FR 3027803 A1 20160506 FR 1460654 A 20141105 -1- COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN BETABLOQUANT ET UN INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION Domaine technique La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l'insuffisance cardiaque chronique. Plus particulièrement, la présente invention concerné une composition pharmaceutique fixe IO comprenant un bétabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (TEC) dans laquelle : - le bétabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines et, - l'inhibiteur de l'enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un 15 acide ou à une base pharrnaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines. Etat de la technique/contexte de l'invention Les maladies cardiovasculaires sont la lère cause de mortalité aussi bien dans les pays développés qu'en développement, ils sont responsables d'un tiers des décès. L'hypertension, la maladie coronaire et l'insuffisance cardiaque chronique sont des étapes 20 majeures du continuum cardiovasculaire aboutissant au développement de maladies cardiaques de stade avancé. L'hypertension est la lère cause de mortalité dans le monde causant environ 7,5 millions de décès (ce qui représente environ 13% des décès). La maladie coronaire est la conséquence la plus fréquente de l'hypertension et est la 1 cause de mortalité en Europe. L'insuffisance cardiaque est la pathologie terminale, conséquence de nombreuses maladies 25 cardiaques. Le taux de mortalité reste actuellement encore élevé avec 50% de survie à 5 ans. Par conséquent, une optimisation de la prise en charge et de la stratégie de traitement des patients est nécessaire. -2- Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires requièrent souvent des polythérapies à long-terme. Ceci favorise la non-adhérence des patients à leur traitement, entrainant ainsi un mauvais contrôle de leurs pathologies. Les associations fixes permettent une simplification du traitement en réduisant le nombre de comprimés quotidien et ont, par conséquent, le potentiel d'améliorer l'adhérence des patients au traitement. La Société Européenne de Cardiologie (ESC = European Society of Cardiology) dans ses directives notamment celles de 2012 et 2013 recommande spécifiquement l'association de bétabloquants et d'IEC pour le traitement et/ou la prévention de l'hypertension artérielle chez les patients insuffisants cardiaques en post-infarctus ou souffrant de fibrillation auriculaire. Plus généralement, les bétabloquants et les TEC peuvent également être utilisés seuls ou en association en traitement d'initiation ou de maintenance de l'hypertension artérielle. Pour le traitement de la maladie coronaire stable, 2 objectifs ont été exprimés à savoir : a) Amélioration des symptômes et contrôle du rythme cardiaque : les bétabloquants sont indiqués en lère intention (action directe sur le coeur, amélioration de la perfusion dans zone ischemiée) et b)Prévention de l'apparition d'évènements cardiovasculaires, en particuliers en cas de pathologie concomitante telle que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque ou le diabète. Pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (fraction d'éjection réduite) : les bétabloquants et les IEC sont complémentaires et sont recommandés chez tous les patients souffrant d'insuffisance cardiaque systolique. De plus, ils sont tous deux reconnus comme étant cardioprotecteurs chez les patients insuffisants cardiaques et en post-infarctus. Le bisoprolol et le périndopril sont tous deux de principes actifs de médicaments approuvés et commercialisés depuis plusieurs années dans le monde. Leurs profils d'efficacité et de tolérance sont par conséquents bien établis. Les médicaments contenant ces deux principes actifs sont très utilisés dans la pratique médicale et très souvent co-prescrits. En effet, les médicaments en question ont des indications communes, à savoir l'hypertension, la maladie coronaire et l'insuffisance cardiaque. De plus, leurs mécanismes d'action sont complémentaires et leurs effets bénéfiques sur la morbi- mortalité dans les maladies cardiovasculaires ont été démontrés dans des essais cliniques à grande échelle (l'étude CIBIS pour le bisoprolol et l'étude EUROPA pour le périndopril). -3- Parmi les bêtabloquants qui sont co-prescrits avec le périndopril on trouve l'acebutolol, l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol et le nébivolol. Le bisoprolol est le bêtabloquant qui est le plus co-prescrit avec le périndopril suivi par l'aténolol. Les dosages de périndopril et de bisoprolol les plus co-prescrits dans les trois indications cibles de l'association, à savoir hypertension, maladie coronaire stable et insuffisance cardiaque chronique, sont indiqués dans le tableau ci-après : Tableau 1 : nombre de co-prescriptions de périndopril et de bisoprolol - IMS Health 2011-2013 ; 5 pays* Prescriptions % total Total Perindopril + Bisoprolol 1 894 791 Total Bisoprolol 10 mg 161 675 21 550 167 391 13 616 63 349 44 623 8,5% 1,1% 8,8% 0,7% 3,3% 2,4% 7,5 mg Périndopril 5 mg & 8 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg Périndopril Total Bisoprolol 234 362 13 819 502 932 13 406 221 926 145 617 12,4% 0,7% 26,5% 0,7% 11,7% 7,7% 5 & 4 mg 10 mg 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg Périndopril Total Bisoprolol O 3,5% 0,4% 2,4% 1,0% 3,7% 4,4% 2,5 & 2 mg 10 mg 66 830 7 233 44 976 19 126 69 637 82 723 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 2,5 mg 1,25 mg *JMS_ Dec2011- Dec 2013: 5,pays , France, liongrie, Belgique, Balle, Roumanie Diag: 110, 111, 1209,, 125 & 150 10 Les dosages de périndopril sont exprimés en sel d'arginine (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) ou en sel de tert-butylamine (2mg, 4 mg ou 8 mg) et les dosages de bisoprolol sont exprimés en base. Le dosage de périndopril sel d'arginine 5 mg suivi du 10 mg est celui qui est le plus co-prescrit -4- avec le bisoprolol 2,5 mg, 5 mg et 10mg. Il y a donc un réel besoin d'une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant et un LEC pour son utilisation dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement de l'hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable et de l'insuffisance cardiaque chronique. Résumé de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l'insuffisance cardiaque chronique. Le bétabloquant préférentiellement utilisé est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son sel de fumarate, leurs hydrates et formes cristallines. L'agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine préférentiellement utilisé est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de teri-butylamine, tosylate ou d'arginine, leurs hydrates et formes cristallines. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et le périndopril ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable ou de l'insuffisance cardiaque chronique. -5- Le bisoprolol ou (R,S)1-[4-[[2-(1-méthyléthoxy)éthoxy]méthyljpbénoxyl-3-[1- méthyléthyl)amino]-2-propanol, de formule (I) : E-1 ,C C1-1., OH (H Cil,----r- - CH, est un bétabloquant. Le bisoprolol a été précédemment décrit dans le brevet français FR 2 367 053 ou US 4 258 062. Le bisoprolol fumarate est une poudre blanche de formule (Ta): OH NyCH3 CH, 2 Le bisoprolol fumarate qui est commercialisé sous le nom de Cardensiel® est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Le Cardensiele est un comprimé pelliculé sécable ou non obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Cardensiel0 sont 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg exprimés en bisoprolol fumarate avec une posologie initiale de 1,25 mg une fois par jour puis on augmente progressivement jusqu'à 10mg qui est la dose de maintenance. Quelle que soit la dose, la posologie est toujours de une prise par jour. Deux associations fixes contenant du bisoprolol sont actuellement commercialisées : Lodoz® et Asabis0 : (a) L'association du bisoprolol fumarate et de Phydrochlorothiazide qui est commercialisée sous le nom de Lodoz® est indiquée pour l'hypertension artérielle légère à modérée. Le Lodoz® est un comprimé pelliculé en monocouche obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Lodoz® sont : Lodoz® Par comprimé (en mg) Bisoprolol fumarate 2,5 5 10 Hydrochlorothiazide 6,25 6,25 6,25 (b) L'association du bisoprolol fumarate et de l'acide acétylsalicylique qui est commercialisé sous le nom de Asabis0 est indiquée pour le traitement de l'hypertension chez les patients -6- préalablement stabilisés avec les composants individuels et, le traitement de l'angine de poitrine chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels. Asabise est une gélule contenant du bisoprolol fumarate qui est soit sous forme de simple mélange bisoprolol/excipients soit sous forme de granules et de l'acide acétylsalicylique sous forme de comprimé pelliculé. Les différents dosages disponibles de Asabise sont : Asabis0 Par comprimé (en mg) Bisoprolol fumarate 5 10 Acide acétylsalicylique 75 75 La demande de brevet EP 2 359 815 décrit l'association de bisoprolol fumarate et d'amlodipine besilate ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. La composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et l'amlodipine est soit un comprimé monocouche obtenu par compression directe conventionnelle soit, une gélule dans laquelle le bisoprolol et l'amlodipine sont sous forme de poudre. Le périndopril ou acide (2S)-2-[(1S)-carbéthoxybutylaminol-1-oxopropyl (23,3aS,7aS)perhydroindole carboxylique, de formule (I1) : (11) C11, CO2E1 est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC). Le périndopril a été précédemment décrit dans le brevet EP 0 049 658. Dans ce brevet européen, de manière classique, il est mentionné que les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de sels d'addition avec une base ou un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les brevets EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1 367 062, EP 1 367 063, EP 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591,EP 1 403 275, EP 1 420 028, EP 1 420 029, EP 1 422 236, EP 1 603 558 et EP 1 7533 720 décrivent une méthode d'obtention de sels de périndopril, plus spécifiquement le sel de tert-butylamine. Le sel de L-arginine du périndopril de formule (lia) a été décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 1 354 873 : -7- OTT N TT 2 N H (lia) CO2Et Les formes cristallines alpha et bêta du sel de L-arginine du périndopril ont été décrites dans les brevets européens EP 1 989 182 et EP 2 016 051 respectivement, la forme cristalline delta a été décrite dans le brevet européen EP 2 612 850 et la forme cristalline gamma a été décrite dans la demande internationale WO 2009/157018. Le périndopril qui est commercialisé sous le nom de Coversyl0 est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable notamment pour le risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou revascularisation et, de l'insuffisance cardiaque notamment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. Le Coversyl® est un comprimé monocouche pelliculé sécable ou non sécable. Les différents dosages disponibles du Coversyl0 sont : 2,5 mg, 5 mg, et 10 mg exprimés en périndopril arginine ou encore 1,6975 mg/cp 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg ; 6,790 mg/cp 10 mg exprimé en périndopril. La posologie doit être adaptée au patient. Cependant, la dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. Deux associations fixes contenant du périndopril sont actuellement commercialisées : Coveram0 et Bipreteraxe : (a) L'association du périndopril arginine et de l'amlodipine besilate qui est commercialisée sous le nom de Coverame est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l'amlodipine pris simultanément à la même posologie. Le Coveram® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Coverame sont : Coveram0 Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 5 5 10 10 (soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Amlodipine 5 10 5 10 (sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 mg/cp à 10 mg d'amlodipine) -8- (b) L'association du périndopril arginine et de l'indapamide qui est commercialisée sous le nom de Bipreterax0 est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et est aussi indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril seul. Le Bipreterax0 est un comprimé pelliculé monocouche. Les différents dosages disponibles du Bipreterax® sont : Bipreterax0 Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 5 10 (soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine) Indapamide 1,25 5 Une autre association fixe avec le périndopril qui vient d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe est le Triplixam®. L'association du périndopril arginine, d'inpadamide et de l'amlodipine besilate qui est commercialisé sous le nom de Triplixam® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlée avec l'association à dose fixe périndopril/indapamide et l'amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies. Le Triplixam® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Triplixam® sont : Triplixam® Par comprimé (en mg) Périndopril arginine 2,5 5 5 10 10 (soit en périndopril : 1,6975 mg/cp à 2,5 mg de périndopril arginine ou 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 naglep à 10 mg de périndopril arginine) Indapamide 0,6258 1,25 1,25 2,5 2,5 Amlodipine 5 5 10 5 10 (sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 rng/cp à 10 mg d'amlodipine) Le brevet EP 1 800 678 décrit l'association de l'ivabradine et du périndopril ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle. La demande de brevet EP 2 404 600 décrit l'utilisation de cette même association pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. A ce jour et à notre connaissance il n'existe aucune composition pharmaceutique fixe associant à la fois un bétabloquant et un IEC. C'est donc un réel besoin pour les patients souffrants de maladies cardiovaseulaires telles que l'hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou -9- encore l'insuffisance cardiaque chronique de bénéficier d'une telle composition pharmaceutique fixe. Une composition pharmaceutique fixe a l'avantage de permettre à la fois une réduction des coûts de fabrication, mais surtout une meilleure observance du traitement de la part des patients et par conséquent un meilleur contrôle de leur pathologie. Cependant, un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. En dehors des excipients, lorsque les principes actifs sont formulés seuls, bisoprolol seul ou périndopril seul, ils peuvent contenir des impuretés et/ou des produits de dégradation dans les produits de départ mais aussi des impuretés potentielles dans le produit final. Par exemple, une des impuretés organiques qui résulte de la voie de synthèse du bisoprolol est l'epoxibiso ou 144- [(2-isopropoxyethoxy)methyl]phenoxy]-2,3-epoxypropane de formule (lb): CH, (lb) Cette impureté epoxibiso est toujours présente dans le produit de départ. Lorsque les deux principes actifs sont présents dans une composition pharmaceutique fixe, en plus des contraintes liées aux principes actifs seuls, il peut y avoir des problèmes de sous-dosages dans la composition finale mais aussi des problèmes de stabilité de ces principes actifs ainsi que l'apparition de nouvelles impuretés en plus des impuretés déjà connues des principes actifs pris isolément. Toutes les associations fixes de périndopril actuellement sur le marché et Triplixam0 qui vient d'obtenir son AMM sont des comprimés monocouches. Aucun problème de sous-dosage des principes actifs ou encore de stabilité ou de formation de nouvelles impuretés des compositions pharmaceutiques fixes n'a été reporté. La demanderesse a donc tout d'abord envisagé une composition pharmaceutique fixe de bisoprolol et de périndopril sous forme de comprimé monocouche. -10- Dans un premier temps, pour réaliser l'invention la demanderesse a envisagé une composition pharmaceutique fixe de bisoprolol et de périndopril sous forme de comprimé monocouche obtenu par compression directe (exemple A) ou par granulation humide (exemple B). De façon surprenante, la demanderesse a pu constater que les formulations testées n'ont pas donné lieu à des résultats satisfaisants d'un point de vue du dosage (tableau 2) et/ou de la stabilité (tableau 3). Tableau 2 : Teneur en principes actifs dans les comprimés monocouches obtenus par compression directe Etape de compression Teneur en Teneur en Spécifications (en 'Yo) / niveau de bisoprolol périndopril prélèvement fumarate (en %) arginine (en "Vo) Début compression 102,40 109,20 95 - 105 Milieu compression 97,60 97,20 Fin compression 95,20 92,80 Ces résultats ont été obtenus à partir des comprimés non pelliculés dosés à 1,25 mg de bisoprolol et 2,5 mg de périndopril sel d'arginine. Les comprimés ont été prélevés directement à la sortie de la presse à comprimés et ce à différents moments de la compression. L'analyse de la teneur en principe actif a été effectuée par dosage des deux principes actifs par chromatographie liquide avec détection UV, soit par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) sur colonne Inertsil0 C8 (longueur 15 cm, diamètre : 4,6 mm ; porosité 150A; taille de particules 5 micromètres), soit par chromatographie en phase liquide à ultra performance (UPLC) sur colonne Kinetee® C8 (longueur 10 cm, diamètre : 3,0 mm ; porosité 100A; taille de particules 2,6 micromètres). Les analyses des comprimés monocouches ont révélé une non-conformité en début et en fin de compression avec une chute importante de la teneur en principes actifs en fin de compression (tableau 2). L'analyse des comprimés monocouches obtenus par granulation humide s'est révélée conforme aux spécifications à savoir un dosage en principes actifs compris entre 95 et 105 % de la dose théorique. Puisque les comprimés monocouches obtenus par compression directe n'ont pas été conformes aux spécifications alors que les comprimés monocouches obtenus par granulation humide étaient quant à eux conformes quant à la teneur en principes actifs, la demanderesse a étudié uniquement la stabilité des comprimés monocouches obtenus par granulation humide (tableau 3). 1 - Les analyses effectuées ont pu mettre en évidence la formation de nombreux produits de dégradation connus et inconnus au cours du temps lorsque les comprimés monocouches sont obtenus par granulation humide (tableau 3). Tableau 3 Stabilité des comprimés monocouches obtenus par granulation humide après 6 mois à 40°C/75% HR Quantité en % Dosage Cp x mg bisoprolol fumarate /y mg périndopril arginine Cp 10/10 mg Cp 10/10 mg Spécifications (TO) (T6) (en °À)) Impuretés du bisoprolol fumarate (en %) Total impuretés* 0,2 4,7 5_6,00 Impuretés du périndopril ai ginine (en %) Total impuretés* 0,5 5,20 ._ 5,00 * impuretés = produits de dégradation + impuretés inconnues Ces résultats ont été obtenus à partir de comprimés pelliculés conditionnés en piluliers de 30 comprimés placés ensuite en étuves dont la température et le taux d'humidités sont contrôlés. Les comprimés monocouches obtenus par granulation humide sont correctement dosés en actifs. En ce qui concerne les teneurs en impuretés du bisoprolol, la quantité totale d'impuretés a été multipliée par plus de 20 entre TO et T6 mois avec émergence de 9 impuretés inconnues dont 6 hors-spécification. Pour le périndopril, bien qu'aucune impureté inconnue ne soit présente, la quantité totale d'impuretés a été multipliée par 10 entre TO et T6 mois et a dépassé la limite de spécification. En somme, ces résultats mettent en évidence l'instabilité dans le temps de la composition pharmaceutique fixe, le comprimé monocouche obtenu par granulation humide. De façon tout à fait surprenante, la demanderesse s'est rendue compte qu'une séparation physique du bisoprolol et du périndopril dans une composition pharmaceutique fixe permettait de proposer une solution aux inconvénients précédemment mentionnés. Il existe différentes façons de réaliser une séparation physique de deux principes actifs ou plus dans une composition pharmaceutique fixe. -12- On peut soit réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé bicouche où chacune des couches contient un seul des deux principes actifs. Une première couche contient le bisoprolol seul et une deuxième couche contient le périndopril seul. Cette composition pharmaceutique fixe limite le contact entre le bisoprolol et le périndopril à la seule interface entre les deux couches. Bien qu'il existe potentiellement une interaction entre les deux couches, celle- ci est très faible et ne doit pas conduire à des taux de dégradation importants. Soit, on peut réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé tricouche comprenant en plus des deux couches distinctes une couche de séparation se trouvant entre la couche de bisoprolol et la couche de périndopril. Une autre solution consiste à réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est une gélule dans laquelle les deux principes actifs sont sous formes de granules de bisoprolol et granules de périndopril, de comprimés de bisoprolol et comprimés de périndopril ou un mélange des deux à savoir des comprimés de l'un des principes actifs et des granules de l'autre des principes actifs. Un aspect de l'invention est donc une composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. Selon un autre aspect de l'invention la composition pharmaceutique fixe est un comprimé bicouche, un comprimé tricouche ou une gélule. De manière préférentielle, la composition pharmaceutique fixe est un comprimé bicouche où chacune des couches contient un des deux principes actifs. Encore un autre aspect de l'invention est une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé tricouche qui est le comprimé bicouche qui comprend en outre une couche de séparation entre les deux couches qui contiennent les deux principes actifs. Encore un autre aspect de l'invention est une composition pharmaceutique fixe qui est une gélule -13- qui contient des granules ou des comprimés ou un mélange de granules et de gélules de chacun des deux principes actifs. Un autre aspect de l'invention est une composition pharmaceutique fixe dans laquelle le bisoprolol est préférentiellement sous forme de bisoprolol fumarate. Encore un autre aspect de l'invention est une composition pharmaceutique fixe dans laquelle le périndopril est préférentiellement sous forme de périndopril tert-butylamine ou d'arginine et encore plus préférentiellement sous forme de périndopril arginine. La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans lesquelles : les doses de bisoprolol sont de 1,05 mg et 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou entre 1,25 et 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate et, les doses de périndopril sont de 1,65 et 6,80 mg exprimées en périndopril base ou entre 2,5 à 10 mg exprimées en périndopril arginine. De manière préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes, les doses de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg et les doses de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg. De manière encore plus préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes, les doses sont les suivantes : a) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 2,5 mg de périndopril arginine b) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine c) 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine d) 5 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril arginine e) 10 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine 0 10 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril arginine La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du -14- bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladie cardiovasculaires. De manière préférentielle, la présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans le traitement de maladie cardiovasculaires. De manière préférentielle, la présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans la prévention de maladie cardiovasculaires. Encore un autre aspect de l'invention est l'utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l'insuffisance cardiaque chronique. Encore un autre aspect de l'invention est l'utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle. Encore un autre aspect de l'invention est l'utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquernent acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients -15- pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de la maladie coronaire stable. Encore un autre aspect de l'invention est l'utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l'insuffisance cardiaque chronique. Outre le bétabloquant et le composé inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (l'IEC), lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la cellulose, la métliylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylmethylcellulose, et la polyvinylpyrrolidone, - pour les désintégrants : l'agar, l'amidon, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, les sels de carboxyméthylcellulose, les sels de carboxyméthylamidon, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone. La posologie utile varie selon l'âge du patient, la nature de l'affection et, les pathologies et traitements éventuellement associés. Pour l'hypertension et la maladie coronaire stable, la posologie usuelle du bisoprolol est de 5 mg/jour. La dose peut être augmentée à 10 ing/jour si nécessaire. La dose maximale recommandée est de 20 mg/jour. Dans l'insuffisance cardiaque chronique, une phase de titration des doses est nécessaire avec une dose initiale à 1,25 mg/jour augmentée progressivement en fonction de la tolérance du patient pour atteindre la dose de maintenance de 10 mg/jour. La dose -16- maximale recommandée est de 10 mg/jour. La posologie usuelle du périndopril sel d'arginine s'échelonne de 2,5 mg à 10 mg/jour (2 mg à 8 mg/jour pour le périndopril sel de tert-butylamine) avec une posologie initiale recommandée de 5 mg/jour qui peut être augmentée à 10 mg/jour pour l'hypertension artérielle et la maladie coronaire stable et une posologie initiale de 2,5 mg/jour qui peut être augmentée à 5 mg/jour dans l'insuffisance cardiaque. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemples Les exemples A et B sont des comparateurs Exemples A : comprimé monocouche dosé à 10/10 mg obtenu par compression directe Formule En % En mg par comprimé 10,00 Bisoprolol fumarate 4,17 Perindoprilarginine 4,17 10,00 Carbonate de calcium/amidon 56,63 131,11 Cellulose microcristalline (PH 102) 33,33 80,00 Carboxyméthylamidon sodique 3,00 7,20 Silice colloïdale anhydre 0,20 0,48 Stéarate de magnésium 0,50 1,20 Total 100 240 Exemple B : comprimé monocouche dosé à 10/10 mg obtenu par granulation humide. Formule En % En mg par comprimé 10,00 Bisoprolol fumarate 4,17 Perindopril arginine 4,17 10,00 Cellulose microcristalline 15,00 36,00 Carbonate de calcium 29,63 71,12 Eau purifiée qs Qs Cellulose microcristalline (PH 102) 33,33 80,00 Carboxyméthylamidon sodique 3,00 7,20 Silice colloïdale anhydre 0,20 0,48 Stéarate de magnésium 0,50 1,20 Total 100 240 -17- Les exemples qui suivent font partie de l'invention. Exemple 1 : formule des quatre dosages des comprimés bicouches Exemple la : comprimés bicouches dosés à 5 mg de bisoprolol et 5 mg de périndopril Exemple lb : comprimés bicouches dosés à 5 mg de bisoprolol et 10 mg de périndopril Exemple le : comprimés bicouches dosés à 10 mg de bisoprolol et 5 mg de périndopril Exemple ld : comprimés bicouches dosés à 10 mg de bisoprolol et 10 mg de périndopril Quantité en 'Vo Dosage Cp x mg bisoprolol fumarate /y mg périndopril arginine Cp 5/5 mg Cp 5/10 mg 1 Cp 10/5 mg Cp 10/10 mg Couche bisoprolol fumarate Bisoprolol fumarate 4,03 2,68 5,37 4,03 Cellulose microcristalline 16,11 10,74 21,48 16,11 Carbonate de calcium 18,45 12,30 24,60 18,45 Amidon de maïs 7,73 5,15 10,31 7,73 Carboxyméthylamidon sodique 1,45 0,97 1,93 1,45 Silice colloïdale anhydre 0,19 0,13 0,26 0,19 Stéarate de magnésium 0,36 0,24 0,48 0,36 Couche périndopril arginine Périndopril arginine 4,03 5,37 2,68 4,03 Cellulose mierocristalline 16,11 21,48 10,74 16,11 Carbonate de calcium 18,45 24,60 12,30 18,45 Amidon de maïs prégélatinisé 7,73 10,31 5,15 7,73 Sodium croscarmellose 1,45 1,93 0,97 1,45 Silice colloïdale anhydre 0,19 0,26 0,13 0,19 Stéarate de magnésium 0,36 0,48 0,24 0,36 Comprimé pelliculé Premix pour enrobage brun 5943 3,25 3,25 3,25 3,25 Macrogol 6000 0,10 0,10 0,10 0,10 Procédé de pelliculage et de lissage Le procédé de pelliculage et de lissage du comprimé nu consiste principalement en 2 étapes qui sont : a) l'étape de pelliculage puis b) l'étape de lissage. Les techniques utilisées sont des techniques conventionnelles de pelliculage et de lissage bien connues de l'homme de l'art. -18- Exemple 2 : Comprimé pelliculé sécable Parmi les compositions pharmaceutiques fixes décrites dans l'exemple 1, deux d'entre elles (les exemples la et lb) comportent une barre de sécabilité ou barre de cassure. Les compositions pharmaceutiques fixes en question sont celles comprenant : a) L'exemple la : 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine et, b) L'exemple lb : 5 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril arginine. Cp x mg de bisoprolol/y Cp 5/10 mg de périndopril Cp 10/5 Cp 10/10 Cp 5/5 pelliculé brun Elliptique Elliptique Rond Elliptique Sécable Sécable L'avantage de cette barre de sécabilité, est la possibilité de mettre à la disposition des patients les dosages suivants : a) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 2,5 mg de périndopril arginine et, b) 2,5mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine. Les compositions pharmaceutiques fixes de bisoprolol et de périndopril selon l'invention (les exemples 1 et 2) permettent ainsi de mettre à disposition des patients au moins 71% des coprescriptions des composés pris individuellement. Résultats de stabilité à 6 mois des comprimés bieouches Les résultats de stabilité des comprimés bieouches à 6 mois ont été obtenus à partir des comprimés pelliculés conditionnés en piluliers de 30 comprimés placés ensuite en étuves dont la température et le taux d'humidité (LIR) ont été contrôlés. Ces paramètres sont de 40°C pour la température et de 75 % pour le taux d'humidité. La séparation des deux principes actifs a permis de corriger les problèmes de sous-dosage en principes actifs rencontrés avec le comprimé monocouche et surtout d'obtenir une forme pharmaceutique stable dans le temps (tableau 5). -19- Tableau 5 : comparaison des résultats de stabilités à 6 mois - 40°C/75% HR des comprimés monocouches et comprimés bicouche à la dose de 10/10 mg Quantité en °A Dosage Comprimé Comprimé Spécifications (en °A) monocouche bicouche (exemple B) (exemple 1d) Impuretés* du bisoprolol fumarate (en %) Total impuretés 4,70 0,20 6,00 Impuretés* du périndopril arginine (en %) Total impuretés 5,20 0,30 5,00 * impuretés = produits de dégradation + impuretés inconnues En effet, les études de stabilité ont montré une diminution importante de la quantité totale d'impuretés de dégradation pour le bisoprolol fumarate et le périndopril arginine ainsi que, pour le bisoprolol fumarate, une nette réduction du nombre d'impuretés inconnues. La quantité totale d'impuretés pour un comprimé dosé à 10/10 mg est passée de 4,70 % dans le comprimé monocouche à 0,20 % dans le comprimé bicouche pour le bisoprolol et de 5,20% dans le comprimé monocouche à 0,30 % dans le comprimé bicouche pour le périndopril. Exemple 3 : Comprimé tricouche avec une couche de séparation Le comprimé tricouche a été réalisé de la même manière que le comprimé bicouche en prenant les comprimés des exemples la à ld et en rajoutant en outre une couche de séparation entre la couche de bisoprolol et la couche de périndopril. Cette couche de séparation contient un mélange de lactose et de stéarate de magnésium. Exemple 4: Gélules de bisoprolol et de périndopril La composition pharmaceutique pour une gélule qui contient 10 mg de bisoprolol fumarate sous forme de granules et 10 mg de périndopril sel d'arginine sous forme de granules est la suivante : a) Granules de 10 mg de bisoprolol fumarate Bisoprolol fumarate 10 mg Hydroxypropylméthylcellulose 1,1 mg Sphères de sucre 88,89 mg b) Granules de 10 mg de périndopril sel d'arginine Périndopril sel d'arginine 10 mg Hydroxypropylcellulose 4,25 mg Sphères de sucre 45,70 mg.