FR 3008620 A1 20150123 FR 1357180 A 20130722 FORMULATION DE COMPRIMÉ D'UN INHIBITEUR DE PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CONTEXTE Selon les statistiques du National Cancer Institute, 41 % des hommes et des femmes vivant aujourd'hui seront diagnostiqués avec un cancer à un moment dans leurs vies. L'occurrence répandue de cette maladie renforce le besoin de régimes anticancéreux améliorés pour le traitement d'une malignité. Une cible pharmaceutique importante est un groupe de protéines appelées kinases. Les protéine kinases sont une famille grande et diverse d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de protéines et jouent un rôle critique dans la signalisation cellulaire. Ils peuvent exercer des effets régulateurs positifs ou négatifs, suivant leur protéine cible. Les protéine kinases sont impliquées dans des voies de signalisation spécifiques qui régulent des fonctions cellulaires telles que, mais non limitées à, le métabolisme, la progression du cycle cellulaire, l'adhésion cellulaire, la fonction vasculaire, l'apoptose, et l'angiogenèse. Des dysfonctionnements de la signalisation cellulaire ont été associés à de nombreuses maladies, dont les mieux caractérisées comprennent le cancer et le diabète. La régulation de transduction de signal par des cytokines et l'association de molécules de signal avec des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur ont été bien documentées. De manière similaire, le lien entre le diabète et les affections associées, et des taux dérégulés de protéine kinases, a été démontré. Voir, par exemple, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Des infections virales et les affections associées à celles-ci ont également été associées à la régulation de protéine kinases. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K ou PIK3CA) est composée d'une sous-unité régulatrice de 85 kDa et une sous-unité catalytique de 110 kDa. La protéine codée par ce gène représente la sous-unité catalytique, qui utilise l'ATP pour phosphoryler Ptdlns, Ptdlns4P et Ptdlns(4,5)P2. PTEN, un suppresseur de tumeur qui inhibe la croissance de cellules par des mécanismes multiples, peut déphosphoryler PIP3, le produit majeur de PIK3CA. PIP3, à son tour, est nécessaire pour la translocation de protéine kinase B (AKTI, PKB) vers la membrane cellulaire, où il est phosphorylé et activé par des kinases en amont. L'effet de PTEN sur la mort cellulaire est médié par l'intermédiaire de la voie PIK3CA/AKT1. PI3Ka a été impliqué dans le contrôle des processus de réorganisation cytosquelettique, d'apoptose, de trafic vésiculaire, de prolifération et de différenciation. Un nombre de copies augmenté et l'expression de PIK3CA sont associés à une pluralité de malignités tels que le cancer de l'ovaire (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681 ; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878 ; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322 ; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), le cancer du col de l'utérus, le cancer du sein (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775 ; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95 ; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 25542559 ; Samuels et Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), le cancer colorectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554 ; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649- 1654), le cancer de l'endomètre (Oda et al., Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), les carcinomes gastriques (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327 ; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), le carcinome hépatocellulaire (Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), le cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules (Tang et al., Lung Cancer, 2006, 51, 181-191 ; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), le carcinome thyroïdien (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), la leucémie myéloïde aiguë (LMA) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), la leucémie myéloïde chronique (LMC) (Hickey et Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), et les glioblastomes (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642). Plusieurs inhibiteurs de PI3K sont en cours d'évaluation clinique chez des patients ayant un cancer, dont les détails peuvent être examinés au site Web ClinicalTrials.gov. Par exemple, des essais cliniques humains sont en cours pour évaluer une forme de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyllphényI)-2-méthylalaninamide chez des patients ayant un lymphome (voir l'essai NCT00486135), un cancer du poumon non à petites cellules (voir l'essai NCT00692640), un cancer de l'endomètre (voir les essais NCT01013324 et NCT00756847), un cancer du sein (voir les essais NCT01042925 et NCT01082068) ou une autre tumeur solide (voir les essais NCT01357330, NCT01390818 et NCT01436565). Compte tenu de l'activité biologique établie du composé, des formes optimisées sont nécessaires pour obtenir une efficacité maximale pour le patient. En conséquence, il existe un besoin persistant de nouvelles compositions et de nouveaux procédés qui ciblent spécifiquement la voie de signalisation PI3K pour le traitement ou la prévention du cancer. RÉSUMÉ Dans un aspect, il est présentement décrit une formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. Dans un mode de réalisation, l'hydrogel est choisi dans le groupe constitué de la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, des poly(oxydes d'éthylène), des gommes, des polymères d'acrylate et des polymères de méthacrylate. Dans un autre mode de réalisation, l'hydrogel est la cellulose microcristalline. Dans un mode de réalisation, le diluant peut être choisi dans le groupe constitué de sucres, amidons ou huiles végétales, lactose monohydraté, phosphate de calcium, dextrine, dextrose, maltitol, maltose, amidon, saccharose et talc. Dans un mode de réalisation, le diluant est un amidon, tel qu'un amidon prégélatinisé ou du glycolate d'amidon sodique. Dans un autre aspect, il est présentement décrit une formulation pharmaceutique comprenant de 40 à 60 %, en poids, de polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide ; de 15 à 35 %, en poids, de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 %, en poids, d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 %, en poids, de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un mode de réalisation, les formulations pharmaceutiques décrites ci- dessus sont sous forme de comprimé. Dans un mode de réalisation, les formulations pharmaceutiques décrites ci-dessus sont sous forme de comprimé à libération immédiate. Les formulations peuvent comprendre approximativement 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de polymorphe E. Dans un autre aspect, des formes pharmaceutiques solides comprimées sont décrites comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. La forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre exemple, la forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. La forme pharmaceutique peut comprendre environ 40 à 250 mg de polymorphe E ou environ 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg de polymorphe E. Dans un mode de réalisation, la forme pharmaceutique est un comprimé, tandis que dans une autre, c'est un cachet. Dans un autre aspect, une forme pharmaceutique solide comprimée est décrite comprenant A) un agent actif contenant une quantité efficace de polymorphe E de N(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyl}phényl)-2-méthylalaninamide, et B) au moins un additif pharmaceutiquement acceptable, l'agent actif étant présent en une quantité de plus d'environ 40 % en poids sur la base du poids total de la forme pharmaceutique solide comprimée. La forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre exemple, la forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. Dans un mode de réalisation, l'agent actif de la forme pharmaceutique comprend au moins 95 % de polymorphe E. Dans un autre, l'agent actif de la forme pharmaceutique comprend au moins 97 % de polymorphe E, tandis que, dans un autre, elle comprend au moins 99 % de polymorphe E. Dans un autre aspect, il est présentement décrit un procédé de traitement d'un cancer chez un sujet, comprenant l'administration au sujet nécessitant cela des formulations pharmaceutiques ci-dessus. Dans un mode de réalisation, le cancer est une tumeur solide ou un lymphome. Dans un mode de réalisation, le lymphome est un lymphome récurrent ou réfractaire. Dans un mode de réalisation, le lymphome est un lymphome lymphocytaire (CLL) ou un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Dans un mode de réalisation, le cancer est le cancer du sein, le cancer du côlon, le cancer rectal, le cancer de l'endomètre, le carcinome gastrique, le glioblastome, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome, le cancer de l'ovaire, le cancer du col de l'utérus, le cancer pancréatique, le carcinome de la prostate, la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie myéloïde chronique (LMC), ou le carcinome thyroïdien. Dans un autre mode de réalisation, le cancer est métastasique ou non résécable. Le traitement peut comprendre en outre l'administration d'un agent anticancéreux additionnel. Des exemples non limitatifs de tels agents comprennent le carboplatine, le paclitaxel, l'erlotinib et le trastuzumab. Dans un autre mode de réalisation, des trousses sont décrites comprenant des formulations pharmaceutiques comprenant le polymorphe E du composé N-(3-{[(2Z)-3- [(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphényI)-2- méthylalaninamide. Dans un exemple, la trousse contient une composition pharmaceutique comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide. Dans un mode de réalisation, la trousse comprend des instructions pour utiliser le composé ou la composition pharmaceutique pour traiter un patient ayant un cancer. D'autres objets, caractéristiques et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée faite ci-après. La description détaillée et des exemples spécifiques sont décrits pour illustration uniquement étant donné que différents changements et modifications dans l'esprit et la portée de l'invention apparaîtront à l'homme du métier à la lecture de cette description détaillée. De plus, les exemples décrivent le principe de l'invention et il ne peut pas être attendu qu'ils illustrent spécifiquement l'application de cette invention à tous les exemples dans lesquels elle sera évidemment utile pour l'homme du métier. BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La figure 1 représente les résultats d'une analyse thermogravimétrique du polymorphe E. La figure 2 décrit un schéma de principe d'un procédé de fabrication pour une formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E. La figure 3 représente un schéma de synthèse pour préparer le composé (I) brut. La figure 4 représente les résultats de microscopie optique du polymorphe E. La figure 5 représente des résultats additionnels de microscopie optique du polymorphe E. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Des formulations pharmaceutiques sont décrites comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyllphényI)-2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. Des formes pharmaceutiques solides comprimées comprenant le polymorphe E sont également décrites. Les compositions de l'invention, qui sont utiles pour traiter le cancer, possèdent des caractéristiques supérieures aux formes antérieures de N-(3- {[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphény1) 2-méthylalaninamide, comprenant une plus grande stabilité. Certains termes présentement utilisés sont décrits ci-dessous. Les composés de la présente invention sont décrits en utilisant la nomenclature standard. Sauf définition contraire, tous les termes techniques et scientifiques présentement utilisés ont les mêmes significations que celles couramment entendues par l'homme du métier auquel cette invention appartient. Le « N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1 H)- ylidène]sulfamoyl}phényl)-2-méthylalaninamide » a la structure suivante : Dans l'ensemble de la demande, le N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est appelé « composé (I) ». Il apparaîtra que le N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin- 2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI)-2-méthylalaninamide peut exister sous des formes tautomères alternatives. Un exemple est le N-(3-{[(34[2-chloro-5- (méthoxy)phényl]aminolquinoxalin-2-yl)amino]sulfonyllphény1) -2-méthylalaninamide, Dans un autre exemple, le composé peut exister, par exemple en solution, sous la forme d'un zwitterion, tel que CH3 o CI o 7 Cl NH2 Le composé N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyllphényI)-2-méthylalaninamide est un inhibiteur puissant et sélectif de PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) et inhibe la phosphorylation de composants en aval multiples de la voie de signalisation PI3K dans des lignées cellulaires in vitro et dans du tissu de tumeur de xénogreffe humain in vivo. Cette activité est associée à l'inhibition de la prolifération de cellules tumorales et l'induction d'apoptose, qui conduit à l'inhibition de croissance de tumeur et la régression de tumeur dans de multiples modèles de tumeur de xénogreffe humaine. « Rendement » pour chacune des réactions présentement décrites est exprimé 10 sous la forme d'un pourcentage du rendement théorique. « Sujet », dans le contexte de la présente invention comprend des humains et d'autres animaux, en particulier des mammifères, et d'autres organismes. Par conséquent, les procédés sont applicables aux applications de thérapie humaine et vétérinaires. Dans un mode de réalisation préféré, le patient est un mammifère, et dans 15 un mode de réalisation préféré entre tous, le patient est humain. Les termes « quantité efficace » ou « quantité pharmaceutiquement quantité » ou « quantité thérapeutiquement efficace » désignent une quantité suffisante d'un agent pour produire le résultat biologique, thérapeutique, et/ou prophylactique souhaité. Ce résultat peut être une réduction, une amélioration, une palliation, une atténuation, un 20 retardement, et/ou un soulagement d'un ou plusieurs des signes, symptômes, ou causes d'une maladie, ou une autre modification quelconque souhaitée d'un système biologique. En référence au cancer, une quantité efficace comprend une quantité suffisante pour amener une tumeur à se rétracter et/ou diminuer le taux de croissance de la tumeur (par exemple, supprimer la croissance de tumeur) ou pour prévenir ou 25 retarder une prolifération cellulaire indésirable. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace est une quantité suffisante pour retarder le développement. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace est une quantité suffisante pour prévenir ou retarder une récurrence. Une quantité efficace peut être administrée en une ou plusieurs administrations. La quantité efficace du mélange ou de la composition 30 peut : (i) réduire le nombre de cellules cancéreuses ; (ii) réduire la taille de tumeur ; (iii) inhiber, retarder, ralentir à un certain degré, et de préférence arrêter l'infiltration de cellules cancéreuses dans des organes périphériques ; (iv) inhiber (c'est-à-dire, ralentir à un certain degré et de préférence arrêter) la métastase de tumeur ; (y) inhiber la croissance de tumeur ; (vi) prévenir ou retarder l'occurrence et/ou récurrence de tumeur ; et/ou (vii) soulager à un certain degré un ou plusieurs des symptômes associés au cancer. La quantité peut varier suivant des facteurs tels que la taille et le poids du sujet, le type de maladie, ou le composé particulier de l'invention. La quantité peut également varier suivant le composé, l'état pathologique et sa gravité, l'âge du patient à traiter, et similaire. La quantité efficace peut être déterminée par l'homme du métier à l'aide de ses connaissances et de la présente description. Un « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un composé désigne un sel qui est pharmaceutiquement acceptable et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Il est entendu que les sels pharmaceutiquement acceptables sont non toxiques. Des informations additionnelles sur des sels pharmaceutiquement acceptables adaptés peuvent être trouvées dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ème éd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, qui est présentement incorporé en référence ou S. M. Berge, et al., « Pharmaceutical Salts », J. Pharm. Sci., 1977 ; 66:1-19 tous deux étant présentement incorporés en référence. Des exemples de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, et similaire, ainsi que des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide 3-(4- hydroxybenzoyl)benzoïque, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2-éthanedisulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide camphorsulfonique, l'acide glucoheptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-ène-l-carboxylique), l'acide 3- phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique, l'acide p-toluènesulfonique, et l'acide salicylique et similaire. Des exemples de sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est remplacé par un ion métallique, tel que les sels de sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnésium, fer, zinc, cuivre, manganèse, aluminium, et similaire. Des sels préférables sont les sels d'ammonium, de potassium, de sodium, de calcium, et de magnésium. Les sels dérivés de bases non toxiques organiques pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'amine primaire, secondaire, et tertiaire, des amines substituées comprenant des amines substituées d'origine naturelle, des amines cycliques, et des résines d'échange d'ions basiques. Des exemples de bases organiques comprennent l'isopropylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, l'éthanolamine, le 2- diméthylaminoéthanol, le 2-diéthylaminoéthanol, la dicyclohexylamine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la caféine, la procaïne, l'hydrabamine, la choline, la bétaïne, l'éthylènediamine, la glucosamine, la méthylglucamine, la théobromine, les purines, la pipérazine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la trométhamine, la N-méthylglucamine, des résines polyamine, et similaire. Des exemples de bases organiques sont l'isopropylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, la triméthylamine, la dicyclohexylamine, la choline, et la caféine. Sauf indication contraire, « traiter » ou « traitement » d'une maladie, un trouble, ou syndrome, dans le présent contexte, désigne l'inhibition de la maladie, du trouble, ou du syndrome, c'est-à-dire, l'arrêt de son développement ; et le soulagement de la maladie, du trouble, ou du syndrome, c'est-à-dire, causer la régression de la maladie, du trouble, ou du syndrome. Comme il est connu dans l'art, dans le contexte d'un traitement, des ajustements pour l'administration systémique ou l'administration localisée, l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe, l'alimentation, l'heure d'administration, l'interaction médicamenteuse et la gravité de l'affection peuvent être nécessaires, et seront déterminés par expérimentation de routine par l'homme du métier. « Prévention » signifie empêcher la maladie, le trouble, ou le syndrome de survenir chez un humain, c'est-à-dire amener les symptômes cliniques de la maladie, du trouble, ou du syndrome à ne pas se développer chez un animal qui peut être exposé à ou prédisposé à la maladie, au trouble, ou au syndrome mais ne subit ou ne présente pas des symptômes de la maladie, du trouble, ou du syndrome. Les termes « comprenant » et « incluant » sont présentement utilisés dans leur sens ouvert et non limitatif sauf indication contraire. Les termes « un » et « une » et « le » et des références similaires dans le contexte de la description de l'invention (en particulier dans le contexte des revendications suivantes) doivent être considérés comme couvrant à la fois le singulier et le pluriel, sauf indication contraire présentement ou clairement contre-indiqué par le contexte. Lorsque la forme plurielle est utilisée pour des composés, des sels, et similaire, cela est destiné à désigner également un seul composé, sel, ou similaire. Dans le présent contexte, le terme « environ » indique généralement une variation possible de pas plus de 10 %, 5 %, ou 1 % d'une valeur. Par exemple, « environ 25 mg/kg » indique généralement, dans son sens le plus large, une valeur de 22,5 à 27,5 mg/kg, c'est-à-dire, 25 ± 10 %. Le terme « forme pharmaceutique orale », dans le présent contexte, désigne une composition pharmaceutique quelconque destinée à être administre dans le tractus gastro-intestinal inférieur d'un humain ou autre mammifère via la bouche dudit humain ou autre mammifère. Dans le contexte de la présente invention, la forme administrée peut être sous la forme d'un comprimé fabriqué par compression contenant des granules ou particules d'un bisphosphonate et un agent chélateur, une capsule (par exemple, une capsule molle ou une gélule, constituée d'amidon, ou d'hydroxypropylméthylcellulose) qui contient des billes, des particules, ou des suspensions du bisphosphonate et de l'agent chélateur, ou un mélange sec contenant des granules ou des particules de bisphosphonate et d'agent chélateur pour fabriquer une suspension reconstituée dans de l'eau (par exemple, un sachet). Dans le présent contexte, le terme « effet thérapeutique » désigne l'obtention d'un résultat biologique, thérapeutique et/ou prophylactique souhaité. Ce résultat peut être une réduction, une amélioration, une palliation, une atténuation, un retardement, et/ou un soulagement d'un ou plusieurs des signes, symptômes, ou causes d'une maladie, ou une autre modification quelconque souhaitée d'un système biologique. En référence au cancer, l'effet peut être d'amener une tumeur à se rétracter et/ou diminuer le taux de croissance de la tumeur (par exemple, supprimer la croissance de tumeur) ou pour prévenir ou retarder une prolifération cellulaire indésirable. Dans des modes de réalisation, l'effet peut être de retarder le développement. Dans des modes de réalisation, l'effet peut être de prévenir ou retarder la récurrence. Dans d'autres aspects, l'effet peut : (i) réduire le nombre de cellules cancéreuses ; (ii) réduire la taille de tumeur ; (iii) inhiber, retarder, ralentir à un certain degré, et de préférence arrêter l'infiltration de cellules cancéreuses dans des organes périphériques ; (iv) inhiber (c'est- à-dire, ralentir à un certain degré et de préférence arrêter) la métastase de tumeur ; (y) inhiber la croissance de tumeur ; (vi) prévenir ou retarder l'occurrence et/ou récurrence de tumeur ; et/ou (vii) soulager à un certain degré un ou plusieurs des symptômes associés au cancer. Polymorphe E Dans le présent contexte, le terme « polymorphe E » désigne la forme cristalline du composé (I) décrite dans l'exemple 2, présentement. Le polymorphe E est identifiable, par exemple, sur la base de pics caractéristiques dans une analyse par diffraction des rayons X sur poudre. La diffraction des rayons X sur poudre, également appelée XRPD, est une technique scientifique utilisant la diffraction de rayons X, de neutrons, ou d'électrons sur poudre, microcristalline, ou d'autres matériaux solides pour caractérisation structurale des matériaux. Dans un mode de réalisation, le polymorphe E présente un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre ayant des pics caractéristiques exprimés en degrés 2-Thêta à des angles de 18,3° ± 0,3° et 24,4° ± 0,3°. Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente des pics caractéristiques à des angles de 18,8° ± 0,3° et 23,7° ± 0,3°. Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente des pics caractéristiques à des angles de 9,8° ± 0,3° et 23,2° ± 0,3°. Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente des pics caractéristiques à des angles de 10,1° ± 0,3° et 28,3° ± 0,3°. Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente des pics caractéristiques à des angles de 9,8° ±03° 10,1° ± 0,3°, 18,3° ± 0,3°, 18,8° ± 0,3°, 23,2° ± 0,3°, 23,7° ± 0,3°, 28,3° ± 0,3° et 24,4° ± 0,3°. Dans d'autres modes de réalisation, le polymorphe E est identifiable sur la base de pics caractéristiques dans un spectre FT-IR. La FT-IR, également appelée spectrométrie infrarouge à transformée de Fourier, est une technique qui est utilisée pour obtenir un spectre d'absorption infrarouge, d'émission, de photoconductivité ou de diffusion Raman d'un matériau. Dans un mode de réalisation, le polymorphe E présente un spectre FT-IR ayant des pics caractéristiques exprimés en unités de cm-1 à des valeurs d'environ 1682, environ 1296 et environ 1136. Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente un spectre FT-IR qui possède deux pics caractéristiques ou plus (± 4 cm-1) énumérés dans le tableau 1. Tableau 1. Nombre d'onde (cm-1) 3383,3 3300,3 3221,1 2957,8 2930,1 1682,0 1619,9 1593,1 1555,6 1486,9 1461,9 1404,6 1350,9 1296,2 1246,4 1216,0 1136,4 1097,7 1080,0 1023,5 973,3 935,4 912,3 860,5 842,1 Dans d'autres modes de réalisation, le polymorphe E est identifiable sur la base d'un pic caractéristique observé dans un thermogramme d'analyse calorimétrique différentielle. L'analyse calorimétrique différentielle, ou ACD, est une technique thermoanalytique dans laquelle la différence de quantité de chaleur requise pour augmenter la température d'un échantillon et une référence est mesurée en fonction de la température. Dans un mode de réalisation, le polymorphe E présente un thermogramme d'analyse calorimétrique différentielle ayant un pic caractéristique exprimé en unités de °C à une température d'environ 232 ± 2 °C (par exemple, 232,6 ± 2 °C). Dans un autre mode de réalisation, le polymorphe E présente un point de fusion exprimé en unités de °C à une température dans la plage d'environ 230 à 235. Dans un mode de réalisation, le polymorphe E présente un point de fusion exprimé en unités de °C à une température dans la plage d'environ 231 à 233. Dans certains modes de réalisation, le polymorphe E a une enthalpie de fusion d'environ 114 J/g. Dans certains modes de réalisation, le polymorphe E est identifiable sur la base d'une courbe de thermogravimétrie caractéristique. La thermogravimétrie, également appelée ATG, met en oeuvre l'analyse (c'est-à-dire, l'analyse thermogravimétrique) basée sur un enregistrement continu de changements de masse d'un échantillon de matériau en fonction d'une combinaison de température, temps et, dans certains cas, pression. Dans un mode de réalisation, le polymorphe E présente une courbe de thermogravimétrie sensiblement selon la figure 1. Il a été prouvé que le polymorphe E la forme polymorphique la plus stable de N(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1 H)- ylidène]sulfamoyl}phényl)-2-méthylalaninamide évaluée. Compte tenu de ses caractéristiques de performances supérieures, le polymorphe E est choisi en tant que 14 685,3 666,3 790,5 767,3 744,3 714,5 forme cristalline de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyl}phényI)-2-méthylalaninamide pour utilisation dans des compositions pharmaceutiques. Formulations pharmaceutiques comprenant le polymorphe E Avec l'élucidation et la sélection d'une nouvelle forme polymorphe de composé (I), une nouvelle formulation pharmaceutique est développée. Des études factorielles ont été effectuées et des substituants et niveaux de concentration optimaux ont été découverts. Par exemple, il a été déterminé qu'une plage de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé peut être utilisée pour obtenir des taux de dissolution initiale améliorés d'un comprimé, 10 % produisant les meilleurs performances. Dans un autre exemple, il a été déterminé que 3 % est la quantité optimale d'hypromellose, qui produit une compressibilité et un profil de dissolution de comprimé améliorés. Dans un autre exemple, il a été découvert que l'utilisation de dioxyde de silicium colloïdal 1 % dans la phase externe produit une meilleure fluidité des granules. Par conséquent, dans un aspect, une formulation pharmaceutique est décrite comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. Dans un mode de réalisation, l'hydrogel est choisi dans le groupe constitué de la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, des poly(oxydes d'éthylène), des gommes, des polymères d'acrylate et des polymères de méthacrylate. Dans un autre mode de réalisation, l'hydrogel est la cellulose microcristalline. Dans un mode de réalisation, le diluant peut être choisi dans le groupe constitué de sucres, amidons ou huiles végétales, lactose monohydraté, phosphate de calcium, dextrine, dextrose, maltitol, maltose, amidon, saccharose et talc. Dans un mode de réalisation, le diluant est un amidon, tel qu'un amidon prégélatinisé ou du glycolate d'amidon sodique. Dans un mode de réalisation, une formulation pharmaceutique est décrite comprenant de 40 à 60 %, en poids, de polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide ; de 15 à 35 %, en poids, de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 %, en poids, d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 %, en poids, de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre aspect, la formulation pharmaceutique comprend, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre mode de réalisation, la formulation pharmaceutique comprend, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. Dans un autre mode de réalisation, les formulations pharmaceutiques décrites ci-dessus sont sous forme de comprimé. Dans un mode de réalisation, les formulations pharmaceutiques décrites ci-dessus sont sous forme de comprimé à libération immédiate. Les formulations peuvent comprendre approximativement 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de polymorphe E. Dans un autre aspect, les formes pharmaceutiques solides comprimées sont fournies pour faciliter l'ingestion. En particulier, des formes pharmaceutiques solides comprimées sont décrites comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. La forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre exemple, la forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. La forme pharmaceutique peut comprendre environ 40 à 250 mg de polymorphe E ou environ 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg de polymorphe E. Dans un mode de réalisation, la forme pharmaceutique est un comprimé, tandis que dans une autre, c'est un cachet. Dans un autre aspect, une forme pharmaceutique solide comprimée est décrite comprenant A) un agent actif contenant une quantité efficace de polymorphe E de N-(3- {[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphény1)- 2-méthylalaninamide, et B) au moins un additif pharmaceutiquement acceptable, l'agent actif étant présent en une quantité de plus d'environ 40 % en poids sur la base du poids total de la forme pharmaceutique solide comprimée. La forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. Dans un autre exemple, la forme pharmaceutique peut comprendre, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. Dans un mode de réalisation, l'agent actif de la forme pharmaceutique comprend au moins 95 % de polymorphe E. Dans un autre, l'agent actif de la forme pharmaceutique comprend au moins 97 % de polymorphe E, tandis que, dans un autre, elle comprend au moins 99 % de polymorphe E. Dans un mode de réalisation, les formulations pharmaceutiques décrites ci- dessus sont sous forme de comprimé à libération immédiate. « Libération immédiate » désigne une forme pharmaceutique qui libère la substance active de façon sensiblement immédiate après contact avec les sucs gastriques et conduit à une dissolution sensiblement totale en environ 1 heure. Les formulations peuvent comprendre environ 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de polymorphe E. Dans certains modes de réalisation, des compositions pharmaceutiques comprenant le polymorphe E peuvent prendre la forme de comprimés pelliculés comme détaillé dans le tableau 2. Tableau 2 - Composition de comprimés pelliculés à 50 mg de polymorphe E Composants Composition par Fonction Référence unité [mg/unité] aux normes a 50 mg 200 mg Noyau de comprimé Phase interne Polymorphe E 50,0 200,0 Substance active Cellulose microcristalline 90 pm 27,0 108,0 Diluant Ph. Eur.-NF Amidon prégélatinisé 10,0 40,0 Diluant Ph. Eur.-NF Hypromellose 6 mPa s 3,0 12,0 Liant Ph. Eur.-USP Silice colloïdale anhydre-dioxyde de silicium colloïdal 1,0 4,0 Adjuvant de Ph. Eur.-NF fluidité Glycolate d'amidon sodique (type 4,0 16,0 Délitant Ph. Eur.-NF A) Eau purifiée b Agent de Ph. Eur.-USP granulation Phase externe Glycolate d'amidon sodique (type 3,0 12,0 Délitant Ph. Eur.-NF A) Silice colloïdale anhydre-dioxyde de silicium colloïdal 1,0 4,0 Adjuvant de Ph. Eur.-NF fluidité Stéarate de magnésium végétal 6- 1,0 4,0 Lubrifiant Ph. Eur.-NF 12 m2/g Noyau de comprimé fini à 100,0 400,0 Pelliculage Opadry® Il 33G94107 rose c 5,0 20,0 Agent de pelliculage Eau purifiée b Solvant de Ph. Eur.-USP pelliculage Comprimé pelliculé fini à 105,0 420,0 mg mg a Lorsqu'il est fait référence à une pharmacopée, l'édition actuelle de la pharmacopée en question s'applique. b Éliminé pendant la fabrication. c Composé de lactose monohydraté Ph. Eur.-NF-JP (21 %), hypromellose 6 mPa s Ph. Eur.-USP-JP (40 %), dioxyde de titane Ph. Eur.-USP-JP (24,830 %), macrogol-PEG 3350 Ph. Eur.-NF (8 %), triacétine Ph. Eur.-USP-JPE (6%) et oxyde de fer rouge NFJPE (0,170 %). Préparation de formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E Le schéma de principe représenté sur la figure 2 décrit un procédé de fabrication, comprenant les contrôles en cours de fabrication, pour préparer des comprimés pelliculés de polymorphe E. Selon le schéma, des comprimés pelliculés de polymorphe E peuvent être préparés via les étapes suivantes : 1. Peser tous les composants. 2. Tamiser la moitié de la cellulose microcristalline et la silice anhydre colloïdale pour la phase interne à travers un tamis ayant une taille de maille de tamis de 1 mm. 3. Mélanger les composants tamisés à l'étape 2 pendant environ 2 minutes à environ 7 tours/min. 4. Ajouter le polymorphe E, la cellulose microcristalline résiduelle, l'amidon prégélatinisé et le glycolate d'amidon sodique pour la phase interne, puis continuer le mélange pendant environ 10 minutes à environ 7 tours/min. 5. Préparer la solution de liant par ajout d'hypromellose 6 mPa.s dans des conditions d'agitation dans de l'eau purifiée et mélanger pendant environ 30 minutes. Laisser dégazer avant utilisation. 6. Charger le mélange dans un granulateur à lit fluidisé précédemment chauffé. Ajouter la solution de liant au mélange avec une température d'air d'entrée de 65 ± 5 °C et procéder à la granulation. 7. Sécher les granules humides en utilisant une température d'air d'entrée de 65 ± 5 °C jusqu'à ce qu'une perte à la dessiccation similaire à celle obtenue sur le mélange sec soit obtenue. 8. Passer les granules séchés, la silice anhydre colloïdale et le glycolate d'amidon sodique pour la phase externe sur une taille de maille de tamis de 1 mm. 9. Mélanger pendant environ 15 minutes à environ 7 tours/min. 10.Tamiser le stéarate de magnésium sur une taille de maille de tamis de 0,8 mm. 11.Ajouter le stéarate de magnésium précédemment tamisé au mélange et procéder au mélange final pendant environ 15 minutes à environ 7 tours/min pour obtenir un mélange homogène. 12.Comprimer les granules lubrifiés sur une presse rotative équipée de poinçons de 9 x 4 mm à une masse nominale de 100 mg par comprimé de 50 mg ou avec des poinçons de 6,35 x 14,30 mm à une masse nominale de 400 mg par comprimé de 200 mg. 13. Préparer dans une cuve de mélange une quantité suffisante de la suspension de pelliculage par mélange d'Opadry®Il 33G94107 rose avec de l'eau purifiée. 14. Placer les comprimés obtenus dans l'étape 12 dans une turbine d'enrobage et pulvériser la suspension de pelliculage sur les noyaux avec une température d'air d'entrée de 62 ± 5 °C. Continuer le processus d'enrobage jusqu'à ce que pas moins de 5 mg de matériau d'enrobage soit appliqué pour des comprimés de 50 mg et pas moins de 20 mg de matériau d'enrobage pour des comprimés de 200 mg. 15. Effectuer les opérations d'emballage et d'étiquetage primaires. 16. Effectuer les opérations d'emballage et d'étiquetage secondaires. Afin d'assurer l'identité, la qualité, le titre et la pureté du produit pharmaceutique avant utilisation dans l'étude clinique, le produit pharmaceutique est testé conformément aux spécifications énumérées dans le tableau 3. Ces spécifications seront appliquées aux comprimés fabriqués conformément aux réglementations des bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP) pour utilisation dans les études cliniques. Tableau 3 - Spécifications pour des comprimés pelliculés rose de polymorphe E Nom de l'essai Méthode Critères d'acceptation Stabilité d'essai Visuel CLHP UV CLHP CLHP Aspect Test d'identification Test d'identification Dosage Produits de dégradation - Rr 1,09 - SAR334884A - Tout produit de dégradation non spécifié (chacun) - Produits de dégradation totaux Cachet pelliculé rose X clair à rose Le temps de rétention de l'échantillon correspond au temps de rétention de référence (± 5 %) Conforme au spectre de référence Comprimés de 50 mg : X 45,0 à 55,0 mg/unité de polymorphe E Comprimés de 200 mg : 180,0 à 220,0 mg/unité de polymorphe E (90,0 à 110,0 % de la dose nominale) - 0,25 - 0,75 - 0,20 4,0 USP Ph Eur 2.9.3 USP Ph Eur 2.9.40 Microcoulométrie Dissolution Stade I - Nombre d'unités sur 6 Absence dans 1 g - Numération de levures et moisissures Ph Eur 2.6.12 - Escherichia coli * sur une base annuelle Procédés de traitement du cancer avec des formulations pharmaceutiques de polymorphe E Dans un aspect, l'invention concerne un procédé de traitement du cancer chez un sujet, comprenant l'administration au sujet d'une quantité efficace d'une formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. Un « cancer » désigne des états pathologiques de prolifération cellulaire, comprenant, sans limitation : cardiaque : un sarcome (angiosarcome, fibrosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome), un myxome, un rhabdomyome, un fibrome, un lipome, un tératome ; du poumon : un carcinome bronchogène (à cellules squameuses, à petites cellules indifférenciées, à grandes cellules indifférenciées, l'adénocarcinome), un carcinome alvéolaire (bronchiolaire), un adénome bronchique, un sarcome, un lymphome, un hamartome chondromateux, un mésothéliome ; du tractus gastro-intestinal : de l'oesophage (carcinome à cellules squameuses, adénocarcinome, leiomyosarcome, lymphome), de l'estomac (carcinome, lymphome, leiomyosarcome), du pancréas (adénocarcinome ductal, insulinome, glucagonome, gastrinome, tumeurs carcinoïdes, vipome), de l'intestin grêle (adénocarcinome, lymphome, tumeurs carcinoïdes, sarcome de Karposi, leiomyome, hémangiome, lipome, neurofibrome, fibrome), du gros intestin (adénocarcinomes, adénome tubulaire, adénome villeux, hamartome, leiomyome) ; du tractus génito-urinaire : des reins (adénocarcinome, tumeur de Wilm [néphroblastome], lymphome, leucémie), de la vessie et de l'urètre (carcinome des cellules squameuses, carcinome à cellules transitionnelles, adénocarcinome), de la prostate (adénocarcinome, sarcome), des testicules (séminome, tératome, carcinome embryonnaire, tératocarcinome, choriocarcinome, sarcome, carcinome des cellules interstitielles, fibrome, fibroadénome, tumeurs adénomatoïdes, lipome) ; du foie : hépatome (carcinome hépato-cellulaire), cholangiocarcinome, hépatoblastome, angiosarcome, adénome hépatocellulaire, hémangiome ; des os : sarcome ostéogène (ostéosarcome), fibrosarcome, histocytome fibreux malin, chondrosarcome, sarcome d'Ewing, lymphome malin (sarcome des cellules du réticulum), myélome multiple, chordome tumoral malin à cellules géantes, ostéochondrome (exostomes ostéocartilagineuses), chondrome bénin, chondroblastome, chondromyxofibrome, ostéome ostéoïde et tumeurs à cellules géantes ; du système nerveux : du crâne (ostéome, hémangiome, granulome, xanthome, ostéite déformante), des méninges (méningiome, méningiosarcome, gliomatose), du cerveau (astrocytome, médulloblastome, gliome, épendymome, germinome [pinéalome], glioblastome multiforme, oligodendrogliome, schwannome, rétinoblastome, tumeurs congénitales), de la moelle épinière (neurofibrome, méningiome, gliome, sarcome) ; du système gynécologique : utérus (carcinome de l'endomètre), du col de l'utérus (carcinome cervical, dysplasie cervicale pré-tumorale), des ovaires (carcinome ovarien [cystadénocarcinome séreux, cystadénocarcinome mucineux, carcinome non classifié], tumeurs des cellules thécales de la granulosa, tumeurs des cellules de Sertoli-Leydig, dysgerminome, tératome malin), de la vulve (carcinome à cellules squameuses, carcinome intra-épithélial, adénocarcinome, fibrosarcome, mélanome), du vagin (carcinome des cellules claires, carcinome à cellules squameuses, sarcome botryoïde [rhabdomyosarcome embryonnaire], carcinome des trompes de Fallope ; du système hématologique : du sang (leucémie myéloïde [aiguë et chronique], leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie lymphocytaire chronique, maladies myéloprolifératives, myélome multiple, syndrome myélodysplasique), maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien [lymphome malin] ; de la peau : mélanome malin, carcinome des cellules basales, carcinome à cellules squameuses, sarcome de Karposi, naevus dysplasique, lipome, angiome, dermatofibrome, chéloïdes, psoriasis ; et des glandes surrénales : neuroblastome. Par 30 conséquent, le terme « cellule cancéreuse », dans le présent contexte, comprend une cellule affectée par l'une quelconque des affections identifiées ci-dessus. Dans certains modes de réalisation, le cancer est une tumeur solide. Dans un mode de réalisation particulier, la tumeur solide est métastasique ou non résécable. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un lymphome, par exemple, un lymphome lymphocytaire (CLL) ou un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Dans un mode de réalisation particulier, le lymphome est un lymphome récurrent ou réfractaire. Dans certains modes de réalisation du procédé, la formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E est formulée dans un comprimé. Dans un mode de réalisation particulier, le comprimé est un comprimé pelliculé à libération immédiate. Les formes de comprimé de polymorphe E peuvent être formulées de manière à 10 contenir une quantité requise quelconque de polymorphe E. Dans un mode de réalisation particulier, le comprimé est formulé de manière à contenir 50 mg ou 200 mg de polymorphe E base libre 50 % m/m. Administration L'administration de formulations pharmaceutiques comprenant le polymorphe E 15 peut être effectuée par l'un quelconque des modes d'administration ou agents acceptés pour remplir des fonctions similaires. L'administration peut être, par exemple, par voie orale, nasale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), topique, transdermique, intravaginale, intravésicale, intracisternale, ou rectale, sous la forme de formes pharmaceutiques solides, semi-solides, de poudre lyophilisée, ou liquides, telles 20 que, par exemple, des comprimés, des suppositoires, des pilules, des capsules molles et des gélules, des poudres, des solutions, des suspensions, ou des aérosols, ou similaire, spécifiquement dans des formes pharmaceutiques unitaires adaptées pour l'administration simple de doses précises. Dans un mode de réalisation préféré, l'administration est effectuée par la voie orale sous forme de comprimé. 25 Dans les compositions pharmaceutiques présentement décrites, le polymorphe E est administré en une quantité efficace qui variera suivant différents facteurs comprenant l'activité du composé spécifique utilisé, la stabilité métabolique et la durée d'action du composé, l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe, le régime alimentaire, le mode et le temps d'administration, le taux d'excrétion, la combinaison 30 médicamenteuse, la gravité des états pathologiques particuliers, et l'hôte subissant la thérapie. Le polymorphe E peut être administré à un patient à des niveaux de dose dans la plage d'environ 0,1 à environ 2 000 mg par jour. La dose spécifique utilisée pour les enfants est généralement plus faible en raison de la taille et du poids plus faibles des enfants, et les doses peuvent être ajustées en fonction des facteurs de taille et de poids, ainsi que de facteurs additionnels. Par exemple, la posologie peut dépendre de différents facteurs comprenant les besoins de l'enfant, la gravité de l'affection traitée, et l'activité pharmacologique du composé étant utilisé. La détermination de posologies optimales pour un enfant particulier est connue de l'homme du métier. S'ils sont formulés à une dose fixe, de tels produits d'association utilisent les composés de cette invention dans la plage de dose décrite ci-dessus et le(s) autre(s) agent(s) pharmaceutiquement actif(s) dans des plages de dose approuvées. Le polymorphe E peut en variante être utilisé avec un/des agent(s) pharmaceutiquement acceptable(s) connu(s) lorsqu'une formulation d'association est inappropriée. Trousses Dans un autre mode de réalisation, des trousses sont décrites comprenant des formulations pharmaceutiques comprenant le polymorphe E du composé N-(3-{[(2Z)-3- [(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphényI)-2- méthylalaninamide. Dans un exemple, la trousse contient une composition pharmaceutique comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide. Dans un mode de réalisation, la trousse comprend des instructions pour utiliser le composé ou la composition pharmaceutique pour traiter un patient ayant un cancer. Exemples Exemple 1. Synthèse du composé (I) La figure 3 représente un schéma de synthèse pour préparer le composé (I). Une description du schéma est faite ci-dessous. Synthèse du (N-(3-chloroquinoxalin-2-yl)-3-nitrobenzènesulfonamide) : 1 kg de 2,3 dichloroquinoxaline et 1 kg de 3-nitrobenzènesulfonamide sont mélangés dans 5 volumes d'acétonitrile. Le mélange de réaction est chauffé à reflux. 2,3 kg de DBU et 1 volume d'acétonitrile sont ajoutés. Une fois que la réaction est complète, refroidir à 5 °C. Ajouter 12 volumes de méthanol et 1,53 kg de HCI, filtrer le mélange de réaction. Laver le gâteau avec 6 volumes de méthanol et sécher sous vide. Synthèse du (N-(3-((2-chloro-5-méthoxyphényl)amino)quinoxalin-2-yI)-3- nitrobenzènesulfonamide) : Préparer une solution avec 0,585 kg de 2-chloro-5-méthoxyaniline-HCI, 3,5 volumes d'acétonitrile et 0,46 kg de DBU. (Solution A) Mélanger 1 kg de N-(3- chloroquinoxalin-2-yl)-3-nitrobenzènesulfonamide et 5,5 volumes d'acétonitrile. Chauffer à reflux. Ajouter la solution A et 1 volume d'acétonitrile sur le mélange de réaction. Une fois que la réaction à reflux est complète, refroidir à 20 °C, diluer avec 10 volumes de méthanol et filtrer. Laver le gâteau 3 fois avec 5 volumes de méthanol et sécher celui-ci sous vide. Synthèse du chlorhydrate de 3-amino-N-{3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2-yllbenzènesulfonamide : À 1 kg de N-{3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2-y11-3- nitrobenzènesulfonamide, ajouter une quantité catalytique de sulfure de platine sur carbone (Pt(S)C), 6 volumes de THF, 0,16 volume d'eau et 2 volumes d'éthanol. Le mélange de réaction est agité et chauffé à reflux. Une solution aqueuse de formiate de potassium (1,4 volume d'eau + 0,69 kg de formiate de potassium) est ajoutée. Le mélange de réaction est agité à reflux jusqu'à ce que la réaction soit complète et refroidie à 50 °C. Après l'ajout de 10 volumes de méthanol et agitation pendant une heure, le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec 3,4 volumes de méthanol. La solution filtrée est refroidie à 20 °C. 0,62 kg de HCI est ajouté. Le mélange de réaction est agité à 20 °C, refroidi à 5 °C et filtré. Le gâteau est lavé avec du méthanol (6 volumes) et séché sous vide. Synthèse du N43-({3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2- yllsulfamoyl)phényI]-2-méthylalaninamide (brut) : Synthèse du chlorhydrate de chlorure de 2-méthylalanyle. À 0,42 kg d'acide 2- amino-2-méthylpropanoïque, ajouter 3,7 volumes d'acétonitrile, 0,04 volume de diméthylformamide et 0,62 kg de chlorure d'oxalyle. Le mélange de réaction est agité à 20 °C jusqu'à ce que la réaction soit complète, et filtré. Le gâteau est lavé deux fois avec 1 volume d'acétonitrile et séché sous vide. À 1 kg de chlorhydrate de 3-amino-N-{3-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2-yllbenzènesulfonamide, ajouter 8 volumes de diméthylformamide et 0,385 kg de chlorhydrate de chlorure de 2-méthylalanyle à 5 °C. Une fois que la réaction est complète, chauffer à 50 °C et ajouter une solution constituée de K2HPO4 (1,4 kg), d'eau (16,5 volumes) et d'éthanol (7,1 volumes). Refroidir le mélange de réaction à 10 °C, agiter 2 heures à 10 °C et filtrer. Le gâteau est lavé 3 fois avec 10 volumes d'eau et séché sous vide. Le N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)- ylidène]sulfamoyllphényI)-2-méthylalaninamide brut est recristallisé dans du 15 diméthylacétamide et du toluène en utilisant du charbon, suivi par remise en suspension concentrée dans de l'éthanol, et finalement des lavages avec un mélange d'isopropanol/éthanol, pour obtenir le composé sous forme pure. De manière surprenante et inattendue, le composé à l'état solide récupéré à partir de ce procédé est intégralement du N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5- 20 méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI) -2-méthylalaninamide. C'est-à-dire que, bien que plusieurs formes tautomères du composé puissent exister, le présent procédé produit un composé solide exclusivement constitué de N-(3-{[(2Z)-3- [(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphényI)-2- méthylalan inamide et non un mélange de tautomères, comme cela est conformé par 25 RMNss. Exemple 2. Préparation du polymorphe E La cristallisation suivante se produit dans un réacteur à double enveloppe ; la température dans le réacteur est vérifiée et régulée par l'intermédiaire de la température dans la double enveloppe. L'appareil d'agitation est de type Glasslock et la vitesse d'agitation est fixée à 350 tours/min. 10 g de composé (I) brut sont combinés avec 10 V (100 ml) de diméthylacétamide, la température de la double enveloppe est fixée à 95 °C, et on laisse le composé se dissoudre. Le mélange est refroidi à 70 °C et 5 V (50 ml) de toluène sont ajoutés. La cristallisation commence pendant ce temps. Le mélange est ensuite réchauffé à 90 °C, maintenu une heure à cette température et refroidi à 20 °C à un taux de refroidissement de -10 °C/heure. Avant filtration, une aliquote de suspension est prélevée et observée par microscopie optique. Les cristaux de solvate apparaissent sous la forme de baguettes fines. Voir figure 4. La suspension est filtrée, puis lavée trois fois : deux fois avec de l'isopropanol (20 ml pour chacun des lavages), puis une fois avec de l'éthanol (10 ml), pour obtenir le solvate de DMAC de composé (I). La poudre humide est remise en suspension concentrée dans 10 volumes d'éthanol à la température de 50 °C, avec une vitesse d'agitation de 200 tours/min, et ensuite ensemencée avec 1 (m/m) de polymorphe E. Le mélange est maintenu isotherme sous agitation pendant plusieurs heures. La conversion polymorphique en polymorphe E se produit pendant cette étape. La température est à nouveau abaissée à 50 °C pour filtration. Cette transformation peut être suivie par microscopie optique, par spectroscopie Raman et avec une sonde Lasentec. Les cristaux de polymorphe E apparaissent sous la forme de particules rhomboédriques. Voir figure 5. Une fois que la transformation est complète, le mélange est filtré à 50 °C, puis les cristaux sont lavés une fois avec de l'isopropanol (20 ml) et à nouveau avec un volume d'éthanol (10 ml). Les cristaux sont séchés dans l'état statique (séchoir à plateau sous vide ou séchoir à plateau ventilé à l'étuve aux températures respectives de 70 °C et 110 °C) pendant au moins 12 heures. REVENDICATIONS1. Formulation pharmaceutique comprenant le polymorphe E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2- chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène]sulfamoyllphényI)-2- méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. 2. Formulation pharmaceutique de la revendication 1, l'hydrogel étant choisi dans le groupe constitué de la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, des poly(oxydes d'éthylène), des gommes, des polymères d'acrylate et des polymères de méthacrylate. 3. Formulation pharmaceutique de la revendication 1, l'hydrogel étant la cellulose microcristalline. 4. Formulation pharmaceutique de la revendication 1, le diluant étant choisi dans le groupe constitué de sucres, amidons, huiles végétales, lactose monohydraté, phosphate de calcium, dextrine, dextrose, maltitol, maltose, amidon, saccharose et talc. 5. Formulation pharmaceutique de la revendication 1, le diluant étant un amidon, et l'amidon étant l'amidon prégélatinisé ou le glycolate d'amidon sodique. 6. Formulation pharmaceutique de la revendication 1 comprenant, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. 7. Formulation pharmaceutique de la revendication 1 comprenant, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. 8. Formulation pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 1 à 7, la formulation pharmaceutique étant sous forme de comprimé. 9. Formulation pharmaceutique de la revendication 8, la formulation pharmaceutique étant sous forme de cachet. 10. Formulation pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 1 à 9, la formulation pharmaceutique étant une forme de comprimé à libération immédiate. 11. Formulation pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 1 à 10, la formulation comprenant environ 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de polymorphe E. 12. Formulation pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 1 à 11, la formulation produisant un effet thérapeutique. 13. Forme pharmaceutique solide comprimée comprenant le polymorphe E de N-(3- {R2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphény1)- 2-méthylalaninamide, un polymère d'hydrogel et un diluant. 14. Forme pharmaceutique de la revendication 13, comprenant, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. 15. Forme pharmaceutique de la revendication 13 comprenant, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. 16. Forme pharmaceutique de la revendication 13, la forme pharmaceutique comprenant environ 40 à 250 mg de polymorphe E. 17. Forme pharmaceutique de la revendication 13, la forme pharmaceutique comprenant environ 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg de polymorphe E. 18. Forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 13 à 17, la forme pharmaceutique étant un comprimé. 19. Forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 13 à 18, la forme pharmaceutique étant un cachet. 20. Forme pharmaceutique solide comprimée comprenant A) un agent actif contenant une quantité efficace de polymorphe E de N-(3- {R2Z)-3-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidène] sulfamoyllphény1)- 2-méthylalaninamide, et B) au moins un additif pharmaceutiquement acceptable, l'agent actif étant présent en une quantité de plus d'environ 40 % en poids sur la base du poids total de la forme pharmaceutique solide comprimée. 21. Forme pharmaceutique de la revendication 20, comprenant, en poids, de 40 à 60 % de polymorphe E ; de 15 à 35 % de cellulose microcristalline ; de 5 à 15 % d'amidon prégélatinisé et entre 0,1 et 10,0 % de chacun parmi l'hypromellose, le dioxyde de silicium et le glycolate d'amidon sodique. 22. Forme pharmaceutique de la revendication 20 comprenant, en poids, environ 50 % de polymorphe E ; environ 27 % de cellulose microcristalline ; environ 10 % d'amidon prégélatinisé, environ 3 % d'hypromellose, environ 1 % de dioxyde de silicium et environ 4 % de glycolate d'amidon sodique. 23. Forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 20 à 22, l'agent actif comprenant au moins 95 % de polymorphe E. 24. Forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 20 à 22, l'agent actif comprenant au moins 97 % de polymorphe E. 25. Forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 20 à 22, l'agent actif comprenant au moins 99 % de polymorphe E. 26. Procédé de traitement d'un cancer chez un sujet, comprenant l'administration au sujet de la formulation pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 1 à 12. 27. Procédé de traitement d'un cancer chez un sujet, comprenant l'administration au sujet de la forme pharmaceutique de l'une quelconque des revendications 13 à 25. 28. Procédé de la revendication 26 ou 27, le cancer étant une tumeur solide ou un lymphome. 29. Procédé de la revendication 28, le lymphome étant un lymphome récurrent ou réfractaire. 30. Procédé de la revendication 28, le lymphome étant un lymphome lymphocytaire (CLL) ou un lymphome à petits lymphocytes (SLL). 31. Procédé de la revendication 26 ou 27, le cancer étant le cancer du sein, le cancer du côlon, le cancer rectal, le cancer de l'endomètre, le carcinome gastrique, le glioblastome, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome, le cancer de l'ovaire, le cancer du col de l'utérus, le cancer pancréatique, le carcinome de la prostate, la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie myéloïde chronique (LMC), ou le carcinome thyroïdien. 32. Procédé de l'une quelconque des revendications 26 à 31, le traitement comprenant l'administration d'un agent anticancéreux additionnel. 33. Procédé de la revendication 32, l'agent anticancéreux étant le carboplatine, le paclitaxel, l'erlotinib, ou le trastuzumab.