FR 3037956 A1 20161230 FR 1555747 A 20150623 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide aminé, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cosy S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'absence d'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bel-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie myéloïde aiguë, le cancer du pancréas, etc. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints de cancer. En particulier, Mc1-1, un membre de la famille Bel-2 anti-apoptotique, est surexprimé dans divers types de cancers (Beroulchim R. et al., Nature 2010, 899-905). Il existe donc un 3037956 - 2 - besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bel-2. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro-apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un 5 défaut d'apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : 10 dans laquelle : - A représente le groupement dans lequel 1 est lié au groupement -NI-I- et 2 est lié au cycle aromatique, 15 - E représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéro-aryle, - X représente un atome d'azote ou un groupement C-R4, - Y représente un atome d'azote ou un groupement C-R3, - R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 20 ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy 3037956 - 3 - en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R-9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à 5 C6), - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement 10 hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R1o, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en Ci 15 à C6), ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un 20 halogène, un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', NRI1R11', -(alkyle en Co à C6)-Cyl ou un oxo, 4. R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement 25 polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cyi , un -(alkényle en C2 à C6)-CYli -(alkynyle en C2 à C6)-Cyi, -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio, -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', 30 -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en C1 à C6), 3037956 - 4 - - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en Ci à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - Rg représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, Un 5 groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement allcynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène, un groupement cyan, -C(0)-R11 OU -C(0)-NR1 1R11', - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 15 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3, -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-0R9, -S02-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R9, - R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 20 ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R12 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 25 - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-R' un groupement -0-C(0)-NR,Ra' ou un groupement -0-P(0)(0Ra)2, - Ra et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement (alkoxy en C1 à 30 C6)carbonyl(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 3037956 - 5 - l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, - Cyi, Cy2, Cy3 et Cy4 représentent indépendamment les uns des autres un 5 groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, 10 par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, 15 par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et 20 hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en C1 à C6)-S- optionnellement 25 substitué, hydroxy, hydroxy(alkyle en C1 à C6), oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R' -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -0-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M4)2, polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, halogène ou un aldohexose de formule 3037956 OR' OR' ou RIO où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome 5 d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et M+ représente un cation monovalent pharrnaceutiquement acceptable, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. De manière avantageuse, la présente invention concerne des composés de formule 10 (I), dans laquelle : - Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (Ri, R2) forment ensemble avec les atomes de 15 carbone les portant un cycle aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 atomes d'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou (alkyle en Co à C6)-NR9R9', R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement 20 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -0-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', - R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 25 - R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cyi, -0-(alkyle en C1 à C6)-Rio ou -C(0)-NR9R9', 3037956 7- - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 5 linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène ou -C(0)-Ri i, - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 10 l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3 ou -Cy3-(alkyle en CO à C6)-Cy4, - R11 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 15 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un hydroxy, un hydroxy(alkyle en Ci à C6), un oxo (ou un N-oxyde le cas 20 échéant), -C(0)-OR', -C(0)-NR'R' -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -0-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un halogène ou un aldohexose de formule : OR' R`O o 4 R'0 - OU où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 25 3037956 - 8 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, 5 l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Plus particulièrement, les composés de formule (I) auxquels on donne la préférence 10 sont les composés dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (1-a) 15 dans laquelle A, E, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y et n sont tels que définis pour la formule (I). Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, les différences d'énergie dues à la tension stérique ou 20 à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels. Pour les composés selon l'invention, les atropisomères sont les suivants : 3037956 9 R8 7 R1 L'atropisomère préféré est (55a) quand X représente un groupement C-R4 et Y représente un groupement C-R3. De manière avantageuse, au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et 5 R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. De préférence, R12 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyméthyle ou un groupement hydroxyéthyle. De manière davantage préférée, R12 représente un atome d'hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, R1 représente un groupement alkyle en 10 Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. De manière davantage préférée, R1 représente un groupement méthyle, un groupement éthyle, un atome de brome ou un atome de chlore. De manière encore plus préférée, R1 représente un groupement méthyle. De manière avantageuse, R2 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage 15 préférée, R2 représente un groupement méthoxy, un groupement hydroxy, un atome de fluor, un atome de brome ou un atome de chlore. De manière encore plus préférée, R2 représente un atome de chlore. Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, quand les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle 20 aromatique, R5 représente R15 . RI4 N N -X.----\ I R14 Ria 3037956 -10- Où R13 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire 5 ou ramifié ou -(alkyle en Co à C6)-NR9R9' dans lequel R9 et R9' sont tels que définis pour la formule (I), et R14 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De préférence, R13 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou -(CH2)m-NR9R9' dans lequel m est un nombre entier égal à 2 ou 3, et R9 et R,' représentent 10 un groupement méthyle ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un pyrrolidinyle, un pipéridinyle, un morpholinyle ou un 4-méthyl-pipérazin- 1 -yle . De manière avantageuse, R14 représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un atome d'iode, un atome de chlore ou un groupement méthyle. De préférence, R14 est 15 substitué en position f3 par rapport à l'atome d'azote. De préférence, X représente un groupement C-R4. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, Y représente un groupement C-R3. De manière avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9'. De préférence, R4 représente un atome d'hydrogène. 20 Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, 3037956 R9 0 représente où Ri, R2, R9 et R9' sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, 5 1t5= représente Où R9 et R9' sont tels que définis pour la formule (I). De préférence, R5 représente un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation 10 avantageux, les substituants de la paire (Ri, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et représentent un groupement alkyle en C1 à C6, tandis que les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques et représentent un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 15 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, E représente un groupement phényle, un groupement pyridin-2-yle, un groupement cyclohexyle, un groupement pyrazol- 1-yle, un groupement cyclopentyle, un groupement indol-4-yle, un groupement cyclopropyle, un groupement pyridin-3-yle, un groupement indol-3-yle, un groupement napht-1-yle, un groupement imidazol-4-yle ou un groupement pyridin-4-yle. De manière 20 avantageuse, E représente un groupement phényle. 3037956 -12- Dans les composés préférés de l'invention, R6 représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un atome de chlore ; un atome de brome ; un groupement méthyle ; un groupement trifluorométhyle ; un groupement hydroxy ; un groupement méthoxy ; un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire substitué par des atomes d'halogène, un groupement 5 -C(0)-NR'R" ou un groupement -NR'R" ; un cyan ; un groupement nitro ; un groupement aminométhyle ; un groupement benzyle ; -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio -C(0)-NR9R9'. De préférence, R6 représente un groupement méthoxy, un groupement 2,2,2-trifluoroéthoxy ou -O-(alkyle en C1 à C6)-Rio. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse 10 consiste en les composés de formule (I-b) : dans laquelle R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A et n sont tels que définis pour la 15 formule (I). Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (I-c) : 3037956 Cl dans laquelle R6, R7, R9, R9', R12 et A sont tels que définis pour la formule (I). De préférence, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement -CIlRaRb, un 5 groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6). De préférence, R7 représente un groupement -CHRaRb, où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Rb représente un groupement -0-C(0)-0-(alkyle en Ci à C8) ; un groupement -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR,R,', où Re, et représentent 10 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis 15 parmi l'oxygène et l'azote ; ou un groupement -O-P(0)(OH)2. Les groupements R7 préférés sont les suivants : un hydrogène ; un méthyle ; un éthyle ; un (5-méthy1-2-oxo-1,3- dioxo1-4-yl)méthyle. De manière encore plus préférée, R7 représente un hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, R8 représente un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. De 20 manière davantage préférée, Rg représente un groupement prop-1-yrt-1 -yle, un groupement phényle ou un groupement furan-2-yle. Dans un mode de réalisation davantage préféré, R8 représente un groupement prop-l-yn-1 -yle, un groupement 4-fluorophényle ou un groupement 5-fluorofuran-2-yle. De manière encore plus préférée, R8 représente un groupement 4-fluorophényle. R7 O -13- 3037956 - 14 - Dans les composés préférés de l'invention, R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (119, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 5 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en Cr à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage préférée, R9 et R9' représentent un groupement méthyle, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle. De manière avantageuse, .R10 représente -Cy3 ou un to -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4. De préférence, R19 représente -Cy3 ou -Cy3-Cy4. De préférence, Cy3 représente un groupement cycloalkyle, en particulier un groupement cyclopentyle. Dans un mode de réalisation préféré, Cy3 représente un groupement aryle, en particulier un groupement phényle. De manière avantageuse, Cy3 représente un groupement hétéroaryle, en particulier un groupement pyrimidinyle, un 15 groupement pyrazolyle ou un groupement pyridinyle. De manière davantage préférée, Cy3 représente un groupement pyrimidin-4-yle, un groupement pyrazol-5-yle ou un groupement pyridin-2-yle. Dans les composés préférés de l'invention, Cy3 représente un groupement pyrimidin-4-yle. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Cy3 représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un groupement alkyle en C1 à 20 C6 linéaire ou ramifié optionnellernent substitué, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement poly-halogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De préférence, Cy3 représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un groupement 2,2,2-trifluoroéthoxy, un groupement 2-méthoxyéthyle, un groupement éthoxy ; un groupement ter-t-butyle, un groupement éthyle, un groupement 25 n-butyle, un groupement 2,2,2-trifluoroéthyle ou un groupement méthyle. De préférence, Cy4 représente un groupement phényle, un groupement pyridinyle, un groupement pyridazinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyrimidinyle ou un groupement morpholinyle. De manière davantage préférée, Cy4 représente un groupement phényle. 30 Les autres composés de l'invention auxquels on donne la préférence sont ceux dans lesquels, 3037956 - 15 - Rio représente R15 dans lequel p est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R15 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié 5 optionnellement substitué, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -0-(CHR16-CHR17-0)q-R', un groupement -O-P(0)(OR')2, un groupement -0-P(0)(0-MF)2, un groupement -O-C(0)-NR18R19, un groupement di(allcyle en Ci à C6)amino(alkoxy en Ci à C6), un atome d'halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR.' R`O OR' R'0 OR' ou R'0 OR' Io où chaque R' est indépendant étant entendu que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire 15 ou ramifié, - R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), - R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), 20 - Rig représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), R19 représente un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement -(CI-I2),-NR9R9' ou un groupement -(C1-12),-0-(CHRI6-CHR17-0)q-R', - q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et r est un nombre entier égal à 0 ou 1, 25 - M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 3037956 -16- L'aldohexose selon l'invention est de préférence le D-mannose. De manière avantageuse, R15 représente un groupement méthoxy, un groupement 2-méthoxyéthoxy ou un fluor. De préférence, le groupement -(CH2)p-Ri s est situé en position ortho sur le groupement phényle. 5 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner : - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-Pipérazin-l-ypéthoxylphényl} -6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-[(1-méthyl-1H-pyrazol-5-y1) -méthoxy]-D- phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényll -6-(4- 10 fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] -2-[(2-éthoxypyrimidin-4-y1)-méthoxy]-D- phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-y1]-2- {[2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy) -D-phénylalanine, 15 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-Pipérazin-l-yOéthoxy}phényll -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-méthoxy-D-phénylalanine, - la N-[5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-ypéthoxylphényl} -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-méthoxy-D-phénylalanine, - la N- [5- {3-cMoro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-yOéthoxylphényl} -6-(5- 20 fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-cilpyrimidin-4-y1]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) -D-Phénylalanine, - la N-[5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxylphényl} -6-(5- fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-(pyridin-2-ylméthoxy) -D-phénylalanine, - la N-[5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)éthoxy]phényl} -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno -2-[(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy] -D- 25 phénylalanine, - la N-[5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxy}phényl} -645- fluoro furan-2-y1)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-[(1-éthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-D- phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-yOéthoxylphényl } -645 - 30 fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-y11-2-[(2-éthoxypyrimidin-4-yOméthoxy] -D- phénylalanine, 3037956 - 17 - - la 2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]-N45- {3 -chloro-2-méthy1-4- [244- méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]-phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll- D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-PiPérazin- 1 -y1)éthoxylphényl} -6-(5- 5 fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)pytimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N45- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-Pipérazin-l-yOéthoxylphényl } -645- fluorofuran-2-y1)-th iéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- { [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, 10 - la N-[5- 13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-PiPérazin-1 -y1)éthoxy]phényll -6- (prop-1 -yn- 1-yl)thiéno[2,3-d]pyriinidin-4-yl]-2-méthoxy-D-phénylalanine, - la 2-[(1-tert-butyl-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]-N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méth.ylpipérazin-l-y1)-éthoxylphényl} -6-(prop- 1 -yn-1 -ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yll-D- phénylalanine, 15 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-Pipérazin-1-ypéthoxylphényl) -6- (prop-1 -yn- 1 -ypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-y1]-2- [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4- yl]rnéthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin- 1 -ypéthoxy] phényl} -6- (prop- 1 -yn-1 -yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-y1]-2- { [ 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)- 1H-pyrazol-5- 20 yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényll -6- (prop- 1-yn-1 -yl)thiéno[2,3-d]pyrimiclin-4-y1]-2-{ [2-(morpholin-4-)71)Pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-PipérazM-1 -ypéthoxylphényl} -6- 25 (prop-1 -yn-l-ypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-1 -ypéthoxy]phényl} -6- (prop- 1-yn- 1 -yl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-y11-2- [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, 30 - la N-[5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy1-2-méthylphényl} -6-(prop-1 -yn-1 - yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)- 1H-pyrazol-5-y1]-méthoxyl -D-phénylalanine, 3037956 -18- - la N-[5 - {3 -chloro-442-(di méthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl } -6-(prop- 1 -yn-1 ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-y11-2- {[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxyl -D- phénylalanine, - la N45- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl } -6-(prop-1 -yn-1 - 5 yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-y1]-2-{ [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-y1]-méthoxy} -D- phénylalanine, - la N45- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(prop-1-yn-1- ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} -D- phénylalanine, 10 - la N- [5- {3-chloro-442-(diméthylarnino)éthoxy]-2-méthylphény1}-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-y1]-2-({242-(2-méthoxyéthoxy) phényllpyrimidin- 4-yll-méthoxy)-D-phénylalanine ; - le N-R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényl} - 6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-{ [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- 15 yi]méthoxy}-D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-R5Sci)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényl} - 6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-y11-2-{ [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-[(58`,,)-5- {3-chloro-4- [2-(d iméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphényll -6-(prop- 20 1-yn-1 -ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll -2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxy}-D-phénylalaninate d'éthyle. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-a) : 25 ClA dans laquelle Z représente un brome ou un iode et A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié au groupement Z, 30 ledit composé de formule (II-a) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037956 - 19 - R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : R12 10 dans laquelle R6, R12, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Z et Alk sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : XY R2 R5 Ri ,e- (V) ,B, RB20 ORB 15 3037956 -20- dans laquelle R1, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk dans laquelle R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la 10 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction este': Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-CI, où R7 est tel que défini pour la formule (I), 15 pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, des composés de formule (I) peuvent être obtenus selon un procédé alternatif, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il 25 utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-b) : 3037956 -21- A (II-b) Cl dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) dans laquelle 1 est lié à 5 l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome d'iode, ledit composé de formule (II-b) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : X R2 RS R1 (V) B, RB20""-- ORBI 10 dans laquelle R1, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 15 pour obtenir le composé de formule (VII) : CI dans laquelle R1, R2, R5, A, X et Y sont tels que définis dans la formule (1), 20 ledit composé de formule (VII) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037956 - 22 - Alk R6E-MN H2 R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (VI) : (VI) 10 dans laquelle RI, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-Cl, où R7 est tel que défini pour la 15 formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 3037956 - 23 - étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 5 Les composés de formules (II-a), (II-b), (III), (V), R7-OH et R7-Cl sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique clans les 10 cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. En particulier, les 'composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio- ou radio-résistants. Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le 15 traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancer du côlon, de Pcesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à 20 petites cellules. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer, plus 25 particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les cernprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossetteS, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. 30 La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement 3037956 -24- associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. En outre, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons 5 mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour préparer des médicaments destinés à être utilisés dans le traitement du cancer. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé 10 de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de mTOR/PI3K, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 15 Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de MEK, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De préférence, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques 20 comprenant ce type d'association. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de RAF, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association 25 d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un taxane, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 30 Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur ou 3037956 -25- un agent alkylant, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d' association. L'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie d'administration est de préférence 5 la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. En outre, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes actifs sont mélangés. 10 Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou peuvent être liés à des protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux. 15 Par fragments d'anticorps, on doit entendre des fragments du type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, ou des diabodies, qui en général ont la même spécificité de liaison que l'anticorps duquel ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des 20 ponts disulfures par réduction chimique. Selon une autre manière, les fragments d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme du métier ou bien par synthèse peptidique au moyen de synthétiseurs automatiques de peptides par exemple, tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems etc. 25 Par protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui contient, ou non, un repliement d'immunoglobuline et qui livre une capacité de liaison similaire à celle d'un anticorps monoclonal. L'homme du métier sait comment sélectionner la protéine de charpente. Plus particulièrement, il est connu que, pour être sélectionnée, une telle charpente doit présenter 30 plusieurs caractéristiques, comme les suivantes (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167- 187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire tridimensionnelle bien identifiée (par cristallographie ou RMN, 3037956 -26- par exemple), une petite taille, aucune ou peu de modification(s) post-traductionnelle(s), la facilité de production, d'expression et de purification. Une telle protéine de charpente peut être, sans s'y limiter, une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine et, de préférence, le dixième domaine de type III de la fibronectine (FNfnl 0), la lipocaline, 5 l'anticaline (Skeea A., J. Biotechnol., 2001, 74(4) 257-75), la protéine Z dérivée du domaine B de la protéine staphylococcique A, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4), 17001705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait aussi mentionner une charpente dérivée de toxines (telles 10 que des toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou des mollusques, par exemple) ou des protéines inhibitrices de l'oxyde nitrique synthase neuronale (PIN). Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. 15 Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans plus de purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans plus de séchage. La chromatographie flash a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des 20 cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSep®Rf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®. 25 Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-NX® 10 el C18, 250 mm x 50 mm d.i., à un débit de 118 ml min -1 avec détection UV par barrette diode (210 nm à 400 mu) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. 30 CL-SM analytique : les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie- liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un Agilent HP1200 avec un Agilent 6140 quadrupole CL/SM, fonctionnant en mode positif 3037956 -27- ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 mn. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution 1 mM dans l'ACN ou dans le mélange THF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 pl. Les analyses CL-SM ont été 5 réalisées sur deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 um, C18, 50 mm x 3,00 min d.i. à 23 °C, à un débit de 1 mi min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et 10 finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 um, 50 mm x 4,6 mm d.i. à 40 °C, à un débit de 1 ml min-I en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B 15 pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1H ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Les données RMN rH sont sous la forme de valeurs de delta, données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant 20 (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), s large (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution 25 en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agitent 6850 et un spectromètre de masse Agitent 5975C en utilisant une colonne 15 m x 0,25 mm avec un revêtement 0,25 pin HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : EI±, 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les masses à haute résolution (HRMS) ont été déterminées sur un Shimadzu IT- 30 TOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. 3037956 -28- Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom 2-Me-THF 2-méthyl-tétrahydrofuranne Ac acétyle Ad adamantyle AtaPhos bis(di-tort-buty1(4-diméthylaminophényl) phosphine)dichloropalladium (II) BuPAd2 butyl-di(adamant-l-yl)phosphane cc. concentré DAST trifluorure de diéthylaminosoufre dba dibenzylidèneacétone DCM chlorure de méthylène DIPA diisopropylamine DMA diméthylacétamide DME 1,2-diméthoxyéthane DMF diméthylformamide DMSO dirnéthylsulfoxyde dppf 1,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène éq. équivalent Et éthyle HILIC chromatographie liquide à interaction hydrophile HMDS hexaméthyldisilazane iPr isopropyle LDA diisopropylamide de lithium Me méthyle MeCN acétonitrile MTBE méthyl tert-butyl éther MW microonde NBS N-bromosuccinimide 3037956 - 29 - nBu n-butyle NCS N-chlorosuccinimide Ph phényle P113u3 x HBF4 tétrafluoroborate de tri-tert-butyl-phosphonium PCy3 x HBF4 tétrafluoroborate de tricyclohexyl-phosphonium Q-Phos 1,2,3,4,5-pentaphény1-1'-(di-tert-butyl-phosphino)fenocène TA température ambiante TBAF fluorure de tétrabutylammonium tBu tent-butyle TEA triéthylamine TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofuranne TIPSC1 chlorure de triisopropylsilyle XantPhos 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène Procédure générale la 1 éq. de dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié, 2 éq. de dérivé d'acide aminé approprié et 2 éq. de K2CO3 ont été mélangés dans le mélange 13u0H/eau 5 4/1 (4 ml/mmol) et laissés sous agitation à la température de reflux (ou dans un réacteur MW à 100 °C si nécessaire) jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution d'HC1 à 1M (jusqu'à pH = 1, ou jusqu'à pH = 6 en présence d'un groupement aminé basique) et extrait avec de l'Et0Ac, ou le précipité formé après l'acidification a été isolé par filtration. En cas de purification par 10 extraction, les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant du NH4HCO3 aqueux à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. 15 Procédure générale Ib : 1 éq. de dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié, 2 éq. de dérivé d'acide aminé approprié et 3 éq. de K2CO3 ont été mélangés dans le DMSO (10 ml/rnmol) et laissés sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a 3037956 -30- ensuite été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution d'HCI à 1M (jusqu'à pH 1, ou jusqu'à pH 6 en présence d'un groupement aminé basique) et extrait avec de l'EtOAc, ou le précipité formé après l'acidification a été isolé par filtration. En cas de purification par extraction, les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur 5 MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant du NH4HCO3 aqueux à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale le : 10 1 éq. de dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié, 1,5 éq. de dérivé d'acide aminé approprié et 1,5 éq. de Cs2CO3 ont été mélangés dans le DMSO (6 ml/mmol) et laissés sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec de l'eau, acidifié avec une solution d'HCI à 1M (jusqu'à pH = 1, ou jusqu'à pH = 6 en présence d'un groupement aminé basique) et extrait avec de 15 l'EtOAc, ou le précipité formé après l'acidification a été isolé par filtration. En cas de purification par extraction, les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf 20 indication contraire. Procédure générale Ha : 1 éq. dérivé de 5- ou 6-ioda-thiéno[2,3-dlpyrimidine approprié et 3 éq. de dérivé d'acide boronique approprié ont été dissous dans du DME (15 ml/mmol), puis 5 éq. de 25 K2CO3, 0,2 éq. de Pd2dba3, 0,4 éq. de "BuPAd2 et de l'eau (5 ml/mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont ensuite été éliminées sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée, en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication 30 contraire. Procédure générale IIb : 3037956 -31- 1 éq. de dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et 5 éq. de dérivé d'acide boronique approprié ont été dissous dans du 2-Me-THF (8 ml/mmol), puis 5 éq. de K2CO3, 0,1 éq. de Q-Phos et 0,05 éq. de Pd2dba3 ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré à 5 travers un tampon de célite, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale IIe : 10 1 éq. de dérivé de 5- ou 6-ioda-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et 1,1 éq. de. dérivé d'acide boronique approprié ont été dissous dans du 2-Me-THF (8 ml/mmol), puis 1,1 éq. d'Ag2CO3 et 0,1 éq. de Pd(PPh3)4 ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été 15 purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale IId : 1 éq. dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et 3 éq. de dérivé d'acide 20 boronique approprié ont été dissous dans le mélange dioxanne/eau 2/1 (10 ml/mmol), puis 2 éq. de Cs2CO3, 5 mol% de Pd(OAc)2 et 0,2 éq. de PtBu3 x HBF4 ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 120 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été neutralisé avec une solution d'HCl à 1M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a 25 été concentré sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale Hia : 30 1 éq. de dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et 4 éq. de dérivé d'acide boronique approprié ont été dissous dans le mélange dioxanne/eau 4/1 (10 ml/nunol), puis 2,2 éq. de Cs2CO3 et 0,1 éq. de Pd(dppf)C12 ont été ajoutés et le 3037956 -32- mélange a été laissé sous agitation à 40°C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie 5 préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale 1Mb : 1 éq. de dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et 3 éq. de dérivé 10 d'acide boronique approprié ont été dissous dans le mélange THF/eau 1/1 (10 ml/mmol), puis 3 éq. de Cs2CO3 et 0,1 éq. d'AtaPhos ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 100 °C dans un réacteur MW jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de 15 NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale IVa : 1 éq. de Préparation 4i a été dissous dans du THF anhydre (5 ml/mmol) et refroidi jusqu'à -78 °C. Une solution de LDA (1,2 éq. 2M dans le THF, heptane, EtPh) a été 20 ajoutée goutte-à-goutte sous argon et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1,5 heure. Ensuite, 1,2 éq. de réactif électrophile approprié soit en solution (dissous dans 3 ml/mmol de THF anhydre), soit pur a été ajouté à -78 °C et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Il a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été inactivé en ajoutant avec précaution une solution de NH4C1 25 cc. Le mélange a été extrait avec du MTBE, la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. 30 Procédure générale Va : 1 éq. de l'acétal approprié a été laissé sous agitation dans une solution d'HCI à 2M (3 ml/mmol) à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été 3037956 -33- refroidi jusqu'à 0 °C, puis 5,7 éq. de NaOH ont été ajoutés par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution de K2CO3 à 10 %, puis 2 éq. de borohydrure de sodium ont été ajoutés par portions en maintenant la température sous 5 °C. Après l'ajout, le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été 5 extrait avec de l'EtOAc, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. 10 Procédure fténérale Vb : Étape A À une solution contenant I éq. de N-alkyl pyrazole approprié dans le THF anhydre (1,5 ral/mmol), 1,1 éq. de "BuLi a été ajouté goutte-à-goutte à -78 °C. Le mélange a été 15 laissé sous agitation pendant 30 minutes, puis laissé à se réchauffer jusqu'à 0 °C, température à laquelle il a été laissé sous agitation pendant 30 minutes, puis de nouveau refroidi jusqu'à -78 °C. 1,1 éq. de DMF a été ajouté goutte-à-goutte, puis le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA et il a été laissé sous agitation pendant une nuit. Le mélange a été inactivé avec une solution de NH4C1 cc. Les phases ont été 20 séparées et la phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été utilisé dans l'étape suivante sans plus de purification. Étape B 25 À une solution contenant 1 éq. de l'aldéhyde brut approprié dans l'EtOH (0,5 ml/mmol), 1,3 éq. de borohydrure de sodium a été ajouté par portions à -15 °C et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été versé sur de la glace pilée et laissé sous agitation pendant 16 heures. Le précipité a été retiré par filtration, et le filtrat a été concentré sous pression 30 réduite. La phase huileuse a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été 3037956 -34- concentré sous pression réduite. Le produit a été davantage purifié par chromatographie flash si nécessaire. Procédure générale Vc : 5 À un mélange contenant 1,2 éq. de sel d'amidine approprié et 1 éq. de Préparation 8a dans le méthanol anhydre (0,5 mlimmol), 1,2 éq. de méthylate de sodium a été ajouté par portions et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi et concentré sous pression réduite. De Peau a été ajoutée au résidu, et il a été extrait avec du DCM. Les phases 1 organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale Vd : 15 À un mélange contenant 1,2 éq. d'hydrazine ou de chlorhydrate d'hydrazine approprié et 1 éq. de Préparation 8a dans le méthanol anhydre (0,5 ml/minol), 1,2 éq. de méthylate de sodium a été ajouté par portions et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi et concentré sous pression réduite. De l'eau a été ajoutée au résidu, et il a été extrait avec du 20 DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale Ve : 25 1 éq. de l'acétal approprié a été laissé sous agitation avec une solution d'HC1 à 1M (3 ml/mmol) à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0 °C, puis 2,85 éq. de NaOH solide ont été ajoutés par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution de K2CO3 à 10 %, puis 2 éq. de borohydrure de sodium ont été ajoutés par portions en maintenant la température sous 5 °C et le mélange a 30 été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été extrait avec de l'Et0Ac, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par 3037956 -35- chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale VI : 5 1 éq. de dérivé de phénol approprié, 2 éq. de dérivé d'alcool approprié, et 3 éq. de PPh3 ont été dissous dans du toluène anhydre (7 ml/mmol) sous une atmosphère de N2, puis 3 éq. d'azodicarboxylate de di-tent-butyle ont été ajoutés à TA. Ensuite, le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie flash en 10 utilisant de l'heptane et EtOAc (et du Me0H si nécessaire) comme éluants. Si nécessaire, le produit a été davantage purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. 15 Procédure générale VII : 1 éq. de dérivé d'ester approprié a été dissous dans du THF (15 ml/mmol), puis 10 éq. de LiOH x 1120 et de l'eau (15 ml/mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA (ou à 60 °C si nécessaire) jusqu'à ne plus observer de conversion. Le pH a été ajusté à 6 avec une solution d'HCl à 1M, puis le mélange a été dilué avec de la 20 saumure et extrait avec du DCM ou de l'Et0Ac. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. 25 Procédure générale VIII : 1 éq. de dérivé d'indole approprié et 2 éq. de dérivé d'alcool approprié ont été dissous dans du toluène anhydre (8 ml/mmol) sous une atmosphère de N2, et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C, puis 2 éq. de 2-(tributyl-phosphanylidène)acétonitrile ont été ajoutés. Ensuite, le mélange a été chauffé à 100 °C et laissé sous agitation jusqu'à ne plus 30 observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide, puis de l'eau (4 ml/mmol) et une solution de NaOH à 2M (1 ml/nunol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été 3037956 -36-- acidifié avec une solution d'HCI à 1M jusqu'à pH = 6 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de 5 l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants, sauf indication contraire. Procédure générale IXa : Étape A 10 1 éq. de Préparation 9b a été dissous dans du toluène anhydre (8 ml/mmol), puis 1,18 éq. de PPh3, 1,1 éq. de dérivé d'alcool approprié et 1,18 éq. d'azo-dicarboxylate de diéthyle (solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés à TA. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le précipité résultant a été retiré par filtration et le filtrat a été lavé successivement avec une solution de KHSO4 à 15 10 %, de l'eau, une solution saturée en NaliCO3 et de l'eau. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été agité avec du diéthyl-éther (5 ml/mmol), la matière insoluble a été retirée par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le produit brut. 20 Étape B Le produit de l'étape A a été traité avec 10 éq. d'une solution d'HCI (4,9M dans Me0H) et il a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été partagé entre de l'Et0Ac froid et de l'eau refroidi par de la glace, les phases ont été séparées et la phase 25 organique a été extraite avec une solution de KFIS04 à 5 % refroidie avec de la glace. La phase aqueuse combinée a été rendue basique avec du Na2CO3 solide, et le produit a été extrait avec de l'EtOAc. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir l'ester de méthyle du produit du titre. 30 Étape C 1 éq. de l'ester de méthyle obtenu dans l'étape B a été dissous dans du Me0H (9 ml/mmol), puis 1,05 éq. de NaOH et de l'eau (1 ml/mmol) ont été ajoutés et le mélange 3037956 - 37 - a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le méthanol a été éliminé sous pression réduite et le mélange a été neutralisé en utilisant une solution d'HC1 à 1M, puis extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le dérivé d'acide aminé 0-alkylé 5 qui a été utilisé sans plus de purification. Procédure générale IXb : Étape A 10 1 éq. de Préparation 9b a été dissous dans du DMF anhydre (10 ml/mmol) et 4 éq. de K2CO3 et 2 éq. d'agent alkylant approprié ont été ajoutés à TA. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été dilué avec de l'eau, puis extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La substance brute a été purifiée par 15 chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants, sauf indication contraire. L'étape B et l'étape C sont identiques à celles décrites dans la procédure générale IXa. 20 Préparation la : 5-bromo-4-chloro-6-iodo-tbiéno[2,3-d]pyrimidine Étape A : 6-iodo-3H-thiéna[2,3-clipyrimidin-4-one Un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux a été chargé avec une solution contenant 433 ml d'acide acétique, 25 13 ml d'acide sulfurique et 87 ml d'eau. 69,3 g de 3H-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-one (0,46 mol), 51,9 g d'acide periodique (0,23 mol) et 104 g d'iode (0,41 mol) ont été ajoutés à la solution sous agitation, qui a été chauffée à 60 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à TA, filtrée, lavée avec un mélange d'acide acétique et d'eau (5/1), puis avec du diéthyl éther. Le solide cristallin beige résultant a été séché à 30 l'air. RMNI11 (500 MHz, DMSO-d6) 3 12,57 (s large, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). Étape B 4-ehloro-6-todo-thiéno[2,3-d]pyrimidine 3037956 -38- Un ballon à fond rond de 1 1 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube à CaC12 a été chargé avec 113 ml d'oxychlorure phosphoreux et 35 ml de N,N-diméthyl-aniline (0,29 mol). 75,54 g de 6-iodo-3Hthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (0,27 mol) ont été ajoutés au mélange par portions sur une 5 période de 5 minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 105 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à 10 °C, filtrée et lavée avec de l'hexane. Le produit brut a été ajouté à de l'eau de fusion de la glace et laissé sous agitation pendant 10 minutes, retiré par filtration, lavé avec de l'eau froide, du diéthyl éther et séché à l'air. Un solide cristallin beige a été obtenu. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 3 10 8,89 (s, 114), 7,98 (s, 1H). Étape C : 5-bromo-4-chloro-6-todo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un barboteur a été chargé avec 600 ml d'acétonitrile. 84,9 g de 4-chloro-6-iodo- 15 thiéno[2,3-d]pyrirnidine (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) et 8,5 ml de complexe acide tétra-fluoroborique/diéthyl éther ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à TA pendant 16 heures. 22,9 g (0,12 mol) supplémentaires de NBS ont été ajoutés au mélange en trois portions. Après refroidissement de la suspension jusqu'à 0 °C et agitation pendant 1 heure supplémentaire, le précipité a été retiré par filtration, lavé avec 20 de l'acétonitrile et séché à l'air. Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide cristallin beige. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) S 8,88 (s, 1H). Préparation lb : 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-dipyrimidine 25 Étape A : 5,6-diiodo-3H-thiéno[2,3-clipyrimidin-4-one À une suspension parfaitement agitée contenant 61,3 g de 3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (396 mmol), 92,4 g d'acide periodique (405 mmol), 1 1 d'acide acétique, 200 ml d'eau, 6 ml d'acide sulfurique cc. et 203 g d'iode (799 mmol) ont été ajoutés. Le -mélange réactionnel a été chauffé à 110 °C et laissé sous agitation pendant 3 heures. La 30 suspension a été refroidie jusqu'à TA. Ensuite, 940 ml de diéthyl éther ont été ajoutés et le mélange a encore été laissé sous agitation à 10 °C pendant 30 minutes. Le précipité a été retiré par filtration, lavé avec un mélange 2/1 de diéthyl éther et d'éthanol (100 ml) et avec 3037956 -39- du diéthyl éther (3 x 250 ml), puis il a été séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'une poudre brune. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) S : 12,60 (s large, 1H), 8,13 (s, 1F1). Étape B : 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno12,3-cilpyrimidine 5 À une suspension parfaitement agitée contenant 180 g de 5,6-diiodo-3H-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-one (445 mmol) dans 2,5 1 d'oxychlorure phosphoreux, 64 ml de MN-diméthylaniline ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été chauffé à 105 °C et laissé sous agitation pendant 1,5 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à TA et 1,5 1 d'hexane a été ajouté, et le mélange a été laissé sous agitation pendant 20 minutes 10 supplémentaires. Le précipité a été retiré par filtration, lavé avec de l'hexane (3 x 500 ml) et de l'eau (3 x 100 ml), puis séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin gris. RMN Ili (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,88 (s, 1H). Préparation le : 4-chloro-5-iodo-thiénoi2,3-dlpyrimidine 15 52,8 g de Préparation lb (125 mmol) ont été dissous dans 400 ml de THF anhydre et refroidis jusqu'à 0 °C. 100 ml de 13uMgC1 (200 mmol, 2M dans le diéthyl éther) ont été ajoutés sur une période de 15 minutes. Ensuite, 50 ml d'eau ont été ajoutés et la solution a été décantée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été sonifié dans un mélange d'acétonitrile et d'eau (3/1), puis collecté par filtration. RMN 11-1 (400 MHz, 20 DMSO-d6) â : 8,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). Préparation 2a : 4-chloro-6-éthyl-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Étape A : 6.-éthy1-3H-thiéno12,3-clipyrimidin-4-one 25 Un mélange contenant 701 g de 2-amino-5-éthyl-thiophène-3-carboxylate d'éthyle (3,52 mol) et 2200 ml de formamide a été chauffé à 200 °C et les solvants ayant les points d'ébullition les plus bas ont été éliminés par distillation. Après 2 heures, 250 ml supplémentaires de formamide ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à la même température pendant une heure supplémentaire puis à TA pendant 16 heures. Le 30 mélange résultant a été versé dans 7,5 1 d'eau et le précipité a été retiré par filtration, lavé avec 1,5 1 de toluène et 3 1 d'eau, puis séché à l'air pour donner le produit sous la forme 3037956 -40- d'un solide cristallin marron. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,40 (s large, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,11 (t, 111), 2,85 (qd, 2H), 1,27 (t, 311). Étape B : 6-éthy1-5-iodo-3H-thiéno[2,3-c]pyrimidin-4-one 5 Un mélange contenant 301 g de 6-éthyl-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (1,67 mol), 847 g d'iode (3,34 mol), 1040 g de sulfate d'argent (3,34 mol) et 1,7 1 d'éthanol a été laissé sous agitation à TA pendant 3 jours. Le précipité résultant a été retiré par filtration et lavé avec de l'éthanol (3 x 400 ml). Le produit a été élué à partir du gâteau de filtration avec la procédure suivante : le gâteau de filtration a été laissé sous agitation 10 avec 800 ml de DMF à 50 °C pendant 1 heure, puis la suspension a été filtrée. Cette séquence a été répétée 6 fois. La phase organique combinée a été évaporée à siccité pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin brun. Étape C : 4-ehloro-6-éthyl-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine 15 Un mélange contenant 880 ml d'oxychlorure phosphoreux et 102 ml de N,N-diméthylaniline sous agitation a été chauffé à 95 °C et 220 g de 6-éthy1-5-iodo-31/- thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-one (0,719 mol) ont été ajoutés rapidement à la même température et laissés sous agitation pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 80 °C et versé sur un mélange sous agitation contenant de l'eau (1 1), de la 20 glace pilée (2 kg) et du DCM (700 m1). Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes supplémentaires, tout en maintenant la température sous 20 °C. Les phases ont été séparées, la phase inorganique a été extraite avec du DCM (100 ml) et la phase organique a été lavée avec de l'eau (100 ml). La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le 25 produit sous la forme d'un solide cristallin brun. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,79 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 31-1). Préparation 2b : 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-djpyrimidine 75,08 g de Préparation la (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorophény1)-4,4,5,5- 30 tétraméthy1-1,3,2-dioxa-borolane (240 mmol), 130 g de carbonate de césium (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) et 8,50 g de 13uX-Phos (20 mmol) ont été placés dans un ballon de 2 1. 600 ml de THF et 200 ml d'eau ont été ajoutés, et puis laissés sous agitation 3037956 -41- pendant une nuit à 70 °C sous une atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, et le produit a été collecté par filtration. Le produit brut a été sonifié dans 250 ml d'acétonitrile et filtré de nouveau. Ensuite, la Préparation 2b a été cristallisée dans le mélange EtOH/THF (2/1). RMNI11 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H). 5 Préparation 2c : 4-chloro-5-ioda-6-(prop-l-yny1)-thiéno[2,3-dipyrimidine 42,24 g de Préparation lb (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2C1 (5 mmol) et 1,904 g de Cul (10 mmol) ont été dissous dans 400 ml de D1PA, puis du propyne a été mis à barboter dans le mélange réactionnel, qui a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus 10 observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant le mélange heptane/Et0Ac comme éluants. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 8,92 (s, 1H), 2,25 (s, 3H). 15 Préparation 2d : 4-chloro-5-iodo-6-isopropyl-thiéno[2,3-dipyrimidine Étape A 6-isopropy1-5-iodo-3H-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-one Un mélange contenant 2,858 g (14,7 mmol) de 6-isopropyl-3H-thiéno [2,3-djpyrimidin-4-one, 7,468 g (29,4 mmol) d'iode, 9,175 g (29,4 mmol) de sulfate 20 d'argent et 55 ml d'éthanol a été laissé sous agitation à TA pendant 3 jours. Le mélange a été dilué avec de l'Et20, et le précipité résultant a été retiré par filtration et utilisé sans plus de purification. RMNI11 (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12,49 (s large, 1H), 8,11 (s, 1H), 3,35 (m., 1H, signal du H2O le chevauchant), 1,28 (d, 6H). 25 SM (M-H) : 319,0. Étape B : 4-chloro-6-isopropy1-5-iodo-thiéno[2,3-epyrimidine Un mélange contenant 15 ml (161 mmol) d'oxychlorure phosphoreux et 1,9 ml (14,7 mmol) de N,N-diméthylaniline a été chauffé à 95°C et 25,9 g (14,7 mmol) de 6- 30 isopropy1-5-iodo-3H-thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-one (0,719 mol) ont été ajoutés rapidement et laissés sous agitation pendant 15 minutes supplémentaires à cette température. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 80 °C et versé dans un mélange sous agitation 3037956 - 42 - contenant de Peau glacée (300 g) et de l'EtOAc (200 ml). Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes supplémentaires, tout en maintenant la température sous 20 °C. Les phases ont été séparées, la phase inorganique a été extraite avec de l'EtOAc (100 ml) et la phase organique a été lavée avec de l'eau et une solution de NaHCO3. La 5 phase organique combinée a été séchée sur MgSO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit du titre. RMN1H (400 MHz, CDC13) 8 : 8,78 (s, 1H), 3,63 (septet, III), 1,41 (d, 6H). SM (M+H) : 339,0. 10 Préparation 3a : acide (2R)-2-1(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y»aminol-3- phényl-propanoïque En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 2a comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 15 d'acide aminé approprié, la Préparation 3a a été obtenue. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,44 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30-7,20 (in, 5H), 5,07 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,82 (q, 211), 1,22 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C17H161N302S : 453,0008 ; trouvée : 454,0064 (M+H). 20 Préparation 4a : 4-chloro-543-chloro-2-méthyl-442- (4-rnéthylpipérazin-1-yOéthoxylphény11-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Étape A : 4-chlaro-5-P-chlaro-2-méthyl-4-P-(4-méthyl-pipérazin-1-Aéthoxylphényll- ' 25 thiéna[2,3-dipyrimidine En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation ic comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-ci]pyrimidine approprié et la Préparation B4 comme dérivé d'acide boronique approprié, et en purifiant le produit par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants, la 4-ehloro-543-chloro-2-méthy1-4- [2-(4- 30 méthylpipérazin- 1 -yOéthoxy]phénylithiéno[2,3-d]pyrimidine a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,98 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,54 (s large, 4H), 2,32 (s large, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 3037956 - 43 - Étape B : 4-chloro-5-P-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)éthoxyiphény1]-6- iodo-thiéno[2,3-clipyrimidine 10,935 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]- 5 phényl]thiéno[2,3-d]pyrimidine (25 mmol) ont été dissous dans 250 ml de THF anhydre et refroidis jusqu'à -78 °C. 25 ml d'une solution de LDA (50 mmol, 2M dans le THF, l'heptane, l'éthylbenzène) ont été ajoutés goutte-à-goutte sous une atmosphère d'argon et le mélange a été laissé sous agitation pendant 15 minutes. Ensuite, 12,69 g (50 mmol) d'iode ont été ajoutés à -78 °C et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. 10 Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'EtOAc et a été lavé avec une solution de NI-14C1 puis une solution de Na2S2O3, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la préparation 4a. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) S : 8,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,77 (t, 21-1), 2,56 (s large, 4H), 2,34 (s large, 15 4H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Préparation 4b : 4-chloro-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyF ph ény11-6-(2-fu ryl)th iéno [2,3-d] pyrimidine En suivant la procédure générale IIa et en prenant la Préparation 4a comme dérivé 20 de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4b a été obtenue. SM : (M+H) = 503,0. Préparation 4c : 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- 25 phény11-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d] pyrimidine En suivant la procédure générale lila et en prenant la Préparation 4a comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine approprié et le 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4c a été obtenue. 30 RMN'H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,93 (s, H-I), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,23 (t, 2H), 2,79 (t, 21-1), 2,58 (s large, 4H), 2,38 (s large, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). 3037956 - 44 - Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H23N402FSC12 : 520,0903 ; trouvée : 521,0972 (M+H). Préparation 4d : 2-chloro-4-(4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidin-5-y1)-3-méthyl- 5 phénol Étape A : 12-chloro-4-(4-ehlorothiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1) -3-méthyl-phénoxyitriisopropyl-silane En suivant la procédure générale IIa et en prenant la Préparation ic comme dérivé 10 de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et la Préparation B3 comme dérivé d'acide boronique approprié, le [2-chloro-4-(4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1) -3-méthylphénoxyj-triiso-propyl-silane a été obtenu. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,40-1,29 (in, 3H), 1,10 (dd, 18H). 15 Étape B : P-ehloro-4-(4-chloro-6-iodothiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1) -3-méthyl-phénoxyltriisopropyl-silane 33,7 g de [2-chloro-4-(4-chlorothiéno[2,3-dipyrimidin-5-y1) -3-méthyl-phénoxyltriisopropyl-silane (72 mmol) ont été dissous dans 300 ml de THF anhydre et refroidis 20 jusqu'à -78 °C. 43,2 ml d'une solution de LDA (86,4 mmol, 2M dans le THF, l'heptane, l'éthyl benzène) ont été ajoutés goutte-à-goutte sous argon et le mélange a été laissé sous agitation pendant 15 minutes. Ensuite, 23,8 g d'iode (93,7 mmol) ont été ajoutés à -78 °C et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'EtA0c et a été lavé avec une solution de NH4CI puis une solution de Na2S203. La 25 phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. RMN11-1 (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,91 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 111), 1,99 (s, 3H), 1,39-1,30 (in, 3H), 1,10 (dd, 181-1). Étape C : 2-chloro-4-(4-ehloro-6-iodo-thiéno[2,3-cUpyrimidin-5-y0-3-méthyl-phénol 30 10,0 g de [2-chloro-4-(4-chlom-6-iodothiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1)-3-méthyl- phénoxy}-tifisopropyl-silane (16,85 nunol) ont été dissous dans 100 ml de THF anhydre et 18,5 ml d'une solution de TBAF (18,5 mmol, 1M dans le THF) ont été ajoutés et le 3037956 - 45 - mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 10 minutes. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'EtA0c et lavé avec une solution d'HCl à 1M et de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme 5 éluants pour obtenir la Préparation 4d. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C13H7C1'11N2OS : 435,8701, trouvée : 436,8780 (M+1-1). Préparation 4e : 2-12-ehloro-4-(4-ehloro-6-iodo-thiéno[2,3-4pyrimidin-5-y1)-3- méthyl-phénoxyj-N,N-diméthyl-éthanamine 10 En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 4d comme dérivé de phénol approprié et la N,N-diméthyléthanolamine comme alcool approprié, la Préparation 4e a été obtenue. SM (M+H) : 508,0. Préparation 4f 2-ehlo ro-4- 14-ehloro-6-(3-thiény1)-th iéno 12,3-4 pyrim id in-5-y1I-3- 15 méthyl-phénol En suivant la procédure générale Ma et en prenant la Préparation 4d comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'ester de pinacol de l'acide thiophène-3-boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4f a été obtenue. SM (M+H) : 393,0. 20 Préparation 4g : 4-ehloro-543-ehloro-2-méthyl-412-(4-méthylPipérazin-l- y»éthoxy] phény11-6-0-thiénypthiéno[2,3-d]ppimidine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 4f comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-ci]pyrimidine approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-l-y1)-éthanol 25 comme alcool approprié, la Préparation 4g a été obtenue. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 8,94 (s, 111), 7,60 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 2,77 (t, 1H), 2,56 (s large, 4H), 2,33 (s large, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 31-1). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H24C12N40S2 518,0769 ; 30 trouvée : 519,0852 (M+H). 3037956 -46- Préparation 4h : 4-1212-eh loro-444 -ehloro -6-(3-thiényl)thi én o [2,3-d] pyrimidin-5-y* 3-m éthyl-phén oxyl éthyl] morpholine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 4f comme dérivé de phénol approprié et le 2-morpholinoéthanol comme alcool approprié, la Préparation 4h 5 a été obtenue. Préparation 4i : 4-ehloro-5-(1-naphtypthiéno[2,3]pyrimidine Étape A : 2-amino-4-(1-naphtyl)thiophène-3-earboxylate d'éthyle 10 50,00 g de 1-(1-naphtyl)éthanone (293,8 mmol), 43,66 g de cyanoacétate d'éthyle (386,0 mmol), 18,84 g de soufre (587,5 mmol), 8,4 ml d'AcOH et 38,39 g de morpholine ont été dissous dans 300 ml d'EtOH et laissés sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme 15 éluants pour obtenir le 2-amino-4-(1-naphtypthiophène-3-carboxylate d'éthyle. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C17H15NO2S : 297,0823 ; trouvée : 298,0891 (M+H). Étape B : 5-(1-naphtyl)-3H-thiéno[2,3-dipyrimicliti-4-one 20 9,40 g de 2-amino-4-(1-naphtypthiophène-3-carboxylate d'éthyle (31,6 mmol) ont été dissous dans 45 ml de formamide et laissés sous agitation à 200 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA et versé dans de l'eau. Le solide précipité a été filtré, lavé avec de l'eau, puis séché pour obtenir la 5-(1-naphty1)-3Hthiéno[2,3-dipyrimidin-4-one. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 25 CI6H10N2OS : 278,0514 ; trouvée : 279,0582 (M+H). Étape C : 4-ehloro-5-(1-naphty0thiéno[2,3-d]pyrimidine 8,50 g de 5-(1-naphtyl)-3H-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-one (30,5 mrnol), 4,07 g de N,N-diméthylaniline (33,6 mmol) et 22,8 ml d'oxychlorure de phosphore (244 mmol) ont 30 été laissés sous agitation à 100 °C pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA et versé dans de l'eau glacée sous agitation. Le solide précipité a été filtré et recristallisé dans 3037956 - 47 - l'acétonitrile pour obtenir la Préparation 4i. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C16H9N2SC1 : 296,0175 ; trouvée : 297,0255 (M+H). Préparation 41 : 4-ehloro-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-* s pyrimidine En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 2a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (3-chloro-2-méthyl-phény1)- boroniqm comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4j a été obtenue. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,89 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23 10 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C15Hi2C12N2S : 322,0098 ; trouvée : 323,0164 (M+H). Préparation 4k : 4-ehloro-6-éthy1-5-(1-naphtypthiéno[2,3-4pyrimidine 15 En suivant la procédure générale llb et en prenant la Préparation 2a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'ester de néopentyl glycol de l'acide 1-naphtalèneboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4k a été obtenue. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,91 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,03 (dm, 1H), 7,63 20 (dd, 1H), 7,55 (tm, 111), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (tm, 1H), 7,33 (dm, 1H), 2,61 (q, 2H), 1,13 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C18Hi3C1N2S : 324,0488 ; trouvée : 325,0562 (M+H). 25 Préparation 41 : 4-ehloro-6-méthy1-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-dlpyrimidine En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'iodure de méthyle comme électrophile approprié, la Préparation 41a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 3 : 8,90 (s, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,28 (s, 3H). 30 SM (M+H) : 311,0. 3037956 -48- Préparation 4m : [4-ehloro-5-(1-naphtyl)thiéno[2,341]pyrimidin-6-yliméthanol Étape A : 4-ehloro-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-clipyrimidine-6-carbaldéhyde En suivant la procédure générale IVa et en prenant le DMF comme électrophile 5 approprié, le 4-chloro-5-(1-naphtypthiéno[2,3-d]pyrimidine-6-carbaldéhyde a été obtenu. RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 9,65 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,07 (d, 1I-I), 7,99 (d, 1H), 7,68- 7,52 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,33 (d, 1H). Étape B [4-chloro-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-cilpyrimidin-6-yliméthanol 10 Le 4-chloro-5-(1-naphtypthiéno[2,3-ci]pyrimidine-6-carbaldéhyde a été dissous dans le mélange THF/MeOH 1/1 (4 ml/mmol) et 3 éq. de NaBH4 ont été ajoutés à 0 °C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 10 minutes, puis inactivé avec de l'acide citrique 1M. Le mélange a été extrait avec du DCM, lavé avec une solution de NaHCO3 et de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et le filtrat a été concentré sous vide. Le produit 15 brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4m. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 8,92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 5,99 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 4,54 (dd, 1H), 7,62 (in, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), (dd, 1H). 4,33 20 SM (M+H) : 327,0. Préparation 4n1 et Préparation 4n2 : 1-14-ehloro-5-(1-naphtyl)thiéno - pyrimidin-6-yll éthanol En suivant la procédure générale IVa et en prenant l'acétaldéhyde comme réactif 25 électrophile approprié, le produit brut a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères qui ont été séparés par chromatographie flash séquentielle en utilisant le mélange DCM/acétone et le mélange heptane/MTBE comme éluants. L'ordre d'élution des paireS diastéréomériques était identique avec les deux systèmes d'éluant. La Préparation 4n1 a été obtenue sous la forme du diastéréoisomère élué en premier (racémate). 30 RMNIII (400 MHz, CDC13) 8 : 8,85 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,46-7,34 (in, 3H), 4,84 (in, 1H), 2,06 (d, 1H) 1,53 (d, 3H). SM (M+H) : 341,0. 3037956 -49- La Préparation 4n2 a été obtenue sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier (racémate). RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 : 8,85 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H) 7,43-7,37 (m, 1H), 7,27 (chevauchement, 1H), 4,98 (m, IFI), 2,14 5 (d, 1H) 1,35 (d, 3H). SM (M+H) : 341,0. Préparation 4o : 1[4-ehloro-5-(1-naphtyl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-6-yl] éthanon e 157 mg de réactif de Dess-Martin (0,37 minol) ont été dissous dans 2 ml de DCM, 10 puis un mélange contenant la Préparation 4n1 et la Préparation 4n2 (120 mg, 0,35 mmol dissous dans 10 ml de DCM) a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec du DCM, lavé avec NaOH et une solution de NaHCO3S et de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en 15 utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4o. RMNNIII (500 MHz, DMSO-d5) 8 : 9,09 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,727,65 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H). SM (M+H) : 339,0. 20 Préparation 4n : 214-ehloro-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-4]pyrimidin-6-yl]Propan-2-ol En suivant la procédure générale IVa et en prenant de l'acétone comme électrophile approprié, la Préparation 4p a été obtenue. RMN (400 MHz, CDCI3) S : 8,80 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 2,53 (s large, 1H), 1,54 (s, 311), 1,21 (s, 3H). 25 SM (M+H) : 355,0. Préparation 4fi : 4-chloro-6-isopropyl-5-(1-naphtyl) thiéno[2,3-d]pyrimidine Étape A : 6-isopropy1-5-(1-naphty0-3H-thiéno12,3-dlpyrimidin-4-one 30 250 mg de Préparation 4p (0,705 mmol) et 1,75 ml d'Et3SiH (10,9 mmol) ont été placés dans un ballon et traités avec 10 ml de TFA à -10 °C. Ensuite, le mélange a été laissé sous agitation à. 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite 3037956 - 50 - été dilué avec du DCM, neutralisé avec du K2CO3 solide et une solution de NaHCO3. Après séparation des phases, la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir la 6-isopropy1-5-(1-naphty1)-3Hthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one en tant qu'intermédiaire brut. SM (M+H) : 321,0. 5 Étape B 4-chloro-6-isopropy1-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-dipyrimidine 2 ml d'oxychlorure phosphoreux et 0,161 ml de N,N-diméthylaniline (1,27 mmol) ont été placés dans un ballon sous argon et 1,22 g de 6-isopropyl-5-(1-naphtyl)-3Hthiéno[2,3-djpyrimidin-4-one a été ajouté au mélange par portions sur une période de 5 10 minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA et versé dans de l'eau glacée sous agitation. Le milieu aqueux obtenu a été neutralisé en ajoutant avec précaution du NaHCO3 solide. Après l'arrêt du dégagement gazeux, le produit a été extrait trois fois avec du DCM. La phase organique combinée a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous 15 pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4q. RMN (500 MHz, CDC13) 8 : 8,80 (s, 11-1), 7,97 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,54-7,49 (m, 111), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 3,02 (septet, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,20 (d, 3H). 20 SM (M+H) : 339,0. Préparation 4r 4-chloro-6-(difluorométhyl)-5-(1-naphtyl)thiéno[2,341pyrimidine 0,250 g de 4-chloro-5-(1-naphtyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine-6-carbaldéhyde (intermédiaire de l'étape A dans la synthèse de la Préparation 4m, 0,77 mmol) a été 25 dissous dans 7 ml de DCM, puis 270 pl de DAST (1,16 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été dilué avec du DCM et lavé avec de l'eau, puis avec une solution de NaHCO3 et de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de 30 l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4r. RMN Ill (500 MHz, CDC13) 8 : 8,97 (s, 11-1), 8,04 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,47 (t, 1H). 3037956 -51- SM (M+H) : 347,0. Préparation 4s : 4-ehloro-6-iodo-5-(1-naphtAthiéno[2,3-dJpyrimidine En suivant la procédure générale IVa et en prenant de l'iode comme réactif 5 électrophile approprié, la Préparation 4s a été obtenue. RMN (400 MHz, DMSO-d6) S : 8,94 (s, 1H), 8,10 (dm, 1H), 8,05 (dm, 1H), 7,66 (dm, 111), 7,56 (tm, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 (tm, 1H), 7,31 (dm, 1H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C16118-N2SC11 : 421,9141 ; trouvée : 422,9211 (M+H). 10 Préparation 4t : 4-chloro-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-Mpyrimidine Étape A 4-ehloro-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)thiéno12,3-clipyrimidine 15 En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation le comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (3-chloro-2-méthylphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, la 4-chloro-5-(3-chloro-2- méthyl-phény1)-thiéno[2,3-djpyrimidine a été obtenue. RMNIII (400 MHz, CDCI3) S : 8,89 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 2,14 (s, 311). 20 Étape B : 4-chtoro-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine En suivant la procédure générale IVa et en prenant la 4-chloro-5-(3-chloro-2- méthyl-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidine à la place de la Préparation 4i et de l'iode comme réactif électrophile approprié, la Préparation 4t a été obtenue. RMN 11-1 (400 MHz, 25 CDC13) 8 : 8,82 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 11-I), 2,09 (s, 3H) Préparation 4u : 4-ehloro-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-isopropyl-thiéno12,3-d1 pyrimidine En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 2d comme dérivé 30 de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (3-chloro-2-méthyl-phény1)- boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4u a été obtenue. 3037956 -52- RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) E : 8,90 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,297,22 (m, 1H), 2,94 (septet, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,22 (d, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C16H14N2SC12 : 336,0255 ; trouvée : 337,0335 (M+H). 5 Préparation 4v : 4-chloro-6-éthy1-5-(1H-indo1-4-y1)-thiéno12,3-Mpyrimidine Un mélange contenant 0,664 g de Préparation 2a (2,0 mmol), 0,400 g d'acide 1H-indo1-4-ylboronique (1,2 éq, 2,4 mmol), 44,9 mg de Pd(OAc)2 (10 % en mole, 0,2 mmol), 152 mg de PCy3 x HBF4 (20 % en mole, 0,4 mmol), 1,96 g de Cs2CO3 (3,0 éq, 10 6,0 mmol) dans 7,3 ml de diméthoxyéthane et 7,3 ml d'eau a été chauffé dans un réacteur microonde à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel brut a été filtré à travers un tampon de célite, lavé avec 2 x 10 mi de MTBE et 2 x 10 ml d'eau. Les deux phases du filtrat ont été séparées et la phase organique a été lavée avec de la saumure, puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par 15 chromatographie préparative en phase inversée en utilisant de l'eau (contenant 0,1 % de TFA) et de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir la Préparation 4v. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) S : 11,22 (s large, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,49 (dm, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,95 (dm, 1H), 5,96 (m, IH), 2,67 (m, 211), 1,14 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Ci6H12CIN3S : 313,0440 ; trouvée 20 314,0508 (M+H). Préparation 4w : 4-chloro-5-(1-naphty1)-6-vinyl-thiéno[2,3-d1pyrimidine En suivant la procédure générale He et en prenant la Préparation 4s comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine approprié et l'ester de pinacol de l'acide vinylboronique 25 comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4w a été obtenue. RMNIII (500 MHz, DMSO-d6) S : 8,95 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,45 (d, 1H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Ci8HtiC1N2S : 322,0331 ; trouvée 30 323,0415 (M+H). 3037956 -53- Préparation 4x : 4-chloro-5-(1-naphty1)-6-[(E/Z)-prop-1-ènyljthiéno[2,3-d]pyrimidine Étape A : .5,5-dirnéthy1-2-1(Z/E)-prop-1-ènyll-1,3,2-diamborinane À une solution contenant 0,172 g d'acide (Z)-prop-1-èn-l-ylboronique (2,0 mmol, 5 mélange d'isomère ZIE 9/1) et 0,208 g de néopentyl glycol (2,0 mmol) dans 6 ml de 2-Me- THF, 20 mg de résine échangeuse d'ion amberlyst 15H+ ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. La conversion a été suivie par une mesure de RMN-11-1 dans une solution de CDC13. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite, lavé avec 2 x 3 ml de 2-Me-THF et le filtrat a été concentré 10 sous vide. La substance brute résultante était suffisamment pure pour l'étape suivante, sous la forme d'un mélange 87/13 d'isomères Z/E selon la mesure RMN. RMN IF1 (400 MHz, CDC13) é : 6,57-6,43 (in, 1H), 5,39-5,27 (dd, 11-1), 3,67 (s, 4H), 1,95-1,83 (dd, 31-1), 0,97 (s, 61-1). 15 Étape B : 4-ehloro-5-(1-naphty1)-6-1(Z/E)-prop-1-ènyl] thiéno[2,3-d]pyrimidine En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 4s comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 5,5-diméthy1-2-[(Z/E)-prop-1-ènyl]- 1,3,2-dioxaborinane (mélange Z/E, Étape A) comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4x a été obtenue sous la forme d'un mélange 63/37 d'isomères Z/E. 20 RMN111 (500 MHz, DMSO-d15) S : 8,95-8,90 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 8,06-8,01 (ni, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,52-7,48 (in, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,45-5,90 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 2,06-1,72 (dd, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C19Hi3C1N2S : 336,0488 ; trouvée 337,0541 (M+H). 25 Préparation 4v : 4-chloro-6-isopropèny1-5-(1-naphty1)-thiéno[2,3-djpyrimidine En suivant la procédure générale He et en prenant la Préparation 4s comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-djpyrirnidine approprié et le 2-isopropèny1-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4y a été 30 obtenue. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) é : 8,83 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,557,37 (m, 5H), 5,23 (ni, 1H), 5,12 (m, 1H), 1,65 (dd, 3H). 3037956 - 54 - Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C19H13C1N2S : 336,0488 ; trouvée 337,0551 (M+H). Préparation 4z : 4-chloro-5-(1-naphty1)-6-RE)-prop-1-ènylithiéno[2,3-a]pyrimidine 5 Étape A : .5,5-diméthy1-2-1(E)-prop-1-ènyl]-1,3,2-dioxa-borinane À une solution contenant 0,172 g d'acide (E)-prop-1-èn-I-ylboronique (2,0 mmol) et 0,208 g de néopentyl glycol (2,0 mmol) dans 6 ml de 2-Me-THF, 20 mg de résine éehangeuse d'ion amberlyst 15H+ ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 10 TA jusqu'à ne plus observer de conversion. La conversion a été suivie par une mesure de RMN-1H dans une solution de CDC13. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite, lavé avec 2 x 3 ml de 2-Me-THF et le filtrat a été concentré sous vide. La substance brute résultante était suffisamment pure pour l'étape suivante. Elle contenait seulement l'isomère E. RMN11-1 (400 MHz, CDC13) S : 6,57 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 3,63 (s, 4H), 1,83 (dd, 3H), 15 0,97 (s, 6H). Étape B : 4-chloro-.5-(1-naphty1)-6-1(E)-prop-1-ènylj-thiéno[2,3-d]pyrimidine En suivant la procédure générale IIcIIIb et en prenant la Préparation 4s comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine approprié et le 5,5-dirnéthy1-2-[(E)-prop-1-ènyli- 20 1,3,2-dioxaborinane (étape A) comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 4z a été obtenue. RMN (500 MHz, DMSO-d6) S : 8,90 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,04 (ci, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,10- 6,03 (m, 1H), 1,72 (dd, 3H). 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C19H13C1N2S : 336,0488 ; trouvée 337,0550 (M+H). Préparation 5a : acide (2R)-2-1[5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl] amino]-3-phényl-propanaque 30 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4t comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, la Préparation 5a a été synthétisée. Le produit brut a été purifié 3037956 - 55 - par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants et la Préparation 5a a été obtenue sous la forme d'un mélange 1/1 de diastéréoisomères. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d5) 3 : 13,15 (s large, 1H), 8,42-8,41 (s, 1H), 7,62-7,54 5 (d, 1H), 7,39-7,17 (t, 1H), 7,21-7,01 (ni, d, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,82-6,79 (d, 1H), 5,15-5,11 (d, 1H), 4,82-4,76 (q, 1H), 3,23-3,14 (dd, 1H), 2,73-2,67 (dd, 1H), 2,02-1,80 (s, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C221117N202SCII : 548,9775 ; trouvée 549,9842 et 549,9864 (M+H). 10 Préparation 5b : acide (2R)-24R5S')-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphénylj-6-iodo-tbiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllamino1-3421 (2-méthylpyrazo1- 3-y1)métboxy]phényllpropandque En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4a comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation Al comme dérivé d'acide 15 aminé approprié, après purification par HILIC, la Préparation 5b a été obtenue sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. SM : (M+H) 802,0. Préparation 5c : acide (2R)-2-[[513-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phény1] -6-iodo-thiéno [2,3-d]py ri Ln id in-4-yli a mino1-312-[(2-éthylpyrazol-3- 20 yl)méthoxy]phényl]propandque En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4a comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A7 comme dérivé d'acide aminé approprié, après purification par HILIC, la Préparation 5c a été obtenue sous la forme du diastéréomère élué en dernier. SM : (M+H) = 816,0. 25 Préparation 6a : acide (2R)-24[5-bromo-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino1-3-(2-hydroxy-phényl)propanoïque En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 2b comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxy- 30 phényppropanoYque comme dérivé d'acide aminé approprié, la Préparation 6a a été obtenue, isolée par filtration. 3037956 -56- RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,90 (s large, 1H), 9,65 (s large, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,70 (ni, 2H), 7,45-7,34 (ni, 311), 7,18 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 4,96 (m, IH), 3,31 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H) SM (M+H) : 488,0 5 Préparation 6b : acide (2R)-3-(2-hydro4yphény1)-2-[(5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3- dipyrimidin-4-yl)aminol-propanoïque En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 2e comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-4ppimidine et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxy-phény1)- 10 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, la Préparation 6b a été obtenue. Le produit a été isolé par filtration plutôt que par chromatographie. SM : (M+H) - 480,0. Préparation 6c : acide (2R)-2.4(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-inpyrimidin-4-Aamino1-3- phényl-propanoate de méthyle 15 3,246 g de préparation 2a (10 mmol), 3,70 g de chlorure de [(1R)-1-benzy1-2- méthoxy-2-oxo-éthyl] ammonium (17 mmol) et 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol) ont été dissous dans 15 ml de DMSO et laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été acidifié avec une solution d'HCl à 2M jusqu'à pH = 1 et extrait avec 2 x 300 ml d'EtOAc. Les phases organiques 20 combinées ont été lavées avec une solution de NaHCO3, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 6c. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (ni, 2H), 7,257,22 (m, 3H), 5,11 (m, 111), 3,69 (s, 31-1), 3,33 (dd, 111), 3,18 (dd, 1H), 2,82 (q, 2H), 1,23 25 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Ci8HigIN302S : 467,0164 ; trouvée 468,0242 (M+H). 3037956 -57- Préparation 7a : (2R)-24[5-13-ehloro-2-méthy1-4.12-(4-méthylpipérazin-1.- yl) éthoxy] phény11-6-(4-flu oroph ényI)-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y11 am in o] -3-(2- hydroxyphényI)-propanoate d'éthyle 5 Étape A : acide (2R)-2-[15-P-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxyl- phényll-6-(47fluorophényl)-thiéno[2,3-dipyrimidin-el-yliamino]-3- (2-hydroxyphényl)- propanoïque En suivant la procédure générale IId et en prenant la Préparation Ga comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et la Préparation B4 comme dérivé d'acide IO boronique approprié, l'acide (2R)-2-[[5-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]-phényli-6-(4 -fluorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] amino]-3 -(2- hydroxyphényl)propanoïque a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H35C1FN504S : 675,2082 ; trouvée 676,2097 (M+H). 15 Étape B (2R)-2-115-13-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) éthoxylphényll-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllaminol-3-(2-hydroxyphényl) -propanoate d'éthyle 2,3 g d'acide (2R)-24[5 -[3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényll - 6-(4-fluoro-phényl)th éno [2,3 -alpyrimidi n-4-yl] amino] -3 -(2-hydroxy-phény1)- 20 propanoïque (3,4 mmol) ont été dissous dans 20 ml d'HC1 1,25M dans l'Et0H et laissés sous agitation à 40°C pendant une nuit. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7a. 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C37}139C1FN504S : 703,2395 ; trouvée 704,2417 (M+H). 3037956 - 58 - Préparation 7ad2 : (2R)-21R5S0-5-13-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphény11-644-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljaminol-3- (2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 5 Étape A : acide (2R)-2-[[(5S0)-5-P-chloro-2-méthyl4-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxyl- phényll-6-(4iltioro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylkmino]-3- (2-hydroxy-phényl)- propanoïque En suivant la procédure générale IId et en prenant la Préparation 6a comme dérivé de 5-ioda-thiéno[2,3-cl]pyrimidine approprié et la Préparation B4 comme dérivé d'acide 10 boronique approprié, l'acide (2R)-24[543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyl-phényl]-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1]amino]-3 -(2 - hydroxyphényl)propanoïque a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréomères. Le mélange a été séparé par chromatographie flash en utilisant des éluants HILIC. Le diastéréoisomère élué en premier a été collecté en tant que Préparation 7a1. SM (M+H) : 15 676,2. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant que Préparation 7a2. SM (M+H) : 676,2. Étape B : (2R)-2-[[(5S,)-5-P-chloro-2-méthyl-zt-[2-(z1-méthylpipérazin-1-yOéthoxyl- 20 phényl]-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yllamino]-3- (2-hydroxyphényl)- propanoate d'éthyle 44,51 g de Préparation 7a2 (6,67 mmol) ont été dissous dans 85 ml d'HCI 1,25M dans l'Et0H et laissés sous agitation à 40 °C pendant une nuit. Ensuite, le mélange a été dilué avec précaution avec une solution de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases 25 organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7ad2. RMNIII (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,34 (d, Hl), 7,277,21 (ni, 3H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00 (td, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,39 (dd, 1H), 30 5,03 (d, IH), 4,92 (ni, 1H), 4,26 (t, 2I-1), 4,03 (ni, 2H), 3,03 (dd, 11-1), 2,78 (t, 2H), 2,54 (s large, 4H), 2,36 (dd, 1H), 2,30 (s large, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). 3037956 -59- Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C37H39C1FN504S : 703,2395 ; trouvée 704,2450 (M+H). Préparation 7b (2R)-2-11(5S')-5-13-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)éthoxylphény11-6-prop-1.-ynyl-thiénol2,3-4pyrimidin-4-yllaminol-3- (2-hydroxy- phényl)propanoate d'éthyle Étape A : acide (2R)-2-11(5S,)-5-P-chloro-2-méthyl-4-[2- (4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphényl1-6-prop-1-ynyl-thiéno12, 3-41pyrimiclin-4-yllaininor3-(2-hydroxy-phényl» 10 propanoïque En suivant la procédure générale Rb et en prenant la Préparation 6b comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation 114 comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Ataphos comme catalyseur et le mélange THF/eau 3/1 comme solvant, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 15 chromatographie flash en utilisant des éluants HILIC. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant qu'acide (2R)-2-[[(5Sa)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényli -6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] amino]- 3-(2-hydroxy phényl)propanoïque. SM : (M+H) : 620,2. 20 Étape B (2R)-2-[[(5S,)-5-13-chloro-2-mélM-4-P-(4-méthylpipérazin-1 yl)éthoxyl- phényll-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllamino_I-3- (2-hydroxyphényl) propanoate d'éthyle 2,3 g d'acide (2R)-2-[[(5S,)-513-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylPiPérazin-l-y1)- éthoxy]phényl] -6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] amino] -3 -(2-hydroxyphény1)- 25 propanoïque (3,71 nunol) ont été dissous dans 20 ml d'HCl 1,25M dans 1'Et0H et laissés sous agitation à 40 °C pendant une nuit. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'Et0Ac ou du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la 30 Préparation 7b. RMN (500 MHz, DMSO-d6) b : 9,47 (s, 1I-l), 8,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3037956 - 60 - 4,27 (t, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,55 (s large, 4H), 2,40 (dd, 1H), 2,30 (s large, 4H), 2,12 (s, 311), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C34H38C1N504S : 647,2333 ; trouvée 648,2385 (M+H). 5 Préparation 7c : (2R)-24[5-[3-chloro-4-(2-diméthyl-aminoéthyloxy)-2-méthylphény1] -6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-dIpyrimidin-4-ylIamino1-3-(2-hydroxyphény1)- propanoate d'éthyle 10 Étape A : acide (2R)-2-11(5Sa)-513-chloro-4-(2-diméthyktminoéthyloxy)-2-méthyl- phényll-6-prop-I-ynyt-thiénoP,3-d]pyrimidin-4-yljamino]-3- (2-hydroxyphényl)- propanoïque En suivant la procédure générale IId et en prenant la Préparation 6b comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation B5 comme dérivé d'acide 15 boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie flash en utilisant des éluants HILIC. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant qu'acide (2R)-2-[[(5S(,)-543-chloro-4-(2-diméthyl-aminoéthyloxy)-2- méthyl-phény1]-6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] am inoi -3 -(2-hydroxyphény1)- propanoïque. SM (M+H) : 565,2. 20 Étape B : (2R)-2-115-13-chloro-4-(2-diniéthylamino-éthyloxy)-2-méthyl-phényl] -6-prop-1- ynyl-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yliamino]-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 2,3 g d'acide (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-chloro-4-(2-di-méthylaminoéthyloxy)-2-méthylphény1] -6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3-d} pyri mi d in-4 -yll am i no1-3-(2-hydroxyphényl)- 25 propanoïque (4,07 mmol) ont été dissous dans 20 ml d'HCl 1,25 M dans l'Et0I-1 et laissés sous agitation à 40 °C pendant une nuit. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7c. 30 RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (td, 11-1), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3037956 -61- 4,26 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,39 (dd, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C3 11133CIN404S : 592,1911 ; trouvée 593,1954 (M+H). 5 Préparation 7d : (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorophény1)-thiéno [2,3-di pyrimid in-4- yljamino1-3-(2-hydroxyphény1)-propanoate d'éthyle 2,5 g de Préparation 6a (5,1 mmol) ont été dissous dans 20 ml d'HCI 1,25 M dans l'EtOH et laissés sous agitation à 40 °C pendant une nuit. Le mélange résultant a été dilué 10 avec une solution aqueuse de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 7d. RIVINIH (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,67 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 15 6,72 (td, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 1,17 (t, 3H). Préparation 7e : (2R)-24[6-éthy1-5-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3- d] pyrimidin-4-yllaminoi-3-phényl-propanoate de méthyle 934 mg de Préparation 6c (2 mmol), 903 mg de Préparation B6 (2,4 mmol), 20 231 mg de Pd(PPh3)4 (0,2 mmol), 662 mg d'Ag2CO3 (2,4 mmol) et 81 µl de méthanol (2 mrnol) ont été dissous dans 20 ml de 2-Me-THF et laissés sous agitation dans un réacteur MW à 110 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré sur célite, dilué avec 100 ml d'EtOAc, puis 2,5 ml de TBAF (solution 1M dans le THF) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de 25 conversion. Le mélange a ensuite été lavé avec une solution de NH4C1 et de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré, concentré et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 7e sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 1H (400 MHz, CDC13) S : 8,43-8,43 (s, 1H), 7,26-6,80 (m, 7H), 6,76-6,64 (m, 30 2H), 5,18 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,66-3,65 (s, 3H), 3,16-3,13 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,07-1,80 (s, 3H), 1,18-1,17 (t, 3H). SM (M+H) : 448,2. 3037956 -62- Préparation 7f : (2R)-21[5-(3,5-dichloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthylth iéno [2,3-d] pyrim i d in-4-y11-a min ol -3-ph ényl-p rop a noate de méthyle 402 mg de Préparation 7e (0,898 mmol) et 300 mg de NCS (2,245 mmol) ont été 5 dissous dans 5 ml de THF et laissés sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide, et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le produit du titre sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 11-1 (500 MHz, DMSO-d6) 3 : 10,46-10,44 (s, 1H), 8,40-8,38 (s, 1H), 7,29- 10 7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,80-6,78 (d, 2H), 5,09-5,01 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,59-3,58 (s, 3H), 3,15-3,13 (dd, 1H), 2,78-2,61 (dd, 1H), 2,53 (q, 2H), 2,02-1,84 (s, 31-1), 1,11 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C251-123C12N303S : 515,0837 ; trouvée 516,0908 (M+H). 15 Préparation 7g : (2R)-2415-(3-chloro -4-hyd roxy-2- m éthyl-phény1)-6-éthyl-thi én o [2,3- d]pyrimidin-4-yll-aminol-3-phényl-propanoate de méthyle En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 6c comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation B2 comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 7g a été obtenue sous la forme d'un mélange de 20 diastéréoisomères. SM (M+H) : 482,1. Préparation 72(11 : (2R)-2-[[(54-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno [2,3-d] pyrimid in-4-yl] a min o1-3-phényl-pro panoa te de méthyle Les diastéréoisomères de la Préparation 7g ont été séparés par chromatographie 25 flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant que Préparation 7gd1. RMN ]1-I (500 MHz, DMSO-d6) S : 10,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,20 (m, 111), 7,04 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,90 (in, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1I-1), 2,51-2,46 (m, 21-1), 1,86 (s, 3H), 1,10 (t, 3H) 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N303S : 481,1227 ; trouvée 482,1313 (Mill). 3037956 - 63 - Préparation 7h : acide (2R)-2-1[16-éthy1-5-(111-indol-4-y1)thiéno[2,3-djpyrimidin-4- yl] amino]-3-phényl-propanoïque En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4v comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxy- 5 phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, la Préparation 7h a été obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,71-12,59 (s large, 1H), 11,48-11,37 (s, 1H), 8,35-8,30 (s, 1H), 7,64-7,53 (d, 1H), 7,45-7,39 (dd, 1H), 7,30-7,08 (t, 1H), 7,17-6,33 (m, 6H), 6,07-6,01 (s, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,59/4,50 (m, 1H), 2,98-2,83 (dd, Hi), 2,56 (in, 2H), 10 2,35-2,15 (dd, 1H), 1,11-1,09 (t, 3H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22N402S : 442,1463 ; trouvée 443,1529 et 443,1538 (M+H). Préparation 7i : (2R)-2-j[5-(3-chloro-lif-indol-4-y1)-6-éthyl-thiéno12,3-d]pyrimidin-4- 15 yllamino]-3-phényl-propanoate de méthyle Étape A (2R)-2-1[6-éthy1-5-(1H-indo14-yl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl] arninol-3-phénylpropanoate de méthyle 8,87 g de Préparation 7h (20 minol) ont été dissous dans 60 ml de Me0H et 20 5,88 ml d'H2SO4 cc. (60 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 pendant 2 heures. Le mélange a ensuite été versé dans de l'eau glacée, et le précipité a été filtré pour obtenir le (2R)-24[6-éthy1-5-(1H-indol-4- ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1J-amino]-3-phényl-propanoate de méthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 25 RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 11,52-11,43 (s, 1H), 8,39-8,34 (s, 1H), 7,65- 7,57 (d, 1H), 7,47-7,42 (t, 1H), 7,30-7,11 (dd, 1H), 7,18-6,79 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,05 (dt, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 3,553,41 (s, 3H), 2,91-2,77 (dd, 1H), 2,57 (in, 2H), 2,37-2,23 (dd, 1H), 1,11-1,10 (t, 3H). SM (M+H) : 457,2 et 457,2. 30 3037956 - 64 - Étape B : (2R)-2-115-(3-ehloro-1H-indol-4-y0-6-éthyl-thiéno[2,3-dlpyrimidin-21- yilarninol-3-phényl-propanoate de méthyle 8,477 g de (2R)-2-[[6-éthy1-5-(1H-indo1-4-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]- 3-phényl-propanoate de méthyle (18,5 mmol), 2,47 g de NCS (18,5 mmol) et 30 ml de 5 THF abs. ont été laissés sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et a été extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 7i sous la forme d'un 10 mélange de diastéréoisomères. RMN IH (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 11,73-11,65 (d, 111), 8,35-8,31 (s, 1H), 7,637,56 (d, 1H), 7,62-7,54 (d, 1H), 7,44-7,15 (dd, 1H), 7,20-7,03 (m, 3H), 7,04-6,84 (d, 1H), 6,70-6,44 (dm, 2H), 5,09-4,98 (d, 1H), 4,80-4,72 (in, III), 3,51-3,38 (s, 3H), 2,93-2,81 (dd, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,46-2,29 (dd, 1H), 1,10-1,09 (t, 3H). 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H23C1N402S : 490,1230 ; trouvée 491,1282 et 491,1316 (M+H). Préparation 7i 4-chloro-5-(3-chloro-1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno12,3-dipyrimidine Un mélange contenant 1,099 g de Préparation 4v (3,5 mmol) et 0,572 g de NCS 20 (4,2 mmol) dans 20 ml de CC14 a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été versé sur de la glace pilée, et il a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir la 4-chloro-5-(3-chloro-1/1-indo1-4- 25 y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-4pyrimidine, la Préparation 7j. RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 8,79 (s, 1H), 8,33 (s large, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 2,73 (ni, 2H), 1,24 (t, 3H). Préparation 8a : (E)-4-(diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-èn-2-one 30 502,1 g de 1,1-diméthoxypropan-2-one (4,25 mol) et 506,4 g de 1,1-diméthoxy- /V,N-diméthyl-méthanamine (4,25 mol) ont été mélangés dans un ballon de 21 et laissés sous agitation à 105 °C pendant 3 heures. Le Me011 formé a été éliminé en continu par 3037956 - 65 - distillation. Quand la formation de Me0H s'est arrêtée (à une température de tête de 65 °C), le mélange réactionnel a été distillé sous vide (en diminuant lentement la pression jusqu'à 30 mbar) pour éliminer les produits secondaires et les composés de départ n'ayant pas réagi. Le produit brut a été distillé à 0,1 mbar. Des fractions ont été collectées à une 5 température de tête située entre 107 °C et 118 °C (température du bain de 160 °C à 165 °C) pour donner une huile jaune. RMNI11 (500 MHz, DMSO-d6) S : 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 311), 2,78 (s, 3H) Préparation 81ze 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine 10 Étape A : 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine 198 g de méthylate de sodium (3,67 mmol) ont été dissous dans 3 1 de Me0H et refroidis jusqu'à 0 °C. 322 g de thiocarbamide (4,23 mol) ont été ajoutés par portions et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure. Ensuite, 488 g de Préparation 8a 15 (2,82 mol) ont été ajoutés goutte-à-goutte 0 °C, puis le mélange a été chauffé à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Il a été refroidi jusqu'à TA, 237 ml d'iodure de méthyle (3,81 mol) ont été ajoutés goutte-à-goutte, en maintenant la température sous 28 °C, et le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant une nuit à TA. 11 a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite, dilué avec de 1'EtA0c, lavé avec de 20 l'eau et de la saumure. Les phases aqueuses combinées ont été extraites avec de 1'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 500 ml d'Et20, filtré à travers un tampon de silice, en utilisant de l'Et20 comme éluant. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile marron clair. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) 3 : 8,69 (d, 1H), 7,23 25 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,33 (s, 611), 2,52 (s, 3H). Étape B : 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine À une solution contenant 180 g de 4-(diméthoxy-méthyl)-2-méthylsulfanylpyrimidine (940 mmol) dans 1,5 1 de méthanol et 1,5 1 d'eau, 752 g d'Oxone® 30 (peroxymonosulfate de potassium, 1220 mmol) ont été ajoutés par portions à -5 °C, puis agités à 0 °C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume en utilisant un bain à 30 °C, puis le mélange a été 3037956 -66- filtré, et le précipité a été lavé avec du DCM. Le filtrat a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile marron clair. RMN 1H (400 MHz, CDC13) S : 8,98 (d, 1H), 7,97 (d, 111), 5,36 (s, 111), 3,47 (s, 6H), 3,39 (s, 3H). 5 Préparation 9a : chlorhydrate de (2R)-2-amino-3-(2-hydroxyphényl)propanoate de méthyle 24,6 g d'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxyphényI)-propanoïque (136 mmol) ont été laissés sous agitation à TA dans 900 ml d'une solution d'HC13M dans le méthanol 10 pendant 40 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, en maintenant la température du bain sous 40 °C. Le résidu a été trituré avec du diéthyl éther pour donner le produit sous la forme d'une poudre brillante couleur crème. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Ci iHi5NO3 (base libre) : 209,1052 ; trouvée 210,1128 (M+H). 15 Préparation 9b : (2R)-2-(tent-butoxycarbonylamino)-3-(2-hydroxyphényl)propanoate de méthyle 16,7 g de Préparation 9a (73,0 mmol) ont été mis en suspension dans 180 ml de DCM. 30,5 ml (219 mmol) de TEA ont été ajoutés et la solution a été refroidie à l'aide 20 d'un bain d'eau et de glace. Une solution contenant 15,6 g de bicarbonate de di-tent-butyle (73,0 mmol) dans 75 ml de DCM a été ajoutée lentement (2,5 heures). Le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit à TA. Ensuite, 100 ml d'eau ont été ajoutés et la phase organique a été séparée, lavée avec de l'eau, une solution d'HC1 à 1M et finalement encore avec de l'eau. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été 25 concentré sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une huile. Préparation Al : acide (2R)-2-amino-3-[2-1(2-méthyl-pyrazol-3-yl)méthoxylphényl] propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le (2-rnéthylpyrazol-3- 30 yl)méthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation Al a été obtenue. SM (M+H) : 276,2 3037956 -67- Préparation A2 : acide (2R)-2-ainino-342-1(2-éthoxy-pyrimidin-4-yl)méthoxylphényllpropandique En suivant la procédure générale IXa et en prenant la Préparation Cl comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A2 a été obtenue. SM (M+H) : 318,1. 5 Préparation A3 : acide (2R)-2-ainino-3421(2-butyl-pyrazol-3-yl)néthoxylphényl]propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant la Préparation C2 comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A3 a été obtenue. SM (M+H) : 318,2. 10 Préparation A4 : acide (2R)-2-amino-3424[2-(2-inéthoxyphényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy]phényl]propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant la Préparation C3 comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A4 a été obtenue. SM (M+H) : 380,2. 15 Préparation A5 : acide (2R)-2-amino-342-(2-pyridyl-méthoxy)phényllpropanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 2-pyridylméthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A5 a été obtenue. SM (M+H) : 273,1. 20 Préparation A6 : acide (2R)-2-amino-312-(2,2,2-tri-fluoroéthoxy)phényl]propanoïque En suivant la procédure générale IXb et en prenant le trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle comme réactif d'alkylation approprié, la Préparation A6 a été obtenue. SM (M+H) : 264,1. 25 Préparation A7 : acide (2R)-2-amino-3424(2-éthyl-pyrazol-3-Améthoxylphényll- propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le (2-éthylpyrazol-3-yl)méthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A7 a été obtenue. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C151-119N303 : 289,1426, trouvée : 290,1512 (M+H). 30 3037956 -68- Préparation A8 : acide (2R)-2-amino-342-[[2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthoxy]phényli-propandque En suivant la procédure générale IXa et en prenant la Préparation C8 comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A8 a été obtenue. SM (M+H) : 372,1. 5 Préparation A9 : acide (2R)-2-amino-342-12-(diméthyl-amino)-2-oxo-éthoxylphényllpropanoïque En suivant la procédure générale IXb et en prenant le 2-chloro-N,Ndiméthylacétamide comme réactif d'alkylation approprié, la Préparation A9 a été 10 obtenue. SM (M+H) : 267,1. Préparation A10 : acide (2R)-2-amino-342-(2-cyclo-pentyléthoxy)phényllpropanoirque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 2-cyclopentyléthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A10 a été obtenue. SM (M+H) : 278,2. 15 Préparation Ail : chlorhydrate de l'acide (2R)-2-amino-3-(2-phénéthyloxyphényl)- propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 2-phényléthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation Ail a été obtenue. SM (M+H) : 286,1. 20 Préparation Al2 : acide (2R)-2-amino-3-[2-(3-phényl-propoxy)phényl]propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 3-phénylpropan-l-ol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation Al2 a été obtenue. SM (M+H) : 300,2. 25 Préparation A13 : acide (2R)-2-amino-3424(3-chloro-phényl)méthoxylphényll- propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le (3-chlorophényl)méthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A13 a été obtenue. SM (M+I-1) : 306,1. 3037956 - 69 - Préparation A14 : acide (2R)-2-amino-3-1242-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxyl- phényl]propanoïque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthanol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A14 a été obtenue. SM 5 (M+H) : 308,2. Préparation Al5 : acide (2R)-2-amino-3-[2-(2-diméthylaminoéthyloxy)Phényl]- propandque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 2-(diméthylamino)éthanol 10 comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation Al5 a été obtenue. SM (M+H) : 253,2. Préparation A16 : acide (2R)-2-amino-3-[243-(diméthyl-ainino)propoxylphényll- propanorque En suivant la procédure générale IXa et en prenant le 3-(diméthylamino)propan-1- 15 ol comme dérivé d'alcool approprié, la Préparation A16 a été obtenue. SM (M+H) : 267,2. Préparation B1 : 3-méthy1-4-(3,3,4,4-tétraméthyl-borolan-1-34)-1H-indole 1,87 g de 4-bromo-3-méthy1-1H-indole (8,9 mmol), 5,028 g de 20 bis(pinacolato)dibore (19,6 mmol) et 2,65 g d'acétate de potassium (26,7 mmol) ont été dissous dans 35 ml de DMF anhydre sous argon, puis 652 mg de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) (0,89 mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été chauffé à 85 °C et laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et purifié par 25 chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation B1. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 : 7,92 (s large, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 2,47 (d, 3H), 1,40 (s, 12H). Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Ci5H20NO2B : 257,1587 ; trouvée 30 258,1665 (M+H). 3037956 -70- Préparation B2 : 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétra-méthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Aphénol Étape A : (4-bromo-2-ehloro-phénoxy)-triméthyl-silane 5 20,8 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (100 mmol) ont été dissous dans 150 ml de THF anhydre, puis 24,2 g de HMDS (150 nunol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 85 °C sous une atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis concentré sous pression réduite. Le produit brut résultant a été utilisé sans plus de purification. RMN (200 MHz, CDC13) S : 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 10 (s, 9H). Étape B : 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol 48 ml d'une solution de nBuLi (120 mmol, 2,5M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte à une solution contenant 12,1 g de DIPA anhydre (120 mmol) dans 250 ml 15 de THF anhydre à -78 °C sous une atmosphère d'argon. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à la même température, puis 28,0 g de (4-bromo-2-chlorophénoxy)-triméthyl-silane (100 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Après 2,5 heures, 21,3 g de Mel (150 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte, puis le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit. La réaction a été 20 inactivée avec 100 ml d'une solution de NH4OH et 200 ml d'une solution de NH4C1 et extraite avec de l'Et0Ac. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La masse noire résultante a été soumise à un reflux dans de l'hexane pur à plusieurs reprises (aliquotes de 150 ml à 150 ml) et soumise à une décantation pour laisser un goudron noir. Les phases organiques combinées ont été 25 concentrées sous pression réduite pour donner 19,0 g de produit brut qui a été utilisé sans plus de purification. RMN'H (200 MHz, CDC13) : 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). Étape C : (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-tri-méthyl-silane 30 20,8 g de HMDS (129 mmol) ont été ajoutés à une solution contenant 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol (86,0 mmol) dans 150 ml de THF anhydre. Le mélange a été laissé sous agitation à 85 °C sous argon en ballon pendant 1,5 heure, puis concentré 3037956 - 71 - sous pression réduite. Le produit obtenu a été utilisé sans plus de purification. RMN iH (200 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 31-1), 0,28 (s, 911). Étape D : 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yOphénol 5 Une solution contenant 25,2 g de (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triméthyl- silane (86,0 mmol) dans 250 ml de TFIF anhydre a été refroidie jusqu'à -78 °C sous argon, puis 38 ml d'une solution de "BuLi (94,6 mmol, 2,5M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Après 5 minutes, 19,2 g de 2-isopropoxy-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (103 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le bain de IO refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé à se réchauffer lentement jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été ajouté à 200 ml d'une solution de NH4C1 et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et passées à travers un tampon de gel de silice en utilisant de l'hexane et de l'EtOAc comme éluants. Le produit brut a été recristallisé dans un mélange d'EtOAc et d'hexane pour 15 obtenir la Préparation B2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 111), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). Préparation B3 : [2-cifloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- y»phénoxy]-triisopropyl-silane 20 Étape A : (4-bromo-2-chloro-phénoxy)-triisopropyl-siktne 200 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (0,97 mol) et 126 ml de TIPSCI (1,18 mol) ont été dissous dans 1,6 1 de DCM. 167 g d'imidazole (2,45 mol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 2 heures. Ensuite, les substances volatiles ont été 25 évaporées sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc. Le mélange a été lavé avec de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. L'impureté hydroxyde de triisopropylsilyle a été éliminée par distillation (120 °C à 0,01 mmHg). Le résidu a été filtré à travers un court tampon de silice avec de l'hexane et concentré sous pression réduite. Le produit (huile incolore) a été utilisé dans 30 l'étape suivante sans plus de purification. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 : 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H). 3037956 -72- SM (El, 70 eV) m/z (intensité relative en %, [ion]) : 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M1). Étape B : (4-Bromo-2-ehlaro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane 5 76,0 ml de DIPA anhydre (0,54 mol) ont été dissous dans 1,2 1 de THF anhydre sous une atmosphère d'argon et 51,2 ml d'une solution de SuLi (0,512 mol, 10M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 45 minutes à la même température. Ensuite, 178 g de (4-bromo-2-chlorophénoxy)-triisopropyl-silane (0,488 mol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C et la 10 suspension blanche a été laissée sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 36,5 ml de MeI (0,586 mmol) ont été ajoutés à cette température et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation pendant une nuit sans refroidir davantage. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc, et lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, 15 filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été filtré à travers un court tampon de silice en utilisant de l'hexane comme éluant et concentré sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une huile jaune pâle. RMNIFI (400 MHz, CDC13) S : 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H). 20 Étape C : P-chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxyl- triisopropyl-silane 178 g de (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (0,472 mol) ont été dissous dans 1,4 1 de THF anhydre sous une atmosphère d'argon et 52 ml d'une solution de nBuLi (0,52 mol, 10M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C. 25 Le mélange a été laissé sous agitation pendant 5 minutes à cette température. Ensuite, 116 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétrarnéthy1-1,3,2-dioxaborolane (0,569 mol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc, et lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été 30 concentré sous pression réduite. L'impureté 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- clioxaborolane a été éliminée par distillation (80 °C à 0,01 mmHg). Le produit brut a été trituré dans le Me0H pour donner la Préparation B3 sous la forme d'un solide blanc. 3037956 - 73 - RMN I11 (400 MHz, CDC13) 8 : 7,53 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,32 (m, 3H), 1,12 (d, 18H). Préparation B4 : 1-[2-I2-chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 5 yl)phénoxyléthy11-4-méthyl-pipérazine 10,0 g de Préparation B2 (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthanol (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) ont été dissous dans 100 ml de toluène anhydre, puis 27 ml d'azodicarboxylate de diéthyle (60,3 mmol, solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous 10 argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 100 ml d'Et20 ont été ajoutés. Les cristaux blancs précipités ont été retirés par filtration et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du CHC13 et du Me0H comme éluants. L'huile man-on clair résultante a été cristallisée dans l'hexane pour donner la 15 Préparation B4 sous la forme d'un solide blanc cassé. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) S : 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s large, 4H), 2,29 (s large, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). Préparation B5 : 1-12-12-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- 20 yl)phénoxyléthy1]-4-méthyl-pipérazine 10,0 g de Préparation B2 (37,2 mmol), 8,7 g de N,N-diméthylehanolamine (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) ont été dissous dans 100 ml de toluène anhydre, puis 27 ml d'azodicarboxylate de diéthyle (60,3 mmol, solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Les substances volatiles ont été évaporées sous 25 pression réduite et 100 ml d'Et20 ont été ajoutés. Les cristaux blancs précipités ont été retirés par filtration et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant du CHC13 et du Me0H comme éluants. L'huile marron clair résultante a été cristallisée dans l'hexane pour donner la Préparation B5. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,13 (t, 30 2H), 2,66 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,29 (s, 12H). 3037956 - 74 - Préparation B6 : 14-(5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y1) -3-méthyl-phénoxylltriisopropyl-silane Étape A : 4-(5,5-dirnéthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y0-3-méthyl-phénol 5 4,675 g d'acide (4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-boronique (30,76 mmol), 3,204 de néopentyl glycol (32,9 mmol), de l'amberlyst 15H÷ et 150 ml de 2-Me-THF ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a ensuite été filtré sur célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le 4-(5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y1)-3-méthyl-phénol. RMN1H (400 MHz, io CDC13) 8 : 7,64 (ni, 1H), 6,60 (ni, 2H), 5,23 (s large, 1H), 3,75 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,01 (s, 6H). Étape B : [4-(5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y1)-3-tnéthyl-phénoxy] -triisopropyl-silane 30,76 mmol de 4-(5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y1)-3-méthyl-phénol, 8,56 ml 15 de TIPSCI (40 mmol) et 4,19 g d'irnidazole (61,52 mmol) ont été dissous dans 100 ml de DCM et laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le chlorhydrate d'imidazolium a été éliminé par filtration, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation B6. RMN 20 (400 MHz, CDC13) 5 : 7,62 (d, 1H), 6,68-6,66 (ni, 2H), 3,76 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,32- 1,21 (m, 3H), 1,11 (d, 18H), 1,03 (s, 6H). Préparation B7 : 2-(3-bromo-2-méthyl-phényi)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolane 25 2,362 g de 2,6-dibromo-toluène (9,45 mmol) ont été dissous dans 10 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2 et le mélange a été refroidi jusqu'à -78 °C. Ensuite, 5,2 ml de "BuLi (2,0M dans le pentane, 10,4 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte et le mélange a été laissé sous agitation pendant 15 minutes. Ensuite, 2,31 ml de 2-isopropoxy4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (11,3 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte et le 30 mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Il a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été inactivé avec une solution aqueuse de NH4C1, puis extrait avec de l'EtOAc. La phase organique combinée a été séchée sur 3037956 - 75 - Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation B7. RMN (400 MHz, CDC13) 5 : 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). 5 Préparation Cl : (2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthanol Étape A : 4-(diméthoxyméthyl)-2-éthaxy-pyrimidine 1500 mg de Préparation 8b (6,46 mmol) ont été dissous dans 60 ml éthanol, puis 10 527 mg d'éthylate de sodium (7,75 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 1 heure. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la 4-(diméthoxyméthyl)-2-éthoxy-pyrimidine. SM (M+H) : 199,2. 15 Étape B : (2-éthoxypyrirnidin-4-yl)méthanol En suivant la procédure générale Va et en prenant le 4-(diméthoxyméthyl)-2- éthoxy-pyrimidine comme acétal approprié, la Préparation Cl a été obtenue. SM (M+H) : 155,2. 20 Préparation C2 : (1-butyl-IH-pyrazol-5-yl)m éthanol En suivant la procédure générale Vb et en prenant le 1-butylpyrazole comme alkylpyrazole approprié, la Préparation C2 a été obtenue. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 3 : 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,49 (d, 25 2H), 4,06 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,26 (m, 21-1), 0,88 (t, 3H). SM (M+H) : 155,2. Préparation C3 : [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthanol 30 Étape A : 4-(diméthoxyméthy1)-2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidine En suivant la procédure générale Vc et en prenant le sel d'acide acétique de 2- méthoxybenzamidine comme sel d'amidine approprié, la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2- 3037956 -76- méthoxyphényl)pyrimidine a été obtenue. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (in, 11-1), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6H). Étape B : [2-(2-méthoxyphényOpyrimidin-4-yl]méthanol 5 261 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidine (1,00 nunol) ont été dissous dans 2 ml d'HCI dans le dioxanne (solution 4M), puis 2 ml d'eau ont été ajoutés et ce mélange a été laissé sous agitation à 50 °C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 0 °C, puis 320 mg de NaOH (8,0 mmol) ont été ajoutés par portions. Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, 10 puis 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à 0 °C. Le mélange réactionnel a été dilué avec 5 ml d'eau et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants 15 pour donner la Préparation C3. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,84 (d, 1H), 7,50- 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H). Préparation C4 : (1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol 20 Étape A : 1-tert-buty1-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole En suivant la procédure générale Vd et en prenant le chlorhydrate de sert-butylhydrazine comme chlorhydrate d'hydrazine approprié, le 1-tert-huty1-5- (diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole a été obtenu. RMN11-1 (400 MHz, DMSO-d6) S : 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 61-1), 1,57 (s, 9H). 25 Remarque : le 1-tert-buty1-3-(diméthoxyméthy1)-1H-pyrazole a également été obtenu. RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1I-I), 3,24 (s, 6H), 1,50 (s, 9H). Étape B : (1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol 30 En suivant la procédure générale Ve et en prenant le 1-tert-buty1-5- (diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole comme acétal approprié, la Préparation C4 a été 3037956 - 77 - obtenue. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H). Préparation C5 : [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4-y1]inéthanol 5 Étape A : 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidine En suivant la procédure générale Vc et en prenant le chlorhydrate de 3-méthoxypropanamidine comme chlorhydrate d'amidine approprié, la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthyppyrimidine a été obtenue. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 10 8,78 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,11 (t, 2H). Remarque : la 2[4-(diméthoxyméthyppyrimidin-2-y1]-N,N-diméthyl-éthanamine a également été obtenue. SM (M+H) : 226,2. 15 Étape B : 12-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4-yl]méthanol En. suivant la procédure générale Va et en prenant la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2- méthoxyéthyppyrimidine comme acétal approprié, la Préparation C5 a été obtenue. RMNI11 (400 MHz, DMSO-d6) é : 8,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (t, 2H). 20 Préparation C6 : [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl1méthanol Étape A : 5-(diméthoxyméthy0-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-ol En suivant la procédure générale Vd en l'absence de méthylate de sodium et en 25 prenant de l'éthanol à la place du méthanol et la 2,2,2-trifluoroéthylhydrazine (70 % en poids/poids dans l'eau) comme hydrazine appropriée, le 5-(diméthoxyméthyl)-1-(2,2,2- trifluoro-éthyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-ol a été obtenu. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) é : 6,83 (t, 1H), 6,03 (s, 11-I), 4,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,47 (ni, 1H), 3,40 (d, 61-1), 2,88 (m, 1H), 2,50 (m, 1H). 30 3037956 -78- Étape B [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ylrméthanol En suivant la procédure générale Ve et en prenant le 5-(diméthoxyméthyl)-1-(2,2,2- trifluométhyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-ol comme acétal approprié, la Préparation C6 a été obtenue. RMN rH (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 7,48 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 5 5,08 (q, 2H), 4,56 (d, 21-1). Préparation C7 : (2-(morpholin-4-Apyrimidin-4-y1)-méthanol Étape A : 4-[4-(ditnéthoxyméthyOpyrimidin-2-ylkinoipholine 10 25,0 g de Préparation 8b (107,6 mmol) ont été dissous dans 161 ml de morpholine et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la 4[4-(diméthoxy-m éthyl)pyrimidin-2-yl]morpholine. 15 Étape B (2-(morpholin-4-yl)peimidin-4-Atnéthanol En suivant la procédure générale Va et en prenant la 4-[4-(diméthoxyméthyl) pyrimidin-2-yl]morpholine comme acétal approprié, la Préparation C7 a été obtenue. RIVIN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 8,35 (d, 1H), 6,75 (dm, 1H), 5,431 (t, 1H), 4,36 (dm, 20 2H), 3,67 (ni, 4H), 3,63 (m, 4H). Préparation C8 : 12-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yllmétbanol Étape A . 4-(ditnéthoxyméthyl)-2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)pylinidine 25 5,00 g de Préparation 8b (21,5 mmol) ont été dissous dans 54 ml d'acétonitrile anhydre, puis 5,95 g de K2CO3 (43,1 mmol) et 3,24 g de 2,2,2-trifluoro-éthanol (32,3 mmol) ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi, filtré, le solide a été lavé avec de 1'EtA0c, puis le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a 30 été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)pyrimidine. 3037956 -79- RMN '1-1 (400 MHz, DMSO-d6) & : 8,74 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,05 (q, 2H), 3,34 (s, 6H). Étape il: 12-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-ylkméthanol 5 En suivant la procédure générale Va et en prenant la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)-pyrimidine comme acétal approprié, la Préparation C8 a été obtenue. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,69 (t, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,51 (d, 2H). 10 Préparation C9 : 12-(2-fluorophényppyrimidin-4-yliméthanol Étape A : 2-fluoro-N'-hydroxy-benzamidine Un mélange contenant 11,48 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (165 mmol), 13,87 g de NaHCO3 (165 mmol) et 120 ml de Me0H a été laissé sous agitation à TA 15 pendant 30 minutes. Ensuite, 10 g de 2-fluorobenzonitrile (82,6 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le solvant a été partiellement évaporé sous pression réduite, et le résidu a été filtré et lavé avec du Me0H. Le filtrat a été concentré sous pression réduite, puis dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, 20 filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 2-fluoro-N'-hydroxy- benzamidine. Étape B : 2-fluorobenzamidine 12,67 g de 2-fluoro-N'-hydroxy-benzamidine (81,55 mmol) ont été dissous dans 25 300 ml d'AcOH à 0 °C et 9,24 ml d'Ac20 (97,86 mmol) ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 630 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de H2 (4 bars) jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré sur célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir l'acétate de 2-fluorobenzamidine. 30 SM (M(base libre)+H) : 139,4. 3037956 -80- Étape C : 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-fluorophény1)-pyrimidine En suivant la procédure générale Vc et en prenant la 2efluorobenzamidine comme amidine appropriée, la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-fluorophényl)pyrimidine a été obtenue. SM (M+H) : 249,2. 5 Étape D : 12-(2-fluorophényl)pyrimidin-4-ylitnéthanol En suivant la procédure générale Va et en prenant la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2- fluorophényl)pyrimidine comme acétal approprié, la Préparation C9 a été obtenue. SM (M+H) : 205,2. 10 Préparation C10 : 12-E2-(2-méthoxyéthoxy)phényij-pyrimidin-4-y1]méthanol Étape A : N'-hydroxy-2-méthoxyéthoxy-benzatnidine 2 éq. de chlorhydrate d'hydroxylamine ont été dissous dans du Me0H Oral/n=011 15 puis 2 éq. de NaHCO3 ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 20 minutes, puis 1 éq. de 2-méthoxyéthoxy-benzonitrile ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à reflux jusqu'à ne plus observer de conversion. Le Me0H a été partiellement évaporé, le résidu a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La N'-hydroxy-2-(2-méthoxyéthoxy)-benzamidine obtenue a été utilisée sans plus de 20 purification. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5 : 9,48 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (td, 1H), 5,65 (s large, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). SM (M+H) : 211,2. 25 Étape B : 2-méthoxyéthoxy-benzamidine 8,22 g de N'-hydroxy-2-(2-méthoxyéthoxy)-benzamidine (39,1 mmol) ont été dissous dans 80 ml d'AcOH à 0 °C, puis 4,43 ml d'Ac20 (46,92 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. 575 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation 30 sous une atmosphère de H2 (4 bars) jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré sur célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir l'acétate de 2-(2-méthoxyéthoxy)benzamidine. SM (M+H) : 195,2. 3037956 -81- Étape C : 4-(diméthoxyméthyl)-2-p-méthoxyéthoxy-phénylkyrimidine En suivant la procédure générale Vc et en prenant l'acétate de 2-(2-méthoxyéthoxy) benzamidine comme sel d' amidine approprié, la 4-(diméthoxyméthyl)-242- 5 méthoxyéthoxy-phényllpyrimidine a été obtenue. RMNIFI (400 MHz, CDC13) S : 8,92 (d, 1H), 7,55 (ni, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,20 (s, 31-I). SM (M+H) : 305,0. 10 Étape D : 12-[4-méthoxy-2-(trifluorométhyl)phény]-pyrimidin-4-yllméthanol En suivant la procédure générale Va et en prenant la 4-(diméthoxyméthyl)-242- méthoxyéthoxy-phénylFpyrimidine comme acétal approprié, la Préparation C10 a été obtenue. 15 RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 8,84 (cl, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (ni, 1H), 7,43 (m, 1FI), 7,14 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,64 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,11 (ni, 2H), 3,57 (m, 211), 3,21 (s, 3H). SM (M+H) : 261,0. 20 Exemple 1 : N-1(5S')-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ény1}-6-(4-fluorophény1)-thién o 12,3-dIpyrimidin-4-y11-2-méth oxy-Dphénylalanine et Exemple 2 : N-[(5R')-5-13-ehloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1- 25 yl) éthoxy] p hény1}-6-(4-fluo rophényI)-thién o 12,3-d] pyrimid in-ti-y1]-2-m éthoxy-D- p h énylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7a comme dérivé de phénol approprié et le méthanol comme alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 1 a été obtenu sous la 30 forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (FIRMS) calculée pour C36H37C1FN504S : 689,2240, trouvée : 345,6182 (M+2H). 3037956 -82- L'Exemple 2 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H37C1FN504S : 689,2240, trouvée : 345,6185 (M+2H). 5 Exemple 3 : N-R5S ')-5- {3- ehloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- phényli-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-[ (1-méthyl-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7ad2 comme dérivé de phénol approprié et le (2-méthylpyrazol-3-yl)méthanol comme alcool approprié, 10 puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 3 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C401-141CIFN704S : 769,2613, trouvée : 385,6378 (M+2H). Exemple 4 : N-R5S')-5- (3- ehloro-2-m éthyl-442-(4-m éthylpipéra Jin- 1-yl)éthoxyF 15 ph ényl} -6-(4-flu o ro phényI)- th ién o [2,3-d] pyrimid in-4-yI]-2 4(2- éth oxypyrimid in-4- yl)méthoxyl-D-p hénylal anine et Exemple 5 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- ph ényI}-6-(4-flu o rophényl)-thi én o [2,3-dipyrimidin- 4-yl] -2- [(2-éthoxypy rim id in-4- 20 yl)méthoxy] -D-ph énylalan i ne En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7a comme dérivé de phénol approprié et la Préparation Cl comme alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en 25 utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants, l'Exemple 4 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C42H43C1FN705S : 811,2719, trouvée : 406,6417 (M+2H). L'Exemple 5 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C42H43CIFN705S : 811,2719, trouvée : 406,6436 (M+2H). 3037956 - 83 - Exemple 6 : 2-1(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)métboxyl-N-R5Sa)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4- 12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin4-y1FD-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7ad2 comme 5 dérivé de phénol approprié et la Préparation C2 comme alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 6 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C43f147C1FN704S : 811,3082, trouvée : 406,6616 (M+2H). 10 Exemple 7 : N-R5S(,)-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- ph ényI}-6-(4-fluoroph ény1)-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y11-2-1[2-(2-méthoxyph ény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7ad2 comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C3 comme alcool approprié, puis en 15 hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 7 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C47H45CIFN705S : 873,2875, trouvée : 437,6498 (M+2H). Exemple 8 : N-R5S')-5- (3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-Aéthoxyl- 20 phény1)-6-(furan-2-y1)-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1] -2-méthoxy-D-phénylalanine et Exemple 9 : N-1(5R')-5-{3-ebloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl}-6-(furan-2-y1)-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y11-2-métboxy-D-phénylalanine En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4b comme dérivé 25 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-méthoxy- phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 8 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C341-136CIN505S : 661,2126, trouvée : 662,2203 (M+FI). L'Exemple 9 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C341-136C1N505S : 661,2126, trouvée : 662,2203 (M+H). 3037956 - 84 - Exemple 10 : 2-ehloro-N45-{3-ehloro-2-métliy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1) éthoxylphény1}-6-(furan-2-y1)-thiéno[2,3pyrimidin-4-yli-D-phénylalanine, diastéréoisomère 1 En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4b comme dérivé 5 de 4-chloro-thiéno[2,3-cflpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-chlorophény1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 10 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C331-133C12N504S : 665,1630, trouvée : 666,1670 (M+H). 10 Exemple 11 : 2-earbamoyl-N45-13-ehloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll-6-(furan-2-y1)-thiéno12, 3-dipyrimidin-4-y11-D-phénylalanine Étape A : 5-13-chloro-2-méthy14-P-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxylphényll-4-fluoro-6- (2-fitryl)thiéno[2,3-d]pyrimidine 15 Un mélange contenant 150 mg de Préparation 4b (0,3 mmol) et 380 mg de fluorure d'argent (3,0 mmol) dans 6 ml de toluène a été chauffé à la température de reflux pendant 3 heures. Ensuite, il a été refroidi jusqu'à TA, et les composants inorganiques ont été retirés par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir le produit brut qui a été utilisé dans l'étape suivante sans plus de purification. 20 Étape B : Exemple 11 Un mélange contenant 316 mg de 543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényli-4-fluoro-6-(2-furypthiéno[2,3-djpyrimidine (0,65 mmol), 271 mg d'acide (2R)-2-amino-3-(2-carbamoylphény1)-propanoïque (1,30 mmol) et 424 mg de 25 Cs2CO3 (1,30 mmol) dans 6 ml de DMSO a été laissé sous agitation à 40 °C pendant 30 minutes. Le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 5 avec une solution d'Ha. à 1M et le mélange a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse 30 de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. Le diastéréoisomère élué en premier a été collecté en tant qu'Exemple 11. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C34H35C1N605S : 674,2078, trouvée : 675,2146 (M+H). 3037956 -85- Exemple 12 : N-1(54-5-{3-ehloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy] phényl) -6-(furan-2-y1)-thiéno [2,3-4 pyri m id in-4-yli -2- (py ridin-2- ylméthoxy)-D-phénylalanine 5 et Exemple 13 : N-R5R')-5-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyl phényl} -6-(furan-2-y1)-thiéno ,34/1 pyrimid in-4-yl] -2 -(py ridin-2- yl étho xy)-D -ph énylalanine En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4b comme dérivé 10 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A5 comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 12 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H39C1N605S : 738,2391, trouvée : 370,1269 (M+2H). L'Exemple 13 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H39C1N605S : 738,2391, trouvée : 370,1263 (M+2H). Exemple 14 : N-[(5S')-5-(3-ehloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-phényl} -6-(5-fluorofuran-2-ypthiénoi2,3-inpyrimidin-4-y11-2-hydroxy-D- 20 phénylalanine Étape A : acide (2R)-2-[[(5,V-5-P-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylpipérazin-I-Aéthoxyl- phény11-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yUctininaj-3-(2-hydroxyphény1) -propanoïque En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4a comme dérivé 25 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxy- phényl)propanoïque, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie HILIC. L'acide (2R)-2- [[(5Sa)-5-[3-chloro-2-méthy1-442 -(4- méthylpipérazi n-l-y1)éthoxyj-phényl]-6-iodo-th iéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2- hydroxyphényppropanoïque a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en 30 dernier. SM (M+H) : 708,0. 3037956 -86- Étape B Exemple 14 En suivant la procédure générale Mb et en prenant l'acide (2R)-2-[[(5S')-5-[3- ch loro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]phényll-6-iodo-thiéno [2,3-4 - pyrimidin-4-yllarnino1-3-(2-hydroxyphény1)-propanoïque comme dérivé de 6-iodo- s thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'ester boronique approprié, l'Exemple 14 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H33C1FN505S : 665,1875, trouvée : 333,6012 (M+2H). 10 Exemple 15 : N- [(5R')-5- (3-ch loro-2-m éthy1-4-12-(4-méthylpip érazin-1-y1) éthoxy j - ph ény1}-6-(5-fluorofu ran-2-yl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y1]-2-m éth oxy-D- phénylalanine et Exemple 16 : N-[(5Sa)-5- (3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-rn éthyl p ip érazin-1-y1)éth oxy] 15 phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d] pyri mid in-4-y1]-2-méthoxy-D- phénylalanine En suivant la procédure générale Il) et en prenant la Préparation 4c comme dérivé de 4-chloro-thiéno [2,3-4 pyrim idine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 15 a été obtenu 20 sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C34H35C1FN505S : 679,2031, trouvée : 680,2100 (M+H). L'Exemple 16 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C34H35C1FN505S : 679,2031, trouvée : 680,2092 (M+H). 25 3037956 - 87 - Exemple 17 : N-R5S')-5-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény1}-6- (5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) - D-phénylalanine 5 Étape A : (2R)-2-11-(55cd-5-p-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- phényl]-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllaminol-3-(2-hydroxyphényl) propartoate d'éthyle 876 mg d'acide (2R)-24[(5S,7)-5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phényl] -6-iodo-thiéno [2,3-d]pyri midin-4-y1} am ino1-3 -(2-hydroxy-phényI)- 10 propanoïque (1,24 mmol) ont été dissous dans 5 ml d'éthanol, puis 0,05 ml d'acide sulfurique concentré a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à 70 °C pendant 2 heures. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 5 avec une solution de NaHCO3 à 1M et le mélange a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit 15 brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le (2R)-2-[[(5S')-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxyFphényl]-6-iodo-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll amino]-342-hydroxyphény1)- propanoate d'éthyle. SM (M+H) : 736,1. 20 Étape B : (2R)-2-11(5S,)-5-P-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxy]- phényll-6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yllamino]-3-12-(2,2, 2-trilluoroéthoxy)phényllpropanoate d'éthyle 648 mg de (2R)-2-[[(5Sa)-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phényl] -6-iodo-thiéno [2,3-d] pyrimid arnino] -3-(2-hydroxyphény1)- 25 propanoate d'éthyle (0,88 minol) ont été dissous dans 10 ml de DMF, puis 415 mg de K2CO3 (3,00 mm' ol) et 348 mg trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoro-éthyle (1,50 mmol) ont été ajoutés à TA. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, et extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous 30 pression réduite. La substance brute a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour obtenir le (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-chloro-2-méthyl- 3037956 -88- 442-(4-méthylpipérazin-l-y1)-éthoxy]phény1]-6-iodo-thiéno[2, 3-dipyrimidin-4-yljamino]-342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl]propanoate d'éthyle. SM (M+H) : 818,1. Étape C : Exemple 17 5 Le (2R)-2-{ [(5S')-5 -chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazi n- 1 -y1)éthoxy]- phény1]-6-iodo-th i éno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino]-3 42-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényljpropanoate d'éthyle a été hydrolysé selon la procédure générale VII pour donner l'acide (2R)-2-[ [(5Sa)-5 -chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazi n- 1 -y1)éthoxy] phény1]-6-iodothiéno [2,3 -a/pyrimid in-4-yl] amino1-3 42-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phénylipropanoïque. Ce 10 composé a été utilisé comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et converti en Exemple 17 selon la procédure générale II1b, en prenant le 2-(5-fluoro-2- fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C351-134CIF4N505S : 747,1905, trouvée : 374,6006 (M+2H). 15 Exemple 18 : N-[(5Ra)-543-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphény1) -6-(5-fluorofuran-2-Athiéno[2,3-al pyrimidin-4-y11-2-(pyridin-2-yl-méthoxy)- D-phénylalanine et 20 Exemple 19 : N-R5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- phény1}-6-(5-11uorofu ran-2-yl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-y1]-2-(pyridin-2-yl-méthoxy)- D-phénylalanine En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4c comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-Mpyrimidine approprié et la Préparation A5 comme dérivé d'acide 25 aminé approprié, l'Exemple 18 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H38C1FN605S : 756,2296, trouvée : 379,1230 (M+2H). L'Exemple 19 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H38C1FN605S : 756,2296, trouvée : 30 379,1230 (M+2H). 3037956 - 89 - Exemple 20 : N4(54-5-13-chloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény1}-6- (5-fluorofuran-2-ypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll -2- [(1-méthy1-1H-pyrazol- 5-y1)méthoxy]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Mb et en prenant la Préparation 5b comme 5 dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 20 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C38H39C1FN705S : 759,2406, trouvée : 380,6271 (M+2H). 10 Exemple 21 : N-K5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno12,3-dipyrimidin-4-y11-2- [(1-éthyl-1H-pyrazol-5- yl)métboxy]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Mb et en prenant la Préparation 5c comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et le 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5- 15 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 21 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C39H41C1FN705S : 773,2562, trouvée : 387,6358 (M+2H). Exemple 22 : N-R5S')-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- 20 phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]-2-[ (2-éthoxypyrimidin-4- y1)méthoxy]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale 1c et en prenant la Préparation 4c comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A2 comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 22 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en 25 dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C40H4ICIFN706S : 801,2512, trouvée : 401,6326 (M+211). Exemple 23 : 2-1(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxyl-N-[(5/Q-5-(3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-371)thiéno[2, 3-d]- 30 pyrimidin-4-yli-D-phénylalanine et 3037956 -90- Exemple 24 : 2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-N-f(54-5-(3-chloro-2-méthyl-4- 12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény1}-6-(5-figtorofuran-2-yl)thiéno[2, 3- Mpyrimidin-4-yll-D-phénylalanine En suivant la procédure générale 1c et en prenant la Préparation 4e comme dérivé 5 de 4-chloro-thiéno[2,3-dlpyrimidine approprié et la Préparation A3 comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 23 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C411145C1FN705S : 801,2875, trouvée : 401,6502 (M+2H). L'Exemple 24 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. o Masse haute résolution (HRIvIS) calculée pour C41H45CIFN705S : 801,2875, trouvée : 401,6505 (M+2H). Exemple 25 : N-R5Ra)-5-13-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- p h ény1)-6-(5-lluorofu ra n-2-yl)thiéno[2,3-d] f [2-(2,2,2-triflu oro - 15 éthoxy)pyrimidin-4-y1]méthoxy)-D-phénylalanine et Exemple 26 : N- R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylp h ény1}-6-(5-fluorofuran-2-yl)th ién o [2,3-4 pyrim id i ri-4-y11-2- (12-(2,2,2-triflu oroéthoxy) py rimid in -4-ylj m éth oxy }-D-ph énylala n in e 20 En suivant la procédure générale 1c et en prenant la Préparation 4c comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-cilpyrirnidine approprié et la Préparation A8 comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 25 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C40H38C1F4N706S : 855,2228, trouvée : 428,6181 (M+2H). 25 L'Exemple 26 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C401138C1174N706S : 855,2228, trouvée : 428,6193 (M+2H). 3037956 - 91 - Exemple 27 : N-1(5S0-5-{3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény1}-6-(5-11uorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- ([242- méthoxyphényl) pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine 5 Étape A : (2R)-2-1[(5S,)-5-13-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxyl- phényll-6-(5:fluoro-27firtyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllaminol-3- (2-hydroxy- phényl)propanoate d'éthyle 0,97 g de l'Exemple 14 (1,46 mmol) a été dissous dans 15 ml d'une solution d'HCl (1,25M dans l'Et0H) et laissé sous agitation à 40 °C pendant une nuit. Le mélange a été 10 refroidi jusqu'à TA, neutralisé avec une solution aqueuse de NaHCO3 et le mélange a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le (2R)-2-[[(5Sa)-543-chloro-2- méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] -phény1]-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-d] - 15 pyrimi d in-4-yli amino]-3-(2-hydroxy phényl)propanoate d'éthyle. RMN IH (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,48 (s large, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,01 (td, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,56 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (s large, 4H), 2,36 (dd, 1H), 2,32 (s large, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). 20 SM (M+H) : 694,2. Étape B : Exemple 27 En suivant la procédure générale VI et en prenant le (2R)-2-[[(5S')-543-chloro-2- méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphény1]-6-(5-fluoro-2-fury1) -thiéno [2,3 -d] - 25 pyrimidin-4-yliamino]-3-(2-hydroxyphény1)-propanoate d'éthyle comme dérivé de phénol approprié et la préparation C3 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 27 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C45H43C1FN7O6S : 863,2668, trouvée : 432,6414 (M+2H). 30 3037956 - 92 - Exemple 28 : N-1(5S(,)-5-(3-ehloro-4-[2-(diméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphény11-6- (5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-hydroxy-D-phénylalanine Étape A : 2-12-chloro4-[4-ehloro-6-(57fluoro-2-finyl)-thiéno[2,34 5 méthyl-phénoxyl-N,N-diméthyl-éthanamine En suivant la procédure générale Mb et en prenant la Préparation 4e comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, la 242- chloro-444-chloro-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-a] pyrirnidin-5-y11-3-méthyl-phénoxy]- 10 N,N-diméthyl-éthanamine a été obtenue. Étape B : Exemple 28 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la 212-chloro-444-chloro-6-(5- fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y11-3-méthyl-phénoxyj-N, N-diméthyl-éthanamine 15 comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la 2-hydroxy-D- phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 28 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C30H28C1FN4O5S : 610,1453, trouvée : 611,1503 (M+H). 20 Exemple 29 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1.-y1)éthoxy]- phény14-6-(thiophén-3-y1)-thiéno[2,3-d] pyri m idin-4-y11-3-pyridin-2-yl-D-ala n i ne et Exemple 30 : N-R5Ra)-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény1)-6- (thiophén-3-y1)-thiéno [2,34] pyrimidin-4-yl] -3-pyridin-2-yl-D-a la n in e 25 En suivant la procédure générale Ic et en prenant la Préparation 4g comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-pyridy1)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de 30 l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 29 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H33C1N603S2 : 648,1744, trouvée : 649,1811 (M+H). 3037956 - 93 - L'Exemple 30 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H33C1N603S2 : 648,1744, trouvée : 649,1816 (M+H). 5 Exemple 31 : N-R5R')-5-{3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpiPérazin-l-y1)éthoxyl- ph ényl} -6-(thioph én-3-y1)-thiéno [2,3-dl pyrimid in-4-y11-3-eydohexyl-D-a la n ine et Exemple 32 : N4(54-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény1}-6- (thiophén-3-y1)-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1]-3-ey elohexyl-D-alanine 10 En suivant la procédure générale Tc et en prenant la Préparation 4g comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-hexylpropanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 31 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H4oCIN503S2 : 653,2261, trouvée : 327,6194 (M+211). 15 L'Exemple 32 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C331-140CIN503S2 : 653,2261, trouvée : 327,6195 (M+2H). Exemple 33 : N-R5Ra)-5-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl- 20 phény11-6-(thiophén-3-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1] -2-fluoro-D-phénylalanine et Exemple 34 : N4(5S')-543-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpiPérazin-l-y1)éthoxy]phény1}-6- (thiophén-3-y1)-thiénof2,34/1pyrimidin-4-y11-2-fluoro-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ic et en prenant la Préparation 4g comme dérivé 25 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-fluoro- phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 33 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H33C1FN503S2 : 665,1697, trouvée : 666,1776 (M+H). L'Exemple 34 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H33C1FN503S2 : 665,1697, trouvée : 666,1776 (M+H) 3037956 - 94 - Exemple 35 : N-1(5/Q-5-{3-chloro-2-méthyl-4-12-(morpholin-4-y1)éthoxylphény1}-6- (thiophén-3-y1)-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-y1]-3-pyridin-2-yl-D-alanine et Exemple 36 : N-1(5S')-5-{3-ehloro-2-méthyl-442-(morpholin-4-y1)éthoxylphény1}-6- 5 (thiophén-3-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-3-pyridin-2-yl-D-alanine En suivant la procédure générale Ic et en prenant la Préparation 4h comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2- pyridyppropanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 35 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) 10 calculée pour C3 1H30C11^1504S2 : 635,1428, trouvée : 636,1499 (M+H). L'Exemple 36 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C3 1H30C1N504S2 : 635,1428, trouvée : 636,1508 (M+H). 15 Exemple 37 : 2-(aminométhyl)-N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthyl-442-(morpholin-4- y1)éthoxy]phény1}-6-(thiophèn-3-yl)thiénol.2, 3-dipyrimidin-4-yll-D-phénylalanine et Exemple 38 : 2-(aminométhyl)-N-1(5S')-543-ehloro-2-méthyl-442-(morpholin-4- y1)éthoxylphényll-6-(thiophèn-3-ypthiéno[2, 3-Mpyrimidin-4-ylj-D-phénylalanine 20 En suivant la procédure générale Ic et en prenant la Préparation 4h comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-[2(aminométhyl)phényl]propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 37 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H34C1N50482 : 663,1741, trouvée : 664,1808 (M+H). 25 L'Exemple 38 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H34C1N504S2 : 663,1741, trouvée : 664,1825 (M+H). 3037956 - 95 - Exemple 39 : N-R5S,,)-5-{3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ényl} -6-(prop-1-yn-l-y1)-thiéno py rim id in-4-y1]-2-m éthoxy-D- phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé 5 de phénol approprié et le méthanol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 39 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H36C1N504S : 633,2176, trouvée : 317,6163 (M+2H). 10 Exemple 40 : 2[(1-fert-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxyl-N-[(5S')-5-(3-chloro-2- méthyl-4- [2-(4-m éthylp ip érazin-1-y1)éth oxy] ph ényI}-6-(prop-1 -yu-1-y» thiéno [2,3 - d]pyrimidin-4-yll-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C4 comme dérivé d'alcool approprié, puis en 15 hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 40 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C401146C1N704S : 755,3021 trouvée : 378,6573 (M+2H). Exemple 41 : N-[(5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- 20 phény1}-6-(prop-1-yn-l-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-112- (2-méthoxyéthyl)- pyrimidin-4-yllméthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C5 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 41 a été 25 obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C40r144CIN705S : 769,2813, trouvée : 385,6476 (M+2H). Exemple 42 : N-1(55')-5-13-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- p h ényl) -6-(p ro p-1-yn-l-y1)-thiéno12,3-4 pyrimidin-4-yl] -2- {11-(2,2,2-trifluo roéthyl)- 30 1H-pyrazol-5-yllméthoxy)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C6 comme dérivé d'alcool approprié, puis en 3037956 - 96 - hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 42 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C381-139C1F31^1704S : 781,2425, trouvée : 391,6300 (M+2H). 5 Exemple 43 : N-R5S(,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazitt-1-y1)éthoxy]- phényll-6-(prop-1-yn-1-y1)-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]-2-([2- (morpholin-4-y1)- pyrimidin-4-yljméthoxy}-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C7 comme dérivé d'alcool approprié, puis en 10 hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 43 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C411-145CIN805S : 796,2922, trouvée : 399,1546 (M+2H). Exemple 44 : N-[(5S')-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]- 15 phény11-6-(prop-1-yn-1.-y1)-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]-2-(12-(2,2, 2-trifluoro- éthoxy)pyrimidin-4-yllméthoxy}-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7h comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C8 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 44 a été 20 obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C3e139C1F3N705S : 809,2374, trouvée : 405,6262 (M+2H). Exemple 45 : N-R5S')-5-{3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyi- phényl} -6-(prop-1-yn-1 -yI)-th ién o pyrimid in-4-yll -2- { [2-(2-méthoxyp h ényI)- 25 pyrimidin-4-yl] m éthoxy}-D-phénylalan in e En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7b comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C3 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 45 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C44H44C1N705S : 817,2813, 30 trouvée : 409,6494 (M+2H). 3037956 - 97 - Exemple 46 : N-R5S')-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphény1}-6- (p rop-1 -yn-1 -yl}thiéno [2,3-di py rimidin-4-y1]-2- { [1-(2,2,2-trifl u o ro éthyl)-1H-pyrazol- 5-yl] méthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7c comme dérivé 5 de phénol approprié et la Préparation C6 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 46 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C35H34C1F3N604S : 726,2003, trouvée : 727,2092 (M+H). 10 Exemple 47 : N-R5S')-543-chloro-4-[2-(diméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphény1}-6- (prop-1-yn-1-yl)thiéno [2,3-d] pyri idin-4-y1]-2- ([2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl] méthoxy}-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7c comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C7 comme dérivé d'alcool approprié, puis en 15 hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 47 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C381140C1N705S : 741,2500, trouvée : 371,6331 (M+2H). Exemple 48 : N-R5Sa}-5-{3-chloro-4-12-(diméthylamino)-éthoxyl-2-méthylphényll-6- 20 (prop-1-yn-1.-yl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]-2-{[2-(2,2, 2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7c comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C8 comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 48 a été 25 obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C36H34C1F3N6058 : 754,1952, trouvée : 755,1971 (M+H). Exemple 49 : N-[(5S')-5-{3-chloro-4-12-(diméthylamino)-éthoxy1-2-méthylphény1}-6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-([2-(2-méthoxyphényl) pyrimidin-4-yl] 30 méthoxy)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7c comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C3 comme dérivé d'alcool approprié, puis en 3037956 -98- hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 49 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C411-139CIN605S : 762,2391, trouvée : 371,6323 (M+2H). 5 Exemple 50 : N-R5S')-5-(3-ehloro-442-(diméthylamino)-éthoxy1-2-méthylphény1}-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-y1]-24[2-(2-fluorophényl) pyrimidin-4-yl] méthoxy}-D-phénylalanine Étape A : (2R)-2-[1-5-bromo-6-(4iluorophényl)thiétio[2,3-d]pyrimidin-4-yl] arninol-3-P- 10 [12-(2:fluorophény1)-pyrimidin-z1-yllméthoxylphényljpropffloate d'éthyle En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7d comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C9 comme dérivé d'alcool approprié, le (2R)-24[5- bromo-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yllamino]-342-[[2- (2-fluorophény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxylphénylipropanoate d'éthyle a été obtenu. RMN (400 MHz, 15 DMSO-d6) 3 : 8,84 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,95 (td, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,39-7,24 (m, 8H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,29-5,15 (m, 3H), 4,16 (q, 2H), 3,63 (dd, 114), 3,25 (dd, 1H), 1,19 (t, 3H). Étape B : (2R)-2-11-5-P-ehloro-4-(2-diméthylaminoéthyl-oxy)-2-méthyl-phényll-6-(4 20 fhtorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yllatninol-3-P-[[2-(27fhtorophényl) -pyrimidin-4- ylJnéthoxy]phénylJpropanoate d'éthyle 1 éq. de (2/0-24[5-bromo-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljaminoj342-[ [2-(2-fluorophény1)-pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle et 1,2 éq. de Préparation B5 ont été dissous dans du dioxanne (5 ml/mmol), puis 5 % en mole 25 d'AtaPhos, 3 éq. de Cs2CO3 et de l'eau (5 ml/mmol) ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 70 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'EtAOc et a été lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant 30 du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le (2R)-2-[{543-chloro-4-(2- diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phényl]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- 3037956 - 99 - yl]amino]-342[[2-(2-fluorophényl) pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl] propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM (M+H) : 834,6. Étape C : Exemple 50 5 En suivant la procédure générale VII et en prenant le (2R)-24[513-chloro-4-(2- diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cl] pyrimidin-4- yl]amino]-3-12-[[2-(2-fluorophény1)-pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl] propanoate d'éthyle comme dérivé d'ester approprié, l'Exemple 50 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 10 C43H37C1F2N604S : 806,2254, trouvée : 807,2343 (M+H). Exemple 51 : N-R5S')-5-{3-ehloro-41-[2-(diméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphény1}-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-({242-(2-méthoxyéthoxy) phénylipyrimidin-4-yl}méthoxy)-D-phénylalanine 15 Étape A : (210-2-1f5-bromo-6-(4-fluarophényOthiéno[2,3-dlpyrimidin4-yl]amino]-3-12- [[2-P-(2-méthoxy-éthoxy)phénylkyrimidin4-yllméthoxylphénylipropanoate d'éthyle En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7d comme dérivé de phénol approprié et la Préparation C10 comme dérivé d'alcool approprié, le (2R)-2- 20 [[5-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] am ino] -3424[24242- méthoxyéthoxy)-phényllpyrimidin-4-yl]méthoxy]phényllproPanoate d'éthyle a été obtenu. RMNIII (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 8,80 (d, 1H), 8,41 (s, 114), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,46-7,23 (in, 7H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 5,19 (dd, 2H), 4,18-4,11 (m, 4H), 3,61-3,57 (in, 3H), 3,27 (dd, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,19 (t, 3H). 25 Étape B (2R)-2-11-5-13-chloro-4-(2-climéthylaminoéthyl-oxy)-2-tnéthyl-phényl]-6- (4- fluorophényl)thiéno[2,3-611pyrimidin4-yllaminal-312-112-P- (2-méthoxyéthoxy)- phényllpyrimidin-4-yllméthoxylphényllpropanoate d'éthyle 1 éq. de (2R)-24[5-bromo-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-yllaminol- 30 3-[24[242-(2-méthoxy-éthoxy)phényllpyrimidin-4-yllméthoxy]phényl] propanoate d'éthyle et 1,2 éq. de Préparation B5 ont été dissous dans du dioxanne (5 ml/mmol), puis 5 % en mole d'AtaPhos, 3 éq. de Cs2CO3 et de l'eau (5 ml/mmol) ont été ajoutés, et le 3037956 - 100 - mélange a été laissé sous agitation à 70°C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'EtAOc et a été lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en 5 utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le (2R)-24[543-chloro-4-(2- diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény1]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4- yllamino]-3-[24[242-(2-méthoxyéthoxy)-phényl]pyrimidin-4-yl] méthoxylphényllpropanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM (M-FH) : 890,6. 10 Étape C : Exemple 51 En suivant la procédure générale VII et en prenant le (2R)-24[543-chloro-4-(2- diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény1]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- yliamino]-342-1[242-(2-méthoxyéthoxy)-phényllpyrimidin-4-yl] méthoxylphényli- propanoate d'éthyle comme dérivé d'ester approprié, l'Exemple 51 a été obtenu sous la 15 forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C46H44C1FN606S : 862,2716, trouvée : 432,1442 (M+2H). Exemple 52 : N-R5Ra)-5-(3,5-diehloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno [2 ,3-dipyri m idin-4 -yl] -D-phénylalanine 20 et Exemple 53 : N-RSS')-5-(3,5-diehIoro-4-hydroxy-2-métlylplényD-6-éthylthiéno [2,3-djpyrimidin-4-ylJ-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VII et en prenant la Préparation 7f comme dérivé d'ester approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 25 chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 52 a été obtenu sous la forme du diastéréomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H21C12N303S : 501,0681, trouvée : 502,0755 (M+H). L'Exemple 53 a été obtenu sous la forme du diastéréomère élué en dernier. Masse 30 haute résolution (HRMS) calculée pour C241121C12N303S : 501,0681, trouvée : 502,0772 (M+H). 3037956 - 101 - Exemple 54 : N4(5S')-5-{3,5-diehloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényll-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1) -D-phénylalanine et Exemple 55 : N4(5Ra)-5-{3,5-diehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- 5 ypéth oxy] ph ényli-6-éthylth iéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1)-ll-phénylalanin e En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7f comme dérivé de phénol approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 54 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute 10 résolution (HRMS) calculée pour C311-135C12N503S : 627,1838, trouvée : 628,1935 (M+H). L'Exemple 55 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31H35C12N503S : 627,1838, trouvée : 628,1932 (M+H). 15 Exemple 56 : N4(5Sa)-513-chloro-4-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylphény1]-6- éthylthiéno12,3-dlpyrimidin-4-yll-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 701 comme dérivé de phénol approprié et 10 éq. d'éthylène glycol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 56 a 20 été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H26C1N304S : 511,1333, trouvée : 512,1390 (M+H). Exemple 57 : N-{(5S')-544-(earboxyméthoxy)-3-ehloro-2-méthylphény1J-6- éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yI)-D-phénylala n ine 25 En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7gd1 comme dérivé de phénol approprié et le 2-hydroxy-N,N-diméthylacétamide comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 57 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C261124C1N305S : 525,1125, trouvée : 526,1217 (M+H). 30 3037956 - 102 - Exemple 58 : N-((5/Q-5-(3-ehloro-442-(diméthylamino)-éthoxyl-2-méthylphény1}-6- éthylthiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1)-L-phénylalanine et Exemple 59 : N4(54-5-13-ehloro-4-[2-(diméthylamino)-éthoxy]-2-méthylphény1}-6- 5 éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1)-L-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7g comme dérivé de phénol approprié et le 2-(diméthylamino)éthanol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en 10 phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 58 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H31C1N403S : 538,1805, trouvée : 539,1869 (M+H). L'Exemple 59 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-131C1N403S : 538,1805, trouvée : 539,1866 (M+H). Exemple 60 : N4(5S')-5-(3-ehloro-4-[3-(diméthylamino)-propoxy]-2-méthylphény1}-6- éthylth iéno [2,3-di pyrim id in-4-y1)-D-phénylala n i ne 20 En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7gd1 comme dérivé de phénol approprié et le 3-(diméthylamino)propanol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 60 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C291133CIN403S : 552,1962, trouvée : 553,2036 (M+H). 25 Exemple 61 : N4(54-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(morpholin-4-y1)éthoxylphény1}-6- éthylthiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7gd1 comme dérivé de phénol approprié et le 2-morpholinoéthanol comme dérivé d'alcool approprié, 30 puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 61 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C301-133C1N404S : 580,1911, trouvée : 581,1981 (M+H). 3037956 - 103 - Exemple 62 : N4(5S')-5-(3-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphény1} -6-éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanin e et 5 Exemple 63 : N-((5Ra)-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éth oxy] phény1}-6-éthylthiéno [2,3-d] pyrimid in-4-y1)-D-ph énylalanin e En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7g comme dérivé de phénol approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthanol comme dérivé d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, 10 l'Exemple 62 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-136C1N503S : 593,2227, trouvée : 594,2313 (M+H). L'Exemple 63 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-136C1N503S : 593,2227, trouvée : 594,2304 (M+H). 15 Exemple 64 N4(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxy] phény1}-6-éthylthiéno [2,3-d] ppimidin-4-y1)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VI et en prenant la Préparation 7gd1 comme dérivé de phénol approprié et le 3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)propan-1-01 comme dérivé 20 d'alcool approprié, puis en hydrolysant l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, l'Exemple 64 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H35C1N503S : 607,2384, trouvée : 608,2444 (M+H). Exemple 65 : N4(5S')-5-13-ehloro-2-méthyl-412-(4-méthylPipérazin-1.-y1)éthoxyl- 25 phény1}-645-(méthoxy-earbony1)-4-méthylfuran-2-yllthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y1)-2- méthoxy-D-phénylalanine et 3037956 -104- Exemple 66 : N4(5R')-5-13-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy] phényl} -6- [5-(méthoxy-ea rb onyI)-4-méthylfuran-2-yl] thiéno [2,3-d] pyrim id in - 4-y1)-2-méthoxy-D-phénylalanine 5 Étape A : 14-chloro-5-P-chloro-2-tnéthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1-yl) éthoxylphényll- thiéno[2,3-d]pyrimidin-6-yli-triméthyl-stannane 1,97 g de 4-chloro-543- chloro-2-méthy1-412 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl) éthoxylphénylithiéno[2,3 -d]pyrimidine (4,50 mmol, obtenue dans l'étape A de la Préparation 4a) a été dissous dans 40 ml de THF anhydre sous une atmosphère de N2, et le mélange a été 10 refroidi jusqu'à -78 °C. Ensuite, 4,5 ml de LDA (9 mmol, solution 2M dans l'heptane, le THF et l'éthylbenzène) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à -78 °C pendant 1 heure. Ensuite, 13,5 ml d'une solution de Me3SnC1 (13,5 mmol, 1M dans l'hexane) ont été ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Le mélange a ensuite été dilué avec une solution de NH4C1 cc et extrait avec diéthyl éther. La phase 15 organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Ensuite, il a été dissous dans 60 ml d'EtOAc, et 40 ml d'une solution saturée en NaF ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant une nuit. Ensuite, il a été filtré et les phases du filtrat ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat 20 a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le [4-chloro-5-[3- chloro -2-méthy1-442-(4-méthyl-p ipérazin-1 -y1) éthoxy] phényl] thiéno [2,3 -d] pyrimid i n-6- y1}-triméthyl-stannane. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H30N4OSC12Sn : 600,0539, trouvée : 601,0584 (M+H). 25 Étape B : 5-[4-ehloro-5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 -yOéthoxylphényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-3-méthylfuran-2-carboxylate de méthyle 900 mg de [4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-6-y1]-triméthyl-stannane (1,50 mmol), 657 mg de 5-bromo- 30 3-rnéthyl-furan-2-carboxylate de méthyle (3 mmol), 29 mg de CuI (0,15 mmol), 29 mg de Pd(PhCN)2C12 (0,075 mmol), 46 mg de Ph3As (0,15 mmol) et 2 ml de NMP ont été laissés sous agitation à 100 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été 3037956 - 105 - dilué avec de l'EtAOc et lavé avec une solution saturée en NaF. La phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir le 5- 5 [4-chloro-5[3-chloro-2-méthy1-4- [2 -(4 -méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényl] thiéno [2,3- d]pyrimidin-6-y1}-3-méthyl-furan-2-carboxylate de méthyle. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27t128C12N404S : 574,1208, trouvée : 575,1263 (M+H). Étape C : Exemple 65 10 En suivant la procédure générale lb et en prenant le 544-chloro-543-chloro-2- méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényl]thiéno[2,3 -d]pyrimidin-6-yl] -3- méthyl-furan-2-carboxylate de méthyle comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 65 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en 15 premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C371-140C1N507S : 733,23369, trouvée : 367,6263 (M+2H). L'Exemple 66 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C37H4oCIN507S : 733,23369, trouvée : 367,6223 (M+2H). 20 Exemple 67 : N-[6-éthy1-543-hydroxy-2-méthylphény1)-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yllD-phénylalanine En suivant la procédure générale IId et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 2-méthy1-3-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2- 25 dioxaborolan-2-yl)phénol comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 67 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H23N303S : 433,1460, trouvée : 434,1545 et 434,1535 (M+H). Exemple 68 : N-[6-éthy1-5-(3-fluoro-2-méthylphény1)-thiéno[2,3-4 pyrimidin-4-y1FD- 30 phénylalanine En suivant la procédure générale lia et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-ioda-thiéno[2,3-abyrimidine approprié et l'acide (3-fluoro-2-méthyl-phényl)- 3037956 - 106 - boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 68 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22FN302S : 435,1417, trouvée : 436,1489 et 436,1484 (M+H). 5 Exemple 69 : N-[6-éthyl-(5S')-5-(3-fluoro-2-méthyl-phénypthiéno[2,3-dlpyrimidin-4- y11-D-phénylalanine et Exemple 70 : N46-éthyl-(5/Q-5-(3-fluoro-2-méthyl-phényl)thiéno [2,3-djpyrimidin-4- A-D-phénylalanine 10 Les diastéréoisomères de l'Exemple 68 ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 69 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241-122FN302S : 435,1417, trouvée : 436,1481 (M+H). 15 L'Exemple 70 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22FN302S : 435,1417, trouvée : 436,1498 (M+H) Exemple 71 : N-16-éthy1-5-(1H-indo1-7-yl)thiéno12,3-dipyrimidin-4-y11-D- 20 phénylalanine, diastéréoisomère 1 et Exemple 72 : N-[6-éthy1-5-(1H-indo1-7-yl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yll-D- phénylalanine, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale lia et en prenant la Préparation 3a comme dérivé 25 de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 7-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1H-indole comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 71 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22N402S : 442,1463, trouvée : 443,1540 (M+11). 3037956 -107- L'Exemple 72 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22N402S : 442,1463, trouvée : 443,1537 (M+H). 5 Exemple 73 : N-16-éthyl-(5S')-5-(11-1-indol-4-Athiéno[2,3-epyrimidin-4-yll-D- phénylalanine et Exemple 74 : N46-éthyl-(5R')-5-(1H-indo1-4-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylj-D- phénylalanine 10 Les diastéréoisomères de la Préparation 7h ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 73 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22N402S : 442,1463, trouvée : trouvée : 443,1529 (M+H) 15 L'Exemple 74 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22N402S : 442,1463, trouvée : 443,1538 (M+H). Exemple 75 : N46-éthyl-(5Sa)-5-(3-méthoxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin- 20 4-yl]-D-phénylalanine et Exemple 76 : N-[6-éthyl-(5/Q-5-(3-méthoxy-2-méthyl-phényUthiéno[2,34]pyrimidin- 4-yll-D-phénylalanine En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 3a comme dérivé 25 de 5-iodo-thiéno[2,3 -d] pyrimidine approprié et le 2-(3-méthoxy-2-méthyl tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, en utilisant le mélange DME/eau 5/1 à la place du 2-Me-THF, et en séparant les diastéréoisomères par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants, l'Exemple 75 a été obtenu sous la 30 forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H25N303S : 447,1617, trouvée : 448,1701 (M+H). 3037956 - 108 - L'Exemple 76 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H25N303S : 447,1617, trouvée : 448,1672 (M+H) 5 Exemple 77 : N-R5Ra)-5-(2-chloro-3-méthylpyridin-4-y1)-6-éthylthiéno[2,3-M- pyrimidin-4-y1FD-phénylalanine et Exemple 78 : N-R5Sa)-5-(2-ehloro-3-méthylpyridin-4-y1)-6-éthylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yll-D-phénylalanine 10 En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrirnidine approprié et la 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme dérivé d'acide boronique approprié, en utilisant le mélange DME/eau 5/1 à la place du 2-Me-THF, et en séparant les diastéréoisomères par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une 15 solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, l'Exemple 77 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C231121 CINO§ : 452,1074, trouvée : 453,1158 (M+H). L'Exemple 78 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H2ICIN402S : 452,1074, trouvée : 20 453,1165 (M+H). Exemple 79 : N46-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1.-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yli-Dphénylalanine En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 3a comme dérivé 25 de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et le 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(1-naphty1)-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, et l'Exemple 79 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H23N302S : 453,1511, trouvée : 454,1580 et 454,1580 (M+H). 3037956 - 109 - Exemple 80 : N46-éthyl-5-(quinolin-5-371)thiéno12,3-d]pyrimidin-4-yll-Dp h énylalanin e En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-i odo-thiéno [2,3-d] pyrim i d ine approprié et la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- 5 dioxaborolan-2-yl)quinolone comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 80 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 10 C26H22N402S : 454,1463, trouvée : 455,1554 et 455,1518 (M+H). Exemple 81 : N-[6-éthyl-(5S')-5-(isoquinolin-4-y1)-thiéno[2, 3-tflpyrimidin-4-yll-Dphénylalanine et 15 Exemple 82 : N46-éthyl-(5Ra)-5-(isoquinolin-4-y1)-thiéno12,3-dlpyrimidin-4-yll-D- phénylalanine Étape A : 4-ehloro-6-éthyl-5-(4-isoquinoly1)thiéno[2,3-c]pyrimidine En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 2a comme dérivé 20 de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine et la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxa-borolan-2- ypisoquinoline comme dérivé d'acide boronique approprié, la 4-chloro-6-éthy1-5-(4- isoquinolyl)thiéno[2,3-4pyrimidine a été obtenue. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 3 : 9,46 (s, 111), 8,93 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (m, 11-I), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 2,65 (q, 211), 1,14 (t, 3H). 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C17ll12C1N3S : 325,0440 ; trouvée 326,0502 (M+H). Étape B : N[6-éthy1-5-(isoquinolin-4-yl)thiéno[2, 3-clipyrimidin-4-yli-D-phénylalanine En suivant la procédure générale la, et en prenant le produit de l'étape A comme 30 dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, la N46-éthyl-5-(isoquinolin-4-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yll-Dphénylalanine a été obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Ils ont été 3037956 -110- séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant de l'eau et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 81 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402S : 454,1463, trouvée : 455,1526 (M+H). 5 L'Exemple 82 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402S : 454,1463, trouvée : 455,1538 (M+H). Exemple 83 : N46-éthyl-(5S')-5-(1-méthyl-1H-indol-7-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11- 10 D-phénylalanine et Exemple 84 : N46-éthyl-(5R')-5-(1-méthyl-111-indol-7-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylj- D-p h énylalanine En suivant la procédure générale Hb et en prenant la Préparation 3a comme dérivé 15 de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et le 1-méthy1-7-(4,4,5,5-tétra-méthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)indole comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'Ac011) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 83 a été obtenu sous la forme 20 du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H24N402S : 456,1620, trouvée : 457,1671 (M+H). L'Exemple 84 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402S : 456,1620, trouvée : 457,1701 (M+H). 25 Exemple 85 : N- [6-éthyl-(5S')-5-(3-m éthy1-1H-in do1-4-yl)th iéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]- D-phénylalanine et Exemple 86 : N46 -éthyl-(5R')-5-(3-m éthy1-1H-ind ol-4-yl)thiéno [2,3-d] py ri m idi n-4-y1]- 30 D-phénylalanine En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le 3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2- 3037956 dioxaborolan-2-y1)-1H-indole comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. Masse haute résolution (HRMS) calculée 5 pour C26H24N402S : 456,1620, trouvée : 457,1691 (M+H). L'Exemple 86 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H24N402S : 456,1620, trouvée : 457,1688 (M+H). o Exemple 87 : N46-éthy1-5-(1-méthy1-1H-indazol-4-y1)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-D- phénylalanine En suivant la procédure générale IIa et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrirnidine approprié et le 1-méthy1-4-(4,4,5,5-tétra-méthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yDindazole comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 87 a 15 été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisornères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23N502S : 457,1572, trouvée : 458,1646 et 458,1648 (M+H). Exemple 88 : N-[6-étbyl-(5Sa)-5-(1-méthy1-1H-indazol-7-y1)thiéno[2,3-d]Pyrimidin-4- y11-D-phénylalanine 20 et Exemple 89 : N-[6-éthyl-(5R')-5-(1-méthyl4H-indazol-7-y1)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4- y1FD-phénylalanine En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (1-méthylindazol-7-y1)-boronique 25 comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 88 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23N202S : 457,1572, trouvée : 458,1641 (M+H). L'Exemple 89 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23N202S : 457,1572, trouvée : 30 458,1634 (M+H). 3037956 - 112 - Exemple 90 : N-R5Sff)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno[2,3-dj pyrimidin-4-yl]-D-phényl-alanine et Exemple 91 : N-[(5R')-5-(3-ehIoro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno[2,3-d] 5 pyrimidin-4-y11-D-phényl-alanine 500 mg de Préparation 7e (1,12 mmol) et 157 mg de NCS (1,173 mmol) ont été dissous dans 30 ml de THF et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C pendant une nuit. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir Io le 2-1[543-chloro-4-hydroxy-2-méthylaphény1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-y11- amino]-3-phényl-propanoate de méthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères (avec d'autres régioisomères). Le mélange brut a été hydrolysé selon la procédure générale VII. Les diastéréoisomères ont été purifiés et séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile 15 comme éluants. L'Exemple 90 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N303S : 467,1070, trouvée : 468,1153 (M+H). L'Exemple 91 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N303S : 467,1070, trouvée : 20 468,1143 (M+H). Exemple 92 : N-[(5R')-5-(2,3-diehlorophény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-ti]pyrimidin-4-34] -Dphénylalanine et 25 Exemple 93 : N-[(SSC,)-5-(2,3-diehlorophény1)-6-éthyl-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll-D- phénylalanine En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2,3-dichlorophény1)-boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, en utilisant le Xantphos à la place du 30 nBuPAd2, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, et l'Exemple 92 a été obtenu sous la forme du 3037956 -113- diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C231-119C12N302S : 471,0575, trouvée : 472,0667 (M+H). L'Exemple 93 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H19C12N302S : 471,0575, trouvée : 5 472,0654 (M+H). Exemple 94 : N-R5Ra)-5-(3,4-dichloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yll-D-phénylalanine et 10 Exemple 95 : N-1(5S,7)-5-(3,4-diehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin- 4-y1FD-phénylalanine En suivant la procédure générale IIb et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (3,4-dichloro-2-méthyl-phény1)- boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, en utilisant le Xantphos comme 15 ligand à la place du Q-Phos et le mélange DME/eau 4/1 à la place du 2-Me-THF, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, et l'Exemple 94 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 20 C241-121C12N302S : 485,0731, trouvée : 486,0816 (M+H). L'Exemple 95 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241-121C12N302S : 485,0731, trouvée : 486,0797 (M+H). 25 Exemple 96 : N-1(5R')-5-(3-bromo-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-D-phénylalanine et Exemple 97 : N-[(5S')-5-(3-bromo-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-D-phénylalanine 30 En suivant la procédure générale lia et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation B7 comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 3037956 - 114 - chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 96 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22BrN302S : 495,0616, trouvée : 496,0673 5 (M+H). L'Exemple 97 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22BrN3O2S : 495,0616, trouvée : 496,0687 (M+H). io Exemple 98 : N-[6-éthy1-5-(1H-indazol-4-yl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-y1]-D- phénylalanine En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide 1H-indazol-4-yl-boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, puis en purifiant le produit brut par chromatographie 15 préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, l'Exemple 98 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241-12 IN502S : 443,1416, trouvée : 444,1485 et 444,1481 (M+H). 20 Exemple 99 : N46-éthy1-5-(quinolin-8-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-y11-D- phénylalanine En suivant la procédure générale Hd et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la 8-quinolylboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, l'Exemple 99 a été obtenu sous la forme d'un mélange de 25 diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H28N402S : 454,1463, trouvée : 455,1558 (M-FH). Exemple 100 : N46-éthyl-(5R')-5-(naphtalèn-1-ypthiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl] -Dphénylalanine 30 et 3037956 -115- Exemple 101 : N-16-éthyl-(5S(,)-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno [2,3-di pyrimidin-4-y1]-Dphénylalanine En séparant les diastéréoisomères de l'Exemple 79 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile 5 comme éluants, l'Exemple 100 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C271-123N302S : 453,1511, trouvée : 454,1596 (M+H). L'Exemple 101 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H23N302S : 453,1511, trouvée : 10 454,1577 (M+H). Exemple 102 : N46-éthényl-(5S')-5-(naphtalèn-l-y1)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll-Dphénylalanine et 15 Exemple 103 : N46-éthényl-(5R')-5-(naphtalèn-1-yl)-thiénol2,3-dlpyrimidin-4-y1]-13- phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4w comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, l'Exemple 102 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère 20 élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H21N302S : 451,1354, trouvée : 452,1411 (M+H). L'Exemple 103 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27112114302S : 451,1354, trouvée : 452,1412 (M+H). 25 Exemple 104 : N-1(5S')-5-(naplitalèn-l-y1)-6-((lZ)-prop-1-èn-1-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine et Exemple 105 : N-1(5R(1)-5-(naphtalèn-1-y1)-64(12)-prop-1-èn-1-yl)thiéno [2,3-d]- 30 pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4x comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 3037956 - 116 - d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'Ac0FI) et de l'acétonitrile comme éluants. L'exemple 104 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse 5 haute résolution (HRMS) calculée pour C28H23N302S : 465,1511, trouvée : 466,1577 (M+H). L'Exemple 104 contient également 55 % de l'Exemple 108. L'Exemple 105 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-123N302S : 465,1511, trouvée : 10 466,1578 (M+H). L'Exemple 105 contient également 55 % de l'Exemple 109. Exemple 106 : N- R5S,,)-5-(naphtalèn-1-y1)-6-(p rop-1-èn-2-yl)thiéno[2,3-d] pyrimidin4-y11-D-phénylalanine 15 et Exemple 107 : N-R5R')-5-(naphtalèn-1.11)-6-(prop-1-èn-2-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin4-y11-D-phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4y comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 20 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 106 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H23N302S : 465,1511, trouvée : 466,1581 25 (M+H). L'Exemple 107 a. été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H23N302S : 465,1511, trouvée : 466,1597 (M+H). 30 Exemple 108 : N-((5S')-5-(naphtalén-1-y1)-6-[(1n-prop-1-èn-1-ylithiéno12,3-dj- pyrimidin-4-y1}-D-phénylalanine et 3037956 - 117 - Exemple 109 : N-{(5Ra)-5-(naphtalèn-1-y1)-6-[(1E)-prop-1-èn-l-yl] thiéno12,3-djppimidin-4-y1}-D-phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4z comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 5 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI140Ac à 40 mM (pH 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 108 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28E123N302S : 465,1511, trouvée : 466,1593 (M+H). L'Exemple 109 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H23N302S : 465,1511, trouvée : 466,1581 (M+H). 15 Exemple 110: N45-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-3- (1H-pyrazol-1-y1)alanine En suivant la procédure générale Io et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-ci]pyrimidine approprié et le chlorhydrate de 2-amino-3-pyrazol-1- yl-propanoate de méthyle comme dérivé d'acide aminé approprié, puis en hydrolysant 20 l'intermédiaire formé selon la procédure générale VII, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants, et l'Exemple 110 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C21H20C1N502S : 441,1026, trouvée : 442,1120 et 442,1123 (M+H). 25 Exemple 111 : N-[(SR(,)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-4 pyrimidin-4- y1]-3-cyclopentyl-D-alanine et Exemple 112 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d1pyrimidin-4- 30 yl]-3-cyclopentyl-D-alanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-cilpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-pentyl- 3037956 - 118 - propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 111 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse 5 haute résolution (HRMS) calculée pour C23H26C1N302S : 443,1434, trouvée : 444,1519 (M+H). L'Exemple 112 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H26C1N302S : 443,1434, trouvée : 444,1518 (M+H). IO Exemple 113 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-D-phénylalanine et Exemple 114 : N-1(5/Q-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4- 15 yin-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lia et en prenant la Préparation 3a comme dérivé de 5-i o do-thiéno [2,3-cf] pyri midine approprié et l'acide (3-chloro-2-méth yl- phényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en 20 phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 113 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N302S : 451,1121, trouvée : 452,1192 (M+H). L'Exemple 114 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22CIN302S : 451,1121, trouvée : 452,1174 (M-FH). Exemple 115: N-R5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-4pyrimidin-4- y1FL-phénylalanine 30 et 3037956 - 119 - Exemple 116 : N-1(5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-L-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et la L-phénylalanine comme dérivé d'acide 5 aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 115 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N302S : 451,1121, trouvée : 452,1207 (M+H). 10 L'Exemple 116 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241-122C1N302S : 451,1121, trouvée : 452,1183 (MAI). Exemple 117 : N-1(5Ra)-5-(3- ehlo ro-2 -méthylphény1)-6-éthylth iéno [2,3-d] pyrim id in-4- 15 y111-3-eyelohexyl-D-alanine et Exemple 118 : N- [(5Sa)-5-(3 ro-2-mithylphény1)-6-éthylthiéno[2,3- d] pyrimidin-4- y1]-3-eyelohexyl-D-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé 20 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-hexyl- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 117 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse 25 haute résolution (HRMS) calculée pour C241-128C1N302S : 457,1591, trouvée : 458,1672 (1\4+11)- L'Exemple 118 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H28C1N302S : 457,1591, trouvée : 458,1663 (M+H). 30 3037956 - 120 - Exemple 119 : N-15-(3-chloro-2-méthylphény0-6-éthyl-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yljalpha-méthyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-2-méthy1-3-phényl- 5 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 119 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N302S : 465,1278, trouvée : 466,1372 et 466,1356 (M+H). 10 Exemple 120: N-R5R11)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-2-hydroxy-D-phényl-alanine et Exemple 121 : N-[(5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthylphényl)-6-éthylthiéno[2,3-4pyrimidin-4- 15 yI]-2-hydroxy-D-phényl-alanine En suivant la procédure générale lb, et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2- hydroxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en 20 phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 120 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22CIN303S : 467,1070, trouvée : 468,1135 (M+H). L'exemple 121 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N3O3S : 467,1070, trouvée : 468,1162 (M+H). Exemple 122: (13S)-N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthyl-phényl)-6-éthylthiéno12, 3-dlpyrimidin-4-y11-bêta-hydroxy-D-phénylalanine 30 et 3037956 - 121 - Exemple 123 : ((3S)-N-1(5S')-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll-bêta-hydroxy-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R,35)-3-phényl-sérine comme 5 dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 122 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N303S : 467,1070, trouvée : 468,1151 (M+H). 10 L'Exemple 123 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241422 C1N303S : 467,1070, trouvée : 468,1133 (M+H). Exemple 124 : (DR)-N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthyl-phényI)-6-éthylthiéno12,3-dj- 15 pyrimidin-4-g-bêta-hydroxy-L-phénylalanine et Exemple 125 : (fIR)-N-R5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno12,3-di- pyrimidin-4-A-bêta-hydroxy-L-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé 20 de 4-chloro-thiéno[2,3-a]pyrimidine approprié et l'acide (2S,3R)-2-amino-3-hydroxy-3- phénylpropionique comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 124 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N303S : 467,1070, trouvée : 468,1144 (M+H). L'Exemple 125 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H22C1N303S : 467,1070, trouvée : 468,1153 (M+H). 30 3037956 - 122 - Exemple 126 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno12,3-dipyrimidin-4- y11-2-eyano-D-phényl-alanine et Exemple 127 : N-[(5S0-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- 5 y1]-2-eyano-D-phényl-alanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-cyanophény1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en 10 utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 126 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21C1N402S : 476,1074, trouvée : 477,1129 (M+H). L'Exemple 127 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21C1N402S : 476,1074, trouvée : 477,1134 (M+H). Exemple 128 : N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3-di pyrimidin-4- y1]-2-méthoxy-D-phényl-alanine 20 et Exemple 129 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno12,3-djpyrimidin-4- y1]-2-méthoxy-D-phényl-alanine En suivant la procédure générale le et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-méthoxy- 25 phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 128 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N303S : 481,1227, trouvée : 30 482,1320 (M+H). 3037956 - 123 - L'Exemple 129 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N303S : 481,1227, trouvée : 482,1319 (M+H). 5 Exemple 130 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-Mpyrimidin-4- y1]-2,6-difluoro-D-phénylalanine et Exemple 131 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-dlpyrimidin-4- y1]-2,6-difluoro-D-phénylalanine 10 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno{2,3-dipyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-arnino-3-(2,6-difluorophényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 15 éluants. L'Exemple 130 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H20C1F2N302S : 487,0933, trouvée : 488,1009 (M+H). L'Exemple 131 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H20C1F2N302S : 487,0933, trouvée : 20 488,1020 (M+H). Exemple 132 : (2R)-2-1[(5/?')-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno [2,3-dlpyrimidin-4-yl]amino}-3-(1H-indol-4-y1)propanoïque et 25 Exemple 133 : (2R)-2-{R5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno [2,3-tiF pyrimidin-4-yl]amino}-3-(1H-indo1-4-yl)propanoki ue En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et le chlorhydrate de l'acide (2R)-2-amino3-(1H-indo1-4-yl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de 30 diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'aeétonitrile comme éluants. L'Exemple 132 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 3037956 - 124 - Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H23C1N402S : 490,1230, trouvée : 491,1289 (M+H). L'Exemple 133 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H23C1N402S : 490,1230, trouvée : 5 491,1309 (M+H). Exemple 134: 2-earbamoyl-N-[(5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphényI)-6-éthylthiéno pyrimidin-4-yl]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé 10 de 4-chloro-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-carbamoyl- phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 134 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23CIN403S : 494,1179, trouvée : 495,1255 (M+H). Exemple 135 : N-[(5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-Apyrimidin-4- y1]-2-nitro-D-phényl-alanine 20 et Exemple 136 : N-R5S')-5-(3-chloro-2-méthylphényI)-6-éthylthiéno[2,3-dlpyrimidin-4- yI]-2-nitro-D-phényl-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-arbyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-nitrophényI)- 25 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 135 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H21C1N404S : 496,0972, trouvée : 497,1026 30 (M+H). 3037956 -125- L'Exemple 136 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241-121C1N404S : 496,0972, trouvée : 497,1045 (M+H). 5 Exemple 137 : N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-dIpyrimidin-4- y1]-2-(trifluorométhyl)-D-phénylalanine et Exemple 138: N-R5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthylphényI)-6-éthylthiéno [2,3-dipyrimidin-4- y1]-2-(trifluorométhyl)-D-phénylalanine 10 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3 -d] pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-arnino-3-[2-(trifluorométhyl)phényl]propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 15 éluants. L'Exemple 137 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21C1F3N302S : 519,0995, trouvée : 520,1068 (M+H). L'Exemple 138 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21C1F3N302S : 519,0995, trouvée : 20 520,1047 (M+H). Exemple 139 : 2-bromo-N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno[2, 3-djpyrimidin-4-yli-D-phényl-alanine et 25 Exemple 140 : 2-bromo-N-[(5S')-5-(3-ehloro-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno [2,3-dl- pyrimidin-4-y1]-ll-phényl-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-c]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-342-bromophénylipropanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de 30 diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 139 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 3037956 -126- Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H2ICIBrN302S : 529,0226, trouvée : 530,0312 (M+H). L'Exemple 140 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H2ICIBrN302S : 529,0226, trouvée : 5 530,0294 (M+H). Exemple 141 : N-R5Ra)-5-(3- ehlor o-2 -méthylph ény1)-6-éthylthiéno [2,34/] pyrimidin-4 y11-2 (dim éthylamin o)-2- oxo éthoxy] -D-phénylala nin e et Io Exemple 142: N-1(5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-Mpyrimidin-4- y11-242-(diméthylamino)-2-oxoéthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et la Préparation A9 comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 15 chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 141 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H29CIN404S : 552,1598, trouvée : 553,1694 (M+H). L'Exemple 142 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H29C1N404S : 552,1598, trouvée 553,1673 (M+H). Exemple 143 : N4(5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylj -2- (2 - eyelopen tyl -éth oxy)-D-ph énylalan i ne 25 et Exemple 144 : N-1(5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-2-(2-eyclopentyl-étboxy)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A10 comme dérivé 30 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 143 a été obtenu sous la forme 3037956 - 127 - du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C3 11134C 1N3 03 S : 563,2009, trouvée : 564,2106 (M+H). L'Exemple 144 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-134C1N303S : 563,2009, trouvée : 5 564,2101 (M+H). Exemple 145 : N-[(5/t)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-dIpyrimidin-4- y1]-2-(2-phényléthoxy)-D-phénylalanine et 10 Exemple 146 : N-[(5S(,)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-djpyrimidin-4- y1]-2-(2-phényléthoxy)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-4pyrimidine approprié et la Préparation All comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés 15 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 145 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32F130C1N303S : 571,1696, trouvée : 572,1769 (M+H). L'Exemple 146 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H30CIN303S : 571,1696, trouvée : 572,1763 (M+H). Exemple 147 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-dipyrimidin-4- y1]-2-(3-phénylpropoxy)-D-phénylalanine 25 et Exemple 148: N-R5Sa)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-4 pyrimidin-4- y1]-2-(3-phénylpropoxy)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation Al2 comme dérivé 30 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 147 a été obtenu sous la forme 3037956 - 128 - du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H32C1N303S : 585,1853, trouvée : 586,1917 (M+H). L'Exemple 148 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H32C1N303S : 585,1853, trouvée : 5 586,1906 (M+H). Exemple 149 : 2-[(3-ehlorobenzyl)oxy]-N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1j-D-phénylalanine et 10 Exemple 150 : 2-1(3-ehlorobenzyl)oxyl-N-R55')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6- éthylth iéno [2,3-4 pyrimidin-4-y11-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A13 comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés 15 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 149 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31H27C12N303S : 591,1150, trouvée : 592,1211 (M+H). L'Exemple 150 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31H27C12N303S : 591,1150, trouvée : 592,1234 (M+11). Exemple 151 : N-R5R')-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1]-3-pyridin-2-yl-ll-alanine 25 et Exemple 152 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthylpliény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-3-pyridin-2-yl-D-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-pyridyI)- 30 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. 3037956 - 129 - L'Exemple 151 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H21C1N402S : 452,1074, trouvée : 453,1146 (WH). L'Exemple 152 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 5 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C23H2ICIN402S : 452,1074, trouvée : 453,1135 (M+H). Exemple 153 : N-[(5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1]-2-12-(4-méthyl-pipérazin-l-yDéthoxyl-D-phénylalanine 10 et Exemple 154 : N-[(5S(,)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3-di pyrimidin-4- y1]-242-(4-méthyl-pipérazin-1-yDéthoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A14 comme dérivé 15 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 153 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31H36C1N5O3S : 593,2227, trouvée : 594,2297 (M+H). 20 L'Exemple 154 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-136C1N503S : 593,2227, trouvée : 594,2289 (M+1-1). Exemple 155 : N-1(5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- 25 y11-2-12-(diméthylamino)-éthoxyl-D-phénylalanine et Exemple 156 : N-[(55a)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-dlpyrimidin-4- y1]-2-[2-(diméthylamino)-éthoxy]-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé 30 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A15 comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de 3037956 - 130 - TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 155 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H31C1N403S : 538,1805, trouvée : 539,1890 (M+H). L'Exemple 156 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 5 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-131C1N403S : 538,1805, trouvée : 539,1887 (M+H). Exemple 157 : N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y11-243-(diméthylamino)-propoxyl-D-phénylalanine 10 et Exemple 158 : N-[(5S')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1]-243-(diméthylamino)-propoxyl-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la Préparation A16 comme dérivé 15 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 157 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C29H33C1N403S : 552,1962, trouvée : 553,2043 (M+H). 20 L'Exemple 158 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élue en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C29H33C1N403S : 552,1962, trouvée : 553,2053 (M+H). Exemple 159 : 3-cycIopropyl-N-16-éthyl-5-(naphtalèn-1-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4- 25 ylj-D-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d}pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-propylpropanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en 30 utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 159 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse 3037956 - 131 - haute résolution (HRMS) calculée pour C24H23N302S : 417,1511, trouvée : 418,1570 (M+H). Exemple 160 : acide (2R)-{[6-éthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]- s amino}(phényI)-éthanoïque, diastéréoisomère 1 et Exemple 161 : acide (2R)-([6-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno12,3-d]pyrimidin-4-yl]- amino)(phény1)-éthanoïque, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 10 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-2-phényl-acétique comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 160 a été obtenu sous la forme du 15 diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H211\1302S : 439,1354, trouvée : 440,1428 (M+H). L'Exemple 161 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H211\1302S : 439,1354, trouvée : 440,1412 (M+H). 20 Exemple 162: N46-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1]-3- pyridin-3-yl-D-alanine et Exemple 163 : N-16-éthyl-(5/Q-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno [2,3-dipyrimidin-4-yl] -3- 25 pyridin-3-yl-D-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pytimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(3-pyridy1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en 30 utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 162 a été obtenu sous la forme du 3037956 - 132 - diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402S : 454,1463, trouvée : 455,1520 (M+H). L'Exemple 163 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H22N402S : 454,1463, trouvée : 5 455,1536 (M+H). Exemple 164 : 3-eyelohexyl-N-16-éthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y11- D-alanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 10 de 4-chloro-thiéno['2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-hexyl- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de HCOOH à 0,02 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 164 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution 15 (HRMS) calculée pour C27H29N302S : 459,1980, trouvée : 460,2042 (M+H). Exemple 165: 3-eyelohexyl-N[6-éthyl-(5R')-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] -D-alanine et 20 Exemple 166 : 3-cyclohexyl-N-16-éthyl-(54-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno12,3-dj- pyrimidin-4-yll-D-alanine Les diastéréoisomères de l'Exemple 164 ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 165 a été 25 obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H29N302S : 459,1980, trouvée : 460,2043 (M+H). L'Exemple 166 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C271-129N302S : 459,1980, trouvée : 460,2058 (M+H). 30 3037956 - 133 - Exemple 167 : N46-éthy1-5-(naphtalèn-1 -yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-méthyl-Dphénylalanine, diastéréoisomère 1 et Exemple 168 : N46-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno[2,3-d] pyrimid in-4-y11-2-m éthyl-D- 5 phénylalanine, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-2'-méthylphénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution 10 aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH 4, ajusté avec de l'AcOH) et de I'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 167 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-125N302S : 467,1667, trouvée : 468,1747 (M+H). L'Exemple 168 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-125N302S : 467,1667, trouvée : 468,1748 (M+H). Exemple 169: acide (2R)-24[6-éthyl-5-(naphtalèn-1-y1)thiéno[2,3-djpyrimidin-4- yl]amino}-4-pbényl-butanoïque 20 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrirnidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-4-phénylbutanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de HCOOH à 0,02 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 169 25 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 467,1667, trouvée : 468,1731 (M+H). Exemple 170: acide (2R)-2-1[6-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin4-yllaminol-4-phénylbutanolique 30 et 3037956 - 134 - Exemple 171 : acide (2R)-2-([6-éthyl-(5/Q-5-(naphtalèn-1-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin4-yllaminol-4-phénylbutanoïque Les diastéréoisomères de l'Exemple 169 ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM 5 (pH 4, ajusté avec de 1'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 170 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 467,1667, trouvée : 468,1733 (M+H). L'Exemple 171 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281-125N302S : 467,1667, trouvée : 10 468,1726 (M+H). Exemple 172 : N46-éthyl-(5R')-5-(naphtalèn-1-yl)thién o[2,3-d]pyrimidin-4-yll-Dtyrosine et 15 Exemple 173 : N46-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y111-D- tyrosine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA 20 comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 172 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H23N303S : 469,1460, trouvée : 470,1539 (M+H). 25 L'Exemple 173 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27F123N303S : 469,1460, trouvée : 470,1534 (M+H). Exemple 174 : N-[6-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- 30 hydroxy-D-phénylalanine et 3037956 -135- Exemple 175 : N46-éthyl-(5/Q-5-(naphtalén-1-y1)-thiéno12,3-djpyrimidin-4-y11-2- hydroxy-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-cilpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-hydroxy- 5 phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 174 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 10 C271123N303S : 469,1460, trouvée : 470,1546 (M+H). L'Exemple 175 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27E123N303S : 469,1460, trouvée : 470,1520 (M+H). 15 Exemple 176: N-16-éthyl-(5/Q-5-(naphtalèn-1-y1)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1]-4- 11uoro-D-phénylalanine et Exemple 177 : N-I6-éthyl-(54-5-(n a phtalèn-1-yl)th iéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -4- fluoro-D-phénylalanine 20 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidin approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(4-fluorophényI)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution 25 aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 176 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H22FN302S : 471,1417, trouvée : 472,1493 (M+H). L'Exemple 177 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H22FN302S : 471,1417, trouvée : 30 472,1494 (M+H). 3037956 - 136 - Exemple 178: N-[6-éthyl-(5/Q-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y111-3- fluoro-D-phénylalanine et Exemple 179 : N-16-éthyl-(5S 0-5 -(naphtalèn-l-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]-3- 5 fluoro-D-phénylalanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(3-fluorophényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en 10 utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 178 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H22FN302S : 471,1417, trouvée : 472,1486 (M+H). L'Exemple 179 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H22I'N3O2S : 471,1417, trouvée : 472,1482 (M+FI). Exemple 180 : N[6-éthyl-(5Ra)-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- fluoro-D-phénylalanine 20 et Exemple 181: N-(6-éthyl-(5Sa)-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno12,3-Mpyrimidin-4-yli-2- fluoro-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-c/]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-fluorophény1)- 25 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 180 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) 30 calculée pour C27F122FN302S : 471,1417, trouvée : 472,1501 (M+H). 3037956 -137- L'Exemple 181 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27F122FN302S : 471,1417, trouvée : 472,1492 (M+H). 5 Exemple 182: N46-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno[2,3-111pyrimidin-4-y1]-2-méthoxy- D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-a]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de 10 diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de I'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 182 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N303S 483,1617, trouvée : 484,1682 et 484,1695 (M+H). 15 Exemple 183 : 2-ehloro-N-16-éthy1-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno [2,3-dIpyrimidin-4-yl]-Dphénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-chloro- 20 phényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 183 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H22C1N302S : 487,1121, trouvée : 25 488,1198 et 488,1199 (M+H). Exemple 184: N-16-éthyl-(5Ra)-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1] -Dtryptophane et 3037956 - 138 - Exemple 185 : N-16-éthyl-(5S')-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno [2,3-dlpyrimidin-4-y1]-Dtryptopha ne En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chlom-thiéno[2,3-cilpyrinaidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(1H-indo1-3 - 5 yl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 184 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) 10 calculée pour C29H24N402S : 492,1620, trouvée 493,1693 (M+H). L'Exemple 185 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C29H24N402S : 492,1620, trouvée 493,1690 (M+H). 15 Exemple 186 : N46-éthy1-5-(naplitalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yli-3-naphtalèn- 1-yl-D-alanine, diastéréoisomère 1 et Exemple 187: N46-éthy1-5-(na ph talèn-l-yl)th iéno [2,3-dJ pyrimid -3-n aphta lèn- 1-yl-D-alanine, diastéréoisomère 2 20 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-dlpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(1-naphty1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution 25 aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 186 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C31H25N302S : 503,1667, trouvée : 504,1754 (M+H). L'Exemple 187 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-125N302S : 503,1667, trouvée : 30 504,1758 (M+H). 3037956 -139- Exemple 188: acide (2R)-biphény1-2-y1([6-éthyl-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno [2 ,3-di pyrimidin-4-yl]amino)-éthanoïque, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (R)-amino-biphényl-2-yl-acétique 5 comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI-140Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 188 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H25N302S : 515,1667, trouvée : 10 516,1747 (M+H). Exemple 189 : acide (2R)-biphény1-3-y1([6-éthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll amino)-éthanoïque, diastéréoisomère 1 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 15 de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (R)-amino-biphény1-3-yl-acétique comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 189 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H25N302S : 515,1667, trouvée : 516,1743 (M+H). Exemple 190 : N-[6-éthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-y1FD-histidine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 25 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(1H-imidazol-4- yl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 190 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution 30 (HRMS) calculée pour C24H211\1502S : 443,1416, trouvée : 444,1462 et 444,1471 pour les deux diastéréoisomères (Ml-H). 3037956 - 140 - Exemple 191 : N46-éthy1-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno [2,3-d] py rim id in-4-y1]-3-pyrid in-2- yl-D-alanine En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-pyridy1)- 5 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 191 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C261-122N402S : 454,1463, trouvée : 455,1537 et 455,1558 pour les 10 deux diastéréoisomères (M+H). Exemple 192: N-I6-éthyl-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-3-pyridin-3- yl-D-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 15 de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et la 3-(3-pyridyl)-D-alanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 192 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 20 C26H22N402S : 454,1445, trouvée : 455,1545 et 455,1553 pour les deux diastéréoisomères (1\441)- Exemple 193: N- [6-éthy1-5-(naphtalèn -1 -yl)th ién o[2,3-d] pyrimidin-4-y1I-3-pyridin-4- yl-D-ala nine 25 En suivant la procédure générale lb et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(4-pyridy1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 193 a 30 été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H221\1402S : 454,1440, trouvée : 455,1540 et 455,1545 pour les deux diastéréoisomères (M+H). 3037956 - 141 - Exemple 194 : N-16-éthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d] pyri midin-4-y11-1-méthyl-Dhistidine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé 5 de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(1-méthyl- imidazol-4-yepropanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 194 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 10 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H23N502S : 457,1572, trouvée : 458,1641 et 458,1654 pour les deux diastéréoisomères (M+H). Exemple 195: 1-benzyl-N46-éthy1-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno12, 3-djpyrimidin-4-y1j-Dhistidine 15 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4k comme dérivé de 4-chl oro-thi éno [2,3-4 pyrimid ine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(1-benzylimidazol-4-yl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 20 éluants. L'Exemple 195 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-127N502S : 533,1885, trouvée : 534,1934 et 534,1934 pour les deux diastéréoisomères (M+H). Exemple 196 : N-[6-méthy1-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]-D- 25 phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 41 comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 30 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 196 a été obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H2IN302S : 439,1354, trouvée : 440,1421 et 440,1429 (M+H). 3037956 - 142 - Exemple 197: N46-(hydroxyméthyl)-(5R')-5-(naphtalèn-1-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin4-y1] -0-phénylalanine et 5 Exemple 198: N46-(hydroxyméthyl)-(5S')-5-(naphtalèn-1-371)thiéno[2,3-dlpyrimidin- 4-y11-D-phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4m comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-a]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés 10 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 197 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H21N303S : 455,1304, trouvée : 456,1356 (M+H). L'Exemple 198 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 15 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H2IN303S : 455,1304, trouvée : 456,1390 (M+H). Exemple 199 : N46-acétyl-(5Sa)-5-(naphtalèn-1-34)-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl] -Dphénylalanine 20 et Exemple 200: N-16-acétyl-(5R')-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno[2, 3-dIpyrimidin-4-y11-Dphénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4o comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-cflpyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 25 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 199 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27}121N303S : 467,1304, trouvée : 468,1379 30 (M+H). 3037956 -143- L'Exemple 200 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H2IN303S : 467,1304, trouvée : 468,1377 (M+H). 5 Exemple 201 : N45-(naphtalèn-1-y1)-6-(propan-2-yl)-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]-D- phénylalanine, diastéréoisomère 1 et Exemple 202 : N-[5-(n aphtalèn-1-y1)-6-(p ro p an-2-yI)-th iéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll -D-phénylalanine, diastéréoisomère 2 10 En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4q comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. 15 L'Exemple 201 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 467,1667, trouvée : 468,1731 (M+H)- L'Exemple 202 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281I25N302S : 467,1667, trouvée : 20 468,1720 (M+H). Exemple 203: N46-(1-hyd roxyéthyl)-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno[2,34] pyrimidin-4-yl] - D-phénylalanine, diastéréoisomère 1 et 25 Exemple 204 : N46-(1-hy droxyéthyD-5-(n ap htalèn-1 -yI)-thién 012,3-di pyrim id in-4-yli - D-phénylalanine, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4n1 comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés 30 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 203 a été obtenu sous la forme 3037956 - 144 - du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27E123N303S : 469,1460, trouvée : 470,1511 (M+H). L'Exemple 204 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H23N303S : 469,1460, trouvée : 5 470,1536 (M+H). Exemple 205 : N46-(1-hydroxyéthyl)-5-(naphtalèn-l-y1)-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y11- D-phénylalanine, diastéréoisomère 3 et 10 Exemple 206 : N46-(1-hydroxyéthyl)-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno12,3-dipyrimidin-4-y11- D-phénylalanine, diastéréoisomère 4 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4n2 comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés 15 par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 205 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27E123N303S : 469,1460, trouvée : 470,1539 (M+H). L'Exemple 206 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C27H33N303S : 469,1460, trouvée : 470,1534 (M+H). Exemple 207 : N[6-(difluorométhyl)-5-(naphtalèn-1-y1)-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1jD-phénylalanine, diastéréoisomère 1 25 et Exemple 208 : N-[6-(difluorométhyl)-5-(naphtalèn-1-yl)-thiéno 12,3-dlpyrimidin-4-y1F D-phénylalanine, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4r comme dérivé de 4-chloro-thiéno [2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 30 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. 3037956 - 145 - L'Exemple 207 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H0F2N302S : 475,1166, trouvée : 476,1242 (M+H). L'Exemple 208 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 5 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H19F2N302S : 475,1166, trouvée : 476,1244 (M+H). Exemple 209 :N-46-(2-hydroxypropan-2-y1)-(5R')-5-(naphtalèn-1-31)thiéno[2, 3-Mpyrimidin-4-y11-D-phénylalanine 10 et Exemple 210: N-P-(2-hydroxypropan-2-y1)-(5S')-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno12,34/1- pyrimidin-4-yl] -D-ph énylalan in e En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4p comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé 15 d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 209 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N303S : 483,1617, trouvée : 484,1689 (M+H). 20 L'Exemple 210 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C281125N303S : 483,1617, trouvée : 484,1704 (M+H). Exemple 211 : N46-iodo-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylj-D- 25 phénylalanine En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4s comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, en utilisant de la DMA comme solvant à la place du DMSO, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Il a été purifié par chromatographie préparative 30 en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 211 a été obtenu sous la 3037956 - 146 - forme d'un mélange de diastéréoisomères. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H181N302S : 551,0164, trouvée : 552,0258 (M+H). Exemple 212 : N-R5Ra)-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthényl-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl] -D-phénylalanine et Exemple 213 : N-R5M-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-éthényl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y1FD-phénylalanine En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 5a comme dérivé 10 de 6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine et l'ester de pinacol de l'acide vinyl-boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 212 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) 15 calculée pour C24H20C1N302S : 449,0965, trouvée : 450,1038 (M+11). L'Exemple 213 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C241120C1N302S : 449,0965, trouvée : 450,1050 (M+H). 20 Exemple 214 : N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-(prop-1-én-2-ypthiéno[2,34/]- pyrimidin-4-y1]-D-phényl-alanine et Exemple 215 : N-R5S')-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(prop-1-èn-2-yl)thiéno[2,341- pyrimidin-4-y1]-13-phényl-alanine 25 En suivant la procédure générale IIc et en prenant la Préparation 5a comme 6-iodo-thiéno [2,3 -d] pyrimidine appropriée et le 2-isopropény1-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 30 éluants. L'Exemple 214 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22C1N302S : 463,1121, trouvée : 464,1178 (M+H). 3037956 - 147 - L'Exemple 215 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22C1N302S : 463,1121, trouvée : 464,1179 (M+H). 5 Exemple 216 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-eyelopropyl-thiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yl]-D-phényl-alanine et Exemple 217: N-R5S')-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-cyclopropyl-thiéno[2,34]- pyrimidin-4-y11-D-phényl-alanine 10 En suivant la procédure générale Ha et en prenant la Préparation 5a comme dérivé de 6-iodo-thiéno[2,3-cipyrimidine appropriée et l'acide cyclopropylboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, et le Bu4NOH à la place du K2CO3, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 15 éluants. L'Exemple 216 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22C1N302S : 463,1121, trouvée : 464,1177 (M+H). L'Exemple 217 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H22C1N302S : 463,1121, trouvée : 20 464,1182 (M+H). Exemple 218 : N-1(55')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-(propan-2-y1)thiéno12,341- pyrimidin-4-y1]-L-phényl-alanine et 25 Exemple 219: N-1(5/Q-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(propan-2-yl)thiéno[2,3-d]- pyrimidin-4-y1FL-phényl-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4u comme 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine appropriée et la L-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 30 chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 218 a été obtenu sous la forme du 3037956 - 148 - diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24CIN302S : 465,1278, trouvée : 466,1371 (M+H). L'Exemple 219 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué ,en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N302S : 465,1278, trouvée : 5 466,1361 (M+H). Exemple 220 : N-R5R')-5-(3-ehloro-2-méthylphény1)-6-(propan-2-yl)thiéno pyrimidin-4-y11-D-phényl-alanine et 10 Exemple 221 : N1(54-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(propan-2-y1)thiéno[2,3-o]- pyrimidin-4-y1FD-phényl-alanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4u comme 4-chloro-thiéno[2,3-djpyrimidine appropriée et la D-phénylalanine comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par 15 chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 220 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N302S : 465,1278, trouvée : 466,1348 (M+H). L'Exemple 221 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 20 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H24C1N302S : 465,1278, trouvée : 466,1350 (M+H). Exemple 222: N- [(5R')-5-(3-chloro-2-mé thylph ény1)-6-(prop an-2-yl)th iéno [2,3-d] - pyrimidin-4-y11-2-méthoxy-D-phénylalanine 25 et Exemple 223 : N-R5Sa)-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(propan-2-ypthiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yll-2-méthoxy-D-phénylalanine En suivant la procédure générale Ib et en prenant la Préparation 4u comme 4-chloro-th iéno [2,3 -di pyrimidine appropriée et l'acide (2R)-2-am no-3-(2- 30 méthoxyphényl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 3037956 - 149 - éluants. L'Exemple 222 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C26H26C1N303S 495,1383, trouvée : 496,1460 (M+H). L'Exemple 223 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 5 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C261-126C1N303S : 495,1383, trouvée : 496,1454 (M+H). Exemple 224 : N-R5Ra)-5-(3-ehloro-1ii-indol-4-y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4- y1]-D-phénylalanine 10 et Exemple 225 : N-R5S')-5-(3-ehloro-1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno12,3-d]pyrimidin-4- yll-D-phénylalanine 522 mg de Préparation 7h (1 mrnol), 164 mg de NCS (1,2 mmol), 15 ml de CCI4 et 10 ml de THF ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 pendant 15 2 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères formés ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. 20 L'Exemple 224 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25F121C1N402S : 476,1074, trouvée : 477,1133 (M+H). L'Exemple 225 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C251-121CIN402S : 476,1074, trouvée : 25 477,1137 (M+H). Exemple 226 : N-1(5S')-5-(3-bromo-1H-indo1-4-y1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1FD-phénylalanine et 3037956 - 150 - Exemple 227 : N4(5/Q-5-(3-bromo-1H-indo1-4-y1)-6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimidin-4- ylj-D-phénylalanine 522 mg de Préparation 7h (1 rmnol), 216 mg de NBS (1,2 mmol), 15 ml de CCI4 et 5 ml de THF ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 pendant 5 2 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères formés ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. 10 L'Exemple 226 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21BrN402S : 520,0569, trouvée : 521,0653 (M+H). L'Exemple 227 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H21BrN402S : 520,0569, trouvée : 15 521,0629 (M+H). Exemple 228: N-16-éthyl-(5S')-5-(3-io d o-1H-ind ol-4-yl)th iéno[2,3-4 pyrimidin-4-y11- D-p h énylalanine et 20 Exemple 229 : N-[6-éthyl-(5R')-5-(3-iodo-1 H-in do1-4-yl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-y11- 13-ph énylalanine 522 mg de Préparation 7h (1 mmol), 196 mg de KOH (3,5 mmol), 15 ml de DMF et 267 mg d'iode (1,05 mmol) ont été laissés sous agitation à TA sous une atmosphère de N2 pendant 18 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et une solution 25 saturée en Na2S2O3 a été ajoutée. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères formés ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NF140Ac à 40 mM (pH 4, ajusté avec de I'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 228 a été 30 obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H211N402S : 568,043, trouvée : 569,0498 (M+H). 3037956 - 151 - L'Exemple 229 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H211N402S : 568,043, trouvée : 569,0502 (M+H). 5 Exemple 230 : N4(54-5-{3-ehloro-142-(diméthyl-amino)éthyll-1H-indo1-4-y11-6- éthyl-thiénoi2,3-4 py ri m id in-4-y1)-D-phénylal a ni ne et Exemple 231: N-((5Ra)-5- (3-chloro-1-12-(diméthyl-amino)éthy11-1H-indo1-4-y1}-6- éthyl-thién o [2,3-di pyri in-4-y1)-D-phényla Jun ine 10 En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme dérivé d'indole approprié et le 2-(N,N-diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, l'Exemple 230 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C291-130C1N502S : 547,1809, trouvée : 548,1902 (M+H). 15 L'Exemple 231 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C291-13oC1N502S : 547,1809, trouvée : 548,1889 (M+H). Exemple 232: N-((5R')-5-{3-ehloro-142-(pyrrolidin-1-y1)éthyli-1H-indol-4-y1}-6- 20 éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine et Exemple 233 : N-{(5S')-5-{3-ehloro-1[2-(pyrrolidin-1-y1)éthy11-1Hindol-4-y1}-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme 25 dérivé d'indole approprié et le 2-pyrrolidin-l-yléthanol comme alcool approprié, l'Exemple 232 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-132C1N502S : 573,1965, trouvée : 574,2059 (M+H). L'Exemple 233 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. 30 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-132C1N502S : 573,1965, trouvée : 574,2060 (M+H). 3037956 - 152 - Exemple 234 : N4(5R')-5-{3-ehloro-142-(pipéridin-1-yDéthylPH-indol-4-y11-6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine et Exemple 235 : N-((5S(,)-5- {3-chloro-142-(pipéridin-1 -y1)éthy11-1H-indo1-4-y1}-6-éthyl- 5 thién o [2,3-d] pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanin e En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme dérivé d'indole approprié et le 2-(1-pipéridyl)éthanol comme alcool approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme 10 éluants. L'Exemple 234 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H34C1N502S : 587,2122, trouvée : 588,2201 (M+H). L'Exemple 235 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H34CIN502S : 587,2122, trouvée : 15 588,2199 (M+H). Exemple 236 : N-((5R0)-5{3-chloro-1.42-(morpholin-4-y1)éthyll-1H-in do1-4-yi}-6- éthyl-tbiéno[2,3-djpyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine et 20 Exemple 237 : N4(5S')-5-(3-ehloro-1-12-(morpholin-4-y1)éthyll-1H-indol-4-y1}-6- éthyl-thién o [2,3-d] pyrimi di n-4-y1)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme dérivé d'indole approprié et le 2-moepholinoéthanol comme alcool approprié, l'Exemple 236 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse 25 haute résolution (HRMS) calculée pour C311-132C1N503S : 589,1914, trouvée : 590,1998 (M+H). L'Exemple 237 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-132C1N503S : 589,1914, trouvée : 590,1994 (M+H). 30 Exemple 238 : N4(55,,)-5-{3-ehloro-1-12-(4-méthyl-pipérazin-1.-yDéthyll-Ifi-indol-4- y1}-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine 3037956 - 153 - et Exemple 239 : N-gR')-5-{3-ehloro-142-(4-nnéthyl-pipérazin-l-y1)éthy11-1H-indo1-4- y1}-6-éthyl-thiéno12,3-4 py rim id in-4-y1)-D-phénylalanin e En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme 5 dérivé d'indole approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol comme alcool approprié, l'Exemple 238 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H35C1N602S : 602,2231, trouvée : 603,2312 (M+H). L'Exemple 239 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. 10 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C32H35C1N602S : 602,2231, trouvée : 603,2311 (M+H). Exemple 240 : N4(5S')-5-(3-ehloro-143-(4-méthyl-pipérazin-l-Apropy11-1H-indol-4- y1}-6-éthyl-thiéno [2,3-dipyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine 15 et Exemple 241: N-((5/ta)-5-(3-ehloro-1-13-(4-méthyl-pipérazin-l-yppropyll-111-indol-4- y11-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-D-phénylalanine En suivant la procédure générale VIII et en prenant la Préparation 7i comme dérivé d'indole approprié et le 3-(4-méthylpipérazin-l-yppropan-l-ol comme alcool 20 approprié, l'Exemple 240 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H37C1N602S : 616,2387, trouvée : 617,2466 (M+H). L'Exemple 241 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C33H37C1N602S : 616,2387, trouvée : 25 617,2473 (M+H). Exemple 242 : 3-eyelohexyl-N[6-éthyl-5-(1H-indol-4-371)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11- D-alanine, diastéréoisomère 1 et 3037956 - 154 - Exemple 243 : 3-cyclohexyl-N46-éthyl-5-(1H-indol-4-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1]- D-alanine, diastéréoisomère 2 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4v comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-cyclo-hexyl- 5 propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 242 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H281\1402S : 448,1933, trouvée : 449,1994 10 (M+H). L'Exemple 243 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H28N402S : 448,1933, trouvée : 449,2006 (M+H). 15 Exemple 244 : N-[(5S')-5-(3-ehloro-1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno [2,34/1pyrimidin-4- y11-3-pyridin-2-y1-D-alanine et Exemple 245 : N-R5R(,)-5-(3-ehloro-1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4- y1]-3-pyridin-2-yl-D-alanine 20 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 7j comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2- pyridyl)propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH 4, ajusté avec 25 de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 244 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H20CIN502S : 477,1026, trouvée : 478,1087 (M+H). L'Exemple 245 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C24H20C1N502S : 477,1026, trouvée : 30 478,1089 (M+H). 3037956 - 155 - Exemple 246 : N4(55,,)-5-13-ehloro-142-(morpholin-4-371)éthy11-1H-indo1-4-y11-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-3-pyridin-2-yl-D-alanine Étape A : (2R)-2-11-(55,)-5-(3-chlaro-1H-indol-4-y0-6-éthyl-thiéno12, 3-dlpyrimidin-4- 5 yliaminol-3-(2-pyridyl)-propanoate de méthyle 0,13 g de l'Exemple 244 (0,27 mmol) a été dissous dans 13 ml de Me0H, puis 0,3 ml d'H2SO4 cc. a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 a été ajoutée et le mélange a été agité. Le précipité 10 formé a été collecté par filtration pour obtenir le (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-chloro-1H-indo1-4-34)- 6-éthyl-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-y11-amino]-3-(2-pyridyppropanoate de méthyle. Étape B : Exemple 246 En suivant la procédure générale VIII et en prenant le (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-chloro- 15 1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno [2,3-d]pyri m i d in-4- yli amino]-3 -(2-pyridy1)-propanoate de méthyle comme dérivé d'indole approprié et le 2-morpholinoéthanol comme alcool approprié, l'Exemple 246 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C30H3ICIN603S : 590,1867, trouvée : 591,1938 (M+H). 20 Exemple 247 : N4(51t)-5-{3-ehloro-1-12-(morpholin-4-yDéthyli-lH-indol-4-y1)-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-34)-3-pyridin-2-yl-D-alanine Étape A : (2R)-2-[[(51?«)-5-(3-chloro-1H-indol-4-y1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-dlpyrimidin-4- yllamino]-3-(2-pyridyl)-propanoate de méthyle 25 0,157 g de l'Exemple 245 (0,33 mmol) a été dissous dans 15 ml de Me0H, puis 0,3 ml d'H2SO4 cc. a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 a été ajoutée et le mélange a été agité. Le précipité formé a été collecté par filtration pour obtenir le (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-chloro-1H-indo1-4- 30 y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yli-amino]-3-(2-pyridyppropanoate de méthyle. 3037956 -156- Étape B : Exemple 247 En suivant la procédure générale VIII et en prenant le (2R)-2-[[(5./Q-5-(3-chloro- 1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yliamin.o]-3-(2-pyridy1) -propanoate de méthyle comme amine appropriée et le 2-mmpholinoéthanol comme alcool approprié, 5 l'Exemple 247 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C30H31C1N603S : 590,1867, trouvée : 591,1918 (M+H). Exemple 248 : N-((5S,)-5-(3-ehloro-142-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthyli-1H-indo1-4- y1}-6-éthyl-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-y1)-3-pyridin-2-yl-D-alanine 10 Étape A : (2R)-2-[[(58,7)-5-(3-ehloro-1H-indol-4-yl)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yllaminal-3-(2-pyridyl)-propanoate de méthyle 0,13 g de l'Exemple 244 (0,27 mmol) a été dissous dans 13 ml de Me0H, puis 0,3 ml d'H2SO4 cc. a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne 15 plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 a été ajoutée et le mélange a été agité. Le précipité formé a été collecté par filtration pour obtenir le (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-chloro-1H-indo1-4-y1)- 6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1Famino]-3-(2-pyridyl)propanoate de méthyle. 20 Étape B : Exemple 248 En suivant la procédure générale VIII et en prenant le (2R)-2-[[(5S,7)-5-(3-chloro- 1H-indo1-4-y1)-6-éthyl-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] am ino1-3 -(2-pyridy1)-propanoate de méthyle comme dérivé d'indole approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-1-yOéthanol comme alcool approprié, l'Exemple 248 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée 25 pour C31H34C1N702S 603,2183, trouvée : 302,6172 (M+2H). 3037956 - 157 - Exemple 249 : N4(51ZR)-5-(3-ehloro-112-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthylj-1H-indo1-4- y11-6-éthyl-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-y1)-3-pyridin-2-y1-1)-alanine Étape A : (2R)-2-11.(54-5-(3-ehloro-1H-indol-4y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4- 5 yl]aminol-3-(2-pyridyl)-propanoate de méthyle 0,157 g de l'Exemple 245 (0,33 mmol) a été dissous dans 15 ml de Me0H, puis 0,3 ml d'H2SO4 cc. a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 a été ajoutée et le mélange a été agité. Le précipité 10 formé a été collecté par filtration pour obtenir le (2R)-24K5Ra)-5-(3-chloro-1H-indo1-4- y1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-amino]-3-(2-pyridyppropanoate de méthyle. Étape B : Exemple 249 En suivant la procédure générale VIII et en prenant le (2R)-2-[[(5/Q-5-(3-chloro- 15 1H- indo1-4 -y1)-6-éthylthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yllamino] -3 -(2-pyridy1)-p ropanoate de méthyle comme dérivé d'indole approprié et le 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, l'Exemple 249 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C311-134C1N702S : 603,2183, trouvée : 302,6164 (M+2H). 20 Exemple 250 : N-16-(difluorométhyl)-(5S')-5-(naphtalèn-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin- 4-y11-3-pyridin-2-yl-D-alanine et Exemple 251 : N-16-(difluorométhyl)-(5R')-5-(naphtalèn-l-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin- 4-y1]-3-pyridin-2-yl-D-alanine 25 En suivant la procédure générale la et en prenant la Préparation 4r comme dérivé de 4-chloro-thiéno[2,3-dlpyrimidine approprié et l'acide (2R)-2-amino-3-(2-pyridy1)- propanoïque comme dérivé d'acide aminé approprié, un mélange de diastéréoisomères a été obtenu. Ils ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4OAc à 40 mM (pH ----- 4, ajusté avec de l'AcOH) et de 30 l'acétonitrile comme éluants. L'Exemple 250 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C25H18F2N402S : 476,1119, trouvée : 477,1195 (M+H). 3037956 - 158 L'Exemple 251 a été obtenu sous la forme du diastéréoisomère élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C251-118F2N402S : 476,1119, trouvée : 477,1182 (M+H). 5 Exemple 252: N-R5S')-5-(naphtalèn-l-y1)-6-propyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-1)- phénylalanine 266 mg de l'Exemple 108 (0,57 mmol) ont été dissous dans 10 ml de Me0H et 2 ml d'AcOH, puis 61 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation sous une atmosphère de H2 à 40 °C pendant 2 heures. Il a été filtré sur célite et le 10 filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir l'Exemple 252. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 467,1667, trouvée : 468,1746 (M+H). 15 Exemple 253 : N-[(51? (i)-5-(naphtalèn-l-y1)-6-pr opyl-thiéno [2,3-d] py rim idin-4-y11-Dphénylalanine 266 mg de l'Exemple 109 (0,57 mmol) ont été dissous dans 10 ml de Me0H et 2 ml d'AcOH, puis 61 mg de Pd/C à 10 % ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 20 agitation sous une atmosphère de H2 à 40 °C pendant 2 heures. Il a été filtré sur célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH40Ac à 40 mM (pH = 4, ajusté avec de l'AcOH) et de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir l'Exemple 253. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 25 467,1667, trouvée : 468,1736 (M+H). Exemple 254: N-16-éthyl-(5S')-5-(n aph talèn-1-yl)thiéno12,3-djpyrimidin-4-y1FDph énylalaninate de méthyle 102 mg de l'Exemple 101 (0,225 mmol) ont été dissous dans 2 ml de MeOFI et le 30 mélange a été refroidi jusqu'à 0°C sous une atmosphère de N2. Ensuite, 135 µl d'une solution de diazométhyl(triméthyl)silane (2M dans Et20) ont été ajoutés et le mélange a été laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été concentré sous vide et purifié 3037956 - 159 - par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir l'Exemple 254. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C2 H NOS: 3 _ 2_ 467,1667, trouvée : 468,1746 (M+H). 5 Exemple 255 : N46-éthyl-(5R')-5-(naphtalèn-1-yl)thiéno12,3-dlpyrimidin-4-y11-D- phénylalaninate de méthyle 102 mg de l'Exemple 100 (0,225 mmol) ont été dissous dans 2 ml de Me0H et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C sous une atmosphère de N2. Ensuite, 135 Ill d'une solution de diazométhyl(triméthyl)silane (2M dans Et20) ont été ajoutés et le mélange a été 10 laissé à se réchauffer jusqu'à TA. Le mélange a été concentré sous vide et purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir l'Exemple 255. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C28H25N302S : 467,1667, trouvée : 468,1737 (M+H). 15 Exemple 256 : N-R5S,)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-y11-2-{[2- (2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxy)-D-phénylalaninate d'éthyle L'Exemple 7 a été dissous dans une solution d'HCl (20 ml/mmol, 1,25M dans l'Et0H) et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant une nuit. Ensuite, le 20 mélange a été neutralisé avec une solution de NaHCO3 et il a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour donner l'Exemple 256. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 25 C49H49C1FN705S : 901,3188, trouvée : 902,3225 (M+H). Exemple 257: 2-[(1-tert-buty1-111-pyrazol-5-y1)-méthoxy]-N-R5Sa)-5-13-chloro-2- méthy1-4-[2-(4-m éthyl-pipérazin-1 -y1)éthoxy] ph ényII-6-(p rop-1-yn-1-yl)thién o [2,3- d]pyrimidin-4-yll-D-phénylalaninate d'éthyle 30 L'Exemple 40 a été dissous dans une solution d'HCI (20 ml/nunol, 1,25M dans l'EtOH) et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant une nuit. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution de NaHCO3 et il a été extrait avec du DCM. La 3037956 - 160 - phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour donner l'Exemple 257. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 5 C42H50CIN704S : 783,3334, trouvée : 392,6744 (M+2H). Exemple 258 : N- R5S')-5- {3- chloro-2-méthy1-4- P-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxyjphény1}-6-(prop-1-yn-l-y1)-thiéno [2,3-dj pyrimidin-4-y1]-2- {12-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalaninate d'éthyle 10 L'Exemple 45 a été dissous dans une solution d'HCI (20 ml/mmol, 1,25M dans l'EtOH) et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant une nuit. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution de NaHCO3 et il a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en 15 utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour donner l'Exemple 258. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C46H48C1N705S : 845,3126, trouvée : 423,6650 (M+H). Exemple 259 : N-R5S')-5-{3-ehlor0-442-(diméthyl-amino)éthoxy]-2-méthylphény1}-6- 20 (prop -y1) thiém) [2,3-d] pyrimidin-4-y11-2- f[2-(2-m éthoxyphényl)-pyrim idin-4- yl] m éthoxy) -D-p h énylalaninate d'éthyle L'Exemple 49 a été dissous dans une solution d'HCI (20 ml/mmol, 1,25M dans l'Et0H) et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant une nuit. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution de NaHCO3 et il a été extrait avec du DCM. La 25 phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour donner l'Exemple 259. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C43H43C1N6O5S : 790,2704, trouvée : 396,1425 (M+2H). 30 3037956 - 161 - Exemple 260 : N-1(54-5-{3-ehloro-442-(diméthyl-amino)éthoxy1-2-méthylphényl}-6- (4-fluorophény1)-thiéno12,3-4 pyrimidin-4-y1]-2-({212-(2-méthoxy-éth oxy)phény 1] - py rimidin-4-yl}méthoxy)-D-phénylalaninate d'éthyle L'Exemple 51 a été dissous dans une solution d'HC1 (20 ml/mmol, 1,25M dans 5 l'EtOH) et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution de NaHCO3 et il a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NEL4HCO3 à 25 mM et 10 de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir l'Exemple 260. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C45H48C1FN605S : 890,3029, trouvée : 891,3105 (M+H). Exemple 261 : N-1(55(,)-543-ehloro-442-(diméthyl-amino)éthoxyl-2-méthylphény1}-6- (4-flu o roph ényl)thiéno [2,3-dj pyrimid in-4-y1]-2-({212-(2-m éthoxyéthoxy)-ph ényl] - 15 pyrimidin-4-eméthoxy)-D-phénylalaninate de (5-méthy1-2-oxo-1,3-dioxo1-4-y1)- méthyle 1 éq. de l'Exemple 51 et 1,1 éq. de 4-(chloro-méthyl)-5-méthy1-1,3-dioxol-2-one ont été dissous dans du DMF (10 ml/mmol), puis 2 éq. de NaI et 2 éq. de Cs2CO3 ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. 20 Ensuite, le mélange a été injecté directement et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et de l'acétonitrile comme éluants pour obtenir l'Exemple 261. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C511-148C1FN609S : 974,2876, trouvée : 975,2949 (M+H). 25 Exemple 262 : N-[(5Sa)-5-P-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]- phényl}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-dipytimidin-4-y1]-2-{12- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yllméthoxyl-D-phényl-alaninate de 1-Kéthoxyearbonyl)oxyl éthyle Exemple 263: N-R5S ')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- 30 phény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-y1]-2-{[2- (2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phényl-alaninate de 1-[(diméthylearbamoyl)oxyl éthyle 3037956 - 162 - Exemple 264: N-[(5S«)-5-(3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-yl]-2-({2-13- (hydroxyméthyl)-phényl] pyrimidin-4-yl}méthoxy)-D-phénylalanine 5 Exemple 265: N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno12,3-tilpyrimidin-4-y1]-2-({2-[2- (hydroxyméthyl)-pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yliméthoxy)-D-phénylalanine Exemple 266 : N-[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- IO éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-(1216- (hydroxyméthyl)-pyridazin-4-yl]pyrimidin-4-yliméthoxy)-D-phénylalanine Exemple 267 : N-[(5Sa)-5-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-({2-16- 15 (hydroxyméthyl)-pyrazin-2-yllpyrimidin-4-Améthoxy)-D-phénylalanine Exemple 268 : N-R5S')-5-(3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény1)-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-([2'- (hydroxyméthyl)-2,5'-bipyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine 20 Exemple 269 : N-1(54-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2-({244- (phosphonooxy)-phényljpyrimidin-4-yl}méthoxy)-D-phénylalanine 25 Exemple 270: N45-(3,5-dichloro-2,6-diméthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-4]pyrimidin-4-y11-2-([2-(2- méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl] méthoxy}-D-phénylalanine Exemple 271 : N45-{2,6-diméthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphény1}-6-(4- 30 fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-{[2-(2-méthoxyphény1) -pyrimidin-4- yl]méthoxyl-D-phénylalanine 3037956 - 163 - Exemple 272 : N-R5S,i)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy] phény11-6-(4-fluo ro ph ényI)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yli-b-(hydroxyméthyl)-2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy)phénylalanine 5 Exemple 273 : N-R5Sa)-5-{3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-b-hydroxy-2-1[2- (2- tnéthoxypliényppyrimidin-4-yl]méthoxylphénylalanine Exemple 274 : N-[(5S(,)-5-13-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy1- 10 phény1}-6-(4-fluorophény1)-thiéno12,3-djpyrimidin-4-y1Fb-(2-hydroxyéthyl) -2-{[2-(2- méthoxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy)phénylalanine 3037956 - 164 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Mc1-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation 5 de fluorescence (PF). Le procédé fait appel à un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-(3Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mc1-1 (telle que la Mc1-1 correspondant au numéro d'accession primaire UniProtKB® : Q07820), ce qui entraîne une augmentation de l'anisotropie mesurée en unité de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de 10 manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités mP. Procédé I : Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2 gl ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison 15 (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 p,1 de tampon (10 mM d'acide 4-(2-hydroxy- éthyl)-1 -pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150 mM de NaC1, 0,05 % de Tween 20, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés. Des plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures 20 à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition". Les courbes de 25 dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (IC50) ont été déterminées. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous ; les 1050 d'inhibition de Mc1-1 obtenues en utilisant le procédé 1 ne sont pas soulignées. 30 Procédé 2 : Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2µl ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison 3037956 -165- (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 p.1 de tampon (20 mM de Na2PO4, 1 mM d'EDTA, 50 mM de NaC12, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 10 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 10 nM) ont ensuite été ajoutés. 5 Des plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 mn, En-1. 640 nm, seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO 10 seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition" (50 1.1M de ligand non marqué). Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (IC50) ont été déterminées. Les résultats obtenus en utilisant le procédé 2 sont présentés dans le tableau 1 15 ci-dessous ; les IC50 d'inhibition de Mc1-1 obtenues en utilisant le procédé 2 sont soulignées. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mc1-1 et le peptide fluorescent décrit précédemment. 20 EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple H929. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, 25 le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 30 3037956 - 166 - Tableau 1 : 1C5o de l'inhibition delV1c1-1 (test de polarisation de fluorescence et de la cytotoxicité pour les cellules H929 Note : les IC50 de l'inhibition de Mc1-1 obtenues avec le procédé 2 sont soulignées. 1050 (MM) Mc1-1 1050 (gM) 1050 (iM) Mc1-1 IC50 (gM) MTT F1929 PF MTT H929 PF Exemple 1 0,127 >6,0E-07 Exemple 29 0,063 2,52E-06 Exemple 2 56,9 % @ 10 gM >6,0E-07 Exemple 30 68,2 % @ 10 gM >3,75E-06 Exemple 3 0,114 3,18E-07 Exemple 31 16,7 % @ 10 [tM >3,75E-06 Exemple 4 0,005 2,15E-07 Exemple 32 0,007 >3,75E-06 Exemple 5 ND ND Exemple 33 54,9 % ® 10 gM ND Exemple 6 0 013 >6,0E-07 Exemple 34 0,726 4,27E-06 Exemple 7 0,008 1,38E-08 Exemple 35 24.78 % >3,0E-05 10 gM Exemple 8 0,054 2,58E-07 Exemple 36 0.086 >7,50E-06 Exemple 9 2,697 >3,75E-06 Exemple 37 18,7 % @ 10 gM >3,75E-06 Exemple 10 72,75 % @ >3,75E-06 Exemple 38 1,871 >3,75E-06 3,3 gM Exemple 11 35,55 % ® >3,75E-06 Exemple 39 0,025 4,01E-07 10 i.th4 Exemple 12 0,014 6,47E-07 Exemple 40 0,006 3,28E-08 Exemple 13 58 % @ 10 gM >3,75E-06 Exemple 41 0,006 7,38E-09 Exemple 14 0,038 7,21E-07 Exemple 42 0,010 6,1E-08 Exemple 15 40,05 % ® >3,75E-06 Exemple 43 0,006 1,25E-08 10 gM Exemple 16 0,006 9,93E-08 Exemple 44 0,007 3,44E-09 Exemple 17 0,057 2,94E-07 Exemple 45 0,005 8,96E-10 Exemple 18 1,821 ?1,14E-07 Exemple 46 0.024 1,66E-07 Exemple 19 0,020 1,75E-07 Exemple 47 0,008 8,39E-08 Exemple 20 0,026 7,86E-08 Exemple 48 0.007 1,61E-08 Exemple 21 0.006 3,97E-08 Exemple 49 0,003 4,12E-09 Exemple 22 0,002 8,59E-09 Exemple 50 0,007 >1,50E-07 Exemple 23 41,27 % a 1 gM >6,0E-07 Exemple 51 0,005 2,33E-08 Exemple 24 0,008 4,73E-08 Exemple 52 0,301 ND Exemple 25 55,5 % @ 10 pM >6,0E-07 Exemple 53 0,020 ND Exemple 26 0,012 6,36E-09 Exemple 54 0,541 ND Exemple 27 0,011 2,09E-09 Exemple 55 8,839 ND Exemple 28 0,116 >1,88E-06 Exemple 56 0,019 ND 3037956 - 167 - 1050 (pM) Mc1-1 1050 (pM) 1C50(pM)Mc1-1 1050 (pM) NITT H929 PF MIT H929 PF Exemple 57 0,106 ND Exemple 88 1,225 ND Exemple 58 52,8 % @ 10 pM NO Exemple 89 72,13 % @ ND 200 pM Exemple 59 0,127 ND Exemple 90 0,023 ND Exemple 60 0,092 ND Exemple 91 6,372 ND Exemple 61 0,036 ND Exemple 92 12,887 ND Exemple 62 0,060 ND Exemple 93 0,080 ND Exemple 63 12,18 % @ ND Exemple 94 6,901 ND 10 pM Exemple 64 0,025 ND Exemple 95 0,077 ND Exemple 65 0,345 >2,78E-06 Exemple 96 1,628 ND Exemple 66 36,9 % @ 10 pM >3,75E-06 Exemple 97 0,073 ND Exemple 67 2,079 ND Exemple 98 2,873 ND Exemple 68 0,142 ND Exemple 99 28,3 % @ ND 200 pM Exemple 69 0,109 ND Exemple 100 4,747 ND Exemple 70 0,974 ND Exemple 101 0,462 ND Exemple 71 39,015 ND Exemple 102 0,073 ND Exemple 72 12,007 ND Exemple 103 0,715 ND Exemple 73 0,276 ND Exemple 104 0,046 ND Exemple 74 0,621 ND Exemple 105 0,704 ND Exemple 75 0,280 ND Exemple 106 0,065 ND Exemple 76 3,177 ND Exemple 107 0,544 ND Exemple 77 75,45 % @ ND Exemple 108 0,079 ND 200 pM Exemple 78 0,135 ND Exemple 109 1,858 ND Exemple 79 0,429 ND Exemple 110 0,839 ND Exemple 80 0,487 ND Exemple 111 4,452 ND Exemple 81 20,241 ND Exemple 112 0,104 ND Exemple 82 1,109 ND Exemple 113 0,045 ND Exemple 83 0,258 ND Exemple 114 0,981 ND Exemple 84 4,022 ND Exemple 115 1,753 ND Exemple 85 0,228 ND Exemple 116 1,059 ND Exemple 86 9,976 ND Exemple 117 2,603 ND Exemple 87 62,6 % @ 7,4 11M ND Exemple 118 0,056 ND 3037956 - 168 - 1C50(gM)Me1-1 1050 (el) 1050 (pM) Md-1 1050 (pM) MTT PF MTT 1-1929 PF H929 Exemple 119 1,456 ND Exemple 150 0,528 ND Exemple 120 9,445 ND Exemple 151 71,3 % @ ND 66,7 pM Exemple 121 0,167 ND Exemple 152 0,047 ND Exemple 122 10,215 ND Exemple 153 75,7 % @ 50 pM ND Exemple 123 0,152 ND Exemple 154 2,316 2,03E-05 Exemple 124 75,7 % @ 50 pM ND Exemple 155 63,15 % @ ND 50 itM Exemple 125 13,710 ND Exemple 156 0,309 ND Exemple 126 41,2 % @ 50 pM ND Exemple 157 62,05 % @ ND 50 pM Exemple 127 0,913 ND Exemple 158 0,104 ND Exemple 128 10,722 ND Exemple 159 1,770 ND Exemple 129 0,053 ND Exemple 160 11,725 ND Exemple 130 67,4 % @ 50 gM ND Exemple 161 12,579 ND Exemple 131 0,495 ND Exemple 162 0,597 ND Exemple 132 9,844 ND Exemple 163 8,375 ND Exemple 133 0,079 ND Exemple 164 0,227 ND Exemple 134 0,176 ND Exemple 165 0,315 ND Exemple 135 75,25% @ 50 pM ND Exemple 166 0,064 ND Exemple 136 0,146 ND Exemple 167 1,146 ND Exemple 137 71,05% @ 50 pM ND Exemple 168 4,775 ND Exemple 138 0,664 ND Exemple 169 2,105 ND Exemple 139 32,75% @ 10 pM ND Exemple 170 0,955 ND Exemple 140 0,208 ND Exemple 171 2,775 ND Exemple 141 26,78 %@, ND Exemple 172 28,849 ND 10 pM Exemple 142 0,335 ND Exemple 173 6,794 ND Exemple 143 68,85 % @ ND Exemple 174 0,466 ND 50 pM Exemple 144 0,154 ND Exemple 175 3,856 ND Exemple 145 3,888 ND Exemple 176 8,409 ND Exemple 146 0,071 ND Exemple 177 0,957 ND Exemple 147 14,236 ND Exemple 178 3,232 ND Exemple 148 0,416 ND Exemple 179 0,881 ND Exemple 149 14,001 ND Exemple 180 2,104 ND 3037956 - 169 1050 (itM)1V1c1-1 1050 (lM) IC50 (pM) Mc1-1 IC50 (pM) MTT PF MTT H929 PF H929 Exemple 181 0,299 ND Exemple 212 12,674 ND Exemple 182 0,407 ND Exemple 213 0,111 ND Exemple 183 2,044 ND Exemple 214 1,911 ND Exemple 184 76,8% @ 200 pM ND Exemple 215 0,015 ND Exemple 185 2,533 ND Exemple 216 58,95% @ 10 pM ND Exemple 186 7,880 ND Exemple 217 0,065 ND Exemple 187 1,385 ND Exemple 218 71,5 % @ 50 1.0.4 ND Exemple 188 21,302 ND Exemple 219 10,940 ND Exemple 189 8,327 ND Exemple 220 31,7 % @ 10 pM ND Exemple 190 34,602 ND Exemple 221 0,097 ND Exemple 191 0,171 ND Exemple 222 70 % @ 50 itM ND Exemple 192 2,082 ND Exemple 223 0,086 ND Exemple 193 36,522 ND Exemple 224 8,607 ND Exemple 194 1,752 ND Exemple 225 0,053 ND Exemple 195 14,228 ND Exemple 226 0,069 ND Exemple 196 2,908 ND Exemple 227 3,312 ND Exemple 197 54,1 %@ ND Exemple 228 0,025 ND 200 pM Exemple 198 9,862 ND Exemple 229 6,325 ND Exemple 199 0,298 ND Exemple 230 3,236 ND Exemple 200 5,440 ND Exemple 231 56,75 % @ ND 50 pM Exemple 201 0,136 ND Exemple 232 62,2 % @ 50 pM ND Exemple 202 0,751 ND Exemple 233 3,408 ND Exemple 203 71,85 % @ ND Exemple 234 68,7 % @ 50 pM ND 100 0+,4 Exemple 204 44,8 % @ ND Exemple 235 1,393 ND 100 pM Exemple 205 26,2% @ 100 pM ND Exemple 236 13,498 ND Exemple 206 8,844 ND Exemple 237 0,569 ND Exemple 207 0,136 ND Exemple 238 2,785 ND Exemple 208 0,632 ND Exemple 239 20,328 ND Exemple 209 56,85 % @ ND Exemple 240 0,958 ND 200 pM Exemple 210 8,363 ND Exemple 241 14,334 ND Exemple 211 0,668 ND Exemple 242 0,091 NI) 3037956 - 170 - 1050 (gM) Mcl-1 1050 (pM) 1050 (pM) Md-1 IC50 (gM) MTT PF MTT 11929 PF 11929 Exemple 243 0,073 ND Exemple 259 1,347 >6,0E-07 Exemple 244 0,120 ND Exemple 260 1,982 ND Exemple 245 11,367 ND Exemple 261 ND ND Exemple 246 0,293 >1,50E-05 Exemple 262 ND ND Exemple 247 11,826 ND Exemple 263 ND ND Exemple 248 2,176 ND Exemple 264 ND ND Exemple 249 36,761 ND Exemple 265 ND ND Exemple 250 0,617 ND Exemple 266 ND ND Exemple 251 12,053 ND Exemple 267 ND ND Exemple 252 0,223 ND Exemple 268 ND ND Exemple 253 1,363 ND Exemple 269 ND ND Exemple 254 22,08 % @ ND Exemple 270 ND ND 200 pM Exemple 255 41,08 % @ ND Exemple 271 ND ND 200 pM Exemple 256 1,606 >6,0E-07 Exemple 272 ND ND Exemple 257 57,15 % @ NO Exemple 273 ND ND 10 uM Exemple 258 1,070 4,28E-07 Exemple 274 ND ND ND : non déterminé Pour les inhibiteurs partiels, le pourcentage d'inhibition par polarisation de fluorescence pour une concentration donnée du composé testé est indiqué. Par conséquent, 45,1 % @ 10 µM signifie qu'une inhibition par polarisation de fluorescence de 45,1 % est 5 observée pour une concentration du composé testé égale à 10 ktM. EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo La capacité des composés de l'invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome 10 multiple AMO-1. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie intraveineuse ou orale avec les différents composés. Après le traitement, les masses 3037956 - 171 - tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur. La quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform », qui dose spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée 5 sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé chez les souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé chez les souris témoins. Les résultats (présentés dans le tableau 2 ci-dessous) montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales AMO-1 in vivo. 10 Tableau 2 : quantification de la forme clivée de PARP in vivo Clivage de Clivage de Clivage de PARP multiplié PARP multiplié PARP multiplié par par par Exemple 7 81,4 Exemple 43 114,6 Exemple 51 52,2 Exempte 22 222,2 Exemple 44 85,8 Exemple 256 99,5 Exemple 24 164,5 Exemple 45 103,7 Exemple 25S 132,3 Exemple 40 114,3 Exemple 49 138,8 Exemple 259 134,4 EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 15 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du 20 traitement. Les composés de l'invention possèdent des activités antitumorale (régression de la tumeur) dans le modèle de myélome multiple AMO-1 avec un AT/C (le paramètre de qualification de l'activité d'un produit, qui est mesuré en soustrayant le volume moyen de la tumeur le jour du dernier traitement du volume moyen de la tumeur le jour du premier 25 traitement/le volume de la tumeur du groupe témoin non traité le jour du dernier traitement) de -1,5 % à -24,5 %. Les résultats obtenus montrent que les composés de 3037956 - 172 - l'invention induisent une régression significative des tumeurs pendant la période de traitement. EXEMPLE E : Composition pharmaceutique : comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 274 5g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g 5 REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R7 0 0 n H R12 (I) dans laquelle : Rs - A représente le groupement dans lequel 1 est lié au groupement -NH- et 2 est lié au cycle aromatique, - E représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéro-aryle, - X représente un atome d'azote ou un groupement C-R4, - Y représente un atome d'azote ou un groupement C-R3, - R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en C1 à C6)-R10, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', 3037956 - 174 - -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', --(alkyle en Ci à C6)-NR,-C(0)-R9', -S02-NR9R9', -S02-(alkyle en C1 à C6), + R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 5 un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-NR9R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-Rio, 10 -C(0)-0R9, -O-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atonies de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant 15 entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en CO à C6)-NR9R9', -NR11R1 I -(alkyle en Co à C6)-Cyl ou un oxo, - R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cy1, -(alkényle en C2 à C6)-Cy1, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy1, -O-(alkyle en Ci à C6)-R10, -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en C1 à C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9' ou -S02-(alkyle en C1 à CO, - R7 représente un atonie d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en C1 à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en Ci à C6), - R8 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 3037956 - 175 - linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène, un groupement cyano, -C(0)-R11 ou R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 5 ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 10 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3, -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4, -C(0)-NR9R9', -NR9R9', -0R9, -NR9-C(0)-R9', -O-(alkyle en Ci à C6)-0R9, -802-R9, -C(0)-0R9 ou -NH-C(0)-NH-R9, - R11 et R11' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 15 ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, - R12 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, 20 - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Ra, un groupement -0-C(0)-NRaR,' ou un groupement -0-P(0)(0R9)2, - Ra et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(allcyle en C1 à C6), un groupement (alkoxy en C1 à 25 C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement 30 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 3037956 - 176 - Cy1, Cy2, Cy3 et Cy4 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, 5 étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 10 par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut 15 comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement 20 substitué, alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, hydroxy(alkyle en C1 à C6), oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -0-P(0)(OR')2, -0-P(0)(01V1+)2, poly-halogénoalkyle en. Ci à C6 linéaire 25 ou ramifié, trifluorométhoxy, halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR' R' 0 OR' L1 OR' où chaque R' est indépendant ; 3037956 - 177 - étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et 1\4÷ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 5 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement. hydroxy, un groupement. 10 hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R1, R2) forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 atomes d'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par 1 à 2 groupements choisis parmi un halogène, alkyle en C1 à Cc linéaire ou ramifié ou (alkyle en 15 Co à C6)-NR9R9', - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NR9R9', - R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un 20 atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou 25 ramifié, un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR9R9', -(alkyle en Co à C6)-Cyl, -O-(alkyle en C1 à C6)-R10 ou -C(0)-NR9R9', - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C8 linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - R8 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un 30 groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy2, un atome d'halogène ou -C(0)-R11, 3037956 - 178 - - R9 et R9' représentent indépendamment l'un de.l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 5 l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - R10 représente -Cy3 ou -Cy3-(alkyle en CO à C6)-Cy4, - R11 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 10 avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 4 groupements choisis parmi un alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un hydroxy, un oxo (ou un N-oxyde le cas échéant), -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", 15 -O-C(0)-NR'R", -NR'R", -O-P(0)(OR')2, -0-P(0)(0-M+)2, un polyhalogéno-alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un halogène ou un aldohexose de formule : OU OR' OR' -'-' OR' 20 où chaque R' est indépendant ; étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et IVI+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 25 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 3037956 -179- 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R12 représente un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupement 5 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène. 10 8. Composés selon la revendication 1, dans lesquels X représente un groupement C-R4. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un groupement C-R3. 15 10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire 20 (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. 12. Composés selon la revendication 1, dans lesquels : représente R9' où R1, R2, R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication 1. 25 3037956 -180 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente 5 où R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication 1. 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels E représente un groupement phényle, un pyridin-2-yle, un groupement cyclohexyle, un groupement pyrazol-1-yle, un groupement cyclopentyle, un groupement indol-4-yle, un groupement cyclopropyle, un 10 groupement pyridin-3-yle, un groupement indol-3-yle, un groupement napht- 1 -yle, un groupement imidazol-4-yle ou un groupement pyridin-4-yle. 15. Composés selon la revendication 1, qui sont des composés de formule (I-b) : 15 dans laquelle RI, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A et n sont tels que définis pour la formule (I). 3037956 -181- 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un atome de chlore ; un atome de brome ; un groupement méthyle ; un groupement trifluorornéthyle ; un groupement hydroxy ; un groupement méthoxy ; un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire substitué par des atomes d'halogène, 5 un groupement -C(0)-NR'R" ou un groupement -NR'R" ; un cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminométhyle ; un groupement benzyle ; -O-(alkyle en C1 à C6)-R10 ; -C(0)-NR9R9'. 17. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome 10 d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement -CHRaRb ou un groupement hétéroaryl-(alkyle en C1 à C6). 18. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R8 représente un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement 15 hétéroaryle. 19. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R9, R9') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un 20 cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. 20. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R10 représente -Cy3 ou 25 -Cy3-(alkyle en Co à C6)-Cy4. 21. Composés selon la revendication 20, dans lesquels Cy3 représente un groupement cycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. 30 22. Composés selon la revendication 20, dans lesquels Cy4 représente un groupement phényle ou un groupement morpholinyle. 3037956 - 182 - 23. Composés selon la revendication 20, dans lesquels R10 représente R15 5 dans lequel p est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R15 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -0-(CHR16-CHR17-0)q-R', un groupement -O-P(0)(OR')2, un groupement -0-P(0)(014+)2, un groupement -0-C(0)-NRI8R19, un groupement di(alkyle en C1 à 10 C6)amino(alkoxy en C1 à C6), un atome d'halogène ou un aldohexose de formule : OR' OR.' OU OR.' où chaque R' est indépendant ; 15 étant entendu que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, - R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), 20 - R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6)) + R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6), - R19 représente un groupement (alkoxy en C1 à C6)-(alkyle en Ci à C6), un 25 groupement -(CH2),-NR9R9' ou un groupement -(CH2),-0-(CHR16-CHR17-0)9R', 3037956 - 183 - - q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et r est un nombre entier égal à 0 ou 1, # M+ représente un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable. 24. Composés selon la revendication 23, dans lesquels l'aldexose est le D-mannose. 5 25. Composés selon la revendication 1, qui sont : - la N- [5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxylphényl} fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyri m idin-4 -y1]-2- [(1 -méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-méthoxy] -D-phénylalanine, 10 - la N- [5- {3 -ch loro-2 -méthy1-4-12-(4-méthyl-pipérazin-1 -ypéthoxylphényl } -644- fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -2-[(2-éthoxypyrimidin-4-y1)-méthoxy] -D-phénylalanine, - la N-[5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazi n-1 -ypéthoxy]phényl } -6-(4- fluorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4 -y11-2- [2-(2-méthoxyphény1)-pyri midin-4- 15 yl] méthoxy } -D-phénylalanine, - la N45- {3 -chloro-2 -méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1) éthoxylphényl } -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1]-2 -méthoxy-D-phénylalanine, - la N45- { 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl } -645- fl uoro furan-2-y1)-thi éno [2,3-d] pyrimid in-4-yl] -2-méthox y-D-phénylalanine, 20 - la N-[5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl -p ipérazin-l-ypéthoxy]phényl } -645- tluorofuran-2 -y1)-thi éno {2,3-4 pyrim i d in-4-yl] -2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)-D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -chl oro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazi n-1 -yOéthoxylphényl } -645 - fluorofuran-2-y1)-th iéno [2,3-d] pyrim -2-(pyridi n-2 -ylméthoxy)-D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -645- 25 fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-4 primidin-4 -y1]-2- [(1 -méthy1-1H-pyrazol-5 -yl)méthoxy] -D- phénylalanine, - la N-[5- {3-chlom-2-méthy1442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxylphényl} -645- fluorofuran-2-yI)-thiéno [2,3-d] pyiimidin-4-yl] -2- [(1 -éthy1-11/-pyrazol-5-yl)méthoxy] -D-phénylalanine, 30 - la N- [5- (3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthyl-pipérazin-1 -y1) éthoxy]phényl } -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-a]pyrimidin-4-yl] -2- [(2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy] -D-phénylalanine, 3037956 -184- - la 24( I -buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxyl-N45- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1-ypéthoxy]-phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11- D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -ehloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl -6-(5- 5 fluorofuran-2-y1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11 -2- { [2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)pyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -645- fluorofuran-2-y1)-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- {[2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy}-D-phénylalanine, 10 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-yOéthoxylphényll -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y11-2-méthoxy-D-phénylalanine, - la 2-[(1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-N45- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)-éthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-l-y1)thi éno [2,3 -d] pyrimidin-4-y1]-Dphénylalanine, 15 - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2- [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4- yl]méthoxy} -D-phénylalanine, - la N-[5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-m éthyl-pipérazin- I -y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-yOthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yI]-2- { [1-(2,2,2-trifluométhyl)-1H-pyrazol-5 - 20 yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-[5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- {[2-(molpholin-4-yppyrimidin-4- yl]méthoxy) -D-phénylalanine, - la N-[5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-ypéthoxy}phényl} -6- 25 (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3 -cl]pyri midin-4-y1]-2- { [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-pyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalanine, - la N-{5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)éthoxy]phényl} -6- (prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2-méthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy) -D-phénylalanine, 30 - la N- [5- {3-chloro-4- [2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl 1-6-(prop-1-yn-1- ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-y11-2- { [1 -(2,2,2-trilluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-y1]-méthoxyl -D-phénylalanine, 3037956 -185- - la N-[5- {3 -chloro-4-[2-(diméthyl amino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(prop-1-yn-lyOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11-2- [2-(moipholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} -D- phénylalanine, - la N- [5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(prop- 1-yn-1 5 ypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-y1]-2- [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]-méthoxyl -D- phénylalanine, - la N-[5- (3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl) -6-(prop-1-yn-1- yl)thiéno [2,3-4 pyrirnidi n-4-y1]-2- [2-(2-méthoxyphényl)pyri rn idin-4-yl]méthoxy } -D- phénylalanine, 10 - la N45-{3-ch loro-442-(diméthylamino)éthoxy1-2-méthylphényl} -6-(4- fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrim id in-4-y11-24 {242-(2-méthoxyéthoxy)phényl] pyrimidin- 4-y1}-méthoxy)-D-phénylalanine - le N-R5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-yOéthoxylphényl } - 6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1}-2- [2-(2-méthoxyph ény1)-pyrimidi n-4- 15 yl]méthoxyl-D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-R5S,,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1-ypéthoxylphényll 6-(prop-1-yn-1 -ypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -2- { [2-(2-rnéthoxyphény1)-pyrimidin-4- yl]méthoxy } -D-phénylalaninate d'éthyle ; - le N-R5S,,)-5- {3 -chloro-442-(di méthylamino)-éthoxy] -2-m éthylphényl } -6-(prop- 20 1-yn-l-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1]-2- { [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthoxyl -D-phénylalaninate d'éthyle. 26. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-a) : 25 A (11-a) Clé ~Z dans laquelle Z représente un brome ou un iode et A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié au groupement Z, 30 ledit composé de formule (II-a) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 3037956 - 186 - R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : lo dans laquelle R6, R12, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Z et Alk sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : XY R2 R5 Ri (V) RB20 ORBI 15 3037956 - 187 - dans laquelle RI, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle RI, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la 10 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-Cl, où R7 est tel que défini pour la formule (I), 15 pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 27. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II-b) : 3037956 -188- A (II-b) Cie ~I dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) dans laquelle 1 est lié à 5 l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome d'iode, ledit composé de formule (II-b) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : Y R2 RS R1 B RB2O'0R131 10 dans laquelle R1, R2, R5, X et Y sont tels que définis pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, ou RB I et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnelleorent méthylé, 15 pour obtenir le composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2, R5, A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I), 20 ledit composé de formule (VII) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (III) : (V) 3037956 - 189 - Alk 0 0 H2 (III) n R12 dans laquelle R6, R12, E et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk 5 représente un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk (VI) 10 dans laquelle R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R7-OH ou un composé chloré de formule R7-C1, où R7 est tel que défini pour la 15 formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié,selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 3037956 - 190 - étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 5 28. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10 29. Composition pharmaceutique selon la revendication 28, pour son utilisation comme agent pro-apoptotique. 30. Composition pharmaceutique selon la revendication 29, pour son utilisation 15 dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 31. Composition pharmaceutique selon la revendication 30, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies 20 lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 25 32. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques. 33. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des 30 maladies auto-immunes et du système immunitaire. 3037956 - 191 - 34. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes 5 aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 35. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 25, ou un de ses sels 10 d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à 15 petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 36. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base 20 pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à 25 petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 37. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, 30 les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 3037956 - 192 - 38. Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 37 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 39. Association selon la revendication 37, pour son utilisation dans le traitement 5 des cancers. 40. Utilisation d'une association selon la revendication 37, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 10 41. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, pour son utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.