FR 3025198 A1 20160304 FR 1458126 A 20140829 - 1 - Domaine technique La présente invention appartient au domaine de la chimie des chlorines. Plus particulièrement, la présente 5 invention concerne de nouvelles chlorines et leurs modes de synthèse. Technique antérieure Les dérivés chimiques absorbant dans le proche infra-10 rouge sont d'une importance majeure pour de nombreuses applications photochimiques. Ainsi, au cours des dernières années, on a assisté à un développement de technologies faisant appel aux dérivés tétrapyrroliques notamment dans les domaines de la production de carburants solaires par 15 photocatalyse, la génération d'électricité photovoltaïque, du traitement du cancer et des maladies infectieuses par thérapie photodynamique. Cependant, l'exploitation de ces applications est actuellement freinée par la capacité de l'industrie 20 chimique à proposer des composés absorbant fortement dans le rouge. Les chlorines et les bactériochlorines sont des composés spécifiquement recherchés en raison de leurs propriétés d'absorption exceptionnelles et notamment celles d'origine synthétique en raison de leurs propriétés 25 photophysiques modulables. Un paramètre critique de la thérapie photodynamique est la profondeur de pénétration de la lumière à travers les tissus. La zone de transparence maximale des tissus se situe entre 600 et 900 nm avec un minimum d'absorbance vers 30 750 et 850 nm. Au-delà de 900 nm, les longueurs d'onde ne sont plus désirables.[1] UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 2 - Par ailleurs, un photosensibilisateur doit répondre à d'autres critères pour une application en thérapie photodynamique. Il doit être stable, chimiquement pur (un seul isomère), soluble dans l'eau, non toxique dans le noir 5 et posséder un rendement quantique de formation de l'état triplet élevé par excitation lumineuse pour permettre une production efficace d'oxygène singulet. Une pharmacocinétique favorable du photosensibilisateur est requise pour une rétention 10 sélective et une accumulation rapide dans les tissus ciblés, combinée à une clairance rapide du corps. Autrement dit, il est nécessaire de prévoir une fonction de greffage sur le photosensibilisateur qui soit adaptée au couplage avec une biomolécule (sucre, peptide, protéine, anticorps 15 ou anticorps monoclonaux".).[2] Enfin, sa synthèse doit être appropriée pour une préparation à grande échelle. La longueur d'onde maximale d'absorption des mesotétraphénylporphyrines synthétiques est de 648 nm.[3] L'extension du système conjugué r, l'introduction de 20 groupements électro- attracteurs et la déformation de la planéité du macrocycle porphyrinique[4] contribuent à déplacer de manière importante les bandes d'absorption vers le rouge. Les porphyrines peuvent être partiellement réduites et lorsqu'une double liaison d'une position p- 25 pyrrolique est hydrogénée, les dérivés sont des chlorines. La réduction d'une autre unité pyrrolique conduit à la formation d'un composé apparenté dénommé bactériochlorine ou iso- bactériochlorine selon la position du site réduit. La réduction d'une ou deux doubles liaisons sur le 30 macrocycle entraîne une modification importante du spectre d'absorption par rapport aux porphyrines. Alors que les bandes Q des porphyrines se situent entre 500 et 650 nm, UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIFSO/GE 3025198 - 3 - les chlorines absorbent entre 650 et 680 nm et entre 700 et 800 nm pour les bactériochlorines.[5] Les porphyrines sont des composés très stables ne possédant pas de centres stéréogènes. Ce sont les macrocycles les plus faciles à préparer. Si les chlorines et les bactériochlorines sont stables à l'état naturel grâce à leur environnement protéinique, c'est rarement le cas lorsqu'elles sont isolées. En dépit de 50 ans de recherche dans ce domaine, il n'existe actuellement pas de 10 méthode de synthèse efficace des chlorines et des bactériochlorines même si d'importants progrès ont été réalisés au cours des dernières années. A ce jour, les voies de synthèse des chlorines emploient l'une de ces trois stratégies : l'extraction et la transformation de 15 chlorines naturelles, la transformation de porphyrines synthétiques et la synthèse totale. L'extraction et la transformation de chlorines et bactériochlorines naturelles utilisent de grandes quantités de matière première. Par ailleurs, le contrôle des substituants périphériques et par 20 là même les propriétés physico-chimiques de la molécule et par voie de conséquence ses applications potentielles reste très limitées. La transformation de porphyrines synthétiques peut mettre en oeuvre des systèmes possédant divers substituants mais aucune des méthodes développées 25 jusqu'alors n'a permis d'obtenir efficacement des chlorines stables. L'inconvénient de cette approche est l'absence de méthode de synthèse permettant d'introduire un groupement gem-dialkyle en position P-pyrrolique afin d'éviter la déshydrogénation qui conduit à régénérer la porphyrine. 30 A l'inverse, la synthèse totale permet d'introduire un groupement gem-diméthyle en position R. Toutefois, les stratégies développées dans ce dernier cas requièrent un grand nombre d'étapes (entre 6 et 16) avec des rendements UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 4 - globaux faibles (entre 0,4 et 11 %) qui vont à l'encontre d'une industrialisation du procédé. De plus, la synthèse totale conduit à des chlorines possédant un faible degré de substitution. Nous examinons ci-après les dernières voies d'accès aux chlorines et bactériochlorines. Transformation de bactériochlorines naturelles. De nombreux travaux ont été réalisés en hemi-synthèse à partir de la bactériophéophytine a, notamment par 10 Pandey[6] et Scherz.[7] Le Schéma 1 montre une série non exhaustive de transformations possibles de la bactériophéophytine a. Ces modifications incluent entre autres l'oxydation régiosélective des cycles B ou D, la métallation du macrocycle, l'ouverture du cycle E, la 15 saponification des fonctions ester ou encore la réduction du groupement acétyle du cycle A. UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 Schéma 1 5 Transformation de porphyrines synthétiques. Le système U des porphyrines peut être partiellement réduit par le sodium dans l'alcool isoamylique,[8] par hydroboration,[9] réduction photochimique[10] OU hydrogénation catalytique.[11] La méthode de Whitlock[12] 10 qui utilise un diimide comme agent réducteur est sans doute la plus utilisée. Elle consiste à générer in situ le diimide par réaction d'un excès de para- toluènesulfonylhydrazine avec une base. Cette méthode souffre néanmoins d'un manque de sélectivité et conduit à 15 une sur-réduction du macrocycle donnant lieu à la formation d'un mélange bactériochlorine/chlorine. Une étape de ré-oxydation est alors nécessaire. Elle peut être réalisée en traitant le mélange bactériochlorine/chlorine avec une UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE - 5 - M = Mg, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Pd, Cd OH/R' OR HN 0 N O àkylaryl NHR' NH 3025198 - 6 - quinone ou du dioxyde de manganèse selon des conditions d'oxydation plus douces (Schéma 2).[13] p-toluènesulfonylhydrazine, K2CO3, 1,4-dioxane, MW, 120°C, 25 min Mn02, 1,4-dioxane, MW, 90°C, 3 min R 1ère ETAPE 2ème ETAPE Rdt 1ère étape Ratio (%) Rdt 2ème étape Ratio (%) (%) bactérlochlorine/chlorine (%) chlorine/porphyrine R Ph 96 75/25 92 80/20 2,6-Cl2C6H3 92 85/15 85 75/25 3-MeOPh 95 85/15 93 90/10 3-HOPh 93 80/20 88 65/35 4-MeOPh 95 65/35 90 90/10 4-BrPh 92 65/35 88 85/13 4-tBuPh 90 45/30/25* 86 70/30 *bactériochlorine/chlorine/porphyrine 5 Schéma 2 Les chlorines, obtenues avec des rendements de l'ordre de 90 %, sont malgré tout contaminées par la porphyrine correspondante à hauteur de 10 à 30 %. Les dihydrochlorines et tétrahydrobactériochlorines sont connues pour être peu stables en raison de la déshydrogénation des positions P-pyrroliques.[14] Afin de stabiliser la bactériochlorine et retarder l'oxydation du macrocycle, Pereira et coll. ont introduit des substituants aryle électro-attracteurs encombrés en position 1,5 (Schéma 3).[14] UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 7 - p-toluenesulphonylhydrezine sous vide, A R Rdt en produit logPow isolé (%) OH 77 -1,69 NHethyl 85 1,83 NHheptyl 85 > 4 OH 70 -1,70 NHethyl 75 2,50 OH 85 -1,44 NHmethyl 83 2,66 NHdimethyl 71 > 4 X X' CI CI CI CI CI Cl Cl H CI H F F F H F H Schéma 3 5 Ils parviennent ainsi à augmenter le potentiel d'oxydation du macrocycle et suite à l'encombrement stérique des positions (3-pyrroliques, à ralentir la réaction de déshydrogénation. La chimie des positions périphériques des porphyrines 10 et métalloporphyrines est dominée par les réactions de substitution électrophile, c'est-à-dire les réactions d'halogénation, de nitration ou d'acylation. A l'inverse, les attaques nucléophiles sont limitées aux substrats activés ou requièrent des agents nucléophiles puissants 15 tels les organolithiens. Le traitement de la mesotétraphénylporphyrine avec un excès d'alkyllithien conduit à la formation d'un mélange de porphodiméthène et de chlorines mono- et di-(3-substituées avec des rendements compris entre 1 et 5 %.[15] La régiosélectivité de l'attaque nucléophile est accrue en présence de catalyseurs de palladium(II) et de cuivre(I). Selon la nature des ligands coordinés au palladium, la 2-n-hexyl-meso- tétraphénylchlorine et la 2,3-n-hexyl-meso- UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 8 - tétraphénylchlorine ont été obtenus sélectivement avec des rendements de 29 et 25 % respectivement (Schéma 4).[15] Ph Ph R Ph + Ph RU, Pd-cat, Cul Ph Ph THF, -78 à -45°C Ph Ph t-BuLi t-BuLi n-hexylLi n-hexylLi Ph R NH N- Ph + Ph Ph N HN Ph A Ph B Ph C T° Pd-cat Rdt A (%) Rdt B ('X>) Rdt C (%) -78°C Pd(Ph3)4 16 16 27 -60°C Pd3(dba)2.CHCI3 21 22 20 -80°C Pd(Ph3)4 - 29 - -60°C Pd3(dba)2.CHCI3 - 25 Ph RU 5 Schéma De nombreuses chlorines et bactériochlorines ont été obtenues par cycloaddition 1,3- dipolaire[16] ou cycloaddition [4+2] de type Diels-Alder.[17] Les 10 positions 13-pyrroliques des porphyrines sont sensibles aux réactions de cycloaddition en particulier avec des ylures d'azométhine, générés in situ en utilisant comme précurseurs un aldéhyde et un acide aminé. A l'image des travaux de Cavaleiro et co//. qui réalisent la 15 cycloaddition 1,3-dipolaire du paraformaldéhyde et de la sarcosine sur différentes porphyrines meso- substituées,[18] ces réactions se limitent principalement aux porphyrines activées par des groupements fortement électro-attracteurs de type pentafluorophényle (Schéma 20 5). UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIFSO/GE 3025198 - 9 - 0 +I H H rendement R X temps (h) chlorine C6F5 H 15 61 4-MeOC6H4 H 20 (20)* 3 (7)* Ph H 50 (20)* 12 (21)* 2,6-Cl2C6H3 H 35 (20)* 26 (45)* Ph NO2 20 27 * dans le 1,2-dichlorobenzéne Schéma 5 bactériochlorines 11 not observed not observed 6 (7)* not observed Elles nécessitent par ailleurs un large excès de 5 précurseurs d'ylure d'azométhine, aussi des mélanges complexes de chlorines, d'isomères et de stéréoisomères de bactériochlorines sont obtenus. L'introduction d'un substituant nitro en position 2 sur la mesotétraphénylporphyrine augmente la réactivité de la double 10 liaison (3-pyrrolique portant le groupement électroattracteur. L'attaque de l'ylure d'azométhine devient alors plus sélective et le rendement en chlorine est multiplié par deux.[18] En 1940, Fischer et co//. ont décrit la syn- 15 dihydroxylation d'octaalkylporphyrines d'origine naturelle avec le tétroxyde d'osmium conduisant aux vicdihydroxychlorines correspondantes.[19] Dans les années 90, Brückner et Dolphin[20] ont adapté cette méthode à la meso- UBCNR1-FR-l_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 10 - tétraphénylporphyrine. Après traitement de la porphyrine avec une quantité stoechiométrique de tétroxyde d'osmium en présence de pyridine puis réduction de l'intermédiaire obtenu avec H2S gazeux (Schéma 6), ils ont obtenu la 2,35 vic-dihydroxy- tétraphénylchlorine avec 50 % de rendement, 40 % de la meso-tétraphénylporphyrine de départ étant récupérés en fin de réaction. Ils ont de plus noté que la chlorine est relativement sensible à la réaction de déshydratation qui conduit en milieu acide à la 2-hydroxy10 meso- tétraphénylporphyrine (Schéma 6). Ph Ph Ph O H Ph OH i) 0s04 pyridine, CHCI3. TA, 7 j Ph - Ph ii) H2S bullage, 5 min Ph Rdt = 50 % Taux de conversion = 60 Ph OH Ph Ph Ph Schéma 6 15 Synthèse totale de chlorines et bactériochlorines. La grande' majorité des nouvelles méthodes de synthèse totale s'inspire des travaux pionniers de Eschenmoser[21] et Battersby.[22] Leur stratégie repose sur la fermeture photochimique ou thermique d'un bilatriène substitué par 20 des fonctions appropriées à la cyclisation intramoléculaire de ce dernier. Une amélioration significative de cette méthodologie a été apportée par Montforts et al.[23] qui ont utilisé l'ion Zn2+ comme « template » en présence d'une quantité catalytique de base. Finalement, Lindsey et co//. ont récemment étendu cette stratégie à la synthèse de meso5, 10-diarylchlorines. En 2010, Lindsey et co//. ont publié une méthode de synthèse de dihydropyrrines en quatre étapes à partir du 2- formylpyrrole (Schéma 7). UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 OHC I) MeNO2, AcOH, n-PrNH2 02N 1 9 Toe H DBU, TA Ficlt.=M% ii) NaBH4, CHCI3/isopropanol, gel de silice NO2 Rdt = 87 % Zn, HCOONH4, THF, TA 5 La condensation de ce dernier sur le nitrométhane selon la réaction de Henry suivie de la réduction du nitroalcool par le borohydrure de sodium conduit au 2-(2- nitroéthyl)-pyrrole. Une deuxième liaison carbone-carbone est créée par addition 1,4 du nitropyrrole sur la 4- 10 méthylpentèn-2-one selon la réaction de Michael. En milieu réducteur, le composé précédemment formé se cyclise intramoléculairement via la formation d'une amine conduisant ainsi à une dihydrodipyrrine portant un groupement méthyle en a.[24] Ce dérivé peut être condensé 15 en milieu acido-catalysé sur un bromodipyrrométhane- monocarbinol. L'intermédiaire résultant de type dihydrobilène-a se cyclise sur lui-même en milieu oxydant pour donner une 5,10-diary1-18-gem-diméthylchlorine de zinc(II) avec des rendements compris entre 12 et 45 % selon 20 la nature des substituants.[25] La méthode développée par Lindsey et co/4 nécessite un total de 11 étapes avec des rendements globaux compris entre 2 et 11 % et les chlorines sont obtenues en quantités de l'ordre de 27 à 208 mg. Lindsey et coll.[26] (Schéma 7) ont adapté la 25 synthèse de la dihydrodipyrrine a-méthyle à celle de la UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE Ar' i) TFA, MeCN, TA ii) AgTf, Zn(0A02, 2,2,6,6-Me4piperidine, MeCN, sous air, A Rdt= 80 % Rdt = u-e% Schéma 7 3025198 - 12 - dihydrodipyrrine a-acétal pour la préparation de différentes bactériochlorines. Cette méthode comprend cinq étapes et diffère, lors de l'addition de Michael, par la nature de la cétone a,(3-insaturée qui comporte alors une 5 fonction acétal terminale. La dihydrodipyrrine a-acétal est complémentaire pour réaliser une dimérisation tête-à-queue. La condensation [2+2] acido-catalysée de ce dérivé conduit à la 2,12-p-toly1-8,18-gem-diméthylbactériochlorine avec 27 % de rendement et un rendement global de 1 % (Schéma 8). 10 R1 R2 POCI3, DMF N H R2 Rdt = 63 % R1 R2 j) MeNO2, AcOH/n-PrNH2 Ri R2 ii) NaBH4 ou LiBH4 02N--\\_...-r\S OHC N H H Rdt=67% Rdt= 45% BF3.O(Et)2/MeCN -N HN Rt i) NaOMe, THF O R2 ii) TiC13, pH 6 / 0 Rdt = 54 % R2 Re = % avec R1 = Irtem et R2 = H Schéma 8 Inspirés de la méthode de MacDonald pour la 15 préparation de porphyrines, Jacobi et co//. Ont publié en 2001 une nouvelle variante de synthèse totale des chlorines[27] où l'intermédiaire-clé, est une dihydrodipyrrine portant deux fonctions aldéhyde sur les positions a-pyrroliques. Leur stratégie consiste à préparer 20 une dihydropyrrométhènone en deux étapes à partir du 2- tert-butoxycarbony1-5-iodo-3,4-diméthylpyrrole et de l'acide 2,2-diméthylhex-4-ynoïque. La première étape est une réaction de couplage-cyclisation catalysée par le palladium(0) et la deuxième une aminolyse suivie d'une 25 cyclisation de type céto-amide. Après sulfonation du lactame, méthylation de la fonction thione et formylation UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 13 - décarboxylative de la fonction ester, le méthane thiolate est substitué par un groupement méthyle en présence de palladium(0) pour conduire à une dihydrodipyrrine portant une fonction aldéhyde et un groupe méthyle en position a. 5 Celui-ci est finalement oxydé par Se02 pour conduire à la dihydrodipyrrine a-dialdéhyde. La chlorine est obtenue par condensation [2+2] de ce dernier sur un dipyrrométhane a-acide selon les conditions classiques de la réaction de MacDonald, après 16 étapes et un rendement global de 5,5 %. 10 HO 1 Lawesson's reagent Schéma 9 Si on prend en considération les données de la 15 littérature, peu de méthodes de synthèse conduisent à des chlorines stables, chimiquement pures, possédant un degré de fonctionnalisation élevé et qui puissent être obtenues avec des rendements élevés. En conséquence, la grande majorité des méthodes décrites sont inappropriées pour la 20 synthèse à grande échelle. UBCNRI-FR-l_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE Pd°, MeZnI TFA, TMOF Mt=62% Rdt = 44% 1 SeO2 HO2C CO2H TFA Rdt = 99 % 3025198 - 14 - Résumé de l'invention L'invention concerne notamment une molécule de formule : 5 et dans laquelle les groupements R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis indépendamment les uns des 10 autres parmi les groupes vinyle, hydroxy, amino, amido, carboxy, ester, cyano, bromo, chloro, fluoro, les groupes alkyles linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Ra, Rb, Rc et Rd, 15 identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un radical méthyle sous la réserve qu'au moins un Ra, Rb, Rc ou Rd n'est pas un atome d'hydrogène. Enfin, M représente un cation métallique choisi parmi les ions du zinc (Zn), du cuivre (Cu), du UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIFSO/GE 3025198 - 15 - nickel (Ni), du cobalt (Co), du fer (Fe), du manganèse (Mn), de l'aluminium (Al), de l'indium (In), du gallium (Ga), du platine (Pt) et du palladium (Pd). Y représente un anion organique ou inorganique et n représente un nombre 5 entier ou décimal de façon à ce que le composé soit électriquement neutre. Y est choisi parmi les anions usuellement utilisés dans la chimie des complexes organométalliques et plus particulièrement parmi les anions chlorure, bromure, iodure, acétate, trifluoroacétate, 10 propionate, benzoate, trifluorométhylsulfonate, mésylate, benzènesulfonate, tosylate ou tétrafluoroborate. Par radical alkyl, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, on désigne un des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tert-butyle. Par 15 radical alkyloxy, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, on désigne un des radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy. radical phényle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis indépendamment les uns des 20 autres parmi les radicaux vinyle, hydroxy, amino, amido, carboxy, ester, cyano, bromo, chloro, fluoro, on désigne par exemple, les radicaux 2,3,4,5,6-pentafluoro phényle, 2- fluoro phényle, 2-bromo phényle, 2-cyano phényle, 2-carboxy phényle, 2-chloro phényle, 2- iodophényle, 2-méthoxy 25 phényle, 2-hydroxy phényle, 2-amino phényle, 2- hydroxyméthyl phényle, 2-vinyl phényle, 2-méthoxyméthyl phényle, 3-fluoro phényle, 3-bromo phényle, 3- cyano phényle, 3-carboxy phényle, 3-chloro phényle, 3-iodo phényle, 3-méthoxy phényle, 3- hydroxy phényle, 3-amino 30 phényle, 3-hydroxyméthyl phényle, 3-vinyl phényle, 3- méthoxyméthyl phényle, 4-fluoro phényle, 4-bromo phényle, 4-cyano phényle, 4-carboxy phényle, 4-chloro phényle, 4- iodo phényle, 4-méthoxy phényle, 4-hydroxy phényle, 2- UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 16 - tolyle, 3-tolyle ou 4-tolyle, 3,4-xylyle, 3,4-diméthoxy phényle, 3,4-dichloro phényle, 4-amino phényle, 4- hydroxyméthyl phényle, 4-vinyl phényle ou 4-méthoxyméthyl phényle. 5 Selon un mode de réalisation préféré, Ra, Rb, R, et Rd sont un groupement méthyle, R1, R2, R3 et R4 sont un groupement 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle ou pentafluorophényle et M = Al ou Zn. La présente invention concerne également une molécule selon 10 l'invention pour une utilisation comme médicament. La présente invention concerne également une molécule selon l'invention pour une utilisation dans le traitement du cancer ou des maladies infectieuses. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, 15 la molécule selon l'invention est utilisée dans le traitement du cancer du sein ou du cancer de la prostate. La présente invention concerne également un procédé permettant d'obtenir des chlorines et plus particulièrement des chlorines selon l'invention. 20 Plus particulièrement, ledit procédé comprend le schéma réactionnel global suivant : UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 17 - NH2 R2 R3 1 R3 R3 2 3 1 R3 R3 5 4 OÙ R1, R2, R3r R4, Ra, Rb, Rcr Rd, M, Y, n sont tels que 5 décrits précédemment. Le procédé de synthèse selon l'invention est basé sur la transformation de porphyrines en chlorines en seulement cinq étapes. L'invention permet notamment d'introduire deux groupements en position geminale sur les atomes de carbone 10 3-pyrrolique empêchant ainsi la déshydrogénation de ces positions qui conduit à restaurer la porphyrine initiale. Le procédé mis au point permet ainsi d'accéder à une grande variété de chlorines stables. A la différence des méthodes de synthèse totale existantes, les chlorines gem-dialkyle 15 en position (3-pyrrolique sont obtenues par transformation de porphyrines synthétiques hautement fonctionnalisées et selon un procédé compatible avec une grande diversité de substituants. De même, en comparaison avec les méthodes développées en synthèse totale, le nombre d'étapes limité UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 18 - pour accéder à la chlorine gem-dialkyle explique les meilleurs rendements. L'originalité du procédé selon l'invention réside également dans la mise en oeuvre des modalités 5 réactionnelles, la nature des groupements R1, R2, R3 et R4 et la nature du cation métallique M. Plus particulièrement le procédé selon l'invention comprend les étapes successives consistant à : (i) la nitration d'une molécule de formule 1 en milieu 10 oxydant de sorte à obtenir la molécule de formule 2, (ii) la réduction du radical nitro de la molécule de formule 2 en présence d'un hydrure métallique de sorte à obtenir la molécule de formule 3, (iii) La photo-oxygénation de la molécule de formule 3 en présence d'un 15 oxyde métallique de telle sorte à obtenir une molécule de formule 4, (iv) l'addition nucléophile et la substitution nucléophile de sorte à obtenir une molécule de formule 5. L'étape (i) de nitration peut être réalisée selon les 20 méthodes connues de l'Homme du métier. De manière préférée, ladite étape aura lieu dans un mélange acétonitrile/dichlorométhane 1:1 à température ambiante sous atmosphère inerte. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet 25 de passer de l'étape (i) à l'étape (ii) sans purification intermédiaire de la molécule de formule 2 obtenue. L'étape (ii) de réduction du radical nitro de la molécule de formule 2 en présence d'un hydrure métallique peut être réalisée selon les méthodes connues de l'Homme du 30 métier. De manière préférée, ladite étape aura lieu dans un mélange dichlorométhane/méthanol 4:1 à température ambiante et sous bullage d'azote. UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 19 - De manière préférée ledit hydrure métallique est le borohydrure de sodium. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet de passer de l'étape (ii) à l'étape (iii) sans purification 5 intermédiaire de la molécule de formule 3 obtenue. L'étape (iii) de photo-irradiation de la molécule de formule 3 en présence d'un oxyde métallique peut être réalisée selon les méthodes connues de l'Homme du métier. De manière préférée, ladite étape aura lieu dans le 10 tétrachlorure de carbone à température ambiante et pression atmosphérique sous irradiation lumineuse. De manière préférée ledit oxyde métallique est choisi est la silice. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet 15 de passer de l'étape (iii) à l'étape (iv) sans purification intermédiaire de la molécule de formule 4 obtenue. L'étape (iv) d'addition nucléophile et de substitution nucléophile de sorte à obtenir une molécule de formule 5 peut être réalisée selon les méthodes connues de 20 l'Homme du métier. De manière préférée, ladite étape aura lieu dans le dichlorométhane à 0°C puis à température ambiante sous atmosphère inerte. Description des modes de réalisation 25 Produits chimiques et réactifs : La Silice (Merck, 70- 120 mm) et l'Alumine (Merck, Aluminium oxide 90 standardized) ont été utilisées pour les chromatographies sur colonne. Des chromatographies sur couche mince (Merck 60 F254 silica gel, plaques prérevêtues, 0,2 mm 30 d'épaisseur) ont été utilisées pour suivre l'avancement des réactions. Le dichlorométhane absolu, l'acétonitrile « pur » et le méthanol « pur » (Carlo Erba) ont été obtenus commercialement et utilisés sans autre purification. Les UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIFSO/GE 3025198 - 20 - 5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de zinc(II) et de cuivre(II) ont été synthétisées selon les procédures classiques décrites dans la littérature. Caractérisations physico-chimiques des composés : Les 5 spectres RMN 1H des composés synthétisés ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker DRX-300 AVANCE de la Plateforme d'Analyse Chimique et de Synthèse Moléculaire de l'Université de Bourgogne (PACSMUB). Les déplacements chimiques sont exprimés en parties par million (ppm) par 10 rapport au pic résiduel du chloroforme (7,26 ppm). La multiplicité des signaux observés est donnée par les abréviations suivantes : s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, qt pour quintuplet et m pour multiplet. Les 15 spectres de masse MALDI/TOF ont été obtenus sur un spectromètre Bruker Daltonics Ultraflex II de la Plateforme d'Analyse Chimique et de Synthèse Moléculaire de l'Université de Bourgogne (PACSMUB) en mode réflectron en utilisant le dithranol (1,8,9-trihydroxyanthracène, 20 Aldrich, 97 %) comme matrice. Les mesures de masse haute résolution (HR-MS) ont été réalisées selon les mêmes conditions (Bruker Daltonics Ultraflex II) en utilisant les séries d'ions PEG comme calibrant interne ou sur un instrument Bruker Micro-ToF Q en mode ESI. Les analyses GC- 25 MS ont été réalisées sur un appareil Thermo Scientific Trace GC-Ultra-DSQII en mode d'ionisation EI (70 eV) utilisant une colonne apolaire Thermo Scientific TR-5MS (0,25 mm X 30 m de longueur). Les spectres UV-visible ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian Cary 1 dans 30 des cellules en quartz de 10 mm. Les longueurs d'onde correspondantes aux absorbances maximales Àma x sont exprimées en nm et les coefficients d'extinction molaire E en M-1.cm-1. UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 21 - 1-Nitro-5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de zinc(II) 2a : Dans un ballon bicol, on introduit la 5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de zinc(II) la (1,1 g, 1,62 mmol), le nitrite d'argent(I) (601 mg, 3,90 mmol), le 5 diiode (501 mg, 1,97 mmol) et un mélange acétonitrile/dichlorométhane 1:1 (200 mL). Sous atmosphère d'Argon, le mélange est agité durant 3 jours à température ambiante. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée. Le produit brut est engagé 10 tel quel dans l'étape suivante sans purification. 1-Nitro-5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de cuivre(II) 2b : Dans un ballon bicol, on dissout la 5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de cuivre(II) lb (1,1 g, 1,63 mmol) dans le dichlorométhane (250 mL) auquel on 15 ajoute de l'anhydride acétique (18 mL). Sous atmosphère d'Azote, on ajoute une solution d'anhydride acétique (92 mL) contenant Cu(NO3)2e2,5H20 (0,97 g, 4,17 mmol). Lé mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 23 h. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur 20 MgSO4 puis évaporée. Le produit brut est utilisé tel quel dans l'étape suivante sans purification. 1-Amino-5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de zinc(II) 3a : Dans un ballon bicol, la 1-nitro-5,10,15,20- (tétraphényl)porphyrine de zinc(II) 2a est dissoute dans un 25 mélange dichlorométhane/méthanol 4:1 (350 mL). La solution est dégazée par barbotage d'Azote durant 10 min. On ajoute le palladium sur charbon activé (1,33 g, 10 % en palladium) puis le borohydrure de sodium (1,27 g, 33,57 mmol) par petites portions. Sous barbotage d'Azote, le mélange 30 réactionnel est agité à température ambiante durant 15 min. Ce dernier est ensuite filtré sur Clarcel et le produit est élué au dichlorométhane. Le produit brut est engagé tel quel dans l'étape suivante sans autre purification. UMNRI-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 22 - 1-Amino-5,10,15,20-(tétraphényl)porphyrine de cuivre(II) 3b : Le produit est synthétisé selon la procédure décrite pour la préparation du composé 3a et utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. 5 1,2-Dioxo-5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de zinc(II) 4a : Dans un ballon, la 1-amino-5,10,15,20- (tétraphényl)porphyrine de zinc(II) 3a est dissoute dans le tétrachlorure de carbone (600 mL). On ajoute de la silice (5 g) puis on agite sous irradiation lumineuse durant 4 10 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé puis le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). La 1,2-dioxo5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de zinc(II) 4a (287,3 mg, 0,41 mmol) est obtenue avec un rendement global de 25 %. 15 1,2-Dioxo-5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de cuivre(II) 4b : Le produit est synthétisé et purifié selon la procédure décrite pour la préparation du composé 4a. La 1,2-dioxo-5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de cuivre(II) 4b (340,0 mg, 0,48 mmol) est obtenue avec un rendement global 20 de 30 %. 1,1',2,2'-Tétraméthy1-5,10,15,20- (tétraphényl)chlorine de méthylaluminium(III) 5a : Dans un ballon bicol, on introduit la 1,2-dioxo-5,10,15,20- (tétraphényl)chlorine de zinc(II) 4a (20,4 mg, 32 mmol). 25 Après 3 cycles vide/Argon, on ajoute le dichlorométhane (10 mL) et on refroidit le mélange réactionnel à 0°C. On ajoute au goutte-à-goutte la solution de triméthylaluminium(III) (2 M dans le toluène) (0,16 mL, 0,32 mmol). Sous agitation, on laisse revenir le mélange réactionnel à température 30 ambiante et on agite durant 3 jours supplémentaires. La réaction est stoppée par l'ajout d'eau (10 mL) puis la phase organique est extraite. Cette dernière est lavée trois fois à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 23 - est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant : dichlorométhane/méthanol 100:1 puis 80:20). La 1,1',2,2'-tétraméthy1-5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de méthylaluminium(III) 5a (4,3 mg, 6,1 mmol) est obtenue 5 avec un rendement de 19 %. RMN 111 (300MHz, Me0D) : d=0,11 (s, 3H ; CH3), 1,30 (s, 12H; CH3), 7,75 (m, 12H; Hm- et p-phenyl), 8,20 (dd, 3J1 = 7,6 Hz, 4J2 = 1,6 Hz, 8H ; Ho-phenyl), 8,77 (d, 3J=4,5 Hz, 2H; Hb-pyrr.), 8,87 (d, 3J=4,5 Hz, 2H; H3-pyrr.), 8,90 ppm 10 (s, 2 H ; H(3-pyrr.) ; UV/Vis (CH2C12) : Xmax(103 E) = 422 (366), 556 (13.7), 608 nm (9,7 m-icm-i), 634 nm (12,8 M-lcm-1) ; MS (MALDI/TOF): m/z calculé pour C48H38A1N4 : 697,291 ; trouvé : 697,065 [M-Me]+. 1,1',2,2'-Tétraméthy1-5,10,15,20- 15 (tétraphényl)chlorine de cuivre(II) 5b : Le produit est synthétisé et purifié selon la procédure décrite pour la préparation du composé 5a. La 1,1',2,2'-tétraméthy1- 5,10,15,20-(tétraphényl)chlorine de cuivre(II) 5b est obtenue avec un rendement de 20 %. 20 Références : [1] R. K. Pandey, M. Ethirajan, Y. H. Chen, P. Joshi, Chem Soc Rev 2011, 40, 340. 13 [2] M. Ethirajan, N. J. Patel, R. K. Pandey, in Handbook of Porphyrin Science, Vol. 4 (Eds.: K. M. Kadish, 25 K. M. Smith, R. Guilard), World Scientific, Singapore, 2010, pp. 250. [3] C. Bruckner, J. Akhigbe, M. Zeller, Org. Lett. 2011, 13, 1322. [4] C. Bruckner, M. A. Hyland, E. D. Sternberg, J. K. 30 MacAlpine, S. J. Rettig, B. O. Patrick, D. Dolphin, Inorg. Chim. Acta 2005, 358, 2943. M2 UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 24 - [5] A. Hasrat, J. E. van Lier, in Handbook of Porphyrin Science, Vol. 4 (Eds.: K. M. Kadish, K. M. Smith, R. Guilard), World Scientific, Singapore, 2010, pp. 1. [6] R. K. Pandey, G. Zheng, in The Porphyrin 5 Handbook, Vol. 6 (Eds.: K. M. Kadish, K. M. Smith, R. Guilard), Academic Press, San Diego, 2000, pp. 157. [7] R. Yerushalmi, I. Ashur, A. Scherz, in Chlorophylls and Bacteriochlorophylls (Eds.: B. Grimm, R. J. Porra, W. Rüdinger, H. Scheer), Springer, Dordrecht, NL, 10 2006, pp. 485. [8] R. Bonnett, I. A. D. Gale, G. F. Stephenson, J. Chem. Soc. 1967, 13, 1168. [9] L. Jaquinod, in The Porphyrin Handbook, Vol. 1 (Eds.: K. M. Kadish, K. M. Smith, R. Guilard), Academic 15 Press, San Diego, 2000, pp. 201. [10] H. Scheer, in The Porphyrins, Vol. 2 (Ed.: D. Dolphin), Academic Press, New York, 1978, pp. 1. [11] H. H. Inhoffen, J. W. Buchler, R. Thomas, Tetrahedron Lett. 1969, 14, 1145. 20 [12] H. W. J. Whitlock, R. Hanauer, M. Y. Oester, B. K. Bower, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7485. [13] M. Pineiro, B. F. O. Nascimento, A. M. D. R. Gonsalves, Inorg Chem Commun 2010, 13, 395. [14] L. G. Arnaut, M. M. Pereira, C. J. P. Monteiro, 25 A. V. C. Simoes, S. M. A. Pinto, A. R. Abreu, G. F. F. Sa, E. F. F. Silva, L. B. Rocha, J. M. Dabrowski, S. J. Formosinho, S. Simoes, 17trahedron 2010, 66, 9545. [15] M. O. Senge, N. N. Sergeeva, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6169. 30 [16] a) Y. L. Li, X. F. Li, J. P. Zhuang, H. B. Liu, S. Wang, D. B. Zhu, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1555; b) J. A. S. Cavaleiro, N. M. M. Moura, F. Giuntini, M. A. F. Faustino, M. G. P. M. S. Neves, A. C. Tome, A. M. S. Silva, UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 25 - E. M. Rakib, A. Hannioui, S. Abouricha, B. Roder, Arkivoc 2010, 24. [17] J. A. S. Cavaleiro, A. M. G. Silva, A. C. Tome, M. G. P. M. S. Neves, C. V. Kappe, Tetrahedron Lett. 2005, 5 46, 4723. 14 [18] J. A. S. Cavaleiro, A. M. G. Silva, A. C. Tome, M. G. P. M. S. Neves, A. M. S. Silva, J. Org. Chem. 2005, 70, 2306. [19] H. Fischer, H. Eckoldt, Liebigs Ann. Chem. 1940, 10 543, 138. [20] a) C. Bruckner, D. Dolphin, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9425; b) C. Bruckner, D. Dolphin, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3295. [21] P. Naab, R. Lattmann, C. Angst, A. Eschenmoser, 15 Angew. Chem. 1980, 92, 143. [22] P. J. Harrison, C. J. R. Fookes, A. R. Battersby, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 15, 797. [23] a) F.-P. Montforts, U. M. Schwartz, Liebigs Ann. Chem. 1991, 709; b) Y. Abels, F.-P. Montforts, Tetrahedron 20 Lett. 1997, 38, 1745. [24] D. Holten, E. J. Nieves-Bernier, J. R. Diers, M. Taniguchi, D. F. Bocian, J. S. Lindsey, J. Org. Chem. 2010, 75, 3193. [25] a) J. S. Lindsey, M. Taniguchi, D. Ra, G. Mo, T. 25 Balasubramanian, J. Org. Chem. 2001, 66, 7342; b) J. S. Lindsey, J. K. Laha, C. Muthiah, M. Taniguchi, B. E. McDowell, M. Ptaszek, J. Org. Chem. 2006, 71, 4092. [26] a) J. S. Lindsey, M. Krayer, M. Ptaszek, H. J. Kim, K. R. Meneely, D. Z. Fan, K. Secor, J. Org. Chem. 30 2010, 75, 1016; b) K. E. Borbas, C. Ruzie, J. S. Lindsey, Org. Lett. 2008, 10, 1931. [27] P. A. Jacobi, S. Lanz, I. Ghosh, S H. Leung, F. Lower, D. Pippin, Org. Lett. 2001, 3, 831. UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE REVENDICATIONS1. Molécule selon la formule : dans laquelle les groupements R1, R2, R3 et R4 peuvent être choisi, indépendamment des autres, parmi le groupe constitué des phényles non substitués et des phényles substitués par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions vinyle, hydroxy, amino, amido, carboxy, ester, cyano, bromo, chloro, fluoro, les groupes alkyles linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux alkyloxy linéaires OU ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Ra, Rb, Rc et Rd peuvent être choisi, indépendamment des autres, parmi l'atome d'hydrogène, un radical méthyle sous la réserve qu'au moins un Ra, Rb, Rc ou Rd n'est pas un atome d'hydrogène, M représente un cation métallique choisi parmi les ions du zinc (Zn), du cuivre (Cu), du nickel (Ni), du cobalt (Co), du fer (Fe), du manganèse (Mn), de l'aluminium UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 27 - (Al), de l'indium (In), du gallium (Ga), du platine (Pt) et du palladium (Pd), Y représente un anion organique ou inorganique et n représente un nombre entier ou décimal de façon à ce que le composé soit électriquement neutre. 5 2. Molécule selon la revendication précédente dans laquelle Y est parmi les anions chlorure, bromure, iodure, acétate, trifluoroacétate, propionate, benzoate, trifluorométhylsulfonate, mésylate, benzènesulfonate, 10 tosylate ou tétrafluoroborate. 3. Molécule selon la revendication précédente dans laquelle selon un mode de réalisation préféré, Ra, Rb, Rc et Rd sont un groupement méthyle, R1, R2, R3 et R4 sont un 15 groupement 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle ou pentafluorophényle et M = Al ou Zn. 4. Molécule selon l'une des revendications précédentes pour utilisation comme médicament. 5. Molécule selon l'une des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement du cancer. 6. Procédé de préparation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes réactionnelles i) la nitratation d'une molécule de formule 1 en milieu oxydant de sorte à obtenir la molécule de formule 2,(ii) la réduction du radical nitro de 30 la molécule de formule 2 en présence d'un hydrure métallique de sorte à obtenir la molécule de formule 3, (iii) La photo-irradiation de la molécule de formule 3 en présence d'un oxyde métallique de telle sorte à obtenir une UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 28 - molécule de formule 4, (iv) l'addition nucléophile et la substitution nucléophile de sorte à obtenir une molécule de formule 5 2 3 2 R3 R3 5 4 5 dans laquelle les groupements R1, R2, R3 et R4 peuvent être choisis, indépendamment des autres, parmi le groupe constitué des phényles non substitués et des phényles substitués par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions vinyle, hydroxy, amino, amido, carboxy, 10 ester, cyano, bromo, chloro, fluoro, les groupes alkyles linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Ra, Rb, Rc et Rd peuvent être choisi, indépendamment des autres, parmi 15 l'atome d'hydrogène, un radical méthyle sous la réserve qu'au moins un Ra, Rb, Rc ou Rd n'est pas un atome d'hydrogène, M représente un cation métallique choisi parmi les ions du zinc (Zn), du cuivre (Cu), du nickel (Ni), du cobalt (Co), du fer (Fe), du manganèse (Mn), de l'aluminium 20 (Al), de l'indium (In), du gallium (Ga), du platine (Pt) et du palladium (Pd), Y représente un anion organique ou UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIF_SO/GE 3025198 - 29 - inorganique et n représente un nombre entier ou décimal de façon à ce que le-composé soit électriquement neutre. UBCNR1-FR-1_TEXTE SUITE NOTIFSO/GE