FR 3028764 A1 20160527 FR 1461518 A 20141126 1 DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'utilisation d'un extrait peptidique et osidique de fruit de Schizandra en tant qu'agent neurosensoriel cutané, notamment pour améliorer la réponse du système neurosensoriel cutané. Une telle utilisation est avantageusement cosmétique. ART ANTÉRIEUR Il existe dans le monde à peu près 25 espèces appartenant au genre Schizandra. Environ seize d'entre elles sont chinoises. Ces arbustes sont originaires du Nord de la Chine et des régions adjacentes de Russie et Corée. Schizandra est une plante dioïque (pieds aux fleurs mâles et femelles distincts). Le fruit se présente sous forme de grappe pendante qui rappelle un peu celle du groseillier. Elle est pourvue d'un pédoncule nu dans sa partie supérieure (environ 5-10 cm) qui est recouvert dans sa partie inférieure par des baies rouges vifs, un peu plus grosses, plus compactes et plus fermes que la groseille. La graine, sphérique, mesure quelques millimètres. Deux espèces sont officiellement reconnues comme médicinales en Chine, S. chinensis et S. sphenanthera. Leurs baies sont utilisées en médecine traditionnelle chinoise pour le traitement de la toux, de l'asthme, des sueurs nocturnes, des éjaculations nocturnes et de la diarrhée chronique. Elles sont aussi utilisées comme tonifiants et pour le traitement de la fatigue chronique. De nom botanique Schizandra, cette plante appartient à la classe des Magnoliopsida et à l'ordre des Magnoliales. La famille botanique est celle des Schisandracea. Le terme Schizandra utilisé tel quel peut désigner les deux plantes différentes que sont Schizandra chinensis et Schizandra sphenanthera. Longtemps ces deux espèces ont été considérées comme équivalentes, elles pouvaient être désignées selon leur origine « Northern Schizandra » pour Schizandra chinensis et « Southern Schizandra » pour Schizandra sphenanthera. Schizandra chinensis est aussi appelée pinyin, wû wèi zi, littéralement « baie à 5 parfums ». Schizandra chinensis est une liane arborescente caduque sauvage à croissance lente pouvant atteindre 9 à 10 mètres de hauteur. Schizandra sphenanthera Rehd. et Wils. est aussi appelée : schisandre à fleurs orangées (en France), southern Schizandra, lemon wood (en Angleterre), hua zhong wu wei zi, nan wu wie zi (en Chine). Si le fruit de S. Chinensis a été l'objet d'une littérature conséquente, c'est beaucoup moins le cas de S. sphenanthera. Plusieurs motifs expliquent ceci : - une moindre réputation quant à son utilisation selon la tradition chinoise, - une quasi-absence d'usage en occident, - une moindre teneur en néo-lignanes totaux comparée à S. chinensis. 3028764 2 L'une des différences majeures entre les deux espèces porte sur la nature et les teneurs des néo-lignanes contenus dans leurs fruits respectifs. Cette sous-famille de constituants chimiques représente la grande originalité du genre Schizandra. L'article (Huyke et al., 2007) a rapporté une étude comparative des effets sur la prolifération 5 cellulaire d'extraits de S. chinensis et S. sphenanthera. Il est généralement considéré que S. sphenanthera est inférieur à S. chinensis au plan médicinal et qu'il n'est utile qu'en tant que source alternative des lignanes actifs. Sur un plan commercial, le fruit de S. sphenanthera est considéré comme moins coûteux que celui de S. chinensis. 10 Caractéristiques des fruits Le fruit sec de Schizandra comprend environ 20% d'huiles essentielles dont 7 à 30 % d'insaponifiables (Huyke et al., 2007). Les lignanes sont compris dans la fraction insaponifiable des huiles. D'autres constituants actifs sont les phytostérols et les vitamines 15 Cet E. L'huile essentielle de Schizandra est riche en dérivés sesquiterpéniques tels que : d-cadinène (25,6 %), g-cadinène, b-himachalène, santalol. L'huile essentielle du fruit de S. chinensis contient davantage d'hydrocarbures monoterpéniques que celle de S. sphenanthera [Huyke et al., 2007]. 20 Le fruit de S. sphenanthera se caractérise par sa richesse en désoxyschisandrine. Par contre, ses teneurs en schisandrine et g-schisandrine sont très faibles comparées à celles de la graine de S. chinensis (Zhu et al., 2007). Les extraits de fruit : formes utilisées 25 La forme la plus utilisée en médecine traditionnelle est le fruit séché. A côté de son emploi traditionnel en Chine à l'état déshydraté, le fruit de Schizandra est aussi utilisé sous forme d'extraits obtenus par des solvants d'extraction permettant d'entraîner les néolignanes du fruit. Les solvants mentionnés dans la littérature sont l'éthanol, le CO2supercritique ou CO2-SC (associé ou pas avec un co-solvant) et l'hexane. 30 Plusieurs études se sont attachées à comparer les pouvoirs extractifs du CO2-SC, du chloroforme, du méthanol et de l'éthanol à l'égard des néo-lignanes du fruit. Selon une publication récente, l'extraction du fruit de Schizandra par le CO2 ou le CO2 + 5 % d'éthanol, ou encore par l'hexane, aboutit à des compositions d'extraits assez similaires au plan néo-lignanes. Par contre, l'utilisation d'éthanol a conduit à une moindre 35 extraction de 2 néo-lignanes, la désydroschisandrine et la gomisine O, et apparemment une meilleure extraction de g-schisandrine (Huyke et al., 2007). Par ailleurs, une technique d'extraction a été mise au point par Zhu et al. qui a permis de comparer les quantités de lignanes contenues respectivement dans les extraits de Schizandra chinensis et Schizandra sphenanthera (Zhu et al., 2007). 40 Art antérieur De nombreuses propriétés pharmacologiques des extraits de fruits de Schizandra ont été rapportées dans la littérature, telles que : 3028764 3 - des effets de protection hépatique, connus depuis les années 1980 ; - des effets anti-HIV ; - une activité anti-inflammatoire et anti-tumorale ; - une augmentation de la biodisponibilité de certains produits, lorsque ingérés en 5 même temps. Ainsi, de nombreux documents citent des compositions pharmacologiques qui comprennent, entre autres composés actifs, des extraits de Schizandra : La demande WO 2007/020382 de la société Phynova décrit une composition comprenant des extraits de quatre plantes dont Schizandra chinensis ou Schizandra 10 sphenanthera, pour le traitement de problèmes hépatiques, métaboliques et/ou immunitaires, et plus particulièrement destinée à traiter l'hépatite C. La demande WO 2007/005760 décrit une composition comprenant des composés de la famille des schizandrines, gomisines, et autres composés issus d'extraits des fruits de Schizandra chinensis et Schizandra sphenanthera, pour traiter des cellules de cancer 15 chimi oré si stante s. L'article Huyke et al. (2007) décrit et compare les effets d'extraits de S. sphenanthera et S. chinensis sur des cellules en culture : la prolifération des cellules épidermiques de types HaCaT et A431 est inhibée de manière dose-dépendante par ces extraits, les extraits non polaires étant plus efficaces que les extraits polaires. Les auteurs 20 de l'essai concluent que l'extrait au CO2-SC de Schizandra sphenanthera pourrait être utile dans la prévention et le traitement des maladies inflammatoires et hyperprolifératives de la peau. Aucun de ces documents ne décrit un extrait particulier de Schizandra, et en 25 particulier un extrait peptidique et osidique, pour son activité en tant qu'agent neurosensoriel. Système neurosensoriel et peau La peau est un organe dont l'innervation est très dense et va jusqu'aux couches 30 les plus superficielles, à l'exception de la couche cornée. L'épiderme est également caractérisé par de nombreuses terminaisons nerveuses libres jusqu'aux couches les plus externes. Ces terminaisons nerveuses proviennent des neurones sensitifs issus des ganglions rachidiens situés le long de la moelle épinière. Ces neurones possèdent donc des axones extrêmement longs (parfois plus d'un mètre) qui transmettent les informations 35 sensitives (tactile, chaleur..., mais également douleur) de la peau jusqu'au cerveau. La densité d'innervation varie en fonction de la zone du corps. Ainsi, chez les humains, les mains et le visage sont richement innervés par rapport au dos ou à l'abdomen. On trouve dans la peau des fibres nerveuses sensitives et des fibres nerveuses autonomes, toutes deux appartenant au système nerveux périphérique (SNP). Les 40 terminaisons nerveuses de type « sensitives » répondent à une variété de stimuli physiologiques tels que la chaleur, le froid, le touché, une distension mécanique et les UV. Certaines fibres peuvent même être activées par une variété de substances chimiques ou 3028764 4 encore par des facteurs biologiques comme des agents microbiologiques ou des protéases provenant des plantes. Les terminaisons nerveuses autonomes sont responsables des fonctions automatiques telles que la régulation de la fonction des glandes sudoripares, la 5 vasomotricité, le flux sanguin, et, par cela, dans la thermorégulation. Ces fibres ont donc un rôle dans l'homéostasie (maintien de l'équilibre intérieur) et sont également impliquées dans des interactions complexes entre des aspects physiologiques et comportementaux Les connexions entre nerfs et peau se font au niveau cellulaire par l'intermédiaire des neuromédiateurs (ou neurotransmetteurs). Parmi ces neuromédiateurs, on peut citer la 10 substance P, le CGRP (Peptide Relié au Gène Calcitonine) ou encore la pro- opiomélanocortine (POMC). Ces molécules, synthétisées par les terminaisons nerveuses mais aussi par les cellules cutanées ou immunitaires, sont les médiateurs de l'échange d'information entre la peau et le système nerveux. Ces cellules expriment de nombreux récepteurs pour ces neuromédiateurs mais aussi des enzymes pouvant les dégrader 15 (cytokines, facteurs de croissance...). Les neuromédiateurs sont ainsi capables, après liaison sur des récepteurs spécifiques, d'activer des cellules cutanées cibles comme les mastocytes, les kératinocytes, les cellules de Langerhans, les mélanocytes, les cellules de Merkel, les cellules endothéliales et les fibroblastes. D'autre part, les fonctions métaboliques des neurones cutanés peuvent être régulées par des médiateurs produits par 20 les cellules cutanées. Cette communication cellulaire qui s'effectue dans les deux sens participe à de nombreux processus biologiques tels que l'inflammation, la réponse immunitaire, la cicatrisation, la pigmentation et la croissance pilaire. Les intrications anatomiques et fonctionnelles extrêmement étroites entre la peau et le système nerveux conduisent à parler d'un système unifié : le système neurosensoriel cutané. 25 Le CGRP est un peptide de 37 acides aminés, produit par les fibres nerveuses sensitives non myélinisées (type C), les cellules de Merkel et les fibres nerveuses autonomes. Le CGRP est capable d'induire des effets inflammatoires, vasodilatateurs et neurotrophiques. 30 Différentes protéines « sensitives » (« sensor ») sont présentes sur les neurones du système nerveux périphérique, qui sont considérés comme les seuls transducteurs de la perception cutanée. Les cellules épidermiques relaient cette transduction de signal car elles expriment également de nombreuses protéines sensitives. Ces protéines sont 35 principalement transmembranaires et permettent la transformation de stimuli comme le toucher, la pression osmotique, la température ou des stimulations chimiques en messages biochimiques intercellulaires. Parmi ces protéines qui sont souvent des récepteurs, on peut citer la famille des TRPs (transient receptor potentials) dont les récepteurs thermosensibles tels que le TRPV1 (transient receptor potential vanilloide 1). 40 Il existe donc un dialogue entre les cellules de la peau et les neurones sensitifs. Ces interactions participent à la sensation de bien-être, un équilibre homéostatique de l'épiderme, une augmentation de la mélanogénèse. 3 02 8 764 5 Cependant, la situation anatomique de la peau suggère que le système nerveux est hautement exposé aux challenges environnementaux. L'homéostasie du système nerveux cutané peut être modifiée dans certaines conditions : le vieillissement, le stress, les UV, les pathologies inflammatoires, les désordres cosmétologiques... Il est donc important de 5 protéger ce système nerveux périphérique ; cette « neuroprotection » est d'autant plus importante que le potentiel de régénération du tissu nerveux est très bas ; expliquant la récupération partielle des fonctions sensitives après blessure par exemple. Au cours du vieillissement, cette « neuroprotection » est également nécessaire pour combattre la perte de neurones associée à l'âge. 10 La préservation du lien anatomique entre le système nerveux central et les neurones sensitifs cutanés périphériques permet la préservation d'une bonne sensibilité, mais également un maintien des systèmes de thermorégulation et de sécrétion sébacée. RÉSUMÉ DE L'INVENTION 15 Les extraits peptidiques et osidiques de fruit de Schizandra sont connus pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement des réactions ou pathologies de la peau. En particulier, les extraits peptidiques et osidiques de Schizandra ont une activité dans le traitement de l'acné (WO 2011012615 et WO 2011/012612). 20 De manière inattendue, les inventeurs ont découvert que les extraits peptidiques et osidiques de fruit de Schizandra présentent des propriétés neurosensorielles cutanées jamais décrites jusqu'à présent. La présente invention a donc pour objet l'utilisation, notamment l'utilisation cosmétique, d'un extrait peptidique et osidique de fruit de Schizandra en tant qu'agent 25 neurosensoriel cutané, avantageusement pour améliorer la réponse du système neurosensoriel cutané. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant un extrait peptidique et osidique de fruit de Schizandra, en tant qu'agent neurosensoriel, avantageusement pour améliorer la réponse du système 30 neurosensoriel cutané. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. Activité d'un extrait peptidique et osidique de Schizandra 35 Sphenanthera sur l'expression génique de TRPV1 dans des kératinocytes. (* p 3500 Da 0% 3500 - 1200 Da 4% 1200 - 300 Da 23% 300 - 130 Da 18% 43°C), chimique ou 3028764 16 mécanique, l'activation de TRPV1 conduit au relargage de cytokines et de neuropeptides conduisant à une réponse neurosensorielle (activation des nerfs sensitifs) qui se traduit par des sensations de douleur, prurit, inconfort, flush. L'activation de TRPV1 induit également une activation du système vasculaire, de 5 façon directe ou indirecte, qui peut notamment aboutir à un effet vasodilatateur puissant. Matériel et méthodes Des kératinocytes épidermiques humains normaux ont été incubés pendant 48 heures en présence de l'extrait peptidique et osidique de Schizandra Sphenanthera à 0,05% 10 (MS). A la fin du traitement, les surnageants de culture ont été éliminés et les ARN totaux extraits à l'aide du kit d'extraction RNeasy MiniKit [Qiagen]. Les ARN totaux ont ensuite été dosés en mini chips à l'aide du système ExperionTM et du kit Experion RNA StdSens [Biorad] puis réverse-transcrits en cDNA à l'aide du kit iScript cDNA Synthesis 15 [Biorad]. Les cDNA néo-synthétisés relatifs au gène cible TRPV1 ou au gène de référence GAPDH ont été amplifiés sélectivement par PCR en temps réel sur iQ5 [Biorad] par la technologie SybrGreen [kit iQ SybrGreen, Biorad]. La significativité des résultats a été vérifiée par une analyse de variance à un 20 facteur suivie d'un test de Dunnett (logiciel GraphPad Prism version 5.02, GraphPad Software, San Diego California USA). Résultats L'extrait peptidique et osidique de Schizandra Sphenanthera à 0,05% a 25 significativement inhibé l'expression génique de TRPV1 dans des kératinocytes (-33%, p REVENDICATIONS1. Extrait peptidique et osidique de fruit de Schizandra pour son utilisation en tant qu'agent neurosensoriel cutané. 2. Extrait pour son utilisation selon la revendication 1, pour améliorer l'innervation cutanée à l'état basal. 3. Extrait pour son utilisation selon la revendication I ou 2, pour améliorer la cicatrisation. 4. Extrait pour son utilisation selon la revendication I ou 2, pour améliorer la perception du toucher, avantageusement en tant que produit de massage. 5. Extrait pour son utilisation selon la revendication I ou 2, pour lutter contre la perte d'innervation cutanée à l'état basal liée à l'âge, avantageusement pour prévenir la perte de sensibilité cutanée et/ou lutter contre l'amincissement de l'épiderme. 6. Extrait pour son. utilisation selon la revendication 1, pour améliorer la perception cutanée de l'environnetrient, notamment pour éviter une trop grande réactivité cutanée et/ou pour lutter contre lés agressions cutanées et/ou le stress cutané de l'environnement, plus particulièrement pour lutter contre les brûlures, le froid extrême et/ou la douleur. 7. Extrait pour son utilisation selon la revendication 6, pour améliorer la thermosensibilité cutanée et/ou la perception de la douleur. 8. Extrait pour son utilisation selon la revendication 6, pour lutter contre les démangeaisons et/ou sensations d'inconfort. 9. Extrait pour son utilisation selon la revendication 6, pour prévenir ou traiter les peaux intolérantes. 10. Extrait pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laqUelle ledit extrait peptidique et osidique de fruit de Schizandra est constitué de I 0 -à 50% .de peptides, - 10 à 60 % de sucres totatix, les pourcentages étant «Primés par rapport au poids total dudit extrait peptidique e osidique. 1 L Extrait .poUr son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, en application topique.