FR 3032353 A1 20160812 FR 1550985 A 20150206 1 Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur [0001] La présente invention concerne le domaine du traitement de la douleur, et notamment le domaine des traitements antidouleur à base de principes actifs pouvant avoir des effets secondaires dépresseurs respiratoires. [0002] Parmi les principes actifs pouvant avoir des effets dépresseurs respiratoires, l'invention est tout spécialement dirigée sur les principes actifs agonistes opioïdes et sur les benzodiazépines. [000]] Les agonistes opioïdes sont des substances dont les effets sont similaires à ceux de l'opium, sans y être chimiquement apparentés. Les agonistes opioïdes exercent leur action par la stimulation de récepteurs opioïdes. La formation du complexe agoniste opioïde/récepteur provoque une réponse pharmacologique relative au type de récepteur opioïde (aussi appelé récepteur opiacées). [0004] Les agonistes opioïdes sont utilisés en thérapeutique pour le traitement de la douleur, ou encore lors de traitement substitutif lors de cures de désintoxications. [0005] Un certain nombre d'agonistes opioïdes sont couramment utilisés, une liste non limitative est donnée ci-après : alfentanil, apomorphine, buprénorphine, butorphanol, carfentanil, codéine, diamorphine (« héroïne »), dextropropoxyphène, dihydromorphine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, lévallorphane, lévophénacylmorphane, lévorphanol, méthadone, morphine, nalbuphine, nalorphine, norlevophanol, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, péthidine, propoxyphène, rémifentanil, sufentanil, tramadol, etc. [0006] De plus, un certain nombre de substances endogènes peuvent être classées parmi les agonistes opioïdes : dynorphines, endomorphines, endorphines, enképhalines, nociceptines. [0007] Les agonistes opioïdes ont des effets secondaires indésirables nombreux : somnolence, dépression respiratoire, constipation, nausées/vomissements etc. Leur usage doit donc être pris en charge le plus souvent dans l'enceinte de l'hôpital ou à tout le moins en milieu médicalisé. [0008] Les traitements par des agonistes opioïdes posent de nombreux problèmes d'usages détournés, car ils peuvent servir de substitut à certaines drogues dures. En conséquence, les approvisionnements des établissements dispensaires nécessitent des systèmes de sécurité coûteux. Enfin, l'accoutumance rapide à ce genre de traitement associé à de longues durée de traitement peuvent avoir pour effet une augmentation dês doses susceptibles de rendre le patient dêpendant, notamment lorsque l'administration est « à la demande ». En conséquencé, une thérapie à base d'agoniste 3032353 2 opioïde nécessite un encadrement strict et une forte implication de personnel médical, ce qui est problématique dans un contexte d'optimisation des coûts. [0009] Il existe trois principaux types de récepteurs opioïdes, il s'agit des récepteurs mu (p), delta (ô) et kappa (k) très largement distribués dans le cerveau et dans certaines zones périphériques. [00010] Les antagonistes opioïdes, à l'inverse des agonistes opioïdes, se caractérisent par une activité inhibitrice d'au moins un récepteur opioïde. Ils peuvent être divisés en deux classes principales : les antagonistes opioïdes spécifiques (de certains récepteurs opioïdes seulement) et les antagonistes opioïdes non-spécifiques. Parmi les antagonistes opioïdes non spécifiques, on trouve notamment la naloxone, la naltrexone ainsi que le nalméfène. [00011] Les agonistes opioïdes peuvent être associés à des antagoniste opioïdes, dans le cas d'une intoxication opioïde ou bien encore pour limiter certains effets secondaires. [00012] Pour l'administration des opioïdes, les solutions injectables sont au]ourd'hui très majoritairement utilisées, surtout en environnement hospitalier. Cette voie d'administration présente un certain nombre d'avantages, en particulier l'effet est très rapide et la biodisponibilité est assez hien contrôlée, ce qui n'empêche pas qu'elle soit imparfaite. En effet, outre l'inconfort de l'injection et la nécessité de l'intervention d'un professionnel, certains effets secondaires sont très prononcés, par exemple, pour n'en citer qu'un, la dépression respiratoire. [00013] Les benzodiazépines sont principalement utilisées pour leurs propriétés principales : hypnotiques, anxiolytiques, antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes. [00014] Un certain nombre de benzodiazépines sont couramment utilisées, une liste non limitative est donnée ci-après : alprazolam, bromazépam, chlordiazépoxide, clobazam, clonazépam, clotiazépam, clorazépate, diazépam, estazolam, flunitrazépam, loprazolam, lorazépam, lormétazépam, midazolam, nitrazépam, nordazépam, oxazépam, prazépam, témazépam, tétrazépam, triazolam, etc. [00015] Les benzodiazépines ont des effets secondaires indésirables nombreux : amnésie, troubles du comportement, tolérance, dépression respiratoire, etc. [00016] Les antagonistes des benzodiazépines, à l'inverse des benzodiazépines, se caractérisent par une activité inhibitrice de l'activité des benzodiazépines. Le plus connu est le flumazénil. [00017] Les benzodiazépines peuvent être associées à un antagoniste des benzodiazépines, dans le cas d'une intoxication!aux benzodiazépines ou bien encore pour limiter certains effets secondaires, notammênt la dépression respiratoire. 3032353 3 [00018] Les agonistes °pickles et les benzodiazépines appartiennent donc au groupe DR des principes actifs ayant au moins un effet secondaire dépresseur respiratoire. [00019] Les antagonistes opiokles et les antagonistes des benzodiazépines appartiennent au groupe ADR des principes actifs contrant la dépression respiratoire. [00020] Dans la présente demande, il est fait usage de certains termes et expressions, leurs définitions étant présentées ci-dessous. [00021] « Formulation active » : formulation comprenant un ou plusieurs principe(s) actif(s) pharmaceutique(s). Le(s) principe(s) actif(s) peut (peuvent) y être formulé(s) sous forme de solution ou de dispersion non-moléculaire. Le(s) principe(s) actif(s) peut (peuvent) également y être formulé(s) sous une forme modifiant ses (leur) propriétés, en particulier celles liées au passage des membranes et à la biodisponibilité ; microcapsules, liposomes, formes à action rapide, etc. [00022] « Administration intranasale » : administration de principe(s) actif(s) dans la cavité nasale du patient, le ou les principes actifs pouvant être sous différente forme : gaz, vapeur, microgouttelettes, poudre en suspension, etc. L'administration intranasale est aussi caractérisée par le fait que l'essentiel du (des) principe(s) actif(s) absorbé(s) par le patient l'est au niveau de la muqueuse nasale. [00023] « Administration séquentielle » : administration composée de plusieurs administrations successives. [00024] « Effet dépresseur respiratoire » : effet suivant l'administration d'un ou de plusieurs principe(s) actif(s), pouvant se manifester par l'apparition d'un ou plusieurs signe(s) de dépression respiratoire : hypoxie tissulaire, augmentation du taux de dioxyde de carbone dans l'air expiré, diminution du taux de dioxygène dans l'air expiré, diminution de la fréquence respiratoire, diminution de l'amplitude respiratoire, etc. [00025] « Effet secondaire indésirable » : effet d'un principe actif qui se caractérise par le fait qu'il n'est pas directement désiré. La limitation de l'effet peut être réalisée par l'administration d'une certaine quantité d'un principe actif contrant l'effet secondaire indésirable. [00026] « Administration de façon autonome » : administration réalisée par et pour le patient lui-même. Lorsque l'administration a lieu chez l'animal, il est entendu que l'administration est réalisée par l'éleveur. [00027] « Source d'énergie » : il s'agit ici d'une source d'énergie autonome, qui peut être utile pour permettre l'administration de façon autonome comme indiquée ci- dessus. Elle est de manière générale portative, et de préférence intégrée dans un système ou dispositif portatif d'administration intranasale. Par exemple une batterie, 3032353 4 une pile, une source d'énergie photovoltaïque, l'énergie récupérée du patient par exemple par des moyens de capture de mouvement ou de la chaleur, etc. [00028] « Administration en dehors de toute structure nnédica|isée* : une séquence composée de plusieurs administrations successives peut avoir lieu sans aucun contrôle d'un professionnel de santé. Optionnellement, la thérapie peut être préconisée, en accord avec la législation de référence, par un professionnel de santé, mais l'administration en elle-même peut avoir lieu dans des endroits où de tels professionnels ne sont ni présents, ni nécessaires. [00029] « Étape initiale » : période temporelle durant laquelle la première administration de la thérapie est réalisée. [00030] « Étape(s) ultérieure(s) » : période(s) temporelle(s) durant laquelle (lesquelles) toutes les administrations autres que la première administration de la thérapie sont réalisées. [00031] « Administration de manière simultanée / administration simultanée » : administration en même temps d'au moins deux principes actifs. Dans une variante, chacun des principes actifs est administré tel que leurs actions pharmacologiques débutent en même temps et/ou sont globalement simultanées. Dans une autre variante, les principes actifs sont formulés sous forme de mélange. [00032] « Choix de l'administration » : prise de décision ayant pour effet, lorsque le patient désire réaliser une administration, de lui délivrer telle ou telle formulation active en fonction de ladite décision. [00033] « Moyen de renseignement» : élément dont la fonction est d'acquérir et transmettre une information permettant une prise de décision et donc un choix de l'administration. Il peut s'agir d'un moyen de comptage de temps, ou bien encore d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique. [00034] « Moyen de comptage de temps » : tout moyen permettant de mesurer des intervalles de temps. Il peut s'agir notamment d'une horloge, d'un chronomètre, d'un compte à rebours, d'un microprocesseur fonctionnant à une fréquence d'opération connue, etc. [00035] « Paramètre biologique » : caractéristique biologique du patient, se présentant sous la forme d'une valeur chiffrée ou chiffrable. Il peut par exemple s'agir de la saturation en oxygène, ou bien encore de la fréquence respiratoire. [000]6] « Dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique » : dispositif ayant pour fonction la production d'une valeur chiffrée correspondant à un paramètre biologique du patient. [00037] « Dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit de manière concomitante » : dispositif dont au moins une partie est située dans la cavité nasale durant au moins le début de l'étape d'administration. 3032353 [00038] « Dispositif de signal patient» : dispositif émettant un signal perceptible par le patient lui permettant d'obtenir des informations sur le choix de l'administration en cas d'activation des moyens de contrôles. Le signal peut par exemple consister en un signal lumineux. Lorsque le signal est positif, cela signifie qu'une formulation active « principe actif DR avec ou sans principe actif ADR » peut lui être délivré. Lorsque le signal est négatif, cela signifie qu'une formulation active ne comprenant pas de principe actif DR mais comprenant du principe actif ADR peut lui être délivrée. En résumé, lorsqu'au moins un moyen de renseignement transmet une information à l'unité de traitement du signal s'opposant à la mise en relation entre la formulation active « principe actif DR avec ou sans principe actif ADR » et les moyens de distribution, alors le dispositif de signal patient émet un signal négatif au patient. [00039] « Liquide pulvérisable » : liquide susceptible d'être transformé en gouttelettes et/ou microgouttelettes. [00040] « Mélange de principes actifs» : présence de principes actifs au sein d'un même espace de stockage. Le mélange peut être sous forme liquide, solide ou gazeux. Dans le cas d'un mélange liquide ou gazeux, les molécules des différents principes actifs peuvent être dispersées au sein du même espace de stockage, on parle alors de mélange moléculaire. [00041] « Agoniste opioïde » : principe actif qui agit sur au moins un récepteur opioïde de manière similaire à l'opium. [00042] « Antagoniste opioïde » : principe actif qui agit sur au moins un récepteur opioïde de manière inverse à l'opium. [00043] « Actionnement initial du système» : premier actionnement du système d'administration de la thérapie, réalisé par le patient désirant recevoir une administration initiale. Il ne peut y avoir qu'un seul actionnement initial du système lors d'une même thérapie. [00044] « Actionnement ultérieur du système» : actionnement ultérieur du système d'administration de la thérapie, réalisé par le patient désirant recevoir une administration. Il peut y avoir un ou plusieurs actionnement(s) du système lors d'une même thérapie. [000451« Dispositif portatif d'administration intranasale » : dispositif pouvant être transporté par le patient, et ne constituant pas une charge susceptible de véritablement limiter sa mobilité. En particulier, le dispositif peut être si facilement transportable qu'une simple éventualité de devoir y recourir, par exemple en situation d'urgence, peut justifier son intégration dans un équipement individuel. Il peut en particulier être disposé dans une poche, une main, une sacoche, une boite à gantde voiture, un sac à main, une capsule résistante à l'eau et/ou au sable, etc. 3032353 6 [00046] « Espace de stockage » : espace clos contenant une formulation active. Dans l'espace clos, les échanges atmosphériques avec l'extérieur sont faibles, voire inexistants, et ne peuvent pas, à court terme, provoquer un changement qualitatif et/ou quantitatif de la formulation. Lors de l'utilisation du dispositif, cet espace peut être amené à communiquer. avec l'extérieur. [00047] « Moyens de mise en relation» : ensemble des éléments permettant de mettre en communication l'espace de stockage et les moyens de distribution. Il peut en particulier s'agir d'une barrière mécanique, par exemple une valve. [000481« Unité de traitement du signal» : entité reliée à la fois aux moyens de renseignement et aux moyens de mise en relation. Les moyens de renseignement lui transmettent des informations qui sont évaluées par l'unité de traitement du signal, dont le fonctionnement est configuré ou programmé pour lui permettre d'émettre un ou plusieurs signaux de commande d'opération à destination des moyens de mise en relation, en fonction des évaluations effectuées. [00049] « Dépression respiratoire excessive » : état de dépression respiratoire tel que le rapport bénéfice/risque de l'administration simultanée d'au moins un principe actif issu du groupe ADR et d'au moins un principe actif issu du groupe DR n'est pas souhaitable. Par exemple, lorsque le paramètre biologique mesuré est la saturation en oxygène, la dépression respiratoire pourra être considérée comme excessive lorsque la valeur de saturation en oxygène est inférieure à 85 %. Par exemple, lorsque le paramètre biologique est la fréquence respiratoire, la dépression respiratoire peut être considérée comme excessive lorsque la valeur de la fréquence respiratoire est inférieure à 12 cycles inspiration/expiration par minute. [00050] « Espaces de stockage amovibles » : espaces de stockage pouvant être retirés du dispositif sans le rendre définitivement inutilisable. [00051] « Espaces de stockage interchangeables » : espaces de stockage pouvant être acquis, selon la réglementation en vigueur, indépendamment du dispositif. [00052] « Moyen de distribution des formulations actives adapté à une transmission au travers la muqueuse nasale» : élément ou ensemble d'éléments permettant de mettre des formulations actives au contact de la muqueuse nasale. [00053] « Source d'alimentation électrique» : apport de courant électrique au dispositif portatif. Ce courant électrique peut être généré par une pile, une batterie, un condensateur, un moyen de collecte de l'énergie solaire, un moyen de collecte de l'énergie du patient (énergie mécanique, chaleur corporelle, etc.). [00054] En dépit du fort besoin de thérapie à base de principe actifs antalgiques comme les agonistes oRioïdes ou encore les benzodiazépines, leur intérêt est limité par leurs effets secondaires, et notamment par la dépression respiratoire. A l'avenir, 3032353 7 ces thérapies devront présenter un certain nombre d'améliorations, et ceci de plusieurs points de vue : - du point de vue de l'ergonomie du traitement: administration sécurisée, prises facilitées, administration non invasive, limitation de la dépendance post-traitement, etc. - du point de vue financier : limitation de l'intervention du personnel soignant, durées d'hospitalisations réduites, voire nulles, réduction du mésusage ayant un impact sur les systèmes de santé, réduction des coûts des réseaux de distribution, etc. ; - du point de vue de la santé publique : réduction de la dépression respiratoire, mésusages limités, etc. [00055] En particulier, il existe un besoin ressenti depuis fort longtemps de pouvoir disposer d'une solution technique permettant d'administrer, de manière contrôlée, mais autonome, et en dehors de toute structure médicalisée, par le patient lui-même des principes actifs utilisés dans le traitement de la douleur tout en gérant en même temps les effets secondaires indésirables suite à un tel traitement. Ce besoin est très marqué chez les personnes qui se trouvent loin de tout centre de traitement, hôpital, dispensaire, centre de soins, infirmerie, etc. ou encore, loin de tout personnel médical, tels que soldats, journalistes, aventuriers, explorateurs, chasseurs, randonneurs, alpinistes. En effet, ces derniers se retrouvent souvent dans des endroits où les dangers objectifs mettant en jeu le maintien de l'intégrité corporelle sont assez importants, et le risque de s'infliger, ou de se voir infliger, des blessures traumatisantes est assez élevé. Ces personnes ont donc besoin d'une solution thérapeutique simple leur permettant de gérer toutes sortes de situation où il y a une manifestation de la douleur par une administration adéquate de produits adaptés, et d'éviter en même temps de succomber aux, ou de souffrir des, effets indésirables secondaires de ces mêmes produits. [00056] Diverses équipes ont travaillé notamment sur des améliorations du traitement par opioïde, sans cependant obtenir de résultats satisfaisants. [00057] Dans la demande chinoise CN 102068697, l'inventeur associe un agoniste opioïde et un antagoniste opioïde, afin de prétendument limiter les effets indésirables de l'agoniste opioïde sans toutefois impacter son effet. Un spray nasal comprenant un mélange fentanyl/naltrexone est envisagé. Aucun dispositif permettant de limiter le nombre de prises n'est décrit, ni aucun moyen de contrôler les potentiels effets secondaires une fois l'agoniste métabolisé. [00058] Dans la demande US 2007/186,923 au nom d'AceIRx Pharmaceuticals, l'inventeur propose un dispositif médical d'administration pouvant servir à 3032353 8 l'administration d'agonistes opioïdes dans la muqueuse orale. Un dispositif de sécurité garantit un déversement d'antagoniste opioïde en cas de tentative de récupération de la solution d'agoniste opioïde. Il s'agit donc d'un système de sécurité assurant la neutralisation de l'effet de la composition d'agoniste opioïde en cas de tentative de détournement, rendant cette composition inutilisable. Dans des conditions normales d'utilisation, aucun mélange n'est réalisé entre l'agoniste opioïde et l'antagoniste opioïde, et aucune administration d'antagoniste n'a lieu. [00059] Dans la demande WO 2012/024,106 au nom de UNIVERSITY OF FLORIDA est décrit un système complexe se composant d'acquisition de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, d'analyses algorithmique, puis d'une réponse pouvant être de plusieurs natures. Il est précisé que l'oxymètre n'est pas considéré comme un dispositif fiable de détection d'anomalie, d'autres sondes lui sont préférées. En outre, le dispositif n'apparaît pas transportable. [00060] Dans la demande WO 96/40332 au nom de GO MEDICAL, un dispositif médical d'administration intranasale d'agoniste opioïde est décrit. Aucune incorporation d'antagoniste n'est envisagée, le dispositif médical comprend une solution d'agoniste opioïde, ainsi que d'autres molécules actives autres que des antagonistes opioïdes. Enfin, aucun dispositif permettant de limiter le mésusage n'est décrit, mais seulement un système de régulation des prises pour un patient de « bonne foi », c'est-à-dire ne désirant pas détourner les compositions. [00061] Le brevet américain publié sous le numéro US4464378, se rapporte à des méthodes d'administration intranasale d'antagonistes ou agonistes opioïdes et à des formulations d'administration correspondante, notamment sous forme de gel. L'objectif exprimé dans ce brevet était de contourner les difficultés rencontrées avec l'utilisation de certains produits connus qui présentaient une biodisponibilité par voie orale insuffisante. Les déposants de ce brevet ont donc cherché à formuler des solutions, des gels, des suspensions et des onguents contenant l'agoniste ou l'antagoniste opioïde seul pour une administration intranasale. [00062] Dans une autre approche, le brevet américain publié sous le numéro US5629011 se rapporte à des formulations intranasales de métabolites polaires d'agonistes opioïdes en combinaison avec un promoteur d'absorption agissant au niveau des muqueuses. [00063] Le brevet américain publié sous le numéro US5767215 traite d'une méthode de co-administration d'un agoniste opioïde avec un antagoniste opioïde. L'agoniste est choisi parmi la morphine, la codéine, les analogues de fentanyl, le pentazocine, le buprénorphine, le méthadone, les encéphalines, les dynorphines les endorphines et des alkaloïdes et peptides opioïdes qui se comportent de lai même façon. Les antagonistes sont choisis parmi le naltrexone, le naloxone, l'étorphine, la 3032353 9 diprénorphine, la dihydroétorphine, ainsi que des alkaloïdes et peptides opioïdes se comportant de la même manière. Les produits sont administrés à des souris par injection intrapéritonéale, mais on évoque la possibilité de préparer des formulations pour administration orale, sublinguale, intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, ou transdermique. [00064] La demande de brevet PCT publiée sous le numéro WO 01/58447 se rapporte à des compositions contenant un agoniste opioïde et un antagoniste opioïde qui peuvent être formulées pour une administration intranasale. Il est à noter que l'antagoniste opioïde ici est enrobé dans un substrat, par exemple un polysaccharide, pour former des microsphères permettant de contrôler sa libération sur les muqueuses de manière à garantir l'effet de l'antagoniste au cours de l'effet de l'agoniste. [00065] En matière de systèmes et dispositifs d'administration intranasale, on connaît également le brevet américain publié sous le numéro US6948492 dont l'objectif est de protéger une méthode de contrôle du laps de temps minimum entre l'auto- administration d'une pluralité de doses unitaires d'une composition pharmaceutique intranasale d'opiacés par un patient capable de s'auto-administrer ladite composition. Les doses unitaires contenues dans des flacons sont déposées sur un support en étoile autour d'un moyeu pouvant rentrer en rotation pour faire avancer la dose unitaire après chaque utilisation, mais seulement après qu'un certain laps de temps prédéterminé se soit écoulé. Le support en étoile est biaisé de manière constante pour rentrer en rotation et faire avancer les flacons, mais sa progression est retenue par un ressort métallique et un fil en alliage à mémoire de forme, dont le blocage est contrôlé par un microprocesseur qui effectue le décompte entre chaque administration. Il ne s'agit pas ici de co-administration d'un agoniste et d'un antagoniste opioïde, ni d'une autre forme de contrôle empêchant l'administration inappropriée de la composition. En effet, il demeure possible avec ce dispositif de s'auto-administrer des doses ultérieures de composition opiacée sans toutefois être en état physiologique de supporter une telle administration. [00066] En résumé, aucune des solutions évoquées ci-dessus ne permet de résoudre l'ensemble des trois aspects évoqués. [00067] Comme ce sera exposé ci-après, le dispositif selon l'invention permet de résoudre les problèmes ci-dessus évoqués. [00068] La présente invention concerne des utilisations, des systèmes et des dispositifs intégrant de tels systèmes, ainsi que des méthodes d'administration, dans la gestion de la douleur. Les différents objets selon l'invention apparaîtront à travers la description suivante. 3032353 [00069] La mise en oeuvre de la présente aura pour avantages : - concernant l'ergonomie du traitement: administration sécurisée, prises facilitées, administration non invasive, limitation de la dépendance post-traitement, etc. ; - concernant l'aspect financier : une limitation de l'intervention du personnel soignant, des durées d'hospitalisations réduites, une réduction du mésusage ayant un impact sur les systèmes de santé, une réduction des coûts de supply chain, etc. ; - du point de vue de la santé publique: une réduction de la dépression respiratoire, des mésusages limités, etc. [00070] La présente invention concerne également des utilisations, des systèmes et des dispositifs intégrant de tels systèmes, ainsi que des méthodes d'administration dans la gestion de la douleur chez l'animal. Dans ce dernier cas, il est entendu que l'administration est réalisée par le maître/l'éleveur et non par le patient/sujet, ce dernier étant l'animal. [00071] La présente invention concerne tout d'abord une méthode d'administration séquentielle intranasale d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs ayant au moins un effet secondaire dépresseur respiratoire DR et d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs contrant la dépression respiratoire ADR pouvant être induite par les principes actifs du groupe DR, destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprenant : - une étape initiale d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR, et au moins une étape ultérieure d'administration intranasale soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR, le choix de l'administration de ladite au moins une étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00072] Dans un mode de réalisation, la méthode d'administration séquentielle intranasale comprend : - une étape initiale d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif ir du groupe ADR de manière simultanée, le choix de l'administration de ladite au moins une étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. 3032353 11 [00073] Lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est un opioïde (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les opioïdes, comme par exemple la naloxone), alors généralement il sera prévu que lorsque l'opioïde du groupe DR est administré, alors il l'est avec un principe actif du groupe ADR comme par exemple la naloxone, de manière simultanée. [00074] Inversement, lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est une benzodiazépine (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les benzodiazépines comme par exemple le flumazénil), alors généralement il sera prévu que lorsque la benzodiazépine du groupe DR est administrée, alors elle l'est seule, sans principe actif du groupe ADR. [00075] Dans un mode de réalisation, la méthode d'administration séquentielle intranasale comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00076] Dans un mode de réalisation, la méthode d'administration séquentielle intranasale comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00077] Dans un mode de réalisation, la méthode d'administration séquentielle intranasale comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00078] Dans un mode de réalisation, la méthode d'administration séquentielle intranasale comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et 3032353 12 au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00079] Dans un mode de réalisation, l'étape initiale est également asservie à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00080] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et/ou un moyen de comptage de temps. [00081] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et un moyen de comptage de temps. [00082] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et/ou un capteur de fréquence respiratoire et/ou un moyen de comptage de temps. [0008]] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et un capteur de fréquence respiratoire et un moyen de comptage de temps. [00084] Dans un mode de réalisation : - lorsque le moyen de comptage de temps indique un intervalle d'a]ministration inférieur à une valeur seuil, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ET/OU - lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET dans tous les autres cas, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR. [00085] Dans un mode de réalisation : - lorsque le moyen de comptage de temps indique un intervalle d'administration inférieur à une valeur seuil, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET/OU 3032353 13 - lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET dans tous les autres cas, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée. [00086] La présente invention concerne également au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs ayant au moins un effet secondaire dépresseur respiratoire DR et au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs contrant la dépression respiratoire ADR pouvant être induite par les principes actifs du groupe DR, pour leur utilisation dans le traitement de la douleur, ladite utilisation étant caractérisée en ce que leur administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : une étape initiale d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et au moins une étape ultérieure d'administration intranasale soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR, le choix de l'administration de ladite au moins une étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00087] Dans un mode de réalisation, l'administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : - une étape initiale d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, le choix de l'administration de ladite au moins une étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00088] Lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est un opioïde (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les opioïdes comme par exemple la naloxone), alors généralement il sera prévu que lorsque l'opioïde du groupe DR est administré, alors il 3032353 14 l'est avec un principe actif du groupe ADR comme par exemple la naloxone, de manière simultanée. [00089] Inversement, lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est une benzodiazépine (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les benzodiazépines comme par exemple le flumazénil), alors généralement il sera prévu que lorsque la benzodiazépine du groupe DR est administrée, alors elle l'est seule, sans principe actif du groupe ADR. [00090] Dans un mode de réalisation, l'administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00091] Dans un mode de réalisation, l'administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00092] Dans un mode de réalisation, l'administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00093] Dans un mode de réalisation, l'administration séquentielle intranasale destinée à être mise en oeuvre par le patient lui-même de façon autonome et en dehors de toute structure médicalisée comprend : - une étape initiale, d'administration intranasale d'au moins un principe açtif l issu du groupe DR et d'a u moins un principe actif issu du groupe ADR, et 3032353 - au moins une étape ultérieure d'administration intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [00094] Dans un mode de réalisation, l'étape initiale est également asservie à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement [00095] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et/ou un moyen de comptage de temps. [00096] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et un moyen de comptage de temps. [00097] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et/ou un capteur de fréquence respiratoire et/ou un moyen de comptage de temps. [00098] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et un capteur de fréquence respiratoire et un moyen de comptage de temps. [00099] Dans un mode de réalisation : lorsque le moyen de comptage de temps indique un intervalle d'administration inférieur à une valeur seuil, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET/OU lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET - dans tous les autres cas, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR. [000100] Dans un mode de réalisation : - lorsque le moyen de comptage de temps indique un intervalle d'administration inférieur à une valeur seuil, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET/OU 3032353 16 lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET dans tous les autres cas, l'étape ultérieure d'administration intranasale consiste en l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée. [000101] L'invention concerne également un système d'administration séquentielle intranasale. [000102] Ce système d'administration peut être particulièrement utile pour les personnes isolées, dans des situations similaires à celles évoquées précédemment. [000103] En particulier, l'invention concerne un système d'administration séquentielle intranasale d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs ayant au moins un effet secondaire dépresseur respiratoire DR et d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs contrant la dépression respiratoire ADR pouvant être induite par les principes actifs du groupe DR, lequel système comprend : - (a) l'administration simultanée d'au moins un principe actif issu du groupe DR, en réponse à un actionnement initial du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique, cette administration constituant une administration initiale enregistrée par le système ; (b) au moins une administration ultérieure à l'administration initiale, soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR, en réponse à au moins un actionnement ultérieur du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique ultérieure, cette administration constituant un évènement ultérieur enregistré par le système ; - le choix de l'administration ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [000104] Dans un mode de réalisation, le système comprend : - (a) l'administration simultanée d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, en réponse à un actionnement initial du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique, cette administration constituant une administrati;ân initiale enregistrée par le système ; 3032353 17 - (b) au moins une administration ultérieure à l'administration initiale, soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, en réponse à au moins un actionnement ultérieur du système effectué par un sujet désirant pharmaceutique ultérieure, cette administration ultérieur enregistré par le système ; [000105] le choix de l'administration ultérieure étant moyen(s) de renseignement. [000106] Lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est un opioïde (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les opioïdes comme par exemple la naloxone), alors généralement il sera prévu que lorsque l'opioïde du groupe DR est administré, alors il l'est avec un principe actif du groupe ADR comme par exemple la naloxone, de manière simultanée. [000107] Inversement, lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est une benzodiazépine (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les benzodiazépines comme par exemple le flumazénil), alors généralement il sera prévu que lorsque la benzodiazépine du groupe DR est administrée, alors elle l'est seule, sans principe actif du groupe ADR. [000108] Dans un mode de réalisation, le système comprend - une administration intranasale initiale d'au moins groupe DR et - au moins une administration intranasale ultérieure d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, [000109] le choix de l'administration ultérieure étant asservi moyen(s) de renseignement. [000110] Dans un mode de réalisation, le système comprend : - une administration initiale intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et - au moins une administration intranasale ultérieure d'au moins un principe actif issu du groupe DR, [000111] le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. recevoir l'administration constituant un évènement asservi à un ou plusieurs un principe actif issu du à l'administration initiale ou plusieurs à un 3032353 18 [000112] Dans un mode de réalisation, le système comprend : - une administration intranasale initiale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une administration intranasale ultérieure à l'administration initiale d'au moins un principe actif issu du groupe ADR seul, [000113] le choix de l'administration ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [000114] Dans un mode de réalisation, le système comprend : - une administration initiale intranasale d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, et - au moins une administration intranasale ultérieure d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, [000115] le choix de l'administration de ladite étape ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. [000116] Dans un mode de réalisation, l'administration (a) est également asservie à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement comprenant au moins la mesure d'un paramètre biologique. [000117] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et/ou un moyen de comptage de temps. [000118] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et un moyen de comptage de temps. [000119] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et/ou un capteur de fréquence respiratoire et/ou un moyen de comptage de temps. [000120] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement sont au moins un oxymètre et un capteur de fréquence respiratoire et un moyen de comptage de temps. [000121] Dans un mode de réalisation : lorsque la minuterie indique un intervalle d'administration inférieur à une valeur seuil, alors l'administration ultérieure est constitué par l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET/OU - , lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive, alors l'administration ultérieure est constitué par l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; 3032353 19 ET - dans tous les autres cas, l'administration ultérieure est constituée l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR. [000122] Dans un mode de réalisation : - lorsque la minuterie indique un intervalle d'administration inférieur à valeur seuil, alors l'administration ultérieure est constitué par l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET/OU - lorsque au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique signale une dépression respiratoire excessive, alors l'administration ultérieure est constitué par l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe ADR ; ET dans tous les autres cas, l'administration ultérieure est constituée par l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée. [000123] L'invention concerne également un dispositif portatif d'administration séquentielle intranasale intégrant un système d'administration intranasale selon l'invention. [000124] Le dispositif selon l'invention sera mieux compris à la lecture de la description des figures, qui suit. Figure 1 : exemple de dispositif selon l'invention [000125] La Figure 1 illustre un dispositif portatif 1 d'administration intranasale selon l'invention. Un premier espace de stockage 2 contient une première formulation active 12 comprenant un principe actif issu du groupe DR 12a et un principe actif issu du groupe ADR 12b. Un deuxième espace de stockage ] contient une deuxième formulation active 11 comprenant au moins un principe actif issu du groupe ADR 11a. [000126] L'unité de traitement du signal 4 est reliée d'une part aux moyens de mises en relation 5, lesdits moyens de mise en relation comprenant une chambre d'administration 5m, un clapet Sc, un axe de clapet 5b ainsi que des conduits 5d, 5e, reliés aux espaces de stockage 2, ] respectifs. L'unité de traitement du signal 4 est également reliée aux moyens de renseignement 6 comprenant un oxymètre 6c, un capteur de fréquence respiratoire 6b ainsi qu'une horloge 6a. [000127] Lors de l'utilisation du dispositif 1, l'utilisateur introduit l'embout nasal 7a dàns la cavité nasale (non représentée). Les moyehs de renseignement, ici dans l'exemple l'oxymètre 6c, le capteur de fréquence 6b, :peuvent mesurer ou déterminer par une 3032353 des valeurs et communiquer celles-ci à l'unité de traitement de signal 4. Celle-ci communique également avec l'horloge 6a, pour calculer le laps de temps écoulé depuis la dernière administration de formulation active 12. Alternativement, l'unité de traitement de signal 4 peut intégrer une horloge, par exemple un circuit RTC, ou autre compteur de temps, évitant ainsi de prévoir une horloge séparée. [000128] Lorsque l'utilisateur active les moyens de commande 8, dans l'exemple présent représenté par un bouton poussoir 8a, l'unité de traitement du signal 4, en fonction des informations transmises par les moyens de renseignement 6, contrôle la mise en relation via les moyens de mise en relation 5 soit du premier espace de stockage 2 avec les moyens de distribution 7, soit du deuxième espace de stockage ] avec les moyens de distribution 7, par exemple, un embout nasal 7a, et plus précisément avec le conduit de distribution 5f. [000129] Dans la figure représentée, la mise en relation comprend l'actionnement d'un clapet 5b, monté sur un axe 5b à l'intérieur de la chambre d'administration 5a, qui bascule de part et d'autre de l'axe de rotation 5b pour venir se plaquer contre une paroi latérale de la chambre et ainsi, fermer l'un des conduits 5d, 5e, en fonction du produit qui sera administré, tel que déterminé par l'unité de traitement de signal 4. [0001]0] La formulation sélectionnée, pour être mise en relation avec l'extérieur circule alors dans le conduit de distribution 5f, sort par la sortie 13 et est mise au contact de la muqueuse nasale. [000131] A tout moment, l'utilisateur peut obtenir une information sur la formulation administrable en cas d'activation du bouton poussoir 6a par l'intermédiaire du moyen de signal patient 9, par exemple, un témoin lumineux 9a. [000132] Il pourra alors décider de l'activation ou non du bouton poussoir 6a. [000133] Une source d'énergie autonome 10 alimente l'ensemble du dispositif, par exemple une pile rechargeable ou non, ou des cellules photovoltaïques, ou toute autre source appropriée. Figure 2 : schéma fonctionnel d'un dispositif selon l'invention [000134] La Figure 2 représente un schéma fonctionnel d'un dispositif 1 selon l'invention. [000135] On y voit que l'unité de traitement du signal 4 est reliée : aux moyens de renseignement 6 ; aux moyens de mises en relation 5 ; aux moyens de commande 8 ; au témoin lumineux 9a. 3032353 21 [000136] Les moyens de mise en relation sont reliés aux espaces de stockages 2 et 3 ; aux moyens de distribution 7. [0001]7] Lors de l'utilisation du dispositif 1, les moyens de renseignement communiquent des informations à l'unité de traitement de signal 4. [000138] Lorsque l'utilisateur active les moyens de commande 8, l'unité de traitement du signal 4, en fonction des informations transmises par les moyens de renseignement 6, contrôle la mise en relation via les moyens de mise en relation 5 soit du premier espace de stockage 2 avec les moyens de distribution 7, soit du deuxième espace de stockage 3 avec les moyens de distribution 7. [000139] Une source d'énergie autonome 10 alimente l'ensemble du dispositif, par exemple une pile rechargeable ou non, ou des cellules photovoltaïques, ou toute autre source appropriée. [000140] Le dispositif médical 1 selon l'invention est destiné à être utilisé par le patient désirant réaliser une thérapie. Il est susceptible d'être utilisé par des personnes isolées, qui se trouvent dans des situations telles qu'évoquées précédemment. Pour l'utiliser, le patient devra le sortir rapidement de son équipement (par exemple un sac à dos), ainsi que de son étui éventuel. Ensuite, il devra positionner les moyens de distribution 7, qui peuvent être par exemple un embout nasal 7a. Dans certains cas, il se réfèrera au dispositif de signal patient 9 (pouvant être par exemple un signal lumineux 9a), afin de savoir laquelle des deux formulations lui serait administrée en cas d'activation des moyens de commande 8. Enfin, il n'aura qu'à activer les moyens de commande 8, pouvant être par exemple un bouton poussoir 8a, tout autre type de dispositifs destinés à recevoir une contrainte mécanique, ou bien encore un dispositif activable par la voix du patient, etc. Sans besoin de réfléchir outre mesure, le patient pourra, au travers du dispositif, réaliser ainsi une administration. Le patient pourra, dans le cadre de sa thérapie, réaliser autant d'administration qu'il le souhaite. Cette thérapie sera donc une thérapie « à la demande » mais totalement sécurisée et donc sans risques. [000141] Le dispositif médical intègre plusieurs formulations actives 11 et 12 dont les compositions qualitatives et quantitatives peuvent être adaptées à un patient donné. Le choix de tel ou tel dosage, ainsi que de l'utilisation de tel(s) ou tel(s) principe(s) actif(s), pourra être à la discrétion du personnel médical. La durée du moyen de comptage de temps pouvant être par exemple une horloge 6a (durée minimale entre deux prises « principe actif DR/ principe actif ADR ») peut être réglable au préalable par le personnel médical. 3032353 22 [000142] Le dispositif médical 1 sera ainsi en mesure de simplifier des situations délicates, notamment dans le cadre d'une utilisation en période de conflit armé. [00014]] Dans un mode de réalisation, le dispositif portatif d'administration séquentielle intranasale 1 intégrant un système d'administration intranasale selon l'invention comprend : - un premier espace de stockage 2 contenant une première formulation active 12 pulvérisable comprenant au moins un principe actif issu du groupe DR 12a; - un deuxième espace de stockage ] comprenant une deuxième formulation active 11 pulvérisable différente de la première formulation active et comprenant au moins un principe actif issu du groupe ADR 11a; - une unité de traitement du signal 4 ; - des moyens de mise en relation 5 des première 12 et deuxième 11 formulations actives desdits premier 2 et deuxième 3 espaces de stockage respectifs avec les moyens de distribution 7, reliés de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal 4 ; - un ou plusieurs moyen(s) de renseignement 6, relié(s) de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal 4 ; - des moyens de commande 8 permettant au sujet devant recevoir lesdites formulations actives d'effectuer une auto-administration desdites formulations actives en dehors de toute structure médicalisée ; - des moyens de distribution 7 des formulations actives adapté à une transmission au travers la muqueuse nasale ; et - une source d'énergie autonome 10, l'unité de traitement du signal 4, les moyens de mise en relation 5, le ou les moyen(s) de renseignement 6 et les moyens de commande 8 étant configurés pour permettre, en fonction d'un ou plusieurs signaux reçus par l'unité de traitement du signal 4 en provenance du ou des moyen(s) de renseignement 6, soit la mise en relation de la première formulation active 12 du premier espace de stockage 2 aux moyens de distribution 7, soit la mise en relation de la deuxième formulation active 11 du deuxième espace de stockage 3 aux moyens de distribution 7. [000144] Dans un mode de réalisation, le dispositif portatif d'administration séquentielle intranasale 1 intégrant un système d'administration intranasale selon l'invention comprend : - un premier espace de stockage 2 contenant une première formulation active 12 pulvérisable comprenant au moins un principe actif issu du groupe DR 12a et au moins un principe actif issu du groupe ADR 12b ; 3032353 23 - un deuxième espace de stockage 3 comprenant une deuxième formulation active 11 pulvérisable différente de la première formulation active et comprenant au moins un principe actif issu du groupe ADR 11a; - une unité de traitement du signal 4 ; - des moyens de mise en relation 5 des première 12 et deuxième 11 formulations actives desdits premier 2 et deuxième 3 espaces de stockage respectifs avec les moyens de distribution 7, reliés de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal 4 ; - un ou plusieurs moyen(s) de renseignement 6, relié(s) de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal 4 ; - des moyens de commande 8 permettant au sujet devant recevoir lesdites formulations actives d'effectuer une auto-administration desdites formulations actives en dehors de toute structure médicalisée ; - des moyens de distribution 7 des formulations actives adapté à une transmission au travers la muqueuse nasale ; et - une source d'énergie autonome 10, l'unité de traitement du signal 4, les moyens de mise en relation 5, le ou les moyen(s) de renseignement 6 et les moyens de commande 8 étant configurés pour permettre, en fonction d'un ou plusieurs signaux reçus par l'unité de traitement du signal 4 en provenance du ou des nnoyen(s) de renseignement 6, soit la mise en relation de la première formulation active 12 du premier espace de stockage 2 aux moyens de distribution 7, soit la mise en relation de la deuxième formulation active 11 du deuxième espace de stockage 3 aux moyens de distribution 7. [000145] Lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est un opioïde (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les opioïdes comme par exemple la naloxone), alors généralement il sera prévu que le premier espace de stockage 2 comprenant la première formulation active 12 comprend à la fois un principe actif issu du groupe DR choisi parmi les opioïdes et un principe actif issu du groupe ADR, qui peut être par exemple la naloxone. [000146] Inversement, lorsque l'au moins un principe actif issu du groupe DR est une benzodiazépine (et que l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est donc un principe actif contrant la dépression respiratoire induite par les benzodiazépines comme par exemple le flumazénil), alors généralement il sera prévu que le premier espace de stockage 2 comprenant la première formulation active 12 comprend un principe actif issu du groupe DR choisi parmi les benzodiazépines mais pas de principe actif issu du groupe ADR. [000147] Dans un mode de réalisation, la source d'énergie 10 est électrique. 3032353 24 [000148] Dans un mode de réalisation, l'unité de traitement du signal 4 comprend un microprocesseur. [000149] Dans un mode de réalisation, l'unité de traitement du signal 4 est relié de manière opérationnelle à une ou plusieurs zones de mémoire pour stocker des données reçus en provenance du ou des moyen(s) de renseignement 6. [000150] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement 6 sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et/ou un moyen de comptage de temps. [000151] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement 6 sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et un moyen de comptage de temps. [000152] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement 6 sont au moins un oxymètre 6c et/ou un capteur de fréquence respiratoire 6b et/ou un moyen de comptage de temps. [00015]] Dans un mode de réalisation, les moyens de renseignement 6 sont au moins un oxynnètre 6c et un capteur de fréquence respiratoire 6b et un moyen de comptage de temps. [000154] Dans un mode de réalisation, le moyen de distribution 7 des formulations actives est un embout nasal 7a, et l'oxymètre 6c et le capteur de fréquence respiratoire 6b sont situés sur ledit embout nasal 6a, pour mesurer ou calculer une valeur physiologique obtenue à partir du sujet devant recevoir l'administration desdites formulations actives. [000155] Dans un mode de réalisation, le moyen de comptage de temps est intégré au microprocesseur de l'unité de traitement du signal 4. [000156] Dans un mode de réalisation : - le(s) dispositif(s) de mesure d'au moins un paramètre biologique relève(nt) et/ou calcule(nt) un paramère biologique, et envoie(nt) une information à l'unité de traitement du signal 4 pour stocker une valeur de résultat physiologique dans une zone de mémoire ; - l'unité de traitement du signal 4, lors de la réception de l'information en provenance du dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique, interroge le moyen de comptage de temps pour obtenir une valeur de temps actuel et la stocker en zone de mémoire. [000157] Dans un mode de réalisation : - l'unité de traitement du signal 4 effectue une comparaison entre une valeur de résultat physiologique obtenue en provenance du(des) dispositif(s) de mesure d'au moins un paramètre biologique avec une valeur seuil stoçkée dans une zone de mémoire ; 3032353 - l'unité de traitement du signal 4 effectue une comparaison entre la valeur de temps stockée en zone de mémoire et une valeur de temps réactualisée reçue en provenance du moyen de comptage de temps au moment de la comparaison pour calculer un intervalle de temps écoulé depuis l'administration précédente; - en fonction de la détermination de ces comparaisons, l'unité de traitement du signal 4 envoie un signal aux moyens de mise en relation 5 pour permettre au sujet devant recevoir l'administration d'actionner les moyens de commande 8 et s'auto-administrer l'une des formulations actives. [000158] Dans un mode de réalisation : si l'unité de traitement du signal 4 détermine que la valeur de résultat physiologique est supérieure à la valeur seuil, et qu'un intervalle de temps suffisant s'est écoulé depuis l'administration précédente, elle envoie un signal aux moyens de mise en relation 5 pour permettre une administration ultérieure de ladite première formulation active 12 ; ou - si l'unité de traitement du signal 4 détermine que la valeur de résultat physiologique est inférieure à la valeur seuil, ou qu'un intervalle de temps insuffisant s'est écoulé depuis l'administration précédente, elle envoie un signal aux moyens de mise en relation 5 pour permettre une administration ultérieure de ladite deuxième formulation active 11. [000159] Dans un mode de réalisation, les espaces de stockages sont amovibles. [000160] Dans un mode de réalisation, les espaces de stockages sont interchangeables. [000161] Dans un mode de réalisation, les espaces de stockages 2 et 3 sont amovibles et interchangeables. [000162] En effet, comme précisé précédemment, le dispositif médical 1 intègre plusieurs formulations actives dont les compositions qualitatives et quantitatives peuvent être adaptées à un patient donné. Le choix de tel ou tel dosage, ainsi que de l'utilisation de tel(s) ou tel(s) principe(s) actif(s), pourra être à la discrétion du personnel médical. En outre, l'intervalle de temps peut être prédéterminé par le personnel médical. [000163] Dans un mode de réalisation, le dispositif médical est en outre pourvu d'un dispositif de signal patient 9. [000164] Dans un mode de réalisation, le dispositif de signal patient 9 consiste en un signal lumineux 9a. [000165] En ce qui concerne les doses de principes actifs DR et ADR, toutes les doses ont été estimées pour des patients d'environ 70 kg, ce qui représente un poids moyen. 3032353 26 Ces doses peuvent varier, en particulier lorsque le poids des patients est différent. Elles peuvent aussi être adaptées selon les espèces animales. L'adaptation des doses est bien connue de l'homme du métier. [000166] Les modes de réalisation suivants peuvent être appliqués à la méthode d'administration selon l'invention, aux principes actifs pour leur utilisation dans le traitement de la douleur, au système d'administration selon l'invention et au dispositif portatif selon l'invention 1 intégrant un tel système. [000167] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration. [000168] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 1 et 10 heures. [000169] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures. [000170] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est d'environ 6 heures. [000171] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est choisie dans le groupe consistant en la mesure de la saturation en oxygène, le taux intranasal d'oxygène expiré, le taux intranasal de dioxyde de carbone expiré et la fréquence respiratoire. [000172] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est la mesure de la saturation en oxygène. [000173] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil de la mesure de la saturation en oxygène est comprise entre 70 et 90 %. [000174] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil de la mesure de la saturation en oxygène est comprise entre 80 et 90 %. [000175] Dans un mode de réalisation, la valeur seuil de la mesure de la saturation en oxygène est d'environ 85 °h. [000176] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est la mesure de la fréquence respiratoire. valeur seuil de la es/minute. valeur seuil de la es/minute. valeur seuil de la [000177] Dans un mode respiratoire est comprise [000178] Dans un mode respiratoire est comprise [000179] Dans un mode respiratoire et d'environ de réalisation, la entre 8 et 14 cycl de réalisation, la entre 8 et 12 cycl de réalisation, la 12 cycles/minute. mesure mesure mesure de la fréquence de la fréquence de la fréquence [000180] Dans un mode de réalisation, les paramètres biologiques sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire. 3032353 27 [000181] Dans un mode de réalisation, les principes actifs se présentent sous forme de liquides pulvérisables. [000182] Dans un mode de réalisation, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange. [000183] Dans un mode de réalisation, seulement un principe actif issu du groupe DR et un principe actif issu du groupe ADR sont utilisés. [000184] Dans un mode de réalisation, les principes actifs issus du groupe DR utilisés lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques. [000185] Dans un mode de réalisation, les principes actifs issus du groupe DR utilisés lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont différents. [000186] Dans un mode de réalisation, les principes actifs issus du groupe ADR utilisés lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques. [000187] Dans un mode de réalisation, les principes actifs issus du groupe ADR utilisés lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont différents. [000188] Dans un mode de réalisation, le groupe DR est constitué par les principes actifs agonistes opioïdes et le groupe ADR est constitué par les principes actifs antagonistes opioïdes. [000189] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est choisi dans le groupe consistant en l'alfentanil, l'aniléridine, l'apomorphine, la buprénorphine, le butorphanol, le carfentanil, la codéine, la diamorphine (« héroïne »), le dextropropoxyphène, la dihydromorphine, le fentanyl, l'hydrocodone, l'hydromorphone, la lévallorphane, la lévophénacylmorphane, le lévorphanol, la méthadone, la morphine, la nalbuphine, la nalorphine, le norlevophanol, l'oxycodone, l'oxymorphone, le pentazocine, la péthidine, le propoxyphène, le rémifentanil, le sufentanil, le tramadol, etc. [000190] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est choisi dans le groupe consistant en le sufentanil, le fentanyl, la diamorphine, la buprénorphine, et le carfentanil. [000191] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil. [000192] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe ADR est choisi dans le groupe consistant en la naloxone et la naltrexone. [000193] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. [000194] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. 3032353 28 [000195] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 2 et 50 pg et la dose de naloxone est comprise entre 2 et 50 mg. [000196] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 5 et 30 pg et la dose de naloxone est comprise entre 5 et 30 mg. [000197] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 10 et 20 pg et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 20 mg. [000198] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 10 pg et la dose de naloxone est 10 mg. [000199] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 15 pg et la dose de naloxone est 15 mg. [000200] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 20 pg et la dose de naloxone est 20 mg. [000201] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le sufentanil et la naloxone est compris entre 0,00004 et 0,025. [000202] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le sufentanil et la naloxone est d'environ 0,001. [00020]] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, et toute administration de sufentanil est accompagnée d'une administration de kétamine, de manière simultanée. [000204] Dans un mode de réalisation, le sufentanil, la naloxone et la kétamine sont sous forme de mélange. [000205] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 1 et 60 pg, la dose de kétamine est comprise entre 1 et 60 mg, et la dose de naloxone est comprise entre 1 et 60 mg. [000206] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 10 et 55 pg, la dose de kétamine est comprise entre 10 et 55 mg, et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 55 mg. [000207] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est comprise entre 17 et 50 pg, la dose de kétamine est comprise entre 17 et 50 mg, et la dose de naloxone est comprise entre 17 et 50 mg. [000208] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 17 pg, la dose de kétamine est 17 mg et la dose de naloxone est 17 mg. [000209] Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 37,5 pg, la dose de kétamine est 37,5 mg et la dose de naloxone est 37,5 mg. [0002101 Dans un mode de réalisation, la dose de sufentanil est 50 pg, la dose de kétamine est 50 mg et la dose de naloxone est 50 mgr 3032353 29 [000211] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le sufentanil et la naloxone ainsi que le rapport pondéral entre la kétamine et la naloxone sont compris, respectivement, entre 0,00034 et 0,0029 et entre 0,34 et 2,9. [000212] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le sufentanil et la naloxone est d'environ 0,001 et le rapport pondéral entre la kétamine et la naloxone est d'environ 1. [000213] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est le fentanyl et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. [000214] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est comprise entre 10 et 150 pg et la dose de naloxone est comprise entre 2 et 50 mg. [000215] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est comprise entre 30 et 120 pg et la dose de naloxone est comprise entre 5 et 30 mg. [000216] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est comprise entre 50 et 100 pg et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 20 mg. [000217] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est 50 pg et la dose de naloxone est 10 mg. [000218] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est 75 pg et la dose de naloxone est 15 mg. [000219] Dans un mode de réalisation, la dose de fentanyl est 100 pg et la dose de naloxone est 20 mg. [000220] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le fentanyl et la naloxone est compris entre 0,0002 et 0,075. [000221] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le fentanyl et la naloxone est d'environ 0,005. [000222] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est la diamorphine et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. [00022]] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est comprise entre 0,1 et 20 mg et la dose de naloxone est comprise entre 2 et 50 mg. [000224] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est comprise entre 1 et 10 mg et la dose de naloxone est comprise entre 5 et ]0 mg. [000225] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est comprise entre 2 et 4 mg et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 20 mg. [000226] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est 2 mg et la dose de naloxone est 10 mg. [000227] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est 3 mg et la dose de naloxone est 15 mg. 3032353 [000228] Dans un mode de réalisation, la dose de diamorphine est 4 mg et la dose de naloxone est 20 mg. [000229] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre la diamorphine et la naloxone est compris entre 0,02 et 10. [000230] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre la diamorphine et la naloxone est d'environ 0,2. [000231] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est la buprénorphine et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. [000232] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est comprise entre 0,1 et 30 mg et la dose de naloxone est comprise entre 0,1 et 5 mg. [000233] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est comprise entre 1 et 15 mg et la dose de naloxone est comprise entre 0,3 et 3 mg. [000234] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est comprise entre 2 et 8 mg et la dose de naloxone est comprise entre 0,5 et 2 mg. [000235] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est 2 mg et la dose de naloxone est 0,5 mg. [000236] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est 4 mg et la dose de naloxone est 1 mg. [000237] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est 6 mg et la dose de naloxone est 1,5 mg. [000238] Dans un mode de réalisation, la dose de buprénorphine est 8 mg et la dose de naloxone est 2 mg. [000239] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre la buprénorphine et la naloxone est compris entre 0,02 et 300. [000240] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre la buprénorphine et la naloxone est d'environ 4. [000241] Dans un mode de réalisation, au moins un principe actif du groupe DR est le carfentanil et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. [000242] Dans un mode de réalisation, la dose de carfentanil est comprise entre 70 et 1900 pg et la dose de naloxone est comprise entre 0,3 et 3,7 mg. [00024]] Dans un mode de réalisation, la dose de carfentanil est comprise entre 140 et 1400 pg et la dose de naloxone est comprise entre 0,5 et 3,0 mg. [000244] Dans un mode de réalisation, la dose de carfentanil est comprise entre 350 et 1000 pg et la dose de naloxone est comprise entre 0,7 et 2,0 mg. [000245] Dans un mode de réalisation, la ;dose de carfentanil est 350 pg et la dose de naloxone est 0,70 mg. 3032353 31 [000246] Dans un mode de réalisation, la dose de carfentanil est 700 pg et la dose de naloxone est 1,4 mg. [000247] Dans un mode de réalisation, la dose de carfentanil est 1000 pg et la dose de naloxone est 2 mg. [000248] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le carfentanil et la naloxone est compris entre 0,019 et 6,6. [000249] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral entre le carfentanil et la naloxone est d'environ 0,5. [000250] Dans un mode de réalisation, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone et la dose de naloxone est comprise entre 1 et 40 mg. [000251] Dans un mode de réalisation, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone et la dose de naloxone est comprise entre 5 et 20 mg. [000252] Lorsque l'au moins un principe actif DR est la buprénorphine, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone et la dose de naloxone est comprise entre 3 et 7 mg. [000253] Dans un mode de réalisation, le groupe DR est constitué par les benzodiazépines et le groupe ADR est constitué par les antagonistes des benzodiazépines. [000254] Dans un mode de réalisation, les benzodiazépines sont choisies dans le groupe constitué par le lorazepam, le midazolam et le flunitrazépam. [000255] Dans un mode de réalisation, l'antagoniste des benzodiazépines est le flumazénil. [000256] Dans un mode de réalisation, la benzodiazépine est le lorazépam et l'antagoniste des benzodiazépines est le flumazénil. [000257] Dans un mode de réalisation, la dose de lorazeparn est comprise entre 2 et 5 mg. [000258] Dans un mode de réalisation, la benzodiazépine est le midazolam et l'antagoniste des benzodiazépines est le flumazénil. [000259] Dans un mode de réalisation, la dose de midazolam est comprise entre 3,5 et 10 mg. [000260] Dans un mode de réalisation, la benzodiazépine est le flunitrazépam et l'antagoniste des benzodiazépines est le flumazénil. 3032353 32 [000261] Dans un mode de réalisation, la dose de flunitrazépam est comprise entre 2 et 10 mg. [000262] Dans un mode de réalisation, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil et la dose de flumazénil est comprise entre 0.1 et 1 mg. [000263] Dans un mode de réalisation, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil et la dose de flumazénil est comprise entre 0.6 et 1 mg. [000264] Dans un mode de réalisation, l'au moins un principe actif issu du groupe DR est choisi parmi les benzodiazépines et la formulation active comprenant l'au moins un principe actif issu du groupe DR ne comprend pas de principe actif du groupe ADR. [000265] Dans un mode de réalisation, l'au moins un principe actif issu du groupe DR est le lorazépam et la formulation active comprenant le lorazépam ne comprend pas de flumazénil. [000266] Dans un mode de réalisation, l'au moins un principe actif issu du groupe DR est le midazolam et la formulation active comprenant le midazolam ne comprend pas de flumazénil. [000267] Dans un mode de réalisation, l'au moins un principe actif issu du groupe ADR est le flunitrazépam et la formulation active comprenant le flunitrazépam ne comprend pas de flumazénil. [000268] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone. La dose de sufentanil est comprise entre 17 et 50 pg et la dose de naloxone est comprise entre 17 et 50 mg. [000269] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence 3032353 33 respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, la dose de sufentanil est comprise entre 17 et 50 pg et la dose de naloxone est comprise entre 17 et 50 mg, toute administration de sufentanil est accompagnée d'une administration de kétamine de manière simultanée, le sufentanil et la kétamine sont sous forme de mélange, la dose de kétamine est comprise entre 17 et 50 mg. [000270] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le fentanyl, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, la dose de fentanyl est comprise entre 50 et 100 pg et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 20 mg. [000271] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est la diamorphine, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, la dose de diamorphine est comprise entre 2 et 4 mg et la dose de naloxone est comprise entre 10 et 20 mg. [000272] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique I introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administiration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les 3032353 34 mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est la buprénorphine, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, la dose de buprenorphine est comprise entre 2 et 8 mg et la dose de naloxone est comprise entre 0.5 et 2 mg. [000273] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, l'au moins un principe actif issu du groupe DR et l'au moins un principe actif issu du groupe ADR, lorsqu'ils sont administrés de manière simultanée, le sont sous forme de mélange, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le carfentanil, l'au moins un principe actif du groupe ADR est la naloxone, la dose de carfentanil est comprise entre 350 et 1000 pg et la dose de naloxone est comprise entre 0.7 et 2.0 mg. [000274] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le midazolam, la dose de midazolam est comprise entre 3,5 et 10 mg, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil et la dose de flumazénil est comprise entre 0.6 et 1 mg. [000275] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape 3032353 initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le lorazépam, la dose de lorazépam est comprise entre 2 et 5 mg, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil et la dose de flumazénil est comprise entre 0.6 et 1 mg. [000276] Dans un mode de réalisation, la mesure d'un paramètre biologique est obtenue au moyen d'un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique introduit dans la cavité nasale de manière concomitante à chaque administration, la valeur seuil du moyen de comptage de temps est comprise entre 4 et 8 heures, les mesures d'un paramètre biologique sont la saturation en oxygène et la fréquence respiratoire, le(s) principe(s) actif(s) issu(s) du groupe DR utilisé(s) lors de l'étape initiale et de l'au moins une étape ultérieure sont identiques, l'au moins un principe actif du groupe DR est le flunitrazépam, la dose de flunitrazépam est comprise entre 2 et 10 mg, dans la formulation active ne comprenant pas de principe actif du groupe DR, l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil et la dose de flumazénil est comprise entre 0.6 et 1 mg. [000277] Dans un mode de réalisation, au moins une des formulations actives comprend au moins un principe actif pharmaceutique sous une forme modifiant ses propriétés de passages de membranes et de biodisponibilité. EXEMPLE [000278] Cet exemple illustre un exemple d'utilisation d'un dispositif médical 1 selon l'invention. [000279] Caractéristiques techniques du dispositif deux espaces de stockage amovibles ; un premier espace de stockage 2 comprenant une première formulation active 12: Formulation active 12 (10 mL) sous forme de solution sufentanil 1875 pg kétamine 1875 mg naloxone 1875 mg eau et/ou excipients (qs. 100%) 3032353 36 [000280] La quantité de formulation utilisée à chaque dose est 0,2 ml, donc cette formulation active 12 comprend environ 50 doses telles que : sufentanil (37,5 pg/dose)/kétannine (37,5 mg/dose)/naloxone (37,5 mg/dose). un second espace de stockage 3 comprenant une formulation active 11 : Formulation active 11 (10 mL) sous forme de solution naloxone 750 mg eau et/ou excipients_Msp 100%) [000281] La quantité de formulation utilisée à chaque dose est 0,2 ml, donc cette formulation active 11 comprend environ 50 doses telles que : naloxone (15 nng/dose). deux dispositifs mesurant des paramètres biologiques: un oxynnètre 6c (mesurant la saturation en oxygène, valeur seuil 85 %) et un capteur de fréquence respiratoire 6b (valeur seuil : 12 cycles inspirations/expirations par minute) ; un dispositif de comptage de temps: une horloge 6a (valeur seuil : 6 heures); un dispositif de signal patient 9 : lorsque une des valeurs seuil de l'oxymètre 6c ou du capeur de la fréquence respiratoire 6b ou bien la valeur seuil de l'horloge 6a sont en défaveur d'une ré-administration de sufentanil, le témoin lumineux 9a s'allume sur le dispositif 1. Dès lors, le patient sait ce qui lui sera administré en cas d'activation des moyens de commande 8. Il pourra prendre une décision : activer les moyens de commande 8 ou non. [000282] Déroulement de la thérapie [000283] A T=0, le patient, en dehors de toute structure médicalisée, actionne pour la première fois les moyens de commande 8 du dispositif 1 : il s'administre la formulation active 12. [000284] A T=3 heures, il introduit l'embout nasal 7a du dispositif 1 dans une de ses narines. Au bout d'environ 20 secondes, le témoin lumineux 9a s'allume, lui indiquant que l'horloge (et potentiellement ses paramètres biologiques) interdit (interdisent) l'adminjstration de la formulation active 12 : il a le choix de s'administrer la formulation active 11 ou de ne rien s'administrer. 3032353 37 [000285] A T=6,1 heures, il introduit l'embout du dispositif dans une de ses narines. Au bout d'environ 20 secondes, le témoin lumineux 9a s'allume, lui indiquant qu'au moins un de ses deux paramètres biologiques interdit l'administration de la formulation active 12 : il a le choix de s'administrer la formulation active 11 ou de ne rien s'administrer. [000286] A T=8 heures, il introduit l'embout du dispositif dans une de ses narines. Au bout d'environ 20 secondes, le témoin lumineux 9a reste éteint : il peut s'administrer la formulation active 12. REVENDICATIONS1. Système d'administration séquentielle intranasale d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs ayant au moins un effet secondaire dépresseur respiratoire DR et d'au moins un principe actif appartenant au groupe des principes actifs contrant la dépression respiratoire ADR pouvant être induite par les principes actifs du groupe DR, lequel système comprend : (a) l'administration d'au moins un principe actif issu du groupe DR, en réponse à un actionnement initial du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique, cette administration constituant une administration initiale enregistrée par le système ; (b) au moins une administration ultérieure à l'administration initiale, soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR, en réponse à au moins un actionnement ultérieur du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique ultérieure, cette administration constituant un évènement ultérieur enregistré par le système ; le choix de l'administration ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. 2. Système d'administration séquentielle intranasale selon la revendication 1, lequel système comprend : (a) l'administration simultanée d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, en réponse à un actionnement initial du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique, cette administration constituant une administration initiale enregistrée par le système ; (b) au moins une administration ultérieure à l'administration initiale, soit d'au moins un principe actif issu du groupe ADR, soit d'au moins un principe actif issu du groupe DR et d'au moins un principe actif issu du groupe ADR de manière simultanée, en réponse à au moins un actionnement ultérieur du système effectué par un sujet désirant recevoir l'administration pharmaceutique ultérieure, cette administration constituant un évènement ultérieur enregistré par le système ; le choix de l'administration ultérieure étant asservi à un ou plusieurs moyen(s) de renseignement. 3032353 39 3. Dispositif médical portatif d'administration séquentielle intranasale (1) intégrant un système d'administration intranasale séquentielle selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 précédentes. 4. Dispositif médical portatif d'administration séquentielle intranasale (1) selon la revendication 3, lequel comprend: un premier espace de stockage (2) contenant une première formulation active (12) pulvérisable comprenant au moins un principe actif issu du groupe DR (12a); un deuxième espace de stockage (3) comprenant une deuxième formulation active (11) pulvérisable différente de la première formulation active et comprenant au moins un principe actif issu du groupe ADR (11a) ; - une unité de traitement du signal (4) ; des moyens de mise en relation (5) des première (12) et deuxième (11) formulations actives desdits premier (2) et deuxième (3) espaces de stockage respectifs avec les moyens de distribution (7), reliés de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal (4); au moins un ou plusieurs moyen(s) de renseignement (6), relié de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal (4) ; - des moyens de commande (8) permettant au sujet devant recevoir lesdites formulations actives d'effectuer une auto-administration desdites formulations actives en dehors de toute structure médicalisée ; - des moyens de distribution (7) des formulations actives adapté à une transmission au travers la muqueuse nasale ; et - une source d'énergie autonome (10), l'unité de traitement du signal (4), les moyens de mise en relation (5), le ou les moyen(s) de renseignement (6) et les moyens de commande (8) étant configurés pour permettre, en fonction d'un ou plusieurs signaux reçus par l'unité de traitement de signal (4) en provenance de l'au moins un moyen de renseignement (6), soit la mise en relation de la première formulation active (12) du premier espace de stockage (2) aux moyens de distribution (7), soit la mise en relation de la deuxième formulation active (11) du deuxième espace de stockage (3) aux moyens de distribution (7). 5. Dispositif selon selon la revendication 4, dans lequel l'au moins un principe actif du groupe DR est choisi dans le groupe constitué par les benzodiazépines et l'au moins un principe actif du groupe ADR est le flumazénil. 3032353 40 6. Dispositif médical portatif d'administration séquentielle intranasale (1) selon l'une quelconque des revendication 3 à 4 lequel comprend: un premier espace de stockage (2) contenant une première formulation active (12) pulvérisable comprenant au moins un principe actif issu du groupe DR (12a) et au moins un principe actif issu du groupe ADR (12b) un deuxième espace de stockage (3) comprenant une deuxième formulation active (11) pulvérisable différente de la première formulation active et comprenant au moins un principe actif issu du groupe ADR (11a) ; - une unité de traitement du signal (4) ; des moyens de mise en relation (5) des première (12) et deuxième (11) formulations actives desdits premier (2) et deuxième (3) espaces de stockage respectifs avec les moyens de distribution (7), reliés de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal (4); - au moins un ou plusieurs moyen(s) de renseignement (6), relié de manière opérationnelle à l'unité de traitement du signal (4) ; des moyens de commande (8) permettant au sujet devant recevoir lesdites formulations actives d'effectuer une auto-administration desdites formulations actives en dehors de toute structure médicalisée ; - des moyens de distribution (7) des formulations actives adapté à une transmission au travers la muqueuse nasale ; et - une source d'énergie autonome (10), l'unité de traitement du signal (4), les moyens de mise en relation (5), le ou les moyen(s) de renseignement (6) et les moyens de commande (8) étant configurés pour permettre, en fonction d'un ou plusieurs signaux reçus par l'unité de traitement de signal (4) en provenance de l'au moins un moyen de renseignement (6), soit la mise en relation de la première formulation active (12) du premier espace de stockage (2) aux moyens de distribution (7), soit la mise en relation de la deuxième formulation active (11) du deuxième espace de stockage (3) aux moyens de distribution (7). 7. Dispositif selon selon la revendication 6, dans lequel l'au moins un principe actif du groupe DR est le sufentanil et l'au moins un principe actif du groupe ADR est la nalokone. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, dans lequel les moyens de renseignement sont au moins un dispositif de mesure d'au moins un paramètre biologique et un moyen de comptage de temps.