FR 2999179 A1 20140613 FR 1261801 A 20121207 - 1 - La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(111)- ylipropoxylbenzamide de formule (I) : , HX (1) dans laquelle FIX représente un acide pharmaceutiquement acceptable. Le 4- {3-[cis-hexahydrocyclopentarelpyrrol-2(1R)-yl}propoxy}benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Le 4- {3-[cis-hexahydrocyclopentalc]pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzarnide, sa préparation sous forme d'oxalate et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet W02005/089747. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4- (3- [cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-yl]propoxy} benzamide avec un bon rendement et une excellente pureté. La demande de brevet W02005/089747 décrit l'accès à l'oxalate de 443-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11-1)-ylbropoxylbenzamide en trois étapes à partir du 4- hydroxybenzonitrile, lequel subit une réaction de 0-alkylation avant d'être couplé à un noyau de type octahydrocyclopenta[c]pyrrole pour former le 4-{3-[cishexahydrocyclopentaMpyrrol-2(111)-ylipropoxylbenzonitrile. Ce dernier composé est finalement soumis à une hydrolyse basique pour conduire au 4- {3-Vis- - 2 - hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, lequel est cristallisé sous forme d'oxalate. Le rendement de ces trois étapes est de 46,6%. La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel qui conduit à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-jcis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzamide avec une pureté satisfaisante sur le plan pharmaceutique et un rendement performant sur le plan industriel. Grâce à ce procédé, il est possible de garantir un taux d'impuretés génotoxiques très bas, compatible avec les exigences réglementaires. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : 1-1 (=N 0 , HX (I) H caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : NH2 RO NH2 dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)'- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, - ou bien un composé de formule (III) : - 3 - H NI-12 ° 1 o à une arnination réductrice en présence d'un agent réducteur, d'une quantité stoechiométrique d'un acide pharmaceutiquement acceptable HX et de l'amine bicyclique de formule (IV) : NH pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{34cis- hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide à l'acide HX. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : H H est caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : , HX (I) \\------\\ RO - 4 - dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)1- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, - ou bien un composé de formule (III) : H N H2 à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, et d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable HX de l'amine bicyclique de formule (IV') : NH , FiX (IV') pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4- {3-Pishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-yl]propoxy}benzarnide à l'acide HX. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables HX, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, nitrique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, paratoluènesulfonique, benzoïque, adipique, hippurique et camphorique. Plus préférentiellement, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide para-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique et acide oxalique. - 5 - Plus préférentiellement encore, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique. Plus particulièrement encore, on préfère le procédé utilisant l'acide chlorhydrique, conduisant ainsi au chlorhydrate du 4-{3-{cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)- yllpropoxylbenzamide de formule (Ta): HCI (Ta) lq Le composé de formule (II) préféré est le 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide. L'agent réducteur utilisé est soit un hydrure, soit l'hydrogène gazeux. La réaction d'amination réductrice est préférentiellement réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique, et plus préférentiellement encore en présence de palladium. Les solvants préférés pour l'hydrogénation sont l'eau, le dichlorométhane, l'éthanol et l'acétate d'éthyle, seuls ou en mélange. Plus préférentiellement, le solvant utilisé est un mélange eau/dichlorométhane/éthanol ou un mélange eau/dichlorométhane/acétate d'éthyle. De manière alternative, le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention peut être soumis à l'action d'une base pour conduire au 4- {3-Icishexahydrocyclopentarclpyrrol-2( l H)-yllpropoxy} benzamide libre. Le procédé de l'invention permet d'accéder directement aux sels d'addition du 4-{34cis- hexahydrocyclopenta[cipyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, et en particulier à son - 6 - chlorhydrate, en une seule étape à partir de l'amine de formule (IV) ou d'un de ses sels de formule (IV'), avec une excellente pureté et un très bon rendement. L'étude pharmacologique des composés de formule (I) a montré une importante activité sur le système nerveux central qui permet d'établir son utilité dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. Les maladies neurodégénératives plus particulièrement visées sont la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-13-{cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxylbenzamide de formule (I) obtenus selon le procédé décrit précédemment font partie intégrante de l'invention. L'invention concerne les nouveaux sels de formule (I) à l'exception des sels d'addition à l'acide chlorhydrique et à l'acide oxalique. Plus particulièrement encore, l'invention concerne les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-Pis-hexahydrocyclopentarclpyrrol2(11/)-ylipropoxy}benzamide de formule (I) choisis parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide citrique, acide adipique et acide sulfurique, et plus préférentiellement encore l'acide benzènesulfonique, acide benzoïque et acide adipique. L'invention s'étend également aux formes cristallines des sels selon l'invention qui sont décrites ci-après. Les formes cristallines des sels du 4- {3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide peuvent être obtenues directement par le procédé de l'invention, ou bien à partir du 4- 3-[cis- hexahydrocyclopenta[cipyrrol-2(11/)-yl]propoxy}benzamide libre synthétisé selon n'importe quel procédé, lequel est ensuite salifié et cristallisé dans les conditions détaillées dans les exemples ci-dessous. - 7 - La forme cristalline (I) du benzènesulfonate (bésylate) de 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 11,73° ; 12,63°; 14,84°; 15,14°; 15,700; 15,88°; 16,38°; 17,890; 18,11°; 19,50°; 21,54°; 22,45°; 23,21°. La forme cristalline (I) du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 8,12° ; 10,17°; 13,81°; 15,51°; 18,01°; 18,71°; 19,15° ; 21,02° ; 21,33° ; 22,49°. La forme cristalline (I) du benzoate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,58° ; 12,43°; 13,68°; 15,98°; 16,73°; 17,83°; 18,12°; 18,69°; 18,91°; 19,53° ; 20,16°; 23,12°. La forme cristalline (I) de l'hémi-fumarate de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol2(11/)-yljpropoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,76°; 16,5° ; 19,68°; 19,98° ; 20,86° ; 21,29° ; 22,75° ; 24,77°. La forme cristalline (I) du citrate de 4-{34cis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2(1/1)- yllpropoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 14,03°; 17,84° ; 18,50° ; 18,93°; 19,23° ; 20,93°; 22,07°; 24,30°. La forme cristalline (I) de l'adipate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 6,56° ; 13,25° ; 13,75° ; 17,60° ; 18,39° ; 23,58° ; 26,34° ; 28,27°. - 8 - La forme cristalline (I) du sulfate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,37° ; 8,66°; 13,57° ; 15,71° ; 16°; 16,84°; 17,1°; 17,37°; 17,56° ; 20,29°; 20,72' ; 25,3° ; 26,45°. La forme cristalline (I) de l'hémi-sulfate de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol2(11/)-ylipropoxylbenzamide selon la revendication 8 caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,98° ; 9,12°; 12,33°; 14,54° ; 15,24° ; 16,33° ; 16,45°; 16,93°; 17,05° ; 17,18°; 17,81°; 18,83°; 19,26°; 22,44° ; 22,58°; 22,96°; 24,68°; 25,00' ; 25,91° ; 27,67°. L'utilisation des formes cristallines présentées ci-dessus est bien adaptée à la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui est particulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administration orale. De plus, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide phaimaceutiquement acceptable du 4- (3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yllpropoxylbenzamide présentent des propriétés de solubilité instantanée remarquables. Enfin, les formes cristallines listées ci-dessus sont suffisamment stables pour autoriser leur stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. Plus précisément, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{34cisr-hexahydrocyclopentakipyrrol2(1H)-yllpropoxy}benzamide se sont avérées être très stables sur des durées allant jusqu'à 6 mois dans les conditions suivantes : - à 40°C avec un taux d'humidité de 75% en bouteille ouverte, - à 50°C avec un taux d'humidité ambiant en bouteille ouverte. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) décrit ci-dessus, avec un ou plusieurs excipients - 9 - inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 mg à 100 mg par jour en une ou plusieurs prises. De manière préférentielle, le composé de formule (1) est administrée aux doses journalières (exprimées en équivalent base) de 2 mg, 5 mg et 20 mg. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Préparation 1: cis-Octahydrocyclopenta[c]pyrrole Stade A : Tetrahydrocyclopenta[elpyrrole-J,3(211,3aH)-dione Dans un autoclave, charger 1 kg de 1,2-cyclopentanedicarboxylate de diéthyle et 1,02 kg d'ammoniaque à 27 %. Le mélange réactionnel est chauffé en autoclave pendant un minimum de 4 heures à une température de 130 °C. Après refroidissement et décompression à 60 °C, on procède à l'évaporation du solvant. Le résidu subit ensuite une pyrolyse à 280 °C pendant 1 heure. L'imide est purifié par distillation sous vide (4-12 mbars) à une température de 200 °C. Après isolement, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 96 %. Point de fusion : 89°C Stade B cis-Oetahydroeyelopenta[c]pyrrole Dans un réacteur, on charge 1 kg d'imide du Stade A, 250 g de chromite de cuivre et 2 L de dioxane. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à absorption complète d'hydrogène à - 10 - une température de 265 °C et une pression d'hydrogène de 205 bars. Après refroidissement du réacteur, on réalise la filtration du catalyseur. Les jus d'hydrogénation sont chargés en décanteur, puis on ajoute 0,37 L d'eau. Le p1-1 est ajusté à un pH inférieur à 3 par ajout d'acide sulfurique 96 %. On soutire la phase aqueuse inférieure. Après l'ajout de 2,5 L d'eau, on élimine le dioxane résiduel par distillation azéotropique avec un suivi par indice de réfraction. On procède ensuite à la mise à pH-.-113 par ajout de lessive de soude 30 %. Le produit du titre est purifié par distillation azéotropique avec l'eau pour obtenir une solution à 30 % massique avec un rendement de 83%. Préparation 2 : 4-(3,3-Diéthoxypropoxy)benzamide Dans un ballon, on ajoute 500 mg de 4-hydroxybenzamide, 1,51 g de carbonate de potassium, 10 mL de DMF et 730 mg de 3-chloro-1,1-diéthoxypropane. Le milieu réactionnel est agité à 100°C pendant 18 h, puis on y ajoute 5 mL d'eau, La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre avec un rendement de 89 % et une pureté chimique de 95 %. Point de fusion : 108°C Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-{3-fris-hexahydroeyelopenta[c]pyrrol-2(11/)- ylipropoxylbenzamide Dans un autoclave, on charge successivement 8 g de 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide, 1,6 g de Pd/C à 5% (50% humide), 13,5 g de solution aqueuse de cis-octahydrocyclopenta[c]pyrrole à 30%, 17 mL d'eau déminéralisée, 50 mL de dichlorométhane, 50 mL d'éthanol et 3 mL d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique 12N. Le milieu réactionnel est porté à 40°C puis agité pendant 26 h sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 190 mi d'isopropanol sont ajoutés. La solution obtenue est agitée pendant 5 minutes puis filtrée sur célite®. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis le brut obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol et eau pour conduire au produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 % et une pureté chimique de 99 %. La forme cristalline du composé ainsi obtenu est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (Â) 1 16,97 5,219 2 17,84 4,967 3 18,90 4,690 4 20,32 4,366 5 23,87 3,724 6 27,10 3,288 7 27,86 3,200 8 30,34 2,943 Exemple 2 : Autres sels du 4-131eis-hexahydroeyelopenta ielpyrrol-2(1H)- ylipropoxyMenzamide Le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 a été répété pour différents acides pharmaceutiquement acceptables. La quantité de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(1H)-yl]propoxylbenzarnide obtenue dans le milieu réactionnel (correspondant à une conversion des réactifs en produit final) a été déterminée par HPLC (N100) après l'étape de filtration, préalablement à la concentration du filtrat sous pression réduite et l'isolement du sel. Les taux de conversion obtenus pour les acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention sont supérieurs à 30%. Plus particulièrement, les taux de conversion correspondant aux acides benzènesulfonique, méthanesulfonique, benzoïque, fumarique, adipique et sulfurique ont été rassemblés dans le tableau suivant : - 12 Tableau 1 : Conversion dans le milieu réactionnel sel Taux de conversion (en %) chlorhydrate 93 bésylate 90 mésylate 82 benzoate 65 hémi-fumarate 77 adipate 79 sulfate 58 hémi-sulfate 72 Certaines formes cristallines des sels décrits ci-dessus ont été caractérisées par un diagramme de diffraction X sur poudre. L'enregistrement des données a été effectué sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur XCelerator dans les conditions suivantes : Tension 45 I(V, intensité 40 mA, Montage thêta/thêta, Anode : cuivre, - Longueur d'onde K alpha-1 : 1,54060 Longueur d'onde K alpha-2 : 1,54443 À, Rapport K alpha-2/ K alpha-1 : 0,5 - Mode de mesure : continu de 30 à 550 (angle de Bragg 2 thêta) avec une inerémentation de 0,0170, Temps de mesure par pas : 35,53 à 142,12 s. Les diagrammes de diffraction X sur poudre ainsi obtenus sont exprimés en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°), de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense). Les raies significatives ont été rassemblées dans les tableaux présentés dans les exemples ci-dessous. - 13- Exemple 3 : Chlorhydrate de 4-(3-icis-hexahydroeyelopentalcipyrrol-2(111)- ylipropoxylbenzamide Dans un autoclave, on charge successivement 132 mg de chlorhydrate de cisoctahydrocyclopentarcipyrrole, 1 mL d'eau déminéralisée, 200 mg de 4-(3,3- diéthoxypropoxy)benzamide, 20 mg de Pd/C (50% humide) et 5 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à 40°C puis agité pendant 17h30 sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 5 mL de méthanol sont ajoutés. L'analyse du milieu réactionnel par HPLC (N100) révèle la présence de 50 % du produit attendu.10 - 14 - Exemple 4 : Forme cristalline I du benzènesulforiate (bésylate) de 4-{3-fris- hexahydrocyclopenta[e] pyrrol-2(11/)-y1]pronoxylbenzamide 3,02 g de 4-(34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et 1,49 g d'acide benzènesulfonique sont introduits dans un ballon contenant 240 mL de dichlorométhane au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-théta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (A) relative (%) 1 11.73 7.537 49.3 2 12.63 7.002 11.0 3 14.84 5.963 16.7 4 15.14 5.848 13 5 15.70 5.641 12.1 6 15.88 5.576 8.5 7 16.38 5.406 17.4 8 17.89 4.953 34.2 9 18.11 4.894 28 19.50 4.547 13.2 11 21.54 4.123 43 12 22.45 3.957 16.3 13 23.21 3.829 100 - 15 - Exemple 5 : Forme cristalline I du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-lcis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzamide 2,97 g de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et 275 mL d'acétone sont portés au reflux dans un ballon. On introduit 768 1.1L d'acide méthanesulfonique. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant I heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie le Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 8.12 10.876 32.4 2 10.17 8.691 16.3 3 13.81 6.406 18.7 4 15.51 5.707 12.8 5 18.01 4.922 12.7 6 18.71 4.738 47.4 7 19.15 4.631 13.1 8 21.02 4.224 15.6 9 21.33 4.162 23.5 22.49 3.951 100 - 16 - Exemple 6 : Forme cristalline I du benzoate de 4-13-[eis-hexahydrocyclopentalc] pyrrol-2(11/)-yllpropoxybenzamide 3,08 g de 4-{34cis-hexahydrocyc1opentapipyrro1-2(1M-yl]propoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 300 mL d'acétate d'éthyle. La suspension est poilée au reflux. Ensuite, 1,43 g d'acide benzoïque sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 11.58 7.636 21.7 2 12.43 7.117 20.9 3 13.68 6.467 20.1 4 15.98 5.543 25.3 5 16.73 5.296 26.3 6 17.83 4.970 29.9 7 18.12 4.892 68.7 8 18.69 4.744 17.7 9 18.91 4.689 13.9 19.53 4.542 47.9 11 20.16 4.400 100 12 23.12 3.845 92.3 10 Exemple 7 : Forme cristalline I du hémi-fumarate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(11/)-yllpropoxylbenzamide 4,05 g de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrro1-2(11/)-yljpropoxy}benzamide et 727 mg d'acide fumarique sont introduits dans un ballon contenant 50 mL de d'éthanol anhydre au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 5 heures sous agitation - 17 - magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative ((%fr) 1 11.76 7.519 9.6 2 16.5 5.369 100 3 19.68 4.507 10.2 4 19.98 4.441 12.5 20.86 4.255 21.5 6 21.29 4.169 10.6 7 22.75 3.905 21.2 8 24.77 3.591 42.3 Exemple 8 : Forme cristalline I du citrate de 4-{3-lcis-hexahydrocyclopenta[c] 5 pyrrol-2(1M-ylipropoxy)benzantide 2,5 g de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2(1H)-ylipropoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 65 mL de 2-éthoxy-éthanol. La suspension est portée au reflux et 2,01 g d'acide citrique sont ensuite ajoutés. La solution est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 14.03 6.313 32.7 2 17.84 4.973 9.85 3 18.50 4.795 34.7 4 18.93 4.688 32 5 19.23 4.615 13.1 6 20.93 4.245 100 7 22.07 4.028 9 8 24.30 3.662 10.9 - 18 - Exemple 9 : Forme cristalline I de l'adipate de 4-{3-icis-hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(11-1)-yljpropoxy)benzamide 3,0 g de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yl}propoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 100 rilL de diehlorométhane et portés à reflux jusqu'à solubilisation. 1,52 mg d'acide adipique sont ensuite ajoutés. Le reflux est maintenu pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 oc pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 6.56 13.484 12.5 2 13.25 6.680 13.7 3 13.75 6.441 9.3 4 17.60 5.040 100.0 5 18.39 4.825 16.4 6 23.58 3.774 44.7 7 26.34 3.383 14.5 8 28.27 3.157 20.0 Exemple 10 : Forme cristalline 1 du sulfate de 4-{31cis-hexahydrocyclopentaki pyrrol-2(111)-ylipropoxylbenzamide 2,995 g de 4- (3-[cis-hexahydroeyelopenta[c]pyrrol-2(11/)-yllpropoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 830 ut. d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 rriL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. - 19 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 7.37 11.990 100 2 8.66 10.203 49.3 3 13.57 6.521 26.5 4 15.71 5.637 50 16 5.536 18.3 6 16.84 5.260 19.5 7 17.1 5.182 49.7 8 17,37 5.102 23.3 9 17.56 5,048 15.4 20.29 4.372 54.4 11 20.72 4.283 47.6 12 25.3 3.517 67.1 13 26.45 3.366 39.6 Exemple 11 Forme cristalline 1 de l'hémi-sulfate de 4-{3-Icis- hexahydroeyelopenta[c] pyrrol-2(1H)-y1lpropoxy}benzamide 3,5 g de 4434 cis-hexahydrocyclopenta[c1pyrrol-2(1R)-yl]propoxylbenzarnide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 5 330 IttL d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 inL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. - 20 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (A) relative (%) 1 7.98 11.068 76.2 2 9.12 9.683 29.7 3 12.33 7.174 28.9 4 14.54 6.087 23.6 15.24 5.810 20.2 6 16.33 5.423 18.6 7 16.45 5.384 38.1 8 16.93 5.232 12.9 9 17.05 5.197 50.7 17.18 5.157 26.8 11 17.81 4.976 20.1 12 18.83 4.709 17.1 13 19.26 4.605 46.3 14 22.44 3.958 34.9 22.58 3.935 46.9 16 22.96 3.871 17 17 24.68 3.605 100 18 25.00 3.559 58.3 19 25.91 3.436 18.8 27.67 3.221 30.2 REVENDICATIONS1. L Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : H , HX (I) H caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : RO dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2),- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (Ci-C6)- al kyl, - ou bien un composé de formule (III) : N H2 H ° 0 à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, d'une quantité stoechiométrique d'un acide pharmaceutiquement acceptable HX et de l'amine bicycligue de formule (IV) :- 22 - NH (IV) pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-rcishexahydrocyclopentarclpyrrol-2(1H)-yllpropoxylbenzamide à l'acide HX. 2. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : H H caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : RO N112 dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C,-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)'- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (Ci-C6)- alkyl, - ou bien un composé de formule (III) : H N H2 , HX (1)- 23 - à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, et d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable HX de l'amine bicyclique de formule (IV') : N , HX (IV) pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide à l'acide HX. 3. Procédé industriel selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l'amination réductrice est réalisée par hydrogénation. 4. Procédé industriel selon la revendication I à 3 dans lequel le composé de formule (H) est le 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide. 5. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique , acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide para-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique, acide oxalique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide acétique, acide trifluoroacétique, acide lactique, acide pyruvique, acide nitrique, acide ascorbique et acide camphorique. 6. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique , acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide para-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique et acide oxalique.- 24 - 7. Procédé industriel selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est choisi parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique. 8. Procédé industriel selon l'une des revendications I à 7 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable HX est l'acide chlorhydrique. 9. Procédé industriel d'obtention du 4-{3-jcis-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(1R)- yllpropoxy}benzamide libre caractérisé en ce que l'on réalise le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 pour conduire au composé de formule (I), lequel est soumis à l'action d'une base pour conduire au 3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- yl]propoxy}benzamide libre. 10. Composé de formule (I) obtenu selon l'une des revendications 1 à 4: H 1-1 HX (I) étant entendu que rIX n'est ni l'acide chlorhydrique, ni l'acide oxalique. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide para-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique et acide glutarique. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique.- 25 - 13. Composé de formule (1) selon la revendication 10 dans lequel l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le groupe suivant acide benzènesulfonique, acide benzoïque et acide adipique. 14. Forme cristalline (I) du benzènesulfonate (bésylate) de 4- {3-[cis- hexahydrocyclopentaMpyrrol-2(111)-yllpropoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,73° ; 12,63°; 14,84°; 15,14°; 15,70°; 15,88°; 16,38°; 17,89°; 18,11°; 19,50°; 21,54°; 22,45°; 23,21°. 15. Forme cristalline (I) du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-Vis- I o hexahydrocyclopentaMpyrrol-2(1H)-ylipropoxy} benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 8,12° ; 10,17°; 13,81°; 15,51°; 18,01°; 18,71° ; 19,15° ; 21,02° ; 21,33° ; 22,49°. 16, Forme cristalline (I) du benzoate de 4-{3-Pis-hexahydrocyclopentarcipyiTol- 15 2(11-/)-yllpropoxylbenzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,58° ; 12,43°; 13,68°; 15,98°; 16,73°; 17,83°; 18,12°; 18,69°; 18,91°; 19,53° ; 20,16° ; 23,12°. 17. Forme cristalline (I) de l'hémi-fumarate de 4-{34cis- 20 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,76° ; 16,5°; 19,68°; 19,98°; 20,86°; 21,29° ; 22,75° ; 24,77°. 18. Forme cristalline (I) du citrate de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- 25 yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre- 26 - présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 14,03° ; 17,84° ; 18,50° ; 18,93° ; 19,23° ; 20,93° ; 22,07° ; 24,30°. 19. Forme cristalline (I) de l'adipate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopentarelpyrrol2(11/)-ylipropoxylbenzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 6,56°; 13,25°; 13,75°; 17,60°; 18,39° ; 23,58° ; 26,34° ; 28,27°. 20. Forme cristalline (I) du sulfate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)- yllpropoxylbenzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 7,37° ; 8,66° ; 13,57°; 15,71°; 16° ; 16,84° ; 17,1°; 17,37°; 17,56° ; 20,29°; 20,72° ; 25,3° ; 26,45°. 21. Forme cristalline (I) de l'hémi-sulfate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(11/)-yl]propoxy}benzamide caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 7,98° ; 9,12° ; 12,33° ; 14,54°; 15,24° ; 16,33° ; 16,45° ; 16,93°; 17,05° ; 17,18°; 17,81°; 18,83°; 19,26° ; 22,44° ; 22,58° ; 22,96° ; 24,68° ; 25,00' ; 25,91° ; 27,67°. 22. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que pour le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie- 27 - d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. 25. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement des troubles du système histaminergique. 26. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi qu'au traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 27. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 à 21, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires.