FR 3009504 A1 20150213 FR 1301923 A 20130812 NOUVEAU SYSTEME SOLIDE INSTANTANE AUTO-EMULSIONNANT A BASE DE CYCLODEXTRINES ET D'HUILE(S) POUR L'ADMINISTRATION ORALE Ces dernières années, les nouvelles méthodes de screening 5 Utilisées dans l'industrie .pharmaceutique ont permis la découverte de nouvelles molécules dont la majorité sont peu solubles dans Peau et appartiennent aux classes II (peu solubles mais perméables) et IV (peu solubles et faiblement perméables) de la Classification Biopharmaceutique des 10 Substances actives (BCS).. ,Ces caractéristiques sont défavorables à l'obtention d'une biodisponibilité satisfaisante par voie Orale. Le liquide gastro-intestinal étant un milieu aqueux, ces principes actifs ont une faible vitesse de dissolution, ce qui ralentit leur diffusion Vers la membrane intestinale et diminue 15 leur absorption.. Le recours à des formulations lipidiques est une stratégie pour formuler les principes actifs des classes II et IV. C'est ainsi que les émulsions puis les microémulsions huile dans eau 20 (H/E), encapsulant et solubilisant les principes actifs insolubles, ont été développées. L'idée du développement des systèmes lipidiques en tant que forme pharmaceutique vient d'observations faites sur des patients prenant leur traitement accompagné de repas riches 25 en graisses. Il a été effectivement rapporté que la biodisponibilité orale de principes actifs lipophiles, comme par exemple le danazol, est augmentée lorsque l'administration de ce dernier est accompagnée d'aliments gras. Ces systèmes - lipidiques permettent entre autres de rallonger le temps de vidange 30 gastrique et ainsi de favoriser la solubilisation et l'absorption de la substance active au niveau du tractus gastro-intestinal (Sunesen et a/., Journal of Pharmaceutical Sciences.2005 ; 24 (4) : 297-303). Ainsi, les formes pharmaceutiques à base de lipides ont permis très rapidement 35 la formulation de substances actives lipophiles. Ces formes présentent des propriétés particulières. Elles peuvent modifier la composition du contenu gastro-intestinal, interagir avec des transporteurs membranaires et/ou stimuler le transport des principes actifs par la voie lymphatique. Ainsi, leur capacité à améliorer la biodisponibilité orale de principes actifs peu hydrosolubles ou lipophiles a contribué à leur essor. De plus, e 1 1 e s apportent une alternative intéressante par rapport aux formes injectables et permettent, du fait de leur administration orale sous forme de capsules molles ou dures, 10 d'améliorer la compliance des patients. Depuis plusieurs années, l'utilisation de systèmes lipidiques liquides dans la conception de formulations médicamenteuses destinées à une administration par voie orale 15 s'est largement répandue. Ces formulations sont préférées à des formes solides comme les poudres et les comprimés parce qu'elles permettent d'améliorer la biodisponibilité de nombreux principes actifs lipophiles ou faiblement absorbés par voie orale. 20 Cependant, les émulsions sont des formes liquides plus ou moins visqueuses posant différents problèmes et de nombreuses études vont vers le développement de formes nouvelles semisolides et même solides, permettant d'utiliser les technologies des formes sèches (capsules, granulés, comprimés). 25 Une émulsion sèche est une forme de solide (pulvérulent ou non), à base de lipides, à partir de laquelle une émulsion à phase continue aqueuse peut être facilement reconstituée au contact dé l'eau ou lors de son administration in vivo par Voie 30 orale. Elle correspond donc à une émulsion dite « sans eau » obtenue soit après élimination de l'eau libre d'une émulsion primaire classique, soit en mélangeant directement une phase lipidique et des tensioactifs. 35 Les intérêts des émulsions sèches sont multiples et se 3009504 situent à différents niveaux : Par rapport aux formes liquides lipidiques Les émulsions sèches représentent un volume d'administration plus petit et permettent une mise en forme unitaire plus aisée (capsules, comprimés) favorable à une meilleure observance thérapeutique. Par rapport aux émulsions classiques Les émulsions sèches permettent d'améliorer les problèmes bien connus d'instabilité par séparation de phases : floculation, coalescence, crémage, sédimentation. Elles entraînent également une diminution des phénomènes d'oxydation des lipides lors de la fabrication et du stockage par l'élimination de l'eau et une diminution des risques de contamination microbiologique. Enfin, ces formes jouent un rôle non négligeable sur le contrôle de la libération des substances actives qu'elles-contiennent, soit en ralentissant la libération des substances actives. hydrophiles, soit surtout en améliorant la biodisponibilité, la réduction des .variations inter- et intrapatients de la biodisponibilité des substances actives lipophiles. Pour certaines molécules comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens. (AINS), les systèmes auto-émulsionnables améliorent leur tolérance gastrique. De plus, la prise d'un traitement par voie orale permet 30 d'améliorer la compliance des patients. Il existe deux grandes classes d'émulsions sèches en fonction de leur modalité d'obtention. Ce sont : 35 1-Les émulsions sèches obtenues par élimination de l'eau libre d'Une émulsion primaire classique généralement par adsorption où par séchage ; 2-Les émulsions sèches formulées directement en l'absence d'eau (phase lipidique + tensioactifs) qui sont également appelées systèmes autoéMuIsionnàbles. Procédés par élimination de l'eau libre - Par adsorption Ce sont des émulsions à phase continue huileuse dont chacune des phases .est adsorbée sut un support pulvérulent, de polarité adaptée, afin d'obtenir une poudre à écoulement libre. Plusieurs études ont été réalisées avec des supports à base de silice 'hydrophile et hydrophobe. La fabrication comprend différentes étapes : En premier lieu, la réalisation d'une émulsion classique contenant une phase aqueuse, une phase huileuse et un tensioactif ; - Puis une silice hydrophile est ajoutée pour adsorber la phase aqueuse ; Enfin une silice hydrophobe est incorporée jusqu'à l'obtention d'un mélange pulvérulent. Seule une fraction de 50 à 60 % de système lipidique liquide est adsorbée sur un support poreux tel que la silice colloidale (Aerosil), silicate de calcium (Hubersorb) ou aluminometasilicate de magnesium (Neusilin). Les limitations principales de ces matrices avec un taux d'encapsulation maximum de 30%, plus généralement voisin de 20%, ainsi qu'une Tedispersion lente dans l'eau conduisent a une bibdisponibilité limitée (M .V .Speybroeck et al. Mol. PharMaceutics 2012, 9, 2750-2760)35 Par séchage Après formulation d'une émulsion à phase continue aqueuse, des émulsions sèches peuvent être obtenues par lyophilisation ou par atomisation (spray-drying). Par lyophilisation, les conditions opératoires sont particulièrement importantes (température, vitesses de congélation et de sublimation, choix du cryoprotecteur..). Par nébulisation, 'les développements sont beaucoup plus 10 nombreux. Ils consistent en la fabrication d'une émulsion à phase continue aqueuse, de faible viscosité pour faciliter le passage dans la buse de nébulisation. Cette émulsion contient un ou des supports pulvérulents qui peuvent être soit solubles dans l'eau (lactose, maltodeXtrinès, mannitol, esters de cellulose...), 15 soit insolubles (silicate d'aluminium et de magnésium, silices...). Cette émulsion est ensuite divisée en fines gouttelettes dans une tour de nébulisation pour être séchée instantanément lors du passage dans le courant d'air chaud. La phase aqueuse est alors évaporée et les supports Solides 20 encapsulent la phase lipidique dispersée pour donner une poudre facilement redispersible -dans l'eau grâce à sa grande surface spécifique. Toutefois, il faut être vigilant quant à l'état physique des supports qui peut être modifié par le procédé de nébulisation et qui a une influence très marquée sur les 25 propriétés d'usage et de conservation de la poudre finale. Procédés par formulation en absence d'eau En mélangeant une phase lipidique, un ou des tensioactifs- 30 non ioniques et une substance active lipophile, on peut obtenir des systèmes auto-émulsionnables. Ces systèmes ont la particularité de former spontanément in situ, au contact des fluides gastro-digestifs, Une émulsion fine à phase continue aqueuse permettant la solubilisation de la substance active 35 insoluble au sein de gouttelettes lipidiques. 3009504 Ces systèmes auto-émulsionnables ont l'avantage, par rapport aux autres systèmes lipidiques, d'être thermodynamiquement stables avec une taille de gouttelettes de 10 à 2000 nM après dispersion dans l'eau. En fonction de cette taille, les systèmes auto-émulsionnables sont classés Delivery Systems), SMEDDSC) (Self en SEDDS (Self-Emulsifying Drug Micro-Emulsifying Drug Delivery Systems) et même en SNEDDS (Self Nano-Emulsifying Drug Delivery Systems). Ils se présentent soit sôus des formes semi-solides à 10 aspect cireux coulées à chaud dans des capsules >à enveloppe molle ou même dure, soit sous des formes pulvérulentes. La formulation des systèmes auto-émulsionnables est assez complexe puisque seuls dés mélanges bien spécifiques de composés 15 lipophiles (triglycérides à chaînes moyennes ou longues), de tensioactifs à une valeur HLB (balance hydrophile-lipophile) élevée et de co-surfactants conduisent à des systèmes efficaces et stables. 20 En 2000, Pouton (Eur J Pharm Sci 11 Stippl 2: S93-98(2000)) a établi un système de classification des systèmes auto-émulsionnants, amélioré par la suite en 2006 (Eur J Pharm Sci. 2006; 29 :278-287). Ce système regroupe les formulations en fonction de leur composition, de leur comportement lors 25 d'une dilution et de la distribution granulométrique des entités colloïdales formées au contact d'une phase aqueuse. Cette classification se compose de quatre types de formulations (Tableau 1). 30 35 3009504 Type Type Type Type Type IV I II III A III B Composition des formulations (96, m/m) Excipients lipophiles 10.0 40-80 40-80 12) 20-4.0 20-50 30-80 Co-solvants 0-40 20-50 0-50 Autres dénominations SEDDS SMEDDS® Taille des particules >1000 Les substances huileuses et/ou oléagineuses entrant dans la composition des systèmes de l'invention sont liquides et sont capables de réagir avec les cyclodextrines pour se transformer en poudre après ajout d'une certaine quantité d'eau sous agitation. L'invention vise donc les systèmes SP_SEDDS® renfermant, en outre, une ou plusieurs substances d'intérêt pharmacologique ou nutraceutique. Ces substances d'intérêt sont des substances amphiphiles, hydrophiles ou des substances liposolubles. L'invention permet avantageusement de formuler des molécules 5 fragiles, sensibles à l'oxydation, aux enzymes et/ou à la lumière, ou pouvant être dénaturées par les méthodes d'encapsulation classiques. Les compositions de la présente invention peuvent également comprendre des promoteurs d'absorption, co-solvants, 10 tensioactifs, co-tensioactifs pour améliorer la solubilité des molécules médicamenteuses et des antioxydants pour améliorer la stabilité des huiles , tels que glycéryl caprylate/caprate, Cremophor EL®, oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène 15 glycol, éthanol, macrogol 800 à 30, vitamine C, polyphénols, Quercetine et Herbalox®.Des antioxydants qui sont choisis parmi les composés suivants vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile 20 essentielles. Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets solides à structure pleine, préparées par extrusion- 25 sphéronisation. De telles pellets présentent, de manière générale, une granulométrie de l'ordre du micron à plusieurs millimètres, notamment de 0,1 à 5 mm, en particulier de 0,5 à 3 MM. 30 Ces différents systèmes peuvent être également pelliculés pour maitriser la libération d'un principe actif sous forme de libération prolongée ou programmée. Les pellets de l'invention peuvent être introduites dans des gélules ou transformées en comprimés, pour leurs utilisations comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques administrables par la voie orale. Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets ou granules effervescent préparées par granulation humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences. L'invention vise également un procédé de préparation des systèmes définis ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : /) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solubilisation dans une phase huileuse à partir d'au moins une cyclodextrine 2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou solution de cyclodextrines dans l'huile. En variante, après l'agitation, l'ajout de molécules d'intérêt lipophiles ou amphiphiles dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, tensioactif, et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique auto- émulsionnable solide par ajout d'antioxydant(s). 3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides. En variante : - au cours de l'ajout de la phase aqueuse, cette phase aqueuse peut contenir des molécules d'intérêt hydrophiles pour être encapsulées. 4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à 5 travers un granulateur oscillant. En variante : - le mélange de poudres peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets calibrées. 10 - le mélange de poudre peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pourl'obtention des granules effervescents. 5) la cinquième étape consiste à sécher soit dans un lit d'air 15 fluidisé (LAF), soit dans une étuve ventilée. En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des molécules d'intérêt. 20 De manière avantageuse, on notera que ce procédé de fabrication des systèmes SP-SEDDSO ne nécessite pas d'appareillages spéciaux pour la fabrication, que le procédé de fabrication ne fait pas intervenir de solvants organiques, ce 25 qui représente un avantage en terme de sécurité et de protection de l'environnement, et que le système auto-émulsionnable solide est formé instantanément en respectant le rapport entre la quantité d'huile ,de cyclodextrines et d'eau. 30 Les excipients mis en jeu pour la formation des systèmes SP- SEDDS® sont non toxiques et biodégradables (substances huileuses ou oléagineuses et cyclodextrines). L'invention fournit ainsi des moyens de grande simplicité et de faible coût pour fabriquer de nouveaux systèmes lipidiques auto-émulsionnables solides instantanés (SP-SEDDS®) utilisables dans de nombreux secteurs de l'industrie. L'invention vise en particulier des applications en 5 thérapeutique où ces nouveaux systèmes permettent notamment d'encapsuler des principes actifs médicamenteux et constituent de nouvelles formes galéniques ou toutes formes intermédiaires utilisables dans la réalisation d'autres formes d'administration (gélules, granules, comprimes..) pour la voie orale. 10 Une autre application d'intérêt concerne le domaine des compléments alimentaires. Les systèmes lipidiques autoémulsionnables solides instantanés (SP-SEDDS®) peuvent être utilisés tels que, lorsque l'huile utilisée est riche en oméga 15 3, oméga 6, oméga 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA ou/et CLA) d'origine animale, végétale, marine ou synthétique. De nouvelles formulations de produits diététiques, d'aliments ou d'alicaments peuvent être préparées. On notera 20 d'une part, que dans ces applications, les systèmes présentent l'avantage de masquer les odeurs et/ou les goûts désagréables et d'autre part, permettent d'améliorer la biodisponibilité des actifs par les cyclodextrines. 25 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent et qui se rapportent à des modes de réalisation de l'invention mettant en jeu, a titre illustratif, les cyclodextrines et des huiles d'origine végétale, animale, végétale ou marine, comme substances 30 huileuses. Exemple 1 : Préparation des granules de nalbuphine sous forme de SP-SEDDS® Dans une première étape, on introduit dans un mélangeur 35 planétaire (type Hobart) 18,5 grammes de mélange d'huile de soja et d'huile de sésame (50/50%) chargés de 1 gramme de nalbuphine. On ajoute sous agitation (variateur N°1) et à température ambiante (25°C) 31,5 grammes d'a-cyclodextrines solubilisés dans la phase huileuse, puis 5 ml d'eau est ajoutée sous agitation (variateur N°2) et à température ambiante (25°C), jusqu'à la formation instantanée de granules sous forme de poudre humide. Les granules humides sont alors calibrées (maille de 1 Ilm) dans un granulateur oscillant, puis séchées dans une étuve à 45°C pendant 15 minutes jusqu'à une teneur en humidité de 5 à 6%. On obtient des granules de taille moyenne de 800 lam chargées de 2% de nabulphine (Photo 1) Exemple 2 Préparation des granules d'acétate de Medroxyprogestérone (AMP) sous forme de SP-SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de cameline et d'acide oléique (50/50%) chargés de 50 milligrammes d'AMP et de 31,5 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SP-SFDDS®) après ajout de 10 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 !.tm chargées d'acétate de Medroxyprogestérone. Exemple 3 : Préparation des granules de fénofibrate sous forme 25 de SP-SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de lin et d'huile de poisson (50/50%) chargés de 1 gramme de fénofibrate et de 31,5 grammes 30 d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 10 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 lam chargées de fénofibrate et d'oméga 3(ALA, EPA et DHA). Exemple 4 : Préparation des granules effervescentes de fénofibrate sous forme de SP-SEDDS® Les granules obtenues dans l'exemple 3 sont mélangées avec 5 un couple acide/base (excipient effervescent), du sorbitol, un parfum et de l'aspartame (tableau 2), et sont granulés par voie humide alcoolique. On obtient des granules effervescentes de taille moyenne de 890 lam chargées de fénofibrate. Composition Formulation Quantité (gramme) Fénofibrate SP-SEDDS® 46 Bicarbonate de sodium 8 Citrate de sodium 12 Sorbitol 1,2 Parfum 0,3 Aspartame 0,1 10 Tableau 2 : Formule de granules effervescentes Exemple 5 : Préparation et évaluation de la dissolution de nimesulide sous forme de SP-SEDDSC) 15 On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 10 grammes de nimesulide et de 40 grammes d'oc-cyclodextrines. On obtient une poudre (SPSEDDS®) après ajout de 125 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 lam chargées à 10% de nimesulide. 20 - Conditions opératoires pour les tests de dissolution Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4 Volume: 500 ml Température: 37°C ± 0.5 °C 25 Vitesse de rotation: 100 rpm Échantillon: 33 mg de nimesulide Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes. Méthode d'analyse: CLHP Colonne : C18 à 5/..im Kromasil Phase mobile: KH2PO4 0,01M/CAN (40/60%), pH 1,5 Détection : UV à 260 nm; Temps de Rétention 10 minutes. Résultats : Le taux de libération est de 100% à partir de 120 min (Figure 1) Exemple 6 : Préparation des pellets de nimesulide sous forme de 10 SP-SEDDS® par extrusion-sphéronisation a) Préparation de granules de SP-SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 20 grammes de nimésulide et 15 de 40 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SPSEDOS®) après ajout de 125 ml d'eau, qui sera extrudée et spheronisée. b) Préparation des pellets de SP-SEDDS® par extrusion- 20 sphéronisation a) Le mélange: granules de On mélange dans un mélangeur planétaire, 100 g de SP-SEDDS® et 100 g de cellulose microcristalline pendant 10 25 minutes, puis un volume de 150 ml d'eau est ajouté. a) L'Extrusion La masse et extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30). b) La sphéronisation 30 Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250). c) Le séchage Cette étape a été réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS® chargées à 10% de 35 nimésulide (Photo 2). Exemple 7 : Pelliculage des pellets de nimésulide sous forme de SP-SEDDS® pour une libération entérale Les pellets obtenues dans l'exemple 6, sont pelliculées dans 5 un LAF (PROCEPT 4M8). 100 grammes de pellets sont chauffés à une température de 35°C. La solution de pelliculage à 15% (m/v) de polymères composée d'Aquacoat ECD, de 15% de Triethylcitrate et d'un colorant, est pulvérisée à 2 ml/min pendant 15 minutes, en mode Top spray (1 bar). Après pelliculage, les pellets sont 10 séchés à une température de 50°C (Photo 2). Exemple 8 : Préparation et évaluation de la dissolution des pellets Ketoprofène sous forme ou non de SP-SEDDS® 15 a) Préparation des pellets de ketoprofène sous forme de SP- SEDDSe On opère comme décrit dans l'exemple 6, mais en utilisant 80 grammes d'huile de maïs chargés de 40 grammes de Ketoprofène et 20 de 80 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SPSEDDS®) après ajout de 100 ml d'eau, qui sera extrudée et sphéronisée. On obtient des pellets de SP-SEDDS® chargées à 10% de Ketoprofène. 25 b) Préparation des pellets de ketoprofène a) Le mélange: On mélange dans un mélangeur planétaire, 20 grammes de 30 Ketoprofène et 180 grammes de cellulose microcristalline pendant 10 minutes, puis un volume de 230 ml d'eau est ajouté. a) L'Extrusion La masse est extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30). 35 b) La sphéronisation Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250). c) Le séchage Cette étape est réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 5 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS° chargées à 10% de nimésulide. Conditions opératoires pour les tests de dissolution Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4 10 Volume: 500 ml Température: 37°C ± 0.5 °C Vitesse de rotation: 100 rpm Échantillon: 30 mg de Ketoprofene Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation 15 Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes. Méthode d'analyse: CLHP Colonne : 018 à 5pm Kromasil Phase mobile: KH2PO4 0,01mIcAN (40/60%) pH 1,5 20 Détection : UV à 260 nm; Temps de Retention 10 minutes Résultats :Le taux de libération est de 100% pour le ketoprofène sous forme de SP-SEDDS® (1) et de 20% pour le contrôle(2).(Figure 2) 25 Exemple 9 : Préparation et évaluation de la dissolution de Cholécalciférol (Vit D3) sous forme de SP-SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 37 grammes d'huile de tournesol chargés de 1,1 grammes de 30 cholécalciférol et de 63 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 wrl chargées à 1,1% de cholécalciférol. - Conditions opératoires pour les tests de dissolution Milieu de dissolution: eau à 4% (m/V) de sodium dodecyl sulfate Volume: 500 ml Température: 37°C ± 0.5 °C Vitesse de rotation: 100 rpm Échantillon: 200 mg de cholécalciférol Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes. Méthode d'analyse: CLHP Colonne : C18 à 3pm Kromasil Phase mobile: acétonitrile/méthanol (95/596) Débit 1,5 ml/min - Volume d'injection : 25 pl Détection : UV à 254 nm; Temps de Rétention 6 minutes Conclusion La libération de la vitamine D3 n'est pas totale. Cependant, on atteint environ 70 % de libération en 180 minutes. Il semblerait que l'encapsulation de la vitamine D3 conduise à un effet retard (Figure 3). Exemple 10 : Préparation et évaluation biopharmaceutique de SPSEDDS® à partir d'huile encapsulant la Cyclosporine A 1-Préparation de SP-SEDDS® de cyclosporine sans crémophore EL® (Formule 1) On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de cyclosporine et de 6 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau. On obtient des minigranules de taille moyenne de 800 tm chargées de cyclosporine. 2-Préparation de SP-SEDDS® de cyclosporine avec crémophore EL® (Formule 2) On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de 5 cyclosporine, d'l ml de crémophore EL® et de 6 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 jim chargées de cyclosporine. 10 ETUDE PRECLINIQUE Le passage par voie orale de la cyclosporine sous forme de SPSEDDS® (Formules 1 et 2) a été évalué chez six rats (Charles River®) de poids moyen de 250 g. La posologie administrée par 15 voie orale est de 10 mg / kg pour les formules 1, 2 et Neoral® (médicament de référence commercialisé). Les prélèvements ont été réalisés à des temps réguliers : 0, 60, 120, 180, 240, 300 et 360 minutes. Le dosage plasmatique de la cyclosporine est réalisé par CLHP. 20 Conditions chromatographiques de la méthode de dosage CLHP Colonne: SUPELCOSILTM LC-18, 120 x 4.6 mm, C18 im Température colonne: 70°C Débit: 1,0 ml/min Détection: 210 nm 25 Volume injectée: 50 Ill Phase mobile: 85% d'acétonitrile + 15% d'eau (v/v) Durée d'analyse: 10 minutes Temps de rétention: 6 minutes environ Les concentrations plasmatiques de cyclosporine des formules 1 et 2, comparées à celles de la spécialité de référence Neoral®, sont représentées dans la figure 4 et le tableau 3. C. (ng/ml) lima, (H) AUMC (nghr*hr/m1) Neoral® 756,4 2 8022,1 SP-SEDDS® sans cremophore 667,3 2 9163 SP-SEDDS® avec cremophore 822,9 3 16113,2 Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques Exemple 11 : Formation de SP-SEDDS® à partir de 50% /m) d'a- cyclodextrines et 50% (m/m) d'huile de Lin. On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 200 grammes d'huile de Lin, 200 grammes d'a-cyclodextrines et 40 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 'am (Photo 2). Exemple 12 : Formation de SP-SEDDS® à partir de 35% (m/m) d'acyclodextrines et 65% (m/m) d'huiles de tournesol stabilisée par un antioxydant (Herbalox XT-0). On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 260 grammes d'huile de tournesol chargée de 100 mg d'oleoresin rosemary herbalox XT-0, 140 grammes d'a-cyclodextrines et 10 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 plu. Exemple 13 : Préparation de SP-SEDDS® à partir d'un mélange de 25 trois cyclodextrines et d'huile de lin On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de trois cyclodextrines (0c,p et y) dans un rapport 1/1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On obtient des granules de taille moyenne de 800 lam. Exemple 14 : préparation de SP-SEDDS® à partir d'un mélange de 5 deux cyclodextrines (aetp) et d'huile de lin On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de deux cyclodextrines (aet 13) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On 10 obtient des granules de taille moyenne de 800 !am. Exemple 15 : préparation de SP-SEDDS® à partir d'un mélange d'huile végétale et d'huile de poisson 15 On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et huile de poisson Denomega®) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'a-cyclodextrines. On obtient des granules de taille moyenne de 800 'am. 20 Exemple 16 : préparation et évaluation de la stabilité de l'huile Inca inchi sous forme de SP-SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant l'huile Inca inchi représentant 50% de la masse totale et de 25 200 g d'a-cyclodextrines. On obtient des granules de taille moyenne de 800 J.lm. La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886), le Temps d'Induction au test Rancimat, (TIR) (exprimé en heures) Le test Rancimat permet de comparer la stabilité de 30 différents corps gras par la détermination de leur temps de résistance à l'oxydation. Le système SP-SEDDS® agit en retardant l'initiation de l'oxydation. La comparaison des temps d'induction d'une huile standard et d'une huile formulée sous forme SP-SEDDS® permet de prouver la stabilité améliorée des huiles sous forme SP-SEDDS® face à l'oxydation. Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS® présentent un facteur de stabilité de 13 fois plus importante que des huiles standard (Figure 5). Exemple 17 : préparation et évaluation de la stabilité d'acide linoléique conjugué (CLA) à 37% et 50% (m/m) d'huile sous forme de SP-SEDDS®. On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le CLA qui représente 37 ou 50% de la masse totale additionné de 200 grammes d'a-cyclodextrines. On obtient des granules de taille moyenne de 800 !lm. La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886) Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS® présentent un facteur de stabilité de 3 fois plus importante que des huiles standard à 37% pour huile d'origine Polaris et de 2,8 fois 25 pour l'huile d'origine Cognis (Figure 6). Exemple 18 : préparation d'un mélange d'huiles végétale, marine et animale riches en oméga 3 sous forme de SP_SEDDS® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et différentes huiles de poissons et d'algues) (tableau 3). On obtient des granules de taille moyenne de 800 itm. Composition de la poudre a- Huile (%) w3 (%) cyclodextine (io) Cameline Poisson 100% cameline 63 63 - 11 Cameline + huiles de Poissons 55,4 31.8 12.8 13.4 17% EPA 8% DHA (Daudruy) Cameline + huiles de poissons 57,5 33.1 9.4 13.7 13% EPA 13% DHA (Denomega) Cameline+huile d'algues 58,4 33.5 8.1 13.3 40% DHA (Lonza) Tableau 4 : Composition des formulations Exemple 19 : Fabrication d'un lot industriel de SP-SEDDS® pour fabriquer des comprimés avec une teneur à 20% d'huile de cameline On opère comme décrit dans l'exemple 1, pour un lot de 105 kg, soit 20 Kg d'huile de cameline, 80 Kg d'oc-cyclodextrines et 20 Litres d'eau pour élaborer le système SP-SEDDS® puis on ajoute 5 Kg de Croscarmellose sodique (désintégrant). Compression : pour l'obtention de comprimés avec une dureté de 15 60N et un diamètre de 12mm (Photo 3) Composition d'un comprimé Huile de cameline 200 mg a-cyclodextrine 800 mg Croscarmellose 63 mg 20 Masse totale 1063mg REVENDICATIONS1. Systèmes pour microencapsulation sous forme de poudre instantanée auto-émulsionnable (SP-SEDDC), caractérisées en ce 5 qu'ils sont obtenues à partir d'au moins une substance huileuse et/ou oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origines animale, végétale, marine et synthétique ou leur mélange, et d'au moins une cyclodextrine choisie parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, ou mélange de 10 cyclodextrines, qui forment un ensemble où la phase huileuse se transforme instantanément en phase solide sous forme de granules après ajout d'une certaine quantité d'eau. 2. Systèmes selon la revendication précédente, tel qu'ils 15 comprennent une teneur en substance huileuse ou oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 50 % en poids, voire supérieure ou égale à 55 % en poids par rapport au poids total de la composition. 20 3. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que les substances huileuses sont des huiles végétales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de cameline, l'huile de soja, l'huile de germe de blé, 25 l'huile d'avocat ou l'huile d'amande douce, l'huile de colza,l'huile de lin, l'huile d'Inca inchi, l'huile de Chia, huile Echium, huile de Buglossoides arvensis(Ahiflower, l'huile de tournesol, de noix de coco, de pépins de raisins, d'arachide, de coton, de sésame, d'olive, de maïs, de germe de 30 blé, de carthame, de lupin, de noix, de noisette ou leurs mélanges, ou encore les huiles essentielles ou leurs mélanges, des huiles animales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de poisson, huile de Krill ou leurs mélanges, et/ou des huiles marines et sont avantageusement choisis par 35 exemple parmi l'huile de micro-algues. 4. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que la substance huileuse ou oléagineuse comprend une teneur en acide(s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 5 % en poids, notamment supérieure ou égale à 55 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 80 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance huileuse. 5. Systèmes selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, tel que la cyclodextrine est choisie parmi l'a- cyclodextrine, la 3-cyclodextrine et la y-cyclodextrine et en ce que les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés hydroxypropylés, méthyles, éthyles, sulfobutylés éther ou acétyles de l'a-cyclodextrine, de la P-cyclodextrine et de la y- 15 cyclodextrine et les mélanges binaires ou ternaires desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine(s). 6. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'ils comprennent au mois deux cyclodextrines, 20 notamment : - un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine, - un mélange alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, - un mélange béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, - un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine / 25 gamma-cyclodextrine. 7. Procédé de préparation de système instantanée autoémulsionnable sèches en cinq étapes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'il comprend les étapes ci-après: 30 /) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solution à partir d'au moins une cyclodextrine et d'une phase huileuse,2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou une solution de cyclodextrines dans l'huile. En variante, après l'agitation, une ou des molécule(s) d'intérêt, lipophile(s) ou amphiphile(s), est (sont) ajoutée(s) dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des 10 molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, un (ou des) tensioactif(s), co-tensioactif (s), et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique autoémulsionnable solide par ajout d'antioxydant(s). 3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse par 15 fraction et sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides ou pellets. En variante : - au cours de l'ajout de la phase aqueuse, celle-ci peut contenir des molécules d'intérêt de nature hydrophile. 20 4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à travers un granulateur oscillant. En variante : - le système (SP-SEDDS) peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets 25 calibrées. - le système (SP-SEDDS) peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pour l'obtention des granules effervescents. 30 5) la cinquième étape consiste à sécher les granules ou pellets soit dans un lit d'air fluidisé (LAF), soit dans une étuve ventilée. En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des 35 molécules d'intérêt. 8. Procédé de préparation de système instantanée autoémulsionnable sèches selon la revendication 7 tel que la quantité d'eau ajoutée permettant d'obtenir instantanément une 5 poudre. 9. Systèmes selon les revendications 1 à 6 tel qu'ils comprennent des tensioactifs/co-tensioactifs qui sont choisis parmi les composés suivants :glycéryl caprylate/caprate, 10 Cremophor EL@ et oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol absolu, et macrogol 800 à 300. 10. Systèmes selon les revendications 1 à 6 tel qu'ils comprennent des antioxydants qui sont choisis parmi les composés 15 suivants : vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile essentielles. 11. Systèmes selon les revendications 1 à 6 tel qu'ils 20 comprennent une ou plusieurs substances d'intérêt pharmaceutique, nutraceutique, cosmétique ou vétérinaire liposoluble ou hydrosolubles. 12. Systèmes selon les revendications 1 à 6 tel qu'ils se 25 présentent sous la forme d'une poudre, de comprimés, de mini comprimés, de gélules, pellètes, de granules, de microgranules pelliculées ou non ou sous une forme effervescente. 13. Systèmes selon les revendications 1 à 6 pour leur utilisation comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, 30 vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques administrables par la voie orale.