FR 3030523 A1 20160624 FR 1462727 A 20141218 La présente invention a trait à de nouveaux composés de la famille des Nacylamino-amides, à leur utilisation notamment en cosmétique, et aux compositions, en particulier compositions cosmétiques les comprenant. La peau est constituée de deux compartiments, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme, qui interagissent. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes, et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé « fonction barrière ». L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation et appelés cornéocytes. Les cornéocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, comprenant des glycosaminoglycanes sulfatés (ex. chondoitine sulfate) ou pas (ex. acide hyaluronique), des protéoglycanes et diverses protéases. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo-épidermique. On sait que lors d'un stress cutané superficiel, qui peut notamment être d'origine chimique, physique ou bactérienne, les kératinocytes des couches superficielles de l'épiderme libèrent des médiateurs biologiques qui possèdent la capacité d'attirer certaines cellules infiltrantes de la peau, elles-mêmes responsables de l'entretien d'une irritation locale transitoire. Parmi les médiateurs biologiques pouvant être produits par les kératinocytes ainsi stressés, on citera les chimiokines qui sont des cytokines chimioattractives responsables du recrutement de leukocytes sur les sites inflammatoires, dont l'interleukine 8 (IL-8) qui est plus particulièrement responsable du recrutement des neutrophiles. Ces cellules infiltrant les zones irritées ou agressées libèrent alors des enzymes parmi lesquelles on peut citer l'élastase leucocytaire. Sous l'action de cette enzyme notamment, les fibres élastiques de soutien extracellulaire du tissu conjonctif peuvent être dégradées, et entraîner ainsi une diminution de l'élasticité de la peau. Il est même par ailleurs connu qu'en synergie avec la cathepsine G, l'élastase leucocytaire peut dissocier l'intégrité de l'épiderme en élargissant les espaces intercellulaires interkératinocytaires. Ainsi, à long terme, la somme des micro-stress cutanés superficiels, par exemple générés par une exposition prolongée aux UV ou par des agents irritants, peut entraîner une perte plus ou moins accélérée de l'élasticité naturelle de la peau. Le réseau formé par les fibres élastiques du tissu conjonctif sous-jacent et des espaces extracellulaires peut alors progressivement être destructuré. Il s'en suit un vieillissement accéléré de la peau (peau ridée et/ou moins souple) via l'altération du réseau élastique dermique, ainsi qu'une accentuation des rides (rides plus profondes). Par ailleurs, on sait que la solidité du derme est principalement assurée par les fibres de collagène. Ces fibres sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La solidité du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées les unes contre les autres en tous sens. Les fibres de collagène participent à l'élasticité et à la tonicité de la peau et/ou des muqueuses. Les fibres de collagènes sont constamment renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne un amincissement du derme. Cet amincissement du derme est également dû à des causes pathologiques comme par exemple l'hypersécrétion d'hormones corticoïdes, certaines pathologies ou encore des carences vitaminiques (cas de la vitamine C dans le scorbut). Il est également admis que des facteurs extrinsèques comme les rayons ultraviolets, le tabac ou certains traitements (Glucocorticoïdes, vitamine D et dérivés par exemple) ont également un effet sur la peau et sur son taux de collagène. Bien que très résistantes, les fibres de collagène sont sensibles à certaines enzymes appelées collagénases. Une dégradation des fibres de collagène entraîne l'apparence de peau molle et ridée que l'être humain, préférant l'apparence d'une peau lisse et tendue, cherche depuis toujours à combattre. Par ailleurs à la ménopause, les principales modifications concernant le derme sont une diminution du taux de collagène et de l'épaisseur dermique. Cela entraîne chez la femme ménopausée un amincissement de la peau et/ou des muqueuses. La femme ressent alors une sensation de "peau sèche" ou de peau qui tire et l'on constate une accentuation des fines rides et ridules de surface. La peau présente un aspect rugueux à la palpation. Enfin la peau présente une souplesse diminuée. La présente invention a pour but de proposer une solution à ces différents problèmes, et notamment de proposer de nouveaux composés susceptibles d'être utilisés en cosmétique pour limiter le vieillissement de la peau, qu'il soit chronobiologique ou photo-induit, et notamment le vieillissement généré par une diminution de l'élasticité de la peau et/ou par une dégradation du collagène dans la structure des tissus. Sans être tenu par la présente explication, on peut considérer que le fait d'apporter, au niveau des kératinocytes des couches superficielles de la peau, des composés susceptibles de ralentir l'activité de dégradation des fibres élastiques des espaces intercellulaires, peut permettre de diminuer ce phénomène de vieillissement accéléré de la peau, dû à des stress cutanés superficiels. Certains composés appartenant à la famille des N-acylamino-amides sont connus dans l'art antérieur. A titre d'exemple au peut citer le document J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(18) pp. 6075-82) qui décrit un procédé de synthèse des dérivés suivants : - Ar-Acétylglycyl-A/a-(benzy1)-DL-valylglycine tert-butyl ester ; - Ar-Acétylglycyl-A/a-(2-nitrobenzy1)-DL-valylglycine tert-butyl ester ; - Ar-Acétylglycyl-Ar-(2,4-diméthyloxybenzy1)-DL-valylglycine tert-butyl ester. On peut également citer les dérivés N-acylamino-amides tels que décrits dans la demande FR2810033 , ces dérivés étant susceptibles d'être utilisés en cosmétique pour limiter le vieillissement de la peau, qu'il soit chronobiologique ou photo-induit. La demanderesse a constaté que les composés selon la présente invention présentaient une activité nettement supérieure à celle des composés décrit dans l'art antérieur. La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) telle que ci-après définie, ainsi que ses sels, isomères et/ou solvates. L'invention a également pour objet une composition , notamment une composition cosmétique, comprenant, au moins un tel composé de formule (I). Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou d'une composition , notamment une composition cosmétique, le comprenant, pour traiter les signes du vieillissement de la peau du corps ou du visage, qu'il soit chronobiologique ou photo-induit, et notamment le vieillissement généré par une diminution de l'élasticité de la peau et/ou par une dégradation du collagène dans la structure des tissus. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou d'une composition, notamment une composition cosmétique, le comprenant, pour traiter les rides et/ou ridules, la peau flétrie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme, la dégradation des fibres de collagène, la peau molle, la peau amincie; les dégradations internes de la peau consécutives à une exposition aux rayonnements ultra-violets. Un autre objet de l'invention est l'utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) ou d'une composition, notamment une composition cosmétique, le comprenant, pour inhiber l'activité des élastases et/ou pour limiter et/ou combattre la dégradation des fibres élastiques. Un autre objet de l'invention est un procédé de traitement cosmétique de la peau du corps ou du visage, y compris le cuir chevelu, dans lequel on applique sur la peau une composition cosmétique telle que définie ci-après. Il a en effet été constaté que les composés de formule (I) présentaient une activité inhibitrice de l'activité des élastases, et qu'ils pouvaient donc être employés pour limiter et/ou combattre la dégradation des fibres élastiques. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour traiter, les signes cutanés du vieillissement. Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo- induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme et/ou la dégradation des fibres de collagène ce qui entraîne l'apparence de peau molle et ridée; on entend également toutes les modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié, comme par exemple toutes dégradations internes de la peau, particulièrement des fibres d'élastine, ou fibres élastiques, consécutives à une exposition aux rayonnements ultra-violets. Un avantage de la présente invention réside dans le fait que les composés de formule (I) peuvent aisément être préparés. Les composés susceptibles d'être employés dans la présente invention répondent donc à la formule (I) suivante, ainsi que leurs sels, et/ou isomères et/ou solvates : o \ CH3 0 H 0 CH /N H3C CH3 R)p (I) dans laquelle p = 1,2 ou3 R désigne indépendamment un radical cyano (-CN), hydroxy (-OH), CO2R' dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié. Par sels au sens de la présente invention, on entend les sels organiques ou inorganiques. Parmi les sels inorganiques, on peut citer les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, et sels de métaux de transition . Parmi les sels organiques, on peut citer les sels d'amine tels que les sels de triéthanolamine ou les sels d'acides aminés de forme L ou D tels que les sels de lysine ou d'arginine, les ammonium quaternaires. Sont également compris dans cette définition des composés de formule (I) , les isomères optiques, sous forme isolée ou en mélange racémique. Le composé de formule (I) peut aussi être sous forme de solvate par exemple un hydrate ou un solvate d'alcool linéaire ou ramifié tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Par radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, on entend notamment les radicauxméthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, isopropyle, tertiobutyle, iso-butyle-. Selon une variante, p= 1 ou 2 et R désigne indépendamment un radical cyano (35 CN), hydroxy (-OH), CO2R' dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C4 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire. Selon une autre variante, R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, en particulier linéaire. De préférence, R1 désigne un atome d'hydrogène. Selon une autre variante, p= 1 ou 2 , R désigne indépendamment un radical cyano (-CN), hydroxy (-OH), CO2R' dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C4 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire et R1 désigne un atome d'hydrogène. Parmi les composés particulièrement préférés, on peut citer les composés (a) à (h) suivants ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques et/ ou solvates: 0 CH CV 3 (a) HO"-,,,, ,.---CH2 c'--^,.,,, 0 -..._ .,.,.- N CH C 1\11-1 CH CH 1 1 0 H3C o H3C 0 CH3 OH (b) H3C N 0-,/ el OH o H 0 OH3 CI H3 H3C)-N H3ccH3 OH (c) 0 0 //FNI 0 - 0 0 0 (:) CH3 H3C HO7 H3cN/cH3 (d) HO 0 0 / CH N COH . xc (1) ii 0 9 N H3CN,CI-13 (e) H3C . CH HO 0 H II N'C, 0H 0 H3C HO/ ____...-..........',s.,,,N.,.. (f) H3C CH3 0 H 0 . OH 0 0 0 I OH 0 110 H3CCH3 (g) H3C 0 HO H 0 Nc)ii 0 0 OH On préférera tout particulièrement le composé (a) ainsi que ses sels, isomères optiques et/ou solvates. Les composés selon l'invention peuvent être aisément préparés par l'homme du métier sur base de ses connaissances générales. On peut notamment faire réagir ensemble un acide carboxylique, un aldéhyde, un composé aminé et un isonitrile, selon la réaction de Ugi décrite dans la littérature par exemple dans Ugi, I; Meyr, R.; Fetzer, U.; Steinbrückner, C. (1959). "Versuche mit Isonitrilen". Anqew. Chem. 71 (11): 386) . Ainsi, les composés de formule (I) peuvent être obtenus par réaction entre une aniline, un acide carboxylique , un aldéhyde dans un solvant protique tel que le méthanol, puis on rajoute un isonitrile. On maintient le milieu réactionnel sous agitation entre 10 et 25°C pendant 2h à 24h. En fin de réaction, le milieu réactionnel est purifié. Les fonctions esters des composés (I) obtenus par la réaction UGI peuvent être saponifiées par des méthodes de saponification connues, par exemple dans le méthanol en utilisant une solution aqueuse de base forte telle que LiOH à 10%. Bien entendu, lors de la synthèse des composés selon l'invention, et en fonction de la nature des différents radicaux présents sur les composés de départ, l'homme du métier pourra veiller à protéger certains substituants pour que ceux-ci n'interviennent pas dans la suite des réactions. La quantité de composé à utiliser dans les compositions selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 3% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 2% en poids. H3C CH3 0 0 H H3C O HO '0 (h) Les composés de formule (I) peuvent notamment être employés, seul ou en mélange, dans une composition qui comprend un milieu physiologiquement acceptable, notamment dans une composition cosmétique qui comprend donc par ailleurs un milieu cosmétiquement acceptable. Dans le cadre de l'invention, et sauf mention contraire, on entend par « milieu physiologiquement acceptable », un milieu convenant à l'administration d'une composition par voie topique. Un milieu physiologiquement acceptable est préférentiellement un milieu cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire sans odeur, ou aspect désagréable, et qui est parfaitement compatible avec la voie d'administration topique. Dans le cas où la composition est destinée à être administrée par voie topique, c'est à dire par application en surface de la matière kératinique considérée, un tel milieu est en particulier considéré comme physiologiquement acceptable lorsqu'il ne génère pas d'inconfort lors de l'application ou après l'application, inacceptable pour l'utilisateur. Le milieu physiologiquement acceptable est généralement adapté à la nature du support sur lequel doit être appliquée la composition, ainsi qu'à l'aspect sous lequel la composition doit être conditionnée. Le milieu physiologiquement acceptable dans lequel les composés selon l'invention peuvent être employés, ainsi que ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition et son mode de préparation, peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherchée. D'une manière générale, ce milieu peut être anhydre ou aqueux. Il peut ainsi comprendre une phase aqueuse et/ou une phase grasse. Pour une application sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse; de dispersion du type lotion ou sérum; d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H); de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres; de microcapsules ou microparticules; de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Pour une application sur les cheveux, la composition peut être sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques; sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses; sous forme de compositions pour aérosol 40 comprenant également un agent propulseur sous pression. Lorsque la composition se présente sous forme aqueuse, notamment sous forme de dispersion, d'émulsion ou de solution aqueuse, elle peut comprendre une phase aqueuse, qui peut comprendre de l'eau, une eau florale et/ou une eau minérale. Ladite phase aqueuse peut comprendre en outre des alcools tels que des monoalcools en C2-C6 et/ou des polyols tels que le glycérol, le butylèneglycol, l'isoprène glycol, le propylèneglycol, les polyéthylèneglycols, le dipropylèneglycol, l'hexylène glycol, le pentylène glycol et leurs mélanges. Lorsque la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion, elle peut éventuellement comprendre en outre un tensioactif, de préférence en une quantité de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse, notamment constituée de corps gras liquides à 25°C, tels que des huiles d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique, volatiles ou non; de corps gras solides à 25°C tels que des cires d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique; de corps gras pâteux; de gommes; de leurs mélanges. Les huiles volatiles sont généralement des huiles ayant, à 25°C, une tension de vapeur saturante au moins égale à 0,5 millibar (soit 50 Pa). Parmi les constituants de la phase grasse, on peut citer : - les silicones volatiles cycliques ayant de 3 à 8 atomes de silicium, de préférence de 4 à 6. - les cyclocopolymères du type diméthylsiloxane/méthylalkylsiloxane, - les silicones volatiles linéaires ayant de 2 à 9 atomes de silicium. - les huiles volatiles hydrocarbonées, telles que les isoparaffines et notamment l'isododécane et des huiles fluorées. - les polyalkyl(Ci-C20) siloxanes et notamment ceux à groupements terminaux triméthylsilyle, parmi lesquels on peut citer les polydiméthylsiloxanes linéaires et les alkylméthylpolysiloxanes tels que la cétyldiméthicone (nom CTFA), - les silicones modifiées par des groupements aliphatiques et/ou aromatiques, éventuellement fluorés, ou par des groupements fonctionnels tels que des groupements hydroxyles, thiols et/ou amines. - les huiles de silicone phénylées, - les huiles d'origine animale, végétale ou minérale, et notamment les huiles animales ou végétales formées par des esters d'acide gras et de polyols, en particulier les triglycérides liquides, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, d'amandes ou d'avocat; les huiles de poisson, le tricaprocaprylate de glycérol, ou les huiles végétales ou animales de formule R1COOR2 dans laquelle R1 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R2 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, par exemple, l'huile de Purcellin; l'huile de paraffine, de vaseline, le perhydrosqualène, l'huile de germes de blé, de calophyllum, de sésame, de macadamia, de pépins de raisin, de colza, de coprah, d'arachide, de palme, de ricin, de jojoba, d'olive ou de germes de céréales; des esters d'acides gras; des alcools; des acétylglycérides; des octanoates, décanoates ou ricinoléates d'alcools ou de polyalcools; des triglycérides d'acides gras; des glycérides; - les huiles fluorées et perfluorées. - les gommes de silicones; - les cires d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique telles que les cires microcristallines, la paraffine, le pétrolatum, la vaseline, l'ozokérite, la cire de montan; la cire d'abeilles, la lanoline et ses dérivés; les cires de Candellila, d'Ouricury, de Carnauba, du Japon, le beurre de cacao, les cires de fibres de lièges ou de canne à sucre; les huiles hydrogénées concrètes à 25°C, les ozokérites, les esters gras et les glycérides concrets à 25°C; les cires de polyéthylène et les cires obtenues par synthèse de Fischer-Tropsch; des huiles hydrogénées concrètes à 25°C; des lanolines; des esters gras concrets à 25°C; les cires de silicone; les cires fluorées. De façon connue, la composition selon l'invention peut comprendre les adjuvants habituels dans le domaine considéré, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les nacres, les filtres UV, les absorbeurs d'odeur et les colorants. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans des sphérules lipidiques. La nature et la quantité de ces adjuvants peuvent être choisies par l'homme du métier, sur la base de ses connaissances générales, de manière à obtenir la forme de présentation désirée pour la composition. En tout état de cause, l'homme du métier veillera à choisir tous les éventuels composés complémentaires et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent notamment se présenter sous la forme d'une composition destinée au soin et/ou au traitement des zones 35 ayant subi un stress ou un microstress cutané, notamment généré par une exposition aux UV et/ou la mise en contact avec un produit irritant. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent notamment se présenter sous la forme 40 - d'un produit de soin, de traitement, de nettoyage ou de protection, de la peau du visage ou du corps y compris le cuir chevelu, tel qu'une composition de soin (de jour, de nuit, hydratante) du visage ou du corps; une composition anti-rides ou anti-age pour le visage; une composition matifiante pour le visage; une composition pour les peaux irritées; une composition démaquillante; un lait pour le corps, notamment hydratant éventuellement après-soleil; - d'une composition de protection solaire, de bronzage artificiel (autobronzant) ou de soin après-soleil; - d'une composition capillaire, et notamment une crème ou un gel protecteur solaire; une composition de soin du cuir chevelu, notamment anti-chute ou repousse des cheveux; un shampooing antiparasitaire; - d'un produit de maquillage de la peau du visage, du corps ou des lèvres, tel qu'un fond de teint, une crème teintée, un fard à joues ou à paupières, une poudre libre ou compacte, un stick anti-cernes, un stick camouflant, un rouge à lèvres, un soin des lèvres; - d'un produit d'hygiène buccale tel qu'une pâte dentifrice ou une lotion de rinçage buccal. Les compositions selon l'invention trouvent une application préférée comme composition de soin de la peau du visage, de type anti-rides ou anti-âge, et comme composition de protection solaire ou après-soleil. La présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau du corps ou du visage, y compris le cuir chevelu, dans lequel on applique sur la peau une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), à laisser celle-ci en contact puis éventuellement à rincer. Le procédé de traitement cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre notamment en appliquant les compositions cosmétiques telles que définies ci- dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs; application d'une lotion pour cuir chevelu sur cheveux mouillés; application de dentifrice sur les gencives. L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants. Exemple 1 : Synthèse du N-acétyl-N-(4-carboxy-3-hydroxyphényl)valylglycine 1 et de son diester éthylique A NI-12 H3C 0 ± CH3COOH + ) / A une solution de 0,38g de diester A (1 mmol) dans 10m1 de méthanol, on ajoute 0,96g (4 mmol) d'une solution aqueuse de LiOH à 10%. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 h puis le solvant est éliminé sous vide. La solution aqueuse résultante est acidifiée à pH =2 par une solution aqueuse d'HCI à 10%, puis extraite 3 fois par 20m1 de dichlorométhane. Après séchage des phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et concentration sus vide, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie (éluant dichlorométhane / methanol 2 / 1) pour conduire à 0,158g de composé 1 sous forme de solide jaune (Rdt = 45%). Le spectre RMN est en accord avec la structure attendue. Exemple 2 : Synthèse du N-acétyl-N-(3,4-dicarboxyphényl)valylglycine 2 et de son triester éthylique B H3C 0 OEt CH3COOH+ ./( CN H3C H EtO0C COOEt H3CCH3 H H3CNN 0 EtO0C COOEt OH COOH 2 A une solution sous agitation de diméthyl 4-aminophthalate (1.05 g, 5mmol) et d'acide acétique glacial (0.3 g, 5 mmol) dans 30 ml de méthanol préalablement refroidie à 10°C sous azote, on ajoute l'isobutyraldéhyde (0.72 g, 10 mmol) . Après 30mn d'agitation à 10°C, on ajoute goutte à goutte de l'éthyl isocyanoacétate (0.57 g, 5 mmol) puis à la fin de l'addition, on maintient sous agitation à 10°C pendant 2h puis à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide puis purifié par chromatographie sur colonne de silice 2 fois pour conduire à 0,6 g (Rendement 27%) de triester B sous forme de solide jaune pâle. A une solution de 2,2g de triester B (5.05 mmol) dans 20m1 de THF, on ajoute 8.5 g (20.2 mmol) d'une solution aqueuse de LiOH à 10%. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 h puis le solvant est éliminé sous vide. La solution aqueuse résultante est acidifiée à pH =2 par une solution aqueuse d'HCI à 10%, puis extraite 3 fois par 30m1 d'acétate d'éthyle. Après séchage des phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie pour conduire à 0,28g de composé 2 sous forme de solide jaune (Rdt = 14,2%). Le spectre RMN est en accord avec la structure attendue. Exemple 3 : Synthèse du N-acétyl-N-(3,5-dicarboxyphényl)valylglycine 3 et de son triester éthylique C25 H3C 0 OEt + CH3COOH + + CN COOEt H3C H 0 EtO0C H3C EtO0C 0H3CCH3 0 H3C CH3 H 0 0 H /Nio,CF13 H3Cr NNOH 0 COOH 3 COOEt HOOC o A une solution sous agitation de diméthyl 5-aminoisophthalate (2.09 g, 10 mmol) et d'acide acétique glacial (0.6 g, 10 mmol) dans 30 ml de méthanol sous azote, on ajoute l'isobutyraldehyde (1.44 g, 20 mmol). Le milieu est porté à reflux pendant 30 mn , puis additionné goutte à goutte d'éthyl isocyanoacetate (1.13 g, 10 mmol). Après addition, le milieu est maintenu au reflux pendant 4 h puis refroidi et concentré sous vide avant d'être purifié par chromatographie sur colonne de silice pour conduire à 1,89 g (Rendement 43%) de triester C sous forme de solide blanc. A une solution de 1,31g de triester C (3 mmol) dans 30m1 de méthanol, on ajoute 0,504g (12 mmol) de Li0H. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15h puis le solvant est éliminé sous vide. Le résidu a été versé dans 30m1 d'eau, acidifié à pH =2 par une solution aqueuse d'HCI à 10%, puis abandonné à 5°C durant 4 jours. Les cristaux formés ont été filtrés et séchés conduisant à 0,8g de composé 3 sous forme de cristaux blancs (Rdt = 70%). Le spectre RMN est en accord avec la structure attendue. Exemple 4: Synthèse du N-acétyl-N-(3-cyanophenyl)valylglycine 4 et de son ester éthylique D H C 0 OEt CH3COOH +3 ) CN H3C H NC D 4 Dans un réacteur, on solubilise 1.05 eq de 3-amino-benzonitrile (10g, 84.65mmoles) dans 40m1 de méthanol. On ajoute 1.05eq d'acide acétique (5.079g, 84.65mmoles) puis on porte à reflux. Dès le reflux atteint, on additionne 2eq d'isobutyraldéhyde (12.2g, 169.3mmoles) et on laisse réagir 30' au reflux. On additionne ensuite 1eq d'isocyanoacétate d'éthyle (9.25g, 80.32mmoles) et on laisse à nouveau réagir 3h au reflux. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide et purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol) pour conduire à 15g d'ester D (rdt= 10 50%). Les spectres RMN 1H et 13C et le spectre de masse sont conformes au produit D attendu. On solubilise l'ester D (5g, 14.48mmoles) dans 50m1 de méthanol puis on ajoute 15 2eq (1.16g, 29mmoles) de soude en solution aqueuse 1N. On laisse sous agitation 1h à température ambiante puis on acidifie à pH=2 par une solution aqueuse HCI 1N et on purifie le produit obtenu sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol). On obtient ainsi 3.2g (rdt= 70%) de composé 4. Les spectres de masse et RMN 1H et 13C sont conformes au produit 4 attendu. 20 Exemple 5: Synthèse du N-acétyl-N43-(éthoxycarbony1)-4- hydroxyphényl]valylglycine 5 et de son diester éthylique E H3C OOEt CH3COOH + CN H3C EtO0C OH H3CCH3 O H O /\,N10F1 H3C NC 16 NC O H3CCI-13 H H3C O 3 25 H3CCH3 0 0 H H3CNNOH O EtO0C EtO0C H3C 17 H3C CH3 o 0 0 H OH OH A une solution de 5-éthyle aminosalicylate (1,8g, 10mmoles) et d'acide acétique glacial (0.6g, lOmmoles) dans 30m1 de méthanol, on additionne l'isobutyraldéhyde 5 (1.44g, 20mmoles) à 10°C et sous azote. Après 10' d'agitation, on ajoute goutte à goutte l'éthyle isocyanoacétate (1.13g, 10mmoles). Le milieu réactionnel est ensuite agité 2h à 10°C, puis 12h à température ambiante avant d'être concentré sous vide et purifié sur colonne de silice, (éluant dichlorométhane/ méthanol) pour conduire au diester E (1.4g, rdt= 35%). Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit E attendu. Le diester E (0,72g, 1,8mmoles) est saponifié dans 10m1 d'éthanol en présence de LiOH (0,3g, 7,2mmoles) pendant 12h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, acidifié à pH= 2 par une solution aqueuse à 10% HCI, extrait par 3x30m1 de dichlorométhane et purifié sur colonne de silice, (éluant dichlorométhane/ méthanol). On obtient ainsi 300mg (rdt= 50%) de composé 5 sous forme de solide jaune pale. Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit 5 attendu. Exemple 6: Synthèse du N-acétyl-N-[3,5-bis(méthoxycarbonyl)phényl]valylglycine 6 et de son triester F A une solution de diméthyle 5-amino isophtalate (10g, 47.8mmoles) et d'acide acétique glacial (2.87g, 47.8mmoles) dans 100m1 de méthanol, on additionne l'isobutyraldéhyde (6.89g, 95.6mmoles) à 10°C et sous azote. Après 10' d'agitation, on ajoute goutte à goutte le ter-butyle isocyanoacétate (6.84g, 47.8mmoles). Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous agitation 2h à 10°C, puis 96h à température ambiante avant d'être concentré sous vide et purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol) pour conduire à 8.65g d'ester F. Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit F attendu. H3C H3C \/ N CH3 0 H NOH 0 \ H3C /CH3 H o H3C NNOH Le composé F (2.32g, 5mmoles) est saponifié dans 20m1 de toluène avec T50H.H20 (7.6g, 18.9mmole) . Après 16h de réaction à température ambiante, le milieu est concentré sous vide puis purifié sur colonne de silice (éluant 10 dichlorométhane/ méthanol), pour conduire à 306mg (rdt= 15%) de composé 6. Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit 6 attendu. Exemple 7: Synthèse du N-acétyl-N-(3-hydroxyphényl)valylglycine 7 et de son 15 ester éthylique G A une solution de 3-aminophénol (1.09g, 10.5mmoles) et d'acide acétique glacial (0.63g, 10.5mmoles) dans 30m1 de méthanol, on additionne l'isobutyraldéhyde (1.44g, 20mmoles) à 10°C et sous azote. 20 Après 10' d'agitation, on ajoute goutte à goutte l'éthyle isocyanoacétate (1.13g, 10mmoles) puis le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2h à 10°C, puis 12h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide et purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol) pour conduire à 2.3g d'intermédiaire 25 ester G (rdt= 65%). o o CH3 o H3co 6 Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit G attendu. H3C CH3 V 0 0 H H3CN N)-0 H3C 0 HO H3C CH3 OH HO 7 Le composé G (0.6g, 5.4mmoles) est ensuite saponifié dans 10m1 de méthanol en présence de LiOH (0.22g, 5.4mmoles) en solution dans 2m1 d'eau pendant 2h. Après acidification à pH=3 par une solution HCI à 5% et extractions par 2x20m1 de dichlorométhane, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol), pour conduire à 300mg (rdt= 50%) de dérivé 7. Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit 7 attendu. Exemple 8: Synthèse du N-acétyl-N-(4-carboxyphényl)valylglycine et de son diester éthylique H G H3C\/CH3 No H H3C 0 HO A une solution de 4-éthyle-aminobenzoate (1.65g, lOmmoles) et d'acide acétique glacial (0.6g, lOmmoles) dans 30m1 de méthanol, on additionne l'isobutyraldéhyde (1.44g, 20mmoles) à 10°C et sous azote. Après 10' d'agitation, on ajoute goutte à goutte l'éthyle isocyanoacétate (1.13g, lOmmoles) et l'agitation est maintenue 2h à 10°C, puis 12h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol) pour conduire à 1.4g de dérivé ester H (rdt= 36%). Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit H attendu. L'ester H (1g, mmoles) est saponifié dans 20m1 d'éthanol en présence de KOH en solution aqueuse à 40% pendant 24h. Après purification sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol), on isole 380mg (rdt=45%) de composé 8. Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure du produit 8 attendu. Exemple 9: Les molécules ont été évaluées in vitro sur un test « Human Elastase Assay », 25 disponible au catalogue de CEREP . Les résultats sont exprimés comme un pourcentage d"activité versus un contrôle spécifique (activité mesurés avec composés de l'invention / activité de contrôles sans composé de l'invention) x100. Le contrôle est l'activité enzymatique de l'élastase leucocytaire humaine (ELH) sur 30 un substrat de référence ( MeOSAAPV-pNa à 0.1mM). La méthode de détection utilisée est la photométrie. La méthode est décrite dans la littérature : Adeyemi et al 1990, J. Pharm.Pharmacol. 42, 487-490. H3C\/CH3 0 o H Les résultats sont les suivants : Composé Molécule Activité testé d'inhibition d'élastase (conc 1 mM) Composé 4 0 1-13CCI-13 H 0 35% (exemple 4) )- Nc)i_i H3C 0 NC Composé 5 H3C)L H3CCH3o o 62% (exemple 5) EtO0C gOl OH H NOH 0 Composé 6 0 H3C . /\NOH 65% (exemple 6) H3C CH3 CH3 I 0 0 H 0 0 0 OCI-13 Composé 1 H3C 0 el H3CCH3 98% (exemple 1) HO H 0 N /yN Ho OH 0 0 Composé 7 ). H3C 0 \/ CH3 62% (exemple 7) H3C N 0 HO el H Nc)i_i 0 Composé 2 H3C)L I. (y3CCH3 98% (exemple 2) HO , H '-1 N OH 0 0 OH 0 Composé 3 H3C CH3 98% (exemple 3) 0 Fi 0 Fi3c N,)OH HO N il 0 0 WI 0 OH Composé 8 H3C HO C\/ CH3 88% (exemple 8) H30 N 0 S 1)-L OH 0 0 Exemple 10: On a comparé l'activité du composé 4 de l'invention à celle d'un composé de l'art antérieur qui diffère par la présence d'un groupement CF3 à la place d'un groupement CN. On a mesuré la concentration permettant obtenir une inhibition de 50% de l'activité d'une élastase humaine (1050) Composé de l'invention : H3CCH3 OH H3C) OH NC o 4 Composé hors invention : OH Les résultats obtenus sont les suivants : Composé testé 1050 Composé hors invention (Z) 6,38 mM Composé 4 de l'invention (exemple 4) 5,6 mM Le composé 4 est nettement plus efficace que le composé de l'art antérieur pour inhiber l'activité de l'élastase. Exemple 11 : composition pour application topique On prépare l'émulsion suivante de façon classique (`)/0 en poids) : - composé de l'exemple 4 1% - isostéarate de propylène glycol 13% 20 - polyéthylène glycol (8 0E) - propylène glycol - pentylène glycol - stéarate de glycéryle et stéarate de polyéthylène glycol (1000E) - mono-stéarate de sorbitane oxyéthyléné (20 0E) 25 - alcool cétylique oxyéthyléné (20 0E) oxypropyléné (5 OP) 15 - gélifiants 0,5 % - benzoates d'alkyle en C12-15 4 % - éthanol 3 % - hydroxyde de sodium 0,12 % - conservateurs qs - eau qsp 100 % Appliquée sur la peau, cette composition améliore l'élasticité de celle-ci. 10 Exemple 12 : crème de soin du visage On prépare l'émulsion huile-dans-eau suivante de façon classique (`)/0 en poids) : - Composé de l'exemple 2 1 % 15 - Stearate de glycérol 2 % - Polysorbate 60 (Tween 60® vendu par la société ICI) 1 % - Acide stéarique 1,4 % - Triéthanolam ine 0,7 % - Carbomer 0,4 % 20 - Fraction liquide du beurre de karité 12 % - Perhydrosqualène 12 % - Antioxydant qs - Parfum qs - Conservateur qs 25 - Eau qsp 100 % Exemple 13 : lait pour le visage On prépare le lait suivant de façon classique (`)/0 en poids) : 30 - Huile de vaseline 7 % - Composé de l'exemple 4 1 % - Monostéarate de glycéryle, stéarate de polyéthylène glycol (100 0E) 3 % - Polymère carboxyvinylique 0,4 % 35 - Alcool stéarylique 0,7 % - Protéines de soja 3 % - NaOH 0,4 % - Conservateur qs - Eau qsp 100 % 40 Exemple 14 : lotion capillaire On prépare la lotion suivante de façon classique (`)/0 en poids) : - composé de l'exemple 4 1% - propylène glycol 23 % - éthanol 55 % - eau q s p 100 % On peut appliquer cette lotion sur le scalp, pour prévenir les effets des UV, avant et/ou après exposition au soleil. Exemple 15 : lotion antichute On prépare la lotion suivante de façon classique (`)/0 en poids) : - composé de l'exemple 2 1 % - propylène glycol 23 % - éthanol 55 % - Aminexil 1,5 % - eau qsp 100 % On peut appliquer cette lotion antichute sur le scalp. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : 10 dans laquelle p = 1,2 ou 3 R désigne indépendamment un radical cyano (-CN), hydroxy (-OH), CO2R' dans 15 lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié 20 ainsi que leurs sels, et/ou isomères et/ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel : p= 1 ou 2 et R désigne indépendamment un radical cyano (-CN), hydroxy (-OH), CO2R' dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl -C4 25 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire. 3. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel : R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, 30 en particulier linéaire. De préférence, R1 désigne un atome d'hydrogène. 4. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel : p= 1 ou 2, et R désigne indépendamment un radical cyano (-CN), hydroxy (-OH), 35 CO2R' dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C4 linéaire ou ramifié, de préférence linéaire et R1 désigne un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composéde formule (I) désigne un composé choisi parmi les composés (a) à (h) suivants ainsi que leurs sels, isomères optiques et ou solvates: 0 0 C H 3 I^1 (a) H C / C I-10 C1-1 2\1 1 21\11-Ï Cl-i \CH 3 1 1 0 ,CH H3C/ o 1-13CCI-13 H3C/\ 0--,/ (b) el 0 o OH H 0 OH3 H3c)N 0 H3CCH3 (C) cH3 I - 0 0 NI)- OH 0 0 0 0 cH3 H3C .'....--..,,,. CH3 (d) HO HO 0 H3ON/ .. ,--N.........___--C---. 0 c OH ,-.- CH ii lei 0 7 0H3c 9 N H3CN7/CI-13 0 (e) HO el CH H II N'C , OH 0 0 H3C el 0 N____-..........'.....'..N.........' (f) H3C / 0 I CH3 HO C' OH 0 H OH ,0 H3C 0 - H3CCH3 (g) HO 0 0 H Nc)i_i 0 0 OH H3C il -0 CI-13 (h) Ho H3C 0 0 H II 0 6. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) désigne le composé (a) suivant ainsi que ses sels, isomères optiques et/ou solvates : 7. Composition comprenant, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6. 8. Composition cosmétique comprenant, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6. 9. Composition selon la revendication 7 à 8, dans laquelle le composé de formule (I) est présent en une quantité comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 3% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 2% en poids. 10. Composition selon l'une des revendications 7 à 9, se présentant sous la forme d'une composition cosmétique destinée au soin et/ou au traitement des zones ayant subi un stress ou microstress cutané, notamment généré par une exposition aux UV et/ou la mise en contact avec un produit irritant. 11. Composition selon l'une des revendications 7 à 9, se présentant sous la forme - d'un produit de soin, de traitement, de nettoyage ou de protection, de la peau du visage ou du corps y compris le cuir chevelu, tel qu'une composition de soin (de jour, de nuit, hydratante) du visage ou du corps; une composition anti-rides ou anti-age pour le visage; une composition matifiante pour le visage; une composition pour les peaux irritées; - d'une composition de protection solaire, de bronzage artificiel (autobronzant) ou de soin après-soleil; - d'une composition capillaire, et notamment une crème ou un gel protecteur solaire; une composition de soin du cuir chevelu, notamment anti-chute ou repousse des cheveux; - d'un produit de maquillage de la peau du visage, du corps ou des lèvres, tel qu'un fond de teint, une crème teintée, un fard à joues ou à paupières, une poudre libre ou compacte, un stick anti-cernes, un stick camouflant, un rouge à lèvres, un soin des lèvres; (a) 0 CH 3 CV H 0 HO CH C '....,,,... ..'.'---- 2 .../C,............ .',../N C 1\11-1 CH I I 0 C1-1 H3C/ \CH3- d'un produit d'hygiène buccale tel qu'une pâte dentifrice ou une lotion de rinçage buccal. 12. Composition selon l'une des revendications 7 à 9, se présentant sous la forme d'une composition de soin de la peau du visage, de type anti-rides ou anti-age, ou d'une composition de protection solaire ou après-soleil. 13. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6, ou d'une composition le comprenant telle que définie dans l'une des revendications 7 à 12, pour traiter, les signes du vieillissement de la peau du corps ou du visage, qu'il soit chronobiologique ou photo-induit, et notamment le vieillissement généré par une diminution de l'élasticité de la peau et/ou par une dégradation du collagène dans la structure des tissus. 14. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6, ou d'une composition le comprenant telle que définie dans l'une des revendications 7 à 12, pour diminuer les rides et/ou ridules, la peau flétrie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme, la dégradation des fibres de collagène, la peau molle, la peau amincie; les dégradations internes de la peau consécutives à une exposition aux rayonnements ultra-violets. 15. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6, ou d'une composition le comprenant telle que définie dans l'une des revendications 7 à 12, pour inhiber l'activité des élastases et/ou pour limiter et/ou combattre la dégradation des fibres élastiques. 16. Procédé de traitement cosmétique de la peau du corps ou du visage, y compris le cuir chevelu, dans lequel on applique sur la peau une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 7 à 12.