FR 3000392 A1 20140704 FR 1262821 A 20121227 NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES VETERINAIRES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne le domaine de la chimie thérapeutique vétérinaire et plus particulièrement celui des médicaments. Elle a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques vétérinaires à action anti-inflammatoire. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques vétérinaires à administration parentérale renfermant à titre de principe actif un agent anti-inflammatoire de type non stéroïdien (AINS) en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour l'usage vétérinaire. Elle concerne une suspension huileuse à administration parentérale contenant un anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) portant une fonction acide, tels que l'acide acétylsalicylique ; les dérivés arylacétiques comme le diclofenac, l'acéclofénac, le sulindac ; les acides 2-arylpropioniques comme le kétoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, les dérivés indoliques comme l'indométhacine ; plus particulièrement, il s'agit d'une suspension huileuse à administration parentérale comprenant du kétoprofène. Le kétoprofène, ou acide 2-(3-benzoylphényl) propionique, est connu depuis 1972 comme médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien. Il est commercialisé depuis longue date sous forme de comprimés à action immédiate ou à action prolongée et sous forme injectable prête à l'emploi. Il est couramment utilisé pour ses propriétés analgésiques, antipyriques et 20 anti-inflammatoires. Il agit en inhibant la synthèse des prostaglandines et des leucotriènes. Les formulations injectables actuellement commercialisées utilisent le kétoprofène sous forme soluble, c'est le cas des produits commerciaux Ketofen® et Comforion® dans lesquels un sel de kétoprofène est formulé dans une solution aqueuse injectable. Le WO 99/27906 décrit également des solutions injectables à libération 25 prolongée à base d'huile de ricin hydrogénée dans lesquelles le kétoprofène est solubilisé. D'autres documents, la Demande US 2004/0146537 et le Brevet US 5,665,384, décrivent des formulations de kétoprofène dans de l'huile notamment sous forme de sel, soit son sel de sodium, soit un sel azoté tel que le sel d'arginine, de lysine ou de N-méthylglucamine, mais il s'agit là de compositions destinées à une administration orale. Les soins prodigués aux animaux de rente, bovins, caprins, ovins et porcins, le sont principalement par les voies d'administration parentérale (incluant 5 l'injection intramusculaire, intradermique, intralésionnelle, intraarticulaire ou sous-cutanée). Afin d'éviter de pratiquer plusieurs injections consécutivement, il est préférable de proposer au praticien une formulation de kétoprofène compatible avec des formulations vétérinaires injectables telles que des suspensions huileuses injectables d'antibiotique. Par compatible, on entend que la formulation de kétoprofène puisse être mélangée par le 10 praticien avec d'autres compositions vétérinaires injectables dans une même seringue avant de pratiquer l'injection à l'animal ou bien que la formulation de kétoprofène comprenne également au moins un autre principe actif tel qu'un antibiotique. La Demande Internationale WO 2010/059717 décrit une suspension huileuse injectable de ceftiofur, en particulier, de chlorhydrate de ceftiofur, dans une huile 15 biocompatible comprenant en outre du kétoprofène et au moins un conservateur, un agent dispersant et un agent de floculation. Une telle formulation présente toutefois un intérêt limité en ce qu'en raison du nombre important d'ingrédients qu'elle comprend, il sera difficile d'y formuler des concentrations importantes d'actifs sans augmenter le volume de l'huile biocompatible, et donc le volume total de la composition à injecter, ce qui peut 20 rendre son administration difficile. Par ailleurs, la présence de nombreux excipients augmente le risque d'incompatibilité entre les constituants et de toxicité chez l'animal de destination. De plus, pour éviter des interactions entre excipients dans une formulation, il est préférable de limiter leur quantité et leur diversité. En effet, la 25 combinaison d'excipients peut conduire à des comportements aléatoires de la suspension comme des solubilisations partielles du principe actif non contrôlées conduisant à des actions thérapeutiques différentes ou à des effets de gradient dans la suspension ayant les mêmes conséquences. De plus, moins il y a de composants comme les excipients, moins il y a de risque d'incompatibilité de la suspension lors d'une association avec d'autres 30 formulations injectables. La Demanderesse s'est donnée pour but la mise au point d'une formulation injectable d'AINS qui résout les problèmes suivants : - cette formulation doit être telle qu'elle ne conduit pas à une libération retardée ou prolongée de PAINS ; et - elle doit pouvoir être associée par un praticien à d'autres formulations vétérinaires huileuses injectables sans risque. Ainsi, dans le cadre de ses travaux visant à améliorer la formulation du kétoprofène pour une administration parentérale, la Demanderesse a constaté que l'utilisation des formes salifiées des AINS portant une fonction acide telles que leur sel sodique ou leur sel de lysine conduit à une instabilité chimique de PAINS dans la suspension. Au contraire, les AINS portant une fonction acide libre peuvent être avantageusement formulés en suspension dans une huile. La Demanderesse a ainsi mis en évidence qu'une telle suspension huileuse d'AINS, en l'absence de tout autre excipient que le véhicule huileux : - permet une libération plasmatique de PAINS rapide, similaire à celle obtenue après injection d'une solution aqueuse de sel de kétoprofène comme le Ketofen® ou le Comforion®; - est stable chimiquement ; - est stable d'un point de vue microbiologique ; c'est-à-dire qu'une 20 suspension huileuse de kétoprofène stérile reste stérile même lors de plusieurs réemplois après une première ouverture (voir l'exemple 3b) ; - présente une très bonne stabilité physique permettant d'excellentes remises en suspension et seringabilité (voir exemple 3c). Ainsi la présente invention se rapporte à une composition huileuse d'un 25 anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour une administration parentérale comprenant : - au moins un ANS portant une fonction acide ; et - un véhicule huileux biocompatible ; également désigné par huile dans ce qui suit ; ladite composition étant caractérisée en ce que : 30 - ledit AINS est sous forme d'acide libre ; - de préférence, ledit AINS est en suspension dans ledit véhicule huileux avec des particules ayant une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 35 um, préférentiellement de 30 um et encore plus préférentiellement de 25 um et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 90 um, préférentiellement de 85 um et encore plus préférentiellement de 80 !lm ; et - ladite composition ne contient aucun agent capable de solubiliser ledit AINS. Dans les travaux qui ont conduit à la mise au point de la composition huileuse d'AINS selon l'invention, la Demanderesse a constaté que la formulation de PAINS en suspension dans l'huile (ou véhicule huileux) était essentielle pour l'obtention des propriétés avantageuses de ladite composition, en particulier, pour sa stabilité mais aussi pour l'observation du profil plasmatique recherché (à action immédiate). En effet, l'emploi de composés capables de solubiliser PAINS peut 15 conduire à des formulations qui présentent une activité thérapeutique aléatoire car, lors de l'injection, le principe actif repassera potentiellement, au moins en partie, sous forme solide ce qui modifiera sa mise à disposition dans l'organisme. Il convient toutefois de souligner que la formulation d'une suspension pose des difficultés et qu'un objectif de la présente invention est de mettre au point une 20 suspension ne prenant pas en masse et se remettant facilement en suspension ; plus particulièrement, cette suspension doit être homogène et ne doit pas coaguler, ne doit pas conduire à la formation de masses gélatineuses, ni conduire à la formation d'agglomérats, masses compactes difficilement divisibles. Enfin, la suspension doit être chimiquement stable vis-à-vis d'elle-même mais aussi vis-à-vis des autres formulations qui peuvent lui 25 être associées. Les suspensions sont des systèmes dispersés dans lesquels une phase interne, qui est un solide très finement divisé (également appelées par la suite particules), cette phase est aussi désignée phase à suspendre, est distribuée de manière uniforme après une agitation mécanique dans une phase externe appelée milieu suspenseur ou véhicule. La phase interne est une distribution homogène de particules appartenant à un domaine spécifique de taille. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables les plus couramment utilisés pour les suspensions parentérales sont des huiles d'origine naturelle ou synthétique. Quand cela s'avère nécessaire, le maintien en suspension des particules solides dans le véhicule suspenseur est amélioré par l'ajout d'un ou plusieurs agents suspenseurs. La stabilité d'une suspension fait intervenir différents facteurs ; le maintien de cette stabilité est souvent compliqué par le fait que les facteurs qui affectent la stabilité physique peuvent aussi affecter la stabilité chimique des composants de ladite suspension. Ceci peut être dû au fait qu'une suspension comprend des matières dans plusieurs états physiques, solide et liquide. Au cours de la vie de la suspension, la dispersion des matières solides dans le milieu liquide va évoluer. Cette évolution conduit le milieu hétérogène à être soumis à différents mécanismes qui vont modifier aussi bien physiquement que chimiquement la suspension. Un moyen de préparer une suspension huileuse satisfaisante est l'utilisation de suspension pharmaceutique floculée ; il s'agit d'une suspension dans laquelle les particules solides sont susceptibles de former des agrégats lorsque la suspension est au repos mais qui sont facilement remises en suspension par une agitation mécanique. Les définitions suivantes seront utiles pour différencier trois termes étroitement liés : floculation, agglomération et coagulation. La floculation se réfère à la formation d'agrégats, tels des flocons, réversibles, constitués de particules discrètes maintenues entre elles par une structure en 25 réseau soit par adsorption entre les particules, soit par le jeu des forces attractives de Van der Waals au détriment des forces répulsives. Par agglomération, il faut comprendre qu'un grand nombre de particules sont regroupées étroitement en masse compacte très difficilement dissociables. La coagulation se réfère à une prise en masse solide ou semi-solide de 30 particules dans un état liquide, quelquefois sous la forme d'un gel fluide. Les principaux avantages d'une suspension floculée sont les suivants : 1. les agrégats ont tendance à se diviser très aisément par simple agitation ou léger cisaillement du récipient contenant la suspension, voire même par simple passage au travers d'un orifice comme une aiguille pour injection ; 2. par opposition aux systèmes défloculés, les suspensions floculées pourront sédimenter rapidement et être remises sous forme de suspension homogène très facilement même après une longue période de conservation au repos ; 3. une suspension floculée peut être produite selon n'importe quel procédé même si ce procédé requiert la mise en oeuvre de conditions aseptiques de 10 formulation des constituants du véhicule pharmaceutiquement acceptable. Plusieurs procédés permettent d'obtenir des suspensions pharmaceutiques floculées. Le choix dépendra des propriétés du principe actif envisagé mais aussi de la qualité de suspension désirée. Des auteurs ont décrit des procédés de préparation de telles suspensions 15 huileuses floculées, par exemple par ajout d'eau (US 5,736,151) ou d'autres solvants organiques comme le glycérol, le propylène glycol, polyéthylène glycol, des alcools comme l'éthanol (US 4,902,683 et WO 2004/014390) ; cependant, ces composés étant capables de solubiliser les formes acides libres des AINS portant une fonction acide, ils sont préférentiellement à éviter dans le cadre de la présente invention. 20 La Demanderesse est parvenue à préparer une suspension huileuse d'AINS stable avec une répartition homogène des particules grâce au choix d'une taille des particules d'AINS particulière et grâce à l'homogénéité de la taille de ces particules. De manière avantageuse et comme exposé précédemment, la taille des particules d'AINS répond aux spécifications suivantes : une valeur D (v,0.5) inférieure ou 25 égale à 35 préférentiellement à 30 µm et encore plus préférentiellement à 25 Fim et une valeur D (v,0.9) inférieure ou égale à 90 ium, préférentiellement à 85 lam et encore plus préférentiellement à 80 pun. La taille des particules d'AINS peut également être exprimée comme suit : elle est comprise entre 1 et 100 pm, et plus préférentiellement centrée autour de 10 de 15 gin, de 20 11m, de 25 jam, de 30 jam, de 35 iam, de 40 de 45 !lm ou de 30 50 iam. Les valeurs suivantes pour la taille des particules d'AINS en suspension dans l'huile seront préférées : D (v,0.5) / D (v,0.9) D (v,0.5) / D (v,0.9) D (v,0.5) / D (v,0.9) 15 i.tm / 90 larn 15 iim / 85 inn 15 mn / 80 mn 20 iim / 90 pin 20 kim / 85 µm 20 ii,rn / 80 il,m 25 ?am / 90 Jim 25 iam / 85 ilm 25 inn / 80 iim 30 Fim / 90 lain 30 lam / 85 lm 30 itm / 80 ptm 35 iim / 901.tm 35 lun / 85 i.un 35 i.um / 80 inn 40 lm / 90 jam 40 itm / 85 pin 40 inn / 80 i.tm 45 ium / 90 i_tm 45 i.tm / 85 lm 45 iim / 80 grn 50 lm / 90 pin 50 ilm / 85 pin 50 iim / 80 iam La composition selon l'invention comprend entre 1 et 30 % en poids/volume (en poids par rapport au volume de la composition finale) d'au moins un anti5 inflammatoire non stéroïdien (AINS) portant une fonction acide ; avantageusement entre 10 et 20 % en poids/volume et, plus avantageusement encore, 15 % en poids/volume. Sauf indication contraire, les concentrations mentionnées dans ce qui suit sont exprimées en pourcentage du poids par rapport au volume total de la composition (% en poids/volume). 10 Cette teneur en AINS, en particulier, lorsqu'il s'agit du kétoprofène, permet d'obtenir le meilleur compromis entre l'efficacité thérapeutique de la composition selon l'invention et du volume à injecter respectant ainsi, autant que possible, le bien être de l'animal à traiter. Les AINS portant une fonction acide utilisables selon l'invention peuvent 15 être choisis parmi le kétoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, l'acéclofénac, le sulindac, le diclofénac, l'acide acétylsalicylique ou l'indométhacine ; plus particulièrement, on utilise le kétoprofène. Le véhicule huileux biocompatible est choisi préférentiellement parmi les huiles végétales comme par exemple l'huile de palme, l'huile de maïs, l'huile de coton, 20 l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de carthame, l'huile de coprah, l'huile de sésame, ou parmi les huiles végétales semi-synthétiques obtenues par fractionnement et/ou hydrolyse et/ou estérification totale des huiles végétales naturelles comme par exemple les triglycérides d'acide gras issus d'huiles végétales, comme les triglycérides des acides caprylique, caprique, linoléïque, succinique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 810, 812, 818, 820, 829), les esters du propylène glycol et d'acide gras issus d'huile végétale comme les esters du propylène glycol et des acides caprylique et caprique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 840), ainsi que leur mélange. Préférentiellement, le véhicule huileux est de l'huile de coton. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition huileuse d'AINS selon l'invention ne contient aucun agent liquide ajouté capable de solubiliser dans l'huile ledit composé anti-inflammatoire non stéroïdien ; en particulier, ces agents exclus de la composition huileuse d'AINS selon l'invention sont : l'eau, le propylène glycol, le glycérol, le polyéthylène glycol, des alcools en C1 à C6 comme l'éthanol, ainsi que les alcools aromatiques, c'est-à-dire des composés comprenant une fonction hydroxyle liée directement ou via une liaison alkyle à un noyau aromatique tel qu'un noyau phényle éventuellement substitué, tels que l'alcool benzylique ou l'alcool phényléthylique, ou un noyau naphtyle éventuellement substitué. Selon une variante de ce mode de réalisation de la présente invention, la composition huileuse d'AINS selon l'invention ne contient aucun autre composé que 20 PAINS portant une fonction acide et le véhicule huileux biocompatible. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, il est possible d'ajouter à la composition huileuse d'AINS au moins un agent mouillant. Les agents mouillants utilisables selon l'invention sont choisis parmi : les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les 25 huiles végétales hydrogénées polyoxyéthylénées, les huiles végétales hydrogénées polyoxyéthylénées, le monostéarate de glycérol, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés et de sorbitan (vendus sous les dénominations commerciales Montanox 20DF, 40DF, 60DF, 80 VG DF, 81, 85 VG DF), les esters d'acides gras et de sorbitan (vendus sous les dénominations commerciales Montane® 20, 40, 60, 65, 30 70, 80 VG PHA, 85 VG), la lécithine et ses dérivés de soja ou d'oeuf comme par exemple la phosphatidylcholine (vendue sous la dénomination commerciale Phospholipon® 90G), la phosphatidylcholine hydrogénée (vendue sous la dénomination commerciale Phopholipon® 80H, Phospholipon® 90H), la lysophosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine hydrogénée, ainsi que leur combinaison. Les agents mouillants sont utilisés à des concentrations comprises entre 0,01 et 1% en poids/volume ; avantageusement entre 0,05 et 0,25 % en poids/volume, et plus avantageusement encore, à 0,20 % en poids/volume. L'agent mouillant est préférentiellement le monooleate de sorbitan (Montane 80 VG PHA) et/ou la phosphatidylcholine hydrogénée de soja (Phospholipon® 90H). Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, la composition huileuse d'ANS selon l'invention ne contient aucun autre composé que PAINS portant une fonction acide, le véhicule huileux biocompatible et un ou plusieurs agents mouillants. Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent aussi comprendre des composés supplémentaires solides tels que des agents antimicrobiens, des agents antioxydants, des excipients et/ou ou adjuvants physiologiquement acceptables. A titre d'exemples d'antioxydants, on peut citer sans limitation le butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluène (BHT) et les mélanges de ceux-ci. Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, la composition 20 huileuse à administration parentérale selon l'invention est utilisée comme médicament pour un traitement de l'inflammation (action anti-inflammatoire), de la douleur (action antalgique) et/ou de la fièvre (action antipyrique) des animaux d'élevage tels que les bovins ou les porcins ; notamment, en complément d'une antibiothérapie spécifique. Elle peut aussi avantageusement être utilisée comme médicament pour des animaux de compagnies, 25 tels que les chiens et les chats. La composition huileuse d'ANS à administration parentérale selon l'invention pourra être administrée en tant que seul traitement directement à l'animal ou associée extemporanément avec une composition huileuse d'antibiotique, soit par mélange des compositions avant administration à l'animal, soit par administration séquentielle de 30 chaque composition à l'animal. La composition huileuse d'ANS selon l'invention s'avère particulièrement adaptée au mélange et à l'administration avec une suspension huileuse d'antibiotique telle qu'une suspension huileuse de chlorhydrate de ceftiofur comme le produit commercial EXCENEL® RTU ou une suspension huileuse de ceftiofur cristallisé 5 acide libre comme le produit commercial EXCEDE® ou une suspension huileuse d'amoxicilline comme les produits commerciaux VETRIMOXIN®, SURAMOX® ou POTENCIL® (suspension injectable contenant aussi de la Colistine sous forme de sulfate). Selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte à une composition huileuse d'ANS à administration parentérale qui comprend d'autres principes actifs médicamenteux en vue 10 d'élargir le spectre d'activité de la composition, d'améliorer ainsi l'activité thérapeutique en traitant simultanément et en une seule injection plusieurs pathologies. Ainsi, selon encore une autre disposition, la présente invention se rapporte à une composition huileuse d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (ANS) et d'agent anti-infectieux pour une administration parentérale comprenant : 15 - au moins un ANS portant une fonction acide ; - au moins un agent anti-infectieux tels que les antibiotiques bêta- lactamines comme par exemple les benzylpénicillines ou les aminopénicillines ou les céphalosporines ; et - un véhicule huileux biocompatible ; 20 ladite composition étant caractérisée en ce que : - ledit AINS est sous forme d'acide libre ; - ledit ANS et ledit agent anti-infectieux sont en suspension dans ledit véhicule huileux avec des particules ayant une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou 25 égale, de 2511m, préférentiellement de 20 p.m, préférentiellement de 15 1.1m et encore plus préférentiellement de 10 ium et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 80 µm, préférentiellement de 75 préférentiellement de 70 gm et encore plus préférentiellement de 65 µm ; et - ladite composition ne contient aucun agent capable de solubiliser ledit 30 composé anti-inflammatoire non stéroïdien. Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, la composition huileuse à administration parentérale selon l'invention comprenant au moins un AINS portant une fonction acide et au moins un agent anti-infectieux est utilisée comme médicament pour un traitement de l'infection et de l'inflammation (action anti- inflammatoire), de la douleur (action antalgique) et/ou de la fièvre (action antipyrique) des animaux d'élevage tels que les bovins ou les porcins. Elle peut aussi avantageusement être utilisée comme médicament pour des animaux de compagnies, tels que les chiens et les chats. L'invention a aussi pour objet la composition huileuse à administration parentérale selon l'invention comprenant au moins un ANS portant une fonction acide et au moins un agent anti-infectieux tels que les antibiotiques bêta-lactamines comme par exemple les benzylpénicillines ou les aminopénicillines ou les céphalosporines dans un véhicule huileux biocompatible ; ladite composition étant caractérisée en ce que : - ledit AINS est sous forme d'acide libre ; - ledit AINS et ledit agent anti-infectieux sont en suspension dans ledit véhicule huileux avec des particules ayant une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 25 iam, préférentiellement de 20 mn, préférentiellement de 151.1m et encore plus préférentiellement de 10 µm et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 80 iam, préférentiellement de 75 Fim, préférentiellement de 70 Fun et encore plus préférentiellement de 65 µm ; et - ladite composition ne contient aucun agent capable de solubiliser ledit composé anti-inflammatoire non stéroïdien ; pour utilisation dans le traitement des maladies infectieuses des animaux d'élevage tels que les bovins, ovin et caprins ou des animaux de compagnies tels que les chiens et chats. L'invention a aussi pour objet l'utilisation à des fins antipyrique et antiinflammatoire de la composition huileuse à administration parentérale selon l'invention comprenant au moins un AINS portant une fonction acide et au moins un agent anti30 infectieux tels que les antibiotiques bêta-lactamines comme par exemple les benzylpénicillines ou les aminopénicillines ou les céphalosporines dans un véhicule huileux biocompatible ; ladite composition étant caractérisée en ce que : - ledit AINS est sous forme d'acide libre ; - ledit AINS et ledit agent anti-infectieux sont en suspension dans ledit véhicule huileux avec des particules ayant une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 25 pin, préférentiellement de 20 gm, préférentiellement de 15 itm et encore plus préférentiellement de 10 gm et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 80 !lm, préférentiellement de 75 i_tm, préférentiellement de 70 itm et encore plus préférentiellement de 65 pin ; et - ladite composition ne contient aucun agent capable de solubiliser ledit composé anti-inflammatoire non stéroïdien. De la même façon que pour les compositions huileuses d'AINS et d'agent anti-infectieux selon l'invention, le véhicule huileux biocompatible est choisi parmi les huiles végétales comme par exemple l'huile de palme, l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de carthame, l'huile de coprah, l'huile de sésame, ou parmi les huiles végétales semi-synthétiques obtenues par fractionnement et/ou hydrolyse et/ou estérification totale des huiles végétales naturelles comme par exemple les triglycérides d'acide gras issus d'huiles végétales, comme les triglycérides des acides caprylique, caprique, linoléïque, succinique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 810, 812, 818, 820, 829), les esters du propylène glycol et d'acide gras issus d'huiles végétales comme les esters du propylène glycol et des acides caprylique et caprique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 840), ainsi que leur mélange. Préférentiellement, le véhicule huileux est de l'huile de coton. L'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) est présent à une concentration comprise entre 1 et 30 % en poids/volume (en poids par rapport au volume de la composition finale) portant une fonction acide ; avantageusement entre 10 et 20 % en 30 poids/volume et, plus avantageusement encore, 15 % en poids/volume. Les AINS portant une fonction acide utilisables selon l'invention peuvent être choisis parmi le kétoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, l'acéclofénac, le sulindac, le diclofénac, l'acide acétylsalicylique ou l'indométhacine ; plus particulièrement, on utilise le kétoprofène. Comme expliqué précédemment, il est avantageux d'utiliser des particules d'AINS en suspension ayant une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 35 um, préférentiellement de 30 !lm et encore plus préférentiellement de 25 um et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 90 urn, préférentiellement de 85 um et encore plus préférentiellement de 80 um . Autrement exprimé, ledit AINS est en suspension dans l'huile avec des particules ayant une taille comprise entre 1 et 100 um, et plus préférentiellement centrée autour de 10 !lm, de 15 !lm, de 20 pm, de 25 um, de 30 pm, de 35 um, de 40 um, de 45 um ou de 50 um. Les valeurs suivantes pour la taille des particules d'ANS en suspension 15 dans l'huile seront préférées : D (v,0.5) / D (v,0.9) D (v,0.5) / D (v,0.9) D (v,0.5) / D (v,0.9) um / 90 pm 15 um / 85 um 15 um / 80 um um / 90 um 20 !am / 85 !lm 20 !lm / 80 urn um / 90 um 25 um / 85 um 25 um / 80 um um / 90 um 30 !lm / 85 um 30 urn / 80 um um / 90 lm 35 um / 85 um 35 lm / 80 um !am / 90 gm 40 urn / 85 !am 40 !am / 80 um !lm / 90 um 45 um / 85 um 45 um / 80 lm um / 90 um 50 !am / 85 um 50 Inn / 80 um Selon un mode de réalisation avantageux desdites compositions huileuses d'ANS et d'agent anti-infectieux à administration parentérale de l'invention, l'agent antiinfectieux est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines ; de préférence, une céphalosporine et plus particulièrement, le chlorhydrate de ceftiofur. Les compositions selon l'invention comprennent entre 1 et 20 % en poids/volume d'agent anti-infectieux, avantageusement entre 1 et 10 % en poids/volume, et plus particulièrement 5 % en poids/volume. Pour assurer la stabilité de la suspension, il est important que ledit agent 5 anti-infectieux qui est également en suspension dans le véhicule huileux biocompatible se présente sous forme de particule ayant une taille proche celle des particules d'AINS, c'est-à-dire une taille répondant aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 15 p.m, préférentiellement de 10 l_tm et encore plus préférentiellement de 5 pm et une valeur 10 D (v,0.9) pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 65 pm, préférentiellement de 50 µm et encore plus préférentiellement de 35 pin. Autrement exprimé, ledit agent anti-infectieux est en suspension dans l'huile avec des particules ayant une taille moyenne comprise entre 1 et 100 Ftm, préférentiellement centrée entre 2 et 20 lm et plus particulièrement centrée autour de 1 p.m, de 2 p.m de 3 itm, de 4 pm, de 5 iam, de 15 6 pm, de 7 !am ou de 8 pm. Plus particulièrement, les compositions selon l'invention sont telles que le ratio de la taille moyenne des particules d'agent anti-infectieux par rapport à la taille moyenne des particules d'AINS est compris entre 1:3 et 1:30, préférentiellement 1:5 et 1:15 et encore préférentiellement entre 1:5 et 1:8. 20 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition huileuse d'AINS et d'agent anti-infectieux selon l'invention ne contient aucun agent capable de solubiliser dans l'huile les deux principes actifs ; en particulier, ces agents exclus de la composition huileuse d'AINS selon l'invention sont : l'eau, le propylène glycol, le glycérol, le polyéthylène glycol, des alcools en C1 à C6 comme l'éthanol, ainsi 25 que les alcools aromatiques, c'est-à-dire des composés comprenant une fonction hydroxyle liée directement ou via une liaison alkyle à un noyau aromatique tel qu'un noyau phényle comme l'alcool benzylique ou l'alcool phényléthylique, ou un noyau naphtyle éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition huileuse d'AINS et d'agent anti-infectieux selon l'invention ne contient pas d'alcool b enzyl igue. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, il est 5 possible d'ajouter à la composition huileuse d'AINS et d'agent anti-infectieux au moins un agent mouillant. Les agents mouillants utilisables selon l'invention sont choisis parmi : les huiles de ricin hydrogénées polyoxyethylénées, les huiles de ricin polyoxyethylénées, les huiles végétales hydrogénées polyoxyethylénées, les huiles végétales hydrogénées 10 polyoxyethylénées, le monostéarate de glycérol, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés et de sorbitan (vendus sous les dénominations commerciales Montanox 20DF, 40DF, 60DF, 80 VG DF, 81, 85 VG DF), les esters d'acides gras et de sorbitan (vendus sous les dénominations commerciales Montane® 20, 40, 60, 65, 70, 80 VG PHA, 85 VG), la lécithine et ses dérivés de soja ou d'oeuf comme par exemple la phosphatidylcholine 15 (vendue sous la dénomination commerciale Phospholipon® 90G), la phosphatidylcholine hydrogénée (vendue sous la dénomination commerciale Phopholipon® 80H, Phospholipon® 90H), la lysophosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine hydrogénée, ainsi que leur combinaison. Les agents mouillants sont utilisés à des concentrations comprises entre 20 0,01 et 1% en poids/volume ; avantageusement entre 0,05 et 0,25 % en poids/volume, et plus avantageusement encore, à 0,2 % en poids/volume. L'agent mouillant est préférentiellement le monooleate de sorbitan (Montane 80 VG PHA) et/ou la phosphatidylcholine hydrogénée de soja (Phospholipon® 90H). L'impact du chlorhydrate de ceftiofur dans la formulation selon 25 l'invention sur les concentrations plasmatiques en kétoprofène a été évalué en comparant la cinétique du kétoprofène après l'administration de la composition huileuse selon l'invention contenant du chlorhydrate de ceftiofur et du kétoprofène et une composition de chlorhydrate de ceftiofur seul. Il a été observé de manière inattendue que le chlorhydrate de ceftiofur a augmenté la biodisponibilité du kétoprofène. Du point de vue clinique, les 30 activités anti-inflammatoires et antipyrétique de la combinaison ont été montrées comme étant comparables à celles du produit de référence (Ketofen ®, Mérial), sans aucun problème de sécurité supplémentaire. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à l'une des compositions suivantes : Nom % p/V quantité pour 1 ml Agent actif Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oléate de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Phosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg huile de coton jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml Nom % p/V quantité pour 1 ml Agents actifs Ceftiofur (sous forme de Chlorhydrate) 5 % 50 mg Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oléate de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Phosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg huile de coton Jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml Les compositions huileuses à administration parentérale sont préparées selon un procédé comprenant les étapes suivantes : i) chauffage du véhicule huileux biocompatible, ii) optionnellement, addition de l'agent suspenseur ou de l'agent mouillant, iii) refroidissement sous agitation, iv) optionnellement, addition du second agent suspenseur ou de l'agent mouillant, v) addition de l'anti-inflammatoire non stéroïdien portant une fonction acide, vi) optionnellement addition de l'agent anti-infectieux, vii) mélange sous agitation jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène, viii) répartition dans les emballages primaires, ix) stérilisation par irradiation gamma à 25 kGy minimum. L'invention sera mieux comprise à la lecture du complément de description qui suit et se réfère à des exemples de réalisation de compositions huileuses à administration parentérale conformes à l'invention, ainsi que des démonstrations de leurs propriétés particulières. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustrations de l'invention et n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 - Composition huileuse à administration parentérale à 10% en poids/volume de kétoprofène Formule Quantité en p/V Kétoprofène 10,0 % Huile de coton qsp 100,0 % Le kétoprofène est dispersé sous agitation dans l'huile de coton jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène. La suspension est ensuite répartie en flacons de verre puis les flacons sont 15 stérilisés par irradiation gamma à 25 kGy environ. EXEMPLE 2 - Composition huileuse à administration parentérale à 15% en poids/volume de kétoprofène La composition de formule suivante est préparée : Nom % p/V quantité pour 1 ml Agent actif Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oléate de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Phosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg huile de coton jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml La totalité de l'huile de coton est chauffée à 100°C sous agitation lente. 20 Lorsque la température est atteinte, le Phospholipon 90 H est dispersé sous agitation ; l'agitation est maintenue jusqu'à fusion totale du Phospholidon 90 H. La préparation est refroidie jusqu'à 25°C puis le Montane 80 VG PHA est introduit. Le kétoprofène est ensuite introduit dans le mélange sous agitation en maintenant l'agitation pendant 40 minutes environ en surveillant que la température reste à 5 20°C environ. La suspension est répartie en flacons de verre. Les flacons sont stérilisés par irradiation gamma à 25 kGy environ. EXEMPLE 3 - Etude des paramètres chimiques et physiques de la suspension huileuse de l'exemple 2 10 Les paramètres suivants on été évalués et étudiés pour la suspension huileuse de kétoprofène obtenue selon le procédé décrit dans l'exemple 2. a) Etude de la granulométrie Les mesures de la taille des particules de kétoprofène ont été réalisées à l'aide d'un granulomètre Laser Mastersizer 2000. La distribution de la taille des particules 15 est : D (v;0.1) D (v;0.5) D (v;0.9) Kétoprofène 2,41.tm 12,71.1m 44,8 um (Lot n° 10126) D (v,0.1) est la valeur du diamètre pour laquelle 10% de la distribution est inférieure ou égale ; D (v,0.5) est la valeur du diamètre médian pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, et D (v,0.9) est la valeur du diamètre pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale. 20 b) Etude de la stérilité - à temps zéro après l'irradiation L'étude est conduite par filtration sur membrane conformément à la réglementation pharmaceutique en vigueur après validation. Le produit de l'exemple 2 s'est révélé stérile. 25 - après plusieurs utilisations Une unité de ce produit peut être utilisée pour traiter un animal ou plusieurs animaux après un seul ou plusieurs soutirages de la composition huileuse dans un même temps ou à des temps différents pouvant s'étaler sur plusieurs mois. Une simulation 5 de cette pratique vétérinaire a été conduite sur plusieurs flacons de 250 ml. Pour cela à temps zéro (to), à temps 1 mois (t1 mois), à temps 2 mois (t2 mois), et à temps 3 mois (t3 mois), 50 ml ont été prélevés par flacon à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille, l'ensemble étant stérile, comme le ferait le vétérinaire. Pendant toute l'étude les flacons ont été conservés de manière habituelle pour ce genre de produit. L'étude de stérilité telle que 10 présentée ci-dessus après irradiation a été conduite pour chacun des prélèvements effectués aux différents temps. Aucune contamination n'a été relevée ce qui montre que la composition est restée stérile au moins 3 mois. c) Etude de la remise en suspension et de la seringabilité - remise en suspension 15 Un test de centrifugation-remise en suspension a été conduit suivant la technique suivante : 16 g de suspension huileuse de suspension sont introduits dans un tube de 25 ml. Le tube est placé dans une centrifugeuse à 5000 tours/min à 25°C pendant 15 minutes. Le volume de sédiments et le temps de remise en suspension du culot de centrifugation sont déterminés. Après la détermination du pourcentage de sédimentation 20 (rapport entre la hauteur du culot et la hauteur totale de la suspension dans le tube), le temps de remise en suspension est recherché par des agitations manuelles successives de 5 secondes du tube. La remise en suspension est considérée obtenue quand il n'y a plus de produit collé au fond du tube. La suspension huileuse à 15% en poids/volume de kétoprofène selon 25 l'invention décrite dans l'exemple 2, une suspension, de même formule que la suspension selon l'invention mais contenant en plus 1% en poids/volume d'alcool benzylique comme solvant secondaire facilitant la remise en suspension, et une suspension huileuse à 15% en poids/volume d'amoxicilline du commerce (Suramox ), prise comme référence car reconnue par les professionnels de la santé animale comme se remettant parfaitement en 30 suspension, ont été comparées : Suspension huileuse de Suspension huileuse de Kétoprofène contenant 1% d'alcool benzylique (Lot 11165) Suspension Kétoprofène selon huileuse l'exemple 2 d'Amoxicilline (Lot 10126) (Lot 32Y3) Sédimentation 79,2% 78,3% 74,7 % Temps de remise en suspension 50 sec 70 sec 40 sec Si la suspension huileuse de kétoprofène selon l'invention est équivalente à une suspension référence du marché, il n'en est plus de même lorsqu'un solvant est ajouté pour faciliter ladite remise en suspension. Seringabilité Le test de seringabilité, test qui permet d'évaluer l'aptitude à remplir et vider une seringue au travers d'une aiguille c'est-à-dire les forces à appliquer sur le piston d'une seringue équipée d'une aiguille de 14G pour aspirer 10 ml de suspension et expulser ces 10 mêmes millilitres de la seringue au travers de l'aiguille 14G, a été conduit sur la suspension huileuse à 15% (p/V) de kétoprofène selon l'invention décrite dans l'exemple 2, une suspension, de même formule que la suspension selon l'invention mais contenant en plus 1% (p/V) d'alcool benzylique comme solvant secondaire facilitant la remise en suspension, une suspension huileuse à 15% (p/V) d'amoxicilline du commerce (Suramox®), prise comme référence car reconnue par les professionnels de la santé animale comme se prélevant et s'injectant de manière satisfaisante, et une solution aqueuse commerciale à 10% (p/V) de kétoprofène et 1% d'alcool benzylique (Kétofen ) : Suspension huileuse de Suspension huileuse de Kétoprofène contenant 1% d'alcool benzylique (Lot 11165) Suspension Solution aqueuse de Kétoprofène selon huileuse Ketoprofène contenant l'invention d'Amoxicilline 1% d'alcool benzylique (Lot 10126) (Lot 32Y3) (Lot W091101F) Force pour 6,5 N 5,5 N 8,4 N 11,8 N aspirer 10 ml Force pour expulser 10 ml 8,4 N 7,9 N 34,1 N 13,7 N En ce qui concerne la seringabilité, la suspension huileuse de kétoprofène selon l'invention est équivalente à une même suspension contenant 1% de solvant fluidisant ; elle se révèle supérieure à une référence du marché et même à une solution aqueuse du même actif connue pour pouvoir être injectée facilement. d) Etude de la pharmacocinétique du kétoprofène Une étude de la pharmacocinétique de la composition huileuse conforme 5 à l'invention du kétoprofène, a été réalisée chez les bovins par administration parentérale, voie intramusculaire. Chacun des six animaux du groupe, d'un poids compris entre 239 et 312 kg, le groupe étant composé de bovin de race Croisé, Limousine, Blonde d'Aquitaine et des deux sexes, a reçu 3 mg de kétoprofène par kg de poids vif de la composition huileuse 10 décrite dans l'exemple 2 par voie intramusculaire. 10 ml de sang ont été prélevés à chaque temps de prélèvement dans des tubes d'héparine de lithium. Les prélèvements ont été réalisés aux temps suivants : avant le traitement et à 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 60 min et à 1.5h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h et 24h après le traitement par la composition huileuse conforme à l'invention. 15 L'analyse des échantillons a été conduite selon les techniques chromatographiques, CLHP avec détection UV, bien connues de l'homme de métier. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus soit le Cmax (concentration plasmatique maximale), le Tmax (temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale), et le temps de demi-vie apparent thaif sont représentés ci- dessous. C max Tmax Apparent thaif (ng.m1-1) (h) (h) Exemple 2 6164 ± 2031 0.72 ± 0.23 2.42 Comforion® 9700 0.5 2.5 données de la littérature formulation aqueuse contenant : - Kétoprofène (100 mg/ml) - Arginine - acide citrique monohydraté - alcool benzylique. 20 Ces résultats montrent que la composition huileuse de l'exemple 2 conforme à l'invention, comparativement aux données de la littérature (réf : Summary of Products Characteristics http://www.hevra.org/vmri_spc/spc.asp?Productidentifier-FIN/0101/001) est similaire à une solution aqueuse sur le plan pharmacocinétique. e) Association extemporanée avec EXCENEL® RTU La composition huileuse de l'exemple 1 est mélangée avec de 5 EXCENEL® RTU à volume égal. EXCENEL® RTU est une suspension huileuse d'antibiotique commercialisée dans le domaine vétérinaire. Il est observé une parfaite compatibilité entre les deux véhicules huileux. Aucune démixtion n'est observée, ni d'émulsion comme il se passerait si il y avait une présence d'eau. Après agitation la suspension composée est parfaitement homogène ne présentant aucun agglomérat ou masse 10 visqueuse. La suspension passe parfaitement au travers d'un orifice comme une aiguille pour injection. EXEMPLE 4 - Composition huileuse à administration parentérale à 15% en poids/volume de kétoprofène et 5 pour cent p/V de ceftiofur La composition de formule suivante est préparée : Nom % p/V quantité pour 1 ml Agents actifs Ceftiofur (sous forme de Chlorhydrate) 5 % 50 mg Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oleate de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Pphosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg huile de coton Jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml 15 La totalité de l'huile de coton est chauffée à 100°C sous agitation lente. Lorsque la température est atteinte, le Phospholipon 90 H est dispersé sous agitation. Maintenir l'agitation jusqu'à fusion totale du Phospholidon 90 H. Laisser refroidir la préparation jusqu'à 25°C et introduire le Montane 80 VG PHA. Introduction du 20 chlorhydrate de Ceftiofur sous agitation en maintenant l'agitation pendant 20 minutes environ en surveillant que la température reste à 20°C environ. Introduction du Kétoprofène sous agitation en maintenant l'agitation pendant 40 minutes environ en surveillant que la température reste à 20°C environ. La suspension est répartie en flacons de verre. Les flacons sont stérilisés par irradiation gamma à 25 kGy environ. EXEMPLE 5 - Etude des paramètres chimiques et physiques de la suspension huileuse de l'exemple 4 Les paramètres suivants on été évalués et étudiés pour la suspension huileuse de kétoprofène et Ceftiofur (lot 10092), obtenue selon le procédé décrit dans 5 l'exemple 4. a) Etude de la granulométrie Les mesures de la taille des particules de kétoprofène/Ceftiofur ont été réalisées à l'aide d'un granulomètre Laser Mastersizer 2000. La distribution de la taille des particules est : D (v;0.1) D (y;0.5) D (v;0.9) Lot n° MER 10092 5_ 1.5 jum 5.4 itm 22,2 lum 10 b) Etude de la stérilité - à temps zéro après l'irradiation L'étude est conduite par filtration sur membrane conformément à la réglementation pharmaceutique en vigueur après validation. 15 Le produit de l'exemple 4 s'est révélé stérile. - après plusieurs utilisations Une unité de ce produit peut être utilisée pour traiter un animal ou plusieurs animaux après un seul ou plusieurs soutirages de la composition huileuse dans un même temps ou à des temps différents pouvant s'étaler sur plusieurs mois. Une simulation 20 de cette pratique vétérinaire a été conduite sur plusieurs flacons de 250 ml. Pour cela à temps zéro (t0), à temps 1 mois (ti mois), à temps 2 mois (t2 mois), et à temps 3 mois lt \ -3 mois), 50 ml ont été prélevés par flacon à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille, l'ensemble étant stérile, comme le ferait le vétérinaire. Pendant toute l'étude les flacons ont été conservés de manière habituelle pour ce genre de produit. L'étude de stérilité telle que 25 présentée ci-dessus après irradiation a été conduite pour chacun des prélèvements effectués aux différents temps. Aucune contamination n'a été relevée ce qui montre que la composition est restée stérile au moins 3 mois. c) Etude de la seringabilité Le test de seringabilité, test qui permet d'évaluer l'aptitude à remplir et vider une seringue au travers d'une aiguille c'est-à-dire les forces à appliquer sur le piston d'une seringue équipée d'une aiguille de 14G pour aspirer 10 ml de suspension et expulser 5 ces 10 mêmes millilitres de la seringue au travers de l'aiguille 14G, a été conduit sur la suspension huileuse à 15% en poids/volume de kétoprofène et 5% en poids/volume de Ceftiofur selon l'invention décrite dans l'exemple 4, et une suspension huileuse à 15% en poids/volume d'amoxicilline du commerce (Suramox®), prise comme référence car reconnue par les professionnels de la santé animale comme se prélevant et s'injectant de 10 manière satisfaisante, et une solution aqueuse commerciale à 10% (p/V) de kétoprofène et 1% d'alcool benzylique (Kétofen®) : Suspension huileuse de Suspension huileuse d'Amoxicilline Solution aqueuse de Kétoprofène/Ceftiofur (Lot 32Y3) Kétoprofène contenant selon l'exemple 4 1% d'alcool benzylique (Lot 10092) (Lot W091101 Force pour aspirer 10 ml 5,8 N 8,4 N 11,8 N Force pour expulser 10 ml 8,1 N 34,1 N 13,7N La suspension huileuse de kétoprofène/Ceftiofur selon l'invention est bien meilleure que la référence du marché et même qu'une solution aqueuse de kétoprofène 15 connue pour s'injecter facilement. d) Etude de la pharmacocinétique du kétoprofène en présence ou non de ceftiofur (comparaison des exemples 2 et 4) L'étude de la pharmacocinétique a été réalisée chez les bovins par voie intramusculaire pour les compositions huileuses conformes à l'invention décrite dans les 20 exemples 2 et 4. Chacun des animaux de chacun des 2 groupes de 6 bovins, d'un poids compris entre 239 et 312 kg, les 2 groupes étant composé de bovin de race Croisé, Limousine, Blonde d'Aquitaine et des deux sexes, a reçu : 3 mg de kétoprofène par kg de poids vif de la composition huileuse décrite dans l'exemple 2 pour le premier groupe, - 3 mg de kétoprofène et 1 mg de ceftiofur par kg de poids vif de la composition huileuse décrite dans l'exemple 4 pour le second groupe. 10 ml de sang ont été prélevés à chaque temps de prélèvement dans des tubes d'héparine de lithium. Les prélèvements ont été réalisés aux temps suivants : avant le 5 traitement et à 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 60 min et à 1.5h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h et 24h après le traitement par la composition huileuse conforme à l'invention. L'analyse des échantillons a été conduite selon les techniques chromatographiques, CLHP avec détection UV, bien connues de l'homme de métier. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus soit le Cmax (concentration 10 plasmatique maximale), l'AUClast (Aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurée, et le temps de demi-vie apparent thalf sont représentés ci dessous. Pour le kétoprofène : Groupe traité avec C max (ng.mL-1) AUClast (ng.h.mL-I) Apparent thalf a (h) Exemple 2 6164 ± 2031 19571 ± 3705 2.42 Exemple 4 5546 ± 1583 27186 ± 4680 3.75 (a) moyenne harmonique 15 Les données du tableau montrent que l'adjonction d'un autre actif a légèrement modifié la biodisponibilité du kétoprofène (comme reflété par l'AUClast). EXEMPLE 6 - Etude clinique de la suspension huileuse de l'exemple 4 Cette étude comparative des effets antipyrique et antiinflammatoire du kétoprofène a été réalisée chez les bovins. 20 Chacun des animaux de chacun des 3 groupes de 8 bovins, d'un poids compris entre 239 et 312 kg, les 3 groupes étant composé de bovin de race Croisé, Limousine, Blonde d'Aquitaine et des deux sexes, a reçu par injection intramusculaire : 3 mg de kétoprofène par kg de poids vif de la composition huileuse décrite dans l'exemple 4 pour le premier groupe, 3 mg de kétoprofène par kg de poids vif de Ketofen®, solution aqueuse, pour le deuxième groupe, et une solution saline comme témoin négatif. 1 heure avant le traitement par l'une des 3 compositions, chacun des 5 bovins a reçu par voie intraveineuse une solution d'endotoxines d'Escherichia coli (055 :B5) à raison de 40.6 ± 0.9 ng.kg-1. Les paramètres, température rectale et le taux de thromboxane B2 ont été suivis pendant 10 heures et montrent que les effets antipyrique et anti-inflammatoire de la suspension huileuse conforme à l'invention ne sont pas différents de ceux de la solution 10 aqueuse de kétoprofène. EXEMPLE 7 - Composition huileuse à administration parentérale à 10% en poids/volume de kétoprofène et 5% en poids/volume d'amoxicilline Formule Quantité en p/V Kétoprofène 10,0 % Amoxicilline anhydre 5,0 % Acide stéarique 1.5 % Stéarate d'Aluminium 1.3 % Huile de coton qsp 100,0 % 15 EXEMPLE 8 - Composition huileuse à administration parentérale à 10% en poids/volume d'ibuprofène et 4% en poids/volume de cephalexine Formule Quantité en p/V Ibuprofène 10,0 % Céphalexine (sous forme monohydrate) 4,0 % Mygliol 840 qsp 100,0 % REVENDICATIONS1. Composition huileuse d'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour une administration parentérale comprenant : - au moins un AINS portant une fonction acide ; et - un véhicule huileux biocompatible ; ladite composition étant caractérisée en ce que : - ledit AINS est sous forme d'acide libre ; et - ladite composition ne contient aucun agent liquide ajouté capable de solubiliser ledit AINS. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1 et 30 % en poids/volume d'au moins un anti-inflammatoire non stéroïdien portant une fonction acide. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que ledit anti-inflammatoire non stéroïdien portant une fonction acide est 15 le kétoprofène. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que la taille des particules de kétoprofène en suspension dans ledit véhicule huileux répond aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 35 µm et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de 20 la distribution est inférieure ou égale, de 90 imn. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la taille des particules de kétoprofène en suspension dans ledit véhicule huileux répond aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 25 Ftm et une valeur D (v,0.9), pour laquelle 90% de 25 la distribution est inférieure ou égale, de 80 ?am. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit véhicule huileux est de l'huile de coton. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit agent liquide ajouté capable de solubiliser ledit composé anti30 inflammatoire non stéroïdien est choisi parmi l'eau, le propylène glycol, le glycérol, lepolyéthylène glycol, des alcools en C1 à C6, l'alcool benzylique et les autres alcools aromatiques. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent mouillant étant choisi parmi : le monostéarate de glycérol, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés et de sorbitan, les esters d'acides gras et de sorbitan, la lécithine et ses dérivés de soja ou d'oeuf comme par exemple la phosphatidylcholine, la phosphatidylcholine hydrogénée, la lysophosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine hydrogénée, ainsi que leur combinaison. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit ou lesdits agents mouillants sont présents à des concentrations comprises entre 0,01 et 1% en poids/volume. 10. Composition selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent mouillant est le monooléate de sorbitan et/ou la 15 phosphatidylcholine hydrogénée de soja. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle a la composition suivante : Nom % m/V quantité pour 1 ml Agent actif Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oleate de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Phosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg Huile de coton jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour utilisation dans le traitement de l'inflammation et/ou de la douleur et/ou de la fièvre 20 des animaux d'élevage et des animaux de compagnie. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent anti-infectieux en suspension dans ledit véhicule huileux. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit agent anti-infectieux est un antibiotique bêta-lactamine choisi parmi les benzylpénicillines, les aminopénicillines ou les céphalosporines. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent 5 anti-infectieux est le chlorhydrate de ceftiofur. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que la taille des particules de l'agent anti-infectieux en suspension dans ledit véhicule huileux répond aux spécifications suivantes : un diamètre médian D (v,0.5), valeur pour laquelle 50% de la distribution est inférieure ou égale, de 15 um et une valeur 10 D (v,0.9), pour laquelle 90% de la distribution est inférieure ou égale, de 65 um. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 1 et 20 % en poids/volume d'agent anti-infectieux. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, 15 caractérisée en ce qu'elle a la composition suivante : Nom % m/V quantité pour 1 ml Agents actifs Ceftiofur (sous forme de chlorhydrate) 5 % 50 mg Kétoprofène 15 % 150 mg Excipients Oleat de sorbitan 0.15 % 1.5 mg Phosphatidylcholine hydrogénée, grade 90 0.05 % 0.5 mg Huile de coton Jusqu'à 100 % jusqu'à 1 ml 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, pour utilisation dans le traitement des maladies infectieuses des animaux d'élevage tels que les bovins, ovin et caprins ou des animaux de compagnies tels que les chiens et chats. 20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 11 ou 13 à 18, comprenant les étapes suivantes : i) chauffage du véhicule huileux biocompatible, ii) optionnellement, addition de l'agent suspenseur ou de l'agent mouillant, iii) refroidissement sous agitation,iv) optionnellement, addition du second agent suspenseur ou de l'agent mouillant, v) addition de l'anti-inflammatoire non stéroïdien portant une fonction acide, vi) optionnellement, addition de l'agent anti-infectieux, vii)mélange sous agitation jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène, viii) répartition dans les emballages primaires, ix) stérilisation par irradiation gamma à 25 kGy minimum.