FR 3014437 A1 20150612 FR 1362198 A 20131205 - 1 - La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel de l'agomélatine ou N42-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyljacétamide de formule (I) : MeO NHCOMe (I) L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1 -naphtyl)éthyljacétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes. Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté. Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy- 1 -tétralone. Dans le brevet EP 1 564 202, la demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse beaucoup plus performante et industrialisable, en seulement quatre étapes à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone, et permettant d'obtenir l'agomélatine de façon très reproductible sous une forme cristalline bien définie. Toutefois, la recherche de - 2 - nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de matières premières moins onéreuses que la 7-méthoxy-l-tétralone, est toujours d'actualité. La demanderesse a poursuivi ses investigations et a mis au point un nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du 7-méthoxy-naphtalén-2-ol : cette nouvelle matière première présente l'avantage d'être simple, aisément accessible en grandes quantités avec des coûts moindres. Le 7-méthoxy-naphtalén-2-ol présente également l'avantage de posséder dans sa structure un noyau naphtalène, ce qui évite d'intégrer dans la synthèse une étape d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel. Ce nouveau procédé permet par ailleurs d'obtenir l'agomélatine de façon reproductible et i o sans nécessiter de purification laborieuse, avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : MeO NHCOMe (I) 15 caractérisé en ce que l'on met en réaction le 7-méthoxy-naphtalén-2-ol de formule (II) : MeO OH sur lequel on introduit sur la position l du composé de formule (II) le groupement -CH2-X dans lequel X représente un groupement -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2 ou -CO-NH2, pour conduire au composé de formule (III) : 3 Me0 OH dans laquelle X représente un groupement -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH-CH2 ou -CO-NH2 ; composé de formule (III) qui est soumis à une réaction de sulfonylation sur l'alcool aromatique et dont le substituant X est modifié, avant ou après l'étape de sulfonylation de l'alcool aromatique, au moyen de réactions chimiques classiques pour conduire au composé de formule (IV) : Me0 OSO2R (IV) io dans laquelle X' représente un groupement -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-0H, -CHO ou (2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)méthyle et R représente un groupement -CH3, -(C1-12)2-CH3, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (IV) qui subit une réaction de désoxygénation en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur pour conduire : 15 soit, lorsque X' représente le groupement -CH2-NH-CO-CH3, directement au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide ; soit au composé de formule (V) : 4 MeO (V) dans laquelle X" représente un groupement -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CI12-0H, -CO-NH2, -CH(OI)-CH2-0H ou (2,5-dioxopyrrolidin- 1 -yl)méthyle ; composé de formule (V) qui est ensuite soumis à des réactions classiques de chimie pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide. Une variante au procédé de synthèse industriel consiste en ce que, lors de la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV), le groupement X n'est pas modifié. Le composé obtenu sulfonylé sur son alcool aromatique subit alors une réaction de désoxygénation par action d'un métal de transition et d'un agent réducteur. Le groupement X est modifié ultérieurement grâce à des réactions classiques de chimie pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide. Le composé de formule (II) est commercial ou aisément accessible à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) pour lequel X représente le groupement -N(CH3)2, est réalisée selon la réaction de Mannich par action du formaldéhyde en présence de diméthylamine. Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) pour lequel X représente le groupement -CH2-0H, consiste en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action du glyoxal (ou éthane-1,2-dione) suivie de l'action d'un agent réducteur. De manière avantageuse, l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le triéthylborohydrure de lithium ou le borane-diméthylsulfure. Préférentiellement, l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium. Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (II) en 5 composé de formule (III) pour lequel X représente le groupement -CO-NH2 ou -CO-N(CH2-Ph)2, est réalisée par action du glyoxal suivie de l'action en milieu chauffé du composé de formule NHR'R' dans laquelle R' représente H ou un groupement -CH2-Ph. Ladite réaction avec le glyoxal qui conduit à la formation de la lactone intermédiaire de formule (VI) : MeO (VI) 10 est préférentiellement réalisée en deux étapes. Dans la première étape, le composé de formule (II) est mis en solution dans un milieu basique en présence du glyoxal. La base est, de préférence, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium et, plus particulièrement, l'hydroxyde de potassium. 15 Dans la deuxième étape, le produit intermédiaire, à savoir le 8-méthoxy-1,2- dihydronaphto[2,1-b]furane-1 ,2-diol, est directement mis en solution en milieu acide, de préférence l'acide chlorhydrique, pour conduire à la lactone intermédiaire de formule (VI). Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) pour lequel X représente le groupement -CH=CI-I2, est réalisée 20 selon le réarrangement sigmatropique de Claisen par action du bromure d'allyle en milieu basique suivie d'un réarrangement thermique. L'action du bromure d'allyle se fait en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium, le - 6 - méthanolate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium. Un mode de réalisation avantageux consiste à utiliser le carbonate de potassium comme base lors de l'étape de réaction avec le bromure d'allyle. Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en une étape de sulfonylation de l'alcool aromatique suivie par la modification du groupement X au moyen de réactions classiques de chimie, X étant défini tel que précédemment. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en la modification du groupement X au moyen de réactions classiques de chimie suivie par une étape de sulfonylation de l'alcool aromatique, X étant défini tel que précédemment. Ladite étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle, d'un anhydride sulfonique ou d'un sulfonimide. Selon un mode de réalisation préféré, l'étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action du chlorure de tosyle, du chlorure de n-propylsulfonyle, de l'anhydride triflique ou du phényltriflimide (ou N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)aniline). Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur. De manière préférée, le métal de transition est le nickel, le palladium ou le platine. Le métal de transition peut être soit sous forme d'un sel ou soit sous forme d'un corps simple. Préférentiellement, le sel de métal de transition est un sel de nickel ou un sel de palladium, plus préférentiellement un sel de nickel. Avantageusement, l'agent réducteur est soit un hydrure tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium ; soit un aminoborane tel que le diméthylamine- borane ; soit un alkoxysilane tel que le diméthoxyméthylsilane ; soit un alkylsilane tel que le triéthylsilane ; soit un métal alcalino-terreux tel que le magnésium ; soit le dihydrogène. Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de nickel, en particulier un sel de nickel, et d'un hydrure, préférentiellement le borohydrure de sodium. Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et de dihydrogène. Le dihydrogène est utilisé directement sous sa forme gazeuse 5 ou bien est indirectement obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium. Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux, préférentiellement, le magnésium. Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) 10 en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition, d'un agent réducteur et d'un ligand. Le ligand est préférentiellement un ligand phosphine et, plus particulièrement, la triphénylphosphine. Selon un mode de réalisation particulier, l'étape de désoxygénation du composé de formule (IV) dans laquelle X' représente le groupement -CH2-NH-CO-CI-13, effectuée : 15 - soit en présence de nickel, en particulier un sel de nickel, et d'un hydrure, préférentiellement le borohydrure de sodium ; soit en présence de palladium et de dihydrogène ; - soit en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux ; conduit directement à la formation du composé de formule (I). 20 Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : - il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à partir d'une matière première simple et peu onéreuse ; il permet d'éviter une réaction d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel, puisque le noyau naphtalénique est présent dans le substrat de 25 départ ; il permet d'obtenir l'agomélatine à partir du 7-méthoxy-naphtalén-2-ol avec un nombre réduit d'étapes. Les composés de formule (III), (IV) et (VI) obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux et utiles en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine. - 8 - Les composés de formule (V) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine. Les composés de formule (V) obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux, exceptés le (7-méthoxynaphtalén-1 -y1) acétonitrile, le N,N-dibenzyl-2-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)éthanarnine, le 2-(7-méthoxy naphtalén- 1 -y1)éthanol et le 2-(7-méthoxynaphtalén- 1 -yl)acétamide. Les composés de formule (III) préférés sont les suivants : 1-Rdiméthylamino)méthyli-7-méthoxynaphtalén-2-ol ; - N,N-dibenzy1-2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphtalén-l-y1)acétamide ; - 1-(2-hydroxyéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-ol ; 2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphtalén-1-yl)acétamide ; 7-méthoxy-1-(prop-2-én-l-yl)naphtalén-2-ol. Les composés de formule (IV) préférés sont les suivants : trifluorométhanesulfonate de 1-(cyanométhyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 1[2-(acétylamino)éthy1]-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; - trifluorométhanesulfonate de 142-(dibenzylamino)éthy11-7-méthoxynaphtalén-2- yle ; propane-l-sulfonate de 1[2-(acétylamino)éthy11-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; - propane-1-sulfonate de 142-(2,5-dioxopyiTolidin-l-yeéthyl]-7-méthoxynaphtalén- 2-yle ; 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2-hydroxyéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2-amino-2-oxoéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 7-méthoxy-1-(2-oxoéthyl)naphtalén-2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2,3-dihydroxypropy1)-7-méthoxynaphtalén-2-yle. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Afin de bien valider les chemins réactionnels, les intermédiaires de synthèse ont été systématiquement isolés et caractérisés. Toutefois, il est possible d'optimiser considérablement les procédés en limitant le nombre d'intermédiaires isolés. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles : RMN du proton (s = singulet ; 1s = large singulet ; d = doublet ; t = triplet ; - 9 - dd = doublet dédoublé ; m - multiplet) ; RMN du carbone (s = singulet ; d = doublet ; t -= triplet ; q = quadruplet) ; spectrométrie de masse par ionisation par électrospray (EST). EXEMPLE 1 : N-[2-(7-méthoxynaphtallén-1-y1)éthyl]acétamide Stade A : 1-[(diméthylamino)méthy11-7-méthoxynaphtalén-2-ol A une solution de 7-méthoxy-naphtalén-2-ol (1,74 g ; 10 mmol) dans l'éthanol (10 mL), sont ajoutés à température ambiante la diméthylamine (40 % dans l'eau ; 1,52 mL ; 12 mmol) puis le formaldéhyde (37 % dans l'eau ; 0,78 mL ; 10,5 mmol). Après une heure d'agitation, le solvant est évaporé. Le brut obtenu (rendement quantitatif) est utilisé directement dans l'étape suivante sans plus de purification. Analyse spectroscopique de RMNN-111 (DMS0-(16, 300,13 MHz, 8 enmer) : 11,18 (1s, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J= 8,8 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J= 2,3 Hz, 1H) ; 6,93 (dd, J = 8,8 et 2,3 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J - 8,8 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 2,3 (s, 6H). Analyse spectroscopique de RMN 13C IDMS0-46, 7515 MHz, 8 en_p_pni): 157,7 (s) ; 156,1 (s) ; 134,3 (s) ; 129,9 (d) ; 128,5 (d) ; 123,3 (s) ; 116,0 (d) ; 114,2 (d) ; 112,0 (s) ; 101,6 (d) ; 55,8 (t) ; 55,0 (q) ; 44,3 (2 x q). Stade B (2-hydroxy-7-rnéthoxynaphialén-1-yOacétonitrile Une solution du produit du Stade A précédent (1,155 g ; 5 mmol) dans le diméthylformamide (5 mL) en présence de cyanure de potassium (390 mg ; 6 mmol) est chauffée à 80 °C pendant 30 heures. Après dilution dans l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse de HCl 2 M (5 mL) est ajoutée. Le mélange est agité puis neutralisé via l'ajout d'une solution diluée de NaHCO3. Les deux phases sont séparées et la fraction organique est lavée trois fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : éther / éther de pétrole 40/60) pour conduire au produit 25 attendu. - 10- Analyse spectroscQpique de kW 'H (acétone-4 30013 MHz, S en_pprn): 9,25 (1s, 1H OH) ; 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,71 (cl, J= 8,9 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J= 2,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,03 (dd, J = 9,1 et 2,5 Hz, 1H) ; 4,21 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RA/1N '3C (acétone-d6, 75_,5 MHz, S en_ppm): 159,9 (s) ; 154,1 (s) ; 135,1 (s) ; 131,1 (d) ; 130,4 (d) ; 124,9 (s) ; 119,1 (s) ; 116,2 (d) ; 115,7 (d) ; 108,7 (s) ; 102,1 (d) ; 55,6 (q) ; 13,6 (1). Stade C : trifluorométhanesulfonate de 1-(cyanométhyl)-7-mélhoxynaphtalén-2-yle A une solution du produit du Stade B précédent (120 mg ; 0,52 mmol) dans le dichlorométhane (5 mL), sont ajoutés le N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)aniline (204 mg ; i 0 0,571 mmol) et la triéthylamine (72 IaL ; 0,52 mmol). Après agitation pendant 16 heures, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle I éther de pétrole, gradient de 10 190 à 20 / 80) pour donner le produit du titre (125 mg ; 70 %). Analyse spectroscopique de R.114N111_(CDC13, 30Q,13 MHz S en ppm) : 7,85-7,78 (m, 2H) ; 15 7,3-7,22 (m, 3H) ; 4,13 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H). Analyse spectroscopique de eltell3C (CDC13,75,5 MHz,8en ppm): 159,9 (s) ; 145,6 (s) ; 133,2 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (d) ; 128,0 (s) ; 125,0 (s) ; 120,3 (d) ; 118,6 (s, J = 318 Hz) ; 116,9 (s) ; 116,8 (d) ; 116,0 (s) ; 102,3 (d) ; 55,6 (q) ; 15,2 (l). Spectrométrie de masse IESI_; nilz(%)2: 345(45) [M]i' ; 212(100) ; 184(15) ; 169(34) ; 20 140(18). Stade D : (7-méthoxynaphtctlén-1-yl)acétonitrile Une solution du produit du Stade C précédent (73 mg ; 0,212 mmol) dans l'éthanol absolu (4 mL) en présence de palladium à 10 % sur charbon (4,5 mg ; 0,004 mmol) et de triéthylamine (150 m.L) est hydrogénée (4 bars) à température ambiante pendant 20 heures. 25 Après filtration sur Célite, lavage à l'acétate d'éthyle et évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 15 / 85) pour donner le produit du titre (28 mg ; 67 %). Point de_firsion : 86-87 °C.5 Analyse spectroscopique de RMN IH fCDCl3, 300,13 MHz, 8 enppiti2: 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 111) ; 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, J = 7,8 et 7,1 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 4,0 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CDC13,75,5 MHzL S en _ppm): 158,5 (s) ; 132,0 (s) ; 130,6 (d) ; 129,1 (s) ; 128,8 (d) ; 127,1 (d) ; 124,4 (s) ; 123,2 (d) ; 118,8 (d) ; 117,7 (s) ; 101,3 (d) ; 55,4 (g) ; 21,9 (t). Stade E N-12-(7-méthoxynaphtcrlén-l-yOéthyllacétamide Dans un réacteur de 8 L sont introduits 136 g de nickel de Raney, 2,06 L d'éthanol et 0,23 L d'eau. Sous agitation à 70 °C et sous 30 bars d'hydrogène, le composé obtenu au Stade D précédent (0,8 kg) en solution dans l'anhydride acétique (2,4 L) est ajouté lentement. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité 1 heure sous hydrogène à 30 bars, puis le réacteur est décompressé et les jus sont filtrés. Après concentration du milieu, on cristallise le résidu dans un mélange éthanol I eau 35 / 65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 89 % et une pureté chimique supérieure à 99 %. Point de fusion : 108 °C. Analyse ,spectrosco_pigue de RMN 111 (CD3OD, 300,13 MHz, 8 en _ppLn2 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J= 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 311) ; 3,52-3,44 (in, 211) ; 3,23-3,18 (ni, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CD_3()D, 75,5 MHz, 8 en ppnü : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). -12- EXEMPLE 2 : N-12-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyllacétamide Stade A .. 4-méthylbenzènesulfonate de 1-[(diméthylamino)tnéthy]-7-méthoxy naphtalén-2-yle A une solution du produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 1 (2,042 g ; 8,84 mmol) dans le diméthylformamide (8 mL), sont ajoutés le ter i-butylate de potassium (1,091 g ; 9,724 mmol) puis, au bout de 5 minutes, le chlorure de tosyle (1,684 g ; 8,84 mmol). Après 6 heures d'agitation, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée deux fois à l'eau puis à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole, gradient de 30/70 à 70/30) pour donner le produit attendu sous forme d'un solide (1,94 g ; 57 %). Point dejitsion : 115-118 °C. Analyse spectroscopique de RMN 1_11 ICDC13, 300_,13 MHz, Sen_p_in2: 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 2H) ; 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 1H) ; 7,53 (d, .1= 2,3 Hz, 1H) ; 7,34 (d, 15 J = 8,1 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 9,0 et 2,3 Hz, 1H) ; 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,67 (s, 2H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMNBC (CDC13,75,5 MHz,S en ppm).: 158,4 (s) ; 146,9 (s) ; 145,5 (s) ; 135,1 (s) ; 133,2 (s) ; 130,0 (2 x d) ; 129,9 (d) ; 129,1 (d) ; 128,6 (2 x d) ; 127,8 (s) ; 125,7 (s) ; 118,5 (d) ; 117,9 (d) ; 104,5 (d) ; 55,3 (q) ; 54,2 (t) ; 45,6 (2 x ; 21,9 (q). 20 Stade B : 4-méthylbenzènesulJbnate de 1-(cyanométhyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle A une solution du produit du Stade A précédent (1,5 g ; 9,9 mmol) dans le diméthylformamide (8 mL), est ajouté l'iodométhane (267 ; 4,29 mmol). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le cyanure de potassium (304 mg ; 4,68 mmol) est ajouté. La solution est agitée pendant 16 heures supplémentaires puis est 25 diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau et trois fois à la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 40 / 60) pour donner le produit attendu (1,276 g ; 89 %). - 13 - Analyse spectroscopique de RMN I H fCDC13, 300,13 MHz, 8 en_p_pml: 7,77 (cl, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,22- 7,15 (in, 2H) ; 7,01 (d, .1 8,9 Hz, 1H) ; 3,98 (s, 2H) ; 3,95 (s, 311); 2,45 (s, 3H). Stade C : 4-méthylbenzènesulfonate de 1-12-(acétylamino)éthy1]-7-inéthoxy naphtalén-2-yle Dans un flacon scellé, sont introduits le produit du Stade B précédent (54 mg ; 0,147 mmol), le chlorure de nickel hexahydrate (35 mg ; 0,147 mmol), le dichlorométhane (1,5 mL) et le méthanol (1,5 mL). On fait ensuite bullé de l'argon pendant 5 minutes dans la solution, puis le borohydrure de sodium (100 mg ; 2,94 mmol) est ajouté avec précaution par petites portions. Après agitation pendant 30 minutes sous argon et à température ambiante, de l'eau est ajoutée. Au bout de 15 minutes d'agitation, le mélange est filtré sur Célite puis lavé au dichlorométhane. La fraction organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est mis en présence de d'anhydride acétique (1 mL) et d'acétate de sodium (50 mg) sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est versé dans une solution diluée de Na2CO3 et le produit est extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. L'évaporation du solvant donne un brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit attendu sous forme d'un solide (24 mg ; 40 %). Analyse spectroscopique de RMN I HICDC13, 300,13 MHz, 8 enppnii: 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (cl, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,55 (cl, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,9 Ilz, 1H) ; 5,97 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (m, 2H) ; 3,22-3,17 (in, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 1,95 (s, 3H). 25 Analyse spectroscopique de RMN '3C (CDCl3,75,5 MHz, (5 en ppLn). : 170,9 (s) ; 158,9 (s) ; 146,4 (s) ; 145,7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (0 ; 23,4 (q) ; 21,9 (q). - 14 - Stade D : N12-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyllacétamide Dans un flacon scellé, sont introduits le produit du Stade C précédent (83 mg ; 0,2 mmol), le chlorure de nickel (26 mg ; 0,2 mmol) et le méthanol (4 mL). On fait ensuite bullé de l'argon pendant 5 minutes dans la solution, puis le borohydrure de sodium (136 mg ; 4 mmol) est ajouté avec précaution par petites portions. Après agitation pendant 30 minutes sous argon et à température ambiante, le mélange est filtré sur Célite puis lavé à l'acétate d'éthyle et les solvants sont évaporés. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit attendu (39 mg ; 80 %). Analyse spectroscopique de RMN 1H (C.D30D, 300213 MHz, S en ppnz) : 8,21 (ls, IH) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (cl, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (ni, 2H) ; 7,11 (dd, J - 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (in, 2H) ; 3,23-3,18 (ni, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C 'CI)30D, 75,5 MHz_, S en ppm): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (i) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). EXEMPLE 3 : N-12-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyljacétamide Stade A : 8-inéthoxynaphto12,1-biluran-2(1H)-one Une solution aqueuse à 85 % d'hydroxyde de potassium (2,76 g ; 40 mmol) et de 7-méthoxy-naphtalén-2-ol (6,96 g ; 40 mmol) dans l'eau (80 mL) est ajoutée goutte à goutte à température ambiante à une solution de glyoxal (40 % dans l'eau ; 28 mL ; 240 mmol). Après 3 heures d'agitation, le précipité blanc est collecté par filtration et lavé à l'eau. Le solide (le 8-méthoxy-1,2-dihydronaphto[2,1-b]furane-1,2-diol) obtenu est mis en solution dans du 1,2-dichloroéthane (160 mL) et une solution aqueuse de HC1 3 M (300 mL) est ensuite ajoutée. Le mélange hétérogène est chauffé à 50 °C sous agitation vigoureuse. Au bout de 1,5 heures, tout le solide est dissous et les deux phases sont séparées. La phase organique est collectée et les solvants sont évaporés. Le brut est séché - 15 - par azéotropie avec du toluène pour donner le produit du titre (8,69 g) qui sera utilisé directement pour l'étape suivante sans plus de purification. Analyse spectroscopique de RMN rH JDMSO-d6L 30013 MHz, S en ppm) : 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,12-7,06 (in, 2H) ; 4,15 (s, 211) ; 3,89 (s, 3H). Stade B N,N-dibenzy1-2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphtalén-1-yOacétamide Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade A précédent (1,976 g ; 9,23 mmol) et la dibenzylamine (4 mL ; 20,3 mmol) pour être ensuite chauffés à 120 °C pendant 2 heures. Après refroidissement, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 mL). L'addition d'une solution aqueuse de HC1 2 M précipite le sel de chlorhydrate de dibenzylamine qui est ensuite filtré sur Célite. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCl 2 M, puis lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 30 / 70) pour donner le produit attendu sous forme d'un solide (2,88 g ; 76 %) Point dejiision : 155-157 °C. Analyse spectroscopique de RMATIHICDC1,3, 300,13 M1k, (5enmin): 9,85 (1s, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 111) ; 7,4-7,24 (ni, 6H) ; 7,18-7,14 (in, 4H) ; 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 6,95-6,91 (ni, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,64 (s, 2H) ; 4,21 (s, 2H) ; 3,55 (s, 20 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C(CDC13,75,5 MHz' Sen ppm) : 174,6 (s) ; 158,6 (s) ; 155,8 (s) ; 136,4 (s) ; 135,5 (s) ; 134,1 (s) ; 130,6 (d) ; 129,3 (d) ; 129,2 (2 x d) ; 128,9 (2 x d) ; 128,4 (2 x d) ; 128,1 (d) ; 127,8 (d) ; 126,4 (2 x d) ; 124,6 (s) ; 117,5 (d) ; 114,9 (d) ; 111,5 (s) ; 101,2 (d) ; 55,9 (q) ; 50,8 (1) ; 49,0 (1) ; 31,5 (t). 25 Stade C : 1-12-(dibenzylamino)éthy1]-7-méthoxynaphtalén-2-ol A une solution du produit du Stade B précédent (230 mg ; 0,56 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 mL), est ajoutée une solution 1 M de complexe boranetétrahydrofurane dans le tétrahydrofurane (1,7 mL ; 1,7 mmol). Le mélange est chauffé au -16- reflux pendant 2 heures puis est ajoutée une solution aqueuse de HCl 2 M (10 mL). Après agitation toute la nuit, une solution saturée de NaHCO3 est additionnée jusqu'à atteindre un pH neutre et le produit est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 30 170) pour donner le produit attendu (150 mg ; 72 %). Analyse spectrosceigue de RMN (CDC13, 300113 MHz, 8 en ppm): 12,09 (1s, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,61 (cl, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,44-7,26 (in, 10H) ; 7,14 (d, J = 8,8 Hz, IH) ; 7,12 (d, J - 2,4 Hz, 1H) ; 7,0 (dd, J = 8,8 et 2,4 Hz, IH) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,79 (s, 4H) ; 3,21-3,18 (m, 2H) ; 3,01-2,98 (ni, 2H). Stade D : trifluorométhanesulfonate de 1-[2-(dibenzylcunino)éthyl]-7-méthoxy naphtalén-2-yle A une solution du produit du Stade C précédent (303 mg ; 0,763 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL), est ajouté à 0 °C l'anhydride triflique (135 µL ; 0,801 mmol). Au bout de 2 heures d'agitation à cette température, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans un mélange diéthyléther / solution aqueuse semi-saturée de NaHCO3. Après séparation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 10 / 90) pour donner le produit attendu (306 mg ; 76 %). Analyse .spectroscopique de RMN1H1CDC13, 300,13 MHz 8 : 7,73 (cl J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ; 7,44-7,4 (ni, 4H) ; 7,35-7,22 (ni, 71-1) ; 7,15 (dd, J= 8,9 et 2,3 Hz, 1H) ; 6,99 (cl, J = 2,3 Hz, 1H) ; 3,78 (s, 4H) ; 3,6 (s, 3H) ; 3,43-3,37 (m, 2H) ; 2,91-2,86 (m, 2H). Analyse spectroscopique de RMN13C (CDC13,75,5 MHz, r5 en ppm). : 158,9 (s) ; 146,1 (s) ; 139,8 (2 x s) ; 134,3 (s) ; 130,3 (d) ; 128,7 (4 x d) ; 128,6 (d) ; 128,3 (4 x d) ; 128,1 (s) ; 127,4 (s) ; 127,0 (2 x d) ; 119,5 (d) ; 118,7 (s, "C_F = 318 Hz) ; 116,8 (d) ; 102,8 (d) ; 58,3 (2 x t) ; 55,3 (q) ; 52,5 (t) ; 24,6 (t). -17- Stade E N,N-dibenzy1-2-(7-méthoxynaphtaién-1-yOélhanamine Dans un flacon, sont introduits le produit du Stade D précédent (130 mg ; 0,25 mmol), l'acétate de palladium (5,6 mg ; 0,025 mmol), la triphénylphosphine (20 mg ; 0,075 1-moi), le formiate d'ammonium (142 mg ; 2,25 mmol) et le diméthylformamide (1 mL), Après 16 heures d'agitation à 60 °C, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau, lavée deux fois à la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 10 / 90) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (93 mg ; 98 %). Point de fusion : 92-93 °C. Analyse spectroscopique de RMN I 1 1 "CDC4, 300,13 MHz fienppm): 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (in, 1H) ; 7,43-7,39 (ni, 4H) ; 7,35-7,22 (m, 8H) ; 7,11 (dd, J= 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,05 (d, J - 2,4 Hz, IH) ; 3,76 (s, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,29-3,23 (in, 2H) ; 2,92-2,86 (ni, 2H). Analyse spectroscopique de RMN13C (CDCl3,75,5 MHz (5 en ppnij: 157,6 (s) ; 139,9 (2 x s) ; 135,3 (8) ; 133,2 (s) ; 130,3 (d) ; 129,3 (s) ; 128,7 (4 x d) ; 128,3 (4 x d) ; 127,3 (d) ; 127,0 (2 x d) ; 126,5 (d) ; 123,3(d) ; 118,2 (d) ; 102,2 (d) ; 58,6 (2 t) ; 55,2 (q) ; 54,2 (t) ; 31,5 (O. Stade F 1\1-12-(7-niéthoxynaphtalén-1-y1)éthyliacétatnide Dans un flacon placé dans un autoclave, sont introduits le produit du Stade E précédent (66 mg ; 0,173 mmol), l'hydroxyde de palladium sur charbon (20 % Pd, 60 % d'humidité ; 10 mg), l'éthanol (2 mL) et l'acétate d'éthyle (2 mL). L'autoclave est rempli d'hydrogène sous pression (5 bars) et le mélange est agité pendant 30 heures. La solution est ensuite filtrée sur Célite, lavée à l'éthanol et les solvants sont évaporés. Sur le brut réactionnel, sont ajoutés l'anhydride acétique (500 uL) et l'acétate de sodium (100 mg). Au bout de 4 heures d'agitation, le mélange est dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse de soude 2 M, de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le produit attendu est obtenu pur (41 mg ; 98 %). -18- Analyse spectroscopique de RMN 1H (CD30D, 300113 MHz, 8 en ppm): 8,21 (ls, IH) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, I H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, IH) ; 7,31-7,2 (in, 2H) ; 7,11 (dcl, J = 8,9 et 2,5 Hz, IH) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (ni, 2H) ; 3,23-3,18 (n, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN '3C .(C1230D' 75,5 MHz, 8 en priai)... 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (cl) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (g). EXEMPLE 4 : N42-(7-méthoxynaphtalén-1-yi)éthyllacétamide Stade A : 1-(2-hydioxyéthyl)-7-inethoxynaphtalén-2-ol Le produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 3 (8,96 g ; 40 mmol) est dissous dans le tétrahydrofurane (160 mL) puis l'hydrure de lithium et d'aluminium (1,52 ; 40 mmol) est ajouté par portions à 0 °C sous flux d'azote. Le mélange est agité pendant 16 heures à température ambiante puis la réaction est stoppée à 0 °C avec l'ajout d'acétate d'éthyle puis d'eau. Une solution aqueuse d'acide sulfurique 1 M (80 mL) est additionnée. Au bout d'une heure d'agitation, le mélange hétérogène est filtré sur Célite et lavé à l'acétate d'éthyle. Après décantation et séparation, la phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure. La solution est à nouveau filtrée à travers une fine couche de silice et les solvants sont évaporés pour conduire au produit du titre sans plus de purification (8,21 g ; 94 % à partir du 7-méthoxy-naphtalén-2-ol). Analyse spectroscopique de RMN 111 (DMSO-d6, 300,13 MHz, 8 en ppjn): 7,6 (d, J - 8,8 Hz, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 6,9 (dd, J = 8,8 et 2 ,4 Hz, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,79-3,73 (rn, 211) ; 3,31-3,25 (in, 2H). Stade B : 4-méthylbenzènesulfonate de 7-niéthoxy-1-(2-{[(4-méthylphényOsulfonyl] oxyléthyl)naphtalén-2-yle Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade A précédent (436 mg ; 2 mmol), le dichlorométhane (10 mL), la triéthylamine (6701..tL ; 4,8 mmol) et la -19- 4-diméthylaminopyridine (12 mg ; 0,1 mmol). Après avoir refroidi à 0 °C, le chlorure de tosyle (800 mg ; 4 mmol) est ajouté en une fois et la solution est agitée pendant 2 heures à 0 °C puis 14 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et l'eau. La fraction organique est lavée à l'eau et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Une fois le solvant évaporé, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole, gradient de 20 / 80 à 30 / 70) pour donner le produit du titre (728 mg ; 69 %). Analyse spectroscopique de RMN'HLCDC13, 300,13 MHz, enppnr2: 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 10 2H) ; 7,69 (cl, J = 9,1 Hz, IH) ; 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,59 (cl J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 8,3 Hz, 2H) ; 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,23 (d, 1 = 8,3 Hz, 2H) ; 7,15 (dd, J - 8,9 et 2,4 Hz, IH) ; 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 4,2 (t, J = 7,7 Hz, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,39 (s, 3H). Stade C 4-méthylbenzènesulfonate de 1-12-(acétylamino)éthyl]-7-méthoxy 15 naphtalén-2-yle Dans un flacon scellé, sont introduits le produit du Stade B précédent (124 mg ; 0,236 mmol), l'acétonitrile (1 mL) et une solution aqueuse d'ammoniaque à 35 % (1 mL). Le flacon est placé dans un bain chauffé à 110 °C et la solution est agitée pendant 3,5 heures. Après refroidissement, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée avec 20 une solution diluée de NaHCO3, lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Une fois les solvants évaporés, le brut est dissous dans l'anhydride acétique (1 mL) et l'acétate de sodium (300 mg) est ensuite ajouté. Après 14 heures d'agitation, le mélangé est versé dans une solution diluée de NaHCO3. Au bout de 30 minutes d'agitation, le produit est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et 25 avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (84 mg ; 86 %). Analyse spectroscopique de R1k1AT 'H _(CDC1,i, 300,13 MHz, en_p_pm2: 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 -20- (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, 8,9 Hz, IH) ; 5,97 (in, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (ni, 2H) ; 3,22-3,17 (in, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 1,95 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CDC1,..3,75'5 MHz, 8 en ppm): 170,9 (s) ; 158,9 (s) ; 146,4 (s) ; 145,7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x cl) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (t) ; 23,4 (q) ; 21,9 (q). Stade D : N12-(7-méthoxynaphtalén-1-yOéthyllacélcnide Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 2 en utilisant le produit du Stade C précédent comme réactif de départ. Analyse .spectroscopigue de RMN 111 (CD30D, 300,13 MHz' S en ppm). 8,21 (lys, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, IH) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (cl, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,20 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, IH) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (in, 2H) ; 3,23-3,18 (in, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopigue de RMN 13C .(CD30D, 75,5 MHz, en ppiii): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). EXEMPLE 5 : N-I2-(7-méthoxynaphtalén-l-y1)éthyll acétamide Stade A : propane-I-sulfonate de 7-méthoxy-1-(2-[(propylsulfonyl)oxyléthyll naphtalén-2-yle Le produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 4 (2,45 g ; 11,238 mmol) est mis en solution dans le dichlorométhanc (60 mL) et la triéthylamine (3,7 mL ; 26,4 mmol) est ensuite additionnée. Après refroidissement à 0 °C, le chlorure de n-propylsulfonyle (2,8 mL ; 24,6 mmol) est ajouté goutte à goutte. Au bout de 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans du diéthyléther et de l'eau. Après séparation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse diluée de HO, avec de l'eau et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et - 21 - filtrée. Une fois le solvant évaporé, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 20 / 80) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide (3,335 g ; 66 % sur 3 étapes à partir du 7-méthoxynaphtalén-2-o1). _Analyse spectroscopique de RMN 11_(CDCl3, 300,13 MHz, 8 eripen): 7,72 (ni, 2H) ; 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,31 J - 9,0 Hz, 1H) ; 7,17 (dd, J = 9,0 et 2,4 Hz, 1H) ; 4,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,6 (1, J = 8,0 Hz, 2H) ; 3,45-3,4 (ni, 2H) ; 3,04-2,98 (in, 2H) ; 2,1 (in, 2H) ; 1,8 (ni, 2H) ; 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Stade B : propane-1 -sulfonate de 1-12-(acétylcunino)éthyll-7-méthoxynaphtalén-2- yle Dans un flacon scellé, sont introduits le produit du Stade A précédent (532 mg ; 1,237 mmol), l'acétonitrile (18 mL) et une solution aqueuse d'ammoniaque à 35 % (18 mL). Le mélange est ensuite placé dans un bain chauffé à 110 °C pendant 3 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite en réalisant un azéotrope avec l'éthanol. Le produit brut est solubilisé dans l'anhydride acétique (5 mL) et, dans un deuxième temps, l'acétate de sodium (500 mg) est ajouté. Au bout d'une heure d'agitation, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et est ensuite versée avec précaution dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après 15 minutes d'agitation, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau puis avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Une fois le solvant évaporé, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (289 mg ; 64 %). Analyse spectroscopique de _RMNIHICDCl3, 30013 MHz, Jenpp_ffil: 7,73 (d, 8,9 Hz, 1H) ; 7,68 J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d J - 2,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J - 8,9 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 5,95 (n1,111) ; 4,02 (s, 3H) ; 3,62-3,54 (ni, 2H) ; 3,43-3,32 (ni, 2H) ; 2,09 (ni, 2H) ; 1,17 (t, J= 7,4 Hz, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CDCl3, 75,5 MHz' (5 en min): 170,9 (s) ; 159,0 (s) ; 145,6 (s) ; 134,7 (s) ; 130,2 (d) ; 128,6 (d) ; 127,7 (s) ; 126,0 (s) ; 119,2 (d) ; 118,1 (d) ; 103,3 (d) ; 55,9 (q) ; 53,6 (t) ; 39,4 (t) ; 26,5 (t) ; 23,4 (q) ; 17,6 (t) ; 13,1 (a). -22- Stade C : N-12-(7-inéthoxynaphialén-l-yOéthyliacétamide Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade B précédent (327 mg ; 0,896 mmol), l'acétate d'ammonium (1,19 g ; 15,54 mmol), le palladium à 10 % sur charbon (95 mg ; 0,09 mmol), l'éthanol (3 mL) et le magnésium en poudre (83 mg ; 3,584 mmol). Au bout de 16 heures d'agitation, le mélange hétérogène est filtré sur Célite et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (190 mg ; 87 %). Analyse eectroscopigue de RMN 111 (CD30D, 30013 MHz 8 en ppm): 8,21 (lys, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, I ; 7,65 (d, J= 8,0 1-1z, 1H) ; 7,52 (d, J - 2,5 Hz, 1I-1) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2R) ; 3,23-3,18 (in, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse eectroscopigue de RMN 13C ÉCDPD, 75,5 MHz, 8 en ppin_2: 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). EXEMPLE 6 : N42-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyli acétamide Stade A : propane-1 -sulfonate de 1-1-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yOéthyl]-7-méthoxy naphtalén-2-yle Dans un ballon, sont introduits le produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 5 (240 mg ; 0,558 mmol), le carbonate de potassium (231 mg ; 1,674 mmol), le succinimide (66 mg ; 0,67 mmol) et le diinéthylformamide (2 mL). Après agitation pendant 16 heures à 100 °C, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution aqueuse diluée de HC1, avec de l'eau et avec de la saumure, puis séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Une fois le solvant évaporé, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice giclant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 70 / 30) pour conduire au produit du titre (123 mg ; 57 %). - 23 - Analyse spectroscopique de RMN1HICDC1j, 300,13 MHz, 8 en ppm) :7,74 (cl, J - 9,0 Hz, 1H) ; 7,7 (d, J = 8,9 Hz, IH) ; 7,6 (d, .1 = 2,4 Hz, 1H) ; 7,38 (d, .1 = 9,0 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, J - 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 4,05 (s, 3H) ; 3,86-3,8 (in, 2H) ; 3,58-3,52 (n, 2H) ; 3,33-3,27 (n, 2H) ; 2,72 (s, 4H) ; 2,14 on, 2H) ; 1,2 (t, J= 7,5 Hz, 3H). Analyse spectroscopique de RMN13C (CDCb, 75,5 MHz'._8 enpoy): 177,3 (2 x s) ; 159,1 (s) ; 145,3 (s) ; 134,4 (s) ; 130,4 (d) ; 128,8 (d) ; 127,7 (s) ; 124,2 (s) ; 119,2 (d) ; 118,4 (d) ; 102,4 (d) ; 55,8 (q) ; 53,5 (t) ; 37,7 ( t) ; 28,4 (2 x t) ; 24,7 (t) ; 17,5 (t) ; 13,1 (q). Stade B : N-12-(7-méthoxynaphialén-1-yOéthyllacétamide Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade A précédent (65 mg ; 0,16 mmol), l'acétate d'ammonium (240 mg ; 3,12 mmol), le palladium à 10 % sur charbon (16,5 mg ; 0,016 mmol), le méthanol (0,7 mL) et du magnésium en poudre (8 mg ; 0,36 mmol) en une seule portion. Après agitation pendant 12 heures à 30 °C, le mélange hétérogène est filtré sur Célite puis lavé à l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, le brut est dissous dans l'éthanol (2 mL) dans un tube scellé puis une solution aqueuse de soude (180 mg ; 4,5 mmol dans I mL d'eau) est ajoutée. Le mélange est ensuite dilué dans l'anhydride acétique (5 mL) et l'acétate de sodium (500 mg) est introduit. Au bout d'une heure d'agitation, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle pour être versée avec précaution dans une solution aqueuse saturée de NatIC03. Après 15 minutes d'agitation, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois par de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Une fois le solvant évaporé, le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (14,4 mg ; 37 %). Analyse eectrosceigue de RMNN111 (cp3oD,300,1 3 MHZ,5 en pin ): 8,21 as, IH) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, .1- = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, IH) ; 7,31-7,2 (nt 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse specirosco_pique de RMN 13C [CD301), 75_,5 MHz, 8 en ppm): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). - 24 - EXEMPLE 7 : N-12-(7-méthoxynaphtalén-l-y1)éthyljacétamide Stade A : 4-tnéthylbenzènesulfonate de 1-(2-hydroxyéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2- yle A une solution du produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 4 (109 mg ; 0,5 mmol) dans le tétrahydrofurane (2,5 mL), sont ajoutés à 0 °C le tert-butylate de potassium (56,4 mg ; 0,5 mmol) puis, au bout de 5 minutes, le chlorure de tosyle (95 mg ; 0,5 mmol). Au bout de 3 heures d'agitation, la solution est laissée revenir à température ambiante et est agitée pendant 15 heures supplémentaires. Le solvant est évaporé et le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 50 / 50) pour donner un mélange de deux diastéréoisomères (116 mg ; 62 %) dans un ratio 88:12. Le mélange est utilisé tel quel sans autre purification. Analyse spectroscopique de RMN 'H fCDC13, 300,13 MHz, j enpenti: 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J - 9,1 Hz, 1H) ; 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,29 (d, J - 2,4 Hz, 1H) ; 7,15 (dd, J- 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,04 (d, J= 9,1 Hz, 1H) ; 3,91 (s, 15 31);3,87('t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,46 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CDC13,75,5 MHz, Sen ppm) : 158,6 (s) ; 146,7 (s) ; 145,7 (s) ; 134,5 (s) ; 133,3 (s) ; 130,3 (d) ; 130,1 (2 x d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,8 (s) ; 125,7 (s) ; 118,5 (d) ; 118,3 (d) ; 103,4 (d) ; 62,1 (t) ; 55,5 (q) ; 29,7 (t) ; 21,9 (q). Stade B : 2-(7-méthoxynaphtctlén-1-y1)éthanol 20 Dans un flacon scellé, sont introduits le mélange de diastéréoisomères obtenu dans le Stade A précédent (80 mg ; 0,176 mmol du bon isomère), le chlorure de nickel hexahydrate (51 mg ; 0,215 mmol), le dichlorométhane (2 mL) et le méthanol (2 mL). On fait ensuite bullé de l'argon pendant 5 minutes dans la solution, puis le borohydrure de sodium (146 mg ; 4,3 mmol) est ajouté avec précaution par petites portions. Au bout d'une heure 25 d'agitation à température ambiante sous argon, une solution aqueuse diluée de HC1 est additionnée. Après 4 heures d'agitation, le mélange est filtré sur Célite et lavé à l'éthanol. Le solvant est évaporé et le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel -25- de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 40 / 60) pour donner le produit du titre (22 mg ; 62 %). Analyse spectroscopique de RMN I H fCDC13, 30013 14/11-1z, etipptiLi2: 7,72 (d, J = 9,1 Hz, IH) ; 7,63 (d J = 8,1 Hz, I H) ; 7,3-7,21 (ni, 3H) ; 7,13 (dd, J - 9,1 et 2,6 Hz, IH) ; 3,93 (t, .1 6,7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (d, J= 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (ls, 1H). Analyse spectroscopique de RMN I3C (CDC4,7525 MHz' c5' en ppm): 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (d) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (d) ; 62,7 (1) ; 55,4 (g) ; 36,4 (t). Spectrométrie de masse fESI; tn/z(%)) : 202(29) [Mt' ; 171(100). Stade C : méthanesulfonate de 2-(7-méthoxynaplilalén-1-yl)éthyle A une solution du produit du Stade B précédent (275 mg ; 1,361 mmol) dans le dichlorométhane (7 mL), sont ajoutés à 0 °C la triéthylamine (227 i.tL ; 1,633 mmol) et le chlorure de méthanesulfonyle (116 !_it ; 1,498 mmol). Au bout d'une heure d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans du diéthyléther et de l'eau. Après séparation, la phase organique est lavée trois fois à l'eau et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant fournit le produit attendu propre sans autre purification supplémentaire (356 mg ; 93 %). Analyse spectroscopique de R11/1N111_(CDC1I, 300,13 MHz, jen_p_p_ml: 7,72 (d J = 9,1 Hz, IH) ; 7,66 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (in, 3H) ; 7,13 (dd, J= 9,1 et 2,5 Hz, 1H) ; 4,47 (I, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (cl, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN I3C (CDC13,75,5 MHz' en ppm.: 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (d) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 (d) ; 67,9 (t) ; 55,5 (a) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t). Stade D : N-P-(7-méthoxynaplitalén-1-ypéthyllacétainide Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade C précédent (356 mg ; 1,271 mmol), l'acétonitrile (7 mL) et une solution aqueuse d'ammoniaque à 35 % (5 mL). Le ballon est placé dans un bain chauffé à 110 °C et la solution est agitée pendant 3 heures. La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse de soude 2 M, de -26- l'eau et de la saumure, puis séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation du solvant, le brut est dissous dans l'anhydride acétique (2 mL) en présence d'acétate de sodium (500 mg). Au bout d'une heure d'agitation, de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont additionnés et, après 15 minutes d'agitation, la phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse de soude 2 M, lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Le solvant est évaporé et le brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (230 mg ; 74 %). Analyse yectroscqpigue de RMN rH(CD30D, 30013 MHz, g en ppm): 8,21 (1s, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d J = 8,0 Hz; 1H) ; 7,52 (d J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (in, 2H) ; 7,11 (dd, J - 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C ÉCP3OD, 75,5 MHz, g en ppin): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). EXEMPLE 8 : N-12-(7-méthoxynnplyrtalén-1-y1)éthyl]acétamide Stade A : 2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphialén-1-yOacétatnide Dans un flacon scellé, sont introduits une solution méthanolique d'ammoniac 7 N (10 mL 70 mmol) et le produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 3 (1,5 g ; 7 mmol). Au bout de 18 heures d'agitation à 100 °C, le solvant est évaporé pour donner le produit du titre brut (1,58 g ; 98 %) utilisé directement sans autre purification supplémentaire. Analyse .speciroscopique de RMN111 .(DMS0-4 300,13 MHz, den pin); 9,87 (lys, 1H) ; 7,68 (d J = 9,0 Hz, IH) ; 7,59 (d J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,36 (lys, 1H) ; 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,01 (lys, 1H) ; 6,94 (dd, J- 9,0 et 2,4 Hz, 1H) ; 3,84 (s, 25 3H) ; 3,79 (s, 2H). -27- Stade B : acétate de 1-12-(acétylamino)éthy1]-7-méthoxynaphtalén-2-yle A une suspension du produit du Stade A précédent (1,205 g ; 5,216 mmol) dans le tétrahydrofurane (25 mL), est ajouté l'hydrure de lithium et d'aluminium (396 mg ; 10,432 mmol). Après agitation au reflux pendant 8 heures, le mélange est refroidi à 0 °C et de l'eau (40 mL) puis de l'acide citrique (10 g) sont additionnés. Au bout de 14 heures d'agitation, le milieu est neutralisé en utilisant une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et le produit est extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec de la saumure, puis séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Après évaporation, le brut (802 mg) est dissous dans l'anhydride acétique (3 mL) en présence d'acétate de sodium (500 mg). Le mélange est agité pendant 16 heures pour être ensuite versé dans une solution aqueuse diluée de NaHCO3. Le produit est extrait trois fois par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / méthanol, gradient de 100 / 0 à 95 / 5) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (337 mg ; 21 %). Point dejitsion : 149-151 °C. Analyse spectroscopique de RMN IHfCDC13, 30013 MHz, b en_pp_nil: 7,73 (d, .1= 8,9 Hz, 1H) ; 7,68(d,.1 8,8 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ; 7,14 (dd, J = 8,8 et 2,2 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5,75 (Is, 1H) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,52 (in, 2H) ; 3,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 2,39 (v, 3H) ; 1,9 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C (CDC13,7525 MHz, S en ppm) : 170,7 (s) ; 170,6 (s) ; 158,6 (s) ; 147,5 (s) ; 134,3 (v) ; 130,3 (d) ; 128,2 (d) ; 127,5 (v) ; 124,1 (s) ; 119,0 (d) ; 118,2 (d) ; 102,9 (d) ; 55,6 (q) ; 39,1 (t) ; 25,9 (t) ; 23,4 (q) ; 21,1 (q). Stade C : 4-rnéthylbenzènesulfonate de 1-12-(acétylatnino)éthyl]-7-tnéthoxy na_phtalén-2-yle A une solution de soude (61 mg ; 1,528 mmol) dans l'éthanol absolu (10 mL), est ajouté le produit du Stade B précédent (230 mg ; 0,764 mmol). Après agitation pendant une heure, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle / solution -28- aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. Après séparation, la phase organique est lavée à l'eau et avec de la saumure, puis séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Après évaporation du solvant, le brut est dissous dans le dichlorométhane (4 mL) en présence de triéthylarnine (150 µL ; 2,47 mmol) et de chlorure de tosyle (174 mg ; 0,917 mmol). Au bout de 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et l'eau. Après séparation, la phase organique est lavée à l'eau et avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (261 mg ; 83 %). Analyse spectroscopique de RAerilleDC13, 300,13 MHz' : 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 7,55 (d, = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, .1 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, 8,9 Hz, 1H) ; 5,97 (in, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (in, 2H) ; 3,22-3,17 (tn, 2H) ; 2,46 (s, 311) ; 1,95 (s, 3H). Analyse spectroscopique de KM-ATI3C (CDC13,75,5 MHz Sen pan) : 170,9 (s) ; 158,9 (s) ; 146,4 (s) ; 145,7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (t) ; 23,4 (q) ; 21,9 (q). Stade D .. N-12-(7-méthoxynaphtalén-l-y1)éthyllacétamide Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 2 en utilisant le produit du Stade C précédent comme réactif de départ. Analyse spectroscopiyue de RMN 'H (CD30D, 300113 MHz' cS en ppnz) : 8,21 (1s, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (cl, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (in, 21-1) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, IH) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (in, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopigue de RMN '3C .(CD30D1 75'5 MHz, S en pppi)_: 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). -29- EXEMPLE 9 : N-12-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyllacétamide Stade A : 4-méthylbenzénesulfonate de 1-(2-cunino-2-oxoéthyl)-7-méthoxy naphtalén-2-yle A une solution du produit obtenu lors du Stade A de l'Exemple 8 (376 mg ; 1,628 mmol) dans le diméthylformamide (3 mL), est ajouté à 0 °C l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale ; 78 mg ; 1,953 mmol). Au bout de 30 minutes d'agitation, le chlorure de tosyle (341 mg ; 1,79 mmol) est introduit en une portion. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle puis lavé deux fois à l'eau et deux fois à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle I dichlorométhane 30 / 70) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (260 mg ; 40 %). Analyse spectroscopique de R1I/IN H1CDC13, 300,13 MHz, b'en_p_p_mi.. 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,72 (cl, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,66 (cl, J - 9,0 Hz, 1H) ; 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J = 2,4 Hz, IH) ; 7,17 (del, J = 9,0 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,02 (ls., IH) ; 5,48 (ls, IH) ; 3,93 (s, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H). Stade B : 2-(7-méthoxynaphlalén-1-yl)acétamide Dans un flacon scellé, sont introduits le produit obtenu lors du Stade A précédent (50 mg ; 0,13 mmol), le chlorure de nickel hexahydrate (31 mg ; 0,13 mmol), le dichlorométhane (1,3 mL) et le méthanol (1,3 mL). On fait ensuite huilé de l'argon pendant 5 minutes dans la solution, puis le borohydrure de sodium (88 mg ; 2,6 mmol) est ajouté avec précaution par petites portions. Après agitation pendant 1 heure sous argon et à température ambiante, de l'eau est ajoutée. Au bout de 15 minutes d'agitation, le mélange est filtré sur Célite puis lavé au dichlorométhane et à l'acétate d'éthyle. La fraction organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre (8 mg ; 29 %). -30- Analyse spectroscopique de RMN 'H (DMS0-46, 300,13 MHz' 8 enppni) : 7,84 (d, J - 9,0 Hz, 1H) ; 7,73 (cl, .1 = 8,0 Hz, 1H) ; 7,62 (1s, 1H) ; 7,41-7,36 (m, 2H) ; 7,28 (dd, J - 8,0 et 7,1 Hz, 1H) ; 7,18 (dd, J = 9,0 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,02 (1,s, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,82 (s, 2H). Analyse spectroscopique de RMN '3C PDMS0-4,75,5 MHz, S en_p_ml: 172,3 (s) ; 157,3 (s) ; 133,2 (s) ; 131,8 (s) ; 130,0 (d) ; 128,7 (s) ; 128,4 (d) ; 126,7 (d) ; 123,1 (d) ; 117,7 (d) ; 103,4 (d) ; 55,2 (q) ; 40,2 (t). Stade C : (7-méthoxynaphialén-1-yl)acétonitrile Le produit du titre est obtenu selon le protocole décrit dans le Stade F de la Préparation 1 du brevet EP 0 447 285 en utilisant le produit du Stade B précédent comme réactif de 10 départ. Point de_litsion : 86-87 'C. Analyse spectroscopique de RMN HICDC1j, 30(2,13 MHz, d en_ppm2: 7,78 (cl, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, J = 7,8 et 7,1 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (d, .1 2,4 Ilz, 1H) ; 4,0 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H). 15 Analyse spectroscopique de RMN13C (CDCI3,75,5 MHz, rS en ppn) : 158,5 (s) ; 132,0 (s) ; 130,6 (d) ; 129,1 (s) ; 128,8 (d) ; 127,1 (d) ; 124,4 (s) ; 123,2 (d) ; 118,8 (d) ; 117,7 (s) ; 101,3 (d) ; 55,4 (q) ; 21,9 (t). Stade D : N-12-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)éthyljacétamide Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade E de l'Exemple 1 en 20 utilisant le produit du Stade C précédent. Point de fusion : 108 °C. Analyse spectrosceigue de RMN 'H (CD3OD, 300,13 MHz, S en ppm): 8,21 (1s, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, ,1 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (cl, J= 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J - 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (in, 25 2H) ; 1,94 (s, 311). Analyse spectroscopique de RMN 13C LCD3OD1 75,5 MHz, 8 en ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (Y) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). - 31 - EXEMPLE 10 : N12-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyllacétainide Stade A : 2-méthoxy-7-(prop-2-én-1-yloxy)naplitalène A une solution de 7-méthoxy-naphtalén-2-ol (5,865 g ; 33,71 mmol) et de carbonate de potassium (13,96 g ; 101,12 mmol) dans l'acétone (33 mL), est additionné le bromure d'allyle (4,4 mL ; 50,56 mmol). Après agitation à 65 °C pendant 16 heures, le mélange est refroidi à température ambiante et de l'eau est ajoutée (60 mL). Après agitation pendant 3 heures, le produit est extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, lavées deux à l'eau puis avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. L'évaporation des solvants fournit un brut (7,963 g) utilisé directement dans l'étape suivante sans plus de purification. Analyse spectroscopique de RMNIHICDC13, 300'13 MHz, d enpinai 2: 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1I-1) ; 7,67 (d, J = 8,9 Hz, IH) ; 7,08-6,99 (m, 3H) ; 6,13 (nt 111) ; 5,48 (ni, 1H) ; 5,34 (ni, 1H) ; 4,65 (ni, ; 3,92 (s, 3H). Stade B : 7-méthoxy-1-(prop-2-én-1-y1)naphtalén-2-ol Dans un ballon, le produit du Stade A précédent (7,963 g ; 33,71 mmol) est mis dans un bain chauffé à 200 oc pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le brut est utilisé directement dans l'étape suivante sans plus de purification. Analyse spectroscopique de RMN 'HICDC13, 300,13 MHz, S en_p_p_ni2: 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,2 (cl, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (cid, J = 8,9 et 2,4 Hz, IH) ; 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 6,08 (ni, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,14 (in, 1H) ; 5,1 (in, IH) ; 3,93 (s, 31-I) ; 3,8 (ni, IH). Stade C : 4-méthylbenzènesulfonate de 7-méthoxy-1-(prop-2-én-1-Anaphtalén-2- yle A une solution du produit du Stade B précédent (2,5 g ; 11,68 mmol) dans le dichlorométhane (22 mL), sont ajoutés la triéthylamine (1,95 mL ; 14,02 mmol) et le - 32 - chlorure de tosyle (2,23 g ; 11,68 mmol), Après agitation pendant 16 heures à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et l'eau. Après séparation, la phase organique est lavée à l'eau et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle l éther de pétrole, gradient de 10 / 90 à 20 / 80) pour donner le produit du titre (3,79 g ; 88 %). Analyse spectroscopique de RMN H (CDC13, 30013 MHz, S en ppm): 7,8 (cl, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J - 8,9 Hz, 1H) ; 7,33 (cl, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz) ; 7,1 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5,79 (m, 1H) ; 5,02-4,95 (m, 21-1) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,68 (cl, J = 5,9 Hz, 2H) ; 2,46 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMNBC (CDC13,75,5 MHz, S en ppm) : 158,3 (s) ; 146,1 (s) ; 145,5 (s) ; 135,5 (d) ; 134,4 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (d) ; 130,0 (2 x d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,0 (d) ; 127,7 (s) ; 126,6 (s) ; 118,5 (d) ; 118,4 (d) ; 116,1 (t) ; 103,9 (d) ; 55,4 (q) ; 30,5 (t) ; 21,8 (1). Stade D : 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2,3-dihydroxypropy1)-7-méthoxy naphtalén-2-yle A une solution du produit du Stade C précédent (3,786 g ; 10,29 mmol) dans l'acétone (40 mL) et l'eau déionisée (10 mL), sont ajoutés la 4-méthylmorpholine N-oxyde hydratée (1,666 g ; 12,35 mmol) et le tétroxyde d'osmium (4 % dans l'eau ; 653 ; 0,01 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le thiosulfate de sodium pentahydrate est additionné (1 g). Au bout d'une nouvelle heure d'agitation, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (3,617 g ; 87 %). Analyse spectroscopique de RAIN1 HfCDC13, 300,13 MHz, cS en_p_p_m2 : 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,58 (cl, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,13 (dd, .1 = 9,0 et 2,4, 1H) ; 7,02 (cl, J = 9,0 Hz, 1H) ; 4,01 (in, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,63-3,47 (m, 2H) ; 3,11 J = 7,0 Hz, 2H) ; 2,9 (lys, 1H) ; 2,62 (1s, 111) ; 2,44 (s, 3H). -33- Analyse spectroscopique de RMN 13C(CDCl3,75,5 MHz, c5 en ppm): 158,6 (s) ; 146,8 (s) ; 145,8 (s) ; 134,6 (s) ; 133,1 (s) ; 130,2 (d) ; 130,1 (2 x d) ; 128,4 (2 x d) ; 128,3 (d) ; 127,7 (s) ; 125,4 (s) ; 118,6 (d) ; 118,0 (d) ; 103,6 (d) ; 72,0 (cl) ; 65,8 (t) ; 55,5 (q) ; 30,1 (I) ; 21,8 (q). Stade E : 4-méthylbenzènesulfonate de 7-méthoxy-1-(2-oxoéthyl)naphtalén-2-yle A une solution du produit du Stade D précédent (1,23 g ; 3,06 mmol) dans le tétrahydrofurane (12 mL) et l'eau (3 mL), sont ajoutés le periodate de sodium (785 mg ; 3,671 mmol) et une solution aqueuse de HCl 2 M (1,8 mL). Au bout de 30 minutes, le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse diluée de NaHCO3 et le produit est ensuite extrait par de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. L'évaporation des solvants fournit le produit du titre sous forme d'un solide blanc propre (1,13 g ; 100 %), directement utilisé dans l'étape suivante. Point dejitsion : 101-103 °C. Analyse spectroscopique de RMN1HfCDC13, 3012,13 MHz, den ppm) : 9,43 (t, J = 2,6 Hz, 15 IH) ; 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,17 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7,04 (cl, J - 8,9 Hz, 1H) ; 6,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 3,98 (cl, J- 2,6 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H). Analyse spectrosrgpigue de RMN 13C _(CDCl.i, 75,5 MHz, ô enp_pm) : 199,2 (d) ; 159,1 (s) ; 146,8 (s) ; 146,0 (s) ; 134,7 (s) ; 132,7 (s) ; 130,4 (d) ; 130,2 (2 x d) ; 129,4 (d) ; 20 128,6 (2 x d) ; 127,6 (s) ; 120,1 (s) ; 119,1 (d) ; 118,6 (d) ; 102,9 (d) ; 55,5 (q) ; 41,7 (t) ; 21,9 (q). Stade F : 2-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthanol A une solution du produit du Stade E précédent (950 mg ; 2,567 mmol) dans le méthanol (13 mL), sont ajoutés sous argon le chlorure de nickel (366 mg ; 2,824 mmol) et le 25 borohydrure de sodium (1,3 g ; 38,2 mmol) par petites portions. Au bout d'une heure d'agitation, le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse de HC1 2 M (80 mL) et est ensuite agité pendant 30 minutes en présence d'acétate d'éthyle. La solution hétérogène est filtrée sur Célite et lavée avec de l'acétate d'éthyle. Les deux phases sont séparées et la - 34 - fraction organique est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 40 160) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (442 mg ; 85 %). Analyse spectroscopique de 1?MN'HICDC13, 300,13 MHz, 8enppc7z2 : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,63 (cl, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,3-7,21 (in, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 et 2,6 Hz, 1H) ; 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (cl J = 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (1s, 1H). Analyse spectroscopique de RMN '3C (CDC13,75,5 MHz, 8 en ppm). : 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (d) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (d) ; 62,7 (0 ; 55,4 (q) ; 36,4 (t). Spectrométrie de massefESt; m/z(%)2: 202(29) IMF' ; 171(100). Stade G : tnéthanesulfonate de 2-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyle Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade C de l'Exemple 7 en utilisant le produit du Stade F précédent comme réactif de départ. Analyse spectroscopique de RMN ' H fCDC13, 300,13 MHz, en pp_m2: 7,72 (d, J= 9,1 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 et 2,5 Hz, 1H) ; 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (cl, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (.s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN '3C (CDC13,75,5 MHz, 8 en p_pni).: 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (cl) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 g ; 67,9 (t) ; 55,5 (q) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t). Stade H: N-12-(7-méthoxyna_phtalén-1-yOéthyliacétamide Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 7 en utilisant le produit du Stade G précédent comme réactif de départ. Analyse spectrosegpigue de RMN 'H (CD3OD, 300,13 MHz 8 en ppm): 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (ni, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H). - 35 - Analyse specirosco_pigue de RMN '3C .(CD30D, 75,5 MHz, ô en ppm): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (cl) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). EXEMPLE 11 : N-12-(7-méthoxynaphtaién-1-y»éthyljacétamide Stade A : 3-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,2-diol Dans un flacon scellé, sont introduits sous argon le produit obtenu lors du Stade D de l'Exemple 10 (44 mg ; 0,11 mmol), le chlorure de nickel (16 mg ; 0,12 mmol) et le méthanol (1 mL). Le borohydrure de sodium (74 mg ; 2,19 rmnol) est ensuite ajouté avec précaution par petites portions. Au bout de 2 heures d'agitation, de l'eau (1 mL) puis le peroxyde d'hydrogène (35 % dans l'eau ; 1 rnL) sont additionnés et le mélange est agité pendant 2 heures. De la saumure est ensuite ajoutée et la phase aqueuse est extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. L'évaporation des solvants donne un produit propre (22 mg ; 86 %) sans besoin de purification supplémentaire. Analyse spectroscopique de RMN 'H ICDC4, 300,13 MHz, en_p_pin).: 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,68 (cl, J = 8,1 Hz, 111) ; 7,32-7,23 (in, 3H) ; 7,16 (dd, J = 9,1 et 2,4 Hz, 1H) ; 4,11 (ni, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,72-3,55 (m, 2H) ; 3,25-3,1 (m, 2H) ; 2,54 (ls, 2H, OH). Stade B : (7-méthoxynaphtalén-1-yOctcétaldéhyde Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade E de l'Exemple 10 en utilisant le produit du Stade A précédent à la place du 4-inéthylbenzènesulfonate de 1 -(2,3 -di hydroxypropy1)-7-méthoxynaphtalén-2-yle. Analyse ,spectroscopique de RMN HfCDC13, 3012,13 Mit 8 en ppm) : 9,74 (t, J = 2,6 Hz, 1H) ; 7,74-7,84 (ln, 2H) ; 7,38 (cl, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,19 (cid, J = 9,0 Hz et 2,4 Hz, 1H) ; 7,1 (cl, J= 2,4 Hz, 1H) ; 4,05 (cl, J= 2,6 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H). -36- Analyse spectroscopique de RMN '3C _(CDC11 75,5 MHz, c5 enpj2m) : 199,85 ; 158,29 ; 133,54; 130,44; 129,32; 129,07; 128,23; 126,83; 123,36; 118,63; 102,12; 55,36; 48,83. Stade C : 2-(7-méthoxynaphialén-1-y1)éthanol A une solution du produit du Stade B précédent (20 mg ; 0,1 mmol) dans l'éthanol (1 mL), est ajouté le borohydrure de sodium (38 mg ; 1 mmol). Au bout de 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse de HC1 2 M (2 mL) et est ensuite agité pendant 30 minutes en présence d'acétate d'éthyle (1 mL). La solution est extraite 4 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont J o regroupées, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 20 / 80) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (19,8 mg ; 98 %). Analyse spectroscopique de RMN 'HICDC13, 30013 MHz, S enppnr).: 7,72 (cl, J = 9,1 Hz, 15 I H) ; 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,3-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 et 2,6 Hz, IH) ; 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (1s, IH). Analyse spectroscopique de RMN '3C (CDC13,75,_5 MHz,. Sen ppm): 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (cl) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (cl) ; 62,7 (t) ; 55,4 (q);36,4(7,). 20 Spectrométrie de massefESI m/z(%)2: 202(29) [Mt' ; 171(100). Stade D : méthanesulfonate de 2-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyle Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade C de l'Exemple 7 en utilisant le produit du Stade C précédent comme réactif de départ. Analyse spectroscopique de RMN11-1_(CDC13, 300,13 MHz, S enp_pm2 : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 25 1H) ; 7,66(d J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (in, 3H) ; 7,13 (cld, J 9,1 et 2,5 Hz, 11-1) ; 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 211) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (cl, J - 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H). - 37 - Analyse spectroscopique de RMN13C (CDC13,75'5 MHz, d en ppm); 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (d) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 (d) ; 67,9 (t) ; 55,5 (q) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t). Stade E : N-1-2-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyllacétamide Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 7 en utilisant le produit du Stade D précédent comme réactif de départ. Analyse ,specirosco_pique de RMN 'H (CD3OD, 300113 MHz, S en p_pne : 8,21 (1s, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1h) ; 7,65 (d, J - 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (cl, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (ni, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 311) ; 3,52-3,44 (ni, 2H) ; 3,23-3,18 (in, 2H) ; 1,94 (s, 3H). Analyse spectroscopique de RMN 13C .(CDpD, 7.5,5 MHz_, 8 en pprn)_: 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (cl) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (cl) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q). REVENDICATIONS I. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) MeO NHCOMe (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction le 7-méthoxy-naphtalén-2-ol de formule (H) : MeO OH sur lequel on introduit sur la position 1 du composé de formule (II) le groupement -CH2-X dans lequel X représente un groupement -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH-CH2 ou -CO-NH2, pour conduire au composé de formule (III) : MeO OH dans laquelle X représente un groupement -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH,- 39 - -CH=CH2 ou -CO-NH2 ; composé de formule (III) qui est soumis à une réaction de sulfonylation sur l'alcool aromatique et dont le substituant X est modifié, avant ou après l'étape de sulfonylation de l'alcool aromatique, au moyen de réactions chimiques classiques pour conduire au composé de formule (IV) : MeO OSO2R (IV) dans laquelle K représente un groupement -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CHO, -CH2-N(CH2-Ph)2, -C112-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-0H ou (2,5-dioxopyrrolidin-lyl)méthyle et R représente un groupement -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (IV) qui subit une réaction de désoxygénation en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur pour conduire : - soit, lorsque X' représente le groupement -CH2-NH-CO-CFI3, directement au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide ; soit au composé de formule (V) : MeO ft (V) dans laquelle X" représente un groupement -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH(OH)-CI-12-0H, -CO-NI-I2 ou (2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)méthyle ;- 40 - composé de formule (V) qui est soumis à des réactions chimiques classiques pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide. 2. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) est réalisée par action du formaldéhyde et de la diméthylamine pour conduire au composé de formule (III) dans laquelle X représente -N(CH3)2. 3. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) est réalisée par action du glyoxal suivie de l'action d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (III) dans laquelle X représente -CI-12-0H. 4. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) est réalisée par action du glyoxal suivie de l'action du composé de formule NHR'R' dans laquelle R' représente H ou un groupement -CH2-Ph, pour conduire au composé de formule (III) dans laquelle X représente -CO-NH2 ou -CO-N(CH2-Ph)2. 5. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (III) est réalisée par action du bromure d'allyle suivie d'un réarrangement thermique pour conduire au composé de formule (III) dans laquelle X représente -CH=CH2. 6. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que, lors de la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV), l'étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle, d'un anhydride sulfonique ou d'un sulfonimide.-41 - 7. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en une étape de sulfonylation de l'alcool aromatique suivie de la modification du groupement X au moyen de réactions chimiques classiques, X étant défini tel que précédemment. 8. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (HI) en composé de formule (IV) consiste en la modification du groupement X au moyen de réactions chimiques classiques suivie d'une étape de sulfonylation de l'alcool aromatique, X étant défini tel que précédemment. 9. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée en présence de nickel et d'un hydrure. 10. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 15 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée en présence de palladium et de dihydrogène. 11. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux. 20 12. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) dans laquelle X' représente le groupement -CI-12-NH-CO-CH3 en composé de formule (I) est réalisée en présence de nickel et d'un hydrure. 13. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication I 25 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) dans laquelle X'- 42 - représente le groupement -CH2-NH-CO-C1-13 en composé de formule (I) est réalisée en présence de palladium et de dihydrogène. 14. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) dans laquelle X' représente le groupement -CH2-NH-CO-CH3 en composé de formule (I) est réalisée en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux. 15. Composé de formule (III) selon la revendication 1 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine de formule (I). 16. Composé de formule (III) selon la revendication 15 choisi parmi les composés suivants : -1-[(diméthylamino)rnéthyI]-7-méthoxynaphtalén-2-ol ; - N,N-dibenzy1-2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphtalén-l-yl)aeétamide ; 1-(2-hydroxyéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-ol ; 2-(2-hydroxy-7-méthoxynaphtalén-l-yl)acétamide - 7-méthoxy-1 -(prop-2- én-l-yl)naphtalén-2-ol. 17. Utilisation du composé de formule (III) selon la revendication 15 ou 16 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (I). 18. Composé de formule (IV) selon la revendication 1 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine de formule (I). 19. Composé de formule (IV) selon la revendication 18 choisi parmi les composés suivants : - trifluorométhanesulfonate de 1.-(cyanométhyl)-7-méthoxyriaphtalén-2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 1[2-(acétylamino)éthy1]-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; trifluorométhanesulfonate de 142-(dibenzylamino)éthy1]-7-méthoxynaphtalén-2- yle ; - propane-l-sulfonate de 1[2-(acétylamino)éthylj-7-méthoxynaphtalén-2-yle ;- 43 - propane-l-sulfonate de 1-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-y1)éthyl]-7-méthoxynaphtalén2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2-hydroxyéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2-amino-2-oxoéthyl)-7-méthoxynaphtalén-2-yle ; 4-méthylbenzènesulfonate de 7-méthoxy-1-(2-oxoéthypnaphtalén-2-yle ; - 4-méthylbenzènesulfonate de 1-(2,3-dihydroxypropy1)-7-méthoxynaphtalén-2-yle. 20. Utilisation du composé de formule (IV) selon la revendication 18 ou 19 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (I). 21. Composé de formule (V) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants : IO - 142-(7-méthoxynaphtalén-l-y1)éthyl]pyrrolidine-2,5-dione ; - 3-(7-rnéthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,2-diol ; utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse de l'agomélatine de formule (I). 22. Utilisation du composé de formule (V) selon la revendication 21 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (I). 15 23. Composé de formule (VI) : MeO (VI) utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine de formule (I). 24. Utilisation du composé de formule (VI) selon la revendication 23 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (I).-44- 25. Utilisation du composé de formule (II) selon la revendication 1 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (I). 26. Procédé de synthèse de l'agomélatine selon la revendication 1 à partir du composé de formule (III) caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 5. 27. Procédé de synthèse de l'agomélatine selon la revendication 1 à partir du composé de formule (IV) caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 8. 28. Procédé de synthèse de l'agomélatine selon la revendication 1 à partir du composé de formule (V) caractérisé en ce que le composé de formule (V) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 11.