FR 3021318 A1 20151127 FR 1454538 A 20140520 0 2 13 1 8 1 PRODUITS DERIVES DE LA 20-HYDROXYECDYSONE ET LEUR UTILISATION DANS LA PREPARATION DE MEDICAMENTS Domaine de l'invention La présente invention concerne des produits dérivés de la 20- hydroxyecdysone (20E) et leur utilisation thérapeutique, en particulier pour l'amélioration de la qualité musculaire chez les mammifères. Plus particulièrement l'invention permet d'améliorer la qualité musculaire des mammifères sarcopéniques et de traiter et/ou prévenir la sarcopénie et en particulier l'obésité sarcopénique, ses complications et/ou pathologies associées telles que la perte de force, de masse musculaire et de mobilité. L'invention permet également d'améliorer la qualité musculaire chez les mammifères obèses et traiter et/ou prévenir l'obésité et ses complications et/ou pathologies associées, avantageusement le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. Etat de la technique L'atrophie musculaire peut résulter de plusieurs causes différentes : dénutrition, non utilisation des muscles (ex. immobilisation consécutive à une fracture), cancer ou autre maladie grave (insuffisance cardiaque ou rénale) induisant la cachexie, ou résultant naturellement du vieillissement des individus (sarcopénie). Cette atrophie peut résulter d'une réduction de la protéosynthèse ou/et d'une augmentation de la protéolyse et, selon les cas, s'accompagner d'une fibrose ou/et d'une infiltration par du tissu adipeux. L'identification des facteurs et mécanismes contrôlant la protéosynthèse et la protéolyse musculaires représente donc un pré-requis pour concevoir des traitements appropriés de ces pathologies. La Figure 1, faisant partie de l'état de la technique, montre les principales voies de la protéosynthèse et de la protéolyse dans les muscles (recomposé d'après Zhao et al., 2008 et Little et al., 2009). La protéosynthèse musculaire est indispensable, et est essentiellement contrôlée au niveau traductionnel. Elle nécessite bien évidemment un apport nutritionnel adéquat en acides aminés. Elle est stimulée par l'activité physique et régulée par de nombreux facteurs, au premier rang desquels l'IGF-1 et les androgènes (Little et al., 2009). Tableau 1 : Facteurs et molécules agissant sur la protéosynthèse et la protéolyse dans les muscles Facteur Protéosynthèse Protéolyse Stimulation Inhibition Stimulation Inhibition Exercice + (+) Dénervation - Jeûne, anorexie - + Acides aminés + - Insuline + - GH/IGF-1 + - FGF + + Vitamine D + Adrénaline + - Acétylcholine - Ocytocine + Apeline + Testostérone + - OEstradiol + - Triiodothyronine (T3) + Myostatine - + TGFI3 - + Follistatine - Angiotensine II - + Agiotensine-(1-7) - Glucocorticoïdes - + PIF - + 302 1 3 1 8 3 IL-1I3 + IL-6 H + TNF-oc, IFN-y + Antiinflammatoires La protéolyse des myofibrilles s'effectue via le protéasome, tandis que les mitochondries sont détruites par autophagie (Zhao et al., 2008). Des mécanismes d'apoptose des cellules satellites sont également décrits 5 (Murphy et al., 2010). La myostatine, produite de façon autocrine par les muscles eux-mêmes, représente un facteur particulièrement important, car elle agit à la fois en stimulant la protéolyse et en inhibant la protéosynthèse. Elle stimule également la fibrose (Li et al., 2008). 10 Le vieillissement s'accompagne d'une modification des divers facteurs régulateurs (Walston et al., 2012) : l'activité physique est souvent réduite, la nutrition protéique/vitaminique peut être insuffisante et, suite aux repas, les teneurs en acides aminés circulants, dont l'augmentation est nécessaire pour stimuler la protéosynthèse, présentent une augmentation réduite qui peut être due à une séquestration splanchnique (Boirie et al., 1997). Par ailleurs, le vieillissement s'accompagne de modifications hormonales importantes : on notera en particulier une augmentation de la myostatine (Léger et al., 2008), une réduction des androgènes (Seidman, 2007), de l'hormone de croissance (Macell et al., 2001 ; Sattler, 2013), ainsi qu'une augmentation des marqueurs de l'inflammation (IL-6, TNF-a ... Schaap et al., 2009; Verghese et al., 2011). Ces diverses modifications sont défavorables pour la protéosynthèse, tandis qu'elles favorisent la protéolyse, d'où la réduction progressive de la taille des muscles (sarcopénie). Elles provoquent également une modification dans la distribution des types de fibres musculaires au détriment des fibres rapides, ce qui se traduit par une diminution de la force des muscles (dynapénie). On assiste enfin au développement de tissu conjonctif au sein des muscles (fibrose). Dans un contexte d'obésité, la situation est aggravée pour plusieurs raisons complémentaires : l'infiltration graisseuse des muscles aggrave le contexte inflammatoire, l'insulino-résistance réduit l'effet de l'IGF-1 sur la protéosynthèse, sans compter que la mobilité est réduite par le surpoids (Stenholm et al., 2009). La Figure 2, faisant partie de l'état de la technique, illustre l'aggravation de la sarcopénie dans un contexte d'obésité (d'après Quillot et al., 2013). Dans tous les cas, en absence de traitement, la sarcopénie est un processus qui ne peut que s'aggraver, jusqu'à la perte totale de mobilité. La sarcopénie n'est toutefois pas le seul processus conduisant à une atrophie des muscles squelettiques. Une atrophie se produit également lors d'une immobilisation (ex. suite à une fracture), lors d'un jeûne prolongé (ou d'un régime amaigrissant), ou lors de pathologies graves (ex. cancers, SIDA) qui provoquent une cachexie. On peut également citer les diverses dystrophies musculaires d'origine génétique. Ces différentes situations présentent un certain nombre de caractéristiques communes avec la sarcopénie, mais avec un poids respectif différent des facteurs déclenchants (Tisdale, 2007 ; Saini et al., 2009). Les traitements possibles connus Différentes méthodes de prévention/traitement de la sarcopénie ont donc été envisagées et testées. Il s'agit en premier lieu de l'exercice physique, dont l'efficacité est établie (Bonnefoy et al, 2000 ; Bonnefoy, 2008 ; Ryan et al., 2013). Ainsi, suite à des exercices réalisés sur une durée de 8 semaines, des augmentations de la force musculaire de 180 % et de la masse musculaire de 11 % ont été observées (Fiatarone et al. 1990). Toutefois, une efficacité optimale nécessiterait plusieurs heures d'exercices physiques par jour, ce qui est difficilement envisageable sur de longues périodes. 3 0 2 13 1 8 5 Un apport accru des substrats de la synthèse protéique, que ce soit en donnant des protéines à digestion rapide, et selon une chronologie optimisée (Coêffier et al., 2009 ; Aussel et al., 2013), ainsi qu'un complément en certains acides aminés ou leurs métabolites (leucine, HMB [13-hydroxy-13- 5 méthylbutyrate], citrulline, ornithine) peuvent augmenter la protéosynthèse musculaire (Li & Heber, 2011). Divers traitements pharmaceutiques visent à corriger les modifications du contexte hormonal liées au vieillissement (Crenn, 2013). Ils comprennent : 10 - des hormones sexuelles comme la testostérone (White et al., 2013) ou ses variantes, les SARM (Selective Androgen Receptor Modulators), ou d'hormones non sexuelles comme l'hormone de croissance (Liu et al., 2003) et l'IGF-1, la ghréline ou la progranuline, voire la vitamine D 15 - des inhibiteurs de la myostatine (anticorps dirigés contre la molécule ou son récepteur, ou peptide précurseur de la myostatine) (Murphy et al., 2010 ; Han & Mitch, 2011) - des molécules ciblant le système rénine-angiotensine comme les inhibiteurs d'ACE ou l'angiotensine 1-7 (Dalla Libera et al., 2001 ; 20 Shiuchi et al., 2004 ; Kalupahana & Moustaid-Moussa, 2012 ; Allen et al., 2013) - des agonistes des récepteurs 13-adrénergiques (Ryall et al., 2004, 2007) - des substances naturelles variées, voire des extraits plus complexes 25 d'origine végétale (ex. isoflavones : Aubertin-Leheudre et al., 2007 ; extrait d'huile d'olive : Pierno et al., 2014 ; resvératrol : Shadfar et al., 20011; Bennett et al., 2013). 302 1 3 1 8 6 La grande diversité de ces traitements témoigne de la difficulté à traiter une pathologie multifactorielle, dont les facteurs déclenchants ne sont pas totalement identifiés. De plus, plusieurs molécules candidates présentent des effets secondaires (cas des hormones sexuelles, des SARM ou des 3- 5 agonistes, par exemple), ou n'ont encore été étudiées que sur des modèles animaux. Tous ces éléments expliquent l'absence de médicaments disponibles sur le marché. A ce jour, les recherches ciblent plus particulièrement la myostatine, en inhibant son action avec par exemple des anticorps anti-myostatine ou 10 des anticorps anti-récepteurs (Dumonceaux et al., 2010 ; Greenberg, 2012 ; Sakuma & Yamaguchi, 2012 ; Arounleut et al., 2013 ; Buehring & Binkley, 2013 ; Collins-Hooper et al., 2014 ; White & LeBrasseur, 2014). Les phytoecdysones, et plus particulièrement la 20-hydroxyecdysone (20E), ont fait l'objet de nombreuses études pharmacologiques, qui ont 15 commencé au Japon puis en Ouzbékistan, et se sont ensuite développées dans divers autres pays. Ces études ont mis en avant les propriétés antidiabétiques et anabolisantes de cette molécule. Ses effets stimulants sur les synthèses protéiques dans les muscles sont observés chez le rat in vivo (Syrov, 2000; 20 Tôth et al., 2008; Lawrence, 2012) et sur des myotubes murins C2C12 in vitro (Gorelick-Feldman et al., 2008). Il s'agit d'un effet au niveau de la traduction, qui implique la phosphorylation de la protéine ribosomale p70S6K, à l'issue d'une cascade où intervient la protéine kinase Akt/PkB, une voie également utilisée par l'IGF-1 pour stimuler la protéosynthèse. 25 A l'aide des mêmes cellules C2C12, Zubeldia et al. (2012) ont par ailleurs montré qu'un extrait d'Ajuga turkestanica enrichi en phytoecdysones (20-hydroxyecdysone et turkestérone) inhibe la transcription de la myostatine et de la caspase 3 (une protéine impliquée dans les processus d'apoptose). Par ailleurs, la 20-hydroxyecdysone possède des propriétés antifibrotiques, qui n'ont pas été démontrées sur les muscles, mais au niveau des reins, où les mécanismes de fibrose procèdent de façon très similaire (Hung et al., 2012). Ils s'opposent ainsi aux effets du TGFI3, une protéine proche de la myostatine, et en particulier à la stimulation de Smad 2,3 que provoque cette substance. On peut donc penser que la 20-hydroxyecdysone pourrait avoir des effets similaires sur les muscles (ou le coeur). Enfin, la 20-hydroxyecdysone réduit l'accumulation de masse grasse chez des souris nourries avec un régime enrichi en graisses (Kizelsztein et al., 2009; Foucault et al., 2012) ou chez des rattes ovariectomisées, un modèle de ménopause (Seidlova-Wuttke et al., 2010). Certains des effets décrits ci-dessus dans des modèles animaux ont été retrouvés dans des études cliniques, encore peu nombreuses. Ainsi, la 20-hydroxyecdysone augmente la capacité physique (Azizov et al., 1995; Gadhzieva et al., 1995) et la masse musculaire (Simakin et al., 1988) et provoque une perte de masse grasse abdominale chez des volontaires obèses et en surpoids (Wuttke et al., 2013 ; Foucault et al., 2014 ; demande de brevet PCT WO 2013/068704). Si l'on regroupe ces différentes données, on constate que la 20- hydroxyecdysone stimule les synthèses protéiques musculaires, inhibe la protéolyse (myostatine) et l'apoptose, ainsi que la fibrose, et limite/réduit l'adiposité. Tous ces effets semblent indiquer que cette molécule représente un candidat intéressant pour traiter/prévenir la sarcopénie ainsi que l'obésité sarcopénique. Exposé de l'invention Les inventeurs ont créé des molécules innovantes dérivées de la 20- hydroxyecdysone (20E) par hémisynthèse. Ils ont aussi découvert que ces produits dérivés de la 20E ont des effets supérieurs à ceux de la 20E pour l'inhibition de la myostatine et la stimulation de la protéosynthèse par phosphorylation de la protéine S6K1. Ces effets permettent d'améliorer la qualité et/ou la force musculaire chez les mammifères sarcopéniques et obèses sarcopéniques. La 20E et ses dérivés n'interagissent pas avec les récepteurs nucléaires stéroïdes de la sphère sexuelle (récepteurs aux androgènes et aux oestrogènes). Ils montrent une bonne stabilité chimique dans le plasma et dans des microsomes. Plusieurs d'entre eux présentent enfin une biodisponibilité améliorée par rapport à la 20-hydroxyecdysone. L'invention propose donc des composés de formule générale (I) suivante : Q-R1 (I) dans laquelle : X est choisi parmi : un oxygène ; un groupement N-OR5, R5 étant alors choisi parmi : un hydrogène ; un groupement alkyle en C1-C6 possédant ou non des insaturations sur la chaîne ; un groupement (C1-C6)CO2R6 avec R6 pouvant être un hydrogène ou un groupement en Ci-C6; un groupement (C1-C6)0R7, R7 étant un cycle aromatique ou hétéroaromatique mono ou polysubstitué ou non par un groupement alkyl ou alkoxyl, CF3, Cl ; un groupement (C1-C6)NR9R9, R9 et R9 étant des groupements en C1-C6, ou des groupements en (C1-C6)N(C1-C6) ou des groupements en (C1-C6)N(C1-C6)0R6 avec R6 défini comme ci-dessus, NR9R9 peut aussi être un hétérocycle ; et dans laquelle : - R1 est choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6; un groupement (C1- C6)W(Ci-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(Ci-C6) ; avec V-U étant une liaison simple carbone-carbone et Y étant un groupement hydroxyle ou un hydrogène, ou V-U étant une liaison éthylénique C=C ; et, avec Q choisi parmi : un groupement carbonyle ; un groupement de type CHO(C1-C6) ; un groupement C=NOR5, R5 étant défini comme précédemment ; un groupement CHNR2R3, R2 et R3 étant choisi parmi : un atome d'hydrogène ; un groupement alkyle en (Ci-C6) ; un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6); un groupement cycloalkyle ; un groupement (C1-C6)CHF2; un groupement (C1-C6)A avec A représentant un hétérocycle défini comme précédemment ; un groupement de type COR4, R4 étant choisi parmi : un groupement alkyle ou cycloalkyle en (C1-C6) éventuellement insaturé ; un groupement hétérocyclique de type A comme défini précédemment, un groupement aromatique ou hétéroaromatique substitué ou non par un groupement de type OH, OMe, (Ci-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6), CF3, OCF3, CN, CI, F ; un groupement (C1- C6)W(Ci-C6); W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S ; ou, - al est choisi parmi : un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (Ci-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); avec Q étant un groupement CHOH ; avec V-U étant une liaison simple carbone-carbone et Y est un groupement hydroxyle ou un hydrogène, V-U peut-être aussi une liaison éthylénique C=C ; W étant un hétéroatome choisi parmi N et S ; ou, - R1 est -CH(Me)CH(OH)(CH2)2C(CH3)20H ; Q est un groupement C(Me)OH ; V-U est une liaison éthylénique C=C ; à l'exclusion de la poststérone de formule (I'), de la 14 désoxy-poststérone de formule (I"), de la stachystérone B de formule (I"') et du produit dérivé de la stachystérone B de formule (I"") : les composés étant sous forme d'un énantiomère, d'un diastéréoisomère, d'un hydrate, d'un solvate, d'un tautomère, d'un mélange racémique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Une forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) cités précédemment dans lesquels Q représente un groupement carbonyle. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de 15 formule générale (I) dans lesquels Q représente un groupement C=NOR5, R5 étant défini comme précédemment. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) dans lesquels Q représente un groupement CHNR2R3. 20 Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) dans lesquels V-U est une liaison éthylénique C=C. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) dans lesquels X est un groupement N-OR5, R5 étant défini comme précédemment. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) choisi parmi les composés suivants : (2R,3R)-2-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino10, 13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-yI]-6-méthyl-heptane-2,3,6-triol 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13- diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn17-yl] éthanone 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino- 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl-carbonimidoyI)-2,3, 14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)-N41-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]acétamide (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[1-(2- méthoxyéthylamino)éthy1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-1741- (tetratétrahydrofuran-2-ylméthylamino)éthy1]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 2-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-N41-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]butanamide 2-méthoxy-N-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N-[1- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yI]éthyl]acétam ide N-(2,2-difluoroéthyl)-N11-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]furan-2-carboxamide (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1741-(2- méthoxyéthyl(méthyl)amino)éthy1]-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-17-(2- morpholinoacéty1)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742-(3- hydroxypyrrolidin-1-yl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1- piperidyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-174214-(2- hydroxyéthyl)-1-piperidyl]acéty1]-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3- diméthylaminopropyl(méthyl)amino)acéty1]-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacéty1)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742-(2- hydroxyéthylsulfanyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ; ; Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) en tant que médicament. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la sarcopénie et en particulier de l'obésité sarcopénique, de ses complications et/ou pathologies associées tel que la perte de force, de masse musculaire et de mobilité. Une autre forme particulière de l'invention met en oeuvre les produits de formule générale (I) pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et de ses complications et/ou des pathologies associées, avantageusement du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique. Brève description des dessins - La Figure 1 faisant partie de l'état de la technique, illustre les principales voies de la protéosynthèse et de la protéolyse dans les muscles (composé d'après Zhao et al., 2008 et Little et al., 2009). - La Figure 2 faisant partie de l'état de la technique, illustre l'aggravation de la sarcopénie dans un contexte d'obésité (d'après Quillot et al., 2013). Description détaillée L'objet de l'invention est de développer des nouveaux composés chimiques dérivés de la 20-hydroxyecdysone (20E). Ces dernières molécules sont nouvelles car inexistantes dans les bases de données chimiques des (phyto)ecdysones. Elles sont synthétisées selon des processus facilement industrialisables, c'est-à-dire avec un minimum d'étapes de synthèse et un rendement optimal. Elles ont des effets supérieurs à ceux de la 20E pour l'inhibition de la myostatine, la stimulation de la protéosynthèse par la phosphorylation de la protéine S6K1. Ces composés montrent une bonne stabilité chimique dans le plasma et dans des microsomes. Ils ont une biodisponibilité améliorée et une posologie définie. Ils stimulent l'anabolisme musculaire dans les cellules C2C12 et montrent un effet antihyperglycémique. Dans le cadre de la présente invention on entend par « groupe aryle », un cycle aromatique ayant 5 à 8 atomes de carbones ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ayant 5 à 14 atomes de carbones. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle ou naphtyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle (Ph). Dans le cadre de la présente invention on entend par « groupe hétéroaryle », tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 9 atomes contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou plusieurs cycles fusionnés. Des exemples de groupe hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, thiazolyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes furyle, pyridyle et thiazolyle. De façon avantageuse il s'agit du groupe furyle. Dans le cadre de la présente invention on entend par « atome d'halogène » tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F, en particulier choisi parmi F, Cl ou Br, en particulier F ou Cl. Dans le cadre de la présente invention on entend par « groupe alkyle en C1-C6 », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n- butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t-butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d'un groupe méthyle. Dans le cadre de la présente invention on entend par « groupe cycloalkyle en C3-C6 », tout cycle saturé et hydrocarboné comprenant de 3 à 6 atomes de carbones, en particulier, le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe cyclopropyle ou cyclohexyle. Dans le cadre de la présente invention on entend par « (groupe alkyle en C1-C6)aryle », tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. En particulier un exemple de (groupe alkyle en Ci-C6)aryle est un groupe benzyle ou -(CH2)2phényle. Dans le cadre de la présente invention on entend par «pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Dans le cadre de la présente invention on entend par « sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé » des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2- hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « solvate d'un composé », tout composé obtenu par addition d'une molécule de solvant inerte sur le composé selon l'invention, le solvate se formant en raison de leur force d'attraction mutuelle. Les solvates sont par exemple des alcoolates du composé. Un hydrate est un solvate dans lequel le solvant inerte utilisé est l'eau. Il peut être mono-, di- ou tri-hydraté. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « tautomère » tout isomère de constitution des composés selon la présente invention qui sont interconvertibles par la réaction chimique réversible appelée tautomérisation. Dans la plupart des cas, la réaction se produit par migration d'un atome d'hydrogène accompagnée d'un changement de localisation d'une double liaison. Dans une solution d'un composé capable de tautomérisation, un équilibre entre les 2 tautomères se crée. Le rapport entre tautomères est alors fonction du solvant, de la température et du pH. La tautomérie est donc la transformation d'un groupement fonctionnel en un autre, le plus souvent par déplacement concomitant d'un atome d'hydrogène et d'une liaison 7 (liaison double ou triple). Des tautomères courants sont par exemple les paires aldéhydes / cétones - alcools ou plus précisément énol; amides - acides imidiques; lactames - lactimes ; imines - énamines ; énamines - énamines. En particulier, il peut inclure une tautomérie cycle chaîne qui a lieu lorsque le mouvement du proton est accompagné par la transformation d'une structure ouverte à un cycle. Description des synthèses et schémas généraux Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de l'homme du métier et/ou à la portée de ce dernier, notamment celles décrites par Larock (1989), ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les procédures qui suivent. Les différents groupements font référence aux définitions précédemment données. Schéma A : La 20-hydroxyecdysone Al peut être réduite en composé A2 par action du zinc dans l'acide acétique comme décrit dans Zhu et al. (2002). Ce composé A2 peut subir une coupure oxydante en C20-C22 de la chaîne par réaction du PCC dans la pyridine pour donner le dérivé A3. Les alkyloximes de type R5ONH2 réagissent sur le carbonyle en C20 pour donner les imines A4 correspondantes ainsi que le sous-produit A5 de double réaction en C20 et C6. Az A, A, \OR' HO HO HO HO HO HO H 0 H O OH HO HO OH HO HO H Schéma B : Les alkyloximes de type R5ONH2 réagissent sur le carbonyle en C6 du composé Al pour donner l'oxime B1 ainsi que, éventuellement les sous-produits B2 (conformère Z) et B'2 (conformère E) d'élimination de l'hydroxyle en C14-C15. Ces 3 produits peuvent subir indépendamment une cassure de chaîne comme décrite en schéma A pour donner les produits B3 et B4, avec comme sous-produit la (Z)-oxime B'3. Des alkyloximes de type R5ONH2 réagissent sur le carbonyle en C6 des composés B3 ou B4 pour donner les produits B5 et B6. HO HO HO HO HO HO HO - HO \OR -ORS HO HO HO HO HO HO HO HO H H , 'ORS Rs0/ 13'3 HO HO N H N SORS Rs0' 13, Schéma C : Le composé Al peut subir une coupure oxydante comme décrite sur le schéma A pour donner le produit C1. Ce composé nommé Poststérone dans la littérature peut subir l'action d'une alkoxime de type R5ONH2 sur le carbonyle en C20, ce qui permet d'obtenir le produit C2, le sous-produit C3 de double réaction en C6 et C20 et le sous-produit C4 d'élimination de l'hydroxyle en C14-C15. Schéma D : Le mélange de conformères (E) et (Z) ; B3 et B'3 issus du schéma B est mis en réaction avec du chlorure de titane, qui a pour action la déshydratation du Al HO HO HO HO C, Cy composé (Z) ; B'3 pour obtenir le D1. Le carbonyle en C17 du produit B3 isolé à l'étape précédente subit une amination réductrice avec R3NH2 en présence de cyanoborohydrure de sodium pour donner le produit D2 qui peut être acyle par un chlorure d'acide R4COCI, permettant l'obtention du dérivé D3. HO HO HO HO HO HO HO HO HO R3 HO D3 Schéma E : La Poststérone C1 subit une amination réductrice puis une acylation du même type que celles décrites au schéma D et permet l'obtention des produits E1, puis E2. HO HO R3 HO HO HO HO Ci E1 E2 Schéma F : L'amine secondaire du composé E1 issu du schéma F est alkylée par un dérivé bromoalkyl pour donner l'amine tertiaire F2. HO H N, HO R3 R3 !\ R3 HO HO E1 F2 Schéma G : La Poststérone C1 peut être bromée en C21 à l'aide de brome pour donner le 5 dérivé bromé G1 qui peut être alkylé par un nucléophile WR, W pouvant être une amine ou un thiol et donner le composé G2. Br WR HO HO O HO 0 HO HO HO C, G2 Schéma H : Le dérivé bromé G1 obtenu au schéma G peut réagir avec des dérivés 10 alcoolates de type OR afin d'obtenir les produits éthérés H1. Br OR HO O HO O HO HO H1 Schéma I : Les dérivés G2 issus du schéma G peuvent subir une réduction du carbonyle en C20 à l'aide du borohydrure de sodium pour donner les alcools 12. 302 1 3 1 8 22 WR WR HO O HO OH HO HO G2 I, Schéma J : Les dérivés G2 issus du schéma G peuvent subir la réaction en C20 d'une alkoxamine de type R5ONH2 comme décrit au schéma C et permet d'obtenir le composé J1. WR WR HO HO N bR5 i... HO HO G2 J1 EXEMPLES : Matériels et méthodes Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton (1H) sont effectués sur un appareil Bruker Avance DPX300 (300,16 MHz). Les déplacements chimiques (Ô) sont mesurés en partie par million (ppm). Les spectres sont calibrés sur le déplacement chimique du solvant deutéré utilisé. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz) et la multiplicité est représentée de la manière suivante, singulet (s), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t), triplet de doublet (td), quadruplet (q), multiplet (m). Les spectres de masse (SM) sont réalisés par un spectromètre Agilent Technologies MSD, type G1946A, les échantillons sont ionisés par une source « Atmospheric pressure chemical ionization » (APCI). Abréviations TBAF tétrabutylammonium fluoride THF tétrahydrofurane DMF diméthylformamide CDCI3 chloroforme deutéré CD3OD méthanol deutéré DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré PyBop (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate Boc tert-Butyloxycarbonyl mmol milli mole(s) uM micromolaire mL millilitre(s) g gramme(s) M mole / litre N normal(e) nm nanomètre(s) min minute(s) h heure(s) j jour(s) t.a. température ambiante UV ultra violet ctrl contrôle PM Poids Moléculaire SM Spectrométrie de Masse A titre d'exemples illustratifs de l'invention, les molécules représentées dans le tableau 2 ont été synthétisées. Tableau 2 : Liste des molécules dont la synthèse est exemplifiée. N° Structure chimique Nom chimique 1 HO 011 N (2S 3R 5R 1OR 13S 14S 17S)-17-(N-but-3-énoxyC-méthyl-carbonimidoy1)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one H OS H \ , O 2 H el> N (2S,3R,5R,10R,13S,14R,17S)-17-(N-but-3-énoxyC-méthyl-carbonimidoy1)-2, 3-dihydroxy-10,13- diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one OS --"i \ --\--\ , , O 3 ee N Acide 2-[[(2S,3R,5R,10R,13S,17S)-17-(N- , es . (carboxyméthyloxy)-C-méthyl-carbonimidoy1)- 2,3-dihydroxy-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16, 17dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6- ylidène]amino]oxyacétique "° °H H H N,....'. O 4 , OS N Acide 2-[1-[(2S,3R,5R,10R,13S,17S)-2,3- HO ee . dihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-l7yl]éthylidèneamino]oxyacétique H O °H HO ee N (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-17-(N-éthoxy-C-méthylcarbonimidoy1)-2, 3-dihydroxy-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one OS 0 HO , O 6 H 011 N (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-2,3-dihydroxy-17-(Nhydroxy-C-méthyl-carbonimidoy1) -10,13- diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO OS OH , O 7 H OS N c. (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-6-méthoxyimino17- (N-hydroxy-C-méthyl-carbonimidoy1)-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrène-2, 3,14-triol , ee H 1 0/N 1 8 H ee HO OH OH . (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-6-éthoxyimino10,13-diméthy1-17-[(1R,2R)-1,2, 5-trihydroxy-1,5- diméthyl-hexyl]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène2,3,14-triol e %H , N N0/--,. ee9 H OS %, . 1-[(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-6- éthoxyimino-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone , H N,....., 10 , OS OH . (2R,3R)-2-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3- dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-y1]-6- méthyl-heptane-2,3,6-triol , OH H ele c(..,,N 1 11 HO OS OH . (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-[(1R,2R)-1, 2,5-trihydroxy-1,5- diméthyl-hexyl]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one oxime HO ....,,, OH H l> N.,,o, 12 HO HO os* OH OH (2S,3R,5R,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthy1-17-[(1R,2R)-1,2,5-trihydroxy-1,5- diméthyl-hexyl]-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- , H.N décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one -Z- OH oxime ,...,, 13 H°ell> H ** %H OH OH ° (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-6-méthoxyimino10,13-diméthy1-17-[(1R,2R)-1, 2,5-trihydroxy-1,5- diméthyl-hexyl]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène2,3,14-triol , N........0 14 H el> 0 1-[(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-yI]éthanone HO OS OH ,N 15 H 0/N 0 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6- méthoxyimino-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopenta[a] phénanthrèn-17- ygéthanone HO 'el Oie , 16 H OS OH . eetrihydroxy-6-hydroxyimino-10,13-diméthyl1-[(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S) -2,3,14- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl] éthanone , N......' , 17 , aie 0 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6- hydroxyimino-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthanone , e "/N HO 18 , Se o, 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6- méthoxyimino-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopenta[a] phénanthrèn-17- ygéthanone oxime HO OS 0,,,N H 19 , ee N \ o----\_. (25,3R,5R,6E,10R,13R,145,175)-17-(N-(2- méthoxyéthoxy)-C-méthyl-carbonimidoyI)-6- méthoxyimino-10,13-diméthyl- HO OS 75, \ 15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrène-2,3,14-triol H N\0/ 20 H 0N 0 1-[(25,3R,5R,6Z,10R,13R,145,175)-2,3,14- trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone , OS e-e H , ,, 21 HO elle N 0 (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-(C-méthyl-N- (3-méthylbut-2- énoxy)carbonimidoyI)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one oxime HO OS %H H ''OH 22 , ele OH OH (2R,3R)-2-[(25,3R,5R,6E,10R,13R,175)-2,3- dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-yI]-6- méthyl-heptane-2,3,6-triol , OS NINï . H 23 HO ee N 0 (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-17-(N-éthoxy-Cméthyl-carbonimidoyI)-2,3, 14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one , OS %H H 0 24 H e N OH (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy17- (N-hydroxy-C-méthyl-carbonimidoyI)-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one HO OS ,3, h O 25 H ell N . (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-17-(N-méthoxy-Cméthyl-carbonimidoyI)-2,3, 14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one , OS OH H . 26 N Acide 2-[1-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- 0 trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17yl]éthylidèneamino]oxyacétique , ee . " HO OS 6H H 0 27 . H (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-(C-méthyl-N- (2- phénoxyéthoxy)carbonimidoyI) 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one H OS' -\-c. 01 . 28 N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxyC-méthyl-carbonimidoyI)-2,3, 14-trihydroxy10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one \ 0 , ee \ H OS -'-0, H 0 29 N\ (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy- 17-(N-(2-méthoxyéthoxy)-C-méthylcarbonimidoyl)-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11, 12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one , ee --\----\ HO eel °" H 0 30 N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-(C-méthyl-N- (3-méthylbut-2- énoxy)carbonimidoyI)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 0 , ee OS -%, H H 0 31 HO ** (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-(C-méthyl-N- (2- morpholinoéthoxy)carbonimidoyI)- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ' H ie ---\-f--"\ /- "j t H 0 32 . ô* (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-(2- diéthylaminoéthoxy)-C-méthyl-carbonimidoyI)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one H N\ 011 °-\--Nr-\_- ti H 0 33 ° H (2S,3R,5R,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthy1-l7-(C-méthyl-N-(2phénoxyéthoxy)carbonimidoyI)- 1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ô* ""--\0 ' ee ile 0 34 H Ope N Acide 2-[[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N- H 0 (carboxyméthyloxy)-C-méthyl-carbonimidoy1)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6- ylidène]amino]oxyacétique ee 0 OH OH hNIA/°" N 0 35 H ee N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-(2- diméthylaminoéthoxy)-C-méthyl-carbonimidoy1)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one h eel %H \--\___/ H 0 N \ 36 H el. ie N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17-(C-méthyl-N- (2-pyrrolidin-1 - yléthoxy)carbonimidoy1)- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one eel 0 %H -\ HO \ ___O H 37 HO / . N-(2,2-difluoroéthyl)-N41- h OS . F [(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-ygéthyleuran-2- carboxamide L N H F N\° 38 h l> 0 N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-méthyl-N41- [(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]propanamide t . h OS N hN . 0 39 h OS H H F (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-17-[1-(2,2- difluoroéthylamino)éthy1]-6-méthoxyimino10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15, 16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène2,3,14-triol h N 0 40 h --'0.-h ll> (25,3R,5R,6E,10R,13R,145,175)-17-[1-(2,2- diméthoxyéthylamino)éthy1]-6-méthoxyimino10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12, 15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène2,3,14-triol HO ee N H \ H 0 41 0 0--- 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthy1)-N-[1- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]acétamide ee \--N HO OS !,-, H H O 42 h OS H (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1741-(2-méthoxyéthylamino) éthy1]-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one H - ee \---\ OH H 0 43 h /=- N (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-171-(3- h OS 0, t 4 h pyridylméthylamino)éthy1]- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 0 44 h ee N N\ (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-1741-(2- morpholinoéthylamino)éthyg2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta [a]phénanthrèn-6-one h Sil Ti, \------\ h /N----- 0 _1 45 h FÔH - ee (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-17-[1- (cyclopropylamino)éthy1]-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12, 15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO 111111111 H H N 0 46 h h Oie N (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-1741-[1-2- ylméthylamino)éthy1]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ll . -«"U H 0 47 H OS °N N-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N[1- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]cyclopropanecarboxamide HO \ , ill> 02 ;,, 0 48 HO OS --0 OyN-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N41- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]prop-2-énamide , l> 0 , -ÔH O 49 0O0 N-(2-méthoxyéthyl)-N41- N [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]furan-2-carboxamide \--\,, .11 HO OS -LOH , , O 50 HO OS H N yN-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N[1- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]propanamide , \_(---D ll> 0 -ÔH 0 51 )_____C__ N\---\,, 2-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-N[1- e. [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]butanamide HO OS -,-,, , H 0 52 H OS HO 0 N-(2-méthoxyéthyl)-N[1- H Y----\----\ [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yi]éthyl]pent-4-énamide \-------N 11 L 0 3 ee y....0 N-(2-méthoxyéthyl)-N41- H OS lh s [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]thiophène-2-carboxamide HO N H \--\,, 0 54 H° H 'S 0 N-cyclopropy1-2-méthoxy-N-[1- h ll> .----- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]acetacétamide tH N 0 55 H H OS N yN-cyclopropyl-N-[1-[(25,3R,5R,10R,13R,145,175)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]propanamide h ee \Ç7' -77,-, 0 56 ee 0 Ille ------ 4-cyano-N-cyclopropyl-N-[1- HO OS L N [(25,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]benzamide H° H 0 57 HO OS e. N oy0N-(2-méthoxyéthyl)-N41- h gh \-----\o [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]morpholine-4-carboxamide H 0 58 H ee _s H N / N-cyclopropyl-N-[1-[(2S,3R,5R,10R,13R,145,175)2,3,14-trihydroxy-10, 13-diméthyl-6-oxo2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-17-yl]éthyl]pyridine3-carboxamide H° es H 0 9 / N-cyclopropy1-4-méthoxy-N-[1- ° * N [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]benzamide ee HO OS -°H h H 0 60 / N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N[1- 0 [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyleuran-2-carboxamide 0 ° N O e. H OS H HO H O 61 0 N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N[1- O- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]prop-2-énamide " / . 0 h eel L h H 0 62 \----\o 2-méthoxy-N-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)- N-[1-[(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]acétamide N 111 0 H OS --L h h 0 63 H / N-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N41- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyleuran-2-carboxamide ô* 0 HO 0 H N e. 0 :-"H O 64 h / h OSyl]éthyl]thiophène-2-carboxamide s N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N[1- 0 [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- 0 N ee 0 . 65 4r0 N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N41- h\___ 1\ [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]cyclopropanecarboxamide e. 0/ h OS L h h 0 66 0 N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-méthyl-N[1- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]propanamide N HO el> 0 h OS --!, 0 67 / N-(2,2-difluoroéthyl)-N[1- 0 [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyleuran-2-carboxamide 0 F N F e. H OS ti h h 0 68 4r0 N-(2,2-difluoroéthyl)-N41- F [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]cyclopropanecarboxamide N\ ....1\ e. F h OS t-h h h 0 69 / N-(2,2-difluoroéthyl)-N41- 0 [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]prop-2-énamide F N e. , H OS HO H O 70 , F (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-17-[1-(2,2- difluoroéthylamino)éthy1]-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12, 15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO 11 h OS L H 0 71 )L0\ ° r tert-butyl N-(2,2-difluoroéthyl)-N41-[1 \ ........iF [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]carbamate \ F ee H OS =0' HO H 0 72 H \ ,..décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- 2-méthoxy-N-(3-pyridylméthyl)-N41- [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- yl]éthyl]acétamide h *O 0 H -- N \ r5' f 0 73 "O HO OS6h N-(3-pyridylméthyl)-N41- H / [(25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyleuran-2-carboxamide 0 0 N N el> O 74 0 -[1- N / ee10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- N-(3-pyridylméthyl)-N41- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxydécahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-17- ygéthyl]cyclopropanecarboxamide \ ' H OS L HO H 0 75 HO 00 0).... N-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-N41- , N [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- ygéthyl]propanamide \----\____ -III ,, H . 76 Ni (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1741-(2-méthoxyéthyl (méthypamino)éthylF 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one \--\ . ee H 00 k, h H 0 77 / (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-1741-[1 (méthyl(tetratétrahydrofuran-2- ylméthypamino)éthy1]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 0 0. H 11 OS -ÔN H0 h 0 78 / (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[1- (cyclopropyl(méthypamino)éthyl]-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta [a]phénanthrèn-6-one H ee e---ihe h h 0 79 HO / .------ OS2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[1- (2,2- diméthoxyéthyl(méthypamino)éthy1]-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthylcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one h . H ee 80 / F (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthy1-17-[(E)-3-(1-méthylpyrrol-2-ypprop-2- enoy1]-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one h ee F OS L h H 0 81 H O N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17- (2-morpholinoacéty1)- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one , Sel ee . H 'e5,-, O 82 HO HO Se N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(4- éthylpiperazin-1-ypacéty1]-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11, 12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one H O N 0111> O 83 HO O N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-[(2S,6R)-2,6- diméthylmorpholin-4-yl]acéty1]-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta [a]phénanthrèn-6-one , O5.1 /- H e5, O 84 H O N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(2- diméthylaminoéthyl(méthypamino)acéty1]- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one , O51. '/ N H ',, O 85 HO , OOS6, N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(2,2- diméthoxyéthyl(méthypamino)acéty1]-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta [a]phénanthrèn-6-one H O . 511> °\ O 86 H O N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1742- (3-hydroxypyrrolidin-1-ypacéty1]-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one , Se 511> OH H -'%, O 87 H O N (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1742-(2-hydroxyéthyl (méthypamino)acéty1]- 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one , '/ H O O 88 H 0 °H (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1742- (4-hydroxy-1-piperidypacéty1]-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one OS N h el> H \pH O 89 O OH (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1742[4-(2-hydroxyéthyl) -1-piperidyl]acétylF 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one N H el" OSth HO H 90 H O (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-1742- (4-méthy1-1- piperidypacéty1]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 'S N HO ee H °H 91 HO 0 (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3- diméthylaminopropyl(méthypamino)acéty1]- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one OS N---- h '/ OH e-OH 92 H O éthyl 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)- OS s 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17ygéthyl]sulfanylacétate d'éthyle HO ell> 0 H ', ° O 93 0 (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2- éthylsulfanylacétyI)-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one s H '/ OS '0, h H 94 H O (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1742- (2-hydroxyéthylsulfanypacéty1]-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one OS s h '/ H 'h h° 95 HO . (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthoxyacétyI)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one h OS o H el> ..'-%' O 96 HO . (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy10,13-diméthy1-17- (2-tetratétrahydrofuran-3- yloxyacétyI)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one h OS o H eill> -'-'ach O 97 H HO (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy17[1-hydroxy-2-(2- hydroxyéthyl(méthypamino)éthy1]-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one h OS N---- H '/ \), HO 98 HO HO (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1741-hydroxy-2- (2-hydroxyéthylsulfanypéthe 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO OS s H '/ '6, HO O 99 HO h OS-'>-e-oh °H (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy1741-hydroxy-244- (2-hydroxyéthyl)-1- piperidynéthy1]-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one H HO N '/ 1.00 h HO (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy17[1-hydroxy-2- (3-hydroxypyrrolidin-1-ypéthylF 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO OS eill> H 'r,h, OH 101 HO a N 2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S -17- 2-bromoacét 1 - , OS N ( ) ( Y ) H ee . 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ''DH N 0 102 H Br (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-bromoacétyI)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one , Exemple 1 : Schéma A ; Préparation des dérivés N°1 et N°2 : (2S,3R,5R,10R,13S,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl- carbonimidoyI)-2,3-dihydroxy-10,13-diméthyl- 1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17-dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6- one et (2S,3R,5R,10R,13S,14R,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl-carbonimidoyI)-2, 3-dihydroxy-10,13-diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16, 17-dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6- 1 0 one HO HO HO HO Produit 1 Produit 2 Etape 1 : Préparation du (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthy1-17-[(1 R,2R)-1,2,5-trihydroxy-1,5-diméthyl-hexyl]1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16, 17-dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6- 1 5 one OH OH OH OH HO HO OH HO HO 20 g (41.6 mmol) de 20-hydroxyecdysone (commercialement disponible) sont solubilisés dans 280 mL d'acide acétique et la solution est chauffée à 67 °C. 27.2 g (416 mmol) de poudre de zinc sont ajoutés par portions et le milieu réactionnel est chauffé à 67 °C durant 18 h. Puis, la solution est filtrée à 20 °C à travers un gâteau de Célite qui est lavé a\ec 50 mL de méthanol. Le filtrat est évaporé pour donner 33.7 g d'huile brune qui est purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane / Méthanol, 90/10) pour donner 9.52 g de poudre jaune (Rdt : 49 %) de (2S,3 R,5 R,10R,13S,17S)-2,3-dihydroxy-10,13-diméthy1-171(1 R,2 R)-1,2,5- trihydroxy-1,5-diméthyl-hexyl]-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. LC-MS : m/z = 465.3 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.72-5.43 (m, 1H(C7)), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.76-2.62 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.90-1.02 (m, 28H), 1.03-0.77 (m, 6H). Etape 2 : Préparation du (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-17-acéty1-2,3- dihydroxy-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6-one 9,52 g (20,28 mmol) de 2S,3R,5R,10R,13S,17S)-2,3-dihydroxy-10,13- diméthy1-174 (1 R,2 R)-1,2,5-trihydroxy-1,5-diméthyl-hexylF 1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17-dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sont solubilisés dans 46 mL de pyridine et 276 mL de dichlorométhane. 6,69 g (30,4 mmol) de Pyridinium Chlorochromate sont ajoutés par portions en 10 min et le milieu réactionnel est agité à 20 °C pendant 2h30. La pyridine et le dichlorométhane sont ensuite évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane/Méthanol, 95/5) pour donner 4 g de poudre beige (Rdt : 56%) de (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-17-acéty1-2,3-dihydroxy-10,13-diméthyl- 1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17-dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. LC-MS : m/z = 347.2 (MEI+) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 5.68-5.46 (m, 1H(C7)), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.76-3.55 (m, 2H), 2.83-2.54 (m, 2H), 2.33-1.95 (m, 6H), 1.90-1.30 (m, 10H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.88-0.42 (m, 6H). Etape 3 : Préparation des épimères (2S,3R,5R,10R,13S,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl-carbonimidoy1)-2, 3-dihydroxy-10,13-diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16, 17-dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6- one et (2S,3R,5R,10R,13S,14R,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl-carbonimidoy1)-2, 3-dihydroxy-10,13-diméthyl- 1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17-dodécahydrocyclopentafflphénanthrèn-6- one 0,NH2 HO 0 HO HO F Produit 1 Produit 2 328 mg (0,947 mmol) de (2S,3R,5R,10R,13S,17S)-17-acéty1-2,3-dihydroxy- 10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (14-désoxy-poststérone) préparés à l'étape 2 sont solubilisés dans 1,2 mL d'éthanol et 200 mg (0,994 mmol) de 2,2,2-trifluoroacétate de but-3-énoxyammonium sont ajoutés par portion. Le milieu réactionnel est porté au reflux 20 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie préparative sur colonne C18 (Acétonitrile/eau, 60/40) pour donner 24 mg de poudre beige (Rdt : 6%) de produit n 01 (2S,3R,5R,10R,13S,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl- carbonimidoy1)-2,3-dihydroxy-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17- dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one et 57 mg de poudre beige (Rdt : 14 %) de produit n°2 (2S,3R,5R,10R,13S,14R,17S)-17-(N-but-3-énoxy- C-méthyl-carbonimidoy1)-2,3-dihydroxy-10,13-diméthy1- 1,2,3,4,5,9,11,12,14,15,16,17-dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Produit n°1 : LC-MS : m/z = 416.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) - épimère béta en C14 - Ô 5.83-5.72 (m, 1H), 5.70 (s, 1H(C7)), 5.1-5 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4 (t, 2H), 3.77- 3.71 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1 H), 2.40-1.20 (m, 20H), 0.82-0.74 (m, 6H) Produit n°2 : LC-MS : m/z = 416.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) - épimère alpha en C14 - Ô 5.87-5.72 (m, 1H), 5.48 (s, 1H(C7)), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4 (t, 2H), 3.77- 3.71 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1 H), 2.44-1.23 (m, 20H), 0.83 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). Les dérivés n°3 à 6 ont été préparés selon le même schéma, sous forme de mélange d'épimères C14 alpha et C14 béta. N° PM Apparence , SM SM m/z RMN 1F1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 g/mol Puretés MH (%) 3 492.6 poudre beige 92 493.2 8.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.34-5.47 (m, 1H(C7)), 4.48 (m, 4H), 3.72 (m, 3H), 2.28-1.30 (m, 20H), 0.85-0.44 (m, 6H) 4 419.5 poudre beige 92 420.2 5.69-5.46 (m, 1H(C7)), 4.43 (s, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.31-1.16 (m, 19H), 0.85-0.44 (m, 6H) 5 389.5 poudre blanche 94 390.2 5.70-5.47 (m, 1H(C7)), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.02-3.95 (q, 2H), 3.76-3.60 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.41-1.2 (m, 18H), 1.15 (t, 3H), 0.83-0.47 (m, 6H) 6 361.5 poudre blanche 93 362.2 10.44-10.39 (m, 1H), 5.67-5.47 (m, 1H(C7)), 4.37- 4.35 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45-1.1 (m, 18H), 0.83-0.45 (m, 6H) 1 Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 2 : Schéma B ; Préparation du dérivé n°7 : (1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3- dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopentafflphénanthrèn-17-yl]éthanone oxime] et du dérivé n°19 :( (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-17-(N-(2-méthoxyéthoxy)- C-méthyl-carbonimidoy1)-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11 ,12,15,16,17-décahydro-1 H-cyclopentafflphénanthrène2,3,14-triol] HO HO C(N Produit 7 Produit 19 Préparation du produit N°7 Etape 1 : Préparation des dérivés n°13 [(2S,3R,5R,eE,10R,13R,14S,17S)- 15 6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-17-((1R,2R)-1,2,5-trihydroxy-1,5- diméthyl-hexyl]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopentafflphénanthrène-2,3,14-triol] et n°10 [(2:1,3R)-2- [(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13- diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopentafflphénanthrèn20 17-y1]-6-méthyl-heptane-2,3,6-triol] OH HO HO OH HCI H N n°I0 20-E OH,OH OH OH n°22 OH HO HO 302 1 3 1 8 45 Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 3 du schéma A, 788 mg de poudre beige (Rdt : 37 %) du produit n°13 (25,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-17- [(1 R,2 R)-1,2,5-trihydroxy-1,5-diméthyl-hexyl]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- 5 décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène-2,3,14-triol ont été préparés à partir de 20-hydroxyecdysone et de O-méthylhydroxylamine hydrochloride. 667 mg (Rdt : 32 %) du sous-produit d'élimination n °10 [(2R,3R)-2- [(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl-1, 2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-yI]-6-méthyl- 10 heptane-2,3,6-triol] ont également pu être isolés ainsi que 34 mg (Rdt : 2 %) du sous produit d'élimination n°22 [(2R,3R)-2-[(2S,3R,5R,6E,10R,13R,17S)- 2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-y1]-6-méthyl-heptane-2,3,6-triol] ont également pu être également isolés. Produit n°13 : LC-MS : m/z = 510.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 6.25 (s, 1H(C7)), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.314.29 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.05-1.1 (m, 15H), 1.1-0.98 (m, 11 H), 0.73 (s, 6H). Produit n°10 : LC-MS : m/z = 492.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 6.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.25 (s, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 3.20- 3.08 (m, 2H), 2.17-1.90 (m, 3H), 1.70-1.20 (m, 11H), 1.15-0.93 (m, 14H), 0.74 (s, 3H). Produit n°22 : LC-MS : m/z = 492.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 6.55 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.30-1.90 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 11H), 1.15-0.92 (m, 14H), 0.73 (s, 3H). En partant du dérivé n°10 isolé : Etape 2a : Préparation du dérivé n°15: (11(2S,3R,5c1,6Z,10R,13R,17S)- 2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopentafflphénanthrèn-17-yl]éthanone] Produit 11010 Produit n°15 Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 2 du schéma A, 267 mg de poudre beige (Rdt : 55 %) de 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3- dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone ont été préparés à partir du produit n°10. LC-MS: m/z = 374.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 6.09 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.2-3 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 5H), 1.74-1.23 (m, 8H), 0.74-0.70 (m, 6H). Etape 3a : Préparation du dérivé n7 : [1-g2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)- 2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopentafflphénanthrèn-17-yl]éthanone oxime] OH,,OH Oie HO O. HO 0,N 01' HO OH HO HO HCI HO H N, 2 0 HO HO HI Produit n°7 Produit n°15 Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 3 du schéma A, 81 mg de poudre blanche (Rdt : 71 %) de -[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3- dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone oxime ont été préparés à partir du produit n°15. LC-MS : m/z = 389.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 10.53 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.15- 3.03 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.74-1.20 (m, 8H), 0.76-0.66 (m, 6H). Préparation du produit n°19 en partant du dérivé n 13 isolé : Etape 2b : Préparation des dérivés n°14 : [1- g2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino-10, 13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopentafflphénanthrèn-17-ylléthanonel et n°20 : [1- g2S,3R,5R,6Z,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino20 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopentafflphénanthrèn-17-ylléthanone 14 o' OH HO HO HO HO HO HO 0' "0 N sCr HO 'CI 13 Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 2 du schéma A, 891 mg de poudre beige (Rdt : 36 %) de produit n°14 [1- [(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn- 17-yl]éthanone] ont été isolés ainsi que 23 mg (Rendement : 0.9 %) du produit n °20 : [1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6- méthoxyimino-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone] à partir de 3.5 g de produit n°13. Produit n14 : LC-MS: m/z = 392.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 6.28 (s, 1H(C7)), 4.74 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.203.12 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 5H), 1.90-1.50 (m, 8H), 1.49-1.24 (m, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). Produit n°20 : LC-MS: m/z = 392.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.71 (s, 1H(C7)), 4.45 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.18- 3.09 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.22-2.00 (m, 5H), 1.88-1.22 (m, 11 H), 0.73 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). Etape 3b : Préparation du dérivé n°19 : [(2S,3R,51:1fiE,10R,13R,14S,17S)- 17-(N-(2-méthoxyéthoxy)-C-méthyl-carbonimidoy1)-6-méthoxyimino25 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopentafflphénanthrène-2,3,14-trioll HO HO Produit n° 19. HO HO Produit n° 14. Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 3 du schéma A, 46 mg de poudre blanche (Rendement : 48 %) de dérivé n°19 [(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-17-(N-(2-méthoxyéthoxy)-C-méthyl- carbonimidoy1)-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthrène-2,3,14-triol] ont été préparés à partir de 233 mg du produit n°14. LC-MS: m/z = 465.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 6.28 (s, 1H(C7)), 4.66 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.30-1.90 (m, 4H), 1.80-1.24 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.49 (s, 3H). Les dérivés n°8, 9, 11, 12, 16, 17, 18 et 21 ont été préparés selon le même schéma N° PM Apparence Pureté' SM m/z MH RMN l'H (300 MHz, DMSO-d5) 6 g/mol (%) 8 523.7 poudre 99 524.3 (in D20) 8 6.43 (s, 1H(C7)), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.35 (d, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.12-1.13 (m, 28H), 0.80 (m, 6H) blanche 9 405.5 poudre 99 406.3 6.30 (s, 1H(C7)), 4.72 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.05-3.9 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.3-2.01 (m, 6H), 1.89-1.2 (m, 10H), 1.15 (t, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). orange 11 495.7 poudre 99 496.2 10.45-10.31 (m, 1H(N-OH)), 6.34-5.70 (m, 1H(C7)), beige 4.45-4.26 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2-1.2 (m, 15H), 1.12-0.98 (m, 11H), 0.75-0.72 (m, 6H). 12 477.6 poudre 99 478.2 10.59 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.5-2.38 (m, 2H), 2.2-1.85 (m, 3H), 1.70-1.15 (m, 10H), 1.13-0.92 (m, 13H), 0.73 (s, 3H). beige 16 377.5 poudre 99 378.2 10.39 (s, 1H), 6.37 (s, 1H(C7)), 4.70 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67- 3.55 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.31-2.00 (m, 6H), 1.91-1.50 (m, 7H), 1.49-1.19 (m, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). beige 17 359.5 poudre 99 360.2 10.68 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 5H), 1.75-1.18 (m, 8H), 0.75-0.65 (m, 6H). beige 18 388.5 poudre 99 389.2 10.53 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.74-1.20 (m, 8H), 0.76-0.66 (m, 6H), blanche 21 460.6 poudre 9 461.3 10.35 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.49-4.27 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), blanche 99 3.65-3.55 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.3-1.22 (m, 24H), 0.72 (s, 3H), 0.49 (s, 3H). Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 3 : Schéma C ; Préparation du dérivé N °23 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-éthoxy-C-méthyl-carbonimidoyl)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HCI HO HO HO HO Poststerone Produit n° 23. Suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 3 du schéma A, 64 mg de poudre blanche (Rendement : 22 %) de (25,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-éthoxy-C-méthyl-carbonimidoyI)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ont été préparés à partir de la poststerone (obtenue par coupure oxydante de la chaine de la 20-hydroxyecdysone suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 2 du schéma B). LC-MS: m/z = 406.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) Ô 5.82 (s, 1H(C7)), 4.04 (q, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.43-1.55 (m, 15H), 1.45-1.37 (m, 1 H), 1.21 (t, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). Les dérivés n °24 à 36 ont été préparés selon le même schéma N° PM Apparence , SM SM m/z RMN 1F1 (300 MHz, DMSO-d5) 8 g/mol Puretés MH (%) 24 377.5 poudre blanche 99 378.1 (in CD3OD) 8 5.81 (s, 1H(C7)), 3.95 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.45-1.55 (m, 15H), 1.47-1.39 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). 25 391.5 poudre blanche 95 392.2 (in CD3OD) 8 5.81 (s, 1H(C7)), 3.95 (s, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.41-1.55 (m, 15H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). 26 435.5 poudre marron 99 436.2 (DMSO+D20) 8 5.66 (s, 1H(C7)), 4.41 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.23-1.21 (m, 16H), 0.8 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). 27 497.6 poudre blanche 92 498.2 7.30-7.24 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 3H), 5.65 (s, 1H(C7)), 4.95 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.15-2.80 (m, 2H), 2.25-1.1 (m, 16H), 0.82 (s, 3H), 0.49 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-D6) 8 202.8 (C6), 177.8, 164.1, 158.6, 157.8, 129.6, 120.7, 114.5, 82.5, 51.2, 47.2, 45.7, 30.5, 21.1, 16.2, 6.2. 28 431.6 poudre blanche 99 432.2 5.87-5.73 (m, 1H), 5.65 (s, 1H(C7)), 5.1-5 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.1-2.98 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.4-1.4 (m, 17H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) 8 202.8 (C6), 164.2, 156.9, 116.6, 82.5, 71.7, 47.2, 37.7, 33.5, 31.6, 21.1. 23 435.6 poudre blanche 99 436.2 5.65 (s, 1H(C7)), 4.94 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.424.39 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.8-3.72 (m, 1H), 3.7- 3.55 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08-3 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.92-1.42 (m, 12H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). 30 445.6 poudre beige 90 446.2 5.65 (s, 1H(C7)), 5.37-5.29 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.51- 4.35 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H), 2.25-1.18 (m, 23H), 0.83 (s, 3H), 0.50 (s, 3H). 31 490.6 poudre blanche 90 491.3 5.66 (s, 1H(C7)), 4.97 (s, 1H), 4.52-4.3 (m, 4H), 3.95- 3.55 (m, 7H), 3.1-2.87 (m, 4H), 2.25-1.18 (m, 19H), 0.83 (s, 3H), 0.52 (s, 3H). 32 476.7 poudre blanche 9 477.3 5.65 (s, 1H(C7)), 4.98 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.39-4 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.70-3.54 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 6H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.9-0.92 (m, 21H), 0.83 (s, 3H), 0.52 (s, 3H). 99 33 479.6 poudre orange 99 480.2 7.34-7.24 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.14-6.08 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.48-4.15 (m, 6H), 3.66 (s, 1H), 3.47- 3.37 (m, 1H), 2.35-1.95 (m, 4H), 1.92-1.65 (m, 8H), 1.62-1.43 (m, 4H), 0.97-0.94 (m, 6H). 34 508.6 poudre blanche 96 509.2 8.57 (s, 1H), 6.35 (s, 1H(C7)), 4.72 (s, 1H), 4.47 (s, 4H), 3.74 (m, 3H), 2.28-1.25 (m, 19H), 0.75-0.65 (m, 3H), 0.5 (s, 3H). 35 448.6 poudre blanche 97 9 449.2 5.66 (s, 1H(C7)), 4.97 (s, 1H), 4.55-4.25 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.12-2.9 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.9-1.4 (m, 12H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.54 (s, 3H). 36 474.6 poudre blanche 96 9 475.2 (in D20) 8 5.95 (s, 1H(C7)), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.06- 3.91 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.35-1.55 (m, 20H), 1.41-1.28 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 4 : Schéma D ; Préparation du dérivé n°37 : N-(2,2-difluoroéthyl)-N-(1-g2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-ygéthylguran-2- carboxamide 302 1 3 1 8 53 N,...., Produit 37 Etape 1 : Préparation du produit n °39 : g2S,3R,5ReE,10R,13R,14S,17S)- 1711-(2,2-difluoroéthylamino)éthyll-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl5 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopentafflphénanthrène2,3, 14-triol]. HO HO FY-...\ NH2 F i i Produit n° 14. Produit n° 39. 180 mg (0,46 mmol) de produit n°14 [1-[(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)- 2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone] obtenu à l'étape 2b de la méthode B sont solubilisés dans 5 mL de méthanol et 0,21 mL (2,76 mmol) de 2,2-difluoroéthanamine sont ajoutés au milieu réactionnel. Le pH de la solution est ajusté à 6 à l'aide de la quantité suffisante d'acide acétique concentré. Puis 31,8 mg (0,506 mmol) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions et la suspension obtenue est chauffée au reflux 20 h. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau et le pH est ajusté à 8 à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cette phase aqueuse est extraite avec deux fois 15 mL de butanol et la phase butanolique est séchée sur sulfate, filtrée et évaporer pour donner 302 1 3 1 8 54 un solide jaune, qui, repris dans 30 mL d'éther isopropylique et filtré donne après séchage 134 mg (Rendement : 62 %) de (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-17 [1-(2,2-difluoroéthylamino)éthy1]-6- méthoxyimino-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- 5 cyclopenta[a]phénanthrène-2,3,14-triol sous forme de poudre jaune. LC-MS : m/z = 457.4 (MEI+) pureté UV à 254 nm = 97 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 6.30-6.23 (m, 1H), 5.95-5.70 (m, 1H), 4.434.25 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.99-1.15 (m, 16H), 1.05-0.82 (m, 3H), 0.73 (s, 10 3H), 0.61-0.53 (m, 3H). Etape 2 : Préparation du dérivé n°37 Is/-(2,2-difluoroéthyl)-N-(1- g2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino-10, 13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- 15 cyclopentafflphénanthrèn-17-ylléthylguran-2-carboxamide HO O HO O Cl HO HO Produit n° 39. Produit n° 37. 134 mg, (0,285 mmol) de (2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-17-[1-(2,2- 20 difluoroéthylamino)éthyI]-6-méthoxyimino-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène-2,3,14- triol sont solubilisés dans 2 mL de THF et 52 mg (0,854 mmol) de bicarbonate de soude sont ajoutés au milieu réactionnel sous atmosphère d'Argon. 30 !IL (0,299 mmol) de chlorure de furoyle sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 20 h à 20°C. La solutbn est ensuite versée sur 5 mL d'eau et extraite deux fois avec 10 mL de butanol. La phase 302 1 3 1 8 55 butanolique est évaporée pour donner 118 mg de solide purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane/MeOH, 95/5) pour donner 100 mg de poudre blanche (Rendement : 60 %) du dérivé n°37 : N-(2,2-difluoroéthyl)-N41 - 5 [(2S,3R,5R,6E,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrèn17-yl]éthyl]fu rane-2-carboxam ide. LC-MS : m/z = 551.3 (MH±) pureté UV à 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 7.87 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.25 10 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.43-4.27 (m, 3H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.63-3.49 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.01-1 (m, 17H), 0.73-0.15 (m, 6H). Les dérivés n°38 et 40 ont été préparés selon le même schéma. 15 N° PM g/mol Apparent e , SM m/z MH RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) 6 PureteI. (%) 38 550.7 poudre blanche 93 551.5 6.27 (s, 1H(C7)), 4.55-4.22 (m, 4H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 6H), 2.952.70 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2-0.9 (m, 25H), 0.79-0.40 (m, 6H). 40 480.6 poudre beige 99 481.4 6.35-6.24 (m, 1H), 4.48-4.25 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2- 1.15 (m, 15H), 1.05-0.76 (m, 4H), 0.73 (s, 3H), 0.61-0.54 (m, 3H). 1 Pureté LCMS UV à 254 nm Exemple 5 : Schéma E ; Préparation du dérivé N°41 : 20 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)-N-(1-g2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-17-ygéthyllacétamide 302 1 3 1 8 56 HO HO Produit 41 Etape 1 : Préparation du dérivé N°42 (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1711-(2- 5 méthoxyéthylamino)éthyI]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopentafflphénanthrèn-6-one HO HO HO HO . 1-12N0/ Poststerone 5 g (13,8 mmol) de poststérone (obtenue par coupure oxydante de la chaine de la 20-hydroxyecdysone suivant le même mode opératoire que celui décrit 10 à l'étape 2 du schéma B) sont solubilisés dans 250 mL de méthanol et 7,2 mL (83 mmol) de 2-méthoxyéthylamine sont additionnés goutte à goutte. Le pH de la solution est ensuite amené à pH 6 par addition d'acide acétique concentré et 250 mL de THF sont ajoutés. 0,954 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions et le milieu réactionnel est porté à reflux 15 20 h. Les solvants sont évaporés et le brut obtenu est repris dans 100 mL d'eau et le pH est ajusté à 8 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de soude. Le milieu est extrait trois fois avec 80 mL de butanol et la phase butanolique est évaporée pour donner une mousse marron qui, reprise avec 5 mL d'acétate d'éthyle donne après filtration et séchage 3,32 g 20 (Rendement : 57 %) du dérivé N°42 : (28,3R,5R,10R,13R,148,178)-2,3,14- trihydroxy-17 11-(2-méthoxyéthylamino)éthy1]-10,13-diméthy1- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sous forme de poudre grise. LC-MS : m/z = 422.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.70-5.60 (m, 1H(C7)), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.30-3.18 (m, 5H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.30-0.9 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) Ô 202.9 (C6), 120.5, 82.9, 66.7, 58.1, 46.2, 37.8, 30.5, 23.9, 6.2. Etape 2 : Préparation du dérivé N°41 : 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)-N-(1-g2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopentafflphénanthrèn-17-ylléthyllacétamide Suivant le même mode opératoire que l'étape 2 de l'exemple 5, 89 mg (Rendement : 58 %) de 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)-N41- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yl]éthyl]acétamide ont été obtenus sous forme de poudre orange à partir du dérivé n°42. LC-MS : m/z = 494.4 (MH±) pureté UV à 254 nm = 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.63 (s, 1 H(C7)), 4.88-4.7 (m, 1 H), 4.5-4.35 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 6H), 3.08-2.9 (m, 1H), 2.3-0.95 (m, 18H), 0.88-0.75 (m, 3H), 0.7-0.42 (m, 3H). Les dérivés n°43 à 75 ont été préparés selon le même schéma : CI HO 0 HO HO HO Produit 42 Produit 41 N° PM Apparence Pureté' (%) SM m/z MH RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) 6 g/mol 43 454.6 poudre blanche 91 455.2 8.54-8.38 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.60 (s, 1H(C7)), 4.63 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.88-3.48 (m, 5H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.25-1.05 (m, 15H), 1.03 (d, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.52 (s, 3H). 44 476.7 poudre blanche 91 477.3 5.67-5.60 (m, 1H(C7)), 4.98-4.40 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.10-2.78 (m, 2H), 2.45-0.95 (m, 26H), 0.83 (s, 3H), 0.64-0.58 (m, 3H). 45 403.6 poudre blanche 85 404.2 5.73-5.60 (m, 1H(C7)), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.30-0.98 (m, 22H), 0.84 (s, 3H), 0.65-0.5 (m, 3H). 46 447.6 huile jaune 92 448.2 5.69-5.61 (m, 1H(C7)), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.18-3.55 (m, 4H), 3.1-2.7 (m, 3H), 2.3-1 (m, 24H), 0.85 (s, 3H), 0.65-0.55 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d5) 8 202.8 (C6), 163.9, 120.5, 82.8, 67.5, 66.7, 50.1, 46.2, 37.7, 36.6, 33.3, 28.9, 25.2, 23.9, 20, 15.2. 47 515.7 poudre blanche 93 516.1 5.68-5.60 (m, 1H(C7)), 4.87-4.65 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 4H), 3.353.25 (m, 2H), 3.08-2.9 (m, 1H), 2.3-0.95 (m, 23H), 0.90.4 (m, 10H). 48 501.7 poudre blanche 97 502.4 6.85-6.65 (m, 1H), 6.20-5.9 (m, 1H), 5.70-5.50 (m, 2H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.48-4.30 (m,2H), 4.2-3.8 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.68-3.40 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.27-1 (m, 23H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70-0.46 (m, 3H). 49 515.6 poudre blanche 99 516.3 7.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.77-3.33 (m, 3H), 3.32-3.12 (m, 5H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.25-1 (m, 18H), 0.84-0.76 (m, 3H), 0.74-0.17 (m, 3H). 50 503.7 poudre mauve 99 504.3 5.62 (s, 1H(C7)), 4.88-4.65 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.08-3.85 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 4H), 3.08-2.9 (m, 2H), 2.3-0.9 (m, 28H), 0.88-0.72 (m, 3H), 0.69-0.4 (m, 3H). 51 519.7 poudre blanche 94 520.4 5.63 (s, 1H(C7)), 4.88-4.7 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 5H), 3.08-2.9 (m, 1H), 2.26-0.86 (m, 23H), 0.87-0.72 (m, 9H), 0.70-0.47 (m, 3H). 52 503.7 poudre orange 99 504.4 5.91-5.75 (m, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H(C7)), 5.07-4.89 (m, 2H), 4.83-4.65 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 5H), 3.08-2.09 (m, 1H), 2.47-0.92 (m, 22H), 0.90- 0.77 (m, 3H), 0.7-0.45 (m, 3H). 53 531.7 poudre blanche 99 532.4 7.76-7.70 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.59 (s, 1H(C7)), 4.81 (s, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 5H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.25-1.15 (m, 18H), 0.83-0.76 (m, 3H), 0.70-0.15 (m, 3H). 54 475.6 poudre blanche 99 476.3 5.63 (s, 1H(C7)), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 5H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.25-1.09 (m, 17H), 0.88-0.7 (m, 7H), 0.68-0.52 (m, 3H). 55 459.6 poudre blanche 99 460.3 5.63 (s, 1H(C7)), 4.78-4.52 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.48-1.08 (m, 21H), 1.02-0.92 (m, 3H), 0.90-0.69 (m, 7H), 0.68-0.52 (m, 3H). 56 532.7 poudre blanche 99 533.3 7.89 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 5.66 (s, 1H(C7)), 4.81 (s, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.27-1.18 (m, 18H), 0.85 (s, 3H), 0.73-0.22 (m, 7H). 57 534.7 poudre blanche 99 535.3 5.62 (s, 1H(C7)), 4.78 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.68-3.4 (m, 5H), 3.28-3.13 (m, 5H), 3.10-2.82 (m, 7H), 2.4-1.1 (m, 18H), 0.88-0.75 (m, 3H), 0.65-0.51 (m, 3H). 58 508.7 poudre rose 99 509.4 8.68-8.55 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.5-7.35 (m, 1H), 5.66 (s, 1H(C7)), 4.82 (s, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.12-2.78 (m, 2H), 2.25-1.15 (m, 18H), 0.88-0.18 (m, 10H). 59 537.7 poudre blanche 92 538.8 7.42 (t, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 5.69-5.62 (m, 1H(C7)), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.27-1.20 (m, 18H), 0.87-0.83 (m, 3H), 0.74-0.18 (m, 7H). 60 545.7 poudre blanche 99 546.2 7.83 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H(C7)), 4.84 (s, 1H), 4.63-4.17 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 6H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.25-1.03 (m, 18H), 0.85-0.74 (m, 3H), 0.70-0.10 (m, 3H). 61 505.7 poudre blanche 99 506.2 6.85-6.65 (m, 1H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 6H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.27-0.98 (m, 19H), 0.86-0.78 (m, 3H), 0.700.46 (m, 3H). 62 519.7 poudre blanche 99 520.3 5.63 (s, 1H(C7)), 4.9-4.65 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.25-3.85 (m, 3H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.28-1.02 (m, 23H), 0.86-0.79 (m, 3H), 0.66-0.47 (m, 3H). 63 541.7 poudre 97 542.2 7.84-7.75 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, blanche 1H), 5.64-5.53 (m, 1H(C7)), 4.84 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.34-3.80 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 5H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.24-1.05 (m, 21H), 0.85-0.74 (m, 3H), 0.730.16 (m, 3H). 64 561.7 poudre blanche 97 pas de 7.77-7.71 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.70-5.56 (m, 1H(C7)), 4.84 (s, 1H), 4.62-4.17 (m, 4H), 3.74-3.51 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 6H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.24-1.15 (m, 17H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.680.17 (m, 3H). masse 65 519.7 poudre blanche 97 520.2 5.68-5.60 (m, 1H(C7)), 4.86-4.70 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 6H), 3.10-2.9 (m, 2H), 2.23-0.93 (m, 19H), 0.87-0.77 (m, 3H), 0.75-0.40 (m, 7H). 66 521.7 poudre blanche 94 522.3 5.63 (s, 1H(C7)), 4.86-4.70 (m, 1H), 4.55-4.34 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.29-0.9 (m, 26H), 0.88-0.72 (m, 3H), 0.69-0.41 (m, 3H). 67 521.6 poudre blanche 99 522.1 7.87 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H(C7)), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 3H), 4.01-3.35 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.251.05 (m, 19H), 0.80-0.76 (m, 3H), 0.70-0.17 (m, 3H). 68 495.6 poudre blanche 99 496.2 6.43-5.87 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H(C7)), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.47-4.25 (m, 3H), 3.80-3.52 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.30-0.95 (m, 19H), 0.90-0.46 (m, 10H). 69 481.6 poudre blanche 99 482.1 6.95-6.68 (m, 1H), 6.38-5.90 (m, 2H), 5.78-5.61 (m, 2H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.68-3.5 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.30-0.98 (m, 18H), 0.81-0.77 (m, 3H), 0.65 (s, 1H), 0.50(s,2H). 70 427.5 poudre jaune 99 428.1 6.13-5.59 (m, 1H), 5.61 (s, 1H(C7)), 4.63 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2-1.1 (m, 16H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 71 527.6 poudre jaune 99 528.2 6.13-5.71 (m, 1H), 5.67 (s, 1H(C7)), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.12-3 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.10-1.18 (m, 24H), 1.08-0.96 (m, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.57 (s, 3H). 72 526.7 poudre jaune 99 527.2 8.50-8.37 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 1H), 5.67-5.62 (m, 1H(C7)), 4.95-4 (m, 6H), 3.83-3.50 (m, 3H), 3.35-3.24 (m, 3H), 3.12-2.85 (m, 1H), 2.250.80 (m, 18H), 0.84 (s, 3H), 0.70 (m, 3H). 73 548.7 poudre jaune 99 549.2 8.55-8.32 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.05-6.80 (m, 1H), 6.66-6.40 (m, 1H), 5.62 (s, 1H(C7)), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.49-4.27 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.12-2.85 (m, 1H), 2.27-0.95 (m, 18H), 0.84-0.73 (m, 3H), 0.65-0.19 (m, 3H). 74 522.7 poudre jaune 96 523.2 8.60-8.30 (m, 2H), 7.73-7.5 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 1H), 5.67-5.62 (m, 1H(C7)), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.5-4.3 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.28-0.96 (m, 20H), 0.97-0.40 (m, 10H). 75 491.7 poudre blanche 99 492.2 5.68-5.60 (m, 1H(C7)), 4.84 (s, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 5H), 3.20-2.71 (m, 3H), 2.29-0.90 (m, 22H), 0.80-0.77 (m, 3H), 0.71-0.45 (m, 3H). Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 6 : Schéma F ; Préparation du dérivé N°76 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1711-(2- méthoxyéthyl(méthyl)amino)éthyl]-10,13-diméthy1- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one HO ee OS HO ÔH HO HO Produit 42 Produit 76 155 mg (0,368 mmol) de (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17- [1-(2-méthoxyéthylamino) éthy1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one préparés suivant la technique décrite à l'étape 1 de l'exemple 5 sont solubilisés dans 2,5 mL de DMF et 61,8 mg (0,735 mmol) de bicarbonate de soude sont ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 0,034 mL (0,552 mmol) de iodométhane. La suspension obtenue est agitée à 20°C 20h. La solutbn est ensuite versée sur 15 mL d'eau et extraite trois fois avec 15 mL de butanol. La phase butanolique est évaporée pour donner 220 mg de poudre purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane / Me0H, 95/5) pour donner 40 mg de poudre blanche (Rendement : 25%) du dérivé n : (2S,3 R,5 R,10R,13 R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1711-(2- méthoxyéthyl (méthyhamino)éthy1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sous forme de poudre blanche. LC-MS : m/z = 436.3 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 5.61 (s, 1H(C7)), 4.64 (s, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 5H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.27-1.15 (m, 20H), 0.90-0.70 (m, 6H), 0.59 (s, 3H). Les dérivés n 77 à 80 ont été préparés selon le même schéma. N° PM Apparence , SM m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) 6 g/mol PureteI. + (%) MH 77 461.6 poudre blanche 86 462.3 5.68-5.58 (m, 1H(C7)), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.25-1.10 (m, 25H), 0.90-0.75 (m, 6H), 0.65-0.45 (m, 3H). 78 417.6 poudre blanche 99 418.3 5.63-5.58 (m, 1H(C7)), 4.65 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.96-2.67 (m, 1H), 2.23-1.12 (m, 18H), 0.89 (d, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.57-0.15 (m, 7H). 79 465.6 poudre beige 94 466.2 5.67-5.57 (m, 1H(C7)), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 6H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.26-1.10 (m, 20H), 0.87-0.73 (m, 6H), 0.64-0.47 (m, 3H). 80 441.6 poudre jaune 99 442.1 6.25-5.75 (m, 1H), 5.65-5.61 (m, 1H(C7)), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.28-1.15 (m, 19H), 0.90-0.80 (m, 6H), 0.620.46 (m, 3H). 1 Pureté LCMS, UV à 254 nm 302 1 3 1 8 63 Exemple 7 : Schéma G ; Préparation du dérivé N°81 : (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-1742- morpholinoacétyI)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- 5 cyclopentak]phénanthrèn-6-one Etape 1 : Préparation du derivé n°102:(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17- (2-bromoacéty1)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl- 10 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopentafflphénanthrèn-6-one 1 g (2,76 mmol) de poststérone (obtenue par coupure oxydante de la chaine de la 20-hydroxyecdysone suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'étape 2 du schéma B) sont solubilisés dans 20 mL de méthanol. La 15 solution est refroidie à 0°C et 0,284 mL (5,52 mmO de brome sont ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 1 h à cette température, puis laissée à température ambiante 16 h. Le milieu réactionnel est versé sur 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de soude et extraite trois fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 50 mL de solution saturée de bicarbonate de soude, puis d'eau salée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant évaporé pour donner 833 mg de HO OH HO H 0 Produit 81 HO HO H 0 Produit 102 o HO OH HO Poststerone poudre, qui, reprise dans 30 mL de dichlorométhane, donne après filtration et dessiccation 412 mg (Rendement : 31 %) de dérivé n°102 : 2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-bromoacéty1)-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrèn- 6-one sous forme de poudre jaune. LC-MS : m/z = 443.1 (MH±) pureté UV à 254 nm = 91 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.69-5.63 (m,1H(C7)), 5.08 (s, 1H), 4.424.35 (m, 3H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.66-3.58 (m, 1 H), 3.39 (t, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.25-1.20 (m, 13H), 0.83 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). Etape 2 : Préparation du dérivé N ° 81 (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-17-(2-morpholinoacéty1)- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopentafflphénanthrèn-6-one Br HO HO Produit 102 0 O HO HO Produit 81 50 mg (0,103 mmol) de 2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-bromoacéty1)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sont solubilisés dans 1 mL de DMF et 42,7 mg de carbonate de potassium sont ajoutés ainsi que 10,78 pl (0,124 mmol) de morpholine. Après 18 h d'agitation à 20°C, le mlieu réactionnel est versé sur 10 mL d'eau et cette phase aqueuse est extraite deux fois avec 15 mL de butanol. La phase organique est évaporée pour donner 71 mg de poudre purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane / Me0H, 90/10) pour donner 28 mg (Rendement : 60 %) du dérivé n°81 : (2S,3 R,5 R,10R,13 R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-17-(2-morpholinoacéty1)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sous forme de poudre blanche. 302 1 3 1 8 65 LC-MS : m/z = 448.4 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 5.65 (s, 1H(C7)), 5.02 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 5H), 3.34-3.24 (m, 4H), 3.082.95 (m, 1H), 2.45-1.17 (m, 16H), 0.82 (s, 3H), 0.48 (s, 3H). Les dérivés n°82 à 94 ont été préparés selon le même schéma. N° PM g/mol Apparence , SM SM m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) 8 Puretés + (%) MH 82 474.6 poudre orange 99 475.3 5.65 (s, 1H(C7)), 5.03 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 4H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.9-2.45 (m, 6H), 2.28-0.92 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.48 (s, 3H). 83 475.6 poudre blanche 99 476.6 5.65 (s, 1H(C7)), 5.01 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.7-3.48 (m, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.28-2 (m, 3H), 1.9-1.38 (m, 12H), 1.35-1.18 (m, 1H), 1.05-0.85 (m, 6H), 0.82 (s, 3H), 0.48 (s, 3H). 84 462.6 poudre jaune 99 463.3 5.66 (s, 1H(C7)), 5.08 (s, 1H), 4.55-4.25 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 5H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.33-1.15 (m, 16H), 0.83 (s, 3H), 0.50 (s, 3H). 85 479.6 huile jaune 99 480.3 5.65 (s, 1H(C7)), 5.01 (s, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.25-2.90 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.3-1.19 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.48 (s, 3H). 86 447.6 huile orange 99 448.2 5.67 (s, 1H(C7)), 5.44-5.39 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.5-4.15 (m, 5H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 1H), 2.25-1.17 (m, 16H), 0.83 (s, 3H), 0.54 (s, 3H). 87 435.6 huile incolore 99 436.2 5.65 (s, 1H(C7)), 5.02 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 1H), 2.30-1.17 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.48 (s, 3H). 88 461.6 poudre blanche 99 462.2 5.65 (s, 1H(C7)), 5.02 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.3-1.18 (m, 20H), 0.82 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). 89 489.7 huile incolore 99 490.3 5.65 (s, 1H(C7)), 5.01 (s, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.85-2.58 (m, 2H), 2.281.03 (m, 23H), 0.82 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). 90 459.6 huile incolore 99 460.3 5.64 (s, 1H(C7)), 5.01 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.25-1.03 (m, 21H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). 91 476.7 poudre jaune 99 477.3 5.66 (s, 1H(C7)), 5.10 (s, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.15-2.93 (m, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.35-1.20 (m, 21H), 0.83 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). 92 480.6 poudre blanche 99 481.1 5.65 (s, 1H(C7)), 5.06 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.28-1.25 (m, 14H), 1.19 (t, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.49 (s, 3H). 93 422.6 poudre blanche 99 423.1 5.65 (s, 1H(C7)), 5.06 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.28-1.20 (m, 14H), 1.14 (t, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). 94 438.6 poudre blanche 99 439.2 5.65 (s, 1H(C7)), 5.05 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.23-1.20 (m, 14H), 0.82 (s, 3H), 0.50 (s, 3H). Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 8 : Schéma H ; Préparation du dérivé N°95 : (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-1742-éthoxyacéty1)-2,3,14-trihydroxy-10, 13-diméthyl- Z3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopentakdphénanthrèn-6-one Br HO HO o Produit 102 Produit 95 HO HO 100 mg (0,227 mmol) de 2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-bromoacétyI)- 2,3,14-thhydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one préparés à l'étape 1 de l'exemple 7 sont solubilisés dans 2 mL d'éthanol et 0,102 mL (0,272 mmol) d'une solution d'éthoxide de sodium à 21% dans l'éthanol dilués dans 1 mL d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte et la solution obtenue est portée au reflux 30 min. Le milieu réactionnel refroidit à 20°C est versé sur 25 mL d'eau et extrait avec deux fois 20 mL de butanol. La phase organique est évaporée pour donner 30 mg d'une huile purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane/MeOH, 95/5) pour donner 13,5 mg (Rendement : 14 %) du dérivé n°95 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthoxyacétyI)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sous forme d'huile jaune. LC-MS: m/z = 407.2 (MEI+) pureté UV à 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô 5.65-5.59 (m, 1H(C7)), 4.96 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.082.90 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 2H), 1.92-1.42 (m, 13H), 1.18 (t, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.58-0.49 (m, 3H). Le dérivé n°96 a été préparé selon le même schéma. N° PM g/mol Apparence , SM SM m/z RMN 1F1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 Puretés MH (%) 96 448.6 Poudre blanche 99 449.1 5.61 (s, 1H(C7)), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 6H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.32-1.17 (m, 17H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). 1 Pureté LCMS, UV à 254 nm Exemple 9 : Schéma I ; Préparation du dérivé N °97 : (25,3R,5R,10R,13R,145,175)-2,3,14-trihydroxy-1741-hydroxy-2-(2- hydroxyéthyl(méthyl)amino)éthy11-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- 25 décahydro-1H-cyclopenta(cdphénanthrèn-6-one 302 1 3 1 8 68 foH N HO HO O produit 87 f0H Ni produit 97 HO HO 157 mg (0.360 mmol) de (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17- [2-(2-hydroxyéthyl(méthyl)amino)acéty1]-10,13-diméthyl 5 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one obtenus suivant la méthode de l'étape 2 de l'exemple 7 sont solubilisés dans 7,5 mL d'éthanol et 21,14 mg (0,559 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Après 16 h d'agitation à 20 °C, le milieu réactionnel est versé sur 20 mL d'eau et extrait avec trois fois 15 mL de butanol. La phase 10 organique est évaporée pour donner une poudre purifiée par chromatographie flash sur cartouche de gel de silice (Dichlorométhane / Me0H / NH4OH, 85/14/1) pour donner 96 mg (Rendement : 60 %) du dérivé n°97 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[1-hydroxy-2-(2- hydroxyéthyl(méthyl)amino)éthy1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- 15 décahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one sous forme de poudre blanche. LC-MS : m/z = 438.2 (MH±) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) b 5.6 (s, 1H(C7)), 5.32-5.2 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 4H), 3.3-2.95 (m, 4H), 20 2.82 (s, 3H), 2.31-1.18 (m, 16H), 0.85 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) b 203.2, 164.9, 121.0, 82.8, 66.9, 59.0, 55.6, 50.6, 46.9, 40.7, 37, 34, 31.9, 31.1, 30.3, 24.5, 23.2, 20.4, 16.3. 302 1 3 1 8 69 Les dérivés n°98 à 100 ont été préparés selon le même schéma. N° PM g/mol Apparent e Puret él (%) SM m/z MH+ RMN l'H (300 MHz, DMSO-d) 6 6 98 440.6 poudre blanche 99 441.1 5.6 (s, 1H(C7)), 4.76 (t, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.82-3.55 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.45-1.10 (m, 15H), 0.84 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). 99 491.66 poudre blanche 99 492.2 5.61 (s, 1H(C7)), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.48-4.28 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.53-3.31 (m, 3H), 3.03- 2.84 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.25-1.04 (m, 26H), 0.84 (s, 3H), 0.70-0.55 (m, 3H). 100 449.58 huile orange 98 450.2 (in DMSO+D20) 8 5.65-5.58 (m, 1H(C7)), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.25-1.10 (m, 22H), 0.83 (s, 3H), 0.63 (m, 3H). 1 Pureté LCMS UV à 254 nm Exemple 10 : Schéma J ; 5 Préparation du dérivé N ° 101 : (25,3R,5R,6E,10R,13R,145,175)-6-méthoxyimino-17-(N-méthoxy-C (morpholinométhyl)carbonimidoy1)-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopentakdphénanthrène-2,3,14-triol LC-MS : m/z = 506.2 (MEI+) pureté UV à 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) Ô Mélange de conformères (Z) et (E) en C6 : 6.28 (s, 0.45H (C7-conformère E), 5.72 (s, 0.55H (C7-conformère Z), 4.62 (s, 0.45H-conformère E), 4.53 (s, 0.55H-conformère Z), 4.47-4.35 (m, 1 H), 4.334.21 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 7H), 3.60-3.48 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.90- 2.70 (m, 2H), 2.45-1.20 (m, 18H), 0.72 (s, 3H), 0.64-0.57 (m, 3H). CASCADE DE SCREENING ET CARACTERISATION DES EFFETS BIOLOGIQUES DES DERIVÉS DE LA 20-HYDROXYECDYSONE Le développement du test de criblage a été initié à partir des travaux de la littérature et basé sur les caractéristiques de la pathologie de la sarcopénie. Au niveau physiopathologique, cette maladie se caractérise par une diminution de la synthèse protéique et une augmentation de la protéolyse. Le développement de futurs médicaments doit donc être criblé sur des facteurs moléculaires en lien avec ces deux phénomènes. Au niveau cellulaire, sur des cultures de cellules musculaires issues de la lignée murine C2C12, Gorelick-Feldman a montré qu'un traitement par les phytoecdysones augmente la synthèse protéique de +20 % en moyenne [Gorelick-Feldman et al., 2008]. Les premières études de mise au point se sont appuyées sur les conditions de culture et de traitement décrites par Gorelick-Feldman en présence de produits de références (IGF-1 et la 20- hydroxyecdysone ou 20E). Des mesures de l'incorporation de leucine tritiée dans ces cellules ont été réalisées pour évaluer la synthèse de novo de protéines. Ces premiers résultats ont permis de déterminer que la séquence optimale pour observer les effets des phytoecdysones sur la synthèse protéique était de différencier les cellules pendant 5 jours, puis de mettre de la leucine tritiée pendant 2h30 en présence d'IGF-1 ou de 20E. L'analyse bibliographique a montré que des molécules telles qu'IGF-1 n'augmentaient la synthèse protéique que de 20 %, tout en activant des cibles de cette voie de signalisation de manière plus soutenue et pouvant atteindre des stimulations de l'ordre de 200 % [Kazi et al., 2010]. Ces cibles comprennent les phosphorylations activatrices de protéines telles que Akt ou la S6 kinase. D'autre part, dans le même système cellulaire C2C12, Zubeldia et al. (2012) ont analysé les phénomènes d'apoptose et de protéolyse. Dans leur étude, ils ont notamment rapporté que des extraits de plantes contenant les phytoecdysones comme la turkestérone ou la 20E étaient capables, après 24 h de traitement de cellules C2C12 différenciées, d'inhiber l'expression des gènes de la myostatine et de la caspase 3 d'un facteur 4 et 2, respectivement [Zubeldia et al., 2012]. Après plusieurs expériences dans lesquelles les cellules C2C12 différenciées en myotubes ont été incubées en présence d'IGF-1 ou de 20E pendant 2h30 ou 6 h, deux tests de criblage ont été développés. Ainsi, la phosphorylation de la protéine S6 kinase et l'expression du gène de la myostatine ont été étudiées afin de déterminer leur modulation par une hormone de croissance ou une ecdysone et de caractériser ces modulations d'un point de vue statistique.25 PROTOCOLES Inhibition de l'expression de la myostatine dans des cellules C2C12 Les cellules myoblastiques C2C12 (ATCC CRL-1772) sont ensemencées en plaques 24 puits à la densité de 30 000 cellules par puits et cultivées dans un milieu DMEM contenant du glucose à raison de 4.5 g/L et supplémenté en sérum de veau foetal (10 %) et en antibiotiques (pénicilline et streptomycine). Quarante huit heures plus tard, les myoblastes sont induits en différenciation par privation partielle en sérum (2 % au lieu de 10 %) pendant 5 jours. Les cellules sont ensuite placées dans un milieu appauvri en glucose (DMEM contenant 1 g/L de glucose) et dépourvu de sérum en présence des molécules à tester ou des références (IGF-1 100 ng/mL ou 20E 1011M) pendant 6 h. A la fin de l'expérience, les ARN messagers (ARNm) sont extraits en utilisant la méthodologie classique à base de phénol et chloroforme. Brièvement, les cellules sont lysées dans une solution de trizol (Sigma T9424) contenant un acide fort et du phénol. Les ARNm sont séparés des protéines par ajout de chloroforme puis centrifugation. Ils sont ensuite précipités dans l'isopropanol pour ensuite être suspendus à la concentration de 1µg/µL dans une eau ultra pure débarrassée des RNases et DNAses. 1 pg d'ARNm est alors converti par rétro transcription en ADN complémentaire par l'enzyme AMV en présence d'une amorce et d'un mélange de nucléotides selon le protocole donné par le fournisseur (Applied Biosystems 4368814). L'expression génique est étudiée par réaction en chaine initiée par une enzyme polymérase et couramment nommé PCR dans des conditions quantitative, d'où le nom précis de qPCR. Les qPCR sont réalisées sur un 7900HT Fast real-Time PCR detection system (Applied Biosystems). Les conditions de programmation sont standard et consistent en 1 cycle à 95 °C pendant 15 min, suivi de 40 cycbs à 95 °C pendant 15 s et à 60 °C pendant 1 min et on termine par un étape de courbe de fusion entre 60°C et 95°C. Les échantillons analysés contenent tous 100 ng d'ADNc, un tampon de qPCR incluant l'enzyme, le mélange d'oligonucléotides et l'intercalant (le sybergreen), et le couple d'amorces spécifiques du gène étudié, stratégiquement choisi entre deux séquences exoniques et à la concentration finale de 200 nM. Des sondes fluorescentes se fixent sur l'ADN double brin et ne fluorescent qu'une fois fixées à l'ADN. Un seuil de fluorescence est établi par le programme de la machine. Lorsque la quantité d'ADN permet à la sonde fluorescente de dépasser ce seuil, on obtient un numéro de cycle PCR appelé "Cr pour "Cycle Threshold" ou cycle seuil. C'est cette valeur qui est à la base des calculs pour quantifier l'ADN de façon relative. On établit un rapport R entre la quantité d'ADN de départ d'un échantillon et celle d'un témoin, qui n'a pas subi de traitement (soit R=2-(Ct échantillon - Ct témoin)) et cette mesure sera rapportée à celle d'un gène ménage connu pour ne pas être modulé par le traitement (soit R = 2-3.3.ct). Les amorces utilisées sont consignées dans le tableau suivant : Tableau 3: Amorces utilisées pour évaluer les modifications d'expression génique Gene Sequence 5' 3' Nb of bases Tm Accession number mr myostatin d GAGTCTGACTTTCTAATGCAAG 21 62 m: NM_010834 r: AF019624 mr myostatin ind TGTTGTAGGAGTCTTGACGG 20 60 mh Atrogin d AGAGTCGGCAAGTCTGTGCT 20 62 m: AF441120 h: NM_058229 mh Atrogin ind GTGAGGCCTTTGAAGGCAG 19 60 m beta-actin d CTCTAGACTTCGAGCAGGAG 20 62 m:X03672 m beta-actin ind GGTACCACCAGACAGCACT 19 60 Phosphorylation de la S6 kinase Les cellules myoblastiques C2C12 (ATCC CRL-1772) sont ensemencées en plaques 6 puits à la densité de 170 000 cellules par puits et cultivées dans un milieu DMEM contenant du glucose à raison de 4.5 g/L et supplémenté en sérum de veau foetal (10 %) et en antibiotiques (pénicilline et streptomycine). Quarante huit heures plus tard, les myoblastes sont induits en différenciation par privation partielle en sérum (2% au lieu de 10%) pendant 5 jours. Les cellules sont ensuite placées dans un milieu appauvri en glucose (DMEM contenant 1g/L de glucose) et dépourvu de sérum en présence des molécules à tester ou des références (IGF-1 100 ng/mL ou 20E 1011M) pendant 2 h. A la fin de l'expérience, les cellules sont lysées dans un tampon de lyse commercial (Invitrogen FNN0011) complété avec un mélange commercial d'anti-protéases (Roche 05056489001). Après centrifugation, la fraction cytoplasmique contenant les protéines solubles est gardée et la concentration en protéines est déterminée en utilisant un kit commercial (Biorad 500-0114) dont le principe est dérivé du dosage par la méthodologie de Lowry. Le dosage de la phosphorylation de S6 kinase est réalisé en utilisant un kit ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) commercial (Cell signaling 7063). Brièvement, 50 pg de lysat protéique sont déposés dans le puits d'une microplaque 96 puits et incubés toute la nuit à 4 °C avec la solution d'antigène spécifique de l'anticorps pS6 kinase thréonine 389. La fixation de l'antigène sur le fond des puits se fait électrostatiquement. On incube ensuite à 37 °C dans les puits, la solution d'anticorps à doser (pS6K T389) pendant 2 heures. Les anticorps se fixent spécifiquement sur l'antigène. Les puits sont ensuite lavés pour éliminer avec du tampon de lavage les anticorps primaires spécifique de l'antigène à doser qui sont en excès. La troisième étape consiste à fixer l'anticorps de détection. On incube à 37 °C dans les puits, la solution d'anticorps de détection pendant 1 heure. Les puits sont ensuite lavés pour éliminer les anticorps de détection en excès. Notons que les anticorps de détection sont couplés à une enzyme qui, en présence de son substrat, le transforme en produit de réaction détectable et mesurable grâce à l'apparition d'une coloration. La dernière étape consiste à révéler les anticorps fixés. On incube à 37 °C et à l'obscurité pendant 30 min, une solution révélatrice contenant le substrat pour l'enzyme, dans notre cas le TMB (3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine). L'apparition d'une coloration bleue dans le substrat indique la présence de l'anticorps à doser. Pour éviter tout phénomène de saturation, une solution stop (contenant en général de la soude) est ajoutée et provoque un changement de coloration, 302 1 3 1 8 75 qui de bleue devient jaune. L'intensité de celle-ci est proportionnelle à la quantité d'enzyme présente et donc à la concentration d'anticorps recherché. L'intensité du signal est mesurée par un spectrophotométrie à la longueur d'onde de 450 nm. 5 R ES U LTATS - Les effets sur l'expression de la myostatine (tableau 4). Tableau 4 : Effets sur l'expression de la myostatine. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'expression génique de la myostatine dans les 10 cellules en contact avec les molécules rapporté à l'expression dans les cellules contrôle. A représente un pourcentage compris entre 25 % et 70 %, B représente un pourcentage entre 71 % et 85 %. Numéro Expression génique Myostatine Numéro Expression génique Myostatine Numéro Expression génique Myostatine 4 A 33 A 65 A 5 A 35 B 67 A 7 A 36 B 68 A 8 B 37 B 71 A 10 A 38 A 73 B 11 B 41 A 75 A 13 B 43 A 76 A 15 A 46 A 79 A 19 B 47 A 81 A 20 A 48 B 83 B 21 A 51 A 85 B 22 A 52 A 86 A 23 B 53 A 88 B 25 A 54 A 89 A 26 B 56 B 91 B 27 A 57 B 92 A 28 A 60 B 93 A 29 A 62 A 94 A 30 B 63 A 99 A 31 A 64 A 101 A 32 A - Les effets sur la synthèse protéique via la phosphorylation de S6K1. Tableau 5 : Effets sur la synthèse protéique. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation de la phosphorylation de S6K dans les cellules musculaires. A représente des valeurs supérieures à 130 % B des valeurs comprises entre 110 et 129 % Numéro Synthèse protéique Numéro Synthèse protéique A 76 B B 88 B B 89 A 28 A 91 B 46 B 93 A 51 B 81 B 62 A 86 A 41 B 94 A 42 A 67 A Certains dérivés de la 20E présentés dans ce tableau stimulent la phosphorylation de S6K1 à des niveaux équivalents à celui de la 20E 10 (120 %) ou de l'IGF-1 (120-140 %). 15 20 BIBLIOGRAPHIE Arounleut P, Bialek P, Liang LF, et al. 2013. A myostatin inhibitor (propeptide-Fc) inreases muscle mass and muscle fiber size in aged mice but does not increase bone density or bone strength. Exper Gerontol 48:898- 904. Aubertin-Leheudre M, Lord C, Khalil A, Dionne IJ. 2007. Six months of isoflavone supplement increases fat-free mass in obese-sarcopenic postmenopausal women: a randomized double-blind controlled trial. Eur J Clin Nutr 61:1442-1444. Aussel C, Woelffle E, Lemoigne P, Depailler L, Bouillanne 0. 2013. Une nouvelle stratégie nutritionnelle pour lutter contre la dénutrition et la sarcopénie : le régime protéique pulsé. Cahiers Nutrition Diététique 48:33-40. Azizov AP, Seifulla RD, Ankudinova IA, Kondrat'eva II, Borisova IG. 1998. Effect of the antioxidants elton and leveton on the physical work capacity of athletes. Eksp Klin Farmakol 61(1):60-62. Baptista IL, Leal ML, Artioli GG, et al. 2010. Leucine attenuates skeletal muscle wasting via inhibition of ubiquitin ligases. Muscle Nerve 41(6):800808. Bennett BT, Mohamed JS, Alway SE. 2013. Effects of resveratrol on the recovery of muscle mass following disuse in the plantaris muscle of aged rats. PLoS One 8(12):e83518. Boirie Y, Gachon P, Beaufrère B. 1997. Splanchnic and whole body leucine kinetics in young and elderly men. Am J Clin Nutr. 65:489-495. Bonnefoy M, Constans T, Ferry M. 2000. Dénutrition du sujet âgé. Influence de la nutrition et de l'activité physique sur le muscle au grand âge. Presse Med 29:2177-2182. Bonnefoy M. 2008. Interventions pour restaurer la masse musculaire chez le sujet âgé. Nutr Clin Metab 22:80-83. Buehring B, Binkley N. 2013. Myostatin - the holy grail for muscle, bone, and fat? Curr Osteoporos Rep 11 (4) :407-414. Castan-laurell I, Dray C, Knauf C, Kunduzova O, Valet P. 2012. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? Trends Endocrinol Metab 23(5):234-241. Chermnykh NS, Shimanovsky NL, Shutko GV, Syrov VN. 1988. Effects of methandrostenolone and ecdysterone on physical endurance of animais and protein metabolism in the skeletal muscles. Farmakologiya i Toksikologiya 6: 57-62. Coêffier M, Petit A, Déchelotte P. 2009. Quelle pharmaconutrition pour lutter 40 contre la sarcopénie ? Nutrition Clinique Métabolisme 23:76-79. Collins-Hooper H, Sartori R, Macharia R, et al. 2014. Propeptide-mediated inhibition of myostatin increases muscle mass through inhibiting proteolytic pathways in aged mice. J Gerontol A Biot Sci Med Sci, doi:10.1093/gerona/gh170. Crenn P. 2013. Sarcopénie et cachexie : approche médicamenteuse. Nutrition Clinique Métabolisme 27:69-73. de Jager N, Hudson NJ, Reverter A, et al. 2011. Chronic exposure to anabolic steroids induces the muscle expression of oxytocin and a more than fiftyfold increase in circulating oxytocin in cattle. Physiol Genomics 43:46710 478. Dumonceaux J, Marie S, Beley C, Trollet C, Vignaud A, Ferry A, ButlerBrowne G, Garcia L. 2010. Combination of myostatin pathway interference and dystrophin rescue enhances tetanic and specific force in dystrophic mdx mice. Mol Ther 18(5): 881-887. 15 Fiatarone MA, Marks EC, Ryan ND, Meredith CN, Lipsitz LA, Evans WJ. 1990. High-intensity strength training in nonagerians. JAMA 263: 3029-3034. Foucault AS, Mathé V, Lafont R, Even P, Dioh W, Veillet S, Tomé D, Huneau D, Hermier D, Quignard-Boulangé A. 2012. Quinoa extract enriched in 20- hydroxyecdysone protects mice from diet-induced obesity and modulates 20 adipokines expression. Obesity 20:270-277. Foucault AS, Dioh W, Lafont R, Veillet S, Tomé D, Quignard-Boulangé A' Clément K, Rizkalla S. 2014. 20-Hydroxyecdysone increases android fat mass loss with no significant effect on muscle mass loss during a weight loss program in obese and overweight subjects. ICFSR 2014 International 25 Conference of Frailty and Sarcopenia Research, Barcelone, 12-14/03/2014. Gadzhieva RM, Portugalov SN, Paniushkin VV, Kondrat'eva II. 1995. A comparative study of the anabolic action of ecdysten, leveton and Prime Plus, preparations of plant origin. Eksp Klin Farmakologiya 58(5): 46-48. Gilson H, Schakman O, Combaret L, et al. 2007. Myostatin gene deletion 30 prevents glucocorticoid-induced muscle atrophy. Endocrinology 148:452-460. Gorelick-Feldman J, MacLean D, Hic N, Poulev A, Lila MA, Raskin I. 2008. Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells. J. Agric. Food Chem. 56: 3532-3537. Gorelick-Feldman J, Cohick W, Raskin I. 2010. Ecdysteroids elicit a rapid 35 Ca2+ flux leading to Akt activation and increased protein synthesis in skeletal muscle cells. Steroids 70: 632-637. Greenberg SA. 2012. Pathogenesis and therapy of inclusion body myositis. Curr Opin Neurol 25(5): 630-639. Han HQ, Mitch WE. 2011. Targeting the myostatin signaling pathway to treat 40 muscle wasting diseases. Curr Opin Support Palliat Care 5(4):334-341. Hung TJ, Chen WM, Liu SF, et al. 2012. 20-Hydroxyecdysone attenuates TGF-I31-induced renal cellular fibrosis in proximal tubule cells. J Diabetes Complications 26(6):463-469. Kazi AA, Lang CH 2010. PRAS40 Regulates Protein Synthesis and Cell 5 Cycle in C2C12 Myoblasts Mol Med.16(9-10):359-371. Kizelsztein P, Govorko D, Komarnytsky S, Evans A, Wang Z, Cefalu WT, Raskin I. 2009. 20-Hydroxyecdysone decreases weight and hyperglycemia in a diet-induced obesity mice model. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 296:E433-E439. 10 Lafont R, Clément K, Rizkalla S, Foucault AS, Veillet S, Dioh W. 2013 Phytoecdysones for use in weight stabilization after a weight-loss diet. Demande de brevet PCT WO 2013/068704 Larock RC. 1989. Comprehensive organic transformations: A guide to functional group preparations. VCH Publishers, New York. 15 Lawrence MM. 2012. Ajuga turkestanica as a countermeasure against sarcopenia and dynapenia. Ms thesis, Appalachian State University. Léger B, Derave W, De Bock K; Hespel P, Russell AP. 2008. Human sarcopenialreveals an increase in SOCS-3 and myostatin and a reduced efficiency of Akt phosphorylation. Rejuvenation Res 11(1):163-175. 20 Li Z, Heber D. 2011. Sarcopenic obesity in the elderly and strategies for weight management. Nutrition Reviews 70(1):57-64. Li ZB, Kollias HD, Wagner KR. 2008. Myostatin directly regulates skeletal muscle fibrosis. J. Biol. Chem. 283(28):19371-19378. Little JP, Phillips SM. 2009. Resistance exercise and nutrition to counteract 25 muscle wasting. Appl Physiol Nutr Metab 34:817-828. Liu W, Thomas SG, Asa SL, et al. 2003. Myostatin is a skeletal muscle target of growth hormone anabolic action. J Clin Endocr Metab 88(11):5490-5496. Macell TJ, Harman SM, Urban RJ, et al. 2001. Comparison of GH, IGF-I, and testosterone with mRNA of receptors and myostatin in skeletal muscle in 30 older men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1159-E1164. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, et al. 2011. Clinical review: the effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 96 (10):2997-3006. Murphy KT, Koopman R, Naim T, et al. 2010. Antibody-directed myostatin 35 inhibition in 21-mo-old mice reveals novel roles for myostatin signaling in skeletal muscle structure and function. FASEB J 24:4433-4442. Pierno S, Tricarico D, Liantonio A, et al. 2014. AN olive oil-derived antioxidant mixture ameliorates the age-related decline of skeletal muscle function. AGE 36:73-88. Quillot D, Biihme P, Malgras P, Malgras A, Ziegler 0. 2013. L'obésité du sujet âgé. Nutr Clin Métabolisme 27:95-101. Ryall JG, Plant DR, Gregorevic P, Silence MN, Lynch GS. 2004.132-Agonist administration reverses muscle wasting and improves muscle function in aged rats. J Physiol 555(1):175-188. Ryall JG, Church JE, Lynch GS. 2007. A novel rote of 13-adrenoreceptor signalling in skeletal muscle growth, development and regeneration. Proc Australian Physiol Soc 40:103-108. Ryan AS, Li G, Blumenthal JB, Ortmeyer HK. 2013. Aerobic exercise + 10 weight loss decreases skeletal muscle myostatin expression and improves insulin sensitivity in older adults. Obesity 21(7):1350-1356. Saini A, Faulkner S, AL-Shanti N, Stewart C. 2009. Powerful signais for weak muscles. Ageing Res Rev 8:251-267. Sakuma K, Yamaguchi A. 2012. Sarcopenia and age-related endocrine 15 function. Int J Endocrinol, doi:10.1155/2012/127362. Sattler FR. 2013. Growth hormone in the aging male. Best Practice Res Clin Endocr Metab 27:541-555. Schaap LA, Pluijm SMF, Deeg DJH, et al. 2009. Higher inflammatory marker levels in older persons: associations with 5-year change in muscle mass and 20 muscle strength. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 64A(11):1183-1189. Seidlova-Wuttke D, Erhardt C, Wuttke W. 2010. Metabolic effects of 20-OH ecdysone in ovariectomized rats. J Steroid Biochem Mol Biol 119:121-126. Seidman SN. 2007. Androgens and the aging male. Psychopharmacol Bull 40: 205-218. 25 Shadfar S, Couch ME, McKinney KA, et al. 2011. Oral resveratrol therapy inhibits cancer-induced skeletal muscle and cardiac atrophy in vivo. Nutr Cancer 63(5):749-762. Simakin SYu, Panyushkin VV, Portugalov SN, Kostina LV, Martisorov EG. 1988. Combined application of preparation Ecdysten and product Bodrost 30 during training in cyclic sports. Sports Science Bulletin N°2, 29-31. Stenholm S, Alley D, Bandinelli S, et al. 2009. The effect of obesity combined with low muscle strength on decline in mobility in older persons: results from the InCHIANTI study. Int J Obesity 33:635-644. Syrov VN. 2000. Comparative experimental investigations of the anabolic 35 activity of ecdysteroids and steranabols. Pharm Chem Journal 34(4):193197. Tchoukouegno Ngueu S. 2013. Estrogenic, cytotoxic and anabolic effects on estrogen target organs of an extract of Erythrina excelsa and ecdysterone. PhD thesis, German Sports University of Cologne. Tisdale MJ. 2001. Facteurs lipolytiques et protéolytiques de la cachexie cancéreuse. Nutr Clin Métabol 15:266-272. Todorov IN, Mitrokhin Yul, Efremova 01, Sidorenko LI. 2000. The effect of ecdysterone on the biosynthesis of proteins and nucleic acids in mice. 5 Pharmaceut Chem J 34(9):455-458. Tôth N, Szabb A, Kacsala P, Héger J, Zàdor E. 2008. 20-Hydroxyecdysone increases fiber size in a muscle-specific fashion in rat. Phytomedicine 15:691-698. Verghese J, Holtzer R, Oh-Park M, et al. 2011. Inflammatory markers and 10 gait speed decline in older adults. J Gerontol A Biot Sci Med Sci 66A:10831089. Walston JD. 2012. Sarcopenia in older adults. Curr. Opinion Rheumatol. 24:623-627. White JP, Gao S, Puppa MJ, et al. 2013. Testosterone regulation of 15 Akt/mTORC1/Fox03a signaling in skeletal muscle. Mol Cell Endocrinol 365:174-186. White TA, LeBrasseur, NK. 2014. Myostatin and sarcopenia: opportunities and challenges - a mini-review. Gerontology, doi:10.1159/000356740. Wuttke W, Seidlovà-Wuttke D. 2013. Pflanzliche Prâparate für die Therapie 20 klimaterischer und postmenopausaler Beschwerden und Erkrankungen. Frauenartz 54:580-587. Zhao J, Brault JJ, Schild A, Goldberg AL. 2008. Coordinate activation of autophagy and the proteasome pathway by Fox0 transcription factor. Autophagy 4(3):378-380. 25 Zhu WM, Zhu HJ, Tian WS, Hao XJ, Pittman Jr CU. 2002. The selective dehydroxylation of 20-hydroxyecdysone by Zn powder and anhydrous acetic acid. Synthetic Communications 32:1385-1391. Zubeldia JM, Hernàndez-Santana A, Jiménez-de-Rio M, et al. 2012. In vitro characterization of the efficacy and safety profile of a proprietary Ajuga 30 turkestanica extract. Chinese Medicine 3:215-222. REVENDICATIONS1. Composés de formule générale (I) suivante : Q-R1 (I) dans laquelle : X est choisi parmi : un oxygène ; un groupement N-OR5, R5 étant alors choisi parmi : un hydrogène ; un groupement alkyle en C1-C6 possédant ou non des insaturations sur la chaîne ; un groupement (C1-C6)CO2R8 avec R6 pouvant être un hydrogène ou un groupement en Ci-C6; un groupement (Ci-C6)0R7, R7 étant un cycle aromatique ou hétéroaromatique mono ou polysubstitué ou non par un groupement alkyl ou alkoxyl, CF3, Cl ; un groupement (C1-C6)NR8R9, le et R9 étant des groupements en C1-C6, ou des groupements en (C1-C6)N(C1-C6) ou des groupements en (CiC6)N(C1-C6)0R8 avec R6 défini comme ci-dessus, NR8R9 peut aussi être un hétérocycle ; et dans laquelle :- R1 est choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6 ; un groupement (Ci-C6)W(C1-C6) ; un groupement (Ci-C6)W(C1C6)W(Ci-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6) ; un groupement (Ci-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(Ci-C6) ; avec V-U étant une liaison simple carbone-carbone et Y étant un groupement hydroxyle ou un hydrogène, ou V-U étant une liaison éthylénique C=C ; et avec Q choisi parmi : un groupement carbonyle ; un groupement de type CHO(C1-C6) ; un groupement C=NOR5, R5 étant défini comme précédemment ; un groupement CHNR2R3, R2 et R3 étant choisi parmi : un atome d'hydrogène ; un groupement alkyle en (C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1C6) ; un groupement cycloalkyle ; un groupement (Ci-C6)CHF2 ; un groupement (C1-C6)A avec A représentant un hétérocycle défini comme précédemment ; un groupement de type COR4, R4 étant choisi parmi : un groupement alkyle ou cycloalkyle en (Ci-C6) éventuellement insaturé ; un groupement hétérocyclique de type A comme défini précédemment, un groupement aromatique ou hétéroaromatique substitué ou non par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6), CF3, OCF3, CN, Cl, F ; un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6) ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S ; OU,- al est choisi parmi : un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1- C6)W(C1-C6)CO2(Ci -C6) ; avec Q étant un groupement CHOH ; avec V-U étant une liaison simple carbone-carbone et Y est un groupement hydroxyle ou un hydrogène, V-U peut-être aussi une liaison éthylénique C=C ; W étant un hétéroatome choisi parmi N et S ; ou, - R1 est -CH(Me)CH(OH)(CH2)2C(CH3)20H ; Q est un groupement C(Me)OH ; V-U est une liaison éthylénique C=C ; à l'exclusion de la poststérone de formule (I'), de la 14 désoxy-poststérone de formule (I"), de la stachystérone B de formule (I"') et du produit dérivé de la stachystérone B de formule (I'"') :(I") les composés étant sous forme d'un énantiomère, d'un diastéréoisomère, d'un hydrate, d'un solvate, d'un tautomère, d'un mélange racémique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Q représente un groupement carbonyle. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Q représente un groupement C=NOR5. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Q représente un 15 groupement CHNR2R3. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels V-U est une liaison éthylénique C=C. 20 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels X est un groupement N-OR5. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, choisi parmi les composés suivants : 25 (2R,3R)-2-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino10, 13-diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17- décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn-17-y1]-6-méthyl-heptane-2,3,6-triol 101-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,17S)-2,3-dihydroxy-6-méthoxyimino-10,13- diméthy1-1,2,3,4,5,9,11,12,16,17-décahydrocyclopenta[a]phénanthrèn17-yl] éthanone 1-[(2S,3R,5R,6Z,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-6-méthoxyimino- 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthanone (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(N-but-3-énoxy-C-méthyl-carbonimidoy1)-2,3, 14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one 2-méthoxy-N-(2-méthoxyéthyl)-N41-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)- 2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]acétamide (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[1-(2- méthoxyéthylamino)éthy1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-1741- (tetratétrahydrofuran-2-ylméthylamino)éthy1]-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one 2-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-N41-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]butanamide 2-méthoxy-N-(tetratétrahydrofuran-2-ylméthyl)-N-[1- [(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-6-oxo- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17- yI]éthyl]acétam ide N-(2,2-difluoroéthyl)-N11-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]furan-2-carboxamide (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1741-(2- méthoxyéthyl(méthyl)amino)éthy1]-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-17-(2- morpholinoacéty1)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3- hydroxypyrrolidin-1-yl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1- piperidyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-174214-(2- hydroxyéthyl)-1-piperidyl]acéty1]-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3- diméthylaminopropyl(méthyl)amino)acéty1]-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-6-one (2S,3 R,5 R,10 R,13 R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacéty1)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742-(2- hydroxyéthylsulfanyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one ; 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en tant que médicament. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la sarcopénie et en particulier de l'obésité sarcopénique, de ses complications et/ou pathologies associées tel que la perte de force, de masse musculaire et de mobilité. 10.Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et de ses complications et/ou des pathologies associées, avantageusement du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique. 10 15 20 25 30