FR 3047669 A1 20170818 FR 1670039 A 20160212 1 Domaine de l'invention La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux destinés à prévenir les conséquences les plus graves d'une crise d'épilepsie chez l'humain. Plus particulièrement elle concerne un dispositif médical visant, en s'appuyant sur l'activité d'au moins un nerf vague et de préférence des deux nerfs vagues, à identifier la survenance d'une activité anormale pouvant être létale, secondaire à une crise d'épilepsie (phénomène SUDEP pour « Sudden Unexpected Death in EPilepsy » en terminologie anglo-saxonne), et à diminuer ce risque en agissant sur le(s) nerf(s) vague(s) pour enrayer le phénomène. Etat de la technique Aujourd'hui, on ne sait pas prévenir le risque de mort subite, ni enrayer le phénomène d'épilepsie susceptible de causer la mort subite lorsqu'il survient. L'état de l'art le plus proche est représenté par les documents suivants. a) Le document US2014/0142653A1 décrit un procédé pour traiter un patient souffrant d'épilepsie, basé sur la mesure d'un signal physiologique (typiquement un électroneurogramme, éventuellement en combinaison avec la mesure du rythme cardiaque) permettant de déterminer si le patient est en train de subir une crise, ou vient de subir une crise. En fonction de la mesure obtenue, le procédé applique une stimulation sur l'un des deux nerfs vagues, ou sur les deux, d'une part dans le sens efférent pour agir sur le rythme cardiaque, et d'autre part dans le sens afférent pour tenter de réduire le phénomène épileptique. Ce document ne donne toutefois aucune indication sur la façon dont un risque effectif de mort subite causé par l'épilepsie peut être déterminé, ni sur la façon dont une stimulation pourrait réduire voire annuler ce risque, ni même sur la capacité du procédé à réduire la mortalité 3047669 2 autrement qu'en réduisant les crises d'épilepsie. Ainsi il concerne uniquement le traitement des crises d'épilepsie de façon générale. b) Le document US8634922B1 enseigne un système de stimulation du nerf vague pour le traitement de l'épilepsie, qui prend en compte une mesure 5 du signal cardiaque pour optimiser le traitement, et plus précisément pour corriger une stimulation destinée à traiter une crise d'épilepsie afin de prévenir des effets indésirables au niveau du rythme cardiaque. Par ailleurs, selon ce document, seule une stimulation dans le sens afférent est appropriée pour traiter la crise d'épilepsie. 10 Il existe par ailleurs de nombreux autres documents sur la stimulation des nerfs vagues, mais aucun d'eux ne traite spécifiquement de la prévention du risque de mort subite lors de la survenance d'une crise d'épilepsie. Il existe enfin des solutions commerciales de stimulation du nerf vague qui visent à diminuer le nombre de crises d'épilepsie chez les patients 15 épileptiques, mais ces solutions sont inefficaces pour protéger les patients contre la mort subite si une crise survient. Un exemple d'un tel système de neurostimulation du nerf vague est commercialisé par la société Cyberonics et est indiqué pour l'épilepsie invalidante ou pharmaco-résistante. 2 0 Résumé de l'invention La présente invention vise à permettre d'une part la détection au niveau d'un nerf vague ou de préférence au niveau des deux nerfs vagues, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs autres signaux physiologiques, de la survenance d'une activité paroxystique anormale et 25 intense, susceptible d'engendrer la mort (cette activité étant liée probablement à une crise d'épilepsie, mais l'objet de l'invention n'étant pas en soi de détecter la survenance de crises d'épilepsie), et d'autre part, en agissant au niveau d'un nerf vague ou de préférence au niveau des deux nerfs vagues, à réduire sensiblement ce risque d'hyperactivité et de décès. 3047669 3 On propose ainsi selon l'invention selon un premier aspect, un système destiné à contenir des risques de mort subite en cas de crise d'épilepsie, caractérisé en ce qu'il comprend : - une unité de détection et de commande ; 5 - des sondes reliées à l'unité de détection et de commande et destinées à être appliquées sur au moins l'un des deux nerfs vagues d'un patient, - des moyens prévus dans l'unité de détection pour détecter un phénomène de décharge massive de potentiels d'action dans au moins un 10 nerf vague à l'aide d'une sonde de détection, - des moyens prévus dans l'unité de commande et aptes, en réponse à la détection d'une décharge massive, à appliquer à des sondes de stimulation des signaux aptes à provoquer une dépolarisation et/ou une hyperpolarisation du ou des nerfs vagues et à bloquer la conduction des 15 potentiels d'action au moins dans le sens efférent. Le système ci-dessus comprend avantageusement mais facultativement les caractéristiques additionnelles suivantes, prises individuellement ou en toutes combinaisons que l'homme du métier appréhendera comme étant techniquement compatibles : 20 * la ou les sondes de détection et les sondes de stimulation sont constituées par les mêmes sondes. * les moyens de détection de décharge massive sont aptes à déterminer une densité d'énergie électrique globale dans au moins un nerf vague. 25 * les moyens de détection de décharge massive comprennent un moyen de comparaison d'une puissance électrique dans une bande de fréquences déterminée avec un seuil. * les moyens de commande sont aptes à appliquer au(x) nerf(s) vagues des signaux de stimulation périodiques asymétriques. 30 * les signaux périodiques asymétriques possèdent une fréquence comprise entre environ 15 et 300 kHz. 3047669 4 * l'asymétrie des signaux de stimulation est telle qu'une dépolarisation des fibres nerveuses du ou des nerfs vagues est réalisée. * l'asymétrie des signaux de stimulation est telle qu'une hyperpolarisation des fibres nerveuses du ou des nerfs vagues est réalisée. 5 * l'unité de détection et de commande comporte également une entrée pour au moins un signal choisi parmi un signal cardiaque, un signal respiratoire, un signal d'oxymétrie. * le système comprend des sondes sur les deux nerfs vagues et les moyens de détection de décharge massive sont aptes à opérer au niveau 10 des deux nerfs vagues. * le système comprend des sondes sur les deux nerfs vagues et les moyens d'application de signaux sont aptes à opérer au niveau des deux nerfs vagues. On propose selon un deuxième aspect de l'invention un procédé mis 15 en oeuvre dans une unité de détection et de commande pour sélectivement commander électriquement au moins une sonde de nerf vague d'un patient en vue de contenir des risques de mort subite en cas de crise d'épilepsie, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - à l'aide d'au moins une sonde de détection, détecter un phénomène 20 électrique représentative d'une décharge massive de potentiels d'action dans le nerf vague ; - en réponse à cette détection, appliquer à au moins une sonde des signaux de stimulation ayant des caractéristiques propres à provoquer une dépolarisation et/ou une hyperpolarisation du ou des nerfs vagues et à 25 bloquer la conduction des potentiels d'action au moins dans le sens efférent. Avantageusement, le procédé comprend en outre une étape de comparaison d'un signal de rythme cardiaque avec un seuil, l'application des signaux de stimulation étant réalisée en cas de détection à la fois d'une décharge massive et du fait que le rythme cardiaque descend en deçà d'un 30 seuil. 3047669 5 De façon également avantageuse, le procédé comprend en outre, à la suite de l'étape d'application de signaux de stimulation, une étape de comparaison d'un signal de rythme cardiaque avec un seuil, et pour mettre en oeuvre une nouvelle étape d'application de signaux de stimulation dans le 5 cas où le rythme cardiaque descend en deçà d'un seuil. Brève description des dessins D'autres aspects, buts et avantages de la présente invention apparaîtront mieux à la lecture de la description détaillée suivante d'une 10 forme de réalisation préférée de celle-ci, donnée à titre d'exemple non limitatif et en référence aux dessins annexés, sur lesquels : - la Figure 1 est une représentation schématique d'un système selon l'invention, et - la Figure 2 illustre un processus mis en oeuvre par le système selon 15 l'invention. Description détaillée d'une forme de réalisation préférée a) Principe général Le système selon l'invention a pour objet de prévenir les risques de 20 décès liés aux crises d'épilepsie (essentiellement par le phénomène de mort subite « SUDEP »), d'une part grâce à une certaine caractérisation d'un signal électrophysiologique recueilli au niveau du nerf vague, de préférence au niveau des deux nerfs vagues, et d'autre part grâce à une certaine stimulation électrique, dans le sens efférent, appliquée au(x) nerf(s) 25 vague(s). La caractérisation est effectuée par détection d'une décharge massive dans le sens efférent du nerf vague, comme on va la décrire dans la suite, à l'aide d'une sonde placée autour de l'un des deux nerfs vagues ou de préférence de deux sondes placées autour des nerfs vagues gauche et droit. 3047669 6 Eventuellement, cette caractérisation peut être combinée à un ou plusieurs autre signaux physiologiques du patient, et notamment un signal cardiaque et/ou un signal respiratoire et/ou un signal d'oxymétrie. L'action de diminution du risque de mort subite est effectuée selon 5 l'invention par stimulation électrique sur l'un des nerfs vagues ou de façon préférée sur les deux nerfs vagues, dans des conditions propres à neutraliser les signaux véhiculés dans les nerfs. Cette neutralisation peut s'effectuer soit en appliquant au(x) nerf(s) une dépolarisation, de manière à provoquer une inhibition instantanée du fait de la période réfractaire, sot en appliquant au(x) 10 nerf(s) une hyperpolarisation, ayant un effet de blocage dû à l'inhibition de l'excitabilité, pendant une durée contrôlée. Pour déterminer les conditions optimales d'une dépolarisation ou d'une hyperpolarisation, on se référera de façon particulièrement utile au document « Conduction block in myelinated axons induced by high- 15 frequency (kHz) non-symmetric biphasic stimulation », Z. Zhao et al., Frontiers in Computational Neuroscience, July 2015, Volume 9, Article 86, qui suggère la possibilité de recourir à des formes d'ondes électriques alternatives dissymétriques, avec une prépondérance de leur composante positive ou de leur composante négative, respectivement, pour aboutir à un 20 blocage de la conduction des potentiels d'action dans les différentes fibres nerveuses. Plus particulièrement, on peut recourir à une action électrique bi- phasique asymétrique, avec dans une première approche un signal alternatif ayant des impulsions positives plus longue que les impulsions négatives, 25 pour créer une hyperpolarisation, et dans une deuxième approche un signal alternatif ayant des impulsions positives plus courtes que les impulsions négatives, pour créer une dépolarisation. De préférence, l'écart de durée entre les impulsions positives et les impulsions négatives est compris entre environ 1 et 4 ps, selon la fréquence 30 du signal. 3047669 7 Cette fréquence est avantageusement comprise entre 15 et 300 kHz, et plus préférentiellement voisine de 20 kHz ou supérieure à 100 kHz afin de provoquer l'effet souhaité en minimisant l'énergie délivrée. Selon la nature et le type de la sonde, l'intensité électrique du signal 5 de stimulation pourra varier, mais on utilise typiquement une amplitude d'intensité de l'ordre de 3 à 5 mA. Par ailleurs, il est possible de combiner de telles caractéristiques de signal électrique de stimulation avec le recours à des sondes à sélectivité spatiale. En particulier, on sait aujourd'hui, grâce à des structures 10 d'électrodes de sonde particulières, appliquer une stimulation de façon préférentielle sur certaines sections du nerf vague, pour aboutir à cette sélectivité spatiale. La dépolarisation ou hyperpolarisation peut ainsi être appliquée de façon privilégiée sur certaines fibres nerveuses, en perturbant moins d'autres fibres dont la conduction des potentiels d'action n'a pas 15 nécessairement à être bloquée. Cette sélectivité spatiale permet également de réduire l'amplitude du courant nécessaire pour provoquer un blocage de conduction. Il est également possible d'utiliser la dimension temporelle en effectuant des dépolarisations et/ou hyperpolarisations selon différents 20 cadencements dans différentes régions du ou des nerfs vagues. b) Mise en oeuvre détaillée On va maintenant décrire en référence aux Figures 1 et 2 une mise en oeuvre plus détaillée de l'invention. 25 Sur la Figure 1, on a représenté les nerfs vagues gauche et droit d'un patient, respectivement NVG et NVD. Sur chaque nerf vague a été implantée une sonde de détection et de neurostimulation, respectivement 10g et 10d. Chaque sonde comporte de préférence une matrice d'électrodes notamment pour réaliser une stimulation 30 électrique avec sélectivité spatiale et/ou temporelle. Avantageusement, la combinaison d'électrodes, ou éventuellement une seule paire de cette 3047669 8 combinaison, est utilisée également pendant les périodes d'absence de traitement pour effectuer la détection de décharge massive. Cette dernière peut être effectuée au niveau d'un seul nerf vague ou des deux nerfs vagues. Dans une forme de réalisation particulière, on peut mettre en ceuvre 5 l'invention sur un seul des deux nerfs vagues. Notamment, le nerf vague droit étant essentiellement responsable des effets cardiaques, on peut envisager une détection et une stimulation de dépolarisation et/ou d'hyperpolarisation seulement sur celui-ci. Les deux sondes sont reliées par des conducteurs à brins multiples à 10 une unité 20, de préférence du type portable ou implantable, comportant dans un boîtier 22 une unité centrale de traitement 24 et des circuits d'entrée sortie 26 via lesquels les signaux sont appliqués aux sondes 10g, 10d et recueillis à partir desdites sondes. Une batterie non représentée alimente les circuits de l'unité 20. 15 Le système comprend également un capteur de rythme cardiaque 31 tel qu'un capteur de pouls ou une sonde cardiaque, et le cas échéant un capteur respiratoire 32 et/ou un capteur d'oxymétrie 33. Le capteur de rythme cardiaque est utilisé au moins pour déterminer, comme on le verra dans la suite, si une neutralisation des potentiels d'action 20 aboutit à maintenir le rythme cardiaque au-dessus d'un seuil, c'est-à-dire si le risque d'arrêt cardiaque est écarté. Il peut aussi être utilisé comme détecteur additionnel d'une crise d'épilepsie susceptible de conduire à une mort subite, en combinaison avec la détection d'une décharge massive dans au moins l'un des deux nerfs 25 vagues. Cette détection additionnelle peut par exemple consister à déterminer si le rythme cardiaque dépasse des seuils haut et bas prédéterminés, ces dépassements créant des situations à risque pour le patient. Elle peut également consister à détecter la présence des blocs auriculo-ventriculaires, qui peuvent être provoqués par une activation 30 massive du nerf vague. 3047669 9 Le capteur respiratoire et/ou le capteur d'oxymétrie permet de déterminer si la fonction respiratoire du patient est remplie normalement. Dans le cas où un tel capteur est prévu, la détection d'une insuffisance respiratoire (diminution ou absence des mouvements musculaires de la 5 respiration, ou baisse du taux d'oxygène dans le sang) est combinée à la détection d'une décharge massive à l'aide d'au moins l'une des sondes 10g, 10d pour identifier une crise d'épilepsie avec risque de mort subite. En référence maintenant à la Figure 2, on va décrire un exemple préféré et simplifié d'un processus mis en oeuvre avec le système de la 10 Figure 1. A l'étape 100, l'unité 20, qui recueille périodiquement les signaux issus d'au moins l'une des sondes 10g et 10d, effectue un calcul de l'énergie globale des potentiels d'action dans le nerf vague respectif. Ce calcul est avantageusement effectué numériquement, les signaux faisant l'objet d'une 15 conversion analogique/numérique dans le circuit 26. Il met en oeuvre avantageusement un filtrage passe-bande, par exemple sur une bande comprise entre environ 300 Hz et 3 kHz, un redressement et une intégration temporelle, de façon connue en soi dans le domaine du traitement de signal. Aussi longtemps que cette énergie ne dépasse pas un seuil donné, le 20 test est effectué à nouveau périodiquement par une commande en boucle fermé, par exemple avec une période de 0,5 à 10 secondes. Lorsque l'unité 20 détecte que cette énergie est supérieure à un seuil, alors les autres paramètres physiologiques sont testés à l'étape 110, cette étape étant toutefois optionnelle. En particulier, l'unité 20 peut détecter une 25 sortie de fenêtre de la fréquence cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire et/ou une baisse de l'activité respiratoire en deçà d'un seuil comme expliqué plus haut. Tant que ces paramètres restent dans les gammes normales, le processus est redirigé en amont de l'étape 100 et l'énergie globale des 30 potentiels d'action est à nouveau surveillée. 3047669 10 Si l'étape 110, lorsqu'elle est prévue, confirme une anomalie cardiaque ou respiratoire, alors un cycle de dépolarisation et/ou d'hyperpolarisation des deux nerfs vagues à l'aide des sondes 10g, 10d est réalisé à l'étape 120 afin de neutraliser les potentiels d'action au moins dans 5 le sens efférent dans les nerfs vagues, comme expliqué plus haut. A la suite de ce cycle, qui peut consister à appliquer des salves de signaux de dépolarisation et/ou d'hyperpolarisation, alternatifs et asymétriques comme décrit plus haut, l'unité 20 exploite les signaux du capteur 31 pour déterminer à l'étape 130 si la fréquence cardiaque baisse en 10 deçà d'un certain seuil, par exemple de l'ordre de 20 à 30 bpm selon le patient. Dans l'affirmative, cela signifie que le risque de décès est toujours élevé et un nouveau cycle de dépolarisation ou d'hyperpolarisation est mis en oeuvre, et ainsi de suite. Dans la négative, le risque de mort subite peut être écarté avec une certaine fiabilité et le processus est terminé et un 15 nouveau processus de surveillance peut être engagé selon le cadencement défini dans l'unité 20. Bien entendu, on pourra apporter de nombreuses variantes et modifications à l'invention. En particulier : - la décharge massive susceptible d'indiquer une activité 20 physiopathologique liée à une crise d'épilepsie susceptible d'engendrer un phénomène de mort subite peut être détectée dans un seul nerf vague ou dans les deux nerfs vagues, de façon identique ou différenciée ; - l'action électrique visant à neutraliser les potentiels d'action peut être appliquée aux deux nerfs vagues de façon identique ou différenciée ; 25 - la ou les sondes utilisées pour la détection d'une décharge massive peuvent être les mêmes sondes que pour la neutralisation des potentiels d'action, ou des sondes différentes ; - les critères et valeurs de paramètres de détection, ainsi que les paramètres d'action électrique de stimulation, peuvent être ajustés par essais 30 cliniques afin d'optimiser l'efficacité de détection et d'action ; 3047669 11 - des paramètres physiologiques autres que le rythme cardiaque et l'activité respiratoire peuvent être utilisées pour, le cas échéant, conforter ou au contraire écarter le risque d'une mort subite induite par l'épilepsie. REVENDICATIONS1. Système destiné à contenir des risques de mort subite en cas de crise d'épilepsie, caractérisé en ce qu'il comprend : - une unité de détection et de commande (20) ; - au moins une sonde de détection (10g, 10d) reliée à l'unité de détection et de commande et destinée à être appliquée sur au moins l'un des deux nerfs vagues d'un patient, - des moyens (24) prévus dans l'unité de détection et de commande 10 pour détecter un phénomène de décharge massive de potentiels d'action dans au moins un nerf vague à l'aide de la sonde de détection ou des sondes de détection, - des sondes de stimulation des nerfs vagues, et - des moyens (24) prévus dans l'unité de détection et de commande et 15 aptes, en réponse à la détection d'une décharge massive, à appliquer auxdits sondes de stimulation (10g, 10d) des signaux aptes à provoquer une dépolarisation et/ou une hyperpolarisation des nerfs vagues et à bloquer la conduction des potentiels d'action au moins dans le sens efférent. 20 2. Système selon la revendication 1, dans lequel la ou les sondes de détection et les sondes de stimulation sont constituées par les mêmes sondes (10g, 10d). 3. Système selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel les 25 moyens de détection de décharge massive sont configurés pour déterminer une densité d'énergie électrique globale dans au moins un nerf vague. 4. Système selon la revendication 3, dans lequel les moyens de détection de décharge massive (24) comprennent un moyen de comparaison 30 d'une puissance électrique dans une bande de fréquences déterminée avec un seuil. 3047669 13 5. Système selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel les moyens de commande (24) sont configurés pour appliquer au(x) nerf(s) vagues des signaux de stimulation périodiques asymétriques. 5 6. Système selon la revendication 5, dans lequel les signaux périodiques asymétriques possèdent une fréquence comprise entre environ 15 et 300 kHz. 7. Système selon la revendication 5 ou 6, dans lequel l'asymétrie des signaux de stimulation est choisie de manière à réaliser une dépolarisation des fibres nerveuses du ou des nerfs vagues. 8. Système selon la revendication 5 ou 6, dans lequel l'asymétrie des signaux de stimulation est choisie de manière à réaliser une hyperpolarisation des fibres nerveuses du ou des nerfs vagues. 9. Système selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel l'unité de détection et de commande comporte également une entrée pour au moins un signal choisi parmi un signal cardiaque, un signal respiratoire, un signal d'oxymétrie. 10. Système selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant des sondes de détection configurées pour être positionnées sur les deux nerfs vagues et 25 dans lequel les moyens de détection de décharge massive sont configurés pour opérer sur des signaux en provenance des deux sondes de détection. 11. Système selon l'une des revendications 1 à 10, comprenant des sondes de stimulation configurées pour être positionnées sur les deux nerfs 30 vagues et dans lequel les moyens d'application de signaux sont configurés pour appliquer des signaux sur les deux sondes de stimulation.