FR 3025196 A1 20160304 FR 1458215 A 20140903 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{244- (hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyll -1-benzofurane-2-carboxamide ou l'un de ses hydrates, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement, l'objet de l'invention concerne des sels de 3-1(diméthylamino) méthylj-N- (2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide de formule (I) : H , HA H N H dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-l,5-disulfonique, l'acide naphtalène-2- sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide benzènesulfonique. La présente invention concerne également de nouvelles formes cristallines des sels de 3 - [(diméthylatnino)méthyl] -N- 2- {4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl -1-b enzofurane-2- carboxamide de formule (I), leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le 3- [(diméthylamino)méthyl]-N- {244-(hydroxyearbamo yl)phénoxy]éthyl) -1- benzofurane-2-carboxamide, aussi appelé abexinostat, est un inhibiteur des histonesdéacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet WO 2004/092115. Il permet d'inhiber la croissance cellulaire et induit l'apoptose dans des cellules tumorales cultivées in vitro, et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al., Mol. Cancer Ther. 2006, 5(5), 1309). Compte-tenu de son profil pharmacologique, l'abexinostat est destiné à être utilisé dans le traitement du cancer. 3025196 - 2 - Du point de vue industriel, il est primordial de pouvoir synthétiser le composé avec une excellente pureté, et notamment sous une forme parfaitement reproductible, présentant des caractéristiques intéressantes de dissolution, de filtration, de séchage, de facilité de formulation et de stabilité permettant son stockage prolongé sans conditions particulières 5 de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. La demande de brevet WO 2004/092115 décrit deux voies d'accès différentes pour obtenir le 3-Rdiméthylamino)rnéthyli-N- {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl } - I -benzofitrane-2-carboxamide. Dans les deux cas, l'acide 3-méthyl-benzofuran-2- carboxylique est utilisé comme produit de départ, mais la fonctionnalisation de ce noyau 10 central par le groupement diméthylaminométhyl en position 3 est réalisée à des étapes différentes du procédé de synthèse, en l'occurrence avant ou après le couplage du dérivé de l'acide benzofuran-2-carboxylique avec le 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle. L'obtention du chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl)-1-benzofurane-2-carboxamide est spécifiquement décrite dans la demande 15 WO 2004/092115. Cependant, l'utilisation de ce sel à une échelle industrielle est délicate du fait de ses propriétés hygroscopiques. La présente invention décrit aussi les procédés d'obtention des sels de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl -1-b enzofurane-2- carbox ami de sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductibles, et 20 présentant une très bonne stabilité compatible avec les contraintes industrielles de préparation (de séchage, en particulier) et de conservation des compositions pharmaceutiques. La forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-Rdiméthylamino)rnéthyli -N- {2-[4- (hydroxycarbamoyephénoxy]éthyl)-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 21,49 ; 21,84 ; 24,56. Plus particulièrement, la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthylPi-{244- (hydroxycarbamoyl)phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les 3025196 - 3 - raies de diffraction suivantes : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 20,71 ; 21,18 ; 21,49 ; 21,84 ; 22,74 ; 24,56. Plus spécifiquement, la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N- {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyl éthyl} -1 -benzofurane-2- 5 carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X`Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21,49 4,134 9 21,84 4,069 10 22,74 3,910 11 24,56 3,625 Enfin, la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N- 10 {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyjéthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l'état solide et le spectre 13C CP/MAS (Cross Polarization/Magic Angle Spinning) présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : 3025196 -4 Pic tio Déplacement AS ppm chimique (ppm) (/37,8 ppm) 1 167,9 130,1 2 161,1 123,3 3 158,6 120,8 4 153,8 116,0 5 145,5 107,7 6 142,4 104,6 7 130,3 92,5 8 126,0 88,2 9 122,4 84,6 10 119,6 81,8 11 114,3 76,5 12 64,5 26, 7 13 51,2 13,4 14 45,6 7,8 15 44,0 6,2 16 37,8 0,0 La présente invention concerne également la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 - [(diméthyl am ino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbam oyl)phénoxy] éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 17,89 ; 19,79 ; 21,79 ; 26,39. Plus particulièrement, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 -[(diméthylamino)méthyl] -N- {2[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxyl éthyl } -1-benzofurane2-carboxami de est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 11,78 ; 17,89 ; 19,79 ; 19,99 ; 21,79 ; 25,23 ; 26,39. 10 Plus spécifiquement, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthylj-N-{244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1} -1-benzofurane-2- 3025196 - 5 - carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (Â) 1 8,92 9,917 2 9,33 9,476 3 10,85 8,153 4 11,78 7,515 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 8 21,79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376 5 Enfin, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthyli-N-{2- [4-(hydmxycarbamayl)phénoxy]éthyll-1-benzofurarie-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l'état solide et le spectre 13C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement ASppm chimique (ppm) (/41, 7 ppm) 1 165,7 124,0 2 154,2 112,5 3 141,1 99,4 4 139,5 97,8 5 133,2 91,5 6 128,5 86,8 7 127,6 85,9 3025196 6 Pic le Déplacement Ag ppm chimique (ppm) «41,7 ppm) 8 126,0 84,3 9 124,6 82,9 10 122,4 80,7 11 113,1 71,4 12 64,8 23,1 13 63,2 21,5 14 50,7 9,0 15 47,2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 1,1 18 41,7 0,0 La présente invention concerne également la forme cristalline de l'oxalate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2 - [4-(hydroxy carbarnoyl)phénoxy] éthyl -1-benzofurane2-carbox amide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 21,96 ; 22,39 ; 23,39 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. Plus particulièrement, la forme cristalline de l'oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyephénoxy]éthyll-1- benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 16,56 ; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 20,35 ; 20,85 ; 21,00 ; 21,96 ; 22,39 ; 10 23,39 ; 23,91 ; 26,22 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. Plus spécifiquement, la forme cristalline de l'oxalate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur KCelerator, et exprimé en termes de 15 position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés + 0,2°) et de distance inter- réticulaire d (exprimée en À) : 3025196 7 Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (À) 1 9,11 9,704 2 9,67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 17,73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21,00 4,229 12 21,96 4,048 13 22,39 3,971 14 23,39 3,804 15 23,91 3,722 16 26,22 3,399 17 26,76 3,332 18 27,92 3,196 19 30,72 2,911 Enfin, la forme cristalline de l'oxalate de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl -benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l'état solide et le spectre 13C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm + 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement À8 ppm chimique (ppm) (/42,9 ppm) 1 168,9 126,0 2 162,6 119,7 3 153,7 110,8 4 146,1 103,2 3025196 8 Pic n° Déplacement AS ppm chimique (ppm) (/42,9 ppm) 5 130,0 87,1 6 128,7 85,8 7 127,4 84,5 8 125,8 82,9 9 124,3 81,4 10 123,2 80,3 11 119,8 76,9 12 118,5 75,6 13 114,2 71,3 14 113,5 70,6 15 111,8 68,9 16 65,8 22,9 17 50,9 8,0 18 47,3 4,4 19 42,9 0,0 La présente invention concerne également la forme cristalline du benzènesulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N-{ 2- [4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl -1-benzofuranc2-carboxam ide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,08 ; 10,03 ; 10,36 ; 13,63 ; 15,00 ; 16,19 ; 17,73 ; 17,90 ; 18,77 ; 19,77 ; 21,98 ; 22,45. Plus particulièrement, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 8,08 ; 10,03 ; 10,36 ; 11,86 ; 12,66 ; 13,63 ; 15,00 ; 16,19 ; 16,39 ; 16,52 ; 17,73 ; 17,90 ; 10 18,77 ; 19,77 ; 20,20 ; 20,86 ; 21,11 ; 21,98 ; 22,45 ; 23,84 ; 26,13 ; 26,74 ; 27,44. Plus spécifiquement, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino) méthyl]-N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl -1-benzo furane-2-carboxam ide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un 3025196 - 9 - diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 8,08 10,949 2 10,03 8,818 3 10,36 8,539 4 11,86 7,463 5 12,66 6,992 6 13,63 6,498 7 15,00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21,11 4,209 18 21,98 4,043 19 22,45 3,961 20 23,84 3,732 21 26,13 3,411 22 26,74 3,333 23 27,44 3,251 Enfin, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{244- 5 (hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl -1-benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l'état solide et le spectre 13C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : 3025196 - 10 - Pic n° Déplacement AS ppm chimique (ppm) (/42,0 ppm) 1 165,5 123,5 2 161,7 119,7 3 152,6 110,6 4 145,9 103,9 5 128,2 86,2 6 126,5 84,5 7 121,6 79,6 8 114,3 72,3 9 111,2 69,2 10 68,4 26,4 11 51,2 9,2 12 44,5 2,5 13 42,0 0,0 L'invention s'étend également au procédé de préparation des sels de 3-Rdiméthylamino)méthyln-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide sous une forme cristalline bien définie, caractérisé en ce que le 3 -Rdiméthylamino)méthy11-N- {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl 1-1 -benzofurane-2- 5 carboxamide est cristallisé dans un milieu polaire en présence d'acide naphtalène-1,5- disulfonique, d'acide naphtalène-2-sulfonique, d'acide oxalique ou d'acide benzènesulfonique. De manière préférentielle, le milieu polaire est constitué d'un ou plusieurs solvants choisis parmi l'eau, les alcools, les cétones, les nitriles et les esters, étant entendu que : 10 par « alcools », on entend les alcools C1-C6 tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, le pentanol, le 2-pentanol, le 3-pentanol, l'isopentanol, l'hexanol ; par « cétones », on entend les cétones C3-C6 telles que l'acétone, la méthyléthyl cétone, la 2-pentanone, la 3-pentanone, la 3-méthyl-2-butanone, la 2-hexanone, la 3025196 3-hexanone, l'éthylisopropylcétone, la méthylisopropylcétone, la 2,2-diméthy1-3- butanone ; - par « nitriles », on entend l'acétonitrile, l'acrylonitrile, le propanenitrile ou le benzonitrile ; 5 - par « esters », on entend les esters C3-C8 tels que le formiate d'éthyle, le formiate d'isopropyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'isobutyle, l'acétate de ter-t-butyle, l'acétate de pentyle, l'acétate d'isopentyle, l'acétate d'hexyle. Les alcools préférés sont l'éthanol et l'isopropanol. Parmi les solvants préférés, on 10 retiendra également l'acétone et la méthyléthylcétone pour les cétones, l'acétate d'éthyle pour les esters et l'acétonitrile pour les nitriles. Alternativement, le milieu polaire est un mélange binaire dont l'un des constituants est l'eau. Plus préférentiellement encore, le milieu polaire est un mélange binaire choisi parmi : acétone/eau, éthanol/eau, isopropanol/eau et méthyléthylcétone/eau. 15 Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide (base libre) obtenu par n'importe quel procédé. L'invention s'étend également â un autre procédé de préparation des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1- 20 benzofurane-2-carboxamide selon l'invention, dans lequel la cristallisation du 3- [(diméthylamino)méthyl] -N-{ 2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl } -1-b enzofurane-2- carboxamide (base libre) est amorcée par ensemencement d'une très petite quantité de formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyjéthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention, cette réaction s'effectuant 25 dans un milieu polaire et en présence de l'acide correspondant. Dans ce second procédé de cristallisation selon l'invention, on peut aussi utiliser le 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide (base libre) obtenu par n'importe quel procédé. 3025196 - 12 - L'obtention des formes cristallines des nouveaux sels de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention a pour avantage de permettre la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, présentant de bonnes caractéristiques de 5 dissolution et de stabilité, ce qui est particulièrement avantageux lorsque les formulations sont destinées à l'administration orale. Plus précisément, l'utilisation de formes cristallines des nouveaux sels de 3-Rdiméthylamino)méthy1FN-{244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention est particulièrement intéressante sur le plan industriel compte-tenu de leur faible hygroscopicité. 10 Les formes cristallines des nouveaux sels de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-1244- (hydroxycarbamoyl)phénoxyléthyll-l-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention sont destinées au traitement du cancer et, plus particulièrement, au traitement d'un carcinome, d'une tumeur, d'un néoplasme, d'un lymphome, d'un mélanome, d'un gliome, d'un sarcome ou d'un blastome. 15 L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un sel de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2÷1-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy11-1- benzofurane-2-carboxamide selon la formule (1) et, plus particulièrement encore, les formes cristallines des sels de 3-1(diméthylamino)méthy11-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-earboxamide selon l'invention, avec un ou plusieurs 20 excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations 25 injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. Les compositions pharmaceutiques administrées par voie orale sont préférées. 3025196 -13- La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés et la posologie utile s'échelonne entre 20 mg et 480 mg de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy] éthy11-1-benzofurane-2-carboxamide exprimé en base libre par jour. 5 Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : Procédé d'obtention de la forme cristalline du naphtalène-1,5- disulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-[41-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyIJ-1-benzofurane-2-carboxamide Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-Rdiméthylamino)méthyli-N- {244- 10 (hydroxycarb amoyl)phénox y] éthyl 1 -1 -benzofurane-2- carb oxamide (base libre) (1245,0 mg ; 3,133 mmol) puis un demi-équivalent d'acide naphtalène-1,5-disulfonique tétrahydrate (564,5 mg ; 1,566 mmol). On ajoute alors 25 mL d'isopropanol et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu'à 10 °C 15 à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 96 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. 20 EXEMPLE 2 : Procédé d'obtention de la forme cristalline du naphtalène-2- sulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-1244-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy11-1-benzofurane-2-carboxamide Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{244- (hydroxycarbamo yl)phénoxy] éthyll - 1 -benzofurane-2-carboxami d e (base libre) 25 (1115,5 mg ; 2,807 mmol) puis un équivalent d'acide naphtalène-2-sulfonique 3025196 -14- monohydrate (635,9 mg ; 2,806 rnmol). On ajoute alors 25 mL d'acétonitrile et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu'à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après 5 filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 96 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 3 : Procédé d'obtention de la forme cristalline de l'oxalate 10 de 3-1(diméthylamino)méthy1FN-(2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy1}-1-benzofurane-2-earboxamide Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-1(diméthylamino)méthyl]-Y- 2-[4- (hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy 1 - 1 -benzo furane-2 - c arb o xamide (base libre) (1382,8 mg ; 3,479 mmol) puis un équivalent d'acide oxalique. (313,1 mg ; 3,477 mmol). 15 On ajoute alors 25 mL d'éthanol et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu'à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé 20 du titre avec un rendement de 95 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 4 : Procédé d'obtention de la forme cristalline du benzènesulfonatc de 3-Rdiméthylarnino)méthyll-N-42-14-(hydroxycarbamoyl)phénoxyl éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide 25 Dans un ballon de 100 mL, on ajoute un équivalent de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyll -1 - b enzofurane-2 -carboxamide (base libre) 3025196 - 15 - (1496 mg ; 3,746 mmol) puis 35 mL d'isopropanol et 5 mL d'eau. Le mélange est porté à reflux. On ajoute alors un équivalent d'acide benzènesulfonique (599 mg ; 3,787 mmol) et le mélange réactionnel est maintenu à reflux sous agitation magnétique soutenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue 5 jusqu'à température ambiante puis maintenu environ 1 jour à température ambiante. Après filtration sur fritté jetable Chemrus 10 !lm et rinçage avec 2 x 1 mL d'isopropanol, le solide est séché en étuve à 40 °C sous vide (10 mbar) pendant 24 heures pour donner le composé du titre avec un rendement de 83 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. 10 EXEMPLE 5 : Diagrammes de diffraction X sur poudre des formes cristallines des sels de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-14-(hydroxycarbamoyl) phénoxyléthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention L'enregistrement des données a été effectué sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator dans les conditions suivantes : 15 - Tension 45 kV, intensité 40 mA ; - Montage thêta/thêta ; Anode : cuivre ; Longueur d'onde K alpha-1 : 1,54060 A. ; Longueur d'onde K alpha-2 : 1,54443 À ; 20 - Rapport K alpha-2/ K alpha-1 : 0,5 ; Mode de mesure continu de 3° à 55° (angle de Bragg 2 thêta) avec une incrémentation de 0,017° ; - Temps d'acquisition : 15 min. Forme cristalline du naphtalène-1'5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyll-N12-0, 25 (hydroxycarbamoyOphénoxylétly,11-1-benzeurane-2-carboxamide Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du naphtalène-1,5- disulfonate de 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxyJéthyl} -1- benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 est exprimé en terme 3025196 - 16 - de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés + 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21,49 4,134 9 21,84 4,069 10 22,74 3,910 11 24,56 3,625 Forme cristalline du naphtalène-2-sulÉbnate de 3-[(ditnéthylarminenéthylkNi(2-0: 5 fhydroxyearbamoyl)phénoxyjéthyli-1-benzofirrane-2-earboxamide Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 - [(diméthylami no)rnéthyl]-N- {2[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1- benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 2 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter- 10 réticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n o Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 8,92 9,917 2 9,33 9,476 3 10,85 8,153 3025196 - 17- Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 4 11,78 7,515 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 8 21,79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376 Forme cristalline de l'oxalate de 3-1(diméthylarnino2méthyll-N-(2-14-Qhydroxycarbamoyl) phénoxyjétly1J-1 -benzerctne-2-carboxamide Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline de l'oxalate de 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- {2[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxyjéthyll -1-benzofurane-2- 5 carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 3 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (À) 1 9,11 9,704 2 9,67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 17,73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21,00 4,229 12 21,96 4,048 3025196 -18- Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (ii) 13 22,39 3,971 14 23,39 3,804 15 23,91 3,722 16 26,22 3,399 17 26,76 3,332 18 27,92 3,196 19 30,72 2,911 Forme cristalline du benzènesulfbnate de 3-1(diméthylamino)méthyll-N-12- (hydroxycarbamoylLphénoej étlyyll -1 -benzercine-2-carboxami de Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du benzènesulfonate de 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1 -benzofurane-2- 5 carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 4 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 8,08 10,949 2 10,03 8,818 3 10,36 8,539 4 11,86 7,463 5 12,66 6,992 6 13,63 6,498 7 15,00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 3025196 - 19 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21,11 4,209 18 21,98 4,043 19 22,45 3,961 20 23,84 3,732 21 26,13 3,411 22 26,74 3,333 23 27,44 3,251 EXEMPLE 6 : Détermination des mailles des formes cristallines des sels de 34(diméthylamino)méthyll-N-{2-14-(hydroxyearhamoyDphénoxy] éthy1}-1-benzofurane-2-earboxamide selon l'invention La structure cristalline a été déterminée sur les poudres obtenues dans les Exemples 5 précédents à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator. Les paramètres suivants ont été établis : Sels Parainètres de maille 'Groupe d'espace Naphtalène-1,5-disulfonate a = 10,586 A P -1 b = 13,897 A c = 9,879 À (obtenu selon le procédé de l'Exemple 1) a= 93,150° 13 - 102,358° y - 110,806° a = 5,594 A Oxalate b - 20,711 A (obtenu selon le procédé de l'Exemple 3) c = 20,285 A P 1 211c 1 f3 - 107,081 a = 10,816 A Benzènesulfonate b = 13,965 À (obtenu selon le procédé de l'Exemple 4) c= 19,784 A P 1 21/c 1 0 = 117,490° 3025196 -20- EXEMPLE 7 : Spectre RMN solide des formes cristallines des sels de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-(2[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl)-1.-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention Les spectres 13C RMN ont été enregistrés à température ambiante à l'aide d'un 5 spectromètre Bruker SB Avance HI HD 400 avec une sonde de type 4 mm CP/MAS SB VTN dans les conditions suivantes : - Fréquence : 100,65 MHz ; Largeur spectrale : 40 kHz ; Vitesse de rotation de l'échantillon à l'angle magique : 10 kHz ; 10 - Séquence d'impulsion : CP (Cross Polarization) avec découplage SPINAL64 ; - Délai de répétitions 10 s ; Temps d'acquisition : 46 ms ; Temps de contact : 4 ms ; - Nombre de scans : 4096. 15 Une fonction d'apodisation (« 10 Hz line broadening ») est appliquée avant transformée de Fourier. Les spectres ainsi obtenus ont été référencés par rapport à un échantillon d'adamantane comme étalon externe (le pic de plus haute fréquence a pour déplacement chimique de 38,5 ppm). Les pics observés sont exprimés en ppm ± 0,2 ppm. d8 ppm : M correspond à la différence de déplacement chimique entre le pic indexé et le 20 pic de plus bas déplacement chimique référencé. Forme cristalline du naphtalène-.1,5-diselfbnate de 3-[(diméthylaminoiméthylL-N-P-L4- (hych-oxycarbamoyl)phénoxyléth_y11-1-benzofitrane-2-carboxamide La forme cristalline du naphtalène-1 ,5-disulfonate de 31(diméthylamino)méthyll-N- {244- (hydroxycarbamoyephénoxy]éthyl } -1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le 25 procédé de l'Exemple 1 présente les pics suivants 3025196 - 21 - Pic n0 Déplacement ddppm chimique (ppm) (/37,8 ppm) 1 167,9 130,1 2 161,1 123,3 3 158,6 120,8 4 153,8 116,0 5 145,5 107,7 6 142,4 104,6 7 130,3 92,5 8 126,0 88,2 9 122,4 84,6 10 119,6 81,8 11 114,3 76,5 12 64,5 26,7 13 51,2 13,4 14 45,6 7,8 15 44,0 6,2 16 37,8 0,0 Forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-Ediméthylamino)méthylk_N-12 fhydroxycarbamoyl)phénoxylétliy11-1-benzeirane-2-carboxcimide La forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-Rdiméthylamino)méthylj-N-{244- (hydroxycarbamoyl)phértoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le 5 procédé de l'Exemple 2 présente les pics suivants : Pic n° Déplacement Ab 'ppm chimique (ppm) (/41,7 ppm) 1 165,7 124,0 2 154,2 112,5 3 141,1 99,4 4 139,5 97,8 5 133,2 91,5 3025196 -22- Pic n° Déplacement /18 ppm chimique (ppm) (/41,7 ppm) 6 128,5 86,8 7 127,6 85,9 8 126,0 84,3 9 124,6 82,9 10 122,4 80,7 11 113,1 71,4 12 64,8 23,1 13 63,2 21,5 14 50,7 9,0 15 47,2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 1,1 18 41,7 0,0 Forme cristalline de roxalate de 3-1(diméthylamino±métbyll-N-(2-f4-Chydroxyçarbamoyl) phénoxyiétlyl1-1-benzeirane-2-carboxamide La forme cristalline de Poxalate de 3-Rdiméthylamino)méthy1-N-{2-[4-(hydroxy earbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de 5 l'Exemple 3 présente les pics suivants : Pic n° Déplacement z18 ppm chimique (ppm) (/42,9 ppm) 1 168,9 126,0 2 162,6 119,7 3 153,7 110,8 4 146,1 103,2 5 130,0 87,1 6 128,7 85,8 7 127,4 84,5 8 125,8 82,9 9 124,3 81,4 3025196 - 23 - Pic n° Déplacement (/42,9 ppm) chimique (ppm) LIS ppm 10 123,2 80,3 11 119,8 76,9 12 118,5 75,6 13 114,2 71,3 14 113,5 70,6 15 111,8 68,9 16 65,8 22,9 17 50,9 8,0 18 47,3 4,4 19 42,9 0,0 Forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(dimétlglamino)méthylkN-1214-Élucicoxy_ çar_bainul)pbénoxyléthylj-1-benzolitrane-2-carboxamide La forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de 5 l'Exemple 4 présente les pics suivants Pic n° Déplacement A8ppm chimique (ppm) (/42,0 ppm) ---, c \I rel d- LI %..0 t.--- oc cr, c) ' 165,5 123,5 161,7 119,7 152,6 110,6 145,9 103,9 128,2 86,2 126,5 84,5 121,6 79,6 114,3 72,3 111,2 69,2 68,4 26,4 51,2 9,2 3025196 -24- Pic n° Déplacement LIS ppm chimique (ppm) (/42,0 ppm) 12 44,5 2,5 13 42,0 0,0 EXEMPLE 8 : Hygroscopie L'hygroscopicité des formes cristallines des sels de 3-Rdiméthylamino)méthylj-N-{244- (hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention a été évaluée par gravimétrie d'adsorption de vapeur d'eau (DVS - Dynamic Vapor Sorption) à 5 l'aide d'un appareil DVS Intrinsic. Un échantillon de 5 à 10 mg de la substance médicamenteuse, pesé avec précision, a été disposé dans une nacelle d'échantillon DVS fonctionnant à 25 °C sous humidité contrôlée. La variation de masse a été enregistrée à partir d'un palier d'équilibrage à 50 % HR (humidité relative), suivi de trois phases subséquentes d'augmentation (de 50 à 90 %), de diminution (de 90 à 0 %) et 10 d'augmentation (de 0 à 50 %) linéaires de l'humidité relative à une vitesse de 10 % par heure. L'humidité relative a été maintenue constante lorsqu'elle a atteint soit 0, soit 50, soit 90 % HR, jusqu'à ce que la variation de masse soit inférieure à 0,002 % par minute, avec une limite en temps de 15 heures. Une variation de masse inférieure à 1 % a été détectée par analyse DVS après exposition 15 d'un échantillon à des humidités relatives comprises entre 0 et 90 % HR à 25 °C pour la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl] -N- {244- (hydroxycarbamoyl)phénoxyiéthyll-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 ainsi que pour la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N-{ 2- [4-(h ydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy1}-1-ben zo furane -2- 20 carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 2 et la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl] -N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyI}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 4. Une variation de masse inférieure à 0,2 % a été détectée par analyse DVS après exposition d'un échantillon à des humidités relatives comprises entre 0 et 90 % HR à 25 °C pour la 3025196 - 25 - forme cristalline de l'oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyI]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy11-1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 3. Par conséquent, les formes cristallines des sels de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{244- (hydroxycarbamoyl)phénoxylléthyl } -1 -benzofurane-2- carb oxamide obtenues selon les 5 procédés des Exemples 1 à 4 possèdent une faible hygroscopicité leur permettant une utilisation particulièrement intéressante sur le plan industriel dans la préparation de formulations pharmaceutiques. EXEMPLE 9 : Composition pharmaceutique ® Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 10 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-[4-(hydroxyearbamoyl)phénoxy]éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide (exprimé en équivalent base) : Naphtalène-2-sulfonate de 3- [(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide 157,1 g Lactose monohydrate 216,1 g 15 Stéarate de Magnésium 2,5 g Amidon de maïs 75 g Maltodextrine 50 g Silice colloïdale anhydre 1 g Carboxymethyl cellulose sodique 15 g 20 ® Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 3 - [(di méthyl amino)méthyl] { 2- [4- (hydroxycarbamoyephérioxy] éthy1}- 1-b enzofurane-2- carboxamide (exprimé en équivalent base) : Benzènesulfonate de 3- [(diméthyl ino)méthyl] -N- { 2- [4 -(hydroxyca rbamoyl)phénoxy] éthyl} - 1 -benzo furane-2-carbox am i de 139,8 g 25 Lactose monohydrate 207,8 g Stéarate de Magnésium 2,5 g Amidon de maïs 75 g 3025196 - 26 - Maltodextrine 50 g Silice colloïdale anhydre 1 g Carboxymethyl cellulose sodique 15 g Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 5 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-p-(hydroxycarbamoyl)phénoxyléthyl} -1-benzofurane-2- earboxamide (exprimé en équivalent base) Oxalate de 3-[(diméthylarnino)méthyl]-N-{244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1- benzofurane-2-carboxamide 122,7 g Lactose monohydrate 182,3 g 10 Stéarate de Magnésium 2,5 g Amidon de maïs 75 g Maltodextrine 50 g Silice colloïdale anhydre 1 g Carboxymethyl cellulose sodique 15 g 15 Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-2-[4-(hydroxycarbarnoyl)phénoxy] éthy11-1-benzofurane-2- carboxamide (exprimé en équivalent base) Naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylarnino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide 145,4 g 20 Lactose monohydrate 216,1 g Stéarate de Magnésium 2,5 g Amidon de maïs 75 g Maltodextrine 50 g Silice colloïdale anhydre 1 g 25 Carboxymethyl cellulose sodique 15 g REVENDICATIONS1. Sels de 3-Rdiméthylarnino)méthyll-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyll -1- benzofurane-2-carboxamide de formule (I) : , HA (I) dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, l'acide naphtalène-2- sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide benzènesulfonique. 2. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyll-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-1,5-disulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 21,49 ; 21,84 ; 24,56. 3. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 20,71 ; 21,18 ; 21,49 ; 21,84 ; 22,74 ; 24,56. 4. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyll-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 2 ou 3 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, 3025196 -28- exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21,49 4,134 9 21,84 4,069 10 22,74 3,910 11 24,56 3,625 5. Forme cristalline de sels de 3-Rdiméthylarnino)méthyll-N-{244-(hydroxycarbamoyl) phénoxypthyll-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle 5 HA représente l'acide naphtalène-1,5-disulfonique et a un spectre RMN à l'état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement (/37,8 ppm) chimique (ppm) m A8pp 1 167,9 130,1 2 161,1 123,3 3 158,6 120,8 4 153,8 116,0 5 145,5 107,7 6 142,4 104,6 7 130,3 92,5 8 126,0 88,2 3025196 -29- Pic no Déplacement 218 ppm chimique (ppm) (/37,8 ppm) 9 122,4 84,6 10 119,6 81,8 11 114,3 76,5 12 64,5 26, 7 13 51,2 13,4 14 45,6 7,8 15 44,0 6,2 16 37,8 0,0 6. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-2-sulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en 5 degrés h 0,2°) : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 17,89 ; 19,79 ; 21,79 ; 26,39. 7. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbarnoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,92 ; 9,33 10 10,85 ; 11,78 ; 17,89 ; 19,79 ; 19,99 ; 21,79 ; 25,23 ; 26,39. 8. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)rnéthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyll -1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 ou 7 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de 15 distance inter-réticulaire d (exprimée en A) 3025196 -30- Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (Â) 1 8,92 9,917 2 9,33 9,476 3 10,85 8,153 4 11,78 7,515 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 8 21,79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376 9. Forme cristalline de sels de 3-Rdiméthylamino)méthylj-N-t2-14-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-2-sulfonique et a un spectre RMN à l'état solide '3C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement AS ppm chimique (ppm) (/41,7 ppm) 1 165,7 124,0 2 154,2 112,5 3 141,1 99,4 4 139,5 97,8 5 133,2 91,5 6 128,5 86,8 7 127,6 85,9 8 126,0 84,3 9 124,6 82,9 10 122,4 80,7 11 113,1 71,4 12 64,8 23,1 3025196 Pic n° Déplacement 46 ppm chimique (ppm) (/41,7 ppm) 13 63,2 21,5 14 50,7 9,0 15 47,2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 1,1 18 41,7 0,0 10. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide oxalique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés 5 ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 21,96 ; 22,39 ; 23,39 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. 11. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxycarbarnoyl) phénoxyléthyll-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 10 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de 10 diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 16,56; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 20,35 ; 20,85 ; 21,00 ; 21,96 ; 22,39 ; 23,39 ; 23,91 ; 26,22 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. 12. Foeme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 10 ou 11 15 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en dëgrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) 3025196 - 32 - Raie n° Angle 2-théta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 9,11 9,704 2 9,67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 17,73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21,00 4,229 12 21,96 4,048 13 22,39 3,971 14 23,39 3,804 15 23,91 3,722 16 26,22 3,399 17 26,76 3,332 18 27,92 3,196 19 30,72 2,911 13. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyléthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide oxalique et a un spectre RWIN à l'état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm + 0,2 ppm) Pic n° Déplacement A8 ppm chimique (ppm) (/42,9 ppm) 1 168,9 126,0 2 162,6 119,7 3 153,7 110,8 3025196 - 33 - Pic n° Déplacement (/42,9 ppm) chimique (ppm) zt8ppm 4 146,1 103,2 5 130,0 87,1 6 128,7 85,8 7 127,4 84,5 8 125,8 82,9 9 124,3 81,4 10 123,2 80,3 11 119,8 76,9 12 118,5 75,6 13 114,2 71,3 14 113,5 70,6 15 111,8 68,9 16 65,8 22,9 17 50,9 8,0 18 47,3 4,4 19 42,9 0,0 14. Forme cristalline de sels de 3-Rdiméthylamino)méthyli-N-{244-(hydroxycarbamoyl) phénoxyjéthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide benzènesulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en 5 degrés ± 0,2°) : 8,08 ; 10,03 ; 10,36 ; 13,63 ; 15,00 ; 16,19 ; 17,73 ; 17,90 ; 18,77 ; 19,77 ; 21,98 ; 22,45. 15. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 14 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de 10 diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,08 ; 10,03 ; 10,36 ; 11,86 ; 12,66 ; 13,63 ; 15,00 ; 16,19 ; 16,39 ; 16,52 ; 17,73 ; 17,90 ; 18,77 ; 19,77 ; 20,20 ; 20,86 ; 21,11 ; 21,98 ; 22,45 ; 23,84 ; 26,13 ; 26,74 ; 27,44. 3025196 - 34 16. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-12[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 14 ou 15 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de 5 distance inter-réticulaire d (exprimée en À) Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 8,08 10,949 2 10,03 8,818 3 10,36 8,539 4 11,86 7,463 5 12,66 6,992 6 13,63 6,498 7 15,00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21,11 4,209 18 21,98 4,043 19 22,45 3,961 20 23,84 3,732 21 26,13 3,411 22 26,74 3,333 23 27,44 3,251 3025196 -35- 17. Forme cristalline de sels de 34(diméthylamino)méthyll-N-{244-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l'acide benzènesulfonique et a un spectre RMN à l'état solide '3C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement A8 ppm chimique (ppm) (/42,0 ppm) 1 165,5 123,5 2 161,7 119,7 3 152,6 110,6 4 145,9 103,9 5 128,2 86,2 6 126,5 84,5 7 121,6 79,6 8 114,3 72,3 9 111,2 69,2 10 68,4 26,4 11 51,2 9,2 12 44,5 2,5 13 42,0 0,0 5 18. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un sel de 3 4(diméthylamino)méthyll -N- 244 - (hydroxy carbamo yl)phéno xyl éthyl - 1 - benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 19. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une forme cristalline 10 d'un sel de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}- 1-benzofurane-2-carboxarnide selon l'une des revendications 2 à 17 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3025196 -36- 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19 pour son utilisation dans le traitement du cancer. 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 20 dans laquelle le cancer est un carcinome, une tumeur, un néoplasme, un lymphome, un mélanome, un gliome, un 5 sarcome ou un blastome. 22. Procédé de préparation d'une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthy1]- N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'une des revendications 2 à 17, dans lequel le 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{244- (hydroxycarbarnoyl)phénoxyiéthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide est cristallisé en 10 présence de l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, de l'acide naphtalène-2-sulfonique, de l'acide oxalique ou de l'acide benzènesulfonique dans un milieu polaire. 23. Procédé de préparation d'une forme cristalline de sels de 3-Rdiméthylamino)méthyllN- { 244-(hydroxycarbamoyDphénoxy] éthyl} -1-benzofurane-2-carboxarnide selon la revendication 22, dans lequel le milieu polaire est constitué d'un ou plusieurs solvants 15 choisis parmi l'eau, les alcools, les cétones, les nitriles et les esters. 24. Procédé de préparation d'une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méth_yl]N-{244-(hydroxycarbarnoyl)phénoxyléthyl} -1-benzofirane-2-carboxamide selon la revendication 22, dans lequel le milieu polaire est un mélange binaire dont l'un des constituants est l'eau. 20 25. Procédé de préparation d'une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]- N-{2[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 24, dans lequel le milieu polaire est un mélange binaire choisi parmi acétone/eau, éthanol/eau, isopropanol/eau et méthyléthylcétone/eau.