléthynyI)-N-(2,6- difluorobenzyl)-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-4-amine C23 H18 F2 N6 416,1561 417,1618 [M - H]+ 153 44-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- (cyclopropyléthyny1)-7H- yrrolo[2,3-c]pyrimidin-5- l]pyridin-2-amine C23 H17 N5 395,1382 396,1383 M - Hr 02 154 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- (cyclopropyléthyny1)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl]pyridine-2,6-diamine C23 H18 N6 410,1491 411,1546 [M - Hr 02 155 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- éthyny1-7H-pyrrolo[2,3-cflpyrimidin- 5-yllpyridine-2,6-diamine C20 }114 N6 370,1178 371,1182 [M - H]+ 02 3041640 -68- , C20 H13 N5 355,1069 356,1108 [M - H]+ 44-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- 02 156 éthyny1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-ylipyridin-2-amine -(2-aminopyridin-4-yI)-4-[(2,6- C19 H13 F2 Ni 377,1200 378,1242 [M - H]+ difluorobenzyl)amino]-7H- 157I. yrrolo[2,3-d]pyrimidine-2- carbonitrile 158 4-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-5-(2,6- idiaminopyridin-4-y1)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2- carbonitrile C19 H13 N7 371,1131 370,1036 [M - Hl 02 L'Exemple 150 a été préparé à partir de l'Exemple 149 en utilisant le procédé décrit dans la Préparation 5. 3041640 Mode Opératoire Général XI - 69 - fiZ RI RI ff,C Mode Opératoire Général XII RO CH Itt HA P! E+]2 ace 3041640 - 70 - Mode Opératoire Général XIII Mode Opératoire Général XIV Mode Opératoire Général XV Mode Opératoire Général XVI 11,0 "C Oka 3041640 -71- Mode Opératoire Général XVII Dans les Modes Opératoires Généraux XI à XVII - Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), 5 - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -alkyle (Co-C6)-Cyl, -alkyle (Co-C6)-Cyl-Cy2, -alkyle (Co-C6)-Cy1-0-alkyle (Cl-C6)-Cy2, étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 10 ou R3 et R'3 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle ou un hétéroaryle, - G représente un groupe sélectionné parmi la liste de substituants définie dans la formule (I), étant entendu que le phényle peut être substitué par de 1 à 4 groupes G indépendants. ($1 z RI R2 - rs ronce ~rr: 3041640 OÙ R3 représente un hydrogène, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. Exemple 162: 444-(3-fluoro-5-méthoxyphény1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-4 pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine Etape 1 N-{4 (4-(3 -fluoro -5 -méthoxyphény1)-2 -nzéthy1-7 -(trintéthylsily1) éthoxyl méthyl} -7H -pyrrolo12,3 -41pyrimidin-5 ylJpyriditt 2 -yljearbamate de tert-butyle En partant de N- [4 -(4-chloro-2-méthy1-7- [2-(triméthylsily1)6 thoxy]méthyll- 10 7H-pyrrolo[2,3-ti]pyrimidiri-5-yppyridin-2-ylicarbamate de test-butyle (préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20, Etape I en utilisant du N44-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yllcarbamate) de tert-butyle (100 mg, 0,2 mmol) et de l'acide (3-fluoro-5-méthoxyphényl)boronique (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (104 mg, 0,179 mmol, 15 88%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 9,69 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,70 (dd, 2H), 3,5 (s, 3H), 2;82 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,00 - 0,81 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LC/MS (procédé B) RT = 1,66 min ; nriz = 580 1M+Hr H HEC ra RI He RO «1 Mode Opératoire Général XVIII He Bec He -72- 3041640 -73- Etape 2 : 4 (4 -(3 fluor° -5 -méthoxyphényl) -2 -méthy1-7H -pyrroloI2,3 pyrimidin -5 ylJ pyridin -2 -amine (Préparation 15) On a ajouté de l'éthérate diéthylique de trifluorure de bore (2 eq) goutte à goutte à 0 °C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 1 (104 mg, 0,179 mmol) dans du DCM 5 (2 mL) et l'on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec une solution aq. sat. de NaHCO3 (20 mL) et du DCM (20 mL). La phase organique a été séparée et concentrée sous vide. Le résidu a été dissous dans du MeCN (2 mL), on a ajouté une solution d'hydroxyde d'ammonium (28% d'ammoniac dans l'eau, 2 mL) et agité le mélange à température 10 ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentrée sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique pour donner le produit (8,7 mg, 0,024 mmol, 14%) sous forme d'une poudre jaune pâle. RMNI11 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,89 (ddd, 1H), 6,81 (dt, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,20 - 6,14 (m, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 15 2,72 (s, 3H). LC/MS (procédé B) RT = 0,9 min ; mlz = 350 [M+H]+ Exemple 164 : 4-[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine Etape 1 : 4 -(2,2 -difluoro-1,3 -benzodioxa1-5 -y1) -2 -méthy1-7H -pyrrolo12,3 -d] pyrimidine 20 (Préparation 16) De la 4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (0,511 g, 3,05 mmol) et de l'acide (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-yl)boronique (1,02 eq) ont été dissous dans du THF/eau (10;1, 10 mL) sous N2. On a ajouté du carbonate de césium (2 eq) et du Pd(dppf)C12 (10% en pds) et le mélange résultant a été dégazé sous N2 pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 140 °C-sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélan a iké dilué avec de l'eau (150 mL) et le précipité résultant a été recueilli par filtration pour donner le produit (0,88 e, 3,04 mmol, 99%) sous forme d'un solide blanc cassé. LC/MS (procédé B) RT 1,27 mirr ; mlz = 290 [M+H]+ 3041640 -74- Etape 2 : 5-bromo-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1)-2 -niéthy1-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidine-7-earboxylate de tert-butyle (Préparation 17) On a ajouté du NBS (1,1 eq) par portions à 0 °C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 1 (0,88 g, 3,04 mmol) dans du DMF (15 mL) et l'on a laissé le mélange 5 réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 heures (réaction surveillée par LCMS). On a ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (1,2 eq), de la DMAP (0,01 eq) et de la triméthylamine (2 eq) au mélange et agité l'ensemble toute une nuit sous N2 à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (50 mL) et de l'EtOAc (50 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 10 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,681 g, 1,45 mmol, 48%) sous forme d'une huile jaune pâle. RMN 'I-1 (399 MHz, DMSO-d6) 8 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,64 (s, 9H). 15 LC/MS (procédé B) : RT = 1,6 min ; m/z = 470 [M+H]+ Etape 3 : 4 -[4-(2,2 -difluoro -1,3 -berizodioxol-5 -y1)-2 -méthy1-7H -pyrrolo[2,3 -d pyrimidin5 -yllpyridin-2 -amine (Préparation 18) Le composé obtenu à l'Etape 2 (0,681 g, 1,45 mmol) et du N-[4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de test-butyle (1,1 eq) 20 ont été dissous dans du THF/eau (3:1, 20 ml) sous N2. On a ajouté du carbonate de potassium (3 eq) et du Pd(dtbpf)C12 (10% en pds) et dégazé le mélange résultant sous N2 pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 65 °C toute une nuit sous N2, refroidi jusqu'à la température ambiante et dilué avec de l'eau (10 mL) et du DCM (50 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et 25 concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le composé couplé désiré. Le composé a été dissous dans une solution de HC1 2 M dans du Me0H (4 mL) et chauffé à 90 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et dilué avec 10% d'IPA dans du DCM (20 ml), lavé avec une solution 30 aq. sat. de NaHCO3, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner, après 3041640 - 75 - trituration avec de l'éther diéthylique, le produit (99 mg, 0,26 mmol, 26%) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) -5 12,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,07 (t, 1H), 6,00 (dé, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,72 (s, 3H). 5 LC/MS (procédé B) : RT = 0,96 min ; ntlz = 382 [M+H]} Exemple 168: 4-{2-méthy1-4-[3-(trifluorométhypphényl]-7H-pyrrolo[2,3-ci] pyrimidin-5-yl}pyridin-2-amine Etape 1 : 7 -(benzènesulfonyi) -5 -bromo -2 -méthy1-4:[3 -(trifluo onzéthyl)phényq -7H -pyrrol() [2,3 -cl] pyrimidine (Préparation 19) 10 On a ajouté du NBS (1,1 eq) à 0 °C sous N2 à une solution de 2-méthy1-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (préparée selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 164, Etape 1 en utilisant de l'acide 3-(trifluorométhyl)phényl]boronique) (186 mg, 0,67 mmol) dans du DMF (5 mL) et l'on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 15 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0 °C, on a ajouté du NaH (60% dans l'huile minérale, 1,4 eq) et agité pendant 5 minutes avant d'ajouter du chlorure de benzènesulfonyle (1,1 eq) sous N2. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante toute une nuit, puis on l'a dilué avec de l'eau (20 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 20 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (201 mg) sous forme d'une huile brune. La pureté a été estimée à environ 70% par LCMS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT =1,57 min ; m/z = 496 [M+Hr 25 Etape 2 : 4 -[7 -(benzènesulfonyl) -2 Inéthy 1 -4 -[3 -(trifluorométhyl)phénylj -7H -pyrrolo [2,3 -cl] pyrimidin -5 -ylj pyridin 2-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (201 mg) et de N44-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yllcarbamate de tert-butyle (1,1 eq) et 3041640 en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (106 mg, 0,177 mmol, 26% en deux étapes) a été obtenu sous forme d'une huile jaune. LC/MS (procédé B) : RT = 1,22 min ; m/z = 510 [M+H]{ Etape 3 : 4-{2 -méthyl-4 -(trifluorométhyl)phényl] -7H -pyrrolo[2,3 pyrimidin -5 -ylj- 5 pyridin -2 -amine (Préparation 20) On a ajouté du K2CO3 (5 eq) à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (106 mg, 0,177 mmol) dans du Me0H (5 mL) et agité la suspension résultante à température ambiante toute une nuit. La suspension a été filtrée, concentrée sous vide et le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le 10 produit (10 mg, 0,027 mmol, 15%) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) é 12,42 (s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,61 - 7,47 (m, 1H), 6,17 - 6,11 (m, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,94 min ; m/z = 370 [M+H]+ Exemple 169: 4-(2-méthy1-4--(4-[(4-méthylpipérazin-1-Aniéthyl]phény1}-7H-pyrrolo 15 [2,3-d]pyrimidin-5-yppyridin-2-amine Etape 1 : 5 -(2 etert-butoxy)carbonyq amino}pyridin-4 -y1)-2 -niéthyl-4 - {4 (4 -méthylpipérazin -1 eméthyll plzényl} -7H -pyrrolo[2,3 -d]pyrimidine-7 -carboxylate de tert -butyle (Préparation 21) On a ajouté de la 1-méthylpipérazine (2 eq), puis du cyanoborohydrure de sodium (1,5 eq), 20 à température ambiante sous N2 à une solution de 5-(2-{Ktertbutoxy)carbonyll amino}pyridin-4- y1)-4-(4-formylphény1)-2-méth yl -71-1-pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-7-carboxylate de tert-butyle (préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 164 en utilisant de l'acide (4-formylphényl)boronique) (200 mg, 0,38 mmol) dans du Me0H (5 mL). Le mélange réactionnel a été agité toute une nuit. On l'a ensuite 25 dilué avec une solution aq. sat de NaHCO3 (10 mL) et du DCM (10 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit (86 mg, 0,14 mmol, 37%) sous forme d'un solide blanc. -76- 3041640 -77- RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 9,67 (s, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,75 (dd, 111), 3,44 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,5 - 2,2 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,67 (s, 9H), 1,44 (s, 9H). LC/MS-(procédé B) : RT = 1,26 min ; m/z = 614 [M+11]' 5 Etape 2 : 4 -(2 -méthy1-4 -(4 [(4 -méthylpipérazin -1 -yOméthyl] phényl; -7H -pyrrol°[2,3 -d] pyrimidin -5 -yOpyridin -2 -amine (Préparation 22) Le composé obtenu à l'Etape 1 (86 mg, 0,14 mmol) a été dissous dans une solution 2 M de HC1 dans du Me0H (4 mL) et chauffé à 80 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange a été concentrée sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther 10 diéthylique pour donner le produit (58 mg, 0,119 mmol) sous forme d'un sel de HC1. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 13,71 (s large, 1H), 13,23 (s large, 1H), 11,91 (s large, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,7 - 3,2 (m, 13H), 2,81 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,7 min ; m/z = 414 [M+H]+ 15 Exemple 174: 4-(2-méthy1-4-{3-P-(morpholin-4-y1)propoxylphényl)--7H-pyrrolo [2,3-dipyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine (Préparation 23) On a ajouté du NaI (4 eq), du K2CO3 (6 eq) et de la morpholine (4 eq) à une solution de 4{ 413-(3- chloropropoxy)phényl] -2-méthy1-7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-5-y1)- pyridin-2- amine (préparée selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 168 en utilisant du 20 2-[3-(3-chl oropropoxy)phény1]-4,4,5,5-té traméthyl- 1,3,2- dioxab orolane (US2007/0004675)) (50 mg, 0,13 mmol) dans du MeCN (2 mL). Le mélange réactionnel a été chauffé à 150 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été dilué avec 10% de Me0H dans du DCM (5 ml), filtré au travers d'une colonne séparatrice de phases et concentré sous vide. Le résidu a été purifié via 25 chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner, après trituration avec du MeCN, le produit (30 mg, 0,067 mmol, 53%) sous forme d'un solide blanc cassé. 3041640 -78- RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 12,33 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,81 - 1,72 (in, 2H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,617 min ; rn/z = 445 [M+H]* 5 Exemple 178 : 4-[4-(2,3-dihydro-1H-indo1-1-ylméthyl)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine Etape 1 : 2 -méthyl-7H -pyrroloI2,3 -(11 pyrimidine 4 -carboxylate d'éthyle (Préparation 24) De la 4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimicline (4 g, 23,87 mmol), de l'acétate de sodium (2 eq), du Pd(OAc)2 (0,07 eq) et du 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène (0,07 eq) 10 dans de l'éthanol (140 mL) ont été combinés dans une bouteille réactionnelle de Parr sous N2. Le système a été purgé trois fois avec du monoxyde de carbone et pressurisé jusqu'à 28 livres/pouce2. Le réacteur a été chauffé jusqu'à 70 °C et agité toute une nuit dans un appareil hydrogénateur et agitateur de Parr. Le réacteur a été refroidi jusqu'à la température ambiante, le monoxyde de carbone éliminé sous vide et le mélange réactionnel a été filtré à 15 travers un tampon de celle. Le filtrat a été concentré sous vide et le résidu a été trituré avec de l'eau et de l'éther diéthylique pour donner le produit (3,811 g, 18,58 mmol, 78%) sous forme d'Un solide brun pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,24 .(s, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 20 LC/MS (procédé B) : RT = 0,92 min ; m/z = 206 [M+H]+ Etape 2 : 7 -(benzènesulfonyl)-5 -bromo -2 -méthyl-7H -pyrrolo[2,3 -d. 1 pyrimidine -carboxylate d'éthyle En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1,83 g, 3,8 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 19, le produit désiré (1,63 g, 3,8 mmol, 60%) a été 25 obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 8,36 (s, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 7,85 - 7,74 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 4,44 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). LC/MS (procédé B) RT = 1,41 min ; raiz = 423 [M+Hr 3041640 -79- Etape 3 : 7 -(benzénesulfonyl) -5 -bromo -2 -méthy1-7H -pyrroloI2,3 -d_ 1 pyrimidine-4 - carbaldéhyde (Préparation 25) On a ajouté du DIBAL (1M dans une solution de THF, 3 eq) à -78 °C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (0,5 g, 1,18 mmol) dans du THF (13 mL). Le 5 mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 1 heure et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 2 heures. Refroidi jusqu'à -78 °C, le mélange a été inactivé avec de l'eau (1 mL) et une solution de NaOH 2N (0,5 mL) et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté du MgSO4 au mélange, filtré à travers un tampon de célite et concentré sous vide pour donner le produit (1,2 g, 10 >100%). Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT = 1,31 min ; = 413, [M+H]+ non trouvé Etape 4 : 1 -(17 -(benzènesulfonyl) -5 -bromo -2 -méthy1-7H -pyrrol° 12,3 -d] méthyl) -2,3 -dihydro -1H -l'Idole En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (1,2 g) et d'indoline (1,2 eq) et en suivant le 15 mode opératoire décrit dans la Préparation 21, le produit désiré (0,193 g, 0,399 mmol, 34% en deux étapes) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. LC/MS (procédé B) : RT = 1,57 min ; m/z = 482 [M+H]+ Etape 5 : 4 -17 -(benzènesulfonyl) -4 -(2,3 -dihydro -1H -indol-1 -ylnzéthyl) -2 -méthy1-7Hpyrrolo[2,3 pyrimidin -5 -yll pyridin -2 -amine 20 En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,193 g, 0,399 mmol) et de N-[4-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbarnate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,133 g, 0,267 mmol, 67%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 - 8,20 (in, 2H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,83 - 7,74 25 (m, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 6,93 (dd, 111), 6,79 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,50 (td, 1H), 6,09 - 5,99 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,69 (d, 5H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,16 min ; m/z = 497 [M+H]} 3041640 -80- Etape 6 : 4 -14 -(2,3 -dihydro -1H -indo1-1 -yinzéthyl) -2 -méthy1-7H -pyrrolo[2,3 -d_ 1 pyrintidin -5 -yll pyridin-2 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 5 (0,133 g, 0,267 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 20, le produit (41 mg, 0,114 mmol, 43%) a été 5 obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 12,18 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,81 (td, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,57 - 6,45 (m, 2H), 6,17 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,64 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,89 min ; m/z = 357 [M+H]+ 10 Exemple 193 4-(2-méthy1-4-{[2-(trifluorométhypphénoxy]méthyll-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine Etape 1 : {5 -broma-2 -tnéthy1-7H -pyrralop,3 -djpyrimidin4-y1Jrnéthanol (Préparation 26) On a ajouté du LiBH4 (2 eq) par portions à 0 °C sous N2 à une solution de 5-bromo-2-méthyi-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylate d'éthyle (préparé selon le 15 mode opératoire décrit dans l'Exemple 153, Etape 4 à partir de 2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylate d'éthyle (Préparation 24)) (0,500 g, 1,76 mmol) dans du THF (10 mL). On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel a été dilué avec une solution aq. sat. de NaHCO3 (10 mL) et de l'EtOAc (10 mL). La phase organique a été 20 séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit (0,237 g, 0,98 mmol, 56%) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 12,29 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,23 (t, 111), 4,96 (d, 2H), 2;65 (s, 3H). 25 LC/MS (procédé B) : RT = 0,51 min ; m/z = 243 [M+H]} Etape 2 : 5 -bronto -4 -(hydroxyméthyl) -2 -nzéthy1-7H -pyrroloI2,3 -d] pyrinzidine - 7 -earboxylate de tort butyle On a ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (1,2 eq), de la DMAP (0,01 eq) et de la triméthylamine (2 eq) à une solution du composé obtenu à l'Etape 1 (0,237 g, 0,98 mmol) 3041640 - 81 - en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 17. Le produit désiré (0,345 g, >100%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. La pureté a été estimée à environ 70% par LC-MS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT = 1,23 min ; 342 [M+H]+ 5 Etape 3 : 5 -bromo -2 -méthy1-4 -(12 -(trifluorométhyl)phénoxy] méthyl} -7H - pyrrolo[2,3 -d] pyrimidine-7 -carboxylate de tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,345 g) et de 2-(trifluorométhyl)phénol (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 6, le produit désiré (0,63 g, >100%) a été obtenu sous forme d'une huile jaune. La pureté a été estimée à environ 45% 10 par LC-MS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT = 1,58 min ; = 485 [M+H]* Etape 4 : 5 -(2 -{ j(tert-butoxy)carbonyll amino}pyridin -4 -y1)-2 Inéthyl-4-{12- (trifluorométhyl)phénoxyl méthyl }-711-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidine-7-carboxylate de tertbutyle 15 En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,63 g) et de NI4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 18, le produit désiré (62 mg, 0,155 mmol) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) 5 12,34 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,22 (d, 20 1H), 7,09 (t, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,51 (t, 1H), 5,75 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). LC/MS (procédé : RT = 0,99 min ; m/z = 400 [M+H]+ Exemple 198 : 4- [4-(eyelopropyléthyny1)-2-méthy1-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yll pyridin-2-amine Etape 1 : 5 -bronza -chloro -nzéthy1-7H -pyrrolo[2,3 -41pyrimiditze -earboxylate 25 tert-butyle En partant de 4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (10,53 g, 59,67 rnmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 17, le produit (14,43 g, 41,63 mmol, 93%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 3041640 -82- RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 8,11 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). Etape 2 : 5 -(2 -( [(ter t-butoxy)carbonyll antino}pyridin -4 -y1)-4 -chloro -2 -méthyl7H -pyrrolo[2,3 -4] pyrimidine -7 -carboxylate de tert-butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1 g, 2,89 mmol) et de 5 N14-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yljcarbamate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (1,059 g, 2,3 mmol, 80%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 9,89 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,64 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). 10 LC/MS (procédé B) : RT = 1,49 min ; rnlz = 460 [M+Hr Etape 3 : 5 -(2 etert-butoxy)carbonyl arninolpyridin- 4 -y1)-4 -(cyclopropy léthyny1)- 2 -méthy1-7H -pyrrolo12,3 -dl pyrimidine-7 -earboxylate de tell -butyle (Préparation 27) On a ajouté de l'éthynylcyclopropane (3 eq) et du CuI (0,3 eq) à température ambiante à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (100 mg, 0,22 mmol) dans de la Et3N (4 ml) et 15 du THF (1 mL). La solution a été purgée avec du N2 pendant 5 minutes avant d'ajouter du Pd(PPh3)2C12 (0,3 eq) et le mélange réactionnel a été agité à 80 °C pendant 5 heures sur un réacteur à micro-ondes CEM. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit (70 mg, 0,143 mmol, 20 66%) sous forme d'un solide blanc. LC/MS (procédé B) : RT = 1,51 min ; miz = 490 [M+H]+ Etape 4 : 4 -14 -(cyclopropyléthynyl) -2 -nzéthyl -7H -pyrrol°[2,3 -d] pyrirniditz -5 pyridine -2-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (70 mg, 0,143 mmol) et en suivant le mode 25 opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (32 mg, 0,11 mmol, 77%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 12,27 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59 (t, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,50 (tt, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,76 min ; = 290 [M+Hr 3041640 - 83 - Les Exemples 159-204 dans le Tableau 4 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général XI-XVIII en utilisant de l'ester boronique, de l'alcool, des amines et de l'éthynyle appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 162, 164, 168, 169, 174, 178, 193, 198 sont également inclus. 5 Tableau 4: Données de HRMS (TOF, ES!) Exempl . Structure Formule Mol Masse m/z trouvé Produit Exacte d'addition Calculée 4-{2-méthy1-4-[(E)-2-phényléthényl]- 159 H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-5- l}pyridin-2-amine C20 H17 N5 327,1484 328,1564 [M - Hr 442-méthy1-442-phényléthyl)-7H- 160 ilnrrolo[2,3-dlpyrimidin-5-yllpyridin- C20 H19 N5 329,1640 328,1574 [M - f11- 2-amine 444-(1H-inclo1-2-y1)-2-méthyl-7H- 16 i-yrrolo[2,3-dlpyrirnidin-5-yr]pyriclin- C20 H16 N6 340,1436 341,1519 [M - H]+ -amine A -[4-(3-fluoro-5-méthoxyphényl)-2- . . C19 H16 F N5 162 éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 349,1339 348,1269 [M - Hl- -yl]pyridin-2-amine O 3041640 - 84 - le A -(2-méthy1-4-phény1-7H- C18 H15 N5 301,1327 302,1396 M - Hr - yrro1o[2,3-d]pyrimidin-5-Apyridin- -amine f---- A 44-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5- 1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine C19 H13 F2 N5 02 1 380,0972 [M - Hl- 1 381,1037 1 I , 164 165 A -{2-méthy1-444-(pyrrolidin-1- ylméthyl) phényI]-7H-pyrroto[2,3- - pyrimidin-5-yl}pyridin-2-amine 384,2062 i ; I 385,2135 [M - H]+ C23 H24 N6 166 4 -{4-[(2,6-difluorophénoxy)méthy1]- 2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yl}pyridin-2-amine C19 H15 F2 N5 O ! [M - H]- I f 1 367,1245 I 366,1172 1 i ; I t_-- 167 A -[4-(3-méthoxyphény1)-2-méthylH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- Ilpyridin-2-amine C19 H17 N5 ! 330,1369 [M - Hr O 331,1433 _ _ . 3041640 - 85 - 168 -{2-méthy1-4-[3- C19 H14 F3 369,1201 1 [M - M- (trifluorométhyl)phényl]-7H- N5 368,1140 I yrrolo[2,3-clipyrimidin-5-yllpyridin- -amine 169 À -(2-méthy1-4-{4-[(4- C24 H27 N7 413,2328 412,2268 [M - I éthylpipérazin-1- 1)méthyl]phény1}-7H-pyrrolo[2,3- - pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine 170 444-(5-fluoropyridin-3-y1)-2-méthyl.- 7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-5- 1]pyridin-2-amine C17 H13 F N6 320,1186 1 i [M - HI- 319,1112 1 171 ^ -{2-méthy1-443-(pyrrolidin-1- 1)phény11-711-pyrrolo[2,3- C22 H22 N6 ^ 369,1839 [M - 11]- - pyrimidin-5-yl}pyridin-2-amine 370,1906 1 1 I . , ; ^ 44-(4-éthoxyphény1)-2-méthy1-7H- C20 H19 N5 345,1590 346,1656 [M + Hr 1 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-y1]pyridin- P -amine O : i 1 172 3041640 - 86 - k-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- 1 C20 H17 N5 359,1382 360,1440 [M + Hr _ 173 )-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- 02 pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine 174 4-(2-méthy1-4-{3[3-(morpholln-4- 34)propoxylphényll-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine C25 H28 N6 444,2274 445,2250 [M + Hr i 02 1 I 1 , 45-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthy1- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2- uorobenzonitrile C19 H13 F N6 344,1186 I I [M + 1 1 . 175 I 1 i : 1 343,1119 - 1 I 4-{4-[(3,3-difluoropyrrolidin-1- yl)méthy1.1-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yl}pyridin-2-amine N6 C17 H18 F2 i [M + M- i 344,1561 I 343,1486 I 176 I 1 I , 1 1 i 177 -{4-[(3,3-difluoropipéridin-1- 1)méthy1}-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yllpyridin-2-amine C18 H20 F2 N6 1 357,1622 [M + 11]- 1 358,1718 3041640 - 87 - 178 44-(2,3-dihydro-1H-indo1-1- C21 H20 N6 356,1749 355,1683 [M + 11]- ylméthyl)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- - pyrimidin-5-ylipyridin-2-amine 179 , 44-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- C19 H15 N5 345,1226 344,1127 [M H - I éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- -yl]pyridin-2-amine 02 180 444-(3,5-difluorophény1)-2-méthylH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- 1]pyridin-2-amine C18 H13 F2 337,1139 336,1057 [M + H]- N5 181 i -{2-méthy1-443- (trifluorométhoxy)phényll -7H- e yrrolo[2,3-cflpyrimidin-5-yllpyridin- 2-amine C19 H14 F3 N5 0 385,1150 1 384,1086 [M + 1 i ! i À -[4-(1-benzothiophén-2-y1)-2- éthy1-7H-pyrrolo[2,3-delyrimidin- -yI]pyridin-2-amine C20 H15 N5 S ! I I i 1 356,0969 [M + Hf 1 357,1048 .._.. . 182 1 , 3041640 - 88 - -183 a -[4-(1-benzofuran-2-yl)-2-méthyl- H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl[pyridin-2-amine C20 H15 N5 341,1277 f - [M + F11- O 340,1217 184 a -[2-méthy1-4-(5-méthy1-1- - pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine 371,1205 372,1210 [M + H] I enzothiophén-2-y1)-7H-pyrrolo[2,3- C21 H17 N5 S 185 a -[4-(7-chloro-1-benzothiophén-2- 1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-ylipyridin-2-amine C20 F114 Cl 391,0658 392,0712 [M + Hr N5 S : 186 4[2-méthy1-4-(1-méthy1-1H-indo1-2- C21 H18 N6 354,1593 353,1534 [M + H]- ,Pyrimidin-5- Y1)-7H-PYrrolo[2,3-41 y1ipyridin-2-amine 187 444-(3,4-dihydronaphtalén-2-y1)-2- méthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-yl]pyridin-2-amine C22 H19 N5 353,1640 352,1583 [M + 11]- 3041640 - 89 - 188 4-[2-méthy1-4-(1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-2-y1)-7H- C22 H21 N5 355,1797 354,1732 [M + }I] - yrrolo[2,3-dipyrimiclin-5-y1]pyridin- -amine 189 4-{2-méthy1-4-[(2S)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-2-y11-7H. yrrolo[2,3-dipyrimidin-5-yllpyridin- 2-amine C22 H21 N5 355,1797 354,1716 [M + H]" i____ 190 4-12-méthy1-4-[(2R)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-2-y11-7Hi yrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}pyridin- 2-amine C22 H21 N5 355,1797 354,1728 [M + H]- 1 191 4 44-(7-fluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1) -méthy1-7H-pyrrolo[2,3- - pyrimidin-5-yl]pyridin-2-amine 363,1132 362,1022 [M + 11]- C19 H14 F N5 02 192 4 44-(1,3-benzoclioxol-5-y1)-2- éthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- -yl]pyridine-2,6-diamine C19 H16 N6 360,1335 361,1420 [M + Hr 1 02 ; 3041640 - 90 - 1 -(2-méthy1-4-1[2-(trifluomméthyl) C20 H16 F3 193 hénoxy]méthy11-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine N5 O 399,1307 398,1246 [M + 11T . 4-{4-[(2-fluorophényl)éthynyl]-2- 194 méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- C20 H14 F N5 343,1233 342,1116 [M + H]- 5-y1)-pyridin-2-amine 195 442-m6thy1-4-(5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-y1)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]pyridin- C22 H21 N5 355,1797 356,1805 [M + Hr 2-amine 1 - 444-(cyclopropyléthyny1)-2-méthyl- i 196 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl]pyridine-2,6-diamine C17 H16 N6 304,1436 305,1458 [M + H]{ 4--(4-[(2-méthoxyphényl)éthyny1]-2- C21 H17 N5 197 méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 355,1433 i 356,1442 [M + Hr 5-yl}pyridin-2-amine O éÉ 3041640 - 91 - 198 a 44-(cyclopropyléthynyl)-2-m&hyl7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl]pyridin-2-amine C17 H15 N5 289,1327 . 288,1228 [M + Hf . 199 a -(2-méthy1-4-{313-(pipéridin-1- yl)propoxylphény1}-7H-pyrrolo[2,3- C26 H30 N6 442,2481 443,2474 [M + H] - pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine O 200 a -(2-méthy1-4-{343-(4- C26 H31 N7 457,2590 -i- [M + fir 1 éthylpip6razin-1- 0 456,2477 1)propoxy]phényl}-7H-pyrrolo[2,3- pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine I a -{4-[3-(2-chloroéthoxy)phényl]-2- 1 éthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- -yl}pyridin-2-arnine C20 H18 Cl 379,1200 . [M + H]- 1 N5 O 1 1 378,1140 I I I 1 1 201 202 a -(2-méthy1-4-{3[2-(pyrrolidin-1- C24 H26 N6 I i 1 i [M + H]+ yl)éthoxy]phény1}-7H-pyrrolo[2,3- O 414,2168 415,2165 pyrimidin-5-yl)pyridin-2-amine 3041640 L'Exemple 160 a été préparé à partir de l'Exemple 159 en utilisant le procédé décrit dans la Préparation 5. L'Exemple 188 a été préparé à partir de l'Exemple 187 en utilisant le procédé décrit dans la Préparation 5. Les Exemples 189 et 190 ont été préparés à partir 5 de l'Exemple 188 par HPLC préparative avec une phase stationnaire chirale. L'Exemple 191 a été préparé à partir de 2-(7-fluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane préparé à partir de 6-bromo-4-fluoro-1,3-benzodioxole en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 14. RMN 1H (399 MHz, Chloroforme-d) S 7,18 (d, 1H), 7,08 (s, 111), 6,05 (s, 2H), 1,35 (s, 12H). 203 -(44342- -92- 388,2012 diméthylamino)éthoxy]phény11-2- éthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyritnidin-yppyridin-2-amine C22 H24 N6 O 204 -(2-méthy1-4-{342-(morpholin-4- C24 H26 N6 430,2117 yl)éthoxyjphény11-7H-pyrrolo[2,3- 02 pyrimidin-5-yOpyridin-2-amine H3C H3C H3C 113C CI RI Ri 113C H3C H3C H,C CH, CH, 0s'Es"0 CH, CH, CH, 3041640 - 93 - Mode Opératoire Général XIX 013 CEH3 H3C CH3 0 0 0 0 CH3 CH3 CH, Mode Opératoire Général XX 3041640 -94- Mode Opératoire Général XXI HEC CI RF31( R4 R2 H, Dans les Modes Opératoires Généraux XIX, XX et XXI : - Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (1), - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 5 -alkyle (Co-C6)-Cyi, -alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -alkyle (Co-C6)-Cy1-0-alkyle (Ci-C6)-Cy2, étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R'3 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle ou un 10 hétéroaryle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle, - G représente un groupe sélectionné parmi la liste de substituants définie dans la formule (1), étant entendu que le phényle peut être substitué par de 1 à 4 groupes G indépendants. 3041640 - 95 - Exemple 206: 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-711- pyrrolo[2,3411pyrimidin-4-amine Etape 1 : 7 -(benzènesulfonyl) -5 -bromo -4 -chloro -2 -méthyl -7H -pyrrolo12,3 -cl] pyrimidine En partant de 4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1 g, 4,06 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 19, le produit désiré (1,264 g, 3,27 mmol, 81%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 'H (399 MHz, DMSO-d6) S 8,31 (s, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 2,69 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,46 min ; m/z = 387 [M+H]+ 10 Etape 2 : 7 -(benzènesulfonyl) -5 -bromo [(2,6 -tlifluorophényl)méthyl] -2-méthy1-7H- pyrroloI2,3 -d] pyrimidin 4 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (1,2 g, 3,10 mmol) et de (2,6-difluorophényl)méthanamine (2 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 8, le produit désiré (1,410 g, 2,86 mmol, 92%) a été obtenu sous forme d'un 15 solide blanc. LC/MS (procédé B) : RT = 1,52 min ; m/z = 493 [M+Hr Etape 3 : 7 -(benzènesulfony1)-N 1(2,6 -difluorophényl)méthyl] -2 -méthy1-5 -(tétranzéthyl1,3,2-dioxaborolan-2 -A-7H -pyrroloI2,3 -cl] pyrimidin -4 -amine (Préparation 28) On a ajouté du bis(pinacolato)dibore (1,2 eq), du KOAc (3 eq) et du PdC12(PPh3)2, (10% en 20 pds) à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (1 g, 2,03 mmol) dans du TUF (5 mL). Le mélange résultant a été dégazé sous N2 pendant 5 minutes avant d'être chauffé à 140 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite, lavé avec de l'EtOAc. La phase organique a été lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et cons. sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie 25 éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit désiré (0,675 g, 1,25 mmol, 62%) sous forme d'un solide blanc. LC/MS (procédé B) : RT = 1,63 min ; m/z = 541 [M+Hr 3041640 -96- Etape 4 : 5-(2-aminopyrimidin-4-A-1V-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7- (benzènesulfony1)- 7H-pyrrolop,3-di pyrimidin-4-amitte En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,915 g, 1,69 mmol) et de 4-chloropyrimidin-2-amine (1,5 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la 5 Préparation 3, le produit (0,551 g, 1,08 mmol, 64%) a été obtenu sous forme d'un solide brun pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 610,79 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (t, 2H), 7,40 - 7,24 (m, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,90 (d, 2H), 2,38 (s, 3H). 10 LC/MS (procédé B) : RT = 1,41 min ; m/z = 508 [M+H]+ Etape 5 : 5-(2-aminopyritnidin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzyl)-2-métly1-7H-pyrrolo12,3- di pyrimidin-4-antine En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,551 g, 1,08 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 20, le produit désiré (0,159 g, 0,432 mmol, 40%) a 15 été obtenu sous forme d'un solide orange pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 11,97 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,14 (cl, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (q, 2H), 6,35 (s, 2H), 4,91 (d, 2H), 2,36 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,96 min ; = 368 [M+H]+ Exemple 208 : 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(1,3-benzodioxol-4-ylméthyl)-2-métityl- 20 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Etape 1 : 7 -(bettzènesulfonyl) -5 -bromo -4 -chloro -2 -méthyl -7H pyrrolog3 pyrimidine En partant de 4-chloro-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-cipyrimidine (1 g, 4,06 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 19, le produit désiré (1,264 g, 3,27 mmol, 81%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 25 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 5 8,31 (s, 1H), 8,24 - 8,16 (in, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 2,69 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,46 min ; m/z = 387 [M+H]} 3041640 - 97 Etape 2: 7 -(benzènesulfonyl) -N -(1,3 -benzodioxo1-4 -ylméthyl) -5 -brama -2 -méthy1-7H - pyrrolo12,3 pyrimidin -4 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,5 g, 1,29 mmol) et de 1,3-benzodioxol-4-ylméthanamine (2 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la 5 Préparation 8, le produit désiré (0,562 g, 1,12 mmol, 87%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,82 - 7,72 (ni, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,86 - 6,71 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 4,69 (d, 2H), 2,41 (s, 3H). LC/MS (procédé : RT = 1,52 min ; m/z = 501 [M+H]+ 10 Etape 3 : 7 -(benzènesulfonyl) .A1 -(1,3 -benzodioxo1-4 -ylméthyl) -2 -méthy1-5 -(tétraméthyl- 1,3,2 -dioxaborolan-2 -y1) -7H -pyrroloI2,3 -c1 pyrimidin 4 -amine (Préparation 28) On a ajouté du bis(pinacolato)dibore (1,2 eq), du KOAc (3 eq) et du PdC12(PPh3)z (10% en pds) à une solution du composé obtenu à l'Etape 2 (0,25 g, 0,5 mmol) dans du THF (5 mL). Le mélange résultant a été dégazé sous N2 pendant 5 minutes avant d'être chauffé à 140 °C 15 sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite, lavé avec de l'EtOAc. La phase organique a été lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,227 g, 0,414 mmol, 83%) sous forme d'un solide blanc. 20 LC/MS (procédé B) RT = 1,61 min ; m/z = 549 [M-Ffi]+ Etape 4 : 4 -17 -(benzènesulfonyl) -4 -1(1,3 -benzodioxol4 -ylméthyl)aminof -2 -méthy1-7H - pyrrol° 12,3 -41 pyrinzidin -5 y1Jpyrirnidina -2 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (227 mg, 0,414 mmol) et de 4-chloropyrimidin-2-amine (1,5 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la 25 Préparation 3, le produit désiré (85 mg, 0,165 mmol, 40%) a été obtenu sous forme d'un solide brun pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 6 9,54 (s, 2H), 8,26 - 8,17 (m, 2H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,54 (s, 2H), 6,80 - 6,63 (ni, 3H), 6,51 (t, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 2,44 (s, 3H). 30 LC/MS (procédé B) : RT = 1,44 min ; m/z = 549 [M+H]} 3041640 -98- Etape 5 : 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(1,3-benzodiaxol-4-ylméthyl) -2-méthyl-7H-pyrroloP,3- dipyrinzidin-4-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (85 mg, 0,165 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 20, le produit désiré (25 mg, 0,066 mmol, 40%) a été 5 obtenu sous forme d'un solide orange pâle. RMNI-11 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (s, 1H), 10,55 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 - 6,72 (m, 3H), 6,22 (s, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,81 (d, 2H), 2,37 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 0,935 min ; m/z = 376 [M+H]1' Exemple 210 : 4-[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3-4 10 pyrimidin-5-yl]pyrimidin-2-amine Etape I : 4 -(2,2 -difhwro -1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -méthy1-5 -(4,4,5,5 -tétraméthyl -1,3,2- dioxaborolan -2 -y1) -7H -pyrroloI2,3 -d] pyrimidine-7 -carboxylate de tert-butyle En partant de 5-bromo-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-7-carboxylate de tert-butyle (voir l'Exemple 164, Etape 2) (240 mg, 0,51 15 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 28, le produit désiré (75 mg, 0,145 mmol, 28%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. LC/MS (procédé B) : RT = 1,62 min ; m/z = 516 [M+Hr Etape 2 : 414 -(2,2 -difluoro -1,3 -benzodioxo1-5 -y1)-2 -nzéthy1-7H -pyrrolof2,3 -4 jpyrimidin 5 pyrimidin 2-amine 20 En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (75 mg, 0,145 mmol) et de 4-chloropyrimidin-2-amine (1,5 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 18, le produit désiré (7 mg, 0,018 mmol, 13%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN '1-1 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,52 (s, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,32 25 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,72 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,02 min ; m/z = 383 [M+H]+ 3041640 -99- Exempte 211: 444-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1)-2-éthyny1-7H-pyrrolo[2,3-d] Etape 1 : 2 [7-(benzènesulfonyl) -5 -bronza -2 -chloro -7H -pyrroloI2,3 -d. pyrimidin- 4 -yl] -1,2,3,4 -tétrahydroisoquinoline 5 En partant de 7-(benzènesulfony1)-5-bromo-2,4-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (préparée selon le mode opératoire décrit dans W02007/042299) (0,875 g, 2,15 mmol) et de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (2,5 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 8, le produit désiré (1,044 g) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle (pureté d'environ 80% par LC-MS). Le composé a été utilisé sans autre purification. 10 LC/MS (procédé B) : RT = 1,69 min ; m/z = 505 [M+H] Etape 2 : 1 -17 -(benzènesulfonyl) -2 -chloro-4 -(1,2,3,4 -tétrahydroisoquinolin-2 -y1)-7Hpyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-5 -É] éthan-1 -one (Préparation 29) Le composé obtenu à l'Etape 1 (0,52 g, 1,03 mmol), du LiC1 (2,5 eq), du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,1 eq) et du tributy1(1-éthoxyvinyl)étain (1,2 eq) 15 ont été dissous dans du 1,4-dioxane (10 mL) sous N2 à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 100 °C toute une nuit sous N2. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante, on a ajouté une solution de HC1 2N (5 mL) et agité le mélange réactionnel pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été dilué avec une solution aq. sat. de NaHCO3 (20 mL) et de I'EtOAc (20 mL). La phase organique a été 20 séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (0,448 g). Pureté d'environ 70% par LC-MS. Le composé a été utilisé sans autre purification. LC/MS (procédé B) : RT = 1,55 min ; m/z = 467 [M+H]} 25 Etape 3 : tert-butyldiméthylp-(tnfluoroboranyl)éthynyll silane de potassium (Préparation 30) On a ajouté une solution de bifluorure de potassium (4 eq) dans de l'eau (5mL) à 0 °C à une solution de tert-butyldirnéthyl[2-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)éthynyl]silane (0,973 g, 3,65 mmol) dans de l'acétone (15 mL) et laissé la suspension se réchauffer 3041640 100 - jusqu'à la température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et le résidu a été trituré avec de l'acétone chaude pour donner le produit (0,705 g, 2,86 mmol) sous forme d'un solide blanc qui a été utilisé sans autre purification. RMNS (399 MHz, DMSO-d6) 5 0,89 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). 5Etape 4 : 1 17 -(benzènesulfonyl) -2 [2 -(tert-butyldiméthylsilyl)éthynyl] -4 -(1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-2 -A-7H -pyrrolo[2,3 pyrinzidin-5 éthan -I -one En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,400 g, 0,86 mmol) et de tert-butyldiméthyl[2-(trifluoroboranyl)éthynyl]silane de potassium (1,78 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 10, le produit désiré (0,220 g, 0,35 mmol, 10 45%) a été obtenu sous forme d'huile jaune. LC/MS (procédé B) : RT = 1,75 min ; m/z = 571 [M+H]+ Etape 5 : 1 -17 -(bertzènesulfonyl) -2 -[2-(tert-butyldiméthylsilyOéthynyll -4 -(1,2,3 ,4- tétrahydroisoquinolin-2-y1)-711-pyrrolo[2,3 -(11 pyrimidin-5-yl) -3 -(dirnéthylamino)prop-2- én-1-one (Préparation 31) 15 On a ajouté du diméthylacétal de N,N-diméthylformamide (6 eq) à température ambiante sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 4 (0,220 g, 0,35 mmol) dans du DMF (5 mL). Le mélange réactionnel a été agité à 90 °C pendant 3 heures. Le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'eau (20 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur Mea; et 20 concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et de l'isohexane comme éluant pour donner le produit (84 mg, 0,134 mmol, 35%) sous forme d'une huile jaune. LC/MS (procédé B) : RT =1,69 min ; m/z = 626 [M+H]' Etape 6 : 4-14-(3,4-dihydroisoquitiolin-2(1H)-y1)-2-éthynyl-7H-Pyrrolog3-41 pyrimidin-5- 25 ylipyrimidin-2-amine (Préparation 32) On a ajouté du TBAF (1M dans une solution de THF, 1,1 eq) à 0 °C sous N2 à une solution du composé obtenu à l'Etape 5 (84 mg, 0,134 mmol) dans du THF (3 mL). On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été dilué avec du DCM (10 mL), lavé avec une solution aq. sat. de NaHCO3, 3041640 - 101 - séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu a été dissous dans du butan-1-ol (3 mL), on a ajouté du carbonate de guanidine (1,5 eq) et du méthanolate de sodium (4 eq) et agité le mélange réactionnel à 130 °C sur un réacteur à micro-ondes CEM pendant 30 minutes. Le mélange a été versé dans de l'eau (10 mL) et du DCM (10 mL). La phase 5 organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice, en éluant avec 10% de Me0H dans du DCM, puis HPLC préparative à pH = 4 pour livrer le produit (1,4 mg, 0,004 mmol, 3%) sous forme d'un solide jaune. AMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 5 12,39 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,18 - 7,06 (rn, 10 3H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 211), 4,56 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,64 (t, 2H), 2,76 (t, 2H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,13 min ; m/z = 368 [M+H]+ Les Exemples 205-212 dans le Tableau 5 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général XIX, XXI en utilisant de l'ester boronique, des 15 amines et de l'éthynyle appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 208, 210, 211 sont également inclus. Tableau 5 : Données de HRMS (TOF, ESI) I xempl Structure Formule Mol Masse m/z trouvé Produit Exacte d'addition Calculée 205 -(2-amino-6-méthylpyrimidin-4-y1)- -(2,6-difluorobenzy1)-2-méthy1-7H-is yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C19 H17 F2 381,1513 382,1569 [M + H]+ N7 3041640 - 102 - 206 5-(2-arninopyrimidin-4-y1)-N-(2,6- difluorobenzy1)-2-rnéthy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C18 H15 F2 367,1357 368,1413 [M + Hr N7 207 4- [4-(1 -benzo thiophén-2-y1)-2- méthY1-7H-Pyrrolo[2,3-*yrimidin- 5-yljpyrimidin-2-amine 358,1001 359,1020 [M + Hr C19 H14 N6 S i . 208 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(1,3- benzodioxo1-4-ylméthyl)-2-méthyl- 7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-amine C19 H17 N7 375,1444 02 1 374,1375 1 [M + H], 209 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2- méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-yl]pyrirnidin-2-amine C18 H14 N6 346,1178 347,1190 [M + Hr 1 02 1 I 210 . C18 1112 F2 N6 02 382,0990 381,0912 i i 444-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5- [M + Hr I Y1)-2-méthY1-7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-5-yl]pyrimidin-2-amine 3041640 - 103 - -[4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 211 -1)-2-éthyny1-7H-pyrrolo[2,3- ]pyrimidin-5-ylipyrimidin-2-amine C21 H17 N7 367,1545 366,1442 [M + H]" -(6-àminopyrunidin-4-yl) N-(2,6- 212 difluorobenzy1)-2-méthy1-7Hyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine C18 H15 F2 N7 367,1357 368,1376 [M + H]+ Mode Opératoire Général XXII 1A Ali RI 3041640 - 104 - Mode Opératoire Général XXIII ru PH H 10.,,R,011 G R2 Mode Opératoire Général XXIV (.4 /41 Pt: PH .1! 3041640 - 105 - Mode Opératoire Général XXV cf Mode Opératoire Général XXVI G t(]a 'Of f Dans les Modes Opératoires Généraux XXII à XXIV : - R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 5 -alkyle (Co-C6)-Cyl, -alkyle (Co-C6)-Cy1-Cy2, -alkyle (Co-C6)-Cyl-O-alkyle (C1-C6)-Cy2, étant entendu que Cyi et Cy2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R'3 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle ou un 10 hétéroaryle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle, Ili 4145, .,t.? . 3041640 - 106 - - G représente un groupe sélectionné parmi la liste de substituants définie dans la formule (I), étant entendu que le phényle peut être substitué par de 1 à 4 groupes G indépendants. Exemple 213: 3-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-6-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine 5 Etape 1 : N (2,6 -difhtorophényl)nzéthyll -6 -nzéthyl-11- 1 -pyrroloI2,3 -b1 pyridin -4 -amine (Préparation 33) On a ajouté de la 2,6-difluorobenzylamine (2 eq) et du pTSA.H20 (2 eq) sous N2 à température ambiante à une solution de 4-chloro-6-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,5 g, 3 mmol) dans du MeCN (15 mL). Le mélange réactionnel a été chauffé à 150 °C dans 10 un réacteur à micro-ondes CEM pendant 4 heures. Le mélange a été dilué avec une solution aq. sat. de NaHCO3 (20 mL) et de l'EtOAc (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit (0,521 g, 1,90 mmol, 63%) sous forme d'un solide jaune. 15 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 10,96 (s, 1H), 7,43 (tt, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,35 (s, 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,82 min ; nzlz = 274 [M+H]+ Etape 2 : 3 -bromo -4 [(2,6 -difluorophényl)nzéthylj amino} -6 -méthy1-1H -pyrrolo [2,3 pyridine-1 -carboxylate de tert -butyle 20 En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,415 g, 1,51 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 17, le produit désiré (0,280 g, 0,61 mmol, 40%) a été obtenu sous forme d'un solide. RMN 1H (399 MHz, Chloroforme-d) S 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 6,95 (t, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,65 (s, 10H). 25 LC/MS (procédé A) : RT = 2,53 min ; in/z = 452 [M-f-H]* 3041640 - 107 - Etape 3 : 3 -(2 -aminopyridin -4 -y1)-4 -{[(2,6-difluorophényOméthyll anzino) -6 -nzéthy1-1Hpyrrolo12,3 pyridine-1 -earboxylate de tert-butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,280 g, 0,61 mmol) et de N14-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert -butyle (1,4 eq) et s en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,154 g, 0,33 nunol, 53%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. LC/MS (procédé B) : RT = 0,99 min ; miz = 466 [M+H]+ Etape 4 : 3-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-6-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-amine 10 En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,154 g, 0,33 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit (0,110 g, 0,30 mmol, 91%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 11,43 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,42 (tt, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 3H), 6,51 - 6,43 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,23 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 2,39 (s, 15 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,58 min ; il-11z 366 [M+H]+ Exemple 214: 4-[4-(5-fluoropyridin-3-y1)-6-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl] pyridin-2-amine Etape 1 : 1 -(benzènesulfany1)-3 -bromo 4 -chloro-6 -méthyl-1H -pyrrolo[2,3 pyridine 20 En partant de 4-chloro-6-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,713 g, 4,27 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 19, le produit désiré (0,493 g, 1,28 mmol, 30%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 8,21 - 8,13 (m, 3H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 2,56 (s, 3H). 25 LC/MS (procédé B) : RT = 1,52 min ; 386 [M+Hr 3041640 -108- Etape 2 : 4 -11 -(benzènesulfony1)-4 -chloro-6 -ntéthy1-1H-pyrrolo12,3 pyridin -3 ylJ pyridin 2-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,493 g, 1,28 mmol) et de 4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (1,4 eq) et en suivant le mode 5 opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,200 g, 0,501 mmol, 39%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 8,27 - 8,17 (m, 2H), 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,81 - 7,63 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,13 min ; m/z = 399 [M+H]+ 10 Etape 3 : 4 -fi eenzènesulfony1)-4 -(5 -fluoropyridin -3 -y1)-6 -méthyl-1H -pyrrolo[2,3 bJ pyridin -3 ylJpyridinc -2 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,133 g, 0,33 mmol) et d'acide (5-fluoropyridin-3-yl)boronique (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit (97 mg, 0,211 mmol, 63%) a été obtenu sous forme d'un solide 15 brun pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (d, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 8,19 (t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,62 - 7,44 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,65 (s, 3H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,1 min ; m/z = 460 [M+Hr 20 Etape 4 : 4 (4-(5 -fluoropyridin-3 -y1)-6-méthy1-1H -pyrrolo[2,3 -1)] pyridin -3 ylJpyridin -2 - amine En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (97 mg, 0,211 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 20, le produit désiré (20 mg, 0,06 mmol, 30%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 25 RMN 111 (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). LC/MS (procédé A) : RT = 1,67 min ; m/z = 320 [M+H]+ 3041640 - 109 - Exemple 215 : 4-[6-(cyclopropyléthyny1)-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-111- pyrrolog,3-bipyridin-3-yllpyridin-2-amine Etape 1 :.l -benzoy1-4-chloro -6 -(cyclopropyléthynyl) -1H -pyrrolo[2,3 pyridine En partant de 1-benzoy1-6-bromo-4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (préparée selon le 5 mode opératoire décrit dans W02009/087225) (1,12 g, 3,72 mmol) et d'éthynylcyclopropane (3 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 27, le produit désiré (1,053 g, 3,28 mmol, 88%) a été obtenu sous forme d'un solide brun pâle. LC/MS (procédé B) : RT = 1,52 min ; nzlz = 321 [M+H]* 10 Etape 2 : 6 -(cyclopropyléthyny1)-4 -(2,3 -dihydro -1,4 -benzodioxin -6-y1) -1H -b] pyridine En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,5 g, 1,56 mmol) et d'acide (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)boronique (1,2 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,234 g, 0,74 mmol, 47%) a été obtenu 15 sous forme d'un solide brun. LC/MS (procédé B) : RT = 1,35 min ; riez = 316 [M+Hr Etape 3 : 3 -bronto -6-(cyclopropyléthynyl) -4 -(2,3 -dihydro -1,4 -benzodioxin-6-y1)-1Hpyrrolo12,3-b] pyridine -1 -carboxylate de tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,234 g, 0,74 mmol) et en suivant le mode 20 opératoire décrit dans la Préparation 17, le produit désiré (0,326 g, 0,658 mmol, 89%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. LC/MS (procédé B) : RT = 1,7 min ; m/z = 497 [M+H] Etape 4: 3 -(2 -{ [(tert-butoxy)carbonyll aminolpyridin 4 -y1)-6 -(cyclopropyléthyny0 -4 -(2,3 - dihydro -1,4 -benzodioxin-6-y1) -1H pyrroloI2,3 bJpyridine -1 -carboxylate de tert -butyle 25 En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,326 g, 0,658 mmol) et de N-[4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yOpyridin-2-yl]carbamate de test-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,211 g, 0,347 mmol, 53%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. 3041640 - 110 - LC/MS (procédé A) : RT = 3,05 min ; m/z = 609 [M+H]+ Etape 5 : 4 -[6 -(cyclopropyléthynyl) -4 -(2,3 -dihydro -1,4 -benzodioxin -6 -y1) -111-pyrrolo [2,3 -1)] pyridin -3 -yl] pyridin -2 -amine En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,211 g, 0,347 mmol) et en suivant le mode 5 opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (54 mg, 0,132 mmol, 38%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 12,08 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,73 - 6,60 (m, 3H), 6,05 (m, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,20 (ddd, 4H), 1,60 (tt, 1H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,87 - 0,76 (m, 2H). 10 LC/MS (procédé A) : RT = 2,16 ; m/z = 409 [M+H]+ Exemple 216 : 3-(2-aminopyridin-4-y1)-6-(cyclopropyléthyny1)-N-(2,6-difluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-Mpyridin-4-amine Etape 1 : 4 -chloro-6-(cyclopropyléthyny1)-1H-pyrrolo[2,3 -4] pyridine (Préparation 34) On a ajouté de l'éthynylcyclopropane (3 eq) et du CuI (0,3 eq) à température ambiante à 15 une solution de 1-benzoyl-6-bromo-4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (préparée selon le mode opératoire décrit dans W02009/087225) (1,52 g, 4,54 mmol) dans de la Et3N (15 ml) et du THF (3 mL). La solution a été purgée avec du N2 pendant 5 minutes avant d'ajouter du Pd(PPh3)2C12 (0,3 eq) et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante toute une nuit. On a ajouté de l'eau (1 mL) au mélange réactionnel et on l'a chauffé à 80 °C sur 20 un réacteur à micro-ondes CEM pendant 1 heure. Le mélange a été dilué avec de l'eau (20 mL) et du DCM (20 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant, puis trituration avec de l'isohexane pour donner le produit (0,652 g, 3 mmol, 66%) sous forme d'un solide blanc cassé. 25 RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 12,04 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 1,59 (tt, 1H), 1,01 - 0,85 (m, 2H), 0,89 - 0,72 (m, 2H). LC/MS (procédé B) : RT =1,31 min ; m/z = 217 [M-FH]+ 3041640 Etape 2 : 6 -(cyclopropyléthyny1)-N-[(2,6 -difluorophényl)méthyl] -11 I -pyrrolo[2,3 -b] pyridin-4 -amine (Préparation 35) On a ajouté dans un flacon pour micro-ondes le composé obtenu à l'Etape 1 (0,3 g, 1,38 mmol), de la 2,6-difluorobenzylamine (1,2 eq), de la BrettPhos (0,01 eq) et du 5 précatalyseur de BrettPhos (0,01 eq). Le flacon a été fermé hermétiquement avec un bouchon à vis en teflon, puis soumis à un vide poussé et rerempli de N2. On a ajouté à température ambiante sous N2 du LiHMDS (solution 1M dans du THF, 2 eq). Le mélange réactionnel a été chauffé à 65 °C dans un réacteur à micro-ondes CEM pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été inactivé avec une solution de HC1 1N (2 mL) et dilué avec du 10 DCM (50 mL). La phase organique a été séparée, lavée à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié via chromatographie éclair en utilisant du Me0H et du DCM comme éluant pour donner le produit (0,429 g, 1,32 mmol, 96%) sous forme d'un solide brun pâle. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) S 11,13 (t, 1H), 7,43 (tt, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 3H), 6,94 (t, 15 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 1,53 (tt, 1H), 0,96 - 0,81 (m, 2H), 0,80 - 0,66 (m, 2H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,12 min ; m/z 324 [M+H]fi Etape 3 : 3 -bronzo -6 -(cyclopropyléthynyl) 4 (2,6 -di fittorophényOméthyll amino} -1Hpyrrolo12,3-b] pyridine -1 -carboxylate de test butyle 20 En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,429 g, 1,32 rnmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 17, le produit désiré (0,463 g, 0,921 mmol, 69%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc cassé. RMN 1H (399 MHz, Chloroforme-d) 3 7,42 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,19 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,00 - 0,86 (m, 4H). 25 LC/MS (procédé. B) : RT = 1,61 min ; m/z = 502 [M+H]+ Etape 4 : 3 -(2 -{[(tert-butoxy)carbonyl] antino)pyridin -4 -y1) -6 -(cyclopropyléthytzyl) -4 -{[(2, 6 -difluorophényOméthyll amine} -1H -pyrrolo[2,3 pyridine-1 -carboxylate de tert -butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 3 (0,463 g, 0,921 mmol) et de Ni4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (1,1 eq) et 3041640 - - 112 - en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (0,233 g, 0,378 mmol, 41%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. RMN 1H (399 MHz, Chloroforme-d) 8 8,25 - 8,19 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,86 (t, 1H), 5 4,45 (d, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 0,97 - 0,82 (m, 4H). LC/MS (procédé B) : RT = 1,64 min ; m/z = 616 [M+Hr Etape 5 : 3-(2-aminopyridin-4-y1)-6-(cyclopropyléthyny1)-N-(2,6-difluorobenzyl) -1Hpyrrolo[2,3-41pyridin-4-amine En partant du composé obtenu à l'Etape 4 (0,233 g, 0,378 mmol) et en suivant le mode 10 opératoire décrit dans la Préparation 7, le produit désiré (88 mg, 0,211 mmol, 56%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 11,61 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,50 - 6,42 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,31 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 1,56 (tt, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,80 0,71 (m, 2H). 15 LC/MS (procédé B) : RT = 1,09 min ; m/z = 416 [M+H]+ Exemple 223 : 3-(2-aminopyridin-4-y1)-4-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-6-carbonitrile Etape 1 : 4 -(1,3 -benzodioxol -5 -y1) -1H -pyrrolo12,3 -41 pyridine -6 -carbonitrile En partant de 4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile (préparé d'après Synthesis, 20 2008, (2), 201-204) (100 mg, 0,56 mmol) et d'acide (1,3-benzodioxo1-5-yl)boronique (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3, le produit désiré (84 mg, 0,32 mmol, 57%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune. RMNS (399 MHz, DMSO-d6) 8 12,38 (s, 111), 7,93 - 7,82 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 7,31 (m, 2H), 7,12 (d, 111), 6,78 (dd, 1H), 6,14 (s, 2H). 25 LC/MS (procédé B) : RT = 1,23 min ; m/z = 264 [M+H]' 3041640 - 113 - Etape 2 : 4 -(1,3 -benzodioxol-5 -y1) -3 -bromo-6-cyano-1H-pyrrolo[2,3 pyridine-1- carboxylate de tert-butyle En partant du composé obtenu à l'Etape 1 (0,289 g, 1,1 mmol) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 17, le produit désiré (0,373 g, 0,84 mmol, 77%) a été obtenu sous forme d'un solide jaune. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,14 (s, 2H), 1,64 (s, 9H). Etape 3 : 3 -(2 -aminopyridin-4 -y1)-4 -(1,3 -benzodioxo1-5 -y1) -1H-pyrrolo[2,3 pyridine-6 - carbonitrile 10 En partant du composé obtenu à l'Etape 2 (0,180 g, 0,41 mmol) et de N-[4-(tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-Apyridin-2-ylicarbamate de tert-butyle (1,1 eq) et en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous vide et le résidu dissous dans du DCM (2mL) et du TFA (1,5 mL) en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 7. Le mélange réactionnel brut a été 15 concentré sous vide et le résidu a été trituré avec du Me0H pour donner le produit (49 mg, 0,137 mmol, 34%) sous forme d'un sel de TFA. RMN 1H (399 MHz, DMSO-d6) 8 13,10 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (t, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,49 - 6,30 (m, 2H), 6,05 (s, 2H). LC/MS (procédé B) : RT 0,97 min ; in/z 356 [Mi-Hr 20 Les Exemples 213-225 dans le Tableau 6 suivant ont été préparés par des procédés exposés dans le Mode Opératoire Général XXII-XXVI en utilisant de l'ester boronique, des amines et de l'éthynyle appropriés disponibles dans le commerce. Les composés de l'Exemple 213, 214, 215, 216, 223 sont également inclus. 3041640 - 114 - Tableau 6 : Données de HRMS (TOF, ESI) Exemple Structure Formule Mol Masse Produit Exacte im/z trouvé d'addition Calculée 213 3-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6- difluorobenzy1)-6-méthy1-11/- pyrrolo[2,3-131pyridin-4-amine C20 H17 F2 365,1452 366,1514 [M + Hr 214 4-[4-(5-fluoropyridin-3-yl)-6-méthyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yI]pyridin-2-amine N5 319,1233 320,1299 [M + Hr C18 H14 F N5 215 446-(cyclopropyléthyny1)-4-(2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-2- amine C25 1120 N4 f- [M + Hr 02 i i 408,1586 1 409,1618 I 1 1 I i 216 11)]pyridin-3-ylipyridin-2-amine 3-(2-aminopyridin-4-y1)-6- (cyclopropyléthyny1)-N-(2,6- difluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-amine. 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- y1)-6-méthy1-1H-pyrrolo[2,3- C24 1119 F2 N5 02 416,1638 [M + Hr 217 C21 1118 N4 1 359,1428 [M + 11]- 415,1609 1 i i , i 1 I 358,1430 1 - 3041640 - 115 - 218 414-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-6- (cyclopropyléthyny1)-1H- pyrrolo[2,3-b}pyridin-3-ylipyridine- 2,6-diamine C24 1119 N5 409,1539 410,1570 [M + Hr 02 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-6- 219 (cyclopropyléthyny1)-1H- C24 H18 N4 394,1430 395,1430 [[M + Hr pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl]pyridin-2- amine 02 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-6- C21 1114 N4 220 éthynyl-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3- 354,1117 i 355,1120 [Mi- H + yl]pyridin-2-amine . 02 i 444-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-6- C21 H15 N5 221 éthyny1-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3- 369,1226 368,1146 [M + F1]- yl]pyridine-2,6-diamine 02 444-(1,3-benzodioxol-5-y1)-6- C20 H16 N4 222 méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- 344,1273 ; 343,1191 [M H]- yl]pyridin-2-amine 02 1 I 3041640 - 116 - 223 -(2-aminopyridin-4-y1)-4-(1,3- - ]pyridine-6-carbonitrile T 354,1014 [M + fly senzodioxo1-5-y1)-111-pyrrolo[2,3- C20 1-113 N5 355,1069 02 224 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2,6- diaminopyridin-4-y1)-1H- yrrolo[2,3-b]pyridine-6-earbonitrile C20 H14 N6 370,1178 371,1170 [M + Hr 02 225 46-méthy1-4-(4-méthy1-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-y1)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]pyridin-2-amine C22 H21 N5 371,1746 372,1738 0 I [M + H] 3041640 - 117 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : dosage des kinases par TR-FRET L'inhibition de l'activité enzymatique de kinases humaines a été évaluée dans un dosage par transfert d'énergie de fluorescence par résonance à résolution dans le temps (TR- 5 FRET) dans des plaques réactionnelles de 384 puits. Dans ce dosage, des kinases humaines pleine longueur provenant de chez Cama Biosciences - DYRK1A (NM 001396, réf. 04130 ; 2,0 ng/til), DYRK1B (NM_004714, réf. 04-131 ; 1,2 ng/p1), CLK1 (NM 001162407, réf. 04-126 ; 0,7 ng/R1), CDK9 (NM_001261, réf. 04-110 ; 0,9 ng/111) ou GSK3(3 (NM 001146156, réf. 04-141 ; 2,0 ng4rl) - ont été incubées pendant 40 minutes 10 (DYRK1A et DYRK1B) ou 100 minutes (CLK1, CDK9 et GSK3f3) à température ambiante avec de l'ATP (Sigma A2383, 1014M) et un substrat peptidique de protéine basique de myéline humaine (MPB) marquée par ULightTM (Perkin Elmer TRF0109, 100 nM) dans un tampon réactionnel composé de 50 mM d'HEPES p117,4, 1 mM d'EGTA, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT et de 0,01 % de Tween20. Les composés de 15 l'invention testés ont été ajoutés dans le tampon réactionnel à des concentrations allant de 0,1 nM à 30 gM. Après l'ajout d'EDTA (Sigma E7889, 10 mM) pour arrêter la réaction, un anticorps monoclonal murin marqué à l'europium reconnaissant la phospho-Thr232 dans MBP (Perkin. Elmer TRF0201, 1 nM) a été ajouté. Après une heure, les plaques réactionnelles ont été lues en utilisant un lecteur de fluorescence (EnVision®, Perkin 20 Elmer) à 620 nm et 665 nm (excitation à 340 nm) : quand le fluorophore donneur à l'europium est excité par la lumière à 340 nm, un transfert d'énergie (620 nm) se produit vers l'accepteur, qui émet ensuite une lumière à 665 nm. L'activité de la kinase DYRK1A, et donc son inhibition, est ainsi mesurée par l'intensité relative de la lumière émise. La C150 a été calculée à partir de la courbe concentration-activité, en tant que concentration du 25 composé testé nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité de la kinase. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. EXEMPLE B : dosages de l'ADP produit par la kinase L'activité du domaine de kinase His-TEV-DYRK1A (aa127-485) a été mesurée en utilisant l'accumulation d'ADP produit lors de la phosphorylation du substrat peptidique 30 Woodtide (Zirmsser Analytic) en utilisant de l'ATP (Sigma Aldrich A7699). La réaction - 118 - enzymatique été menée dans un tampon d'essai (pH 7,4) contenant 15 mM d'Hepes ; 20 mM de NaC1 ; 1 mM d'EGTA ; 10 mM de MgC12 ; 0,02 % de Tween20 et 0,1 mg/ml de y-globuline bovine. Les composés de l'invention testés ont été ajoutés dans un tampon réactionnel à une plage de concentrations pendant 10 minutes à 30°C en présence de 5 20 nM de l'enzyme DYRKIA, 40 [IM de substrat peptidique et 20 ktM d'ATP. Les réactifs de détection (DiscoveRx 90-0083), ADP Hunter Plus Reagent A puis ADP Hunter Plus Reagent B, ont été ajoutés. Après 20 minutes d'incubation à 30°C, une solution d'ADP Hunter Plus Stop a été ajoutée. L'intensité de la fluorescence a été mesurée à 590 nm. La CIso a été calculée à partir de la courbe concentration-activité, en tant que concentration du 10 composé testé nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité de la kinase. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. EXEMPLE C : dosage cellulaire par autophosphorylation de DYRKIA Au jour 0, des cellules humaines d'ostéosarcome U2-OS ont été mises dans des plaques de culture de 12 puits (100 000 cellules par puits) et incubées à 37 °C en présence de 5 % de 15 CO2 dans 1 ml de milieu 5A de McCoy (modifié) contenant du G1utaMAXTM (Gibco 36600), complété avec 50 unités/mi de pénicilline, 50 µg/ml de streptomycine, 10 mM de tampon Hepes, pH = 7,4, et 10 % de sérum de veau foetal (FCS, Sigma F7524). Au jour 1, le milieu a été remplacé par 500 .d de milieu Optimem contenant du G1utaMAXTM (Gibco 51985), 150 ng d'un plasmide pcDNA3.1 (Invitrogen) contenant une séquence codant la 20 DYRK1A pleine longueur humaine de type sauvage (NM_001396) ayant un marqueur HA, 0,3 % de lipofectamine (Invitrogen 18324-020) et 0,6 % de Plus reagent (Invitrogen, numéro de catalogue 11514-015). Après 5 heures, le milieu a été remplacé par 900 µl de milieu 5A de McCoy (modifié) contenant du G1utaMAXTM (Gibco 36600). Au jour 2, les cellules ont été exposées à une plage de concentrations des composés de l'invention testés 25 pendant 5 heures. Les cellules ont ensuite été lavées dans une solution saline tamponnée au phosphate et lysées dans un tampon de lyse contenant 150 mM de NaCI, 20 mM de Tris- HCl pH 7,4, 1 % de triton X-100, 1 mM d'EGTA, 1 mM d'EDTA et des cocktails inhibiteurs de protéases (1 % v/v ; 539134 ; Calbiochem) et de phosphatases (1 % v/v ; 524625 ; Calbiochem) (50 111 de tampon de lyse/puits). Les taux relatifs de phospho- 30 Ser520-DYRK1A ont été déterminés par transfert de western ou au moyen de la plate- forme ELISA Mesoscale. Pour l'analyse du transfert de western, les lysats ont été dilués 3041640 dans le tampon pour échantillon Laemmli (Bio-Rad) contenant 5 % v/v de (3-mecaptoéthanol, chauffés pendant 5 minutes à 95 °C et résolus sur des gels Tris-glycine ou des gels NuPage Bis-Tris (Novex ; Invitrogen). Des étalons biotinylés de poids moléculaire (Cell Signaling Technology) ont été inclus dans tous les gels. Les protéines ont été transférées 5 sur des membranes de nitrocellulose (Hybond, ECL ; Amersham), qui ont été bloquées dans le mélange solution saline tamponnée au Tris/0,1 % de tween 20 (TBST) contenant 5 % de lait, et sondées à 4 °C pendant une nuit avec l'anticorps anti-phospho-Ser520- DYRK1A (Eurogentec SE6974-75 ; 0,23 1.1g/ml dans 5 % de BSA) ou l'anticorps antiDYRKIA (Abnova H00001859 ; 0,5 µg/m1 dans 5 % de lait). Des anticorps secondaires 10 conjugués à la peroxydase ont été dilués dans 5 % de lait et appliqués sur les membranes pendant 1 heure à 20 °C. La détection de la chimioluminescence a été réalisée au moyen du kit de détection de transfert de western ECL plus (Amersham) et a été enregistrée sur un hyperfilm ECL plus (Amersham). Les transferts ont été balayés en utilisant un densitomètre Bio-Rad GS-800 étalonné et une analyse quantitative des transferts de 15 western a été réalisée en utilisant le logiciel TotalLab (Amersham). Les valeurs de CI50 pour l'inhibition de la phospho-Ser520-DYRK1A ont été calculées à partir des courbes de dose-réponse en traçant le rapport entre les signaux de phospho-Ser520-DYRK1A et de DYRK1A totale à chaque concentration. Pour l'analyse par ELISA Mesoscale, les lysats ont été transférés dans des plaques ELISA bloquées par la BSA avec des anticorps de 20 capture anti-HA préalablement liés (Novus biological NB600-364 ; 15 ilg/m1) pendant 1 heure sous agitation à TA. Un anticorps anti-phospho-Ser520-DYRK1A (Eurogentec SE6974-75 ; 2,3 à 3,0 mg/mi) et un anticorps anti-DYRK1A (Abnova H00001859 ; 31,tg/m1) ont ensuite été ajoutés pendant 1 heure à TA, puis ont été ajoutés un anticorps de détection anti-lapin Sulfa-TAG (réf MSD R32AB ; 1 µg/ml) et un anticorps de détection 25 anti-souris Sulfa-TAG (réf MSD R32-AC-1 ; 1 !,t.g/m1). Après 1 heure supplémentaire, le tampon de lecture a été ajouté et les plaques ont été lues sur le Sector Imager 2400 (11/lesoscale). Les valeurs de C150 pour l'inhibition de la phospho-Ser520-DYRK1A ont été calculées à partir des courbes de dose-réponse. Les résultats montrent que les, composés de l'invention sont de puissants inhibiteurs de l'autophosphorylation cellulaire de DYRKIA 30 Ser520. Les résultats sont présentés dans le tableau I. - 119 - 3041640 - 120 - EXEMPLE D: dosage pharmacodynamique dans des xénqgreffes de tumeur pour l'inhibition de l'autophosphorylation de DYRK1A Pour les études pharmacodynamiques de l'inhibition de l'autophosphorylation de DYRK1A, des souris SCID femelles ont reçu par injection sous-cutanée des cellules 5 humaines de leucémie lymphoblastique aiguë RS4 ;11. Quand les tumeurs ont atteint une taille de 200 à 300 mm3, les souris ont été réparties aléatoirement en groupes homogènes de 3 et ont reçu une unique administration orale des composés de l'invention à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg. À différents moments après le traitement, habituellement 2 heures et 6 heures, des souris traitées et témoins ont été sacrifiées, les tumeurs ont été 10 excisées et les protéines ont été extraites dans un tampon de lyse de tissu contenant 150 mM de NaCl, 20 mM de Tris-HCI pH 7,4, 1 % de triton X-100, 1 mM d'EGTA, 1 mM d'EDTA et des cocktails d'inhibiteurs de protéases (1 % v/v ; 539134 ; Calbiochem) et de phosphatases (1 % v/v ; 524625 ; Calbiochem). Les taux relatifs de phospho-Ser520- DYRK1A ont été déterminés par transfert de western. Pour cela, les lysats ont été dilués 15 dans le tampon pour échantillon Laemmli (Bio-Rad) contenant 5 % v/v de 13-mecapto- éthanol, chauffés pendant 5 minutes à 95 °C et résolus sur des gels Tris-glycine ou des gels NuPage Bis-Tris (Novex ; Invitrogen). Des étalons biotinylés de poids moléculaire (Cell Signaling Technology) ont été inclus dans tous les gels. Les protéines ont été transférées sur des membranes de nitrocellulose (Hybond, ECL ; Amersham), qui ont été bloquées 20 dans le mélange solution saline tamponnée au Tris/0,1 % de tween 20 (TBST) contenant 5 % de lait, et sondées à 4 °C pendant une nuit avec l'anticorps anti-phospho-Ser520- DYRK1A (Eurogentec SE6974-75 ; 0,23 itg/m1 dans 5 % de BSA) ou l'anticorps antiDYRK1A (Abnova H00001859 ; 0,5 lig/mi dans 5 % de lait). Des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase ont été dilués dans 5 % de lait et appliqués sur les membranes 25 pendant 1 heure à 20 °C. La déto&tion de la chimiolurninescence a été réalisée au moyen du kit de détection de transfert de western ECL plus (Amersham) et a été enregistrée sur un hyperfilm ECL plus (Amersham). Les transferts ont été balayés en utilisant un densitomètre Bio-Rad GS-800 étalonné et une analyse quantitative des transferts de western a été réalisée en utilisant le logiciel TotalLab (Amersham). Le pourcentage 30 d'inhibition de la phospho-Ser520-DYRK1A par rapport aux tumeurs témoins a été calculé en utilisant le rapport entre les signaux de la phospho-Ser520-DYRK1A et de la DYRK1A totale à chaque dose. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont de 3041640 - 121 puissants inhibiteurs de l'autophosphorylation de DYRK1A Ser520 de tumeurs. EXEMPLE E : étude d'efficacité dans des xénogreffes de tumeur Pour les études d'efficacité anticancéreuse, des souris femelles nude NCr nu/nu ont reçu par injection sous-cutanée des cellules humaines de glioblastome U87-MG. Quand les 5 tumeurs ont atteint une taille d'environ 150 mm3, les souris ont été réparties aléatoirement en groupes homogènes de 8 et traitées par voie orale avec les composés de l'invention à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg une fois par jour pendant jusqu'à 3 semaines. L'efficacité anticancéreuse a été suivie par des mesures des tailles des tumeurs effectuées au moins deux fois par semaine en utilisant des calibres, et les poids corporels ont été 10 enregistrés afin de documenter une toxicité générale potentielle. Le pourcentage d'inhibition de la croissance tumorale (TGI) à un jour donné a été calculé avec la formule suivante : (1-[RTV(traité)/RTV(non traité)Dx100, où RTV = volume relatif de la tumeur au jour donné par rapport au début du traitement. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont de puissants inhibiteurs de la croissance tumorale. 3041640 - 122 - Tableau 1 : CIso de l'inhibiteur de Byrkl/C1k1 C150 (1.LM) DyrklA dosage TR-FRET CIso (JIM) DyrklA Clu, (ith4) Dyrkl B C6 (el) Clkl CI5c, (1 M) CDK9 C1' p.-,0 ( M) P-Ser520- dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET DyrklA -dosage cellulaire Exemple 1 0,047 Exemple 2 0,018 0,023 0,0222 4,41 0,48 Exemple 3 0,241 Exemple 4 0,0253 0,044 0,044 10 Exemple 5 0,0094 0,015 0,0005 10 Exemple 6 0,07 Exemple 7 0,039 Exemple 8 0,038 Exemple 9 0,06 Exemple 10 0,085 Exemple 11 0,0173 0,012 0,0132 10 Exemple 12 2,041 Exemple 13 1,373 Exemple 14 0,043 Exemple 15 0,0355 0,032 0,0143 10 Exemple 16 0,0149 0,011 0,0178 0,0328 10 0,1402 Exemple 17 0,009 0,006 0,0013 0,0166 1,8543 0,0093 Exemple 18 0,0151 0,012 0,0003 0,024 10 0,0663 Exemple 19 0,025 Exemple 20 0,0197 0,013 .Exemple 21 0,0102 0,023 0,0091 3,7762 Exemple 22 0,018 Exemple 23 0,015 Exemple 24 0,066 Exemple 25 0,0031 0,012 0,0079 - 0,0177 10 0,036 Exemple 26 0,029 Exemple 27 0,0444 0,04 0,0522 10 3041640 - 123 - Cho (itM) DyrklA dosage TR-FRET C150 (FtM) DyrklA Clm, (e4) Dyrkl B CI50 ([0.4) Clkl CI,. (µM) CDK9 CI ( dosage ADP dosage TR-FRET dosage T R-FRET dosage TR-FRET so Fl) P-Ser520- DyrklA dosage cellulaire Exemple 28 0,011 Exemple 29 0,062 Exemple 30 0,827 Exemple 31 1,068 Exemple 32 0,0056 0,015 0,0012 10 0,323 Exemple 33 0,165 Exemple 34 0,278 Exemple 35 0,0248 0,043 0,0094 10 0,8865 Exemple 36 0,0091 0,027 0,0062 5,5232 0,4857 Exemple 37 0,007 0,025 0,0005 10 0,358 Exemple 38 0,149 Exemple 39 0,084 Exemple 40 0,051 Exemple 41 0,158 - Exemple 42 0,233 Exemple 43 0,278 Exemple 44 0,249 Exemple 45 0,2005 0,496 30 0,6864 Exemple 46 0,369 Exemple 47 0,372 Exemple 48 0,043 0,044 10 0,208 Exemple 49 0,127 Exemple 50 0,045 Exemple 51 0,0029 0,013 10 0,126 Exemple 52 0,0043 0,007 0,0027 0,0167 10 0,0232 Exemple 53 0,0233 0,021 10 0,2375 Exemple 54 0,0129 0,032 10 0,5105 Exemple 55 0,0102 0,009 0,0043 0,0157 1,3025 0,0058 Exemple 56 0,0114 0,012 2,5354 0,0117 Exemple 57 0,0026 0,015 - 0,0098 0,0233 8,0604 0,0497 3041640 - 124 - C150 (uM) Dyrkl A dosage TR-FRET CI,, (µM) Dyrkl A C150 0 t1^4) DyrklB Cls. ((µM) Clkl CI,, (RM) CDK9 C15. (uM) P-Ser520- DyrklA. dosage cellulaire dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET Exemple.58 0,0215 0,01 0,0175 0,0245 10 0,0337 Exemple 59 0,0102 0,042 0,0191 10 0,2587 Exemple 60 0,003 0,011 10 0,0206 Exemple 61 0,0062 0,01 0,0029 0,0129 10 0,0115 Exemple 62 0,0186 0,008 0,0002 0,0162 s 10 0,021 Exemple 63 0,0107 0,014 10 0,0408 Exemple 64 0,0059 0,015 0,0093 10 0,2335 Exemple 65 0,0709 0,069 30 0,8984 Exemple 66 0,0107 0,045 10 0,3 Exemple 67 0,094 Exemple 68 0,059 Exemple 69 0,0016 0,006 0,0011 0,6478 0,0036 Exemple 70 0,0025 0,009 0,0015 0,0152 1,5031 0,027 Exemple 71 0,0051 0,008 0,0074 0,0237 10 0,031 Exemple 72 0,021 0,013 10 0,3 Exemple 73 0,0059 0,038 10 0,3 Exemple 74 0,0012 0,014 0,0184 10 0,1115 Exemple 75 0,0143 0,037 10 0,3 Exemple 76 0,0063 0,01 0,0005 10 0,0672 Exemple 77 0,057 Exemple 78 0,0013 0,01 0,0145 0,0293 10 0,0721 Exemple 79 0,0021 0,008 0,008 10 0,105 Exemple 80 0,0059 0,004 0,0106 10 0,0156 Exemple 81 0,0085 0,014 0,0141 10 0,1659 Exemple 82 0,001 0,045 0,0199 10 Exemple 83 0,0006 0,081 0,0404 10 Exemple 84 0,006 0,0097 Exemple 86 0,121 Exemple 87 1,939 Exemple 88 2,091 3041640 -125- C150 (µM) DyrklA dosage TR-FRET Cl,. ((µM)M) Dyrkl A CI5o (uM) Dyrk1B Clso 01M) Clkl Clso (0+.1) CDK9 CI5u (ItIvI) P-Ser520- Dyrkl A dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage cellulaire Exemple 89 0,0492 0,077 30 Exemple 90 10 Exemple 91 0,038 Exemple 92 0,087 Exemple 93 0,176 Exemple 94 0,0077 0,019 0,0112 0,0378 3 0,1549 Exemple 95 0,0979 0,066 30 0,5344 Exemple 96 0,0023 0,009 0,0315 0,0151 3 0,0119 Exemple 97 0,063 Exemple 98 0,022 0,0241 0,1923 Exemple 99 0,0086 0,029 0,0293 0,0549 3 0,1921 Exemple 100 0,161 Exemple 101 0,034 0,3 Exemple 102 0,293 Exemple 103 0,694 Exemple 104 0,0081 0,015 0,0167 0,0225 3. 0,1055 Exemple 105 0,121 Exemple 106 0,018 0,0171 0,1769 Exemple 107 0,666 Exemple 108 0,0027 0,009 0,0092 0,0283 3 0,0491 Exemple 109 0,524 Exemple 110 0,048 Exemple 111 0,013 Exemple 112 0,234 Exemple 113 0,114 Exemple 114 0,009 0,0162 0,006 Exemple 115 0,0031 0,005 0,0094 0,0172 3 0,0185 Exemple 116 0,005 0,0136 0,0009 Exemple 117 0,0059 0,01 0,0093 0,0195 0,0377 Exemple 118 0,011 3041640 - 126 - Clso (p14) DyrklA dosage TR-FRET CI5u ((iM) DyrklA CI50 (e.4) Dyrk113 Clso (tM) MI CI., (el) CDK9 Cl,. (LM) P-Ser520- dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET DyrklA -dosage cellulaire Exemple 119 0,0066 0,02 0,0192 0,0828 3 0,2317 Exemple 120 0,115 Exemple 121 0,066 Exemple 122 0,05 Exemple 123 0,071 0,0615 0,3 Exemple 124 _ 0,296 Exemple 125 0,053 0,073 3,72 Exemple 126 0,418 Exemple 127 0,011 0,0169 Exemple 128 0,009 0,0093 Exemple 129 0,072 Exemple 130 - 0,26 Exemple 131 0,6 Exemple 132 0,0338 0,122 30 Exemple 133 0,269 Exemple 134 0,848 Exemple 135 0,091 Exemple 136 0,169 Exemple 137 0,336 Exemple 138 0,407 Exemple 139 0,883 Exemple 140 1,223 Exemple 141 0,417 Exemple 142 0,512 Exemple 143 1,057 Exemple 144 0,545 Exemple 145 0,042 0 4706 , Exemple 146 0,172 Exemple 147 0,17 Exemple 148 0,0042 0,007 0,0144 0,0303 10 0,0335 3041640 - 127 - C150 (gM) Dyck lA dosage TR-FRET C150 (gM) DyrklA CI50 (tM) Dyrkl 13 C150 (sM) Clki C150 (gM) CDK9 CI50 (gM) P-Ser520- DyrklA dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET E-r - dosage cellulaire Exemple 149 Q734 Exemple 150 0,0034 0,74 1,1651 Exemple 151 0,028 Exemple 152 0,012 0,0101 Exemple 153 0,011 0,0146 Exemple 154 0,013 0,053 Exemple 155 0,024 0,3 Exemple 156 . 0,029 Exemple 157 0,26 Exemple 158 0,0655 0,15 30 Exemple 159 0,012 0,0187 Exemple 160 0,184 Exemple 161 0,0091 0,028 0,0252 0,1222 3 0,1501 Exemple 162 0,014 Exemple 163 0,026 0,1041 0,1974 Exemple 164 0,015 0,0883 Exemple 165 0,301 Exemple 166 0,025 0,2476 0,1179 Exemple 167 0,015 0,042 0,0444 Exemple 168 0,01 Exemple 169 0,216 Exemple 170 1,824 0,3 Exemple 171 0,033 - Exemple 172 0,037 Exemple 173 0,0045 0,013 0,0051 0,0334 3 0,0497 Exemple 174 0,07 Exemple 175 0,146 Exemple 176 0,196 Exemple 177 0,532 Exemple 178 0,0052 0,013 0,0141 0,1795 3 0,0782 3041640 128 - Cl,, (uM) Dyrk LA dosage TR-FRET Cl,, (uM) DyrklA C1,4 (uM) Dyrkl B Cl,, (}tM) Clkl Cl,, ([1.114) CDK9 Clo (µM) P-Ser520- DyrklA dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET - dosage cellulaire Exemple 179 0,0031 0,014 0,0115 0,0425 10 0,0365-- - Exemple 180 0,079 Exemple 181 0,019 0,15 Exemple 182 0,013 0,0142 Exemple 183 0,006 0,029 Exemple 184 0,012 0,0319 Exemple 185 0,0048 0,011 0,0158 0,0631 10 0,012 Exemple 186 0,0053 0,017 0,0211, 0,0927 10 0,0855 Exemple 187 0,003 0,013 0,0081 0,0649 11,639 0,0342 Exemple 188 0,07 Exemple 189 0,062 0,3 Exemple 190 0,419 Exemple 191 0,006 0,0443 Exemple 192 0,008 0,048 Exemple 193 0,116 Exemple 194 0,007 0,017 Exemple 195 0,008 0,0071 Exemple 196 0,023 0,1715 Exemple 197 0,009 Exemple 198 0,017 0,1193 Exemple 199 0,148 Exemple 200 0,027 Exemple 201 0,012 Exemple 202 0,144 Exemple 203 0,155 Exemple 204 0,089 Exemple 205 0,055 Exemple 206 0,0071 0,008 0,0133 0,0238 10 0,0015 Exemple 207 0,0049 0,01 0,0181 0,0545 7,8293 0,0694 Exemple 208 0,01 0,0041 3041640 - 129 - Clso (0.4) DyrklA dosage TR-FRET C15° (uM) DyrklA CI,, (pM) DyrklB as. (µM) Clkl CIso (itIvI) CDK9 C15fi (RM) Dyrk1A P-Ser520- - dosage cellulaire dosage ADP dosage TR-FRET dosage TR-FRET dosage TR-FRET Exemple 209 0,032 0,1571 Exemple 210 0,05 0,3 Exemple 211 0,027 Exemple 212 0,009 Exemple 213 0,0026 0,008 0,0092 0,0172 3 0,057 Exemple .214 0,242 Exemple 215 0,019 0,1032 Exemple 216 0,0145 0,021 0,0219 0,1212 10 0,0807 Exemple 217 0,0027 0,01 0,0077 0,0261 10 0,0385 Exemple 218 0,015 0,0289 Exemple 219 0,019 0,0325 Exemple 220 0,034 0,1933 Exemple 221 0,016 0,1323 Exemple 222 0,008 0,0442 Exemple 223 0,043 0,3 Exemple 224 0,03 0,2249 Exemple 225 0,037 . EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les Exemples 1 à 225 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydrox ypropylcellulo se 2 g REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) :(I)dans laquelle : - Ri et R2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -NR5R5' ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - W3 représente un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -0-alkyle (Co-C6)-Cyl, -O-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRaRb, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyl, -NRa-alkyle (Co-C6)- Cyl-Cy2, -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi-O-alkyle (Ci-C6)-Cy2, -Cyl, -Cyi-alkyle (CoC6)-Cy2, -Cyi-O-alkyle (Co-C6)-Cy2, -alkyle (Ci-C6)-Cyl, -alkényle (C2-C6)-Cyi, -alkynyle (C2-C6)-Cyl, -alkyle (Ci-C6)-0-Cy1, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, - W4 représente un groupe cyano, un groupe cycloalkyle, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-Co) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle, - R5 et R5' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra et Rb représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ai et A2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, CH ou un atome d'azote, Cyz et Cy3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocydoalkyle, un groupe aryle ou un groupe 3041640 - 131 - hétéroaryle, étant entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 5 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 4 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou hi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 11 chaînons de noyau, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, 10 "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe condensé ou spiro, mono- ou bi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes ou groupes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre, SO, SO2 et l'azote, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et 15 hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, d'être substitués par de 1 à. 4 groupes sélectionnés parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par -NRcRd ou par de 1 à 3 atomes d'halogène, alkyle (Ci-C6)-S- linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas 20 échéant), nitro, cyan, -C(0)-ORc, -C(0)-Rc, -O-C(0)-Rd, -C(0)-NRcRd, -NRc-C(0)-Rd, -NRcRd, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou halogéno, étant entendu que Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, -un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe -NH2. 3041640 - 132 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Ai représente un groupe CH. , Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Al représente un atome d'azote. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 représente un atome d'azote. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 représente un groupe CH. 10 7 Composé de formule (I) selon la revendication 6, dans lequel A2 représente un groupe CH et Ai représente un groupe CH. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel W3 représente un groupe alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -O-alkyle (Co-05)-Cyi, -0-alkyle (Co-C6)-Cyi-Cy2, -NRa-alkyle (Ci-C6)-Cyi', -NRa-alkyle (C1-C6)-Cyl-Cy2, -NRa- 15 Cyl-Cy2', -NRa-alkyle (Co-C6)-Cyi-0-alkyle (Ci-C6)-Cy2, -Cyi -0-alkyle (Co-C6)-Cyz, -alkyle (Ci-C6)-Cyi, -alkényle (C2-C6)-Cyl, -alkynyle (C2-C6)-Cyi, -alkyle (Ci-C6)-0- aryle, étant entendu que : (i) les groupements alkyle définis ci-avant peuvent être linéaires ou ramifiés, (ii) Cyi' et Cy2' représentent, chacun indépendamment de l'autre, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. 20 / Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel W3 représente -0-alkyle (Ci-C6)-Cyi ou -NRa-alkyle (Ci-C6)-CyI, où Cyi est un phényle ou une pyridine, ce dernier groupe étant éventuellement substitué par un ou deux groupes sélectionnés parmi méthoxy, méthyle ou halogéno. 111, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 25 lequel les groupes W4 sont les suivants : méthyle ; propan-2-yle ; prop-1-én-2-yle ; éthényle ; cyan ; éthynyle ; cyclopropyle ; cyclopropyléthynyle. 3041640 - 133 - IL Composé de formule (I) selon la revendication 10, dans lequel W4 est un groupe méthyle. a Composé de formule (I) selon la revendication 1, sélectionné parmi les groupes suivants : 5 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-méthoxybenzyl)-2-méthy1-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, 412-méthy1-4-(thiophén-3-ylrnéthoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl] pyridin-2- amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-dichlorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- 10 d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-(2-méthylbenzy1)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin4-amine, 15 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-(2-chloro-6-fluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-4-amine, 5-(2-aminopyridin-4-y1)-2-méthyl-N-[(3-méthylpyridin-2-yl)méthyl] -7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyridin-4-y1)-N-[(3-fluoropyridin-2-y1)méthyl]-2-méthyl-7H- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, - 5-(2-aminopyrimidin-4-y1)-N-(2,6-difluorobenzy1)-2-méthyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amine, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que Ies sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable correspondants. 25 1 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : 3041640 - 134 - (0) dans laquelle T représente un atome d'halogène, un groupe méthane-sulfanyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et A2 est tel que défini dans la formule (I), 5 ce composé étant soumis à une substitution nucléophile en présence d'un dérivé d'alcool ou d'amine approprié, ou soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, pour livrer le composé de formule (III) : w3 T/e. H dans laquelle T est tel que défini ci-dessous, A2 et W3 sont tels que définis dans la formule ce composé de formule (III) étant soit : (ii) transformé en son dérivé de méthanesulfonyle lorsque T représente un groupe méthanesulfanyle, puis mis à réagir avec NaCN et soumis de plus à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 15 (iv) ou directement soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, (v) ou soumis à un couplage avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolane pour livrer : 3041640 - 135 - ce composé de formule (III') étant de plus mis à réagir avec l'halogénure approprié, pour livrer le composé de formule (IV) : dans laquelle T' représente un atome d'halogène, un groupe cyan, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Ai, A2, Ri, R2 et W3 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (IV) : - pouvant être soumis à un couplage avec un dérivé d'acide alkynyle (ou alkényl) 10 boronique ou sel dérivé d'alkynyle (ou alkényl) (trifluoro)borate approprié, lorsque T' représente un atonie d'halogène, pour livrer les composés de formule (I), R r N H 0V) Rt (V) 3041640 - 136 - ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 5 étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce que Ibn utilise comme produit de départ le composé de 10 formule (II) : CI H dans laquelle W4 et A2 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, 15 pour livrer le composé de formule (V) : v v4 H (10 CI 3041640 - 137 - dans laquelle Ai, A2, R1, R2, et W4 sont tels que définis dans la formule (I), ce composé de formule (V) étant soit soumis à une substitution nucléophile, soit soumis à une réaction de couplage avec un dérivé d'acide boronique approprié, ou soumis à un couplage avec un composé de formule R3 , dans laquelle R3 représente un 5 atome d'hydrogène ou Cyi, pour livrer les composés de formule (1), ce composé de formule (I) pouvant être purifié selon une technique de séparation classique, transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et facultativement séparé en ses isomères selon une 10 technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés, selon les besoins de la synthèse. 1.5. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une 15 quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. il Composition pharmaceutique selon la revendication 15, pour utilisation dans le 20 traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. IL Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le cancer est sélectionné parmi la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs 25 stromales gastro-intestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. 3041640 - 138 - 11, Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle les troubles neurodégénératifs sont sélectionnés parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. 5 12L Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. Z.Q± Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle le cancer est choisi parmi la o leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), l'ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome. n Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle les troubles neurodégénératifs 15 sont sélectionnés parmi les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, le syndrome de Down, le retard mental et les défauts moteurs. ZZ,,, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour 20 utilisation dans le traitement du cancer ou des troubles neurodégénératifs. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer ou des 25 troubles neurodégénératifs. 21 Combinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec un agent anticancéreux sélectionné parmi les agents génoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs de voies de signalisation, les inhibiteurs de phosphatase, les inducteurs d'apoptose et les anticorps. 3041640 - 139 - 21 Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 24, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Zfb Combinaison selon la revendication 24, pour utilisation dans le traitement du 5 cancer. ri Utilisation d'une combinaison selon la revendication 24 dans la fabrication d'un médicament pour utilisation dans le traitement du cancer. 10 2 Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour utilisation dans le traitement d'un cancer nécessitant une radiothérapie.