FR 3008975 A1 20150130 FR 1357258 A 20130723 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647- 656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bc1-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bc1-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire, le myélome, le cancer de la prostate... La surexpression des protéines antiapoptotiques de la famille Bc1-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostique clinique des patients atteints de cancer. Il existe donc - 2 - un besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bc1-2. Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés proapoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer, des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : R3 N'R 4 (I) dans laquelle : + Al et A2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle, - T représente un atome d'hydrogène, un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène, un groupement alkyl(C1-C4)-NR1R2, ou un groupement alkyl(Ci-C4)-0R6, - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle, - R3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aikényle (C2-C6) - 3 - linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkyl(C3-Cio)alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents peut(vent) être deutéré(s), - R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents peut(vent) être deutéré(s), * R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra, Rb, R, et Rd représentent indépendamment les uns des autres R7, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhoxy, -NR7R7', nitro, R7-CO-alkyl(Co-C6)-, R7-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, NR7R7' -CO-alkyl(Co-C6)-, R7-S02-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkyl(CoC6)-, R7-O-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, un groupement hétérocycloalkyle, ou bien les substituants de l'un des couples (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (R,,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène et soufre, étant aussi entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s) ou substitués par un à 3 groupements choisis parmi halogène ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R7 et R'7 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un aryle ou un hétéroaryle, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, - 4 - par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou hi-cyclique, fusionné ou spiro, contenant 3 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, SO, SO2 ou azote, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (C3-C6), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, (C1-C6)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou N- oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -COOR', NR'R", polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, (C1-C6)alkylsulfonyl, halogène, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle, aryloxy, arylsulfide, cycloalkyle, hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, malaque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... De manière avantageuse, Al représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Par ailleurs, A2 représente préférentiellement un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) - linéaire ou ramifié et NR'R". Plus préférentiellement encore, Al et A2 représentent tous les deux un groupement méthyle. Dans les composés préférés de l'invention, T représente un méthyle, un groupement aminométhyle, (morpholin-4-yl)méthyle, (4-méthylpipérazin- 1 -yl)méthyle, 2-(morpholin- 4-yl)éthyle. De manière préférentielle, Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et (Rb,Rc) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane, un groupe 1,4-dioxane, ou bien Ra, Re et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et Rb représente un hydrogène, un halogène ou un groupement méthoxy. Alternativement, Ra, Rb et Rd représentent avantageusement chacun un atome d'hydrogène et Rc représente un groupement choisi parmi RrCO-NH-alkyl(Co-C6)-, RrS02-NHalkyl(Co-C6)-, RrNH-CO-NH-alkyl(Co-C6)- ou R7-O-CO-NH-alkyl(Co-C6)-. Le groupement R4 préféré est un 4-hydroxyphényle. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : dans laquelle Ra, Rb, R, et Rd sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et du composé de formule (III) : dans laquelle les groupements Al et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk représente un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : AIk 0 (V) Rc dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels 5 que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour former le composé de formule (V) : HO (V) dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Re et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : Alk O (V H) - 8 - dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d'acide tel que le chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant, avant d'être couplé avec une amine NHR3R4, dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse. 15 Plus particulièrement, lorsque l'un des groupements R3 ou R4 de l'amine NHR3R4 est substitué par une fonction hydroxy, cette dernière peut être préalablement soumise à une réaction de protection avant tout couplage avec l'acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l'un des dérivés d'acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement 20 converti en l'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également un procédé de préparation alternatif des composés de formule (I'), cas particuliers des composés de formule (I), tels que définis ci- dessous : dans lesquels : A1, A2 Ra, Rd, R3, R4, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), Rb et Rc sont tels que l'un représente un hydrogène et l'autre un groupement choisi parmi R7-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-S02-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH- alkyl(Co-C6)- ou R7-0-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, procédé de préparation qui utilise comme produit de départ un composé de formule (II'): HO dans laquelle : Ra et Rd sont tels que définis dans la formule (I), Hal représente un atome d'halogène, X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que -10- l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (II') qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) : NI) dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (III') 0 Hal dans laquelle : - Ra, Rd, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), Hal représente un atome d'halogène, - X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (III') qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et d'un composé de formule (IV') : R3 \ N -R4 £0 Al A2 dans laquelle A1, A2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour former le composé de formule (V') : (V') dans laquelle : A1, A2 Ra, Rd, R3, R4, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (V') qui est ensuite soumis à une réaction d'acylation ou de lo sulfonylation pour conduire au composé de formule (I'), composé de formule (I') qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, -12- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II), (III), (II'), (IV'), (VI), ainsi que l'amine NHR3R4, sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et du système immunitaire. Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules. Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'oesophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. Parmi les lymphomes non hodgkiniens, on peut citer plus préférentiellement les lymphomes folliculaires, les lymphomes des cellules du manteau, les lymphomes diffus à grandes cellules B, les petits lymphomes lymphocytiques et les lymphomes à cellules B de la zone marginale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients - 13 - pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase, ou les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Préparation 1 : Acide 4-chloro-2-14-(éthoxycarbony1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- yllbenzoïque Stade A : 1,2-Diméthy1-1H-pyrrole-3-earboxylate d'éthyle A une solution de 10 g de 2-méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle (65,3 mmol) et 8,95 mL (130,6 mmol) d'iodure de méthyle dans 70 mL de diméthylformamide placée à - 14 - 0°C, on ajoute en trois portions 2,61 g (65,3 mmol) d'hydure de sodium à 60% . L'ensemble est ensuite agité à 0°C pendant 1 heure. Puis, le milieu réactionnel est hydrolysé par l'addition de 420 mL d'eau glacée. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution HC1 0,1 M, une solution saturée de LiC1, puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée à sec, et purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt). RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.65 (d, 1H pyrrole) ; 6.3 (1d, 1H pyrrole) ; 4.1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pyrrole); 2.4 (s, 3H pyrrole) ; 1.5 (h, 3H OCH2CH3) IR : v : >C=O: 1688 cm-1 ; v : C-O-C: 1172 cm-1 Stade B : 5-(5-Chloro-2-formylphény1)-1,2-diméthyl-111-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 10,5 g du composé obtenu au Stade A (62,8 mmol) dans 65 mL de N,Ndiméthylacétamide, on ajoute successivement 15,2 g de 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde (69 mmol), 12,3 g d'acétate de potassium (125,6 mmol), puis l'ensemble est agité sous argon pendant 20 minutes. On ajoute alors 2,2 g de catalyseur au palladium PdC12(1)Ph3)2 (3,14 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 130°C pendant la nuit. On laisse le milieu revenir à température ambiante, puis on le dilue avec du dichloromethane. On ajoute du noir animal (2 g par g de produit) et l'ensemble est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis filtré. La phase organique est alors lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide. RMN 1H : 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.8 (s, 1H, formyle) ; 7,91-7,69-7,61 (d, 3H aromatiques); 6,5 (s, 1H pyrrole); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pyrrole) ; 2,55 (s, 3H pyrrole) ; 1,28 (t, 3H, OCH2CH3) Stade C : Acide 4-chloro-2-14-(éthoxycarbonyl)-1,5-diméthy1-111-pyrrol-2-yllbenzoïque On prépare une solution contenant 12,85 g du composé obtenu au Stade B (42 mmol) et 35,7 mL (336 mmol) de 2-méthyl-2-butène dans un mélange constitué de 20 mL d'acétone - 15 - et 20 mL de tétrahydrofurane. On ajoute, goutte à goutte, 200 mL d'une solution aqueuse contenant un mélange de 13,3 g de NaC102 (147 mmol) et de 14,5 g de NaHPO4 (105 mmol). L'ensemble est ensuite agité énergiquement à température ambiante durant 7 heures. Puis, le milieu réactionnel est concentré pour éliminer l'acétone. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau la phase organique, puis on concentre à sec. Le résidu est ensuite repris dans un minimum d'éther éthylique. Le solide alors obtenu est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide à 40°C pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide, qui est utilisé pour la suite sans autre purification. RIVIN1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7.85-7.6-7.41(d,dd,df, 3H, H aromatiques) ; 6.3 (s, 1H, H pyrrole) ; 4.15 (q, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3- N-pyrrole); 2.5 (s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3) IR : y : -OH : 3100-2500 cm -1 acide ; v : >C=0 : 1681 cm-lester + acide Préparation 2 : Acide 2-14-(éthoxycarbony1)-1-méthy1-1H-pyrrol-2-yllbenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant d'une part le 2-méthy1-1H- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, et d'autre part le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromobenzaldéhyde. Préparation 3 : Acide 4-chloro-2-[4-(éthoxycarbony1)-1-méthy1-1H-pyrrol-2- yl]benzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-méthy1-1H-pyrrole-3- carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle. Préparation 4: Acide 6-[4-(éthoxycarbony1)-1-méthy1-1H-pyrrol-2-y1]-1,3- benzodioxole-5-carboxylique On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant d'une part le 2-méthyl-1H- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, et d'autre part le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-1,3- benzodioxole-5-carbaldéhyde. -16- IR : v : -OH : 3500-2300 cm -1 acide ; v : >C=0 : 1688-1670 cm-lester + acide Préparation 5: Acide 4-chloro-2-[4-(éthoxycarbony1)-1-éthy1-1H-pyrrol-2- yl]benzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle (voir le protocole décrit dans US 6,258,805 B1). Préparation 6: Acide 4-chloro-241-cyclopropy1-4-(éthoxycarbony1)-1H-pyrrol-2- yllbenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- méthy1-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'acide cyclopropylboronique (voir le protocole décrit dans Bénard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008). Préparation 7: Acide 4-chloro-2-14-(éthoxycarbony1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrrol-2- yl]benzoïque On procède selon le procédé de la. Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- méthy1-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'iodure d'isopropyle (voir le protocole décrit dans Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992). Préparation 8: Acide 4-fluoro-244-(méthoxycarbony1)-1,5-diméthyl4H-pyrrol-2- yllbenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthy1-1Hpyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4- fluorobenzaldéhyde. IR : y : -OH : 2727-2379 cm -1 acide ; v : >C=O: 1687 cm-1 -17- Préparation 9: Acide 6-(142-(benzyloxy)éthy11-4-(éthoxycarbony1)-5-méthyl-1Hpyrrol-2-y11-1, 3-benzodioxole-5-carboxylique Stade A : 1-p-(benzyloxy)éthyll-2-méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle On procède selon le procédé du Stade A de la Préparation 1 en remplaçant l'iodure de méthyle utilisé comme agent alkylant par le 2-bromoéthyl éther de benzyle. RMN 111: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.32 (t, 2H, H aromatiques, H méta benzyle éther) ; 7.3 (t, 1H, H aromatiques, H para benzyle éther) ; 7.23 (d, 2H, H aromatiques, H ortho benzyle éther) ; 6.72 (d, 1H, H- pyrrole) ; 6.35 (d, 1H, H- pyrrole) ; 4.48 (s, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-CH3) ; 4.1 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-0-CH2-Ph) ; 3.7 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; ; 2.45 (s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, H aliphatiques, O-CH2-CH3) IR : v : >C=0 : 1689 cm1 Stade B : Acide 6-{1-12-(benzyloxy)éthy11-4-(éthoxycarbony1)-5-méthyl-1H-pyrrol-2-y1}- 1,3-benzodioxole-5-carboxylique On procède selon les procédés des Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2- bromo-4-chlorobenzaldéhyde par le 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde. RMN 1H : 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.35 (s, 1H, H aromatique, H benzodioxole) ; 7.30 (m, 3H, H aromatiques, H benzyle éther) ; 7.25 (s, 1H, H aromatique, H benzodioxole) ; 7.10 (d, 2H, H aromatiques, H ortho benzyle éther) ; 12.55 (s large , 1H, COOH) ; 6.75 (s, 1H, H- pyrrole) ; 6.15 (s large, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-0) ; 4.30 (s, 2H, H aliphatiques, O-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-CH3) ; 3.9 (m, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 3.40 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 2.50 (s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, H aliphatiques, 0-CH2-CH3) IR : y : -OH : 3200-2300 cm -1 acide ; y : >C=0 : 1687 cm -1 acide Préparation 10 : Acide 2-(1-[3-(benzyloxy)propy1]-4-(éthoxycarbony1)-5-méthyl-1H- pyrrol-2-y11-4-11uorobenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 9 en remplaçant le 2-bromoéthyl éther de - 18 - benzyle utilisé au Stade A par le 3-bromopropyl éther de benzyle, ainsi que le 6-bromo- 1,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluorobenzaldéhyde. IR : y : -OH : 3200-2305 cm-1 acide ; y : >C=0 : 1690 cm -1 acide Préparation 11: Acide 644-(éthoxycarbony1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y11-1,3- benzodioxole-5-carboxylique On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde. Préparation 12 : Acide 4-méthoxy-244-(méthoxycarbony1)-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2- yllbenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-méthy1-1H-pyrrole-3- carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le 2-méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4- méthoxybenzaldéhyde. IR : v : -OH : 3000-2500 cm-1 acide ; y : >C=O: 1693 + 1670 cm -1 acide + ester Préparation 13: Acide 7-[4-(méthoxycarbony1)-1,5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylique On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthy1-1Hpyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthy1-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 7-bromo-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-6-carbaldéhyde. IR : v : -OH : 3100-2500 cm -1 acide ; y : >C=0 : 1690 + 1674 cm-1 acide + ester Préparation 14 : Acide 4-fluoro-5-méthoxy-244-(méthoxycarbony1)-1, 5-diméthyl-1Hpyrrol-2-yllbenzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-1H- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi -19- que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluoro-5- méthoxybenzaldéhyde. Préparation 15: Acide 4-fluoro-5-hydroxy-2-[4-(méthoxycarbony1)-1,5-diméthy1-1Hpyrrol-2-yl] benzoïque On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluoro-5-hydroxy-benzaldéhyde. Préparation 16: Acide 6-[4-(éthoxycarbony1)-1-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-pyrrol2-y1]-1, 3-benzodioxole-5-carboxylique On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-1H- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo1,3 -b enzodioxo le-5-carbaldéhyde Préparation 17: Acide 6-14-(éthoxycarbony1)-1-éthy1-5-méthyl-1H-pyrrol-2-yll-1,3- benzodioxole-5-carboxylique On procède selon le procédé de la Préparation 11 en remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle (voir le protocole décrit dans US 6,258,805 B1). Préparation 1' : Chlorhydrate de (3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline Stade A : {(3S)-2-1-(4-MéthylphényOsidfonyll-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolin-3-yllméthyl 4-méthylbenzènesulfonate A une solution de 30,2 g de [(35)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-yilméthanol (185 mmol) dans 750 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 91,71 g de chlorure de tosyle (481 mmol), puis, au goutte à goutte, 122,3 mL de N,N,N-triéthylamine (740 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 20 h. Il est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution HC1 1M, une solution saturée de NaHCO3, puis une solution saturée de NaCl jusqu'à neutralité. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée à sec. Le solide obtenu est -20- alors solubilisé dans un volume minimum de dichlorométhane, puis est ajouté du cyclohexane jusqu'à formation d'un précipité. Ce précipité est alors filtré et lavé avec du cyclohexane. Après séchage, le produit du titre est obtenu sous forme de cristaux. RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromatiques, ortho 0-tosyle); 7.6 (d, 2H , H aromatiques, ortho N-tosyle); 7.5 (d, 2H , H aromatiques, méta 0-tosyle); 7.3 (d, 2H , H aromatiques, méta N-tosyle); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydro isoquinoline); 4.4-4.15 (dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.25 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H aliphatiques, CH2-0-tosyle) ; 2.7 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.45 (s, 3H, 0-S02-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-S02-Ph- CH3) IR : y : -S02 : 1339-1165 cm -1 Stade B : (3R)-3-Méthy1-2-[(4-méthylphényOsulfony11-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline A une suspension de 8,15 g (214,8 mmol) de LiA1H4 dans 800 mL de méthyl tert-butyl éther (MTBE), on ajoute 101,2 g du dérivé ditosylé obtenu au Stade A (214,8 mmol) en solution dans 200 mL de MTBE. L'ensemble est ensuite chauffé à 50°C pendant 2h. On laisse refroidir et on se place à 0°C, puis on ajoute, goutte à goutte, 12 mL d'une solution de NaOH 5N. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 45 minutes. Le solide ainsi obtenu est alors filtré, lavé avec du MTBE puis avec du dichlorométhane. Le filtrat est ensuite concentré à sec. On obtient alors le produit du titre sous la forme d'un solide RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.70 (d, 2H , H aromatiques, ortho N-tosyle); 7.38 (d, 2H , H aromatiques, méta N-tosyle); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.4 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.3 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydro isoquinoline); 2.35 (s, 3H, N-S02-Ph- CH3) ; 0.90 (d, 3H, tétrahydroisoquinolirie-CH3) IR : y : -S02 : 1332-1154 cm -1 Stade C : (3R)-3-Méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline A une solution de 31,15 g (103,15 mmol) du dérivé monotosylé obtenu au Stade B dans 500 mL de méthanol anhydre, on ajoute 3,92g (161 mmol) de tournure de magnésium par -21- pelletés. L'ensemble est agité en présence d'ultra-sons pendant 96 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le solide est lavé plusieurs fois avec du méthanol. Le filtrat est ensuite concentré à sec. Après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane /EtOH /NH4OH), on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile. RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.05 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 3.90 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.85 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydro isoquinoline); 1.12 (d, 3H, tétrahydroisoquinoline-CH3) ; 2.9-2.3 (m, large, 1H, HN(tétrahydroisoquinoline)) IR : v : -NH : 3248 cm -1 Stade D : Chlorhydrate de (3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline A une solution de 14,3 g (97.20 mmol) du composé obtenu au Stade C dans 20 mL d' éthanol anhydre, on ajoute ,goutte à goutte, 100 mL d'une solution d'éther chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant lh, puis filtré. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés avec de l'éther éthylique. Après séchage, le produit du titre sous la forme de cristaux. RMN 111 : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.57 (m, large, 2H, NH2+(tétrahydro isoquinoline).7.22 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.27 (s, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 3.52 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 3.03--2.85 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 1.39 (d, 3H, tétrahydro isoquinoline-CH3) IR : v : -NH2+ : 3000-2300 cm-1;v : -CH aromatique : 766 cm -1 Préparation 2' : [(3S)-1,2,3,4-Tétrahydroisoquinolin-3-ylméthyl]carbamate de tert-butyle Stade A : (3S)-3-(HydroxyméthyI)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate de benzyle Ce dérivé est obtenu en utilisant un protocole de la littérature (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) à partir de 15 g de (3S)-1,2,3,4- - 22 - tétrahydroisoquinolin-3-ylméthanol (91,9 mmol) en présence de chloroformate de benzyle et de triéthylamine en solution dans le dichlorométhane. Après purification sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt), le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. RIYIN1H : 8 (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.33 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.15 (s, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.13 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.73 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.47 (m, H, CH2OH) ; 4.36 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.28 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.39 (dd, 1H, CH2OH) ; 3.23 (dd, 1H, CH2OH) ; 2.93 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.86 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) IR : v : OH : 3416 cm -1 ; y : C-H aromatique: 754 cm -1 Stade B : (3S)-3-(Azidométhyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de benzyle Ce dérivé est obtenu utilisant un protocole de la littérature (D. Pagé et al .1 Med. Chem, 44, 2387, 2001) à partir de 23 g du composé obtenu au Stade A (77,3 mmol) en présence de diphénylphosphorylazide et de triphénylphosphine en solution dans le THF. Après purification sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt), le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. RMN1H : 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.36 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.19 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.16 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.53 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.30 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.28 (m, 2H, CH2N3) ; ; 3.06 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.78 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) IR : v : N3 : 2095 cm -1 ; v : C-H aromatique : 754 cm -1 Stade C : (3S)-3-(Aminométhy0-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate de benzyle A une solution de 20, 9 g (64,5 mmol) du dérivé azido obtenu au Stade B dans 650 mL de THF, on ajoute successivement 25,5g (97,2 mmol) de triphénylphosphine et 157 mL d'eau. L'ensemble est porté à reflux pendant 2h30. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, puis l'huile résiduelle est repris avec de l'éther isopropylique. Un précipité blanc apparait ; il est filtré et lavé avec de l'éther isopropylique. Le filtrat est alors concentré à - 23 - sec puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient CH2C12/MeOH). On obtient le produit du titre sous la forme d'une huile. R1V1N1H : 8 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.40 (m, 5H, H aromatiques, 0-Benzyl); 7.20 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.15 (s, 2H, CI12-Ph) ; 4.75-4.3 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.30 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.90 (m, 2H' CH2NH2) ; 2.45 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1.40 (m, 2H, NH2) IR : y : NH2 : 3400-3300 cm -1 ; v : C=0 : 1694 ;1650 cm-1 - 25 - Stade B : (3S)-3-(4-Morpholinylméthy))-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline carboxylate de benzyle A une solution de 5,3 g du produit obtenu au Stade A (13,9 mmol) dans 278 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 14 mL de BH3Me2S (27,8 mmol) à température ambiante. Le tout est chauffé pendant 4 heures à 80°C. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 7 mL (14 mmol) de BH3Me2S. Le milieu réactionnel est de nouveau chauffé à 80°C pendant 2 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofurane, puis on ajoute lentement du méthanol, puis 5,6 mL d'acide chlorhydrique 5N (27,8 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit, puis à 80°C pendant lh. On ajoute ensuite une solution de NaHCO3 saturée sur le milieu réactionnel placé à 0°C jusqu'à atteindre un pH=8, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. R1VIN111 : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 7.43-7.30 (massif, 5H benzyl) ; 7.19 (m, 4H aromatiques) ; 5.16 (m, 2H, 2H benzyl) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihydroisoquinoline) ; 4.58 (m, 1H dihydroisoquinoline) ; 3.50 (m, 4H morpholine) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihydroisoquinoline) ; 2.42-2.28 (massif, 5H, 4H morpholine, 1H morpholine) ; 2.15 (dd, 1H morpholine) IR: y : >CH : 2810 cm1 ; : >C=0 : 1694 cm-1 ; y : >C-0-C CH-Ar : 751 ; 697 cm-1 Stade C : (3S)-3-(4-Morpholinylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline A une solution de 4,9 g du composé du Stade B (13,4 mmol) dans 67 mL d'éthanol est ajouté 0,980 g de dihydroxyde de palladium (20% massique) à température ambiante. Le milieu réactionnel est placé sous 1,2 bar de d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Il est ensuite passé sur une filtre Wathman, puis le palladium est rincé plusieurs fois avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. RIVIN1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.12-7.0 (massif, 4H aromatiques) ; 3.92 (s, 2H tétrahydroisoquinoline) ; 3.60 (t, 4H morpholine) ; 2.98 (m, 1H tétrahydroisoquinoline) ; -26- 2.68 (dd, 1H tétrahydroisoquinoline) ; 2.5-2.3 (massif, 8H, 1H tétrahydroisoquinoline, 6H morpholine, 1H NH) IR : y : >NH : 3322 cm1; : >C-O-C CH-Ar : 742 cm1 Préparation 4' : (35)-3-[(4-Méthyl-l-pipérazinyl)méthyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline On procède selon le procédé de la Préparation 3' en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 1-méthyl-pipérazine. Préparation 5' : Chlorhydrate de (35)-342-(morpholin-4-y1)éthyll-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline Stade A : (3S)-3-(2-Morpholino-2-oxo-éthy0-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-earboxylate de tert-butyle A une solution de 3 g (10,30 mmol) d'acide [(35)-2-(tert-butoxycarbony1)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-3-yflacétique dans 100mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 1,10 mL (11,32 mmol) de morpholine, toujours goutte à goutte 4,3 mL (30,9 mmol) de triéthylamine, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-dichlorométhane et 1,70g (1,68 mmol) d'hydroxybenzotriazole. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 15 h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution HC1 1M, une solution saturée de NaHCO3, puis une solution saturée de NaC1 jusqu'à neutralité. La phase organique est alors séchée sur Mg504, filtrée et concentrée à sec. Après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane /Me0H), on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile. RNIN 111 : b (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.20-7.10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 4.754.20 (2m, 2H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 3.60 (m, 8H, H aliphatiques, morpholine); 3.00 et 2.70 (2dd, 2H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.50-2.20 (2d, 2H, H aliphatiques, CH2C0); 1.40 (s, 9H, tBu) IR : v : C=0 : 1687; 1625 cm -1 - 27 - Stade B : Chlorhydrate de 1-(morpholin-4-y0-2-[(3S)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3- ygethanone A une solution de 2,88 g (7,18 mmol) du composé obtenu au Stade A dans 16 mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 80 mL (80 mmol) d'une solution d'éther chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 15 h, puis la suspension est filtrée et le précipité lavé à l'éther. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide. RMN 111 : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+); 7.30-7.10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.30 (m, 2H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 3.80 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 3.70- 3.40 (2m, 8H, H aliphatiques, morpholine); 3.15 et 2.8 (m, 4H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline et CH2C0) IR : v : -NH2+ : 2800-1900 cm-1; v : C=0 : 1620 cm-1 Stade C : Chlorhydrate de (3S)-3-12-(morpholin-4-yOéthylj-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline On prépare une solution de 2,2 g (7,44 mmol) du composé obtenu au Stade B dans 22 mL de MTBE et 5 mL de dichlorométhane. Après refroidissement dans un bain de glace à 0°C, on y ajoute goutte à goutte 15 mL (15 mmol) d'une solution de LiA1H4 1M dans le tétrahydrofurane. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 6 h. On se place à 0°C, puis on ajoute goutte à goutte 1 mL d'une solution de NaOH 5M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 45 minutes. Le solide est alors filtré et lavé avec du MTBE, puis avec du dichlorométhane et le filtrat est concentré à sec. L'huile ainsi obtenue est diluée au dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte 6,3 mL d'une solution d'éther chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 1h, puis filtré. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés avec de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide. RMN 1H 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2+); 10.00 (m, H, NE1+); 7.20 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.30 (s, 2H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, H aliphatiques, CH2 en - 28 - alpha de N morpholine); 3.70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 3.553.30 (m, 4H, H aliphatiques, CH en alpha de O morpholine et CH2-Morpholine ); 3.15 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline); 3.10 (m, 2H, H aliphatique, CH en alpha de O morpholine) ; 2.90 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, H aliphatique, CH2-tétrahydroisoquinoline) IR : v : NH+ / -NH2+ : entre 3500 et 2250 cm-1; v : C=C : faible 1593 cm-1; C-H aromatique :765 cm-1 Préparation 1" : N-[4-Vert-Butyl(diméthyl)silylloxyphényl]-1-méthyl-pyrazol-4- amine Stade A : 4-{[tent-Butyl(diméthyOsilyl]oxylaniline Le composé du titre est obtenu à partir de la 4-aminophénol dans le THF en présence d'imidazole et de chlorure de tent-butyl(diméthyl)sily1 selon le protocole décrit dans la littérature (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005). RMN 111 : b (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromatiques); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : v : -NH2+ : 3300-3400 cm -1 Stade B : N-H-Itert-ButeditnéthyOsilylioxyphény11-1-méthyl-pyrazol-4-amine A une solution de 30,8g (0,137 mol) du composé du Stade A dans 525 mL de toluène anhydre, on ajoute successivement 29,8g de tert-butylate de sodium (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (aussi appelé tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-ter-butylphosphino-2',4',6t-tri-isopropy1-1,1'-biphényl (9,91 mmol) et 12,8 mL de 4- bromo-l-méthy1-1H-pyrazole (0,124 mol). L'ensemble est dégazé sous argon durant 30 mn puis chauffé à reflux pendant 3 h. On laisse refroidir. Le milieu réactionnel est concentré à sec, puis repris dans le dichlorométhane, filtré sur célite, puis de nouveau concentré à sec. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient CH2C12/AcOEt) pour fournir le produit attendu sous la forme d'un solide. -29- RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55 (s, 1H, pyrazole); 7.23 (s, 1H, pyrazole); 7.18 (large s, 1H, NH2-Ph) ;6.64 (m, 4H, H aromatiques); 3.77 (s, 3H, CH3-pyrazole); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : y -NH+ : 3275 cm 1;v Ar et C=N : 1577et 1502 cm 1; y -Si-C-: 1236 cm-1; y -Si-O-: 898 cm 1; y -Si-C-: 828, 774 cm -1 Préparation 2" : 4-{[tent-Butyl(diméthyl)silyl]oxyl-N-phénylandine A une solution de 12 g de 4-anilinophénol (64,7 mmol) dans 200 mL d'acétonitrile sont ajoutés à température ambiante 6,7 g d'imidazole (97,05 mmol) et 11,7 g de tertbutyl(chloro)diméthylsilane (77,64 mmol). L'ensemble est mis sous agitation à 70°C pendant 4 heures. Puis, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / dichlorométhane). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre. R1VIN1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H aniline) ; 6.98 (d, 2H phénoxy) ; 6.94 (d, 2H aniline) ; 6.76 (d, 2H phénoxy) ; 6.72(t, 1H aniline) ; 0.95 (s, 9H tert-butyl) ; 0.15 (s, 6H diméthyl) IR: y : >NH : 3403 cm-1 ; y :>Ar : 1597 cm-1 Préparation 3" : 5-[(4-{Itert-Butyl(diméthyl)silylioxy}phényDamino]-1H-indole-1- carboxylate de tert-butyle On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-1H-indole-l-carboxylate de tent-butyle. RMN 1H : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H) Préparation 4" : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxylphény1)-1-méthyl-lH-indol- 5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1H- -30- pyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-l-méthy1-1H-indole. Préparation 5" : N-(4-{[tert-Butyl(diméthypsityl]oxylphény1)-1.-méthyl-1H- indazol-5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1H- pyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-1-méthyl-1H-indazole. Préparation 6" : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxylphény1)-3-fluoro-4- méthylaniline On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 4-bromo-2-fluoro-l-méthylbenzène. Préparation 7" : N-(4-{[tent-Butyl(diméthyl)silyl]oxylphény1)-3-fluoroaniline On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 1-bromo-3-fluorobenzène. Préparation 8" : 4-Benzyloxy-N-phényl-aniline A une solution de 4-hydroxy-N-phényl-aniline (30 g ; 162 mmol) dans de l'acétonitrile (400 mL), on ajoute 58 g de Cs2CO3 (178 mmol) et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Le bromure de benzyle (22.5 mL ; 178 mmol) est ensuite ajouté au goutte-à-goutte puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 h. Après filtration et rinçage à l'acétonitrile, le filtrat est concentré et chromatographié sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt). Le produit du titre est alors obtenu sous la forme d'un solide incolore. R1VINIII : 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.80 (m, 1H, NH) ; 7.45 (m, 2H, aryl) ; 7.40 (m, 2H, aryl) ; 7.30 (m, 1H, aryl) ; 7.15 (s, 2H, aryl); 7.05 (d, 2H, aryl) ; 6.9-7.0 (m, 4H, aryl) ; 6.70 (t, 1H, aryl) ; 5.05 (s, 2H, benzyle). IR : v : >NH : 3408 cm -1 Préparation 9": N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)sityl]oxy}phényl)pyridin-4-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1H- - 31 - pyrazole utilisé au Stade B par la 4-bromopyridine. IR : y -NH- : 3200 et 2500 cm 1; y :-Si-O-: 902 cm-1; y :-Si-C-: 820 cm -1 Préparation 10": N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}phény1)-4-fluoroaniline On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthy1-1H- pyrazole utilisé au Stade B par le 1-bromo-4-fluorobenzène. Préparation 11" : N-(4- Wert-Butyl(dim éthyl)silyl] oxy} ph ény1)-1-m éthyl-1H- pyrrol° [2,3-b] pyridin-5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthyl-1Hpyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature : Heterocycles, 60(4), 865, 2003). IR : y :-NH- : 3278 cm 1; y aromatiques: 1605 cm -1 Préparation 12" : N-(4-{[tert-Butyl(diméthypsilyl]oxylphény1)-2- méthoxypyrimidin-5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthyl-1H- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-2-méthoxypyrimidine. Préparation 13" : N-(4- Wert-Butyl(dim éthyl)s ilyl] oxy} phény1)-1-m éthy1-2,3- d ihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-1Hpyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-l-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine. Préparation 14" : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy)phény1) -1-méthyl-1Hbenzimidazol-5-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthyl-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-1-méthyl-1H-benzimidazole. -32- Préparation 15" : NI-(4-fitert-Butyl(diméthyl)silyllioxylphény1)-N2,N2- diméthylpyridine-2,4-diamine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthyl-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 4-bromo-N,N-diméthylpyridin-2-amine. Préparation 16" : N-(4-{[tert-Butyhdiméthyl)silyl]oxy)phényl)pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-6-amine On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthy1-1Hpyrazole utilisé au Stade B par le 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine. IR : v -NH- : 3272 cm-1; v -C-1\1-: 1634 cm 1; v 1616 cm-1 Préparation 17" N- [4-Vert-butyl(diméthyl)silylloxyphény11-1-méthyl- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-amine préparée selon la littérature ( Diefenbacher, Clive Gedeon et al WO 2006052568) à partir de la 2-méthyl pyrazol-3-amine et du 2-bromopropanedial commerciaux dans l'acide acétique à reflux. On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-1-méthy1-1H- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-1-méthyl-pyrazolo[3,4-b]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature : WO 2006/052568 à partir de la 2-méthyl-pyrazol-3- amine et du 2-bromopropanedial). Les amines NHR3R4 dans lesquelles R3 et R4 représentent indépendamment l'une de l'autre un groupement aryle ou hétéroaryle sont obtenues selon les procédés décrits dans la littérature (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La réaction de protection de la fonction hydroxy du 4- anilinophénol décrite à la Préparation 1" peut être appliquée à diverses amines secondaires NHR3R4 (telles que définies précédemment), comportant une ou plusieurs fonctions hydroxy, lorsque celles-ci sont disponibles commercialement. Alternativement, les amines secondaires comportant au moins un substituant hydroxy peuvent être synthétisées directement sous une forme protégée, i.e. à partir de réactifs dont la fonction hydroxy a été - 33 - préalablement protégée. Parmi les groupements protecteurs, le tert-butylsilyloxy et le benzyloxy sont particulièrement préférés. Parmi les amines NHR3R4 comportant un substituant hydroxy qui sont utilisées pour synthétiser les composés de l'invention, on peut citer : le 4-(4-toluidino)phénol, le 4-(4- chloroanilino)phénol, le 4-(3 -fluoro-4-méthylanilino)phénol, le 4- [4- (trifluorométhoxy)anilino]phénol, le 4- [4-hydroxyanilino]phénol, le {4- [(1-méthy1-1Hindo1-6-yl)amino]phényllméthanol, le 442,3 -dihydro-1H-indo1-6-ylamino)phénol, le 4- [( 1 -méthy1-2,3 - dihydro- 1 H-indol-6-yl)amino]phénol, 4- [( 1 -méthyl- 1H-indo1-6- yDamino]phénol, le 4- [(1-méthy1-1H-indo1-6-y1)amino]cyclohexanol, le 4-[(1-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl)amino]phénol, le 4-[(4-méthy1-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-7-yl)amino]phénol, le 4-[4-(diéthylamino)anilino]phénol, le 4-(2,3-dihydro1H-indén-5-ylamino)phénol, le 4-[(1-méthy1-1H-indazol-5-yDamino]phénol, le 4- [(1' - méthyl- 1 ' ,2 ' -dihydrospiro [cyclopropane- 1 ,3 ' -indol] -5 ' -yl)amino]phénol, le 4- [( 1 ,3 ,3 - triméthy1-2,3 -dihydro- 1H-indo1-5 -y1) amino] phénol, le 4- [4-méthoxy-3 - (trifluorométhyl)anilino]phénol, le 4- [4-(méthylsulfany1)-3 -(trifluorométhyl) anilino]phénol, le 2-fluoro-4-[(1-méthy1-1H-indo1-5-yDamino]phénol, le 4-[(1-éthy1-1Hindo1-5-yDamino]phénol, le 4- [(1-éthy1-2,3 -dihydro-1H-indo1-5-yDamino]phénol, le 4- [(1- isopropy1-2,3 -dihydro-1H-indo1-5-yl)amino]phénol, le 4-(butylamino)phénol, le 3 - [(1- méthyl- 1 H-indo1-5 -yl)amino] - 1 -propanol, le 4- [(1-méthy1-1H-indo1-5-yDamino] - 1 -butanol, le 4- [(3 -fluoro-4-méthylphényl)amino]phénol, 4- [(3 -chloro-4-méthylphénypamino]phénol, 4- [(4-fluorophénypamino]phénol, 4- [(1 -méthyl- 1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-5- yl)amino]phénol, 4-[(4-fluorophénypamino]phénol, 4-[(2-fluorophényl)amino]phénol, 4- [(3 -fluorophényl)amino]phénol, 4- [(2,4-difluorophényl) amino]phénol, 4- [(3,4- difluorophényl)amino]phénol, 3 - [(4-hydroxyphényl)amino] benzonitrile, 4-[(3 - méthoxyphénypamino]phénol, 4- [(3,5 -difluorophényl)amino] phénol, 4-[(3- méthylphényl)amino]phénol, 4- [(4-hydroxyphényl)amino]benzonitrile, 4- [(3 - chlorophénypamino]phénol, 4-(pyrimidin-2-ylamino)phénol, 4- [(cyclobutylméthyl) amino]phénol, 2- [(4-hydroxyphényl)amino]benzonitrile, 4- [(1-méthy1-1H-pyrazol-4- y1)méthyl] amino }phénol, 4- [(cyclopropylméthyl)amino]phénol, 4- { [(1 -méthyl- 1H- pyrazol-3 -yl)méthyl] amino }phénol, 4-(but-2-yn- 1 -ylamino)phénol, 4-(pyrazin-2-ylamino) phénol, 4-(pyridin-2-ylamino)phénol, 4-(pyridazin-3-ylamino)phénol, 4-(pyrimidin-5- ylamino)phénol, 4-(pyridin-3-ylamino)phénol, 4- [(3 ,5-difluoro-4-méthoxyphényl) - 34 - amino]phénol, 4-(pyridin-4-ylamino)phénol, 4-[(3-fluoro-4-méthoxyphényl)amino] phénol, 2-(phénylamino)pyrimidin-5-ol, 5-[(4-hydroxyphényl)amino]-2-méthoxy benzonitrile, 4- [3 -(trifluorométhyl)phényl] amino } phénol, le 4-(méthylamino)phénol. La ou les fonction(s) hydroxy des amines secondaires listées ci-dessus est (sont) préalablement protégée(s) par un groupement protecteur adapté avant tout couplage à un dérivé d'acide du composé de formule (VII) tel que défini dans le procédé général précédent. Préparation I : [2-(3-Iodo-4-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllearbonyllphénypéthyllearbamate de tent-butyle Stade A : Acide 4-P-(test-butoxycarbonylamino)éthyeenzoïque Du carbonate de tert-butoxycarbonyle et de tert-butyle (1,64 g ;7,5 mmol) a été dissous dans du 1,4-dioxanne (5 mL) et la solution a été ajoutée à une solution bien agitée d'acide 4-(2-aminoéthyl)benzoïque (1,0 g ; 5 mmol) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1 M (25 mL) et de 1,4-dioxanne (10 mL), puis le mélange a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le 1,4-dioxanne a été éliminé par évaporation sous vide, puis de l'acétate d'éthyle (200 mL) a été ajouté au résidu. Le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 1,5 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 2 M. La phase organique a été séparée, puis la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 mL). Les extraits organiques combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés sur Na2SO4 et évaporés jusqu'à un volume de 10 mL. De l'heptane a été ajouté au résidu, puis le précipité solide a été filtré pour conduire au composé du titre. 1H-NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2' and 6'H), 7.31 (m, 2H, Ar-3' and 5'H), 6.91 and 6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35 and 1.31 (2 x br s, 9H, But); 13C-NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3) Stade B : Acide 4-12-(tert-butoxycarbonylamino)éthy11-2-iodo-benzoïque -35- Le composé du stade précédent (0,88 g ; 3,31 mmol), du diacétate d'iodobenzène (1,07 g ; 3,31 mmol), de l'iodure de tétrabutylammonium (1,22 g ; 3,31 mmol), de l'iode (0,84 g ; 3,31 mmol) et du diacétoxypalladium (0,04 g ;0,165 mmol) ont été dissous dans du 1,2- dichloroéthane (8 mL), puis le mélange a été chauffé dans un réacteur à micro-ondes à 80 °C pendant 90 minutes. Le mélange refroidi a été partagé entre une solution saturée en Na2CO3 (30 mL) et le solvant d'origine. La phase organique a été séparée et le résidu aqueux a été extrait avec du diéthyléther (2 x 15 mL). Le pH de la solution aqueuse résultante a été ajusté à 2 par de l'acide chlorhydrique aqueux 2 M, puis le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash pour donner le mélange de régioisomères qui ont été séparés par CLHP préparative (H20- TFA/acétonitrile ; élution en gradient). Le pH des fractions appropriées combinées a été ajusté à 5 avec du NaHCO3, puis l'acétonitrile a été éliminé sous pression réduite. Le précipité a été récupéré par filtration, puis séché pour conduire au composé du titre. RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) : 13,16 (s large, 1H, COOH), 7,81 (s, 1H, Ar-3'H), 7,66 (d, 1H, Ar-6'H), 7,29 (d, 1H, Ar-5'H), 6,89 (t, 1H, NH), 3,14 (t, 1H, CH2), 2,69 (t, 1H , CH2), 1,35 (s, 9H, Boc) Stade C : 12-(3-Iodo-44(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl} phényOéthyllearbamate de tent-butyle Le composé du stade précédent (0,714 g ;1,82 mmol), du TBTU (0,73 g ; 2,28 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-amine (0,94 mL ; 5,46 mmol) et de la N,Ndiméthylpyridin-4-amine (22 mg) ont été agités dans du dichlorométhane (20 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (0,282 g ; 1,92 mmol) (cf Préparation 1') a été ajoutée. Le mélange a été laissé sous agitation pendant trois heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été dilué avec du dichlorométhane (150 mL), puis il a été lavé avec de l'eau (25 mL), séché sur Na2SO4 et évaporé. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient de 0 % à 10 %) pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) : -36- Formule brute: C24H291N203 [M+H]+ calculé: 521.1303 [M+H]+ mesuré: 521.1282 IR: V : C-H: 2931 cm-1; >C=0: 1706, 1627 cm-1; amide: 1505 cm 1; C-O-C: 1248, 1166 cm" Préparation II : (4-Iodo-3-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllearbonyllbenzyl)earbamate de tert-butyle Stade A : Acide 2-iodo-5-méthyl-benzoïque De l'acide 3-méthylbenzoïque (6,12 g ; 45 mmol), du diacétate d'iodobenzène (14,49 g ;45 mmol), de l'iodure de tétrabutylammonium (16,62 g, 45 mmol), de l'iode (11,43 g ; 45 mmol) et du diacétoxypalladium (0,5 g ; 2,2 mmol) ont été dissous dans du 1,2-dichloroéthane, puis le mélange a été chauffé dans un tube de pression à 85°C pendant 1 heure et 45 minutes. La solution refroidie a été purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient de 0 % à 5 %) pour conduire au composé du titre. Stade B : 2-Iodo-5-méthyl-benzoate de méthyle Le composé du stade précédent (6,25 g, 23,9 mmol) a été dissous dans du méthanol anhydre (100 mL), puis du SOC12 (3,6 mL, 49 mmol) a été ajouté goutte-à-goutte à la solution bien agitée. La solution a été chauffée à reflux pendant 18 heures, puis évaporée jusqu'à un volume de 25 mL qui a ensuite été versé dans de la glace pillée (100 g). Le mélange résultant a été extrait avec du diéthyléther (2 x 75 mL). La phase organique a été lavée avec une solution saturée en NaHCO3 puis de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre. Stade C : 5-(Bromométhyl)-2-iodo-benzoate de méthyle Le composé du stade précédent (5,7 g ; 20,7 mmol), du N-bromo-succinimide (3,67 g ; 20,7 mmol) et du dibenzoylperoxyde (0,24 g ; 1 mmol) ont été dissous dans du tétrachlorure de carbone (40 mL) puis chauffés à reflux pendant 5 heures. Ensuite, une -37- nouvelle portion de N-bromosuccinimide (1,0 g ; 5,6 mmol) et de dibenzoylperoxyde (0,05 g ; 0,2 mmol) a été ajoutée et le chauffage a été poursuivi pendant 4 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été laissé à refroidir jusqu'à température ambiante. Les parties insolubles ont été retirées par filtration, puis le filtrat concentré a été purifié par chromatographie flash sur silice (heptane / acétate d'éthyle, gradient de 0 % à 2 %) pour conduire au composé du titre. Stade D : 5-(AminométhyI)-2-iodo-benzoate de méthyle Le composé du stade précédent (0,53 g ; 1,5 mmol) a été dissous dans de l'ammoniaque méthanolique 7 M (20 mL), puis laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. La solution a été évaporée à sec pour conduire au composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification. Stade E : Acide 5-[(tent-butoxycarbonylamino)méthy11-2-iodo-benzoïque Du bromhydrate de 5-(aminométhyl)-2-iodo-benzoate de méthyle (0,56 g ; 1,5 mmol) a été dissous dans de la pyridine (10 mL), puis du carbonate de tert-butoxycarbonyle et de tert- butyle (0,80 g ; 3,6 mmol) a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes, puis il a été évaporé à sec. Le résidu a été redissous dans du méthanol (10 mL), puis une solution aqueuse de NaOH à 2 M (3 mL) et 2 mL d'eau ont été ajoutés. La solution résultante a été laissée sous agitation pendant 2 heures à 50 °C, puis elle a été diluée avec de l'eau (20 mL) et le méthanol a été éliminé sous pression réduite. Le pH de la solution aqueuse résultante a été ajusté à 3 au moyen d'HC1 aqueux 2 M, puis le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec de la saumure, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le produit brut a été trituré avec du DCM. Le solide formé a été récupéré par filtration pour conduire au composé du titre. RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) : 13,24 (s large, 1H, COOH), 7,91 (d, 1H, Ar- 3'H), 7,58 (d, 1H, Ar-6'H), 7,47 (t, 1H, NH), 7,09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4,09 (d, 2H, CH2), 1,38 (s, 9H, Boc) ; RMN-13C (125 MHz, dmso-d6, 300K) : 168,6 (q), 156,3 (q), 141,1 (q), 140,9 (CH), 137,1 (q), 131,6 (CH), 129,1 (CH), 92,2 (q), 78,5 (q), 28,7 (CH3) -38- Stade F : (4-Iodo-34(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll benzyl)carbamate de tert-butyle Le composé du stade précédent (1,62 g ; 4,3 mmol), du TBTU (2,76 g ; 8,59 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-amine (1,48 mL ; 8,59 mmol) et de la N,N-diméthylpyridin- 4-amine (10 mg) ont été laissés sous agitation dans du DCM (50 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3R)-3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (0,76 g ; 5,15 mmol) (cf Préparation 1') a été ajoutée et le mélange a été laissé sous agitation pendant 15 minutes supplémentaires. Les parties insolubles ont été retirées par filtration, puis le filtrat concentré a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient de 0 % à 5 %) pour conduire au composé du titre. Préparation III : (3-Bromo-4-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbonyllbenzyl)earbamate de tent-butyle Stade A : 4-(Aminométhy0-2-bromo-benzoate de méthyle Une solution de 2-bromo-4-(bromométhyl)benzoate de méthyle (4,57 g ; 14,84 mmol) dans 50 mL de méthanol a été ajoutée goutte-à-goutte à une solution bien agitée d'ammoniaque dans le méthanol (7 M ; 315 mL) à température ambiante, puis la solution a été laissée sous agitation pendant 3 heures. Tous les solvants ont été évaporés et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient de 0 % à 10 %) pour conduire au composé du titre. Stade B : Acide 2-bromo-4-[(tent-butoxycarbonylamino)méthylffienzoïque Le composé du stade précédent (4,04 g ;16,6 mmol) a été dissous dans de la pyridine (55 mL), puis du carbonate de tert-butoxycarbonyle et de tert-butyle (5,43 g ; 24,9 mmol) a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis il a été évaporé à sec. Le résidu a été redissous dans du méthanol (100 mL), puis une solution aqueuse de NaOH à 1 M (54 mL) a été ajoutée. La solution résultante a été laissée sous agitation pendant 1,5 heure à 50 °C, puis elle a été laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. Le pH de la solution a été ajusté à 7 au moyen d'HC1 aqueux 2 M, puis le méthanol a été éliminé sous pression réduite. La solution aqueuse résultante a été diluée avec de l'eau (50 mL), puis le pH a été ajusté à 3 au moyen d'HC1 -39- aqueux 2 M. Le produit a été extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 mL). La phase organique a été lavée avec de la saumure, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification. IR: y N-H: 3359 cm 1; C-H: 2983 cm 1; >C=O: 1685, 1603 cm 1; amide: 1519 cm 1; C-0- C: 1248, 1162, 1057 cm-1 Stade C : (3-bromo-4-{[(3R)-3-inéthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJearbonY1) benzy0earbamate de tent-butyle Le composé du stade précédent (3,7 g ; 11,2 mmol), du TBTU (7,19 g ; 22,4 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-amine (3,86 mL ; 22,4 mmol) et de la N,N-diméthylpyridin- 4-amine (48 mg) ont été agités dans du dichlorométhane (100 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (1,98 g, 13,44 mmol) (cf. Préparation 1') a été ajoutée, et le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 heure supplémentaire. Les parties insolubles ont été retirées par filtration, puis le filtrat concentré a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient de 0 % à 10 %) pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C23H27BrN2O3 [M+H]+ calculé : 459,1285 [M+H]+ mesuré : 459,1282 RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K, présence de rotamères d'amide) : 7,66-6,87 (m, 7H, aromatique), 5,34 et 4,12 (d, 2H, CH2-isoquinoline), 5,02 et 4,97 et 3,87 et 3,83 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 4,17 (d, 2H, CH2-benzyle), 3,18-2,48 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 1,16 et 1,14 et 1,10 et 0,98 (d, 3H, isoquinoline CH3), 1,31 et 1,41 (s, 9H, Boc). Exemple 1. 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide -40- Stade A : 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1Jcarbonyl} phény0-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 1,4 g de composé obtenu à la Préparation 1 (4,35 mmol) dans 50 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 1' (4,79 mmol), 0,7 g d'hydroxybenzotriazole (HOBT) (5,22 mmol), 0,81 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (EDC) (5,22 mmol) et 1,6 mL de triéthylamine (21,7 mmol). L'ensemble est ensuite agité pendant une nuit à température ambiante. Puis, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé 3 fois avec une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée à sec, puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/ méthanol). RIVIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.6-7.3(m, 3H, H aromatiques, 4- chlorophényl); 7,2-6,85 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 6.45-6.3 (m, 1H, H pyrrole) ; 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline) ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H aliphatiques tétrahydroisoquinoline); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3-N- pyrrole); 3.0-2.2 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.5 (s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, tétrahydroisoquinoline-CH3) IR : y : >C=0 : 1693 cm -1 ester ; v : >C=0 : 1625 cm-1 amide Stade B : Acide 5-(5-chloro-24(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylIcarbonyl}phény1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxylique A une solution de 1,7 g du composé obtenu au Stade A (3,77 mmol) dans 5 mL de dioxane, on ajoute 0,317 g de LiOH (7,5 mmol) en solution dans 5 mL d'eau. L'ensemble est chauffé dans un appareil micro-ondes pendant 4 h à 100°C (puissance 140 W). Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec. Le résidu ainsi obtenu est repris dans le dichlorométhane (50 mL), puis on y ajoute une solution saturée de NH4C1. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide et est utilisé directement pour l'étape suivante. -41 - R1VIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.05 (large s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, H aromatiques, 4-Chlorophényl) ; 7.2-6.9 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 6.45-6.2 (m, 1H, H aliphatique, H pyrrole ) ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline) ; 3.5- 3.2 (s, 3H, CH3-N-pyrrole); 3.0-2.1 (H aliphatiques, CH3-tétraisoquinoline); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.05-0.52 (m, 3H, H aliphatiques, CH3-tétraisoquinoline) IR : v : -OH : 3500-2000 cm -1 acide carboxylique ; v : >C=0 : 1699 + 1658 cm-1 acide carboxylique ; v : >C=N- : 1625 cm -1 amide Stade C : N-(4-iftert-Butyl(diméthyOsilygoxylphény0-5-(5-ehloro-24(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyllphényl)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y0-1H-pyrrole-3-earboxamide A une solution de 0,65 g du composé obtenu au Stade B (1,54 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane est ajouté, au goutte à goutte, 0,244 mL de 1-chloro-N,N,2-triméthylprop-1-èn-1 -amine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute 0,56 g du composé de la Préparation 1" (1,84 mmol), 10 mL de dichlorométhane et 0,376 g de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (3,07 mmol). L'ensemble est agité à 110°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré, mis en solution dans le dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHCO3. Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile et est utilisé directement pour l'étape suivante. Stade D : 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll phény0-N-(4-hydroxyphény0-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1) -1H-pyrrole-3- earboxamide A une solution de 0,8 g du composé obtenu au Stade C (1,03 mmol) dans 2 mL de méthanol, on ajoute 1,55 mL d'une solution méthanolique 1M d'hydroxyde de potassium (1,55 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans le dichlorométhane et lavé successivement avec une solution HC1 1M, une solution de NaHCO3 saturée, puis une solution de NaC1 saturée jusqu'à neutralité. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice - 42 - (dichlorométhane/méthanol). Le solide ainsi obtenu est dissout dans un mélange eau / acétonitrile jusqu'à solubilisation totale, filtré, puis est lyophilisé. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=68.74:68.25; %H=5.43:5.69; %N=11.79:11.66; %C1=5.97:5.95 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C34H32C1N503 [M+H]+ calculé : 594.2266 [M+Hf mesuré : 594.2289 Exemple 2. 5-(2-W3S)-3-(Aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyl}phény1)-1-méthyl-N,N-diphény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Stade A : {[(3S)-2-{2-[4-(Diphénylcarbamoy1)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yllbenzoy1}-1,2,3, 4- tétrahydroisoquinolin-3-yllméthylkarbamate de tent-butyle Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 2 et le [(35)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-ylméthylicarbamate de tert-butyle (voir Préparation 2') au Stade A, ainsi que la N-phénylaniline au Stade C. Stade B : 5-(2-{[(3S)-3-(Aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyll phény1)-1-méthyl-N,N-diph ény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Une solution du dérivé NH-Boc du Stade A dans le dichlorométhane est placée à 0°C. On y ajoute, goutte à goutte, 10 équivalents molaires d'acide trifluoroacétique. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 4 h jusqu'à totale disparition du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris et co-évaporé 2 fois avec du toluène, puis repris avec un mélange acétonitrile/H20 et enfin lyophilisé. Le produit du titre est ensuite obtenu après une étape de neutralisation. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44 - 43 - Exemple 3. 5-(5-Chloro-2-{K3S)-3-[(4-méthylpipérazin-l-y1)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(11-/)-ylicarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N- (1H-indol-5- y1)-1-méthyl-lH-pyrrole-3-earboxamide Stade A : 5-[(4-{ftert-Butyl(diméthyl)silylloxy}phény1){15-(5-chloro-24(3S)-3-[(4- méthylpipérazin-l-yOméthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yUcarbonyl} phény1)-1- méthyl-1H-pyrrol-3-ylicarbonyeaminol-1H-indole-l-carboxylate de tent-butyle Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 3 et la (35)-3- [(4-méthyl-l-pipérazinyl)méthyl] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (voir Préparation 4') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 3" au Stade C. Stade B : 5-(5-Chloro-2-{1-(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yOméthyli-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbonyephényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N- (1H-indol-5-y1)- 1-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 455 mg (0,49 mmol) du produit obtenu au Stade A dans 5 mL de méthanol, est ajouté 135 mg (2,5 mmol) de KOH. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, traité par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/ méthanol) pour donner le produit attendu sous la forme d'une mousse. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=70.72:68.54; %H=5.79:5.37; %N=11.78:11.41; %C1=4.97:4.79 Exemple 4. N-(4-Hydroxyphény1)-N-(1H-indo1-5-y1)-1-méthyl-5-(6-{[(3S)-3-[(4- méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-1, 3- benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 3 en utilisant le composé de la Préparation 4 au Stade A. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=71.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N=11.63:11.08 -44- Sauf mention contraire, les composés des Exemples suivants sont synthétisés selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant au Stade A : (i) l'acide approprié obtenu selon l'une des Préparation 1 à 17 et (ii) le dérivé de tétrahydroisoquinoline approprié obtenu selon l'une des Préparations 1' à 5', ainsi qu'au Stade C : (iii) l'amine NHR3R4 adéquate (une liste non exhaustive est proposée aux Préparations 1" à 17". Exemple 5. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1- yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] carb onyl) ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1- méthyl-N-(1-méthy1-1H-indo1-5-y1)-111-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=64.54:64.9; %H=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %C1=13.29:12.52; %C1-=8.86:7.39 Exemple 6. 5-(5-Chloro-2-(1(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl] -3,4- dihydroiso quin olin-2(11/)-yl] ca rb onyl} phény1)-1-éthyl-N-(4-hydroxyph ény1)-N-(1- méthy1-1H-indo1-5-y1)-111-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C44H45C1N603 [M+H]+ calculé : 741.3320 [M+H]+ mesuré : 741.3326 Exemple 7. 5-(5-Chloro-2-11(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyllphény1)-1-cyclopropyl-N- (4-hydroxyphény1)- N-(1-méthy1-1H-indo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C451-145C1N603 [M+H]+ calculé : 753.3320 [M+H]+ mesuré : 753.3306 - 45 - Exemple 8. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthy1]-3,4- dihydrois oquinolin-2(1H)-yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N-(1-m éthyl-1Hindo1-5-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C45H47C1N603 [M+H]+ calculé : 755.3476 [M+F-1]+ mesuré : 755.3466 Exemple 9. Chlorhydrate de N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-indol5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-[ (4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47; %N=10.38:10.48; %C1=8.76:8.46; %C1-=8.76:8.02 Exemple 10. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=69.11:68.56; %H=5.8:5.31; %N=8.06:8.13; %C1-=5.1:4.68 Exemple 11. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(3- hydroxypropyl)-2-méthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Stade A : 143-(Benzyloxy)propy11-5-(5-fluoro-24(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-y1Jcarbonyllphény1)-N- (4-hydroxyphény0-2-méthyl-N-phényllH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 10 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 2" au Stade C. -46- Stade B : Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(3- hydroxypropy1)-2-méthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du Stade A est soumis à une réaction de déprotection selon un protocole analogue à celui décrit au Stade B de l'Exemple 23. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=68.24:67.96; %H=6:5.79; %N=7.58:7.61; Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C42H43FN405 [M+H]+ calculé : 703.3296 [M+11]+ mesuré : 703.33294 Exemple 12. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N(1-méthyl-1H-indazol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=67.33:67.39; %H=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %C1-=4.73:3.82 Exemple 13. Chlorhydrate de N-(3-fluoro-4-méthylphény1)-N-(4-hydroxyphény1)- 1,2-diméthyl-5-(6-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- ylicarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=66.97:66.72; %H=5.62:5.21; %N=7.44:7.59; %C1-=4.71:4.54 Exemple 14. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1Hindazol-5-y1)-5-(6-{[(3S) -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]earbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide -47- Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=66.62:66.59; %H=5.59:4.67; %N=10.84:10.85; %C1-=4.57:4.24 Exemple 15. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony11-1, 3-benzodioxol- 5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=68.28:67.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %C1-=4.92:5.71 Exemple 16. Chlorhydrate de N-(3-11uorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2- diméthy1-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- yl]earbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=66.62:66.11; %H=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %C1-=4.8:5.59 Exemple 17. Chlorhydrate de 5-(5-ehloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbonyl)phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=67.51:66.91; %H=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %C1-=4.98:5.75 Exemple 18. Chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5- (6-{[(3S)-3-[2-(morpholin-4-y1)éthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] earbony11-1,3- benzodioxol-5-yl)-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Stade A : 1-P-(Benzyloxy)éthyll-N-14-(benzyloxy)phény11-2-méthyl-5-(6-{[(3S)-3-P (morpholin-4-yOéthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbony1}-1, 3-benzodioxol-5-y1)- N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 9 et la (35)-342-(morpholin-4-yOéthyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (voir Préparation 5') au Stade A, ainsi que la 4-(benzyloxy)-N-phénylaniline (voir Préparation - 48 - 8") au Stade C. Stade B : Chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6- {[(3S)-3-p-(morpholin-4-yOéthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl} -1,3- benzodioxol-5-y1)-N-phényl-IH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du Stade A est soumis à une réaction de déprotection selon un protocole analogue à celui décrit au Stade B de l'Exemple 23. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C381-140N605 [M+11]+ calculé : 729.3283 [M+H]+ mesuré : 729.3282 Exemple 19. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-5-(5-méthoxy-24[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)phényl)-1, 2- diméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=69.63:69.45; %H=6.13:5.94; %N=7.92:7.79; %C1-=5.01:4.58 Exemple 20. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-5-(5-méthoxy-2-1[(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}phényl)-1,2-diméthyl-N- (pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=69.39:69.66; %H=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %C1-=5.69:5.29 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C36H35N404 [M+1-1]+ calculé : 587.2653 [m+H]+ mesuré : 587.2649 Exemple 21. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H- -49- pyrazol-4-y1)-5-(7-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]earbonyll-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %C1-=4.8:4.71 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C4oH43N606 [M+H]+ calculé : 703.3236 [M+11]+ mesuré : 703.3239 Exemple 22. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(7-{[(3.5)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}-2, 3-dihydro-1,4- benzodioxin-6-y1)-N-phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=68.61:67.97; %H=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %C1-=4.82:4.27 Exemple 23. 1-(2-Hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6-([(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-4,3-benzodioxol-5-y1)-N- (1-méthyl- 1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Stade A : 1-P-(Benzyloxy)éthy1J-N-(4-{[tert-butyl(diméthyOsilylloxylphényl) -2-méthyl-5- (6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbonyl}-1, 3-benzodioxol-5-y1)-N(1-méthyl-lH-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 9 et le composé de la Préparation 1" au Stade C. Stade B : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyOsilylloxy}phény1)-1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5- (6- [1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbony11-1, 3-benzodioxo1-5-y1)-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 6,86 g (8,19 mmol) du composé du Stade A dans 70 mL de méthanol anhydre, on ajoute 1,37 g de Pd/C 10%. L'ensemble est dégazé pendant 0,5 h, puis agité à - 50 - température ambiante sous pression de dihydrogène (1,5 bar) pendant 12 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré à sec. On obtient le produit attendu sous la forme d'un solide. R1VIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.7-7.4 (s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.8 (s, 1H, H pyrrazole); 7.3-6.9 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline); 7.0-6.7 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.9-6.4 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.8-6.4 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (m, 2H, OCH20) ; 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 5.15 (d, 1H, H aliphatique, H tétrahydroisoquinoline); 4.9 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH) ; 4.7 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 3.9 (d, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.85 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 3.7 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OH) ; 3.75 (2s, 3H, ) ; 3.5-3.2 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OH) ; 3.0-2.4 (m, 2H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH3-THIQ) ; 0.85 (large s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.15 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : y : -OH : 3346 cm-1 acide carboxylique ; v : >C=0 : 1621 cm-1 Stade C : 1-(2-11ydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-N- (1-méthyl-lH-pyrazol-4- y0-1H-pyrrole-3-carboxamide La fonction phénol du composé du Stade B est déprotégée suivant le procédé du Stade D de l'Exemple 1. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05:10.79 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C36H36N506 [M+H]+ calculé : 634.2662 [M+H]+ mesuré : 634.2660 -51- Exemple 24. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-5-(5-méthoxy-2-(R3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl)phény1)-1, 2- diméthyl-N-(1-méthyl4H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=65.86:64.47; %H=6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %C1-=4.98:6.7 Exemple 25. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{K3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yll earb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %C1-=4.95:5.42 Exemple 26. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-1-[2- (méthylamino)éthyl] -546- {[(3R)-3-m éthy1-3,4-dihyd rois o quin olin-2 (11-/)-yll c arb onyl} 1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-N-(1-m éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-11-/-pyrrole-3-ca rb oxamid e On procède selon les Stades A, B et C du procédé de l'Exemple 30 en remplaçant l'azoture de sodium utilisé au Stade B par la méthylamine. Après purification sur gel de silice (gradient CH2C12/Me0H/NH3), le dérivé obtenu 0,3 g (0,46 mmol) est solubilisé dans 5 mL de méthanol anhydre, et on ajoute, goutte à goutte, 0,464 mL (0,47 mmol) d'une solution d'éther chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité pendant 0,5 h à température ambiante. Le précipité ainsi obtenu est filtré et séché, puis solubilisé dans un mélange CH3CN/H20 avant d'être lyophilisé à basse température. On obtient le produit attendu sous la forme d'un solide. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=65.05:64.64; %H=5.75:5.43; %N=12.3:12.3; %C1-=5.19:5.39 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C37H38N605 [M+H]+ calculé : 647.2903 [M+H]+ mesuré : 647.2922 - 52 - Exemple 27. Chlorhydrate de 1[2-(diméthylamino)éthyll-N-(4-hydroxyphény1)-2- m éthy1-5-(6- {R3R)-3-m éthy1-3,4-dihydrois o quia olin-2(1H)-yll earbonyll -1,3- benzodioxo1-5-y1)-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide On procède selon le procédé de l'Exemple 26 en remplaçant la méthylamine au Stade B par la diméthylamine. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=65.46:65.07; %H=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %C1-=5.08:5.55 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C38H40N605 [M+H]+ calculé : 661.3060 [M+11]± mesuré : 661.3045 Exemple 28. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-1R3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(pyridin-4-y1) -1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %C1-=5.65:4.98 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C351-132C1N403 [M+H]+ calculé : 591.2157 [M+H]+ mesuré : 591.2178 Exemple 29. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-1[(3S)-3-{[2-(morpholin-4-y1)éthoxy] méthy1}-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyllphény1)-N- (4-hydroxyphény1)-1,2- diméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Stade A: 5-(5-Chloro-2-{K3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylkarbonyllphény1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle - 53 - A une solution de 4,9 g du composé de la Préparation 1 dans un mélange de 40 mL de diméthylformamide et 40 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 2,73 g (1,1 équivalent) de (35)-3-hydroxyméthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline, 7,95 mL de diisopropyléthylamine, et 9,84 g (1,7 équivalent) de HATU. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est mis à sec, repris dans l'acétate d'éthyle, puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10% et de l'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ainsi obtenues sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol 98/2 à 96/4) pour conduire au composé du titre. R1VIN1H : 6 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7,6-7,4 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,2-6,9 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,15 (4s large, 1H, pyrrole) ; 4,9-3,8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ) ; 4,85-3,6 (m , 1H, NCH THIQ) ; 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,45-3,2 (3s, 3H, N-C3) ; 3,35-3,0 (3m, 2H, HOCH2); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ); 2,5-2,1 (m, 3H, CH3 pyrrole); 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester) IR : y -OH : 3388 cm 1, y >C=0 : 1693 cm -1 (ester conjugué), y >C=0 : 1620 cm -1 (amide) Stade B: 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3{[2-(morpholin-4-yOéthoxylméthyl}-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyllphény1)-1, 2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxylate de méthyle Une solution de 1,7 g (3,2 mmol) du composé obtenu au stade précédent dans 20 mL de diméthylformamide est additionnée, goutte à goutte à 0°C, sur une suspension de 0,280 g d"hydrure de sodium à 60% dans l'huile (2,2 équivalents) dans 10 mL de diméthylformamide. Après 5 min d'agitation à température ambiante, une suspension de 0,68 g de bromhydrate de 4-(2-bromoéthyl)morpholine (1,1 équivalent) est ajoutée au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 45 min. Puis, on ajoute, en deux étapes sur 20 h, 2,2 équivalents de bromhydrate de 442- bromoéthyDmorpholine, puis 3 équivalents d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est alors versé sur un mélange de chlorure d'ammonium aqueux à 10% et d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est lavée successivement avec de l'eau, puis avec une solution saturée de LiC1 et une solution saturée de NaCl. Elle est ensuite -54- séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol 97/3 à 93/7) pour fournir le produit attendu. RIVIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,2-6,85 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,15 (s large, 1H, pyrrole) ; 5,25-3,8 (m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5,05-3,75 (m , 1H, NCH THIQ) ; 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,5-3,25 (m, 3H, N-CH3) ; 3,6-2,75 (m, 8H, OCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,95-2,05 (m, 2H, THIQ); 2,55-2,15 (m, 6H, NCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,55-2,05 (m, 3H, CH3 pyrrole), 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester) IR : v >C=0 : 1694 cm -1 (ester conjugué), v >C=0 : 1629 cm-1 (amide) Stade C: Acide 5-(5-Chloro-24(3S)-3-{[2-(morpholin-4-yOéthoxylméthy1}-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yikarbonyllphény0-1, 2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxylique A une solution de 1,46 g du composé du stade précédent dans 5 mL de dioxane sont ajoutés 5 mL d'une solution aqueuse de LiOH 1 M. L'ensemble est chauffé dans un appareil à micro-ondes (100 W) à 100°C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau, puis extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est extraite de nouveau avec 10 mL d'eau. Les phases aqueuses sont acidifiées à pH 5-6 par ajout de chlorure d'ammonium, puis extraites 2 fois avec du dichlorométhane. La phase dans le dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue. RMN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11,4 (s large, 1H, CO2H), 7,6-7,3 (m, 3H, Cl- Ph) ; 7,2-6,8 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,2 (4s larges, 1H, pyrrole) ; 5,25-3,75 (m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5,05-3,7 (3m , 1H, NCH THIQ) ; 3,5-3,2 (3s, 3H, N-CH3) ; 3,6-2,7 (m, 8H, OCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,5-2,2 (m, 6H, NCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ), 2,5-2,0 (3s, 3H, CH3 pyrrole) IR : v -OH : 3300-2200 cm 1, v >C=0 : 1697-1662 cm -1 (bande dédoublée, acide carboxylique), v >C=0 : 1628 cm -1 (amide) -55- Stade D : N-(4-fitert-Butyl(diméthyOsilylloxylphény1)-5-(5-ehloro-2-{[(3S)-342- (morpholin-4-yOéthoxylméthyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylfrarbonyl} phény0-1,2- ditnéthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide L'acide obtenu au Stade C (1,48 g) est mis en suspension dans 15 mL de 1,2- dichloroéthane. On y ajoute 1,1 équivalent de 1-chloro-N,N,2-triméthylpropènylamine. Après 1 h d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 15 mL de toluène et 1,05 équivalent du composé la Préparation 1". Le milieu réactionnel est chauffé pendant 14 h à 110°C, puis mis à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu. RIVIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7,55-7,25 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,25-6,6 (m, 9H, Ar(THIQ)+phényl) ; 6,8-6,5 (m, 2H, phénoxy) ; 7,0-6,6 (m, 2H, phénoxy) ; 5,7-5,05 (4s larges, 1H, pyrrole) ; 5,2-3,6 (8d, 2H, THIQ) ; 5,05-3,6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3,6-2,9 (m, 8H, aliphatiques morpholinoéthoxyméthyl); 3,4-3,2 (3s larges, 3H, N-CH3); 3,0-2,1 (m, 2H, THIQ), 2,35 (m, 2H, NCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,4-2,2 (m, 4H, NCH2 morpholine); 2,4-2,15 (3s larges, 3H, CH3 pyrrole);.0,8 (2s larges, 9H, SiC(CH3)3); 0,1 (4s, 6 H, SiCH3) IR : y >C=0 : 1635-1595 cm-1 (bande dédoublée), y Si-0 : 1117 cm -1 , y Si-C : 837 cm -1 Stade E : Chlorhydrate de 5-(5-chloro-24(3S)-342-(morpholin-4-yOéthoxylméthy1}- 3 ,4-dihydroisoquin olin-2 (1H)-yllearbonyllph ényI)-N-(4-hydroxyph ény0-1,2-diméthyl-N- phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide A une solution de 0,7 g du composé du Stade D dans 5 mL de méthanol est ajoutée 0,92 mL d'une solution de potasse 1M dans le méthanol. Après 1h10 d'agitation à température ambiante, une solution saturée de bicarbonate de sodium est additionnée. Le produit qui précipite est extrait à l'acétate d'éthyle, puis lavé avec de l'eau et une solution saturée de NaCl. Les phases aqueuses résultantes sont extraites de nouveau à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ainsi obtenues sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 95/5/0,5) pour fournir 0,536 g du produit du titre, sous sa forme base. Cette dernière est solubilisée dans l'acétonitrile et salifiée à l'aide -56- d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique. Après une étape de lyophilisation, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41);%C1=9.42(9.38);%C1--4.57(4.69) Exemple 30. Chlorhydrate de 1-(2-aminoéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1, 3-benzodioxol-5-y1)-N(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Stade A : 2-{3-[(4-fitert-Butyl(diméthyl)silylkxy}phényl)(1-méthyl-111-pyrazol-4- yOcarbamoy11-2-méthy1-5-(64(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrol-1-ylléthyl méthanesulfonate Une solution 4,65 g du composé obtenu au Stade B de l'Exemple 23 (6,22 mmol) dans 100 mL de THF anhydre est placée à 0°C. On y ajoute successivement 3,5 mL (12,44 mmol) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 0,722 mL de chlorure de méthane sulfonique (9,33 mmol) en solution dans 20 mL de THF. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 2 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'une solution saturée de NaHCO3, puis extraite 2 fois avec l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. On obtient le composé attendu sous la forme d'un solide vitreux. R1VIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.7-7.45 (s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.9 (s, 1H, H pyrrazole); 7.2-6.4 (m, 8H, H aromatiques); 6.95-6.65 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (m, 2H, OCH2O) ; 5.2 , 4.6 (4s, H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 4.3-4.05 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OSO2CH3) ;4.2-3.95 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OSO2CH3) ; 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-pyrazole) ; 3.0 (plusieurs s, 3H, CH2OSO2CH3) ; 3.05-2.5 (plusieurs m, 2H, H aliphalitiques, H tétrahydroisoquinoline); 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.05, 0.75 (plusieurs d, 3H, CH3-tétraisoquinoline) ; 0.9 (plusieurs s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : y : >C=0 : 1626 cm-1, v : -S02 : 1349 et 1172 cm -1 -57- Stade B : 1-(2-Azidoéthyl)-N-(4-iftert-butyl(diméthyOsilylkxy)phény0-2-méthyl-5-(6- {[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbony1}-1, 3-benzodioxol-5-yo-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 2 g (2,42 mmol) de composé du Stade A dans 20 mL de DMF anhydre, on ajoute 0,472 g (7,26 mmol) d'azoture de sodium. L'ensemble est agité à 65°C pendant 4h30. Le milieu réactionnel est versé dans une solution saturée de NaHCO3, puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées et lavées avec une solution saturée de LiC1, séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Après purification sur gel de silice (gradient CH2C12/MeOH/NH3), on obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse. RMN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.65-7.45 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.16.9 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.3-6.4 (plusieurs m, 6H, H aromatiques); 7.1-6.9 (plusieurs s, 1H, H aromatiques) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (plusieurs s, 2H, OCI-120) ; 5.25- 4.65 (plusieurs s, 1H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6,3.8 (plusieurs m, 1H) ; 5.05-3.7 (plusieurs m, 4H, H aliphatiques, H-THIQ + CH2CH2N3) ; 3.7 (plusieurs s, 3H, H CH3-pyrazole) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2C112N3) ; 3.1-2.4 (plusieurs m, 3H, CH3-pyrrole) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CI13-pyrrole) ; 1.0-0.75 (plusieurs d, 3H, CH3-THIQ) ; 0.9 (plusieurs s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (plusieurs s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : : : 2100 cm 1, v : >C=0 : 1630 cm 1, v : -Si-0- : 1035 cm -1 Stade C : 1-(2-Azidoéthy0-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(64(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylfrarbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N- (1-méthyl-IH-pyrazol-4- y0-1H-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 1,12 g du composé obtenu au Stade B (14,49 mmol) dans 5 mL de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, 7,24 mL d'une solution méthanolique 1 M d'hydroxyde de potassium (72,45 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris avec du dichlorométhane, hydrolysé avec une solution saturée de NaHCO3, puis extrait 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont alors regroupées, lavées avec de l'eau, - 58 - séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. On obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse, utilisée directement pour l'étape suivante. R1VIN1H : 8 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.60( (s, 1H, CH2CH2OH) ; 7.65-7.45 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.9 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.3-6.4 (plusieurs m, 6H, H aromatiques); 7.1-6.9 (plusieurs s, 1H, H aromatiques) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromatiques) ; 6.15 (plusieurs s, 2H, OCH20) ; 5.35- 4.8 (plusieurs s, 1H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6,3.8 (plusieurs m, 1H, H aliphatique, H tétraisoquinoline) ; 3.7 (plusieurs s, 3H, H CH3-pyrazole) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3) ; 3.1-2.4 (plusieurs m, 3H, CH3-pyrrole) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, H THIQ) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.0-0.75 (plusieurs d, 3H, CH3-THIQ) IR : v :-OH : 3171 cm1, v :-N=N=N : 2100 cm1, v : >C=0 : 1617 cm1 Stade D : Chlorhydrate de 1-(2-aminoéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(1-méthyllH-pyrazol-4-y1)-111-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 1,27 g du composé obtenu au stade précédent (1.93 mmol) dans 15 mL d'éthanol anhydre, on ajoute 0,154 g de Pd/C 10%. L'ensemble est dégazé pendant 0,5 h. Il est ensuite agité pendant 12 h à température ambiante sous pression d'hydrogène (1,5 bar). Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (gradient CH2C12/ Me0H / NH3), on obtient un résidu huileux. Ce dernier est une mis en solution dans 10 mL d'éthanol anhydre, puis salifié par l'addition de deux équivalents molaires d'une solution éthanolique 1N d'acide chlorhydrique. Le produit est ensuite mis à sec avant d'être solubilisé dans le minimum d'un mélange d'eau et d'acétonitrile. Après une étape de lyophilisation à basse température, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesure) %C=64.62:63.84; %H=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %C1-=5.3:5.56 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C36H36N605 -59- [M+H]+ calculé : 633.2820 [M+H]+ mesuré : 633.2808 Exemple 31. N-(4-Hydroxyphény1)-5-(5-méthoxy-2-(1(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyllphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol- 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=71.29:70.17; %H=5.98:5.98; %I\I=11.88:11.49 Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C35H36N504 [M+I-1]+ calculé : 590.2762 [M+H]+ mesuré : 590.2778 Exemple 32. (4-(4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyPearbamoy11-1,5-diméthyl-1H-pyrrol2-y1) -3- {[(3R)-3 -méthy1-3,4-dihydroiso quinolin-2(1,H)-yllcarb onyl) b enzyl)carb am ate de phényle Stade A : N-(4-BenzyloxyphényI)-N,1,2-triméthyl-pyrrole-3-carboxamide Le procédé est analogue à celui décrit au Stade A de l'Exemple 45. Stade B : 14-(4-{14-(benzyloxy)phényll(méthyl)carbamoy1}-1, 5-diméthyl-1H-pyrrol-2-y1)- 3-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllbenzylkarbamate de tertbutyle Le composé de la Préparation II (1,5 g ; 2,96 mmol) et le composé du Stade A (1,16 g ; 3,44 mmol) ont été dissous dans du diméthylacétamide (25 mL), puis de l'azote a été mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,586 g ; 5,92 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,2 g ; 0,295 mmol) ont été ajoutés au mélange qui a ensuite été chauffé jusqu'à 100 °C et, après 20 minutes d'agitation, de l'eau (10 [IL) a été ajoutée. L'agitation à 100 °C sous une atmosphère d'azote a été poursuivie pendant 2 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, puis évaporé jusqu'à un volume de 15 mL. -60- Le mélange résultant a été filtré sur une courte colonne de célite, puis purifié par CLHP préparative (H20-TFA/acétonitrile ; élution en gradient). Le pH des fractions appropriées a été ajusté à 7 avec du NaHCO3, puis l'acétonitrile a été éliminé sous pression réduite. Le résidu aqueux a été extrait avec du DCM. La phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C4oll4iNs04 [M+H]+ calculé : 713,3705 [M+H]+ mesuré : 713,3709 Stade C : Chlorhydrate de 5-14-(aminométhyl)-2-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbonyl}phényll-N-[4-(benzyloxy)phényll-N,1, 2-triméthyllH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du stade précédent (1,18 g, 1,66 mmol) a été dissous / mis en suspension dans de l'HC1 à 4 M dans le dioxanne (20 mL). Le mélange hétérogène a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour donner 1,19 g du composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification. Stade D : (4-{4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyOcarbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-3- {1(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllbenzyl)carbamate de phényle Le composé du titre est obtenu à partir du composé du stade précédent selon le procédé du Stade D de l'Exemple 45. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C39H38N405 [M+H]+ calculé : 643.2922 [M+H]+ mesuré : 643.2916 Exemple 33. Chlorhydrate de 5-(5-ehloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- - 61 - dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyllphény1)-N-(4-fluorophény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%1\1-7.62(7.68);%C1=9.77(9.72);%C1-=4.84(4. 86) Exemple 34. Chlorhydrate de 5-(5-ehloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11i)-yllearbonyllphény1)-N-(3-fluorophény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl4H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=65.61(65.84);%11-5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%C1-=4.83(4.86) Exemple 35. N-(4-Hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(2-([(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbony11-4-{[(phénoxyacetyl)amino] méthyllphény1)- 1H-pyrrole-3-earboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=72.53 (73.15);%11-5.76(6.14);%N=8.31(8.53) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C401-140N405 [M+H]+ calculé : 657.3079 [M+11]+ mesuré : 657.3061 Exemple 36. 5-(4-{[(Éthylearbamoyl)amino]méthy1}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11i)-yllearbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N,1, 2-triméthyllH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D l'isocyanate d'éthyle comme agent acylant. -62- Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C35H39N504 [M+H]+ calculé : 594.3100 [M+H]+ mesuré : 594.3083 Exemple 37. 5-(4-{[(Benzylcarbamoyl)amino]méthy1}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-N,1, 2-triméthyl1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D l'isocyanate de benzyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=73.21(73.26);%H=5.98(6.3);%N=10.23(10.68) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H4lN504 [1\4+11]+ calculé : 656.3239 [M+H]+ mesuré : 656.3256 Exemple 38. 5-(5-Chloro-2-{[(35)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1, 2-diméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3- carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=70.97(71.34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93) Exemple 39. N-(4-Hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N- (1-méthyl-1H- pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 63 - Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=69.81(69.64);%H=5.6(5.51);%N=11.55(11.6) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C35H34N505 [M+11]+ calculé : 604.2554 [M+H]+ mesuré : 604.2565 Exemple 40. (3-(4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyll-1,5-diméthyl-1H-pyrrol2-y11-4- {1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yljearbonyllbenzypearbamate de phényle Stade A : N-(4-BenzyloxyphényI)-N,1,2-triméthyl-pyrrole-3-carboxamide Le procédé est analogue à celui décrit au Stade A de l'Exemple 45. Stade B : Chlorhydrate de 545-(aminométhyl)-2{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllphényll-N-H-(benzyloxy)phényll-N,1, 2-triméthy1- 1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé de la Préparation III (1,84 g ; 3,99 mmol) et le composé du Stade A (1,60 g ; 4,48 mmol) ont été dissous dans du diméthylacétamide (20 mL), puis de l'azote a été mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,78 g ; 7,48 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,28 g ; 0,4 mmol) ont été ajoutés au mélange qui a ensuite été chauffé jusqu'à 105 °C et, après 10 minutes d'agitation, de l'eau (11 itL) a été ajoutée. L'agitation à 105 °C sous une atmosphère d'azote a été poursuivie pendant 6 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, le mélange résultant a été filtré sur une courte colonne de célite puis purifié par CLHP préparative (H20-TFA/acétoritrile ; élution en gradient). Le pH des fractions appropriées a été ajusté à 7 avec du NaHCO3, puis l'acétonitrile a été éliminé sous pression réduite. Le solide précipité a été retiré par filtration puis séché (5 mbar, 45 °C, 16 heures) pour former le [3444[4- (b enzyloxy)phényl] (méthyl)c arbamoyl } -1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1)-4- { [(3R)-3-méthy1- 3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbonyllbenzyllcarbamate de tert-butyle qui a été dissous / mis en suspension dans de l'HC1 4 M dans le dioxanne (35 mL). Le mélange - 64 - hétérogène a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour conduire au composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification. Masse haute résolution (ESI+) : Formule empirique : C391-140N403 [M+Hf calculé : 613,3180 [M+Hf mesuré : 613,3194 IR: y N-H+: 2854 cm 1; >C=O: 1621 cm 1; C-O-C: 1234, 1120, 1011 cm-1 Stade C : (3-{4-1(4-Ilydroxyphényl)(méthyOcarbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}-4- {1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllbenzyl)carbamate de phényle Le composé du titre est obtenu à partir du composé du stade précédent selon le procédé du Stade D de l'Exemple 45. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C39H38N405 [M+H]+ calculé : 643.2922 [M+H]+ mesuré : 643.2902 Exemple 41. N-(3-Fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-5-(6-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-/)-yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1) -1H-pyrrole- 3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=71.44(71.95);%11-4.95(5.22);%N=6.8(6.8) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C371-133FN305 - 65 - [M+H]+ calculé : 618.2399 [M+H]+ mesuré : 618.2392 Exemple 42. N-(4-Hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N- (1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=71.32(71.65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C39H36N505 [M+H]+ calculé : 654.2711 [M+1-1]+ mesuré : 654.2710 Exemple 43. N-(4-Hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-phényl-1H-pyrrole-3- carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81(7.01) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C37H34N305 [M+H]+ calculé : 600.2493 [M+1-I]+ mesuré : 600.2495 Exemple 44. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) -66- %C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%C1--4.68(4.57) Exemple 45. [2-(3-{4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyl)earbamoy11-1, 5-diméthy1-1Hpyrrol-2-y11-4-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllcarbonyllphényl)éthylicarbamate de phényle Stade A : N-(4-Benzyloxyphény0-N,1,2-triméthyl-pyrrole-3-earboxamide A une suspension d'acide 1,2-diméthylpyrrole-3-carboxylique (2,085 g ; 15 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (40 mL), de la 1-chloro-N,N,2-triméthyl-prop-1-èn-l-amine (2,37 mL ; 17,9 mmol) a été ajoutée, et la solution formée a été laissée sous agitation pendant 1 heure. A cette solution, une solution glacée de 4-benzyloxy-N-méthyl-aniline (3,73 g ;15 mmol) et de N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-amine (7,75 mL ; 45 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (40 mL) a été ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure, puis il a été dilué avec du dichlorométhane (250 mL) et lavé avec de l'eau (2 x 30 mL), séché sur Na2SO4 et évaporé. Le produit brut a été trituré avec du diéthyléther et le solide formé a été filtré pour conduire au composé du titre. IR: V : >C=O: 1616 cm-1; amide: 1508 cm 1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm -1 Stade B : {2-P-(4-{[4-(Benzyloxy)phényleméthy0earbamoy1}-1,5-diméthyl-111-pyrrol-2- y0-4-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yUcarbonyllphénylléthylkarbamate de tert-butyle Le composé de la Préparation I (0,869 g ; 1,67 mmol) et le composé du Stade A (0,558 g ; 1,67 mmol) ont été dissous dans du diméthylacétamide (8 mL), puis de l'azote a été mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,33 g ; 3,34 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,117 g ; 0,167 mmol) ont été ajoutés au mélange qui a ensuite été chauffé jusqu'à 140 °C et, après 10 minutes d'agitation, de l'eau (801.1,L) a été ajoutée. L'agitation à 140 °C sous une atmosphère d'azote a été poursuivie pendant 16 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, puis évaporé. Le résidu a été partagé entre du dichlorométhane (100 mL) et de l'eau (20 mL). La phase organique a été lavée avec de l'eau (20 mL), séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu a été purifié par -67- CLHP préparative (H20-TFA/acétonitrile ; élution en gradient). Le pH des fractions appropriées a été ajusté à 12 au moyen d'une solution aqueuse de NaOH, puis l'acétonitrile a été éliminé sous pression réduite. Le résidu aqueux a été extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 mL) La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute: C45H5oN405 [M+11]+ calculé: 727.3861 [M+H]+ mesuré: 727.3852 IR: V : >C=O: 1705, 1618 cm 1; amide: 1509 cm-1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm -1 Stade C : Chlorhydrate de 5-[5-(2-aminoéthyl)-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllphényli-N-H-(benzyloxy)phény1FV,1, 2-triméthyl1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du Stade B (0,35 g ; 0,48 mmol) a été dissous / mis en suspension dans de l'acide chlorhydrique à 4 M dans le dioxanne (3 mL). Le mélange hétérogène a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour donner conduire au composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute: C4oH42N403 [M+El]+ calculé: 627.3337 [M+11]+ mesuré: 627.3309 IR: V : C-H: 2931 cm 1; >C=O: 1608 cm 1; amide: 1508 cm 1; C-O-C: 1233, 1012 cm -1 Stade D : 2-(3-{4-1(4-Hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthy1-1H-pyrrol-2-y1}- 44(3 R)-3-méthy1-3 ,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylkarbonyllphényOéthylicarbamate de phényle - 68 - Le composé du Stade C (0,10 g ; 0,15 mmol) est dans le dichlorométhane. On y ajoute du carbonochloridate de phényle (0,027 g ; 0,17 mmol) et de la diisopropyléthylamine (0,097 g, 0,75 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Après dilution dans le dichlorométhane (100 mL), la phase organique phase est lavée avec de l'eau (20 mL), évaporée et concentrée. Le résidu est ensuite dissous dans l'éthanol et un catalyseur Pd/C est ajouté (10 mg). Le milieu réactionnel est hydrogéné à pression atmosphérique à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré et le produit brut est purifié par flash chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol, gradient 1-10%) pour conduire au produit du titre. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=72.36(73.15);%11-6.15(6.14);%N=8.14(8.53) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H40N405 [m+H]+ calculé : 657.3077 [M-I-E1]+ mesuré : 657.3062 Exemple 46. N-(4-Hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbonyl}-5-12-[(phénoxyacetypamino]éthyl} phényl)- 1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=72.74(73.41);%11-6.38(6.31);%N=7.65(8.35) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C411142N405 [M+H]+ calculé : 671.3235 [M+H]+ mesuré : 671.3226 -69- Exemple 47. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{1(3S) -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%C1-=4.93(4.89) Exemple 48. N-(4-Hydroxyphény1)-N-(2-méthoxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthy1-5-(6- {K3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony11-1, 3-benzodioxol-5-y1)-1Hpyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(11.09) Exemple 49. Bischlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Stade A : N-(4-fitert-Butyl(diméthyOsilylloxylphény0-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-bjpyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl)-1,3-benzodioxol-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 11 et la (35)-3-(4-moipholinylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (voir Préparation 3') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 13" au Stade C. Stade B : Bischlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(64(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl) -3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide A une solution de 0,21 g (0,2 mmol) du composé du Stade A dans 3 mL d'acide acétique sont ajoutés 85 mg de cyanoborohydrure de sodium (5 équivalents). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante, puis pendant une nuit à 50°C. On ajoute ensuite 2,6 équivalents de cyanoborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est chauffé - 70 - à 50°C pendant 3 h. L'opération est réitérée une deuxième fois (ajout de 2,6 équivalents de cyanoborohydrure de sodium, puis chauffage à 50°C pendant 3 h). Après coévaporation de l'acide acétique en présence de toluène, le résidu est repris dans 3 mL de méthanol. Le pH de la solution est ajusté à 12 à l'aide d'une solution méthanolique de potasse 1M. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée avec une solution saturée de NaC1, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 94/6/0,6) puis sur colonne RP18 Lichroprep (eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique). Après évaporation de l'acétonitrile, le produit est neutralisé du bicarbonate de sodium. Il est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans l'acétonitrile et salifié avec une solution 1M d'acide chlorhydrique. Après lyophilisation, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C43H44N606 [M+H]+ calculé : 741.3395 [M+H]+ mesuré : 741.3400 Exemple 50. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-N-(2-méthoxypyrimidin-5-y1)- 1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- yllearbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C4oH40N607 [M+H]+ calculé : 717.3031 [M+H]+ mesuré : 717.3031 Exemple 51. 5-(5-{[(Benzylcarbamoyl)amino]méthy1}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphényl)-N,1, 2-triméthyl- - 71 - 1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C l'isocyanate de benzyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%1\1=10.08(10.68) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H4IN504 [M+Hf calculé : 656.3239 [M+Hf mesuré : 656.3226 Exemple 52. 5-(5-{1(ÉthylcarbamoyDaminolméthy11-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2-triméthyl1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C l'isocyanate d'éthyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=71.4(70.8);%11-6.41(6.62);%N=11.24(11.8) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C35H39N504 [M+Hj calculé : 594.3082 [M+H]+ mesuré : 594.3069 Exemple 53. N-(4-1-1ydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl}-5-{[(phénoxyacetyl)amino]méthyl} phény1)- 1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) -72- %C=72.32(73.15);%H=6.21(6.14);%N=7.84(8.53) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C401-140N405 [M+H]+ calculé : 657.3079 [M+H]+ mesuré : 657.3105 Exemple 54. N-(4-11ydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] ea rb ony11-5-{[(ph énoxyacetypamin o] méthyl} ph ény1)-N(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=73 .87(73 .04);%H=5.47(5.74);%N=10.26(10.87) Exemple 55. 5-(5-[2-({[2-(4-Fluorophényl)éthyl]sulfonyl}amino)éthy11-2-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}phényl)-N- (4-hydroxyphényl)- N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-(4-fluorophényl)éthanesulfonyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);5=3.68(4.44) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C411-143FN405S [M+H]+ calculé : 723.3018 [M+H]+ mesuré : 723.3011 Exemple 56. 5-(5-{2-1(Benzylearbamoyl)aminoléthy11-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2-triméthyl1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D l'isocyanate de benzyle comme agent acylant. - 73 - Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=71.14(73.52);%11-6.47(6.47);%N=9.42(10.46) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C411-143N504 [M+1-1]+ calculé : 670.3395 [M+Fl]+ mesuré : 670.3390 Exemple 57. N-(4-Hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbony1}-5-{2-Rphénylacetyl)aminoléthyl} phény1)-1Hpyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de phénylacétyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=75.46(75.21);%H=6.11(6.46);%N=8.31(8.56) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C411-142N404 [M+H]+ calculé : 655.3286 [M+1-1]+ mesuré : 655.3285 Exemple 58. N-(4-Hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(2-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyll-5-12-Rphénylcarbamoyl) aminoléthyllphény1)- 1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D l'isocyanate de phényle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%rnesuré (théorique)) %C=71.25(73.26);%H=6.12(6.3);%N=9.61(10.68) Masse haute résolution (ESI+) : - 74 - Formule brute : C401-141N504 [M+H]+ calculé : 656.3239 [M+H]+ mesuré : 656.3226 Exemple 59. 5-(4-[({12-(4-Fluorophényl)éthyllsulfonyllamino)méthyl]-2-{[(3R)-3- méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyl)phény1)-N- (4-hydroxyphény1)- N,1,2-trirnéthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-(4-fluorophényl)éthanesulfonyle comme agent de sulfonylation. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H41FN405S [M+H]+ calculé : 709.2866 [M+H]+ mesuré : 709.2866 Exemple 60. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-{[2-(diméthylamino) éthoxy]méthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}phény1)-N- (4-hydroxy phény1)-1,2-diméthyl-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide On utilise le procédé de l'Exemple 29 en remplaçant d'une part le bromhydrate de 4-(2- bromoéthyl)morpholine utilisé au Stade B par le chlorhydrate de 2- chloroéthyldiméthylamine, et en ajoutant d'autre part une quantité catalytique d'iodure de tétrabutylammonium. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C401-141C1N404 [M+H]+ calculé : 677.2890 [M+14]± mesuré : 677.2887 Exemple 61. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-N- (pyridin- -75- 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C36H32N405 [M+H]+ calculé : 601.2445 [M+H]+ mesuré : 601.2424 Exemple 62. 5-(5-Fluoro-4-méthoxy-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllcarbonyl)phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=68.99(69.18);%H=5.89(5.64);%N=11.35(11.52) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C35H34FN504 [M+H]+ calculé : 608.2668 [M+H]+ mesuré : 608.2640 Exemple 63. 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylicarbonyl)phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3- 1]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87) Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C38H34C1N5O3 [M+H]+ calculé : 666.2242 [M+H]+ mesuré : 666.2235 Exemple 64. Chlorhydrate de N,1,2-triméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(111)- -76- yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C38H40N605 [M+H]+ calculé : 661.3133 [M+H]+ mesuré : 661.3125 Exemple 65. Chlorhydrate de 1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)-5-(6-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] earbony1}- 1,3-benzodioxol-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C43H42N605 [M+H]+ calculé : 723.3289 [M+H]+ mesuré : 723.3287 Exemple 66. (4-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoy11-1,5-diméthyl-IH-pyrrol2-y1}-3-{ [(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yljearbonyllbenzypearbamate de 4-méthylphényle Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le 4-méthylphénylcarbonochloridate comme agent acylant. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H40N405 [M+1-1]+ calculé : 657.3079 [M+H]+ mesuré : 657.3076 Exemple 67. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- d ihyd rois oquinolin-2(1M-yl] carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) - 77 - %C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%C1----5.61(5.07) Exemple 68. 5-(5-Fluoro-4-hydroxy-2-{K3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolim-2(1H)- yl]earbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Une solution de tribromoborane 1N (1,3 équivalent) dans le dichlorométhane est coulée rapidement à température ambiante sur une solution du composé de l'Exemple 62 dans le dichlorométhane. Cette opération est renouvelée 2 fois pour terminer la réaction en 5 h. Le milieu réactionnel est versé sur de l'éthanol anhydre à 5°C. Après 10 min d'agitation, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 est ajoutée. Le mélange est extrait au dichlorométhane, séché sur Na2SO4 et concentré à sec. Le produit brut obtenu est purifié par CLHP préparative (H20-TFA/acétonitrile ; élution en gradient). Le pH des fractions appropriées est ajusté à 12 par une solution aqueuse de NaHCO3, puis l'acétonitrile est éliminé sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C34H32FN504 [M+H]+ calculé : 594.2511 [M+H]+ mesuré : 594.2517 Exemple 69. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-34(4- méthylpipérazin-1-y1)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyll-1, 3- benzodioxol-5-y1)-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C44H45N705 [M+H]+ calculé : 752.3555 [M+H]+ mesuré : 752.3552 Exemple 70. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-34(4- -78- méthylpipérazin-1-yl)méthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylIcarbony11-1, 3- benzodioxol-5-y1)-N-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C411-142N605 [M+H]+ calculé : 699.3289 [M+H]+ mesuré : 699.3293 Exemple 71. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C42H41C1N604 [M+11]+ calculé : 723.3289 [M+1-1]+ mesuré : 723.3287 Exemple 72. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H- benzimidazol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique)) %C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=11.40(11.52) Exemple 73. Bischlorhydrate de N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(38)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyl}-1, 3-benzodioxol- 5-y1)-N-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H39N506 [M+H]+ calculé : 686.2973 [M+1-1]+ mesuré : 686.2971 -79- Exemple 74. Chlorhydrate de 5-(5-ehloro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N(pyridin-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C39H38C1N504 [M+11]+ calculé : 676.2685 [M+H]+ mesuré : 676.2684 Exemple 75. N-(4-11ydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- carbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 76. 2-(Difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 77. N-(4-Hydroxyphény1)-2-(méthoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 78. 2-(2,2-Difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 79. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1} -1,3- benzodioxol-5-y1)-2-(2,2,2-trffluoroéthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 80. N-(4-Hydroxyphény1)-2-(2-méthoxyéthyl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]earbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide -80- Exemple 81. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihyd rois o quin olin-2 (1H)-yl] carb onyl} -1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-N-(1-m éthyl-1Hpyrazol-4-y1)-2-[2-(morpholin-4-yDéthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 82. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthy1-5-(6-([(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N- (1-méthy1-1H- pyrazol-4-y1)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 83. N-(4-Hydroxyphény1)-1-tnéthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin5-y1)-5- (6-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(trifluorométhyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 84. 2-(DifluorométhyD-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrol° [2,3-b] pyridin-5-yl)-5-(6- {[(3S)-3-(m orp holin-4-ylméthyl)-3,4- d ihydrois oq uinolin-2 (11/)-yl] carb onyl} -1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 85. N-(4-Hydroxyphény1)-2-(méthoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-11/- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 86. 2-(2,2-Dffluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1Hpyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 87. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin5-y1)-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide -81- Exemple 88. N-(4-Hydroxyphény1)-2-(2-méthoxyéthyl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1Hpyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-5-(6- {[(35)-3-(m orph olin-4-ylm éthyl)-3,4- d ihydrois oquin olin-2 (11/)-yl] carbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 89. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-y1)-2-[2-(morpholin-4-y1)éthyl]-5-(6-{1(3R)-3-méthyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 90. N-(4-Hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo 12,3-blpyridin5-y1)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-5-(6-{[(3R)-3-méthy1-3, 4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllcarbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 91. N-(4-Hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(mo rph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd rois o quinolin-2(11/)-yll carbony11-1,3- benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 92. 1-Éthyl-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)- 5-(6- { [(3S)-3-(m orph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd rois o quin olin-2 (1H)-yll ea rb onyl} -1,3- benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 93. N-(4-Hydroxyphény1)-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl] carbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 94. 1-(2-Fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 95. 1-(2,2-Difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 82 - Exemple 96. N-(4-Hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{1(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-1-[2-(morpholin-4-ypéthyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 97. N-(4-Hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-142- (morpholin-4- y1)éthyll-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 98. 1-[2-(Diméthylamino)éthyl]-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{[(3R)- 3-m éthy1-3,4-dihyd rois o quinolin-2(1H)-yl] carbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-phény1- 1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 99. N-(4-Hydroxyphény1)-1-{2-[(2-méthoxyéthyl)(méthyl)aminoléthyll-2- méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,3- benzodioxol-5-y1)-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 100. 5-(5-Fluoro-4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 101. 5-(4-Fluoro-5-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yll carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 102. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthy11-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 103. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthy1]-3,4- dihydrois o quin olin-2(11/)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthyl-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridin-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-c arb oxa mid e - 83 - Exemple 104. N-(4-11ydroxyphény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazolo [3,4b] pyridin-5-y1)-5-(6-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1 H)- y 1] c arb o nyll -1,3 -b enzo dioxo1-5-y1)-1H -py r r ole-3 -carb oxamide Exemple 105. 5-(5-Chloro-2-{k3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 106. 5-(5-Chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yl] carb onyl} phény1)-1,2-diméthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)- N-ph ény1-1H-pyrrole-3-carb oxamid e Exemple 107. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-fluorophény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 108. 5-(5-Chloro-2-([(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (11fryllcarbonyllphény1)-N-(5-cyano-1-méthyl-1H-pyrrol-3-y1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 109. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yl]carbonyl}phény1)-N-(6-cyanopyridin-2-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2- diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 110. 5-(5-Chloro-2-(R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-ylicarbonyllphény1)-N-(4-cyanopyridin-2-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2- diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 111. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yllcarbonyl}phény1)-N-(4-cyanopyrimidin-2-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2- diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide - 84 - Exemple 112. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (111)-yll earbonyl}phény1)-N-[2-(diméthylamino)pyridin-4-y1]-N-(4-hydroxyphény1)- 1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 113. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H- benzimidazol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 114. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yllearbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(pyrazolo[1,5- a] pyrimidin-6-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 115. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(11/)-ylméthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl]earbonyl}phény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 116. 5-(5-Chloro-2-{[(35)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyl}phény1)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 117. 5-(5-Chloro-2-{[(34-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yflearbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 118. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 119. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- -85- yllearbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 120. 5-(5-Chloro-2-{R3S)-3-[(3-eyanoazétidin-1-yl)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yll earbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 121. 5-(5-chloro-2-{[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yllearbonyllphény1)-N-(1-éthyl-1H-pyrazol-4-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2- diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 122. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl] ea rb onyl} ph ény1)-N-(1-cyclop ropy1-1H-pyrazol-4-y1)-N-(4-hydroxyphény1)- 1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 123. 5-(5-ehloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N41-(trifluorométhyl)- 1H-pyrazol-4-y11-111-pyrrole-3-carboxamide Exemple 124. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yllearbonyl}phény1)-N-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y11-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 125. 5-(5-ehloro-2-{k3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N-[1-(2-methoxyéthyl) -1H-pyrazol- 4-y1]-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 126. 5-(5-ehloro-2-{R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (111)-yl] c a rb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-diméthyl-N- [1-(oxetan-3-y1)-1Hpyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 127. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- -86- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-[1- (tétrahydrofuran3-y1)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 128. 5-(5-chloro-2-{k3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yllcarbonyllphény1)-N41-(2-hydroxy-2-méthylpropy1) -1H-pyrazol-4-y11-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 129. 5-(5-chloro-2- { [(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridin-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 130. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-fluorophény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 131. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthyl-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 132. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1, 2-diméthyl-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 133. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yl]carbonyllphény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 134. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1 H)-yl] c arb onyl} ph ény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-d iméthyl-N-(1-m éthyl2,3-dihyd ro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 135. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- -87- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 136. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 137. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 138. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yll carb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamid e Exemple 139. 5-(5-chloro-2-{k3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl] carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 140. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-ylicarbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 141. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 142. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yl] c arb onyl} ph ény1)-1-éthyl-N-(4-hyd roxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1 -m éthyl-1Hpyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 143. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- -88- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-1-éthyl-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 144. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yllcarbonyl}phény1)-1-éthyl-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 145. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-m eth oxyéthyl)-2-m éthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 146. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-m eth oxyéthyl)-2-m éthyl-N-(1- m éthy1-111-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamid e Exemple 147. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-methoxyéthyl)-2-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 148. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-1-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 149. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yl]carbonyllphény1)-1-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 150. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yl]carbonyllphény1)-1-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 151. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- -89- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-1-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 152. 5-(5-chloro-2-{[(34-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yllcarbonyl}phényl)-1-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 153. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllca rb onyl} ph ény1)-1-(2,2-difluo ro éthyl)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-méthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamide Exemple 154. 5-(5-chloro-2- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-111-pyrrole-3-carboxamide Exemple 155. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1 H)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-m éthyl-N-(1-méthy1-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 156. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 157. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1- [2-(morpholin-4-31)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 158. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl] c arb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-1- [2-(m orph olin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3-c arb oxamide Exemple 159. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- - 90 - yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1-[2-(morpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 160. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-1-12-(morpholin-4-y1) éthyll-N- phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 161. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl] carb onyl} ph ény1)-1- [2-(dim éthylamino)éthyl] -N-(4-hydroxyphény1)-2-m éthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 162. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyllphény1)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N- phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 163. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl] carb onyl} ph ény1)-142-(dim éthylamino)éthyl] -N-(4-hydroxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 164. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllcarbonyl}phény1)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 165. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl] carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-{2-[(2-methoxyéthyl)(méthyl) aminoléthyll- 2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 166. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1.11)-yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hyd roxyphény1)-1- {2- [(2-m eth oxyéthyl)(méthyl)amin o] éthyl} - 2-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 167. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] -91- earbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-{2-[(2-methoxyéthyl)(méthyl) aminoléthyl}- 2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 168. 5-(5-ehloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 169. 5-(5-ehloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 170. 5-(5-ehloro-2-{[(351)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yl]earbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(trifluorométhyl) -1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 171. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yllearbonyllphény1)-2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 172. 5-(5-ehloro-2-{[(15)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (11/)-yl] ea rb onyl} ph ény1)-2-(difluo rom éthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 173. 5-(5-chloro-2-1[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllearbonyl}phény1)-2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphény1) -1-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 174. 5-(5-ehloro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-yhnéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(111) -yl] c a rb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-(m ethoxyméthyl)-1-m éthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide -92- Exemple 175. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1B) -yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(methoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 176. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-(methoxyméthyl) -1-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 177. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4- y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 178. 5-(5-chloro-2-{[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyriclin-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 179. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1B) -yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 180. 5-(5-chloro-2-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl] carbonyl}phény1)-2-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 181. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyl}phény1)-2-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1) -1-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 182. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1 H)-yl] carbonyl}phény1)-2-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamid e - 93 - Exemple 183. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yll c a rb onyl} phény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-2-(2-m eth oxyéthyl)-1-m éthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 184.5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl] c a rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-(2-m eth oxyéthyl)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 185. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-(2-m eth oxyéthyl)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamide Exemple 186. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-2- (morpholin-4-ylméthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 187. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2, 3- b]pyridin-5-y1)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 188. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihyd ro-1Hpyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-2-(morpho1in-4-ylm éthyl)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamide Exemple 189. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-2- [2-(morpholin-4-y1)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 190. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2 (111)- yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-2-[2-(morpholin-4-371)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide - 94 - Exemple 191. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1Hpyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-2- [2-(m o rpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3-ca rb oxa mid e Exemple 192. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 193. 5-(5-chloro-2-{k3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1Hpyrrol° [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamide Exemple 194. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3- b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 195. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 196. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carb oxamid e Exemple 197. 5-(5-chloro-2-{k3S)-3-(11uorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 198. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin8(11/)-ylméthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl} phény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H- pyrrole-3-carboxamide -95- Exemple 199. 5-(5-chloro-2-{k3S)-3-[(9a5)-hexahydropyrazino [2,1-c] [1,4]oxazin8(111)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllearbonyllphényl)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 200. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin- 8(1H)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyllphényl)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1Hpyrrole-3-carboxamide Exemple 201. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin- 8(11/)-ylméthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 202. 5-(2-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllcarbony1}- 5-chlorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)- 1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 203. 5-(2-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}- 5-chlorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2, 3- b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 204. 5-(2-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbony1}- 5-chlorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 205. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-[(3-eyanoazetidin-1-yl)méthyl]-3,4- dihyd rois oquinolin-2(1B)-yl] c arb onyll ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-dim éthyl-N(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide -96- Exemple 206. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-[(3-cyanoazetidin-1-yl)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbonyl} phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-dim éthyl-N(1-m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 207. 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(1-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 208. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylm éthyl)-3,4- dihyd rois o quinolin-2(1H)-yl] c arb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ea rb oxami de Exemple 209. 5-(5-fluoro-4-methoxy-2-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 210. 5-(5-fluoro-4-methoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 211. 5-(4-fluoro-5-methoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois o quinolin-2(1H)-yllearb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earb oxamid e Exemple 212. 5-(4-fluoro-5-methoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 213. N-(1-éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihyd rois o q uin olin-2 (11/)-yll carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)- 1,2-diméthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide -97- Exemple 214. N-(1-cyclopropy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbonyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)- 1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 215. 5-(5-fluoro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-[1- (trifluorométhyl)- 1H-pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamkle Exemple 216. N-[1-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11-1)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-N-(4 hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamkle Exemple 217. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N-[1-(2-methoxyéthyl) -1H-pyrazol-4-y1]-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 218. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N41- (oxetan-3-y1)-1H- pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 219. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] c arbonyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-d im éthyl-N- [1-(tétrahydrofuran3-y1)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 220. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] c a rb onyl} ph ény1)-N- [1 -(2-hydroxy-2-m éthylpropy1)-1H-pyrazol-4-yl] -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 221. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] carb onyl} phény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)- N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide -98- Exemple 222. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1.H) -yl] c arb onyl} ph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-d ihydro-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 223. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-fluorophény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 224. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl] ca rb onyl} phény1)-N-(4-flu oroph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihyd ro1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 225. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-N,1, 2-triméthyl-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 226. 5-(5-fluoro-2-{[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1, 2-diméthyl-N-phény1-1H- pyrrole-3-carboxamide Exemple 227. 5-(5-fluoro-2-{[(38)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (11-/)-yl] c arb onyl} ph ény1)-N-(2-hy droxypyrimidin-5-y1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthyl1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamide Exemple 228. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11-/)-yl] carb onyl} phény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl- 2,3-dihyd ro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yI)-1H-pyrrole-3-carb oxamid e Exemple 229. 5-(5-11uoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1 H)-yll c a rb onyl} ph ény1)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-d iméthyl-N-(1-m éthyl1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide -99- Exemple 230. N-(5-cyano-1-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin4-ylm éthyl)-3,4-dihyd rois o quin olin-2 (11/)-yll ca rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)- 1,2-diméthy1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 231. 5-(5-fluoro-2-([(15)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 232. 5-(5-fluoro-2-([(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 233. 5-(5-fluoro-2-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 234. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- yI)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 235. 5-(5-fluoro-2-([(3.5)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 236. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yl] ca rb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ényI)-1-m éthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c arb oxamid e Exemple 237. 1-éthy1-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois oquinolin-2(11/)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 100 - Exemple 238. 1-éthy1-5-(5-fluoro-2-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 239. 1-éthy1-5-(5-11uoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 240. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yl] carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-methoxyéthyl)-2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 241. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1B)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-(2-methoxyéthyl) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 242. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yll carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-methoxyéthyl)-2-méthyl-N-(1- méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 243. 1-(2-11uoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois oquin olin-2 (1H)-yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-c arb oxamid e Exemple 244. 1-(2-fluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 245. 1-(2-fluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydrois o quinolin-2 (11/)-yl] carb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyphény1)-2-m éthyl-N-(1- méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 1 0 1 - Exemple 246. 1-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yll carb onyl} phény1)-N-(4-hyd roxyphény1)-2-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamide Exemple 247. 1-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 248. 1-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yll carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-méthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamid e Exemple 249. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-ylicarbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-111-pyrrole-3-carboxamide Exemple 250. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (111)-ylicarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 251. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yl] c a rb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1-(2,2,2-triflu o ro éthyl)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamid e Exemple 252. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1- [2-(morpholin-4-y1)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 253. 5-(5-fluoro-2-{1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carbonyll ph ény1)-N-(4-hy droxyphény1)-2-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-142-(m o rph olin-4-yfléthy111-1H-pyrrole-3-c arb oxamid e - 102 - Exemple 254. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl] earb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihydro-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-142-(morpholin-4-y1)éthyl]-11/-pyrrole-3-carboxamide Exemple 255. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-142-(morpholin-4-y1) éthyl]-N- phényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 256. 142-(diméthylamino)éthy1]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl) -2-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 257. 1-[2-(diméthylamino)éthy1]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1) -2-méthyl-Nphényl-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 258. 142-(diméthylamino)éthy1]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl) -2-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 259. 142-(diméthylamino)éthy11-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihyd rois o quin olin-2(1 H)-yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-m éthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 260. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-{2-[(2- methoxyéthyl)(méthyl)amino]éthyl}-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1) -1Hpyrrole-3-carboxamide Exemple 261. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-12-[(2- methoxyéthyl)(méthypaminoléthy1}-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- - 103 - 5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 262. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yll carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1- {2- [(2- methoxyéthyl)(m éthyl)amin o] éthyl} -2-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihydro-1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamid e Exemple 263. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (11/)-yl] c a rb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1 -m éthy1-1H-pyrazol-4- y1)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 264. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(111)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 265. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yl] ca rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-m éthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihyd ro1H-pyrrolo 12,3-blpyridin-5-y1)-2-(trifluorométhyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 266. 2-(difluorométhyl)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyllphényl)-N-(4-hydroxyphényl) -1-méthyl-N-(1- méthyl-111-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 267. 2-(difluorométhyl)-5-(5-fluoro-2-1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1) -1-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 268. 2-(difluorométhyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois oquin olin-2 (11/)-yll carb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1 -m éthyl-N-(1- méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamid e Exemple 269. 5-(5-fluoro-2-{k3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- - 104 - 2(1H)-ylicarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-(methoxyméthyl) -1-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 270. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(methoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 271. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-(methoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1- méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamid e Exemple 272. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 273. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 274. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 275. 2-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyflphény1)-N-(4-hydroxyphény1) -1-méthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 276. 2-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois oquin olin-2(1H)-yll c a rb onyl} ph ény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxa mid e Exemple 277. 2-(2,2-difluoroéthyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- - 105 - dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphényl) -1-méthyl-N-(1- méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yI)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 278. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H) -yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-2-(2-methoxyéthyl)-1-méthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 279. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1 H)-yl] c a rb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-2-(2-meth oxyéthyl)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 280. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl] c arb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyphény1)-2-(2-m eth oxyéthyl)-1-m éthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihyd ro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5-yI)-1H-pyrrole-3-c arb oxamid e Exemple 281. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yll carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1) -2- (morpholin-4-ylméthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 282. 5-(5-fluoro-2-{1(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-yl)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 283. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(morpholin-4-ylméthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 284. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllcarbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-2- [2-(morpholin-4-y1)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 285. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- - 106 - yl]carbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-2-[2-(morpholin-4-y1)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 286. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-[2-(morpholin-4-ypéthyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 287. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 288. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trit1uorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 289. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trffluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1Hpyrrol° [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ea rb oxamid e Exemple 290. 5-(2-{[(35)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony11-5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 291. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbony1}-5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 292. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbonyll-5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 293. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- - 107 - yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 294. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3- b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 295. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl] carb onyl} phény1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1Hpyrrol° [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-ca rb oxamid e Exemple 296. 5-(5-fluoro-2-{k3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyllphény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 297. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-1(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin8(111)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbonyllphény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H- pyrrole-3-carboxamide Exemple 298. 5-(5-fluoro-2-([(35)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin8(1H) -ylméthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 299. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin- 8(1H)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyllphény1)-N-(4- hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 300. 5-(5-fluoro-2-{k3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)-yllcarbonyl}phény1)-N-(4- - 108 - hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1Hpyrrole-3-earboxamide Exemple 301. 5-(5-11uoro-2-{k3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin8(11/) -ylméthy11-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyllphény1)-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 302. 5-(2-{K3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -yllcarbonyll-5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 303. 5-(2-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbonyll- 5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3- b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 304. 5-(2-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -ylicarbonyll-5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 305. 5-(2-{1(3S)-3-[(3-cyanoazetidin-1-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (1H)-yl] ea rb ony11-5-flu oroph ény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-m éthyl1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-earb oxamid e Exemple 306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-eyanoazetidin-1-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin- 2(11/)-yllearbony11-5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-eyanoazetidin-1-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-ylicarbonyll-5-fluorophény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 109 - Exemple 308. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4- dihyd rois oquin olin-2(111)-yl] earb onyl} ph ény1)-N-(4-hyd roxyph ény1)-1,2-diméthyl-N(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 309. 5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbonyl}phény1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 310. N-(1-éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-5-(6- {{(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yll carbony11-1,3- benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 311. N-(1-cyclopropy1-1H-pyrazol-4-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl- 5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111) -ylicarbonyll-1,3- benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 312. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbony11-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-[1- (trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 313. N-[1-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-N-(4-hydroxyphényl)-1,2- diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) - yllearbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 314. N-(4-hydroxyphény1)-N41-(2-methoxyéthyl)-1H-pyrazol-4-y1]-1,2- diméthy1-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 315. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-11- (oxetan-3-y1)-1H-pyrazol-4-y11-1H-pyrrole-3-carboxamide - 110 - Exemple 316. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-N41- (tétrahydrofuran-3-y1)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 317. N-[1-(2-hydroxy-2-méthylpropy1)-1H-pyrazol-4-y1]-N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yl]carbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 318. 1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(35)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyl}-1, 3-benzodioxol- 5-yl)-N-phényl-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 319. 1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5- (6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) -yllcarbony1}-1,3- benzodioxol-5-y1)-N-phény1-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 320. N-(4-fluorophény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-y1)-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl]carbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 321. N-(4-fluorophény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 322. N-(4-hydroxyphény1)-N,1,2-triméthy1-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carb ony11-1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-1Hpyrrole-3-carboxamide Exemple 323. N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthy1-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-phényl- H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 324. N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-5-(6- { [(3S)-3-(m o rph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihyd rois o quin olin-2(1H)- yl] carbony1}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 325. N-(2-hydroxypyrimid in-5-y1)-1,2-dim éthyl-N-(1-méthy1-2,3-d ihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(m orph olin-4-ylméthyl)-3,4- dihyd rois o quin olin-2 (111)-yl] c arb ony1}-1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 326. N-(2-hydroxypyrimidin-5-y1)-1,2-dim éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrazol-4- y1)-5-(6-{1(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 327. N-(5-cyano-1-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2- diméthyl-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- yl] carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 328. N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 329. N-(4-hydroxyph ény1)-2-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin5-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(m o rph olin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydrois oquin olin-2(1H)- yl] carbony1}-1,3-benzo dioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 330. N-(4-hydroxyphény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(mo rph olin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrois o quin olin-2(1H)-yl] carb ony1}-1,3- b enzo dioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-c a rb oxamid e Exemple 331. N-(4-hydroxyph ény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin- - 112 - 5-y1)-5-(6-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 332. N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridin-5-y1)-5-(6-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 333. 1-éthyl-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(11/)- yl] carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 334. 1-éthyl-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 335. N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-methoxyéthyl)-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-1[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 336. N-(4-hydroxyphény1)-1-(2-methoxyéthyl)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 337. 1-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-1Hpyrrol° [2,3-b] pyrid in-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4- dihyd rois o quin olin-2 (1H)-yll carb onyl} -1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide - 113 - Exemple 338. 1-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 339. 1-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3 carboxamide Exemple 340. 1-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-yllearbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 341. N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]earbonyl} -1,3- benzodioxo1-5-y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 342. N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin5-y1)-5-(6-11(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 343. N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-1-(2,2, 2-trifluoroéthyl)- 1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 344. N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N- (1-méthy1-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1-[2-(morpholin-4-yfléthyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide - 114 - Exemple 345. N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(11/)-ylicarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-N- (1-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b[pyridin-5-y1)-1-[2-(morpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 346. 142-(diméthylamino)éthyll-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{[(3R)- 3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 347. 1- [2-(diméthylamino)éthyl] -N-(4-hydroxyphény1)-2-méthy1-5-(6-{ [(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yll c arb ony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(1- 10 méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 348. 1- [2-(diméthylamino)éthyl[-N-(4-hydroxyphény1)-2-méthyl-5-(6- {[(3R)- 3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyll -1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(1- méthy1-2,3-dihydro-111-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 349. N-(4-hydroxyphény1)-1- {2- [(2-methoxyéthyl)(méthypamino] éthy1}-2- 15 méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony1}-1,3- benzodioxol-5-y1)-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 350. N-(4-hydroxyphény1)-1- {2-[(2-methoxyéthyl)(méthyl)amino] éthy11-2- m éthy1-5-(6- { [(3R)-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl] carbony11-1,3- 20 benzodioxo1-5-y1)-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H- pyrrole-3-carboxamide Exemple 351. N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1Hpyrrolo [2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{ R3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1 H)-yll c arbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(trifluorométhyl)-1H- 25 pyrrole-3-carboxamide - 115 - Exemple 352. 2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 353. N-(4-hydroxyphény1)-2-(methoxyméthyl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(35)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 354. N-(4-hydroxyphény1)-1-méthyl-N-(1-m éthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11i)-yl]earbony1) -1,3- benzodioxol-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 355. N-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin5-yl)-5-(6- {[(35)-3-(morph olin-4-ylm éthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H) - yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 356. N-(4-hydroxyphény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3-dihydro-1H- pyrrol° [2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{ [(3S)-3-(m orpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1M-yl] earbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(2,2,2-trifluoro éthyl)- 1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 357. 2-(2,2-difluoro éthyl)-N-(4-hydroxyphény1)-1-m éthyl-N-(1-m éthy1-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 358. N-(4-hydroxyphény1)-2-(2-methoxyéthyl)-1-méthyl-N-(1-méthyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6- { [(3S)-3-(morpholin-4-ylm éthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(111)-yllearbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3- earboxamide - 116 - Exemple 359. N-(4-hydroxyphény1)-1-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(1-méthyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-(morpholin-4-ylméthyl) -1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 360.N-(4-hydroxyphény1)-1-méthy1-5-(6-{[(3R)-3-méthy1-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(1-méthyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-2-[2-(morpholin-4-y1)éthyl] -1H-pyrrole-3- earboxamide Exemple 361. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(35)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]earbonyll-1,3- benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 362. N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H) - yllearbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 363. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllearbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1) -1H-pyrrole-3-earboxamide Exemple 364. 5-(6-{[(35)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)- yllearbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 365. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(111)- yl]earbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-earb oxamid e Exemple 366. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- - 117 - yl]carbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 367. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll1, 3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 368. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yl]carbony11- 1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 369. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbony1}- 1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 370. 5-(6-([(35)-3-[(9a5)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(11/)- ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 371. 5-(6-1[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(11/)- ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11i)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1) -1Hpyrrole-3-carboxamide Exemple 372. 5-(6-{[(35)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(11/)- ylméthyll-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 373. 5-(6-1[(35)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)- ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- - 118 - hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide Exemple 374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(11/)- ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H- pyrrole-3-carboxamide Exemple 375. 5-(6-{[(3S)-3- [(9aR)-hexahydropyrazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- ylméthy1]-3,4-dihydroisoquinolin-2(11/)-yllcarbony1}-1,3-benzodioxol-5-y1) -N-(4- hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 376. 5-(6-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbonyll1, 3-benzodioxol-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrazol-4- y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 377. 546- { [(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydrois o quinolin-2(1H)-yl] carbonyl} - 1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N- (1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 378. 5-(6-{[(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbony11- 1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-2, 3-dihydro1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cyanoazetidin-1-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyll-1,3-benzodioxol-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1, 2-diméthyl-N-(1- méthyl-1H-pyrazol-4-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 380. 5-(6-{[(3S)-3- [(3-cyanoazetidin-1-yl)méthy1]-3,4-dihydroisoquinolin2(11/) -yllcarbony11-1,3-benzodioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1- méthy1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide - 119 - Exemple 381. 5-(6-{1(3S)-3-[(3-cyanoazetidin-1-yl)méthy11-3,4-dihydroisoquinolin2 (1H)-yl] c a rb ony11-1,3-b enzo dioxo1-5-y1)-N-(4-hydroxyph ény1)-1,2-dim éthyl-N-(1- m éthy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yI)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 382. N-(4-hydroxyphény1)-1,2-diméthyl-N-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-5-(6- {[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2 (11/)- yl]carbony1}-1,3-benzodioxo1-5-y1)-1H-pyrrole-3-carboxamide Exemple 383. N-(4-hydroxyphényl)-1,2-diméthyl-N-(1-méthyl-1H-pyrrolo [2,3 b] pyridin-5-y1)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylicarbony11-1,3-benzodioxol-5-y1)-1H-pyrrole-3- carboxamide - 120 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Bd-2 par la technique de polarisation de fluorescence Les essais de polarisation de fluorescence ont été réalisés en microplaques (384 puits). La protéine Bc1-2, à la concentration finale de 2,50.10-8M, est mélangée avec un peptide fluorescent (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), à la concentration finale de 1,00. 10-8M dans une solution tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), en présence ou en absence de concentrations croissantes de composés à tester. Après incubation de 2 heures, la polarisation de fluorescence est mesurée. Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la polarisation de fluorescence) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Bc1-2 et le peptide fluorescent décrit précédemment. EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro. Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de leucémie RS4 ;11. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en 1050 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. - 121 - Tableau 1 : 105 d'inhibition de Bc1-2 test de olarisation de fluorescence et de cytotoxicité pour les cellules RS4 ;11 1050 (nM) Bel-2 FP 1050 (nM) MTT RS4;1 1 1050 (nM) Bel-2 FP 1050 (nM) MTT RS4;1 1 Exemple 1 5.0 33,6 Exemple 29 6.6 47,5 Exemple 2 ND 1660 Exemple 30 4.7 771 Exemple 3 24.6 94,9 Exemple 31 7.2 89,3 Exemple 4 ND 231 Exemple 32 13.3 240 Exemple 5 21.2 44,8 Exemple 33 10.9 57,8 Exemple 6 25.2 69 Exemple 34 8.2 47 Exemple 7 25.6 90,6 Exemple 35 50.0 560 Exemple 8 ND 255 Exemple 36 71.4 > 600 Exemple 9 22.4 87,5 Exemple 37 60.4 >600 Exemple 10 16.2 205 Exemple 38 7.5 134 Exemple 11 14.2 202 Exemple 39 7.2 19,7 Exemple 12 5.5 39,6 Exemple 40 64.4 431 Exemple 13 4.4 19,8 Exemple 41 10.0 22,6 Exemple 14 3.7 8,23 Exemple 42 5.2 4,36 Exemple 15 11.1 69,4 Exemple 43 5.1 28,9 Exemple 16 12.6 22,7 Exemple 44 3.0 5,41 Exemple 17 8.0 75,2 Exemple 45 38.9 403 Exemple 18 3.9 27,6 Exemple 46 76.6 >600 Exemple 19 6.0 65,5 Exemple 47 5.9 44,5 Exemple 20 4.9 164 Exemple 48 4.4 14,9 Exemple 21 4.7 79,9 Exemple 49 4.0 14,1 Exemple 22 6.6 45,7 Exemple 50 5.9 33,1 Exemple 23 3.6 25,4 Exemple 51 26.7 354 Exemple 24 6.2 79,1 Exemple 52 28.9 433 Exemple 25 4.0 33,3 Exemple 53 43.5 293 Exemple 26 4.1 541 Exemple 54 18.0 30,5 Exemple 27 5.2 93,4 Exemple 55 209.6 >600 Exemple 28 7.5 95,3 Exemple 56 75.0 >600 - 122 - 1050 (nM) Bd-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 1050 (nM) Bd-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemple 57 80.0 >600 Exemple 60 ND 18,3 Exemple 58 133.3 >600 Exemple 61 4.5 37,8 Exemple 59 134.0 >600 Exemple 62 14.3 127 EXEMPLE C : Induction de l'activité caspase in vivo. La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11. 1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux. Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (activité DEVDase, Promega). Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre les deux activités caspases : celle pour les souris traitées divisée par celle pour les souris contrôles. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales RS4 ;11 in vivo. EXEMPLE D : Quantification de la forme clivée de la caspase 3 in vivo. La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11. 1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et la forme clivée (activée) de la caspase 3 est quantifiée dans les lysats tumoraux. Cette quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » qui dose spécifiquement la forme clivée de la caspase 3. Elle est exprimée sous - 123 - la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre la quantité de caspase 3 clivée chez les souris traitées divisée par la quantité de caspase 3 clivée chez les souris contrôles. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales RS4 ;11 in vivo. EXEMPLE E : Activité anti-tumorale in vivo. L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11. 1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées par voie orale par les différents composés dans 2 schémas différents (traitement quotidien pendant cinq jours par semaine durant deux semaines, ou deux traitements par semaine pendant deux semaines). La masse tumorale est mesurée 2 fois par semaine depuis le début du traitement. Les résultats obtenus montrent donc que les composés de l'invention sont capables d'induire une régression tumorale significative durant la période de traitement. EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 119 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : R3 RA N' (I) dans laquelle : - Ai et A2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle, - T représente un atome d'hydrogène, un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène, un groupement alkyl(Ci-C4)-NRI R2, ou un groupement alkyl(Ci-C4)-0R6, - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle, - R3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkyl(C3-Cio)alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents peut(vent) être deutéré(s), - R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6)- 125 - linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents peut(vent) être deutéré(s), . R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ra, Rb, R6 et Rd représentent indépendamment les uns des autres R7, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhoxy, -NR7R7', nitro, R7-CO-alkyl(Co-C6)-, R7-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alkyl(Co-C6)-, R7-S02-NH-alkyl(Co-C6)-, RrNH-CO-NH-alkyl(CoC6)-, R7-O-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, un groupement hétérocycloalkyle, ou bien les substituants de l'un des couples (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Re,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène et soufre, étant aussi entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s) ou substitués par un à 3 groupements choisis parmi halogène ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, . R7 et R'7 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un aryle ou un hétéroaryle, étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique, fusionné ou spiro, contenant 3 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, SO, SO2 ou azote,- 126 - les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (C3-C6), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, (Ci-C6)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou N- oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -COOR', NR'R", polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, (Ci-C6)alkylsulfonyl, halogène, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle, aryloxy, arylsulfide, cycloalkyle, hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié et NR'R". 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Al et A2 représentent tous les deux un groupement méthyle. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel T représente un méthyle, un groupement aminométhyle, (morpholin-4-yl)méthyle, (4-méthylpipérazin-lyl)méthyle ou 2-(morpholin-4-yl)éthyle. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et (Rb,R,) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane, un groupe 1,4-dioxane, ou bien Ra, Ra et Rd-127- représentent chacun un atome d'hydrogène et Rb représente un hydrogène, un halogène ou un groupement méthoxy. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Rl, Rb et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et R représente un groupement choisi parmi R7-CO-NFI-alkyl(Co-C6)-, R7-S02-NH-alkyl(C0-C8)-, 117-NII-CO-NII-alkyl(Co-C6)- ou 117- 0-CO-N11-alkyl(CO-C6)-. Composé de formule (I) scion la revendication 1 dans lequel R4 représente un groupement 4l-hydroxyphényle. 9 Procédé de préparation des: composés de formule (I) selon la revendication 1 10 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (H) (I) Re dans laquelle Ra, Rb, R, et Rd sont tels que définis dans la formule (1)' composé de fol-trade (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladiuni d'une base, d'une phosphine et du composé de formai- 128 - dans laquelle les groupements Al et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk représente un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : AIk O 0V) dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour former le composé de formule (V) : AIk O HO (V)- 129 - dans laquelle Al, A2, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : Alk 0 Rc dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, Al, A2, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d'acide tel que le chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant, avant d'être couplé avec une amine NHR3R4, dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),- 130 - composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, étant entendu qu'il tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydmxy, amino.. ,) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse. IL Procédé de préparation des composés de formule (I'), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1, tels que définis ci-dessous : R3 Re dans lesquels : At, A2 R. Rd, R3, P4, 'I' et R5 sont tels que définis dans la formule (1), Rb et Rc sont tels flue l'un représente un hydrogéné et l'autre un groupement choisi parmi 15:,7-CO-N171A1(y1(Co-C6)-, R7-$02-1\11-1-alkyl(C0-C6)-, alkyhCo-C6)- orr R7-0-CO-N1-1-alkyl(Co-C6)-, R7 étant tel que défini dans la :formule (1), procédé de préparation qui utilise comme produit de départ un composé de formule (II')- 131 - HO dans laquelle : Ra et Rd sont tels que définis dans la formule (I), - Hal représente un atome d'halogène, - X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (II') qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (III') dans laquelle : - Ra, Rd, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I),- 132 - - Hal représente un atome d'halogène, X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (III') qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et d'un composé de formule (IV') : (V) dans laquelle A1, A2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour former le composé de formule (V') : (V') dans laquelle : - A1, A2 Ra, Rd, R3, R4, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), - X1 et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que- 133 - l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (V') qui est ensuite soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation pour conduire au composé de formule (I'), composé de formule (I') qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse. 11. Procédé de préparation selon la revendication 9 ou 10 d'un composé de formule (I) dans lequel l'un des groupements R3 ou R4 est substitué par une fonction hydroxy caractérisé en ce que l'amine NHR3R4 est préalablement soumise à une réaction de protection de la fonction hydroxy avant tout couplage avec l'acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l'un des dérivés d'acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement converti en l'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation en tant qu'agent pro-apoptotique. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et du système immunitaire.- 134 - 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'oesophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 16. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament utile en tant qu'agent pro-apoptotique. 17. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes. 18. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'oesophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 19. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'oesophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 20. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, ou un- 135 de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer coloreetal, des cancers de l'oesophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non S hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules, 21, Association d'un composé de fornude (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases ou les anticorps. 22, Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 21 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 23. Association selon la revendication 21 pour son utilisation dans le traitement des 15 cancers. 24 Utilisation d'une association selon la revendication 21 pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement des cancers.