FR 3019465 A1 20151009 FR 1452929 A 20140402 COMPOSITION HYPEROSMOLAIRE D'ACIDE HYALURONIQUE ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE L'CEDEME CORNEEN La présente invention concerne une nouvelle composition hyperosmolaire d'acide hyaluronique pour son utilisation dans le traitement de l'oedème cornéen. L'oedème cornéen résulte d'une infiltration de liquide dans les couches de la cornée. Il se manifeste par un épaississement de la cornée avec perte de sa transparence et baisse de l'acuité visuelle du sujet atteint par cette affection. Les traitements usuels de l'oedème cornéen se font par application topique de collyres anti-inflammatoires et antioedémateux, notamment des solutions hypertoniques de chlorure de sodium. Ces traitements qui permettent de soulager de manière temporaire les sujets atteints d'oedème cornéen, se révèlent toutefois peu efficaces dans le cas d'oedèmes chroniques puisqu'ils ne permettent pas de prévenir de nouvelles infiltrations de liquide. Dans les cas les plus graves, il est nécessaire de faire appel à des traitements chirurgicaux comme une greffe de cornée ou des traitements par laser. Il est donc important de pouvoir traiter de manière efficace ces oedèmes de manière à éviter les récidives et complications nécessitant à terme le recours à ces traitements chirurgicaux. BRÈVE DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention concerne une composition ophtalmique hyperosmolaire comprenant de l'acide hyaluronique ou un sel acceptable de ce dernier et un agent d'hyperosmolarité. L'invention concerne également une composition ophtalmique hyperosmolaire 25 comprenant de l'acide hyaluronique ou un sel acceptable de ce dernier et un agent d'hyperosmolarité pour son utilisation dans le traitement de l'oedème cornéen, et plus particulièrement pour le traitement de l'oedème cornéen chronique (OCC). DESCRIPTION DÉTAILLEE DE L'INVENTION 30 L'objet de la présente invention est une composition ophtalmique, c'est à dire une composition destinée à être appliquée sur l'oeil d'un sujet, humain ou animal, plus particulièrement humain. En conséquence, la composition ophtalmique doit répondre à des caractéristiques techniques spécifiques des compositions ophtalmiques, et plus particulièrement liées à la sélection de ses composants. Ces composants qui sont 35 « ophtalmiquement acceptables » ne doivent pas, individuellement ou associés dans la composition, provoquer de réactions secondaires de l'oeil en dehors de l'effet recherché par la composition et ses actifs. L'oeil étant un organe particulièrement sensible à un stress environnemental, la composition ne doit pas provoquer d'irritations parasites ou de réactions de type allergiques au détriment recherché, plus particulièrement dans le cas de 40 compositions ophtalmiques destinées à traiter une affection ophtalmique. Le choix des constituants de la composition est donc très important, qui distingue la composition ophtalmique d'une simple composition inadaptée pour un usage ophtalmique. L'homme du métier est à même de choisir lesdits composants et de différencier une composition ophtalmique d'une simple composition destinée à un autre usage. La composition ophtalmique a de préférence un pH compris entre 6 et 7. Elle comprend donc généralement un tampon approprié pour un usage ophtalmique, connu de l'homme du métier. On citera en particulier le citrate trisodique dihydraté et l'acide citrique monohydraté employés seuls ou en mélange. La composition ophtalmique doit également être stérile pour ne pas apporter de 10 pathogènes susceptibles de se développer et entrainer des complications ophtalmiques. Par « stérile », on entend au sens de la présente invention l'absence de germes au sens de la Pharmacopée Européenne, Sème édition (2014). De nombreuses compositions ophtalmiques comprennent des agents conservateurs pour éviter leur contamination par des germes, comme les ammoniums quaternaires, 15 notamment le chlorure de benzalkonium, l'alkyl-diméthyl-benzylammonium, le cétrimide, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de benzododécinium, le chlorure de benzothonium,le chlorure de cetalkonium, les conservateurs mercuriels, comme le nitrate/acétate/borate phénylmercurique, le thiomersal, les conservateurs alcooliques, comme le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phényléthanol, l'alcool phénylethylique, 20 les acides carboxyliques, tels que l'acide sorbique, les phénols, en particulier méthyl/propyl parabène, les amidines, par exemple le chlorhexidine digluconate et/ou des agents chélateur comme l'EDTA seul ou en association avec au moins un autre conservateur. La composition selon l'invention est substantiellement dépourvue de tels conservateurs pour répondre à une indication « sans conservateurs ». Sa teneur en 25 conservateurs est inférieure ou égale à 10 ppm, plus particulièrement inférieure ou égale à 1 ppm, préférentiellement égale à 0 ppm, aucun conservateur n'entrant dans sa composition. En l'absence de conservateurs, la composition ophtalmique doit subir un traitement particulier au cours de sa préparation de manière à éviter et prévenir la contamination par des pathogènes. En ce sens, une composition ophtalmique dépourvue de conservateurs se 30 distingue d'une simple composition comprenant de l'acide hyaluronique obtenue sans montrer de précautions particulières ni décrivant d'étapes du procédé permettant d'obtenir cette stérilité caractéristique des compositions ophtalmiques. Les compositions ophtalmiques se présentent généralement sous forme de solutions, mais aussi sous forme de gels ou de pommades. La composition selon l'invention est de 35 préférence une solution pour une application par instillation d'une ou de plusieurs gouttes dans l'oeil. La viscosité de la solution est néanmoins choisie de manière à permettre son maintien sur l'oeil, en particulier sur la cornée pendant un temps suffisant pour lui permettre d'agir. La composition ophtalmique selon l'invention a de préférence une viscosité allant de 40 15 à 100 centipoises. Cette viscosité est mesurée selon les préconisations de la Pharmacopée Européenne 2.2.10, avec un viscosimètre rotatif, à 25°C, et 100s'. D'autres appareils de mesure et méthodes adaptés à la mesure de la viscosité de solutions sont connus de l'homme du métier et permettent d'obtenir des résultats similaires. La viscosité de la composition ophtalmique selon l'invention tient d'abord à la quantité d'acide hyaluronique présente. Elle est ensuite adaptée par l'ajout d'agents de viscosités « ophtalmiquement acceptables ». L'homme du métier connait bien les agents de viscosité susceptibles d'être employés pour la préparation de compositions ophtalmiques et les quantités à employer pour obtenir la viscosité recherchée. On citera en particulier l' hyd roxypropyl méthyl cel I u lose, l' hyd roxyethyl cel I u I ose, la carboxym ethylcel I u I ose, carbomères, les gels agar, polyvinylpyrrolidone et l'alcool polyvinylique. De manière préférentielle, la composition ophtalmique selon l'invention comprend de l'hydroxypropylméthylcellulose, préférentiellement à une teneur allant de 0,05 à 0,5 en poids d'hydroxpropylmethylcellulose, avantageusement de 0,1 à 0,4 % en poids, plus avantageusement de 0,2 à 0,3 % en poids, particulièrement environ 0,25 % en poids. Sauf indication contraire, les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est une composition hyperosmolaire. Cette hyperosmolarité est définie par rapport à une valeur standard qui est celle du sérum physiologique représentatif du liquide lacrymal. Une composition « hyperosmolaire » est également appelée « hypertonique ». Le sérum physiologique a une valeur d'osmolarité de 300 mOsm/1 mesurée avec un osmomètre selon la méthode décrite au paragraphe 2.2.35 de la Pharmacopée Européenne. De manière avantageuse, la composition ophtalmique selon l'invention présente une osmolarité allant de 650 à 2000 mOsm/1. L'homme du métier connaît bien les agents d'osmolarité d'usage ophtalmique. On citera en particulier des sels de sodium ou de potassium comme le chlorure de sodium et le chlorure de potassium et des polyols comme le glycérol. Ces agents d'osmolarité peuvent être employés seuls ou en mélange, comme par exemple un mélange de sels de sodium et de potassium, par exemple NaCI +t KCI, ou comme un mélange d'un ou de plusieurs sels et d'un ou plusieurs polyols, comme des mélanges NaCI + glycérol, KCI + glycérol ou encore NaCI + KCI + glycérol. L'homme du métier sait comment employer ces agents d'osmolarité, les quantités à employer pour obtenir le rapport d'osmolarité recherché dans la composition ophtalmique selon l'invention, notamment en fonction également de la viscosité recherchée. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, l'agent d'osmolarité est le chlorure de sodium. La composition ophtalmique comprend avantageusement de 2 à 10 en poids de chlorure de sodium, avantageusement de 4 à 6 % en poids, plus avantageusement environ 5% en poids. La composition ophtalmique selon l'invention comprend de l'acide hyaluronique ou un sel physiologiquement acceptable de ce dernier. De manière avantageuse, l'acide 40 hyaluronique est présent dans la composition sous forme d'hyaluronate de sodium. La composition ophtalmique selon l'invention étant une composition dépourvue de conservateurs, il est nécessaire de la traiter au cours de sa fabrication de manière à éviter et prévenir les contaminations par des pathogènes. Ces étapes peuvent avoir des effets négatifs sur la composition, sa turbidité voir sa stabilité dans le temps. Pour répondre à l'objectif de l'invention de préparer une composition hyperosmolaire d'acide hyaluronique, de préférence dépourvue d'agents conservateurs, il est avantageux d'employer de l'acide hyaluronique ayant une viscosité intrinsèque allant de 1,4 à 1,9 m3/kg. La composition selon l'invention comprend préférentiellement de 0,01 à 0,025 % en poids d'acide hyaluronique, en particulier sous sa forme d'hyaluronate de sodium, 10 avantageusement de 0,1 à 0,2 % en poids, en particulier environ 0,15 % en poids. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, la composition comprend de 0,01 à 0,25% de hyaluronate de sodium, en particulier de 0,1 à 0,2 % en poids, plus particulièrement environ 0,15 % en poids, de 2 à 10 % de chlorure de sodium, en particulier de 4 à 6 % en poids, plus 15 particulièrement d'environ 5 % en poids, et de l'eau. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition ophtalmique comprend de l'acide hyaluronique ou un sel physiologiquement acceptable de ce dernier 20 un ou plusieurs agents d'osmolarité un tampon pour maintenir un pH compris entre 6 et 7, et de l'eau, les constituants et leurs quantités étant avantageusement choisis par l'homme du métier pour obtenir une osmolarité allant de 650 à 2000 mOsm/kg et une viscosité allant de 15 à 100 25 centipoises. Selon un mode plus préférentiel de réalisation de l'invention, la composition ophtalmique est constituée par de 0,01 à 0,25% de hyaluronate de sodium, en particulier de 0,1 à 0,2 % en poids, plus particulièrement environ 0,15 % en poids, 30 de 2 à 10 % de chlorure de sodium, en particulier de 4 à 6 % en poids, plus particulièrement d'environ 5 % en poids, de 0,05 à 0,5 % d'HPMC, particulièrement de 0,1 à 0,4 % en poids, plus particulièrement de 0,2 à 0,3 % en poids, encore plus particulièrement environ 0,25 % en poids 35 un tampon pour un pH compris entre 6 et 7, et de l'eau. L'invention concerne également un procédé de fabrication d'une composition ophtalmique telle que définie précédemment et dans les exemples. La composition ophtalmique selon l'invention combine plusieurs difficultés quant à sa préparation puisqu'il 40 s'agit d'une solution, qui : contient de l'acide hyaluronique avec une forte concentration en agent d'osmolarité, et ne contient pas d'agents conservateurs. Le procédé selon l'invention comprend avantageusement les étapes suivantes : Préparation d'une première solution aqueuse comprenant l'agent d'hyperosmolarité et le cas échéant un ou plusieurs agents de viscosité et/ou un ou plusieurs tampons (solution B), Préparation d'une deuxième solution aqueuse comprenant l'acide hyaluronique ou son sel acceptable (solution A), Transfert de la solution A dans la solution B, Le cas échéant ajustement du pH, Homogénéisation de la solution et le cas échéant ajustement final du pH, et Filtration stérilisante. Les différentes étapes de préparation de solutions, homogénéisation et filtration 15 stérilisante sont bien connues de l'homme du métier. La composition obtenue est de préférence conditionnée dans des conditionnements stériles, avantageusement dans des dispositifs appropriés pour sa conservation et son usage. La composition selon l'invention est conditionnée dans un dispositif approprié permettant à la fois sa conservation à l'abri des contaminations par des pathogènes, et la 20 libération d'une quantité appropriée de composition lors de son emploi pour son application sur l'oeil, de préférence dans le sac conjonctival inférieur. La libération se fait sous forme de gouttes. De préférence, le dispositif de conditionnement et de distribution de composition selon l'invention permettent de libérer des gouttes d'un poids compris entre 0.03 et 0.15 g. 25 L'invention concerne également la composition ophtalmique telle que définie précédemment et dans les exemples, pour son utilisation dans le traitement de l'oedème cornéen, plus particulièrement pour le traitement de l'oedème cornéen chronique (OCC). Le traitement consiste généralement à instiller 1 à 2 gouttes de composition selon l'invention jusqu'à 4 fois par jour, en commençant par le matin, au réveil du sujet atteint 30 d'oedème cornéen, particulièrement d'OCC. De manière avantageuse, le traitement comprend une première application dans l'oeil du sujet atteint d'oedème cornéen, plus particulièrement d'OCC, d'une dose appropriée de composition suivie d'une deuxième application d'une dose appropriée 1 à 2h suivant la première application. La dose appropriée correspond à 1 ou 2 gouttes de 35 composition. Le traitement comprend avantageusement une troisième application d'une dose appropriée 1 à 2 heures suivant la deuxième application, voire une quatrième application d'une dose appropriée 1 à 3 heures suivant la troisième application. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le traitement comprend 40 l'application dans l'oeil du sujet atteint d'oedème cornéen, plus particulièrement d'OCC d'une dose appropriée de composition répétée au moins 3 fois par jour, de préférence 4 fois par jour, à un intervalle entre les applications allant de 1 à 2 heures, en moyenne de 1 heure 30 minutes entre chaque application. La présente invention concerne également un procédé de traitement de l'oedème 5 cornéen chez un patient atteint d'oedème cornéen, le procédé comprenant l'application dans l'oeil du sujet atteint d'oedème cornéen, plus particulièrement d'OCC d'une dose appropriée de composition répétée au moins 3 fois par jour, de préférence 4 fois par jour, à un intervalle entre les applications allant de 1 à 2 heures, en moyenne de 1 heure 30 minutes entre chaque application. 10 Avantageusement, la première application se fait le matin au réveil du patient ou peu après. L'application de la composition se fait par instillation de gouttes, de préférence dans le sac conjonctival inférieur de l'oeil, le sujet regardant vers le haut et en tirant légèrement la paupière inférieure vers le bas. Après instillation, il est recommandé de garder l'oeil fermé 1 15 à 2 minutes. Pour un sujet atteint d'OCC, le traitement est avantageusement mis en oeuvre pendant une durée d'au moins 2 semaines, allant jusqu'à 4 semaines ou plus. La composition selon l'invention est particulièrement appropriée pour un traitement de longue durée, c'est à dire pouvant aller jusqu'à plusieurs mois. 20 EXEMPLE On prépare une composition o htalmi ue comprenant les constituants suivants : Ingrédients % Rôle Eau ppi 92,14 Excipent Chlorure de sodium 5,00 Agent d'hyperosmolarité Citrate tri-sodique dihydraté 1,45 Tampon Acide citrique monohydraté (solution à 1%) 1,01 Tampon HPMC 0,25 Agent épaississant Hyaluronate de sodium 0,15 Agent lubrifiant Le pH est tamponné entre 6,2 et 6,8. La composition est préparée selon la procédure suivante. 25 Dissolution des matières premières : Préparation de la solution B On ajoute l'HPMC sous agitation à de l'eau purifiée chauffée. La solution est ensuite refroidie à température ambiante. On ajoute alors sous agitation le citrate trisodique dihydraté jusqu'à dissolution complète, puis le chlorure de sodium jusqu'à dissolution 30 complète, puis l'acide citrique, jusqu'à dissolution complète. Préparation de la solution A On ajoute lentement et sous agitation l'hyaluronate de sodium à de l'eau purifiée. L'agitation est maintenue plusieurs heures jusqu'à dissolution complète de l'hyaluronate de sodium. Transfert der la solution A dans la solution B Ajustement du pH entre 6,2 et 6,8 Homogénéisation finale et ajustement final du pH Filtration stérilisante avec filtre stérilisant muni d'une cartouche hydrophile 0,22 [lm Remplissage des récipients stériles. La solution obtenue est conservée dans les récipients stériles. Elle reste stable à température ambiante jusqu'à au moins 24 mois, et 1 mois après ouverture. REVENDICATIONS1. Composition ophtalmique hyperosmolaire comprenant de l'acide hyaluronique ou un sel acceptable de ce dernier et un agent d'hyperosmolarité. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présente une osmolarité allant de 650 à 2000 mOsm/1. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent d'osmolarité est choisi parmi le chlorure de sodium, le chlorure de potassium et le glycérol. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de 4 à 6 % en poids de chlorure de sodium. 5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique a une viscosité intrinsèque allant de 1,4 à 1,9 m3/kg. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique est présent sous forme d'hyaluronate de sodium. 7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,01 à 0,25 % en poids d'hyaluronate de sodium. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle a une viscosité allant de 15 à 100 centipoises. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent de viscosité choisi parmi hydroxypropylméthylcellulose, hydroxyethylcellu I ose, carboxymethylcel I u lose, carbomères, gels agar, polyvinylpyrrolidone et alcool polyvinylique. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,05 à 0,5 % en poids d'hydroxypropylmethyl cellulose. 11. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement de l'oedème cornéen. 12. Composition pour son utilisation selon la revendication 11, caractérisée en l'oedème cornéen est un oedème cornéen chronique (OCC).30