FR 3017297 A1 20150814 FR 1400401 A 20140212 1729/A5 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA DÉPENDANCE CHEZ L'ÊTRE HUMAIN La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de 51a dépendance chez l'être humain. Depuis 1975, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la « dépendance » comme « un état psychique et parfois physique, résultant de l'interaction entre un organisme vivant et un produit, caractérisé par des réponses comportementales ou autres loqui comportent toujours une compulsion à prendre le produit de façon régulière ou périodique pour ressentir ses effets psychiques et parfois éviter l'inconfort de son absence (sevrage) ». En réalité, l'état de dépendance n'est pas uniquement provoqué par la prise de substances dites « addictives » mais peut également résulter de phénomènes comportementaux liés 15aux individus. Ainsi, la dépendance peut être physique et/ou psychique. La dépendance physique est généralement définie comme un état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit développant des troubles physiques parfois graves en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme), l'ensemble 20de ces troubles constituant ce qu'on appelle le syndrome de sevrage. La dépendance physique résulte des mécanismes d'adaptation de l'organisme à une consommation prolongée et peut s'accompagner d'une accoutumance (également désignée par « tolérance »), c'est-à-dire la nécessité d'augmenter les doses pour éprouver un même effet. Parmi les dépendances physiques on peut notamment citer la dépendance aux 25psychostimulants, aux opiacés, aux benzodiazépines ou au tabac La dépendance psychique recouvre quant à elle deux catégories de dépendances : > la dépendance dite « psychologique » qui peut être définie comme un désir insistant et persistant de consommer (ou « craving ») qui peut parfois se traduire 30 par des manifestations psycho-somatiques (véritables douleurs physiques sans cause physiologique). La dépendance psychologique est bien plus liée aux caractéristiques des individus (états affectifs, styles de vie) qu'au produit lui-même. Des exemples de dépendance psychologique très répandues sont la dépendance au travail, à l'activité physique ou intellectuelle, qui peut parfois 35 aboutir au surmenage. Un terme anglo-saxon la désigne sous l'appellation « workaholic » ; > la dépendance dite « comportementale » qui correspond à des stimulations générées par les habitudes ou l'environnement, facteur de rechute. Comme exemple de telle dépendance on peut notamment citer la dépendance aux jeux. Le traitement pharmacologique des phénomènes de dépendance est un enjeu majeur de santé publique depuis de nombreuses années et de nombreux traitements ont été développés. ioPendant très longtemps, le traitement des dépendances aux différentes substances addictives s'est principalement orienté vers l'aide au sevrage, c'est-à-dire l'arrêt de la consommation. Cette stratégie thérapeutique s'est donc concentrée sur la réduction des symptômes physiques qui traduisent l'état de manque au moment de cet arrêt. Ces symptômes, qui marquent la dépendance physique, sont fonction des produits isconsommés : ils peuvent se traduire par des tremblements, des nausées, des crampes, de l'insomnie ou encore des sueurs. Le sevrage peut également déclencher des troubles du comportement (anxiété, irascibilité, angoisse, agitation...). Dans le cadre du traitement des dépendances physiques, la pharmacopée s'est donc 20développée autour des produits de substitution dont l'objectif thérapeutique principal est de limiter les symptômes induits par le sevrage. Ainsi, dans le cas de la toxicomanie à l'héroïne, des substances telles que la clonidine, la méthadone, la levomethadyl acétate ou la buprénorphine sont utilisées. Dans le cas de la dépendance au tabac, des antidépresseurs comme la varinicline 25(Champix®) sont souvent utilisés. Dans le cas de la dépendance alcoolique, on utilise la naltrexone, un antagoniste opiacé, ou l'acamprosate, un ligand des récepteurs NMDA. Cependant, l'utilisation de ces substances est souvent accompagnée d'effets secondaires 30importants tels que des nausées, des troubles du sommeil voire des terreurs nocturnes des maux de tête etc... De plus, certaines de ces substances sont elles-mêmes addictives et entraînent l'apparition de nouveaux phénomènes de dépendance. Certaines substances telles que la naltrexone et le nalmefene ont également un effet dépressogène. D'autre part, il n'existe que peu, voire pas, de substances visant à contrecarrer les états de dépendance psychique. Cet état de dépendance psychique est beaucoup plus robuste et est la plupart du temps à l'origine des rechutes. Par exemple, aucun médicament n'a encore montré de réelle efficacité contre la 5dépendance à la cocaïne qui, en plus de la dépendance physique, entraîne également une forte dépendance psychique. A la date de la présente invention, il demeure donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements pour lutter contre l'état de dépendance, qu'il soit physique ou iOpsychique. La lorcaserine désigne la (1R)-8-chloro-l-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine de formule : CI 15 Ce principe actif est connu pour avoir une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 serotoninergiques ; en particulier de sous-type c (5HT2c) et est utilisé comme agent antiobésité/perte de poids. Commercialisé sous le nom de Belviq®, il est recommandé pour la perte de poids. 20 La prazosine désigne la 244-(2-furoyDpiperazin- 1 -y1]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule : o 25Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques et est habituellement utilisé comme agent hypotenseur. Commercialisé sous le nom de Minipress®, il est recommandé pour traiter l'hypertension artérielle et l'insuffisance ventriculaire gauche congestive, mais également dans le cadre du traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud (primitifs ou secondaires) et de certaines manifestations fonctionnelles liées à l'hypertrophie bénigne prostatique. L'alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-y1)- methylamino]propyl] tetrahydrofuran- 2-carboxamide de formule : H NH2 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphaltonoradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Urion®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-244-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyppiperazin-l- yliquinazolin-4-amine de formule : o cr N N '','. N NH2 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Hytrine® ou Dysalfa®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La tamsulosine désigne le (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propy1)- 2-methoxybenzenesulfonamide de formule : 15 20 ,\1 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Josir® ou Emix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. 5La silodosine désigne la 1-(3-hydroxypropy1)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide de formule : H H2N O HO Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal - 10noradrénergiques ; en particulier les sous-types alphal a ; ce qui peut éviter les problèmes potentiels d'hypotension orthostatique. Commercialisé sous le nom de Urorec® ou Sylodix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. 15 La doxazosine désigne la (RS)-2-{4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)carbonyl]piperazin-l-yll -6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule : 20Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Doxazosine TEVA LP®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate et l'hypertension artérielle. 25La demande de brevet WO 2006/018538 décrit l'utilisation d'associations de principes actifs ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5-HT2 sérotoninergiques pour traiter les pathologies du système nerveux central telles que les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états 5psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives tels que les psychostimulants, les opiacés, les benzodiazépines ou le tabac, mais également la dépendance aux jeux. La composition comprenant l'ifenprodil et la cyproheptadine est préférée et a démontré une activité dans le cadre du traitement de la dépendance à l'amphétamine. ioLes compositions décrites et testées dans de la cadre de cette demande de brevet doivent avoir une action antagoniste simultanée sur trois récepteurs : les récepteurs alphalnoradrénergiques, les récepteurs NMDA glutamatergiques et les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques. Or, une action antagoniste simultanée sur ces trois récepteurs augmente les risques 15d'apparition d'effets secondaires majeurs, en particulier lors de traitements prolongés. Dans la demande WO 2011/080488, seules les actions antagonistes sur les récepteurs alphal-noradrénergiques et sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques sont suffisantes pour exercer une action dans le cadre du traitement d'état de dépendance à l'alcool avec 2oune efficacité au moins comparables, voire meilleure, que les compositions décrites dans l'art antérieur. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain comprenant deux principes actifs : 25 un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine. 30 La composition pharmaceutique selon l'invention permet de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs en ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques et agoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques, tout en maintenant une efficacité au moins comparable à celle des 35compositions pharmaceutiques connues pour avoir une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, 5-HT2 sérotoninergiques et/ou NMDA glutamatergiques. De plus, la composition selon l'invention a mis en évidence une synergie inattendue entre les principes actifs. Enfin, l'effet observé est stable dans le temps. 5Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « dépendance » toute dépendance physique et/ou psychique ; - on entend par « dépendance physique » tout état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit et développant des troubles physiques en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme). Comme exemple de dépendance lophysique on notamment citer la dépendance aux psychostimulants tels que la cocaïne ou les amphétamines, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance à l'alcool ou la dépendance au tabac ; - on entend par « dépendance psychique » toute dépendance psychologique ou comportementale; 15- on entend par « dépendance psychologique » tout désir insistant et persistant de consommer une substance (ou « craving ») pouvant se traduire par des manifestations psycho-somatiques (douleurs physiques sans cause physiologique). - on entend par dépendance « comportementale » toute dépendance correspondant à des stimulations générées par les habitudes ou l'environnement. Comme exemple de 20dépendance comportementale, on peut notamment citer la dépendance aux jeux; - on entend par « administration journalière » une administration une fois par jour ou une administration une fois par 24 heures ; et - on entend par « calendrier continu » le traitement thérapeutique continu d'un patient, comprenant l'administration successive d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques 25(dont multithérapies, selon l'invention ou non), identiques ou différentes, chacune avec son propre schéma d'administration thérapeutique (nombre d'administrations journalières et nombre de jours d'administration sur une période donnée, semaine par exemple) et ce, de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c'est-à-dire sans interruption de traitement ; 30- on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout sel d'addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique ; - on entend par « dérivé pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout 35« prodrogue » ou « métabolite » dudit principe actif, ainsi que leur sel pharmaceutiquement acceptable ; - on entend par « prodrogue » d'un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l'organisme aboutit audit principe actif ; - on entend par « métabolite » d'un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ; 5- lorcaserine désigne la ( 1 R)- 8-chloro- 1 -methy1-2,3 ,4,5 -tetrahydro - 1H-3 -benzazepine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-y1]-6,7-dimethoxyquinazolin-4- amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-y1)-methylloamino]propyl] tetrahydrofuran-2-carboxamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-244-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyppiperazin- 1 - yl] quinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - tamsulosine désigne la (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propy1)-2- methoxybenzenesulfonamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - silodosine désigne la 1 -(3 -hydroxypropy1)- 5- [(2R)-( {2- [24242,2,2- strifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide , ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; et - doxazosine désigne la (RS)-2- {4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)carbonyl]piperazin-l-y1}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables. 10 La composition pharmaceutique selon la présente invention contient les principes actifs en quantité suffisante pour assurer l'effet thérapeutique souhaité, c'est-à-dire le traitement de l'état de dépendance chez le patient traité. 15De préférence, les quantités journalières suivantes de principes actifs sont utilisées pour préparer la composition pharmaceutique selon l'invention : - de 0,02 à 50 mg de lorcaserine, de préférence de 0,2 à 40 mg de lorcaserine ; - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de prazosine ; - de 0,075 à 10 mg d'alfuzosine, de préférence de 0,75 à 7,5 mg d'alfuzosine ; 20- de 0,01 à 5 mg de térazosine, de préférence de 0,1 à 2,5 mg de térazosine ; - de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de préférence de 0,04 à 0,4 mg de tamsulosine ; - de 0,05 à 30 mg de silodosine, de préférence de 0,5 à 30 mg de silodosine; - de 0,025 à 10 mg de doxazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de doxazosine. 25Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine. De façon toute à fait préférée, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le 30composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est la prazosine. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration. En particulier, s'agissant 35d'administration par voie orale, les compositions selon la présente invention peuvent être formulées sous forme de comprimés enrobés ou non, effervescents, solubles, orodispersibles, gastrorésistants ou à libération modifiée ; de dragées ; de capsules à enveloppe dure (ou gélules) ; de capsules à enveloppe molle ; de granules ; de granulés ; de pilules ; de pastilles. S'agissant d'administration par voie nasale, la composition peut être formulée sous forme de spray ou de poudre à inhaler. S'agissant d'administration par 5voie systémique, la composition selon l'invention peut être formulée sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus des principes actifs, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée. 10 La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être utilisée pour le traitement de tout type de dépendance chez l'être humain. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée de une à quatre 15fois par jour, sans dépasser la dose journalière maximum Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient en état de dépendance. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée à tout moment de 201a journée, avant, pendant ou après les repas, sans que cela n'influe sur l'efficacité du traitement. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient une ou plusieurs fois par semaine Ainsi, la présente invention a également pour 25objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient en état de dépendance. La composition selon la présente invention peut être administrée selon un calendrier continu. 30 Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain. 35Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré 1 à 4 fois par jour. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une 5composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon journalière 1 à 7 jours par semaine. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la iodépendance chez un être humain par l'administration d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration 1 à 4 fois par jour d'une iscomposition pharmaceutique telle que de définie précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration journalière 1 à 7 jours par semaine d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment, l'administration 2opouvant ou non s'effectuer selon un calendrier continu. Les deux principes actifs constituant la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unitaire comprenant les deux principes actifs permettant une administration de ladite 25composition au patient en une seule prise. Néanmoins, une administration séparée des deux principes actifs constitutifs de la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance lochez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : 15 - un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal - noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; 2ocomme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 4 fois par jour, dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un 25des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal - 30 noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration journalière simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 7 jours par semaine dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain. 35 La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1- Dépendance à la D-amphétamine Protocole expérimental 5 Les souris (n = 10/groupe) reçoivent respectivement pour chaque groupe - groupe témoins : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 5 jours (témoins), - groupe D-amphétamine : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 10 4 jours suivie d'une administration de D-amphétamine (2 mg/kg) au jour 5, - groupe 5xD-amphétamine : 1 administration quotidienne de D-amphétamine (2 mg/kg) pendant 5 jours (5 xD-amphétamine). Les traitements des groupes (5xD-amphétamine) par un produit unique (lorcaserine, uprazosine, alfuzosine, térazosine, tamsulosine, silodosine et doxazosine) ou par la combinaison des produits commencent au second jour, à savoir dès la deuxième injection d'amphétamine. Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins 20(injectés avec du saline). La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur = largeur = 43 cm, hauteur = 35 cm) pour une séance de 90 min. L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) 25sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de l'open-field, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Le système permet de mesurer la distance parcourue. 30L'activité locomotrice à la session challenge le 5' jour est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Les résultats obtenus montrent que lorsque les composés sont administrés seuls, ils ne permettent pas de lutter contre le développement de la sensibilisation à l'amphétamine. 35 Il en est de même lorsque l'on administre la lorcaserine seule. En revanche, lorsque ces produits sont administrés en combinaison (lorcaserine + un des antagonistes alpha-1 -adrénergique), ils réduisent fortement la sensibilisation. 511 existe donc une synergie d'activité entre les différents antagonistes alpha-1adrénergique d'une part et la lorcaserine d'autre part dans le cadre du traitement de la dépendance aux amphétamines. 10Exemple 2 - Dépendance à l'alcool Protocole expérimental Matériel 15Le modèle utilisé est la consommation d'alcool chez la souris mâle de la lignée C57BL/6J, qui présente une appétence importante pour l'alcool. Le protocole utilisé est comparable à ceux utilisés dans de précédentes études (Grahame et al., 2000, Naltrexone and alcohol drinking in mice lacking /3-endorphin by site-directed mutagenesis, Pharmacol Biochem Behav ; 67 ; pp 759-766 ; Finn et al., 2005, A procedure to produce 2ohigh alcohol intake in mice ; Psychopharmacology 178 ; pp 471-480 ; Rhodes et al., 2005, Evaluation of a simple model of ethanol drinking to intoxication in C57BL/6J mice, Physiol Behav ; 54 ; pp 53-63). Produits 25Tous les produits utilisés pour les traitements sont mis en solution dans du sérum physiologique (NaCl 0,9%) de façon à ce que le volume d'injection soit de 10 ml / kg de poids corporel. Tous les produits ont été testés seuls ou en association de type lorcaserine + un mantagoniste alpha- 1 -adrénergique choisi parmi la liste. Protocole de mesure de la consommation d'alcool Les animaux sont placés dans leur cage d'hébergement pendant toute la durée de l'expérience. Ils sont soumis à une alcoolisation forcée, avec de l'alcool à 10% comme 35seule boisson, pendant 15 jours. Ils sont ensuite remis dans des conditions normales avec de l'eau pour boisson. Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements. Les tests débutent 24 heures après l'arrêt de l'alcoolisation forcée. Ils se déroulent pendant les deux premières heures d'obscurité (période d'activité), durant lesquelles les animaux ont 5accès à un biberon d'eau et un biberon d'alcool. Les quantités d'eau et d'alcool consommées sont mesurées après ces deux heures. Plusieurs sessions de mesure de consommation d'eau et d'alcool sont réalisées. Pendant les 2 premières sessions (S1 et S2) les animaux reçoivent une injection de saline. Ils ioreçoivent les traitements ou la solution saline pour le groupe témoin aux séances suivantes (T1, T2 et T3). Les traitements sont effectués 10 minutes avant chaque session. Résultats 15Lors des séances de mesure de consommation d'alcool, les animaux reçoivent les traitements 30 minutes avant ladite mesure. Les indices de préférence (Pref) sont exprimés en valeur moyenne. 20Préférence (P) = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) S2 et Si : séances de traitement saline pour tous les groupes Ti, T2 et T3 : séances de traitement par les composés seuls ou en association, les témoins recevant du saline. 25Si 0 Une synergie d'activité entre la lorcaserine et un antagoniste alpha-1 -adrénergique de la liste est donc mise en évidence. Conclusion 5 La lorcaserine comme les antagonistes alpha-1 -adrénergique de la liste administrés séparément n'ont pas ou peu d'effet sur la consommation d'alcool. En revanche, dans le même modèle, et aux mêmes doses, la combinaison de la lorcaserine avec un antagoniste alpha- 1 -adrénergique de la liste réduit de manière significative la consommation d'alcool, loce qui est caractéristique d'une synergie entre les composés. Ces résultats indiquent enfin que ces combinaisons de molécules peuvent contrecarrer les effets appétitifs des différentes substances addictives, et par voie de conséquence réduire les états de dépendance. 15 Exemple 3 - Dépendance à la nicotine Protocole expérimental 20 La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur = largeur = 43 cm, hauteur = 35 cm) pour une séance de 120 min (séance d'habituation). L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de 251'open-field, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Le système permet de mesurer la distance parcourue. Puis, les souris reçoivent pendant 4 jours une administration sous cutanée quotidienne 30d'une association tranylcypromine (6 mg/kg) + nicotine (1 mg/kg) (i.e. NIC). L'activité locomotrice est enregistrée pendant 200 minutes après chaque administration. Finalement, après un sevrage de 4 jours de tout traitement, les animaux reçoivent une 35administration d'amphétamine. L'activité locomotrice est alors mesurée selon le même protocole (séance challenge). Chacun des groupes est traité selon le protocole rapporté dans le Tableau 6 suivant. Les produits testés (i.e. lorcaserine, térazosine, alfuzosine, tamsulosine, silodosine et 5doxazosine) sont tous administrés (seuls ou en combinaison) à la dose de 1 mg/kg. Groupes Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour Jour 9 à 8 Témoins saline saline saline saline 0 amphe NIC NIC NIC NIC NIC 0 amphe NIC+lorcaserine NIC + NIC + NIC + NIC + 0 amphe lorca lorca lorca lorca NIC+prazosine NIC + NIC + NIC + NIC + 0 amphe praz praz praz praz NIC+ lorcaserine +prazosine NIC+lorca +praz NIC+lorca +praz NIC+lorca +praz NIC+lorca +praz 0 amphe NIC+térasozine NIC + NIC + NIC + NIC + 0 amphe tera tera tera tera NIC+ lorcaserine +térazosine NIC+lorca +tera NIC+lorca +tera NIC+lorca +tera NIC+lorca +tera 0 amphe NIC+alfuzosine NIC+alfu NIC+alfu NIC+alfu NIC+alfu 0 amphe amphe NIC+ lorcaserine +alfuzosine NIC+lorca +alfu NIC+lorca +alfu NIC+lorca +alfu NIC+lorca +alfu 0 NIC+tamsulosine NIC+tamsuNIC+tamsuNIC+tamsuNIC+tamsu 0 amphe NIC+ lorcaserine +tamsulosine NIC+lorca +tamsu NIC+lorca +tamsu NIC+lorca +tamsu NIC+lorca +tamsu 0 amphe NIC+silodosine NIC + NIC + NIC + NIC + 0 amphe silo silo silo silo NIC+lorcaserine +silodosine NIC+lorca +silo NIC+lorca +silo NIC+lorca +silo NIC+lorca +silo 0 amphe NIC+doxazosine NIC + NIC + NIC + NIC + 0 amphe doxa doxa doxa doxa NIC+ lorcaserine +doxazosine NIC+lorca +doxa NIC+lorca +doxa NIC+lorca +doxa NIC+lorca +doxa 0 amphe Tableau 6 L'activité locomotrice mesurée à la session challenge le 9' jour est rapportée dans le 5Tableau 7 suivant. Elle est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Groupes (n = 6) Activité locomotrice à la session challenge (en % de la première session) Témoins 171 NIC 439 NIC + lorcaserine 372 NIC + prazosine 364 NIC + lorcaserine + prazosine 249 NIC + térazosine 340 NIC + lorcaserine +terazosine 256 NIC + alfuzosine 328 NIC + lorcaserine +alfuzosine 238 NIC + tamsulosine 342 NIC + lorcaserine +tamsulosine 285 NIC + silodosine 367 NIC + lorcaserine +silodosine 328 NIC + doxazosine 364 NIC + lorcaserine +doxazosine 288 Conclusion 5L'administration répétée de nicotine entraine dans certaines conditions expérimentales une augmentation de la réponse à l'amphétamine qui caractérise une sensibilisation des systèmes de neurotransmission impliqués dans la dépendance. Ces observations permettent une approche de la dépendance induite par le tabagisme. La lorcaserine, la prazosine, la térazosine, l'alfuzosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine administrées séparément ont très peu d'effet sur le développement de la sensibilisation induite par la Nicotine. 5Dans ce modèle et aux mêmes doses, les associations lorcaserine/prazosine, lorcaserine/terazo sine, lorcaserine/alfuzo sine, lorcaserine/tamsulosine, lorcaserine/silodosine, lorcaserine/doxazosine réduisent de manière significative la sensibilisation induite par la Nicotine, ce qui est caractéristique d'une synergie d'activité entre les composés. 10 Ces observations permettent de penser que l'administration de ces compositions pourrait contrecarrer les états de dépendance induits par la consommation de tabac. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être 5 humain comprenant deux principes actifs : un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-1-11-2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alph.a1. noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'allivosine, la térazosine, la 10 tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.. 2. Composition pharmaceutique selon la reven.dication. 1. caractérisée en ce qu'elle comprend : de 0,02 à 50 mg de lorcaserine; et 15 - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de 0,075 à 10 mg d'alfuzosine, de 0,01 à 5 mg de térazosine, de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de 0,05 à. 30 mg de silodosine, ou de 0,025 à 10 mg de doxazosine. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce 20 que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la silodosine, la doxazosine et la tamsulosine. 4.. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le 25 composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est la prazosine. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est administrable au patient en état de dépendance selon une dose de lorcasérine 30 comprise entre 0,02 et 200 mg. CONFIDENTIEL - rérsian re-.26/06/14De Greenpharma Thu Jun 26 16:38:53 2014 Page 3 sur 3 22 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est administrable au patient en état de dépendance selon une dose de lorcasérine comprise entre 0,14 et 350 mg. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à. 6, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance physique. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1. à 7, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance psychique. 10 9, Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance comportementale. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que la 15 dépendance est une dépendance aux Jeux. 11. Produit pharmaceutique contenant : un composé ayant une action agoniste sur les récepteurs 5-11T2 sérotoninergiques choisi comme étant la lorcaserine ; et. 20 un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.