FR 3009496 A1 20150213 FR 1301924 A 20130812 FORMES MULTIPARTICULAIRES A LIBERATION PROLONGEZ, PROCEDES DE LEURS PREPARATIONS ET COMPOSITIONS LES CONTENANT POUR LE TRAITEMENT ET/OU'LA PREVENTION DE LA CYSTINURIE La présente invention se rapporte au domaine de la santé et plus particulièrement au domaine de la pharmacie galénique. Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à visée thérapeutique sous une forme galénique améliorée pour la voie orale. 10 Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant un alcalinisant des urines tel que le sel de citrate ou de bicarbonate ou leur mélange, en vue du traitement et/ou la prévention de la cystinurie sous une forme adaptée pour la voie orale, 15 On entend dans le cadre de la présente invention par « une forme adaptée » des formes galéniques multiparticulaires sphériques (microgranules, minigranules et pellets) ou cylindriques de forme concave ou plane pour la voie orale. 20 La cystinurie est une maladie génétique rare dont les symptômes apparaissent dès l'enfance, la plupart du temps dans les premières années de la vie, due à un défaut du transport rénal d'un acide aminé : la cystine. La conséquence majeure de cette pathologie est une lithiase rénale par cristallisation de 25 la cystine et la formation de calculs au niveau rénal. prévalence de la lithiase urinaire dans les pays industrialisés continue de progresser. Environ 15% des hommes et 8% des femmes 3009496 font au moins un épisode lithiasique dans leur vie et un patient sur dix présente une forme multi-récidivante de lithiase avec au moins cinq épisodes lithiasiques, la récidive étant plus fréquente chez l'homme que chez la femme. Cette affection est considérée actuellement comme responsable. de 3,6% de cas d"insuffisance rénale terminale pouvant nécessiter le recours à l'hémodialyse ou à la transplantation rénale. L'incidence mondiale de la cystinurie est estimée à 1 pour 7000 naissances avec de grandes variations en fonction des populations par exemple de 1 pour 2500 dans la population juive au Liban alors qu'elle n'est seulement de 1 pour 100 000 naissances en Suède (tableau 1). En France, les personnes atteintes de cystinurie à l'état homozygote sont de l'ordre de 1 naissance pour 20 000 (Knoll, T., et al.,. Pediatr Nephrol, 2005. 20(1): p. 19-24.) Tableau 1 :Prévalence de la cystinurie par pays Pays prévalence de la cystinurie Angleterre 1 /. 2 000 juifs du 1 / 2 500 Liban Australie 1 / 4 000 Japon 1 / 18 000 France 1 / ?D 000 Suède 1 / 100.000 Monde 1 / 7 000 L'évolution de la maladie est marquée par la survenue fréquente de calculs expulsés où iqui obstruent les Voies urinaires, ce qui nécessitera une intervention chirurgicale. Ces interventions, si elles sont répétées peuvent être mutilantes et peuvent conduire a une insuffisance rénale chronique. Les calculs de cystine représentent 1% des calculs chez l'adulte et 6 à 8 % des calculs chez l'enfant. La prise en charge de la cystinurie est une prise en charge 10 multiple qui associe régime diététique et traitement médicamenteux, dans le but de diminuer le taux de cystine et d'augmenter sa solubilité, le tout pour éviter la formation de calculs de cystine. L'observance du traitement par les patients est bien souvent 15 médiocre. Pour obtenir l'adhérence complète du patient au traitement il faut que celui-ci ait bien compris l'intérêt de ce traitement et qu'il devra le prendre régulièrement sans interruption jusqu'à la fin de ses jours. L'objectif de la prise en charge de la maladie est de maintenir 20 la concentration en cystine urinaire la plus basse possible et d'éviter les complications (risques de développement d'infections urinaires chroniques et d'atteinte de la fonction rénale évoluant dans certains cas vers l'insuffisance rénale terminale voire une greffe rénale), Les différentes étapes du traitement sont contraignantes donc difficiles à être suivies au long cours par le patient : régime diététique pauvre en méthionine est assez difficile â tenir car assez restrictif au quotidien et de plus, 5 il n'est pas envisageable chez les enfants en période de croissance car ils ne peuvent être privés d'apport en protéines. - La dilution des urines grâce à la prise liquidienne d'au moins 3 litres d'eau par jour le tout réparti sur le nycthémère.. - Le traitement par les composés sulfhydrés sont des 10 traitements de dernière intention, ces molécules sont utilisées si la quantité de cystine libre est toujours importante malgré la dilution des urines et l'alcalinisation de celles-cl. Les composés sulfhydrés permettent la complexation de la cystine sous forme d'un composé disulfure mixte soluble. 15 Cependant la formation des cristaux et donc des calculs de cystine dépendent essentiellement de la saturation en cystine des urines. La solubilité de la cystine dans la zone de pH comprise entre 5 20 et 7 est inférieure à 1200pmol/L .(soit 300mg/L), elle augmente rapidement lorsque le pH atteint 7,6. L'augmentation du pH urinaire favorise la dissociation de cystine en ion cystinate, plus soluble que La cystine. La solubilité de la cystine dans les urines augmente rapidement 25 lorsque le pH Urinaire dépasse 7,6. Il est donc important dans la prise en charge de cette maladie d'alcaliniser les urines par un agent alcalinisant. L'approche thérapeutique consiste à alcaliniser les urines afin d'éviter la cristallisation. Le bicarbonate de sodium se présente sous forme de poudre. patient va dissoudre cette poudre dans de l'eau à la posologie de 8 à 16 grammes par jour dans 2 à 3 litres d'eau, le tout bien réparti sur .le nycthémère. Cependant, la prise en quantité élevée de bicarbonate de sodium apporte à l'organisme une 10 quantité élevée de sodium or il est souhaitable d'éviter un apport trop important de sodium car il existe une corrélation entre la réabsorption du sodium et celle de la cystine au niveau du co-transporteur sodium/acide aminé dibasique du tube contourné proximal. 15 La relation entre apport sodé et cystinurie doit faire préférer une alcalinisation avec un sel alcalin ne contenant pas de sodium. L'apport sodé délivré par le bicarbonate de sodium majore le débit urinaire de cystine d'environ 20 %. L'alcalinisation des urines se fait de nos jours à l'aide .du 20 citrate de potassium plutôt que du bicarbonate de sodium préconisé au préalable, et ceci à cause de l'apport de sodium. Le pli urinaire doit être aMené entre 7,4 et 7,6 pour une solubilité optimale de la cystine. L'intérêt d'augmenter le pH par un sel de citrate ou de bicarbonate ou leur mélange dans la prévention des récidives des lithiases oXalocalciques, Cystiniques et aussi uriques est actuellement bien admis. Dans les Urines, le citrate agit en Chélateur d'ions H+ entraînant une alCaliniSation des urines. Il permet également de complexer le calcium et ainsi d'inhiber toutes les étapes de la cristallisation: solubilisation, nucléation, agglomération et croissance des cristaux d'oxalate de calcium. 10 Le citrate peut être apporté par certains fruits et légumes, en particulier les agrumes, mais sa principale source est endogène et l'excrétion urinaire du citrate est essentiellement dépendante l'équilibre acidobasiqUe cellulaire. La modification des comportements alimentaires, en particulier 15 l'excès de consommation de protéines animales, de graisses et de sucres d'absorption rapide explique la progression dés lithiases oxalocalciques, aujourd'hui uriques, parallèlement au développement du syndrome métabolique et des pathologies qui en découlent comme l'hypertension, les maladies cardiovasculaires 20 et le diabète. La posologie prescrite en général est de 6 à 8 grammes par jour de citrate dilués dans 1.5 à 2 litre d'eau. En France, seul le citrate tripotassique officinal est disponible avec deux problèmes principaux. Ce produit présente 25 une mauvaise tolérancé gastrique pouvant conduire à un non- respect de la prescription chez l'enfant et l'adolescent. Le deuxième problème est lié à l'incapacité des formulations actuelles disponibles d'assurer un maintien de l'alcalinisation des urines sur l'ensemble du nycthémère. Il existé des comprimés à libération prolongée de citrate de potassium, commercialisés à l'étranger sous le nom de K5 citrat100 et - d'Urocit-K® qui sont bien tolérés sur le plan digeàtif. K-citrat10® et l'Urocit-K® sont des matrices lipidiques à libération. prolongée sous forme de comprimé obtenu par compression direct du citrate de potassium -et d'un mélange de 10 carnauba wax, de talc et de stéarate de magnésium ( brevet US 4556567). Cependant, ce médicament présente deux principaux problèmes : d'une part, sa commercialisation est limitée en Amérique du Nord donc. ce médicament n'est disponible en France pour un patient qu'après obtention d'une autorisation spécifique 15 de rANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé). Pour cela, le médecin qui prend en charge le patient doit faire une demande d'ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation) nominative auprès de l'ANSM et la renouveler tous les ans. 20 D'autre part se pose un problème d'ordre galénique, puisque la seule forme médicamenteuse commercialisée. est une forme « comprimé » d'une masse de 1,275 grammes dont l'utilisation n'est pas toujours facile, notamment en termes de facilité de prise et d'adaptation posologique et en particulier pour les 25 enfants. De plus, il est important de ne pas croquer ni sucer les comprimés mais de les avaler tels quels. Enfin, cette forme est contre-indiquée chez les patients ayant une occlusion intestinale car le comprimé ne pourrait pas atteindre le tractus gastro-digestif. La surveillance du traitement est aussi très importante au quotidien, il faut que le patient mesure son pH urinaire avec du papier pH ou des bandelettes urinaires précises. Dans le domaine pharmaceutique, l'intérêt de la forme galénique multiparticulaire est bien connu : _Elle permet d'optimiser le profil pharmacocinétique grâce à une grande distribution des particules dans le tube digestif qui contribue à une meilleure absorption du principe actif et qui permet d'éviter l'apparition de zones à concentration élevée en principe actifs dans le tube digestif. Une surface d'échange plus grande permet une meilleure reproductibilité du profil d'absorption du principe actif en limitant les variations inter- et intra-individuelles. - Avec une forme sphérique (microgranules, minigranules et pellets). ou cylindrique de forme concave ou plane, et une taille réduite, les formes multipartiCulaires présentent la forme idéale pour l'application d'un enrobage qui permet alors un meilleur contrôle de la libération de la molécule active 'et/ou une modification de ses caractères organoleptiques. - Par ailleurs, différents types de systèmes multiparticulaires avec des cinétiques de libération différentes peuvent être regroupés dans des gélules ou dans des sachets selon le dosage et le profil de libération recherchés. Ces différentes données et l'expérience acquise ont incité la demanderesse à tenter de mettre au point et à optimiser une nouvelle forme galénique à base d'un alcalinisant des urines tel que le Sel de citrate ou de bicarbonate ou leur mélange. réalisation d'une forme galénique type multiparticulaire sphérique ou cylindrique de forme concave ou plane à libération prolongée, constitué une alternative très intéressante. On entend par systèmes multiparticulaires sphériques (microgranules, minigranules et pellets) ou cylindriques de forme concave ou plane, tout système dont la taille peut varier de 0,25 mm à 5 mm, de préférence de 0,5 mm à 2 mm. La présente invention concerne une nouvelle forme galénique se présentant sous la forme de Multiparticules sphériques ou cylindriques enrobées, contenant un sel de citrate ou de bicarbonate ou leur mélange comme principe actif. Les multiparticulés sphériques (microgranules, minigranules et pellets) obtenues par granulation ou par extrusionsphéronisation, et les multiparticules cylindriques obtenues par compression, Ont un profil de libération assuré par une ou plusieurs couche(s) d'enrobage du noyau, avec un profil de libération équivalent ou amélioré à celui du comprime matriciel lipidique Urocit.71W. L'alcalinisant des Urines tel que le sel de citrate ou de bicarbonate -ou leur mélange est délivré sous forme de multiparticules sphériques ou cylindriques a libération prolongée et un tel système permet d'apporter : une charge élevée en sel de citrate ou de bicarbonate une meilleure tolérance au niveau digestif une réduction du nombre de prises 10 une réduction des effets secondaires une amélioration des caractères organoleptiques principe actif - un meilleur profil de libération contrôlée une limitation des 'variations inter- et/ou intra- 15 individuelles des taux plasmatiques une limitation du phénomène de « dose dumping » parfois associé aux formes unitaires à libération prolongée une meilleure adaptation posologique conduisant à une plus grande flexibilité dans le choix des doses et à une 20 facilité d'administration notamment chez les enfants et les personnes âgées un maintien du pH urinaire souhaité sur une durée prolongée. 25 La présente invention a pour objet des systèmes mutiparticulaires contenant un alcalinisant des urines tel que le sel de citrate ou de bicarbonate ou leur mélange à libération prolongée: - Un noyau sphérique ou cylindrique de forme plane ou concave de principe actif choisi parmi le citrate de potassium, bicarbonate de potassium ou leur mélange (A) et contenant au moins un excipient plastique ou thermoplastique (B1), et un liant (B2). . - L'enrobage du noyau par un film souple à base d'un matériau polymérique (C), en particulier avec une température minimale de formation (MFT : Minimum Forming température) inferieure à environ 40°C, qui assure soit la protection, soit le masquage du goût, soit la libération modifiée et contrôlée du citrate de potassium ou du bicarbonate de potassium ou leur mélange. Ces systèmes multiparticulaires comprennent alors : - 40 % à 95 %, de préférence de 50 à 90%, en poids de sel alcalinisant sur la base du poids total des multiparticules,(A) choisi parmi le citrate de potassium ou le bicarbonate de potassium ou leur mélange. - 5 % à 80 % de (B1) choisi parmi la cellulose microcristalline (Pharmacel 102), ou les triglycérides microcristallines (Dynasan 114 et 118), ou l'hydroxypropylmethylcellulose, ou la maltodextrine, ou les composes minéraux tels que les phosphates dicalciques ou le mannitol ou la cire de carnauba ou de gélatine, ou un mélange de saccharose et d'amidon, et/ou leur mélange. - 0 % à 3 % de (B2) choisi parmi Précirol W2155, HPMC 603 et povidone 1% à 30 % en poids de (C) choisi parmi un polymère ou un copolymère de dérivés acryliques ou de dérivés vinyliques et de dérivés cellulosiques et de 0.1 à 30% en poids de plastifiant. Selon une autre variante, lorsqu'on prépare les . multiparticules cylindriques de forme concave ou plane par compression, elles peuvent contenir : - 0 % à 1 % de talc (B3) et - 1 % à 2 % de stéarate de magnésium (B4)et - 1% à 30 % en poids de (C) choisi parmi un polymère ou un copolymère de dérivés acryliques ou de dérivés vinyliques ou de dérivés cellulosiques et de 0.1 à 30% en poids de plastifiant. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des multiparticules de citrate de potassium ou de 20 bicarbonate de potassium ou leur mélange décrit précédemment. La fabrication des multiparticules de citrate de potassium ou de bicarbonate de potassium ou leur mélange peut être réalisée soit par granulation classique, soit par extrusion et 25 sphéronisation ou par compression. Selon un premier aspect de l'invention, on préconise préparation des multiparticules sphériques (microgranules, minigranules, pellets) par granulation La première étape, appelée étape de Granulation Humide : L'objectif de la première étape consiste en la préparation d'une masse plastique extrudable. La granulation par voie humide repose sur un mélange durant un certain temps de (A) et (B1) dans lin mélangeur planétaire permettant une répartition homogène des poudres. La formation de grains est obtenue en additionnant régulièrement et à petits volumes la quantité appropriée de solution de mouillage avec OU sans liant (B2). La deuxième étape, appelée étape d'extrusion Elle consiste à transformer la masse humide déjà obtenue en longues tiges appelées -« extrudats » en forçant son passage à travers une grille calibrée. En industrie pharmaceutique, plusieurs types d'extrudeurs sont utilisés et le type dr.extrudeur utilisé dans cette étude est à cylindres avec deux cylindres qui tournent ' l'intérieur d'un tambour perforé d'un diamètre de 150 mm avec des orifices de 1 mm. La taille des pellets produits est largement déterminée par le diamètre de la matière extrudée. La troisième étape, appelée étape de sphéronisation Elle consiste en la transformation des extrudats ainsi obtenus en minigranules sphériques. en utilisant un sphéroniseur constitué d'une plaque rainurée appelée plaque de friction -en rotation dans une cuve cylindrique. Le noyau constitué par ce support multiparticulaire sphérique a un diamètre moyen compris entré 0,25 mm à 3 mm, de préférence entre 0,8 mm et 1,250 mm. La quatrième étape, appelée étape de séchage La dernière étape de fabrication est le séchage des minigranules, réalisé dans une étuve thermostatée ou dans un lit d'air fluidisé pendant une durée de temps déterminée. La dernière étape de pelliculage L'autre étape du procédé est d'enrober les minigranules par un film polymérique (C); on peut avantageusement ajouter à la préparation d'enrobage un agent anti-adhérant tel que le talc. Le film polymérique peut servir selon les cas à masquer le gout du principe actif et/ou à modifier sa libération (libération prolongée, retardée ou programmée). Selon un second aspect de l'invention, on préconise préparation des Multiparticulès cylindriques de forme concave ou plane par compression en deux étapes : La première étape, .appelée étape de compression : L'objectif de la première étape consiste à mélange (A), (B1) et (B4) dans un mélangeur planétaire permettant une répartition homogène des poudres et à comprimer le mélangé noyau constitué par ce support multiparticulaire cylindrique concave ou plan a un diamètre moyen compris entre 1 mm à 3 mm, de préférence entré 1,5 mm et 2 mm. -L'autre étape du procédé est d'enrober .les minigranules par un film polymérique (C) ; on peut avantageusement ajouter à la préparation d'enrobage un agent anti-adhérant tel que le talc.. Le film polymérique peut servir selon les cas à masquer le goût 10 du principe actif et/ou à modifier sa libération (libération prolongée, retardée ou programmée). Les mùltiparticules cylindrique selon l'invention ont de préférence une masse comprise entre 5mg et 10 mg, plus 15 préférentiellement 'entre 6 mg et 9 mg Selon un troisième aspect de l'invention, on préconise un kit (nécessaire) de vérification du pH urinaire, ledit kit étant caractérisé en ce qu'il contient ladite -préparation à 20 libération prolongée et un système de mesure du pH urinaire. La présente invention a enfin pour objet l'utilisation d'une préparation pharmaceutique décrite ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et/ou la 25 prévention de la cystinuriei ledit médicament étant de préférence sous la forme de gélule, sachet, sirop ou suspension buvable. Ledit médicament est de préférence sous une forme multiparticulaire. présente invention sera plus particulièrement décrite à 5 l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. Exemple 1 : préparation des multiparticules sphériques (microparticules) à 50 % de citrate de potassium à libération 10 prolongée : 1-Le citrate de potassium (300 g) . la cellulose microcristalline (300 g) sont passés dans un tamis à 500pm. Toutes les poudres sont ensuite mélangées dans un Mélangeur 15 malaxeur type Hobart pendant huit minutes en utilisant de l'eau purifiée comme solution de mouillage (5 minutes de mélange et 10 minutes de malaxage. La quantité appropriée liquide de granulation (200 ml) est additionnée par petites quantités durant un temps constant de malaxage. 20 L'extrusion est réalisée à une vitesse de rotation minimale de l'ordre de 20 rpm dans un extrudeur type CALEVA model 20. Une vitesse de sphéronisation de 800 rpm est maintenue pendant 25 minutes dans un sphéroniseur type CALEVA 250. Le séchage est effectué dans une étuve à une température de 450 25 C pendant une durée de 24 heures. 2- Enrobage des multiparticuies sphériques Préparation de la solution .d'enrobage L'agent filmogène est sous forme d'une dispersion aqueuse contenant 30% d'ethylcellulose. La formule retenue pour l'enrobage est préparée en utilisant de l'eau purifiée de façon à ce que la suspension contienne 15 %: d'ethylcellulose, du dibutyl sébaçate à 25 % du poids du polymère sec, du talc à 20% du poids du polymère sec et une quantité suffisante de rouge de cochenille comme colorant . La suspension de 300 ml est ensuite mise en agitation pendant 24 heures en utilisant -un mélangeur magnétique Enrobage Une quantité de 300g de multiparticules sphériques de taille comprise entre 800-1250 pm est introduite dans l'enceinte du lit d'air fluidisé, mise en mouvement durant 20 minutes à une température de 40°C. Le débit de pulvérisation est de 1,8 mlimih. Le débit d'air de fluidisation qui conditionne la vitesse d'évaporation du solvant en affectant directement la qualité du film est réglé à une valeur moyenne de 1,2 m3/min. Le temps de pulvérisation de la suspension d'enrobage dure environ 3 heures, ensuite les pellets sont laissés en mouvement pendant 15 minutes pour un meilleur séchage. Caractéristiques pharmacotechniques des multiparticules sphériques à 50% de citrate de potassium Test d'écoulement Test de tassement Teneur en humidité Test de friabilité Test de désagrégation (min) (ml) (%) (%) (min) 8 5 1,9 0,080 Caractéristiques pharmacotechniqües des multipàrticules sphériques. Test d'écoulement Test de tassement Teneur en humidité Test de friabilité Test de désagrégation (min) (ml) (%) (%) (min) 8 7 4 0 , 6 Exemple Visualisation multiparticules sphériques chargées 75 % de citrate de potassium au microscope électronique à balayage La microscopie électronique à balayage a été réalisée afin d'évaluer la Morphologie et la taille des microgranules ainsi que la qualité d'enrobage après 6h de dissolution, caractère garantissant le maintien en place du revêtement et afin de déterminer l'homogénéité de l'enrobage des multiparticules. Une coupe de microgranules été :visualisée au microscope 10 électronique à balayage avec agrandissements importants des différentes parties de la coupe et détermination de l'épaisseur de l'enrobage à des endroits différents des multiparticules sphériques. Le test a été réalisé à l'aide d'un appareil Hitachi S-3000N avec un système KEVEK SUPERDRY. 15 L'observation microscopique des microgranules (pellets) nues chargées à 75 en citrate de potassium après six heures de dissolution démontre que la matrice est capable de maintenir sa cohésion après libération de la quasi-totalité du citrate de potassium comme indiqué dans la Figure 1. 20 Les différentes images prises des microgranules enrobées ont permis de montrer un revêtement de Surface lisse et continu avec un maintien de la forme sphérique tout au long du test de dissolution. Exemple préparation des multiparticules cylindriques concaves à libération prolongée dosées à 50% de citrate de potassium ayant la formulation suivante où l'abréviation Qté/MPCCi désigne la quantité de chaque constituant par Multiparticule cylindrique concave. Constituants Qté/MPCC (mg) Noyau : Citrate de potassium. 3 mg Cellulose microCristalline 3 mg Stéarate de Mg 0,2 mg 6,2 mg Pelliculage : 1,41 mg Suspension d'ethylcellulose à 15%, dibutyl sébaçate à 25 % du poids du polymère sec, talc à 20% du poids du polymère sec et une quantité suffisante de rouge de cochenille 1- Noyau Les poudres citrate de potassium, de cellulose MiCrocristalline et de stéarate de magnésium sont passées clans un tamis à 500pM puis mélangées dans un mélangeur- malaxeur type Hobart pendant huit minutes pour ensuite être comprimées. - Enrobage Préparation de la solution d'enrobage L'agent filmogène est sous forme d'une dispersion aqueuse contenant 15% d'ethylcellulose. La formule retenue pour l'enrobage est préparée en utilisant de l'eau purifiée de façon -à Ce que la Suspension Contienne 15 % d'ethylcellulosé, du dibutyl sébaçate à 25 % du poids du polymère sec, du talc à 20% du poids du polymère sec et une quantité suffisante de rouge de cochenille comme colorant La suspension de 300 ml est ensuite mise sous agitation pendant 24 heures en utilisant un mélangeur magnétique. Enrobage Une quantité de 100 grammes de systèmes multiparticulaires cylindriques est introduite dans l'enceinte du lit d'air fluidisé et mise en mouvement durant 20 minutes à une température de 40°C. Le débit de pulvérisation est de 1,8 ml/hin. Le débit d'air de fluidisation, qui conditionne la vitesse d'évaporation du solvant en affectant directement la qualité du film d'enrobage, est réglé à une valeur moyenne de 1,2 m3/min. Le temps dé pulvérisation de la suspension d'enrobage dure environ 3 heures puis les micro-Comprimés sont laissés en mouvement pendant 15 minutes pour un meilleur séchage. Exemple 8 : préparation des multiparticules cylindriques concaves à libération prolongée dosées à SO% de citrate de potassium et bicarbonate de potassium On procède comme indiqué à l'exemple 7 avec la formulation suivante :25 Constituants Noyau : Citrate de potassium Bicarbonate de potassium Cellulose Microcristalline Stéarate de Mg Pelliculage : Qté/MPCC (mg) 3 mg 3 mg 0,45 mg 0,05 mg 6,50 mg 1,41 mg Suspension d'ethylcellulose à 15%, dibutyl sébaçate à 25 % du poids du polymère sec, talc à 20% du poids du polymère sec et une quantité suffisante de rouge de cochenille. Exemple 9 : préparation des multiparticules cylindriques à libération prolongée de bicarbonate de potassium. On procède comme indiqué à l'exemple 7 avec la formulation suivante : Constituants Noyau : Bicarbonate de potassium Cellulose microcristalline Stéarate de Mg Pelliculage : Qté/MPCC (mg) 6 mg 0,45 mg 0,05 mg 6,50 mg 1,41 mg . Suspension d'ethylcellulose à 15%, dibutyl sébaçate à 25 % du poids du polymère sec, talc à 20% du poids du polymère sec et une quantité suffisante dé rOuge- de cochenille.5 REVENDICATIONS1. Formes multiparticulaires sphériques ou cylindriques de forme concave ou plane à libération prolongée contenant un alcalinisant des urines tel que le sel de citrate ou de bicarbonate de potassium ou leur mélange comme actif, chaque multiparticule caractérisée en est adaptée pour libérer le principe actif aqueux selon des proportions mesurées selon Pharmacopée Européenne en vigueur.. principe ce que celle-ci dans un milieu la méthode de la à T = 2h on a : 60 % préférence 65 % 70 % à T = 4h on a : 80 % préférence 85 % 90 % à T = 6h on a : 90 % préférence 95 % 98 % à T = 8h on a : 95 % 2. Multiparticules selon la revendication précédente, telles que le sel de citrate est choisi parmi le citrate de potassium, et de préférence le sel de citrate est le citrate de potassium. 3. Multiparticules selon les revendications précédentes, telles que le sel de bicarbonate est choisi parmi le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de magnésium, et de préférence le sel de bicarbonate est le bicarbonate de potassium. 4. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes, telles qu'elles comprennent de 40% à 95%, de préférence de 50 à 90%, en poids de sel alcalinisant sur la base du poids total des multiparticules. 5. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes, telles qu'elles contiennent du sel de citrate ou sel de bicarbonate ou leur mélange comme principe actif, sous forme de noyau sphérique ou cylindrique ledit noyau contenant au moins un excipient plastique ou thermoplastique choisi parmi la cellulose microcristalline (Pharmacel® 102), ou les triglycérides microcristallines (Dynasan® 114 et 118), OU l'hydroxypropylmethylcellulose, ou la maltodextrine, ou la cire de carnauba, ou la gélatine, ou un mélange de saccharose et d'amidon, ou leur mélange et de préférence la cellulose microcristalline. 6. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes, telles que l'agent d'enrobage est un film souple, à 15 base d'un matériau polymérique, en particulier un film dont la température minimale de formation (MFT : Minimum Forming température) est inferieure à environ 40°C , choisi parmi un polymère ou un copolymère de dérivés acryliques, de dérivés vinyliques ou de dérivés cellulosiques, et de préférence 20 d'éthylcellulose, et qui assure soit la protection, soit le masquage du goût, soit la libération modifiée et contrôlée du principe actif. 7. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes, telles que la membrane extérieure comporte, exprimée en poids total de polymère, de 1 à 30 % en poids d'éthylcelullose et de 0,1 à 30 % en poids de plastifiant. 8. Multiparticules sphériques selon l'une quelconque des 30 revendications précédentes, telles qu'elles sont préparées par extrusion-sphéronisation ou par toute autre méthode de granulation. 9. Multiparticules cylindriques sous forme concave ou plane 35 selon l'une quelconque des revendications précédentes, telles, qu'elles sont préparées par compression de taille comprise dans une fourchette de 1,5 à 2 mm 10. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes pour son utilisation comme médicament. 11. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation comme médicament pour l'alcalinisation des urines et /ou dans le traitement et/ou la 10 prévention des lithiases urinaires. 12. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes telles qu'elles sont sous la forme de gélules ou de sachets remplis desdites multiparticules. 15 13. Multiparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation comme kit, ledit kit étant caractérisé en ce qu'il contient ladite préparation à libération prolongée et un système de mesure et de vérification du pH 20 urinaire. 25