FR 3042411 A1 20170421 FR 1559967 A 20151020 1 COMPOSITION COMPRENANT UN MELANGE DE MOLECULES PARTICULIERES ET UTILISATION POUR AGIR SUR LE METABOLISME GLUCIDIQUE ET/OU LIPIDIQUE La présente invention concerne la prévention et le traitement des dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal. Le diabète de type 2, la forme la plus fréquente de diabète, est une maladie métabolique chronique, progressive. Elle est caractérisée par une hyperglycémie chronique, c'est-à-dire une concentration en sucre dans le sang anormalement élevée, et une intolérance aux glucides. La principale cause de cet état hyperglycémique chronique est une résistance à l'insuline ainsi que sa sécrétion inadéquate en réponse à un état métabolique donné, mais d'autres facteurs peuvent intervenir (Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; 366:1319-27). Pour lutter contre le diabète de type 2, il convient principalement de réduire les niveaux de glycémie, de diminuer l'hémoglobine glyquée (HbAlc) à un taux inférieur ou égal à 6.5%, et d'améliorer la sensibilité à l'insuline. Le traitement du diabète de type 2 consiste tout d'abord en une modification du mode de vie ou mesures hygiéno-diététiques (MHD : alimentation, tabac, activités physiques et sportives). Si les MHD ne suffisent pas, il convient alors d'avoir recours à des agents thérapeutiques antidiabétiques, généralement de la metformine. Or, la metformine présente de nombreuses contre-indications médicales, telles que l'insuffisance rénale chronique, l'acidose, l'hypoxie, la déshydratation, etc. Il existe donc un paradoxe important pour la metformine puisque sa prescription n'est pas possible chez les patients diabétiques de type 2 qui présentent une insuffisance rénale, or l'insuffisance rénale est une des conséquences fréquentes du diabète de type 2. D'autres agents thérapeutiques ont été développés comme les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), des analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), des thiazolidinediones (TZDs), des sulfonylurées, des inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose), ou encore des inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2). Toutefois, la bonne combinaison thérapeutique est complexe car elle nécessite la prise en considération d'un nombre important de facteurs comme les contre-indications et les effets indésirables, qui affectent la qualité de vie des patients et donc leur adhérence au traitement médical. De plus, certaines combinaisons thérapeutiques augmentent la mortalité toutes 3042411 2 causes comme l'association de la metformine aux sulfonylurées (Prescrire Int 2015; 24:130- 5). Les MHD n'étant que très rarement suivies par les patients, cela nécessite très rapidement d'instaurer un traitement thérapeutique avec tous les effets indésirables et contre-indications 5 liées à ces molécules, et il n'existe pas aujourd'hui de solution adaptée à la prise en charge des patients diabétiques de type 2 entre les MHD et l'instauration d'un traitement thérapeutique. Par ailleurs, les patients diabétiques de type 2 ont un risque élevé de morbi-mortalité cardiovasculaire. Il est donc également nécessaire de prendre en charge les facteurs de risque 10 cardiovasculaire traditionnels comme notamment le contrôle des lipides circulants, du poids et de la pression artérielle. Cette nécessité induit actuellement la prise de plusieurs médicaments de différentes classes thérapeutiques simultanément. Or, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves comme par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines qui augmente le risque de myopathie 15 (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). Il existe donc un besoin réel de produits pouvant être utilisés à la fois lors de l'instauration sourde des pathologies cardio-métaboliques, caractérisée par une élévation de certains facteurs de risque (troubles glucidiques, troubles lipidiques, surpoids, inflammation, stress oxydant, hypertension artérielle), et lors du déclenchement de ces pathologies, diabète de 20 type 2 notamment. Par ailleurs, il existe un besoin urgent de solutions de traitement, en particulier de médicaments, dont le mécanisme d'action « multicibles » présente des avantages en termes de compliance, de tolérance et d'efficacité. De tels produits permettraient de diminuer le risque global de maladies cardio-métaboliques et de prévenir et traiter chaque 25 dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment. L'objectif de l'invention est de répondre à ces différents besoins en proposant des compositions capables d'agir de manière simultanée sur plusieurs dysfonctionnements glucidiques et lipidiques, qui représentent à la fois un moyen de prévention et un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et traiter les maladies cardio-métaboliques et leurs complications. Pour répondre à son objectif, l'invention vise des compositions comprenant un mélange d'au moins trois molécules, à savoir : 3042411 3 - au moins une molécule choisie parmi un acide dicaféoylquinique, un acide sulfomonocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline-7-0-glucoside, la lutéoline-7-0-glucuronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, et leurs analogues, et - au moins une molécule choisie parmi un acide monocaféoylquinique, 5 l'apigenine-7-O-glucuronide, la chrysanthelline A, la chrysanthelline B, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-0-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-0-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-8-C-a-L- ara bi noside-6-C-B-D-glucoside (shaftoside), l'a pigéni ne-6,8-C-di-B-D-glucopyra noside (vicénine-2), et leurs analogues, et 10 - au moins l'oleuropéine ou un de ses analogues. De façon inattendue la combinaison de ces molécules spécifiques conduit à des résultats surprenants à la fois sur le métabolisme glucidique et sur le métabolisme lipidique chez l'Homme ou l'animal, ces molécules agissant en synergie. Avantageusement, les compositions selon l'invention empêchent l'instauration d'une 15 hyperglycémie chronique et diminuent la glycémie, diminuent l'hémoglobine glyquée, permettent d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés, améliorent la sensibilité à l'insuline, mais elles sont également capables d'agir sur d'autres facteurs de risque cardiovasculaire comme la dyslipidémie, le surpoids et l'obésité, et la tension artérielle. En outre, elles ne présentent pas ou peu d'effets secondaires en regard de ceux observés avec les traitements 20 existants et ceux en cours de développement. L'invention vise donc également l'utilisation des compositions comme produits nutritionnels ou produits de santé, notamment comme médicaments, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme glucidique et/ou lipidique chez l'Homme ou l'animal. 25 La présente invention est à présent décrite en détail. L'invention a donc pour objet une composition comprenant un mélange d'au moins trois molécules : - au moins une molécule étant choisie parmi un acide dicaféoylquinique, un acide sulfo-monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline-7-0-glucoside, la lutéoline-7-O- 30 glucuronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, et leurs analogues, et - au moins une molécule étant choisie parmi un acide monocaféoylquinique, l'apigenine-7-O-glucuronide, la chrysanthelline A, la chrysanthelline B, l'acide caféique, la 3042411 4 lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-0-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-0-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-8-C-a-L- ara bi noside-6-C-13-D-glucoside (shaftoside), l'a pigéni ne-6,8-C-di-P-D-glucopyra noside (vicénine-2), et leurs analogues, et 5 - au moins une molécule étant choisie parmi l'oleuropéine et ses analogues. Dans la présente demande, le singulier ou le pluriel seront indifféremment utilisés pour désigner les compositions selon l'invention. Les molécules peuvent être des molécules de synthèse et/ou extraites de produits naturels comme des végétaux. Selon un mode de réalisation, au moins une des molécules est une 10 molécule de synthèse. Par mélange au sens de l'invention on entend l'association d'au moins trois molécules sous toute forme qui peuvent interagir ou non chimiquement. Le mélange de molécules selon l'invention est obtenu par tout procédé connu de l'homme du métier. Il est préférentiellement obtenu par simple mélange des molécules. 15 Par analogues au sens de la présente invention on entend tous composés ayant une structure chimique similaire à un autre composé, mais différent de celui-ci par un certain composant. Il peut différer de un ou plusieurs atomes, groupes fonctionnels, sous-structures, qui sont remplacés par d'autres atomes, groupes fonctionnels ou sous-structures. On peut citer par exemple les analogues de l'apigenine-7-O-glucuronide comme l'apigénine-7-apioglucoside, 20 l'apigénine-8-C-glucoside (vitexine), l'apigénine-6-C-glucoside (isovitexine), l'apigénine-7-0- néohespéridoside, l'apigénine-7-glucoside, l'apigénine-7-apioglucoside. La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité de molécules permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, du mélange de molécules par kg de poids 25 corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour. Les au moins trois molécules particulières présentes dans la composition selon l'invention agissent en synergie sur le métabolisme glucidique et lipidique. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, le mélange de la composition selon l'invention comprend au moins : 30 - un acide monocaféoylquinique ou un de ses analogues, - un acide dicaféoylquinique ou un de ses analogues, et - de l'oleuropeine ou un de ses analogues. 3042411 5 Selon une autre variante, le mélange de la composition selon l'invention est constitué exclusivement par un acide monocaféoylquinique ou un de ses analogues, un acide dicaféoylquinique ou un de ses analogues et l'oleuropeine ou un de ses analogues. Préférentiellement, en plus des au moins trois molécules, la composition selon l'invention 5 peut également contenir d'autres composés, en particulier d'autres molécules. En particulier, la composition selon l'invention peut comprendre également au moins une autre molécule choisie parmi l'apigenine-7-O-glucoside et/ou la chrysanthelline A et/ou la chrysanthelline B et/ou l'hydroxytyrosol et/ou leurs analogues. Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de la composition selon l'invention 10 comprend au moins un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique, l'oleuropéine, la chrysanthelline B, ou leurs analogues, ou est constitué exclusivement par un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique, l'oleuropéine, la chrysanthelline B, ou leurs analogues. Les compositions selon l'invention sous leurs différentes variantes, peuvent être 15 exclusivement constituées des molécules décrites ou bien peuvent comprendre également au moins un élément supplémentaire (produits, molécules, extraits, principes actifs, excipients, etc.) ajouté en plus du mélange de molécules, ledit élément supplémentaire pouvant préférentiellement être choisi parmi : - les vitamines suivantes : B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 et K2 ; 20 - les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imeglimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ; 25 - les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ; - les microconstituants à caractère non indispensable suivants : acide linolénique conjugué, acide lipoïque, caroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme 010, phytostérols, 30 polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ; - des fructo-oligosaccharides, des galacto-oligosaccharides ; - des ferments lactiques ; 3042411 6 - des levures, par exemple de la levure de riz rouge (Monascus purpureus) ; - des champignons, par exemple le maïtaké ; - les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique ; 5 - la marijuana et le haschisch ; - des agents d'enrobage : par exemple l'hypromellose, la cellulose microcristalline, l'acide stéarique, du talc, du sucre, de la gomme laque, du povidone, de la cire d'abeille ; - des arômes : par exemple d'arôme naturel de myrtille ou d'arôme naturel de fraise ; - des acidifiants comme l'acide malique ; 10 - des antiagglomérants : par exemple le dioxyde de silicium ou le stéarate de magnésium ; - des épaississants comme la gomme de xanthane, la silice colloïdale, les mono et diglycérides d'acides gras ; - des stabilisants comme le phosphate de calcium ; 15 - des émulsifiants comme la lécithine de soja ; - des agents de charge comme l'amidon de maïs ; - des excipients : par exemple de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium ou du phosphate dicalcique. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs extraits 20 d'au moins une ou plusieurs matières premières végétales suivantes et/ou une ou plusieurs molécules contenues dans au moins une des matières végétales suivantes : Abelmoschus esculentus, Abies Alba, Abies balsamea, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achillea millefollium, Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensis, Actinidia deliciosa, Adansonia digitata, Adiantum capillus-veneris, Aesculus hippocastanum, 25 Afromomum melegueta, Agathosma betulina, Agathosma crenulata, Agathosma serratifolia, Agrimonia eupatoria, Ajuga reptans, Albizia julibrissin, Aichemilla vulgaris, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Allium schoenoprasum, Allium ursinum, Alnus glutinosa, Aloe ferox, Aloe vera, Aloysia citriodora, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia officinarum, Alpinia oxyphylla, Althaea officinalis, Ammi visnaga, Amorphophallus 30 konjac, Ananas comosus, Andographis paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelico archangelica, Angelico dahurica, Angelico pubescens, Angelico sinensis, Antennaria diocia, Anthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphanizomenon flos-aquae 3042411 7 Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Aralia elata, Arctium lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustanica, Artemisia dracunculus, Artemesia vulgaris, Ascophyllum nodosum, Aspalathus linearis, Asparagus officinalis, Astragalus membranaceus, Atractylodes lancea, Atractylodes macrocepholo, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Bocchoris 5 genistelloides, Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgaris, Betula alleghaniensis, Betula pendula, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago officnalis, Boswellia serrata, Brassica napus, Brassica nigra, Brassica oleracea, Brassica rapa, Bupleurum chinense, Calendula officinalis, Calluna vulgaris, Camellia sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Carica papaya, Carlina acaulis, 10 Carphephorus ocloratissmus, Carpinus betulus, Carthamus tinctorius, Carum carvi, Cassia fistula, Castanea sativa, Centaurea centaurium, Centaurea cyanus, Centaurium erythraea, Centella asiatica, Cerasus vulgaris, Ceratonia silliqua, Chaenomelum nobile, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysanthellum indicum, Cichorium intybus, [inchononffic/no/is, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche 15 salsa, Cistus incanus, Citrus aurantium, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Citrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Citrus paradisi, Clinopodium vulgare, Cnicus benedictus, Cochlearia officinalis, Cocos nucifera, Codonopsis pilosula, Coffea canephora, Coix lacryma-jobi var. mayyuen Stapf, Cola acuminata, Cola ballayi cornu, Cola nitida, Combretum micranthum, Commiphora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum 20 sativum, Cornus officinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus loevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sativus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cuminum cyminum, Cupressus sempervirens, Cuscuta chinensis, Cyamopsis tetragonoloba, Cvuthu/onffir/no/is, Cyclanthera pedata, Cydonia oblonga, Cymbopogon martini, Cymbopogon nardus, Cymbopogon winterianus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, 25 Dendranthema grandiflorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifolia, Dioscorea villosa, Diospyros kaki Thunb., Dunaliella solieno, Echinacea augustifolia, Echinacea po/lido, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoides, Alettaria cardamomum, Eleutherococcus senticosus, Elymus repens, Epiobium augustifolium, Epilobium parviflorum, Equisetum arvense, Erica cinerea, Erica tetralix, Eriobotrya japonica, Eriodictyon 30 californicum, Erodium cicutarium, Eryngium campestre, Eschscholzia californica, Eucalyptus dives Schauer, Eucalyptus globulus, Eucalyptus radiata, Eucalyptus smithii F. Muell, Eucommia ulmoicles, Eugenia uniflora, Eugenia jambolana, Euphrosia stricto D. Wolff, Euterpe oleracea, 3042411 8 Fagopyrum esculentum Moench, Follopia japonica, Ferula assa-foetida, Ficus carica, Filipendula ulmaria, Foeniculum vulgare Mill., Forsythia sus pensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, Fumaria officinalis, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Galium verum, 5 Gardenia jasminoides J. Ellis, Gastrodia elata Blume, Gelidium corneum J.V. Lamouroux, Gentiana lutea, Geranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Gracilaria gracilis, Grindelia camporum Greene, Grindelia robusta Nutt., Grindelia squarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvialis, Hamamemis virginiana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri 10 Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Helienthus tuberosus, Helichrysum arenarium, Helichrysum stoechas, Herniara glabra, Hibiscus sabdariffa, Hieracium pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia cordata Thunb., Huperzia serrata, Hyssopus officinalis, Ilex paraguariensis A. St.-Hill, Illicum verum, Impatients balsamina, Inula britannica, Inula helenium, Jasminum grandiflorum, Jasmium officinale, Juniperus communis, 15 Justicia adhatoda, Kavalama urens, Krameria lappacea, Lagerstroemia speciosa, Laminaria digitata, Laminaria hyperborea, Lamium album, Larix decidua, Larix occidentalis, Laurus nobilis, Lavandula augustofolia, Lavandula latifolia, Ledum palustre, Leonurus cardiaca, Lepidium meyenii Walp., Lepidium sativum, Lespedeza capitata, Levisticum officinale, Lindera aggregata, Lin us usitatissimum, Liquidambar styraciflua, Lotus corniculatus, Lycium chinense, 20 Lycopersicon esculentum, Lycopodium clavatum, Lycopus europaeus, Lycium barbarum, Lythrum salicaria, Macadamia ternifolia F. muell, Macrocystis pyrifera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifera indica, Maranta arundinacea, Marrubium vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylves tris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, 25 Melaleuca alternifolia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuca quinquenrvia, Melaleuca viridiflora, Melilotus altissimus Thuill., Melilotus officinalis, Mentha arvensis, Mentha x piperita, Menyanthes trifoliata, Mesembryanthemum crystallinum, Monarda didyma, Morinda citrifolia, Morinda officinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisiaca, Myrciaria dubia, Myristica flograns Houtt., Myroxylon 30 balsamum, Myrtus communis, Nardostachys jatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucifera Gaertn., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Ocimum basilicum, Oenothera biennis, Ononis spinosa, ophiopogon japonicus, Opuntia ficus-indica, Origanum 3042411 9 compactum Benth., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactiflora, Paeonia x suffruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papaver rhoeas, Parietaria officinalis, Passiflora edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pelargonium graveolens, Perilla 5 frutescens, Persea americana, Persicaria bistorta, Persicaria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peumus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodendron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus emblica, Physalis alkekengi, Phymatolithon calcareum, Picea ables, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxfraga, Pinus mugo Turra, Pinus pinaster Aiton, Pinus sylvestris, Piper 10 aduncum, Piper longum, Piper nigrum, Pistacia lentiscus, Plantago arenaria, Plantago lanceolata, Plantago major, Plantago ovata, Platycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygola senega, Polygola sibirica, Polygola tenuifolia Willd., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloides, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Potentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus 15 africana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officinalis, Rubus caesius, Rubus fruticosus, Rubus idaeus, Rumex actetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumex patienta, Ruscus aculeatus, Sachharina japonica, Saccharina latissima, Salix alba, Salix fragilis, Salix pentandra, Salix purpurea, Salvia officinalis L., Salvia officinalis subsp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, 20 Sambucus nigra, Sanguisorba officinalis, Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santalum album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricata, Sargassum fusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Helmsl., Scutellaria baicalensis Georgi, Secale cereale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandrina Mill., Senna obustifolia, Smilax cordifolia Humb. & Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax officinalis Kunth, 25 Smilax purhampuy Ruiz, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax regelli Killip et C.V. Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solanum tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia, Spatholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spirulina major Kützing, Spirulina maxima Geitler, Spirulina platensis Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Dittrich, Stypholobium japonicum, Syzgium aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, 30 Tanacetum parthemium, Terminalia chebula Retz., Theobroma cacao, Thymus saturejoides Coss., Thymus serpyllum, Thymus vulgaris, Thymus zygis, Tilia cordata Mill., Tilia platyphyllos Scop., Tilia tomentosa Moench, Tilia euopaea, Tribulus terrestris, Trichosanthes kirilowii 3042411 10 Maxim., Trifolium arvense, Trifolium campestre Schreb., Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella caerulea, Trigonella foenum-graecum, Tricitum aestivum, Tricitum durum Desf., Tricitum spelta L., Tricitum turgidum, Tropaeolum majus, Turnera diffusa Willd., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuca, Uncaria gambir 5 Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC., Undaria pinnatifida Suringar, Urtica dioca, Urtica urens, Vaccinium macrocarpon, Vaccinum myrtillus, Vaccinium oxycoccos, Vaccinium vitis-idae, Valeriana jatamansi Jones, Valeriana officinalis, Vanilla planifolia Jacks, Verbascum densiflorum Bertol., Verbascum thapsus, yenbenon/Dc/no/is, Veronica officinalis, Viburnum opulus, Vigna angularis Ohwi & H. Ohashi, Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, 10 Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex trifolia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingiber officinale Roscoe, Ziziphus jujuba Mill. Par extrait de plante « X » ou de matière première végétale « X » au sens de l'invention, on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules obtenu à partir de la plante « X » ou à partir d'un mélange d'au moins deux plantes « X » par tout procédé 15 adapté. On peut en particulier citer les extraits aqueux (obtenus à l'aide d'un solvant aqueux), alcooliques (obtenus à l'aide d'un solvant alcoolique) ou utilisant un solvant organique, ou à l'aide d'un corps gras naturel ou un mélange de corps gras naturels, notamment une huile végétale ou un mélange d'huiles végétales. Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou pour part d'eau. On peut citer ainsi l'eau elle-même, les solvants 20 hydro-alcooliques en toute proportion ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme la glycérine ou le propylène glycol en toute proportion. Parmi les solvants alcooliques on peut citer notamment l'éthanol. Par plante ou matière première végétale au sens de l'invention, on entend la plante entière ou la partie de plante, incluant les cultures de cellules, n'ayant pas encore subi de traitement 25 spécifique et destinée à entrer dans la fabrication d'une préparation de plante. Les extraits de plantes peuvent être obtenus par tout procédé adapté, par exemple par un procédé comprenant les étapes suivantes : extraction solide /liquide séparation / pressage 30 filtration évaporation séchage 3042411 11 - éventuellement incorporation d'additifs - homogénéisation - conditionnement. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes formes, notamment sous 5 forme de poudre, de gel, d'émulsion ou sous forme liquide, en particulier sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte-goutte ou sous forme injectable. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées comme produits de nutrition ou produit de santé en particulier comme médicament. 10 Par produit de nutrition, on entend tous les produits ayant un effet nutritionnel et/ou physiologique, cela comprend notamment, les compléments alimentaires, les aliments, les produits diététiques, etc. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique ou veineuse. Par produit de santé, on entend tous les produits ayant un effet bénéfique pour la santé, en 15 prévention ou en traitement, que cet effet soit physiologique ou pharmacologique, notamment les médicaments, les produits pharmaceutiques. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique, veineuse ou cutanée. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme glucidique et/ou lipidique chez l'Homme ou l'animal. 20 Les molécules spécifiques présentes dans la composition selon l'invention agissent en synergie et cet effet peut être amélioré par la présence de l'apigenine-7-O-glucoside et/ou la chrysanthelline A et/ou la chrysanthelline B et/ou l'hydroxytyrosol et/ou ou leurs analogues. Elles sont particulièrement adaptées pour prévenir et/ou lutter contre le diabète de type 2 chez l'Homme ou l'animal. En effet, elles permettent d'empêcher l'instauration d'une 25 hyperglycémie chronique, de diminuer la glycémie à jeun et l'hémoglobine glyquée, les triglycérides circulants et hépatiques, la masse corporelle et la masse grasse, d'augmenter le HDL cholestérol (« bon cholestérol »), et d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés et la sensibilité à l'insuline. Elles peuvent être utilisées en prévention du traitement du diabète de type 2 et en première intention, lors de l'instauration des MHD, permettant ainsi de reculer 30 l'instauration des molécules antidiabétiques orales usuelles. Elles sont également particulièrement adaptées pour le traitement du diabète de type 2 et de ses complications, 3042411 12 stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) notamment, seules ou en association avec d'autres traitements pharmacologiques. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans la prévention et/ou la lutte contre le diabète de type 1 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique, en 5 particulier la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), et/ou des pathologies cardiovasculaires, en particulier les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébrovasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes, et/ou des pathologies liées à une insulino-résistance comme par exemple la maladie d'Alzheimer (Bedse G et al. Front Neurosci 2015; 9:204). 10 Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, les insulines rapides et lentes, les inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose), les inhibiteurs 15 du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (a, p, y) et Rev-Erbs (a, p). Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées pour agir sur d'autres facteurs du risque cardiovasculaire ou du syndrome métabolique. 20 En particulier, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre la dyslipidémie. Elles présentent notamment un effet hypocholestérolémiant et permettent de diminuer le taux de cholestérol total, le taux de LDL cholestérol, les triglycérides circulants et les triglycérides hépatiques. Elles présentent en outre une activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase. 25 Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines, les fibrates, l'acide nicotinique, les résines échangeuses d'ions, les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, les acides gras polyinsaturés oméga 3, le tiadénol, et les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor). 30 Enfin, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées spécifiquement pour prévenir ou lutter contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle. 3042411 13 L'invention est à présent illustrée par des exemples de compositions, ainsi que par des résultats d'essais démontrant l'efficacité des compositions selon l'invention, ces exemples et essais n'étant pas limitatifs. I. EXEMPLES 5 Exemple 1 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales La composition de l'exemple 1 se présente sous forme de comprimés pelliculés administrables par voie orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 50 mg d'acide acide dicaféoylquinique, 100 mg d'acide monocaféoylquinique et 250 mg d'oleuropéine. Les 10 autres composants utilisés comme excipients sont : amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), acide stéarique, Povidone K90, silice colloïdale anhydre. Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute 15 performance. Exemple 2 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales La composition de l'exemple 2 se présente sous forme de comprimés administrables par voie 20 orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 100 mg d'acide acide dicaféoylquinique, 100 mg d'acide monocaféoylquinique et 300 mg d'oleuropéine et 100 mg de chrysanthelline B. Les autres composants utilisés comme excipients sont : hypromellose, stéarate de magnésium, Povidone K30. Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales 25 ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute performance. Exemple 3 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales 30 La composition de l'exemple 3 se présente sous forme de comprimés sécables administrables par voie orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 50 mg d'acide 3042411 14 acide dicaféoylquinique, 200 mg d'acide monocaféoylquinique, 200 mg d'oleuropéine, 150 mg de chrysanthelline B et 20 mg d'apigenine-7-O-glucoside. Les autres composants utilisés comme excipients sont : cellulose microcristalline, lactose monohydrate, hypromellose, oxyde de magnésium lourd, Povidone K30. 5 Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute performance. Il. EVALUATION DE l'EFFICACITE DE LA COMPOSITION Des expérimentations in vitro ont été réalisées pour démontrer l'effet de l'association 10 suivante de molécules selon l'invention (composition C1) : acide monocaféoylquinique + acide dicaféoylquinique + oleuropéine (ratio 1 / 1 / 1). Différents tests d'activité enzymatique ont été effectués afin de déterminer si la composition selon l'invention inhibait des enzymes stratégiques du métabolisme des glucides et des lipides : l'alpha-glucosidase, DDP-IV et l'HMG-CoA réductase. Une action sur l'ensemble de ces 15 cibles stratégiques permet une prise en charge globale du diabète de type 2 et de ses complications (pied diabétique, rétinopathie, perte de la vision, néphropathie, évènements cardiovasculaires, stéatose hépatique non-alcoolique ou NASH). 4 HMG-CoA réductase Pour le contrôle des lipides circulants, l'objectif est de réduire la concentration de cholestérol 20 sérique en ciblant principalement l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol (inhibition de la 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A ou HMG-CoA réductase). La pravastatine est l'une des molécules référentes pour la diminution du LDL cholestérol et du cholestérol total. Elle est notamment commercialisée sous le nom d'ELISOR®, PRAVASTATINE MYLAN, VASTEN®, PRAVASTATI NE TEVA. 25 4 Alpha-glucosidase L'alpha-glucosidase est une enzyme qui catalyse l'étape finale de processus de digestion des hydrates de carbone. Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (exemples de médicaments entrant dans cette catégorie : GLUCOR®, DIASTABOL®) sont utilisés pour diminuer la glycémie 3042411 15 postprandiale, considérée comme un facteur de risque indépendant des complications macrovasculaires dans le diabète (Kim JS et al. Biosci Biotechnol Biochem 2000; 64 :2458-61). 4 DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) Les inhibiteurs de DPP-IV sont considérés comme une des stratégies de prise en charge du 5 diabète de type 2 les plus prometteuses (von Geldern TW et al. Drug Development Research 2006; 67:627-42). DPP-IV inactive rapidement les hormones GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) également connues sous le nom d'incrétines. L'inhibition de DPP-IV permet d'augmenter notamment l'action de GLP-1 et de GIP permettant ainsi une stimulation physiologique de la sécrétion d'insuline et une inhibition 10 de la sécrétion de glucagon par le pancréas, et par voie de conséquence une diminution de la glycémie. Par ailleurs, l'inhibition de DPP-IV favorise la vidange gastrique et provoque un effet anorexigène central. L'inhibition de DPP-IV permet donc une meilleure régulation des glucides chez les personnes diabétiques. Les études cliniques montrent par ailleurs que les inhibiteurs de DPP-IV présentent une bonne efficacité avec une bonne tolérabilité dans la prise en charge 15 de l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2, sans gain de poids et de phénomènes d'hypoglycémie (Green BD et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006; 3:159-65). Un des inhibiteurs de référence est la diprotine A. Le protocole expérimental pour évaluer le potentiel inhibiteur de la composition Cl était le suivant : 20 Mélange de molécules pures de synthèse Les molécules étaient diluées soit en eau ultra pure/DMSO 90/10 (v/v), soit en eau ultra pure/éthanol 50/50 (v/v). Test d'inhibition de l'HMG-CoA réductase Ce test permet de mesurer, par une diminution d'absorbance au cours du temps, à X=340nm, 25 l'efficacité de l'inhibition de l'activité enzymatique. Le mécanisme de réaction est le suivant : HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ -mévalonate + 2NADP++ CoA-SH La disparition du substrat NADPH (absorbant à 340 nm) est donc suivie au cours du temps. Une diminution de la variation de l'absorbance à 340 nm au cours du temps par rapport à la réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. 30 Dans un premier temps il faut préparer les solutions à partir du kit Sigma® : - le tampon 5X fourni doit être dilué à une concentration de lx en eau ultra pure ; 3042411 16 - le NADPH est solubilisé par l'ajout de tampon 1X, puis réparti en tube de 100µL; - la solution de départ d'enzyme est répartie en aliquote de 251.J.L. Le tampon et le NADPH étaient conservés à -20°C et les aliquotes d'enzymes étaient stockés à -80°C jusqu'à utilisation. 5 Les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme étaient ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque il était nécessaire de préparer un blanc, un contrôle et différents essais. Chaque élément était réalisé en double (voir en triple) : réalisation du blanc : 24 !IL du solvant utilisé pour les échantillons, 12 !IL d'HMG-CoA, 10 158 !IL de tampon 1X, 4 !IL de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ; réalisation du contrôle négatif : 24 !IL du solvant utilisé pour les échantillons, 12 !IL d'HMG-CoA, 158 !IL de tampon lx, 4 !IL de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ; ajout 2 !IL d'enzyme ; réalisation de l'essai : 24 !IL de l'échantillon potentiellement inhibiteur, 12 !IL d'HMG- 15 CoA, 158 !IL de tampon 1X, 41.J.L de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ; ajout 2 !IL d'enzyme. Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 16 minutes et 25 secondes, avec des valeurs prises toutes les 25 secondes à X=340nm, soit un total de 40 cycles. A partir de cela les pourcentages 20 d'inhibition pouvaient être calculés. Test d'inhibition des a-qlucosidases Les tests d'inhibition des a-glucosidases étaient réalisés en suivant par spectrophotométrie, à X=405 nm, la formation du produit para-nitrophénol (PNP) de couleur jaune à partir du substrat synthétique : le para--nitrophényl-a-D-glucopyranoside (PNPg), selon la réaction 25 d'hydrolyse suivante, catalysée par les a-glucosidases : PNPg+ H2OPNP + glucose Une diminution de la variation de l'absorbance, à X=405 nm, au cours du temps par rapport à la réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. L'enzyme humaine recombinante produite dans Saccharomyces cerevisiae (maltase) (Sigma 30 Aldrich ®, G0660) était diluée dans du tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8) pour passer d'une solution mère théoriquement à 120 U/mL, à une solution avec une activité de 1,6 U/mL, utilisée pour les tests. 3042411 17 Lors des tests d'inhibition des a-glucosidases, les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme sont ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque préparée, un blanc, un contrôle et différents essais sont réalisés. Chaque élément est réalisé 5 en double (voir en triple) : réalisation du blanc : 100 u.1_ de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20 u.1_ du solvant utilisé pour les échantillons, incubation à 37°C, 10 à 15 min, puis ajout de 20 u.1_ de PNPg à 2,5 mM (solubilisé dans tampon phosphate) ; réalisation du contrôle négatif : 100 ut de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20 u.1_ du 10 solvant utilisé pour les échantillons, 20 u.1_ d'enzymes à 1,6 U/mL, incubation à 37°C, 10 à 15 min, puis ajout de 20 pi de PNPg à 2,5 mM (solubilisé dans tampon phosphate); réalisation de l'essai : 100 u.1_ de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20u.L de l'échantillon potentiellement inhibiteur, 20 ul_ d'enzyme à 1,6 U/mL, incubation à 37°C, 10 à 15 min, puis ajout de 20 ul_ de PNPg à 2,5mM (solubilisé dans tampon phosphate). 15 Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 30 minutes, avec des valeurs prises toutes les 2 minutes à X=405nm, soit un total de 16 cycles. A partir de cela les pourcentages d'inhibition pouvaient être calculés. Test d'inhibition de la DPP-IV 20 Les tests d'inhibition de la DPP-IV sont réalisés en suivant par spectrophotométrie, à 385 nm, la formation du produit p-nitroaniline à partir du substrat synthétique : le Gly-L-Pro-pNitroanilide, selon la réaction d'hydrolyse suivante catalysée par la DPP-IV : Gly-L-Pro-p-Nitroanilide + H20 p-nitroaniline + Gly-L-pro Une diminution de la variation de l'absorbance à 385 nm au cours du temps par rapport à la 25 réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. L'enzyme utilisée était à une concentration de 0,045 U/mL (avec U=urnol/min), il fallait donc la diluer. La dilution étant grande, il était nécessaire de réaliser deux dilutions successives. 5.10-'4450 Première dilution (obtention d'une solution à 5.10-4 U/mL) : D1 = = 5 Ili, (Vfinal : 0,045 450 u.1_ ; V(Solution mère d'enzyme)= 5 g) 5.10-6*noo 30 Seconde dilution (obtention d'une solution à 5.10-6 U/mL) D2 = = 10 Ili, (Vfinal : 5.10-4 1000 µL; V(D1)=10 u.L)-) la solution D2 était la solution utilisable. 3042411 18 Les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme étaient ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque préparée, un blanc, un contrôle et différents essais étaient réalisés. Chaque élément était réalisé en double (voir en triple) : 5 réalisation du blanc : 25 ut de l'échantillon, 25 u.1_ de substrat (Gly-L-pro-p-nitroanilide solubilisé en tampon Tris-HCI (100 mM, pH8,0) à une concentration de 1,6 mM) ; réalisation du contrôle négatif : 25 u.1_ du diluant utilisé pour l'échantillon, 25 ut de substrat, incubation à 37°C 10 min, 50 ut d'enzyme à 5.10-6 U/mL (préparée en tampon TrisHCl 100 mM, pH8,0) ; 10 réalisation de l'essai : 25uL d'échantillon potentiellement inhibiteur 25uL de substrat, incubation à 37°C, 10 min, 50 ut d'enzyme à 5.10-6U/mL ; Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 30 minutes, avec des valeurs prises toutes les minutes à X=385 nm, soit un total de 31 cycles. A partir de cela les pourcentages d'inhibition pouvaient 15 être calculés. Calculs des pourcentages inhibitions De manière générale, quel que soit le test, pour une concentration donnée d'un inhibiteur, une courbe d'équation : absorbance=f(temps) (en minutes) était réalisée. De même, des contrôles (sans inhibiteur) et des blancs (sans enzymes) étaient réalisés systématiquement. 20 Au niveau des différentes courbes obtenues, seules les parties linéaires en début de cinétique étaient retenues, car elles correspondaient aux conditions permettant de déterminer les vitesses initiales. Ainsi, la pente en absorbance/minute était proportionnelle à la vitesse d'apparition du produit (glucosidase et DPP-IV) ou de disparition du substrat (HMG-CoA réductase, pente négative). 25 Selon les types de tests, les pourcentages d'inhibition des différentes enzymes ont été calculés par différentes méthodes : pour les tests d'inhibition de l'HMG-CoA réductase et des a-glucosidases la formule de pente contrôle-pente échantillon calcul est identique : % inhibition = * 100. pente contrôle pour le test d'inhibition du DPP4, la formule est légèrement différente car des blancs 30 sont pris en compte : (pente contrôle-pente blanc)-(pente échantillon-pente blanc) * 100. % inhibition = (pente contrôle-pente blanc) 3042411 19 Au final, une valeur moyenne de pourcentage d'inhibition était calculée pour chaque concentration d'inhibiteur, ainsi que l'écart standard de chaque valeur. Si les valeurs d'écart standard étaient supérieures à 10%, de nouveaux tests en duplicata étaient réalisés, jusqu'à obtenir des valeurs inférieures à 10%. Les résultats obtenus sur les trois enzymes pour la composition Cl selon l'invention sont résumés dans le tableau ci-dessous. Produit CI 50 a (lig/mL en puit) % d'inhibition Alpha-glucosidase DPP-IV b HMG-CoA reductase ' (Human recombinant (DPP-IV human (Catalytic domain of the Saccharomyces recombinant expressed human enzyme - Cerevisioe) in SF9 cells) recombinant GST fusion protein expressed in E. Coli) Acarbose 86,3 Absence d'inhibition Absence d'inhibition Diprotine A Absence d'inhibition 89,3% Absence d'inhibition Pravastatine Absence d'inhibition Absence d'inhibition 100% Composition C10 10,50 14,7% 50,8% 5 a CI 50 : concentration d'inhibiteur pour laquelle l'enzyme n'a plus que 50% de son activité. b Concentration d'échantillon fixée à 250 p.g/nnL. ` Concentration d'échantillon fixée à 60p.g/nnL. On constate que contrairement aux molécules inhibitrices référentes de chaque enzyme [acarbose (médicament), diprotine A (inhibiteur de référence), pravastatine (médicament) respectivement], la composition Cl selon l'invention est de façon surprenante la seule à 10 inhiber les 3 enzymes. En agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les compositions selon l'invention représentent un moyen de prévention et un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et traiter le diabète, les dyslipidémies et leurs complications. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de 15 réduire les différents facteurs de risque individuellement. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves comme par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines qui augmente le risque de myopathie (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). Il existe donc aujourd'hui un réel besoin de 3042411 20 solutions de prévention et de médicaments dont le mécanisme d'action « multicibles » présente des avantages en termes de compliance, de tolérance et d'efficacité. Ainsi les compositions selon l'invention permettent de diminuer le risque de maladies cardiovasculaires et de prévenir et traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences 5 pris indépendamment. REVENDICATIONS1. Composition comprenant un mélange d'au moins trois molécules : - au moins une molécule étant choisie parmi un acide dicaféoylquinique un acide sulfo-monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline 7-0-glucoside, la lutéoline-7-0- glucoronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, ou un de ses analogues, et - au moins une molécule étant choisie parmi un acide monocaféoylquinique, l'apigenine-7-O-glucoronide, la chrysanthelline A, la chrysanthelline B, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-0-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-0-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-6,8- dihexoside (shaftoside), l'apigénine-6-pentoside-8-hexoside (vicénine-2), ou un de ses analogues, et - au moins une molécule étant choisie parmi l'oleuropéine et ses analogues. 2. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange comprend également au moins une autre molécule choisie parmi l'apigenine-7-0- glucoside et/ou la chrysanthelline A et/ou la chrysanthelline B et/ou l'hydroxytyrosol et/ou leurs analogues. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le mélange comprend au moins un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique, l'oleuropéine, la chrysanthelline B, ou leurs analogues. 4. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'au moins une des molécules du mélange est une molécule de synthèse. 5. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un élément supplémentaire ajouté en plus du mélange de molécules, ledit élément supplémentaire étant choisi parmi : - les vitamines suivantes : B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 et K2 ; - les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imeglimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ; 3042411 22 - les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ; - les microconstituants à caractère non indispensable suivants: acide linolénique 5 conjugué, acide lipoïque, caroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme 010, phytostérols, polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ; - les fructo-oligosaccharides, les galacto-oligosaccharides ; - les ferments lactiques ; - les levures ; 10 - les champignons ; - les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique; - la marijuana et le haschisch ; - des agents d'enrobage; 15 - des arômes ; - des acidifiants ; - des antiagglomérants ; - des épaississants ; - des stabilisants ; 20 - des émulsifiants ; - des agents de charge ; - des excipients. 6. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre, de gel, d'émulsion, ou sous forme liquide. 25 7. Composition selon l'une des précédentes revendications caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte-gouttes ou sous forme injectable. 8. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme médicament. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation comme médicament ou produit de nutrition dans la prévention et/ou la lutte contre les dérèglements pathologiques du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal. 3042411 23 10.Composition pour son utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre les diabètes de type 1 et 2 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique et/ou des pathologies cardiovasculaires et/ou des pathologies liées à une insulino-résistance. 11.Composition pour son utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la 5 maladie du foie gras non alcoolique est la stéatose hépatique non alcoolique. 12.Composition pour son utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les pathologies cardiovasculaires sont les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébrovasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes. 13.Composition pour son utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la 10 pathologie liée à une insulino-résistance est la maladie d'Alzheimer. 14.Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 10 à 13, en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, des 15 inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose, peptides contenant la séquence alanine-proline ou proline-alanine), les insulines rapides et lentes, ou les inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (a, p, y) et Rev-Erbs (a, p). 20 15.Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre la dyslipidémie. 16.Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, caractérisée en qu'elle est utilisée en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines, les fibrates, l'acide nicotinique, les résines échangeuses d'ions, les inhibiteurs de 25 l'absorption du cholestérol, les acides gras polyinsaturés oméga 3, le tiadénol, et les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor). 17.Composition pour son utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle.