FR 3017029 A1 20150807 FR 1450776 A 20140131 PRINCIPE ACTIF NUTRITIONNEL OBTENU A PARTIR DE VACC/NIUMANGUST/FQLIUM, COMPOSITION LE CONTENANT ET UTILISATION La présente invention se rapporte à un principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium riche en chrome et en polyphénols, ainsi qu'aux compositions alimentaires et compléments alimentaires contenant un tel principe actif. L'invention concerne également l'utilisation de ces compositions comme compositions alimentaires ou compléments alimentaires en particulier pour contribuer au maintien de la glycémie et au métabolisme normal des macronutriments. La nutrition joue un rôle de plus en plus important dans la prévention ou le traitement de certaines maladies. En effet, les déficits d'apports en éléments-trace essentiels, les carences secondaires souvent sous-estimées et les carences iatrogènes font le lit de pathologies telles qu'infections, maladies cardiovasculaires, cancers, diabètes, maladies inflammatoires ou maladies neurodégénératives. Maintenir des statuts biologiques adéquats est donc un objectif important de santé publique et de prévention nutritionnelle. Le but de la présente invention est de proposer un principe actif nutritionnel répondant à cet objectif. A cet effet, l'invention vise un principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium riche en chrome et en polyphénols. Les plantes de Vaccinium angustifolium, de la famille des éricacées, également connues sous le nom de bleuets, sont consommées en tant que fruits frais, fruits congelés ou transformés en purée ou en jus éventuellement concentré. Les feuilles de Vaccinium angustifolium sont également utilisées traditionnellement pour améliorer les cas de diabète. Plus récemment des études ont montré que l'action de Vaccinium angustifolium sur la glycémie était liée à la présence de polyphénols qui permettent de potentialiser les traitement hypoglycémiques. Des extraits phénoliques de Vaccinium angustifolium ont d'ailleurs été développés pour diverses applications en particulier pour le contrôle des sucres circulants chez des patients diabétiques, pour prévenir la dégénérescence des yeux et de la rétine, ou encore pour leur pouvoir antioxydant et inhibiteur de la prolifération de cellules cancéreuses. Le principe actif nutritionnel selon l'invention, contrairement aux extraits de Vaccinium angustifolium existants actuellement est un extrait riche en chrome. Le chrome est un oligo-élément essentiel à l'organisme. Il augmente la sensibilité des tissus à l'insuline et en cela contribue à normaliser et à stabiliser les taux de sucre et d'insuline dans le sang. Il joue également un rôle dans le métabolisme des acides gras et des protéines, et favorise l'action de plusieurs enzymes nécessaires au fonctionnement de l'organisme. Le chrome présente de nombreux degrés d'oxydation et existe sous forme de nombreuses espèces chimiques en particulier : - le chrome élémental (0) qui n'existe pas naturellement sur terre et qui est biologiquement inerte ; - le chrome bivalent II, Cr2+, qui est un puissant réducteur qui au contact de l'air se transforme en Cr3+ ce qui explique son absence dans les systèmes organiques ; - le chrome hexavalent VI, Cr6+, qui est toxique mutagène et carcinogène, et que l'on trouve en particulier en milieu industriel, et - le chrome trivalent III, Cr3+, qui est un nutriment et un oligoélément essentiel ; il ne possède pas la capacité de traverser la membrane cellulaire et de ce fait a une faible réactivité. Le chrome trivalent forme un certain nombre de complexes de coordination, la forme la plus courante du chrome trivalent complexé étant le picolinate, mais on le connaît également sous forme de citrate ou encore de nicotinate. Le chrome trivalent est absorbé au niveau du jéjunum. Il joue différents rôles dans l'organisme. On sait en particulier que des apports insuffisants en chrome entraînent une augmentation de l'insulinémie, des taux plasmatiques de glucose, de cholestérol total, de cholestérol LDL (« Low Density lipoprotein » lipoprotéine de faible densité), de triglycérides et une baisse du cholestérol HDL (« High Density Lipoprotein » lipoprotéine de haute densité). L'ensemble de ces modifications s'accompagne d'une augmentation du risque cardiovasculaire et du risque de diabète. De plus, compte tenu de l'implication du chrome dans le métabolisme osseux via ses relations avec les corticoïdes et le DHEA (déhydroépiandrostérone), un déficit en chrome peut constituer un facteur de risque d'ostéoporose. Le chrome est apporté naturellement à l'organisme par les aliments, en particulier par certains aliments comme la levure de bière, le brocoli, les haricots verts, les pommes de terre, les céréales à grain entiers et les oeufs qui sont riches en chrome. Ces aliments sont toutefois relativement limités et il semble en outre que l'agriculture intensive et le raffinage réduisent la teneur en chrome des aliments. Récemment, des recommandations de 50 à 70 pg de chrome par jour pour l'adulte et de 125 pg par jour à partir de 70 ans ont été émises en France. En Europe, les Valeurs Nutritionnelles de Référence (VNR) sont de 40 lig par jour et aux Etats Unis et au Canada les valeurs journalières « Daily Values » (DV) sont de 120iig de chrome par jour. Cependant, toutes ces recommandations sont impossibles à atteindre pour un apport calorique de 2500 kcal par jour. L'apport estimé en Amérique du Nord et en Europe atteint rarement 50 à 60% des apports conseillés, et se situe la plupart du temps entre 30 et 50 pg par jour. Par ailleurs, l'absorption du chrome alimentaire dépend de la dose ingérée et se situe à environ 4% pour un apport de 40 pg par jour. Cette absorption peut être facilitée par certains acides aminés et par l'amidon, l'acide ascorbique, les glucides, l'oxalate et l'aspirine, mais en revanche les phytates, les antiacides (carbonate, hydroxyde de magnésium), les sucres à index glycémique élevé et le fer diminue l'absorption du chrome et facilite sa fuite urinaire. C'est pourquoi, pour permettre d'augmenter l'apport en chrome trivalent dans l'organisme et atteindre les doses journalières recommandées, des compléments alimentaires comprenant du chrome trivalent, en particulier sous forme de picolinate de chrome, ont été développés. Toutefois ces compléments alimentaires sont constitués par du chrome de synthèse. Ils sont de ce fait rejetés par une partie croissante des consommateurs sensibles au caractère naturel des extraits utilisés dans les compléments alimentaires qu'ils consomment. En outre, ces produits de synthèse ajoutés à des compléments alimentaires, ne peuvent être biologiques au sens de la réglementation en vigueur. Avantageusement, l'invention permet de pallier les inconvénients des compléments alimentaires existants actuellement, en proposant un principe actif nutritionnel naturel riche en chrome, qui contribue à lutter contre les carences en chrome et apporte naturellement une supplémentation en chrome correspondant à au moins 10% des VNR. De façon inattendue et surprenante, le principe actif nutritionnel selon l'invention riche en chrome est obtenu à partir de Vaccinium angustifolium alors que dans les baies entières, les extraits aqueux ou les feuilles de Vaccinium angustifolium le chrome ne peut être détecté. Le principe actif nutritionnel selon l'invention, obtenu à partir de Vaccinium angustifolium comprend également d'autres molécules, en particulier des composés phénoliques qui agissent en synergie avec le chrome pour contribuer au maintien de la glycémie et au bon fonctionnement métabolique. En effet, les modes d'action des polyphénols et du chrome trivalent sont complémentaires. L'invention vise également les compositions, en particulier les compositions alimentaires et les compléments alimentaires, comprenant un actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium riche en chrome et en polyphénols, ainsi que l'utilisation de ces compositions pour contribuer au maintien de la glycémie et au métabolisme normal des macronutriments. L'invention est à présent décrite en détails. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet un principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium. Dans la présente demande on utilisera indifféremment les termes principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium ou extrait de Vaccinium angustifolium. Par principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium ou extrait de Vaccinium angustifolium, on entend un mélange de molécules obtenu à partir de Vaccinium angustifolium. Le principe actif nutritionnel selon l'invention est un extrait de Vaccinium angustifolium comprenant à la fois des polyphénols et du chrome trivalent en quantité suffisante pour permettre notamment une efficacité en matière de régulation de la glycémie. En particulier, il s'agit d'un extrait de Vaccinium angustifolium contenant du chrome trivalent à raison d'au moins 1mg par kg de matière sèche totale du principe actif. Préférentiellement, il contient au moins 10 mg de chrome trivalent par kg de matière sèche totale du principe actif. La quantité de chrome dans l'extrait peut être mesurée par spectrométrie de masse avec plasma à couplage inductif (ICP-MS) et la teneur en chrome trivalent peut être calculée après déduction de la teneur en chrome hexavalent mesurée par spectrophotométrie. Le principe actif selon l'invention contient également des composés phénoliques ou polyphénols à raison d'au moins 5 g pour 100 g de matière sèche totale du principe actif, préférentiellement au moins 10 g pour 100 g de matière sèche totale du principe actif. La quantité de polyphénols dans l'extrait peut être mesurée par spectrophotométrie (méthode Folin Ciocalteu). Les quantités de chrome trivalent et de polyphénols prises en combinaison sont essentielles pour assurer l'effet escompté à savoir contribuer au maintien de la glycémie et au métabolisme normal des macronutriments. Préférentiellement, les polyphénols présents dans le principe actif nutritionnel selon l'invention sont au moins : - des flavonoïdes, en particulier des anthocyanes et/ou des proanthocyanidines, et - des acides phénoliques, notamment des acides cafféoylquiniques, connus pour leur action sur le transport du glucose. Encore plus préférentiellement : - les anthocyanes mesurées par HPLC représentent au moins 0,5% en poids des polyphénols totaux, - les proanthocyanidines mesurées par HPLC représentent au moins 20% en poids des polyphénols totaux, - les acides phénoliques mesurés par HPLC représentent au moins 0,5% en poids de polyphénols totaux. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, l'extrait de Vaccinium angustifolium est obtenu à partir de feuilles et/ou de fruits (ou baies) et/ou de la fraction insoluble du fruit de Vaccinium angustifolium. Le principe actif selon l'invention est obtenu par un procédé comprenant au moins : - une étape d'extraction aqueuse ou hydroalcoolique de Vaccinium angustifolium à un pH acide, préférentiellement un pH inférieur à 4, pour permettre de solubiliser le chrome trivalent et les polyphénols, - une étape de concentration de l'extrait en chrome trivalent et en polyphénols. La combinaison de ces étapes est essentielle, car une simple extraction aqueuse ou hydroalcoolique, ne permet pas d'obtenir un extrait riche en chrome trivalent et en polyphénols (voir exemples 1 à 3). Préférentiellement, l'extrait est obtenu par un procédé comprenant au moins la succession des étapes suivantes : - broyage des fruits ou des feuilles de Vaccinium angustifolium, - adjonction d'une solution acidifiée aqueuse ou hydroalcoolique, - macération, préférentiellement à une température comprise entre 12°C et 60°C, - extraction et séparation solide-liquide, - concentration sous vide de l'extrait liquide, et, dans le cas d'une solution hydroalcoolique, évaporation de l'éthanol. On obtient ainsi un extrait aqueux concentré désalcoolisé sous forme liquide. Ce principe actif peut être séché par atomisation, lyophilisation, sous vide, éventuellement sur un support de séchage de type maltodextrine. On obtient alors un extrait sec contenant au moins 1 mg de chrome trivalent par kg, idéalement au moins 10 mg, et au moins 5g de polyphénols pour 100 g de matière sèche totale du principe actif. La solution aqueuse ou hydroalcoolique utilisée pour la mise en oeuvre du procédé présente préférentiellement un pH inférieur à 4, encore plus préférentiellement inférieur à 3. Elle est acidifiée par exemple à l'aide d'acide citrique, d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. S'il s'agit d'une solution hydroalcoolique, la solution comprend entre 0 et 80% d'eau v/v et plus préférentiellement 30% v/v, à raison de 1P de broyat pour 3 à 10P de solution hydroalcoolique. L'extraction et la séparation solide-liquide est préférentiellement réalisée par pressage ou décantation de la solution macérée. La concentration sous vide est préférentiellement réalisée à une température inférieure à 60°C. La séparation solide-liquide peut éventuellement être réalisée avant macération dans la solution acide. Le procédé peut également éventuellement comprendre une étape de purification par chromatographie (par exemple sur résine d'adsorption du type C18) suivie d'une élution avec une solution hydroalcoolique, avant l'étape de concentration. Le principe actif nutritionnel selon l'invention est destiné à être introduit dans des 30 compositions nutritionnelles en particulier des compositions alimentaires ou des compléments alimentaires. Selon un deuxième aspect, l'invention vise donc les compositions nutritionnelles destinées à l'homme ou l'animal comprenant l'extrait de Vaccinium angustifolium décrit précédemment. Ces compositions sont destinées à une administration orale. Les compositions alimentaires et compléments alimentaires selon l'invention se présentent sous une forme appropriée pour une administration par voie orale telle que notamment poudre, huile, liquide. Préférentiellement, le principe actif selon l'invention est présent dans les compositions nutritionnelles en une quantité correspondant à au moins une dose quotidienne de 30mg. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, les compositions nutritionnelles contiennent entre 5 et 100% d'un principe actif nutritionnel selon l'invention s'il s'agit d'une forme concentrée telle qu'un complément alimentaire, et préférentiellement entre 0,01 et 1% s'il s'agit d'une forme alimentaire telle que des boissons, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition. Selon une première variante la composition nutritionnelles est une composition alimentaire se présentant sous forme d'un aliment ou d'une boisson. Il peut s'agir par exemple de boissons aux fruits, notamment de boissons aux fruits sans sucres ajoutés. Selon une deuxième variante, la composition nutritionnelle est un complément alimentaire. Il se présente préférentiellement sous forme de poudre, de gélule, de comprimé ou de capsules molles huileuses. Les compositions selon l'invention sont utilisées comme compositions alimentaires ou compléments alimentaires à administration orale destiné(e)s à contribuer au maintien de la glycémie chez les mammifères et/ou à contribuer au métabolisme normal des macronutriments chez les mammifères. La présence de chrome trivalent et de polyphénols en quantité suffisante dans le principe actif nutritionnel selon l'invention permet de potentialiser l'insuline. Les modes d'action des polyphénols et du chrome trivalent sont complémentaires et les polyphénols présents dans le principe actif selon l'invention, permettent d'améliorer l'effet du chrome. Le chrome trivalent est un potentialisateur de l'insuline. Son mode d'action passe par une augmentation du nombre de récepteurs de l'insuline, une modification de la liaison insuline-récepteur, une augmentation de l'internalisation de l'insuline et une activation de la translocation des transporteurs du glucose Glut4 et Glut1. Le chrome active la tyrosine kinase qui catalyse une cascade de réactions induisant la liaison de l'insuline à la sous-unité a de son récepteur, et inhibe la phosphotyrosine phosphatase, qui inactive le récepteur de l'insuline. Les polyphénols, en particulier les acides phénoliques et notamment les acides caféoylquiniques, inhibent la glucose-6-phosphatase, enzyme jouant un rôle prépondérant dans la régulation de la glycémie. De même les flavonoïdes de Vaccinium angustifolium ont des propriétés antidiabétiques caractérisées par une activité mimétique de l'insuline et des propriétés de protection antioxydante des cellules p du pancréas. Le principe actif nutritionnel selon l'invention et les compositions le contenant peuvent donc être utilisées dans la prévention des états développant une insulino-résistance, notamment les diabètes, l'obésité, les désordres ou les maladies cardiovasculaires. Les compositions selon l'invention sont préférentiellement constituées et administrées quotidiennement en quantité suffisante pour permettre une administration d'au moins 30 mg par jour de principe actif nutritionnel. De même on préfèrera des compositions constituées et administrées quotidiennement en quantité suffisante pour permettre une supplémentation en chrome trivalent correspondant à au moins 10% des VNR soit au moins 4 lig par jour de chrome trivalent, préférentiellement au moins 15% soit 6 lig par jour de chrome trivalent. L'invention est à présent illustrée par des exemples de principes actifs et de compositions. I. Exemples de procédés et d'extraits de l'art antérieur 1.1. Exemple 1 Le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : - 10 kg de Vaccinium angustifolium sont concentrés par séchage à une température de 50°C pendant 36H. - on récupère 162 g de fruits séchés concentrés à 78% de matière sèche contenant 3,7% de polyphénols totaux. La teneur en chrome est inférieure à 1mg/kg (seuil de détection) 1.2. Exemple 2 Le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : - 10 kg de baies fraîches entières de Vaccinium angustifolium sont broyées - 10 kg d'eau sont ajoutés - macération à une température de 40°C pendant 2 H - séparation solide/liquide par pressage et filtration - concentration sous vide de la fraction soluble - séchage par lyophilisation sur support silice colloïdale On récupère 850 g de poudre d'extrait aqueux de Vaccinium angustifolium titrant 2,9% de polyphénols totaux (Folin) La concentration en Chrome est inférieure à 1mg/kg de poudre. 1.3. Exemple 3 Le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : - 10 kg de baies fraîches entières sont broyées - 10 kg d'eau sont ajoutés - macération à une température de 40°C pendant 2 H est - séparation solide/liquide par pressage et filtration - concentration de la fraction insoluble - séchage dans une étuve à 70°C - broyage du résidu sec On obtient 630 g de poudre d'extrait aqueux de Vaccinium angustifolium titrant 3,2% de polyphenols totaux (Folin). La concentration en Chrome est inférieure à 1mg/kg de poudre. 11. Exemples de procédé et d'extraits selon l'invention 11.1. Exemple 4 Le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : - broyage de 42kg de baies de Vaccinium angustifolium - séparation solide/liquide par pressurage et filtration - récupération de la fraction insoluble - macération à 40°C dans une solution hydroalcoolique (30% V/V) acidifiée avec du H2SO4 à pH REVENDICATIONS1. Principe actif nutritionnel obtenu à partir de Vaccinium angustifolium, contenant au moins des polyphénols et du chrome trivalent, les polyphénols étant présents à raison d'au moins 5g pour 100g de matières sèches de principe actif et le chrome trivalent étant présent à raison d'au moins 1mg par kg de matières sèches de principe actif. 2. Principe actif nutritionnel- selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chrome trivalent est présent à raison d'au moins 10mg par kg de matières sèches de principe actif. 3. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que les polyphénols sont présents à raison d'au moins 10g pour 100g de matières sèches de principe actif. 4. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de feuilles et/ou de fruits et/ou de marcs de Vaccinium angustifolium. 5. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé comprenant au moins une étape d'extraction aqueuse 15 ou hydroalcoolique de Vaccinium angustifolium à un pH acide et une étape permettant de concentration de l'extrait en chrome trivalent et en polyphénols. 6. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que les composés polyphénoliques comprennent au moins en partie des flavonoïdes. 7. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé 20 en ce que les composés polyphénoliques sont au moins en partie des anthocyanes et/ou des proanthocyandines. 8. Principe actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que les composés polyphénoliques sont au moins en partie des acides phénoliques. 9. Composition nutritionnelle destinée à l'homme ou l'animal contenant un principe 25 actif nutritionnel selon l'une des précédentes revendications. 10. Composition nutritionnelle selon la revendication 9, caractérisée en ce que le principe actif nutritionnel est présent entre 5 et 100% s'il s'agit d'une forme concentrée, et entre 0,01 et 1% s'il s'agit d'une forme alimentaire, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition. 11. Composition nutritionnelle selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition alimentaire se présentant sous forme d'aliment ou de boisson. 12. Composition nutritionnelle selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un complément alimentaire se présentant sous forme de poudre, de gélule, de comprimé ou de boisson. 13. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 9 à 12, comme composition alimentaire ou complément alimentaire à administration orale destiné(e) à contribuer au maintien de la glycémie chez les mammifères et/ou pour contribuer au métabolisme normal des macronutriments chez les mammifères. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la composition est administrée quotidiennement en quantité suffisante pour permettre une supplémentation en chrome correspondant à au moins 10% des Valeurs Nutritionnelles de Référence. 15. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que la composition est administrée quotidiennement en quantité suffisante pour permettre une administration d'au moins 30mg par jour de principe actif nutritionnel selon l'une des revendications 1 à 7.