FR 3026932 A1 20160415 FR 1459862 A 20141014 1 L'invention se rapporte à l'analyse du champ d'activité cérébrale de sujets, et à la mise en oeuvre de méthodes et procédés permettant de déterminer l'activité 5 de ceux-ci en réponse à des stimuli ou lors de la réalisation de tâches spécifiques. L'analyse du fonctionnement cérébral est un des grands enjeux du 21ème siècle. En comprenant comment fonctionne le cerveau « sain », on peut envisager de développer de nouvelles thérapies permettant d'améliorer les capacités 10 fonctionnelles de patients présentant des déficits neurologiques ou des désordres psychiatriques et/ou de déterminer l'efficacité de traitements pour ces patients. Par ailleurs, de telles techniques pourraient permettre de détecter une activité cérébrale chez des patients incapables d'interagir avec l'environnement (comme des patients en coma) et de prédire d'éventuelles séquelles ou une capacité 15 d'évolution. Ainsi, depuis 30 ans les neurosciences ont fait des avancées majeures dans l'analyse des processus cognitifs, grâce d'une part aux connaissances acquises en neuro-anatomie, mais également grâce aux progrès effectués en neuro-informatique (réseaux neuronaux, intelligence artificielle...) et en neuro- 20 imagerie (notamment les progrès en Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle). Néanmoins, même si l'on peut désormais étudier les différences de zones cérébrales fonctionnelles lors de tâches effectuées, par exemple, entre des sujets sains et des patients atteints de pathologies neurologiques ou psychiatriques, il est 25 difficile de pouvoir catégoriser avec précision les réseaux neuronaux activés lors de différentes taches tant ces réseaux peuvent être variables d'un sujet à l'autre. Les études réalisées actuellement sont validées à l'échelle de groupes de sujets, et ne tiennent pas compte des différences individuelles pourtant caractérisant l'unicité de l'individu, et ne prennent pas non plus en compte la 30 variabilité temporelle des zones cérébrales activées. Il est donc nécessaire de bénéficier d'un procédé qui puisse fournir une bonne analyse de l'activité cérébrale d'un sujet en réponse à un stimulus, ou lors de la réalisation d'une tâche donnée, et qui tienne compte de la variabilité qui 35 existe entre les différentes personnes. 3026932 2 La Déposante propose d'utiliser les propriétés de l'algèbre de la logique floue pour analyser de telles activités cérébrales. À l'inverse de l'algèbre booléen, la logique floue permet de mesurer des similitudes entre un état et des états de référence. Dans l'algèbre booléen classique, une telle comparaison ne permet d'obtenir que l'une ou l'autre des valeurs de la paire {vrai,faux}. En logique floue, il existe des degrés dans la satisfaction d'une condition, qui se représentent par des pourcentages de similitudes. La logique floue est ainsi utilisée dans de nombreux domaines tels que l'automatisme (freins ABS, conduite de processus), la robotique (reconnaissance de formes), la gestion de la circulation routière (feux rouges), le contrôle aérien (gestion du trafic aérien), l'environnement (météorologie, climatologie, sismologie, analyse du cycle de vie), la médecine (aide au diagnostic), l'assurance (sélection et prévention des risques). La logique floue permet de comparer des éléments complexes à des éléments de référence, et de déterminer des pourcentages de similitude entre l'élément d'entrée et les éléments de la base de référence, et de tirer des conclusions sur la nature de l'élément d'entrée. Par exemple, si l'élément d'entrée présente - 80 % de similitude avec l'élément de référence X1 correspondant à l'état E1, - 75% de similitude avec l'élément de référence X1 correspondant à l'état El et - 50 % de similitude avec l'élément de référence X3 correspondant à l'état E2, on pourra alors en conclure que l'élément d'entrée correspond très probablement à une représentation de l'état El. Des pourcentages peuvent ainsi être calculés pour déterminer la probabilité pour l'élément d'entrée de représenter 30 effectivement l'état El (ces pourcentages dépendent notamment du pourcentage de similitude avec chacun des éléments de référence représentatifs de l'état El). Ainsi que vu plus haut, il existe un grand nombre d'algorithmes de logique floue permettant de comparer des données d'entrée complexes avec des données de référence, et de calculer des similitudes avec des événements de référence. En 3026932 3 particulier, on utilise de tels algorithmes d'intelligence artificielle basés sur la logique floue pour détecter des plagiats, notamment au sein des universités. De nouveaux algorithmes peuvent aussi être aisément développés pour répondre à des problématiques particulières, les règles sous-tendant la logique 5 floue ayant été formalisées par Lotfi Zadeh dès 1965. La Demanderesse propose donc d'utiliser ces algorithmes de logique floue dans l'analyse de l'activité cérébrale d'un sujet, mesurée lors de la réalisation d'une tâche ou en réponse à un stimulus. 10 Le principe du procédé objet de la présente demande est de : - Normaliser les données acquises lors de la réalisation de la tâche ou en réponse au stimulus - Comparer ces données normalisées avec des données présentes dans 15 une base de données, en utilisant le principe de la logique floue (détermination de similitudes entre les données d'entrée et les données de la base) - En fonction de ces similitudes, déterminer automatiquement les variations individuelles, et identifier, chez le sujet, la discordance ou la 20 concordance entre l'activation cérébrale pour une tâche effectuée par le sujet et l'activation cérébrale telle que mesurée chez d'autres sujets et représentée par les données présentes dans la base. Ainsi, l'invention se rapporte à un procédé d'analyse de l'activité cérébrale 25 d'un sujet lors de la réalisation d'une tâche ou en réponse à un stimulus comprenant les étapes de a. Normalisation de données (dl) recueillies lors de l'établissement de ladite tâche ou application dudit stimulus afin d'obtenir des données normalisées (d2) b. Comparaison desdites données normalisées (d2) avec des données (d3) présentes dans une base de données normalisées lesdites données (d3) de ladite base de données étant chacune spécifiques d'une tâche d'un stimulus donné, ladite comparaison étant effectuée par un algorithme de Logique Floue, 35 ledit procédé permettant de déterminer un degré de similitude desdites données 3026932 4 normalisées (d2) avec des données présentes dans la base de données normalisées, ledit procédé permettant de déterminer l'activité cérébrale dudit sujet lors de la réalisation de ladite tâche ou en réponse audit stimulus. 5 L'effet technique obtenu par le procédé ainsi décrit est la capacité de pouvoir analyser des données complexes et de pouvoir tirer une conclusion sur la similarité de ces données avec des données de référence. Cette conclusion est tirée à partir du pourcentage de similitude entre les données (d2) et les données présentes dans la bases et représentatives d'une tâche ou d'un stimulus donné, 10 pourcentage calculé par l'algorithme de Logique Floue mis en oeuvre dans le procédé. Selon la similarité avec les données représentatives d'une tâche ou d'un stimulus donnés, on pourra conclure à la « normalité » de l'activité du patient dans la réalisation de cette tâche ou la réponse à ce stimulus, ou à des différences, qui reflètent donc éventuellement un déficit psychiatrique ou neurologique. Si l'on ne 15 connaît pas la tâche ou le stimulus initial, le pourcentage de similitude pourra permettre de caractériser cette tâche. La détermination de l'activité cérébrale doit être entendue comme étant la détermination des zones activées dans le cerveau lors de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus, mais peut également intégrer la variation temporelle 20 d'activité des zones du cerveau au cours de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus La base de données contient un certain nombre de données. Chaque donnée (d3) présente dans la base de données est spécifique d'une tâche ou d'un 25 stimulus donné. Toutefois, la base de données peut contenir plusieurs données (d3) pour une tâche ou un stimulus donné. Ceci est même préférable, car cela permettra d'améliorer la précision de l'analyse des données d'entrée et la conclusion qui pourra être tirée. 30 Le procédé est utilisable dans de nombreux domaines d'application : Analyse comparative de l'état de veille au repos chez des sujets sains et chez des patients qui ne peuvent communiquer avec l'environnement (comme des patients en coma) Ladite l'activité cérébrale reflète la réponse cérébrale dudit sujet à un ou 35 plusieurs stimuli externes. Il s'agit notamment d'effectuer une analyse comparative 3026932 5 de l'état de veille au repos chez des sujets sains et chez des patients en coma, en soumettant lesdits sujets à des stimuli variés (écoute de musique, sensation de touché sur diverses parties du corps, stimulation par la parole...). Les données de référence de la base de données sont celles obtenues sur 5 des sujets sains, pour les mêmes stimuli. En fonction de la réponse du patient aux stimuli et de la comparaison avec les données obtenues pour les patients seins, il peut être possible de déterminer la capacité du patient à répondre à certains stimuli, ce qui peut permettre de caractériser la profondeur du coma (profond, vigile, modéré), ou pourrait servir à 10 établir un indice pronostic de récupération. Ainsi, dans ce cas, si l'on observe une activité cérébrale dudit sujet similaire aux activités cérébrales observées pour des sujets sains, ceci sera plutôt un marqueur favorable d'évolution ou permettra de déterminer un certain état de conscience chez le sujet étudié. 15 Analyse comparative des troubles psychiatriques Dans ce mode d'application, ladite activité cérébrale reflétera la réponse donnée par ledit sujet à des tâches spécifiques liées à des troubles psychiatriques (tels que dépression, schizophrénie, autisme...). 20 Les tâches spécifiques peuvent être des tâches liées à l'olfaction et/ou la mémorisation pour la dépression, des tâches liées au calcul mental pour l'autisme, ou des demandes de représentation d'imagerie mentale pour la schizophrénie. La comparaison est effectuée avec des données obtenues sur des sujets sains réalisant les mêmes tâches. 25 Le pourcentage de similarité observé pour une tâche donnée pourrait permettre de classifier la profondeur des troubles, et/ou de donner un pronostic d'efficacité thérapeutique lors de traitement avec des médicaments (retour vers des données « normales »). Il convient de noter que, dans ce cas, on s'attend à ce que l'activité 30 cérébrale dudit sujet présente des variations importantes avec les activités cérébrales observées pour des sujets sains, et que le procédé permet donc de d'identifier des variations caractéristiques du trouble psychiatrique considéré. Ceci permet alors de poser des diagnostics ou de vérifier l'efficacité de traitements. Analyse comparative des troubles neurologiques 3026932 6 Dans ce mode de réalisation, ladite activité cérébrale reflète la réponse donnée par le patient lors d'une évaluation clinique et fonctionnelle d'un déficit ou d'un trouble neurologique (tel qu'un accident vasculaire cérébral, une tumeur, une sclérose en plaque ou toute pathologie dégénérative,...). 5 Les tâches effectuées sont notamment des tâches relatives à la motricité, au langage, ou à la mémoire. Le pourcentage de similarité est calculé sur la base de la comparaison avec des données de patients sains, ayant effectués les mêmes tâches. Il devrait permettre de donner un indice pronostic de récupération fonctionnelle à court et à 10 moyen terme chez ces patients, ainsi qu'un indice pronostic d'efficacité thérapeutique. Il convient de noter que, dans ce cas, on s'attend à ce que l'activité cérébrale dudit sujet présente des variations importantes avec les activités cérébrales observées pour des sujets sains, et que le procédé permet donc de 15 d'identifier des variations caractéristiques du trouble psychiatrique considéré. Ceci permet alors de poser des diagnostics ou de vérifier l'efficacité de traitements. Détection de mensonge Dans ce mode de réalisation, l'objectif est de détecter si le sujet dit la vérité 20 ou un mensonge en répondant à différentes questions. Dans ce cas, les données sont comparées aux données générées par des personnes de référence, dont on sait s'ils ont dit la vérité ou mentit en répondant à des questions. L'activité cérébrale est, en effet, différente lorsqu'un sujet dit la vérité ou 25 ment. Les données étudiées seront donc différentes selon la véracité des réponses du sujet. Le pourcentage de similarité avec les données observées pour les personnes disant la vérité ou les personnes mentant permettra de définir une probabilité que de mensonge ou de véracité pour le sujet étudié, selon les 30 questions posées. Neuromarketing Dans ce mode de réalisation, l'activité cérébrale mesurée reflète une réaction qualitative de sujets après application de stimuli. Cette réaction qualitative 35 peut notamment s'entendre comme une réaction j'aime / je n'aime pas. 3026932 7 Les données de la base, avec lesquelles sont comparées les données d'entrée sont des données obtenues chez des sujets présentant des réactions positives ou négatives lors de l'exposition à des stimuli agréables ou désagréables. En effet, l'activité cérébrale est différente en cas de sensation positive ou négative. 5 La mise en oeuvre de ce mode de réalisation présente des applications dans le domaine du neuromarketing, pour mieux comprendre les réactions de sujets lors de la présentation de nouveaux produits, ou l'évocation de développement de produits. 10 Il existe donc un grand nombre d'application du procédé décrit ci-dessus. Les données (dl) recueillies lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus sont notamment des données d'IRM, de PET Scanner, d'échographie, ou d'électroencéphalographie (EEG), imagerie optique. 15 Les données (dl) correspondent donc aux signaux recueillis lors de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus. Toutefois, il n'est a priori pas possible d'utiliser ces données brutes, qui sont très dépendantes du sujet étudié. Il est donc nécessaire de normaliser ces données. Cette normalisation est effectuée 20 par des méthodes connues dans l'art afin de supprimer la variabilité inter-sujet (notamment la taille du cerveau). Les données normalisées peuvent alors être aisément comparées aux données de référence, elles aussi ayant subi la même normalisation, par les algorithmes de logique floue, pour obtenir les similitudes entre les données normalisées « test » et les données de référence. 25 Il convient de bien comprendre que les données (dl) sont des signaux qui représentent des niveaux d'activation de différentes zones du cerveau pendant le temps d'acquisition de ces signaux (en particulier le temps de réalisation de la tâche ou d'application du stimulus). 30 Ainsi, l'électro-encéphalographie (EEG) mesure l'activité électrique du cerveau par des électrodes placées sur le cuir chevelu. Toutefois, il est préféré lorsque la méthode d'acquisition des données (dl) est l'IRM. 3026932 8 En particulier, lesdites données (dl) recueillies lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus sont des données obtenues par IRM fonctionnelle et représentant donc l'activité de la substance grise lors de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus. 5 L'IRM fonctionnelle (IRMf) d'activation est une technique routinière d'exploration des fonctions cérébrales. Le principe repose sur le calcul, en temps réel, de la dépense d'oxygène liée à l'activité du cortex cérébral, en réponse à la réalisation d'une tâche cognitive (langage, motricité, stimulation tactile ou visuelle, mémoire...) ou d'un stimulus. Elle consiste à enregistrer des variations 10 hémodynamiques (variation des propriétés du flux sanguin) cérébrales locales minimes, lorsque ces zones sont stimulées. Dans ce mode de réalisation, il est également préféré que lesdites données (dl) comprennent en outre des données d'IRM permettant de représentant les 15 fibres de substance blanche du cerveau dudit sujet. Ces données sont obtenues par IRM de diffusion, qui permet de calculer en chaque point de l'image la distribution des directions de diffusion des molécules d'eau. Cette diffusion étant contrainte par les tissus environnants, cette modalité d'imagerie permet d'obtenir indirectement la position, l'orientation et l'anisotropie 20 des structures fibreuses, notamment les faisceaux de matière blanche du cerveau. Cela permet de voir l'eau qui s'écoule le long des fibres. Même si l'IRM de diffusion est à ce jour la seule technique qui permet d'observer la connectivité cérébrale in vivo de manière non invasive, l'utilisation d'autres techniques permettant d'obtenir le même résultat, si elles sont développées dans le futur, serait tout aussi 25 appropriée. Dans ce mode de réalisation, on acquiert également, de façon préférée, des données morphologiques par IRM. L'IRM morphologique, examen de référence en neuroradiologie, permet 30 une analyse anatomique précise dans les trois dimensions, et notamment de placer des images fonctionnelles. Toutefois, toute autre méthode d'imagerie morphologique (notamment radiographie, scanner, échographie) est également utilisable dans le cadre du procédé d'acquisition des données (dl). Ceux sont des imageries qui prennent une 3026932 9 photo de l'organisme mais sans étudier leur fonctionnement comme l'imagerie fonctionnelle. Il est rappelé que le signal en IRM est faible et doit être accumulé par des 5 stimulations répétées. Ceci se fait au cours de séquences définies par certains paramètres en fonction de la perturbation choisie. La durée d'une séquence est variable et dure actuellement entre 0,5 et 15 min. Les stimulations sont généralement répétées avec une période de 1,5 s, c'est-à-dire que l'on récupère des données toutes les 1,5 s. 10 On décrit ci-dessous un procédé permettant de normaliser des données d'IRM obtenues pour la mise en oeuvre du procédé d'analyse de l'activité cérébrale décrit ci-dessus. 15 Toutefois, il est important de rappeler certaines règles et définitions qui permettront de mieux comprendre le procédé décrit ci-dessous. Lors de la réalisation d'une tâche donnée, le cerveau va présenter une activité, qui se matérialise par l'activation séquentielle et/ou concomitante de diverses zones de substance grise. 20 Toutefois, il est possible que certaines autres zones non impliquées dans la réalisation de la tâche soient également repérées (par IRM fonctionnelle) comme étant activées lors de la réalisation de cette tâche. La Demanderesse propose donc d'évaluer également les faisceaux de matière blanche pour déterminer si les zones détectées comme activées sont liées 25 les unes aux autres. En effet, on peut considérer qu'une zone activée de façon indépendante (non liée aux autres zones activées lors de la réalisation de la tâche) n'est en fait pas liée à ladite tâche. Il existe déjà des atlas cérébraux de référence, disponibles notamment au Montréal Neurological Institute (MNI) qui permettent, par co-registration, de 30 normaliser des données d'IRM anatomique et d'IRM fonctionnelle, et de superposer les deux images normalisées ainsi obtenues. On peut ainsi utiliser des logiciels disponibles dans l'art, comme le logiciel FLIRT (FMRIB's Linear Image Registration Tool - linear inter- and intra-modal registration) développé par les membres du groupe d'analyse FMRIB (Functional Magnetic Resonance Imaging of 35 the Brain), Oxford University, Grande-Bretagne. 3026932 10 Par ailleurs, on peut également construire un atlas des réseaux de fibres de substance blanche, que l'on peut normaliser également sur la même base que l'atlas du MNI. Un tel atlas normalisé sur la base de données présentes au MNI ou sur l'atlas de Talairach est décrit par le « Laboratory of brain anatomical MRI » du 5 Johns Hopkins Medical Institute. http://cmrm.med.jhmi.edu/cmrm/atlas/human_data/file/AtlasExplanation2.htm. Ainsi, l'utilisation de techniques connues permettra de superposer, de façon normalisée, les données anatomiques, fonctionnelles (substance grise) et structurelles (substance blanche). 10 Il existe deux manières de conduire une acquisition de données par IRM (ou toute autre méthode) à partir d'un sujet réalisant une tâche ou soumis à un stimulus. Ainsi que vu plus haut, les données fonctionnelles (activation des zones de 15 substance grise) sont générées par IRM fonctionnelle. Il est rappelé que l'IRM fonctionnelle consiste à enregistrer des variations hémodynamiques (variation des propriétés du flux sanguin) cérébrales locales minimes, lorsque ces zones sont stimulées. La localisation des zones cérébrales activées est basée sur l'effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependant), lié à l'aimantation de l'hémoglobine contenue 20 dans les globules rouges du sang. Afin de répondre aux contraintes de résolution temporelle et de sensibilité T2* (temps de relaxation T2* des noyaux d'hydrogène de l'eau), les séquences d'IRM fonctionnelle sont en général de type écho planar ultra-rapide (EG-EPI), avec des matrices de petite taille (et donc une résolution spatiale faible). Le 25 contraste BOLD obtenu est très faible (variation du signal de quelques pourcents seulement), il est donc nécessaire de répéter les acquisitions dans le temps, lors de tâches d'activation différentes, pour réaliser une étude comparative statistique de corrélation entre variations du signal mesuré dans chaque voxel et variations des tâches. Les différences d'activation seront ainsi en rapport avec la différence 30 entre les deux tâches. La séquence des tâches et leur mode de répétition constituent le paradigme d'activation. Il comporte au moins une tâche de référence, et une autre tâche dont la seule différence correspond à l'activité que l'on désire étudier. Le terme de paradigme est employé pour exprimer la façon dont le 35 protocole expérimental a été conçu et pensé dans ses grandes lignes. 3026932 11 On définit ainsi deux types de paradigmes, qui seront choisis, en fonction du stimulus ou de la tâche. Paradigme en bloc : les activités sont organisées en bloc de quelques dizaines de secondes qui alternent à intervalles réguliers. Au sein d'un même bloc, 5 les réponses hémodynamiques vont se chevaucher et s'accumuler avant de former un plateau. Paradigme événementiel : les activités ou stimuli sont uniques ou présentés en courtes répétitions, avec un enchaînement qui peut être pseudoaléatoire (ce qui évite le phénomène d'anticipation), et avec mesure possible de la 10 performance de la réponse (délai et exactitude de la réponse...). On évalue ainsi la réponse hémodynamique locale lors des différentes activités. La réponse temporelle à chaque stimulus est enregistrée et moyennée sur plusieurs événements. 15 Pour les activités motrices, on peut prendre comme activité de référence le repos, et comme activité un mouvement répété des doigts. Pour les activités cognitives (langage, interprétation, mémoire...), les protocoles sont plus complexes et la conception de tâches pertinentes peut s'avérer plus délicate, bien que ces protocoles soient maintenant utilisés en routine dans l'art. 20 On peut également enregistrer simultanément au cours de l'examen des informations sur les réponses du patient (fréquence des mouvements, délai de réponse à un stimulus, réponse correcte ou erronée...) qui seront intégrées au modèle d'analyse statistique. 25 La technique d'analyse des données d'IRM fonctionnelle est connue. Elle est notamment décrite par Hoa (http://www.imaios.com/fr/e-Cours/e-MRI/irmfonctionnelle-cerebrale, reprenant L'Irm Pas Pas (Edition Noir & Blanc)). Prétraitement : les images sont lissées pour diminuer le bruit et les artefacts 30 (mouvements, orientation et distorsion spatiale) sont corrigés Normalisation : elle est nécessaire pour comparer des examens de patients différents ou réalisés à différents moments. Les images sont recalées soit entre deux examens, soit par rapport à un atlas de référence (NIM, Talairach), pour les rendre superposables, dans un même repère spatial. 3026932 12 Analyse statistique : elle est fondée sur une modélisation mathématique de la réponse hémodynamique attendue, qui dépend du paradigme employé. Le type de modèle le plus couramment utilisé est le modèle linéaire généralisé (GLM). Ce modèle va servir à détecter voxel par voxel ceux dont la variation de signal dans le 5 temps est liée à la séquence des différentes tâches d'activation. Les pixels considérés comme statistiquement significatifs peuvent ensuite être représentés en superposition sur une imagerie morphologique haute résolution afin d'être mieux localisés. 10 Enfin, il convient de rappeler que la période d'acquisition de données (intervalle entre deux moments d'acquisition) d'IRM est généralement de l'ordre de 1,5 s. Or, les réponses cérébrales sont plutôt de l'ordre de la centaine de milliseconde. 15 L'objectif de la méthode de traitement des données d'IRM décrite ci- dessous est la génération de données normalisées (d2) qui puissent être utilisées dans une méthode d'analyse de l'activité cérébrale décrite ci-dessus. Cette méthode permet également de générer de véritables cartes de l'activité cérébrale lors de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus, 20 identifiant non seulement les zones cérébrales activées, mais permettant de déterminer les relations entre celles-ci par visualisation des fibres de substance blanche reliant les différentes zones cérébrales. Par extension, on qualifiera ces cartes de cartes « GPS », car fournissant à la fois les zones d'activation fonctionnelle du cerveau, mais également les « routes » (faisceaux de substance 25 blanche) reliant ces zones. La méthode est basée sur les séquences suivantes : - Normalisation des données d'IRM (anatomique, fonctionnelle et structurelle) pour que ces données soient toutes dans le même repère normalisé 30 - Traitement des données d'IRM fonctionnelles normalisées Interpolation des données pour améliorer la résolution temporelle De façon optionnelle mais préférée, interpolation des données entre deux temps d'acquisition (par exemple, passage d'un intervalle de 1,5s à dix intervalles 35 de 150ms pour mieux refléter les temps physiologiques de réponse cérébrale) : les 3026932 13 données sont interpolées en appliquant le Modèle Linéaire Général (ou modèle linéaire généralisé) Identification des zones cérébrales de substance grise activés et construction 5 d'une cartographie utilisant la connectivité des faisceaux de substance blanche Pour chaque bloc temporel (chaque bloc temporel d'acquisition, ou chaque bloc temporel généré lors de l'amplification de l'étape optionnelle précisée ci-dessus si elle est mise en oeuvre), on analyse voxel par voxel, pour identifier les zones cérébrales fonctionnelles activées, puis on regarde s'il existe des faisceaux 10 de fibres de substance blanche qui relient ces aires cérébrales activées L'activité cérébrale liée à une tâche est en effet représenté par une séquence d'activations de zones cérébrales connectées entre elles. Le fait de superposer les atlas fonctionnels et les atlas structurels et de regarder s'il existe des fibres liant les zones activées permet de définir si ces zones sont liées et d'en 15 déduire cette séquence liée à la tâche ou au stimulus. Par ailleurs, si l'on n'identifie pas de faisceau de substance blanche reliant une zone activée et les autres zones, on peut supposer que cette zone « orpheline » n'est pas impliquée dans la réalisation de la tâche ou la réponse au stimulus. Ceci permet donc de diminuer les faux positifs. 20 Calcul d'une valeur globale de corrélation avec le paradigme pour chacune des zones activées L'étape suivante consiste à attribuer, pour chaque zone de substance grise, une valeur globale de corrélation avec le paradigme. Pour ce faire, on peut 25 effectuer une moyenne géométrique des coefficients de corrélation de chacun des voxels de la zone considérée pour obtenir une valeur globale pour la zone considérée. Ce calcul est fait pour chaque bloc temporel Ainsi qu'indiqué par Rohmer et al (Détection de l'Activité Cérébrale par IRMf (EPI) utilisant un Algorithme de Croissance de Régions ; Dix-septième 30 colloque GRETSI, Vannes, 13-17 septembre 1999), « comme les scanners IRM permettent d'acquérir rapidement un ensemble d'images (un volume cérébral en moins de 10 secondes), la solution à cette faible variation de signal consiste à augmenter la résolution temporelle de la séquence. On associe alors à chaque voxel, non pas seulement deux valeurs caractérisant l'état de repos et l'état 35 d'activation, mais un signal temporel. Il s'agit donc de pouvoir caractériser 3026932 14 l'évolution temporelle de chaque voxel pendant que le sujet effectue une tâche en suivant un paradigme bien précis. La majeure partie du travail lié à l'IRMf consiste alors à analyser les séquences temporelles associées aux voxels pour déterminer l'état d'activité d'une région du cerveau. 5 [Bandettini et al (Processing Strategies for Time-Course Data Sets in Functional MRI of the Human Brain, Magn. Reson. Med., 1993, vol. 30, p.161-173.) ont présenté] une méthode qui considère que le signal temporel associé à un voxel doit être fortement corrélé au signal du paradigme pour représenter une zone d'activité. Pour obtenir une cartographie d'activation cérébrale on calcule donc le 10 coefficient de corrélation linéaire entre paradigme et signal temporel pour chaque voxel. Plus le coefficient de corrélation est élevé plus la zone est active. » Il convient de noter que cette étape de calcul de l'activité moyenne d'une zone considérée peut être effectuée sur l'ensemble des zones de substance grise cartographiées dans le cerveau, mais qu'il est favorable (notamment pour des 15 questions d'optimisation des moyens de calcul) de n'effectuer ce travail que sur les zones identifiées comme présentant des voxels activés à l'étape précédente. La diminution du nombre de zones à analyser permet de réduire le besoin de mémoire vive. À l'issue de cette étape, on obtient, pour chaque bloc temporel, un 20 coefficient unique de corrélation de ladite zone avec le paradigme, dont la valeur représente notamment l'intensité d'activation de la zone. Cette étape de moyennage par zone d'activation permet ainsi de réduire grandement la taille nécessaire pour stocker les données. De fait, les données initiales comprenaient l'ensemble des facteurs de corrélation de chaque voxel avec 25 le paradigme (soit de l'ordre de 107 voxels après acquisition et normalisation sur l'atlas du MNI), tandis que les données obtenues après moyennage représentent les facteurs de corrélation de chaque zone d'activation pré-cartographiée dans l'atlas avec le paradigme (par exemple 116 zones seulement, décrites sur la Figure 1). 30 Réduction de la complexité en regroupant les données correspondant aux mêmes actions du paradigme On peut ensuite encore réduire la taille des données en effectuant une réduction de dimension temporelle, qui correspond à un moyennage des données 3026932 15 ainsi calculées et qui correspondent à la même stimulation, ou au même état de réalisation de la tâche au sein du paradigme. A titre d'illustration, dans le cas d'un paradigme en bloc, on répète trois fois la séquence Repos (30 secondes) / Stimulus (30 secondes). 5 On effectue les traitements des données tels que décrits plus haut. On obtient alors trois jeux de données représentant l'activité cérébrale de chaque zone cérébrale (une carte pour chacun des trois blocs du paradigme). On peut alors moyenner les trois jeux de données en un seule qui représente la séquence d'activité « stimulus » du paradigme. 10 On peut également effectuer une telle réduction de la complexité sur les paradigmes événementiels en identifiant bien les événements. Il convient de noter que les données obtenues, permettent de fabriquer des cartes en utilisant des logiciels de représentation graphique du marché. Ces cartes 15 ainsi obtenues sont des cartes en quatre dimensions (spatiale et temporelle) couvrant les blocs d'activité du paradigme et permettant de voir les circuits cérébraux activés et les variations et séquences d'activation au cours de chaque bloc d'activité du paradigme. Les données anatomiques permettent de voir la forme du cerveau et l'on peut représenter les diverses zones qui s'activent au 20 cours du temps lors de la réalisation de la tâche (avec des codes couleur permettant de refléter le niveau d'activité), ainsi que les chemins (fibres de substance blanche) reliant ces zones. Il s'agit ainsi de cartes spatio-temporelles, de l'activité cérébrale d'un sujet, présentant les zones activées, ainsi que les réseaux de neurones fonctionnels, lors 25 de la réalisation d'une tâche donnée ou en réponse à un stimulus. Comme indiqué plus haut, on pourra qualifier ces cartes de cartes « GPS ». Il convient aussi de noter que ces cartes ayant été réalisées sur des données normalisées peuvent donc aisément être comparées les unes aux autres des logiciels d'intelligence artificiels basés sur la logique floue, ainsi que décrit plus 30 haut. Il est clair que les procédés ci-dessus sont préférentiellement mis en oeuvre par ordinateur. L'invention se rapporte ainsi à un procédé de génération de données 35 normalisées utilisables pour la mise en oeuvre d'un procédé d'analyse d'activité 3026932 16 cérébrale, tel que décrit plus haut, dans lequel lesdites données (dl) à normaliser comprennent, pour chaque bloc temporel (tl) d'acquisition desdites données (dl) lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus, le protocole de réalisation de ladite tâche ou de l'application dudit stimulus représentant un 5 paradigme : a. Des données fonctionnelles cérébrales de la substance grise obtenues lors de la réalisation de ladite tache cognitive ou après application du stimulus b. Des données structurelles des fibres de substance blanche reliant 10 les zones de substance grise, obtenues lors de la réalisation de ladite tache cognitive ou après application du stimulus c. Des données anatomiques du cerveau dudit sujet, ledit procédé comprenant les étapes de i. Normalisation desdites données anatomiques, afin de représenter le 15 cerveau du sujet dans un repère normalisé ii. Normalisation desdites données fonctionnelles sur la base d'un atlas fonctionnel normalisé représentant les aires corticales et les noyaux gris centraux du cerveau, ledit atlas fonctionnel étant dans le même repère normalisé que l'atlas du (i) 20 iii. Normalisation desdites données structurelles des fibres de substance blanche sur la base dudit atlas anatomique de (ii) iv. Optionnellement augmentation de la résolution temporelle entre chaque bloc temporel d'acquisition (tl), en divisant en parts égales (blocs temporels interpolés t2) le temps entre deux blocs temporels d'acquisition (tl) et 25 interpolant les variations de signal statistiquement significatives au niveau de chaque voxel acquis pour les données fonctionnelles en utilisant le modèle linéaire généralisé v. Pour chaque bloc temporel tl ou, en cas de mise en oeuvre de l'étape iv, pour chaque bloc temporel t2, recherche, voxel par voxel, des zones 30 cérébrales fonctionnelles activées, et des faisceaux de fibres de substance blanche unissant chacune de ces aires cérébrales activées vi. Pour chacune des zones cérébrales fonctionnelles étudiées, moyenner les coefficients de corrélation de chacun des voxels de ladite zone avec le paradigme, afin d'obtenir un coefficient unique de corrélation de ladite zone avec 35 le paradigme 3026932 17 Lesdites données normalisées (d2) obtenues à l'issue de l'étape vi étant ainsi constituées de : Pour chaque bloc temporel t1 (ou pour chaque bloc temporel t2 en cas de mise en oeuvre de l'étape iv) 5 - Données normalisées représentant les fibres de substance blanche du cerveau du sujet - Données normalisées représentant le coefficient de corrélation de chaque zone fonctionnelle (substance grise) avec le paradigme (réalisation de la tâche ou application du stimulus) 10 - Définition de la tâche effectuée ou du stimulus appliqué La normalisation des données anatomiques peut notamment être effectuée par co-registration sur l'atlas T1 du MNI, en utilisant le logiciel FLIRT décrit plus haut. 15 La normalisation des données fonctionnelles peut être effectuée sur la base d'un atlas fonctionnel normalisé représentant les aires corticales et les noyaux gris centraux du cerveau, en particulier les 116 zones cérébrales décrites dans la Figure 1. On peut écrire cet atlas fonctionnel étant dans le même repère normalisé que l'atlas T1 du MNI. Il existe, au MNI un atlas fonctionnel qui est dans le même 20 repère que l'atlas T1. La normalisation des données structurelles des fibres de substance blanche peut être effectuée sur la base de tout atlas existant, notamment l'atlas du John Hopkins Medical Institute décrit plus haut. Alternativement, on peut normaliser ces données structurelles sur la base d'un atlas normalisé dans le 25 même repère que l'atlas T1 du MNI, et présentant les 58 fibres de substance blanche décrites sur la Figure 2. Dans un mode de réalisation particulier, lesdites zones zones cérébrales fonctionnelles étudiées à l'étape vi (pour lesquelles on effectue une moyenne des 30 coefficients de corrélation de chaque voxel présent dans chaque zone) sont uniquement les zones que l'on a préalablement sélectionnées après qu'une recherche voxel par voxel a identifié qu'elles sont activées. Cette étape vi est réalisée par moyennage géométrique des valeurs des coefficients de corrélation de chacun des voxels de la zone cérébrale pour chaque 35 bloc temporel t1 ou t2. 3026932 18 On peut toutefois pondérer, pour chaque voxel, la valeur de coefficient de corrélation utilisée dans cette moyenne géométrique, notamment en regardant, pour la zone cérébrale considérée les maximum, minimum, valeur moyenne et déviation standard des coefficients de corrélation et ne pas tenir compte des voxels 5 ayant une valeur inférieure à un seuil déterminé à partir de ces informations (on peut, en tant qu'illustration, ne pas tenir compte des valeurs de voxels de coefficient de corrélation inférieur la moyenne - 2 fois la déviation standard). On peut - calculer ces maximum, minimum, valeur moyenne et déviation standard 10 des coefficients de corrélation pour chaque bloc temporel dans chaque bloc de paradigme, et effectuer cette pondération sur ces valeurs au sein de chaque bloc de paradigme, ou alors - « aligner » les différents blocs du paradigme (on a une répétition des tâches ou des stimuli, donc on peut aligner ces blocs) et effectuer la 15 pondération décrite ci-dessus à partir des maximum, minimum, valeur moyenne et déviation standard des coefficients de corrélation pour l'ensemble des blocs temporels t1 ou t2 placées au même endroit dans chacun des blocs du paradigme. Cette étape de moyennage par zone d'activation a ainsi pour effet 20 technique de réduire grandement la taille nécessaire pour stocker les données. De fait, les données initiales comprenaient l'ensemble des facteurs de corrélation de chaque voxel avec le paradigme, tandis que les données obtenues après moyennage représentent les facteurs de corrélation de chaque zone d'activation pré-cartographiée dans l'atlas avec le paradigme (par exemple 116 zones 25 seulement, décrites sur la Figure 1 Dans un mode de réalisation particulier, on effectue de plus une étape de réduction de dimension temporelle de ladite carte en moyennant les résultats pour chacun des blocs du paradigme (valeurs d'activation de chacune des zones 30 activées) correspondant aux étapes d'action ou de stimulus au sein du paradigme. Cette étape de réduction temporelle utilise ainsi le fait que, dans un paradigme en bloc, on répète plusieurs fois la même tâche ou applique plusieurs fois le même stimulus. La réalisation de cette étape permet d'obtenir une carte unique de l'activité cérébrale du patient considéré lors de la réalisation de la tâche 3026932 19 ou en réponse au stimulus. La non-mise en oeuvre de cette étape permet de conserver un nombre de cartes égal au nombre de blocs du paradigme. L'effet technique de cette étape est de diminuer la mémoire nécessaire pour stocker et analyser les données. 5 On peut aussi réaliser une autre étape de réduction temporelle en réduisant la résolution temporelle au sein de la carte. Il est rappelé que l'on a, généralement, augmenté la résolution temporelle du fait de la basse résolution temporelle lors de l'acquisition des données cérébrales primaires (passage d'une résolution de 1,5 s 10 (i.e. un écart de 1.5 secondes entre chaque acquisition de données) à une résolution de 150 ms) par une interpolation. Cette autre étape de réduction temporelle correspond en fait à l'opération inverse, c'est-à-dire à effectuer une moyenne d'un nombre prédéterminé de blocs temporels t1 ou t2, afin d'en diminuer le nombre. 15 L'objectif est toujours de réduire la puissance de calcul et de mémoire nécessaire pour le stockage et la manipulation et l'analyse des données. En conclusion, la mise en oeuvre du procédé dans son ensemble permet d'obtenir des données normalisées constituées de 20 Données normalisées représentant les fibres de substance blanche du cerveau du sujet (par exemple les 58 faisceaux de substance blanche si l'on utilise les données de la Figure 2). - Données normalisées représentant l'activité cérébrale (coefficient de corrélation) de chaque zone fonctionnelle (substance grise) lors de la réalisation 25 de la tâche ou application du stimulus (par exemple sur les 116 zones de substance grise de la Figure 1). - Définition de la tâche effectuée ou du stimulus appliqué Ces données normalisées peuvent être enregistrées dans une base de 30 données. Cette base de données sera préférentiellement construite de telle sorte qu'elle présentera trois entrées : - Une entrée correspondant à la tâche ou au stimulus appliqué - Une entrée correspondant à la carte (données anatomiques, fonctionnelles, structurelles et temporelles) 35 - Une entrée correspondant à un coefficient de pondération. 3026932 20 Le principe du coefficient de pondération est le suivant : les cartes « GPS » générées ci-dessus sont des représentations de l'activité cérébrale d'un sujet au cours de la réalisation d'une tâche ou de la réception d'un stimulus. 5 Toutefois, et ainsi que vu plus haut, étant donné la complexité et la variabilité entre deux sujets des connexions cérébrales, les cartes « GPS » de deux sujets différents présenteront des différences. Toutefois, plus le nombre de cartes présentes dans la base est important pour une tâche ou un stimulus donné, plus on peut déterminer la séquence 10 d'activation la plus probable ou représentative de ladite tâche ou stimulus. En conséquence, chacune des cartes présentes dans la base va être pondérée par un coefficient de pondération, calculé en comparant l'ensemble des données de chaque carte les unes avec les autres, et en déterminant leur seuil de similarité, notamment par un algorithme basé sur la logique floue. 15 Ainsi, la base de données est une base interactive, qui évolue à chaque fois qu'une nouvelle carte y est enregistrée. Plus la base de données comporte d'entrées différentes pour une même tâche, plus le coefficient de pondération de la nouvelle entrée sera précis. La base de données devient donc de plus en plus pertinente à mesure qu'elle s'enrichit de nouvelles entrées. 20 Lorsque l'on connaît la tâche ou le stimulus associé à cette nouvelle carte, on compare ladite nouvelle carte à l'ensemble des cartes qui sont déjà présentes dans la base de données par le procédé décrit ci-dessus. On peut alors calculer un coefficient de pondération pour cette nouvelle carte, et recalculer les coefficients de pondération des autres cartes. 25 Lorsque l'on introduit une carte sans que l'on connaisse la tâche ou le stimulus associé (en particulier dans les cas de détection de véracité de réponse ou de neuromarketing), on compare ladite nouvelle carte à l'ensemble des cartes présentes dans la base, où à un ou plusieurs sous-ensembles de ladite base (en particulier, lorsque l'on recherche si une personne dit la vérité ou ment, on 30 compare aux cartes associées aux tâches « vérité » / « mensonge »). Le pourcentage de similarité obtenu après ces comparaisons permet de conclure quant à la probabilité que la personne ait effectué ou non une tâche donnée. 3026932 21 Pour chaque tâche ou stimulus donnée, on peut aussi créer une carte « référence », à partir de l'ensemble des cartes de la base de données se rapportant à cette tâche ou ce stimulus. Cette carte référence est notamment créée en effectuant une moyenne des 5 cartes différentes cartes, pondérée par les coefficients de pondération. À titre d'illustration, on entre une première carte pour une tâche donnée avec un coefficient de pondération, qui est de 1. Après analyse de l'activité d'un autre sujet ayant réalisé la même tâche, on entre la nouvelle carte dans la base. 10 Le deux entrées sont comparée (substance grise et blanche) par un logiciel de logique floue. On peut déduire un pourcentage de similitude globale. 1 / 1 = 100 % 2 / 1 = 80 % Chaque entrée 1 et 2 aura le même coefficient de pondération (on ne peut 15 pas définir lequel est le plus « juste ») dans l'entrée unique (carte référence). Puis one entre des données générées sur un troisième sujet, et on calcule le pourcentage de similitude par le logiciel de logique floue. 3 / 1 : 70 % 3 / 2 = 90 % 20 On recalcule alors la carte référence, dans laquelle les poids des cartes 2 et 3 seront supérieurs au poids de la carte 1. Lorsque cette carte référence est créée pour chacune des tâches ou stimulus, elle trouve alors une utilité certaine lorsque l'on est en possession d'une 25 carte, sans que l'on connaisse la tâche ou le stimulus associé. On peut alors comparer la nouvelle carte avec l'ensemble des cartes référence pour identifier la ou les cartes référence les plus similaires à cette nouvelle carte et faire une seconde comparaison avec les cartes correspondant à cette ou ces cartes références. 30 Dans le mode de réalisation décrit ci-dessus, on considère que la base de données contient les cartes « GPS » obtenues à partir de données fonctionnelles cérébrales de la substance grise, obtenues par IRM fonctionnelle d'activation, données structurelles des fibres de substance blanche, obtenues par IRM de 3026932 22 Tenseur de Diffusion, normalisées sur la base de données anatomiques obtenues en IRM morphologique volumique pondérée en T1. Toutefois, le principe de construction de la base de données, dans lequel 5 on donne des coefficients de pondération aux diverses données intégrées dans la base, calculé en comparant l'ensemble des données les unes avec les autres (pour la même tâche), et en déterminant leur seuil de similarité, notamment par un algorithme basé sur la logique floue, est applicable pour tout type de données telles que générées par tout autre type de mesure (notamment PET Scanner, 10 échographie, électroencéphalographie (EEG), ou imagerie optique), après normalisation. La base de données sera préférentiellement construite de telle sorte qu'elle présentera trois entrées : - Une entrée correspondant à la tâche ou au stimulus appliqué 15 - Une entrée correspondant aux données normalisées - Une entrée correspondant à un coefficient de pondération. Cette base de données sert à la comparaison sur la base de l'algorithme de logique floue, telle que décrite plus haut. Même s'il n'est pas obligatoire d'assigner un coefficient de pondération aux 20 données présentes dans la base, c'est tout de même préférable, afin d'augmenter la qualité de la comparaison. Mais on peut toutefois envisager des bases de données à deux entrées seulement : - Une entrée correspondant à la tâche ou au stimulus appliqué 25 - Une entrée correspondant aux données normalisées Les exemples ci-dessous décrivent un mode de réalisation particulier de mise en oeuvre de l'invention, sur la base d'une analyse IRM d'une tâche réalisée avec un paradigme de blocs. 30 Toutefois, l'homme du métier pourra adapter les étapes décrites ci-après dans le cas d'un paradigme événementiel, ou avec un autre mode d'acquisition de données. Description des Figures 3026932 23 Figure 1 : liste des 116 éléments de substance grise utilisables dans un atlas normalisé Figure 2 : liste de 58 faisceaux de substance blanche utilisables dans un atlas normalisé 5 Figure 3 : algorithme d'obtention de données normalisées et de comparaison avec une base de données. FL : Fuzzy Logic (logique floue) ; SB : substance blanche : SG : substance grise ; Fx : Faisceaux ; Fa : fraction d'anisotropie ; Nb : nombre ; Lg : Longueur ; diff stat sign : différence statistique significative 10 Exemples Exemple 1 - Acquisitions des données 1.1. Acquisitions de données fonctionnelles cérébrales de la substance grise (cortex, noyaux gris centraux) lors de la réalisation d'une tâche cognitive (paradigme de bloc) en IRM fonctionnelle d'activation chez des sujets sains : 15 résolution spatiale : 2mm3 ; résolution temporelle : 1,5 s 1.2. Acquisition des données structurelles des fibres de substance blanche reliant les zones de substance grise en IRM de Tenseur de Diffusion (technique DT1 ou HARDI) ; résolution spatiale : 2mm3 1.3. Acquisition des données anatomiques en IRM morphologique 20 volumique pondérée en T1 ; résolution spatiale : 2mm3 1.4. Paradigme utilisé : 3 blocs d'activation dans le paradigme avec 360 entrées (acquisitions) par bloc Exemple 2- Analyse des données acquises 25 2.1. Co-registration et normalisation des données anatomiques sur l'atlas T1 du MNI (résolution spatiale : 1 mm3) Après correction des artefacts de mouvements et des déformations spatiales dues aux méthodes d'acquisition IRM utilisées (echo planer). co-registration et normalisation des données fonctionnelles et structurelles sur les données anatomiques du sujet déjà co-registrées sur l'Atlas 30 du MNI ; résolution spatiale de toutes les données : 1 mm3 2.2. Données fonctionnelles (Substance Grise) : Après nouvelle coregistration et normalisation spatiale des données acquises sur un atlas anatomique spécifique à 116 entrées (aires corticales et noyaux gris centraux, 35 Figure 1), analyse en pseudo temps réel (résolution temporelle de l'acquisition 3026932 24 interpolée avec un algorithme. permettant de passer d'une résolution de 1,5 s à 150 ms) des variations de signal statistiquement significatives au niveau de chaque voxel acquis en I RMf d'activation lors de la tâche effectuée selon un paradigme en bloc ou événementiel. en utilisant le Modèle Linéaire Général statistique, et en 5 normalisant les résultats dans un repère à résolution temporelle fixe (150 ms). 2.3. Données structurales (Substance Blanche) : les données acquises en Tenseur de Diffusion déjà co-registrées sur l'atlas anatomique utilisé en 2.1 et 2.2 sont à nouveau co-registrées et normalisées sur un Atlas des libres de substance 10 blanche spécifique comportant 58 faisceaux (détails en Figure 2). L'extraction des faisceaux du sujet étudié est réalisée de manière automatique en utilisant une méthode de tractographie globale mi-déterministe, mi-probabiliste. L'extraction s'effectue comme suit : l'atlas initie l'algorithme d'extraction en fournissant les zones de départ de l'extraction (graines) pour chacun des 58 15 faisceaux considérés, et en comparant itérativement les résultats de l'extraction obtenue (paramètres analysés : Fraction d'Anisotropie, longueur du faisceau, nombre de fibres) avec les valeurs connues du faisceau initial dans l'atlas. Les itérations s'arrêtent lorsque les différences statistiques entre ces valeurs ne sont plus significatives, et/ou lorsqu'il y a chevauchement de faisceaux. 20 Exemple 3 - Analyse des connexions structurelles et fonctionnelles : établissement des « Cartes GPS » pour la tache cérébrale étudiée Une première analyse est effectuée par bloc temporel de 150 ms sur l'ensemble des blocs du paradigme de l'acquisition fonctionnelle. 25 Pour chaque bloc temporel, l'algorithme recherche voxel par voxel les zones cérébrales fonctionnelles activées, et recherche les faisceaux de fibres unissant chacune de ces aires cérébrales activées. La cartographie est établie suivant un modèle booléen (activé, non activé) par région corticale, par faisceau de substance blanche, et par bloc temporel. Le paramètre permettant 30 l'individualisation des aires activées est fixé suivant un seuil statistique de r=0.3. Un classement statistique avec moyennage géométrique pondéré des résultats obtenus au sein de chaque bloc temporel est ensuite effectué en comparant les résultats obtenus dans chaque bloc du paradigme avec ceux des 3026932 25 autres blocs du paradigme de manière à normaliser la cartographie « GPS » ainsi créée. Une réduction de dimension temporelle de cette carte est effectuée par moyennage des résultats des blocs temporels d'un facteur 9. 5 En particulier Dimensions et entrées de la carte : SG = Substance Grise SB = Substance Blanche 10 r : coefficient de corrélation avec le paradigme /è" analyse X[nb zones SG] x Y[nb faisceaux SB] x Z[(nb Paradigmes Activés*nb bloc temporels au sein du paradigme)] Pour un paradigme de 3 blocs de paradigmes activés, et 360 blocs 15 temporels de 150 ms au sein du paradigme : X[116]xY[58]xZ[3*360] Chaque entrée en X[i], Y[j], Z[k*I] est conservée si leur r>0.3 (seuil de significativité), et non conservée (mise à valeur = 0) sinon. 2ème analyse 20 Découpage de X[116]xY[58]xZ[3*360] en X[116]xY[58]xZ[3,360] (sur Z 3 zones temporelles de 360 entrées). Cette étape correspond en fait à reconnaître que, dans un paradigme de 3 blocs de paradigme activés d'une durée T, sont présents trois blocs identiques et passer d'un état reflétant cette durée T à trois états reflétant de durée chacun T/3, correspondant chacun à l'un des blocs de 25 paradigmes activés. Comparaison. classement et moyennage entre - X[i], Y[j], Z[k,l] - X[i], Y[j], Z[k,l+1] et - X[i], Y[j], Z[k.l+2], avec 0 I 2 30 Création d'une carte X[i]. Y[j], Z[m] avec m=k=moyenne des résultats entre Z[k,l], Z[k.l+1] et Z[k,l+2] 3. Réduction des dimensions de la carte 3026932 26 Transformation de la carte X[116]xY[58]xZ[3*360] en carte X[116]xY[58]xZ[360] (moyennage entre chaque bloc du paradigme) puis en X[116]xY[58]xZ[40] (réduction d'un facteur temporel 9) Par moyennage de i=0 à 8 des X[116]xY[58]xZ[i] 5 4. Normalisation booléenne de la carte On conserve les valeurs si r moyen >0.3, et on ne les conserve pas dans le cas contraire 10 Exemple 4 - Enregistrement des données dans une base de données Chaque carte établie pour une tâche spécifique est insérée dans une entrée de la base de données, avec un coefficient de pondération initial établi à 1. La base de données comporte 3 entrées à dimensions différentes : - n Cartes d'une tache cognitive donnée 15 - n coefficients de pondération, et - m nombres de taches cognitives différentes. À chaque nouvelle entrée dans la base, s'il existe déjà une ou plusieurs carte de taches similaires insérée dans la base, le coefficient de pondération de la nouvelle carte insérée est recalculé en utilisant un algorithme de logique floue 20 permettant de calculer le pourcentage de similarité entre la nouvelle tâche à insérer dans la base et les données déjà présentes. L'analyse du coefficient de pondération s'effectue en comparant les X[116]xY[58]xZ[40] valeurs de chaque carte les unes avec les autres et en déterminant leur seuil de similarité. 25 Ainsi plus la base de données comporte d'entrées différentes pour une mérite tache, plus le coefficient de pondération de la nouvelle entrée sera précis. Cette base de données devient de plus en plus pertinente à mesure qu'elle s'enrichit de nouvelles entrées. 30 Exemple 5 - Utilisation de la base de données de référence : Pour chaque tâche fonctionnelle effectuée par un sujet (ou patient), la carte générée est comparée aux entrées de la base en utilisant le même algorithme de Logique Floue que celui utilisé pour le calcul des coefficients de pondération lors de la création et l'enrichissement de la base de données. 35 3026932 27 Il est possible de comparer une tâche spécifique avec les tâches similaires déjà présentes dans la base de données (ex : motricité de la main gauche) ; on aura alors pour résultat de cette comparaison un pourcentage de similarité sur la tâche spécifique étudiée. 5 Il est possible de comparer une tâche spécifique avec des tâches différentes déjà présentes dans la base de données (ex : motricité de la main gauche versus la main droite ; motricité de la bouche versus fluence verbale catégorielle...). On aura alors un pourcentage de similarité qui prendra en compte les aires communes aux deux tâches différentes et un pourcentage de discordance 10 qui prendra en compte les aires cérébrales non communes aux deux tâches différentes. REVENDICATIONS1. Procédé d'analyse de l'activité cérébrale d'un sujet lors de la réalisation d'une tâche ou en réponse à un stimulus comprenant les étapes de Normalisation de données (dl) recueillies lors de l'établissement de ladite tâche ou application dudit stimulus afin d'obtenir des données normalisées (d2) Comparaison desdites données normalisées (d2) avec des données (d3) présentes dans une base de données normalisées 10 lesdites données (d3) de ladite base de données étant chacune spécifiques d'une tâche d'un stimulus donné, ladite comparaison étant effectuée par un algorithme de Logique Floue, ledit procédé permettant de déterminer un degré de similitude desdites données normalisées (d2) avec des données présentes dans la base de données 15 normalisées, ledit procédé permettant de déterminer l'activité cérébrale dudit sujet lors de la réalisation de ladite tâche ou en réponse audit stimulus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdites données (dl) 20 recueillies lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus sont des données d'IRM, de PET Scanner, d'échographie, ou d'électroencéphalographie (EEG). 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que lesdites données (dl) 25 recueillies lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus sont des données obtenues par IRM fonctionnelle et représentant l'activité de la substance grise lors de la réalisation de la tâche ou l'application du stimulus. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdites données (dl) 30 comprennent en outre des données d'IRM permettant de représenter les fibres de substance blanche du cerveau dudit sujet. 5. Procédé de génération de données normalisées utilisables pour la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel lesdites 35 données comprennent, pour chaque bloc temporel (tl) d'acquisition des données lors de la réalisation de la tâche ou de l'application du stimulus, le 3026932 29 protocole de réalisation de ladite tâche ou de l'application dudit stimulus représentant un paradigme - Des données fonctionnelles cérébrales de la substance grise obtenues lors de la réalisation de ladite tache cognitive ou après application du stimulus - Des données structurelles des fibres de substance blanche reliant les zones de substance grise, obtenues lors de la réalisation de ladite tache cognitive ou après application du stimulus - Des données anatomiques du cerveau dudit sujet, ledit procédé comprenant les étapes de i. Normalisation desdites données anatomiques, afin de représenter le cerveau du sujet dans un repère normalisé ii. Normalisation desdites données fonctionnelles sur la base d'un atlas fonctionnel normalisé représentant les aires corticales et les noyaux gris centraux du cerveau, ledit atlas fonctionnel étant dans le même repère normalisé que l'atlas du (i) iii. Normalisation desdites données structurelles des fibres de substance blanche sur la base dudit atlas anatomique de (ii) iv. Pour chaque bloc temporel (t1), recherche, voxel par voxel, des zones cérébrales fonctionnelles activées, et des faisceaux de fibres de substance blanche unissant chacune de ces aires cérébrales activées v. Pour chacune des zones cérébrales fonctionnelles étudiées, moyennage des coefficients de corrélation de chacun des voxels de ladite zone avec le paradigme, afin d'obtenir un coefficient unique de corrélation de ladite zone avec le paradigme lesdites données normalisées obtenues à l'issue de l'étape v étant ainsi constituées de : Pour chaque bloc temporel (t1) Données normalisées représentant les fibres de substance blanche du cerveau du sujet - Données normalisées représentant le coefficient de corrélation de chaque zone fonctionnelle (substance grise) avec le paradigme (réalisation de la tâche ou application du stimulus) Définition de la tâche effectuée ou du stimulus appliqué. 3026932 30 6. Procédé selon la revendication 5, comprenant en outre une étape d'augmentation de la résolution temporelle entre chaque bloc temporel d'acquisition (t1), en divisant en parts égales (blocs temporels interpolés (t2)) le temps entre deux blocs temporels d'acquisition (t1) et interpolant les variations 5 de signal statistiquement significatives au niveau de chaque voxel acquis pour les données fonctionnelles en utilisant un Modèle Linéaire Généralisé, ladite étape étant effectuée entre l'étape (iii) de normalisation des données structurelle et l'étape (iv) de recherche, voxel par voxel, des zones cérébrales fonctionnelles activées, et des faisceaux de fibres de substance blanche 10 unissant chacune de ces aires cérébrales activées, ladite étape (iv) étant alors effectuée pour chaque bloc temporel interpolé (t2), lesdites données normalisées obtenues à l'issue de l'étape v étant ainsi constituées de : Pour chaque bloc temporel (t2) 15 - Données normalisées représentant les fibres de substance blanche du cerveau du sujet - Données normalisées représentant le coefficient de corrélation de chaque zone fonctionnelle (substance grise) avec le paradigme (réalisation de la tâche ou application du stimulus) 20 - Définition de la tâche effectuée ou du stimulus appliqué. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que lesdites zones cérébrales fonctionnelles étudiées à l'étape v sont uniquement les zones pour lesquelles une recherche voxel par voxel a identifié qu'elles sont activées. 25 8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, comprenant en outre une étape de moyennage des résultats des blocs temporels correspondant au paradigme, ladite étape permettant d'obtenir des données normalisées constituées de - Données normalisées représentant les fibres de substance blanche 30 du cerveau du sujet - Données normalisées représentant le coefficient de corrélation de chaque zone fonctionnelle (substance grise) avec le paradigme (réalisation de la tâche ou application du stimulus) Définition de la tâche effectuée ou du stimulus appliqué 35 3026932 31 9. Procédé selon l'une des revendications 5 à 8, comprenant en outre un enregistrement desdites données au sein d'une base de données. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on assigne, lors de l'enregistrement desdites données au sein de la base, un coefficient de pondération auxdites données, calculé en utilisant un algorithme de Logique Floue, en comparant lesdites données à enregistrer à celles déjà contenues dans la base, pour ladite tâche ou ledit stimulus. 10 11. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans une analyse comparative de l'état de veille au repos chez des sujets sains et chez des sujets qui ne peuvent communiquer avec l'environnement. 12. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans une analyse 15 de troubles psychiatriques chez un sujet. 13. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans une évaluation clinique et fonctionnelle d'un déficit ou un trouble neurologique chez un sujet. 20 14. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 4 pour détecter si un sujet dit la vérité ou un mensonge en répondant à différentes questions. 15. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans des études de 25 neuromarketing, pour mieux comprendre les réactions de sujets lors de la présentation de nouveaux produits, ou l'évocation de développement de produite. 30