FR 3007651 A1 20150102 FR 1356231 A 20130627 Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de désordres métaboliques chez l'enfant. 1. Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui de la formulation pharmaceutique. Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique à usage pédiatrique pour le traitement de désordres métaboliques, la composition étant formulée sous forme de granules permettant la libération contrôlée du principe actif et dont l'écoulement permet une production et une distribution facilitées. 2. Art antérieur Le cycle de l'urée (voir figure 1) est la voie métabolique permettant d'éliminer la surcharge azotée de l'organisme. Plus précisément, l'ammoniaque est transformée en urée par une succession de réactions faisant intervenir au total six enzymes dont trois enzymes mitochondriales (N-acétylglutamate synthétase NAGS ; carbamylphosphate synthétase 1 CPS 1 ; ornithine transcarbamylase OTC) et trois enzymes cytosoliques (argininosuccinate synthétase ASS ; arigininosuccinate lyase ASL ; arginase). Les troubles du cycle de l'urée peuvent être d'origine acquise, par exemple en conséquence d'un traitement anti-épileptique au valproate. Ils sont le plus souvent d'origine héréditaire : absence de synthèse, synthèse insuffisante ou synthèse sous une forme non fonctionnelle d'une des six enzymes du cycle de l'urée. Mais quelque soit leur cause, ces troubles conduisent invariablement à une accumulation d'ammonium dans le sang ou hyperammoniémie. Les conséquences de l'hyperammoniémie sont variées et peuvent être graves : troubles neurologiques (retard mental, encéphalopathie, coma) et psychiatriques, atteinte hépatique (cytolyse hépatique, insuffisance hépatique, syndrôme de Reye), pouvant conduire au décès du patient. Un des principaux traitements permettant de limiter la concentration d'ammonium dans le sang est l'administration de benzoate de sodium (NaC7H5O2), éventuellement associé au phénylbutyrate de sodium. Le benzoate de sodium élimine l'azote excédentaire en court- circuitant le cycle de l'urée, par l'utilisation de voies métaboliques latentes (systèmes d'acylation et d'acétylation: l'acylation de la glycine au benzoate produit de l'acide hippurique qui est excrété dans les urines). L'apport de phénylbutyrate permet aussi, après acylation de la glutamine, une excrétion azotée sous forme de phénylacétylglutamine. L'utilisation de benzoate de sodium permet l'épuration d'un atome d'azote (provenant de la glycine) par molécule d'hippurate excrétée alors que l'utilisation de phénylbutyrate permet l'épuration de deux atomes d'azote (provenant de la glutamine) par molécule de phénylacétylglutamine excrétée. Actuellement, le benzoate de sodium est conditionné sous forme de grosses gélules. Ces gélules, en raison de leur volume, sont difficiles à avaler pour les enfants. Pour contourner ce problème, l'équipe soignante de pédiatrie, de même que les parents à domicile, ouvrent les gélules et dissolvent le benzoate de sodium qu'elles contiennent dans de l'eau ou un jus de fruits pour le faire boire aux jeunes patients. Toutefois, le benzoate de sodium étant très amer, les enfants rechignent à avaler cette solution. En outre, la posologie du traitement doit naturellement être adaptée au poids du patient et à la sévérité de ses symptômes. Plus précisément, la dose administrée au patient dépend de nombreux facteurs tels que son poids, l'amoniémie et la sévérité des symptômes de la pathologie. Par conséquent, chaque patient bénéficie d'un régime posologique qui lui est propre. Or, le dosage des gélules est standard et ne correspond donc pas nécessairement à la dose qu'il convient d'administrer à tous les patients. Le traitement actuel n'est donc pas compatible avec la contrainte d'adaptation posologique. Par ailleurs, le benzoate de sodium n'est pas le seul traitement que les patients doivent prendre. En effet, il est fréquent d'associer plusieurs médicaments permettant de palier les diverses déficiences dont les patients peuvent souffrir. Enfin, la fréquence d'administration de chacun de ces traitements varie entre 3 et 4 fois par jour. Ce nombre de prises, assez élevé pour un enfant, contribue à rendre le traitement pénible et contraignant. Le rythme de vie du patient s'articule alors autour des prises du médicament ce qui engendre inévitablement une frustration chez l'enfant, a fortiori lorsque le traitement doit être suivi tout au long de la vie. Un autre aspect est que peu d'établissements scolaires autorisent la prise d'un traitement dans leur enceinte, et ce pour des raisons évidentes de sécurité et de responsabilité. Par conséquent, les prises fréquentes de benzoate de sodium, ou tout autre molécule thérapeutique, rendent difficile la scolarisation de l'enfant. Pour toutes ces raisons, il est très difficile d'obtenir une bonne observance du traitement chez les jeunes patients. L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur. Plus précisément, un objectif de l'invention est de fournir, dans au moins un mode de réalisation, une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies métaboliques chez l'enfant qui soit facile à avaler. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de réalisation, 5 une composition pharmaceutique qui permette de réduire la fréquence des prises du médicament. L'invention a encore pour objectif de fournir, dans au moins un mode de réalisation, une composition pharmaceutique dont la posologie est facilement adaptable par le personnel soignant, le patient ou son encadrement. 10 L'invention a également pour objectif, dans au moins un mode de réalisation, de fournir une composition pharmaceutique qui permette une bonne observance du traitement par les patients des services de pédiatrie. 3. Exposé de l'invention 15 Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à l'aide d'une composition pharmaceutique à usage pédiatrique et à libération contrôlée, pour le traitement des troubles métaboliques de l'urée chez l'enfant. Selon l'invention, une telle composition se présente sous la forme de granules se comportant comme un pseudo-fluide, lesdits granules comprenant un coeur constitué d'au 20 moins un principe actif, ledit principe actif présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 200 g/L et 630 g/L d'eau, et au moins un agent d'enrobage recouvrant ledit coeur, le diamètre moyen des granules étant compris entre 0,2 mm et 1,2 mm et les granules présentant un angle de repos compris inférieur à 30°. On entend par « angle de repos » l'angle que forme un monticule de matériau 25 granulaire avec un plan horizontal. Plus précisément, lorsqu'on forme un cône avec un matériau granulaire, il existe une valeur d'angle critique, entre la pente du cône et le plan horizontal, au-delà de laquelle le cône s'effondre. La formule de calcul de l'angle de repos est la suivante : a = arctan (2h/d) dans laquelle a est la valeur de l'angle de repos, 30 h est la hauteur du cône de matériau granulaire, et d est le diamètre de la base de ce même cône. La solubilité du principe actif est déterminée en g/L d'eau pure, à la température de 37°C ± 0,5°C. On entend par « contrôle de la libération du principe actif » la capacité à moduler la libération du principe actif soit en choisissant une libération immédiate, prolongée ou retardée. Par exemple, le choix de l'enrobage permet de décider dans quelle partie de l'organisme le principe actif sera libéré. Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait nouvelle et originale proposant une nouvelle formulation galénique permettant une meilleure observance du traitement. Un premier avantage de la composition selon l'invention est qu'elle peut être avalée directement par le patient. Il n'est donc plus nécessaire de dissoudre le principe actif en poudre, ce qui facilite considérablement le travail des infirmières et des préparateurs des pharmacies d'hôpitaux. Cette caractéristique limite également les pertes de produit au fond et sur les parois du verre. Par conséquent, la dose effectivement absorbée par le patient est plus proche de celle administrée. Un second avantage est que cette formulation permet d'adapter plus facilement la dose de traitement au patient. Autrement dit, compte tenu de l'importante variabilité du poids des enfants en phase de croissance, il est nécessaire de faire varier la dose du traitement en fonction de leur poids. De plus, certains patients peuvent présenter des formes plus sévères que d'autres. La composition selon l'invention permet d'adapter facilement la posologie du traitement au patient en ne prélevant que la dose exacte. Par exemple, il est possible de conditionner la composition selon l'invention dans une seringue doseuse. Il est alors aisé de prélever la bonne dose en actionnant simplement le piston de dosage de la seringue. La composition peut également être conditionnée en vrac, et dosée à l'aide d'une cuillère doseuse. En ce cas, il suffit simplement de prélever le nombre correct de cuillérées. Un autre avantage de la composition sous forme de granules est qu'elle se comporte comme un pseudo-fluide. On qualifie de « pseudo-fluide » l'écoulement d'un matériau granulaire similaire à celui d'un fluide. Autrement dit, la qualité de cet écoulement est excellente ce qui facilite la fabrication de la composition selon l'invention. De plus, les granules selon l'invention sont sphériques, ce qui permet un empilement reproductible des granules. Cette reproductibilité des granules permet, pour un récipient donné, d'une part de reproduire la dose d'une prise à l'autre, et d'autre part de mesurer facilement la dose à administrer au patient. De manière avantageuse, le degré de sphéricité des granules est d'au moins 90%. La sphéricité des granules est importante pour atteindre l'objectif de la qualité d'écoulement. De manière particulièrement avantageuse, le degré de sphéricité des granules est d'au moins 95%. La sphéricité des granules est mesurée par toute méthode bien connue de l'homme de l'art. Notamment, la sphéricité S des granules est déterminée par la formule suivante : S = 5 D1/D2 dans laquelle Dl est le diamètre minimal mesuré d'un granule et D2 le diamètre maximal mesuré d'un granule. L'enrobage permet en outre de masquer la saveur amère et désagréable du benzoate de sodium. Il est ainsi plus agréable pour un patient, a fortiori un enfant, d'avaler son traitement et contribuer à une bonne observance. A ce titre, il est envisageable d'aromatiser la 10 préparation pour améliorer la saveur de la composition selon toute technique bien connue de l'homme de l'art. L'enrobage permet également de protéger le principe actif de la dégradation en le protégeant de l'humidité, des UV et autres interactions de l'environnement. Par conséquent, l'enrobage permet de contrôler la durée de conservation de la composition. Un autre avantage 15 de la composition selon l'invention est qu'elle permet par ailleurs la libération contrôlée du principe actif, et notamment, le benzoate de sodium, dans l'organisme du patient. Il est possible, avec la composition selon l'invention de réduire les prises de 4 à 5 prises par jour avec les compositions de l'art antérieur, à seulement 1 ou 2 prise(s) par jour avec la composition selon l'invention, et ce en permettant la libération immédiate, prolongée ou 20 retardée. Le nombre de prises étant diminué, le caractère contraignant du traitement est amoindri. Le risque lié à l'oubli d'une prise dans la journée est diminué, le traitement prend moins de place dans la vie du patient et la relation du patient avec son traitement s'en trouve d'autant améliorée. De plus, une telle diminution du nombre de prises facilite la scolarisation d'un enfant. Par conséquent, cette caractéristique contribue à améliorer l'observance du 25 traitement par un enfant. On entend par « enfant » ou « jeune patient » ou « patient de pédiatrie » un individu dont l'âge est compris entre 6 mois et 11 ans. Il est de plus envisageable, au sens de l'invention, de formuler la composition en combinant plusieurs principes actifs, de manière à diminuer le nombre de prises et de médicaments à prendre pour un même patient. 30 Dans une variante de l'invention, les granules de la composition selon l'invention peuvent comprendre différentes couches : une particule coeur sur laquelle est pulvérisé un premier principe actif, puis un premier enrobage par dessus lequel un second principe actif est déposé avant un second et dernier enrobage. Il est possible, selon l'invention, de formuler des granules comprenant plusieurs couches de principes actifs séparés par une couche d'enrobage. L'enrobage permet également de protéger les manipulateurs du contact avec les principes actifs. Ainsi, l'enrobage permet également d'éviter les interactions entre les différents principes actifs ou les différents agents chimiques utilisés dans la préparation de la composition selon l'invention. De préférence, le principe actif est choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans une première variante de l'invention, la composition comprend entre 10% et 10 75% en poids de benzoate de sodium ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. Cette variante permet notamment de masquer efficacement le goût amer du benzoate de sodium tout en permettant une libération contrôlée du benzoate de sodium dans l'organisme du patient pendant plusieurs heures, avec un effet de retardement ou de 15 prolongation de la libération pendant plusieurs heures. Dans une autre variante avantageuse de l'invention, la composition comprend entre 10 et 75% en poids de citrulline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1-20 % en poids d'agent d'enrobage. La citrulline présente un rôle d'agent hypo-ammoniémiant. Elle s'est en effet montrée 20 efficace dans des cas de déficience en OTC, de transmission liée à l'X, ou encore dans le traitement du syndrome H (déficience en transport mitochondrial liée au chromosome 13) et de l'intolérance aux protéines dibasiques. Ses propriétés hypo-ammoniémiantes sont également à la base de son utilisation en tant qu'antiasthénique dans le traitement de la fatigue musculaire par le malate de citrulline. 25 Dans une variante également avantageuse, la composition selon l'invention comprend entre 10% et 75% en poids de glycine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. De préférence, ledit agent d'enrobage est un polymère choisi parmi le polyvinylacétate, les copolymères de méthacrylates, l'éthylcellulose. De manière davantage 30 préférée, l'agent d'enrobage est le polyvinylacétate. Les inventeurs ont constaté que le choix particulier de ces agents permettaient d'une part de masquer efficacement la saveur amère des principes actifs, et d'autre part permettaient de contrôler la libération du principe actif qu'ils contiennent. Avantageusement, le principe actif est libéré de manière prolongée, à pH physiologique, pendant une durée comprise entre 3 heures et 8 heures, de préférence entre 4 et 7 heures, de manière encore plus préférée pendant 5 heures. Avantageusement, le principe actif est libéré de manière retardée, à pH physiologique, 5 pendant une durée comprise entre 30 minutes à 2 heures. Avantageusement, le principe actif est libéré de manière rapide, à pH physiologique, durant les 2 premières heures avec un masquage de goût afin d'améliorer l'observance du traitement. De préférence, le coeur comprend en outre un noyau fait de particules de saccharose ou 10 d'isomalt. De manière davantage préférée, le noyau est en particules de saccharose car ce type de noyau permet d'obtenir des particules plus sphériques. Le noyau permet d'avoir une première surface sur laquelle pulvériser la solution de principe actif lors de la fabrication des granules. Aussi bien les noyaux de sucre ou d'isomalt permettent une bonne accroche de la solution et une bonne relibération du principe actif dans 15 le temps. On peut citer à titre d'exemple de noyaux ceux commercialisés sous les références GalenIQ® et Suglets®. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. Ces additifs facilitent la fabrication des granules. A titre d'exemple d'agent plastifiant, 20 on peut citer le triethyl acetate ou du propylène glycol. A titre d'exemple d'agent lubrifiant, on peut citer le talc micronisé. Ces composants sont peu onéreux et permettent de faciliter davantage le procédé de fabrication de la composition selon l'invention. Un autre objet de l'invention est un procédé de fabrication de la composition selon l'invention comprenant les étapes suivantes : 25 - pulvérisation d'une solution de principe actif sur des particules de saccharose ou d'isomalt, le principe actif étant choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à une température comprise entre 40-60°C et à une pression comprise entre 2-4 bars, - séchage à une température comprise entre 40-70°C pendant 5 -20 minutes, 30 - pulvérisation d'une solution comprenant au moins un agent d'enrobage et/ou un agent plastifiant et/ou au moins un agent lubrifiant, à une température comprise entre 2540°C et à une pression comprise entre 1-2 bars ; - séchage des granules pendant 2 - 20 heures à 60°C. Cette étape est également désignée sous le terme anglais de « curing ». L'invention a encore pour objet une méthode de traitement des troubles du cycle de l'urée, chez des patients entre 6 mois et 11 ans. Plus précisément, une telle méthode de traitement comprend l'administration entre 1 et 3 fois par jour d'une composition à libération prolongée, immédiate ou retardée comprenant des granules dont le coeur comprend un principe actif choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline et la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation préférentiel, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et des dessins annexés, parmi lesquels : - la figure 1 est un schéma représentant le cycle métabolique de l'urée ; - la figure 2 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium comme principe actif, formulé sous forme de granules selon l'invention, avec différentes combinaisons d'agents d'enrobage ou sans enrobage, avec des particules coeur d'isomalt (commercialisées sous le nom de GalenIQ 980); - la figure 3 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium comme principe actif, formulé sous forme de granules selon l'invention, avec différentes combinaisons d'agents d'enrobage ou sans enrobage, avec des particules coeur en saccharose (commercialisées sous le nom de Snuglets 18/20) ; - la figure 4 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium formulé sous forme de granules selon l'invention, avec un coeur en saccharose, dans des solutions à pH 6,8 et pH 1. 5. Description d'un mode de réalisation de l'invention Le principe général de l'invention repose sur la nouvelle formulation de principes actifs destinés à traiter les conséquences et/ou les symptômes des troubles du cycle de l'urée dans le but d'améliorer l'observance du traitement par les enfants. Plus précisément, la composition selon l'invention permet de masquer le goût du principe actif grâce à l'enrobage, ce qui est plus agréable pour le patient. La composition selon l'invention permet également de contrôler la durée de libération du principe actif dans l'organisme du patient. Ce contrôle de la libération du principe actif dans l'organisme du patient permet d'améliorer l'efficacité du traitement. Ainsi, le nombre de prises par journée est réduit, le risque d'en oublier est limité et la vie du patient n'est plus rythmée par son traitement. De plus, la taille et la forme sphérique des granules permettent à la composition selon l'invention de se comporter comme un pseudo-fluide, facilitant d'une part la fabrication de la composition, et d'autre part sa distribution. Les granules permettent également d'adapter plus facilement la posologie du patient, en fonction de son poids et de la sévérité de sa maladie. Toutes ces caractéristiques permettent d'améliorer l'observance du traitement. 5.1. Préparation de granules de benzoate de sodium. Conformément à l'invention, on prépare une composition de benzoate de sodium sous forme de granules grâce à un lit fluidisé. Le benzoate de sodium, sous forme de poudre, est d'abord dilué dans de l'eau pure à la concentration de 450g/L. La solution ainsi obtenue est pulvérisée sur des particules coeurs d'isomalt commercialisés sous la référence GalenIQ® 980 (Beneo-Palatinit GmbH, Allemagne) ou de saccharose commercialisés sous la référence Suglets 18/20® (Colrcon, Draft, Royaume-Uni). La taille de ces particules d'isomalt est comprise entre 700 - 1000 pin et la taille des particules de saccharose est comprise entre 850-1000 pin. La température de la solution de benzoate de sodium pulvérisée est comprise entre 45-50°C et la pression comprise entre 3-4 bars. Le diamètre de la buse de pulvérisation est de 0,5 mm. Les particules de benzoate de sodium ainsi obtenues sont ensuite séchées par de l'air chaud à 50-60°C pendant une durée d'environ 5 minutes. La solution d'enrobage est ensuite pulvérisée à une température comprise entre 2540°C et à une pression comprise entre 1-2 bars. La solution d'enrobage comprend un polymère d'enrobage et de manière optionnelle un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. L'agent plastifiant permet de conférer un aspect lisse et brillant aux granules tandis que le talc permet de lubrifier la surface des granules afin de limiter les frictions entre eux. Les granules ainsi recouverts sont ensuite séchés au four pendant 2h, à une température de 60°C. Trois agents d'enrobage différents ont été testés : - du polyvinyle acétate commercialisé sous le nom de Kollicoat® SR30D, et - de l'éthycellulose commercialisé sous le nom d'Aquacoat® ECD30, et - un copolymère de méthacrylate commercialisé sous le nom d'Eudragit® RS 30D. Les différentes compositions des solutions d'enrobage sont indiquées ci-dessous. Les quantités sont données en pourcentage massique pour la composition d'enrobage sèche, non diluée dans de l'eau : Tableau 1 - Compositions des solutions d'enrobage. Solution d'enrobage Solution d'enrobage Solution d'enrobage 1 2 3 Agent d'enrobage Kollicoat® SR30D Aquacoat® ECD30 Eudragit® RS 30D qsp 100% qsp 100% qsp 100% Agent plastifiant Propylène glycol Triethyl acétate 24% Triethyl acétate 10% 10% Agent lubrifiant Talc micronisé 33% - Talc micronisé En moyenne, les granules comprennent en poids environ 50% de benzoate de sodium et 50% d'agent d'enrobage. 5.2 Evaluation des caractéristiques physiques des granules. La taille et la forme des granules sont étudiées et mesurées au microscope. Les granules sont pris en photographie sous le microscope. Les photographies sont ensuite numérisées et traitées par le programme d'ordinateur Videomet. La sphéricité S des granules est déterminée par la formule suivante : S = D1/D2 dans laquelle Dl est le diamètre minimal mesuré d'un granule et D2 le diamètre maximal mesuré d'un granule. La sphéricité des différents lots est comprise entre 95% - 97%. La taille moyenne des granules est d'environ 1 MM. La friabilité des granules est également été mesurée de la manière suivante : les granules sont pesés avant d'être introduits dans un tambour du type Eur. Ph. Friabilitor avec des billes de verre de diamètre lmm. Le tambour est mis à tourner à une vitesse de 25 tours par minute pendant 10 minutes. Le pourcentage de friabilité correspond à la perte de poids des particules à la fin du test rapporté au poids initial. Quelque soit le lot, le pourcentage de friabilité est inférieur à 1%. Le procédé selon l'invention permet donc de produire des granules résistants aux chocs. Le ratio d'Hausner a également été mesuré afin d'évaluer la fluidité des granules. Les granules de chaque lot ont été placés dans un cylindre gradué de 200 ml. Le cylindre a ensuite subi 1250 tapotements afin de tasser les granules. La différence entre le volume avant et après le test permet de déterminer la fluidité des granules. Pour chaque lot, le ratio d'Hausner est compris entre 1,01 et 1,02. Ce résultat démontre qu'il n'existe que peu de forces de friction entre les particules dont l'écoulement est suffisamment fluide pour atteindre l'équilibre sans être tassé. L'angle de repos a également été mesuré sur 100g de granules de chaque lot. Les granules ont été introduits dans un entonnoir en acier inoxydable de 13,6 cm de hauteur, 11 cm de diamètre supérieur et 6 cm de diamètre inférieur. L'entonnoir est placé à 7,8 cm au dessus d'un plan horizontal. Les granules forment un cône dont les dimensions ont été mesurées par laser. L'angle de repos a été calculé selon la formule suivante : a = arctan (2h/d) où a est la valeur de l'angle de repos, h est la hauteur du cône de matériau granulaire, et d est le diamètre de la base de ce même cône. Les résultats indiquent un angle de repos compris entre 29° et 30°. Un angle de repos inférieur ou égal à 30° indique une excellente fluidité de la composition. En conclusion, au vu des résultats obtenus, la composition selon l'invention, quelque soit le lot, se comporte comme un pseudo-fluide. Il n'existe que peu de frictions entre les particules. L'écoulement est comparable à celui d'un fluide comme l'eau. 5.3 Evaluation des caractéristiques chimiques des granules. Des granules de chaque lot ont été incubés dans de l'eau pure afin d'en mesurer le temps de libération du principe actif. Les figures 2 et 3 présentent les résultats obtenus avec chacune des combinaisons fabriquées, en tenant compte de la particule coeur de départ et de la composition d'enrobage utilisées. La cinétique de dissolution a également été mesurée pour les particules seules associées au benzoate de sodium, sans enrobage, à titre de témoin négatif de l'expérience. Comme on peut le constater, la nature de la particule coeur, en sucre ou en isomalt, n'a que peu d'influence sur la vitesse de libération du principe actif dans l'eau. Les particules de sucre (figure 3) semblent toutefois permettre une libération plus lente du principe actif par rapport aux particules d'isomalt (figure 2). L'enrobage au polyvinyle acétate (Kollicoat® SR30D) permet une libération plus lente que l'éthylcellulose et le coplymère de polyméthacrylate. Par ailleurs, les granules enrobés par le polyvinyle acétate ou le copolymère de polyméthacrylate ne commencent à se déliter qu'après 10 minutes environ, ce qui est un temps suffisant pour permettre la déglutition et éviter que la saveur du principe actif ne soit ressentie par les papilles du patient. La cinétique de libération des granules dans un milieu proche de celui du tube digestif est également évaluée en les incubant dans une solution d'acide chlorhydrique à pH 1 ou pH 6,8 pendant 2 heures. Cette expérience est destinée à simuler la libération du principe actif et le délitement des granules dans un environnement chimiquement similaire aux sucs gastriques puis au tractus intestinal. Les résultats obtenus avec le lot de granules de benzoate de sodium dont l'agent d'enrobage est le polyvinyle acétate (Kollicoat® SR30D) associé au propylène glycol comme agent plastifiant (solution d'enrobage 1) sont présentés à la figure 4. L'expérience a été réalisée 3 fois, les résultats présentés indiquent la valeur moyenne. La courbe avec des motifs triangulaires et en trait plein indique les résultats obtenus dans une solution d'acide chlorhydrique à pH 6,8. La courbe avec des motifs en croix indique les résultats obtenus à pH 1 pendant une heure puis à pH 6.8 sur le reste de l'essai de dissolution. Comme on peut le constater sur les figures 2 et 3, la libération du principe actif est plus lente lors des essais impliquant une première phase à pH 1 puis une deuxième phase à pH 6,8. Les granules présentent une bonne résistance à la libération du principe actif dans l'estomac. Le maximum de principe actif est libéré au bout de 8 heures. Environ 80% du principe actif est libéré au terme d'environ 3h20 minutes. 6. Conclusion La composition selon l'invention permet de formuler des principes actifs sous forme de granules permettant d'une part de masquer leur saveur, et d'autre part de contrôler la cinétique de libération dans l'organisme du patient, afin de réduire le nombre de prises. De plus, la composition sous forme de granules se comporte comme un pseudo-fluide, ce qui permet un écoulement optimal de la composition. La composition selon l'invention peut également être conditionnée en vrac ou dans un dispositif doseur ce qui permet d'adapter plus facilement la posologie de la composition à l'évolution du poids du patient. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique à usage pédiatrique et à libération contrôlée, pour le traitement des troubles métaboliques de l'urée chez l'enfant, ladite composition se présentant sous la forme de granules se comportant comme un pseudo-fluide, lesdits granules comprenant un coeur constitué d'au moins un principe actif, ledit principe actif présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 200 g/L et 630g/L d'eau, et au moins un agent d'enrobage recouvrant ledit coeur, le diamètre moyen des granules étant compris entre 0,2 mm et 1,2 mm et les granules présentant un angle de repos inférieur à 30°.2. 3. 4. 5. 6. 7. Composition selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de benzoate de sodium ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 % à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de citrulline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 % à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de glycine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes dans lequel ledit agent d'enrobage est un polymère choisi parmi le polyvinylacétate, les copolymères de méthacrylates, l'éthylcellulose, de préférence, le polyvinylacétate. Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le principe actif est libéré, à pH physiologique, pendant une durée comprise entre 3 heures et 8heures, de préférence pendant 5 heures. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre un coeur en particule de saccharose ou d'isomalt, de préférence, en saccharose. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. 10. Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le degré de sphéricité des granules est d'au moins 90%, de préférence d'au moins 95%. 11. Procédé de fabrication de la composition selon l'une des revendications 1-10 comprenant les étapes suivantes : - pulvérisation d'une solution de principe actif sur des particules de saccharose ou d'isomalt, le principe actif étant choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à une température comprise entre 40-60°C et à une pression comprise entre 2-4 bars, - séchage à une température comprise entre 40-70°C pendant 5-20 minutes, - pulvérisation d'une solution comprenant au moins un agent d'enrobage et/ou un agent plastifiant et/ou au moins un agent lubrifiant, à une température comprise entre 25-40°C et à une pression comprise entre 1-2 bars ; - séchage des micro-granules pendant 2-20 heures à 60°C.25