FR 3025718 A1 20160318 FR 1458664 A 20140915 1 ANTIMICROBIENS POTENTIALISES L'invention a pour objet les composés de formule (I), utilisés à une dose où ils ne présentent plus de propriétés antimicrobiennes, pour leur utilisation en tant qu'agent destinés à la potentialisation des actifs antimicrobiens avec lesquels ils sont co- administrés. En particulier, la combinaison « potentialisateur(s) + antimicrobien(s) » a pour but de prévenir et/ou traiter les infections bactériennes et fongiques chez l'homme ou l'animal. L'invention a également pour objet un procédé pour potentialiser des antimicrobiens dans lequel on co-administre avec ledit antimicrobien un composé (ou plusieurs) de formule (I). Dans ce procédé, on utilise le composé de formule (I) à une dose où il est inactif seul. OBJET DE L'INVENTION Background L'invention a pour objet d'apporter des solutions aux problématiques liées à la baisse ou la perte d'activité des antimicrobiens durant leur période d'utilisation commerciale et médicale. L'invention est donc une solution qui s'applique aux antimicrobiens actuels et qui s'appliquera aux antimicrobiens futurs. Après l'arrivée des antimicrobiens dans les années 1940 il est rapidement apparu que les microbes (bactéries et champignons) avaient la capacité de s'adapter aux antimicrobiens utilisés. L'efficacité de ceux-ci diminue au fil du temps et de leur utilisation. 2 stratégies existent pour lutter contre la résistance, la découverte de nouvelles molécules antimicrobiennes d'une part, et d'autre part l'association avec des molécules destinées à bloquer sélectivement les mécanismes de résistance. Depuis une vingtaine d'années, il est observé une baisse du nombre de nouvelles molécules antimicrobiennes accédant au marché, ce qui a entrainé l'augmentation majeure de la prévalence mondiale de microbes résistants. Il s'ensuit alors une situation complexe pour les patients qui sont plus difficilement soignées de leurs infections microbiennes. Descriptif L'invention décrit l'utilisation de composés de formules (I) pour potentialiser des antimicrobiens. De façon inattendue, ces composés ont démontré leur capacité de 3025718 2 potentialisation de l'effet des antimicrobiens à des doses faibles ( de 0,01 à 100 mg/1) très éloignées de celles où ils peuvent, seuls, présenter des propriétés antimicrobiennes. En conséquence, les antimicrobiens avec lesquels les composés de formules (I) sont coadministrés présentent, du fait de la potentialisation, une activité supérieure à celle 5 usuellement observée. L'invention vise à potentialiser les « antimicrobiens », utilisables chez l'homme ou l'animal et non l'ensemble des composés qui présentent « des propriétés antimicrobiennes », qui eux ne sont souvent pas administrables à l'homme ou l'animal du fait d'une toxicité trop importante ou d'un seuil d'activité antimicrobienne trop élevé 10 nécessitant des doses incompatibles avec la santé. Il est important de rappeler que toute molécule présente, dans l'absolu, des propriétés antimicrobiennes. Les propriétés antimicrobiennes d'une molécule doivent donc s'évaluer en regard de la concentration minimale qui inhibe la bactérie. L'invention se base sur la découverte surprenante que des composés, qui présentent 15 des propriétés antimicrobiennes à des doses très élevées (niveau incompatible avec un usage en médecine pour cet effet) et dont les concentration minimale inhibitrice (CMI) supérieure à 5000 mg/L, avantageusement supérieure à 10 000 mg/L, présentent des effet de potentialisation à des doses faibles (0,01 à 100 mg/1). A ces doses, il devient envisageable d'utiliser les composés (I) chez l'homme ou l'animal. 20 De façon encore aussi surprenante, il a été constaté que l'effet de potentialisation est meilleur à dose faible du composé (I), et que l'effet (pour les composés présentant des propriétés antimicrobiennes à dose très élevées) augmente lorsque l'on s'éloigne de la dose à laquelle le composé (I) présente seul des propriétés antimicrobiennes. Par exemple, il a été constaté de façon inattendue que l'acétate de cinnamyle ou 25 le benzyle benzoate, qui présente des propriétés antimicrobiennes à une concentration de l'ordre du g/L (CMI supérieure à 10 000mg/1 soit supérieure à 1%, selon les souches), présente des effets de potentialisation des antibiotiques à ces concentrations proches de la CMI (1 à 3 dilutions). Lorsque l'on diminue sa concentration en dessous de la CMI, le benzyle 30 benzoate ne potentialise plus les antimicrobiens (voir exemple 1-10). Puis, de manière très surprenante, on a constaté qu'en diminuant encore significativement la concentration en benzyle benzoate, de 10 à 50 fois moins que la CMI, le benzyle 3025718 3 benzoate présente à nouveau des effets de potentialisation sur un très grand nombre d'antibiotiques sur un très grand nombre de souches, cette fois à des doses compatibles avec l'usage médical. Un grand avantage est que les composés (I) utilisés à ces doses éloignées de leur 5 seuil d'efficacité, sont le plus souvent utilisables chez l'homme ou l'animal sans contraintes de toxicité du fait de l'absence de toxicité ou à des niveaux acceptables de toxicité. Cela ne serait pas le cas si l'on souhaitait les utiliser aux doses élevées où ils présentent des propriétés antimicrobiennes voire aux doses proches de leur CMI ou ils pourraient potentialiser les antimicrobiens. 10 De façon tout aussi surprenante l'effet de potentialisation observé avec le composé selon l'invention n'est pas spécifique d'un mécanisme de résistance particulier mais s'observe sur diverses souches, qu'elles aient, ou n'aient pas, développé un ou plusieurs mécanismes de résistance distincts. ART ANTERIEUR 15 L'art antérieur décrit dans de nombreuses publications les propriétés antimicrobiennes de certains composés (I). Ces publications n'anticipent pas l'effet de potentialisation des composés (I) à des doses éloignées de leur seuil d'efficacité. L'art antérieur est conséquent sur les composés (I) car ils appartiennent à des classes chimiques très étudiées dans de nombreux domaines. Les composés (I) dans le 20 cadre de la présente invention présentent les caractéristiques suivantes qui permettent de les écarter de l'art antérieur et qui permettent d'envisager leur usage comme potentialisateur d'antimicrobiens administrés à l'homme et à l'animal: A/ Ils sont utilisés à des doses faibles (0,01 à 100 mg/1), doses éloignées de leur seuil de propriétés antimicrobienne, leur effet de potentialisation n'est pas 25 spécifique de mécanismes d'action ou de résistance particuliers B/ ils ont été validés par des méthodes de screening adaptée à leurs caractéristiques physico-chimiques C/ ils présentent, aux doses ou ils potentialisent, un ratio effet/toxicité qui permet un usage sécurisé chez l'homme ou l'animal 30 D/ Ils constituent une (des) entité(s) chimique(s) isolée(s) dont les caractéristiques sont reproductibles de façon constante à l'infini car leur méthode d'obtention (synthèse, hémi-synthèse, extraction) le permet. 3025718 4 E/ Ils ne possèdent pas de toxicité particulière qui interdirait leur usage même à dose faible (génotoxicité, cardiotoxicité,...) A/ Concernant les niveaux d'activités mesurés dans l'art antérieur Dans l'art antérieur, la concentration utilisée pour observer une activité 5 antimicrobienne n'est pas compatible avec une utilisation future chez l'homme ou l'animal, en particulier lors d'une application systémique. Dans la majeure partie des publications scientifiques, l'usage médical est envisagé alors que les concentrations efficaces mesurées (de l'ordre de plusieurs mg/ml) sont incompatibles avec cet usage. Les effets antimicrobiens mesurés l'ont très souvent été pour des teneurs en huile 10 essentielle, ou de son composé actif, de l'ordre de plusieurs mg/ml. Or, une telle concentration n'est pas adaptée pour une utilisation future chez l'homme ou l'animal, en particulier par voie systémique. 1 mg/m1 correspond à 1 g/1 ou lg/kg ou encore 0,1%. Si la CMI était de 1 mg/ml, il faudrait, en fonction des paramètres de pharmacocinétique, administrer au moins 1 g/kg/j de poids vif. Par exemple, la dose effective pour une 15 vache devrait être au moins 500 g/j et au moins 60 g/j pour l'homme (ceci correspond à la dose minimale car on suppose ici que le produit est totalement absorbé et distribué dans l'organisme). Ces doses bien trop importantes ne sont pas envisageables pour une utilisation sécurisée en thérapeutique. B/ Concernant l'inadaptation des méthodes décrites dans l'art antérieur 20 Les auteurs ayant travaillé selon des approches différentes (produits actifs seuls, produits naturels,...) sur les familles chimiques comprenant les composés (I) ont en général utilisé les méthodes standard de mesure d'effet antibactérien sans les adapter à la nature hydrophobe et volatile des terpénoïdes et phénylpropanoïdes. Par exemple, WO 99/66796 (Wisconsin Alumni Research Foudation) décrit une 25 méthode pour sensibiliser des cellules microbiennes vis-à-vis de composés antibactériens comprenant une étape de mise en contact avec un composé antibactérien et un sesquiterpenoïde, pour améliorer l'effet du composé antibactérien. Dans cette demande, les CMI ont été déterminées avec la méthode de diffusion sur gélose, inadaptée à la nature volatile et hydrophobe des composés (I) et des familles 30 apparentés. Cette méthode consiste à déposer des disques de papier imprégnés de quantités connues de composés à tester sur une gélose ensemencée avec la bactérie à étudier. Il s'établit sur la gélose un gradient de concentration du composé autour de 3025718 5 chaque disque ; après 18 heures on mesure le diamètre du halo d'inhibition. Cette méthode n'est toutefois pas fiable pour les composés hydrophobes qui, en raison de tensions de surface et d'angles de contacts très différents sur les surfaces hydrophiles, interfèrent avec la formation du gradient de concentration dans la gélose. Dans certaines 5 zones, la concentration en composés à tester est bien supérieure à la concentration théorique. Ainsi, les tests ne peuvent pas être quantitatifs, lorsqu'ils peuvent être qualitatifs. En outre, on note une dilution du composé hydrophobe à tester dans l'éthanol, sans toutefois corriger le résultat alors que l'éthanol est un composé antibactérien et volatil. 10 A noter que cette demande enseigne qu'aucun effet n'est obtenu avec des terpènes autres que les sesquiterpènes. C/ Concernant la toxicité des composés de l'art antérieur A propos des composés et compositions naturelles, il y a une confusion entre l'origine naturelle et l'absence de toxicité. Les huiles essentielles (et leurs dérivés) sont 15 habituellement décrites comme étant peu toxiques, ce qui est souvent vrai dans des applications alimentaires ou en parfumerie mais erroné dans le cadre d'une administration thérapeutique. A propos des composés chimiques isolés, la confusion existe aussi et repose sur l'origine naturelle (extraction) des composés. 20 Par exemple W02006/120567 (Advanced Scientific developments) décrit des compositions pharmaceutiques comprenant au moins une substance thérapeutique active et décrite comme non toxique, choisie parmi carveol, thymol, eugenol, borneol, carvacrol, alpha-ionone, beta-ionone, et leurs isomères, dérivés et mélanges, et comprenant, à titre de deuxième substance thérapeutique active un antibiotique. Le 25 carveol, thymol, eugenol, borneol, carvacrol, alpha-ionone, ou beta-ionone, utilisés seuls, présentent une activité antibactérienne et nombre d'entre eux posent cependant également des problèmes de toxicité, ignorés dans cette demande. Par exemple, le carvacrol présente les données de toxicité suivantes: la DL 50 (souris, intraveineuse) est de 80 mg/kg tandis que la dose létale la plus faible en voie 30 orale est de 100 mg/kg, chez deux espèces mammifères (chat et rat). Ces données sont à mettre en regard de la dose de 0,3 mg/m1 (soit 300 mg/kg), envisagés dans le document. 3025718 6 D/ Concernant la variabilité chimique des composés décrits dans l'art antérieur L'utilisation d'huile essentielle est problématique, à l'échelle industrielle, en termes de qualité et de reproductibilité étant donné que la composition d'une huile essentielle varie d'un lot à l'autre. 5 Par exemple DE 196 31 037 (Boehringer) décrit l'utilisation de l'huile essentielle d'arbre à thé pour potentialiser l'effet d'antibiotiques sur les souches Staphylococcus aureus. Le composant principal l'huile essentielle d'arbre à thé est le terpinen-l-ol. Cette variabilité a notamment trois conséquences qui limitent industrialisation 10 en vue d'une application chez l'homme ou l'animal: - il est difficile d'assurer la constance de l'effet thérapeutique - Il est difficile d'assurer la faible toxicité des produits - le coût relatif à l'approvisionnement et au management de la qualité et de la reproductibilité des matières est important. 15 Le tableau suivant récapitule l'enseignement de ces arts antérieurs : A/ Produits B/ Métlude de C/ Toxicité D/ Problènr de Doseerivisagée tifs à dose envisagée suceling à la dose valiabfliËchimique incompatible avec la lubie damique des envisagée COMPOSéS WO 2009/043987 Ammatedinologies Oui Oui Oui Oui 0,1 à 0,4 % soit : 1 à 4 000 mg/L WO 2006/120567 Advanoed Oui Oui, (pas &gent Oui Non 0,3 mg/ml soit 3 000 mg/1 dispeisant) DE 196 31037 &changer Oui Non (tstdm lelait) Oui Oui 1 à 2 mg 1m1 soit 1000 à 2000 mg /1 WO 99/66796 Oui Oui Oui Non 1 mM soit 222 WiszonsinAlumni mg/L (pour le sesquiterpenoides ) Pfésentehwertion Non Non Non Non 0,01 à 100 mg/L Tableau 1 3025718 7 Le travail portant sur des composés (I) à des doses faibles éloignées de celles auxquelles ils présentent une activité antimicrobienne est nouveau et l'art antérieur n'a pas, à notre connaissance, envisagé cet usage. DEFINITIONS 5 Par « micro-organisme », on entend tout organisme vivant, invisible à l'oeil nu en raison de ses faibles dimensions. Par « organisme », on entend toute entité biologique (être vivant) animale ou végétale capable de naître, de se développer et normalement de se reproduire. Dans ce brevet la définition de microbe reprend la définition de micro-organisme, 10 limitée au champ médical auquel l'invention se réfère. Ainsi les « microbes » sont les microorganismes vivants potentiellement pathogènes (bactéries, champignons, levure et mycobactéries). Le terme exclue donc les pathogènes inertes comme les virus et les prions. Par « antimicrobien » on entend tout composé destiné à être administré à 15 l'homme ou l'animal capable de tuer ou d'inhiber la croissance de microbes. Les sels pharmaceutiquement acceptables de ces antimicrobiens sont également inclus dans cette définition. Cela inclut, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, etc. et les sels aminés de procaine, dibenzylamine, éthylendiamine, éthanolamine, méthylglucamine taurine, etc., de même que les sels d'addition acide tels que les 20 hydrochlorures et les acides aminés basiques. Le terme regroupe ainsi les antibiotiques (leurs associations avec les inhibiteurs de mécanismes de résistance), les antifongiques destinés à un usage systémique ou local. Par « propriétés antimicrobiennes » on entend les propriétés d'une quelconque substance capable de détruire ou d'inhiber la croissance des microbes. Les produits qui 25 présentent des propriétés antimicrobiennes comprennent notamment les antimicrobiens et les biocides. Par opposition au terme « antimicrobien » qui regroupe les antibactériens, antifongiques destinés à être administrés, le terme « biocide » regroupe les produits ayant des propriétés antimicrobiennes destinés à être appliqués à des systèmes inertes 30 (virus et prions). Par « propriétés antibactériennes » et « propriétés antifongiques » on entend non seulement les propriétés bactéricides et fongicides caractérisées par la destruction des 3025718 8 bactéries et champignons (et levures, mycobactéries), mais également les propriétés bactériostatiques et fongistatiques, caractérisées par l'inhibition de la croissance desdites bactéries et champignons (et levures, mycobactéries). Les produits qui présentent des propriétés antibactériennes ou antifongiques comprennent notamment les 5 antimicrobiens. Par « bactérie résistante » aux antibiotiques on entend, au sens de la présente invention, une bactérie résistante à au moins un, notamment au moins deux, en particulier au moins trois, voire au moins quatre, antibiotique(s) ou famille(s) d'antibiotique, classiquement utilisé(s). 10 Par « bactérie multi-résistante » on entend, au sens de la présente invention une bactérie résistante à plusieurs antibiotiques, en particulier pour lesquels la souche devrait être sensible, ou a priori sensible, tout particulièrement une bactérie qui présente au moins deux résistances non naturelles. On distingue les « résistances naturelles » des « résistances acquises ». Certains 15 antibiotiques n'ont jamais été efficaces, à des doses non toxiques, contre certaines souches ou espèces bactériennes. Il s'agit d'une résistance naturelle. Lorsque des antibiotiques normalement efficaces ne s'avèrent pas ou peu efficaces vis-à-vis d'une bactérie, cette bactérie a développé une résistance acquise. Une « infection microbienne » au sens de la présente invention désigne une 20 infection provoquée par une ou plusieurs souches microbiennes et inclut les phases allant de la colonisation de l'hôte aux phases pathologiques. L'expression « infection microbienne » englobe donc tout effet néfaste, signe clinique, symptôme ou toute maladie apparaissant chez l'homme ou l'animal suite à la colonisation par le microbe. Par "terpenoïde" on entend selon l'invention tout composé comprenant un 25 squelette proche d'un terpène. Un « terpène » désigne un dérivé de l'isoprène qui est obtenu par voie biologique par la condensation d'unités en C5, conduisant par exemple aux monoterpènes, sesquiterpenes. Par « proche » on entend que le squelette est similaire à un terpène ou différent en ce qu'au moins un substituant alkyle, normalement présent, peut être absent ou porté par un autre atome. Le squelette peut en 30 outre être substitué par des radicaux variés tels que des radicaux aliphatiques, saturés ou insaturés, linéaires ou cycliques (alkyles, alcényles, alkylènes), oxy, des aldéhydes, des 3025718 9 esters, des alcools, des éthers et leurs équivalents soufrés ou azotés. Le terpénoïde peut avantageusement être d'origine naturelle. Par "phenylpropanoide" on entend selon l'invention tout composé comprenant un squelette proche d'un phénylpropane. Un « phenylpropane » désigne un dérivé 5 obtenu par synthèse biologique à partir du phénylpropane et conduisant à des dérivés en C6 (aromatique)-C3 (aliphatique) ou en C6 (aromatique)-C1 (aliphatique) et aux lactones correspondantes. Par « proche » on entend que le squelette est similaire à un phénylpropane, en particulier on retrouve le motif phényle, ou différent en ce qu'au moins un substituant alkyle, normalement présent, peut être absent ou porté par un autre 10 atome. Le squelette peut en outre être substitué par des radicaux variés tels que des radicaux aliphatiques, saturés ou insaturés, linéaires ou cycliques (alkyles, alcényles, alkylènes), oxy, des aldéhydes, des esters, des alcools, des éthers et leurs équivalents soufrés ou azotés. Le phénylpropanoïde peut avantageusement être d'origine naturelle. Le terme « prophylaxie » ou « prévenir une infection » tel qu'utilisé dans la 15 présente demande désigne tout degré de retardement dans le moment d'apparition de signes cliniques ou de symptômes de l'infection, ainsi que tout degré d'inhibition de la sévérité des signes cliniques ou symptômes de l'infection, y compris mais sans limitation à, la prévention totale de ladite infection. Ceci nécessite que l'antimicrobien et le composé selon l'invention soient co-administrés à l'homme ou l'animal susceptible 20 d'être colonisé par une souche microbienne à titre préventif, par exemple suite à un acte de chirurgie, d'implantation d'un dispositif médical, un acte médical intrusif. Cette administration prophylactique peut avoir lieu avant, pendant ou après l'acte susceptible de provoquer une infection (en particulier une infection nosocomiale) dans le but d'empêcher, améliorer, et/ou réduire la sévérité de n'importe quelle infection 25 subséquente. Le terme « traitement » au sens de la présente demande implique que l'antimicrobien et le composé selon l'invention soient co-administrées à un sujet (humain ou animal) au moment de la colonisation ou après la contamination ou la suspicion de contamination par une souche microbienne susceptible de provoquer une 30 infection telle qu'une infection nosocomiale. Le terme « traitement » ou « traiter une infection » inclut donc : 3025718 10 tout effet curatif (inhibition de la croissance ou destruction du microbe) obtenu grâce à la co-administration antimicrobien + composé selon l'invention ainsi que l'amélioration des signes cliniques ou des symptômes observés de même que l'amélioration de l'état du sujet. 5 le ralentissement, l'interruption, ainsi que l'arrêt de la progression de l'infection. La co-administration antimicrobien-composé selon l'invention peut en effet également permettre de ralentir la progression d'un microbe et/ou empêcher complètement ou partiellement une infection microbienne de s'étendre aux tissus environnants et au-delà. 10 l'inhibition, l'atténuation ou la prévention des conséquences néfastes de l'infection telles que les dommages cellulaire ou physiologiques provoqués par les toxines produites par certains microbes au niveau des tissus infectés ou avoisinants. Le terme « co-administrés » signifie que l'antimicrobien (ou le mélange 15 antimicrobien) et le composé selon l'invention (ou le mélange de composés selon l'invention) sont administrés sous forme combinée ou juxtaposée au sujet (homme ou animal). La combinaison inclut toute association médicamenteuse, toute composition pharmaceutique, tout kit pharmaceutique, et tout médicament comprenant (i) au moins un antimicrobien et (ii) au moins un composé selon l'invention. Les composés (i) et (ii) 20 peuvent être présents sous la forme d'un mélange ou sous la forme de formulations ou compositions distinctes dans ladite combinaison. La combinaison peut également comprendre plusieurs antimicrobiens, par exemple 2, 3 ou 4 antimicrobiens ou plus, et/ou plusieurs composés selon l'invention, en particulier 2 ou 3 ou plus composés selon l'invention. Ces constituants forment une unité fonctionnelle du fait d'une indication 25 commune, qui est la mise en oeuvre d'un traitement antimicrobien. Cette thérapie combinée est plus spécifiquement destinée à la prophylaxie et/ou au traitement d'infections et de maladies d'origine microbienne, en particulier des infections nosocomiales. La co-administration peut être simultanée ou étalée dans le temps. 30 Le terme « simultané » signifie que l'antimicrobien (ou le mélange antimicrobien) et le composé selon l'invention (ou le mélange de composés selon l'invention) sont administrés en même temps, au même moment, à un sujet (homme ou 3025718 11 animal). Ces composés peuvent être administrés sous la forme d'un mélange ou, simultanément mais séparément, sous la forme de compositions distinctes. L'expression « administration séquentielle » signifie que l'antimicrobien (ou le mélange antimicrobien) et le composé selon l'invention (ou le mélange de composés 5 selon l'invention) sont administrés non pas simultanément mais séparément dans le temps, l'un après l'autre. L'expression « potentialiser » un antimicrobien signifie que l'utilisation d'un composé selon l'invention permet d'obtenir un effet prophylactique ou thérapeutique supérieur à l'effet prophylactique ou thérapeutique obtenu en utilisant le ou lesdits 10 antimicrobiens seuls. Ceci peut s'exprimer de différentes manières, alternatives ou cumulatives :,augmentation de l'effet de l'antimicrobien, diminution de la dose d'antimicrobien à effet constant d'antimicrobien, réduction de la CMI. En outre, la potentialisation permet de réduire, voire annihiler, l'apparition de résistance. L'expression augmenter l'effet d'un antimicrobiens signifie : l'élargissement du 15 spectre microbien de l'activité de l'antimicrobien, l'augmentation de la vitesse d'action de l'antimicrobien, l'amélioration du succès clinique (cure rate) ou de la vitesse de l'obtention du succès clinique (time to cure) de l'antimicrobien, à dose constante d' antimicrobien. L'expression « diminuer la quantité d'antimicrobien utilisée » signifie que 20 l'utilisation de composé selon l'invention permet d'utiliser une quantité d'antimicrobien inférieure à la quantité d'antimicrobien normalement nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique donné lorsque l'antimicrobien est administré seul. La diminution de la quantité d'antimicrobien utilisée peut être plus ou moins importante ; elle est de préférence d'au moins 10%, et plus préférablement d'au moins 20 %, encore 25 plus préférablement d'au moins 40%, voire 50% ou plus par rapport à la quantité normalement nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique donné. « CMI » signifie « concentration minimale inhibitrice », qui est la plus faible concentration de substance à laquelle on n'observe plus de croissance microbienne après 18 à 24h de contact dans des conditions favorables à la croissance microbienne La 30 détermination de la CMI est réalisée en routine par la méthode "CLSI". Au sens de la présente invention « alkyle » désigne une chaine hydrocarbonée aliphatique insaturée comportant de 1 à 6 atomes de carbone (Ci-C6) ou de 1 à 4 atomes 3025718 12 de carbone (Ci-C4), linéaire ou ramifié. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbones, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, 1-méthyl-éthyle, 1-méthyl-propyle, 2-méthyl-propyle. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbones, on peut 5 en outre citer les radicaux pentyle, hexyle, 1-méthyl-butyle, 1-méthyl-pentyle, 2- méthyl-butyle, 2-méthyl-pentyle, 3-méthyl-butyle, 3-méthyl-pentyle, 4-méthyl-pentyle ou 1-éthyl-propyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthyl-butyle. Au sens de la présente invention « alcényle » désigne une chaine hydrocarbonée aliphatique saturée, comprenant au moins une double liaison C=C, par exemple vinyle, 10 allyle ou analogue, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. Au sens de la présente invention « alkoxy» désigne un radical 0-alkyle, (où l'alkyle est tel que défini précédemment), par exemple methoxy ou ethoxy. Les radicaux « alkyle », « alcényle », « alkoxy» peuvent en outre être substitués. 15 Deux radicaux « alkyle(s) » et/ou « alcényle(s) » et/ou « alkoxy(s) » portés par un même squelette peuvent former ensemble un cycle ou un hétérocyle (en particulier une lactone). Le terme « alkylène » désigne la chaîne hydrocarbonée formée lorsque deux radicaux « alkyle(s) » et/ou « alcényle(s) » sont liés l'un à l'autre. Par le terme "cycloalkyle", on entend au sens de la présente invention tout cycle 20 hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 3 à 7 chaînons, en particulier de 5 ou 6 chaînons, tels que le cyclopentyle et le cyclohexyle. Par le terme "cyclohétéroalkyle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre ou d'oxygène. 25 Au sens de la présente invention « oxy » désigne une fonction cétone et « CHO » désigne une fonction aldéhyde. Le log de P, « log P » est un ratio de concentration à l'équilibre d'un composé non ionisé dans deux phases de solvants non miscibles (eau et n-octanol). 3025718 13 DESCRIPTION DE L'INVENTION L'invention a pour objet un agent antimicrobien potentialisé pour son utilisation dans le traitement d'une infection microbienne, caractérisé en ce que l'on utilise en association avec l'agent antimicrobien un composé répondant à la formule I suivante : 5 R1, R2, R3 R4 dans laquelle les pointillés représentent des liaisons pouvant être absentes ou présentes, à la condition que deux doubles liaisons ne soient pas adjacentes 10 n vaut 0 ou 1 R1 représente H ou un radical alkyle en Ci-C6 ou alcényle en C2-C6 R2 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en C1-C4), alkyle en Ci-C6, N-(alkyle en C1-C6)2, avantageusement R2 représente H R3 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en C1-C4), O- 15 (alcényle en C2-C4), avantageusement R3 représente H R2 et R3 pouvant former ensemble la lactone correspondante - lorsque n vaut 0 o Z représente un radical CO-R5 avec R5 qui représente un radical OH, 0-alkyle en Ci-C6, 0-(alkyle en Ci-C4)-phenyle, 0-alcényle 20 en C2-C6, avantageusement un radical 0-alkyle en Ci-C6, 0- (alkyle en Ci-C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, - lorsque n vaut 1 o Z représente un radical CO-R5 ou CH2-O-CO-(alkyle en Ci-C6) ou CEL'R7 ou alkyle en C4-Cio ou alcényle en C4-Cio, les 25 radicaux alkyle en C4-Cio ou alcényle en C4-Cio pouvant être linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués par OH ; avantageusement ces radicaux ne sont pas substitués 3025718 14 o avec R5 qui représente un radical OH, 0-alkyle en Ci-C6, 0- (alkyle en Ci-C4)-phenyle, O-(alcényle en C2-C4)-phenyle, 0- alcényle en C-C6, avantageusement un radical 0-alkyle en Ci-C6, 0-(alkyle en Ci-C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, 5 o ou avec R5 qui représente H à la condition que R4 représente un radical alkyle en C2-C6 ou que R2 représente un radical alkyle en N-(alkyle en Ci-C6)2 o avec m vaut 1 ou 2 ; m vaut 2 si la liaison entre Ci et C2 est double 10 0 avec R7 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 o avec R4 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 en un ratio massique, composé de formule (I) : agent antimicrobien, variant de 8 :1 à 1 :10, et en ce que l'agent antimicrobien n'est pas un terpénoïde ou un phenylpropanoide. 15 L'agent antimicrobien est avantageusement un actif de la médecine conventionnelle occidentale, tel que cela sera décrit par la suite. En particulier, l'agent antimicrobien n'est pas un terpénoïde ou un phenylpropanoide, tel qu'un extrait d'huile essentielle ou un composant d'huile essentielle. Le ratio massique composé de formule (I) : agent antimicrobien variant plus 20 avantageusement de 4 :1 à 1 :10, plus avantageusement de 1 :1 à 1 :10, encore plus avantageusement de 1 :1 à 1 :5. Cela signifie que la dose administrée en composé de formule (I) est du même ordre de grandeur, que celui de l'agent antimicrobien. Le ratio massique correspond au ratio des doses en mg/kg du composé et de 25 l'agent antimicrobien à administrer à l'homme ou l'animal. D'une manière surprenante, il a été constaté que l'effet de potentialisation diminue lorsque la dose en composé selon l'invention (ou mélange de composés selon l'invention) augmente. Cet effet de potentialisation peut réapparaître à la CMI du composé seul, mais cela n'est pas l'objet de l'invention. 30 Dans le cadre de la présente invention, in vitro, la concentration en composé inactif, à laquelle on observe un effet de potentialisation, est très éloignée du seuil des propriétés antimicrobiennes (CMI), lorsque des propriétés antimicrobiennes sont 3025718 15 observées. Par très éloignée, on entend que la concentration in vitro est au moins 10 fois, avantageusement au moins 20 fois, plus avantageusement au moins 50 fois, encore plus avantageusement au moins 100 fois inférieure à la CMI. Sur une souche A, la concentration en composé (I) répond à l'équation suivante : 5 [C] 1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 1,00% CMI 90 >1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 1,00% Coli CMI 50 >1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 >1 CMI 90 >1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 >1 Stoph CMI 50 >1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 1,00% CMI 90 >1 >1 >1 1,00% >1 >1 >1 1,00% Tableau 2 3025718 28 Le test montre que les produits sont incatifs (CMI>10 000mg/1) dans la majeure partie des solvants testés. 1-2/ TEST DILUTION Amoxicilline (solvant DMSO vs T/E) Amox /Acétate de Amox /Benzyle benzoate cinnamyle 64/100 64/100, Tween eau Tween eau Stoph Gain 01/1150 0,63 0,75 Gain 01/1190 1,00 0,50 5 Tableau 3 Le test montre que les potentialisateurs potentialisent l'amoxicilline sur les staphylocoques à des doses faibles (la CMI de l'amox seul se situe entre 0,25 et 32mg/1). 10 1-3/ TEST DILUTION Amoxicilline, aérobie vs anaérobie (solvent T/E) Amox /Acétate de cinnamyle Amox /Benzyle benzoate 64/100, 64/100 Tween eau Tween eau aerobie anaerobie aerobie anaerobie Coli Gain CMI 50 2,00 0,50 2,00 1,00 Gain CMI 90 2,00 1,00 2,00 1,00 Staph Gain CMI 50 0,63 1,00 0,63 0,80 Gain CMI 90 1,00 0,55 1,00 0,55 Tableau 4 Ce test montre que la voie métabolique utilisée par la souche a un impact sur la potentialisation de 1 ' amoxicilline. 15 1-4/ TEST DILUTION Augmentin anaérobie (solvant : T/E) augmentin /AC Augmentin/BB 64/100 64/100 Tween eau Tween eau Coli Gain CMI 50 1,00 0,67 Gain CMI 90 0,50 0,50 Staph Gain CMI 50 0,50 1,00 Gain CMI 90 1,20 2,00 Tableau 5 3025718 29 Ce test montre que la voie métabolique utilisée par la souche a un impact sur la potentialisation de l'augmentin. 1-5/ DILUTION ciprofloxacine et impact du ratio (solvent= DMSO) Ciprofloxacine / Acétate de Cirpofloxacine / Benzyle benzoate cinnamyle 64/600 64/100 64/10 64/600 64/100 64/10 Pyo Gain 1,00 0,50 8,25 1,00 4,25 4,25 CMI 50 Gain 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 CMI 90 Coli Gain 0,50 0,38 0,50 0,50 0,25 0,50 CMI 50 Gain 0,25 0,22 0,25 0,13 0,25 0,25 CMI 90 Staph Gain 0,75 0,50 0,50 4,25 4,25 0,38 CMI 50 Gain 0,71 1,43 0,79 0,79 1,43 1,43 CMI 90 5 Tab eau 6 Ce test montre que le ratio utilisé a un impact sur la potentialisation. Il démontre aussi la capacité des potentialisateurs à baisser la CMI de la ciprofloxacine. 1-6/ DILUTION ciprofloxacine ANAEROBIE (solvent=DMSO) CIP / AC CIP/ BB 64/100 64/100 Pyo Gain CMI 50 0,50 4,25 Gain CMI 90 0,50 0,50 Coli Gain CMI 50 0,38 0,25 Gain CMI 90 0,22 0,25 Staph Gain CMI 50 0,50 4,25 Gain CMI 90 1,43 1,43 10 Tableau 7 Ce test montre que la voie métabolique utilisée par la souche a un impact sur la potentialisation de la ciprofloxacine. 15 3025718 30 1-7/ DILUTION gentamycine (solvent=eau) Gentamycine / AC Gentamycine / BB 64/100 64/50 64/10 64/100 64/50 64/10 Pyo Gain CMI 50 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Gain CMI 90 0,58 0,58 0,82 0,58 1,00 1,00 Coli Gain CMI 50 0,67 0,67 1,00 0,67 0,67 0,67 Gain CMI 90 1,00 1,00 1,00 0,55 1,00 1,00 Staph Gain CMI 50 1,00 1,00 0,50 1,00 0,50 1,00 Gain CMI 90 0,50 0,60 0,60 0,60 0,50 1,00 Tableau 8 Le test montre que les potentialisateurs potentialisent la ciprofloxacine à des doses faibles (la CMI de la gentamycine seule se situe entre 0,125 et 8 mg/1). 5 1 8/ DILUTION Amoxicilline / acide clavulanique (Augmentin®) (solvent= eau) Augmentin® / AC 64/50 64/10 Coli Gain CMI 50 0,17 1,33 Gain CMI 90 1,30 1,30 Staph Gain CMI 50 0,75 0,50 Gain CMI 90 0,06 1,00 Tableau 9 Ce test montre que le ratio utilisé a un impact sur la potentialisation de l'augmentin. 10 1-9/ DILUTION Tétracycline (solvant= DMSO) Tetracylcine / AC Tetracycline / BB 64/100 64/100 Pyo Gain CMI 50 0,67 0,67 Gain CMI 90 1,00 1,00 Coli Gain CMI 50 1,00 0,75 Gain CMI 90 1,36 1,00 Staph Gain CMI 50 1,00 1,00 Gain CMI 90 0,45 0,45 Tableau 10 Le test montre que les potentialisateurs potentialisent la tétracycline. 1-10/ DILUTION Sertaconazole (solvent = DMSO) 15 3025718 31 64/500 64/100 AC BB AC BB AC+BB Gain CMI 90 1,00 1,00 0,28 0,50 0,50 Gain CMI 50 2,00 1,00 0,05 0,13 0,50 Tableau 11 Le test montre que les potentialisateurs potentialisent le sertaconazole alors que la CMI 50 et la CMI 90 des potentialisateurs est égale à 1% sur les candidas. Cette 5 potentialisation intervient à des doses faibles (la CMI du sertaconazole seul se situe entre 0,06 et 16 mg/1). Ce test monre aussi que, de façon surprenante, le sertaconazole n'est pas potentialisé à dose élevée de potentialisateur alors qu'a dose faible de ceux ci, il est potentialisé. Exemple 2 : etest 10 Les tests correspondant sont effectués sur la base du test de CMI usuel : la bandelette etest® (Biomérieux) est déposée à la surface d'une gélose ensemencée dans laquelle le booster a été incorporé. Ce test permet de minimiser les risques d'effet solvant, à savoir une éventuelle interaction avec le solvant utilisé in vitro. On mesure la CMI de l'antibiotique seul, ou en association avec l'acétate de 15 cinnamyle ou le benzoate de benzyle à trois concentrations différentes (lmg/L, 4mg/L, 16mg/L) dans différents solvants (Tween®80 ou DMSO) Souche 08131 Souche 08132 CMI en mg/L CMI en mg/L Pipera tazo Meropenem Meropenem temoin 6 1,5 12 temoin Tween eau 4 2 12 Temoin DMSO 8 2 12 AC lmg Tween/eau 6 2 - AC lmg DMSO 6 1,5 - AC 4mg Tween/eau 3 0,5 - AC 4mg DMSO 3 0,75 - AC 16mg Tween/eau 3 0,38 - AC 16mg DMSO 3 0,75 - BB lmg Tween/eau 8 3 - BB lmg DMSO 6 1,5 - BB 4mg Tween/eau 6 3 8 BB 4mg DMSO 8 2 8 BB 16mg Tween/eau 4 1 12 BB 16mg DMSO 6 2 2 Tableau 12- PSEUDOMONAS 3025718 32 Souche 08138 Souche 8150 CMI en mg/L CMI en mg/L Cefoxitin Tigecyclin Pipera tazo Tigecyclin Pipera Meropene e e e tazo m temoin 3 0,38 6 0,125 0,75 0,047 temoin Tween 6 0,38 6 0,125 1 0,094 eau Temoin DMSO 8 0,38 16 0,19 1,5 0,094 AC lmg 2 0,25 2 0,064 0,5 0,016 Tween/eau AC lmg 2 0,38 6 0,064 0,75 0,023 DMSO AC 4mg 1,5 0,19 2 1010UFC/m1) sont étalés sur une boîte de Mueller Hinton contenant une concentration d'huile égale à 4 fois la CMI du produit à tester. Après 48h d'incubation on observe la présence ou non de colonies susceptibles d'être des mutants résistants. On a constaté que l'utilisation de benzoate de benzyle ou d'acétate de cinnamyle 10 permettait également de diminuer l'apparition de bactéries résistantes. Les résultats sont reportés dans les tableaux suivants : témoin témoin DMSO envahie envahie Ciprofloxacine Ciprofloxacine / AC 64/100 Ciprofloxacine / BB 64/100 DMSO DMSO DMSO nombreux 0 20 Tableau 15 - Souche 09003 Alors que la ciprofloxacine seule sur le S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) entraine l'apparition d'innombrables mutants, l'ajout d'acétate de cinnamyle ou de 15 benzoate de benzyle à la ciprofloxacine n'entraine plus l'apparition des mutants. 3025718 34 témoin témoin DMSO envahie envahie Ciprofloxacine DMSO Ciprofloxacine / AC 64/100 Ciprofloxacine / BB 64/100 DMSO DMSO envahie 0 0 Tableau 16 - Souche 10168 Alors que la ciprofloxacine seule sur le S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) entraine l'apparition d'innombrables mutants, l'ajout d'acétate de cinnamyle ou de 5 benzoate de benzyle à la ciprofloxacine n'entraine plus l'apparition des mutants. Exemple 4 : test de croissance 1 Test de croissance sur la souche 10168 SARM Les tests de croissance sont faits en milieu liquide avec une dispersion du booster des 10 antibiotiques préalable dans un solvant adapté (tween/eau). On mesure la cinétique de croissance des bactéries en présence d'Augmentin®, d'Augmentin® boosté acétate de cinnamyle / benzoate de benzyle ou de acétate de cinnamyle / benzoate de benzyle. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant. temps (h) Témoin augmentin 4 x CMI Augmentin 99/1 AC 4XCMI augmentin 99/1 BB 4XCMI 0 4,50E+06 4,50E+06 4,50E+06 4,50E+06 8 1,23E+08 2,20E+04 1,80E+04 2,70E+04 24 8,50E+07 1,60E+03 1,00E+01 1,00E+01 15 Tableau 17 On constate que la présence d'acétate de cinnamyle ou de benzoate de benzyle, à une très faible dose, permet d'accélérer la vitesse de bactéricidie de l'Augmentin®. Exemple 5 : Efficacité antibactérienne du plasma 20 On injecte (sc.) à des souris Balb/c, le produit antimicrobien ou le mélange antimicrobien + booster. Les doses administrées sont les suivantes: Groupe 1 Augmentin® (AMC) 30 mg/kg Groupe 2 Augmentin® 30 mg/kg + 30 mg/kg benzoate de benzyle. A différents temps post-injection, les souris sont euthanasiées, et le sang prélevé, 25 hépariné et centrifugé pour en extraire le plasma. 3025718 Une série de dilutions successives (1/3) du plasma est réalisée et une goutte de ces différentes concentrations de plasma est déposée sur un milieu Baird Parker ensemencé (MRSA 10168 pour le groupe AMC). Les effets antibactériens sont mesurés après 24 d'incubation. Les dilutions successives permettent de déterminer l'effet antimicrobien et 5 le rapporter à la CMI. Le ratio concentration efficace / CMI est ainsi déterminé Les résultats sont reportés dans le tableau suivant : Tps (h) 0,25 0,5 1 2 4 8 24 AUC 0- tps 24h >CMI AMC 5,5 1,75 2,15 1,75 0,3 0,3 0,01 9,6 24h tps >CMI : Temps passé au-dessus de la CMI AUC : aire sous la courbe Tableau 18 10 Le rapport de la concentration plasmatique rapporté à la CMI est obtenu par les dilutions successives du plasma. Bien que cette méthode soit semi quantitative, elle permet néanmoins de montrer que l'effet est plus intense quand le benzoate de benzyle est présent (AUC supérieure). De même et de façon univoque, l'ajout de benzoate de benzyle permet d'allonger le temps passé au-dessus de la CMI. 15 REVENDICATIONS1. Association d'un agent antimicrobien et d'un composé de formule (I) pour son utilisation dans le traitement d'une infection microbienne, dans laquelle le composé de formule (I) est de formule suivante, R1, R2, R3 R4 dans laquelle les pointillés représentent des liaisons pouvant être absentes ou présentes, à la condition que deux doubles liaisons ne soient pas adjacentes n vaut 0 ou 1 R1 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 ou alcényle en C2-C6 R2 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en C1-C4), alkyle en C1-C6, N-(alkyle en Ci-C6)2, avantageusement R2 représente H R3 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en C1-C4), 0-(alcényle en C2-C4), avantageusement R3 représente H R2 et R3 pouvant former ensemble la lactone correspondante - lorsque n vaut 0 o Z représente un radical CO-R5 avec R5 qui représente un radical OH, 0-alkyle en C1-C6, 0-(alkyle en C1-C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, avantageusement un radical 0-alkyle en C1-C6, 0- (alkyle en C1-C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, - lorsque n vaut 1 o Z représente un radical CO-R5 ou CH2-O-CO-(alkyle en Ci -C6) ou CHmR7 ou alkyle en C4-C10 ou alcényle en C4-C10, les radicaux alkyle en C4-C10 ou alcényle en C4-C10 pouvant être linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués par OH ;avantageusement ces radicaux ne sont pas subsititués 3025718 37 o avec R5 qui représente un radical OH, 0-alkyle en C1-C6, 0- (alkyle en C1-C4)-phenyle, O-(alcényle en C2-C4)-phenyle, 0- alcényle en C2-C6, avantageusement un radical 0-alkyle en C1-C6, 0-(alkyle en C1-C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, 5 o ou avec R5 représente H à la condition que R4 représente un radical alkyle en C2-C6 ou que R2 représente un radical alkyle en C2-C6, N-(alkyle en Ci-C6)2 o avec m vaut 1 ou 2 ; m vaut 2 si la liaison entre Ci et C2 est double 10 o avec R7 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 o avec R4 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 en un ratio massique, composé de formule (I) : agent antimicrobien, variant de 8 :1 à 1 :10, et dans laquelle l'agent antimicrobien n'est pas un terpénoïde ou un phenylpropanoide, et en ce que sur une souche A, la concentration en composé (I) 15 répond à l'équation suivante : [C] 2. Association pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé répond à la formule (Ia) suivante : R1, R2, R3 R4 n 25 O (Ia) Dans laquelle n vaut 0 ou 1 R1 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 ou alcényle en C2-C6 3025718 38 R2 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en Ci-C4), alkyle en Ci-C6, N-(alkyle en Ci-C6)2, avantageusement R2 représente H R3 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en C1-C4), 0-(alkyle en Ci-C4), avantageusement R3 représente H 5 R2 et R3 pouvant former ensemble la lactone correspondante - lorsque n vaut 0 o R5 représente un radical OH, 0-alkyle en Ci-C6, 0-(alkyle en C1- C4)-phenyle, 0-alcényle en C2-C6, avantageusement un radical 0- alkyle en Ci-C6, 0-(alkyle en Ci-C4)-phenyle, 0-alcényle en Cr 10 C6, - lorsque n vaut 1 o R4 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 o R5 représente un radical 0-alkyle en C2-C6, 0-(alkyle en Ci-C4)- phenyle, 0-(alcényle en C2-C4)-phenyle, alkyle en Ci-C6 15 o R5 représente H à la condition que R4 représente un radical alkyle en C2-C6 ou que R2 représente un radical alkyle en C2-C6, N-(alkyle en Ci-C6)2 o R5 représente OH à la condition que R2 représente un radical alkyle en C1-C6 20 3. Association pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé répond à la formule (Ib) suivante : R1, R2, R3 (Ib) Dans laquelle 25 R1 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 ou alcényle en C2-C6 R2 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en Ci-C4), 0-(alkyle en Ci-C4), alkyle en C1-C6, N-(alkyle en C1-C6)2, avantageusement R2 représente H R3 représente H ou un radical OH, 0-00-(alkyle en Ci-C4), 0-(alkyle en Ci-C4), 0-(alcényle en C2-C4), avantageusement R3 représente H 3025718 39 R2 et R3 pouvant former ensemble la lactone correspondante R4 représente H ou un radical alkyle en C1-C6 Z représente un radical CH2-O-CO-(alkyle en Ci-C6) 5 4. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué de : l'acétate de cinnamyle et le benzoate de benzyle. 5. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, 10 caractérisée en ce que ledit antimicrobien est un antibiotique, en particulier un antibiotique choisi parmi : les antibiotiques inhibant la synthèse du peptidoglycane, les antibiotiques inhibant la synthèse des acides nucléiques, les antibiotiques inhibant la synthèse des folates, les antibiotiques inhibant la synthèse des acides mycoliques, l'un quelconque de leurs sel pharmaceutiquement acceptables, et l'une quelconque de leurs 15 combinaisons. 6. Association pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antimicrobien est un antifongique, en particulier un antifongique choisi parmi : les polyènes, les azolés, les allylamines, les thiocarbamates, 20 les echinocandines, la griseofulvine, et la fluorocytosine. 7. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le ratio massique composé : agent antimicrobien varie de 4 :1 à 1 :10, avantageusement de 1 :1 à 1 :10, plus avantageusement de 1 :1 à 1 :5. 25 8. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'infection microbienne est induite par un pathogène choisi parmi les genres potentiellement pathogènes suivants: Acetobacter, Acetobacterium, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia , Staphylococcus, Streptococcus, Actinobacillus,, Neisseria, Mannheima, Pasteurella, Candida, Aspergillus, Cryptococcus Trichosporon, Malassezia, et Mycobacterium. 3025718 40 9. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antimicrobien est l'amoxicilline. 5 10. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antimicrobien est un mélange amoxicilline/ acide clavulanique. 11. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antimicrobien est le sertaconazole. 12. Association pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est adapté pour une administration par voie systémique. 10 15