FR 3017294 A1 20150814 FR 1450964 A 20140207 NANOPARTICULES LIPIDIQUES COMPRENANT UN ANTIBIOTIQUE ET LEURS UTILISATIONS EN THERAPIE. Objet de l'invention [0001] La présente invention se rapporte à des nanocapsules lipidiques comprenant au moins un antibiotique, à des compositions pharmaceutiques et des dispositifs médicaux comprenant de telles nanocapsules, et à leur utilisation en thérapie. Etat de la technique [0002] Une infection désigne généralement la colonisation et la multiplication de micro- organismes au sein d'un organisme vivant ou d'un ou plusieurs de ses organes. Ces microorganismes peuvent être des virus, des bactéries, des parasites ou des champignons. [0003] Parmi les infections, celles provoquées par des bactéries sont plus particulièrement préoccupantes du fait de la survenue de résistances aux antibiotiques, une résistance qui peut être accélérée et aggravée si l'antibiotique utilisé s'avère peu efficace à atteindre le lieu de l'infection. [0004] Généralement, les antibiotiques sont délivrés au patient par voie orale ou parentérale. Le mode d'administration influe fortement sur les propriétés pharmacologiques des antibiotiques et généralement détermine leur utilisation pour le traitement de certaines infections et pas d'autres, en raison notamment, d'une latence dans leurs actions thérapeutiques et par une quantité insuffisante de principe actif atteignant le site de l'infection. [0005] Par conséquent, des efforts sur la formulation galénique des antibiotiques ont été déployés afin d'améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, 25 notamment en développant des formes galéniques particulières et en employant des excipients particuliers. [0006] Il a également été proposé d'incorporer les antibiotiques dans des nanoparticules, des micelles ou des liposomes. Néanmoins, les vecteurs proposés présentent de nombreux inconvénients parmi lesquels un faible rendement d'encapsulation des antibiotiques. 30 [0007] De plus, le traitement des infections touchant certains organes ou parties du corps reste difficile à mettre en oeuvre car il n'existe pas de solution efficace pour délivrer Une quantité thérapeutique suffisante au sein même de l'infection ; c'est par exemple le cas des infections touchant la peau, les os et/ou les articulations, ou des infections survenant sur des dispositifs médicaux (implants, prothèses...) pour lesquelles il est souvent nécessaire de mettre en oeuvre un traitement chirurgical supplémentaire afin de résorber l'infection. [0008] En effet, pour ne parler que des infections ostéo-articulaires, ce sont des pathologies graves qui touchent un os ou une articulation. Elles peuvent survenir spontanément à la suite 5 d'une septicémie, après une plaie profonde ou une fracture ouverte par exemple, ou bien constituer une complication d'un acte chirurgical, comme par exemple la pose d'un implant, prothèse, plaque ou vis, ce que l'on appelle communément les infections sur matériel étranger. Ces infections ostéo-articulaires sont difficiles à traiter, surtout s'agissant des infections sur prothèses articulaires, car les bactéries se fixent sur les matériaux des implants, 10 rendant les antibiotiques peu efficaces et nécessitant un traitement chirurgical afin de contrôler ou résorber l'infection. Buts de l'invention [0009] La présente invention vise à fournir une solution pour traiter ou prévenir les 15 infections bactériennes touchant une articulation, un os ou la peau, qui ne présentent pas les inconvénients de l'état de la technique. [0010] La présente invention vise à fournir une solution alternative aux traitements des infections bactériennes déjà existants. [0011] La présente invention vise en particulier à fournir des solutions efficaces pour 20 délivrer une quantité thérapeutique suffisante, et de préférence sur une période prolongée, au sein même du lieu de l'infection ou potentiellement sujet à une infection. Résumé de l'invention [0012] La présente invention porte sur des nanocapsules lipidiques comprenant un coeur 25 lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique, le coeur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante, pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou la peau. [0013] L'expression « à température ambiante » signifie, dans le cadre de la présente 30 invention, à une température comprise entre 15 et 25°C. [0014] Selon des modes préférés de l'invention, les nanocapsules selon l'invention comprennent au moins une, ou une combinaison quelconque appropriée, des caractéristiques suivantes : - le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un ou plusieurs triglycérides, d'un ou plusieurs esters d'acide gras, ou un de leurs mélanges, - l'enveloppe solide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un tensio-actif lipophile qui est une phosphatidylcholine, - l'enveloppe comprend un tensio-actif hydrophile qui est un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG) ou un polymère incorporant du poly(éthylène glycol) (PEG), - les nanocapsules sont utilisées par voie topique ou voie parentérale. [0015] La présente invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant les nanocapsules selon l'invention et au moins un excipient et/ou additifs et/ou 10 solvant pharmaceutiquement acceptable, pour traiter ou prévenir une infection bactérienne ou fongique touchant une articulation, un os ou la peau. 100161 Selon des modes préférés de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins une, ou une combinaison quelconque appropriée, des caractéristiques suivantes : 15 - la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un autre principe actif encapsulé ou non dans des nanocapsules lipidiques, des liposomes ou des micelles, - la composition pharmaceutique est une suspension homogène ou un gel, - la composition pharmaceutique est utilisée par voie topique ou voie parentérale. [0017] La présente invention porte aussi sur un dispositif médical, dispositif médical topique 20 ou un implant, comprenant, ou étant recouvert, des nanocapsules selon l'invention ou de la composition pharmaceutique selon l'invention. [0018] Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, le dispositif médical est un implant, une prothèse ou un pansement. 25 Brève description des figures [0019] La figure 1 représente les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non-encapsulée et la daptomycine encapsulée vis-à-vis de MRSA ATCC 33591. [0020] La figure 2 représente les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non-encapsulée et la daptomycine encapsulée vis-à-vis de S. epidermidis 5500. 30 [0021] La figure 3 représente les DE50 de la daptomycine non-encapsulée et la daptomycine encapsulée dans un modèle de sepsis expérimental à Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (courbes de survie). [0022] La figure 4 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de la moelle osseuse (MO) et de l'os cortical (OS) après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée sous forme de gel dans un modèle d'infection ostéo-articulaire expérimentale à MRSA BCB8 (*p Description détaillée de l'invention [0027] La présente invention porte sur des nanocapsules lipidiques, des vésicules de taille nanométrique, c'est-à-dire dont les trois dimensions sont inférieures à 1000 nm, de préférences des nanocapsules lipidiques d'une taille inférieure à 100 nm, de préférence d'une 30 taille comprise entre 10 et 50 nm, avantageusement comprise entre 17 et 25 mn. [0028] Les nanocapsules lipidiques selon l'invention ont une distribution de taille homogène, un rendement d'encapsulation élevé et une viscosité adaptée à une forme topique. [0029] Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprennent un noyau, ou coeur, lipidique liquide ou semi-liquide, dans lequel un principe actif lipophile ou hydrophile est incorporé, un noyau entouré d'une enveloppe rigide. [00301 Un milieu « semi-liquide » doit être compris comme étant un milieu ayant une viscosité plus importante qu'un milieu liquide. Le milieu « semi-liquide » est obtenu par tous moyens adéquats, par exemple à partir du milieu sous forme liquide, de préférence par l'ajout de gélifiants. Néanmoins, le milieu semi-liquide peut également être constitué d'un composé ou combinaison de composés ayant une viscosité adéquate afin de se comporter comme un gel. [00311 De préférence, pour un principe actif lipophile, le noyau lipidique liquide ou semi- liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, par exemple un triglycéride ou un ester d'acide gras ou un de leurs mélanges. [00321 De préférence, pour un principe actif hydrophile, le principe actif est sous la forme d'un système micellaire inverse dans le noyau lipidique. Par conséquent, le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend une phase huileuse comprenant au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, avantageusement au moins un triglycéride, un ester d'acide gras, ou un de leurs mélanges, et au moins un tensioactif thermosensible, hydrophile et non ionique, de préférence en association avec un tensioactif lipophile. Le principe actif hydrophile peut également se trouver sous la forme de micro-domaines hydrophiles ou d'une microémulsion à caractère eau-dans-huile comprenant une phase huileuse stabilisée par au moins un tensioactif lipophile et une phase hydrophile incorporant le principe actif. [0033] De préférence, les nanocapsules selon l'invention sont celles décrites dans W00164328, W02009004214, W02009001019 et W02010067037. [00341 De préférence, le corps gras représente 20 à 60 %, préférentiellement 25 à 50 % en poids des nanocapsules. Il est choisi, de préférence, parmi les esters d'acide gras en C8 à C18, avantageusement en C8 à C12. Il peut s'agir par exemple du palmitate d'éthyle, de l'oléate d'éthyle, du myristate d'éthyle, du myristate d'isopropyle, du myristate d'octytdodécyte, et leurs mélanges. Il peut également être choisi parmi les triglycérides de synthèse ou d'origine naturelle, être insaturés, mono-insaturés ou poly-insaturés, les sources naturelles incluant les graisses animales ou les huiles végétales, par exemple les huiles de soja, ou les sources en triglycérides à longue chaîne (LCT). Néanmoins, les triglycérides à chaîne moyenne (MCT), ayant une chaîne carbohydrate de 8 à 12 atomes de carbone, sont également envisageables. [0035] De préférence, le tensioactif thermosensible, hydrophile et non ionique, est choisi parmi les tensioactifs émulsionnants du type huile-dans-eau qui ont une balance hydrophile-lipophile (HLB) allant de 8 à 18, de préférence de 10 à 16. De préférence, ils sont choisis parmi les alcools gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés, les glycérides partiels d'acides gras éthoxylés, les triglycérides d'acides gras polyéthoxylés, et leurs mélanges. Il peut également s'agir de composés naturels tels des phospholipides écholates ou des composés synthétiques tels que les polysorbates, des esters d'acide gras de sorbitol polyéthoxylé, les esters de polyéthylène glycol d'acide gras provenant par exemple de l'huile de ricin, des acides gras polyéthoxylés, par exemple de l'acide stéarique, des éthers d'alcool gras polyoxyéthylénés, des éthers non phényles polyoxyéthylénés, des éthers hydroxylphényle polyoxyéthylénés. [0036] De préférence, le tensioactif lipophile est à base de phospholipides, avantageusement de phosphatidylcholines, néanmoins, il peut également s'agir de phosphatidylglycérol, de phosphatidylinositol, de phosphatidylsérine, d'acide phosphatidique et de phosphatidyléthanolamine. Ils peuvent être naturels ou de synthèse. [0037] L'enveloppe rigide, entourant le coeur lipidique, comprend, de préférence est essentiellement constituée, d'un tensio-actif lipophile. Le tensio-actif lipophile est de préférence un phospholipide, avantageusement une phosphatidylcholine représentant 40 et 80 % en poids de la nanocapsule. Il peut également s'agir de composés naturels tels que des phospholipides écholates ou des composés synthétiques tels que les polysorbates, des esters d'acide gras de sorbitol polyéthoxylé, les esters de polyéthylène glycol d'acide gras, provenant par exemple de l'huile de ricin, des acides gras polyéthoxylés, par exemple de l'acide stéarique, des éthers d'alcool gras polyoxyéthylénés, des éthers non phényles polyoxyéthylénés, des éthers hydroxylphényle polyoxyéthylénés. [0038] L'enveloppe rigide peut comprendre en outre un tensio-actif hydrophile ou amphiphile non-ionique, qui peut représenter de préférence entre 2 à 10 % en poids des nanocapsules, avantageusement environ 8 %. De préférence, le tensio-actif hydrophile est un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG), de préférence dont la masse molaire de la partie poly(éthylène glycol) est supérieure ou égale à 1000 g/mol, de préférence supérieure ou égale à 2000 g/mol. Il peut également s'agir d'un composé, de préférence un polymère, dit « pegylé », c'est-à-dire comprenant des groupes poly(éthylène glycol) (PEG). Dans une forme de réalisation particulière de l'invention, le tensio-actif hydrophile est le 2-hydroxystéarate polyéthylène glycol (Solutol® HS 15 BASF). [0039] La présence d'un tensio-actif dérivé du PEG, ou d'un composé pégylé, au sein de l'enveloppe rigide, ou à la surface de l'enveloppe rigide, présente l'avantage de donner un caractère de furtivité aux nanocapsules vis-à-vis du système immunitaire du patient traité. Il est à noter que ce caractère furtif peut également être obtenu en intégrant dans l'enveloppe rigide, ou en la recouvrant, de poly-N-vinylpyrrolidones ou d'alcool polyvinylique. [0040] L'enveloppe rigide peut comprendre en outre, en son sein ou en surface, un ou plusieurs composés permettant de rendre les nanocapsules bio-compatibles ou bio-résorbables et/ou permettant l'adressage des nanocapsules vers la cible spécifique à traiter ou les bactéries à l'origine de l'infection, ou stimulant le système immunitaire. Ces composés sont choisis, intégrés dans l'enveloppe rigide ou la recouvrent, par tous moyens adéquats. Il peut s'agir par exemple de chitosane, de gélatine, d'alginate de sodium, d'albumine, de saccharides et/ou de polysaccharides. [0041] Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprennent en outre un ou plusieurs antibiotiques, lipophiles ou lipodispersibles, hydrosolubles ou hydrodispersibles. Les antibiotiques peu liposolubles dans la phase huileuse peuvent être dissous au préalable dans un co-solvant, par exemple la N, N-diméthylacétamide. Dans le cas d'antibiotiques hydrosolubles, ils se trouvent de préférence dans les nanocapsules sous la forme d'un système micellaire inverse. [0042] De préférence, les antibiotiques sont choisis parmi les béta-lactamines (pénicillines, céphalosporines quelle que soit la génération, les pénèmes dont l'imipenem, méropénème, doripénème), associées ou non à des inhibiteurs de béta-lactamases (acide clavulanique, sulbactam, avibactam...), la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, le chloramphénicol, les macrolides et apparentés (erythromycine, clindamycine, pristinamycine, synergistines...), les aminosides (gentamicine, amikacine, tobramycine...), la novobiocine , la spectinomycine , la vancomycine, la fosfomycine, le linézolide, la trimethoprime, les cyclines ( doxycycline, minocycline). [0043] Les nanocapsules lipidiques selon l'invention peuvent comprendre en outre un ou plusieurs autres principes actifs, par exemple une vitamine, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancereux, un antiseptique, un hémostatique. [0044] Dans un premier mode de réalisation particulier de l'invention, les nanocapsules lipidiques sont des nanocapsules connues sont le nom commercial de « Soludots » de la société CARLINA Technologies. Elles comprennent un coeur lipidique à base de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et/ou capriques, par exemple de Labrafac® WL 1349 de la société Gattefossé et/ou le Captex® 8000 de la société Abitec, qui est un tricaprylate de glycérol. Le coeur est stabilisé par une enveloppe solide constituée de phospholipides, par exemple une lécithine (Lipoid P75-3 ou une lécithine de soja connu sous le nom de Lipoid S75-3 de la société Lipoid GmbH, comprenant environ 69 % de phosphatidylcholine et environ 9 % de phosphatidyl éthanolamine) et d'un tensio-actif hydrophile non ionique, tel que du stéarate de polyéthylène glycol (2-hydroxystéarate de 5 polyéthylèneglycol-660 commercialisé sous le nom Solutol® HS 15 par BASF). Le coeur comprend en outre de la Daptomycine avec un rendement d'encapsulation de 88 %. Ces nanocapsules lipidiques ont un diamètre moyen d'environ 22nm, avec une distribution de taille homogène. [0045] Dans un second mode de réalisation particulier de l'invention, leebanocapsules 10 lipidiques sont les « Soludots » telles que décrites précédemment, mais dont le coeur lipidique comprend en outre un additif, un excipient non ionique dispersible dans l'eau, par exemple le Labrasol® de la société Gattefossé, à base de composés d'esters de PEG et d'une fraction de glycérides. Le coeur comprend de la Daptomycine, avec un rendement d'encapsulation d'environ 100%. Les nanocapsules ont un diamètre moyen d'environ 17,5nm, avec une 15 distribution de taille homogène et un indice de polydispersibilité compris entre 0.14 et 0.17. [0046] Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant un principe actif liposoluble sont obtenues de préférence en mettant en oeuvre les procédés tels que décrits dans W00164328 et W02009004214. [0047] Dans un premier mode de réalisation, la méthode d'obtention des nanocapsules 20 comprend les étapes de : - préparer une émulsion huile/eau contenant une phase huileuse, un tensio-actif hydrophile non ionique, un tensio-actif lipophile solide à 20°C, et un antibiotique soluble ou dispersible en phase grasse huileuse, ou soluble ou dispersible en phase aqueuse. Les composés sont chauffés à une température T2, puis refroidis à une température Tl, (Tl EXEMPLE [0087] Des nanocapsules lipidiques selon l'invention de 17 nm, ayant un indice de polydispersibilité de 0,12, et comprenant 34.68 ± 2.13 mg/m1 de la daptomycine ont été préparées et incorporées dans une suspension. [0088] L'efficacité thérapeutique de la suspension a été étudiée in vitro (CMI, CMB et vitesses de bactéricidie), et in vivo pour déterminer la dose efficace 50 (DE50) [0089] La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) et la Concentration Minimale Bactéricide (CMB) ont été déterminées (tableaux 1 et 2) pour de la daptomycine non encapsulée et pour de la daptomycine encapsulée dans les nanoparticules lipidiques selon 25 l'invention sur quatre souches de Staphylococcus aureus, deux souches sensibles à la méticilline (MSSA) et deux souches résistantes (MRSA) et deux souches de Staphylococcus epidermidis. La méthode utilisée est celle de micro-dilution en milieu liquide, telle que décrite dans « Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved standard: Ninth Edition 30 Approved Standard M07-A9. CLSI, Wayne, PA, USA, 2011 ». Tableau 1 : CMI des deux formes de daptomycine en mg/L Souches Daptomycine non-encapsulée Daptomycine encapsulée MSSA ATCC 29213 0,25 0,25 MSSA ATCC 25923 0,25 0,25 MRSA ATCC 33591 0,5 0,5 ,,. MRSA Mu50 (GISA) 1 1 S. epidermidis no. 5500 0,25 0,25 S. epidermidis no. 5860 0,25 0 25 , Tableau 2 : CMB des deux formes de daptomycine en mg/L Souches Daptomycine non-encapsulée Daptomycine encapsulée MSSA ATCC 29213 0,5 0,25 MSSA ATCC 25923 0,5 0,25 MRSA ATCC 33591 0.5 0,5 MRSA Mu50 (GISA) I 1 S. epidermidis no. 5500 0,5 0,25 S. epidermidis no. 5860 0,5 0,25 [00901 Il apparait que l'encapsulation de la daptomycine dans les nanocapsules lipidiques ne modifie pas son activité in vitro ; en effet, les CMI et les CMB des deux formes, encapsulée et non encapsulée, sont identiques. [0091] La vitesse de bactéricidie de la daptomycine non encapsulée et de la daptomycine encapsulée dans les nanoparticules lipidiques selon l'invention a été déterminée à 1, à 8 et à 10 32 fois la CMI, et ce à 3H, 6H et 24h après exposition (figures 1 et 2) sur deux formes de staphylocoques. 100921 Il apparait que les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non encapsulée et de la daptomycine encapsulée dans les nanoparticules lipidiques selon l'invention sont sensiblement équivalentes. Ceci montre que l'encapsulation de la daptomycine ne modifie pas 15 la cinétique de bactéricidie de la forme encapsulée car on peut observer une diminution des charges bactériennes proportionnelle à la concentration (1, 8 et 32 fois la CMI) et équivalente entre les deux formes, encapsulée et non encapsulée, de daptomycine 10093] L'évaluation biologique in vivo des nanocapsules lipidiques a été effectuée à l'aide de trois tests, l'un concerne la détermination des taux de survie et des Doses Efficaces (DE50) 20 dans un modèle de sepsis expérimental à Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (CMI à la daptomycine = 0.5 mg/L), le second concerne une étude d'efficacité des deux formes de daptomycine (encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention ou nonencapsulée) administrées par voie i.v. dans un modèle d'infection ostéo-articulaire du lapin à Staphylococcus aureus MRSA BCB8, et enfin le dernier porte sur une étude d'efficacité de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention pour un dépôt local en opposition à des groupes contrôles non traités et des groupes traités par d'autres antibiotiques administrés par voie locale ou i.v. dans un modèle d'infection ostéo-articulaire du lapin à Staphylococcus aureus MRSA BCB8. [0094] Le premier test est un modèle murin de péritonite expérimentale, basé sur l'utilisation de doses croissantes d'antibiotique. Ce modèle permet de calculer des doses efficaces 50 (DE50) en utilisant la méthode de Reed & Muench décrite par L.J. Reed et al. dans « A simple method of estimating fifty percent endpoints. Am. .1 Hyg. 27: 493-7 1938 ». Les résultats sont donnés dans le tableau 3 et la figure 3. Tableau 3: détermination de la DE50 de la forme encapsulée et non encapsulée de daptomycine vis-à-vis du MRSA BCB8 (en % de survie). Dose (mg/kg) Daptomycine non-encapsulée (%) Daptomycine encapsulée (%) 0 o o 0,01 2,04 2,08 0,03 4,70 4,80 0,1 8,10 15,40 0,3 12,90 19,40 1 16,70 29,00 3 40,00 40,70 10 61,90 61,50 30 79,20 75,90 100 88,90 83,30 [4095] Il apparait que la DE50 de la daptomycine non-encapsulée est de 5.08 mg/kg et de 2 0 5.13 mg/kg pour la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention. Ceci confirme les conclusions des tests in vitro, à savoir que le processus d'encapsulation n'interfère pas sur l'activité de la daptomycine encapsulée puisque les taux de survie et les DE50 sont identiques à celles obtenues avec la forme non encapsulée de daptomycine. [0096] Le second test consiste à évaluer l'efficacité d'un traitement administré par voie i.v. ou par une forme locale, d'une infection ostéo-articulaire dans un modèle expérimental chez le lapin avec de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules selon l'invention en comparaison avec de la daptomycine non-encapsulée. Le modèle est celui décrit par A. Gaudin et al. dans « A new experimental model of acute osteomyelitis due to methicillinresistant Staphylococcus aureus in rabbit. Lett Appl Microbiol. 2011; 52(3):253-7 ». [0097] Pour le traitement par i.v., la daptomycine (encapsulée ou non-encapsulée) a été utilisée à une concentration de 26 mg/kg/jour (une dose correspondant chez l'homme à 6 mg/kg/jour) pendant quatre jours. Dans la forme encapsulée de la daptomycine, les nanocapsules utilisées avaient une taille de 19 nm, avec un indice de polydispersibilité de 0,19 et une concentration de daptomycine dans les particules de 41.3 ± 2.9 mg/ml. [0098] Il n'est pas apparu de différences d'activité entre les deux formes de daptomycine, ce qui démontre que pour un traitement par voie i.v. la nano-encapsulation ne diminue pas l'activité de l'antibiotique. [0099] Pour le traitement par application locale, les lapins ont été traités en une fois, à raison de 50 mg de daptomycine / lapin, à l'aide d'un gel comprenant de la daptomycine (35.2 ± 2.4 mg/mi) encapsulée dans des nanocapsules lipidiques de 19 nm et ayant un indice de polydispersibilité de 0,19 ou de la daptomycine (97-101 mg/ml) encapsulée dans des nanocapsules lipidiques de 20 mn, ayant un indice de polydispersibilité de 0,14 à 0,17, nanocapsules dans une matrice d'acide hyaluronique à 1%. [0100] Comparé aux résultats obtenus pour les contrôles (lapins non traités), il apparait que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) diminue significativement (figure 4) montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention. [0101] Comparé aux résultats obtenus par traitement avec différents antibiotiques administrés par voie i.v. (linézolide, daptomycine, vancomycine, ceftaroline), il apparait que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) (figures 5 et 6) diminue significativement montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention. [0102] Comparé aux résultats obtenus par traitement avec différents antibiotiques administrés par voie topique (linézolide, daptomycine ou vancomycine incorporée dans un biomatériau communément utilisé dans le traitement des infections ostéo-articulaires : l'apatite déficiente en calcium (ou CDA), il apparait que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) (figures 7 et 8) diminue significativement montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention. [0103] La daptomycine a été choisie dans ce modèle expérimental d'infection ostéoarticulaire car elle n'est pas indiquée dans les infections ostéo-articulaires de par sa faible efficacité. [0104] Il apparait que les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant un noyau lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante, entouré d'une enveloppe rigide à température ambiante, permet d'utiliser pour traiter une infection bactérienne un antibiotique qui ne l'était pas auparavant par manque d'efficacité quand il est utilisé à des doses usuelles. [0105] La daptomycine encapsulée avec de la rifampicine, l'ampicilline, l'oxacilline, les aminosides (gentamycine) dans les nanocapsules selon l'invention présente une activité synergique. REVENDICATIONS1. Nanocapsules lipidiques comprenant un coeur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique, ledit coeur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante, pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou la peau. 2 . Les nanocapsules selon la revendication 1, dans lesquelles le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un ou plusieurs triglycérides, d'un ou plusieurs esters d'acide gras, ou un de leurs mélanges. 3. Les nanocapsules selon la revendication 1 ou 2, dans lesquelles l'enveloppe solide comprend, ou est essentiellement constituée, d'un tensio-actif lipophile qui est une phosphatidylcholine. 4. Les nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles l'enveloppe comprend un tensio-actif hydrophile qui est un 15 dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG) ou un polymère incorporant du poly(éthylène glycol) (PEG). 5. Les nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour une utilisation par voie topique ou voie parentérale. 6. Composition pharmaceutique comprenant les nanocapsules selon 20 l'une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un excipient et/ou additifs et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou la peau. 7. La composition pharmaceutique selon la revendication 6 comprenant en outre au moins un autre principe actif encapsulé ou non dans des nanocapsules 25 lipidiques, des liposomes ou des micelles. 8. La composition pharmaceutique selon les revendications 6 ou 7 étant une suspension homogène ou un gel. 9. La composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 pour une utilisation par voie topique ou voie parentérale. 30 10. Dispositif médical à base d'un matériau comprenant, ou étant recouvert, des nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 9. 11. Dispositif médical comprenant ou étant recouvert, des nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de la compositionpharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 9_pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou la peau. 12. Dispositif médical selon les revendications 10 ou 11 étant un implant une prothèse ou un pansement. -5