FR 3041540 A1 20170331 FR 1559205 A 20150929 1 Composition nettoyante auto-moussante à rincer, contenant de l'ivermectine La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique topique nettoyante sous forme de mousse à rincer comprenant un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique topique nettoyante sous forme de mousse à rincer comprenant un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine, pour son utilisation chez les patients présentant des pathologies cutanées inflammatoires. La classe des avermectines est un groupe de lactones macrocycliques produit par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Parmi ces lactones macrocycliques appartenant à la classe des avermectines, on peut citer l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la selamectine, l'aversectine B, AB ou C, l'émamectine B1b et leurs dérivés, ou la latidectine. Selon l'invention, le composé de la famille des avermectines est préférentiellement l'ivermectine. L'ivermectine est un mélange de 22,23-dihydroavermectine B1a et 22,23- 25 dihydroavermectine B1b. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23dihydroavermectine B1a. L'ivermectine est connue dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires et anthelminthiques. Au milieu des années 80, la molécule a été présentée comme médicament 30 antiparasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a patent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828. ). Elle est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (acide gamma-amino- 35 butyrique), présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, lui conférant une activité antiparasitaire. Plus particulièrement, sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie 3041540 2 neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore. L'ivermectine est utilisée classiquement dans le traitement dermatologique des 5 manifestations endoparasitaires telles que l'onchocercose et la myase. Les brevets US 6,133,310 et US 5,952,372 décrivent également l'utilisation de l'ivermectine dans le traitement de la rosacée afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum. L'ivermectine est également connue pour son utilisation dans le traitement et/ou la 10 prévention de bon nombre de pathologies cutanées inflammatoires telles que l'acné, l'eczema, la dermatite atopique ou encore le psoriasis et en particulier la rosacée. Le mécanisme d'action de l'ivermectine dans les lésions inflammatoires de la rosacée repose sur ses propriétés anti-inflammatoires et antiparasitaires. L'ivermectine élimine les acariens 15 Demodex qui sont impliqués dans les éruptions inflammatoires de la peau. Ces acariens pouvant être présents à la fois sur la peau et le cuir chevelu, des compositions nettoyantes contenant de l'ivermectine adaptées soit au nettoyage du cuir chevelu, soit à celui de la peau ou bien des deux en même temps présentent un intérêt particulier dans cette pathologie et son traitement. 20 Les affections dermatologiques sont souvent liées à une sensibilité accrue de la peau, particulièrement dans le cas de la rosacée qui est une dermatose inflammatoire qui affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise entre autres par le rougissement du visage, des bouffées de chaleur, un érythème facial. Les patients atteints de rosacée ont une peau très sensible et les produits nettoyants doivent présenter une très haute tolérance. Or la plupart des produits nettoyants et en particulier les shampooings présentent une forte teneur en tensioactifs nettoyants et moussants de manière à générer une quantité de mousse importante pour aider au nettoyage.. Cependant les tensioactifs moussants sont généralement irritants. Il existe donc le besoin de disposer de nouvelles formes galéniques de produit nettoyant moussant dans lesquelles l'ivermectine soit stable, solubilisée, efficace, agréable à appliquer et permettant une génération de mousse et un nettoyage doux garantissant une bonne tolérance du produit grâce à une teneur diminuée ou nulle en tensioactif moussant. De façon surprenante, la Demanderesse a développé des compositions pharmaceutiques moussantes nettoyantes destinées à être rincées, comprenant un composé de la famille des 3041540 3 avermectines, notamment l'ivermectine, très bien tolérées par les peaux sensibles grâce à un meilleur contrôle de la dose, à leurs propriétés d'étalement et leur faible densité. La composition selon la présente invention invention peut être utilisée de façon intéressante chez les patients présentant des pathologies cutanées inflammatoires telles que la rosacée 5 mais aussi l'acné, l'eczema, ou encore la dermatite atopique. La composition selon la présente invention présente l'avantage d'être une composition moussante nettoyante générée de façon extemporanée et très bien tolérée. 10 Après son application, la composition selon l'invention est éliminée par rinçage. Il existe différentes méthodes d'évaluation de la tolérance d'un produit pharmaceutique ou cosmétique à usage cutané parmi lesquels on peut citer le test in vivo « in used » or « human patch test » mais aussi le test in vitro tel que le test de mesure de l'irritation sur 15 Epiderme Humain Reconstruit (Reconstructed Human Epidermis ou RHE) décrit dans le protocole TG439 OCDE. Cette dernière méthode est détaillée dans l'exemple 3. Il existe actuellement des mousses ou compositions moussantes nettoyantes sur le marché. Toutefois, elles présentent toutes un certain nombre d'inconvénients : 20 En effet, il existe 3 types de mousses ou compositions moussantes : - Des aérosols dans lesquels la mousse est générée par un gaz propulseur mais avec l'inconvénient d'être des aérosols présentant les risques bien connus de ceux-ci (pollution, risques respiratoires notamment). - Des crèmes foisonnées dans lesquelles des bulles d'air sont introduites dans le produit par 25 l'intermédiaire d'un procédé de fabrication particulier. Ce procédé présente l'inconvénient d'être contraignant au niveau industriel et nécessite un lourd investissement au niveau du matériel de conditionnement. - Des formules moussantes peu riches en tensioactifs moussants mais conditionnées dans un emballage muni d'un système mécanique générateur de mousse (pompe avec grille de 30 type pulvorex). Ce type de formulation présente l'inconvénient de n'être compatible qu'avec des formes galénique très fluides. Le produit doit en effet être liquide pour permettre le passage dans la grille et la génération de mousse. Il subsiste le besoin de mettre au point une composition pharmaceutique ou cosmétique dont 35 la forme galénique est différente des formes galéniques connues afin, entre autres, de permettre l'utilisation de 1"ivermectine sous forme solubilisée dans des compositions bien tolérées destinées à une application topique rincée chez l'être humain, en particulier pour le 3041540 4 nettoyage de la peau et du cuir chevelu (c'est-à-dire que la composition est éliminée par rinçage après son application). Le but de la présente invention est donc de proposer une composition répondant à ces 5 besoins. La demanderesse a ainsi mis au point une nouvelle composition cosmétique et/ou pharmaceutique, destinée à une application topique rincée qui se présente sous la forme d'une mousse qui de préférence ne contient pas de tensioactif moussant ou en très faible 10 quantité (teneur inférieure ou égale à 2,5% en poids de matière active par rapport au poids de la composition totale). On définit par tensioactif moussant des tensioactifs qui produisent une mousse volumineuse, stable et onctueuse lorsqu'ils sont mélangés à l'eau selon les tests bien 15 connus de l'homme du métier. Constituent des tensioactifs moussants : les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non ioniques de la famille des alkylpolyglucosides et des glucamides. 20 La forme galénique selon l'invention présente l'avantage de garantir une bonne solubilité et stabilité de l'ivermectine . De plus, cette formulation conduit avantageusement à l'obtention d'une mousse douce, parfaitement tolérée et non irritante, qui permet le traitement et le nettoyage de la peau et du cuir chevelu tout en palliant les problèmes de tolérance et en 25 satisfaisant le patient en matière de qualité et quantité de mousse. Enfin, de manière avantageuse, cette forme galénique ne nécessite pas pour sa mise en oeuvre l'utilisation de gaz propulseurs ou d'aérosols. Ainsi les mousses dites aérosol ou spray sont exclues du champ de l'invention. De même, les mousses de l'art antérieur de type 30 crèmes foisonnées et/ou formules moussantes nécessitant un système mécanique générateur de mousse (type pulvorex) sont également exclues de l'invention. La présente invention a enfin pour objet l'utilisation cosmétique de la composition selon l'invention, par application topique de celle-ci sur la peau ou le cuir chevelu, ainsi qu'un 35 médicament destiné à une application topique sur la peau et le cuir chevelu, comprenant une telle composition. Selon l'invention, après son application, la composition est éliminée par rinçage. 3041540 5 La présente invention a également pour objet la composition selon l'invention, pour son utilisation dans le traitement des pathologies cutanées inflammatoires et notamment de la rosacée, l'acné, l'eczema, la dermatite atopique. 5 La présente invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples ci-après. Dans la description qui suit, sauf indication expresse contraire les teneurs des ingrédients sont exprimées en termes de quantités de matière active. La composition selon l'invention est capable de prendre la forme d'une mousse par le seul 10 fait de sa composition et pouvant être également définie comme une composition auto- moussante pour application topique. La présente invention a, en conséquence, pour premier objet une composition contenant l'ivermectine destinée à une application topique rincée se présentant sous la forme d'une 15 mousse, avantageusement de consistance semi-solide, ne contenant avantageusement pas ou peu de tensioactif moussant, et comprenant un milieu pharmaceutiquement compatible avec une application topique rincée notamment sur la peau et le cuir chevelu. Par composition se présentant sous la forme d'une mousse, (également dénommé ci-après 20 composition auto-moussante), il est entendu une composition de consistance semi-solide ayant une forme aérée assimilable à une mousse. La composition selon l'invention est une composition auto-moussante qui comprend au minimum les ingrédients ci-après : 25 au moins une composition ou formule intermédiaire, au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et de l'ivermectine. 30 Dans un aspect préféré, la composition auto-moussante comprend au minimum deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : au moins une composition ou formule intermédiaire A, au moins une composition ou formule intermédiaire B, 35 au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, de l'ivermectine contenue dans l'une au moins des compositions intermédiaires. 3041540 6 Préférentiellement, l'agent générateur de gaz est présent dans l'une des formules intermédiaires citées précédemment. 5 Dans un aspect encore plus préféré, la composition auto-moussante comprend au moins deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : - au moins une composition ou formule intermédiaire A comprenant un agent activateur de l'agent générateur de gaz ; 10 - au moins une composition ou formule intermédiaire B comprenant l'agent générateur de gaz, - de l'ivermectine contenue dans l'une au moins desdites formules intermédiaires A et B. Selon l'invention, la composition est auto-moussante, c'est-à-dire qu'elle mousse par simple 15 mélange des compositions intermédiaires A et B. La présente invention a également pour objet la composition résultant du mélange desdites compositions intermédiaires A et B. Selon l'invention, chaque composition (ou formule) intermédiaire peut présenter une viscosité (mesurée à 25°C et à pression atmosphérique) comprise entre 1 cP et 500000 cP, 20 avantageusement entre 500 cP et 350000 cP, mesurée avec une méthode classique de type brookfield RV dv I : Aiguille 6 vit 2. Selon l'invention le gaz généré par l'agent générateur de gaz peut être tout gaz physiologiquement compatible et permettant l'obtention d'une mousse, comme par exemple 25 le dioxyde de carbone (002) ou l'oxygène (02). De préférence, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (002). Selon l'invention, la concentration en gaz pouvant varier, la quantité de bulles dans la composition peut varier et ainsi donner une composition pouvant aller de peu aérée à très 30 fortement aérée. Selon l'invention, on entend par agent activateur de l'agent générateur de gaz un ingrédient qui, par réaction chimique avec l'agent générateur de gaz, libère un gaz. Préférentiellement il s'agit d'une réaction acide/base. 35 Ainsi selon l'invention, la composition auto-moussante peut se présenter préférentiellement sous toutes les formes allant d'aérée à une mousse très expansée. 3041540 7 La composition selon l'invention est adaptée à une application topique et peut comprendre en outre un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire un milieu compatible avec la peau et les phanères. Il s'agit de préférence d'un milieu pharmaceutiquement acceptable. 5 En outre, la composition peut comprendre tout agent actif susceptible de présenter une activité, éventuellement thérapeutique. Ces agents actifs peuvent être, entre autres, choisis parmi les agents émollients, les agents nettoyants, les agents humectants, les agents antiradicalaires, les agents anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les 10 agents anti-acnéiques, les agents anti-séborrhiques, les agents anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. Selon l'invention, la composition auto-moussante (c'est-à-dire prête à être appliquée) peut 15 avoir un pH compris entre 2 et 8, préférentiellement entre 4 et 7. Dans la mesure où la ou les composition(s) (ou formule(s)) intermédiaire(s) nécessite(nt) un stockage en au moins 2 compartiments pour des raisons de stabilité des ingrédients, la présente invention se rapporte soit à un unique contenant compartimenté (chaque 20 compartiment accueillant une formule intermédiaire) et de préférence comprenant 2 ou 3 compartiments, soit à un kit comprenant chaque formule intermédiaire stockée indépendamment l'une de l'autre et physiquement séparées. Le mélange intime extemporané (directement sur la peau ou sur tout autre support) des formules intermédiaires permet d'obtenir la composition auto-moussante selon l'invention. 25 De manière plus spécifique, la composition (ou formule) intermédiaire A peut se présenter sous forme d'une solution, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide) ou d'un gel. Cette composition contient avantageusement l'agent activateur de l'agent générateur de gaz, préférentiellement un acide en quantité suffisante (pouvant se 30 présenter sous forme d'un tampon acide/base à pH acide) qui peut être à titre d'exemple non limitatif le couple acide citrique/citrate de sodium. La formule B peut se présenter sous forme d'une solution, d'un gel, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide). Cette composition contient 35 avantageusement en quantité suffisante un agent générateur de gaz, qui peut être en particulier du bicarbonate de sodium. 3041540 8 Ainsi, l'invention a également pour objet un kit ou un contenant unique à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, permettant la préparation extemporanée d'une composition auto-moussante selon l'invention, comprenant de manière séparée au moins deux formules intermédiaires (ou compositions intermédiaires): 5 - une formule intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz ; et - une formule intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz ; - de l'ivermectine étant contenue dans l'une au moins desdites formules intermédiaires A et B. L'ivermectine est indifféremment contenue dans la composition intermédiaire A et/ou dans la composition intermédiaire B. AGENT ACTIVATEUR DE GAZ : L'agent activateur de l'agent générateur de gaz (également désigné par « agent activateur de gaz ») est un composé qui réagit avec l'agent générateur de gaz par une réaction chimique (préférentiellement une réaction acido-basique) libérant un gaz. 20 II s'agit avantageusement d'un acide, d'un sel de polyacide partiellement salifié ou bien d'une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, ou d'un mélange de tels composés. Selon l'invention le tampon acide/base dudit acide peut être tout tampon acide /base de l'acide faible comme par exemple un tampon acide citrique/citrate de sodium ou encore un 25 tampon acide tartrique/tartrate de sodium. De préférence, nous citerons les alpha-hydroxy acides qui sont des acides faibles ayant préférentiellement un pKa compris entre 2 et 6 tel que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique mais aussi l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique et leurs sels éventuellement partiellement salifiés tels que le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate appelé encore 30 phosphate monosodique. Préférentiellement selon l'invention, l'agent activateur de gaz est choisi parmi un tampon acide tartrique/sel de tartrate (par exemple tartrate de sodium) ; un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; l'acide phosphorique, le phosphate de monosodium, le 35 disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. 10 15 3041540 9 Selon un mode de réalisation très préféré, l'agent activateur de gaz est un tampon acide citrique/ citrate de sodium seul ou en mélange avec du phosphate monosodique et/ou du disodium pyrophosphate. 5 Dans des compositions pour peaux sensibles ou pour peaux lésées comme les peaux acnéiques, la teneur en acide citrique/ citrate de sodium est de préférence inférieure ou égale à 2.4% par rapport au poids total de la composition intermédiaire A, de manière à limiter tout risque de picotement. Afin d'améliorer la tolérance et d'éviter la sensation de picotement, de manière préférée, le tampon acide citrique/citrate de sodium est employé en 10 mélange avec le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate. Selon l'invention, ledit agent activateur de gaz peut être présent dans la formule intermédiaire A en une quantité pouvant aller de 0,001% à 95% en poids par rapport au poids total de la formule intermédiaire A. 15 AGENT GENERATEUR DE GAZ : Par agent générateur de gaz, on entend tout agent qui possède la propriété de générer par réaction chimique un gaz. On citera à cet égard tout composé qui, lorsqu'il est mélangé à un 20 acide faible, peut former un gaz par une réaction chimique équivalente à la suivante : NaHCO3 + RCOOH RCOONa + H2O + CO2 Selon l'invention, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz présent dans la 25 composition intermédiaire B est de préférence du gaz carbonique ou dioxyde de carbone (CO2). Selon l'invention, l'agent générateur de gaz est de préférence choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et 30 leurs mélanges. Préférentiellement selon l'invention, la formule intermédiaire B comprend un agent générateur de gaz carbonique qui de manière particulièrement préférée est du bicarbonate de sodium. 35 3041540 10 Ledit agent générateur de gaz peut être présent dans la formule intermédiaire B en une quantité allant de 1% à10c/o, préférentiellement de 2% à 8% en poids par rapport au poids de la composition intermédiaire B. 5 Selon l'invention, la formule intermédiaire A peut présenter un pH acide, avantageusement compris entre 1.0 et 6.0, et la formule intermédiaire B peut présenter un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 12. Selon l'invention, l'une (ou les) formule(s) intermédiaire (s), comprend de l'ivermectine la en 10 quantité allant de 0.01% à 6% en poids par rapport au poids total de la composition totale. De manière préférée, la formule totale (mélange de l'intermédiaire de formulation A avec l'intermédiaire de formulation B) contient l'ivermectine à des concentrations allant de 0.5% à 5% en poids, plus préférentiellement de 0.8% à 4% en poids, par rapport au poids total de la 15 formule totale. Dans la présente description, on entend par composition totale ou formule totale la composition du produit sous forme de mousse après le mélange desdites compositions intermédiaires. 20 L'ivermectine est contenue dans la composition intermédiaire A ou dans la composition intermédiaire B ou simultanément dans les deux compositions. La formule intermédiaire A, peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la 25 formule A avec la formule B. Avantageusement la formule A peut être un gel, une solution, une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion, lait, crème fluide). La formule intermédiaire B peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la 30 formule B avec la formule A. Avantageusement la formule B peut être un gel, une solution, une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion lait, crème fluide). Chaque formule intermédiaire du kit ou du contenant à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, conforme à l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable, 35 véhiculant le ou les composés, et choisi de telle sorte que les composés soient aptes à 3041540 11 réagir l'un avec l'autre pour former une composition auto-moussante lors du mélange d'au moins les formules intermédiaires A et B. Ainsi, le mélange extemporané d'au moins deux formules, par exemple la formule A et la 5 formule B, crée la composition auto-moussante selon l'invention. Lors du mélange des deux formules A et B, l'agent générateur de gaz tel que le bicarbonate de sodium, réagit avec l'agent activateur de gaz tel que l'acide, et donne ainsi notamment le sel correspondant à l'acide, de l'eau et le gaz 002. C'est ce gaz, emprisonné dans les bulles de la composition, qui crée la mousse qui caractérise la composition auto-moussante de 10 l'invention. Ainsi par le mélange d'au moins la formule intermédiaire A et la formule intermédiaire B, on obtient la composition mousse dite composition totale selon l'invention. Dans la composition obtenue après mélange d'au moins les formules A et B, il peut bien entendu rester de l'agent activateur de gaz et/ou de l'agent générateur de gaz n'ayant pas 15 réagi. Avantageusement, le kit ou le contenant unique à plusieurs compartiments selon l'invention peut être conçu de telle sorte que lors de la préparation de la composition selon l'invention, les formules intermédiaires A et B peuvent être mélangées en un rapport en poids A/B allant 20 de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus préférentiellement proche de 1 (c'est-à-dire de 0,9 à 1,1), et encore plus préférentiellement de 1. Cela signifie que le kit peut être conçu pour libérer simultanément des doses (en poids) des compositions intermédiaires A et B pouvant être en un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 25 doses de B. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le kit est conçu pour libérer simultanément 1 dose en poids de A et 1 dose en poids de B. Selon l'invention le kit peut se présenter sous toute forme compatible avec d'une part une conservation séparée des formules intermédiaires A et B et d'autre part la capacité à réaliser 30 extemporanément le mélange de A et de B. Par exemple les formules intermédiaires A et B peuvent être conditionnées dans un boitier avec au moins deux compartiments séparés, chacun contenant les formules A ou B. Selon un autre aspect, le kit peut se présenter sous la forme d'une seringue à au moins deux corps séparés, chacun muni d'un piston, lesdits deux corps contenant les formules 35 respectives A et B, et étant conçus pour libérer simultanément par exercice d'une force sur le piston les doses désirées des formules A et B. 3041540 12 L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, caractérisé en ce que pour obtenir la composition auto-moussante, on mélange de façon extemporanée une formule intermédiaire A et une formule intermédiaire B du kit telles que définies plus haut, dans des proportions relatives en poids A/B pouvant aller de 5 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1. Afin d'obtenir une mousse (composition finale) optimale, les inventeurs ont cherché expérimentalement les teneurs optimales en agent générateur de gaz (de préférence le bicarbonate de sodium) et en agent activateur de gaz (de préférence l'acide citrique et/ou le 10 disodium pyrophosphate et/ou le sodium dihydrogénophosphate ou phosphate monosodique. Ainsi, il a été déterminé expérimentalement que lorsque l'agent activateur de gaz est l'acide citrique, le ratio pondéral acide citrique/bicarbonate de sodium est avantageusement compris 15 entre 0,1 et 2 préférentiellement entre 0,5 à 1 et de façon très préférée égal à 0,7. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le disodium pyrophosphate, le ratio pondéral disodium pyrophosphate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et de façon très préférée est égal à 2,4. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le sodium dihydrogénophosphate, le ratio pondéral sodium dihydrogénophosphate mono hydrate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et de façon très préférée est égal à 2. L'exemplification des ratios bicarbonate de sodium/acide citrique, bicarbonate de sodium/pyrophosphate de sodium, bicarbonate de sodium/sodium hydrogénophosphate est décrit dans l'exemple 4. 30 De façon surprenante, l'association acide citrique/citrate de sodium, disodium pyrophosphate ou sodium dihydrogenophosphate et un système gélifiant compatible avec la forme galénique a permis d'obtenir une formule aux propriétés physico-chimiques très stables. Une composition est considérée stable physiquement lorsque ses caractéristiques organoleptiques, son PH, sa viscosité et l'homogénéité de l'ivermectine n'évoluent pas avec 35 le temps dans différentes conditions de températures : température ambiante (RT, ou TA), 30°C et 40°C. 20 25 3041540 13 Selon l'invention, la température ambiante correspond à une température allant de 15°C à 25°C Une composition est considérée stable chimiquement lorsque la teneur en principe actif 5 qu'elle contient n'évolue pas avec le temps dans les différentes conditions de températures (RT et 40°C) Selon l'invention, la composition est considérée stable quand sa teneur en ivermectine (exprimée en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire) est incluse dans les spécifications allant de 90% à 110%. 10 La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, les agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les agents épaississants, les colorants, les parfums, les tensioactifs, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les 15 agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents réducteurs, les masques d'odeur, les agents plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, les cires, les huiles comme par exemple les paraffines,les silicones, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, 20 des gommes, les agents mouillants. Des colorants hydrosolubles tels que le FD&C Blue 1 (de formule brute C37H34N2Na2O9S3) et des colorants liposolubles tel que le Rouge Soudan III ou le Red Nil présentent l'avantage de colorer un des intermédiaires de formulation. Cette coloration permet le contrôle du bon 25 mélange des deux intermédiaires de formulation et de mettre en valeur la formation de la mousse. AGENTS GELI FIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT L'ACTIVATEUR DE GAZ 30 La composition intermédiaire A contenant avantageusement au moins un agent activateur de gaz contient de préférence au moins un agent gélifiant et/ou agent de suspension. La formulation A peut contenir des fortes quantités d'acide et d'électrolytes, ces gels sont 35 connus pour être très compliqués à stabiliser. La viscosité et le pouvoir suspensif de ces formules sont souvent durs à garantir dans le temps. 3041540 14 A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agents de suspension résistants à la fois au aux électrolytes et aux pH acides pouvant entrer dans les compositions A selon l'invention, on peut citer les mélanges prêt à l'emploi tels que les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par la 5 société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel® par la société Kelco, la Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel0 par Alban Muller industrie, la gomme guar et ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, 10 l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme 15 de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, [3, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD. Ou encore la Polyvinyl Alcohol connue aussi sous l'abréviation PVA revendu par Merck sous le nom POLYVINYL ALCOHOL 40-88®. De façon préférée, le Veegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. 20 L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire A. 25 AGENTS GELIFIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT LE GEN ERATEUR DE GAZ A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agent de suspension et/ou gélifiants résistants à la fois aux électrolytes et aux pH basiques pouvant entrer dans les 30 compositions intermédiaires B selon l'invention, on peut citer les polymères d'acide acryliques comme l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer tel que les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 100, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD202ONFO, AQUA SF1® vendus par la Société Lubrizol, le mélange Ammonium Acrylate / Acrylamide Copolymer & Polyisobutene & 35 Polysorbate 20 vendu par Seppic sous le nom Sepiplus 265®, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par 3041540 15 la société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel0 par la société Kelco, la Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel0 par Alban Muller industrie, la gomme guar et ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl 5 cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum 10 Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0 ou de Farine de Tapioca connue sous le nom de Naviance Tapioca P® revendu par Akzo Novel ou de la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, 8, w tel que les Viscarin0 et les Gelcarin0 commercialisés par la société IMCD. De façon 15 préférée, le Vegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire B. 20 AGENTS HUMECTANTS Parmi les agents humectants et/ou émollients qui ont pour rôle d'hydrater la peau et de faciliter l'application de la formulation, on utilise optionnellement, sans que cette liste soit 25 limitative, des composés tels qu'un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (25 °C) notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes de carbones, tels que le glycérol, les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol, le 30 propylene 1.3 glycol vendu sous le nom de Zemea par la société DuPont Tate & Lyle Bio Products Company, LLC et leurs mélanges mais aussi les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les polyethylene glycol (PEG) (à titre d'exemple le Lutrol E400®), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'arginine, l'asparagine, l'alanine), A titre d'agent humectant et/ou émollient préféré, on peut citer la glycérine et le propylène 35 glycol. 3041540 16 Les agents humectants peuvent être utilisés, seuls ou en association, aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 30 % et, plus préférentiellement, allant de 0.01% à 10% en poids par rapport au poids de la formule totale. 5 AGENTS CHELATANTS Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (0-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène 10 diamine triacétique (H EDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex Ill® il peut être utilisé aux concentrations 15 préférentielles allant de 0,001% à 1 % et, plus préférentiellement de 0.05% à 0.1% en poids par rapport au poids de la formule totale ; EXCIPIENTS AUX PROPRI ETES COMPLEMENTAIRES 20 La composition selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients aux propriétés spécifiques comme par exemple, à titre non limitatif, l'allantoine aux propriétés antiirritantes, le dipotassium glycyrrhizate pour ces propriétés anti-inflammatoires ou encore l'alpha bisabolol cicatrisant, le lithium digluconate pour ses propriétés anti-rougeurs. 25 CHARGES ET PARTICULES Des charges et/ou des particules peuvent être utilisées pour stabiliser et booster la mousse. Certaines d'entre elles ont la propriété particulière de se placer à l'interface eau/air et ainsi stabiliser cette interface. Comme charges, on peut citer le talc, les oxydes 30 de métaux tel que l'oxyde de zinc, le dioxyde de titane TiO2 T2000 vendu par la société Merck sous le nom Eusolex® T-2000, les argiles tel que les laponites, bentones ou les bentonites mais aussi les ethers de cellulose tel que le Methocel® K100 LV commercialisé par la société DOW, les silices telles que l'Aerosil® R972 vendue par la société EVONIK ou la SILICE HDK® H13L vendue par WACKER elles peuvent être utilisées aux 35 concentrations allant de 0.01% à 10% en poids par rapport au poids de la formule totale. 3041540 17 LES HUILES DE LA PHASE GRASSE La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse. Cette phase grasse peut être présente dans l'une et/ou l'autre des compositions intermédiaires A et B. La 5 phase grasse peut selon la forme galénique des formules intermédiaires représenter de 0% à 95% en poids par rapport au poids de chaque formule intermédiaire. La phase grasse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges 10 Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso. 15 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile d'olive, l'huile de sésame Comme huile animale ou leur substitut d'origine végétale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, avec comme dérivé le perhydrosqualene vendu sous le nom 20 Sophiderm0 par la société Sophim. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Cognis France, l'isononyl isononanoate comme le DUB ININO revendu par les Stearine Dubois, l'isopropyl myristate 25 vendu sous le nom de crodamol I PM par la société CRODA, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Crodamol DAO par la société Croda, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPPO par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar. Comme polyisobutene hydrogéné, on peut citer les Parleam® vendus par la société Rossow, le C12- 30 15 alkyl benzoate vendu sous le nom CRODAMOL AB par la société CRODA, l'octyldodecanol ou Eutanol G vendu par la société BASF, l'alcool oléique vendu sous le nom de KOLLICREAM OA par la société BASF, le PPG-11 STEARYL ETHER l'arlamol PS11E vendu par la société CRODA 35 Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Q7-9120 Silicone Fluid® de viscosité de 20 cst à 12500 cst par la société Dow Corning, 3041540 18 une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF® également par la société Dow Corning . LES CORPS GRAS NON LIQUIDES 5 La composition selon l'invention, et en particulier la formule intermédiaire B, peut également comprendre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques, des acides gras tels que l'acide stéarique, des alcools gras tels que le Speziol C18® pharma ou le Speziol C16® vendu par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel 10 que le Compritol 888® vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées telles que le Cutina HR® vendu par la société Cognis ou le glyceryl stearate tel que le GELEOL® vendu par la société Gattefosse ou encore le Dc 9045 Elastomer Blend® vendu par la société Dow Corning. 15 Ces corps gras non liquides peuvent être utilisés seuls ou en mélange de 0 à 30% en poids par rapport au poids de la formule totale. Il a été cependant observé une qualité de mousse exceptionnelle lorsque des alcool gras de formule CH3(CH2)nOH (n est compris entre 11 et 23) sont présents à des teneurs supérieures à 1% en poids par rapport au poids de la formule totale. 20 EMULSIFIANTS NON IONIQUES La composition selon l'invention et notamment la formule intermédiaire B peut également comprendre un ou plusieurs émulsifiants non ioniques. 25 A titre d'émulsifiants préférés on peut citer des émulsifiants hydrophiles de type Glyceryl Stearate (and) PEG-100 Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniquema, des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS® et Glucamate SSE®, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij7210 par la société Uniquema ou 30 encore dans la meme famille le Brij 52®, le Brij 520®. La self emulsifying Wax vendu par Croda sous le nom de Polawax NF®. On peut citer également des tensioactifs non ioniques présentant une HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de « Tween 80® » (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de « Tween 60® » (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) 35 stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2 PH® par Cognis (HLB de 15,5, ou des tensioactifs non ioniques de bas HLB, les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60® par Uniquema), les 3041540 19 esters de glycérol tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS® de chez Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose. Dans un autre mode selon l'invention les tensioactifs utilisables sont les esters de polyglycerol. Il s'agit d'esters d'acides gras polyglycerinés obtenus par condensation de glycerine. Des émulsionnants 5 glycolipidique tel que le Montanov 202® vendu par la société SEPPIC. Certains émulsionnants peuvent être vendus sous forme de mélange tel que les Emulium Kappa® et Emulium Delta® vendu par Gattefosse. Ces Tensio actifs peuvent être utilisés seuls ou en association de façon à ce que le HLB du système soit supérieur à 12 et préférentiellement supérieur à 15. 10 De tels émulsifiants peuvent être utilisés entre 0.01% et 30 % en poids par rapport au poids de la composition totale, préférentiellement entre 0.1% et 15%, et plus préférentiellement entre 0.5% et 7 %. Dans un mode particulier, la composition B contenant l'agent générateur de gaz est une crème sans tensioactif moussant et contient des agents nettoyants non moussants qui à eux 15 seuls ne sont pas capables de générer de la mousse tels que le Disodium PEG-12 Dimethicone Sulfosuccinate vendu par Rodhia sous le nom de Mackanate® ultra Si, le Sodium Cocoamphoacetate ou Disodium Cocoamphodiacetate vendu par Evonik sous le nom Rewoteric AMC® et Rewoteric AM2CNM®, des esters de sucre comme ceux vendus par Sisterna sous le nom PS750-C® ou SP70-C®. Les quantités de ces agents nettoyants 20 sont avantageusement comprises entre 0 et 1% en poids par rapport au poids total de la formule B. AGENTS NETTOYANTS DE LA COMPOSITION A ou B: 25 Dans un mode particulier de produt nettoyant non moussant, la composition A ou la composition B contiennent des agents nettoyants non moussants, c'est-à-dire des agents qui à eux seuls ne sont pas capables de générer de la mousse tels que le Disodium PEG-12 Dimethicone Sulfosuccinate vendu par Rodhia sous le nom de Mackanate® ultra Si, le Sodium Cocoamphoacetate ou Disodium Cocoamphodiacetate vendu par Evonik sous le 30 nom Rewoteric AMC® et Rewoteric AM2CNM®, des esters de sucre comme ceux vendus par Sisterna sous le nom PS750-C® ou SP70-C®. Les quantités de ces agents nettoyants sont avantageusement comprises entre 0 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition totale. 3041540 20 TENSIOACTIFS MOUSSANTS Dans un autre mode de réalisation, la composition intermédiaire A et/ou la composition 5 intermédiaire B peuvent contenir une petite quantité de tensioactifs moussants compatibles avec l'ivermectine. Comme exemples de tensioactifs utilisables, on peut citer :les Tensio-actifs anioniques de la famille des sulfonate tel que Sodium C14-C16 Olefin Sulfonate, de la famille de glycinate tel 10 que le Sodium Cocoyl Glycinate revendu par Clariant sous le nom Hostapon SG, de la famille des isethionates tel que Sodium Cocoyl Isethionate revendu par Clariant sous le nom Hostapon SCI85 G, Sodium Lauroyl Methyl Isethionate revendu par Innospec sous le nom Iselux LG, de la famille des sulfates tel que Zinc Coceth Sulfate revendu par Zschimmer & Schwarz sous le nom Zetesol Zn ou le Sodium Laureth sulfate revendu sous le nom 15 Texapon N70,de la famille des sulfosuccinates tel que Disodium PEG-5 Laurylcitrate Sulfosuccinate revendu par Evonik sous le nom Rewopol SB C55, le Disodium PEG-12 Dimethicone Sulfosuccinate vendu par Rodhia sous le nom de Mackanate ultra Si, le Sodium Cocoamphoacetate ou Disodium Cocoamphodiacetate vendu par Evonik sous le nom Rewoteric AMC et Rewoteric AM2CNM, le sodium cocoyl glutamate rendu sous le nom 20 Protelan AGL95 par Zschimmer & Schwarz, le sodium capryolyl glutamate vendu sous le nom Protelan AG8 par Zschimmer & Schwarz ou encore le sodium lauroyl saccosinate vendu par Zschimmer & Schwarz sous le nom Protelan LS911. On peut aussi employer des tensio-actifs non ioniques, tels que Decyl Glucoside revendu par 25 Cognis sous le nom Plantacare 2000 Up, le Glyceryl Monolaurate revendu par Rossow sous le nom POEM DL 100, le Sucrose Laurate vendu par Sisterna sous le nom Sisterna L70-C. On peut encore employer des tensio-actifs amphotères tels que ceux de la famille des bétaïnes, tels que la cocobétaïne revendu sous le nom dehyton AB30 ou la cocamidopropyl 30 bétaïne revendu sous le nom Tego betaine F50. Ces tensio actifs peuvent être utilisés seuls ou en association. La teneur totale de ces tensio-actifs est de préférence inférieure ou égale à 2,5% en poids, 35 et plus préférentiellement inférieure ou égale à 1% en poids, par rapport au poids de la composition totale. 3041540 21 Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention ne contient pas de tensioactif moussant. LES POLYMERES EMULSI FIANTS 5 On peut citer à titre d'exemple de polymère émulsionnants utilisables dans la compositio selon l'invention lePolyacrylate-13 & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendus par Seppic sous le nom Sepiplus 400®, le mélange Ammonium Acrylate / Acrylamide Copolymer & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendu par Seppic sous le nom Sepiplus 265®, Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu par la société Lubrizol sous les noms 10 PemulenTM TR-1 Polymeric Emulsifier et PemulenTM TR-2 Polymeric Emulsifier. AGENTS CONSERVATEURS: On peut citer à titre d'exemple de conservateurs, le chlorure de benzalkonium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate 15 de potassium, la diazolidinylurée, l'alcool benzylique, les parabens, le benzoate de sodium ou leurs mélanges. Au titre de système conservateur préféré on peut citer l'association phenoxyethanol et pentylene glycol. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention sans en restreindre la portée EXEMPLES : EXEMPLE 1 : exemples de formules 25 Exemple de formules A : compositions intermédiaires contenant l'agent activateur de gaz, formulés à pH acide Les formules intermédiaires A ont été préparées suivant le procédé suivant : 30 Etape 1 : A une température supérieure à 60°C, ajouter sous agitation le gelifiant principal (Veegum K) à la phase d'eau principale. Etape 2 : Ajouter les agents tampons acide puis refroidir à 40°C Etape 3 : annexe restante. Transvaser cette phase annexe dans la phase principale 35 Etape 4 : Ajouter le/les autre(s) gélifiant(s) sous agitation 3041540 22 Etape 5 : Ajouter les autres excipients de la formule sous agitation Dans les exemples de formules ci-dessous, les quantités sont exprimées par rapport au poids de la formule intermédiaire et non par rapport au poids de la formule totale. Exemple Al Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM 7.2 PYROPHOSPHATE ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 1.4 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 1 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4,0 DEHYTON AB30 COCO BETAINE 15 5 10 3041540 23 Exemple A2 Ingrédients Dénomination INCI % en poids CRODAMOL IPP PALMITATE D'ISOPROPYLE 4 LANETTE 16 ALCOOL CETYLIQUE 3.5 IVERMECTINE IVERMECTINE 2 LANETTE 18 ALCOOL STEARYLIQUE 2.5 EUMULGIN B2 CETEARETH 20 3 SPAN 60 MONOSTEARATE DE SORBITAN 2 Q7-9120 silicone fluid 20 DIMETHICONE 20 CST 2 CST NIPASOL M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.1 PEMULEN TR1 COPOLYMERE RETICULE 0.2 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE GLYCERINE GLYCEROL 4 NIPAGIN M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.2 TITRIPLEX EDTA 0.05 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 3.5 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE CITRATE DE SODIUM 2 TRISODIQUE KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 1 SODIUM HYDROXYDE HYDROXYDE DE SODIUM (SOLUTION A 10% DANS L'EAU) 0.88 SOLUTION WATER EAU Qsp100 5 3041540 24 Exemple A3 (exemple de gel placebo) Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 ACIDE CITRIQUE MONOHYDRATE ACIDE CITRIQUE 1.4 SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 1 DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM 7.2 PYROPHOSPHATE MACKANATE® ULTRA-SI DISODIUM PEG-12 2 DIMETHICONE SULFOSUCCINATE PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 5 Exemples de formules B: compositions intermédiaires contenant l'agent générateur de gaz, formulées à pH basique Les formules intermédiaires ont été préparées suivant le procédé suivant : 10 Etape 1' : A une température supérieure à 60°C, ajouter sous agitation les gélifiants à la phase d'eau principale. Etape 2' optionnel : Parallèlement chauffer la phase grasse (contenant les huiles, les cires, et les tensio-actifs) à une température supérieure à 60°C. 15 Etape 3' I : A une température supérieure à 60°C, réaliser l'émulsion en ajoutant la phase grasse à la phase principale. Etape 4' : Ajouter les additifs tel que les conservateurs ou de l'éthanol à une température adaptée à l'additif. Etape 5' : Neutraliser le mélange. 2 0 Etape 6' : A une température inférieure à 40°C ajouter le bicarbonate de sodium 3041540 25 Exemple B1 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 TWEEN 80 POLYSORBATE 80 0.8 BRIJ S20 STEARETH-20 2.8 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 1.5 CETOSTEARYLIQUE MARCOL 152 HUILE MINERALE 8 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 HOSTAPUR OSB Liquid SODIUM OLEFINE 6 SULFONATE BICARBONATE DE SODIUM SODIUM 5 HYDROGENO CARBONATE 5 Exemple B2 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids CRODAMOL IPP PALMITATE D'ISOPROPYLE 4 LANETTE 16 ALCOOL CETYLIQUE 3.5 IVERMECTINE IVERMECTINE 1 LANETTE 18 ALCOOL STEARYLIQUE 2.5 EUMULGIN B2 CETEARETH 20 3 SPAN 60 MONOSTEARATE DE SORBITAN 2 Q7-9120 silicone fluid 20 DIMETHICONE 20 CST 2 CST NIPASOL M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.1 PEMULEN TR1 COPOLYMERE RETICULE 0.2 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE GLYCERINE GLYCEROL 4 NIPAGIN M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.2 TITRIPLEX EDTA 0.05 BICARBONATE Na SODIUM HYDROGENOCARBONATE 5 3041540 26 KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 1 SODIUM HYDROXYDE HYDROXYDE DE SODIUM (SOLUTION A 10% DANS L'EAU) 0.88 SOLUTION WATER EAU Qsp100 Exemple B3 (exemple de gel placebo) Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM 2.5 ALUMINIUM SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 MACKANATE® ULTRA-SI DISODIUM PEG-12 2 DIMETHICONE SULFOSUCCINATE BICARBONATE DE SODIUM SODIUM HYDROGENO CARBONATE 5 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 5 Le tableau ci-dessous représente les mélanges dans un ratio pondéral 1:1 des compositions intermédiaires A et B décrites ci-avant. Une croix à l'intersection de deux intermédiaires de formulation indique que le mélange est possible et génère une mousse aux propriétés recherchées. ule B B1 B2 B3 Formule A Al X A2 X X X A3 X 10 EXEMPLE 2 : densité de mousse A partir des exemples de formules décrites dans l'exemple 1, des mesures de densité de mousses ont été réalisées au moment de la mise en contact des 2 formules intermédiaires A 15 et B (TO) puis lorsque la réaction chimique générée par la mise en contact des deux 3041540 27 compositions est terminée. Ces études ont montré que la composition finale se présente sous la forme d'une mousse présentant une densité appropriée. EXEMPLE 3 : Etude comparative de mesure de l'irritation 5 Protocole d'étude. L'étude a été réalisée selon le protocole TG439 OCDE en vigueur pour le temps d'application court (temps de contact RHE/produit 15min). Ce protocole est adapté pour un temps d'application long (temps de contact RHE/produit 18h). 10 L'objectif de cette étude est d'évaluer la tolérance des supports des formules complètes et intermédiaires sur épidermes humains reconstruits (RHE, modèle Episkin) au travers de : - l'évaluation de la réduction du MTT (viabilité cellulaire) 15 la mesure de la libération d'IL-lalpha (marqueur d'irritation) Les formules testées sont : - Une composition intermédiaire de formulation acide placebo (c'est à dire, ne contenant pas d'ivermectine), 2 0 - Une composition intermédiaire de formulation basique: - La formule complète composée du mélange: de la formulation acide placebo et la formulation basique (dans un ratio 50/50 en poids), - Une référence commerciale sous forme de produit d'hygiène. 25 Cette étude a démontré que toutes les formules testées sont non irritantes. EXEMPLE 4 : Il a été établit de façon empirique la teneur idéale en acide citrique, pyrophosphate de 30 sodium et sodium dihydrogénophosphate monohydrate pour réagir avec 5% de bicarbonate de sodium. Les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires. Ratiol Ratio2 Ratio3 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% - - Disodium pyrophosphate - 12 - Sodium Dihydrogénophosphate - 7.2% monohydrate 3041540 28 Afin que le pH de la formule contenant l'activateur de gaz présente une compatibilité optimale avec la peau, nous avons ajouté du citrate de sodium afin de créer un tampon acide citrique/citrate de sodium. 5 Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être substituée par du disodium pyrophosphate et vice versa comme les teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau I ci-dessous : Tableau III : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de 10 chacune des deux formules intermédiaires E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% 5% 3% 3% 3% Acide citrique 3.5% 1.75% 1.4% 0 2.1% 1.05% 0 Citrate de Na 2.7% 1.3% 1% 0 1.6% 1.15% 0 Disodium pyrophosphate 0 6% 7.2% 12% 0 3.6% 7.2% Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être substituée par du sodium dihydrogénophosphate mono hydrate et vice versa comme les 15 teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau IV ci-dessous : Tableau IV : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires 3041540 29 E 1 E8 E9 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% 1.5% 0 Citrate de Na 2.7% 0.5% 0 Sodium Dihydrogénophosphate 0 6.2% 10% monohydrate Dans un mode particulier, il a été déterminé que lorsque la quantité d'acide citrique est supérieure ou égale à 1,4, la quantité de mousse est optimale lorsque le disodium 5 pyrophosphate est présent dans la composition selon l'équation suivante : [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7 Lorsque : 10 [C] = teneur en poids en disodium pyrophosphate dans la composition intermédiaire A [A] = teneur en poids en acide citrique monohydrate dans la composition intermédiaire A [B] = teneur en poids en bicarbonate de sodium dans la composition intermédiaire B L'équation ci-dessus permet ainsi de calculer les teneurs optimales entre le bicarbonate de 15 sodium l'acide citrique et le pyrophosphate de sodium. REVENDICATIONS1. Composition contenant de l'ivermectine destinée à une application topique rincée et se présentant sous la forme d'une mousse, comprenant: - au moins une composition intermédiaire, - au moins un agent générateur de gaz, - au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et - de l'ivermectine. 10 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend : - au moins une composition intermédiaire A comprenant ledit agent activateur de l'agent générateur de gaz, - au moins une composition intermédiaire B comprenant ledit agent générateur de gaz, et 15 - de l'ivermectine contenue dans l'une au moins desdites compositions intermédiaires A et B. 3. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'ivermectine est contenue dans la composition intermédiaire A et/ou dans la composition intermédiaire B. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est auto-moussante. 20 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de tensioactifs moussants, ou qu'elle contient de tels tensioactifs en une teneur inférieure ou égale à 2,5% en poids, de préférence inférieure ou égale à 1% en poids, par rapport au poids de la composition totale. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce 25 que le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (CO2). 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et leurs mélanges, et de préférence l'agent générateur de gaz est le bicarbonate de sodium. 30 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire B en une quantité allant de 1% à 10%, préférentiellement de 2% à 8% en poids, par rapport au poids de la composition intermédiaire B. 3041540 31 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B présente un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 12. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce 5 que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi un acide, un sel d'acide, une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, et les mélanges de ces composés. 11. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique, et les sels de ces acides, et plus préférentiellement ledit agent activateur est choisi parmi : - un tampon acide tartrique/sel de tartrate ; - un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; - l'acide phosphorique, le phosphate de sodium, le disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. 12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est un tampon acide citrique/ citrate de sodium seul ou en mélange avec du phosphate sodique et/ou du disodium pyrophosphate. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire A en une quantité allant de 0,001% à 95% en poids, par rapport au poids total de la composition intermédiaire A. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A présente un pH acide, avantageusement compris entre 1,0 et 6,0. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une émulsion. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une émulsion. 3041540 32 17. Composition, caractérisée en ce qu'elle résulte du mélange desdites compositions intermédiaires A et B selon l'une quelconque des revendications 2 à 16. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs actifs choisi parmi les agents émollients, les agents 5 humectants, les agents anti-radicalaires, les agents anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les agents anti-acnéiques, les agents anti-séborrhiques, les agents anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce 10 qu'elle contient en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, le agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les agents épaississants, les colorants, les parfums, les tensioactifs, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les agents émulsionnants moussants, les agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents 15 réducteurs, les masques d'odeur, les agents plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, les propulseurs, les cires, les huiles comme par exemple les paraffines, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, des gommes, les agent mouillants. 20 20. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, par application topique de cette composition sur la peau, suivie d'une élimination de la composition par rinçage. 21. Médicament destiné à une application topique sur la peau, comprenant une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 19. 25 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans le traitement des pathologies cutanées inflammatoires et notamment de la rosacée, l'acné, l'eczéma, la dermatite atopique. 23. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments comprenant de manière séparée au moins deux compositions intermédiaires: 30 - une composition intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19; et - une composition intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19 ; 3041540 33 - de l'ivermectine étant contenue dans l'une au moins desdites compositions intermédiaires A et B. 24. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est conçu pour libérer simultanément des doses des compositions intermédiaires 5 A et B selon un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 doses de B et plus préférentiellement 1 dose de A pour 1 dose de B. 25. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisé en ce qu'il est conçu pour mélanger les compositions intermédiaires A et B 10 en un rapport en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus préférentiellement de 0,9 à 1,1, et encore plus préférentiellement de 1. 26. Procédé de préparation d'une composition auto-moussante destinée à une application topique rincée contenant de l'ivermectine, dans lequel on mélange une composition intermédiaire A telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19, avec une 15 composition intermédiaire B telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19, dans des proportions relatives en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1.