FR 3004652 A1 20141024 FR 1353582 A 20130419 L'invention concerne les "dispositifs médicaux implantables actifs" tels que définis par la directive 90/385/CEE du 20 juin 1990 du Conseil des communautés européennes, plus précisément les implants permettant de délivrer des thérapies de stimulation du nerf vague, dites thérapies VNS (Vagus Nerve Stimulation). Elle concerne plus particulièrement l'utilisation de telles thérapies chez des patients en risque d'insuffisance cardiaque. En effet, la stimulation du nerf vague agit sur les fonctions cardiovasculaires par réduction du rythme cardiaque et de la contractilité du myocarde avec diminution de la durée de la diastole, ce qui peut aider à réduire l'évolution d'un remodelage cardiaque susceptible de mener à une insuffisance cardiaque. De façon générale, les patients insuffisants cardiaques ont une activité physique réduite, avec un niveau d'effort corrélé à la gravité de la patho- logie cardiaque. Bien que l'activité physique soit reconnue comme étant un moyen thérapeutique pour améliorer la fonction cardiaque, ces patients ont la plupart du temps du mal à produire une activité physique du fait de la réduction de leurs fonctions cardiaques, de sorte qu'ils ne peuvent accomplir que de petits efforts. À cet égard, du fait de la réduction du rythme cardiaque et de la contractilité du myocarde qu'elle entraine, une thérapie VNS peut être un facteur aggravant de la tolérance à l'effort, car elle réduit la capacité d'adaptation du coeur à l'activité en cours : en effet, en cas d'effort la stimulation VNS empêche le rythme cardiaque de s'accélérer autant que nécessaire, neu- tralisant ainsi l'effet bénéfique d'une augmentation de l'activité physique. Pour remédier à cette difficulté il a été proposé, par exemple par le US 2012/0095530 Ai, d'adapter la thérapie VNS en fonction du niveau d'activité du patient, ce niveau étant évalué par un capteur approprié tel qu'un accéléromètre intégré au boitier implanté du générateur d'impul- sions de stimulation : le signal du capteur est comparé à une série de seuils prédéfinis, et les paramètres de la stimulation VNS, principalement l'énergie de stimulation, sont sélectivement ajustés en fonction des seuils franchis, en particulier pour adapter la thérapie en laissant s'exprimer une accélération du rythme cardiaque corrélée à l'effort. Toutefois, dans ce dispositif, la modulation de la thérapie VNS est définie en fonction de critères absolus, à savoir les seuils prédéfinis. Or, le niveau d'activité, représenté par un capteur, peut varier de façon significative : - d'un patient à l'autre, et - au cours du temps pour un même patient, en fonction de l'évolution à moyen et/ou long terme (par exemple d'un jour à l'autre et/ou sur une période de plusieurs jours ou semaines) de la pathologie dont il est atteint, aussi bien en cas d'aggravation que d'amélioration. Le but de l'invention est de remédier à cette difficulté, en proposant un dispositif muni d'un asservissement du générateur de stimulation VNS opérant de façon spécifique pour chaque patient grâce à une calibration automatique de cet asservissement, avec en outre possibilité de réitérer cette calibration à intervalles réguliers (par exemple quotidiennement) pour suivre l'évolution de l'état général du patient à moyen et long terme. A cet effet, l'invention propose un dispositif médical pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avec stimulation VNS du type général divulgué par le US 2012/0095530 Al précité, c'est-à-dire comprenant un générateur apte à produire des salves d'impulsions VNS selon plusieurs configurations de thérapie VNS différentes sélectionnables, un capteur apte à générer un signal d'activité fonction du niveau d'activité courante du pa- tient, et des moyens d'asservissement du générateur en fonction du signal d'activité. Ces moyens d'asservissement comprennent un classifieur apte à déterminer dans quelle classe se situe le niveau d'activité courante du patient parmi une pluralité de classes d'activité définies par des bornes respectives du niveau d'activité, et un contrôleur apte à sélectionner une configuration de thérapie VNS respective en fonction de la classe d'activité déterminée par le classifieur. De façon caractéristique, les bornes définissant les classes d'activité sont des bornes dynamiquement modifiables, et le dispositif comprend des moyens de calibration du classifieur, comportant des moyens d'analyse historique des niveaux d'activité courants successifs du patient pris au cours d'une période d'analyse prédéterminée, et des moyens de définition des bornes des classes d'activité en fonction des résultats de ladite analyse historique. Le dispositif comprend avantageusement des moyens de mise à jour du classifieur, aptes à activer de manière réitérée, et notamment à intervalles réguliers, les moyens de calibration du classifieur. Dans une mise en oeuvre préférentielle de l'invention, les moyens de cali- bration du classifieur comprennent des moyens d'échantillonnage des ni- veaux d'activité courants successifs du patient au cours de la période d'analyse, des moyens de construction d'un histogramme des niveaux d'activité échantillonnés, et des moyens de partitionnement de l'histogramme en la pluralité de classes d'activité. De préférence, les moyens d'échantillonnage des niveaux d'activité cou- rants échantillonnent un niveau moyen d'activité au cours de chaque période d'échantillonnage respective. Les moyens de partitionnement de l'histogramme peuvent notamment comprendre des moyens aptes à définir les bornes entre classes succes- sives de manière que la somme cumulée des niveaux échantillonnés dans chaque classe soit une fraction prédéterminée, de préférence identique pour toutes les classes, de la somme cumulée des niveaux échantillonnés toutes classes confondues. Dans une forme particulière de mise en oeuvre, les moyens de calibration du classifieur comprennent des moyens de détermination d'une valeur minimale et d'une valeur maximale des niveaux d'activité échantillonnés au cours de la période d'analyse, les moyens de partitionnement opérant une partition de l'histogramme entre ces valeurs minimale et maximale. Les moyens de calibration du classifieur peuvent également comprendre des moyens de détermination d'une valeur nominale de repos et d'une va- leur nominale d'effort fonction des niveaux d'activité échantillonnés au cours de la période d'analyse, les moyens de partitionnement opérant une partition de l'histogramme entre ces valeurs de repos et d'effort. La valeur nominale de repos, respectivement d'effort, peut en particulier être définie en fonction d'un pourcentage prédéterminé de la somme cumulée des ni- veaux échantillonnés toutes classes confondues. 0 On va maintenant décrire un exemple de mise en oeuvre de l'invention, en référence aux dessins annexés où les mêmes références numériques désignent d'une figure à l'autre des éléments identiques ou fonctionnellement semblables. La Figure 1 est une vue générale de présentation du dispositif de l'inven- tion, montrant le générateur, le myocarde et le nerf vague ainsi que les sondes utilisées. La Figure 2 est une vue schématique par blocs correspondant aux principales fonctionnalités du générateur du dispositif de l'invention. La Figure 3 est un histogramme, établi sur 24 heures, des valeurs moyennes d'activité du patient relevées au moyen d'un capteur accélérométrique, la figure montrant également le partitionnement de cet histogramme en quatre classes correspondant à quatre configurations de thérapie VNS différentes. La Figure 4 représente le profil d'un histogramme, établi sur 24 heures, des valeurs moyennes d'activité du patient relevées au moyen d'un capteur physiologique de type ventilation-minute. La Figure 5 est dérivée de l'histogramme de la Figure 4 après cumul des valeurs relevées, en particulier pour permettre la définition de niveaux d'activité de repos et d'effort. La Figure 6 est un diagramme montrant l'évolution sur le long terme des niveaux d'activité de repos et d'effort tels que déterminés quotidiennement de la manière illustrée Figure 5. 0 On va maintenant décrire un exemple de réalisation du dispositif de l'invention En ce qui concerne ses aspects logiciels, l'invention peut être mise en oeuvre par une programmation appropriée du logiciel de commande d'un stimulateur VNS connu. Un tel stimulateur comprend un microprocesseur programmable pourvu de circuits pour mettre en forme et délivrer des impulsions de stimulation à des électrodes implantées. Il est possible d'y transmettre par télémétrie des logiciels qui seront conservés en mémoire et exécutés pour mettre en oeuvre les fonctions de l'invention qui seront décrites ci-dessous. L'adaptation de ces appareils à la mise en oeuvre des fonctions de l'invention est à la portée de l'homme du métier, et elle ne sera pas décrite en détail. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre par des moyens principale- ment logiciels, au moyen d'algorithmes appropriés exécutés par un micro- contrôleur ou un processeur numérique de signal. Pour la clarté de l'exposé, les divers traitements appliqués seront décomposés et schématisés par un certain nombre de blocs fonctionnels distincts présentés sous forme de circuits interconnectés, mais cette représentation n'a toutefois qu'un caractère illustratif, ces circuits comprenant des éléments communs et correspondant en pratique à une pluralité de fonctions globalement exécutées par un même logiciel. Sur la Figure 1, la référence 10 désigne le boitier d'un générateur implantable de stimulation du nerf vague. Cette stimulation est délivrée par une sonde 12 portant à sa partie distale une électrode implantée sur le nerf vague 14 et susceptible de stimuler celui-ci par application de trains d'impulsions produits par le générateur 10. Pour permettre la délivrance d'impulsions VNS en synchronisme avec le rythme cardiaque, le générateur 10 dispose également d'une sonde car- diaque 16 pourvue à son extrémité distale d'une électrode 18 de recueil de l'activité électrique du myocarde 20, permettant de recueillir des signaux d'électrogramme endocavitaire servant ensuite à piloter le générateur 10 afin que celui-ci délivre au nerf vague 14 des impulsions de stimulation VNS au même rythme que les battements cardiaques et au moment le plus approprié de l'onde de dépolarisation cardiaque. La Figure 2 illustre de façon schématique les principales fonctions mises en oeuvre au sein du boitier 10 dans le cadre de l'invention. Ce boitier inclut un générateur 22 d'impulsions VNS délivrées au nerf vague via la sonde 12 en sortie. En entrée, le générateur 22 est piloté d'une part par le signal d'électrogramme EGM délivré par la sonde 16 et, d'autre part, par un signal d'activité délivré par un capteur 24. Le capteur 24 peut être, dans un premier exemple de réalisation, un capteur de mouvement du type capteur accélérométrique ou "capteur G". D'autres types de capteurs peuvent être utilisés, par exemple (comme on le décrira plus bas en relation avec les Figures 4 à 6) un capteur physiolo- gigue de type ventilation-minute ou "capteur MV", donnant une indication du niveau d'activité du patient en fonction des besoins métaboliques mesurés notamment à partir du rythme et du volume respiratoire. Le capteur d'activité 24 est utilisé pour asservir ou moduler la thérapie VNS en fonction du niveau d'activité courant détecté, par exemple par sé- lection entre plusieurs niveaux d'énergie des impulsions de stimulation VNS. Il pourra s'agir, pour certains patients, de stimuler avec une énergie décroissante au fur et à mesure que l'activité augmente, de manière à ne pas empêcher le rythme cardiaque de s'accélérer du fait de l'effort exercé par le patient. Pour d'autres patients insuffisants cardiaques qui ont une fréquence cardiaque spontanée mal contrôlée à l'effort malgré le traitement par bêtabloquants, l'objectif thérapeutique sera, à l'inverse, de diminuer la fré- quence cardiaque à l'effort, donc d'augmenter le niveau d'énergie de la thérapie VNS avec l'activité. Dans les systèmes connus, cette modulation de la thérapie VNS résulte de la comparaison du niveau d'activité mesuré par le capteur 24 à une série de seuils successifs, ces seuils correspondant à des bornes d'une sé- rie de "classes" d'activité du patient. De façon caractéristique de l'invention, ces différentes classes, et donc leurs bornes, ne sont plus définies de façon fixe et indifférenciée, mais de manière adaptée au patient et dynamiquement modifiable au cours du temps. Pour cela, le dispositif comprend un circuit de calibration 26 permettant d'établir et de recalculer les seuils correspondant aux bornes des différentes classes d'activité mises en oeuvre par le générateur 22 pour sélectionner la thérapie VNS appropriée. Ce circuit de calibration 26 opère à partir des mesures d'activité délivrées par le capteur 24 de la manière que l'on va maintenant décrire. Des échantillons successifs de l'activité du patient sont recueillis sur une durée prédéterminée, typiquement sur les dernières 24 heures. Chaque échantillon est une moyenne du niveau d'activité mesuré par le capteur sur une durée de quelques secondes, de manière à lisser les variations instantanées du signal accélérométrique, qui peuvent être très importantes. Le circuit de calibration 26 établit alors un histogramme de l'ensemble des valeurs ainsi mesurées et mémorisées sur 24 heures. Un exemple de cet histogramme est illustré sur la Figure 3, avec en abs- cisse le niveau d'activité A correspondant à chaque valeur d'échantillon, et en ordonnée le nombre d'occurrences de chacune de ces valeurs. L'activité A varie entre un niveau nul (immobilité du patient, par exemple pendant les phases de repos ou de sommeil) et un niveau d'activité maximal Amax, qui peut varier de manière importante d'un jour à l'autre en fonction de l'exercice maximal produit par le patient pendant la journée en question. L'enveloppe de cet histogramme est une courbe C définissant un profil d'activité spécifique, propre (i) au patient et (ii) à la période de 24 heures considérée. Le circuit de calibration opère ensuite une partition de cet histogramme en une pluralité de classes ou tranches, par exemple quatre tranches T1 ... T4, chacune correspondant à une configuration de thérapie VNS différente susceptible d'être sélectionnée par le générateur 22, notamment des thérapies différant par leur niveau d'énergie, qui décroit au fur et à mesure qu'augmente l'activité courante du patient. La partition de l'algorithme est réalisée selon une loi prédéterminée. Par exemple, dans l'exemple illustré, les classes successives T1 ... T4 sont définies de manière que la somme cumulée des niveaux échantillonnés dans chaque classe soit une fraction prédéterminée, par exemple une fraction identique de 25 %, de la somme cumulée des niveaux échantil- lonnés toutes classes confondues : en d'autres termes, les frontières entre les classes successives T1 ... T4 sont choisies de manière que l'aire sous la courbe C soit la même pour chacune des classes, et égale à 25 % de l'aire totale sous la courbe C. Les seuils définissant les frontières entre classes T1 ... T4 ainsi déterminés sont mémorisés par le générateur 22, qui pourra alors sélectionner telle ou telle thérapie VNS à un moment donné en fonction du niveau d'activité courant du patient à ce moment donné. La calibration que l'on vient de décrire est avantageusement réitérée à in- tervalles réguliers, par exemple toutes les 24 heures ou toutes les 48 heures, de manière à intégrer une possible évolution de l'état général du patient, positive ou négative. D'autres modes de définition dynamique des différentes classes peuvent être envisagés. Ainsi, comme illustré sur les Figures 4 à 6, dans le cas où l'on utilise pour évaluer l'activité un capteur physiologique de type capteur de ventilation-minute MV, il est nécessaire de déterminer au préalable des valeurs d'activité au repos Arepos et d'activité d'effort maximal Aeffort. En effet, comme on peut le voir Figure 4, la courbe enveloppe C de l'his- togramme obtenu à partir des mesures échantillonnées produites par le capteur MV (histogramme homologue de celui obtenu Figure 3 avec un capteur G) ne varie pas de façon monotone mais présente un pic, correspondant à l'activité au repos. Pour déterminer la position de ce pic, le circuit de calibration calcule une somme cumulée des valeurs de l'histogramme, donnant un profil tel que celui illustré Figure 5, avec une valeur cumulée variant entre zéro et LA (cumul de la totalité des valeurs échantillonnées de l'histogramme). Le niveau d'activité au repos Arepos est défini par exemple comme celui correspondant à 10 % de LA, et le niveau d'activité d'effort Aeffort comme celui correspondant à 90 % de LA. Le partitionnement en classes succes- sives est alors opéré de la manière exposée plus haut, entre les deux bornes extrêmes Arepos et Aeffort. Cette technique permet de prendre en compte la dynamique 3,A très variable d'un jour sur l'autre entre Arepos et Aeffort, comme illustré Figure 6, qui représente sur une période de 30 jours l'évolution des niveaux d'activité de repos et d'effort Arepos et Aeffort tels que déterminés quotidiennement de la manière exposée ci-dessus. REVENDICATIONS1. Un dispositif médical implantable actif pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avec stimulation du nerf vague, VNS, comprenant : - un générateur (10), apte à produire des salves d'impulsions VNS selon plusieurs configurations de thérapie VNS différentes sélectionnables ; - un capteur (24), apte à générer un signal d'activité (A) fonction du ni- veau d'activité courante du patient ; et - des moyens d'asservissement du générateur en fonction du signal d'activité, comprenant : - un classifieur, apte à déterminer dans quelle classe se situe le ni- veau d'activité courante du patient parmi une pluralité de classes d'activité (T1 ... T4) définies par des bornes respectives du niveau d'activité ; et - un contrôleur, apte à sélectionner une configuration de thérapie VNS respective en fonction de la classe d'activité déterminée par le classi- fieur, dispositif caractérisé en ce que les bornes définissant les classes d'activité sont des bornes dynamiquement modifiables, et en ce qu'il comprend en outre : - des moyens (26) de calibration du classifieur, comprenant : - des moyens d'analyse historique des niveaux d'activité courants successifs du patient pris au cours d'une période d'analyse prédéterminée ; et - des moyens de définition des bornes des classes d'activité (T1 ... T4) en fonction des résultats de ladite analyse historique. 25 2. Le dispositif de la revendication 1, comprenant en outre des moyens de mise à jour du classifieur, aptes à activer de manière réitérée les moyens de calibration du classifieur. 30 3. Le dispositif de la revendication 2, dans lequel les moyens de mise à jour comprennent des moyens aptes à réactiver à intervalles réguliers les moyens de calibration du classifieur. 4. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel les moyens de calibration du classifieur comprennent : - des moyens d'échantillonnage des niveaux d'activité courants successifs du patient au cours de ladite période d'analyse ; - des moyens de construction d'un histogramme (C) des niveaux d'ac- tivité échantillonnés ; et - des moyens de partitionnement de l'histogramme en ladite pluralité de classes d'activité (T1 ... T4). 5. Le dispositif de la revendication 4, dans lequel les moyens d'échantil- lonnage des niveaux d'activité courants échantillonnent un niveau moyen d'activité au cours de chaque période d'échantillonnage respective. 6. Le dispositif de la revendication 4, dans lequel les moyens de partition- nement de l'histogramme comprennent des moyens aptes à définir les bornes entre classes successives de manière que la somme cumulée des niveaux échantillonnés dans chaque classe soit une fraction prédéterminée de la somme cumulée des niveaux échantillonnés toutes classes confondues. 7. Le dispositif de la revendication 6, dans lequel ladite fraction prédéterminée est une fraction identique pour toutes les classes. 8. Le dispositif de la revendication 4, dans lequel les moyens de calibra- tion du classifieur comprennent en outre : - des moyens de détermination d'une valeur minimale (Amin) et d'une valeur maximale (Amax) desdits niveaux d'activité échantillonnés au cours de la période d'analyse, et en ce que les moyens de partitionnement opèrent une partition de l'his- togramme entre lesdites valeurs minimale et maximale. 9. Le dispositif de la revendication 4, dans lequel les moyens de calibration du classifieur comprennent en outre :- des moyens de détermination d'une valeur nominale de repos (Arepos) et d'une valeur nominale d'effort (Aeffod) fonction desdits niveaux d'activité échantillonnés au cours de la période d'analyse, et en ce que les moyens de partitionnement opèrent une partition de l'his- togramme entre lesdites valeurs de repos et d'effort. 10. Le dispositif de la revendication 9, dans lequel la valeur nominale de repos, respectivement d'effort, est définie en fonction d'un pourcentage prédéterminé de la somme cumulée des niveaux échantillonnés toutes classes confondues.