FR 3017386 A1 20150814 FR 1451135 A 20140213 La prsente invention concerne un nouveau procédé de 1,4,7- triazacyclononane (I) comportant 3 substitua..És d1fférnts sur les atomes d'azote, dont deux identiques, ainsi que ias îritermédeires de synthèse associés. La chimie des polua mines cycliques et en particulier, cees des cycloalcanes trliamtés comme le 1,4,7-triazacyciononane (TACN) , de norrbreuses r s depuis une trentaine d'an en partîcut grâce aux ap cations nombreuses et variées ccii euvert être pour les complexes .formés à, pWr (7a9 ces sur sés utilisés cor, 10 Ce trouve, palr e:x4ernple, des con-D[exes avec feit qu'agents de ..7..en.:raste 1DM 354-4658) en t. que tr".-7.:r orte.6r - .1)201 2/Odlld 1, Nfatin' 15 en tant qua cîrnUft11,:eur , -lux pour ia cMms lut on, au en te 0: qua marqueurs fluorescence r u r bedlogid»e (W020 :1, , 11236). Dans la - TACN i.d-forctia nalisé trois tels d 20 ,:irmiir2 complexante pluri- modale_ 7/1)e.E2/-7 en r yen de J.Jus, le dv rendre la Lie:a mi tdes 25 L ..2; oie largerreat ration de tels liqaru:lr 21cclés se, dé survant -,ont d'aboni, aiseld'iar ou Ictonnau,,cc. La ~..e-hèse aratueHe de Cst t de rdiombrei,'ei /-tes.fr/te/-C.)08,122)6, pa s 74- 82). Cette dernière éthode iDaS la Sire iie Richman et Atkins, mais prépare le TACN par l'intermédiaire d'un non fonctionnalisé (Oda, / 70:1[1,2-aJp1r Cet intermédiaire peut ensute être ouvert par éduction pour rnir le macrocycb TAC: - .iiquerment 51! e F'.paravant trois fois Cet interméd rincoryvèrt mair?.tir d'être hautement irsiteb,e et ne peut dcdic as être s :ké,fl'S.ti'abiitr: î4. ement ï- que difficilement coq subF,Utubon (Y5 i ylation. nonc que les méthod- actue!es r: dnnnent pas S.ei5f2ction. Aussi 10 r-urthode de préparatior ceGy iat qui ft'!nonden in trr-.:hsation. ..)ans cnntexte, la pr, .nte -triazacyck...)norune R (I) 15 is Ieq R?, et R1 R2 différents de ;'7,vdrogèn.e, lposé cL r.. mule' 'clono (I) e! -:enu r d'un pour TAON symétrique aux exigences de coût .ne pro poser une coit_ tacle mettre en cueoatid:e a,Jec une concerne un procédé de MPU R1 Xi- (II) 20 i Iaque.e X1 est un nucléofuge et représ--:ei:e ou un groupe précurseur c. R2 lorsque R', est transformé en R2 ors de l'étape de réduction, Es oariic nucléofuge choisi parmi les irtDrnes de chlore Drorturr.L xr..,y31 !s 15 groupes likyle de 1 à 6 atomes de oerbo no, les çrur alcényle; de 1 à 5 atome-'1; de ce r home et à 4 a to pi es de C. ;.3 qui représçis-511:e- u n q: ocrer or r le, c yle ou H nordole, lesdits groupes kyle et finorenyle pouvant étre non substitt eut:sr.ir.t par un ou 20 parr chlore, brorne et fluor croupes cyano, nitro, a k»ede 1 à 4 atomes de ce rbone rOt alcoxy 1 à 4 atome dec erborve, et qui est 1, 2 ou 3 ; un )upe carbocyle sous forme un 25 g !nernént. protecteur ;-esistant à ure réaction de récfuction, e_. dier à la réa... wi de réducbcr mire oc ceuwe pour la forn du cor (I) à pa u cu ccmposé CI I) et, ric,tamment sous lm ferrne d'un ester ou d'une amI o soit un groupe th'(.7 sous forme protégée par un groupement 30 protecteur résistant à une réaction de réduction, en particulier à la réaction réduction mise en ceu,,,,re pour- ie formation du composé (I) à ptir du comnosé (II) et, notamment sous la forme d'un thr s, cthii-stier ou d'un thioci771D7 o soit un groupe '.ic dont la fonction -Ni-, Et la foLion imine =NI-i sont sous des fornies protégées -.NH et resecti men résistantes à Liu: éaction de réduction, 10 cl,oure 15 quauno aryle idinyle (2, 3 ou 4 1,2 lyle (1 ou 3) ou imiclazoryl 717 en particulier à la réaction de réclooLon mise en cetrre pour a formation du composé (I) :tr d composé (H. et notamment Rv est choisi parmi les cwbziria.o' ori particulier tro les groupes fluorény Lnyloxyearboroy et carboxyben; avec p qui est égal à 1 c7..1 2 ui est un wec une '-o7Triinaison n d rr:hyl e Jpes 2), OP/ hétérOOO,MS Ottant non su bstib 0 U L...M ou plusieurs substituants choiL smi ias atomes d chi roof iode:, et fluor, 20 'N 'loupes nitro, omn, hytirto Oljol ,e 1 à 4 atomes (le carbcé - coirone' de 1 L 4 atorr:::o; de carbone, guaniOO 51.obsi se tootorant sï r ----aire sous f(' r. or e nt protecteur rées:o une ré a Ct 0 n de 'h;':tion, en la 25 réaction rie réductLion mise cri oeuvre pouit la formation du composé. (I) à partirr composé (II). Par groupe 2lkyle, on entend une a , ie hydrocarbonée, sotum r ou ramifiée,A titre d'exemples de g pes alkyle comprenant de 1 à atomes de carbone, on peut citer, - ent, les çjroupos rr- --i 30 éthyle, n-propyie iso-propyle, n-butyle, te sec-butyie, n-pentyle, n- hexyle. Par groupe alcényle, on entend une chaîne hydrocarbonée, insaturée, comprenant i'zne cu p doubies liaisons. ar groupe on ent*rf unc, ycitucarbonée, linéaire ou ramir-' :omprenant un l ou pl 'sieurs ',.trale 7,a.is(pas Par « _ le », entuancl Cjr(1.4'Hi o:carboné saturé ou insaturé constitué moins un cycle, éventueiiernert titre d'exemples, on pe.. citer les gro..p, cycle - cyclohexyle, cyclohpJe, adairs-anta cyclollexene. P -- groupe aryle, on entec/.:.-:1-borzyc - mono-, ou polycycliq 10 con-, de préférence de à 12 atomes de carbone, comprenant Z1U moins un clmuJ.-De r.5r e un 1.,,t group -Da rt Fr e enterid 'r; mono-, bi- ou 15 au fri0 ns un a,-ornahcp U -nains ahnons.. comr nant azo choisi ti les r r lu ' fitre --oyle, e, pyrroiyte'. 2-, 3- soxazolyie py.raziny 20 tétrazolvle, t î r1i7nlyle,aysudiz. triazoty' :.jrcluz,,...?.rnen ,.... ,-,...)i- iaSsistarts, de réduction utilis '..')aratic (..e1,:-.,-,: formu (I) sont r otana- i/z; Litan7 P G P' . J." GREE^i . P.N17'S PROTC:T.a E CROUPS TH ORCiANIr' 5YNTI(IfI3 FOURTH EDTTIF" 25 2Q06. A titre d'exemples de groupes i..rotecteurs classiques cia7 fonctions - NH2, on peut citer les grc,)upe5 tert-L: 'bnyle (mo), nuorénylrnétie (fmoc), carboxybenzyle (cru), et 4- [.) 30 A titre d'exemples de groupes protecteurs classiques des phosphonate et phosphinate, on peut citer les grcupe:s métt> allyle, benzyle, 4-méthoxybenz et fluorényl-9-méthyle, phényle, 4- clorophényle et ..1-nitrophén,,./ Les foncions carboxy12 sous forme protégée seront notamment eu type: esters : -C' V (2,C. k représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe ( 2)tRk VC Rk qui représente un croup ou fluorényle HI-_,5die7; groupes alkyle, non substitués ou aryle, cydor kyk et fluc ényle pouif3nt plusieurs °Sis rmi les atomes rJe ch tire, brome - e de 1. à 4 =7: 17) mP,.; de carbone et ner carbone, et 71 qui ou peu R préfé sont. notarnmer,,, es f=]' ()L, e subsUtué, - u denzvle .JEir ubstituéOU ntiques ou mtlferants qui 0)NRen, avec Ri et de 1 atonie:.:T, o e carbone O U 0f et i0f qui e u une u r former U ne ou mirrolidine. Les fonctions thiol sous ire me po notan:Irnenm du tVLft.i R rre Uri iii :oyiedel .6 cirnune -12 rniRo s;rii,. NIE .")`;':1 endf aryle, et iluorényle pnu7vant être non substitués .iiar un ou ph'isicurs ubrr0tuants choisis parmi I, - " 'bke, brome et fluor et les giouiDEiiiii cyan ..o, alkyle cL. mes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atome de carbone, ml qui Et epa à 0. 1, 2 ou 3 ; les groupes Rr, prefdmns sont nota it les groupes méthy0f, su Putt " hyle, yle _e, ben;ole et derizy.'. eJ Pub vrac R nu rciprésentl ur . rcpe alkyle de I à thioesf...ers : -SC(0 6 atomes de carboneou un !pe -(CH2) avec rPq qui reprénente un groupe aryle, cycloalkyle uufLuordnyle,groupes aryle, cycloalkyle et fiuorényle ,vant être non substitués ou substitués par un ou pueurs su ituants choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et es groupes cyano, nitro, ae dc 1 à 4 atomes de carbone et acitt>iiiy de 1 à 4 atomes de carbone, et ml qui est égal à 0, 1, 2 ou 3 les groupes Rq préférés sont notamment les groupes m-yle, trftluorométhyle et benzyle; ou thiocarbarr . s : groupe alky avec R oui CR avec Rs qui représente qui reprsenv un atomes° C7.rtGriP ou L groupe -(C-12),:et e ste ou fiuorénytti drentle pouvant. dtre non .;uu;tituants choisis verni ',pupes cyano à 4 atomes de cardon» rouses su - ou surLati t 1.1 S pe un eu us eLn. les LDOL de chlore, rame ei de 1 à /4 atomes de carbone eL a;co- ml qe est Pgal à 0, 1, rna préférée'. -s représeoteun groupe -Stf..Dc.:' (III), par7ictic n composé (IV) de formule -Xi (ou R, lors que R'2=R2) dans est un nucléofuge, de cPuroncec uiarrni es atomes de chlore srorn,e et iode, les 'Jsulfonates nrne le triflate, les es et les mésy ce Fr me le p- 25 i-iit.robenzenesulfonate ou p-bromobenzenesulfonate. De manière préférée, afin de minimiser la formation de sous-produts de réaction, le composé (III) est N-substitué par action de 0,5 à 2 7,e10r1 et en particitiier lorsque tp correspond le pmcedd seon t nvuutkn corr .endna CO M p (III): ', IN- R1 consista t à substituer rtitiatinier mode de mise en ceit,iore hnven ici ctiO du équivalents, et de préférence de 0,9 à 1,1 équivalents, et préférentiellement environ 1 quia lent, de composé (IV), pour un éc.iuivElent de composé (I Se 1-1 Uri deuxième mode de mise en oauvre du procédé se. _n l'invention, et en particulier lorsque R2 représente : 7.1^,leC site soit une liaison directe, soit une crn satre ou .i_aturée, comprenant de 1 à 6 atomes iue carbone, soit un group non ..'aJbstitué OU substiti. [lob rrient F. un ou plusieurs subst. 10 mé idyle, et R'2 rep. tuants choisit:) parm s groupes hydroxy, néth les atomes Yha soit un groupe riF., are, - anyle, py ou th .ente un grou-ve : -R1 Xi- lc cipiDcédé 15 du ccrripq formule cornprencJ pré de préparcidon .)-riSiSt i\i-77,ibistiber un compos. de tnU N, (III), avec un comp' (VII) de formule X1-CH2- dans laquelle X1 est un nuclécfu ei-ence choisi parmi les atomes de sMore brome et iode, les pediuorca,ky sulfonates comme le triflate, les tosylates et les mésylates comme le p-nitrobenzenesulfonate ou le pbromobenzer Là encore, ...nanière préférée, minirdae':- la formation de sous- voduits Je réaction, le cornu (III) est N-sunirL6' par action de O23 à 1 équivalent, et de préférence de 0,45 à 0,55 nnt, et p -i-enbeHement environ 0,5 equivelent, de composé (Vin un équivalent de cornp,,DA Il convient SUbStitLiCri sont 10 campo, (I)soî 1 C, co1posé5 qtr de souligner que de telles réactions de N-à mettre H . euve e concluSen - de -entle.:Ttlents de Irorc '''nocie de rre .:-Ijtm permet donc de préparer des 15 cie coni-xisé de iormu A) : 2 X1 Quel que soit !e premier mode ou deu>jètrie e de réalisation 'mis en oeuvre, les ;tons c N-a kteten seront classiques bien corn réaCifs sélectiu nés. En de7, cc ncitions Q seront D.1.1xcn - ux cris de N 20 pourront mené,-7s dar7 un SO V73' ,* otique ( t: c. le l'acétorer.te, le DMF, le. DMSO...), par enemple à une température gamme allant de 0 àctec etfuu pendant une durée de 15 minutes :8 heures. A 'titre d'exemples de )référées, on choisira de ?,r la réaction cJr N-alkylation clans 7a,aebantarile à température 25 a )otamm à 21cf) rn quis à 2 heures. De teHes condP7, tout à fait classiques, sont notamment décrites dans O c"erni5try, Jonathan Clayde, Mck Ge:eve,. Stuart Warren, 2nd Edition, 2012 978-0199270293 C UflIVerSïtv Press. Quel que soit le prem._. de ducPnPme mode de ré mis en ceu,',T',' le procédé 7e 10r1 L'invention pourra aussi comprendre la prépar7ton du composé (III) pari--;cton d'un C3rfliE de fcmniP (VI) : dans un nucléé de TePewe choisi parmi k. ..:s de chlore, Drornd et iode, les perfluc tonetes nomme les tosvlates , les mésylates comme p-nitrobenzenesulforI7te le p- X2 o 10 corn os e-rnu (V) R1. H , p dnelce d'une soi modu eu Peu 15 ceuv. a:3e (III) s préférence ..)référentell, E-1: environ 1 équivaler mode de réalisation rs's en prépare . action ce C5 à 2 t,9 à 1,1 équivlenLs, cemposés (VI) pour 1 éciuM: le campos, co-nposes cron. afin de limiter voire tdtalesresa t:e- a formatior. Je 20 Que soit pmder ruade ou deuxième mode n réalisation mis en oeuvre éç- réz7, :p;Y1 entre les compo_ sera, par exemple, u:!alisée en préser K2CO3 f de un solvant polaire, tel que MeCN et/ou à une températu: pparteï'iat à la gamme allant de 10 crc, rd de préférence de 15 à 30°C. 25 Là encore' entre les composés (VI) et (V) est facile à mettre en oeuvre et cç nd e t, e ° ° al au comp: (I) souhi:Éet avec des rendes de Vordre de 50 P P5 '10. Dans o ccre de -se-ton, et en particulier lorsque te robre d'équivale uts prdrdr est il est possible de ne pas effectuer le pi-fc,t,,Dn lourde notamment après la synthèse - composé (I) et/ou du cr.:,Tir.)c (II) et/o: domp III). E7.n p seules des étapes de pu ation par dissohation cristallisation E' ou précipitation seront 10 in La preSr inVe` ration des compctt-n, 15 DrOCeisits seion mises en oeuvre. N .tamment, i'' 4 selon l'invention n'utilisera pas de rifIcation sur colonne cour,uses et lourdes à mettre en oeuvre. Les core, eés de formule (VI) et ("II) sont commerciaux ou obtenu/7 selon cia7 echn 7.esi classiques, Les c:: d, tormule (V) sont d'aces versera. synthè tels .corriposés or t décrites dans la )articulier, on pourra 5e ,,nesis and / r' 7 a C /7 d AO /7 ta 5EV77 Tech JY:-i5u5 et à pour objE.:di:, procédé de I que précécl e :t COrr po , tuarrd'.. les ,,t; des oenderren 90 irdit, J un ,..crisps de ps: ttion tota, rie di minutes à aes, durees .iSsTnerar' iors:itlalt la S'ir-p,.riÉse drt,s cers (4- forr co;dstarte important, par rapport e','0,( teCiln LLR:25 V0p0SéeS dans'art a ;OU ir7 a (7; f ( -217 AI.7 C:r e 20 aniparatio, d'un con éparation d'un, Un Ore, di9na l(a cadre de wrtt,ention, suivie eventuebnient d'une ,nation des groupes R1 ou p.:)upe R2, et/ou Lune étape de complexe 1,4,7-triaza(:,y catior rnéta anonane avec ue "::10r1 25 tra risrorn. crn fE a nt. OU dnrotection des groupes R1 et.../c"..1 R2 et une, e de tria7 enenane ç') fainsi b.? ,u. A s cations, tt. sic pourc., -e ainsi corn CU cations - 68 Ln3+, et 77 - .n.ent. Eu3+, S , Tb3+ ou Dy3+. par ey:ems, , cite ' ?,s ions Fe 30 En particulier, il pourra être choisi d'éliminer certains groupes protecteurs, avant la réaction de cornipi:ayaLn De teiles on- de déprotection sont bien connues de l'hcmma ciu métier. En a :ion d'une fonction Boc de la guanidine pou-- être réalisée en t le corapos, (I) correspondant par un I - ne 1:1 d'acide trifluoroacétique CL ce dichlorornéthane (10 mL par mr.. de composé). La d i:.rotection est totale r 12 heures d'après Tjicc, - Thermstry, réa : en,ent par une soli,'itc.r, 10 reah 51, 939-953. La rotiection d'une fonction a fut me d'este pc)urra être rr ée en i:raitan'c pr' 'droIys rr L ou1),-.),sk-_p. r. enir u.- ueuse d'acide '22,2:. Cl '7170 [L, e sous CV :ht ies pourra être drique (Salto, -Leu ri:n - pJesidie, C'est no nt c r quand Ri , pararnë.r ber r ent du 1- chic-Tee d3nSrrrr - harle c'r'on corresponcl-r he2un.--.:aa et ce 15 L. )urra e'J.e clivé par , dans 7thanor, reacboes de complexation not,Enment -e menées avec t.- . 1.anthani1e sout notarnme',nt. L' elon p.:2e t..m nitrate Ou un : 'ariSu rt, notamment:r ,1 et, d préférée, le métbaridc acétonhile; (-au enccire, clans un me ''.1 20 sf:%Ivants, en présence d'une hcer, ,Jn carbonate. De .t.eUes :dons complexation rées à une ter. rriture appartanan -erre radant une dured var [Mt 30 mir tes à quel ores. L de 1/1 ""7-triazE- nonane (I) et .d'ion-:- lanthanides mr . lart lier pour leur 25 propriété ri fluorescence. --1 objet de l'invention concerne, ie forniu[e R1 Xi- 17 (7) dans Iec!s X1, Ri et R'2 sut ,,::"Cris dans le cadre de l'invention, air cue leur procédé de fabricaUc et d'autre part, les inter 'Je iloi'mule (III) (III) ins les, ; Ri et R'2 sont tels que , dans le cadre de l'invention, rocédé de fabrication. Les ex-7, ci-après, permettent cfiiustrer l'invenlion, mais n'ont aucun caractère Imitatif. Des composés selon l'mnventicr é préparés selon le Schéma 10 général , , Tia O (VI) NaBH4 Xi- EtOH, TA .15' el.. - B = Et = éthy TA = Température ambiante 15 301 73 86 18 Les chromatographies sur couchi- minces ont été effectuées sur ries nus (H de d unrum neu a .2k 60 F254 (type E) sur Hu craiumi Les chrmr1 hies sur coionne d'alumine ont été réalisées sur oxyde Acros _s, neutre, Brockmann pm, 60A). Tancerqnétique n L Rfrir Bruker u Z) cu sonde (ô) so, exprirrr 15 uunt s: sin se s t',i rtJrr loublé. ' sse 20 Les spect,e':::::, lasse un réalisa: aide d'un spe echno,,. 6120 SiMptz quaUCa. à source multimode en ine- dicql Corn posa VA 25 De ee rhn 5,0 - L, 46,1 mmol) est ajoutée urusolution de pyridine 2-cart L, 92,3 mmol) dans de Veule,- r.--bsolu (250 Le méiane act1on e_t uqtté et chauffé à 50°C :E - 2 heures. Le clvarst est ensuite re,.: é sous; pression réduite, afi' ''itraîner l'eau lors de la formation puis 150 mL harol absolu neuf NH H2N NH2 1. Et0H, 50°C 2. Nal3H4, TA, 50°C + 2 eq éalisé aï,.le d'un sprcuc muni d'une -nu urn 1H-13C-15N ridruit H-X curnts chie ques Jbrévïations suivantes sont ajoutés 7,!. 11el. On rajoute ,ors, par petites 'ons, 10 g de brx -ure s-j ,im (265 . Le r ensuit 50°C per.c1,....-h. deux heu as, ambiante pendant 12 heures. Le soivant réduite et les résidus sont dissous CiE-sn scude à 2 m qui est extr::ises orgErlques sont « nies, séchée sous '..'.,,por; à temp,;- E,;st ensuite retiré sous p de solution aqueuse !e c!!ot-i!oro thone. Les rÉES, Le j'une Fiu.,e rougeâtre 41,,4 g, 87 2H), 7.64 (t. 2H), 7.32 (d, 2H), (se, 3F-i). (ESI) C16H24N5 [M Lilteiature (Singha, C ilysis Science con- sous rqa;DH, 10 300 MHz, 7.16 3.93 (s, 4H), 2.79 + H] ;85.2. r. concluante corn;. & Techn,/ogy, 2011, /, 15 - DS( H 4- 2 eq 1. EIOH, 50°C -'.-37)°C H 2. NaBH4 V.2 etriarnine (0,5 mL, 4,6. ,r;rru-.)) es. tée à une solu le iat e h e,--; 20 luize refroidir portions, du b hr.1)[)).' porté à ni. 10,1 mmol) ns de l'éthi ibso lu (35 mL). Le chaufr ;,,r, d a heures, la te- aLJre czituhu 11ors, par pe :-.1rure or:Idium 87 g, 3f;;rn oélange est eures, à rature,omLiante pendant ures, L;;;;;-)',,,,;;;;,r;t: est ensuit;;;;,, prelsison 25 de soude tles résidus cnt: L de Sin qui est extraite 3 fois i-fiL de dichlotoimér;re. Les phase -iues sont ré avées par 25 mi_ d'une solutio ;,,e de soude 1 puis séchées sur Na2S..'._1, !...a solution est concentra2 ua moitié puis Laclciailor précip r.;;;;;currlilté 37 % (environ 1,25 mL). Le ivec du dichlorométhane, puis de l'éther. Après séchage sous pression réduite, une poudre blanche est obtenue (1,70 g, 94 ' io). 1-F1 NMR (3 T D20) 7.44 (m, 10H), 4.26 (s, 4H), 3.38 (s, 8H). MS (ESI) Cir + 284.2. Ana ysa. concluar:.e comparée à la littérature (Galaup, jr: ',717ernistry, i 70, 2274-2284). omposé (V.3) V.3 De la c éiLa.?:''rietriarree. 5 mL, 4,61 mmol) est ajoutée à une solutk:':,1 .'Je p-arisav', mL, 10,1 mmol) dans de l'éthanol absolu (35 mL). Le mélanç réacti est agité et (':hauffé à 50°C pendant 2 heures, puis laissé refrok,t. la température ambiante. On rajoute alors, p'.r petites portiors' J ohydrur c1a50(An 7 g, 36'9 mmol. Le puis !aiSsé soLs Ige est ensuite aJL L L0 (1 a ntJeux ---tion à 1. Et0H, 50°C 2. NaBH4 TA, 50°C H HN température 2rnbii nression réclube et: ce soucie à 1 stta 3 par 23 mi_ cqc.Ilerc e. Les '(.-:...ndant 12 Le solvant est ensuite rt, sont dir,5ous dans rie solution .7e phasE'.,.:' organiques sont réunies, lav:';,r-'es par 25 mL dPne solutice eq erede chefschée ur Na21 soude a 1 M' puis acklifiée par pré té es rec mes sécha L.a solution est concentr,?: d m.ou., à 37 % (lenlron J2P mL). Le t avec di lorométhane, puis de pression réduite, une oudfr,. blanche est g, 95 ftt-, (300 MJ D20) 5 7.34 (d, 4H), 6.97 (d, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), ESI) C20H30N302 [M 4 I r 344.2. re cu r--H__ comparée à la .._ ature (Liu. Si/nt Reactivity L prnic, IC, and Na cnemistry, 2005, 9-462;30 Composé (I11.1) 21 HN H NH Cl VL1 N V.1 K2CO3 IVIeCN 3 h, TA - scquion de chloro.7,7.- ,.1) dans de Veau (6 '2' - à une soL km du potassium (1.1'.1 g, Oe- 4 nirnol) est ajouu- (V.1) (11,4 g, 40,0 mrrioe) et (je carborizdie dans 100 mL d'acétorile sous agitation rn,--.:nique. Le rrEI5rige réac..-rionn est laissé sous aoltaLpri pendant 4 Le méta:- p-action est filtré sur ceiite et le filtrat es i:: concentré sous pression rédt n Le résidu est alors redissous dans un minn..n1 de dichlo - :bene et ajou 10 c-itte à -lutte, dans 200 mL diéthylique sous vive agitation. ise étl ée est filtrée sur papier et ha filtrat est concentré neuc réduite fournir le composé (1' .... foi - solidet,..AL g, 84%). NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.52 (d, 1H: 0) (m, 2H), 1H), 7.11 2H), ' .12 (m -)-2.87 (m, 3H), 2. H), 3.61 (d, ), 2.53-2.41 (rn, 4H), 2.13 1H). NrvIR 159.6, 158.3, 149.2, 1,43.7, 136.4 (d), 123.2, _.7 122.0, 121..:, 81.3, 64.3, 56.7, 52.0, 51.4, 50.0. HRMS (ESI + HJ 310.2026, trouvée 20 310.2012. Compos( _ H HNNRJH V.2 cl /-'^° V1.1 3 h, Ti 301 73 86 22 Une solution de chloroacétalde (VI.1) dans de l'eau (506 mg à 45%, 2.90 mmol) es ..)tée, gcititte pi.Jtte, à une du composé (V.2) (822 mg, 2.90 mciol) et de carbonate de pote:.. (802 mg, 5'8 mmol) dans $0 rriL : e . agitation nécanl,..,ue. Le réactionnel est sou! 4 heures. Le eFt O30ÎJP:e flt-é .7ur célkt et le fiitrat est concentré pression est is redissous dans un minimum de dichiciromëtiii àr1agiii 200 mL d'éther est: ous la me d'un 10 soiiup-i p: t our fourni: !e solide clisten (810 mg, 91%). ',IMR (300 MHz, CDC13) 7.46 (rr 3.63 .12 (m, 1.F-1) T. . HP,.MS (EST) THgi 15 308..2i I Con - I), 3.71 (s, 2H), ?.75 (d, 1H), i( HN H NH N K2- 3h, "rd Une solution de cbloroacélmmol) est 11 4 ro et de dans d l'eau (2,00 g à à une si:Abe:in du composé 2 potassium 7 g, 22,9 mmol) dart5. ;CO t SOUS ag rnécanique. Le 1t n réactionnel est a t ni.ti.071 pendent. hegi Le end est ensuite filtré S0,17 et le filtrat est concentré sous r7er.,--- cli.'iite, Le 25 résidu est alors issc)us dans un minimum de dic 0 té, goutte à goutte, dans 200 ml_ d'éther c.,éthylique SOUS agitation. La phase éthérée est filtrée sur et le filtrat est concentré sous pression 301 73 86 23 réduite pour fournir le core,Dosé 1.3 sous la forme d'un solide cristallin (3,49 g )). m,,'"; (300 MHz, CDCI3) 5 7.23 (rr, ( t, 4H), 3.82 (m, 7H), 3.52 (s, 2H) .37 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (dt, 1H), 2. - 2.80 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 3H), 2.3: H IN). 13C 1,76 MHz, CDCI3) 5 158.7, 158.6, 131.4, b . , 113.6, 111_5, 81.5, 62.2, 57.1, 56.6, 55.2 (d), 51.9, 51.1, 50 HRMS (EST) calculée pour C22H30N502[M + H] 368.2333, trouvée 368.2; né (I ' 10 CI K2CO3 12h, TA o cl- Du chlorure do etooxybenzyle, compos,. (IV.1) (2,2 mL, 16,2 mmol) est ajouté à une schrtion du c.omposé .l) (5,0 g, 16,2 mmol) et honate de potassium (5 g, I nro!) 0 mL diacétonitriie sous mélange est la pérature ambiante r nIrrt 18 15 I_ ion _.1`: ensuite filtré sur célite et est 'D;ors edissous dans un tte, dans 100 rit diéthynrun e acu rion, La rri ité est récupéré après sur fritté et st. sus pressnr'éduita'. U _ 'gèrement brune 20 Ie. du compas.: (3,44 q calculée pour C (..j" 430.2601 430.2582. con :nitré sousErrrrrnnn 25 alouLrr à une solution du compt. Carbonated potassit.in o -T.375 mg, 2,d5 mmot est 2 et de dans :30 mL d'acëtonitrile sous 24 CI K2CO3 MeCN 1113 12h, TA Du chlorure de picole ----,,lc,n, rt.Je re r,,rt, ttempe-attere ambiante perr: 18h. , L' rid.i:::u.:c,2 n:::',,tictionn- est ertsolte fi,t --.:,,. et le filtrat,: c' ic.,intré sous p.'7:.SSiOn ré u de, Le rrts é u eut, '.:310ru retJusous dari,tt t, um de cicn i °Tomé:1: hatie ,,-,, 10 s ion CviipOie 1L$,, 88 niç, calc pour 5L27J5, trouvée 15 o mL, 2,96 rnmc.) est 09 g, 2,96 mmo) et de K2CC 12h, TA o Du bromure de benzyle, corn.r,',, ajouté à une solution du cornesé (I carbonate de ota ssi u n 6 mmol) dans 30 mL d'acétonitrie sous 20 tilvt3 anit.Eition. Le mélange e5t L..3Sé à t.J.rilpérature ambiante u.riclant Le mélange réactionnel est ensufte flitré sur célite et le fiérot est ancentré 3 0 1 73 8 6 25 sous pression réduite. Le résidu est alors redissous dans un minimum de dichlorométhane et ajouté, goutte à goutte, dans 50 rrL sous vive agitation. Le précipité est récupéré après filtran sur fritté et hé sous 1.'ssion réduite. Des cristaux légèrement jaunes du composé (11.3) son_ _ is (718 mg, 45%). HRMS (ESI) calculée pour C29H36N302 [M]+ 458.2802, trouvée 4 8.2813. K2CO3, {ulmCN 12h, TA o mL, 3.52 n7T 37 rnm- de -713 40 (Ti L d'a sous Ctur rite pendant 18 15 heures. - reactionnct est ensuite filtré su céft et filtrat est on --Eu.sie C rOdure 2j(r..)!.1 carbonatc,' i,eps redSSOUS dans un !te, daris O nL L éther jnd eet récuperd aprdr Mi.:ratiort sur itea Des :rista'tx légèremerft aunes du 382.2489, trouvée cancer f.'11.té 20 rompe HRI\ 3 382.2475. de dichlorusi sous vive SCUS sont obtt?nus (1 -1:ÇTN cLc 25 301 73 86 26 N7::77ttl. EtOH, TA Du borohydrure de sodium (1,03 g, 27,2 ,l_uté, par pCt:e.7, porions, une solution conS ( rimol sois Si) mL S 2cthanol absolu _ tioun !D tom pér :;re ambiante nendent 18 L L. _olvant e St ensuite sous pression rrldufte et ,i,neméthan,s,,, Lourde sont enievL,, E _ CC nCeri.Tëe -cour vesjon réduite. Le résidu octak:Ts redssous darr un 10 ni u ccc de o cd o n ccc éthame t n. I o utS, q o 'Jtte p ase ri-ion réduite, pipi... ton. n cor la fowie d'une 1-11,1 Ch-rne (1,78 g, 76%) 'H NUR (355 MHz, CDCM 5 8.52 (d, 2,H) 765 t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.2 2H), 2H), 6.84 (d, 2H), _ 4H), 3.56 (s, 2H), 2. 4H), 2.87 (m, 4H), 2.78 (ru, (76 MHz, CD03) 5 redissous dans 20 mL, de neOr(.1 fi 14,7r?D- ehyque U filtrat est concen 160.7, 158,4 148.9, 136.2, 132.3, 130.1, 123.2, 121.7, 113.7, 64.7, 62.6, 55.7 .6 . HRMS (ESI) calculée pour C26H31N50 [M + H] 432.2756 a7r, ComposE NaBH4, EtOH, TA 1.2 Du borohydrure de sodium (170 mg, 4,5 mmol) est ajouté, par petites poto à une sciuPon du composé f11.2 (450 mg, 0,90 mrnol) dans 15 mL d'éthariot absou à 0°C sous vive agitation. La réaction est laissée à tempe ambiante pendant 18 heures. Le solvant est nSu; a pOré SOUS prt,2ssion réd rés,clu est redissous dans :I rnL e dichlorométh7ric.. Les sels sont einievé.s par ftration et la phase organi est concieritri:, sous pression édufte. Le r0du est alors redissous dans un minimum e dslii,orpméthane ajouté, cjtte à goutte, dans 100 mL d'éther ylique SO va tatIon. L .thérée est filtrée sur paper 10 est coinice sous pression Jite pour fournir le. coM sous la forme d'une hule cran Or:1 F-IRMs T1 calculée pour , 461.291 461.-)0 r.01,D,/{-f_e 15 Du oro (252 mg, 6,67 mmc petites portion:, a une sciii!.u'Uon du (T.7-3) (718 rn.i,i d onol absoiu à ÛC sous vive lion, Le Pin nce vIocS onnel est !aissé a dalre ambiante pe ociont 18 heures. Le solvant e017. ensu re Pvaporé 20 sous pression réduite et le résidu est redissous dans 20 rriL de dichlorornéi:harie. Les sels sont enW..r:vés par filtration et la phase oganique est concentrée sous pression réduite. Lerésidu est alors redissous dans un nriMmum de dichlorornétri7,re et ajouté,goutte à goutte, dans. 180 mL Ptner Jétry. Lue sous atIon. La phase PthPne est 7> sr papier 25 L 'e filtrat est corcenivP sous pression rPouise pour fournir le composé (1.3), forme d'une hune oranse:,;321 mg, - 301 73 86 28 (ESI) calculée pour C2,, + Hr 460.2959, trouvée 450,29,', 6, Composé (1.4) f°,11.P-10 Et0H, TA 11.4 Du baron ure c.le sodium (517 mg, 13,7 mmo es , par petites tosi , o une solution du con-pc (XIA) (1.39 g, 2,73 ans 35 mL d'éthaeo a Dous vive au dation. Le md an e dn aor:nrdest laissé or né Ettore amintante pendant in ne u scivant est ensute év,D p sous pression md uite. ftr reshi est redssons dans 20 mL de 10 ùLrdore éthane. Lec, 5e!.S. sort enk isiltraU,Dn et Ha phase oroaniq :je est cor: ce nd de sous pression réé u te. Le résidu est i:wars redis:sous dans un or d'éther dé Vil orLon, La ,,-ehase et Ie hitrat est centré s( rèct u1 15 (336 mg, 3k-/o). 11-1 N MN t 3ùùfihe 3) 6 7.19 (d, 41-i) '' 3.77 ( 3.68 (s, ('.., 4H), 2.96 (te, 41-1), 2.68 4H), 2.42 (s, 3H). NMR iz CDCI3 5 159.3, 130.6, 129.5, 114.0, 61.3, 55.3, 53.4, 52.9 (e), 50.3 , ), 42.5. L ;ESI) calculée pour C23H34N302 [M +1-] 3r$4,2646, 20 t !_:e 384.2638. IPI 1.031^ J. ionnels V.1 H HN 1, EtOH, 50°C 2. NaBH4. TA, 50°C + 2 eq Jans eree coron- 3 0 1 7 3 8 6 29 Si l'aldéhyde est mis en défaut, on observera la formation de : H HN MS (ESI) C101-119N4 [M + H] 195.2. l'aldéhyde est ajouté en excès, on observera la formation de : HN NH MS (ESI) C22H27N6 [M + HJ 375.2. MS (ESI) C22H29N6 377.2. Etape 2 HN NH 10 v.1 K2CO3 MeCN 3 h, TA On observe l'intermédiaire r7 nonnel suivant : I) C181-125CIN5 r 346.2. Si le chlorure c .hyde est additionné trop rapidemeni: t en 15 excès, on observera la de : MS (ESI) C20H24 334.2. 3 0 1 73 86 Etape .7) : 30 Cl K2CO3 MeCN 12h, TA C Dans le cas de présence d'impuretés des étapes précédentes comme par exemple : MS (ESI) C30H36N60 497.3. MS (ESI) C38H45N602 [M + 617.4. Procédure d'élimination d'un ou plusieurs 4-méthoxybenzyle Synthèse de DPTACN NH N on observera la formation de N Me0H reflux o Cl Cl DCM, 2h, TA DPTACN intermédiaire Du 1-chloroéthyl chloroformate (0,67 mL, 6.3 mmol) est ajouté à une .sciution du composé (1.1) (1,35 g, 3.1 m dans 100 mL de ...lorométhane anhydre, sous vive Le mélange réactionnel est à température ambiante, pendant 4 heures. Le soivant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est redissous dus 100 mL de éthanol qui est alor por-r, à reflux. Après une heure, k rnél7nde et refroidi à température ambiante, utratisé en additionnant du carbonate de potass:urn (C) Le soivant es: alors r colonne d'alumine ce .rneL. Anal rions du évaporé socs pi-es§n réduite e 10 neutre ( adent d'éluant °de dcidorométhane Le DPTALiki est eàteru rousia forme - e (0,45 g, 47% NMR (300 MHz, CDCI3) 58.61 d, 2 7.59 (t, 2H) 7.21 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.20 (ri 3.01 (t, dH, 2.75 (s, 41-1:a 17C 11Mb (76 MHz, 15 CDC13) 5158.2, 149.6, 13(5.8, 122.8, 122.6, de l'intermédiaire C211-129C1N502 [M + H] 418,2, Mb (ESI) du produt final C-181-1 Hr 312.2. REVENDICATIONS1. - Procédé de prépa2atiun d'un 1,4,7-triazacyclononaformule r---\ Ri N N' R1 (I) avec R1 qui est difféi-ent de R2, et R1 et R2 qui sont différents de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il est obtenu par réduction d'un composé de formule (II) : R1 xl- (II) dans laquai ta est un nucléofuce référence choisi parmi es atomes de chlorE brome iode, les perrRJo.roalkylsulfcnates comme triffate, les 10 tuaviates comme le »n ta:be:4ecsulfunate Ou le p- brorr °bel' , .ne:s P.'2 représente R2 Ou un groupe précurseur de R2 eS'-.sformé en R2 liDrs de l'ut ction et R1 est et R2 sont d:r'arents de hvdrooèc 15 ifférent de R?, - Pu'ocutdé selon a revendkatjün , , d'un --Jrure, Potam ment. de Na Ha' LiBH, RH(,0,A -ure falumhium, et notamment LiAl 'P que réduction est bora.-1 'y' d r u ra, et NaCN3K, eu per aebon d'un DI BAL-H - ProcÉudéaekrn revondicatioa 1 ou 2 caractérisé en ce que la réduction est rda ada avec oc 1 à 10 J.,,Gi,,,falents, et. préfèA trrth2llement de 2 20 à 5 ÉuluaRucts cdaqent réducteur, et en particàier s rudrure, pour 1 équivalent de composé (H). 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la réduction est réalisée dans un 5 olvani: polaire, notamment dansun alcool tel que l'éthanol et/ou à une température appartenant à la gamme allant de -78 à 50°C, et de préférence appaneriant à la gamme allant de -10 à 30°C. - Procédé selon l'une euelconque des revendications 1 à 4 caracténsé 5 en ce que R1 est un groupe résistant à la réaction de réduction mise en oeuvre. - Procédé selon l'une quelconque des revenckations 1 à 5 caractérisé en ce que R2 est un groupe résistant à la réaction de réduction mise en oeuvre. 7 - ProcéÉ seon l'une quelconque des ,Pndica s 1 à 6 caractérisé en cc que `;(' te un gmur: chç" Dupes aikyte camp ':ant 1 ' ,rtornes de carbone, et de tdrence de 1 à 5 àton,,..s de carbone, !!ment substitués par un ou pF usieurs groupes hydroxy roupes alcényle comportant 1 à tP atomes ne e dfdrence de 1 à P atomes de carbone, éventuellement ubsU na: un ou sleurs groupesxY ; es groUpeS aicyn /Le con ortant 1 atomes C.37b0 ei et de 'ce de à 6 atomes L bone, éventuellement su bsUtués par un ou plusieurs nroupes les qroupes cyc °a: comportant: dc 2 à B atomes de carbone, éventue7Enment substituée; par un ou plusieurs groupes ftyd 7 groupes -( b avec n qu est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et et Rb qui sont déflns comme : o soit R e Rb sont liés entre eix et forment, avec l'atome d'azote! atitto,,it7i,` ils sont liés, un grot.,Te phtalimi e, o soit R est un atome et Rb est un groupe protecteur des fonctions résistant à une réaction de ction, en partouHer à la réaction de réductjap mise en oeuvre pour la formation du composé (I), à partir du comrosé (II) et, netamment Rb est choisi parmi les groupes et -C(C)OR, aVe.0 R qui représente un groupe akià?. ce 1 à 6atomes de carbone, ou FIc qui représente un groupe -(CH 2)m1, avec Rd p ui représente un groupe fluorci..:i.raile, lesdits groupes alkyle, a cycleallçile ou cycloalkyle et fluoréryapouvant être non substtués ou sub7Utués par un ou airs substituants choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes cyano, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de ccne et a 1 à 4 atomes de carbone, ml qui est 2 ou 3; o soit FL, et Rb, sont ident ,Lies et sont des groupes protecteurs 10 des fonctions particuiier esistant e un ton de réduction, en bon de réciwit on mise en oeuvre nour la formation du compose partir du rompo.,t, (II) notamment P et P sont CtiOiSF. parmi : ber groupes benzyle non substitués vu substitués par un 15 ou plueeurs substituants choisisparmi cs etornes de chlore, brome et fluo t esgre u -pes cyano, nitro, de 1 4 atomes de ne et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes aikv4 comprenant de 1 à 4 atomes Ge 20 caicorui, et notamment qroupes méthyle et ediyie -C(0)R, et avec R qL t représente un groupe alkyle de 1 C Paternes de carbone, représente uni proU,:),, avec R1 oui représ un groupe ;,7 buoréne, eadfts ç- Jupes alkyle, 25 cioerkyie et fluorényle pouvant être non subsdtués ou substitués par un ou plusieurs subutuents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et. ies oupes cyano, nitro, de I à 4 atomes de carbone et aicoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et ml qui est égal 30 à 0, 1, 2 ou 3 ; les groupes -(CH2)mRe avec m qui est égal à 1, 2, 3, ou 4 et Re qui représente :soit un groupe -CN ; o soit un groupe phosphonate protégé par un groupement protecteur résistant à une réaction de réduction, en pardcuter à la réaction de réCuction mise en oeuvre pour Ta formation du clocisé (I), à partir du comp (II) et, notamment par un groupe protecteur choisi groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone:, es groupes alcn 1 à 6 atomes de carbone et les groupes -(CF- - qui représente un groupe are, cycloalkyle on renyle, .esdite, grounes 10 alcényle, aryle, cycioalkyle et muon- pouvant être non tituéb eutistitués par un ou plusieursitLianiliit 3) ou imidazo s:- it groupe aryle ou hétéroary ,,rit non substitué substi par un ou plusieurs substituants choisis parmi les s mes de chlore brome, iode et fluor,. 25 les groupes riitro' cyano, hydruAiie, amine, th7o, méthoxy, alcényle de 1 à 4 atomes de carbone, aicynyle de 1 à 4 atomes de carbone, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, guanidine, et amyle,lesdits substituants se trouvant si nécessaire sous forme prctéqée par un groupement protecteur résistant à une réaction de réduction, en particulier à la 30 réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation du composé (I) à partir du sornpoet en ce que le procédé comprend les étapes préalables de préparation du composé de formule (II) consistant : a) à préparer un composé de formule (III) : (III) per action dur composé de formu. 0 X2 (VI) dans Lmueo X2 est un nucléofue. sis ronitXoence choXE parmi les atomes de cdore brome et iode, les perfk.nroa kylsulfonates comme Fe trifiate, les tmyiates et les mésylates comme i yndrobenzeneruooatn ou e P10 bromobenzenesul rona sur un form H H en présence d'une base, pul b) à N-substituer le corrpor. de formule d'un composé 15 (IV) de forrou]e R'2-X1 dans laquelle X1 est i cldoftlqe, de préférence choisi parmi cr?.s atomes de chlore, brome et iode, & perMu-oakylsuifonates comme le triflate, les es et les nié5ylates comme le p- nitrobenzenesulfonate ou le eromoDerzenespîfc,nate. cédé selon l revendication 7 caractérisé en ce que e composé 20 (III) est N-substitué par action ,,5 à 2 équivalents, et d,- pbbècenoe de 0,9 à 1,1 équivalents de composé (IV). 9 - Procédé Felon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que R2 représenteavec qui représente hydrocarbonée rnéaire setu carbone, soit un groupe soit une liaison directe, soit une chaîne U nsatur» comprenant de 1 à 5 atomes de e )n se ,-tué ou substitué, notamment par un ou plusieurs substituants cho méthyle ou les atomes pyridyle, furanyle, pyrro) et R'2 représente un groupe : ) parmi les groupes hydroxy, méthoxi soit un groupe na Y ant, enyle ; tho- Xir et en c comprend les étapes préalab de préparation du composé de foçrnt.ie (Ifl consistan- : a) à Formule (III) par action d'un composé de formule (VI) : X2 0 15 dans laqueHe X2 est un nucléofuge, de pr rence choisi parmi les atomes de chlore, brome et iode, les perfluoroa; sulfonates comme le hda les tos,,ylates et les mésylates comme le p-nitrobenzenesulfonate ou le phromobenzen.sulfonate,sur un composé de formule (V) : R1.N H 39 Ni'R1 H en présence d'une base, b) à N-substituer le composé de foi-mule. (1H) avec un composé forn-wl=7: X1-C 2- -CH2-X1 dans aque t un nucIéofue, de préfbi chos parmi les atornea, de chlore, bmrne et iode, les perfluoroalkyisulfonates comme le triote, es tosyates et les mésylates comme e p- nitrobenzenesulfonate bromobenzenesulfonate_ Procedé se:an la revendlcatlac 9 cractbn5a en ce que e composé 10 (HI) est Il-substitué pa r action uo 0,25 à 1 , et dc 0,45 à 0,5'5 eq vaftnt de compose ;-. A). 11 Procédé selon l'une (suelconci e revendications 7 à 10 carc:teHsé 5E. que le compose I' es: acton de 0,5 à 2 équivakaaa, Préférence . a,9 ivalen composés (V sur le c,:Drispc 12 - Procéd-- des reverdtcations 7 à 11 caractbdb en ce que la réaction entre 1es composés réalisée cri présencc de K2CO3, de pré pretérence dans un solvant polaire te quo PIeCN et!( à une température appartenant à a gamme allant de. 10 à 50°C, de préférence de 1. 30C. - Procédé selon l'une _ cangue des revenciaa3jans I à 12 caraisé en ce que R1 représente un groupe choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 18 î.'4...orres de carbone, et de préférence de I à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hyalroxy ; les groupes alcényle comporta ut 1 à 18 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy ;les groupes alcynyle comportant 1 à 18 atomes de carbone, et de prférce de 1 à 6 atomes de c.-.3rbone, éventuellement suas tuas par un ou plusieurs groupes hydroxy les groupes cycoaikyV comportant: de 2 à 8 atomes de carbc éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy ; les groupes -(CH2),NRaRb avec r.,st égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et Ra et Rb qui sont définis comme sut. o soit R, et P1 sont liés entre eux et forment, avec l'atome .ote c7uouel crnupe phtalim 10 soit fl et un aterrio, d'hydrogène et Rb est un coupe protecteuir de, f-oncnons -NH2, e Stant une iction e Jction, er rD2rtculier , la rnctiOri dte nri 'ion nse en cei'ry e pir:)ur la ormation du composé (I), à panr, du composé piotarisrreni che parmi les gret,loesC(0)R c et 15 avec k qui représe, groU pe - kvL n 1 à 6 atora . de carbone, ou R nui re résente un groupe H2)rniRd 'n R piesr,-mte un groupe aryle cycloa kyle ou fluor esdtS g-o aikyle, aryie, cycl fluorényit- pouvant non substitues ou subi:sit:ro oarJ1OU 20 pleu nrnu drOjsis parmi es .n de chlore, brome JRi les groupes cyan, nitro, ànRi de 1 à 4 atomes le carboria et alcoxy de 1 I atornes de carbone, et ml. ' à 1, 2 ou 3 - soit Ra , E Rh, SC.)rlt.1 1 1 es J sont des groupes protecteurs 25 des fonctions -NH2, ï7istant à une réaction de réduction, en particulier à la rOaction de réductica mise en ce U.Vre pour la formation du composé u composé (II) et, notérrrnent Ra et Rb sont ctiOiS les groupes benzyle non substitués ou substiL Ris par un 30 ou plusieurs substituants choisis parmi les atoirrr de chlore, brome et fluor et les groupes cyano, nitro' knede 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - les groupes alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment 'es groupes méthyFe et éthyie -C(0)R, et -C(0)0R c avec Rc qui représente un croupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou Rc qui représr un groupe -(CF-12)miRd avec Rd qui représente un gro-_ aryle? cm °alkyle ou fluorényle, lesdits groupes a aryle, cycloalky Lti fluorényTu pouvant être non A substitt par un ou plusieurs substituants s parmi es atomes. de chlore, brome et fluor ut les Joies cyan , e i à 4 atomes de carbone L ulco)q de 1 à 4 atomes tie carbone, et ml qui est égal à 0, 1, 7 ou 15 - les - toupies -(CI )rTlP avec m égal à 1, 2, 3, ou 4 et Re qui soit un groupe -CN ; 0 soit un proue phes)honatio nrot grottipernent. protecteur tala Si St a n iitiop de OOLC1 On, en particulier 20 à la réaction de rbduction me couvre ou a formation du corn Q 0 S é (It, ir du composé notamment por un de 6 1 à altornes de avec Rf qui représente un ',, _ Jpe protecteur choisi de carbone, -one et les groupes 25 groupe aryle, cycioalkye cu fbroérrvk, esdits groupes alkyle, alcény e, aryle, cycloalye et fluorényu pouvant: être non substit substitués pr un ou plusieurs substituants chords parmiles atomes de chtoru, brome et .7uor et les groupes cyano, nitro, aikyle de 1 à 4 atomes de carbone alcoxy de 1 30 à atomes de carbone, et ml qui est égai à 0, 1, 2 ou 3; o soit un groupe mé protégé par un groupan- hinate ou étnyl-phosphinate ..ecteur résistart à une réaction 3 0 1 73 86 42 de réduction, en pa: ,culier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation. du composé (I), à partir du composé (II) et, notamment par un groupe protecteur cPoii parmi les groupesaikyledE?. 1 à 6 atcmes de carbone, les groupes alcényle de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes -(CH2)miRg avec Rg qui représente un groupe aryl e ou fluorényle, lesdits circyipe,-,- fluorényle pouvant être non pluseurs substituants choHs pa cényle, aryle, cycioalkye et ou substitués par un les atomes de chlore, 10 brome et fluor et -es groupes cyano, nitro, aikyle de I à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et m1 duï est égal à 0, 1, 2 ou 3 - soit un groupe carboxyle sous forme protégée par un groupement protecteur résistant une réaction de réduction, 15 en particulier è la réaction de pa ctiiian mise en oeuvre pour la formation Ou composé, (I) â partir du oirnrposé (Ii.) et, notamment sous la forme d'un ester ou d'une amide; soit un eroune thiol sous forme protéqée par un groupement protecteur résistant à une réaction de réduction, en particulier 20 à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation du composé (I) à partir du composé (II) et, notamment sous la forme d'un thloetner, d'un thioester ou d'un thiocarbamate ; soit un groupe guai dont la fonction -NH2 finale et la fonction imine =NH sont sous des formes protégées t 25 =NR,, .rosnecUvement, résistantes à une réaction de réduction, en particulier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation du composé (I) à partir du composé (II), et notamment Rv est choisi parmi les carbamates, et en particulier parmi les groupes tert-butoxycarbonyle, 30 fluorénylméthyloxycarbonyl et carboxybenzyle ;les groupes -(CH2)r,Ri-, avec p qui est égal à 1 ou 2 et Rh qu est un groupe polyéthyne g yco avec une terminaison hydroxyle, méthy ou éthyle ; et les groupes -(CH2)ei avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R, qui est un grougy. .arOe ou hétéroaryle, notamment choisi parmi les groupes phényle, pedinyle (2, 3 ou 4) tétruolyle, 1,2,3-triazolyle (1 ou 2), 1,2,4-triazolyie (1 ou 3) ou f-ni.if2,7-,:c),;/[,, (1 ou 3), ledit groupe aryle ou ,hétéroarylP étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants c'roisis parmi les atomes de chlore e, Tode et fluor 10 les groupes nitro cyano, hydroxye, amine,Chiai, méthoxy, a cényle de 1 à 4 atomes de carbone. ii:dyrrye de 1 à 4 atomes de carbone,alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; nuanidine, se trouvant e cessalre cour; orme -r- protecteur résistant 15 reanon Auctiu, mise en oeuvre ary,' lesdits substituants 4e par un groupement en particulier ;1., a nation du cornpt. réaction de rédLiction, tîr du comp 14 - F de prdparationd'un de formule (i) tel eue défini caractérisé en ce 20 de tormuké (I) selon revencucations 1. mrexe de 1,4,7-triarec nnonane evenitilication 1 avec un cat!c, comprenci la préparation in 7-trlazacyc. Tionane suivie éventuAerrient d'une ne cueico ue des ' minatiori des , procédé tc que défini à groupes R1 ou du groupe déprotect!on des group triazacyclenenane (I) dis 25 15 - Irtermédiaires fou dune étape de tt-a risformation ou et une étape de corryplexation du 1,4,7-que ainsi obtenu. rrnule (II) : Xi- dans laciue- Xi est un nucléofuge, de préférence choisi parmi les atomes de chlore, les perfluoroalkylsulfonates comme:; triflate, les tS'y' a tes et les mésyiates comme e pr b:nsuLnne ou le pbr omob enzenesu If onate , - R'2 représente soit R2, soit un groupe : avec W1 qu représente soit une liaison directe, soit une chaîne néaire saturée ou insaturée, comprenant, de 1 à S atomes de c-cnn, sït un cirouR,,e phényle non substitué ou 5.U:".51:teJ'.., -1,-)t.7.3.mn-lent par 10 un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi les groupes heroxy, méthoxy, rétn ou les atomes d'halogène, soit un groupe naphe, antracy e, pyridyle, furenyle, pyrroiyie trii1/4 hényle ; - R1 est cf ft«é nt dP et R1 et P Sert Ï:lioisS parmi les grOUpeS ky C nel p à 8 atorcs de carbone, et de 15 -référence de à 6 ïtor.neue carne,éventuecoment stibs;t1 4.e,s par Un OU plusieurs groupes iroxy ; unesnLC ny comportant I à 18 toes de r.,7rbone,. enu e le à tnns de carbone, , ntueHement sul Par ru plusieu,rs u nupes atomes de carre)°, le 20 - le r»r oreport a nt. préfé ato,rnes «in carb 0 n é e tr,.1 eun: nubs par un ou plusieurs groupes h les groupes ,' comportant «e 2 à 8 atormas de carbone, éventuellement substi'L -;3 par un ou plusieurs groupes hydi-oxy ; 25 les groupes -(CH2). avec n qui est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et Ra e >Int définis cc me suit :soit Ra et Rb sont liés entre eux et forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe phtalhide, soit Ra est un atome d'hydrogène et Rb est un groupe protecteur des fonctions NH2. résistant à une réaction de réduction, en particulier à la réaction de réduction rrilse en oeuvre pour la formation du composé (I), à partir du composé (II) et, notamment Rb est choisi parivi [es groupes -C(0)R, et - C(0)0R, avec Rc qui représente un groupe kyle de .1 à 6 atomes de carbone, ou ft qui représente un groupe -(CH)miRa 10 avec Rd qui représente un çroupe arye, cycloalkyle ou fluorepy lescns groupes aikye, an4e, cycloalkyle et fluerery,, pouvant être non sub5tîtue substitués par un ou plusi,c e :utrsbtuants isi's parmi [es atomes de chlore, [brorr . fluor et les grau 5 cyano, nitra, de 1 à 4 15 atomes carbone e (,-1 atomes de carbone, et qui est éga o soit - des foponi padic 20 fc rmatiL. notammer 25 30 partir du composé et, b Sont choisis parmi g Pes [Dern ou S bs t par un ou plusieurs substituants choisis parmi le eulnes de chlore, brome et fluor et les groupes cyano, nitra, kyle de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les groupe5 . te comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment les groupes méthyle et éti-p'de ; -C(0)R c et -C(0)01,1, avec Rc qui représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou Rc qui représente un groupe -(0-i2)miRd avec Rd qui représente un groupe aryle, cycloalkyle ou fluorényle, lesdits groupes a. e u=2action de tep ecinon mise en oeuvre pour la nt ]clentipues et sent n upes protecteurs action de réduction, enaryle, cycloalkyle et fluorényle pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes cyana, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et ml gui est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; les groupes -(C Re avec m qui est égal à 1, 2, 3, ou 4 et Re qui représente ipe 10 o soit un grou;e phoarhonate protbé par un groupement protecteur stant à une réaction de réduction, en parlicuUer à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formabo du corner' à partir du composé orna o --ur chois parmi 15 atomes .3rbone, les groupes ai erye carbone et ci,-oUpes -( e avec Rf crament par un de 1 à 6 6 atomes de présente un mu pu an»e,, cycloalkyle ou fluorén esces prennes alcériyWe ary e, eyeloaikyle et buorenyle pouvant non sL;bstitu- ou substitués pra un ouplusieurs substituants choisis 20 parmi les atomes de cniore, hrrmi- et fluor et les groupes cane, e alkyle de 1 à 4 atori carbone et alcoxy de 1 à 4 'D tO mes de carbone, et pst à 0, 1, 2 ou 3 ; soit un groupe méthyl-phospe ou érhyh-priosphinate protégé par un groupement protecteur rértstnt à une réaction 25 de réduction, or articulier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour h t 1 :ion du composé (I)', à partir du composé (II) et, notamm par un groupe protecteur choisi parmi les groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, 1(,.s groupes alcényle de 1 à 6 :et:ornes de carbone et les groupes - CH2)miRg 30 avec Rg qui représente un groupe aryle, ccloalkye ou fluiee11- le, lesdits groupes aie e. 7 cényle, aryle, (:yconkyFe et pouvant être non sud s ou substitués per un ouplusieurs substituants choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes cyano, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et qui est égal à 0, 1, 2 ou 3 snt un groupe carboxyle sous forme protégée par un groupement protecteur résistant à une réaction de rMuction, en particulier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation du composé (I) à partir du comno. (II) et, notamment sous la forme ester ou d'un. 10 soit un groupe thiol sou . ...rne protégée par un qroupement protecteur résîutrnt à une récoLter de récuchon, en particulier à la réccdon de réduction mise en oeuvre pour la formabori du composé partir du (..-omposé (II notamment sous la forme d'un ,hoetrier, th uesiser ou d'on thocarbamate 15 o soit un groupe '. aiâne nction sF1 finate et la onction imine =NP sont. sous des formes pro r:::es --AHR, et ement, stantes à une r- 1:10P Je réduction, tiv e t n art,..,à11 or de !cUon mise oeuvre pour la p te rrnatio udu composé (I) é Ypartir du cor Osé (7 ,et 20 notracrac rt, est choisi armi les carba ' -ouPer le, groupes tend bob y tny]rnét.hylor..rcarbonv et carboxy...à zyle ; avec r err- à 1 ou 2 et P.1.) qui est un bu po evec u ne terrn^naison méthyle 25 ou éthyk.; et - 1E-: Joes -(012)gRi avec q qui est égal à 3, 1 ou 2 qui est un ou hétércenrta, notamment choisi parmi es groupes pyridinyle (2, 3 ou 1,2,3-triam*ile (1 ou 2), --trur. (1 ou 3) ou imidazolyle (1 ou 3), ledit groupe aryle ou 30 hétéroarye étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi ies atomes de chlore, brome, iode et fluor, les groupes nitro, cyan° hyroxy1e, amine, thiol, mét:hoxy, alcéL1 à 4 atomes de carbone, alcynyle de 1 à 4 atomes de carbone, alkyle de 1 à 4 sternes de carbone, guanidine, et aryle, lesdits substituants se trouvant si nécessaire sous forme protégée par un groupement prc'-"cteur résistant à une réaction de réduction, en piarticuler à la de réduction mise en oeuvre pour la fcrmsUon du composé (I) à partir du composé (II). - Pmcéé de prénaition d'un int:en-7,, ire. de formule (II) selon la rev aber, 15 dans lequel représente R2 et est choisi parmi : les g rOU P es alo»e comportan, I à 18 atomes de carbone, et de 10 préférence de I 6 6 atomes de carbone, émentuellemer S )stitué.s par un ou p usieurs, groupes ,droxy ; les groupes a cény e comportant I à 18 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 5 ïitornos de carbone, éventuellement substitués 01 ou plusieurs groupes hydmxy 15 les g n'au par-i alcynyle. comportant 1. à 18 atomes de carbone, et de Pierence ce 1 66 atomes carbone éventuellement subs par un ou plusieu rs groupes hydmrny ; le groupes cycoakt1e comqoutant de 2 à8 atomes 7.1p carbone, éventuellement Subst4ués par ur Ou p 20 1cc groupes Ra et 64, qu sont fnis comme. suit : s bob roxy ; 1, 2, 3 ou 6 et e O Suit. et 64 s entre eux et forment, avec ratom d'azote auquel ils sont liés, un grcune phtalimide, o soit P.., est un atome d'hydrogène et Rb est un groupe 25 protecteur des fonctions -NI-12, résistant à une réaction de réduction, en pari ilier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour _ce du composé (I), à partir du composé (II) et, notamment isi parmi les groupes -C(0)R eicarhanyJ etcarboxybenzyle les rouges g, aven p qui est égal à 1 ou 2 et Rh qui est un groupe oolyéthyièno g-oal avec une teïminaison ;-(,,,,cu.oxyle, méthyle ou éthyte; et !es oroapes avec q qui est rqai à 0, 1 ou 2 et R qui est un groupe aryie ou hétéroaryie, notamme t choisi parmi les groupes e, pyricànylelazolye (1 ou 2), tvazolyie ou 3) ou imidazolyle (1 ou edit groupe aryle ou betéroary1( ont non substitué' ou substitué car un ou plusieurs substituants cholsis parmi les atomes de chlore, brome, iode et fluor les groupes nitro, c 'ano, hydr due, .hiol, méthoxy, alcényle de 1 à 4 atomes de carbone, de 1 à 4 Ï.itornes de carbone, aikyle de 1 à 4 atomes de carbone, guanidine, et aryle, lesdits substituants se trouvant si nécessaire sous forme protégée par un groupement protecteur résistant à une réaction de réduction, en :aiier à la réaction de réduction mise en oeuvre pour la formation du composé (I) à partir du composé ledit procédé comprenant une étape consistant à N-substituer un composé de formule (III)(III) dans laquelle R1 est tel que défini pour le composé (II) à la revendication 15, par action rdun composé (IV) de formule R'2-X1 dans 1,--JG,Lielie X1 est un nucléoruqe, de préférence choisi parmi les atomes de chlore, brome et iode, les perfluoroalkylsulfonates comme le triflate, lec toeyates et les mésylates comme le p robenzenesulfbnate ou le p-hromobenzeilesulfonate et R R2. 17 - Procédé selon la revenckajon 6 cara (III) est N-substitue par action 0e 0, à 7,é en ce que le composé afQr-LLs, et de préférence de 0,9 1,1 équivalents de compose un intermédiaire de fermue, un groupe : seon a 10 1-éparation revet "Liication 15 dans1;a:PU Xi dans lequel et X1 sont tels que nis pour compose a revendkAtica 15, 15 qui comprend l'étape consistant à N-substituer un composé de formule (III) : I dans laquelle R1 est tel que défini pour le Hié (II) à la revendication 15, avec un composé (VII) de formule X1-CH2- 1-CH2-X1 dans aqUÉle nucléofuqe, de préférence choisi parmi les atomes de chlore, brome e, 20 les perfluoroalkylsulfonates comme le triflate, les tosy etes et les rnésyiaLes comme le p-nitrobenzenesulfonate ou le p-brornoberizariesulfonate.océdé selon la revendication 18 caractérisé en ce que le composé (III) est NXsustftué par action de 0,25 à 1 équiv,:lent,, et de préférence de 0,45 à 0,55 équivalent de composé (VII). 20 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 19 5 caractérisé en ce qu'il comprend la préparation du composé de formule (III) 'III) dans Ta (II) à la revendicaL_ 5 par accon d'un composé de 17-Drm-L e est tel que défin pour le composé 10 X2 dans !aquelle nucoluqe de )référer parmi es atomes de ordre, )rome et ode, ,sts perfluerealkyisulfonates comme e trIite, les tosylates et les rrusystes comme brOM iD enzeflesu Iforiate, troltanzcnesulfonate ou le p- 15 sur un coTr de formule (V) H H (V) dans laquee P est tel que défini pour le campo a rever diCatlOfl en présenca (j'une. base. 21- Procédé selon, revenrUcation 20 cara en ce que de 0,5 à 2 20 équivalents et de erdference entre 0,9 à 1,1 équdiafnts de composés (VI) sont utilisés pour un équivalent de composé (V). 22 - Procédé selon la revendation 20 ou 21 caract( ,;P en ce que la réaction entre les composés (VI) et (V) est réalisée en présence de K2CO3, de préférence dans un solvant poare, tel que /ou à une température 25 appartenant à la gamme sJilant de 10 à 50°C, E préférence de 15 à 30°C.23 - Intermédiaires de formule (III) : R1 (III) -Iquelle R1 est choisi parmi : les groupes alkyle comportant 1 à 18 atomes de carbone, et de préférence de _ à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusiel'.iris groupes hydroi rye, amine, thiol, rriéthoxy, cényie de 1 à 4 atomes de carbone, oftynykr de I à 4 atomes de carbone, Eiik.',4e de 1 à 4 atomes de carbone, guaniclins, et rY eSCiits Substituants se trouvant dtaire sous forme prcité9ée pa nrou Lament protecteur résistant à une réaction de réducbon, en particulier à la 25 réaction de réduction mise en oeuvre pour a formation du composé (I) à partir du composé (II). 24 - cédé de oréparation des intermédiaires de forma. (III) selon la revendicaiLk.-in 23 par action d'un composé de formule (VI) : X o (VI) 30 dans laquelle X2 est un nucléofuge, de prérence choisi parmi les atomes de rehiore, brome et iode, les perfluoroalkydulfonartes comme le trelate, lestoyates et les mésylates comme le prtrobenzenesuIfonate ou le p- bromobenzenesulfonate, sur un composé de formule (V) : H N'R1 H H (V) dans Pg en 1:e. qee défln pour les composés de formule (III) à la revencrcaton en présence «une taise. Pocédéardon rvendcaUon 24 c dérisé sr ce que le composé (III) est prépsn é par préon 5 â 2 _oHivalents péférence 9 à 1,1 équivalents de s (VI) sur le compos 26 - Procédé selon la revendication 24 ou 25 caractérisé en ce que la acs' on entre les composés (VI) et V née en présence de K2CO3, de férence dans un solvant: nalaire, tel que ivleCN et/ou à une tel e appartenant à :a gamme «tant: de 10 à 50°C, et de préférence de 15 à 30°C.15